CN101163472A - Vla-4拮抗剂 - Google Patents

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CN101163472A CNA2006800130808A CN200680013080A CN101163472A CN 101163472 A CN101163472 A CN 101163472A CN A2006800130808 A CNA2006800130808 A CN A2006800130808A CN 200680013080 A CN200680013080 A CN 200680013080A CN 101163472 A CN101163472 A CN 101163472A
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C·琼斯
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Abstract

本发明的取代的N－[N－(磺酰基苯基)磺酰基－脯氨酰基]－苯基丙氨酸衍生物是VLA－4的拮抗剂并有效治疗、预防和抑制由VLA－4结合和细胞粘着和活化介导的疾病。此外，本发明的化合物被证实在口服给药后具有明显的VLA－4携带细胞的受体占据作用并适合每天口服给药1－、2－或3次。本发明还涉及含有此类化合物的组合物和使用这些化合物的治疗方法。

Description

VLA-4拮抗剂
发明背景
VLA-4(″极迟抗原-4″；CD49d/CD29；或α4β1)是在所有白细胞上表达的整联蛋白，但除血小板和成熟嗜中性白细胞之外，包括树状细胞和巨噬细胞样细胞并且是这些细胞类型的细胞-细胞和细胞-基质之间相互作用的关键介质。针对VLA-4的配体包括血管细胞粘着分子-1(VCAM-I)，纤连细胞(FN)的CS-I结构域，和基质蛋白，骨桥蛋白。中性化抗-α4抗体或抑制VLA-4与其配体之间相互反应的阻滞肽已经被证实在预防和治疗疾病的若干动脉模型中有效，所述疾病包括消除、多发性硬化症，炎性肠病、多发性骨髓瘤和类风湿性关节炎。
人源化单克隆抗体抗α4，natalizumab(Tysabri，Elan/Biogen)，已被证实在多发性硬化症(D.H.Miller等，New England Journal ofMedicine，348，15(2003))和克罗恩氏病(S.Ghosh等New EnglandJournal of Medicine，348，23(2003))的治疗中有效。还有数种VLA-4拮抗剂在早期临床试验中用于治疗哮喘、关节炎、多发性硬化症和克罗恩氏病。
在使用natalizumab的早期临床试验中，观察到淋巴细胞增多症(阻滞VLA-4功能的一种替代性标志)和＞80％受体的占据。据报道证实小分子VLA-4拮抗剂在大鼠实验室自身免疫性脑脊髓炎(EAE)试验的功能活性，该试验是皮下给药后多发性硬化症的一种动物模型(D.R.Leone等，J. Pharmacol.Exper. Therap.，305，1150(2003)。此化合物被证实诱导淋巴细胞增多症，并且具有缓慢的离解率(闭合-率)，导致携带VLA-4细胞上受体的占据明显且持续。在此草案中描述了EAE模型中受体占据、淋巴细胞增多症和功效之间呈正相关。
G.Doherty等在Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，13，1891(2003)中报到，一系列的异烟酰胺基-L-氨基苯基丙氨酸衍生物被证实与Jurkat细胞上的VLA-4之间具有缓慢的离解作用(off-rate)。然而，进一步描述特征证明此化合物药代动力学性质非常差，例如低口服生物利用度，中等至高水平的血浆清除率并且短半衰期，使它不适合口服给药。
本发明的化合物是能够获得和维持受体占据足够长的时间从而允许口服给药的VLA-4的有效拮抗剂。
发明概述
本发明的取代的N-[N-(磺酰基苯基)磺酰基-脯氨酰基]-苯基丙氨酸衍生物是VLA-4整联蛋白的拮抗剂并且有效治疗、预防和抑制通过VLA-4-结合和细胞粘着和活化介导的疾病。此外，本发明的化合物证实VLA-4携带细胞的受体占据在口服给药后显著并且适合口服给药和适合每天口服给药1、2或3次。本发明还涉及含有此类化合物的组合物和使用此类化合物的治疗方法。
发明详述
本发明提供式I的化合物：
Figure S2006800130808D00021
或其药学可接受盐，其中：
X和Y独立地选自(1)C1-3烷基，(2)卤素，和(3)C1-3烷氧基；
Z是N或N+O-；
R1选自(1)氢，(2)C1-10烷基，(3)-(C1-10烷基)-芳基，(4)-(C1-10烷基)-O-C1-10烷基，(5)-(C1-10烷基)-OC(O)-C1-10烷基，(6)-(C1-10烷基)-OC(O)-芳基，和(7)-(C1-10烷基)-OC(O)O-C1-10烷基；其中烷基任选地被1-3个独立选自Ra的取代基取代并且芳基任选地被1-3个独立选自Rb的取代基取代；
R2是氢或甲基；
R3和R4独立地选自(1)氢，(2)C1-10烷基，(3)-ORd，(4)-NRdRe，(5)-NRdS(O)mRe，(6)-NRdC(O)Re，(7)-NRdC(O)ORe和(8)-NRdC(O)NRdRe，其中烷基任选地被1-4个独立选自Ra的取代基取代；或
R3和R4与它们所连的碳原子一起构成含有0-2个附加杂原子的5-7员单环，所述附件杂原子选自O、S和N-Rh，该环任选地被1-4个独立选自Rc的取代基取代；
R5选自(1)C1-10烷基，和(2)芳基；
R6选自(1)氢，(2)卤素，和(3)-ORd；
Ra选自(1)-ORd，(2)-NRdS(O)mRe，(3)-NO2，(4)卤素，(5)-S(O)mRd，(6)-SRd，(7)-S(O)2ORd，(8)-S(O)mNRdRe，(9)-NRdRe，(10)-O(CRfRg)nNRdRe，(11)-C(O)Rd，(12)-CO2Rd，(13)-CO2(CRfRg)nCONRdRe，(14)-OC(O)Rd，(15)-CN，(16)-C(O)NRdRe，(17)-NRdC(O)Re，(18)-OC(O)NRdRe，(19)-NRdC(O)ORe，(20)-NRdC(O)NRdRe，(21)-CRd(N-ORe)，(22)CF3，(23)-OCF3，(24)C3-8环烷基，和(25)杂环基；其中环烷基和杂环基任选地被1-3个独立选自Rc的基团取代；
Rb选自(1)选自Ra的基团，(2)C1-10烷基，(3)C2-10链烯基，(4)C2-10链炔基，(5)芳基，和(6)-(C1-10烷基)-芳基，其中烷基、链烯基、链炔基和芳基任选地被1-3个独立选自Rc的基团取代；
Rc是(1)卤素，(2)氨基，(3)羧基，(4)C1-4烷基，(5)C1-4烷氧基，(6)芳基，(7)-(C1-4烷基)-芳基，(8)羟基，(9)CF3，(10)OC(O)C1-4烷基，(11)-CN，和(12)-SO2C1-10烷基；
Rd和Re独立选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基，C2-10链炔基，Cy和Cy-C1-10烷基，其中烷基、链烯基、链炔基和Cy任选地被1-4个独立选自Rc的取代基取代；或
Rd和Re与其所连的原子一起构成含有0-2个附加杂原子的4-7员杂环，所述附加杂原子独立地选自O、S和N-Rh；其中该环任选地被1-4个独立选自Rc的取代基取代；
Rf和Rg独立选自氢，C1-10烷基，Cy和Cy-C1-10烷基；或
Rf和Rg与其所连的碳一起构成含有0-2个杂原子的5-7员环，所述作用下独立地选自氧、硫和氮；
Rh选自Rf和-C(O)Rf；
Cy选自环烷基，杂环基，芳基和杂芳基；各个m独立地是0、1或2；和各个n独立地是1、2、3或4。
在式I的一个实施方式中，X和Y之一是卤素并且另一选自卤素，C1-3烷基和C1-3烷氧基。在此实施方式的一个子集中，X和Y之一是氯且另一是氯或甲氧基。在另一子集中X和Y分别是氯。在式I的另一实施方式中，R1是氢，C1-4烷基，-(C1-4烷基)OC(O)-C1-4烷基，或-(C1-4烷基)OC(O)-C1-4烷基。
在一子集中R1是氢，和在另一子集中R1是C1-4烷基。
在式I的另一实施方式中，R3是氢，和R4是NRdRe。
在式I的另一实施方式中，R3是NRdRe和R4是氢。
式I的一个实施方式提供式Ia的化合物：
Figure S2006800130808D00041
或其药学可接受盐，其中
Z是N或N+O-；
R1选自氢，C1-10烷基，-(C1-4烷基)-芳基，-(C1-4烷基)-O-C1-4烷基，和-(C1-4烷基)-OC(O)-C1-4烷基；
R5选自C1-4烷基和苯基。
式I的代表性化合物如下：
Figure S2006800130808D00051
其中R1是H或乙基，和其药学可接受盐。
式I的另一实施方式提供式Ib的化合物：
Figure S2006800130808D00052
或其药学可接受盐，其中
Z是N或N+O-，
R1是选择的氢和C1-4烷基；
R5选自C1-4烷基和苯基；和
R3是氢和R4是NRdRe或R4是NRdRe和R4是氢。在此实施方式的一个子集中，R3或R4之一是氢并且R3或R4的另一者选自：C1-6烷基氨基，C3-6环烷基氨基和
Figure S2006800130808D00053
其中k是0-3。在此子集中，R3或R4之一是氢并且R3或R4的另一者选自：环丁基氨基，叔丁基氨基和哌啶子基。
另一方面，本发明提供一种预防或治疗哺乳动物中通过细胞粘着介导的疾病、障碍、病症或症状的预防或治疗，该方法包括给该哺乳动物施用有效量的式I的化合物。此发明包括式I的化合物在制备用于治疗哺乳动物中细胞粘着介导的疾病、障碍、病症或症状的药物中的应用。在一实施方式中该疾病或病症选自哮喘，变应性鼻炎，慢性阻塞性肺病(COPD)，多发性硬化症，动脉粥样硬化，炎性肠病，类风湿性关节炎，器官移植，急性白血病，和镰状细胞性贫血。
另一方面本发明提供一种防止VLA-4在哺乳动物中作用的方法，该方法包括给该哺乳动物施用治疗有效量的式I的化合物。
本发明的另一方面提供一种药物组合物，其中含有式I的化合物和药学可接受载体。
″烷基″，以及具有前缀″烷″的其他基团，例如烷氧基、烷酰基，是指可以是直链或支链或其组合形式的碳链。烷基的实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲和叔丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基等。
″链烯基″是指含有至少一个碳-碳双键的碳链，并且它可以是直链或支链或其组合形式。链烯基的实例包括乙烯基，烯丙基，异丙烯基，戊烯基，己烯基，庚烯基，1-丙烯基，2-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基等。
″链炔基″是指含有至少一个碳-碳叁键的碳链，并且它可以是直链或支链或其组合形式。链炔基的实例包括乙炔基，丙炔基，3-甲基-1-戊炔基，2-庚炔基等。
″环烷基″是指单-或二环饱和碳环，其分别具有3-10个碳原子。该术语还包括与芳基稠合的连接点位于非芳香部分的单环。环烷基的实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，四氢萘基，十氢萘基，二氢茚基等。
″芳基″是指只含有碳原子的单-或双环芳香环。该术语还包括与单环环戊基或单环杂环基稠合且连接点位于芳族部分的芳基。芳基的实例包括苯基，萘基，二氢茚基，茚基，四氢萘基，2，3-二氢苯并呋喃基，二氢苯并吡喃基，1，4-苯并二烷基等。
″杂芳基″是指含有至少一个选自N、O和S的杂原子并且各个环含有5-6个原子的单-或双环芳环。杂芳基的实例包括吡咯基，异唑基，异噻唑基，吡唑基，吡啶基，唑基，二唑基，噻二唑基，噻唑基，咪唑基，***基，四唑基，呋喃基，噻嗪基，噻吩基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，苯并唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并苯硫基，呋喃并(2，3-b)吡啶基，喹啉基，吲哚基，异喹啉基等。
″杂环基″是指含有至少一个选自N、O和S的杂原子并且各个环具有3-10个原子且其中连接点位于非芳族部分上的单-或双环饱和环。″杂环基″的实例包括吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，咪唑啉基，2，3-二氢呋喃并(2，3-b)吡啶基，苯并嗪基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，二氢吲哚基等。该术语还包括非芳族的部分饱和的单环环，例如2-或4-吡啶酮经氮连接或N-强度的-(1H，3H)-嘧啶-2，4-二酮(N-强度尿嘧啶)。
″卤素″包括氟、氯、溴和碘。
光学异构体-非对映异构体-几何异构体-互变异构体
式I的化合物含有一个或多个不对称中心并且由此可能存在外消旋体和外消旋混合物，单一对映异构体，非对映异构体混合物和各个非对映异构体。本发明包括式I化合物的所有异构形式。
本发明所述的一些化合物含有烯属双键，并且除非另外说明，包括E和Z两种几何异构体。
本文所述的一些化合物可能以不同的氢连接点存在，称作互变异构体。这样的实例可以是酮及其烯醇形式，称作酮基-烯醇互变异构体。各个互变异构体及其混合物属于式I的化合物。
式I的化合物可以分离成对映异构体的非对映异构体对，通过例如从适当溶剂分级结晶的方法，所述溶剂例如MeOH或EtOAc或其混合物。由此得到的对映异构体的对可以通过常规方法分离为单个立体异构体，例如通过使用光学活性的胺作为拆分溶剂或在手性HPLC柱上。
或者，通式I或Ia的混合物的任何对映异构体可以通过立体有择合成利用光学纯已知构型的起始原料或试剂得到。
盐
术语″药学可接受盐″是指由药学可接受无毒碱或酸制备的盐，包括无机或有机碱和无机或有机酸。由无机碱衍生的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰盐、亚锰、钾、钠、锌等。
特别优选铵、钙、镁、钾和钠盐。由药学可接受有机无毒碱衍生的盐包括伯、仲和叔胺的盐，取代的胺类包括天然取代胺类、环状胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸，甜菜碱，咖啡因，胆碱，N，N′-二苄基亚乙基二胺，二乙胺，2-二乙基氨基乙醇，2-二甲基氨基乙醇，乙醇胺，乙二胺，N-乙基-吗啉，N-乙基哌啶，葡糖胺，壳糖胺，组氨酸，hydrab胺，异丙基胺，赖氨酸，甲基葡糖胺，吗啉，哌嗪，哌啶，聚胺树脂，普鲁卡因，嘌呤，可可碱，三乙胺，三甲胺，三丙胺，氨丁三醇等。
当本发明的化合物是碱性时，盐可以由药学可接受无毒酸制成，包括无机和有机酸。此类酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、柠檬酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。特别优选柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
应理解，在此使用时，涉及式I的化合物还包括药学可接受盐。
实用性
式I的化合物拮抗VLA-4整联蛋白作用的性能使它们能有效预防或逆转通过VLA-4与其多种配体结合引起的症状、障碍或疾病。所以，这些拮抗剂应抑制细胞粘着过程，包括细胞活化、迁移、增殖和分化。所以，本发明的另一方面提供一种治疗(包括预防、减轻、改善或抑制)通过VLA-4结合和细胞粘着和活化介导的疾病或障碍或症状的方法，该方法包括给哺乳动物施用有效量的式I的化合物。此类疾病、障碍、病症或症状是，例如(1)多发性硬化症，(2)哮喘，(3)变应性鼻炎，(4)变应性结膜炎，(5)炎性肺病，(6)类风湿性关节炎，(7)脓毒性关节炎，(8)I型糖尿病，(9)器官移植排斥，(10)再狭窄，(11)自体骨髓移植，(12)病毒感染的炎性后遗症，(13)心肌炎，(14)炎性肠病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病，(15)某些类型的毒性和免疫基础的肾炎，(16)接触性皮肤过敏症，(17)牛皮癣，(18)肿瘤移植，(19)动脉粥样硬化，(20)镰状细胞性贫血，(21)某些急性白血病，(22)多种黑素瘤，癌和肉瘤(包括多发性骨髓瘤)；(23)急性呼吸窘迫综合征；(24)葡萄膜炎；(25)循环性休克；(26)肝炎，和(27)慢性阻塞性肺病。本发明的化合物可以有效治疗除人以外的哺乳动物中的上述疾病、障碍、病症或症状，包括，例如，马、猫、狗、牛和猪。本发明化合物还可以优选治疗非人哺乳动物中的变应性有关的或变应性引起的呼吸病症，包括治疗马的复发性呼吸阻塞，一般称作马喘。
本发明化合物在这些疾病或障碍中的可利用性可以在文献报导的动物模型中证实。下面是此类动物疾病模型的实例：i)实验性变应性脑脊髓炎，一种神经元脱髓鞘类多发性硬化症的模型(例如，参见T.Yednock等，Nature，356，63(1993)和E.Keszthelyi等，Neurology.47，1053(1996))；ii)绵羊和豚鼠中的支气管高反应性作为不同阶段的哮喘的模型(例如，参见W. M.Abraham等，J.Clin.Invest.93，776(1993)和A.A.Y. Milne和P.P.Piper，Eur.J.Pharmacol..282.243(1995))；iii)大鼠中佐剂诱导的关节炎作为一种炎性关节炎的模型(参见C.Barbadillo等，Arthr.Rlieuma.(Suppl.)，36 95(1993)和D.Seiffge，J. Rheumatol..23，12(1996))；iv)NOD小鼠中适应性自身免疫糖尿病(参见J.L. Baron等，J.Clin.Invest..93，1700(1994)，A.Jakubowski等，J.Immunol..155.938(1995)，和X.D.Yang等，Diabetes.46，1542(1997))；v)小鼠的心脏同种移植物存活作为一种器官移植的模型(参见M.Isobe等，Tranplant.Proc.26，867(1994)和S.Molossi等，J.Clin Invest..95.2601(1995))；vi)棉顶tamarins的自发性慢性结肠炎，它类似于人溃疡性结肠炎，炎性肠病的一种形式(参见D.K.Podolsky等，J.Clin.Invest..92.372(1993))；vii)接触性高过敏性模型作为皮肤变应性反应的模型(参见T.A.Ferguson和T.S.Kupper，J.Immunol..150，1172(1993)和P. L. Chisholm等，Eur.J.Immunol..23，682(1993))；viii)急性肾毒性肾炎(参见M.S.Mulligan等，J.Clin.Invest..91，577(1993))；ix)肿瘤转移(例如，参见M.Edward，Curr.Opin. Oncol.，7，185(1995))；x)实验性自身免疫性甲状腺炎(参见R.W. McMurray等，Autoimmunity，23，9(1996)；xi)大鼠中动脉闭合后的局部缺血性组织损伤(参见F. Squadrito等，Eur.J.Pharmacol..318.153(1996))；xii)VLA-4抗体对TH2 T-细胞细胞因子包括DL-4和DL-5的生成的抑制，其减弱变应性反应(J.Clinical Investigation 100.3083(1997)；xiii)在灵长动物和小鼠中VLA-4整联蛋白的抗体调动长效种群恢复细胞并增加细胞因子诱导的流动(Blood.90 4779-4788(1997)；xiv)镰状sickle网状细胞粘着于VCAM-I(Blood 85 268-274(1995)和Blood 88 4348-4358(1996)；xv)趋化因子基质细胞衍化因子1调节VLA-4整联蛋白介导的多发性骨髓瘤细胞粘着粘着于CS-1/纤连细胞和VCAM-I(Blood.97，346-35 12001)；xvi)抗-α4整联蛋白抗体抑制多发性骨髓瘤的发展并且有关的破骨骨质溶解(参见Y. Mori等.Blood.104 2149-2154)。
剂量范围
显然，式I的化合物的预防或治疗剂量的数量应随着被治疗病症的性质和严重性，所用的具体式I化合物及其给药途径而变化。剂量还应根据各个患者的年龄、体重和反应而变化。通常，日剂量范围在约0.001mg-约100mg/kg哺乳动物体重的范围内，优选0.01mg-约50mg/kg，和最优选0.1-10mg/kg，分一次或多次给药。另一方面，在某些情况下可能必须使用超出这些范围的剂量。
对于静脉内给药使用的组合物来说，适当的剂量范围是约0.01mg-约25mg(优选0.1mg-约10mg)的式I的化合物/kg体重/天。
在使用口服组合物的情况中，适当的剂量范围是，例如约0.01mg-约100mg的式I化合物/kg体重/天，优选约0.1mg-约10mg/kg。
对于舌下给药使用的组合物来说，适当的剂量范围是0.01mg-约25mg(优选0.1mg-约5mg)的式I化合物/kg体重/天。
为了治疗哮喘，式I的化合物可以以约0.1mg/kg-约100mg/kg的剂量应用，优选约1mg/kg-10mg/kg，通过口服/吸入/舌下/等等每天给药1、2、3次。所述的剂量可以作为单一日剂量给药或者每天分为2或3次给药。
为了治疗多发性硬化症，式I的化合物可以在约0.1mg/kg-约100mg/kg下使用，优选约1mg/kg-10mg/kg，通过口服/吸入/舌下/等等每天给药1、2、3次。所述的剂量可以作为单一日剂量给药或者每天分为2或3次给药。
为了治疗炎性肠病，式I的化合物可以以约0.1mg/kg-约100mg/kg的剂量使用，优选约1mg/kg-10mg/kg，通过口服/吸入/舌下/等等每天给药1、2、3次。所述的剂量可以作为单一日剂量给药或者每天分为2或3次给药。
为了治疗类风湿性关节炎，式I的化合物可以以约0.1mg/kg-约100mg/kg的剂量使用，优选约1mg/kg-10mg/kg，通过口服/吸入/舌下/等等每天给药1、2、3次。所述的剂量可以作为单一日剂量给药或者每天分为2或3次给药。
药物组合物
本发明的另一方面提供药物组合物，其中含有式I的化合物和药学可接受载体。
术语″组合物″，如药物组合物中的，是指包括含有活性成分和构成载体的惰性组分(药学可接受赋形剂)的产品，以及任何直接或间接由两种或多种组分混合、复合或附聚得到的产品，或由一种或多种组分的离解得到的产品，或由一种或多种组分的其他类型的反应或相互作用得到的产品。所以，本发明的药物组合物涉及任何通过式I的化合物、附加活性成分和药学可接受赋形剂混合制成的组合物。
任何适当的给药途径可以提供给哺乳动物，尤其是人有效剂量的本发明化合物。例如，可以采用口服、直肠、局部、非肠道、眼睛、鼻等。剂型包括片剂、锭剂、分散体、混悬剂、胶囊、霜剂、软膏、气雾剂等。
本发明的药物组合物含有式I的化合物作为活性成分或其药学可接受盐，和还可以含有药学可接受载体和任选地其他治疗组分。术语″药学可接受盐″是指由药学可接受无毒碱或酸制成的盐，包括无机碱或酸和有机碱或酸。
所述的组合物包括适合口服、舌下、直肠、疾病、非肠道(包括皮下、肌肉内和静脉内)、眼(眼睛)、肺(气雾剂吸入)或鼻给药的组合物，尽管最适当的途径在任何指定情况下应取决于被治疗病症的性质和严重性和活性成分的性质。它们通常可以以单位剂型存在并且提供药学领域的已知方法来制备。
为了通过吸入给药，本发明的化合物一般以加压包装或雾化器提供的气雾喷雾剂的形式给药。所述的化合物还可以作为可以配制的粉末给药并且钙粉末组合物可以借助于吹入粉末吸入装置吸入。吸入的优选给药体系是计量剂量的吸入(MDI)气雾剂，它可以将式I的化合物在适当抛射剂例如氟烃或烃类中配制为混悬剂或溶液和干粉吸入(DPI)气雾剂，它可以使用或者不用附加赋形剂配制为式I的化合物的干粉。
式I的化合物的适当局部配制包括透皮装置、气雾剂、霜剂、软膏、洗剂、粉尘剂等。
在实际应用中，式I的化合物作为活性成分可以按照常规药学化合技术与药学载体结合成致密混合物。所述的载体采用宽范围的形式，这取决于所需给药的制剂的形式，例如口服或非肠道(包括静脉内)。在口服剂型的组合物制备中，可以采用任何有用的药学介质，例如，在口服液体制剂的情况中水、二醇类、油、醇、矫味剂、防腐剂、着色剂等，例如，混悬剂、酏剂和溶液；或在口服固体制剂的情况中载体例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等，例如，粉末、胶囊和片剂，并且固体口服制剂比液体制剂更优选。因为容易给药，片剂和胶囊代表最优选的口服剂量单位，其中显然使用固体药学载体。如果需要，片剂可以通过标准水或非水技术进行包衣。
除了上述常规剂型，式I的化合物还可以通过控释方式和/或给药装置给药，例如美国专利3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；3,630,200和4,008,719中描述的。
本发明的适合口服给药的药物组合物可以作为离散单位提供，例如其中各自含有预定量的活性成分的胶囊、囊形片或片剂，作为散剂或颗粒剂或作为在含水液体中的溶液或混悬剂，非水液体，水包油乳液或油包水液体乳液。钙组合物可以提供药学的方法制备氮所有方法包括使活性成分与构成一种或多种必要组分的载体结合的步骤。通常，所述的组合物通过将活性成分与液体载体和细分的固体载体或两者均匀和紧密混合来制成，并且如果需要，随后将产品成形为所需形式。例如，通过压缩或模制制备片剂，任选地与一种或多种附加组分。压缩片剂可以通过在适当机器中压缩自由流动形式的活性成分例如粉末或颗粒来制成，所述活性成分任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合。模制的片剂可以通过在适当机器中模制用惰性液体稀释剂湿润的粉状化合物来制备。理想地，各个片剂含有约1mg-约500mg的活性成分并且各个囊形片或片剂含有约1-约500mg的活性成分。下面是式I的化合物的代表性药学剂型的实例：
注射混悬剂(I.M)mg/mL 片剂mg/片 胶囊mg/粒
式I的化合物10 式I的化合物25 式I的化合物25
甲基纤维素5.0 微晶纤维素415 乳糖粉573.5
吐温80  0.5 吡咯烷酮14.0 硬脂酸镁1.5
苄醇9.0 预胶凝淀粉43.5 600
苯扎氯铵1.0 硬脂酸镁2.5
注射用水共500
 1mL的体积
气雾剂                每个载体
式I的化合物           24mg
卵磷脂，NF液体浓度    1.2mg
三氟甲烷，NF          4.025g
二氯二氟甲烷，NF      12.15g
联合疗法
式I的化合物可以与用于治疗/预防/抑制或改善对于式I化合物有效的疾病或病症的其他药物联合。其他药物可以通过一定途径和常用量与式I化合物同时或顺序给药。当式I的化合物与一种或多种其他药物同时给药时，优选除式I化合物以外含有其他药物的药物组合物。所以，本发明的药物组合物包括那些除式I化合物以外还含有一种或多种其他活性成分的。分开或在同一药物组合物中给药，可以与式I的化合物联合的其他活性成分的实例，包括，但不限于：(a)其他VLA-4拮抗剂，例如US5,510,332，WO97/03094，WO97/02289，WO96/40781，WO96/22966，WO96/20216，WO96/01644，WO96/06108，WO95/15973和WO96/31206所述的，以及natalizumab；(b)甾族化合物例如倍氯米松，强的松龙，倍他米松，强的松，***，和氢化可的松；(c)免疫抑制剂例如环sporin，他克莫司，雷帕霉素和其他FK-506型免疫抑制剂；(d)抗组胺药物(H1-组胺拮抗剂)例如bromophenir胺，氯苯那敏，右氯苯那敏，曲普利啶，氯马斯汀，苯海拉明，双苯拉林，曲吡那敏，肼，甲地嗪，异丙嗪，异丁嗪，阿扎他定，赛庚啶，安它唑啉，非尼拉敏，新安替根，阿司咪唑，特非那定，氯雷他定，西替利嗪，甲美芳铵，脱碳乙氧氯雷他定(descarboethoxyloratadine)等；(e)非甾族抗哮喘药物例如β2-激动剂(特布他林，异丙喘宁，非诺特罗，异他林，沙丁胺醇，比托特罗，沙美特罗和吡布特罗)，茶碱，色甘酸钠，阿托品，异丙托溴铵，白三烯拮抗剂(扎鲁司特，芒特司特(montelukast)，普仑司特，伊拉司特(iralukast)，泊吡司特，SKB-106，203)，白三烯生物合成抑制剂(弃白通，BAY-1005)；(f)非甾族抗炎剂(NSAIDs)例如丙酸衍生物(阿明洛芬，苯卓洛芬，布氯酸，caiprofen，芬布芬，非诺洛芬，氟洛芬，氟比洛芬，布洛芬，吲哚洛芬，酮洛芬，咪罗普洛芬，萘普生，奥哌那嗪，吡洛芬，普拉洛芬，舒洛芬，噻洛芬酸，和硫恶洛芬)，乙酸衍生物(消炎痛，阿西美辛，阿氯芬酸，环氯茚酸，双氯芬酸，芬氯酸，芬克洛酸，芬替酸，呋罗芬酸，异丁芬酸，伊索克酸，oxpinac，舒林酸，噻匹莱克，托美丁，叠氯吲酸，和佐美酸)，芬那酸衍生物(氟芬那酸，甲氯芬酸钠，甲芬那酸，尼氯灭酸和托芬那酸)，联苯羧酸衍生物(二氟尼柳和氟苯沙酸)，昔康类(伊索昔康，吡罗昔康，噻氧噻嗪和替诺昔康)，水杨酸类(乙酰水杨酸，柳氮磺吡啶)和吡唑酮(阿扎丙宗，bezpiperylon，非普拉宗，莫非布宗，羟布宗，苯丁氮酮)；(g)环加氧酶-2(COX-2)抑制剂例如塞来昔布，罗非克西，和parecoxib；(h)IV型磷酸二酯酶抑制剂(PDE-IV)；(i)趋化因子受体的拮抗剂，尤其是CCR-I，CCR-2，和CCR-3；(j)降胆固醇药例如HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，托伐他汀，和其他他汀类)，螯合剂(考来烯胺和降胆宁)，烟酸，非诺贝酸衍生物(吉非贝齐，氯贝特，非诺贝特和苯扎贝特)，和丙丁酚；(k)抗糖尿病药物例如胰岛素，磺酰脲，双胍类(二甲双胍)，a-糖苷酶抑制剂(阿卡波糖)和格列酮类(曲格列酮，吡格列酮，恩格列酮，MCC-555，BRL49653等)；(l)β干扰素的制剂(干扰素β-la，干扰素β-lb)；(m)抗胆碱能药例如毒蕈碱拮抗剂(异丙托品和tiatropium)；(n)多发性硬化症的现有疗法，包括强的松龙，格拉太咪尔，脱氧腺苷，米托蒽醌，甲氨喋呤，和环磷酰胺；(o)p38激酶抑制剂；(p)其他化合物例如5-氨基水杨酸及其前药，抗代谢药物例如硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤，和细胞毒性癌化疗剂。
式I的化合物与第二活性成分的重量比可以改变并且应取决于各个组分的有效剂量。通常，应使用各自的有效剂量。所以，例如，当式I的化合物与NSAID混合时式I的化合物与NSAID的重量比一般在约1000∶1-约1∶1000的范围内，优选约200∶1-约1∶200。式I的化合物和其他活性成分的组合一般也在上述范围内，但在各个情况中，应采用各个活性成分的有效剂量。
前药
一些本发明的化合物在体内转化为活性部分。例如，当R1是乙基时，本发明的化合物在体内转化为相应的酸。本领域技术人员很容易辨认此类前药。
合成的方法
下列路线和实施例可能使用的缩写包括：4-DMAP：4-二甲基氨基吡啶；AcCN：乙腈；BOC：叔丁氧基羰基；BOC-ON：2-(叔丁氧基羰氧基亚氨基)-2-苯基乙腈；BOP：苯并***-1-基氧基-三(二甲基氨基)-  六氟磷酸盐；盐水：饱和NaCl溶液；DDPEA：N，N-二异丙基乙基胺；DMF：二甲基甲酰胺；DMSO：二甲基砜；Et：乙基；EtOAc：乙酸乙酯；EtOH：乙醇；g或gm：克；h或hr：小时；HATU：O-(7-氮杂苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基铵六氟磷酸盐；HBTU：O-(苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基铵六氟磷酸盐；HOAc：乙酸；HOAt：1-羟基-7-氮杂苯并***；HOBt：1-羟基苯并***；HPLC：高压液体色谱；真空：旋转蒸发；Me：甲基；MeOH：甲醇；mg：毫克；MHz：兆赫兹；分钟：分钟；mL：毫升；mmol：毫摩尔；MS或ms：质谱；MsCl：甲磺酰氯；Ph：苯基；Ph3P：三苯基膦；PyBOP：(苯并***-1-基氧基)-三吡咯烷丙  六氟磷酸盐；rt：室温；TEA：三乙胺；TFA：三氟乙酸；THF：四氢呋喃。
本发明的甲砜衍生化合物可以通过路线方案1制备，并且苯砜衍生的化合物可以通过实施例7和8所示的方法制备。在路线方案1中，取代的吡啶基-4-羧酸衍生物A用亚硫酰氯处理制备羧酰氯衍生物，其随后与4-氨基-(L)-苯基丙氨酸衍生物反应生成酰胺B。B中的N-BOC-保护基用强碱(TFA或HCl)储氢得到游离的胺C。适当取代的(L)-脯氨酸酯D用3-甲基磺酰基苯磺酰氯在碱(DIPEA或Na2CO3)的存在下磺酰化生成磺酰胺E，如果含有酯保护基，它用氢氧化物处理生成游离酸。胺C和酸E在适当欧会见(例如，PyBOP，HBTU/HOAt，预制为E的酰氯等)的存在下反应得到酰胺F。F中的酯可以用氢氧化物(如果R1是正-或异-烷基)或TFA或HCl(如图R1是叔丁基)水解得到酸G。
路线方案1
Figure S2006800130808D00161
生物学评估
式I的化合物是VLA-4的有效拮抗剂并且在VLA-4携带细胞上具有显著和持续的受体占据。试验化合物从Jurkat细胞上的VLA-4的离解率可以通过G.Doherty等，Bioorganic & Medicinal ChemistryLetters，13，1891(2003)所述的方法测定。本发明的化合物在此试验中具有超过3小时的解离半衰期(t1/2＞3hr)，证明它们是VLA-4的紧密结合抑制剂。在大鼠和狗中口服给药后VLA-4受体占据可以通过D.R.Leone等，J.Pharmacol Exper.Therap.，305，1150(2003)所述的方法测定。在口服给药后证明本发明的化合物具有持续和显著受体占据作用。
本发明的化合物可以通过下列详细描述的实施例制备。提供的实施例举例说明本发明并且不以任何方式限定本发明：
参考实施例1
4-((3′，S′-二氯异烟酰基)氨基)-(L)-苯基丙氨酸，乙酯，盐酸盐
步骤A：4-硝基-L-苯基丙氨酸，乙酯，盐酸盐
Figure S2006800130808D00171
在氮气和0℃下向500mL的绝对乙醇中5分钟内加入亚硫酰氯(21mL，0.29mol)，和将澄清溶液在0℃搅拌10分钟并随后在室温搅拌30分钟。一次加入4-硝基-L-苯基丙氨酸(50.2g，0.24mol)，和回流该混合物过夜。将所得化合物真空浓缩得到标题化合物(60g，92％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.21(d，2H)，7.54(d，2H)，4.39(dd，1H)，4.22(q，2H)，3.24-3.40(m，2H)，1.22(t，3H)。
步骤B：N-BOC-4-硝基-L-苯丙氨酸，乙酯
Figure S2006800130808D00172
向4-硝基-L-苯基丙氨酸乙酯盐酸盐(60g，0.22mol)在二氯甲烷(1.5L)中的混悬液内在氮气下加入三乙胺(31mL)。在室温下搅拌10分钟，加入二碳酸二叔丁酯(49g，0.22mol)和4-二甲基胺吡啶(0.1g)，和该反应在室温下搅拌过夜。该反应混合物用1N HCl(2×200mL)、E2O(2×200mL)和盐水(1×250mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩得到该标题化合物(78g，100％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.14(d，2H)，7.28(d，2H)，4.30-4.65(m，1H)，4.15(q，2H)，3.00-3.30(m，2H)，1.35(s，9H).1.20(t，3H)。
步骤C：N-BOC-4-氨基-L-苯基丙氨酸，乙酯
向N-BOC-4-硝基-L-苯基丙氨酸乙酯(78.3g，0.22mol)在绝对乙醇(300mL)中的溶液中吹入氮气，并且加入10％碳载钯(1.0g)。40-50psi下氢化1小时后，该反应混合物经硅藻土过滤，和滤饼用EtOH洗涤，随后用EtOAc洗涤。浓缩滤液，残余物通过快速柱色谱纯化在硅胶上用4∶1-1∶1 EtOAc/己烷细的同得到该标题化合物(60g 89％收率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 6.90(d，2H)，6.63(d，2H)，4.20-4.50(m，1H)，4.14(q，2H)，3.76-3.00(m，2H)，1.36(s，9H).1.20(t，3H)。
步骤D：N-BOC-4-((3′，5′-二氯烟酰基)氨基)-L-苯基丙氨酸，乙酯
Figure S2006800130808D00182
向吹氮500mL圆底烧瓶内加入3，5-二氯-异烟酸(46.5g，0.24mol)、CH2Cl2(150mL)、DMF(0.5mL)和亚硫酰氯(20mL，33.9g 0.28mol)。将浆液回流5h后，加入附加的亚硫酰氯(5mL，0.70mol)和CH2Cl2(100mL)，并且将该反应回流附加的45分钟。浓缩该反应混合物，残余物预甲苯共沸得到粗酰氯，立刻使用。由此，将粗酰氯溶解在CH2Cl2(150mL)中并在0℃下5分钟内加入到N-BOC-4-氨基-L-苯基丙氨酸乙酯(60g，0.20mol)和4-甲基吗啉(44mL，0.40mol)在CH2Cl2(400mL)。0℃下搅拌1小时后，该反应用稀NaHCO3中止。分离有机层且水层用CH2Cl2(500mL)萃取。合并有机层，用无水MgSO4干燥并真空浓缩，残余物通过快速柱色谱纯化在硅胶上用4∶1 to 3∶2EtOAc/己烷洗脱得到该标题化合物(95g，100％收率)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ 8.60(s，2H)，7.54(d，2H)，7.20(d，2H)，4.20-4.36(m，1H)，4.10(q，2H)，3.02-3.12(m，1H)5)，2.82-2.92(in，1H)，1.34/1.30(s，9H)，1.20(t，3H)。
步骤E：4-((3′，5′-二氯烟酰基)氨基)-(L)-苯基丙氨酸，乙酯，盐酸盐
Figure S2006800130808D00191
将N-BOC-4-((3′，5′-二氯烟酰基)氨基)-L-苯基丙氨酸乙酯(95g，0.197mol)在EtOAc(1.2L)中的溶液用氯化氢气流室温下处理2h。所得黄色混悬液用己烷(250mL)稀释，冷却至0℃和过滤。滤饼用己烷洗涤和真空浓缩得到该标题化合物，其为黄色固体(80g，98％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.64(s，2H)，7.66(d，2H)，7.30(d，2H)，4.28(dd，1H)，4.25(q，2H)，3.20(q，2H)，1.26(t，3H)。
参考实施例2
cis-八氢异吲哚-1-羧酸
Figure S2006800130808D00201
室温下cis-N-BOC-八氢异吲哚-1-羧酸(18.6mmol)溶解在4M HCl的二烷(46.5mL)中。搅拌1小时后，通过TLC测定该反应达到完全。该反应混合物，用Et2O(2×70mL)研制且随后真空浓缩得到cis-八氢异吲哚-1-羧酸(4.13g)，其为白色固体。500MHz 1HNMR(CD3OD)δ4.40(d，J＝5.5Hz，1H)；3.39(m，1H)；3.31(m，1H)；2.70(m，1H)；2.58；(m，1H)；1.78-1.14(m，8H)。
实施例1
(R，S，S)-N-{N-[(3-甲基磺酰基苯)磺酰基]-4(R)-环丁基氨基-(L)-脯 氨酰基}-4-[(3′，5′-二氯-异烟酰基)氨基]-(L)-苯丙氨酸乙酯
Figure S2006800130808D00202
步骤A：N-BOC-4(R)-环丁基氨基-L-脯氨酸，甲酯
向N-BOC-cis-羟基-L-脯氨酸甲酯(60g，0.25mol)和N，N-二异丙基乙基胺(100mL，0.57mol)在二氯甲烷(800mL)中的溶液内于-20℃下45分钟内加入三氟甲磺酸酐。在-20℃下继续搅拌45分钟后，一次性加入环丁胺(55g，0.78mol)，八使该反应升至室温过夜。该反应用1NNaOH(250mL)和饱和NaHCO3水溶液(250mL)中止。分离有机层，用盐水干燥，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩，残余物通过快速柱色谱纯化在硅胶上用CH2Cl2至EtOAc至5％MeOH/EtOAc洗脱)得到该标题化合物(77g，100％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.8(br s，1H)，4.24-4.32(m，1H)，3.67/3.68(s，3H)，3.56-3.64(m，1H)，3.1-3.38(m，3H)，2.12-2.21(m，2H)5 2.00-2.12(m，2H)，1.54-1.82(m，4H)，1.36/1.43(s，9H)。
步骤B：N-[N-BOC-4(R)环丁基氨基-(L)-脯氨酰基]-4-[(3′，5′-二氯-异烟 酰基]氨基)-(L)-苯基丙氨酸，乙酯
向N-BOC-4(R)-环丁基氨基-(L)-脯氨酸甲酯(77g，0.25mol)在CH3CN(350mL)和水(150niL)中的溶液内加入氢氧化锂一水合物(21g，0.50mol)，和该混悬液在室温搅拌过夜。该反应混合物用CH3CN稀释到总体积为1L，冷却至0℃和过滤，滤液得到N-BOC-4(R)-环丁基氨基-(L)-脯氨酸的锂盐的溶液。将一部分的上述滤液(484mL，0.22M，0.11mol)浓缩，向残余物加入水(1L)、CH2Cl2(1L)、EDC(20.8g，0.11mol)、1-羟基苯并***(14.6g，0.11mol)和4-((3′，5′-二氯-异烟酰基)氨基)-(L)-苯基丙氨酸乙酯盐酸盐(39g，0.090mol)在水(1L)中的溶液。所得两相混合物在室温下剧烈搅拌4小时。分离有机层并且水层用CH2Cl2(0.5L)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤和浓缩，残余物通过快速柱色谱纯化在硅胶上用  EtOAc至EtOAc/MeOH/NH4OH(98∶1∶1)洗脱得到该标题化合物(48g 78％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ 8.64(s，2H)，7.57(d，2H)，7.20-7.30(m，2H)，4.80(br s，1H)，4.58-4.70(m，1H)，4.08-4.30(m，3H)，3.56-3.64(m，1H)，2.90-3.30(m，5H)，3.00-3.08(m，1H)，1.5-2.2(m，8H)，1.22(br s，9H)，1.2(t，3H)。
步骤C：N-[4(R)-环丁基氨基-(L)-脯氨酰基]-4-[3′，5′-二氯-异烟酰基]氨 基]-(L)-苯基丙氨酸，乙酯，盐酸盐
Figure S2006800130808D00221
向N-[N-BOC-4(R)-环丁基氨基-(L)-脯氨酰基]-4-[(3′，5′-二氯-异烟酰基)氨基]-(L)-苯基丙氨酸乙酯在乙醇(300mL)中的溶液内加入4MHCl的二烷(250mL)溶液。室温下搅拌过夜后，将澄清黄色溶液浓缩，残余物用醚(1L)研制。所得混悬液在室温下搅拌2小时，通过过滤收集沉淀。滤饼用醚洗涤丙干燥得到该标题化合物(45.6g，100％收率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.86(d，1H)，8.62(s，2H)，7.58(d，2H)，7.26(d，2H)5 4.80(br s，1H)，4.70(m，1H)，4.64(dd，1H)，4.15(q，2H)，3.80-3.95(m，3H)，3.5(dd，1H)，3.24(dd，1H)，3.00(dd，1H)，2.50-2.70(m，2H)，2.20-2.40(m，4H)，1.8-2.0(m，2H)，1.22(t，3H)。
步骤D：N-{N-[(3-甲基磺酰基苯)磺酰基]-4(R)-环丁基氨基-(L)-脯氨酰 基}-4-[(3′，5′-二氯-异烟酰基)氨基]-(L)-苯基丙氨酸，乙酯
向N-[4(R)-环丁基氨基-(L)-脯氨酰基]-4-[(3′，5′-二氯-异烟酰基)氨基]-(L)-苯基丙氨酸乙酯盐酸盐(18g，30mmol)、3-甲基磺酰基苯磺酰氯(7.64g，30mmol)、4-二甲基氨基吡啶(50mg)在四氢呋喃(80mL)和二氯甲烷(80mL)中的混悬液内于0℃下加入二异丙基乙基胺(21mL，0.12mol)。将该反应在3小时内升至室温，并且将所得化合物浓缩。把残余物溶解在乙酸乙酯(400mL)中，用1N氢氧化钠和盐水洗涤丙浓缩至干。将残余物通过快速柱色谱纯化在硅胶上用2N氨在甲醇/EtOAc(0-3％)中洗脱得到标题化合物(21.4g，93％)。1HNMR(500MHz，CD3OD)：δ8.63(s，2H)，8.31(s，1H)，8.23(m，2H)，7.95(d，1H)，7.80(t，1H)，7.62(d，2H)，7.32(d，2H)，4.61(dd，1H)，4.47(dd，1H)，4.14(m，2H)，3.68(dd，1H)，3.57(m，1H)，3.42(dd，1H)，3.20(s，3H)，3.21(m，1H)，3.05(dd，1H)，2.19(m，2H)，1.94(m，1H)，1.87(m，2H)，1.73(m，2H)，1.22(t，3H)。LC-MS：C33H37C12N5O8S2计算值765，实测值m/e 766(M+H)+(2.85分钟)。
实施例2
Figure S2006800130808D00231
(R，S，S)-N-{N-[3-甲基磺酰基苯)磺酰基]-4(R)环丁基氨基-(L)-脯胺酰 基}-4-[(3′，5′-二氯-异烟酰基)氨基]-(L)-苯基丙氨酸
向N-{N-[(3-甲基磺酰基苯磺酰基)-环丁基氨基-(L)-脯氨酰基}-4-[(3′，5′-二氯-异烟酰基)氨基]-(L)-苯基丙氨酸乙酯(实施例1的化合物，4.794g，6.378mmol)在40mL乙腈中的溶液内加入15.93mL的1NNaOH。室温搅拌2h后，该反应用8mL的2N HCl中止使该反应溶液呈轻微酸性。该反应用450mL的THF/EtOAc(1∶3 v/v)稀释丙用水(100mL×2)洗涤。蒸发溶剂后，将残余物溶解在100mL的乙腈中丙冷冻干燥得到4.6g(99％)的标题产物。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ8.62(s，2H)，8.3 3(s，1H)，8.20(d，1H)，7.90(d，1H)，7.76(t，1H)，7.60(d，2H)，7.34(d，2H)，4.49(dd，1H)，4.44(dd，1H)，3.70(dd，1H)，3.63(m，1H)，3.52(m，1H)，3.22(m，2H)，3.20(s，3H)，3.01(dd，1H)，2.27(m，2H)，1.97(m，2H)，1.80(m，1H)。LC-MS：C31H33C12N5O8S2计算值737，实测值m/e 738(M+H)+(2.54分钟)。
实施例3
Figure S2006800130808D00241
N-{N-[3-甲基磺酰基苯)磺酰基]-3(S)-叔丁基氨基-(L)-脯胺酰基}-4- [(3′，5′-二氯-异烟酰基)氨基]-(L)-苯基丙氨酸，乙酯
步骤A：N-[(-甲基磺酰基苯)磺酰基]-3(S)-羟基-(L)-脯氨酸，甲酯
向(3S)-羟基-(L)-脯氨酸(Acros，1.223g，9.324mmol)和碳酸钠(2.08g，19.63mmol)在30mL水中的溶液内于0℃下加入粉状3-甲基磺酰基苯磺酰氯(2.5g，9.815mmol)。室温下搅拌过夜后，该反应混合物用浓盐酸酸化(pH＝3)，产物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。干燥有机萃取物(MgSO4)，过滤和浓缩至干。残余物随后溶于二氯甲烷(10mL)和甲醇(10mL)中，并且在0℃下加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2M在醚中)直至颜色持续为黄色。室温下搅拌15分钟后，将该混合物浓缩至干得到标题化合物(2.6g，77％)。
LC-MS：C13H17NO7S2计算值363，实测值m/e 364(M+H)+(2.1分钟)。
步骤B：N-[(3-甲基磺酰基苯)磺酰基]-3(S)-甲磺酰氧基-(L)-脯氨酸， 甲酯
向N-[(3-甲基磺酰基苯)磺酰基]-3(S)-羟基-(L)-脯氨酸，甲酯(2.6g，7.16inmol)在24mL二氯甲烷中的溶液内于0℃下加入三乙胺(1.2mL，8.59mmol)和甲磺酰氯(0.61mL，7.87mmol)。0℃下搅拌20分钟后，该反应用30mL的碳酸氢钠水溶液中止。搅拌15分钟后，该反应混合物在乙酸乙酯(100mL)和碳酸氢钠水溶液(50mL)之间分配。分离有机层，用盐水干燥和浓缩至干得到该产物(3.156g，99％)。
LC-MS：C14H19NO9S3计算值441，观测值m/e 442(M+H)+(2.5分钟)。
步骤C：N-[(3-甲基磺酰基苯)磺酰基]-2，3-脱氢脯氨酸，甲酯
向N-[(3-甲基磺酰基苯)磺酰基]-3(5)-甲磺酰氧基-(L)-脯氨酸，甲酯(3.156g，7.15mmol)在24mL乙腈中的溶液内加入三乙胺(3.985mL，28.6mmol)。在75℃下加热4小时后，将该反应混合物冷却至室温并浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯(100mL)并用1N氢氧化钠水溶液和盐水洗涤，浓缩至干得到标题化合物(2.4g，97％)。LC-MS：计算值C13H15NO6S2 345，观测值m/e 346(M+H)+(2.53分钟)。
步骤D：N-[(3-甲基磺酰基苯)磺酰基]-3-叔丁基氨基脯氨酸，甲酯
向N-[(3-甲基磺酰基苯)磺酰基]-2，3-脱氢脯氨酸：(甲酯(2.4g，6.95mmol)在18mL的环己烷和6mL的叔丁醇中的混悬液内加入叔丁胺(7.3mL，69.5mmol)。50℃下加热48小时后，使该反应混合物冷却至室温和浓缩。该固体残余物用己烷研制并通过过滤收集得到标题化合物(1.63g，56％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.38(s，1H)，8.22(d，1H)，8.20(d，1H)，7.87(dd，1H)，3.99(d，1H)，3.75(s，3H)，3.50(m，3H)，3.20(s，3H)，2.17(m，1H)，1.62(m，1H)，0.97(s，9H)。LC-MS：C17H26N2O6S2计算值418，观测值m/e 419(M+H)+(2.0分钟)。
步骤E：N-{N-[(3-甲基磺酰基苯)磺酰基]-3-叔-丁基氨基脯氨酰基}- 4[3′，5′-二氯-异烟酰基)氨基]-(L)-苯基丙氨酸，乙酯
向N-[(3-甲基磺酰基苯)磺酰基]-3-叔丁基氨基脯氨酸甲酯(步骤D，1.63g，3.883mmol)在10mL乙腈/水(2.5∶1)中的溶液内加入氢氧化锂一水合物(407mg，9.71mmol)。室温下搅拌2.5小时后，该反应通过加入2N盐酸水溶液(5mL，10mmol)中止，将该反应混合物冷冻干燥得到粗锂盐，其无线进一步纯化就可使用。所以，向该粗锂盐在13mL干燥二甲基甲酰胺中的混悬液内加入4-[(3′，5′-二氯烟酰基)氨基]-(L)-苯基丙氨酸乙酯盐酸盐盐(1.79g，4.27mmol)、(苯并***-1-基氧基)三吡咯烷基六氟磷酸(3.03g，5.83mmol)和N-甲基吗啉(1.7mL，15.5mmol)。室温下搅拌2.5小时后，该反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(30mL×2)和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩至干。残余物通过快速色谱纯化在硅胶上得到标题化合物。LC-MS：C33H39C12N5O8S2计算值767，观测值m/e 768(M+H)+(2.8分钟)。
实施例4
Figure S2006800130808D00261
N-{N-[(3-甲基磺酰基苯)磺酰基]-3-叔丁基氨基脯氨酰基}-4-[(3′，5′-二氯 -异烟酰基)氨基]-(L)-苯基丙氨酸
向N-{N-[(3-甲基磺酰基苯)磺酰基]-3-叔丁基氨基脯氨酰基}-4-[(3′，5′-二氯-异烟酰基)氨基]-(L)-苯基丙氨酸乙酯(实施例3的标题化合物，50mg，0.065mmol)在1mL乙腈中的溶液内加入氢氧化钠(1N，0.164mL，0.164mmol)，该反应在室温下搅拌60分钟。该反应用0.2ml甲酸中止并用0.5mLDMSO和0.3mL水稀释。此反应混合物进行反向HPLC并收集含有产物的馏分和冷冻干燥得到标题化合物。LC-MS：C31H35C12N5O8S2计算值739，观测值m/e 740(M+H)+(2.5分钟)。
实施例5
Figure S2006800130808D00262
(S，R，S，S)-N-{N-[(3-甲基磺酰基苯)磺酰基]八氢异吲哚-1-羧基}-4-[(3′，5′- 二氯-异烟酰基]氨基)-(L)-苯基丙氨酸，乙酯
步骤A：(S，R，S，S)-N-(N-Boc-八氢异吲哚-1-羧基)-4-[(3′，5′-二氯-异烟酰 基)氨基]-苯基丙氨酸，乙酯
Figure S2006800130808D00271
0℃下向外消旋N-Boc-八氢异吲哚-1-羧酸(得自Neosystem，6g，22.28mmol，1当量)、参考实施例1的步骤E中的胺HCl盐(9.3g，22.28mmol，1当量)和PYBOP(17.4g，33.42mmol，1.5当量)在100mL CH2Cl2中的浆液内加入N-甲基吗啉(8.52mL，78mmol，3.5当量)。撤去冷却浴，该反应溶液现在变澄清，室温下搅拌过夜。LCMS表明该反应达到完全。随后反应溶液加载在65M硅胶柱上并用含2-10％THF的二氯甲烷洗脱。收集较高Rf异构体(所需的非对映异构体)并且弃去较低Rf异构体。分开收集中间的非对映异构体混合物馏分并利用上述条件再次走柱。合并两批顶部Rf异构体得到5.64g(收率80％)的化合物3。两种非对映异构体海可以通过ChiralPak AD 4.6×250mm 10u很好地分离(40％异丙醇/60％庚烷，等度。保留时间：不需要的异构体8.1分钟，需要的异构体10.5分钟)。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ8.65(s，2H)；7.60(d，J＝8.5Hz，2H)；7.31(d，J＝8.5Hz，2H)；4.70(宽s，1H)；4.21(d，J＝6Hz IH)；4.15(m，2H)；3.50(m，1H)；3.15(m，1H)；2.96(m，1H)；2.37(m，1H)；2.27(m，1H)；1.71-1.08(m，13H)；1.27(s，9H)。LCMS m/e 632(M+)/532(M+-Boc)，3.49分钟。
步骤B：(S，R，S，S)-N-(八氢异吲哚-1-羧基)-4-[(3′.5′-二氯-异烟酰基)氨 基]-(L)-苯基丙氨酸乙酯HCl盐
Figure S2006800130808D00281
向步骤A的产物(5.64g，8.9mmol)在50mL EtOAc/CH2Cl2(1∶1 v/v)中的混悬液内加入20mL 4N HCl的1，4-二烷溶液。将该反应混合物搅拌过夜和真空浓缩得到该标题化合物(5.02g，收率99％)。1HNMR(500MHz，CD3OD)：δ8.65(s，2H)；7.59(d，J＝8.5Hz，2H)；7.27(d，J＝8.5Hz，2H)；4.80(m，1H)；4.18(q，J＝7Hz，2H)；3.28(m，2H)；2.98(m，1H)；2.60(m，2H)；1.78-1.55(m，5H)；1.28(m，2H)；1.25(t，J＝7Hz，3H)；1.03(m，1H)。LCMS m/e 532(M+)，2.63分钟。
步骤C：(S，R，S，S)-N-{N-[(3-甲基磺酰基苯)磺酰基]八氢异吲哚-1-羧 基}-4-[(3′，5′-二氯-异烟酰基)氨基]-(L)-苯基丙氨酸，乙酯
向(S，R，S，S)-N-(八氢异吲哚-1-羧基)-4-[(3′，5′-二氯-异烟酰基)氨基]-(L)-苯基丙氨酸乙酯HCl盐(步骤B的产物，1.522g，2.853mmol)和3-甲基磺酰基苯磺酰氯(0.8g，3.138mmol)在四氢呋喃(5mL)和二氯甲烷(5mL)中的混悬液内于0℃下加入三乙胺(1.19mL，8.56mmol)。使该反应在2小时内升至室温，将所得混合物浓缩。残余物溶解在乙酸乙酯(50mL)，用1N氢氧化钠和盐水洗涤并浓缩至干。残余物通过快速柱色谱纯化在硅胶上用EtOAc/己烷(50-100％)洗脱得到标题化合物(1.687g，79％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ8.62(s，2H)，8.38(s，1H)，8.24(d，1H)，8.14(d，1H)，7.87(dd，1H)，7.63(d，2H)，7.32(d，2H)，4.80(dd，1H)，4.18(q，2H)，3.51(dd，1H)，3.40(m，1H)，3.25(dd，1H)，3.20(s，3H)，3.05(dd，2H)，2.25(m，1H)，1.73(m，1H)，1.58-1.35(m，5H)，1.28(t，3H)，1.06-0.97(m，4H)。LC-MS：计算值C33H36C12N4O8S2 750，观测值m/e 751(M+H)+(3.4分钟)。
实施例6
Figure S2006800130808D00291
(S，R，S，S)-N-{N-[(3-甲基磺酰基苯)磺酰基]八氢异吲哚-1-羧基}-4-[(3′，5′- 二氯-异烟酰基]氨基)-(L)-苯基丙氨酸
该标题化合物按照实施例2所述方法但起始原料用实施例5的化合物代替来制备。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ 8.62(s，2H)5 8.39(s，1H)，8.23(d，1H)，8.14(d，2H)，7.83(dd，1H)，7.62(d，2H)，734(d，2H)，4.78(dd，1H)，4.18(d，1H)，3.49(dd，1H)，3.39(m，1H)，3.20(s，3H)，3.06(m，1H)，2.28(m，1H)，1.76(m，1H)，160-135(m，4H)，1.26-1.00(m，4H)。LC-MS：C31H32C12N4O8S2计算值722，观测值m/e 723(M+H)+(3.0分钟)。
实施例7
Figure S2006800130808D00292
(S，R，S，S)-N-{N-[(3-苯基磺酰基苯)磺酰基]八氢异吲哚-1-羧基}-4-[(3′，5′- 二氯-异烟酰基]氨基)-(L)-苯丙氨酸，乙酯
步骤A：(S，R，S，S)-N-{N-[(3-吲哚苯)磺酰基]八氢异吲哚-1-羧基}-4-[3′，5′- 二氯-异烟酰基)氨基1-(L)-苯基丙氨酸，乙酯
Figure S2006800130808D00301
该标题化合物按照实施例步骤C所述方法但3-甲基磺酰基苯磺酰氯用3-碘代苯磺酰氯代替来制备。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ8.62(s，2H)，8.18(s，1H)，8.02(d，1H)，7.85(d，1H)，7.62(d，2H)，7.38(dd，1H)，7.28(d，2H)，4.80(m，1H)，4.20(q，2H)，3.40(m，2H)，3.25(m，2H)，3.05(dd，1H)，2.21(m，1H)，1.63(m，1H)，1.50(m，2H)，1.33(m，2H)，1.25(t，3H)，1.18(m，1H)，0.94(m，2H)。LC-MS：计算值C32H33C12IN4O6S 798，观测值m/e 799(M+H)+(3.8分钟)。
步骤B：(S，R，S，S)-N-{N-[(3-苯基磺酰基苯)磺酰基]八氢异吲哚-1-羧 基}-4-(3′，5′-二氯-异烟酰基)氨基]-(L)-苯基丙氨酸，乙酯
该标题化合物按照Org.Lett.2002，4，第4423-4425页所述方法制备。所以，将(S，R，S，S)-N-{N-[(3-碘代苯)磺酰基]八氢异吲哚-1-羧基}-4-[(3′，5′-二氯烟酰基)氨基]-(L)-苯基丙氨酸，乙酯(得自步骤A，53mg，0.066mmol)、苯磺酸钠盐(32.7mg，0.199mmol)、(CuOTf)2苯复合物(10mg，0.0199mmol)和N，N-二甲基乙二胺(0.005mL，0.04mmol)溶解在0.5mL的DMSO(用4A MS干燥)。该反应混合物在110℃下干燥过夜。随后该反应混合物用EtOAc(10mL)稀释，和用水(10mL×2)和盐水洗涤。用MgSO4干燥，蒸发溶剂，残余物在SiO2上用EtOAc/己烷(60％-100％)洗脱得到标题化合物(18mg，34％)。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ8.61(s，2H)，8.38(s，1H)，8.24(d，1H)，8.01(d，2H)，7.81(dd，1H)，7.67(d，1H)，7.61(m，4H)，7.31(d，2H)，4.80(m，1H)，4.18(q，2H)，3.36(m，2H)，3.24(dd，2H)，3.06(dd，1H)，2.16(m，1H)，1.47(m，3H)，1.33(m，2H)，1.27(t，3H)，1.19(m，2H)，1.02-0.91(m，3H)。LC-MS：C38H38C12N4O8S2计算值812，观测值m/e 813(M+H)+(3.7分钟)。
实施例8
Figure S2006800130808D00311
(S，R，S，S)-N-{N-[(3-苯基磺酰基苯)磺酰基]八氢异吲哚-1-羧基}-4-[(3′，5′- 二氯-异烟酰基]氨基)-(L)-苯丙氨酸
该标题化合物按照实施例2所述方法但起始原料用实施例7的化合物代替制备。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ 8.62(s，2H)，8.38(s，1H)，8.23(d，1H)，8.03(d，2H)，7.80(dd，1H)，7.6 8(m，1H)，7.60(m，4H)，7.34(d，2H)，4.78(dd，1H)，4.08(d，1H)，3.37(m，1H)，3.05(m，2H)，2.18(m，1H)，1.52(dm，3H)5 1.38-0.95(m，6H)。LC-MS：C36H34C12N4O8S2计算值784，观测值m/e 785(M+H)+(3.5分钟)。
实施例9
Figure S2006800130808D00312
N-{N-[(3-甲基磺酰基苯)磺酰基]-4(R)-哌啶子基-(L)-脯氨酰基}-4- [(3′，5′-二氯-异烟酰基)氨基]-(L)-苯基丙氨酸，乙酯
步骤A：N-(叔-丁氧基羰基)-4(R)-哌啶子基-L-脯氨酸，甲酯
Figure S2006800130808D00321
向N-(叔丁氧基羰基)-cis-羟基-L-脯氨酸甲酯(1.5g，6.1mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液内加入N，N-二异丙基乙胺(2.7mL，15.25mol)。将该反应混合物冷却至-78℃并滴加三氟甲磺酸酐(1.4mL，8.5mmol)至该溶液。搅拌1小时后，该混合物升至-20℃并滴加哌啶(1.8mL，18.3mmol)。该溶液升至室温并搅拌过夜。向该溶液加入水且水层用CH2Cl2萃取。合并的有机层用MgSO4干燥和浓缩。残余物通过快速色谱纯化得到N-(叔丁氧基羰基)-4(R)-哌啶子基-L-脯氨酸甲酯，其为油。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ4.44-4.31(m，1H)，3.87-3.75(m，1H)，3.72(s，3H)，3.45-2.90(m，3H)，2.51-2.15(m，5H)，1.71-1.55(m，4H)，1.48-1.39(m，HH)。MS(ESI)313.3(MH+)。
步骤B：N-((3-甲基磺酰基苯)磺酰基)-4(R)-哌啶子基-L-脯氨酸，甲酯
Figure S2006800130808D00322
N-(叔丁氧基羰基)-4(R)-哌啶子基-L-脯氨酸甲酯(388mg，1.24mmol)溶解在CH2Cl2(7.5mL)中并加入三氟乙酸(2.5mL)。室温下搅拌3小时后，将该溶液浓缩并进一步在高真空下干燥。将粗原料溶解在CH2Cl2(10mL)和三乙胺(0.5mL，3.6mmol)中，随后加入3-甲基磺酰基苯磺酰氯(500mg，1.96mmol)。室温下搅拌2小时后，将该反应浓缩并通过硅胶色谱纯化得到N-((3-甲基磺酰基苯)磺酰基)-4(R)-哌啶子基-L-脯氨酸甲酯，其直接用于下面步骤。MS(ESI)431.0(MH+)。
步骤C：N-{N-[(3-甲基磺酰基苯)磺酰基]-4(R)-哌啶子基-(L)-脯氨酰 基}-4-[(3′，5′-二氯-异烟酰基)氨基]-(L)苯基丙氨酸乙酯
向N-((3-甲基磺酰基苯)磺酰基)-4(R)-哌啶子基-L-脯氨酸甲酯(320mg，0.74mmol)在乙腈/水(6mL，2/1)中的溶液内加入氢氧化锂一水合物(100mg，2.4mmol)。室温下搅拌30分钟后，该反应用1NHCl(2.4mL，2.4mmol)中和，浓缩至干并直接用于下步。MS(ESI)417.1(MH+)。
向上述酸在DMF(5mL)中的混悬液内加入N-甲基吗啉(0.25mL，2.3mmol)、HATU(310mg，0.82mmol)和4-[(3′，5′-二氯烟酰基)氨基]-(L)-苯基丙氨酸乙酯盐酸盐(310mg，0.74mmol)。室温下搅拌2小时后，将该反应缓慢加入到水(50mL)中且将所得沉淀过滤和干燥。将半数的此原料直接用于下步，而其余的通过制备反相HPLC纯化。将产物馏分冷冻干燥得到标题化合物，其为白色粉末。1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ10.84(s，1H)3 8.78(s，2H)，8.41(d，1H)，8.26-8.25(m，1H)，8.24(s，1H)，8.13-8.11(m，1H)，7.91-7.88(m，1H)，7.58(d，2H)，7.27(d，2H)，4.51-4.49(m，1H)，4.36-4.34(m，1H)，4.11-4.07(m，2H)，3.60-3.57(m，1H)，3.34(s，3H)，3.05-3.03(m，2H)，2.92-2.89(m，1H)，2.78-2.81(m，1H)，2.21-2.11(m，4H)，1.82-1.79(m，1H)，1.63-1.60(m，1H)，1.35-1.27(m，6H)，1.17(t，3H)。MS(ESI)780.2(M+)。
实施例10
Figure S2006800130808D00341
N-{N-[(3-甲基磺酰基苯)磺酰基]-4(R)-哌啶子基-(L)-脯氨酰基}-4- [(3′，5′-二氯-异烟酰基)氨基]-(L)-苯基丙氨酸
向N-{N-[(3-甲基磺酰基苯)磺酰基]-4(R)-哌啶子基-(L)-脯氨酰基}-4-[(3′，5′-二氯-异烟酰基)氨基]-(L)-苯基丙氨酸乙酯(实施例9的化合物，133mg，0.17mmol)在乙腈/水(3mL，2/1)中的溶液内加入氢氧化锂一水合物(15mg，0.35mmol)。室温下搅拌30分钟，该反应用5滴甲酸中止。该反应直接通过制备反相HPLC纯化并且产物馏分冷冻干燥得到标题化合物，其为白色粉末、1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ12.86(br s，1H)，10.84(s，1H)，8.78(s，2H)，8.27(s，1H)，8.26-8.22(m，2H)，8.14-8.12(m，1H)，7.90-7.87(m，1H)，7.58(d，2H)，7.27(d，2H)，4.47-4.45(m，1H)，4.38-4.36(m，1H)，3.59-3.56(m，1H)，3.34(s，3H)，3.08-3.05(m，1H)，3.02-2.99(m，1H)，2.92-2.89(m，1H)，2.81-2.76(m，1H)，2.21-2.12(m，4H)，1.86-1.83(m，1H)，1.59-1.55(m，1H)，1.35-1.29(m，6H)。MS(ESI)752.2(M+)。
实施例11
Figure S2006800130808D00342
N-{N-[(3-甲基磺酰基苯)磺酰基]-4(R)-3，3-二甲基哌啶子基-(L)-脯氨酰 基}-4-[(3′，5′-二氯-异烟酰基)氨基]-(L)-苯基丙氨酸，乙酯
步骤A：N-(叔-丁氧基羰基)-4RR)-3，3-二甲基哌啶子基-L-脯氨酸，甲 酯
Figure S2006800130808D00351
向N-(叔-丁氧基羰基)-cis-羟基-L-脯氨酸甲酯(1.5g，6.1mmol)在CH2Cl2中的溶液内加入二异丙基乙基胺(2.7mL，16.1mmol)。使该溶液冷却至-78℃后，在10分钟内滴加三氟甲磺酸酐(1.4mL，8.3mmol)。搅拌1h后，该溶液升至-20℃并在5分钟内滴加3，3-二甲基哌啶(1.4g，12.4mmol)。该反应升至室温并搅拌过夜。加入水且该反应用CH2Cl2萃取。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩，通过硅胶色谱纯化得到油状的产物。1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ4.39-4.29(m，1H)，3.80-3.76(m，1H)，3.74(s，3H)，3.22-3.15(m，1H)，2.88-2.84(m，1H)，2.37-2.22(m，2H)3 2.17-1.96(m，4H)，1.65-1.55(m，2H)，1.48-1.43(2s，9H)，1.21-1.18(m，2H)，0.92(s，3H)，0.90(s，3H)。MS(ESI)341.3(MH+)。
步骤B：N-[N-(叔-丁氧基羰基)-4(R)-3，3-二甲基哌啶子基-(L)-脯氨酰 基]-4-[(3′，5′-二氯-异烟酰基)氨基]-(L)-苯基丙氨酸，乙酯
Figure S2006800130808D00352
向N-(叔丁氧基羰基)-4(R)-3，3-二甲基哌啶子基-L-脯氨酸甲酯(1.22g，3.6mmol)在乙腈/水(6mL，2/1)中的溶液内加入氢氧化锂一水合物(376mg，9.0mmol)。室温下搅拌1h后，该反应通过加入1NHCl(9mL，9mmol)中和并冷冻干燥得到所述羧酸，其直接用于下步。MS(ESI)327.3(MH+)。
向上述酸在DMF(20mL)中的溶液内加入N-甲基吗啉(1.0mL，9.1mmol)、HATU(1.5g，3.9mmol)和4-[(3′，5′-二氯烟酰基)氨基]-(L)-苯基丙氨酸乙酯盐酸盐(1.5mg，3.6mmol)。室温下搅拌2小时，将该反应缓慢加入到水(200mL)且将所得沉淀过滤和干燥。粗产物直接用于下步。MS(ESI)690.3(M+)。
步骤C：N-{N-[(3-甲基磺酰基苯)磺酰基]-4(R)-3，3-二甲基哌啶子基-(L)- 脯氨酰基}-4-[(3′，5′-二氯-异烟酰基)氨基]-(L)-苯基丙氨酸，乙酯
向N-[N-(叔丁氧基羰基)-4(R)-3，3-二甲基哌啶子基-(L)-脯氨酰基]-4-[(3′，5′-二氯-异烟酰基)氨基]-(L)-苯基丙氨酸，乙酯(1.5g，2.2mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液内加入三氟乙酸(5mL)。室温下搅拌2小时后，浓缩该溶液并进一步在高真空下干燥。粗产物溶解在CH2Cl2(10mL)和三乙胺(0.65mL，4.7mmol)中，随后加入3-甲基磺酰基苯磺酰氯(650mg，2.55mmol)。室温下搅拌1小时后，将该反应浓缩并在真空下干燥。将粗原料溶解在DMF(10mL)中并缓慢加入到水(100mL)中。过滤沉淀，溶于CH2Cl2，用MgSO4干燥，过滤和浓缩。将一部分的产物用于下步且无效进一步纯化，而其余通过制备反相HPLC纯化。将产物馏分冷冻干燥得到标题化合物，其为白色粉末。1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ10.77(s，1H)，8.71(s，2H)，8.37(d，1H)，8.19-8.17(m，2H)，8.06-8.04(m，1H)，7.83-7.80(m，1H)，7.51(d，2H)，7.20(d，2H)，4.41-4.39(m，1H)，4.32-4.30(m，1H)，4.04-3.99(m，2H)，3.52-3.49(m，1H)，3.26(s，3H)，2.98-2.95(m，2H)，2.87-2.84(m，1H)，2.76-2.73(m，1H)，2.11-2.02(m，2H)，1.78-1.74(m，3H)，1.56-1.52(m，1H)，1.34-1.30(m，2H)，1.10(t，3H)，1.05-1.03(m，2H)，0.74(s，3H)，0.72(s，3H)。MS(ESI)808.2(M+)。
实施例12
Figure S2006800130808D00371
N-{N-[(3-甲基磺酰基苯)磺酰基]-4(R)-3，3-二甲基哌啶子基-(L)-脯氨酰 基}-4-[(3′，5′-二氯-异烟酰基)氨基]-(L)-苯基丙氨酸
向N-{N-[(3-甲基磺酰基苯)磺酰基]-4(R)-3，3-二甲基哌啶子基-(L)-脯氨酰基}-4-[(3′，5′-二氯-异烟酰基)氨基]-(L)-苯基丙氨酸乙酯(实施例11的化合物，160mg，0.20mmol)在乙腈/水(4.5mL，2/1)中的溶液内加入氢氧化锂一水合物(20mg，0.48mmol)。室温下搅拌1小时后，该反应用5滴甲酸中止。该反应直接通过制备反相HPLC纯化且将产物馏分冷冻干燥得到标题化合物，其为白色粉末。1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ12.83(s，1H)，10.83(s，1H)，8.78(s，2H)，8.26-8.23(m，3H)，8.13-8.11(m，1H)，7 89-7.86(m，1H)，7.59-7.57(d，2H)，7.28-7.26(d，2H)，4.46-4.43(m，1H)，4.41-4.38(m，1H)，3.58-3.55(m，1H)，3.33(s，3H)，3.08-3.05(m，1H)，3.02-2.99(m，1H)，2.93-2.89(m，1H)，2.81-2.79(m，1H)，2.15-2.09(m，2H)，1.87-1.84(m，3H)，1.58-1.55(m，1H)，1.39-1.36(m，2H)，1.11-1.09(m，2H)，0.80(s，3H)，0.78(s，3H)。MS(ESI)780.2(M+)。

Claims (19)

1.式I的化合物：
Figure S2006800130808C00011
或其药学可接受盐，其中：
X和Y独立地选自(1)C1-3烷基，(2)卤素，和(3)C1-3烷氧基；
Z是N或N+O-；
R1选自(1)氢，(2)C1-10烷基，(3)-(C1-10烷基)-芳基，(4)-(C1-10烷基)-0-C1-10烷基，(5)-(C1-10烷基)-OC(O)-C1-10烷基(6)-(C1-10烷基)-OC(O)-芳基，和(7)-(C1-10烷基)-OC(O)O-C1-10烷基；其中烷基任选地被1-3个独立选自Ra的取代基取代并且芳基任选地被1-3个独立选自Rb的取代基取代；
R2是氢或甲基；
R3和R4独立地选自(1)氢，(2)C1-10烷基，(3)-ORd，(4)-NRdRe，(5)-NRdS(O)mRe，(6)-NRdC(O)Re，(7)-NRdC(O)ORe和(8)-NRdC(O)NRdRe，其中烷基任选地被1-4个独立选自Ra的取代基取代；或
R3和R4与它们所连的碳原子一起构成含有0-2个附加杂原子的5-7员单环，所述附件杂原子选自O、S和N-Rh，该环任选地被1-4个独立选自Rc的取代基取代；
R5选自(1)C1-10烷基，和(2)芳基；
R6选自(1)氢，(2)卤素，和(3)-ORd；
Ra选自(1)-ORd，(2)-NRdS(O)mRe，(3)-NO2，(4)卤素，(5)-S(O)mRd，(6)-SRd，(7)-S(O)2ORd，(8)-S(O)mNRdRe，(9)-NRdRe，(10)-O(CRfRg)nNRdRe，(11)-C(O)Rd，(12)-CO2Rd，(13)-CO2(CRfRg)nCONRdRe，(14)-OC(O)Rd，(15)-CN，(16)-C(O)NRdRe，(17)-NRdC(O)Re，(18)-OC(O)NRdRe(19)-NRdC(O)ORe，(20)-NRdC(O)NRdRe，(21)-CRd(N-ORe)，(22)CF3，(23)-OCF3，(24)C3-8环烷基，和(25)杂环基；其中环烷基和杂环基任选地被1-3个独立选自Rc的基团取代；
Rb选自(1)选自Ra的基团，(2)C1-10烷基，(3)C2-10链烯基，(4)C2-10链炔基，(5)芳基，和(6)-(C1-10烷基)-芳基，其中烷基、链烯基、链炔基和芳基任选地被1-3个独立选自Rc的基团取代；
Rc是(1)卤素，(2)氨基，(3)羧基，(4)C1-4烷基，(5)C1-4烷氧基，(6)芳基，(7)-(C1-4烷基)-芳基，(8)羟基，(9)CF3，(10)OC(O)C1-4烷基，(11)-CN，和(12)-SO2C1-10烷基；
Rd和Re独立选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基，C2-10链炔基，Cy和Cy-C1-10烷基，其中烷基、链烯基、链炔基和Cy任选地被1-4个独立选自Rc的取代基取代；或
Rd和Re与其所连的原子一起构成含有0-2个附加杂原子的4-7员杂环，所述附加杂原子独立地选自O、S和N-Rh；其中该环任选地被1-4个独立选自Rc的取代基取代；
Rf和Rg独立选自氢，C1-10烷基，Cy和Cy-C1-10烷基；或
Rf和Rg与其所连的碳一起构成含有0-2个杂原子的5-7员环，所述作用下独立地选自氧、硫和氮；
Rh选自Rf和-C(O)Rf；
Cy选自环烷基，杂环基，芳基和杂芳基；
各个m独立地是0、1或2；和
各个n独立地是1、2、3或4。
2.权利要求1所述的化合物，其中X和Y之一是卤素且另一选自卤素、C1-3烷基和C1-3烷氧基。
3.权利要求2所述的化合物，其中X和Y之一是氯且另一者是氯或甲氧基。
4.权利要求3所述的化合物，其中X和Y分别是氯。
5.权利要求1所述的化合物，其中R1选自：氢，C1-4烷基，-(C1-4烷基)OC(O)-C1-4烷基，和-(C1-4烷基)OC(O)-C1-4烷基。
6.权利要求1所述的化合物，其中R1是氢。
7.权利要求1所述的化合物，其中R1是C1-4烷基。
8.权利要求1所述的化合物，其中R3是氢和R4是NRdRe。
9.权利要求1所述的化合物，其中R3是NRdRe和R4是氢。
10.权利要求1所述的式Ia的化合物：
Figure S2006800130808C00031
或其药学可接受盐，其中
Z是N或N+O-；
R1选自氢，C1-10烷基，-(C1-4烷基)-芳基，-(C1-4烷基)-O-C1-4烷基，和-(C1-4烷基)-OC(O)-C1-4烷基；和
R5选自C1-4烷基和苯基。
11.权利要求1所述的化合物，选自下列：
Figure S2006800130808C00032
其中R1是H或乙基，和其药学可接受盐。
12.权利要求1所述的式Ib的化合物：
Figure S2006800130808C00041
或其药学可接受盐，其中
Z是N或N+O-；
R1是选择的氢和C1-4烷基；
R5选自C1-4烷基和苯基；和
R3是氢和R4是NRdRe或R3是NRdRe和R4是氢。
13.权利要求12的化合物，其中R3或R4之一是氢并且R3或R4的另一者选自：C1-6烷基氨基，C3-6环烷基氨基和
其中k是0-3。
14.权利要求13的化合物，其中：R3或R4之一是氢且R3或R4的另一者选自：环丁基氨基，叔丁基氨基和哌啶子基。
15.权利要求1所述的化合物选择：
(R，S，S)-N-{N-[(3-甲基磺酰基苯)磺酰基]-4(R)-环丁基氨基-(L)-脯氨酰基}-4-[(3′，5′-二氯-异烟酰基)氨基]-(L)-苯基丙氨酸，乙酯；
(R，S，S)-N-{N-[(3-甲基磺酰基苯)磺酰基]-4(R)-环丁基氨基-(L)-脯氨酰基}-4-[(3′，5′-二氯-异烟酰基)氨基]-(L)-苯基丙氨酸；
N-{N-[(3-甲基磺酰基苯)磺酰基]-3(S)-叔-丁基氨基-(L)-脯氨酰基}-4-[(3′，5′-二氯-异烟酰基)氨基]-(L)-苯基丙氨酸，乙酯；
N-{N-[(3-甲基磺酰基苯)磺酰基]-3-叔丁基氨基脯氨酰基}-4-[(3′，5′-二氯-异烟酰基)氨基]-(L)-苯基丙氨酸；
(S，R，S，S)-N-{N-[(3-甲基磺酰基苯)磺酰基]八氢异吲哚-1-羧基}-4-[(3′，5′-二氯-异烟酰基)氨基]-(L)-苯基丙氨酸，乙酯；
(S，R，S，S)-N-{N-[(3-甲基磺酰基苯)磺酰基]八氢异吲哚-1-羧基}-4-[(3′，5′-二氯-异烟酰基)氨基]-(L)-苯基丙氨酸；
(S，R，S，S)-N-{N-[(3-苯基磺酰基苯)磺酰基]八氢异吲哚-1-羧基}-4-[(3′，5′-二氯-异烟酰基)氨基]-(L)-苯基丙氨酸，乙酯；
(S，R，S，S)-N-{N-[(3-苯基磺酰基苯)磺酰基]八氢异吲哚-1-羧基}-4-[(3′，5′-二氯-异烟酰基)氨基]-(L)-苯基丙氨酸；
N-{N-[(3-甲基磺酰基苯)磺酰基]-4(R)-哌啶子基-(L)-脯氨酰基}-4-[(3′，5′-二氯-异烟酰基)氨基]-(L)-苯基丙氨酸，乙酯；
N-{N-[(3-甲基磺酰基苯)磺酰基]-4(R)-哌啶子基-(L)-脯氨酰基}-4-[(3′，5′-二氯-异烟酰基)氨基]-(L)-苯基丙氨酸；
N-{N-[(3-甲基磺酰基苯)磺酰基]-4(R)-3，3-二甲基哌啶子基-(L)-脯氨酰基}-4-[(3′，5′-二氯-异烟酰基)氨基]-(L)-苯基丙氨酸，乙酯；和
N-{N-[(3-甲基磺酰基苯)磺酰基]-4(R)-3，3-二甲基哌啶子基-(L)-脯氨酰基}-4-[(3′，5′-二氯-异烟酰基)氨基]-(L)-苯基丙氨酸，或上述的药学可接受盐。
16.一种药学组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学可接受盐和药学可接受载体。
17.权利要求1的化合物或其药学可接受盐在制备用于治疗或预防通过细胞粘着介导的疾病的药物中的应用。
18.权利要求17的应用，其中该疾病选自哮喘，多发性硬化症，炎性肠病，慢性阻塞性肺病，镰状细胞性贫血，白细胞，多发性骨髓瘤和类风湿性关节炎。
19.一种预防哺乳动物中VLA-4的作用的方法，该方法包括给该哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
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