JP2002544121A - システインプロテアーゼ阻害剤としての置換アゼチジン−２−オン類 - Google Patents

システインプロテアーゼ阻害剤としての置換アゼチジン−２−オン類

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Abstract

(57)【要約】 本発明は置換アゼチジン−２−オン、及び該化合物を含む薬剤組成物に関する。さらに、前記化合物のシステインプロテアーゼ、特にカテプシンの阻害剤としての医学における使用にも関する。本発明は、式（Ｉ）の化合物、または該化合物の医薬として許容され得る塩類、水和物、または溶媒和物を含む。前記式中、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ2）−を表わし、Ｒはアリル（すなわち、ＣＨ2＝ＣＨＣＨ2−）基またはラジカルを表し、Ｒ1は−ＯＣＯＲ5、−ＯＲ5、−ＳＲ 5、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5を表わし、Ｒ2はラジカルを表し、Ｒ3は−ＯＲ5またはＲ5を表す。 【化９】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、システインプロテアーゼ、特にカテプシンの阻害剤として、置換ア
ゼチジン−２−オン、このような化合物を含む薬剤組成物、及びそれらの医学に
おける使用に関する。
【０００２】 （発明の背景） リソソームのシステイン（またはチオール）プロテアーゼ類のカテプシンファ
ミリー（Ｃｌ）は、パパインスーパーファミリー（システインプロテアーゼのク
ランＣＡ）のサブセットであり、カテプシンＢ、Ｈ、Ｋ、Ｓ、Ｌ、及び最近発見
されたカテプシンＯ、Ｏ２／Ｋ、Ｖ、Ｘ、Ｚ及びＷ（リムホパイン（ｌｙｍｐｈ
ｏｐａｉｎ））を含む。さらにシステインプロテアーゼ類とみなされる関連酵素
は、細胞質Ｃａ2+依存性カルパイン（Ｃ2ファミリー）である。システインプロ
テアーゼ類は、官能性及びそれらのチオール残基を有する活性サイトの双方によ
って分類される。それらは基質特異性及び他の酵素活性において異なり、これら
の差異はおそらく進化の分岐から発生する。
【０００３】 公知のカテプシンは、膜境界リボソーム上で合成され、小胞体に、次いでゴル
ジ体に、最終的にはリゾソーム及びエンドソームに転移される。それらは、細胞
内の蛋白質代謝の調整、組織タンパク質の動態化、並びに、プロ酵素、ホルモン
前駆体、及び神経ペプチドの生物学的活性分子への変換において、重要な機能を
有している。カテプシンは多くの疾病に関係すると考えられる。
【０００４】 カテプシンＫは細胞外の空間へ分泌され得、硬骨及び軟骨の再生に関連する。
カテプシンＫは骨粗鬆症の病因に関係する。カテプシンＫ阻害剤は、動物モデル
において骨粗鬆症を防ぐことが可能である（ＰＮＡＳ．１９９７年、第９４巻、
１４２４９〜１４２５４頁）。カテプシンＬ阻害剤も骨粗鬆症を抑制することが
示されている（Ｂｏｎｅ、１９９７年、第２０巻、４６５〜４７１頁）。
【０００５】 カテプシンＢ及び他のものも、様々な腫瘍細胞によって細胞外に放出されるこ
とが示され、腫瘍侵入において、ある役割を果たすと思われる。（Ｊｏｕｒｎａ
ｌ ｏｆ ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、１９９２年、第１５０巻
、５３４〜５４４頁）
【０００６】 カテプシンも、慢性関節リウマチ（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｒｈｅｕｍ
ａｔｉｓｍ、１９９４年、第３７巻、２３６〜２４７頁）、並びにニューロン及
び心臓の虚血（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅ
ｎｃｅ、１９９８年、第１０巻、１７２３〜１７３３頁）においてある役割を果
たすことが示されている。
【０００７】 カテプシンＳ及びＬは双方とも、エンドソームにおいて抗原性ペブチド類を結
合することが可能な遊離ＭＨＣクラスＩＩ分子の生成において役割を果たす。こ
れらのクラスＩＩ／ペプチド錯体は細胞膜に移動して、Ｔリンパ球活性化に関係
する。カテプシンＳの阻害剤はアレルギーの免疫反応を抑制することが示されて
いる（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ
、１９９８年、第１０１巻、２３５１〜２３６３頁）。
【０００８】 上記の疾病におけるそれらの役割に加えて、カテプシンは感染症の病因におい
て主要な役割を果たす。例えば、原生動物の寄生原虫（マラリア）及びトリパノ
ソーマ属（シャーガス疾病）はカテプシンを利用してヒト宿主に侵入する。カテ
プシン阻害剤は、双方の場合において経験的な疾病を抑制することが可能である
（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａ
ｐｙ、１９９８年、第４２巻、２２５４〜２２５８頁；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１９９８年、第１８８巻、７２
５〜７３４頁）。カテプシンはまた、いくつかの病原細菌に対するビルレンス因
子である。
【０００９】 最近の調査（Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９７年、第５９巻、６
３〜８８頁）は、カテプシンを含むシステインプロテアーゼの現状技術、及びそ
れらの推定される生物学的機能について記載している。別の調査（Ｅｘｐ．Ｏｐ
ｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、１９９８年、第８（６）巻、６４５〜６７２
頁）は、カテプシンＢ阻害剤を潜在的な転移抑制剤として扱っている。
【００１０】 国際特許公開公報第ＷＯ９６／３２４０８号、同第ＷＯ９８／１２１７６号、
同第ＷＯ９８／１２２１０号、及びイギリス特許第ＧＢ９８０６２５７．０号は
、とりわけ、式（ＩＡ）によって表わされ得るシステインプロテアーゼ阻害剤の
クラスを記載している。
【００１１】
【化２】 式中、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、これらの公報で開示された化合物の対応する位
置に見られる基を表わす。これらの公知の化合物は３位及び４位で一置換された
アゼチジン−２−オン類である。
【００１２】 （発明の概要） 本発明は、主として３位に２個の置換原子を有するという点において、国際特
許公開公報第ＷＯ９６／３２４０８号、同第ＷＯ９８／１２１７６号、同第ＷＯ
９８／１２２１０号及びイギリス特許第ＧＢ９８０６２８７．０号に開示されて
いるシステインプロテアーゼ阻害剤とは構造が異なるシステインプロテアーゼ阻
害剤の新しいクラスを利用可能にする。これらの化合物は、システインプロテア
ーゼ活性によって媒介される疾病、例えば、筋ジストロフィー症、骨粗鬆症、腫
瘍転移、慢性関節リウマチ、ニューロンまたは心臓の虚血、アレルギーの免疫反
応、原生動物症またはバクテリア症の治療に役立つ。
【００１３】 （発明の詳細な説明） 本発明によれば、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬として許容され得る塩類
、水和物または溶媒和物が提供される。
【００１４】
【化３】 上記式中、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ2）−を表わし、 Ｒはアリル（すなわち、ＣＨ2＝ＣＨＣＨ2−）基、または式Ｒ4−（ＡＬＫ）p −（Ｚ）n−（ＡＬＫ）q−基を表わし、（Ｚは−Ｏ−または−Ｓ−を表わし、Ａ
ＬＫは二価のＣ1−Ｃ3アルキルラジカルまたはハロゲン置換されたＣ1−Ｃ3アル
キルラジカルを表わし、Ｒ4は水素またはハロゲン、もしくは任意に置換された
フェニル基を表し、ｎ、ｐ及びｑは独立して０または１であり、（ｉ）Ｒ4が水
素であり、かつｐ及びｎの双方が０である場合には、ｑは１であり、（ｉｉ）Ｒ 4 がハロゲンであり、かつｎが１である場合には、ｐは１であり、（ｉｉｉ）Ｒ4 がハロゲンである場合、ｐ、ｎ及びｑはすべて０とは限らず、 Ｒ1は−ＯＣＯＲ5、−ＯＲ5、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ 5 を表わし、 Ｒ2は、式Ｒ6−（ＡＬＫ）p−（Ｚ）n−（ＡＬＫ）q−のラジカルを表わし、
該式中ｐ、Ｚ及びＡＬＫはＲに関して定義したのと同様であり、ｑは０または１
であり、ｑが１の場合にはｎは０または１であり、ｑが０である場合にはｎは０
であり、Ｒ6は水素または任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケ
ニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ま
たは複素環基であるか、あるいは、Ｒ2は結合している炭素原子と共にシクロア
ルキル環を形成し、 Ｒ3は−ＯＲ5または−Ｒ5を表わし、 Ｒ5は、式Ｒ7−（Ａ）t−のラジカルを表し、該式中、ｔは０または１であり
、Ａは、（ｉ）１つ以上の隣接していない−Ｏ−結合、−Ｓ−結合または−ＮＨ
−結合によって割り込まれ得る、任意に置換された二価のＣ1−Ｃ6アルキルラジ
カル、または（ｉｉ）二価のＣ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、シクロ
アルキル、シクロアルケニル、アリール、または複素環ラジカル、（ｉｉｉ）−
ＮＨ−結合を表し、Ｒ7は水素または任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−
Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ア
リール、または複素環基を表わしている。
【００１５】 本発明の化合物の医薬として許容され得る塩類は、ナトリウム、カリウム、マ
グネシウム、カルシウム、塩化水素、酒石酸、コハク酸、フマル酸及びｐ−トル
エンスルホン酸の塩類を含む。
【００１６】 本願において使用される「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」または「低級アルキル」な
る用語は、例えば、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１
−メチルプロピル、２−メチルプロピ−１−イル（２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐ−
１―ｙｌ）、２−メチルプロピ−２−イル（２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐ−２−ｙ
ｌ）、ペンチル、３−メチルブチル及びヘキシルを含む１〜６個の炭素原子を有
する直鎖アルキル部分または分枝アルキル部分を意味する。「（Ｃ1−Ｃ3）アル
キル」などの同類の用語は同様に解釈されるものとする。
【００１７】 本願において使用される「Ｃ2−Ｃ6アルケニル」なる用語は、適用可能なＥま
たはＺ立体化学のいずれかの少なくとも１つの二重結合を有する２〜６個の炭素
原子を有する直鎖または分枝アルケニル部分を意味する。前記用語は、例えば、
ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、及び２−メチル−２−プロペニ
ルを含む。「（Ｃ2−Ｃ3）アルケニル」のような同類の用語は同様に解釈される
ものとする。
【００１８】 本願において使用される「Ｃ2−Ｃ6アルキニル」なる用語は、２〜６個の炭素
原子を有し、かつさらに１つの三重結合を有する直鎖または分枝炭化水素を意味
する。この用語は、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−ブチニル、２−メ
チル−２−プロピニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、２
−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、及び５−ヘキシニルを含む。
「（Ｃ2−Ｃ3）アルキニル」のような同類の用語は同様に解釈されるものとする
。
【００１９】 本願において使用される、「シクロアルキル」なる用語は、３〜７個の炭素原
子を有する飽和脂環式部分を意味し、例えば、シクロヘキシル、シクロヘプチル
、シクロペンチル、シクロブチル及びシクロプロピルを含む。
【００２０】 本願において使用される「ハロゲン」なる用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ
、またはヨードを意味する。 本願において使用される「アリール」なる用語は、一環、ニ環、及び三環の、
置換または未置換の炭素環式芳香族基を指し、また２つの共有結合した置換また
は未置換の単環炭素環式芳香族基からなる基を指す。そのような基の例となるの
は、フェニル、ビフェニル及びナフチルである。例としては、フェニル、ビフェ
ニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロナフチル、及びシクロヘキシ
ルフェニルのようなＣ6−Ｃ12アリール基がある。
【００２１】 本願において使用される「ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」ま
たは「複素環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」なる非限定的な用語は５〜７員
複素環を意味し、その複素環は、芳香族または非芳香族であり、Ｓ、Ｎ及びＯか
ら選択された１つ以上のヘテロ原子を含み、任意に、ベンゼン環またはヘテロ原
子を含む環に縮合され得る。したがって、前記用語は、窒素、硫黄または酸素か
ら選択された１〜４個のヘテロ原子を含むＣ1−Ｃ11の複素環の基を含む。例と
しては、チエニル基、ピリジル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−
トリアゾリル基、１，２，３，４−テトラゾリル（ｔｅｔｒａｚｏｌｙｌ）基、
イミダゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、インドリル基、ピリミジニ
ル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、モルホリニル基、チオモルホリニ
ル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラヒ
ドロイソキノリニル基、ピリジルフェニル基、ピリミジルフェニル基、ピロリル
基、フリル基、チエニル基、ピペリジニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基
、チアゾリル基、チアジアゾリル基、ピラゾリル基、ピリジニル基、ピロリジニ
ル基、ピリミジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、インドリル基、ベン
ズイミダゾリル基、マレイミド基、サクシニミド基及びフタルイミド基を含む。
【００２２】 本願において使用され、基またはラジカルに適用される「置換された」なる非
限定的な用語は、 （Ｃ1−Ｃ3）アルキル、 フェニル、 ヒドロキシまたはメルカプト、 （Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、または（Ｃ1−Ｃ3）アルキルチオ、 フェノキシまたはフェニルチオ、 ハロゲン、 トリフルオロメチル、 ニトロ、 シアノ（−ＣＮ）、 カルボキシル、並びに、アミド化されたカルボキシル、エステル化されたカル
ボキシル、または保護化されたカルボキシル、 アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ、または保護されたア
ミノ、 （Ｃ1−Ｃ3）アルキルカルボニル−、または（Ｃ1−Ｃ3）アルキルカルボニル
アミノ−、 ＲA及びＲBが独立して（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである−ＣＯＮＨＲA、−ＮＨＲA 、−ＮＲAＲBまたは−ＣＯＮＲAＲB、 Ｒ9がアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、保護化された
アミノ、または（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり、Ｒ8が水素、（Ｃ1−Ｃ3）アルキ
ル、またはＮ−保護基である−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ8）Ｒ9のうちから選択される、
１個、２個または３個の置換基で置換されていることを意味する。
【００２３】 本願において使用されるように、本発明の化合物中のアミノ部分またはカルボ
ン酸部分に関して使用された場合、「保護基」なる用語は、アミノ部分またはカ
ルボン酸部分を実質的に非反応性にするために、つまり、そのアミノまたはカル
ボン酸の官能性を中和するために使用される基を意味する。これに関して、アミ
ド及びアシルアミノを含む保護されたアミノ基、エーテル及びチオエーテルを含
む保護されたヒドロキシまたはメルカプト基、エステルを含む保護されたカルボ
キシル基、及びイミダゾリル、インドリル、またはグアニジル基は、ｔ−ブトキ
シカルボニル誘導体として保護され得る。これらは当業界において公知である多
くの保護誘導体の例に過ぎず、当業者であれば他のものも知っていよう。もちろ
ん、そのような保護基は、例えばペプチド合成の技術から有名であり、また広く
用いられている、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）及びＰ．Ｇ．Ｍ．
ウッツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）によるハンドブック、Protective groups in O
rganic Synthesis、第二版、ウィリー、ニューヨーク、１９９１年または化学文
献の他の部分において議論されている。
【００２４】 本発明の化合物中のアゼチジノン環は、３位（Ｒ基を保持）及び４位（Ｒ1基
を保持）で２つの不斉炭素原子を有しており、４−ジアステレオ異性体として存
在することが可能である。本発明は上記のそのようなジアステレオマー及びその
混合物（ラセミ体混合物を含む）をすべて含んでいるが、現在のところ、Ｒ及び
Ｒ1基が互いに対してシス（ｃｉｓ）である化合物、並びに、該配置が支配する
ジアステレオマーの混合物が好ましい。
【００２５】 上述したように、本発明の化合物は、該化合物が主にアゼチジン−２−オン環
の３位に第２の置換基Ｒを有するという点で、国際特許公開公報第ＷＯ９６／３
２４０８号、同第ＷＯ９８／１２１７６号、同第ＷＯ９８／１２２１０号及びイ
ギリス特許第ＧＢ９８０６２８７．０号の化合物とは構造物が異なる。したがっ
て、本発明の化合物中の置換基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の上記の定
義内にある任意の基であり得、それらは前記特許において開示されているシステ
インプロテアーゼ阻害剤の対応する位置に存在する。
【００２６】 前述の一般法則に対して実体的効果を有することなく、本発明の化合物におい
て、 Ｙは、例えば−Ｃ（Ｏ）−であり得、 Ｒは、例えばアリル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−またはイソ−ブチ
ル、メチオキシメチル（ｍｅｔｈｙｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）、エトキシメチル、ベ
ンジルまたはフェノキシメチルであり得、 Ｒ1は、例えば、アセトキシ；ブチルオキシ；２−カルボキシエチルオキシ；
２−アミノエチルオキシ；２−フルオロエトキシ；シクロペンチルオキシ；シク
ロヘキシルオキシ；シクロヘキシルチオ；フェノキシ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチ
ル、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシ、アセタミド、シアノ、カルボキ
シまたはフルオロによって置換されたフェノキシ；ナフチルオキシ；モルホリノ
−フェニルオキシ；２−ヒドロキシエチルチオ；フェニルチオ；フェニルスルホ
ニル；４−（２−カルボキシ−２−アミノエチル）−フェノキシ；２−ピリジル
チオ；４−ピリジルチオ；ベンジルオキシ；３−ピリジル−フェノキシ；３−テ
トラゾリル−フェノキシ；３，４−メチレンジオキシ−フェノキシ；３，４−エ
チレンジオキシ−フェノキシ；テトラヒドロキノリノキシ；キノリノキシ(quino
linoxy) ；またはキノリンチオであり得る。現在のところ、アセトキシ及びフェ
ノキシが好ましい。
【００２７】 Ｒ2は、例えばヒドロキシ、ハロゲン、メトキシ、メチル、イソプロピル、ｔ
ｅｒｔ−ブチル及びトリフルオロメチルのうちの１つ以上によって置換され得る
フェニル基；イソプロピル、シクロヘキシル；３−ピリジニル；ナフチル；ビフ
ェニル；２−チエニル；３，４−メチレンジオキシフェニル；３，４−エチレン
ジオキシ−フェニル；ベンゾチエニル；チアゾリル；キノリニル；イソキノリニ
ル；テトラヒドロキノリニル；テトラヒドロナフチル；アミノナフチル；または
アセタミドナフチルであり得る。現在のところ、フェニル、イソプロピル、シク
ロヘキシル及び３−ピリジニルが好ましい。
【００２８】 Ｒ3は、例えば、ベンジルオキシ、３−フェニルプロピルオキシ、３−フェニ
ルプロピル、３−フェニルプロペ−１−ニル(3-phenylprop-1-enyl) 、６−Ｎ，
Ｎ−ジベンジルオキシカルボニルグアニジノ−ヘキシル、６−グアニジノ−ヘキ
シル、メトキシ−メチレンオキシ−メチル、２−アミノ−エトキシ−メチル、３
−（ピリジン−３−または４−イル）−プロピル(3-(prydin-3-or-4-yl)-propyl
) 、または３−（ピリジン−３−または４−イル）プロペ−１−ニル(3-(prydin
-3-or-4-yl)-prop-1-enyl)であり得る。
【００２９】 本発明の特定の化合物は、本願の例に挙げられ、かつ特徴づけられた化合物を
含む。 前述したように、本発明の化合物は、システインプロテアーゼ、例えばカテプ
シンＢ、Ｌ、Ｓ及び／またはＫの阻害剤である。したがって、本発明はさらに、
上記に定義されたような式（Ｉ）の化合物を含む薬剤組成物、及び医薬として許
容され得るキャリヤーを提供する。さらに、システインプロテアーゼ活性によっ
て媒介される疾病に罹っている哺乳動物の体内でシステインプロテアーゼ活性を
抑制するための組成物の調製においてそのような化合物を使用すること、及びシ
ステインプロテアーゼ活性によって媒介される疾病に罹っている哺乳動物の治療
方法とが提供され、前記方法は、そのような活性を抑制するために十分な量の上
記に定義された式（Ｉ）の化合物を前記哺乳動物に投与することからなる。
【００３０】 システインプロテアーゼ活性によって媒介される疾病としては、筋ジルトロフ
ィー、骨粗鬆症、腫瘍転移、慢性関節リウマチ、ニューロンまたは心臓の虚血、
アレルギーの免疫反応、及び原生動物症またはバクテリア症がある。
【００３１】 本発明が関係する組成物は、活性成分の薬物動態学的特性と矛盾しない任意の
経路による投与のために調製され得る。 経口投与可能な組成物は、錠剤、カプセル、粉体、粒体、トローチ剤、経口用
、局所用、または滅菌した非経口用の溶液または懸濁液のような液体またはゲル
製剤の形態であり得る。経口投与のための錠剤及びカプセルは、単位線量を示す
形態であってもよいし、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、
トラガカントゴム、またはポリビニルピロリドンのような結着剤、例えばラクト
ース、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール、グリシ
ンのような充填材、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレング
リコール、またはシリカなどの錠剤化減摩剤、例えばジャガ芋澱粉のような崩壊
剤、またはラウリル硫酸ナトリウムのような許容され得る湿潤剤のような従来の
賦形剤を含んでいてもよい。錠剤は、通常の製薬の実施において公知な方法によ
ってコーティングされ得る。経口用液体調製物は、例えば、水溶液、油性懸濁液
、乳剤、シロップまたはエリキシルの形態であってもよいし、または使用の前に
水または他の適切な媒体によって元に戻される乾燥生成物として存在してもよい
。そのような液体調製物は、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース
、グルコースシロップ、ゼラチン食用硬化油脂のような懸濁化剤、例えばレシチ
ン、ソルビタンモノオレエート、またはアカシアのような乳化剤、例えばアーモ
ンド油、分留されたやし油、及びグリセリン、プロピレングリコールまたはエチ
ルアルコールのような油性エステルなどの非水性媒体（食用油を含み得る）、例
えばメチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾアート、またはソルビン酸など
の保存料、また、必要であれば、香味料または着色剤などの従来の添加剤を含有
してもよい。
【００３２】 皮膚への局所的な塗布のためには、活性成分は、クリーム、ローションまたは
軟膏に形成され得る。薬剤のために使用され得るクリームまたは軟膏の処方は、
例えばBritish Pharmacopoeia のような調合薬の標準的な教則本に記載されてい
るような、当業において公知である従来の処方である。
【００３３】 活性成分はまた、無菌媒体にて、非経口的に投与されてもよい。使用されるベ
ヒクル及び濃度によって、薬剤は媒体中に懸濁または溶解され得る。有利なこと
に、局部麻酔剤、保恒剤、及び緩衝剤のようなアジュバントを媒体に溶解させる
ことが可能である。本化合物を投与するための別の経路としては、静脈注射があ
る。
【００３４】 当業界において要求されるように、患者の異なるクラス、及び異なる疾病状態
に対する安全で有効な線量は、臨床試験によって決定されるだろう。任意の特定
の患者のための特定の線量レベルは、使用された特定の化合物の活性、年齢、体
重、身体全体の健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、薬剤の
組み合わせ、及び治療を受けている特定の疾病の重症度を含む様々な要因に依存
するであろうことが理解されるだろう。
【００３５】 本発明の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物のアシル化する誘導体による、式（
ＩＩ）の化合物の３−アミノ基のアシル化によって調製され得る。
【００３６】
【化４】 上記式中、Ｙ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3に存在する
相当な量の望ましくない副生成物を生じ得る任意の官能基が保護されており、そ
のような任意の保護基は後で除去されること以外は、上記で定義した通りである
。アシル化反応では、化合物（ＩＩＩ）がアシル化反応を促進するために、活性
エステル、例えばヒドロキシベンゾトリアゾリルエステルとして活性化され得る
。
【００３７】 化合物（ＩＩ）は市販されている物質から周知の合成方法によって入手可能で
ある。下記の反応スキーム１及び反応スキーム２は、Ｒがメチルである場合の化
合物（ＩＩ）への合成経路を示しており、それらの合成経路は、他の化学式（Ｉ
Ｉ）を生成するのに適切なように変更され得る。化合物（ＩＩＩ）は、多くの場
合において市販されており、あるいはまた、市販の物質から周知の合成方法によ
って入手することも可能である。
【００３８】
【化５】
【化６】 スキーム３に式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物とのアシル化反応の
例を示す。一般に、アミン（ＩＩ）と酸（ＩＩＩ）とは、カップリング剤の存在
によるか、または塩基エステルまたは活性エステルの存在下で（ＩＩＩ）の塩化
物または無水物を使用することによるかのいずれかで結合される。
【００３９】 式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物とのカップリン
グによって調製される場合もある。
【００４０】
【化７】 上記式中、Ｙ1は、−ＣＯ−または−Ｓ（Ｏ）2−を示し、またＲ、Ｒ1、Ｒ2、
及びＲ3は、Ｙ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3に存在する相当な量の望ましくない副生
成物を生じ得る、任意の官能基が保護されており、そのような任意の保護基は後
で除去されること以外は、上記で定義した通りである。ここでまた、アミン（Ｉ
Ｖ）と酸（Ｖ）（Ｙ1＝−ＣＯ−）とは、カップリング剤の存在によるか、また
は塩基の存在下での（ＩＩＩ）の塩化物または無水物の使用によるか、または活
性化されたエステルの使用によるかのいずれかで結合される。
【００４１】 化合物（Ｖ）は、多くの場合、商業的に入手可能であり、あるいは市販の物質
から周知な合成方法によって入手可能である。 いくつかの場合においては、式（Ｉ）のある化合物は、式（Ｉ）の別の化合物
から調製され得る。例えば、スキーム３は、Ｒ1がアセトキシである式（Ｉ）の
化合物中の４−アセトキシ基が、ある基、すなわち−ＯＲ5または−ＳＲ5に転化
される合成経路を示している。４−アセトキシ基の転化は、酢酸亜鉛、ヨウ化亜
鉛、塩化亜鉛、四塩化チタン、酢酸パラジウム、三フッ化ホウ素、三塩化アルミ
ニウムなどのようなルイス酸の存在下か、または水酸化ナトリウムのような塩基
の存在下で、Ｒ5ＸＨと反応させることによって行われる。Ｒ5中の反応基は、こ
のような反応中にはもちろん保護され、その後で脱保護されるであろう。したが
って、カルボキシ基がＲ5中に存在する場合、該カルボキシ基は、ジフェニルメ
チルまたは１，１−ジメチルエチルで保護され、Ｒ5中のアミノ基は、ベンジル
オキシカルボニルまたは１，１−ジメチルエトキシカルボニルで保護され得る。
脱保護は、酸による水素化または加水分解によって達成され得る。
【００４２】
【化８】 Ｒ1が−ＳＲ5である一般式Ｉのモノバクタム誘導体は、ｍ−クロロ過安息香酸
、過酸化水素、過酢酸、過マンガン酸カリウムまたは二酸化マンガンのような酸
化剤を用いた酸化によって、−ＳＯＲ5、または−ＳＯ2Ｒ5に転化され得る。
【００４３】 以下の例は、本発明の実施形態を例証する。 例１ （３Ｓ，４Ｓ）−３−［２Ｓ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２− ベンジル］−アセタミド−３−メチル−４−フェノキシアゼチジン−２−オン 工程１：（３Ｓ，４Ｓ）−１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−フェノキシ−アジチジン−２−オン
【００４４】 ３−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（Ｒ）−フェノキシ−ア
ジチジン−２−オン（５．０５ｇ、１６．１７ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルホルム
アミド（５０ｍｌ）溶液を、窒素下、室温で、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
クロライド（２．９３ｇ、１９．４０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物にトリ
エチルアミン（２．４５４ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を１０分間以内に加えて、室
温で１．５時間攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、その濾液を真空で濃縮して
粘着性の塊体を得た。得られた粘性物質を酢酸エチル（２００ｍ１）中に溶解さ
せて、水（２×１００ｍｌ）及びブライン溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥させて濾過し、真空中で蒸発させて発泡体状の粘性物質とし
て粗生成物を得た。シリカゲルカラム上においてヘキサン：酢酸エチル（９：１
）の混合物を用いて、上記粗生成物を精製することによって、粘性油（６．ｌｇ
）として純粋な化合物を得た。
【００４５】 収率：８８．４％。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ae０．２３及び０．２６（２ｓ、６Ｈ）、０
．９７（ｓ、９Ｈ）、４．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、５．１１（ＡＢ
ｑ、２Ｈ、Ｊ＝１．０及び１３．９．０Ｈｚ）、５．５５（ｓ、１Ｈ、Ｃ４Ｈ）
、６．８２−７．３９（ｍ、１０Ｈ）及び８．３５（ｄ、１Ｈ、８．３Ｈｚ）
【００４６】 工程−２：（３Ｓ，４Ｓ）−１（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３
−アミノ−４−フェノキシ−アジチジン−２−オン ＥｔＯＡｃ−ＴＨＦ（１：１、２００ｍ１）の混合物中に存在する（３Ｓ，４
Ｓ）−１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−４−フェノキシ−アジチジン−２−オン（７．７７ｇ。１８．２
２ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ−Ｃ（５０％湿潤、７．７ｇ）とを５０ｐｓｉで２．
５時間、水素化させて、セライトによって濾過した。濾液を真空中で蒸発させて
、ポンプ上で乾燥させて、透明な粘着性の油を得た。その油を小型のシリカゲル
カラム上でヘキサン：ＥｔＯＡｃ。（８：２〜１：１）を使用して精製すること
によって、油として純粋な化合物（４．８９ｇ）を得た。
【００４７】 収率：９１．８％。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ae０．１８及び０．２６（２ｓ、６Ｈ）、０
．９６（ｓ、９Ｈ）、２．５５（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．６
Ｈｚ））、５．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝０．９Ｈｚ）及び６．９７−７．３８（ｍ
、５Ｈ）。
【００４８】 工程−３：（３Ｓ，４Ｓ）−１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−
３−ベンジリデンイミノ−４−フェノキシ−アジチジン−２−オン （３Ｓ，４Ｓ）−１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３−アミノ
−４−フェノキシ−アジチジン−２−オン（４．８９ｇ、１６．７２ｍｍｏｌ）
の乾燥ベンゼン（８０ｍｌ）及び硫酸マグネシウム（無水物、２０ｇ）中の懸濁
液に、ベンズアルデヒド（１．９５２ｇ．１８．３９３ｍｍｏｌ）を加えて、そ
の混合物を窒素下で２４時間攪拌した。懸濁液を濾過して、その濾液を真空中で
蒸発させて油を得た。この油をＥｔＯＡｃ（２００ｍＩ）に溶解した。このＥｔ
ＯＡｃ溶液を水（２×１５０ｍ１）、亜硫酸水素ナトリウム（１０％、２×１５
０ｍ１）、ブライン溶液（２００ｍ１）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せて、濾過し、真空中で蒸発させて、濃厚で透明な油（６．２ｇ）として表題の
化合物を得た。
【００４９】 収率：９７．５％。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ae０．２５及び０．３０（２ｓ、６Ｈ）、０
．９９（ｓ、９Ｈ）、４．９１（ｓ、１Ｈ）、５．７３（ｓ、１Ｈ）、６．８５
−７．８５（ｍ、１０Ｈ）、及び８．５１（ｓ、１Ｈ）。
【００５０】 工程−４：（３Ｓ，４Ｓ）−１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−
３−ベンジリデンイミノ−３−メチル−４−フェノキシ−アジチジン−２−オン 乾燥ＴＨＦ中に存在する（３Ｓ，４Ｓ）−１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリル）−３−ベンジリデンイミノ−４−フェノキシ−アジチジン−２−オン
（２．０１７ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を窒素下でＢ４０°Ｃに冷却して、カリウム
−ｔｅｒｔ−ブトキシド（０．６５４ｇ、５．８３０２ｍｍｏ１）で一度に処理
した。１５分間攪拌した後、橙赤色の反応混合物にヨウ化メチル（０．８２８ｇ
、５．８３０２ｍｍｏ１）を添加して、Ｂ４０°Ｃで２０分間攪拌した。反応混
合物を２ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチ（ｑｕｅｎｃｈ）して、５
分間攪拌し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した。そのＥｔＯＡｃ溶液を水（
２×１０ｍｌ）、ブライン溶液溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させて、濾過し、真空中で蒸発させると、粘性物質が得られた。そ
の粘性物質をシリカゲルカラム上、〜１０°Ｃで、ヘキサン：酢酸エチル（４：
１）の混合物を使用して精製することによって、油として純粋な化合物（０．４
９８ｇ）を得た。
【００５１】 収率：２３．８％。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ae０．２０及び０．２６（２ｓ、６Ｈ）、０
．９６（ｓ、９Ｈ）、１．３７（ｓ、３Ｈ）、５．５３（ｓ、１Ｈ）、６．９７
−７．８８（ｍ、１０Ｈ）、及び８．６３（ｓ、１Ｈ）。
【００５２】 工程−５：（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−３−メチル−４−フェノキシ−アジ
チジン−２−オン・ｐ−ＴｓＯＨ （３Ｓ，４Ｓ）−１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３−ベンジ
リデンイミノ−３−メチル−４−フェノキシ−アジチジン−２−オン（０．５２
８ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５ｍｌ）溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ 2 Ｏ、次いで２回蒸留水（３ｍｌ）を加えた。反応混合物を、３５°Ｃで４時間
、勢いよく攪拌し、生じた懸濁液を濾過して、冷ＥｔＯＡｃ及びエーテルで洗浄
して、乾燥させると、白い固体を得た。
【００５３】 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ae１．５１（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３
Ｈ）、５．６４（ｓ、１Ｈ）、６．９８−７．５０（ｍ、９Ｈ）、８．９４（ｂ
ｒ ｓ、３Ｈ）及び９．８０（ｓ、１Ｈ）。
【００５４】 工程−６：（３Ｓ，４Ｓ）−３−［２Ｓ−２−（ベンジルオキシカルボニルア
ミノ）−２−ベンジル−アセタミド］−３−メチル−４−フェノキシアゼチジン
−２−オン
【００５５】 Ｎ−カルボベンジルオキシフェニルアラニン（０．０９３ｇ、０．３ｌｍｍｏ
ｌ）、ＤＣＣ（０．０６４ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び１−ＨＢＴ（０．０４２
ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中混合物を窒素下、室温で１
時間攪拌した。（３Ｓ，４Ｓ）−３−［２Ｓ−２−（ベンジルオキシカルボニル
アミノ）−２−ベンジル−アセタミド］−３−メチル−４−フェノキシアゼチジ
ン−２−オン・Ｐ−ＴｓＯＨ塩（０．１０７ｇ、０．２９３６ｍｍｏ１）をトリ
エチルアミン（４６ｕｌ）で処理されたＤＭＦ（８ｍｌ）中に溶解させて得られ
た透明な溶液を上記反応混合物に添加した。１．５時間攪拌した後、懸濁液を濾
過し、濾液を真空中で蒸発させて、粘着性の粗生成物を得た。上記の粘着性生成
物をＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）中に溶解させて、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液及びブラ
イン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、真空中で蒸発
させた。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー上でヘキサン
：酢酸エチル（１：１）の混合物を用いて精製し、純粋な表題の化合物（８５ｍ
ｇ）を得た。
【００５６】 ｍ．ｐ：７６．５−７８°Ｃ 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ae１．３２（ｓ、３Ｈ）、２．７３−３．０
９（ｍ、２Ｈ）、４．３５−４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．９６（ＡＢｑ、２Ｈ、
Ｊ＝２．０Ｈｚ）、５．５６（ｓ、１Ｈ）、６．８２−７．３９（ｍ、１５Ｈ）
、７．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）及び９．１５
（ｓ、１Ｈ）
【００５７】 例２ （３Ｓ，４Ｓ）−３−［２Ｓ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２− イソプロピル］−アセタミド−３−メチル−４−フェノキシアゼチジン−２−オ ン
【００５８】 Ｎ−カルボベンジルオキシロイシン（０．０８３ｇ、０．３ｌ３ｍｍｏｌ）、
ＤＣＣ（０．０６５ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）、及び１−ＨＢＴ（０．０４３ｇ
、０．３１３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中混合物を、窒素下、室温で
１時間攪拌した。（３Ｓ，４Ｓ）―３−アミノ］−３−メチル−４−フェノキシ
アゼチジン−２−オン・ｐ−ＴｓＯＨ塩（０．１１４ｇ、０．３ｌ３ｍｍｏｌ）
と、次いでトリエチルアミン（４８ｕ１、０．０３５ｇ、０．３１３ｍｍｏ１）
とを上記反応混合物に添加し、さらに３時間攪拌した。その混合物を真空中で蒸
発させて、得られた粗生成物をＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）に溶解して、水及びブラ
イン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して真空中で蒸発さ
せると、粗生成物が得られた。ヘキサン：酢酸エチル（１：１）の混合物を用い
たシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、上記の粗生成物を精製すると
、純粋な表題の化合物（８８ｍｇ）が得られた。
【００５９】 収率：６６．２％、ｍ．ｐ：８４．５−８５°Ｃ 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：ae０．８８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）
、０．９１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．３２（ｓ、３Ｈ）、１．００−
１．８０（ｍ、３Ｈ）、４．１５−４．２５（ｍ、１Ｈ）、５．０３（ＡＢｑ、
２Ｈ）、５．６０（ｓ、１Ｈ）、６．８５−７．３５（ｍ、１０Ｈ）、７．４５
（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、９．１２（ｓ、１Ｈ）
。
【００６０】 例３ （３Ｓ，４Ｓ）−３［２Ｓ−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−アミノ− ２−イソプロピル］−アセタミド−３−ベンジル−４−フェノキシ−アゼチジン −２−オン
【００６１】 工程−１：（３Ｓ、４Ｓ）−１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−
３−ベンジリデンイミノ−３−ベンジル−フェノキシ−アジチジン−２−オン 乾燥ＴＨＦ中の（３Ｓ、４Ｓ）−１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
）−３−ベンジリデンイミノ−４−フェノキシ−アジチジン−２−オン（１．６
２２ｇ、４．２６２ｍｍｏ１）を窒素下で、Ｂ６０°Ｃに冷却して、カリウム−
ｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５７４ｇ、５．ｉｌ５ｍｍｏｌ）で一度に処理した
。１５分間攪拌した後、橙赤色の反応混合物に臭化ベンジル（０．８ｇ、４．６
９ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間で０°Ｃになるようにした。反応混合物は氷水
でクエンチして、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した。そのＥｔＯＡｃ溶液を
水（２×１０ｍｌ）、ブライン溶液（１００ｍｌ）で洗浄して、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させて濾過し、真空中で蒸発させると、粘着性の油（１．２６ｇ）
が得られた。
【００６２】 収率：６２．８％ 工程−２：（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−３−ベンジル−４−フェノキシ−ア
ジチジン−２−オン （３Ｓ，４Ｓ）−１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３−ベンジ
リデンイミノ−３−ベンジル−４−フェノキシ−アジチジン−２−オン（１．２
６ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍ１）及び水（１０ｍｌ）の混合
物中溶液にｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ2０（１．５３ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）を添加した
。反応混合物を室温で４８時間勢いよく攪拌して、有機相を分離した。水相を水
（２０ｍ１）で希釈し、ヘキサンで洗浄して、凍結乾燥すると、ｐ−ＴｓＯＨで
汚染された、（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−３−ベンジル−４−フェノキシ−ア
ジチジン−２−オンの粗ｐ−ＴｓＯＨ塩が得られた。
【００６３】 上記の粗生成物を２回蒸留Ｈ2０（１０ｍｌ）中に懸濁させて、飽和ＮａＨＣ
Ｏ3水溶液でｐＨを約１０に調整して、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した
。ＥｔＯＡｃ抽出液を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濾過し、真
空中で蒸発させると、白い固体として３−（Ｓ）―アミノ−３−ベンジル−４−
（Ｒ）−フェノキシ−アジチジン−２−オン（０．３６ｇ）が得られる。
【００６４】 収率：５０．１％、ｍ．ｐ：１７０−１７２°Ｃ 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ae２．０５（ｓ、２Ｈ）、３．０２（ＡＢｑ
、２Ｈ、Ｊ＝４．３及び１５．９）、５．４１（ｓ、ｌＨ、Ｃ４Ｈ）、６．８０
−７．３９（ｍ、１０Ｈ）及び８．９３（ｓ、１Ｈ）。
【００６５】 工程−３：（３Ｓ，４Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ベン
ジル−４−フェノキシアゼチジン−２−オン （３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−３−ベンジル−４−フェノキシ−アジチジン−
２−オン（０．１ｇ、０．３７３ｍｍｏ１）のＴＨＦ（８ｍ１）中溶液を室温度
でベンジルオキシカルボニルクロライド（０．０７２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）で
処理し、ＮａＨＣＯ3水溶液（５ｍ１水中に０．０６３ｇ、０．７４６ｍｍｏ１
）を加えた。生じた懸濁液を２０時間以上室温で勢いよく攪拌し、ＥｔＯＡｃ（
２５ｍ１）及び水（１０ｍｌ）で希釈した。有機相を分離し、１ＮのＨＣｌ（２
５ｍ１）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２×２５ｍ１）、及びブライン溶液で連続
して洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で蒸発させると
、粘着性の塊体が得られ、該塊体をシリカゲルカラム上で精製すると、（３Ｓ，
４Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−３−ベンジル−４−
フェノキシアゼチジン−２−オン（０．８６ｇ）が得られた。
【００６６】 収率：５７％、ｍ．ｐ：６４−６５°Ｃ。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ae３．２４（ＡＢｑ、２Ｈ、Ｊ＝６．６及び
１７．０）、４．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、５．１２（ｄ、１Ｈ、
Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、５．３４（ｓ、１Ｈ）、６．７２−７．３０（ｍ、１５Ｈ
）、７．７２（ｓ、１Ｈ）及び９．０２（ｓ、１Ｈ）。
【００６７】 工程−４：３（３Ｓ，４Ｓ）−３−［２Ｓ−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル）−アミノ―２−イソプロピル］−アセタミド−３−ベンジル−４−フェノ
キシアゼチジン−２−オン
【００６８】 （３Ｓ，４Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−３−ベン
ジル−４−フェノキシアゼチジン−２−オン（０．１１５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ
）、Ｎ−カルボベンジルオキシロイシン（０．１１４ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、
ＤＣＣ（０．０８９ｇ、０．４３ｍｏｌ）及びｌ−ＨＢＴ（０．０５８ｇ、０．
４３ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍ１）中混合物を窒素下、室温で６時間攪拌し
た。得られた懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して粘性物質を得た。その粘性物質を
ＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（８０ｍｌ）及びブ
ライン溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸
発させると、粗生成物が得られた。上記粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーによって、ヘキサン：酢酸エチル（３：２）の混合物を用いて精製する
と、純粋な表題の化合物（０．０７５ｇ）が得られた。
【００６９】 収率：３４％、ｍ．ｐ：８０．５−８１．５°Ｃ 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ae０．８０−０８８（ｍ、６Ｈ、１．２５−
１．７０（ｍ、３Ｈ）、３．２４（ｄ、ｌＨ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、３．５０（
ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、４．１０−４．２２（ｍ、１Ｈ）、５．０６（
ＡＢｑ、２Ｈ）、６．８０−７．５２（ｍ、１６Ｈ）、及び９．１５（ｓ、１Ｈ
）。
【００７０】 例４ （３Ｓ，４Ｓ）−３−［２Ｓ−２−（３−フェニルプロピオニル）−アミノ−２ −ベンジル］−アセタミド−３−メチル−４−アセトキシアゼチジン−２−オン 工程−１：ベンジル−６−アミノ−ペニシリナート ｐ−ＴｓＯＨ塩（benzyl
-6-amino-penicillinate p-TsOH salt）の調製
【００７１】 ６−アミノペニシリン酸（１０３．６８ｇ、０．４７９４ｍｏ１）の乾燥クロ
ロホルム（１つの．２Ｌ）中懸濁液を窒素下、室温でトリエチルアミン（９７．
０２ｇ、０．９５９ｍｏ１）で処理した。反応混合物を５時間攪拌し、得られた
透明な溶液に、アセト酢酸メチルを添加して、室温で１６時間攪拌し、、真空中
で蒸発させた。得られた粘着性塊体を乾燥ジメチルホルムアミド（３５０ｍ１）
に溶解して、さらに臭化ベンジルを滴下して加えた。室温で８時間攪拌した後、
１．５Ｌのエーテルを添加した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を水（５×ｌＬ
）、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１Ｌ）、ブライン溶液（１Ｌ０で
洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて濾過し、真空中で蒸発させると、
粘着性の生成物が得られた。上記の粘着性生成物を酢酸エチルに溶解し、ｐ−ト
ルエンスルホン酸一水和物を数回に分けて添加した。室温で２時間攪拌した後、
生じた懸濁液を濾過し、エーテル、次いでヘキサンで洗浄し、風乾すると、白い
固体（１３６．５６ｇ）が得られた。 収率：９２．２５％。
【００７２】 工程２：ベンジル−６−（ベンジリデン）−イミノペニシリナートの調製 ベンジル−６−アミノペニシリンｐ−トルエンスルホネート（１１８ｇ、０．
２４６６ｍｏ１）の酢酸エチル（１Ｌ）中懸濁液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１
Ｌ）で処理し、室温で１時間攪拌した。有機相を分離して、ブライン溶液（６０
０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて濾過し、８００ｍ１に
濃縮した。
【００７３】 酢酸エチル溶液に、無水硫酸マグネシウム（２００ｇ）、次いでベンズアルデ
ヒド（ｂａｎｚａｌｄｅｈｙｄｅ）（２８．１４１ｇ、０．２６５２ｍｏ１）を
添加し、生じた懸濁液を、窒素下、室温でｌ６時間攪拌した。懸濁液を濾過して
、亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１０％、２×５００ｍ１）、次いで飽和重炭酸
ナトリウム水溶液（６００ｍ１）、ブライン溶液（６００ｍｌ）で洗浄して、硫
酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過に次いで真空中で溶媒を蒸発させると、所
望の生成物の半固体（９２ｇ）が得られた。
【００７４】 収率：９６．８％ 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ae１．３８及び１．５８（２ｓ、６Ｈ）、４
．４２（ｓ、１Ｈ）、５．２２（ＡＢｑ、２Ｈ、Ｊ＝１．４Ｈｚ及び１２．３Ｈ
ｚ）、５．５７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．５８と１．６Ｈｚ）、５．６７（ｄ、１
Ｈ、Ｊ＝４．３Ｈｚ）、７．３０−７．８０（ｍ、１０Ｈ）、及び８．５５（ｄ
、１Ｈ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）。
【００７５】 工程３：ベンジル−６−アミノ−６−メチル−ペニシリンｐ−ＴｓＯＨ塩の調
整。 ベンジル６−（ベンジリデン）−イミノ−ペニシリナート（７２．７ｇ、ｌ８
４．３３ｍｍｏｌ）の乾燥ジメトキシエタン（３７５ｍ１）中溶液を窒素下でＢ
６０°Ｃに冷却した。前記溶液にカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（２１．４２
４ｇ、１９０．７６ｍｍｏｌ）を数回に分けて２０分間かけて添加し、生じた橙
赤色のスラリーを３０分間攪拌した。その後、ヨウ化メチル（５２．３３ｇ、３
６９．２ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を１時間で２０°Ｃにして、１０
ｍｌの水でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（１．３Ｌｌ）で希釈し、水
（４×１００ｍｌ）及びブライン溶液で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せて濾過し、真空中で蒸発させると、粘着性の生成物（７０．６６ｇ、９３．８
％）が得られた。
【００７６】 上記の粘着性の生成物を酢酸エチル（８００ｍ１）に溶解して、ｐトルエンス
ルホネート片（３６．１９ｇ、ｌ９０ｍｍｏｌ）を添加すると、直ちに固体が分
離した。室温で２時間攪拌した後、その懸濁液を濾過し、冷（〜６°Ｃ）酢酸エ
チル、エーテル、次いでヘキサンで連続して洗浄して風乾すると、白色固体（５
６．４ｇ）が得られた。
【００７７】 収率：６６．２％。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ae１．３８（ｓ、３Ｍ）、１．６８及び１．
６１（２ｓ、６Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、４．５８（ｓ、１Ｈ）、５．２３
（ｓ、２Ｈ）、５．４１（ｓ、１Ｈ）、７．１０−７．５０（ｍ、９Ｈ）、８．
８３（ｂｒ ｓ、３Ｈ）。
【００７８】 工程４．ベンジル６−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−６−メチ
−ペニシリナート（benzyl 6-(N-benzyloxycarbonyl)-amino-6- methy-penicill
anate ）の調製
【００７９】 ベンジル−６−アミノ−６−メチル−ペニシリンｐ−ＴｓＯＨ塩（２２．１ｇ
、４４．８６２ｍｏ１）を酢酸エチル（２５０ｍ１）と２回蒸留水（１７０ｍ１
）との混合物中に懸濁させ、重炭酸ナトリウムで１０分間処理した。１５分間攪
拌した後、その混合物をベンジルオキシカルボニルクロライドで処理し、室温で
２．５時間、活発に攪拌した。生じた混合物をブライン溶液（１５０ｍｌ）及び
酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈して、有機相を分離した。前記酢酸エチル溶液
を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、水、１ＮのＨＣｌ、水、ブラインで連続して洗浄し
て、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過した。真空中で溶媒を蒸発させると、
粘着性の油（２０．２ｇ）として所望の生成物を生じた。
【００８０】 工程５：Ｎ−［（２−カルボキシベンジル−１−プロピリデン）１―イル］３
−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−３−メチル−４−（Ｒ）−フェノキ
シ−アゼチジン−２−オンの合成
【００８１】 ベンジル６−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−６−メチ−ペニシ
リナート（７．１４ｇ、１５．７ｌｍｍｏｌ）の氷酢酸（３５ｍ１）中溶液を酢
酸水銀（１０．０１ｇ、３１．４２ｍｍｏｌ）で処理した。その後、その懸濁液
を７５°Ｃで１．１５時間攪拌して、室温に冷却した。そのスラリーを濾過して
、濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣物を酢酸エチル（２００ｍ１）で希釈
し、冷水（２×２００ｍ１）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２×２００ｍ１）、水
、ブライン溶液で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過に次いで、真
空中で溶媒を蒸発させると油（６．６７ｇ、８８．３％）が得られた。この油を
シリカゲルカラム上で精製すると、粘着性の油として所望の化合物（２．４ｇ）
が得られた。
【００８２】 収率：３１．８％。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ae１．１９（３ｓ、３Ｈ）、１．９９（ｓ、
６Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、５．１５（ｄ、２Ｈ、
Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．３０（ｓ、１Ｈ）、７．３１−７．７７（ｍ、１０Ｈ）
、８．０５（ｓ、１Ｈ）。
【００８３】 工程−６：（３Ｓ，４Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−アミノ
−３−メチル−４−アセトキシアゼチジン−２−オン 工程５からの開始物質（１５．８４ｇ、３２．９７ｍｍｏｌ）をアセトン（６
０ｍ１）、酢酸（３５ｍ１）及び水（７５ｍ１）の混合物中に溶解して、氷水浴
で〜５°Ｃに冷却した。上記反応混合物に固体ＫＭｎＯ4（７．８２ｇ、４９．
４６ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。生じた溶液を〜５°Ｃで４５分間攪拌
し、その後、酢酸エチル（２５０ｍ１）で希釈した。反応を過酸化水素溶液（〜
３０％）でクエンチして、有機相を分離した。水相を酢酸エチルで再抽出し、合
わせられた有機質抽出液を一緒に溜めて、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３×２００
ｍ１）、水、ブライン溶液で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過
に次いで真空中で溶媒を蒸発させると、粘性の発泡体が得られた。その粘性の発
泡体をシリカゲルカラム（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ／１：１）上で精製すると、固
体（６．３ｇ）として表題の化合物が得られた。
【００８４】 収率：４７．８％、ｍ．ｐ：１５０−１５１°Ｃ 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ae１．２４（ｓ、３Ｈ）２．０９（ｓ、３Ｈ
）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、５．９６（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、３Ｈ）、７
．９１（ｓ、１Ｈ）、び８．９８（ｓ、１Ｈ）。
【００８５】 工程−７：（３Ｓ，４Ｓ）−３−［２Ｓ−２−（３−フェニルプロピオニル）
−アミノ−２−ベンジル］−アセタミド−３−メチル−４−アセトキシアゼチジ
ン−２−オン
【００８６】 （３Ｓ，４Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−３−メチ
ル−４−アセトキシアゼチジン−２−オン（０．３５ｇ、１．１９７４ｍｍｏ１
）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中溶液を１０％Ｐｄ−Ｃ（５０％湿潤、０．３５ｇ
）の存在下、５０ｐｓｉで２時間、水素化させた。生じた混合物をセライトによ
って、ベンゾトリアゾリル−Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）アミドフェニル
アラニンの乾燥ＴＨＦ溶液中へ濾過した。前記ベンゾトリアゾリル−Ｎ−（３−
フェニルプロピオニル）アミドフェニルアラニンは、Ｎ−（３−フェニルプロピ
オニル）−アミノフェニルアラニン（０．３５６ｇ、１．１９７４ｍｏ１）（３
０ｍｌ）をＤＣＣ（０．２４７ｇ、１．１９７４ｍｍｏ１）及び１−ＨＢＴ（０
．１６２ｇ、１．１９７４ｍｍｏ１）と１０°Ｃで反応させて、１時間攪拌する
ことによって調製される。上記反応混合物を室温で１時間攪拌し、真空中で蒸発
させると粗生成物が得られた。上記粗生成物をヘキサン酢酸エチル（３：２）の
混合物を使用してシリカゲルカラム上で精製すると、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［２
Ｓ−２−（３−フェニルプロピオニル）アミノ−２−ベンジル］−アセタミド−
３−メチル−４−アセトキシアゼチジン−２−オン（０．３２ｇ）が得られた。
【００８７】 収率：６１．１％、ｍ．ｐ：９２−９３°Ｃ 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ae１．２６（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、３
Ｈ）、２．３２−３．００（ｍ、６Ｈ）、４．６０−４．７１（ｍ、１Ｈ）、５
．８５（ｓ、１Ｈ）、７．１０−７．２８（ｍ、１０Ｈ）、８．１０（ｄ、ＩＨ
、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、９．００（ｓ、１Ｈ）。
【００８８】 例５ （３Ｓ，４Ｓ）−３−［２Ｓ−２−（３−フェニルプロピオニル）−アミノ−２ −ベンジル］−アセタミド−３−メチル−４−フェノキシアゼチジン−２−オン 工程−１：（３Ｓ，４ＳＲ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−アミ
ノ−３−メチ−４−フェノキシアゼチジン−２−オン類：（３Ｓ，４Ｓ）−３−
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−３−メチル−４−アセトキシアゼ
チジン−２−オン（３．３８３ｇ、１１．５７４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラ
ン（４０ｍ１）と水（１０ｍｌ）との混合物中溶液を０°Ｃに冷却し、フェノー
ル（１．３１ｇ、１３．８９ｍｍｏｌ）のＮａＯＨ水溶液（０．５０９ｇ、水１
５ｍｌ）溶液を滴下して１０分間処理した。生じた溶液を０°Ｃで１時間攪拌し
、室温で２時間攪拌し、酢酸エチル（１５０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）で希釈し
た。水相を分離して、有機相をブライン溶液で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾
燥させて濾過した。真空中で溶媒を蒸発させると粘着性の発泡体が得られた。そ
の粘着性の発泡体をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル／２：３）上で精
製すると、２つのジアステレオマーが単離された。
【００８９】 ａ）（３Ｓ，４Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−３−
メチ−４−フェノキシアゼチジン−２−オン（１．５３ｇ） 収率：４０．５％、ｍ．ｐ．：６４−６５°Ｃ 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ae１．３０（ｓ、３Ｈ）、５．０７（ｓ、２
Ｈ）、５．６６（ｓ、１Ｈ）、６．６７−７．３８（ｍ、１０Ｈ）、８．０５（
ｓ、１Ｈ、）及び９．１４（ｓ、１Ｈ）。
【００９０】 ｂ）（３Ｓ，４Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−３−
メチ−４−フェノキシアゼチジン−２−オン（１．３７ｇ） 収率：３６％、ｍ．ｐ．：６９−７１°Ｃ 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ae１．４６（ｓ、３Ｈ）、５．０１（ＡＢｑ
、２Ｈ、Ｊ＝１９．０Ｈｚ及び１２．８Ｈｚ）、５．４５（ｓ、１Ｈ）、６．７
５−７．３３（ｍ、１０Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）及び９．００（ｓ、１Ｈ）
。
【００９１】 工程２：（３Ｓ，４Ｓ）−３−［２Ｓ−２−（３−フェニルプロピオニル）−
アミノ−２−ベンジル］−アセタミド−３−メチル−４−アセトキシアゼチジン
−２−オン
【００９２】 （３Ｓ，４Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−３−メチ
−４−フェノキシアゼチジン−２−オン（０．５ｇ、１．５３２ｍｍｏ１）の乾
燥ＴＨＦ（２５ｍ１）中溶液を１０％Ｐｄ−Ｃ（５０％湿潤、０．３５ｇ）の存
在下、５０ｐｓｉで３時間、水素化させた。生じた混合物をセライトによって、
ベンゾトリアゾリル−Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）−アミノフェニルアラ
ニンの乾燥ＴＨＦ溶液中へ濾過した。前記ベンゾトリアゾリル−Ｎ−（３−フェ
ニルプロピオニル）−アミノフェニルアラニンは、Ｎ−（３−フェニルプロピオ
ニル）−アミノフェニルアラニン（０．４５６ｇ、１．５３２ｍｏ１）をＴＨＦ
（３０ｍｌ）中でＤＣＣ（０．３１６ｇ、１．５３２ｍｍｏ１）及び１−ＨＢＴ
（０．２０７ｇ、１．５３２４ｍｍｏ１）と１０°Ｃで反応させて、１時間攪拌
することによって調製される。上記反応混合物を室温で１時間攪拌し、真空中で
蒸発させると粗生成物が得られた。上記粗製化合物をヘキサン：酢酸エチル（３
：２〜２：３）の混合物を使用してシリカゲルカラム上で精製すると、（３Ｓ，
４Ｓ）−３−［２Ｓ−２−（３−フェニルプロピオニル）−アミノ−２−ベンジ
ル］−アセタミド−３−メチル−４−アセトキシアゼチジン−２−オン（０．５
１ｇ）が得られた。
【００９３】 収率：７０．５％、ｍ．ｐ。：１６３−１６４°Ｃ 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ae１．２９（ｓ、３Ｈ）、２．３４−２．９
４（ｍ、６Ｈ）、４．６５−４．７５（ｍ、１Ｈ）、５．５１（ｓ、１Ｈ）、６
．７９−７．３５（ｍ、１５Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８
．５４（ｓ、１Ｈ）、及び９．１４（ｓ、１Ｈ）。
【００９４】 例６ （３Ｓ，４Ｒ）−３−［２Ｓ−２−（３−フェニルプロピオニル）−アミノ−２ −ベンジル］−アセタミド−３−メチル−４−アセトキシアゼチジン−２−オン （３Ｓ，４Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−３−メチ
−４−フェノキシアゼチジン−２−オン（０．５２ｇ、１．５９３４ｍｍｏ１）
の乾燥ＴＨＦ（３０ｍ１）中溶液を１０％Ｐｄ−Ｃ（５０％湿潤、０．５ｇ）の
存在下、５０ｐｓｉで４時間、水素化させた。生じた混合物をセライトによって
、ベンゾトリアゾリル−Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）−アミノフェニルア
ラニンの乾燥ＴＨＦ溶液中へ濾過した。前記ベンゾトリアゾリル−Ｎ−（３−フ
ェニルプロピオニル）−アミノフェニルアラニンは、Ｎ−（３−フェニルプロピ
オニル）−アミノフェニルアラニン（０．４７４ｇ、１．５９３４ｍｏ１）をＴ
ＨＦ（２０ｍｌ）中でＤＣＣ（０．３２９ｇ、１．５９３４ｍｍｏ１）及び１−
ＨＢＴ（０．２１５ｇ、１．５９３４ｍｍｏ１）と１０°Ｃで反応させて、１時
間攪拌することによって調製される。上記反応混合物を室温で２時間攪拌し、真
空中で蒸発させると粗生成物が得られた。上記粗製化合物をヘキサン：酢酸エチ
ル（１：１〜３：７）の混合物を使用してシリカゲルカラム上で精製すると、（
３Ｓ，４Ｒ）−３−［２Ｓ−２−（３−フェニルプロピオニル）−アミノ−２−
ベンジル］−アセタミド−３−メチル−４−アセトキシアゼチジン−２−オン（
０．５６ｇ）が得られた。
【００９５】 収率：７４．６％、ｍ．ｐ．：２０４−２０６°Ｃ 1Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ae１．５４（ｓ、３Ｈ）、２．２４−２．
６６（ｍ、６Ｈ）、４．５０−４．６３（ｍ、１Ｈ）、５．４６（ｓ、１Ｈ）、
６．８１−７．３４（ｍ、１５Ｈ）、８．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、
８．２７（ｓ、１Ｈ）、及び９．０４（ｓ、１Ｈ）
【００９６】 例７ （３Ｓ，４Ｓ）−３−［２Ｓ−２−（６−Ｎ，Ｎ−ジベンジルオキシカルボニル グアニジノヘキサノイル）−アミノ−２−シクロヘキシルメチル］−アセタミド −３−メチル−４−フェノキシ−アゼチジン−２−オン
【００９７】 （３Ｓ，４Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−３−メチ
−４−フェノキシアゼチジン−２−オン（０．４２５ｇ、１．３０２３ｍｍｏ１
）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍ１）中溶液を１０％Ｐｄ−Ｃ（５０％湿潤、０．４ｇ）
の存在下、５０ｐｓｉで２時間、水素化させた。生じた混合物をセライトによっ
て、ベンゾトリアゾリル−２−［６−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルオキシカルボニルグ
アニジノヘキサノイル）−アミノ−２−シクロヘキシルメチル］−アセテートの
予備濾過された溶液中へ濾過した。前記ベンゾトリアゾリル−２−［６−（Ｎ，
Ｎ−ジベンジルオキシカルボニルグアニジノヘキサノイル）−アミノ−２−シク
ロヘキシルメチル］−アセテートは、２−［６−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルオキシカ
ルボニル−グアニジノヘキサノイル）−アミノ−２−シクロヘキシルメチル］−
酢酸（０．７７５ｇ、１．３０２３ｍｍｏ１）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中でＤ
ＣＣ（０．２６９ｇ、１．３０２３ｍｍｏ１）及び１−ＨＢＴ（０．１７６ｇ、
１．３０２３ｍｍｏ１）と窒素下、１０°Ｃで反応させて、２時間攪拌すること
によって調製される。上記反応混合物を室温で２時間攪拌し、真空中で蒸発させ
ると粗生成物が得られた。上記粗生成物をヘキサン：酢酸エチル（１：１〜３：
７）の勾配混合物を使用してシリカゲルカラム上で精製すると、表題の化合物（
０．３８８ｇ）が得られた。
【００９８】 収率：３８．８％、ｍ．ｐ：７６−７７°Ｃ 1Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ae０．８０−１．７０（ｍ、２２Ｈ）、２
．１０−２．２０（ｍ、２Ｈ）、３．２５−３．３５（ｍ、２Ｈ）、４．４０−
４．５０（ｍ、１Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、５．６
１（ｓ、１Ｈ）、６．８５−７．４１（ｍ、１５Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ
＝９．０Ｈｚ）、８．４０（ｓ、２Ｈ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）、１．６０（ｓ
、１Ｈ）。
【００９９】 例８ （３Ｓ，４Ｒ）−３−［２Ｓ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ −２−シクロヘキシルメチル］−アセタミド−３−メチル−４−フェノキシ−ア ゼチジン−２−オン
【０１００】 （３Ｓ，４Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−３−メチ
−４−フェノキシアゼチジン−２−オン（０．７７５ｇ、２．３７４８ｍｍｏ１
）の乾燥ＴＨＦ（２５ｍ１）中溶液を１０％Ｐｄ−Ｃ（５０％湿潤、０．７７ｇ
）の存在下、５０ｐｓｉで２．５時間、水素化させた。生じた混合物をセライト
によって、ベンゾトリアゾリル−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−
アミノ−２−シクロヘキシルメチルアセテートの予備濾過された溶液中へ濾過し
た。前記ベンゾトリアゾリル−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ア
ミノ−２−シクロヘキシルメチルアセテートは、２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）−アミノ−２−シクロヘキシルメチル酢酸（０．６５１ｇ、２．３
７４８ｍｍｏ１）を乾燥ＴＨＦ（２５ｍｌ）中でＤＣＣ（０．５１５ｇ、２．３
７４８ｍｍｏ１）及び１−ＨＢＴ（０．３３７ｇ、２．３７４８ｍｍｏ１）と窒
素下、１０°Ｃで反応させて、１時間攪拌することによって調製される。上記反
応混合物を室温で２時間攪拌し、真空中で蒸発させた。得られた粗生成物をヘキ
サン：酢酸エチル（１：１〜３：７）の勾配混合物を使用してシリカゲルカラム
上で精製すると、白色の発泡体として表題の化合物（０．５２ｇ）が得られた。
【０１０１】 収率：６６．２％、ｍ．ｐ：１０７−１０８°Ｃ 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ae０．６０−１．７０（ｍ、２５Ｈ）、３．
９６−４．１２（ｍ、１Ｈ）、５．３９（ｓ、１Ｈ）、６．６７−７．３２（ｍ
、６Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、及び８．９８（ｓ、１Ｈ）。
【０１０２】 例９ （３Ｓ，４Ｒ）−３−［２Ｓ−２−（６−Ｎ，Ｎ−ジベンジルオキシカルボニル グアニジノヘキサノイル）−アミノ−２−シクロヘキシルメチル］−アセタミド −３−メチル−４−フェノキシ−アゼチジン−２−オン
【０１０３】 工程−１：（３Ｓ，４Ｒ）−３−（Ｓ−２−アミノ−２−シクロヘキシルメチ
ル）−アセタミド−３−メチル−４フェノキシ−アゼチジン−２−オン トリフ
ルオロ酢酸塩
【０１０４】 （３Ｓ，４Ｒ）−３−［２Ｓ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミ
ノ−２−シクロヘキシルメチル］−アセタミド−３−メチル−４−フェノキシア
ゼチジン−２−オン（０．５１ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（１
０ｍｌ）中溶液を０°Ｃに冷却して、トリフルオロ酢酸（４ｍ１）で処理した。
生じた溶液を１５〜２０°Ｃで１時間攪拌して、真空中で蒸発させた。得られた
粗生成物をエーテル、その後ヘキサンでさらに粉砕し、濾過して乾燥させると、
白色固体（０．４６４ｇ）が得られた。 収率：８８．２％
【０１０５】 工程−２：（３Ｓ，４Ｒ）−３−［２Ｓ−２−（６Ｎ，Ｎ−ジベンジルオキシ
カルボニルグアニジノヘキサノイル）−アミノ−２−シクロヘキシルメチル］−
アセタミド−３−メチル−４−フェノキシ−アゼチジン−２−オン
【０１０６】 ６−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルオキシカルボニル）グアニジノヘキサン酸（０．４
４６ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（０．２０８ｇ、１．０ｌｍｍｏｌ）、及
び１−ＨＢＴ（０．１３７ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３５ｍ１）中
混合物を窒素下、室温で１．５時間攪拌した。生じた懸濁液を０°Ｃに冷却して
、（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２Ｓ−２−アミノ−２−シクロヘキシルメチル）−ア
セタミド−３−メチル−４−フェノキシ−アゼチジン−２−オントリフルオロ酢
酸塩（０．４６４ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍ１）溶液中に濾
過した。その反応混合物をトリエチルアミン（０．１１２ｇ、１．１１ｍｍｏｌ
）で処理し、室温で２時間攪拌し、酢酸エチル（８０ｍｌ）で希釈した。そのＥ
ｔＯＡｃ溶液を水、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２×８０ｍ１）、及びブライン溶
液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濾過した。真空中で溶媒を蒸発さ
せると、粗製物が得られ、該粗製物をシリカゲルカラムによってヘキサン：酢酸
エチル（３：７）混合物を使用して精製すると、表題の化合物（０．２２ｇ）が
得られた。
【０１０７】 収率：２８．３％、ｍ．ｐ：１０８−１０９°Ｃ 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ae０．５８−１．６３（ｍ、２２Ｈ）、２．
００−２．２０（ｍ、２Ｈ）、３．２５−３．３５（ｍ、２Ｈ）、４．３３−４
．４２（ｍ、１Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、５．３８
（ｓ、１Ｈ）、６．７６−７．４１（ｍ、１５Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝
９．０Ｈｚ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）
、８．９６（ｓ、１Ｈ）、１１．６０（ｓ、１Ｈ）。
【０１０８】 例１０ （３Ｓ，４Ｓ）−３−［２Ｓ−２−（６−Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル ボニルグアニジノヘキサノイル）−アミノ−２−シクロヘキシルメチル］−アセ タミド−３−メチル−４−フェノキシ−アゼチジン−２−オン
【０１０９】 （３Ｓ，４Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−３−メチ
−４−フェノキシアゼチジン−２−オン（０．７１４ｇ、２．１８８ｍｍｏ１）
の乾燥ＴＨＦ（２８ｍ１）中溶液を１０％Ｐｄ−Ｃ（５０％湿潤、０．７２０ｇ
）の存在下、５０ｐｓｉで２．５時間、水素化させた。生じた懸濁液をセライト
によって、ベンゾトリアゾリル−２−［６−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルグアニジノヘキサノイル）−アミノ−２−シクロヘキシルメチル］−
アセテートの予備濾過された溶液中へ濾過した。前記ベンゾトリアゾリル−２−
［６−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグアニジノヘキサノイル）
−アミノ−２−シクロヘキシルメチル］−アセテートは、ベンゾトリアゾリル−
２−［６−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグアニジノヘキサノイ
ル）−アミノ−２−シクロヘキシルメチル］酢酸（１．２１ｇ、２．２９７ｍｍ
ｏ１）、ＤＣＣ（０．４７４ｇ、２．２９７ｍｍｏ１）及び１−ＨＢＴ（０．３
１０ｇ、２．２９７ｍｍｏ１）を乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中、室温で反応させて
、１．５時間攪拌することによって調製される。生じた反応混合物を室温で２時
間攪拌し、真空中で蒸発させた。得られた粗生成物をヘキサン：酢酸エチル（３
：７）の混合物を使用してシリカゲルカラム上で精製すると、表題の化合物（０
．６８ｇ）が得られた。
【０１１０】 収率：４４．４％、ｍ．ｐ．：１１９−１２１°Ｃ 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ae０．８０−１．７５（ｍ、４０Ｈ）、２．
１０−２．２０（ｍ、２Ｈ）、３．２０−３．３０（ｍ、２Ｈ）、４．４０−４
．５０（ｍ、１Ｈ）、５．６１（ｓ、１Ｈ）、６．８５−７．３５（ｍ、５Ｈ）
、７．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、８．２５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈ
ｚ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）、１１．５１（ｓ、１Ｈ）
。
【０１１１】 例１１ （３Ｓ，４Ｒ）−３−［２Ｓ−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−アミノ −２−ベンジル］−アセタミド−３−メチル−４−フェノキシ−アゼチジン−２ −オン
【０１１２】 （３Ｓ，４Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−３−メチ
−４−フェノキシ−アゼチジン−２−オン（０．３５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の
酢酸エチル（２０ｍ１）中溶液を１０％Ｐｄ−Ｃ（５０％湿潤、０．３ｇ）の存
在下、５０ｐｓｉで１．５時間、水素化させた。生じた混合物をセライトによっ
て、ベンゾトリアゾリル−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−３
−フェニルプロピオネート（ＣｂｚＰｈｅ）の乾燥ＴＨＦ溶液中へ濾過した。前
記ベンゾトリアゾリル−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−３−
フェニルプロピオネートは、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−フェニ
ルアラニン（０．２７５ｇ、０．９２ｍｍｏ１）をＴＨＦ（６ｍｌ）中で、ＤＣ
Ｃ（０．１９０ｇ、０．９２ｍｍｏ１）及び１−ＨＢＴ（０．１２４ｇ、０．９
２ｍｍｏ１）と、１０°Ｃで反応させて、１．５時間攪拌して濾過することによ
って調製される。反応混合物を室温で２時間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶
液、次いで水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾
過に次いで真空中で溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られた。その粗生成物を
酢酸エチル及びヘキサン（１：１〜１：０）の勾配混合物を使用してシリカゲル
カラムクロマトグラフィーによって精製すると、表題の化合物（０．１６０ｇ）
が得られた。
【０１１３】 収率：３７％、ｍ．ｐ：１０３−１０５°Ｃ。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ae１．５５（ｓ、３Ｈ）、２．５５−２．７
０（ｍ、２Ｈ）、４．２３−４．３４（ｍ、１Ｈ）、４．９１（ｓ、２Ｈ）、５
．４６（ｓ、１Ｈ）、６．８１−７．８０（ｍ、１５Ｈ）、７．５５ｄ、１Ｈ、
Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｓ、１Ｈ）
【０１１４】 例１２ （３Ｓ，４Ｓ）−３−［２Ｓ−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ア ミノ−２−（ピリジン−３−イル）］−アセタミド−３−メチル−４−フェノキ シ−アゼチジン−２−オン
【０１１５】 （３Ｓ，４Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−３−メチ
−４−フェノキシ−アゼチジン−２−オン（０．３ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の乾
燥ＴＨＦ（３０ｍ１）中溶液を１０％Ｐｄ−Ｃ（５０％湿潤、０．３ｇ）の存在
下、５０ｐｓｉで２時間、水素化させた。生じた混合物をセライトによって、ベ
ンゾトリアゾリル−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ−２−
（ピリジン−３−イル）−アセテートの乾燥ＴＨＦ溶液中へ濾過した。前記ベン
ゾトリアゾリル−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ−２−（
ピリジン−３−イル）−アセテートは、２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−アミノ−２−（ピリジン−３−イル）−酢酸（０．２４５ｇ、０．９２ｍ
ｍｏ１）をＴＨＦ（６ｍｌ）中で、ＤＣＣ（０．１９０ｇ、０．９２ｍｍｏ１）
及び１−ＨＢＴ（０．１２４ｇ、０．９２ｍｍｏ１）と、１０°Ｃで反応させて
、２時間攪拌し、次いで濾過することによって調製される。反応混合物を室温で
２時間攪拌し、真空中で蒸発させた。得られた粗生成物を酢酸エチル及びヘキサ
ンの勾配混合物（９．５：０．５）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーによって精製すると、所望の（３Ｓ，４Ｓ）−３−［２Ｓ−２−（Ｎ−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ−２−（ピリジン−３−イル）］−アセタ
ミド−３−メチル−４−フェノキシ−アゼチジン−２−オン（０．３５ｇ）が得
られた。
【０１１６】 収率：８６．４％、ｍ．ｐ：１０９−１１０°Ｃ。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ae１．２９（Ｓ、９Ｈ）、ｌ．３３（ｓ、３
Ｈ）、２．７５−３．０５（ｍ、２Ｈ）、４．２６−４．４０（ｍ、１Ｈ）、５
．５７（ｓ、１）、６．８３−７．３７（ｍ、７Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ
＝７．９Ｈｚ）、８．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、８．４８及び８．５
２（２ｓ、２Ｈ）、９．１７（ｓ、１Ｈ）。
【０１１７】 例１３ （３Ｓ，４Ｓ）−３−［２Ｓ−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−アミノ −２−（ピリジン−３−イル）］−アセタミド−３−メチル−４−フェノキシ− アゼチジン−２−オン
【０１１８】 工程１：（３Ｓ，４Ｓ）−３−［２Ｓ−２−アミノ−２−（ピリジン−３−イ
ル）］−アセタミド−３−メチル−４−フェノキシ−アゼチジン−２−オントリ
フルオロ酢酸塩：
【０１１９】 （３Ｓ，４Ｓ）−３−［２Ｓ−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−
アミノ−２−（ピリジン−３−イル）］−アセタミド−３−メチル−４−フェノ
キシアゼチジン−２−オン（０．３００ｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メ
チレン（８ｍｌ）中溶液を窒素下で０°Ｃに冷却した。その後、トリフルオロ酢
酸（６ｍ１）を添加し、反応混合物をを０°Ｃで２時間攪拌し、室温で１時間攪
拌した。真空中で揮発性溶媒を蒸発させ、得られた粘性物質をエーテルで粉砕し
た。得られた固体を濾過して乾燥させると、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［２Ｓ−２−
アミノ−２−（ピリジン−３−イル）］−アセタミド−３−メチル−４−フェノ
キシ−アゼチジン−２−オントリフルオロ酢酸塩（０．２９４ｇ、７６％）が固
体として得られた。
【０１２０】 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ae１．３３（ｓ、３Ｈ）、３．１２−３．２
５（ｍ、２Ｈ）、４．１４（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．５１（ｓ、１Ｈ）、６．８２
−７．４６（ｍ、６Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．３４（
ｂｒｓ、３Ｈ）、８．５４−８．６０（ｍ、３Ｈ）、９．０５（ｓ、１Ｈ）、９
．３２（ｓ、１Ｈ）。
【０１２１】 工程２：（３Ｓ，４Ｓ）−３−［２Ｓ−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
）−アミノ−２−（ピリジン−３−イル）］−アセタミド−３−メチル−４−フ
ェノキシ−アゼチジン−２−オン
【０１２２】 （３Ｓ，４Ｓ）−３−［２Ｓ−２−アミノ−２−（ピリジン−３−イル）］−
アセタミド−３−メチル−４−フェノキシ−アゼチジン−２−オントリフルオロ
酢酸塩（０．２７４ｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍ１）中溶液
を窒素下で０°Ｃに冷却して、トリエチルアミン（０．１２２ｇ、１．２０５ｍ
ｍｏｌ）を添加した。２分間以内にＮ−（ベンジルオキシカルボニル）スクシン
イミド（０．１３２ｇ、０．５３０２ｍｍｏ１）を反応混合物に加え、０°Ｃで
１時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させて、粗生成物を酢酸エチル（５０ｍｌ
）に溶解した。その酢酸エチル溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブライン溶
液溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過に次いで真空中で溶
媒を蒸発させると、粘着性の生成物が得らた。その粘着性の生成物をＥｔＯＡｃ
：ＭｅＯＨ（９：１）の混合物を使用して、シリカゲルクロマトグラフィーによ
って精製すると、表題の化合物（０．１６ｇ）が得られた。
【０１２３】 収率：７０％、ｍ．ｐ：８４−８６°Ｃ 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ae１．３４（ｍｓ、３Ｈ）、２．７７−３．
１０（ｍ、２Ｈ）、４．３３−４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．９６（ｓ、２Ｈ）、
５．５７（ｓ、１Ｈ）、６．８２−７．７３（ｍ、１３Ｈ）．８．４０−８．５
０（ｍ、２Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、９．１８（ｓ、１Ｈ）。
【０１２４】 例１４ （３Ｓ，４Ｒ）−３−［２Ｓ−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ ）−２−（ピリジン−３−イル）］−アセタミド−３−メチル−４−フェノキシ −アゼチジン−２−オン
【０１２５】 （３Ｓ，４Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−３−メチ
−４−フェノキシ−アゼチジン−２−オン（０．１７６ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）
の乾燥ＴＨＦ（２０ｍ１）中溶液を１０％Ｐｄ−Ｃ（５０％湿潤、０．１７６ｇ
）の存在下、５０ｐｓｉで２時間、水素化させた。生じた混合物をセライトによ
って、ベンゾトリアゾリル−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミ
ノ−２−（ピリジン−３−イル）−アセテートの乾燥ＴＨＦ溶液中へ濾過した。
前記ベンゾトリアゾリル−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ
−２−（ピリジン−３−イル）−アセテートは、２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）−アミノ−２−（ピリジン−３−イル）−酢酸（０．１４４ｇ、０
．５４ｍｍｏ１）をＴＨＦ（２０ｍｌ）中で、ＤＣＣ（０．１１２ｇ、０．５４
ｍｍｏ１）及び１−ＨＢＴ（０．０７３ｇ、０．５４ｍｍｏ１）と、１０°Ｃで
反応させて、２時間攪拌し、次いで濾過することによって調製される。反応混合
物を室温で２時間攪拌して、真空中で蒸発させた。得られた粗生成物を酢酸エチ
ルとメタノールの勾配混合物（９：１）を使用してシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーによって精製すると、所望の（３Ｓ，４Ｒ）−３−［２Ｓ−２−（Ｎ−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ−２−（ピリジン−３−イル）］−ア
セタミド−３−メチル−４−フェノキシ−アゼチジン−２−オン（０．０６９ｇ
）が得られた。
【０１２６】 収率：２９％、ｍ．ｐ．：９４−９６°Ｃ 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ae１．２９（ｓ、９Ｈ）、１．３３（ｓ、３
Ｈ）、２．７５−３．０５（ｍ、２Ｈ）、４．２６−４．４０（ｍ、１Ｈ）、 ５．５７（ｓ、１）、６．８３−７．３７（ｍ、７Ｈ）．７．６８（ｄ、１Ｈ
、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、８．４８及び８
．５２（２、２Ｈ）、９．１７（ｓ、１Ｈ）。
【０１２７】 例１５ （３Ｓ，４Ｓ）−３−［２Ｓ−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−アミノ −２−ベンジル］−アセタミド−３−メチル−４−アセトキシ−アゼチジン−２ −オン
【０１２８】 （３Ｓ，４Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−３−メチ
−４−アセトキシ−アゼチジン−２−オン（１．３０２ｇ、４．４５４４ｍｍｏ
１）のＴＨＦ（３５ｍ１）中溶液を１０％Ｐｄ−Ｃ（５０％湿潤、１．３ｇ）の
存在下、４５ｐｓｉで２時間、水素化させた。生じた混合物をセライトによって
、ベンゾトリアゾリル−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−３−
フェニルアラニンの乾燥ＴＨＦ溶液中へ濾過した。前記ベンゾトリアゾリル−２
−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−３は、Ｎ（ベンジルオキシカル
ボニル）アミドフェニルアラニン（１．３３３ｇ、４．４５４４ｍｍｏ１）（４
５ｍｌ）をＤＣＣ（０．９１９ｇ、４．４５４４ｍｍｏ１）及び１−ＨＢＴ（０
．６０２ｇ、４．４５４４ｍｍｏ１）と、１０°Ｃで反応させて、１時間攪拌す
ることによって調製される。反応混合物を室温で１時間攪拌し、真空中で蒸発さ
せると、粗生成物が得られた。上記粗生成物をヘキサン：酢酸エチル（２：３）
の混合物を使用してシリカゲルカラム上で精製すると、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［
２Ｓ−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−２−ベンジル］−アセ
タミド−３−メチル−４−アセトキシ−アゼチジン−２−オンが得られた。
【０１２９】 収率：１．２５ｇ（６３．５％）、ｍ．ｐ．：８６−８８°Ｃ 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ae１．２８（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、３
Ｈ）、２．７０−３．００（ｍ、２Ｈ）、４．３０−４．４０（ｍ、１Ｈ）、４
．９４（ＡＢｑ、２Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、５．８７（ｓ、１Ｈ）、７．２２−
７．３４（ｍ、１０Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、９．
０１（ｓ、１Ｈ）。
【０１３０】 例１６ （３Ｓ，４Ｓ）−３−［２Ｓ−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−アミノ −２−ベンジル］−アセタミド−３−メチル−４−（ベンゾチアゾル−２−イル ）−メルカプトアゼチジン−２−オン（１６Ａ）及び（３Ｓ，４Ｒ）−３−［２ Ｓ−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−２−ベンジル］−アセタ ミド−３−メチ−４−（ベンゾチアゾル−２−イル）−メルカプトアゼチジン− ２−オン（１６Ｂ）
【０１３１】 （３Ｓ，４Ｓ）−３−［２Ｓ−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−アミ
ノ−２−ベンジル］−アセタミド−３−メチル−４−アセトキシアゼチジン−２
−オン（０．２８６ｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍ１
）と水（５ｍｌ）との混合物中溶液を０°Ｃに冷却し、２−メルカプトベンゾチ
アゾル（０．１３１ｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）のＮａＯＨ水溶液（１５ｍｌの水
中に０．０２９ｇ、０．７１６ｍｏｌ）を滴下して１０分間処理した。生じた溶
液を０°Ｃで１時間攪拌した後、室温で３時間攪拌し、酢酸エチル（１００ｍｌ
）及びブライン溶液（２０ｍｌ）で希釈した。水相を分離して、有機相をブライ
ンで洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濾過した。真空中で溶媒を蒸
発させると粘着性の発泡体が得られた。その粘着性の発泡体をシリカゲルカラム
（ヘキサン：酢酸エチル／２：３）上で精製すると、２つのジアステレオマーが
単離された。
【０１３２】 ａ）（３Ｓ，４Ｓ）−３−［２Ｓ−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−
アミノ−２−ベンジル］−アセタミド−３−メチル−４−（ベンゾチアゾル−２
−イル）−メルカプトアゼチジン−２−オン（０．０２８ｇ）。
【０１３３】 収率：８％、ｍ．ｐ．：８３−８５°Ｃ 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ae１．４３（ｓ、３Ｈ）、２．７５−３．１
０（ｍ、２Ｈ）、４．３５−４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．９６（ＡＢｑ、２Ｈ、
Ｊ＝２．８Ｈｚ）、５．９２（ｓ、１Ｈ）、７．１５−７．５０（ｍ、１２Ｈ）
７．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ
）、８．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、９．１３
（ｓ、１Ｈ）。
【０１３４】 ｂ）（３Ｓ，４Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−２−
ベンジル］−アセタミド−３−メチ−４−（ベンゾチアゾル−２−イル）−メル
カプトアゼチジン−２−オン（０．０３ｇ）。
【０１３５】 収率：８．４％、ｍ．ｐ：１０８−１１０°Ｃ 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ae１．２１（ｓ、３Ｈ）、２．７１−３．２
４（ｍ、２Ｈ）、４．３６−４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．９５（ＡＢｑ、２Ｈ、
Ｊ＝８．９Ｈｚ）、５．７７（ｓ、１Ｈ）、７．０３−８．１０（ｍ、１５Ｈ）
、８．７０（ｓ、１Ｈ）、９．３３（ｓ、１Ｈ）。
【０１３６】 例１７ （３Ｓ，４Ｓ）−３−［２Ｓ−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−アミノ −２−ベンジル］−アセタミド−３−メチル−４−（３−ジフェニルメトキシカ ルボニル）−フェノキシアゼチジン−２−オン類
【０１３７】 工程１：（３Ｓ，４Ｓ及び３Ｓ，４Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル）−アミノ−３−メチル−４−（３−ジフェニルメトキシカルボニル）−フェ
ノキシアゼチジン−２−オン類：
【０１３８】 （３Ｓ，４Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−３−メチ
ル−４−アセトキシアゼチジン−２−オン（２．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）のＴＨ
Ｆ（１５ｍｍｌ）中溶液を、冷却（０°Ｃ）された３−（ジフェニルメトキシカ
ルボニル）フェノール（３．１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）及
び１ＮのＮａＯＨ（８．７ｍ１）との混合物中溶液に攪拌しながら滴下した。反
応混合物を０°Ｃで１時間攪拌し、その後、室温で２時間攪拌し、酢酸エチル（
２５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）で希釈した。有機相を分離して、水、次いでブ
ライン溶液溶液によって洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濾過し、真
空中で蒸発させると、粘着性の塊体として粗生成物が得られた。上記の粘着性粗
生成物をヘキサン：酢酸エチル（３：１〜１：１）の勾配混合物を使用してシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー上で精製すると、２つのジアステレオマーが得
られた。
【０１３９】 ａ）：（３Ｓ，４Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−３
−メチル−４−（３−ジフェニルメトキシカルボニル）−フェノキシアゼチジン
−２−オン：
【０１４０】 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ae１．３１（ｓ、３Ｈ）、５．０６（ｓ、２
Ｈ）、５．７８（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）．７．２１−７．５９（ｍ
、１８Ｈ）、７．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、
９．２２（ｓ、１Ｈ）。 収率：０．９ｇ（２５％）
【０１４１】 ｂ）：（３Ｓ，４Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−３
−メチル−４−（３−ジフェニルメトキシカルボニル）−フェノキシアゼチジン
−２−オン：
【０１４２】 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ae１．５０（ｓ、３Ｈ）、４．９８（ＡＢｑ
、２Ｈ、Ｊ＝２１．６及び１２．０Ｈｚ）、５．６１（ｓ、１Ｈ）、７．０５−
７．９５（ｍ、２１Ｈ）、９．０６（ｓ、１Ｈ）。 収率：０．８８ｇ（２４％）
【０１４３】 工程２：（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−３−メチル−４−（３−カルボキシ）
−フェノキシアゼチジン−２−オン （３Ｓ，４Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−３−メチ
ル−４−（３−ジフェニルメタンカルボキシ）−フェノキシアゼチジン−２−オ
ン（０．９ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍ１）中溶液を１０％Ｐ
ｄ−Ｃ存在下、５０ｐｓｉで１．５時間水素化した。懸濁液をセライトによって
濾過し、酢酸エチルで洗浄した。セライトベッドをアセトニトリル：水の混合物
（１：１，３００ｍｌ）で洗浄し、そのアセトニトリル：水の洗浄液を６０ｍｌ
まで濃縮し、次いで凍結乾燥させると、白色固体として上記アミンが得られた（
０．２３ｇ、５５％）。
【０１４４】 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ae１．１７（Ｓ、３Ｈ）、５．２９（ｓ、１
Ｈ）、７．２１−７．６３（ｍ、４Ｈ）、８．９２（ｓ、１Ｈ）．
【０１４５】 工程３：（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−３−メチル−４−（３−ジフェニルメ
トキシカルボニル）−フェノキシアゼチジン−２−オン 工程−２から得られた（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−３−メチル−４−（３−
カルボキシ）−フェノキシアゼチジン−２−オンをアセトン（３０ｍｌ）中に溶
解し、さらにアセトン（１０ｍｌ）中に溶かされたジフェニルジアゾメタン（０
．１９ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加した。一晩攪拌した後に、揮発物質を蒸発
させて、得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、
ヘキサン：酢酸エチルの勾配混合物（２：１〜０：１）を使用して生成すると、
所望の化合物（０．２２ｇ）が得られた。
【０１４６】 収率：５６％；ｍ．ｐ．：１４２−１４４°Ｃ 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ae１．１６（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｓ、２
Ｈ）、５．３１（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、７．３５−７．５９（ｍ
、１２Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）。
【０１４７】 工程３：（３Ｓ，４Ｓ）−３−［２Ｓ−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
）−アミノ−２−ベンジル］−アセタミド−３−メチル−４−（３−ジフェニル
メトキシカルボニル）フェニルアゼチジン−２−オン類
【０１４８】 （３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−３−メチル−４−（３−ジフェニルメトキシカ
ルボニル）フェニルアゼチジン−２−オン（０．０６０ｇ、０．１５ｍｏｌ）の
ＴＨＦ（３ｍｌ）溶液をＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−フェニルアラニン
（０．０４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（０．０３１ｇ、０．１５ｍｍ
ｏｌ）、及び１−ＨＢＴ（０．０２０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）で処理した。混合
物を室温で２時間攪拌し、酢酸エチルで希釈した。その酢酸エチル溶液を飽和重
炭酸ナトリウム、次いで水で洗浄して、真空中で蒸発させた。得られた粗生成物
をエーテルで処理し、得られた固体を濾過して乾燥させると、表題の化合物（０
．０５０ｇ）が得られた。
【０１４９】 収率：４９％；ｍ．ｐ：９１−９６°Ｃ 1Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ae１．３３（ｓ、３Ｈ）、２．７５−３．
１２（ｍ、２Ｈ）、４．３３−４．４８（ｍ、ｌＨ）、４．９５（ＡＢｑ、２Ｈ
、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、５．６４（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、７．１３
−７．６０（ｍ、２４Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＋７．８Ｈｚ）、８．６０
ｓ、１Ｈ）、９．２４（ｓ、１Ｈ）。
【０１５０】 例１８ （３Ｓ，４Ｓ）−３−［２Ｓ−２−（３−フェニルプロピオニル）−アミノ−２ −ベンジル］−アセタミド−３−メチル−４−（３−ジフェニルメトキシカルボ ニル）−フェノキシアゼチジン−２−オン
【０１５１】 （３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−３−メチル−４−（３−ジフェニルメトキシカ
ルボニル）フェノキシアゼチジン−２−オン（０．０６０ｇ、０．ｌ５ｍｍｏｌ
）のＴＨＦ（３ｍｌ）中溶液をＮ−（３−フェニルプロピオニル）−アミノフェ
ニルアラニン（０．４４ｇ、０．ｌ５ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（０．０３１ｇ、０．
ｌ５ｍｍｏｌ）、及び１−ＨＢＴ（０．０２０ｇ、０．ｌ５ｍｍｏｌ）で処理し
た。反応混合物を室温で２時間攪拌し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。そ
の酢酸エチル溶液を飽和重炭酸ナトリウム、次いで水で洗浄して、真空中で蒸発
させた。得られた粗生成物をエーテルで処理し、得られた固体を濾過して乾燥さ
せると、表題の化合物（０．０７０ｇ）が得られた。
【０１５２】 収率：６９％、ｍ．ｐ：９１−９５°Ｃ 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ae１．２０（ｓ、３Ｈ）、２．３２−２．４
０（ｍ、２Ｈ）、２．６８−３．０５（ｍ、４Ｈ）、４．６５−４．７５（ｍ、
１Ｈ）、５．６０（ｓ、１Ｈ）、７．０５−７．５３（ｍ、２４Ｈ）、７．８６
（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．
６０（ｓ、１Ｈ）、９．２６（ｓ、１Ｈ）。
【０１５３】 例１９ （３Ｓ，４Ｓ）−３−［２Ｓ−２−（３−フェニルプロピオニル）−アミノ−２ −ベンジル］−アセタミド−３−メチル−４−（３−カルボキシ）−フェノキシ アゼチジン−２−オン
【０１５４】 冷却（０°Ｃ）した（３Ｓ，４Ｓ）−３−［２Ｓ−２−（３−フェニルプロピ
オニル）−アミノ−２−ベンジル］−アセタミド−３−メチル−４−（３−ジフ
ェニルメトキシカルボニル）−フェノキシアゼチジン−２−オン（０．０６０ｇ
、０．０３８ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（２ｍ１）中溶液に、攪拌しながら
、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）及びアニソール（２滴）を添加した。反応混合物
を０°Ｃで０．５時間攪拌し、真空中で蒸発させた。得られた粗生成物をエーテ
ルヘキサンの混合物（１：１）で処理すると固体が得られ、該固体を濾過して乾
燥（？）させると、表題の化合物（０．０２５ｇ）が得られた。
【０１５５】 収率：５５％、ｍ．ｐ：１２０−１２２°Ｃ 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ae１．３２（ｓ、３Ｈ）、２．３５−２．３
９（ｍ、２Ｈ）、２．６５−３．１４（ｍ、４Ｈ）、４．６７−４．７８（ｍ、
１Ｈ）、５．６２（ｓ、１Ｈ）、７．１４−７．６５（ｍ、１４Ｈ）、８．１３
（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、９．２０（ｓ、１Ｈ）
【０１５６】 例２０ （３Ｓ，４Ｓ）−３−｛２Ｓ−２−［５−［−１−ピペラジン−４−（ピリミジ ン−２−イル）−５−オキソ−ペンタノイル］−アミノ−２−イソプロピル］− アセタミド−３−メチル−４−フェノキシアゼチジン−２−オン
【０１５７】 （３Ｓ，４Ｓ）−３−［２Ｓ−２−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−
２−イソプロピル］−アセタミド−３−メチル−４−フェノキシアゼチジン−２
−オン（０．１００ｇ、０．２２７ｍｍｏ１）の酢酸エチルとＴＨＦの１：１混
合物（１５ｍｌ）中溶液を１０％Ｐｄ−Ｃ（５０％湿潤）の存在下、５０ｐｓｉ
で１．５時間水素化した。生じた懸濁液をセライトによって濾過して、濾液を真
空中で蒸発させると、アミンが得られた。そのアミンをＤＭＦ（５ｍ１）に溶解
して、窒素下で攪拌した。上記の反応混合物にグルタル無水物（０．０２６ｇ、
０．２２７ｍｍｏ１）を一度に添加し、室温で１時間攪拌し後、ＨＯＢＴ（０．
０３０ｇ、０．２２７ｍｍｏ１）、次いでＤＣＣ（０．０４７ｇ、０．２２７ｍ
ｍｏ１）を加えた。０．５時間攪拌した後、反応混合物を４−（ピリミジン−２
−イル）ピペラジンジヒドロクロライド（０．０５４ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）
、次いでトリエチルアミン（ ）で処理した。反応混合物を室温で２時間攪拌し
、その後、酢酸エチル（５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）で希釈した。有機相を分
離して、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥させて濾過し、真空中で蒸発させた。得られた粗生成物をエー
テルで処理し、得られた固体を濾過して乾燥させると、表題の化合物（０．０１
ｇ）が得られた。
【０１５８】 収率：８％、ｍ．ｐ：１１５−１２０°Ｃ 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ae０．８７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．ｌＨｚ）、
０．９２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．３２（ｓ、３Ｈ）、１．２０−２
．３９（ｍ、１２Ｈ）、３．５２（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．７２（ｂｒｓ、３Ｈ）
、４．４０−４．５２（ｍ、１Ｈ）、５．６２（ｓ、１Ｈ）、６．６４（ｔ、１
Ｈ、Ｈ＝４．７Ｈｚ）、６．８５−７．３７（ｍ、５Ｈ）、８．３７及び８．３
９（２ｓ、２Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、９．０９（ｓ、１Ｈ）。
【０１５９】 例２１ （３Ｓ，４Ｓ）−３−［２Ｓ−２−（２Ｒ−ベンジルオキシカルボニル）−アミ ノＢ２−フェニル）−アセタミド−２−イソプロピル］−アセタミド−３−メチ ル−４−フェノキシアゼチジン−２−オン
【０１６０】 （３Ｓ，４Ｓ）−３−［２Ｓ−２−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−
２−イソプロピル］−アセタミド−３−メチル−４−フェノキシアゼチジン−２
−オン（０．２４ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）中溶液を１０％
Ｐｄ−Ｃ（５０％湿潤）存在下、５０ｐｓｉで１．５時間水素化した。生じた懸
濁液をセライトを介して、ベンゾトリアゾリル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｄ−フェニルグリシンのＴＨＦ（５ｍｌ）溶液中に濾過した。前記ベンゾ
トリアゾリル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｄ−フェニルグリシンは、
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フェニルグリシン（０．１５５ｇ、０．５
４ｍｏ１）、ＤＣＣ（０．１１２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び１−ＨＢＴ（０．
７３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ中で１．５時間反応させ、次いで濾過
することにより調製される。反応混合物を２時間室温で攪拌し、酢酸エチル（８
０ｍｌ）で希釈して、有機相を分離した。
【０１６１】 上記酢酸エチル溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブライン溶液で洗浄し
て、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濾過し、真空中で蒸発させた。得られた
固体をエーテルで処理し、濾過して乾燥させると、所望の化合物（０．２００ｇ
）が得られた。
【０１６２】 収率：６４％、ｍ．ｐ：１１７−１２０°Ｃ 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ae０．６３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、
０．７７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、０．７８−０．９５（ｍ、１Ｈ）、１
．３６（ｓ、３Ｈ）、１．２６−１．５０（ｍ、２Ｈ）、４．２５−４．４０（
ｍ、１Ｈ）、４．９０（ＡＢｑ、２Ｈ、Ｊ＝１２．５及び１７．２Ｈｚ）、５．
３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、５．６３（ｓ、１Ｈ）、６．８５−７．５
０（ｍ、１５Ｈ）、８．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．２９（ｓ、１
Ｈ）、８．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、９．１２（ｓ、１Ｈ）。
【０１６３】生物学的例 本発明の化合物は、以下のアッセイに従ってテストすることにより、カテプシ
ンＢ、Ｌ、Ｋ、及び／またはＳの阻害剤であることが示された。カテプシンＫのためのアッセイ手順 ｌ７０ｍｌの酵素−緩衝溶液混合物（ｒカテプシンＫを希釈して約３０Ｆユニ
ット／ｍｉｎとした。緩衝溶液：酢酸ナトリウム１００ｍＭ、ＥＤＴＡ５ｍＭ、
Ｌ‐システイン２０ｍＭ、ブリジ（Ｂｒｉｊ）０．０１％、ｐＨ５．５）に、１
０μｌの阻害剤（１００％ＤＭＳＯに溶解）を加えた。
【０１６４】 室温で１０分間培養した後、２０ｍｌの２．７ｍＭ基質（ＤＭＳＯに溶解した
Ｎ−ＣＢＺ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ）を添加して、反応を開始した。フルオロ
スキャンＩＩプレートリーダー（３８０ｎｍ励起、４６０ｎｍ発光）で１０分間
読み取りを行った。 阻害対阻害剤濃度の百分率のプロットが得られ、線形回帰計算を用いてＩＣ５
０（５０％の阻害を与える阻害剤の濃度）を決定する。
【０１６５】カテプシンＳのためのアッセイ手順 １７０μｌの酵素−緩衝溶液混合物（ｒカテプシンＳを希釈して約３０Ｆ単位
／ｍｉｎとした、緩衝溶液：リン酸ナトリウム１００ｍＭ、ＥＤＴＡ１ｍＭ、Ｄ
ＴＴ５ｍＭ、ブリジ０．０１％、ｐＨ６．５）に１０μｌの阻害剤（１００％Ｄ
ＭＳＯに溶解された）を添加した。
【０１６６】 室温で１０分間培養した後、２０ｍｌの１．２ｍＭ基質（ＤＭＳＯに溶解した
ＣＢＺ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ）を添加して反応を開始した
。フルオロスキャンＩＩプレートリーダー（３８０ｎｍ励起、４６０ｎｍ発光）
で１０分間読み取りを行った。 阻害対阻害剤濃度の百分率プロットが得られ、線形回帰計算を用いてＩＣ５０
（５０％の阻害を与える阻害剤の濃度）を決定する。
【０１６７】カテプシンＢのためのアッセイ手順 １７０μｌの酵素−緩衝溶液混合物（ｒカテプシンＢを希釈して約３０Ｆ単位
／ｍｉｎとした、緩衝溶液：酢酸ナトリウム５６ｍＭ、ＥＤＴＡ１．１２４ｍＭ
、ＤＴＴ１０ｍＭ、ｐＨ５．１）に１０μｌの阻害剤（１００％ＤＭＳＯに溶解
された）を添加した。
【０１６８】 室温で１０分間培養した後、２０ｍｌの５ｍＭ基質（ＤＭＳＯに溶解したＮ−
ＣＢＺ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ）を添加して反応を開始した。フルオロスキャ
ンリーダー（３８０ｎｍ励起、４６０ｎｍ発光）で１０分間読み取りを行った。 阻害対阻害剤濃度の百分率プロットが得られ、線形回帰計算を用いてＩＣ５０
（５０％の阻害を与える阻害剤の濃度）を決定する。
【０１６９】カテプシンＬのためのアッセイ手順 １７０μｌの酵素−緩衝溶液混合物（酵素：希釈されて約２５Ｆ単位／ｍｉｎ
とされたｒカテプシンＬ、緩衝溶液：クエン酸Ｎａ５８．８ｍＭ、ＥＤＴＡ１．
１８ｍＭ、塩化ナトリウム２３５ｍＭ、ＤＴＴ１０ｍＭ、ｐＨ５．０）に１０μ
ｌの阻害剤（１００％ＤＭＳＯに溶解された）を添加した。
【０１７０】 室温で１０分間培養した後、２０ｍｌの１ｍＭ基質（ＤＭＳＯに溶解したＮ−
ＣＢＺ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ）を添加して反応を開始した。フルオロスキャ
ンリーダー（３８０ｎｍ励起、４６０ｎｍ発光）で１０分間読み取りを行った。
【０１７１】 阻害対阻害剤濃度の百分率プロットが得られ、線形回帰計算を用いてＩＣ５０
（５０％の阻害を与える阻害剤の濃度）を決定する。結果 ：例４、７、１２、１４及び１８の化合物用のＩＣ50を表１に示す。例にお
ける他の化合物のＩＣ50は概して、カテプシンＢの場合で＜５０μＭ、カテプシ
ンＬの場合で４０μＭ、カテプシンＫの場合で＜４０μＭ、及びカテプシンＳの
場合で＜１０μＭであった。
【表１】
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年３月２６日（２００１．３．２６）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 （式中、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ2）−を表わし、 Ｒはアリル（すなわち、ＣＨ2＝ＣＨＣＨ2−）基、または式Ｒ4−（ＡＬＫ）p −（Ｚ）n−（ＡＬＫ）q−基を表わし、ここで、Ｚは−Ｏ−または−Ｓ−を表わ
し、ＡＬＫは二価のＣ1−Ｃ3アルキルラジカルまたはハロゲンで置換されたＣ1
−Ｃ3アルキルラジカルを表わし、Ｒ4は水素またはハロゲン、もしくは任意に、 （Ｃ1−Ｃ3）アルキル、 フェニル、 ヒドロキシまたはメルカプト、 （Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、または（Ｃ1−Ｃ3）アルキルチオ、 フェノキシまたはフェニルチオ、 ハロゲン、 トリフルオロメチル、 ニトロ、 シアノ（−ＣＮ）、 カルボキシル、並びに、アミド化されたカルボキシル、エステル化されたカル ボキシル、または保護化されたカルボキシル、 アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ、または保護化された アミノ、 （Ｃ1−Ｃ3）アルキルカルボニル−、または（Ｃ1−Ｃ3）アルキルカルボニル アミノ−、 ＲA及びＲBが独立して（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである−ＣＯＮＨＲA、−ＮＨＲA 、−ＮＲAＲBまたは−ＣＯＮＲAＲB、及び、 Ｒ9がアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、保護化された
アミノ、または（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり、かつＲ8が水素、（Ｃ1−Ｃ3）ア
ルキル、またはＮ−保護基である−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ8）Ｒ9のうちから選択され る、１個、２個または３個の置換基で 置換されたフェニル基を表し、ｎ、ｐ及び
ｑは独立して０または１であり、（ｉ）Ｒ4が水素であり、かつｐ及びｎの双方
が０である場合には、ｑは１であり、（ｉｉ）Ｒ4がハロゲンであり、かつｎが
１である場合には、ｐは１であり、（ｉｉｉ）Ｒ4がハロゲンである場合、ｐ、
ｎ及びｑはすべて０とは限らず、 Ｒ1は−ＯＣＯＲ5、−ＯＲ5、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ 5 を表わし、 Ｒ2は、式Ｒ6−（ＡＬＫ）p−（Ｚ）n−（ＡＬＫ）q−のラジカルを表わし、
ここでｐ、Ｚ及びＡＬＫはＲに関して定義したのと同様であり、ｑは０または１
であり、ｑが１の場合にはｎは０または１であり、ｑが０である場合にはｎは０
であり、Ｒ6は水素または任意に、 （Ｃ1−Ｃ3）アルキル、 フェニル、 ヒドロキシまたはメルカプト、 （Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、または（Ｃ1−Ｃ3）アルキルチオ、 フェノキシまたはフェニルチオ、 ハロゲン、 トリフルオロメチル、 ニトロ、 シアノ（−ＣＮ）、 カルボキシル、並びに、アミド化されたカルボキシル、エステル化されたカル ボキシル、または保護化されたカルボキシル、 アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ、または保護化された アミノ、 （Ｃ1−Ｃ3）アルキルカルボニル−、または（Ｃ1−Ｃ3）アルキルカルボニル アミノ−、 ＲA及びＲBが独立して（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである−ＣＯＮＨＲA、−ＮＨＲA 、−ＮＲAＲBまたは−ＣＯＮＲAＲB、及び、 Ｒ9がアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、保護化された
アミノ、または（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり、かつＲ8が水素、（Ｃ1−Ｃ3）ア
ルキル、またはＮ−保護基である−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ8）Ｒ9のうちから選択され る、１個、２個または３個の置換基で 置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6ア
ルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、３〜５個の炭素原子を有する飽和脂環式部分、 シクロアルケニル、単環、二環、または三環の、 （Ｃ1−Ｃ3）アルキル、 フェニル、 ヒドロキシまたはメルカプト、 （Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、または（Ｃ1−Ｃ3）アルキルチオ、 フェノキシまたはフェニルチオ、 ハロゲン、 トリフルオロメチル、 ニトロ、 シアノ（−ＣＮ）、 カルボキシル、並びに、アミド化されたカルボキシル、エステル化されたカル ボキシル、または保護化されたカルボキシル、 アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ、または保護化された アミノ、 （Ｃ1−Ｃ3）アルキルカルボニル−、または（Ｃ1−Ｃ3）アルキルカルボニル アミノ−、 ＲA及びＲBが独立して（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである−ＣＯＮＨＲA、−ＮＨＲA 、−ＮＲAＲBまたは−ＣＯＮＲAＲB、及び、 Ｒ9がアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、保護化された
アミノ、または（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり、かつＲ8が水素、（Ｃ1−Ｃ3）ア
ルキル、またはＮ−保護基である−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ8）Ｒ9のうちから選択され る、１個、２個または３個の置換基で置換されているか、または未置換の炭素環 式芳香族基、及び／または、２つの共有結合した、 （Ｃ1−Ｃ3）アルキル、 フェニル、 ヒドロキシまたはメルカプト、 （Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、または（Ｃ1−Ｃ3）アルキルチオ、 フェノキシまたはフェニルチオ、 ハロゲン、 トリフルオロメチル、 ニトロ、 シアノ（−ＣＮ）、 カルボキシル、並びに、アミド化されたカルボキシル、エステル化されたカル ボキシル、または保護化されたカルボキシル、 アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ、または保護化された アミノ、 （Ｃ1−Ｃ3）アルキルカルボニル−、または（Ｃ1−Ｃ3）アルキルカルボニル アミノ−、 ＲA及びＲBが独立して（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである−ＣＯＮＨＲA、−ＮＨＲA 、−ＮＲAＲBまたは−ＣＯＮＲAＲB、及び、 Ｒ9がアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、保護化された
アミノ、または（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり、かつＲ8が水素、（Ｃ1−Ｃ3）ア
ルキル、またはＮ−保護基である−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ8）Ｒ9のうちから選択され る、１個、２個または３個の置換基で置換されているか、または未置換の単環の 炭素環式芳香族基からなる基、または５〜７員複素環であり、前記複素環は芳香 性でも非芳香性でもよく、Ｓ、Ｎ、及びＯから選択される１つ以上のヘテロ原子 を含み、ベンゼン環またはヘテロ原子を含んでいる環に任意に縮合されているか 、 あるいは、Ｒ2は結合している炭素原子と共にシクロアルキル環を形成し、 Ｒ3は−ＯＲ5または−Ｒ5を表わし、 Ｒ5は、式Ｒ7−（Ａ）t−のラジカルを表し、ここでｔは０または１であり、
Ａは、（ｉ）１つ以上の隣接していない−Ｏ−結合、−Ｓ−結合または−ＮＨ−
結合によって割り込まれ得る、任意に、 （Ｃ1−Ｃ3）アルキル、 フェニル、 ヒドロキシまたはメルカプト、 （Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、または（Ｃ1−Ｃ3）アルキルチオ、 フェノキシまたはフェニルチオ、 ハロゲン、 トリフルオロメチル、 ニトロ、 シアノ（−ＣＮ）、 カルボキシル、並びに、アミド化されたカルボキシル、エステル化されたカル ボキシル、または保護化されたカルボキシル、 アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ、または保護化された アミノ、 （Ｃ1−Ｃ3）アルキルカルボニル−、または（Ｃ1−Ｃ3）アルキルカルボニル アミノ−、 ＲA及びＲBが独立して（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである−ＣＯＮＨＲA、−ＮＨＲA 、−ＮＲAＲBまたは−ＣＯＮＲAＲB、及び、 Ｒ9がアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、保護化された
アミノ、または（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり、かつＲ8が水素、（Ｃ1−Ｃ3）ア
ルキル、またはＮ−保護基である−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ8）Ｒ9のうちから選択され る、１個、２個または３個の置換基で 置換された二価のＣ1−Ｃ6アルキルラジカ
ル、または（ｉｉ）二価のＣ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、３〜５個 の炭素原子を有する飽和脂環式部分、 シクロアルケニル、単環、二環、または三 環の、 （Ｃ1−Ｃ3）アルキル、 フェニル、 ヒドロキシまたはメルカプト、 （Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、または（Ｃ1−Ｃ3）アルキルチオ、 フェノキシまたはフェニルチオ、 ハロゲン、 トリフルオロメチル、 ニトロ、 シアノ（−ＣＮ）、 カルボキシル、並びに、アミド化されたカルボキシル、エステル化されたカル ボキシル、または保護化されたカルボキシル、 アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ、または保護化された アミノ、 （Ｃ1−Ｃ3）アルキルカルボニル−、または（Ｃ1−Ｃ3）アルキルカルボニル アミノ−、 ＲA及びＲBが独立して（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである−ＣＯＮＨＲA、−ＮＨＲA 、−ＮＲAＲBまたは−ＣＯＮＲAＲB、及び、 Ｒ9がアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、保護化された
アミノ、または（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり、かつＲ8が水素、（Ｃ1−Ｃ3）ア
ルキル、またはＮ−保護基である−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ8）Ｒ9のうちから選択され る、１個、２個または３個の置換基で置換されているか、または未置換の炭素環 式芳香族基、及び／または、２つの共有結合した、 （Ｃ1−Ｃ3）アルキル、 フェニル、 ヒドロキシまたはメルカプト、 （Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、または（Ｃ1−Ｃ3）アルキルチオ、 フェノキシまたはフェニルチオ、 ハロゲン、 トリフルオロメチル、 ニトロ、 シアノ（−ＣＮ）、 カルボキシル、並びに、アミド化されたカルボキシル、エステル化されたカル ボキシル、または保護化されたカルボキシル、 アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ、または保護化された アミノ、 （Ｃ1−Ｃ3）アルキルカルボニル−、または（Ｃ1−Ｃ3）アルキルカルボニル アミノ−、 ＲA及びＲBが独立して（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである−ＣＯＮＨＲA、−ＮＨＲA 、−ＮＲAＲBまたは−ＣＯＮＲAＲB、及び、 Ｒ9がアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、保護化された
アミノ、または（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり、かつＲ8が水素、（Ｃ1−Ｃ3）ア
ルキル、またはＮ−保護基である−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ8）Ｒ9のうちから選択され る、１個、２個または３個の置換基で置換されているか、または未置換の単環の 炭素環式芳香族基、あるいは、芳香性または非芳香性で有り得、かつ、Ｓ、Ｎ、 及びＯから選択される１つ以上のヘテロ原子を含み、ベンゼン環またはヘテロ原 子を含んでいる環に任意に縮合されている５〜７員 複素環ラジカル、または（ｉ
ｉｉ）−ＮＨ−結合を表し、Ｒ7は水素または任意に、 （Ｃ1−Ｃ3）アルキル、 フェニル、 ヒドロキシまたはメルカプト、 （Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、または（Ｃ1−Ｃ3）アルキルチオ、 フェノキシまたはフェニルチオ、 ハロゲン、 トリフルオロメチル、 ニトロ、 シアノ（−ＣＮ）、 カルボキシル、並びに、アミド化されたカルボキシル、エステル化されたカル ボキシル、または保護化されたカルボキシル、 アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ、または保護化された アミノ、 （Ｃ1−Ｃ3）アルキルカルボニル−、または（Ｃ1−Ｃ3）アルキルカルボニル アミノ−、 ＲA及びＲBが独立して（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである−ＣＯＮＨＲA、−ＮＨＲA 、−ＮＲAＲBまたは−ＣＯＮＲAＲB、及び、 Ｒ9がアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、保護化された
アミノ、または（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり、かつＲ8が水素、（Ｃ1−Ｃ3）ア
ルキル、またはＮ−保護基である−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ8）Ｒ9のうちから選択され る、１個、２個または３個の置換基で 置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6ア
ルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、３〜５個の炭素原子を有する飽和脂環式部分、 シクロアルケニル、単環、二環、または三環の、 （Ｃ1−Ｃ3）アルキル、 フェニル、 ヒドロキシまたはメルカプト、 （Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、または（Ｃ1−Ｃ3）アルキルチオ、 フェノキシまたはフェニルチオ、 ハロゲン、 トリフルオロメチル、 ニトロ、 シアノ（−ＣＮ）、 カルボキシル、並びに、アミド化されたカルボキシル、エステル化されたカル ボキシル、または保護化されたカルボキシル、 アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ、または保護化された アミノ、 （Ｃ1−Ｃ3）アルキルカルボニル−、または（Ｃ1−Ｃ3）アルキルカルボニル アミノ−、 ＲA及びＲBが独立して（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである−ＣＯＮＨＲA、−ＮＨＲA 、−ＮＲAＲBまたは−ＣＯＮＲAＲB、及び、 Ｒ9がアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、保護化された
アミノ、または（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり、かつＲ8が水素、（Ｃ1−Ｃ3）ア
ルキル、またはＮ−保護基である−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ8）Ｒ9のうちから選択され る、１個、２個または３個の置換基で置換されているか、または未置換の炭素環 式芳香族基、及び／または、２つの共有結合した、 （Ｃ1−Ｃ3）アルキル、 フェニル、 ヒドロキシまたはメルカプト、 （Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、または（Ｃ1−Ｃ3）アルキルチオ、 フェノキシまたはフェニルチオ、 ハロゲン、 トリフルオロメチル、 ニトロ、 シアノ（−ＣＮ）、 カルボキシル、並びに、アミド化されたカルボキシル、エステル化されたカル ボキシル、または保護化されたカルボキシル、 アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ、または保護化された アミノ、 （Ｃ1−Ｃ3）アルキルカルボニル−、または（Ｃ1−Ｃ3）アルキルカルボニル アミノ−、 ＲA及びＲBが独立して（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである−ＣＯＮＨＲA、−ＮＨＲA 、−ＮＲAＲBまたは−ＣＯＮＲAＲB、及び、 Ｒ9がアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、保護化された
アミノ、または（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり、かつＲ8が水素、（Ｃ1−Ｃ3）ア
ルキル、またはＮ−保護基である−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ8）Ｒ9のうちから選択され る、１個、２個または３個の置換基で置換されているか、または未置換の単環の 炭素環式芳香族基からなる基、または５〜７員 複素環を表し、前記複素環は芳香 性でも非芳香性でもよく、かつＳ、Ｎ、及びＯから選択される１つ以上のヘテロ 原子を含み、ベンゼン環またはヘテロ原子を含んでいる環に任意に縮合されてい る ）
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】 本発明の化合物の医薬として許容され得る塩類は、ナトリウム、カリウム、マ
グネシウム、カルシウム、塩化水素、酒石酸、コハク酸、フマル酸及びｐ−トル
エンスルホン酸の塩類を含む。 好ましくは、Ｒ基とＲ1基とは、互いにシスである。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】 工程−２：（３Ｓ，４Ｓ）−１（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３
−アミノ−４−フェノキシ−アジチジン−２−オン ＥｔＯＡｃ−ＴＨＦ（１：１、２００ｍ１）の混合物中に存在する（３Ｓ，４
Ｓ）−１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−４−フェノキシ−アジチジン−２−オン（７．７７ｇ。１８．２
２ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ−Ｃ（５０％湿潤、７．７ｇ）とを３４４，７３７． ８５Ｎ／ｍ2（５０ｐｓｉ） で２．５時間、水素化させて、セライトによって濾
過した。濾液を真空中で蒸発させて、ポンプ上で乾燥させて、透明な粘着性の油
を得た。その油を小型のシリカゲルカラム上でヘキサン：ＥｔＯＡｃ。（８：２
〜１：１）を使用して精製することによって、油として純粋な化合物（４．８９
ｇ）を得た。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８６】 （３Ｓ，４Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−３−メチ
ル−４−アセトキシアゼチジン−２−オン（０．３５ｇ、１．１９７４ｍｍｏ１
）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中溶液を１０％Ｐｄ−Ｃ（５０％湿潤、０．３５ｇ
）の存在下、３４４，７３７．８５Ｎ／ｍ2（５０ｐｓｉ）で２時間、水素化さ
せた。生じた混合物をセライトによって、ベンゾトリアゾリル−Ｎ−（３−フェ
ニルプロピオニル）アミドフェニルアラニンの乾燥ＴＨＦ溶液中へ濾過した。前
記ベンゾトリアゾリル−Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）アミドフェニルアラ
ニンは、Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）−アミノフェニルアラニン（０．３
５６ｇ、１．１９７４ｍｏ１）（３０ｍｌ）をＤＣＣ（０．２４７ｇ、１．１９
７４ｍｍｏ１）及び１−ＨＢＴ（０．１６２ｇ、１．１９７４ｍｍｏ１）と１０
°Ｃで反応させて、１時間攪拌することによって調製される。上記反応混合物を
室温で１時間攪拌し、真空中で蒸発させると粗生成物が得られた。上記粗生成物
をヘキサン酢酸エチル（３：２）の混合物を使用してシリカゲルカラム上で精製
すると、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［２Ｓ−２−（３−フェニルプロピオニル）アミ
ノ−２−ベンジル］−アセタミド−３−メチル−４−アセトキシアゼチジン−２
−オン（０．３２ｇ）が得られた。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９２】 （３Ｓ，４Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−３−メチ
−４−フェノキシアゼチジン−２−オン（０．５ｇ、１．５３２ｍｍｏ１）の乾
燥ＴＨＦ（２５ｍ１）中溶液を１０％Ｐｄ−Ｃ（５０％湿潤、０．３５ｇ）の存
在下、３４４，７３７．８５Ｎ／ｍ2（５０ｐｓｉ）で３時間、水素化させた。
生じた混合物をセライトによって、ベンゾトリアゾリル−Ｎ−（３−フェニルプ
ロピオニル）−アミノフェニルアラニンの乾燥ＴＨＦ溶液中へ濾過した。前記ベ
ンゾトリアゾリル−Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）−アミノフェニルアラニ
ンは、Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）−アミノフェニルアラニン（０．４５
６ｇ、１．５３２ｍｏ１）をＴＨＦ（３０ｍｌ）中でＤＣＣ（０．３１６ｇ、１
．５３２ｍｍｏ１）及び１−ＨＢＴ（０．２０７ｇ、１．５３２４ｍｍｏ１）と
１０°Ｃで反応させて、１時間攪拌することによって調製される。上記反応混合
物を室温で１時間攪拌し、真空中で蒸発させると粗生成物が得られた。上記粗製
化合物をヘキサン：酢酸エチル（３：２〜２：３）の混合物を使用してシリカゲ
ルカラム上で精製すると、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［２Ｓ−２−（３−フェニルプ
ロピオニル）−アミノ−２−ベンジル］−アセタミド−３−メチル−４−アセト
キシアゼチジン−２−オン（０．５１ｇ）が得られた。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９４】 例６ （３Ｓ，４Ｒ）−３−［２Ｓ−２−（３−フェニルプロピオニル）−アミノ−２ −ベンジル］−アセタミド−３−メチル−４−アセトキシアゼチジン−２−オン （３Ｓ，４Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−３−メチ
−４−フェノキシアゼチジン−２−オン（０．５２ｇ、１．５９３４ｍｍｏ１）
の乾燥ＴＨＦ（３０ｍ１）中溶液を１０％Ｐｄ−Ｃ（５０％湿潤、０．５ｇ）の
存在下、３４４，７３７．８５Ｎ／ｍ2（５０ｐｓｉ）で４時間、水素化させた
。生じた混合物をセライトによって、ベンゾトリアゾリル−Ｎ−（３−フェニル
プロピオニル）−アミノフェニルアラニンの乾燥ＴＨＦ溶液中へ濾過した。前記
ベンゾトリアゾリル−Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）−アミノフェニルアラ
ニンは、Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）−アミノフェニルアラニン（０．４
７４ｇ、１．５９３４ｍｏ１）をＴＨＦ（２０ｍｌ）中でＤＣＣ（０．３２９ｇ
、１．５９３４ｍｍｏ１）及び１−ＨＢＴ（０．２１５ｇ、１．５９３４ｍｍｏ
１）と１０°Ｃで反応させて、１時間攪拌することによって調製される。上記反
応混合物を室温で２時間攪拌し、真空中で蒸発させると粗生成物が得られた。上
記粗製化合物をヘキサン：酢酸エチル（１：１〜３：７）の混合物を使用してシ
リカゲルカラム上で精製すると、（３Ｓ，４Ｒ）−３−［２Ｓ−２−（３−フェ
ニルプロピオニル）−アミノ−２−ベンジル］−アセタミド−３−メチル−４−
アセトキシアゼチジン−２−オン（０．５６ｇ）が得られた。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９７】 （３Ｓ，４Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−３−メチ
−４−フェノキシアゼチジン−２−オン（０．４２５ｇ、１．３０２３ｍｍｏ１
）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍ１）中溶液を１０％Ｐｄ−Ｃ（５０％湿潤、０．４ｇ）
の存在下、３４４，７３７．８５Ｎ／ｍ2（５０ｐｓｉ）で２時間、水素化させ
た。生じた混合物をセライトによって、ベンゾトリアゾリル−２−［６−（Ｎ，
Ｎ−ジベンジルオキシカルボニルグアニジノヘキサノイル）−アミノ−２−シク
ロヘキシルメチル］−アセテートの予備濾過された溶液中へ濾過した。前記ベン
ゾトリアゾリル−２−［６−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルオキシカルボニルグアニジノ
ヘキサノイル）−アミノ−２−シクロヘキシルメチル］−アセテートは、２−［
６−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルオキシカルボニル−グアニジノヘキサノイル）−アミ
ノ−２−シクロヘキシルメチル］−酢酸（０．７７５ｇ、１．３０２３ｍｍｏ１
）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中でＤＣＣ（０．２６９ｇ、１．３０２３ｍｍｏ１
）及び１−ＨＢＴ（０．１７６ｇ、１．３０２３ｍｍｏ１）と窒素下、１０°Ｃ
で反応させて、２時間攪拌することによって調製される。上記反応混合物を室温
で２時間攪拌し、真空中で蒸発させると粗生成物が得られた。上記粗生成物をヘ
キサン：酢酸エチル（１：１〜３：７）の勾配混合物を使用してシリカゲルカラ
ム上で精製すると、表題の化合物（０．３８８ｇ）が得られた。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１００】 （３Ｓ，４Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−３−メチ
−４−フェノキシアゼチジン−２−オン（０．７７５ｇ、２．３７４８ｍｍｏ１
）の乾燥ＴＨＦ（２５ｍ１）中溶液を１０％Ｐｄ−Ｃ（５０％湿潤、０．７７ｇ
）の存在下、３４４，７３７．８５Ｎ／ｍ2（５０ｐｓｉ）で２．５時間、水素
化させた。生じた混合物をセライトによって、ベンゾトリアゾリル−２−（Ｎ−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ−２−シクロヘキシルメチルアセテー
トの予備濾過された溶液中へ濾過した。前記ベンゾトリアゾリル−２−（Ｎ−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ−２−シクロヘキシルメチルアセテート
は、２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ−２−シクロヘキシル
メチル酢酸（０．６５１ｇ、２．３７４８ｍｍｏ１）を乾燥ＴＨＦ（２５ｍｌ）
中でＤＣＣ（０．５１５ｇ、２．３７４８ｍｍｏ１）及び１−ＨＢＴ（０．３３
７ｇ、２．３７４８ｍｍｏ１）と窒素下、１０°Ｃで反応させて、１時間攪拌す
ることによって調製される。上記反応混合物を室温で２時間攪拌し、真空中で蒸
発させた。得られた粗生成物をヘキサン：酢酸エチル（１：１〜３：７）の勾配
混合物を使用してシリカゲルカラム上で精製すると、白色の発泡体として表題の
化合物（０．５２ｇ）が得られた。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０９】 （３Ｓ，４Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−３−メチ
−４−フェノキシアゼチジン−２−オン（０．７１４ｇ、２．１８８ｍｍｏ１）
の乾燥ＴＨＦ（２８ｍ１）中溶液を１０％Ｐｄ−Ｃ（５０％湿潤、０．７２０ｇ
）の存在下、３４４，７３７．８５Ｎ／ｍ2（５０ｐｓｉ）で２．５時間、水素
化させた。生じた懸濁液をセライトによって、ベンゾトリアゾリル−２−［６−
（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグアニジノヘキサノイル）−アミ
ノ−２−シクロヘキシルメチル］−アセテートの予備濾過された溶液中へ濾過し
た。前記ベンゾトリアゾリル−２−［６−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルグアニジノヘキサノイル）−アミノ−２−シクロヘキシルメチル］−ア
セテートは、ベンゾトリアゾリル−２−［６−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルグアニジノヘキサノイル）−アミノ−２−シクロヘキシルメチル］
酢酸（１．２１ｇ、２．２９７ｍｍｏ１）、ＤＣＣ（０．４７４ｇ、２．２９７
ｍｍｏ１）及び１−ＨＢＴ（０．３１０ｇ、２．２９７ｍｍｏ１）を乾燥ＴＨＦ
（３０ｍｌ）中、室温で反応させて、１．５時間攪拌することによって調製され
る。生じた反応混合物を室温で２時間攪拌し、真空中で蒸発させた。得られた粗
生成物をヘキサン：酢酸エチル（３：７）の混合物を使用してシリカゲルカラム
上で精製すると、表題の化合物（０．６８ｇ）が得られた。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１２】 （３Ｓ，４Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−３−メチ
−４−フェノキシ−アゼチジン−２−オン（０．３５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の
酢酸エチル（２０ｍ１）中溶液を１０％Ｐｄ−Ｃ（５０％湿潤、０．３ｇ）の存
在下、３４４，７３７．８５Ｎ／ｍ2（５０ｐｓｉ）で１．５時間、水素化させ
た。生じた混合物をセライトによって、ベンゾトリアゾリル−２−（Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル）−アミノ−３−フェニルプロピオネート（ＣｂｚＰｈｅ）
の乾燥ＴＨＦ溶液中へ濾過した。前記ベンゾトリアゾリル−２−（Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル）−アミノ−３−フェニルプロピオネートは、Ｎ−（ベンジル
オキシカルボニル）アミノ−フェニルアラニン（０．２７５ｇ、０．９２ｍｍｏ
１）をＴＨＦ（６ｍｌ）中で、ＤＣＣ（０．１９０ｇ、０．９２ｍｍｏ１）及び
１−ＨＢＴ（０．１２４ｇ、０．９２ｍｍｏ１）と、１０°Ｃで反応させて、１
．５時間攪拌して濾過することによって調製される。反応混合物を室温で２時間
攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、次いで水、ブライン溶液で洗浄し、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過に次いで真空中で溶媒を蒸発させると、粗
生成物が得られた。その粗生成物を酢酸エチル及びヘキサン（１：１〜１：０）
の勾配混合物を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する
と、表題の化合物（０．１６０ｇ）が得られた。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１５】 （３Ｓ，４Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−３−メチ
−４−フェノキシ−アゼチジン−２−オン（０．３ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の乾
燥ＴＨＦ（３０ｍ１）中溶液を１０％Ｐｄ−Ｃ（５０％湿潤、０．３ｇ）の存在
下、３４４，７３７．８５Ｎ／ｍ2（５０ｐｓｉ）で２時間、水素化させた。生
じた混合物をセライトによって、ベンゾトリアゾリル−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）−アミノ−２−（ピリジン−３−イル）−アセテートの乾燥
ＴＨＦ溶液中へ濾過した。前記ベンゾトリアゾリル−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）−アミノ−２−（ピリジン−３−イル）−アセテートは、２−
（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ−２−（ピリジン−３−イル）
−酢酸（０．２４５ｇ、０．９２ｍｍｏ１）をＴＨＦ（６ｍｌ）中で、ＤＣＣ（
０．１９０ｇ、０．９２ｍｍｏ１）及び１−ＨＢＴ（０．１２４ｇ、０．９２ｍ
ｍｏ１）と、１０°Ｃで反応させて、２時間攪拌し、次いで濾過することによっ
て調製される。反応混合物を室温で２時間攪拌し、真空中で蒸発させた。得られ
た粗生成物を酢酸エチル及びヘキサンの勾配混合物（９．５：０．５）を使用し
てシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の（３Ｓ，４
Ｓ）−３−［２Ｓ−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ−２−
（ピリジン−３−イル）］−アセタミド−３−メチル−４−フェノキシ−アゼチ
ジン−２−オン（０．３５ｇ）が得られた。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２５】 （３Ｓ，４Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−３−メチ
−４−フェノキシ−アゼチジン−２−オン（０．１７６ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）
の乾燥ＴＨＦ（２０ｍ１）中溶液を１０％Ｐｄ−Ｃ（５０％湿潤、０．１７６ｇ
）の存在下、３４４，７３７．８５Ｎ／ｍ2（５０ｐｓｉ）で２時間、水素化さ
せた。生じた混合物をセライトによって、ベンゾトリアゾリル−２−（Ｎ−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ−２−（ピリジン−３−イル）−アセテー
トの乾燥ＴＨＦ溶液中へ濾過した。前記ベンゾトリアゾリル−２−（Ｎ−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ−２−（ピリジン−３−イル）−アセテート
は、２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ−２−（ピリジン−３
−イル）−酢酸（０．１４４ｇ、０．５４ｍｍｏ１）をＴＨＦ（２０ｍｌ）中で
、ＤＣＣ（０．１１２ｇ、０．５４ｍｍｏ１）及び１−ＨＢＴ（０．０７３ｇ、
０．５４ｍｍｏ１）と、１０°Ｃで反応させて、２時間攪拌し、次いで濾過する
ことによって調製される。反応混合物を室温で２時間攪拌して、真空中で蒸発さ
せた。得られた粗生成物を酢酸エチルとメタノールの勾配混合物（９：１）を使
用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の（３Ｓ
，４Ｒ）−３−［２Ｓ−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ−
２−（ピリジン−３−イル）］−アセタミド−３−メチル−４−フェノキシ−ア
ゼチジン−２−オン（０．０６９ｇ）が得られた。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４３】 工程２：（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−３−メチル−４−（３−カルボキシ）
−フェノキシアゼチジン−２−オン （３Ｓ，４Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−３−メチ
ル−４−（３−ジフェニルメタンカルボキシ）−フェノキシアゼチジン−２−オ
ン（０．９ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍ１）中溶液を１０％Ｐ
ｄ−Ｃ存在下、３４４，７３７．８５Ｎ／ｍ2（５０ｐｓｉ）で１．５時間水素
化した。懸濁液をセライトによって濾過し、酢酸エチルで洗浄した。セライトベ
ッドをアセトニトリル：水の混合物（１：１，３００ｍｌ）で洗浄し、そのアセ
トニトリル：水の洗浄液を６０ｍｌまで濃縮し、次いで凍結乾燥させると、白色
固体として上記アミンが得られた（０．２３ｇ、５５％）。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５７】 （３Ｓ，４Ｓ）−３−［２Ｓ−２−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−
２−イソプロピル］−アセタミド−３−メチル−４−フェノキシアゼチジン−２
−オン（０．１００ｇ、０．２２７ｍｍｏ１）の酢酸エチルとＴＨＦの１：１混
合物（１５ｍｌ）中溶液を１０％Ｐｄ−Ｃ（５０％湿潤）の存在下、３４４，７ ３７．８５Ｎ／ｍ2（５０ｐｓｉ） で１．５時間水素化した。生じた懸濁液をセ
ライトによって濾過して、濾液を真空中で蒸発させると、アミンが得られた。そ
のアミンをＤＭＦ（５ｍ１）に溶解して、窒素下で攪拌した。上記の反応混合物
にグルタル無水物（０．０２６ｇ、０．２２７ｍｍｏ１）を一度に添加し、室温
で１時間攪拌し後、ＨＯＢＴ（０．０３０ｇ、０．２２７ｍｍｏ１）、次いでＤ
ＣＣ（０．０４７ｇ、０．２２７ｍｍｏ１）を加えた。０．５時間攪拌した後、
反応混合物を４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジンジヒドロクロライド（０
．０５４ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（ ）で処理した
。反応混合物を室温で２時間攪拌し、その後、酢酸エチル（５０ｍｌ）及び水（
５０ｍｌ）で希釈した。有機相を分離して、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、
ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濾過し、真空中で蒸
発させた。得られた粗生成物をエーテルで処理し、得られた固体を濾過して乾燥
させると、表題の化合物（０．０１ｇ）が得られた。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６０】 （３Ｓ，４Ｓ）−３−［２Ｓ−２−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−
２−イソプロピル］−アセタミド−３−メチル−４−フェノキシアゼチジン−２
−オン（０．２４ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）中溶液を１０％
Ｐｄ−Ｃ（５０％湿潤）存在下、３４４，７３７．８５Ｎ／ｍ2（５０ｐｓｉ）
で１．５時間水素化した。生じた懸濁液をセライトを介して、ベンゾトリアゾリ
ル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｄ−フェニルグリシンのＴＨＦ（５ｍ
ｌ）溶液中に濾過した。前記ベンゾトリアゾリル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボ
ニル）−Ｄ−フェニルグリシンは、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フェニ
ルグリシン（０．１５５ｇ、０．５４ｍｏ１）、ＤＣＣ（０．１１２ｇ、０．５
４ｍｍｏｌ）及び１−ＨＢＴ（０．７３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ中
で１．５時間反応させ、次いで濾過することにより調製される。反応混合物を２
時間室温で攪拌し、酢酸エチル（８０ｍｌ）で希釈して、有機相を分離した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 29/00 １０１ Ａ６１Ｐ 35/04 35/04 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ１２Ｎ 9/99 // Ｃ１２Ｎ 9/99 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 レディ、アンデ ブイ．ナレンダー カナダ国 Ｔ６Ｅ ５Ｖ２ アルバータ州 エドモントン 4290−91エー ストリー ト ナエジャ ファーマシューティカル インコーポレーテッド内 (72)発明者 カーレタ、ヤドヴィガ カナダ国 Ｔ６Ｅ ５Ｖ２ アルバータ州 エドモントン 4290−91エー ストリー ト ナエジャ ファーマシューティカル インコーポレーテッド内 (72)発明者 ミセティク、ロナルド ジー． カナダ国 Ｔ６Ｅ ５Ｖ２ アルバータ州 エドモントン 4290−91エー ストリー ト ナエジャ ファーマシューティカル インコーポレーテッド内 (72)発明者 ウィタカー、マーク イギリス国 ＯＸ４ ５ＬＹ オックスフ ォード カウリー ワトリントン ロード ブリティッシュ バイオテック ファー マシューティカルズ リミテッド内 (72)発明者 ハクスリー、フィリップ イギリス国 ＯＸ４ ５ＬＹ オックスフ ォード カウリー ワトリントン ロード ブリティッシュ バイオテック ファー マシューティカルズ リミテッド内 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA07 BA01 BA14 CA59 MA52 MA55 NA14 ZA361 ZA941 ZA961 ZA971 ZB131 ZB151 ZB261 ZB351 ZB371 ZC201 4H045 AA10 AA30 BA11 BA72 DA56 EA20

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）の化合物、または該化合物の医薬として許容され得
    る塩類、水和物、または溶媒和物。 【化１】 （式中、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ2）−を表わし、 Ｒはアリル（すなわち、ＣＨ2＝ＣＨＣＨ2−）基、または式Ｒ4−（ＡＬＫ）p −（Ｚ）n−（ＡＬＫ）q−基を表わし、ここで、Ｚは−Ｏ−または−Ｓ−を表わ
    し、ＡＬＫは二価のＣ1−Ｃ3アルキルラジカルまたはハロゲンで置換されたＣ1
    −Ｃ3アルキルラジカルを表わし、Ｒ4は水素またはハロゲン、もしくは任意に置
    換されたフェニル基を表し、ｎ、ｐ及びｑは独立して０または１であり、（ｉ）
    Ｒ4が水素であり、かつｐ及びｎの双方が０である場合には、ｑは１であり、（
    ｉｉ）Ｒ4がハロゲンであり、かつｎが１である場合には、ｐは１であり、（ｉ
    ｉｉ）Ｒ4がハロゲンである場合、ｐ、ｎ及びｑはすべて０とは限らず、 Ｒ1は−ＯＣＯＲ5、−ＯＲ5、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ 5 を表わし、 Ｒ2は、式Ｒ6−（ＡＬＫ）p−（Ｚ）n−（ＡＬＫ）q−のラジカルを表わし、
    ここでｐ、Ｚ及びＡＬＫはＲに関して定義したのと同様であり、ｑは０または１
    であり、ｑが１の場合にはｎは０または１であり、ｑが０である場合にはｎは０
    であり、Ｒ6は水素または任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケ
    ニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ま
    たは複素環基であるか、あるいは、Ｒ2は結合している炭素原子と共にシクロア
    ルキル環を形成し、 Ｒ3は−ＯＲ5または−Ｒ5を表わし、 Ｒ5は、式Ｒ7−（Ａ）t−のラジカルを表し、ここでｔは０または１であり、
    Ａは、（ｉ）１つ以上の隣接していない−Ｏ−結合、−Ｓ−結合または−ＮＨ−
    結合によって割り込まれ得る、任意に置換された二価のＣ1−Ｃ6アルキルラジカ
    ル、または（ｉｉ）二価のＣ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、シクロア
    ルキル、シクロアルケニル、アリール、または複素環ラジカル、または（ｉｉｉ
    ）−ＮＨ−結合を表し、Ｒ7は水素または任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、
    Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル
    、アリール、または複素環基を表わす）
  2. 【請求項２】 Ｙが−Ｃ（Ｏ）−である請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒが、アリル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル
    またはイソ−ブチル、メチオキシメチル(methyoxymethyl)、エトキシメチル、ベ
    ンジル、またはフェノキシメチルである請求項１または２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1が、アセトキシ；ブチルオキシ；２−カルボキシエチル
    オキシ；２−アミノエチルオキシ；２−フルオロエトキシ；シクロペンチルオキ
    シ；シクロヘキシルオキシ；シクロヘキシルチオ；フェノキシ、メチルによって
    置換されたフェノキシ、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、アミノ、ヒド
    ロキシ、アセタミド、シアノ、カルボキシまたはフルオロ；ナフチルオキシ；モ
    ルホリノ−フェニルオキシ；２−ヒドロキシエチルチオ；フェニルチオ；フェニ
    ルスルホニル；４−（２−カルボキシ−２−アミノエチル）−フェノキシ；２−
    ピリジルチオ；４−ピリジルチオ；ベンジルオキシ；３−ピリジル−フェノキシ
    ；３−テトラゾリル−フェノキシ；３，４−メチレンジオキシ−フェノキシ；３
    ，４−エチレンジオキシ−フェノキシ；テトラヒドロキノリノキシ；キノリノキ
    シ；またはキノリンチオである請求項１乃至３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ2が、ヒドロキシ、ハロゲン、メトキシ、メチル、イソプ
    ロピル、ｔｅｒｔ−ブチル及びトリフルオロメチルのうちの１つ以上によって置
    換され得るフェニル基；イソプロピル、シクロヘキシル；３−ピリジニル；ナフ
    チル；ビフェニル；２−チエニル；３，４−メチレンジオキシフェニル；３，４
    −エチレンジオキシ−フェニル；ベンゾチエニル；チアゾリル；キノリニル；イ
    ソキノリニル；テトラヒドロキノリニル；テトラヒドロナフチル；アミノナフチ
    ル；またはアセタミドナフチルである請求項１乃至４のいずれか１項に記載の化
    合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ3が、ベンジルオキシ、３−フェニルプロピルオキシ、３
    −フェニルプロピル、３−フェニルプロペ−１−ニル(3-phenylprop-1-enyl) 、
    ６−Ｎ，Ｎ−ジベンジルオキシカルボニルグアニジノ−ヘキシル、６−グアニジ
    ノ−ヘキシル、メトキシ−メチレンオキシ−メチル、２−アミノ−エトキシ−メ
    チル、３−（ピリジン−３−または４−イル）−プロピル(3-(prydin-3-or-4-yl
    )-propyl) 、または、３−（ピリジン−３−または４−イル）プロペ−１−ニル
    (3-(prydin-3- or-4-yl)prop-1-enyl)である請求項１乃至５のいずれか１項に記
    載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ基とＲ1基とが互いにシスである請求項１乃至６のいずれ
    か１項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 （３Ｓ，４Ｓ）３−［２Ｓ−２−（ベンジルオキシカルボニ
    ルアミノ）−２−ベンジル］−アセタミド−３−メチル−４−フェノキシアゼチ
    ジン−２−オン（(3S,4S)-3-[2S-2- (benzyloxycarbonylamino)-2-benzyl]-acet
    amido-3-methyl-4-phenoxy azetidin-2-one ）と、 （３Ｓ，４Ｓ）−３−［２Ｓ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２
    −イソプロピル］−アセタミド−３−メチル−４−フェノキシアゼチジン−２−
    オン（(3S, 4S)-3-[2S-2-(benzyloxycarbonylamino) -2-isopropyl]-acetamido-
    3-methyl -4-phenoxy azetidin-2-one） と、 （３Ｓ，４Ｓ）−３［２Ｓ−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−アミノ
    −２−イソプロピル］−アセタミド−３−ベンジル−４−フェノキシ−アゼチジ
    ン−２−オン（（3S,4S)-3-[2S-2-(N-benzyloxycarbonyl) -amino-2-isopropyl]
    -acetamido-3-benzyl-4-phenoxy azetidin -2-one ）と、 （３Ｓ，４Ｓ）−３−［２Ｓ−２−（３−フェニルプロピオニル）−アミノ−２
    −ベンジル］−アセタミド−３−メチル−４−アセトキシアゼチジン−２−オン
    （(3S,4S)-3-[2S-2-(3-phenylpropionyl)-amino-2- benzyl]-acetamido-3- meth
    yl-4-acetoxy azetidine-2-one）と、 （３Ｓ，４Ｓ）−３−［２Ｓ−２−（３−フェニルプロピオニル）−アミノ−
    ２−ベンジル］−アセタミド−３−メチル−４−フェノキシアゼチジン−２−オ
    ン（(3S, 4S)-3-[2S-2-(3-phenylpropionyl)-amino-2- benzyl]-acetamido-3-me
    thyl-4-phenoxy azetidine-2-one）と、 （３Ｓ，４Ｒ）−３−［２Ｓ−２−（３−フェニルプロピオニル）−アミノ−
    ２−ベンジル］−アセタミド−３−メチル−４−アセトキシアゼチジン−２−オ
    ン（(3S, 4R)-3-[2S-2-(3-phenylpropionyl)-amino -2-benzyl]-acetamido-3-me
    thyl-4-acetoxy azetidine-2-one）と、 （３Ｓ，４Ｓ）−３−［２Ｓ−２−（６−Ｎ，Ｎ−ジベンジルオキシカルボニ
    ルグアニジノヘキサノイル）−アミノ−２−シクロヘキシルメチル］−アセタミ
    ド−３−メチル−４−フェノキシ−アゼチジン−２−オン（(3S, 4S)-3-[2S-2-(
    6-N, N-dibenzyloxycarbonylguanidino hexanoyl)-amino-2-cyclohexylmethyl]-
    acetamido-3-methyl-4-phenoxy- azetidine-2-one）と、 （３Ｓ，４Ｒ）−３−［２Ｓ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミ
    ノ−２−シクロヘキシルメチル］−アセタミド−３−メチル−４−フェノキシ−
    アゼチジン−２−オン（(3S, 4R)-3-[2S-2-(tert butoxycarbonyl)-amino-2-cyc
    lohexylmethyl]-acetamido-3-methyl-4-phenoxy- azetidine-2-one）と、 （３Ｓ，４Ｒ）−３−［２Ｓ−２−（６−Ｎ，Ｎ−ジベンジルオキシカルボニ
    ルグアニジノヘキサノイル）−アミノ−２−シクロヘキシルメチル］−アセタミ
    ド−３−メチル−４−フェノキシ−アゼチジン−２−オン（(3S, 4R)-3-[2S-2-(
    6-N, N-dibenzyloxycarbonylguanidino hexanoyl) -amino-2-cyclohexylmethyl]
    -acetamido-3-methyl-4-phenoxy azetidine-2-one ）と、 （３Ｓ，４Ｓ）−３−［２Ｓ−２−（６−Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
    ルボニルグアニジノヘキサノイル）−アミノ−２−シクロヘキシルメチル］−ア
    セタミド−３−メチル−４−フェノキシ−アゼチジン−２−オン（(3S,4S)-3-[2
    S-2-(6-N,N-di-tert-butoxycarbonyl guanidine hexanoyl)-amino-2-cyclohexyl
    methyl]-acetamido-3- methyl-4-phenoxy- azetidine-2-one）と、 （３Ｓ，４Ｒ）−３−［２Ｓ−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−アミ
    ノ−２−ベンジル］−アセタミド−３−メチル−４−フェノキシアゼチジン−２
    −オン（(3S, 4R)-3-[2S-2-(N-benzyloxycarbonyl) -amino-2-benzyl]-acetamid
    o-3-methyl-4-phenoxy azetidin-2- one）と、 （３Ｓ，４Ｓ）−３−［２Ｓ−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−
    アミノ−２−（ピリジン−３−イル）］−アセタミド−３−メチル−４−フェノ
    キシアゼチジン−２−オン（(3S, 4S)-3-[2S-2- (N-tert-butoxycarbonyl)-amin
    o-2-(pyridin-3-yl)]-acetamido-3-methyl-4-phenoxy azetidin-2-one ）と、 （３Ｓ，４Ｓ）−３−［２Ｓ−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−アミ
    ノ−２−（ピリジン−３−イル）］−アセタミド−３−メチル−４−フェノキシ
    −アゼチジン−２−オン（(3S, 4S)-3-[2S-2-(N- benzyloxycarbonyl)-amino-2-
    (pyridin-3-yl)]-acetamido-3-methyl-4-phenoxy azetidin-2-one ）と、 （３Ｓ，４Ｒ）−３−［２Ｓ−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
    ノ）−２−（ピリジン−３−イル）］−アセタミド−３−メチル−４−フェノキ
    シ−アゼチジン−２−オン（(3S, 4R)-3-[2S-2-(N-tert- butoxycarbonylamino)
    -2-(pyridin-3-yl)]- acetamido-3-methyl-4-phenoxy azetidin-2-one）と、 （３Ｓ，４Ｓ）−３−［２Ｓ−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−アミ
    ノ−２−ベンジル］−アセタミド−３−メチル−４−アセトキシアゼチジン−２
    −オン（(3S, 4S)-3-[2S-2-(N-benzyloxycarbonyl) -amino-2-benzyl]-acetamid
    o-3-methyl-4-acetoxy azetidine_2 -one ）と、 （３Ｓ，４Ｓ）−３−［２Ｓ−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−アミ
    ノ−２−ベンジル］−アセタミド−３−メチル−４−（ベンゾチアゾル−２−イ
    ル）−メルカプトアゼチジン−２−オン（(3S, 4S)-3-[2S-2- (N-benzyloxycarb
    onyl)-amino-2-benzyl]-acetamido -3-methyl-4-(benzothiazol-2-yl)-mercapto
    azetidine -2-one）と、 （３Ｓ，４Ｒ）−３−［２Ｓ−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−アミ
    ノ−２−ベンジル］−アセタミド−３−メチ−４−（ベンゾチアゾル−２−イル
    ）−メルカプトアゼチジン−２−オン（(3S, 4R)-3-[2S-2-(N-benzyloxycarbony
    l)-amino-2-benzyl]-acetamido-3-methy-4-(benzothiazol-2-yl)-mercapto azet
    idin-2-one）と、 （３Ｓ，４Ｓ）−３−［２Ｓ−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−アミ
    ノ−２−ベンジル］−アセタミド−３−メチル−４−（３−ジフェニルメトキシ
    カルボニル）−フェノキシアゼチジン−２−オン（(3S, 4S)-3-[2S-2-(N-benzyl
    oxycarbonyl)-amino-2-benzyl]-acetamido-3-methyl-4-(3-diphenylmethoxycarb
    onyl)-phenoxy azetidine-2-one ）と、 （３Ｓ，４Ｓ）−３−［２Ｓ−２−（３−フェニルプロピオニル）−アミノ−
    ２−ベンジル］−アセタミド−３−メチル−４−（３−ジフェニルメトキシカル
    ボニル）−フェノキシアゼチジン−２−オン（(3S, 4S)-3-[2S-2-(3-phenylprop
    ionyl)-amino-2-benzyl]-acetamido-3-methyl-4-(3-diphenylmethoxycarbonyl)-
    phenoxy azetidine -2-one）と、 （３Ｓ，４Ｓ）−３−［２Ｓ−２−（３−フェニルプロピオニル）−アミノ−
    ２−ベンジル］−アセタミド−３−メチル−４−（３−カルボキシ）−フェノキ
    シアゼチジン−２−オン（( 3S, 4S)-3-[2S-2-(3-phenylpropionyl)-amino-2-be
    nzyl]-acetamido-3-methyl-4-(3-carboxy)-phenoxy azetidine-2-one ）と、 （３Ｓ，４Ｓ）−３−｛２Ｓ−２−［５−［−１−ピペラジン−４−（ピリミ
    ジン−２−イル）−５−オキソ−ペンタノイル］−アミノ−２−イソプロピル］
    −アセタミド−３−メチル−４−フェノキシアゼチジン−２−オン（(3S,4S)-3-
    {2S-2-[5-[-1-piperazine-4- (pyrimidin-2-yl)-5-oxo-pentanoyl)-amino-2-iso
    propyl]-acetamido-3-methyl-4-phenoxy azetidine-2-one ）と、 （３Ｓ，４Ｓ）−３−［２Ｓ−２−（２Ｒ−ベンジルオキシカルボニル）−ア
    ミノＢ２−フェニル）−アセタミド−２−イソプロピル］−アセタミド−３−メ
    チル−４−フェノキシアゼチジン−２−オン（(3S, 4S)-3-[2S-2-(2R-benzyloxy
    carbonyl)-aminoB2-phenyl)-acetamido-2-isopropyl]-acetamido-3-methyl-4-ph
    enoxy azetidin_2 -one ）と、 上記化合物の医薬として許容され得る塩類、水和物、及び溶媒和物のうちから
    選択される請求項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 医薬として許容され得るキャリヤーと共に、請求項１乃至８
    のいずれか１項に記載の化合物を含む薬剤組成物。
  10. 【請求項１０】 システインプロテアーゼ活性を阻害することによって改善
    可能な疾病を治療する方法であって、前記活性を抑制するのに有効な量の請求項
    １乃至８のいずれか１項に記載の化合物を患者へ投与することからなる方法。
  11. 【請求項１１】 前記疾病が、筋ジストロフィー症、骨粗鬆症、腫瘍転移、
    慢性関節リウマチ、ニューロンまたは心臓の虚血、アレルギー免疫反応、もしく
    は原生動物症またはバクテリア症である請求項１０に記載の方法。
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004511549A (ja) * 2000-10-19 2004-04-15 ナエジャ　ファーマシューティカル　インク システインプロテアーゼ阻害剤としての新規のジヒドロピリミジン誘導体
US7064123B1 (en) 2000-12-22 2006-06-20 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin inhibitors
US7030116B2 (en) 2000-12-22 2006-04-18 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin inhibitors
WO2002070519A1 (en) * 2001-03-05 2002-09-12 Axys Pharmaceuticals, Inc. Monobactams as cathepsin k inhibitors
US6982263B2 (en) 2001-06-08 2006-01-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Nitriles useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
CN1324008C (zh) 2001-09-14 2007-07-04 安万特药物公司 作为组织蛋白酶抑制剂的新化合物和组合物
RU2004117877A (ru) 2001-11-14 2006-01-10 Авентис Фармасьютикалз Инк. (Us) Олигопептиды и композиции, содержащие их, в качестве ингибиторов катепсина s
WO2003062192A1 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkyl ketoamides derivatives useful as cathepsin k inhibitors
AU2003218028A1 (en) 2002-03-08 2003-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
ES2355472T3 (es) * 2002-05-22 2011-03-28 Amgen Inc. Derivados de aminopirimidina para su uso como ligandos del receptor vaniloide para el tratamiento del dolor.
EP1717220A3 (en) 2002-08-08 2007-08-22 Amgen, Inc Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
EP1575576A2 (en) 2002-09-24 2005-09-21 Novartis AG Organic compounds
CA2556239A1 (en) 2004-02-11 2005-08-25 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
MY139645A (en) * 2004-02-11 2009-10-30 Amgen Inc Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
US7301022B2 (en) * 2005-02-15 2007-11-27 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
WO2006113769A1 (en) * 2005-04-15 2006-10-26 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
EP2719700A1 (en) 2008-01-09 2014-04-16 Amura Therapeutics Limited Tetrahydrofuro(3,2-b)pyrrol-3-one derivatives as inhibitors of cysteine proteinases
CN104800196A (zh) 2008-06-20 2015-07-29 诺华股份有限公司 用于治疗多发性硬化的儿科组合物
CN104650119B (zh) * 2015-02-10 2017-04-05 中国科学院长春应用化学研究所 一种β‑内酰胺化合物的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69610978D1 (de) 1995-03-31 2000-12-21 Naeja Pharmaceutical Inc 4-substituierte-3-peptidyl-azetidin-2-on-derivate als cystein-proteinase inhibitoren
US5905076A (en) * 1996-04-10 1999-05-18 National Research Council Of Canada 6-substituted amino-4-oxa-1-azabicyclo 3,2,0! heptan-7-one derivatives as cysteine protease inhibitors
US5916887A (en) * 1996-09-23 1999-06-29 National Research Council Of Canada 4-substituted-3-(2-amino-2-cycloalkyl methyl)-acetamido azetidin-2-one derivatives as cysteine proteinase regulators
JP2001503738A (ja) * 1996-09-23 2001-03-21 シンファー ラボラトリーズ，インコーポレーティッド システイン・プロテイナーゼ調節剤として有用な３，４―ジ置換アゼチジン―２―オン誘導体
GB9806287D0 (en) 1998-03-24 1998-05-20 Synphar Lab Inc Monobactam enzyme inhibitors

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