CN1324008C - 作为组织蛋白酶抑制剂的新化合物和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I化合物，其中的变量参数如权利要求1所定义，本发明还涉及其制备方法及其用作组织蛋白酶S抑制剂的用途。

Description

作为组织蛋白酶抑制剂的新化合物和组合物
本发明
本申请以2001年9月14日递交的US临时申请S.N.60/322,318为基础并且要求其的优先权，其引入本文作为参考。
本申请涉及用于治疗与半胱氨酸蛋白酶活性相关疾病、特别是与组织蛋白酶S活性相关疾病的化合物和组合物。
技术领域描述
半胱氨酸蛋白酶代表了一类肽酶，这类肽酶的特征在于在酶的催化部位存在半胱氨酸残基。半胱氨酸蛋白酶与蛋白质的正常降解和加工相关。然而，半胱氨酸蛋白酶的例如由于表达增加或活化增强而引起的活性异常可能具有病理学后果。在这方面，一些半胱氨酸蛋白酶与许多疾病状况相关，包括关节炎、肌肉萎缩、炎症、肿瘤侵入、肾小球肾炎、疟疾、牙周病、异染性脑白质营养不良和其它疾病。组织蛋白酶S活性的增加有利于许多疾病的病理和/或症状发展。因此，可抑制组织蛋白酶S蛋白酶活性的分子可用作治疗这些疾病的治疗剂。
发明概述
本申请涉及式I化合物：
Figure C0281789000101
其中：
X1和X2都是亚甲基，或X1是亚乙基且X2是键；
R3是-CR5＝CHR6、-CR5(CR6 3)2或-CR7＝NR8，其中R5是氢且R6是氢或(C1-4)烷基，或R5和R6与和R5和R6相连的原子一起形成(C3-12)环烯基、杂(C5-2)环烯基、(C6-12)芳基、杂(C6-12)芳基、(C9-12)双环芳基或杂(C8-12)双环芳基，并且R7和R8与和R7和R8相连的原子一起形成杂(C5-2)环烯基、杂(C6-12)芳基或杂(C8-12)双环芳基，其中R3任选被1至5个基团取代，所述基团独立地选自(C1-4)烷基、氰基、卤素、卤代(C1-4)烷基、硝基、-X4NR9R9、-X4OR9、-X4SR9、-X4C(O)NR9R9、-X4C(O)OR9、-X4S(O)R10、-X4S(O)2R10和-X4C(O)R10，其中X4是键或(C1-2)亚烷基，每种情况下的R9均独立地是氢、(C1-3)烷基或卤代(C1-3)烷基，且R10是(C1-3)烷基或卤代(C1-3)烷基；且
R4是-C(O)X5R11或-S(O)2X5R11，其中X5是键、-O-或-NR12-，其中R12是氢或(C1-6)烷基，且R11是(i)(C1-6)烷基，任选被-OR13、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-NR14C(O)R13、-NR14C(O)OR13、-NR14C(O)NR13R14或-NR14C(NR14)NR13R14取代，其中R13是(C3-12)环烷基(C0-3)烷基、杂(C5-12)环烷基(C0-3)烷基、(C6-12)芳基(C0-3)烷基、杂(C5-12)芳基(C0-3)烷基、(C9-12)双环芳基(C0-3)烷基或杂(C8-12)双环芳基(C0-3)烷基，且每种情况下的R14均独立地是氢或(C1-6)烷基，或(ii)(C3-12)环烷基(C0-3)烷基、杂(C5-12)环烷基(C0-3)烷基、(C6-12)芳基(C0-3)烷基、杂(C5-12)芳基(C0-3)烷基、(C9-12)双环芳基(C0-3)烷基或杂(C8-12)双环芳基(C0-3)烷基，或(iii)被-X6OR15、-X6SR15、-X6S(O)R15、-X6S(O)2R15、-X6C(O)R15、-X6C(O)OR15、-X6C(O)NR15R16、-X6NR15R16、-X6NR16C(O)R15、-X6NR16C(O)OR15、-X6NR16C(O)NR15R16、-X6NR16C(O)OR16、-X6NR16C(NR16)NR15R16取代的(C3-6)环烷基(C0-3)烷基、杂(C5-6)环烷基(C0-3)烷基、苯基(C0-3)烷基或杂(C5-6)芳基(C0-3)烷基，其中X6是键或亚甲基，R15是(C3-6)环烷基(C0-3)烷基、杂(C5-6)环烷基(C0-3)烷基、苯基(C0-3)烷基或杂(C5-6)芳基(C0-3)烷基，且R16是氢或(C1-6)烷基；其中R4任选地还含有1至5个取代基，所述取代基当存在于脂环族或芳香族环系中时为独立地选自(C1-6)烷基、(C1-6)烷叉基、氰基、卤素、硝基、卤代(C1-3)烷基、-X6NR17R17、-X6NR17C(O)OR17、-X6NR17C(O)NR17R17、-X6NR17C(NR17)NR17R17、-X6OR17、-X6SR17、-X6C(O)OR17、-XbC(O)NR17R17、-X6S(O)2NR17R17、-X6P(O)(OR18)OR17、-X6OP(O)(OR18)OR17、-X6NR17C(O)R18、-X6S(O)R18、-X6S(O)2R18和-X6C(O)R18的基团，且当存在于脂肪族部分中时为独立地选自氰基、卤素、硝基、-NR17R17、-NR17C(O)OR17、-NR17C(O)NR17R17、-NR17C(NR17)NR17R17、-OR17、-SR17、-C(O)OR17、-C(O)NR17R17、-S(O)2NR17R17、-P(O)(OR17)OR17、-OP(O)(OR17)OR17、-NR17C(O)R18、-S(O)R18、-S(O)2R18和-C(O)R18的基团，其中X6是键或(C1-6)亚烷基，每种情况下的R17均独立地是氢、(C1-6)烷基或卤代(C1-3)烷基，且R18是(C1-6)烷基或卤代(C1-3)烷基；
X3是式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)或(h)的基团：
Figure C0281789000121
Figure C0281789000122
表示单键或双键；
X7表示芳基、杂芳基或NR20R25；
N是0、1或2；
R20选自氢、(C1-6)烷基、(C3-12)环烷基(C0-6)烷基、杂(C5-12)环烷基(C0-6)烷基、(C6-12)芳基(C0-6)烷基和杂(C5-12)芳基(C0-6)烷基；
R21选自氢、(C1-9)烷基、(C3-12)环烷基(C0-6)烷基、杂(C5-12)环烷基(C0-6)烷基、(C6-12)芳基(C0-6)烷基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烷基、(C9-12)双环芳基(C0-3)烷基、杂(C8-12)双环芳基(C0-3)烷基、-C(O)R26、-C(S)R26、-S(O)2R26、-C(O)OR26、-C(O)N(R26)R27、-C(S)N(R26)R27和-S(O)2N(R27)R26；
R23选自-H、(C1-6)烷基、(C4-6)链烯基、(C3-12)环烷基(C0-6)烷基、杂(C5-12)环烷基(C0-6)烷基、(C6-12)芳基(C0-6)烷基或杂(C5-12)芳基(C0-6)烷基，任选被氨基、-NHC(O)R15或-R15取代，其中R15如上所述；
R25选自氢、(C1-6)烷基、(C3-12)环烷基(C0-6)烷基、杂(C5-12)环烷基(C0-6)烷基、(C6-12)芳基(C0-6)烷基、杂(C5-13)芳基(C0-6)烷基、-X4NHR15、-X4S(O)2R26或-X4C(O)R17NR17C(O)R17，其中R15、R17和X4如上所述；
R26选自氢、(C1-6)烷基、(C3-12)环烷基(C0-6)烷基、杂(C5-12)环烷基(C0-6)烷基、(C6-12)芳基(C0-6)烷基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烷基、(C9-12)双环芳基(C0-3)烷基和杂(C8-12)-双环芳基(C0-3)烷基；
R27是氢、(C1-6)烷基、(C3-12)环烷基(C0-6)烷基、杂(C5-12)环烷基(C0-6)烷基、(C6-12)芳基(C0-6)烷基或杂(C5-12)芳基(C0-6)烷基；
R28是R20或-O-C(＝O)-R29；
R29是(C1-6)烷基、(C3-12)环烷基(C0-3)烷基、杂(C5-12)环烷基(C0-3)烷基、(C6-12)芳基(C0-3)烷基、杂(C5-12)芳基(C0-3)烷基、(C9-12)双环芳基(C0-3)烷基或杂(C8-12)双环芳基(C0-3)烷基；
其中X3任选还含有1至5个取代基，所述取代基当存在于脂环族或芳香族环系中时为独立地选自(C1-6)烷基、(C1-6)烷叉基、氰基、卤素、硝基、卤代(C1-3)烷基、-X6NR17R17、-X6NR17C(O)OR17、-X6NR17C(O)NR17R17、-X6NR17C(NR17)NR17R17、-X6OR17、-X6C(O)R17、-X6OR15、-X6SR17、-X6C(O)OR17、-X6C(O)NR17R17、-X6S(O)2NR17R17、-X6P(O)(OR8)OR17、-X6OP(O)(OR8)OR17、-X6NR17C(O)R18、-X6S(O)R18、-X6S(O)2R18和-X6C(O)R18的基团，且当存在于脂肪族部分中时为独立地选自氰基、卤素、硝基、-NR17R17、-NR17C(O)OR17、-NR17C(O)NR17R17、-NR17C(NR17)NR17R17、-OR17、-SR17、-C(O)OR17、-C(O)NR17R17、-S(O)2NR17R17、-P(O)(OR17)OR17、-OP(O)(OR17)OR17、-NR17C(O)R18、-S(O)R18、-S(O)2R18和-C(O)R18的基团，其中R15、R17、R18和X6如上所述。
本发明的第二个方面是含有式I化合物或其N-氧化物衍生物、其单独的异构体或异构体的混合物或其可药用盐与一种或多种适宜赋形剂的药物组合物。
本发明的第三个方面是治疗动物疾病的方法，在所述动物中抑制组织蛋白酶S可预防、抑制或改善疾病的病理和/或症状，所述方法包括向所述动物施用治疗有效量的式I化合物或其N-氧化物衍生物、其单独的异构体或异构体的混合物或其可药用盐。
本发明的第四个方面是制备式I化合物和其N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单独的异构体和异构体混合物及其可药用盐的方法。
发明详述
定义：
除非另有说明，本说明书和权利要求书中所用的以下术语是为本申请而定义的且具有如下含义。
“脂环族”是指以碳原子的排列呈非芳香族闭环结构为特征的部分，其性能类似于脂肪族结构，且可以是饱和的或是具有两个或多个双键或三键的部分不饱和的。
“脂肪族”是指以碳原子构分的排列呈直链或支链为特征的部分，且可以是饱和的或是具有两个或多个双键或三键的部分不饱和的。
单独表示的“烷基”是指直链或支链、饱和或不饱和、具有所示碳原子数的脂肪族基团，例如(C1-6)烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基烯丙基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等。与另一个基团一起表示的烷基(例如芳基烷基中的烷基)是指直链或支链、饱和或不饱和的具有所示原子数的脂肪族二价基团或当显示没有原子时是指键，例如(C6-10)芳基(C0-3)烷基，包括苯基、苄基、苯乙基、1-苯基乙基，3-苯基丙基等。
除非另有说明，“亚烷基”是指直链或支链、饱和或不饱和、脂肪族的、具有所示碳原子数的二价基团，例如(C1-6)亚烷基，包括亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、三亚甲基(-CH2CH2CH2-)、四亚甲基(-CH2CH2CH2CH2-)、2-亚丁烯基(-CH2CH＝CHCH2-)、2-甲基四亚甲基(-CH2CH(CH3)CH2CH2-)、五亚甲基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)等。
“烷叉基”是指直链或支链、饱和或不饱和、脂肪族的、具有所示碳原子数的二价基团，例如(C1-6)烷叉基，包括亚甲基(＝CH2)、乙叉基(＝CHCH3)、异丙叉基(＝C(CH3)2)、丙叉基(＝CHCH2CH3)、亚2-丙烯基(＝CH-CH＝CH2)等。
“氨基”是指基团-NH2。除非另有说明，含有氨基部分的本发明化合物包括其被保护的衍生物。适宜于氨基部分的保护基包括乙酰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等。
“动物”包括人、非人哺乳动物(例如狗、猫、兔、牛、马、绵羊、山羊、猪、鹿等)和非哺乳动物(例如鸟等)。
“芳香族”是指其中构分原子构成不饱和环系的部分，环系中的所有原子是Sp2杂化的，且π电子总数等于4n+2。
“芳基”是指含有所示环碳原子总数的单环或稠合双环结构(assembly)，其中每个环由6个环碳原子组成且是芳香族的，或当与第二个环稠合时形成芳香族结构。例如，本申请中所用的任选取代的(C6-10)芳基包括但不限于联苯-2-基、2-溴苯基、2-溴羰基苯基、2-溴-5-氟苯基、4-叔丁基苯基、4-氨基甲酰基苯基、4-羧基-2-硝基苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、3-氯羰基苯基、4-氯羰基苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-6-氟苯基、4-氯-2-硝基苯基、6-氯-2-硝基苯基、2，6-二溴苯基、2，3-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2-二氟甲氧基苯基、3，5-二甲基苯基、2-乙氧羰基苯基、2-氟苯基、2-碘苯基、4-异丙基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、5-甲基-2-硝基苯基、4-甲基磺酰基苯基、萘-2-基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2，3，4，5，6-五氟苯基、苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-三氟甲硫基苯基、4-三氟甲硫基苯基等。本申请中所用的任选取代的(C6-10)芳基包括3-乙酰基苯基、3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基、联苯-4-基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、3-甲氧基苯基、萘-2-基、3-苯氧基苯基、苯基等。
“双环芳基”是指含有所示环碳原子数的双环结构及其任何碳环酮、硫酮或亚氨基酮衍生物，其中各环通过单键连接或稠合连接，且组成稠合结构的至少一个环是芳香族的，例如(C9-10)双环芳基包括环己基苯基、1，2-二氢萘基、2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢萘基、2，3-二氢化茚基、茚基、1，2，3，4-四氢萘基等。
“氨基甲酰基”是指基团-C(O)NH2。除非另有说明，含有氨基甲酰基部分的本发明的化合物包括其被保护的衍生物。适宜于氨基甲酰基部分的保护基包括乙酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基等，且未保护和被保护的衍生物都处于本发明的范围内。
“碳环酮衍生物”是指含有-C(O)-部分的衍生物。
“羧基”是指基团-C(O)OH。除非另有说明，含有羧基部分的本发明的化合物包括其被保护的衍生物。适宜于羧基部分的保护基包括苄基、叔丁基等。
“环烷基”是指含有所示环碳原子数的饱和或部分不饱和的、单环、稠合双环或桥连多环结构及任何其碳环酮、硫酮或亚氨基酮衍生物，例如(C3-10)环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、2，5-环己二烯基、双环[2.2.2]辛基、金刚烷-1-基(adamantan-1-yl)、十氢萘基、氧代环己基、二氧代环己基、硫代环己基、2-氧代双环[2.2.1]庚-1-基等。
“亚环烷基”是指含有所示环碳原子数的二价饱和或部分不饱和、单环或桥连多环结构及任何其碳环酮、硫酮或亚氨基酮衍生物。例如，其中“R1和R2和与R1和R2都相连的碳原子一起形成(C3-8)亚环烷基”的情形包括但不限于以下基团：
Figure C0281789000171
“疾病”具体包括动物或其部位的任何不健康状况，并且包括可能由对所述动物施加的医药或兽医治疗所引起或伴随其发生的不健康状况，即，这种治疗的“副作用”。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”，作为独立基团或较大基团的一部分，是指被一个或多个“卤”原子取代的“烷基”，其中这些术语如本申请中所定义。卤代烷基包括卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、全卤代烷基等，例如卤代(C1-3)烷基，包括氯甲基、二氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、全氟乙基、2，2，2-三氟-1，1-二氯乙基等。
“杂原子部分”包括-N＝、-NR-、-N+(O-)＝、-O-、-S-或-S(O)2-，其中R是氢、(C1-6)烷基或保护基。
“杂亚环烷基”是指如本申请所定义的亚环烷基，前提条件是所示的一个或多个环碳原子被杂原子部分所取代，所述杂原子部分选自-N＝、-NR-、-O-、-S-或-S(O)2-，其中R是氢或(C1-6)烷基。例如，其中“R1和R2和与R1和R2都相连的碳原子一起形成杂(C3-8)亚环烷基”的情形包括但不限于以下基团：
Figure C0281789000172
其中R是氢、(C1-6)烷基或保护基。
“杂芳基”是指如本申请中所定义的芳基，前提条件是所示的一个或多个环碳原子被杂原子部分所取代，所述杂原子部分选自-N＝、-NR-、-N+(O-)＝、-O-或-S-，其中R是氢、(C1-6)烷基、保护基或表示自由价，作为与环氮的相连点，并且各环由5或6个环原子组成。例如，本申请中所用的任选取代的杂(C5-13)芳基包括但不限于4-氨基-2-羟基嘧啶-5-基、二苯并呋喃基、苯并噻唑-2-基、1H-苯并咪唑-2-基、2-溴吡啶-5-基、5-溴吡啶-2-基、4-氨基甲酰基噻唑-2-基、3-羧基吡啶-4-基、5-羧基-2，6-二甲基吡啶-3-基、3，5-二甲基异唑-4-基、5-乙氧基-2，6-二甲基吡啶-3-基、5-氟-6-羟基嘧啶-4-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、5-羟基-4，6-二甲基吡啶-3-基、8-羟基-5，7-二甲基喹啉-2-基、5-羟基甲基异唑-3-基、3-羟基-6-甲基吡啶-2-基、3-羟基吡啶-2-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、1H-吲哚-3-基、异噻唑-4-基、异唑-4-基、2-甲基呋喃-3-基、5-甲基呋喃-2-基、1-甲基-1H-咪唑-2-基、5-甲基-3H-咪唑-4-基、5-甲基异唑-3-基、5-甲基-2H-吡唑-2-基、3-甲基吡啶-2-基、4-甲基吡啶-2-基、5-甲基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-2-基、2-甲基吡啶-3-基、2-甲基噻唑-4-基、5-硝基-吡啶-2-基、2H-吡唑-3-基、3H-吡唑-4-基、哒嗪-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、5-吡啶-3-基-2H-[1，2，4]***-3-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、1H-吡咯-3-基、喹啉-2-基、1H-四唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-5-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、2H-[1，2，4]***-3-基、3H-[1，2，3]***-4-基、5-三氟甲基吡啶-2-基等。适宜的保护基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基等。本申请中定义R4时所用的任选取代的杂(C5-10)芳基包括苯并呋喃-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基等。
“杂双环芳基”是指如本申请中所定义的双环芳基，前提条件是所示的一个或多个环碳原子被杂原子部分所取代，所述杂原子部分选自-N＝、-NR-、-O-或-S-，其中R是氢、(C1-6)烷基、保护基或表示自由价，作为与环氮的连接点，以及任何其碳环酮、硫酮或亚氨基酮衍生物。例如，本申请中所用的任选取代的杂(C8-10)双环芳基包括但不限于2-氨基-4-氧代-3，4-二氢蝶啶-6-基等。总的来说，本申请中使用的术语杂双环芳基包括例如苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、3，4-二氢-2H-[1，8 ]萘啶基(naphthyridinyl)、3，4-二氢-2H-喹啉基、2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-喹唑啉基、1，2，3，4，5，6-六氢[2，2′]联吡啶基、3-氧代-2，3-二氢苯并[1，4]嗪基、5，6，7，8-四氢喹啉基等。
“杂环烷基”是指如本申请中所定义的环烷基，前提条件是所示的一个或多个环碳原子被杂原子部分所取代，所述杂原子部分选自-N＝、-NR-、-O-或-S-，其中R是氢、(C1-6)烷基、保护基或者表示自由价，作为与环氮的连接点，以及任何其碳环酮、硫酮或亚氨基酮衍生物，例如术语杂(C5-10)环烷基包括咪唑烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎宁环基等。适宜的保护基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基等。未保护和被保护的衍生物都处于本发明的范围内。
“羟基”是指基团-OH。除非另有说明，含有羟基的本发明的化合物包括其被保护的衍生物。适宜于羟基部分的保护基包括苄基等。
“亚氨基酮衍生物”是指含有-C(NR)-部分的衍生物，其中R是氢或(C1-6)烷基。
“异构体”是指具有完全相同的分子式但其原子键合的性质或顺序或其原子的空间排列不同的式I化合物。原子空间排列不同的异构体被称为“立体异构体”。彼此不呈镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，且不能重叠的镜像立体异构体被称为“对映异构体”或有时称为“旋光异构体”。与四个不相同取代基相键合的碳原子称为“手性中心”。具有一个手性中心的化合物具有两个手性相反的对映异构体形式，称作“外消旋混合物”。具有一个以上手性中心的化合物具有2n-1个对映异构体对，其中n是手性中心的数目。具有一个以上手性中心的化合物可以以独立的非对映异构体的形式存在或以非对映异构体的混合物的形式存在，称为“非对映异构体混合物”。当存在一个手性中心时，立体异构体可以以手性中心的绝对构型为表征。绝对构型指的是与手性中心相连的取代基的空间排列。对映异构体以其手性中心的绝对构型表征，并且通过Cahn、Ingold和Prelog的R-和S-排序规则来描述。立体化学命名原则、立体化学的测定方法和立体异构体的分离是本领域所公知的(例如参见“高等有机化学”，第4版，March，Jerry，John Wiley&Sons，纽约，1992)。应当理解的是，本申请描述式I化合物所用的名称和例证意欲包含所有可能的立体异构体。由此，例如名称吗啉-4-羧酸[1-(1-苯甲酰基)-4-氧代-吡咯烷-3-基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基]酰胺意味着包含吗啉-4-羧酸[S-1-(1-苯甲酰基)-4-氧代-吡咯烷-3-基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基]酰胺和吗啉-4-羧酸[R-1-(1-苯甲酰基)-4-氧代-吡咯烷-3-基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基]酰胺及其任何外消旋体或非外消旋混合物。
“酮衍生物”是指含有-C(O)-部分的衍生物。例如，对于2-乙酰氧基-氮杂环丁烷-3-基而言，“碳环酮衍生物”是2-乙酰氧基-4-氧代-氮杂环丁烷-3-基。
“硝基”是指基团-NO2-。
“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以出现或可以不出现，并且这种描述包括其中事件或情形发生的情况和不发生的情况。例如，为处于本发明的范围内，短语“其中在R3和R4中任何脂环族或芳香族环系可进一步被1至5个基团取代......”意味着R3和R4可以被取代或不被取代。
“氧代烷基”是指如上所定义的烷基，其中所示多个碳原子中的一个被氧基(-O-)所取代，例如氧代(C2-6)烷基，包括甲氧基甲基等。
“N-氧化物衍生物”是指其中氮处于被氧化状态(即O-N)且具有所需药理学活性的式I化合物的衍生物。
疾病的“病理学”是指疾病的基本性质、病因和发展以及导致疾病进程的结构和功能性变化。
“可药用的”是指可用于制备药物组合物的，这种药物组合物通常是安全、无毒且既非生物学所不期望也非其它方面所不期望的，且包括对兽医用途以及人药物用途是可接受的。
“可药用盐”是指式I化合物的盐，其是如上定义可药用的且具有所需的药理学活性。这种盐包括与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐；或者与有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸如乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、邻-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、madelic acid、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4，4′-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等。
可药用盐还包括碱加成盐，当存在的酸性质子能够与无机或有机碱反应时，可形成这种盐。可接受的无机碱包括氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化铝和氢氧化钙。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
“前药”是指在体内可通过代谢手段(例如通过水解)转化为式I化合物的化合物。例如，含有羟基的式I化合物的酯可以通过体内水解转化为母体分子。或者，含有羧基的式I化合物的酯可以通过体内水解转化为母体分子。含有羟基的式I化合物的适宜的酯是例如乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富马酸酯、马来酸酯、亚甲基-双-b-羟基萘甲酸酯、龙胆酸酯(gentisate)、羟乙磺酸酯、二-对甲苯甲酰酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、环己基氨基磺酸酯和奎尼酸酯。含有羧基的式I化合物的适宜的酯是例如F.J.Leinweber，Drug Metab.Res.，1987，18，379页中描述的那些化合物。一种特别有用类型的含羟基的式I化合物的酯，可以由选自Bundgaard等人，J.Med.Chem.，1989，32，2503-2507页中所述的酸部分来形成，并且包括取代的(氨基甲基)苯甲酸酯，例如二烷基氨基甲基苯甲酸酯，其中两个烷基可以结合在一起和/或中间***一个氧原子或任选取代的氮原子，例如烷基化氮原子，更具体地为(吗啉代-甲基)苯甲酸酯例如3-或4-(吗啉代甲基)-苯甲酸酯，以及(4-烷基哌嗪-1-基)苯甲酸酯，例如3-或4-(4-烷基哌嗪-1-基)苯甲酸酯。
“被保护的衍生物”是指其中一个或多个反应活性位点被保护基封闭的式I化合物。式I化合物的被保护衍生物可用于制备式I化合物或者其本身便是活性组织蛋白酶S抑制剂。适宜保护基的全面性列举可见于T.W.Green，有机合成中的保护基，第3版，John Wiley& Sons，Inc，1999。
“治疗有效量”是指当给动物施用以治疗疾病时，足够产生这种疾病治疗作用的量。
“硫酮衍生物”是指含有-C(S)-部分的衍生物。
“治疗”是指对本发明化合物的任何施用，并且包括：
(1)预防易患病但还没有经历或表现疾病病变或症状的动物出现疾病，
(2)抑制正在经历或表现疾病病变或症状的动物的疾病(即阻止病变和/或症状的进一步发展)，或
(3)缓解正在经历或表现疾病病变或症状的动物的疾病(即逆转病变和/或症状)。
命名法：
式I化合物及其制备时所用的中间体和起始物质根据IUPAC命名规则而命名，其中特征性基团作为基本基团具有如下逐渐降低的引用优先次序：酸、酯、酰胺等。或者，依据AutoNom4.0(Beilstein InformationSystems，Inc.)进行命名。例如，式I化合物，其中R3是苯基，R4是吗啉-4-羰基且X3是1-苯甲酰基-4-氧代-吡咯烷-3-基氨基；即具有如下结构的化合物：
Figure C0281789000221
命名为吗啉-4-羧酸[1-(1-苯甲酰基-4-氧代-吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-2-苯基甲磺酰基-乙基]-酰胺。
本发明优选的实施方案：
尽管本发明的概述中对本发明设定了最宽的定义，但本发明的某些方面是优选的。例如，式I化合物，其中X1和X2都是亚甲基或X1是亚乙基且X2是键；R3是-CR5＝CHR6、-CR5(CR6 3)2或-CR7＝NR8，其中R5是氢且R6是氢或(C1-4)烷基，或R5和R6与和R5和R6相连的原子一起形成(C3-12)环烯基、(C6-12)芳基、杂(C6-12)芳基或(C9-12)双环芳基，且R7和R8与和R7和R8相连的原子一起形成杂(C5-12)环烯基或杂(C6-12)芳基，其中R3任选被1至5个基团取代，所述取代基独立地选自(C1-4)烷基、氰基、卤素、卤代(C1-4)烷基、-X4OR9和-X4C(O)OR9，其中X4是键或(C1-2)亚烷基，每种情况下的R9独立地是(C1-3)烷基或卤代(C1-3)烷基；R4是-C(O)X5R11或-S(O)2X5R11，其中X5是键、-O-或-NR12-，其中R12是氢或(C1-6)烷基，且R11是(i)(C1-6)烷基或(ii)杂(C5-12)环烷基(C0-3)烷基、(C6-12)芳基(C0-3)烷基、杂(C5-12)芳基(C0-3)烷基、(C9-12)双环芳基(C0-3)烷基或杂(C8-12)双环芳基(C0-3)烷基，或(iii)被-X6OR15、-X6C(O)R15或-X6NR16C(O)R16取代的杂(C5-6)环烷基(C0-3)烷基或苯基(C0-3)烷基，其中X6是键或亚甲基，R15是苯基(C0-3)烷基或杂(C5-6)芳基(C0-3)烷基，且R16是氢或(C1-6)烷基；其中R4任选还含有1至5个取代基，所述取代基当存在于脂环族或芳香族环系中时为独立地选自(C1-6)烷基、卤素、-X6NR17R17、-X6OR17、-X6C(O)OR17、-X6NC(O)R16和-X6C(O)R18的基团，每种情况下的R17独立地是氢、(C1-6)烷基或卤代(C1-3)烷基，且R18是(C1-6)烷基或卤代(C1-3)烷基；
具体而言，X3是式(a)、(b)或(c)的基团，其中：n是0、1或2；R20选自氢和(C1-6)烷基；R21选自(C1-9)烷基、(C6-12)芳基(C0-6)烷基、-C(O)R16、-S(O)2R26、-C(O)OR26和-C(O)N(R26)R27；R23选自(C1-6)烷基，任选被氨基、-NHC(O)R15或-R15取代，其中R15如上所述；R25选自(C1-6)烷基、(C6-12)芳基(C0-6)烷基、-X4S(O)2R26或-X4C(O)R17NR17C(O)R17，其中R17和X4如上所述且R26如下所述；R26选自(C1-6)烷基、杂(C5-12)环烷基(C0-6)烷基、(C6-12)芳基(C0-6)烷基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烷基和(C9-12)双环芳基(C0-3)烷基；R27是(C1-6)烷基；这里X3任选还含有1至5个取代基，所述取代基当存在于脂环族或芳香族环系中时为独立地选自(C1-6)烷基、氰基、卤素、-X6OR17、-X6C(O)R17和-X6C(O)R15；
R3更优选选自苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、乙烯基、2-二氟甲氧基苯基、1-氧基-吡啶-2-基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、2-甲基苯基、4-氯苯基、3，5-二甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2-溴苯基、萘-2-基、3，4-二氯苯基、3-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、3-三氟甲氧基苯基、2，3，4，5，6-五氟苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-氰基苯基、2-三氟甲基苯基、4-叔丁基苯基、3-氯苯基、4-溴苯基、2-氟-3-氯苯基、2-氟-3-甲基-苯基、3-氟苯基、2，5-二氟苯基、3-溴苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氟苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-三氟甲氧基苯基、2，3-二氟苯基、联苯基、2-溴-5-氟苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，4，6-三氟苯基、2，4，5-三氟苯基、2，3，4-三氟苯基、2-氯-5-三氟甲基苯基、2，4-双-三氟甲基苯基、2，5，6-三氟苯基、2-氟-3-三氟甲基苯基、2-氟-4-三氟甲基苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、2，3，5-三氟苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、5-氟-2-三氟甲基苯基、4-氟-3-三氟甲基苯基、2-甲氧基苯基、3，5-双-三氟甲基苯基、4-二氟甲氧基苯基、3-二氟甲氧基苯基、2，6-二氯苯基、4-羧基苯基、环己基、环丙基、异丙基、噻吩-2-基、5-氯-噻吩-2-基和3，5-二甲基-异唑-4-基；
R4更优选选自苯甲酰基、吗啉-4-羰基、乙酰基、呋喃-3-羰基、2-甲氧基-苯甲酰基、3-甲氧基-苯甲酰基、萘-2-羰基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羰基、3-吡啶-3-基-丙烯酰基、苯并呋喃-2-羰基、呋喃-2-羰基、叔丁氧基-羰基、联苯基-4-羰基、喹啉-2-羰基、喹啉-3-羰基、3-乙酰基-苯甲酰基、4-苯氧基-苯甲酰基、3-羟基-苯甲酰基、4-羟基-苯甲酰基、吡啶-3-羰基、3-(叔丁氧羰基氨基-甲基)苯甲酰基、4-羰基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯、4-羰基-哌嗪-1-羧酸乙酯、4-(呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-羰基、吡啶-4-羰基、1-氧基-吡啶-4-羰基、1-氧基-吡啶-3-羰基、噻吩-2-羰基、噻吩-3-羰基、4-苯甲酰基-苯甲酰基、5-甲基-噻吩-2-羰基、3-氯-噻吩-2-羰基、3-溴-噻吩-2-羰基、4-氯-苯甲酰基、3-氟-4-甲氧基-苯甲酰基、4-甲氧基-苯甲酰基、4-三氟甲氧基-苯甲酰基、3，4-二氟-苯甲酰基、4-氟-苯甲酰基、3，4-二甲氧基-苯甲酰基、3-甲基-苯甲酰基、4-溴-苯甲酰基、4-三氟甲基-苯甲酰基、3-苯甲酰基-苯甲酰基、环戊烷-羰基、苯并[b]噻吩-2-羰基、3-氯苯并[b]噻吩-2-羰基、苯磺酰基、萘-2-磺酰基、5-甲基-噻吩-2-磺酰基、噻吩-2-磺酰基、氨基甲酰基-甲基酯、4-甲基-戊酰基、氨基甲酰基-异丁基酯、氨基甲酰基-单烯丙基酯、氨基甲酰基-异丙基酯、N，N-二甲基-氨基甲酰基、-异丙基-氨基甲酰基、N-吡啶-4-基-氨基甲酰基、N-吡啶-3-基-氨基甲酰基、3-苯基-丙烯酰基、1H-吲哚-5-羰基、吡啶-2-羰基、吡嗪-2-羰基、3-羟基-吡啶-2-羰基、2-氨基-吡啶-3-羰基、2-羟基-吡啶-3-羰基、6-氨基-吡啶-3-羰基、6-羟基-吡啶-3-羰基、哒嗪-4-羰基、3-苯氧基-苯甲酰基和1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-羰基；
X3更优选选自4-氨基-3-氧代-氮杂环庚烷-1-羧酸苄酯、4-氨基-3-氧代-氮杂环庚烷-1-羧酸异丁酯、4-氨基-1-苯甲酰基-氮杂环庚烷-3-酮、4-氨基-1-苯磺酰基-氮杂环庚烷-3-酮、4-氨基-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂环庚烷-3-酮、4-氨基-1-(1-氧基-吡啶-2-磺酰基)-氮杂环庚烷-3-酮、4-氨基-1-(3，4-二氯-苯磺酰基)-氮杂环庚烷-3-酮、4-氨基-1-(2-氟-苯磺酰基)-氮杂环庚烷-3-酮、4-氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氮杂环庚烷-3-酮、4-氨基-1-(2-氰基-苯磺酰基)-氮杂环庚烷-3-酮、4-氨基-1-(萘-1-磺酰基)-氮杂环庚烷-3-酮、4-氨基-1-(噻吩-2-磺酰基)-氮杂环庚烷-3-酮、4-氨基-1-(噻唑-2-磺酰基)-氮杂环庚烷-3-酮、4-氨基-1-(吡咯烷-1-磺酰基)-氮杂环庚烷-3-酮、4-氨基-1-甲磺酰基-氮杂环庚烷-3-酮、4-氨基-1-(吡咯烷-1-羰基)-氮杂环庚烷-3-酮、4-氨基-3-氧代-氮杂环庚烷-1-羧酸二甲基酰胺、4-氨基-3-氧代-氮杂环庚烷-1-羧酸苯甲酰胺、4-氨基-1-苄基-氮杂环庚烷-3-酮、4-氨基-1-苄基-哌啶-3-酮、4-氨基-1-苯甲酰基-哌啶-3-酮、4-氨基-1-苯甲酰基-吡咯烷-3-酮、4-氨基-1-苄基-吡咯烷-3-酮、4-氨基-1-苯磺酰基-吡咯烷-3-酮、4-氨基1-1(5-甲基-己基)-吡咯烷-3-酮、1-乙基-2-氧代-3-(甲苯-4-磺酰氨基)-丁基氨基、1-乙基-2-氧代-3-(4-苯氧基-苯磺酰氨基)-丙基氨基、1-乙基-2-氧代-3-[4-(吡啶-3-基氧基)-苯磺酰氨基]-丙基氨基、3-(二苯并呋喃-2-磺酰氨基)-1-乙基-2-氧代-丁基氨基、1-乙基-3-[4-甲基-2-(4-甲基-戊酰基氨基)-戊酰基氨基]-2-氧代-丙基氨基、5-氨基-1-[(4-甲氧基-苯基氨磺酰基)-甲基]-戊基氨基、5-苄氧羰基氨基-1-[(4-甲氧基-苯基氨磺酰基)-甲基]-戊基氨基、1-[(4-甲氧基-苯基氨磺酰基)-甲基]-3-苯基-丙基氨基、1-{[4-(1-羟基-乙基)-苯基氨磺酰基]-甲基}-3-苯基-丙基氨基、1-[(4-乙酰基-苯基氨磺酰基)-甲基]-3-苯基-丙基氨基、1-[(4-羟基-苯基氨磺酰基)-甲基]-3-苯基-丙基氨基和3-苯基-1-[(2-苯基氨基-乙基氨磺酰基)-甲基]-丙基氨基；以及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护衍生物、单个异构体和异构体的混合物；以及这种化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护衍生物、单独的异构体和异构体混合物的可药用盐和溶剂化物。
对上述优选实施方案的参考意欲包括特定和优选基团的所有组合。
本发明的具体化合物可以通过将表1所示片段(A1至A72)之一的C*与表2所示片段(B1至B80)之一的氮原子(*N)结合，并将表2所示片段(B1至B80)之一的次甲基碳原子(CH*)与表3所示片段(C1至C37)之一的酰基碳原子(C*)相结合来制备。
表1
Figure C0281789000291
Figure C0281789000301
表2
Figure C0281789000341
表3
Figure C0281789000352
Figure C0281789000371
药理学和实用性：
本发明的化合物是组织蛋白酶S的选择性抑制剂且本身可用于治疗其中组织蛋白酶S活性对疾病的病理学和/或症状起作用的疾病。例如，本发明的化合物可用于治疗自身免疫性紊乱，包括但不限于幼年型糖尿病、多发性硬化、寻常性天疱疮、格雷夫斯病、重症肌无力、***性红斑狼疮、类风湿性关节炎和桥本甲状腺炎；变应性病症，包括但不限于哮喘，以及同种异基因免疫响应，包括但不限于器官移植或组织移植。
组织蛋白酶S还与涉及弹性组织分解过度的疾病有关，如慢性阻塞性肺病(例如肺气肿)、毛细支气管炎、哮喘和支气管炎中的过度气道弹性组织分解、肺炎和心血管疾病如噬斑破裂(plaque rupture)和动脉粥样化。组织蛋白酶S与原纤维形成有关，因而组织蛋白酶S的抑制剂可用于治疗***性淀粉样变。
本发明化合物的半胱氨酸蛋白酶抑制活性可通过本领域普通技术人员已知的方法测定。测定蛋白酶活性及测试化合物对其的抑制率的适宜体外试验是已知的。一般来说，所述试验测定蛋白酶引发的肽基底物的水解。测定蛋白酶抑制活性的试验的细节见以下实施例14至17。
施用和药物组合物：
通常，式I化合物可以以治疗有效量、通过本领域已知的任何常用和可接受的方式、单独或与一种或多种治疗剂联合施用。治疗有效量可在宽范围内变化，其取决于疾病的严重性、患者的年龄和相对健康状况、所用化合物的效能和其它因素。例如，式I化合物的治疗有效量可以是每天每千克体重(μg/kg)约1微克至每天每千克体重(mg/kg)约1毫克、一般是约10μg/kg/天至约0.1mg/kg/天。因此，对于80kg的患者而言，治疗有效量可以是约100μg/天至约100mg/天，一般是约1μg/天至约10mg/天。通常，本领域的普通人员在个人知识和本申请公开内容的基础上能够确定治疗给定疾病所需的式I化合物的治疗有效量。
式I化合物可以以药物组合物的形式通过如下途径之一施用：口服、***性(例如经皮、鼻内或通过栓剂)或胃肠外(例如肌内、静脉内或皮下)。组合物的形式可以是片剂、丸剂、胶囊剂、半固体制剂、粉剂、缓释制剂、溶液剂、混悬剂、酏剂、气雾剂或任何其它合适的组合物，且通常由式I化合物与至少一种可药用赋形剂联合组成。可接受的赋形剂是无毒的、有助于施用且不会对活性成分的治疗益处产生不利影响。这种赋形剂可以是任何固体、液体、半固体，或当是气雾剂组合物时可以是本领域技术人员通常可获得的气体赋形剂。
固体药用赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠，甘油单硬脂酸酯、氯化钠、干燥脱脂乳等。液体和半固体赋形剂可选自水、乙醇、甘油、丙二醇和各种油，包括石油、动物、植物或合成来源的油(例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等)。优选的液体载体、特别是用于注射用溶液的液体载体包括水、盐水、含水葡萄糖和二醇类。
式I化合物在组合物中的量可早宽范围内变化，其取决于制剂类型、单位剂量大小、赋形剂的种类和其它药物科学领域技术人员已知的其它因素。通常，治疗给定疾病的式I化合物的组合物中含有0.01％w至10％w、优选0.3％w至1％w的活性成分，其余是一种或多种赋形剂。优选地，以单独的单位剂量形式施用药物组合物，用于连续治疗，或者当特别需要减轻症状时以单独的单位剂量形式随意施用。含有式I化合物的代表性药物制剂在以下实施例10中述及。
化学过程：
式I化合物的制备方法：
本发明的化合物可以通过应用或适当修改已知方法来制备，通过已知方法的含义是指以前使用的或文献中描述的方法，例如那些R.C.Larock在“有机转化综述”，VCH publishers，1989中描述的方法。
在以下所述的反应中，可能需要保护终产物中所需的反应活性官能团，例如羟基、氨基、亚氨基、硫代基或羧基，以避免它们不期望地参与反应。常规的保护基可按照标准操作规程使用，例如参见T.W.Greene和P.G.M.Wutsin，“有机化学中的保护基”，John Wiley and Sons，1991。
其中X3是(如发明概述中所定义的)式(a)化合物的式I化合物可按照如下反应路线1的步骤制备：
                        反应路线1
其中每个X1、X2、R3、R4、R20和R21如发明概述中式I所定义。
式I化合物可以通过将式2的酸与式(a)的氨基化合物缩合而制备。缩合反应可以用合适的偶联剂(例如苯并***-1-基氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、O-苯并***-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓(uronium)六氟磷酸盐(HBTU)、1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)等)以及任选地合适的催化剂(例如1-羟基苯并***(HOBt)、1-羟基-7-氮杂苯并***(HOAt)、O-(7-氮杂苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)等)和非亲核性碱(例如三乙胺、N-甲基吗啉等或其任何适宜的组合)、在环境温度下进行，并且需要5至10小时以完成反应。
如果需要，可以用氧化剂(例如Oxone，间氯过苯甲酸等)在适宜的溶剂(例如甲醇、水等或其任何适宜的组合)于环境温度下进行氧化步骤，且反应需要16至24小时完成。以下实施例1至11详细描述了通过反应路线1的方法的式I化合物的合成。
其中X3是(如发明概述中所定义的)式(b)化合物的式I化合物可按照如下反应路线2的步骤制备：
                       反应路线2
其中每个X1、X2、R3、R4、R20、R23和R25如发明概述中式I所定义。
式I化合物可以通过将式2的酸与式(b)的氨基化合物缩合而制备。缩合反应可以用合适的偶联剂(例如苯并***-1-基氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、O-苯并***-1-基-N，N，N′N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)等)以及任选地合适的催化剂(例如1-羟基苯并***(HOBt)、1-羟基-7-氮杂苯并***(HOAt)、O-(7-氮杂苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)等)和非亲核性碱(例如三乙胺、N-甲基吗啉等或其任何适宜的组合)、在环境温度下进行，且反应需要5至10小时完成。
如果需要，可以用氧化剂(例如Oxone，间氯过苯甲酸等)在适宜的溶剂(例如甲醇、水等或其任何适宜的组合)于环境温度下进行氧化步骤，且反应需要16至24小时完成。
其中X3是(如发明概述中所定义的)式(c)化合物的式I化合物可以按照如下的反应路线使式2化合物与式(c)化合物反应而制备：
                      反应路线3
Figure C0281789000421
其中每个X1、X2、R3、R4、R20、R23和R25如发明概述中式I所定义。
式I化合物的其它制备方法：
可以通过使式I化合物的游离碱形式与可药用的无机或有机酸反应将式I化合物制备成可药用酸加成盐。或者，可以通过使化合物的游离酸形式与可药用的无机或有机碱反应制备式I化合物的可药用碱加成盐。适合于制备式I化合物的可药用盐的无机和有机酸和碱在本申请的定义部分中列出。或者，可以使用起始物质或中间体的盐制备式I化合物的盐形式。
式I化合物的游离酸或游离碱形式可以由相应的碱加成盐或酸加成盐形式制备。例如，通过用适宜的碱(例如氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)处理，可以将酸加成盐形式的式I化合物转化成相应的游离碱。通过用适宜的酸(例如盐酸等)处理，可以将碱加成盐形式的式I化合物转化成相应的游离酸。
式I化合物的N-氧化物可以通过本领域普通技术人员已知的方法制备。例如，N-氧化物可以通过将非氧化形式的式I化合物用氧化剂(例如三氟过乙酸、过马来酸、过苯甲酸、过乙酸，间氯过氧苯甲酸等)在适宜的惰性有机溶剂(例如卤化烃如二氯甲烷)中于约0℃下进行处理而制备。或者，式I化合物的N-氧化物可以由适当的起始物质的-氧化物来制备。
非氧化形式的式I化合物可以由式I化合物的N-氧化物、通过用还原剂(例如硫、二氧化硫、三苯基膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化物等)在适宜的惰性有机溶剂(例如乙腈、乙醇、含水二烷等)中于0至80℃下进行处理而制备。
式I化合物的前药衍生物可以通过本领域普通技术人员已知的方法来制备(例如详见Saulnier等人(1994)，Bioorganic and Medicinal ChemistryLetters，第4卷，1985页)。例如，合适的前药可通过使非衍生的式I化合物与适宜的氨基甲酰化试剂(例如1，1-酰氧基烷基甲酰氯(carbonochloridate)、对-硝基苯基碳酸酯等)反应而制备。
式I化合物的被保护衍生物可以通过本领域普通技术人员已知的方式制备。可用于保护基的形成及其去除的技术的详细描述可见T.W.Greene，“有机合成中的保护基”，第3版，John Wiley & Sons，Inc.，1999。在本发明的方法中，可方便地将本发明的化合物制成溶剂化物(例如水合物)的形式。本发明化合物的水合物可方便地通过使用有机溶剂如二氧芑、四氢呋喃或甲醇、从水性/有机溶剂混合物中重结晶来制备。式I化合物可以以其单独的立体异构体的形式制备，通过使化合物的外消旋混合物与光学活性拆分剂反应，以形成一对非对映异构化合物，分离此非对映异构体并回收光学纯的对映异构体。对映异构体的拆分可以使用式I化合物的共价非对映异构衍生物进行，优选可以离解的络合物(例如结晶的非对映异构盐)。非对映异构体具有不同的物理性质(例如熔点、沸点、溶解性、反应活性等)且利用这些不同处可以容易地分离。非对映异构体可以通过色谱法或优选通过基于溶解度不同的分层/拆分技术进行分离。然后通过不会造成外消旋化的任何实用手段将光学纯的对映异构体与拆分剂一起回收。适用于从化合物的外消旋混合物中拆分其立体异构体的技术的更多细节可见于Jean Jacques Andre Collet，Samuel H.Wilen，“对映异构体、消旋体及拆分”，John Wiley & Sons，Inc.(1981)。
概言之，式I化合物可以通过包括如下步骤的方法制备：
(A)使式2化合物：
Figure C0281789000441
与式(a)化合物反应，
Figure C0281789000442
其中X1、X2、R3、R4、R20和R21如发明概述中对式I的定义；或
(B)使式2化合物与式(b)化合物反应，
其中R20、R23和R25如发明概述中对式I的定义；或
(C)使式2化合物与式(c)化合物反应，
Figure C0281789000444
其中R20、R23和R25如发明概述中对式I的定义；且
(D)任选将式I化合物转化成可药用盐；
(E)任选将式I化合物的盐形式转化成非盐形式；
(F)任选将式I化合物的非氧化形式转化成可药用的N-氧化物；
(G)任选将式I化合物的N-氧化物形式转化成其非氧化形式；
(H)任选从异构体的混合物中拆分式I化合物的单独异构体；
(I)任选将非衍生型的式I化合物转化成药学前药衍生物；且
(J)任选将式I化合物的前药衍生物转化成其非衍生形式。
实施例：
以下实施例将解释本发明式I化合物(实施例)和中间体(参考例)的制备，所述实施例进一步举例说明本发明而非对其进行限制。
                      参考实施例1
           3-氨基-4-羟基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将6-氧杂-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(12.1g，65.3mmol)溶解于8：1的甲醇/水混合物(108mL)中。加入氯化铵(15g)和叠氮化钠(21.4g，329mmol)并将混合物在60℃下加热过夜。用醚(500mL)稀释后，将混合物用饱和NaHCO3水溶液(200mL)和盐水(200mL)洗涤、用MgSO4干燥并真空蒸发。将粗产物溶解于甲醇(200mL)中。加入10％载钯活性炭(1.5g)，并将混合物在氢气气氛下于环境温度下搅拌，直至TLC分析显示起始物质消失。将混合物通过Celite垫过滤并真空蒸发至干。将产物通过闪式色谱法在硅胶上纯化。洗脱液：5％的甲醇/乙酸乙酯至20％甲醇-3％三乙胺/乙酸乙酯。收率：4.3g3-氨基-4-羟基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，为黄色固体
                        参考实施例2
           4-氨基-3-羟基-氮杂环庚烷-1-羧酸苄酯
将氢化钠(60％的矿物油溶液，10g，250mmol)悬浮于干燥DMF中。室温下滴加烯丙基-氨基甲酸苄酯(19.1g，100mmol)。搅拌5分钟后，逐滴加入5-溴-1-戊烯(25g，168mmol)。在50℃下持续搅拌1小时。用水使反应猝灭，然后在二***和水之间分配。将醚层用水和盐水洗涤、用MgSO4干燥并真空蒸发。闪式色谱法(乙酸乙酯/己烷1∶9)处理，得到烯丙基-戊-4-烯基-氨基甲酸苄酯(15.5g)。
将烯丙基-戊-4-烯基-氨基甲酸苄酯(15.5g，59.8mmol)溶解于二氯甲烷并加入二氯化双(三环己基膦)亚苄基钌(IV)(1g)。将混合物在氮气氛下回流，直至TLC分析显示反应完成。将溶剂真空蒸发并将残余物通过闪式色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷1∶9)，得到2，3，4，7-四氢-氮杂环庚三烯-1-羧酸苄酯(7.8g)。
向2，3，4，7-四氢-氮杂环庚三烯-1-羧酸苄酯(4.5g，19.45mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入间氯过苯甲酸(60mmol)。将混合物室温搅拌16小时。加入饱和K2CO3水溶液并用二氯甲烷萃取混合物。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤、用MgSO4干燥并真空蒸发。将粗制的环氧化物溶解于8∶1的甲醇/水混合物(100mL)中。加入氯化铵(3.2g，60mmol)和叠氮化钠(3.9g，60mmol)，并将混合物在60℃下加热48小时。真空除去大部分溶剂。将残余物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(200mL)和盐水(200mL)洗涤、用MgSO4干燥并真空蒸发。残余物经闪式色谱法(己烷/乙酸乙酯3∶1)处理，得到4-叠氮基-3-羟基-氮杂环庚烷-1-羧酸苄酯(3.3g)。
向4-叠氮基-3-羟基-氮杂环庚烷-1-羧酸苄酯(3.3g，11.37mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入三乙胺(5mL)和1，3-丙二硫醇(3.42mL，35mmol)。将混合物室温搅拌，直至TLC分析显示起始物质完全消耗。过滤除去白色沉淀并将滤液蒸发至干。将残余物用1∶1的己烷/二***混合物研磨以便除去过量的二硫醇并真空干燥，得到4-氨基-3-羟基-氮杂环庚烷-1-羧酸苄酯。
                       参考实施例3
    2S-氨基-N-(4-甲氧基苯基)-4-苯基丁烷-1-磺酰胺盐酸盐
将参考实施例2制备的粗制1-(4-甲氧基苯基氨磺酰基甲基)-3-苯基丙基氨基甲酸叔丁酯(1.92g，4.42mmol)的DCM(10mL)溶液用4M的氯化氢的二烷(11mL)溶液处理。将混合物室温搅拌16小时并用二***稀释。过滤收集生成的沉淀，用二***和己烷洗涤数次并抽干，得到具有定量质量回收率的2S-氨基-N-4-甲氧基苯基-4-苯基丁烷-1-磺酰胺盐酸盐。1HNMR(DMSO)：2.05(2H，m)；2.6-2.7(2H，m)；3.4(3H，m*)；3.72(3H，s)；6.9(2H，d，J＝7Hz)；7.25(5H，m)；7.3(2H，d，J＝7Hz)；8.5(br.s)；10.0(1H，s)。
                         实施例1
吗啉-4-羧酸[1-(1-苯甲酰基-4-氧代-吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-2-苯基甲磺酰基-乙基]-酰胺
                         (化合物1)
Figure C0281789000471
将2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-3-苯基甲磺酰基-丙酸(1g，2.8mmol)、参考实施例1制备的3-氨基-4-羟基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(700mg，3.46mmol)、EDC(1.5g，7.8mmol)和HOBt(1.5g，9.6mmol)合并。加入二氯甲烷(10mL)，然后加入4-甲基吗啉(1.5mL)。将混合物在室温下搅拌2小时。用乙酸乙酯(200mL)稀释后，将溶液用饱和NaHCO3水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤、用MgSO4干燥并真空蒸发。获得3-羟基-4-{2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-3-苯基甲磺酰基-丙酰氨基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.05g，1.94mmol)，为黄色泡沫，并将其溶解于二氯甲烷(6mL)中。加入三氟乙酸(6mL)并将混合物室温搅拌1小时。真空蒸发得到粗制吗啉-4-羧酸[1-(4-羟基-吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-2-苯基甲磺酰基-乙基]-酰胺，为TFA盐的形式，使用时无需进一步纯化。
将吗啉-4-羧酸[1-(4-羟基-吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-2-苯基甲磺酰基-乙基]-酰胺TFA盐(215mg，0.39mmol)溶解于1，4-二烷(20mL)中。加入饱和NaHCO3水溶液(10mL)，接着加入苯甲酰氯(0.2mL，1.72mmol)。将混合物室温搅拌1小时，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤、用MgSO4干燥并真空蒸发。将残余物通过闪式色谱法在硅胶上纯化(洗脱液：5％的甲醇/乙酸乙酯至20％的甲醇/乙酸乙酯)，得到吗啉-4羧酸[1-(1-苯甲酰基-4-羟基-吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-2-苯基甲磺酰基-乙基]-酰胺(92mg)。
将吗啉-4-羧酸[1-(1-苯甲酰基-4-羟基-吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-2-苯基甲磺酰基-乙基]-酰胺(92mg，0.169mmol)溶解于DMSO(5mL)。加入三乙胺(0.5mL)，然后加入SO3吡啶复合物(150mg)，并将混合物室温搅拌3小时。用乙酸乙酯(100mL)稀释后，将溶液用水(50mL)和盐水洗涤、用MgSO4干燥并真空蒸发。将残余物通过闪式色谱法在硅胶上纯化(洗脱液：5％的甲醇/乙酸乙酯)，得到吗啉-4-羧酸[1-(1-苯甲酰基-4-氧代-吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-2-苯基甲磺酰基-乙基]-酰胺，为非对映异构体混合物形式(黄色固体；38mg)；1H NMR：(DMSO)8.50-8.35(m，1H)，7.55-7.34(m，10H)，7.16-6.95(m，1H)，4.80-4.65(m，1H)，4.54-4.22(m，3H)，3.98-3.25(m，14H)；MS：(M+H)+543。
                          实施例2
吗啉-4-羧酸[1-(1-苯磺酰基-4-氧代-吡咯烷-3-基氨基甲酰基)2-苯基甲磺酰基-乙基]-酰胺
                         (化合物2)
Figure C0281789000481
用苯磺酰氯代替苯甲酰氯，按照实施例1详述的过程制得吗啉-4-羧酸[1-(1-苯磺酰基-4-氧代-吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-2-苯基甲磺酰基-乙基]-酰胺；1H NMR：(DMSO)[8.35(d，J＝7.4Hz)，8.28(d，J＝7.6Hz)，1H]，7.87-7.62(m，5H)，7.41-7.32(m，5H)，7.06-6.98(m，1H)，4.72-4.60(m，1H)，4.45(s，2H)，4.42-4.23(m，1H)，3.92-3.79(m，2H)，3.55-3.20(m，11H)，3.06-2.97(m，1H)。MS：(M+H)+579。
                         实施例3
4-{2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-3-苯基甲磺酰基-丙酰氨基}-3-氧代-氮杂环庚烷-1-羧酸苄酯
                        (化合物3)
Figure C0281789000491
将参考实施例2制备的粗制4-氨基-3-羟基-氮杂环庚烷-1-羧酸苄酯(150mg，0.57mmol)、2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-3-苯基甲磺酰基-丙酸(400mg，1.12mmol)、EDC(400mg，2.1mmol)和HOBt(400mg，2.5mmol)合并。加入二氯甲烷(10mL)，接着加入4-甲基吗啉(0.5mL)。将混合物室温搅拌2小时。用乙酸乙酯(100mL)稀释后，将溶液用1N HCl、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤、用MgSO4干燥并真空蒸发。将残余物通过闪式色谱法纯化(乙酸乙酯/甲醇9∶1)，得到3-羟基-4-{2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-3-苯基甲磺酰基-丙酰氨基}-氮杂环庚烷-1-羧酸苄酯(320mg)。
将3-羟基-4-{2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-3-苯基甲磺酰基-丙酰氨基}-氮杂环庚烷-1-羧酸苄酯(100mg，0.167mmol)溶解于DMSO(5mL)。加入三乙胺(0.3mL)，然后加入SO3吡啶复合物(150mg)，并将混合物室温搅拌3小时。用乙酸乙酯(100mL)稀释后，将溶液用水(50mL)和盐水洗涤、用MgSO4干燥并真空蒸发。将残余物通过闪式色谱法在硅胶上纯化(洗脱液：5％的甲醇/乙酸乙酯)，得到4-{2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-3-苯基甲磺酰基-丙酰氨基}-3-氧代-氮杂环庚烷-1-羧酸苄酯(75mg)；1H NMR：(DMSO)8.23-8.08(m，1H)，7.40-7.29(m，10H)，7.06-6.98(m，1H)，5.20-5.09(m，2H)，4.79-4.65(m，1H)，4.52-4.31(m，3H)，4.02-3.80(m，2H)，3.62-3.23(m，11H)，3.00-2.78(m，1H)，1.88-1.55(m，4H)；MS：(M+H)+601。
                         实施例4
吗啉-4-羧酸[1-(3-苯磺酰基氨基-2-氧代-丙基氨基甲酰基)-2-苯基甲磺酰基-乙基]-酰胺
                        (化合物4)
按照Renee L.DesJarlais等人，J.Am.Chem.Soc.1998，120，9114-9115中概括的方法制备N-(3-氨基-2-羟基-丙基)-苯磺酰胺TFA盐。
将2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-3-苯基甲磺酰基-丙酸(50mg，0.14mmol)、N-(3-氨基-2-羟基-丙基)-苯磺酰胺TFA盐(60mg，0.17mmol)、EDC(100mg，0.52mmol)和HOBt(100mg，0.64mmol)合并。加入DMF(3mL)，然后加入4-甲基吗啉(0.3mL)。将混合物室温搅拌3小时。用乙酸乙酯(100mL)稀释后，将溶液用1N HCl、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤、用MgSO4干燥并真空蒸发，将残余物溶解于丙酮(5mL)。加入Jones试剂直至保持橙色不变。将混合物搅拌2小时，用异丙醇猝灭并用乙酸乙酯(100mL)稀释。将溶液用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤、用MgSO4干燥并真空蒸发。将粗制产物从乙酸乙酯/二***中重结晶，得到吗啉-4-羧酸[1-(3-苯磺酰基氨基-2-氧代-丙基氨基甲酰基)-2-苯基甲磺酰基-乙基]-酰胺(19mg)，为白色固体；1H NMR：(DMSO)8.17(t，J＝5.7Hz，1H)，7.93(t，J＝5.9Hz，1H)，7.76-7.48(m，5H)，7.36-7.29(m，5H)，7.05(d，J＝8.1Hz，1H)，4.68-4.59(m，1H)，4.45(s，2H)，3.89(d，J＝5.7Hz，2H)，3.79-3.75(m，2H)，3.56-3.22(m，10H)；MS：(M+H)+567。
                         实施例5
N-{1S-[1S-(4-甲氧基苯基氨磺酰基甲基)-3-苯基丙基氨基甲酰基]-2-苄基磺酰基乙基}-吗啉-4-甲酰胺
                        (化合物7)
Figure C0281789000511
将DMF(5mL)中的2S-吗啉-4-基羰基氨基-3-苄基磺酰基-丙酸(0.194g，0.599mmol)、参考实施例3制备的2S-氨基-N-(4-甲氧基苯基)-4-苯基丁烷-1-磺酰胺盐酸盐(0.222g，0.599mmol)和HATU(0.228g，0.599mmol)的混合物用4-甲基吗啉(0.198g，1.80mmol)处理。将混合物室温搅拌约12小时，然后在乙酸乙酯、THF、水和盐水的4∶1∶2∶3的混合物(共100mL)之间分配。分离有机相并用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)、盐水(30mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。将残余物用5∶1的醚/乙酸乙酯(100mL)研磨，过滤收集，用醚(30mL)、己烷(30mL)洗涤并抽泵干，得到N-{1S-[1S-(4-甲氧基苯基氨磺酰基甲基)-3-苯基丙基氨基甲酰基]-2-苄基磺酰基乙基}-吗啉-4-甲酰胺。TLC Rf(乙酸乙酯)：0.65；1H NMR(DMSO)：1.74(1H，m)；1.92(1H，m)；2.39-2.61(2H，m)；3.1-3.35(2H，2xdd*)；3.34(4H，m)；3.42-3.65(6H，m*)；3.72(3H，s)；4.24(1H，m)；4.51(2H，s)；4.61(1H，m)；6.88(2H，d，J＝9Hz)；7.1-7.34(8H，m)；7.4(5H，s)；8.12(1H，d，J＝8.7Hz)；MS(M+1)：673。
按照实施例5的步骤制得以下式I化合物：
N-{1S-[5-氨基-1S-(4-甲氧基苯基氨磺酰基甲基)-戊基氨基甲酰基]-2-苄基磺酰基乙基-吗啉-4-甲酰胺氢溴化物(化合物5)；1H NMR(DMSO)：1.15-1.73(6H，m*)；2.71(2H，m)；3.05-3.25(2H，2xdd)；3.37(4H，m)；3.45-3.6(6H，m*)；3.72(3H，s)；4.21(1H，m)；4.49(2H，dd)；4.5(1H，m*)；6.89(2H，d，J＝8.9Hz)；7.09(1H，m*)；7.15(2H，d，J＝8.9Hz)；7.39(5H，s)；7.73(3H，br.s)；8.03(1H，d，J＝8.6Hz)；9.47(1H，s)；MS(M+1)：640，游离碱；和
6-(4-甲氧基苯基氨磺酰基)-5S-(2S-吗啉-4-基羰基氨基-3-苄基磺酰基-丙酰氨基)-己基氨基甲酸苄酯(化合物6)；TLC Rf(乙酸乙酯)：0.3；1HNMR(DMSO)：1.1-1.65(6H，m)；2.94(2H，q，，J＝6Hz)；3.05-3.22(2H，2xdd)；3.34(4H，m*)；3.35-3.59(2H，m*)；3.53(4H，brs)；3.71(3H，s)；4.19(1H，m*)；4.53(2H，dd，J＝15Hz)；4.57(1H，m*)；5.00(2H，s)；6.89(2H，d，J＝8.4Hz)；7.05(1H，d，J＝8Hz)；7.15(2H，d，J＝8.4Hz)；7.24(1H，t)；7.3-7.45(10H，2xs)；7.99(1H，J＝8 Hz)；MS(M+)：774。
                         实施例6
吗啉-4-羧酸[(R)-1-(6-氧代-环己-1-烯基氨基甲酰基)-苯基甲磺酰基-乙基]-酰胺
                        (化合物8)
Figure C0281789000521
将2-氨基-环己烷-1，3-二醇(0.55g)的二甲基甲酰胺(30ml)溶液用二异丙基乙胺(1.6ml，9.2mmol)处理。室温搅拌5分钟后，将混合物用(R)-2-[(吗啉-4-羰基)氨基]-3-苯基甲磺酰基-丙酸(1.73g，4.86mmol)处理，接着用HATU(1.68g，4.42mmol)处理，将此混合物室温搅拌过夜，然后蒸发。将残余物进行闪式色谱法于硅胶上纯化，用乙酸乙酯洗脱，然后用乙酸乙酯和甲醇的混合物洗脱，得到吗啉-4-羧酸[(R)-1-(2，6-二羟基-环己基氨基甲酰基)-2-苯基甲磺酰基-乙基]-酰胺(210mg)，为白色固体。MS：470(MH+)。
将吗啉-4-羧酸[(R)-1-(2，6-二羟基-环己基氨基甲酰基)-2-苯基甲磺酰基-乙基]-酰胺(90mg，0.19mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液用Dess-Martinperiodinane(162mg，0.38mmol)处理。室温搅拌2小时后，将反应混合物用Na2S2O3水溶液(0.26M)洗涤，然后用饱和碳酸氢盐水溶液洗涤，然后用水洗涤，然后用Na2SO4干燥，然后减压蒸发。将残余物用闪式色谱法在硅胶上处理，用乙酸乙酯和庚烷的混合物洗脱，得到吗啉-4-羧酸[(R)-1-(6-氧代-环己-1-烯基氨基甲酰基)-2-苯基甲磺酰基-乙基]-酰胺(8mg)。1HNMR(CDCl3)：9.00(s，1H)，7.82(t，J＝5Hz，1H)，7.53-7.38(m，5H)，6.06(d，J＝6Hz，1H)，5.00(m，1H)，4.47-4.27(m，2H)，3.85(m，1H)，3.77-3.62(m，4H)，3.48-3.36(m，4H)，3.27(m，1H)，2.58-2.46(m，4H)，2.08-1.97(m，2H)。MS：450(MH+)。
                         实施例7
吗啉-4-羧酸[(R)-2-环丙基甲磺酰基-1-(6-氧代-环己-1-烯基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺
                        (化合物9)
将DCM(10mL)中的(R)-3-环丙基甲磺酰基-2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-丙酸(0.352g，1.1mmol)和N-环己基碳二亚胺N′-甲基聚苯乙烯(1.93mmol/g，1.03g)的混合物用羟基苯并***(0.27g，2mmol)处理。室温搅拌5分钟后，将混合物用2-氨基-环己烷-1，3-二醇(0.0.131g，1mmol)处理并持续搅拌2天。将反应混合物用PS Trisamine(3.75mmol/g，1.3g)处理，并于室温搅拌2小时后将树脂滤出并用DCM洗涤。将合并的滤液加洗涤液减压蒸发，得到吗啉-4-羧酸[(R)-2-环丙基甲磺酰基-1-(2，6-二羟基-环己基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺(0.32g)，为浅黄色稠油。MS：434(MH+)。
将Dess Martin periodinane(0.688g，1.62mmol)加至[(R)-2-环丙基甲磺酰基-1-(2，6-二羟基-环己基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺(0.32g)的DCM(10mL)溶液中，并将混合物室温搅拌3小时，然后用树脂结合的Na2S2O3(1.5mmol/g，1.9g)处理，并于室温继续搅拌24小时。将反应混合物用DCM(20mL)稀释，然后过滤。将滤液用0.25M Na2S2O3溶液洗涤，然后用饱和NaHCO3溶液洗涤，然后干燥(MgSO4)，然后减压蒸发。将残余物进行柱色谱纯化，用乙酸乙酯和庚烷的混合物洗脱，得到吗啉-4-羧酸[(R)-2-环丙基甲磺酰基-1-(6-氧代-环己-1-烯基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺。1HNMR(CDCl3)：9.00(s，1H)，7.78(t，1H)，6.18(d，1H)，4.9(m，1H)，3.85(m，1H)，3.77-3.62(m，4H)，3.58-3.45(dd，1H)，3.48-3.36(m，4H)，3.0(d，2H)，2.55-2.42(m，4H)，2.08-1.97(m，2H)，1.2(m，1H)，0.8-0.7(m.2H)，0.6-0.4(m，2H)。MS：414(MH+)。
                         实施例8
吗啉-4-羧酸[(R)-1-(3，4-二氧代-环戊基氨基甲酰基)-2-苯基甲磺酰基-乙基]-酰胺
                         (化合物10)
将与三氟乙酸(745mg，3.23mmol)混合的4-氨基-环戊烷-1，2-二醇的DMF(15ml)溶液用DIPEA(1.12ml，6.4mmol)处理，并将混合物室温搅拌5分钟。然后加入(R)-2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-3-苯基甲磺酰基-丙酸(1.15g，3.23mmol)，接着加入HATU(1.23g，3.24mmol)。将此混合物室温搅拌过夜，然后蒸发。残余物经闪式色谱法在硅胶上纯化，用乙酸乙酯洗脱，然后用乙酸乙酯和甲醇的混合物洗脱，得到吗啉-4-羧酸[(R)-1-(3，4-二羟基-环戊基氨基甲酰基)-2-苯基甲磺酰基-乙基]-酰胺(680mg)，为棕色固体。LC/MS：RT＝2.64分钟(215和254nM)，MH+＝456。
将吗啉-4-羧酸[(R)-1-(3，4-二羟基-环戊基氨基甲酰基)-2-苯基甲磺酰基-乙基]-酰胺(670mg，1.47mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液用Dess-Martinperiodinane(624mg，1.47mmol)处理，并将反应物室温搅拌过夜。加入更多的Dess-Matinperiodinane(642mg，1.51mmol)并且将反应物室温搅拌6小时然后过夜。将反应混合物用Na2S2O3水溶液(0.26M)洗涤，然后用饱和碳酸氢盐水溶液洗涤，然后用水洗涤，然后用Na2SO4干燥，然后减压蒸发。残余物经闪式色谱法在硅胶上纯化，用乙酸乙酯和庚烷的混合物、然后用乙酸乙酯洗脱，得到吗啉-4-羧酸[(R)-1-(3，4-二氧代-环戊基氨基甲酰基)-2-苯基甲磺酰基-乙基]-酰胺(45mg)，为灰白色固体。1HNMR(CDCl3)：7.50-7.38(m，5H)，6.62(m，1H)，5.91(d，J＝5Hz，1H)，4.81(m，1H)，4.58-4.35(m，3H)，3.73-3.61(m，5H)，3.44-3.32(m，4H)，3.22(m，1H)，2.72-2.12(m，4H)。MS：452(MH+)。
                         实施例9
吗啉-4-羧酸[2-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-1-(2-氧代-环己基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺
                       (化合物11)
Figure C0281789000551
将3-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-丙酸(100mg，0.237mmol)、2-氨基环己醇(58mg，0.5mmol)、EDC(100mg，0.52mmol)和HOBt(100mg，0.64mmol)合并。加入二氯甲烷(2mL)，然后加入4-甲基吗啉(0.2mL)。将混合物常温搅拌2小时。用乙酸乙酯(100mL)稀释后，将溶液用1N HCl水溶液(30mL)、饱和NaHCO3水溶液(30mL)和盐水(30mL)洗涤、用MgSO4干燥并真空蒸发。将粗产物溶于二氯甲烷(10mL)。加入Dess-Martinperiodinane(300mg，0.71mmol)，并将反应混合物室温搅拌1小时。用乙酸乙酯(100mL)稀释后，将溶液用0.26M Na2S2O3的饱和NaHCO3水溶液(30mL)、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤、用MgSO4干燥并真空蒸发。经闪式色谱法在硅胶上纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到吗啉-4-羧酸[2-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-1-(2-氧代-环己基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺(78mg，0.151mmol)，为白色固体。非对映异构体的混合物：1H NMR：(DMSO)[8.03(d，J＝7.2Hz)，7.96(d，J＝7.2Hz)，1H]，7.50-7.42(m，2H)，7.30-7.21(m，2H)，7.10(t，JH，F＝74Hz，1H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，4.78-4.69(m，1H)，4.54(s，2H)，4.41-4.33(m，1H)，3.62-3.25(m，10H)，2.55-1.40(m，8H).MS：(M+H)+518
按照与实施例9类似的方式，但是使用2-氨基环戊醇，制得吗啉-4-羧酸[2-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-1-(2-氧代-环戊基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺(化合物12)，为非对映异构体的混合物：1H NMR：(DMSO)[8.19(d，J＝8Hz)，7.15(d，J＝8Hz)，1H]，7.49-7.42(m，2H)，7.30-7.21(m，2H)，7.10(t，JH，F＝74Hz，1H)，[7.02(d，J＝8.4Hz)，7.00(d，J＝8.4Hz)，1H]，4.77-4.70(m，1H)，[4.53(s)，4.52(s)，2H]，4.10-3.91(m，1H)，3.60-3.23(m，10H)，2.28-1.70(m，6H).MS：(M+H)+504.
按照与实施例9类似的方式，但是使用2-氨基环丁醇，制得吗啉-4-羧酸[2-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-1-(2-氧代-环丁基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺(化合物13)，为非对映异构体的混合物：1H NMR(DMSO)8.49(d，J＝7.6Hz，1H，7.48-7.42(m，2H)，7.30-7.21(m，2H)，7.11(t，JH，F＝74Hz，1H)，7.02(d，J＝8.8Hz，1H)，4.88-4.67(m，2H)，4.53(s，2H)，3.64-3.23(m，10H)，2.93-2.70(m，2H)，2.23-1.99(m，2H).MS：(M+H)+
                         实施例10
(吗啉-4-羧酸[1-(2-苄基氨基甲酰基-2-氧代-乙基氨基甲酰基)-2-苯基甲磺酰基-乙基]-酰胺
                        (化合物14)
Figure C0281789000571
将异丝氨酸(3.11g，29.6mmol)溶解于1，4-二烷/H2O 3∶1(40mL)中。加入K2CO3(0.5g)和NaHCO3(0.5g)。加入二碳酸二叔丁酯(6.45g，29.6mmol)，并将混合物室温搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷(3×100mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤、用MaSO4干燥并真空蒸发。获得粗制3-叔丁氧羰基氨基-2-羟基-丙酸(4.76g，23.2mmol)，为无色油状物，将其放置固化，使用时无需进一步纯化。
将3-叔丁氧羰基氨基-2-羟基-丙酸(1.5g，7.31mmol)、苄胺(1.1mL，10.0mmol)、EDC(2.5g，13.1mmol)和HOBt(2.0g，12.8mmol)合并。加入二氯甲烷(15mL)，然后加入4-甲基吗啉(2mL)。将混合物室温搅拌2小时。用乙酸乙酯(300mL)稀释后，用1N HCl水溶液(100ml)、饱和NaHCO3水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤、用MaSO4干燥并真空蒸发。收率：1.83g，6.22mmol的(2-苄基氨基甲酰基-2-羟基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯。
将(2-苄基氨基甲酰基-2-羟基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.2g，0.68mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(2mL)中。室温搅拌2小时后，将溶液真空蒸发并将残余物在高真空下干燥。向此残余物加入EDC(200mg，1.05mmol)、HOBt(200mg，1.28mmol)、2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-3-苯基甲磺酰基-丙酸(200mg，0.56mmol)、二氯甲烷(5mL)和4-甲基吗啉(0.5mL)。将混合物室温搅拌2小时。用乙酸乙酯(100mL)稀释后，将溶液用1N HCl水溶液(30mL)、饱和NaHCO3水溶液(30mL)和盐水(30mL)洗涤、用MgSO4干燥并真空蒸发。将粗产物溶解于二氯甲烷(10mL)。加入Dess-Martinperiodinane(500mg，1.18mmol)，并将反应混合物室温搅拌1小时。用乙酸乙酯(100mL)稀释后，将溶液用0.26M的Na2S2O3的饱和NaHCO3水溶液(30mL)、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤、用MgSO4干燥并真空蒸发。将产物吗啉-4-羧酸[1-(2-苄基氨基甲酰基-2-氧代-乙基氨基甲酰基)-2-苯基甲磺酰基-乙基]-酰胺从乙酸乙酯/二***中结晶，获得白色固体(153mg，0.29mmol)。1HNMR：(DMSO)9.24(t，J＝6.4Hz，1H)，8.19(t，J＝5.6Hz，1H)，7.39-7.19(m，10H)，7.08(d，J＝8Hz，1H)，4.83-4.76(m，1H)，4.49(s，2H)，4.48-4.33(m，2H)，4.31(d，J＝6.8Hz，2H)，3.68-3.25(m，10H).MS：(M+H)+531.
                         实施例11
乙酸3-{2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-3-苯基甲磺酰基-丙酰基氨基}-4-氧代-氮杂环丁-2-基酯
                        (化合物15)
Figure C0281789000581
按照J.C.Arnould等人，Eur.J.Med.Chem 1992，27，131-140中所概括的方法制得乙酸3-苄氧基羰基氨基-4-氧代-氮杂环丁-2-基酯。
将乙酸3-苄氧基羰基氨基-4-氧代-氮杂环丁-2-基酯(100mg，0.36mmol)在Parr振荡器上、于10％载钯活性炭(100mg)上、于乙酸乙酯(20mL)中在50psi下氢化5小时。将化合物通过Celite过滤并蒸发。以定量产量获得乙酸3-氨基-4-氧代-氮杂环丁-2-基酯。
将2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-3-苯基甲磺酰基-丙酸(100mg，0.28mmol)、乙酸3-氨基-4-氧代-氮杂环丁-2-基酯(52mg，0.36mmol)、EDC(100mg，0.52mmol)和HOBt(100mg，0.64mmol)合并。加入二氯甲烷(2mL)，然后加入4-甲基吗啉(0.2mL)。将混合物室温搅拌2小时。用乙酸乙酯(100mL)稀释后，用1N HCl水溶液(30ml)、饱和NaHCO3水溶液(30mL)和盐水(30mL)洗涤、用MaSO4干燥并真空蒸发。残余物经闪式色谱法在硅胶上纯化(乙酸乙酯)，得到乙酸3-{2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-3-苯基甲磺酰基-丙酰基氨基}-4-氧代-氮杂环丁-2-基酯(17mg，0.035mmol)。
1H NMR：(DMSO)9.18(s，1H)，8.72(d，J＝6.4Hz，1H)，7.41-7.30(m，5H)，7.08(m，1H)，5.76(s，1H)，4.80-4.61(m，2H)，4.49(s，2H)，3.63-3.22(m，10H)，2.08(s，3H).MS：(M+H)+483.
                         实施例12
吗啉-4羧酸[1-(4-氧代-四氢-呋喃-3-基氨基甲酰基)-2-苯基甲磺酰基-乙基]-酰胺
                        (化合物16)
Figure C0281789000591
按照Marquis，Robert W.等人，J.Med.Chem 2001，44，725-736中所概括的方法制得4-氨基四氢呋喃-3-醇。
将2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-3-苯基甲磺酰基-丙酸(100mg，0.28mmol)、4-氨基四氢呋喃-3-醇(100mg，0.96mmol)、EDC(200mg，1.04mmol)和HOBt(200mg，1.28mmol)合并。加入DMF(2mL)，然后加入4-甲基吗啉(0.2mL)。将混合物室温搅拌2小时。用乙酸乙酯(100mL)稀释后，用1N HCl水溶液(30ml)、饱和NaHCO3水溶液(30mL)和盐水(30mL)洗涤、用MaSO4干燥并真空蒸发。将粗产物溶解于二氯甲烷(10mL)。加入Dess-Martinperiodinane(300mg，0.71mmol)，并将反应混合物室温搅拌1小时。用乙酸乙酯(100mL)稀释后，将溶液用0.26M的Na2S2O3的饱和NaHCO3水溶液(30mL)、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤、用MgSO4干燥并真空蒸发。通过闪式色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯)，得到吗啉-4羧酸[1-(4-氧代-四氢-呋喃-3-基氨基甲酰基)-2-苯基甲磺酰基-乙基]-酰胺(8.6mg，0.020mmol)，为无色玻璃状物。
非对映异构体的混合物：1H NMR：(DMSO)[8.42(d，J＝6.8Hz)，7.15(d，J＝7.2Hz)，1H]，7.40-7.32(m，5H)，[7.06(d，J＝8Hz)，7.05(d，J＝8Hz)，1H]，4.78-4.68(m，1H)，[4.49(s)，4.48(s)，2H]，4.32-3.75(m，5H)，3.60-3.23(m，10H).MS：(M+H)+440.
                         实施例13
吗啉-4-羧酸[1-(2-羟基-1，1-二甲基-3-氧代-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-苯基甲磺酰基-乙基]-酰胺
                        (化合物17)
Figure C0281789000601
步骤1
在氮气氛下，向装配有隔膜和搅拌棒、盛有4.1g(20mmol)2-苯基-1，3-二噻烷(Aldrich)的烧瓶中加入干燥蒸馏THF(20mL)。将溶液冷却至-30℃并且通过注射器缓慢加入正丁基锂(1.6M的戊烷溶液，16.8mmol，10.5mL)。将反应混合物加温至-20℃并在此温度下放置30分钟，然后在-10℃下保持15分钟。将黄色溶液冷却至-78℃，并快速(30秒内)加入(1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1.5g，8mmol，于5ml THF中)，60秒后，快速加入2mL乙酸和5mL THF的溶液。撤去冷却浴并于4分钟后加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取。减压除去溶剂，然后用10ml乙酸乙酯重结晶。将白色晶体用乙酸乙酯洗涤三次并减压干燥，得到[2-羟基-1，1-二甲基-2-(2-苯基-[1，3]二噻烷-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(1.6g，52％)。
步骤2
在10℃下向4.8mL二烷中的[2-羟基-1，1-二甲基-2-(2-苯基-[1，3]二噻烷-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(1g，2.6mmol)中加入盐酸(4.8mL，4M，于二烷中)。将溶液加温至23℃。2小时后将溶液浓缩至4ml并用醚稀释，得到白色沉淀，将其过滤收集。将母液浓缩成糊状并用醚研磨。将固体合并，得到726mg 2-氨基-2-甲基-1-(2-苯基-[1，3]二噻烷-2-基)-丙-1-醇(收率98％)。
步骤3
使用如前所述的标准肽偶联条件，将2-氨基-2-甲基-1-(2-苯基-[1，3]二噻烷-2-基)-丙-1-醇和2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-3-苯基甲磺酰基-丙酸偶联，得到吗啉-4-羧酸{1-[2-羟基-1，1-二甲基-2-(2-苯基-[1，3]二噻烷-2-基)-乙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-酰胺(270mg，78％)。
步骤4
在23℃下向5.25ml 4∶1乙腈∶水中的吗啉-4-羧酸{1-[2-羟基-1，1-二甲基-2-(2-苯基-[1，3]二噻烷-2-基)-乙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-酰胺(200mg，0.32mmol)中，边搅拌边同时加入精细研磨的HgCl2(192mg，0.7mmol)和精细研磨的碳酸钙(80mg，0.8mmol)。将混合物搅拌10分钟，然后用乙酸乙酯稀释。加入二氯甲烷，将有机物用水洗涤。分离有机层后，将其浓缩至胶状，当加入醚时固化。减压除去醚，得到白色固体。将固体溶解于最少量的热二氯甲烷中并过滤除去不溶物。将溶液浓缩，得到吗啉-4-羧酸[1-(2-羟基-1，1-二甲基-3-氧代-3-苯基-丙基氨基甲酰基)-2-苯基甲磺酰基-乙基]-酰胺(165mg，收率100％)。
步骤5
将[1-(2-羟基-1，1-二甲基-3-氧代-3-苯基-丙基氨基甲酰基)-2-苯基甲磺酰基-乙基]-酰胺按常规方式氧化，得到吗啉-4-羧酸[1-(2-羟基-1，1-二甲基-3-氧代-3-苯基-丙基氨基甲酰基)-2-苯基甲磺酰基-乙基]-酰胺。1H NMR：(CDCl3)[8.0(d，J＝8Hz)1H]，7.7-7.2(m，10H)，[5.9(d，J＝6Hz)1H]，[4.8(d，J＝6Hz)1H ]，[4.3(d，J＝14，Hz)1H]，[4.1(d，J＝14Hz)1H]，3.7(m，4H)，3.36(m，4H)，[3.3(d，J＝2Hz)1H]，[3.29(d，J＝2Hz)1H]，1.7(s，6H)。LCMS：洗脱时间＝3.71分钟。527.6(M-1)，529.6(M+1)。(MS：API150EX。LC：HP Agilent1100系列。柱：Phenomenex，5u ODS3 100A 100X3mm.；流速：2ml/min。两种溶剂梯度：溶剂A：99％水，1％乙腈，0.1％AcOH。溶剂B：99％乙腈，1％水，0.1％AcOH。从t＝0至＝6分钟，梯度从100％A、0％B至0％A、100％B。然后t＝7至t＝15分钟，梯度回至100％A、0％B)。
按照与实施例13类似的方式，但在步骤3中使用3-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-丙酸，制得吗啉-4-羧酸[2-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-1-(1，1-二甲基-2，3-二氧代-3-苯基丙基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺。LC-MS：洗脱时间＝3.95分钟。593.4(M-1)，596.2(M+1)。(MS：API 150EX.LC：BP Agilent 1100系列。柱：Phenomenex，5u ODS3 100A100×3mm.；流速：2ml/min。两种溶剂梯度：溶剂A：99％水，1％乙腈，0.1％AcOH。溶剂B：99％乙腈，1％水，0.1％AcOH。从t＝0至t＝6分钟，梯度从100％A、0％B至0％A、100％B，然后从t＝7至t＝15min.，梯度回至100％A、0％B)
                       实施例14
                   组织蛋白酶S试验
制备不同浓度的测试化合物在10μL二甲基亚砜(DMSO)中的溶液，然后稀释至试验缓冲液(40μL，含有：MES，50mM(pH6.5)；EDTA，2.5mM；和NaCl，100mM)中。将人组织蛋白酶S(0.158pMoles，于25pL试验缓冲液中)加至稀释液中。将试验溶液在摇板上混合5至10秒，盖上盖子并于室温下保温30分钟。将Z-Val-Val-Arg-AMC(9nMoles，于25μL试验缓冲液中)加至试验溶液中，并且在(λ460nm)下用分光光度分析法跟踪水解5分钟。使用标准数学模型从酶的进度曲线中计算表观抑制常数(Ki)。
                         实施例15
                     组织蛋白酶B试验
制备不同浓度的测试化合物在10μL二甲基亚砜(DMSO)中的溶液，然后稀释至试验缓冲液(40μL，含有：N，N-双(2-羟基乙基)-2-氨基乙磺酸(BES)，50mM(pH6)；聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯，0.05％；和二硫苏糖醇(DTT)，2.5mM)中。将人组织蛋白酶B(0.025 pMoles，于25μL试验缓冲液中)加至稀释液中。将试验溶液在摇板上混合5至10秒，盖上盖子并于室温下保温30分钟。将Z-FR-AMC(20nMoles，于25μL试验缓冲液中)加至试验溶液中，并在(λ460nm)下用分光光度分析法跟踪水解5分钟。使用标准数学模型从酶的进度曲线中计算表观抑制常数(Ki)。
                         实施例16
                     组织蛋白酶K试验
制备不同浓度的测试化合物在10μL二甲基亚砜(DMSO)中的溶液，然后稀释至试验缓冲剂(40μL，含有：MES，50mM(pH5.5)；EDTA，2.5mM；和DTT，2.5mM)。将人组织蛋白酶K(0.0906pMole，于25μL试验缓冲液中)加至稀释液中。将试验溶液在摇板上混合5至10秒，盖上盖子并于室温下保温30分钟。将Z-Phe-Arg-AMC(4nMole，于25μL试验缓冲液中)加至试验溶液中，并在(λ460nm)下用分光光度分析法跟踪水解5分钟。使用标准数学模型从酶的进度曲线中计算表观抑制常数(Ki)。
                         实施例17
                     组织蛋白酶L试验
制备不同浓度的测试化合物在10μL二甲基亚砜(DMSO)中的溶液，然后稀释至试验缓冲液(40μL，含有：MES，50mM(pH5.5)；EDTA，2.5mM；和DTT，2.5mM)中。将人组织蛋白酶L(0.05pMole，于25μL试验缓冲液中)加至稀释液中。将试验溶液在摇板上混合5至10秒，盖上盖子并于室温下保温30分钟。将Z-Phe-Arg-AMC(1nMole，于25μL试验缓冲液中)加至试验溶液中，并在(λ460nm)下用分光光度分析法跟踪水解5分钟。使用标准数学模型从酶的进度曲线中计算表观抑制常数(Ki)。
据观察，按照上述蛋白酶抑制试验测试的本发明的一些化合物显示出选择性组织蛋白酶S抑制活性。本发明化合物抗组织蛋白酶S的表观抑制常数(Ki)为约10-10M至约10-7M。
                         实施例18
               含有式I化合物的代表性药物制剂
口服制剂
式I化合物                                10至100mg
柠檬酸单水合物                           105mg
氢氧化钠                                 18mg
矫味剂
水                                       适量至100mL
静脉内制剂
式I化合物                            0.1至10mg
葡萄糖单水合物                       适量至等渗
柠檬酸单水合物                       1.05mg
氢氧化钠                             0.18mg
注射用水                             适量至1.0mL
片剂
式I化合物                            1％
微晶纤维素                           73％
硬脂酸                               25％
胶态二氧化硅                         1％

Claims (12)

1.式I化合物或其可药用盐：
其中：
X1和X2都是亚甲基；
R3是-CR5＝CHR6，其中，R5和R6与和R5和R6相连的原子一起形成C3-12环烯基或C6-12芳基，其中R3任选被1个基团取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基；且
R4是-C(O)X5R11，其中X5是键，其中R11是杂C5-12环烷基C0-3烷基、杂C5-12芳基C0-3烷基；
X3是式(a)、(b)或(c)的基团：
Figure C028178900002C2
n是0、1或2；
R20为氢；
R21选自氢和-C(O)R26、-S(O)2R26、-C(O)OR26；
R23选自H、C1-6烷基、C6-12芳基C0-6烷基，任选被氨基、-NHC(O)R15或-R15取代，其中R15为苯基C0-3烷基；
R25选自氢、C6-12芳基C0-6烷基或-X4S(O)2R26，其中X4是键或C1-2亚烷基；
R26选自氢、C6-12芳基C0-6烷基；
其中X3任选还含有1个取代基，所述取代基当存在于脂环族或芳香族环系中时为独立地选自-X6OR17，其中X6是键或C1-6亚烷基，每种情况下的R17独立地是氢、C1-6烷基。
2.权利要求1的化合物，其中R3选自苯基、2-二氟甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、2-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、萘-2-基、3-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、3-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、4-叔丁基苯基、2-三氟甲氧基苯基、联苯基、2-甲氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基、3-二氟甲氧基苯基、环己基、环丙基。
3.权利要求2的化合物，其中R4为吗啉-4-羰基、呋喃-3-羰基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羰基、苯并呋喃-2-羰基、呋喃-2-羰基、喹啉-2-羰基、喹啉-3-羰基、吡啶-3-羰基、4-羰基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯、4-羰基-哌嗪-1-羧酸乙酯、4-(呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-羰基、吡啶-4-羰基、1-氧基-吡啶-4-羰基、1-氧基-吡啶-3-羰基、噻吩-2-羰基、噻吩-3-羰基、5-甲基-噻吩-2-羰基、3-氯-噻吩-2-羰基、3-溴-噻吩-2-羰基、苯并[b]噻吩-2-羰基、3-氯苯并[b]噻吩-2-羰基、1H-吲哚-5-羰基、吡啶-2-羰基、吡嗪-2-羰基、3-羟基-吡啶-2-羰基、2-氨基-吡啶-3-羰基、2-羟基-吡啶-3-羰基、6-氨基-吡啶-3-羰基、6-羟基-吡啶-3-羰基、哒嗪-4-羰基和1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-羰基。
4.权利要求3的化合物，其中X3选自4-氨基-3-氧代-氮杂环庚烷-1-羧酸苄酯、4-氨基-1-苯甲酰基-氮杂环庚烷-3-酮、4-氨基-1-苯磺酰基-氮杂环庚烷-3-酮、4-氨基-1-(萘-1-磺酰基)-氮杂环庚烷-3-酮、4-氨基-1-苯甲酰基-哌啶-3-酮、4-氨基-1-苯甲酰基-吡咯烷-3-酮、4-氨基-1-苯磺酰基-吡咯烷-3-酮、5-氨基-1-[(4-甲氧基-苯基氨磺酰基)-甲基]-戊基氨基、5-苄氧羰基氨基-1-[(4-甲氧基-苯基氨磺酰基)-甲基]-戊基氨基、1-[(4-甲氧基-苯基氨磺酰基)-甲基]-3-苯基-丙基氨基、1-{[4-(1-羟基-乙基)-苯基氨磺酰基]-甲基}-3-苯基-丙基氨基、1-[(4-羟基-苯基氨磺酰基)-甲基]-3-苯基-丙基氨基。
5.权利要求4的化合物，选自N-{1S-[5-氨基-1S-(4-甲氧基苯基氨磺酰基甲基)-戊基氨基甲酰基]-2-苄基磺酰基乙基-吗啉-4-甲酰胺、6-(4-甲氧基苯基氨磺酰基)-5S-(2S-吗啉-4-基羰基氨基-3-苄基磺酰基-丙酰氨基)-己基氨基甲酸苄酯、N-{1S-[1S-(4-甲氧基苯基氨磺酰基甲基)-3-苯基丙基氨基甲酰基]-2-苄基磺酰基乙基}-吗啉-4-甲酰胺、吗啉-4-羧酸[1-(3-苯磺酰基氨基-2-氧代-丙基氨基甲酰基)-2-苯基甲磺酰基-乙基]-酰胺、吗啉-4-羧酸[1-(1-苯甲酰基-4-氧代-吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-2-苯基甲磺酰基-乙基]-酰胺、吗啉-4-羧酸[1-(1-苯磺酰基-4-氧代-吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-2-苯基甲磺酰基-乙基]-酰胺和4-{2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-3-苯基甲磺酰基-丙酰氨基}-3-氧代-氮杂环庚烷-1-羧酸苄酯。
6.用于治疗其中组织蛋白酶S活性有助于疾病的病理和/或症状的动物疾病的药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的化合物以及可药用赋形剂。
7.权利要求1的化合物或其可药用盐在制备用于治疗其中抑制组织蛋白酶S可预防、抑制或改善疾病的病理和/或症状的动物疾病的药物中的用途。
8.权利要求1的化合物在制备用于治疗其中组织蛋白酶S活性有助于疾病的病理和/或症状的动物疾病的药物中的用途。
9.制备式I化合物的方法：
Figure C028178900005C1
其中：
X1和X2都是亚甲基；
R3是-CR5＝CHR6，其中R5和R6与和R5和R6相连的原子一起形成C3-12环烯基或C6-12芳基，其中R3任选被1个基团取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基；且
R4是-C(O)X5R11，其中X5是键，其中R11是杂C5-12环烷基C0-3烷基、杂C5-12芳基C0-3烷基；
X3是式(a)、(b)或(c)的基团：
n是0、1或2；
R20为氢；
R21选自氢和-C(O)R26、-S(O)2R26、-C(O)OR26；
R23选自H和C1-6烷基、C6-12芳基C0-6烷基，任选被氨基、-NHC(O)R15或-R15取代，其中R15为苯基C0-3烷基；
R25选自氢、C6-12芳基C0-6烷基或-X4S(O)2R26，其中X4是键或C1-2亚烷基；
R26选自氢、C6-12芳基C0-6烷基；
其中X3任选还含有1个取代基，所述取代基当存在于脂环族或芳香族环系中时为独立地选自-X6OR17，其中X6是键或C1-6亚烷基，每种情况下的R17独立地是氢、C1-6烷基；所述方法包括：
(A)使式2化合物：
与式(a)化合物反应，
Figure C028178900006C2
其中X1、X2、R3、R4、R20和R21如上所述；或
(B)使式2化合物与式(b)化合物反应，
其中R20、R23和R25的定义如上所述；或
(C)使式2化合物与式(c)化合物反应，
其中R20、R23和R25的定义如上所述；和
(D)任选地将式I化合物转化成可药用盐；
(E)任选地将式I化合物的盐形式转化成非盐形式。
10.式Ix的化合物：
其中：
X1和X2都是亚甲基；
R3是-CR5＝CHR6，其中R5和R6与和R5和R6相连的原子一起形成C3-12环烯基或C6-12芳基，其中R3任选被1个基团取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基；且
R4是-C(O)X5R11，其中X5是键，其中R11是杂C5-12环烷基C0-3烷基、杂C5-12芳基C0-3烷基；
X3是式(d)、(e)、(f)、(g)或(h)的基团：
表示单键或双键；
X7表示芳基、杂芳基或NR20R25；
n是0、1或2；
R20选自氢；
R21选自氢；
R23选自-H、C1-6烷基；
R25选自氢、C6-12芳基C0-6烷基；
R28是R20或-O-C(＝O)-R29；
R29是C1-6烷基；
或式Ix化合物的可药用盐。
11.权利要求10的化合物，选自：
N-{1S-[1S-(4-甲氧基苯基氨磺酰基甲基)-3-苯基丙基氨基甲酰基]-2-苄基磺酰基乙基}-吗啉-4-甲酰胺。
12.权利要求10的化合物，选自：
吗啉-4-羧酸[(R)-1-(6-氧代-环己-1-烯基氨基甲酰基)-2-苯基甲磺酰基-乙基]-酰胺；
吗啉-4-羧酸[(R)-2-环丙基甲磺酰基-1-(6-氧代-环己-1-烯基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺；
吗啉-4-羧酸[(R)-1-(3，4-二氧代-环戊基氨基甲酰基)-2-苯基甲磺酰基-乙基]-酰胺；
吗啉-4-羧酸[2-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-1-(2-氧代-环己基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺；
吗啉-4-羧酸[2-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-1-(2-氧代-环戊基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺；
吗啉-4-羧酸[2-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-1-(2-氧代-环丁基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺；
(吗啉-4-羧酸[1-(2-苄基氨基甲酰基-2-氧代-乙基氨基甲酰基)-2-苯基甲磺酰基-乙基]-酰胺)；
乙酸3-{2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-3-苯基甲磺酰基-丙酰氨基}-4-氧代-氮杂环丁烷-2-基酯；
吗啉-4-羧酸[1-(2-羟基-1，1-二甲基-3-氧代-3-苯基-丙基氨基甲酰基)-2-苯基甲磺酰基-乙基]-酰胺；
吗啉-4-羧酸[1-(4-氧代-四氢-呋喃-3-基氨基甲酰基)-2-苯基甲磺酰基-乙基]-酰胺；或
吗啉-4-羧酸[2-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-1-(1，1-二甲基-2，3-二氧代-3-苯基-丙基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺。
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