CN104650119B - 一种β‑内酰胺化合物的制备方法 - Google Patents

一种β‑内酰胺化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明一种β‑内酰胺化合物的制备方法，属于药物化学领域。该方法以阿莫西林三水合物和6‑氨基青霉素烷酸为原料，成功合成了β‑内酰胺化合物(2S,5R,6R)‑6‑((2S,5R,6R)‑6‑((R)‑2‑氨基‑2‑(4‑羟基苯基)乙酰氨基)‑3,3‑二甲基‑7‑氧代‑4硫杂‑1‑氮杂双环[3.2.0]庚烷‑2‑甲酰胺)‑3,3‑二甲基‑7‑氧代‑4‑硫杂‑1‑氮杂双环[3.2.0]庚烷‑2‑甲酸，该制备方法条件温和，制备方法简单，能实现大批量合成。

Description

一种β-内酰胺化合物的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种β-内酰胺化合物的制备方法。
背景技术
β-内酰胺类抗生素由于其高效、低毒而在临床上应用十分广泛，但其过敏反应也居各类药物之首。其中，引发β-内酰胺类抗生素速发型过敏反应的过敏原并不是β-内酰胺类抗生素本身,而是其中存在的高分子杂质。抗生素药物中的高分子杂质按其来源通常分为外源性杂质和内源性杂质：外源性杂质包括蛋白、多肽、多糖等类杂质，或抗生素和蛋白、多肽、多糖等的结合物，外源性杂质一般来源于发酵工艺；内源性杂质系指抗生素药物自身聚合产物，聚合物可来自生产过程，又可在储存中形成，甚至在用药时也可由使用不当产生。
现有的制备化合物阿莫西林杂质L都是采用色谱分离技术得到的，其分离效果和效率都非常有限，不能得到足够量的产品进行后续的研究。
发明内容
本发明的目的在于提供一种β-内酰胺化合物的制备方法，该制备方法反应条件温和，且能批量合成β-内酰胺化合物。
本发明提供一种β-内酰胺化合物的制备方法，该制备方法包括：
步骤一：化合物III的合成
将阿莫西林三水合物和氢氧化钠水溶液混合，得到混合溶液，然后向混合溶液中加入氯甲酸苄酯反应，再加入酸调至酸性，得到化合物III(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-2-(苄氧羰基氨基)-2-(4-苄氧羰基氧苯基)乙酰胺基]-7-氧带-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸；
步骤二：化合物VII的合成
将6-氨基青霉素烷酸和三乙胺混合，得到混合溶液，然后向混合溶液中加入乙酰乙酸乙酯，得到油状化合物，将油状化合物溶于溶剂中，然后加入苄氯搅拌，得到化合物VII(2S,5R,6R)-苄基6-(((Z)丁烯酸乙酯-2-基)氨基)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸酯；
步骤三：化合物IV的合成
将化合物VII溶于溶剂中，然后加入对甲苯磺酸一水合物搅拌，再加入***，得到化合物IV(2S,5R,6R)-2-(苄氧羰基)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-氨基对甲苯磺酸盐；
步骤四：化合物II的合成
将化合物III溶于有机溶剂中，加入有机胺，冰浴下加入缩合试剂，得到混合溶液Ⅰ；将化合物IV溶于溶剂中，加入有机胺，得到混合溶液Ⅱ；将混合溶液Ⅱ加入上述混合溶液Ⅰ中，得到化合物II(2S,5R,6R)-苄基6-((2S,5R,6R)-6-((R)-2-(苄氧羰基氨基)-2-(4-(苄氧羰基氧苯基)乙酰氨基)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酰胺)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸酯；
步骤五：化合物I的合成
将化合物II溶于溶剂中，然后加入钯催化剂，并通入氢气反应，得到化合物I(2S,5R,6R)-6-((2S,5R,6R)-6-((R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基)-3,3-二甲基-7-氧代-4硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酰胺)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸。
优选的是，所述步骤一阿莫西林三水合物和氯甲酸苄酯的摩尔比为1：2。
优选的是，所述步骤二6-氨基青霉素烷酸、三乙胺、乙酰乙酸乙酯和苄氯的摩尔比为10：20：10：11。
优选的是，所述步骤三化合物VII和对甲苯磺酸一水合物的摩尔比为1：1。
优选的是，所述步骤四化合物III和苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基六氟磷酸盐的摩尔比为10：12。
优选的是，所述步骤四的有机胺为三乙胺，N,N-二异丙基乙基胺或者N,N-二甲基苯胺。
优选的是，所述步骤四的缩合试剂为N,N’-二环己基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺与羟基苯并三氮唑混合、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐与羟基苯并三氮唑混合，六氟磷酸苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基磷、六氟磷酸(7-氮杂苯并***-1-氧基)三吡咯烷磷、苯并三氮唑-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯、或者O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯。
优选的是，所述步骤五的钯催化剂为Pd/C或者Pd(OH)2/C。
优选的是，所述步骤五的氢气的压力为0.1～10MPa。
本发明的有益效果
本发明一种β-内酰胺化合物的制备方法，该方法以阿莫西林三水合物和6-氨基青霉素烷酸为原料，通过选择性羟基、氨基及羧基保护，酰胺缩合及去保护反应，成功合成了阿莫西林杂质L(化合物I)，即β-内酰胺化合物(2S,5R,6R)-6-((2S,5R,6R)-6-((R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基)-3,3-二甲基-7-氧代-4硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酰胺)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸，该制备方法条件温和，制备方法简单，能实现大批量合成，从而用于阿莫西林抗过敏研究和新型β-内酰胺化合物的开发和作用机制研究等。
附图说明
图1为本发明实施例1制备得到化合物I的核磁氢谱图。
具体实施方式
本发明提供一种β-内酰胺化合物的制备方法，该制备方法包括：
步骤一：化合物III的合成
在反应容器中，将阿莫西林三水合物、氢氧化钠水溶液和溶剂混合，优选在室温下搅拌10-15min，得到混合溶液，然后向混合溶液中加入氯甲酸苄酯反应，所述的反应条件优选在冰浴下，通过TLC监测反应至原料转化完全，再加入酸调至酸性，调整PH值至4～5，所述的酸优选为盐酸，浓度优选为1M，最后优选经过乙酸乙酯分液，有机层水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸镁干燥，抽滤，有机相旋干，并经过柱层析分离得到化合物III(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-2-(苄氧羰基氨基)-2-(4-苄氧羰基氧苯基)乙酰胺基]-7-氧带-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸；所述阿莫西林三水合物和氯甲酸苄酯的摩尔比优选为1：2，所述的溶剂优选为四氢呋喃，阿莫西林三水合物质量(g)：氢氧化钠水溶液的体积(ml)为3.65：30；氢氧化钠水溶液的浓度为1M。
步骤二：化合物VII的合成
在反应容器中，将6-氨基青霉素烷酸溶于溶剂中，优选在冰浴条件下加入三乙胺搅拌混合，搅拌至原料完全溶解，得到混合溶液，所述的溶剂优选为二氯甲烷，然后向混合溶液中滴加乙酰乙酸乙酯，优选在室温下反应并TLC监测，反应完毕后减压蒸馏除去溶剂，得到油状化合物；将油状化合物溶于溶剂中，所述的溶剂没有特殊限制，优选为二甲基甲酰胺，然后加入苄氯，优选在室温下搅拌2-4h，得到反应物，将反应物经萃取、水洗、干燥过滤，得到化合物VII(2S,5R,6R)-苄基6-(((Z)丁烯酸乙酯-2-基)氨基)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸酯；所述6-氨基青霉素烷酸、三乙胺、乙酰乙酸乙酯和苄氯的摩尔比优选为10：20：10：11。
步骤三：化合物IV的合成
将化合物VII溶于溶剂中，所述的溶剂没有特殊限制，能溶解化合物VII即可，优选为丙酮，然后加入对甲苯磺酸一水合物搅拌，所述的搅拌时间优选为10-15min，再加入***，得到的反应物经抽滤、洗涤，得到化合物IV(2S,5R,6R)-2-(苄氧羰基)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-氨基对甲苯磺酸盐；所述化合物VII和对甲苯磺酸一水合物的摩尔比优选为1：1；
步骤四：化合物II的合成
将化合物III溶于有机溶剂中，所述的有机溶剂优选为二氯甲烷，四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、甲苯或者N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种，然后加入有机胺，所述的有机胺优选为三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺或者N,N-二甲基苯胺，冰浴下加入缩合试剂搅拌，所述的搅拌时间为1-3min，得到混合溶液Ⅰ；将化合物IV溶于溶剂中，所述的溶剂没有特殊限制，能溶解化合物IV即可，优选为二氯甲烷，然后加入有机胺冰浴搅拌，所述的有机胺优选为三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺或者N,N-二甲基苯胺，所述的搅拌时间为1-3min，得到混合溶液Ⅱ；将混合溶液Ⅱ加入上述混合溶液Ⅰ中，搅拌监测，原料反应完全后经分离水洗、干燥、减压得到化合物II(2S,5R,6R)-苄基6-((2S,5R,6R)-6-((R)-2-(苄氧羰基氨基)-2-(4-(苄氧羰基氧苯基)乙酰氨基)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酰胺)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸酯；所述化合物III和缩合试剂的摩尔比为10：12，所述的化合物III的质量(mg):有机胺的体积(ml)为633：0.37；化合物IV的质量(mg):有机胺的体积(ml)为480：0.37；化合物III和化合物IV的质量比为633：480；所述的缩合试剂为N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)与羟基苯并三氮唑(HOBt)混合、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)与羟基苯并三氮唑(HOBt)混合、六氟磷酸苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)、六氟磷酸(7-氮杂苯并***-1-氧基)三吡咯烷磷(PyAOP)、苯并三氮唑-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)或者O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)。
步骤四的反应过程如下：
步骤五：化合物I的合成
将化合物II溶于溶剂中，所述的溶剂没有特殊限制，能溶解化合物II即可，优选为四氢呋喃，然后加入钯催化剂，并通入氢气反应，所述的反应温度优选为室温，反应时间优选为1-3小时，反应完毕后得到的反应物经过滤、水洗减压蒸馏得到化合物I(2S,5R,6R)-6-((2S,5R,6R)-6-((R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基)-3,3-二甲基-7-氧代-4硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酰胺)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸。所述钯催化剂优选为Pd/C或者Pd(OH)2/C；所述的钯催化剂的加入量优选为化合物II的5％～500％；氢气的压力优选为0.1～10MPa。
步骤五的反应过程如下：
以下结合实施例来进一步说明本发明，其目的是能更好地理解本发明的内容来体现本发明的实质性特点，因此所举之例不应视为对本发明保护范围的限制。
实施例1
1、化合物III的制备方法：
制备(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-2-(苄氧羰基氨基)-2-(4-苄氧羰基氧苯基)乙酰胺基]-7-氧带-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸(化合物III)
100mL圆底烧瓶中，加入阿莫西林三水合物3.65g(10mmol)和氢氧化钠水溶液(1M，30mL)及THF 30mL，混合物室温搅拌15min，冰浴下向其中滴加氯甲酸苄酯20mmol，TLC监测反应至原料转化完全，加入盐酸(1M)至混合物酸性，调整PH值至4～5，加入乙酸乙酯分液，有机层水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸镁干燥，抽滤，有机相旋干，并经过柱层析分离(CH2Cl2/MeOH＝20:1)得到白色固体产物4.81g，产率76％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.07(d,J＝7.5Hz,1H),8.08(d,J＝8.5Hz,1H),7.51(d,J＝8.5Hz,2H),7.48–7.34(m,9H),7.32(dd,J＝8.3,4.1Hz,1H),7.21(d,J＝8.5Hz,2H),5.76(s,1H),5.53(d,J＝8.6Hz,1H),5.49(dd,J＝7.2,4.0Hz,1H),5.39(d,J＝3.9Hz,1H),5.27(s,2H),5.14–5.00(m,2H),4.20(s,1H),1.52(s,3H),1.40(s,3H).
2、化合物VII的制备方法：
制备(2S,5R,6R)-苄基6-(((Z)丁烯酸乙酯-2-基)氨基)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸酯(化合物VII)
100mL圆底烧瓶中，加入原料6-氨基青霉素烷酸2.16g(10mmol)和CH2Cl220mL，冰浴下滴加三乙胺2.02g(20mmol)，搅拌至原料完全溶解，向其中滴加乙酰乙酸乙酯1.30g(10mmol)，室温反应并TLC监测，反应完毕后减压蒸馏除去溶剂，得到的油状化合物；将得到的油状化合物溶于25mL干燥的DMF中，向其中滴加苄氯1.39g(11mmol)并室温搅拌3h，得到的混合物用40mL水稀释，并用5/1的***/乙酸乙酯(40X 4mL)萃取，合并有机相并水洗，饱和食盐水洗并无水硫酸镁干燥，过滤得到的有机相减压除去溶剂得到无色粘稠液体(化合物VII)2.95g，产率70％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.03(d,J＝8.9Hz,1H),7.37(s,5H),5.60(d,J＝4.4Hz,1H),5.19(d,J＝1.2Hz,2H),5.12(dd,J＝9.1,4.4Hz,1H),4.64(s,1H),4.51(s,1H),4.11(q,J＝7.1Hz,2H),2.01(s,3H),1.63(s,4H),1.43(s,3H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H).
3、化合物IV的制备方法：
制备(2S,5R,6R)-2-(苄氧羰基)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-氨基对甲苯磺酸盐(化合物IV)
将2.95g(7mmol)原料VII溶于7mL干燥的丙酮中，向其中加入对甲苯磺酸一水合物1.34g(7mmol)，搅拌出现大量白色固体，反应10min后向其中加入30mL***，抽滤，固体用***洗涤，得白色固体产物2.5g，产率74％。1H NMR(300MHz,MeOD)δ7.72(d,J＝8.2Hz,2H),7.48–7.31(m,5H),7.25(d,J＝8.0Hz,2H),5.62(d,J＝4.3Hz,1H),5.25(q,J＝12.0Hz,2H),5.03(d,J＝4.2Hz,1H),4.63(s,1H),2.38(s,3H),1.68(s,3H),1.43(s,3H).
4、化合物II的制备方法：
制备(2S,5R,6R)-苄基6-((2S,5R,6R)-6-((R)-2-(苄氧羰基氨基)-2-(4-(苄氧羰基氧苯基)乙酰氨基)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酰胺)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸酯(化合物II)
将633mg原料III溶于3mL二氯甲烷中，加入0.37mL二异丙基乙基胺，冰浴下加入624mg PyBOP(苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基六氟磷酸盐)，搅拌2min，得到混合溶液Ⅰ；将480mg原料IV溶于3mL二氯甲烷中，加入0.37mL N’N-二异丙基乙基胺，搅拌2min，得到混合溶液Ⅱ；将混合溶液Ⅱ加入上述混合溶液Ⅰ中，搅拌监测，原料反应完毕后加入10mL水及10mL二氯甲烷，分离有机层并水洗，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，得到的残余物柱层析(CH2Cl2：MeOH＝100:1)得到白色固体产品703mg，产率76％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.04(dd,J＝14.6,7.4Hz,2H),8.09(d,J＝8.6Hz,1H),7.51(d,J＝8.6Hz,3H),7.48–7.40(m,9H),7.37(q,J＝7.4Hz,6H),7.34–7.29(m,1H),7.21(d,J＝8.6Hz,2H),5.63–5.57(m,1H),5.54(dd,J＝11.3,6.5Hz,2H),5.47–5.43(m,1H),5.40(d,J＝3.9Hz,1H),5.26(s,2H),5.21(q,J＝12.2Hz,2H),5.06(q,J＝12.6Hz,2H),4.54(s,1H),4.48–4.42(m,1H),1.59(s,3H),1.46(s,3H),1.36(s,3H),1.31(s,3H).
5、化合物I的制备方法：
制备(2S,5R,6R)-6-((2S,5R,6R)-6-((R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基)-3,3-二甲基-7-氧代-4硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酰胺)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸(化合物I)
将92.1mg原料II溶于1.5mL四氢呋喃溶液中，加入310mg Pd/C，通入氢气(2MPa)室温反应2h，反应完毕后过滤除去Pd/C，水洗并减压蒸馏除去溶剂得到白色固体产品48mg，产率86％。图1为本发明实施例1制备得到化合物I的核磁氢谱图，1H NMR(300MHz,D2O)δ7.23(d,J＝8.5Hz,2H),6.84(d,J＝8.5Hz,3H),5.42(ddd,J＝10.7,6.8,3.8Hz,4H),5.02(s,1H),4.28(s,1H),4.12(s,1H),1.49(s,3H),1.37(s,3H),1.27(s,6H).
实施例2
1、化合物III的制备方法：
制备(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-2-(苄氧羰基氨基)-2-(4-苄氧羰基氧苯基)乙酰胺基]-7-氧带-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸(化合物III)
100mL圆底烧瓶中，加入阿莫西林三水合物3.65g(10mmol)和氢氧化钠水溶液(1M，30mL)及THF 30mL，混合物室温搅拌10min，冰浴下向其中滴加氯甲酸苄酯20mmol，TLC监测反应至原料转化完全，加入盐酸(1M)至混合物酸性，调整PH值至4～5，加入乙酸乙酯分液，有机层水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸镁干燥，抽滤，有机相旋干，并经过柱层析分离(CH2Cl2/MeOH＝20:1)得到白色固体产物4.81g，产率77％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.07(d,J＝7.5Hz,1H),8.08(d,J＝8.5Hz,1H),7.51(d,J＝8.5Hz,2H),7.48–7.34(m,9H),7.32(dd,J＝8.3,4.1Hz,1H),7.21(d,J＝8.5Hz,2H),5.76(s,1H),5.53(d,J＝8.6Hz,1H),5.49(dd,J＝7.2,4.0Hz,1H),5.39(d,J＝3.9Hz,1H),5.27(s,2H),5.14–5.00(m,2H),4.20(s,1H),1.52(s,3H),1.40(s,3H).
2、化合物VII的制备方法：
制备(2S,5R,6R)-苄基6-(((Z)丁烯酸乙酯-2-基)氨基)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸酯(化合物VII)
100mL圆底烧瓶中，加入原料6-氨基青霉素烷酸2.16g(10mmol)和CH2Cl220mL，冰浴下滴加三乙胺2.02g(20mmol)，搅拌至原料完全溶解，向其中滴加1.30g(10mmol)乙酰乙酸乙酯，室温反应并TLC监测，反应完毕后减压蒸馏除去溶剂，得到的油状化合物；将得到的油状化合物溶于25mL干燥的DMF中，向其中滴加苄氯1.39g(11mmol)并室温搅拌2h，得到的混合物用40mL水稀释，并用5/1的***/乙酸乙酯(40*4mL)萃取，合并有机相并水洗，饱和食盐水洗并无水硫酸镁干燥，过滤得到的有机相减压除去溶剂得到无色粘稠液体(化合物VII)2.95g，产率72％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.03(d,J＝8.9Hz,1H),7.37(s,5H),5.60(d,J＝4.4Hz,1H),5.19(d,J＝1.2Hz,2H),5.12(dd,J＝9.1,4.4Hz,1H),4.64(s,1H),4.51(s,1H),4.11(q,J＝7.1Hz,2H),2.01(s,3H),1.63(s,4H),1.43(s,3H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H).
3、化合物IV的制备方法：
制备(2S,5R,6R)-2-(苄氧羰基)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-氨基对甲苯磺酸盐(化合物IV)
将2.95g(7mmol)原料VII溶于7mL干燥的丙酮中，向其中加入对甲苯磺酸一水合物1.34g(7mmol)，搅拌出现大量白色固体，反应15min后向其中加入30mL***，抽滤，固体用***洗涤，得白色固体产物2.5g，产率75％。1H NMR(300MHz,MeOD)δ7.72(d,J＝8.2Hz,2H),7.48–7.31(m,5H),7.25(d,J＝8.0Hz,2H),5.62(d,J＝4.3Hz,1H),5.25(q,J＝12.0Hz,2H),5.03(d,J＝4.2Hz,1H),4.63(s,1H),2.38(s,3H),1.68(s,3H),1.43(s,3H).
4、化合物II的制备方法：
制备(2S,5R,6R)-苄基6-((2S,5R,6R)-6-((R)-2-(苄氧羰基氨基)-2-(4-(苄氧羰基氧苯基)乙酰氨基)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酰胺)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸酯(化合物II)
将633mg原料III溶于3mL二氯甲烷中，加入0.37mL三乙胺，冰浴下加入480mg EDCI(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)及60mg HOBt(羟基苯并三氮唑)，搅拌3min，得到混合溶液Ⅰ；将480mg原料IV溶于3mL二氯甲烷中，加入0.37mL三乙基胺，搅拌3min，得到混合溶液Ⅱ；将混合溶液Ⅱ加入上述混合溶液Ⅰ中，搅拌监测，原料反应完毕后加入10mL水及10mL二氯甲烷，分离有机层并水洗，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，得到的残余物柱层析(CH2Cl2：MeOH＝100:1)得到白色固体产品703mg，产率78％。1HNMR(500MHz,DMSO)δ9.04(dd,J＝14.6,7.4Hz,2H),8.09(d,J＝8.6Hz,1H),7.51(d,J＝8.6Hz,3H),7.48–7.40(m,9H),7.37(q,J＝7.4Hz,6H),7.34–7.29(m,1H),7.21(d,J＝8.6Hz,2H),5.63–5.57(m,1H),5.54(dd,J＝11.3,6.5Hz,2H),5.47–5.43(m,1H),5.40(d,J＝3.9Hz,1H),5.26(s,2H),5.21(q,J＝12.2Hz,2H),5.06(q,J＝12.6Hz,2H),4.54(s,1H),4.48–4.42(m,1H),1.59(s,3H),1.46(s,3H),1.36(s,3H),1.31(s,3H).
5、化合物I的制备方法：
制备(2S,5R,6R)-6-((2S,5R,6R)-6-((R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基)-3,3-二甲基-7-氧代-4硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酰胺)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸(化合物I)
将92.1mg原料II溶于1.5mL四氢呋喃溶液中，加入325mg Pd(OH)2/C，通入氢气(0.1MPa)室温反应3h，反应完毕后过滤除去Pd(OH)2/C，水洗并减压蒸馏除去溶剂得到白色固体产品48mg，产率84％。1H NMR(300MHz,D2O)δ7.23(d,J＝8.5Hz,2H),6.84(d,J＝8.5Hz,3H),5.42(ddd,J＝10.7,6.8,3.8Hz,4H),5.02(s,1H),4.28(s,1H),4.12(s,1H),1.49(s,3H),1.37(s,3H),1.27(s,6H).
实施例3
1、化合物III的制备方法：
制备(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-2-(苄氧羰基氨基)-2-(4-苄氧羰基氧苯基)乙酰胺基]-7-氧带-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸(化合物III)
100mL圆底烧瓶中，加入阿莫西林三水合物3.65g(10mmol)和氢氧化钠水溶液(1M，30mL)及THF 30mL，混合物室温搅拌12min，冰浴下向其中滴加氯甲酸苄酯20mmol，TLC监测反应至原料转化完全，加入盐酸(1M)至混合物酸性，调整PH值至4～5，加入乙酸乙酯分液，有机层水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸镁干燥，抽滤，有机相旋干，并经过柱层析分离(CH2Cl2/MeOH＝20:1)得到白色固体产物4.81g，产率75％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.07(d,J＝7.5Hz,1H),8.08(d,J＝8.5Hz,1H),7.51(d,J＝8.5Hz,2H),7.48–7.34(m,9H),7.32(dd,J＝8.3,4.1Hz,1H),7.21(d,J＝8.5Hz,2H),5.76(s,1H),5.53(d,J＝8.6Hz,1H),5.49(dd,J＝7.2,4.0Hz,1H),5.39(d,J＝3.9Hz,1H),5.27(s,2H),5.14–5.00(m,2H),4.20(s,1H),1.52(s,3H),1.40(s,3H).
2、化合物VII的制备方法：
制备(2S,5R,6R)-苄基6-(((Z)丁烯酸乙酯-2-基)氨基)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸酯(化合物VII)
100mL圆底烧瓶中，加入原料6-氨基青霉素烷酸2.16g(10mmol)和CH2Cl220mL，冰浴下滴加三乙胺2.02g(20mmol)，搅拌至原料完全溶解，向其中滴加1.30g(10mmol)乙酰乙酸乙酯，室温反应并TLC监测，反应完毕后减压蒸馏除去溶剂，得到的油状化合物；将得到的油状化合物溶于25mL干燥的DMF中，向其中滴加苄氯1.39g(11mmol)并室温搅拌4h，得到的混合物用40mL水稀释，并用5/1的***/乙酸乙酯(40*4mL)萃取，合并有机相并水洗，饱和食盐水洗并无水硫酸镁干燥，过滤得到的有机相减压除去溶剂得到无色粘稠液体(化合物VII)2.95g，产率71％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.03(d,J＝8.9Hz,1H),7.37(s,5H),5.60(d,J＝4.4Hz,1H),5.19(d,J＝1.2Hz,2H),5.12(dd,J＝9.1,4.4Hz,1H),4.64(s,1H),4.51(s,1H),4.11(q,J＝7.1Hz,2H),2.01(s,3H),1.63(s,4H),1.43(s,3H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H).
3、化合物IV的制备方法：
制备(2S,5R,6R)-2-(苄氧羰基)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-氨基对甲苯磺酸盐(化合物IV)
将2.95g(7mmol)原料VII溶于7mL干燥的丙酮中，向其中加入对甲苯磺酸一水合物1.34g(7mmol)，搅拌出现大量白色固体，反应12min后向其中加入30mL***，抽滤，固体用***洗涤，得白色固体产物2.5g，产率75％。1H NMR(300MHz,MeOD)δ7.72(d,J＝8.2Hz,2H),7.48–7.31(m,5H),7.25(d,J＝8.0Hz,2H),5.62(d,J＝4.3Hz,1H),5.25(q,J＝12.0Hz,2H),5.03(d,J＝4.2Hz,1H),4.63(s,1H),2.38(s,3H),1.68(s,3H),1.43(s,3H).
4、化合物II的制备方法：
制备(2S,5R,6R)-苄基6-((2S,5R,6R)-6-((R)-2-(苄氧羰基氨基)-2-(4-(苄氧羰基氧苯基)乙酰氨基)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酰胺)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸酯(化合物II)
将633mg原料III溶于3mL甲苯中，加入0.37mL N,N-二异丙基乙基胺，冰浴下加入624mg PyBOP(苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基六氟磷酸盐)，搅拌1min，得到混合溶液Ⅰ；将480mg原料IV溶于3mL二氯甲烷中，加入0.37mL N,N-二甲基苯胺，搅拌1min，得到混合溶液Ⅱ；将混合溶液Ⅱ加入上述混合溶液Ⅰ中，搅拌监测，原料反应完毕后加入10mL水及10mL二氯甲烷，分离有机层并水洗，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，得到的残余物柱层析(CH2Cl2：MeOH＝100:1)得到白色固体产品703mg，产率75％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.04(dd,J＝14.6,7.4Hz,2H),8.09(d,J＝8.6Hz,1H),7.51(d,J＝8.6Hz,3H),7.48–7.40(m,9H),7.37(q,J＝7.4Hz,6H),7.34–7.29(m,1H),7.21(d,J＝8.6Hz,2H),5.63–5.57(m,1H),5.54(dd,J＝11.3,6.5Hz,2H),5.47–5.43(m,1H),5.40(d,J＝3.9Hz,1H),5.26(s,2H),5.21(q,J＝12.2Hz,2H),5.06(q,J＝12.6Hz,2H),4.54(s,1H),4.48–4.42(m,1H),1.59(s,3H),1.46(s,3H),1.36(s,3H),1.31(s,3H).
5、化合物I的制备方法：
制备(2S,5R,6R)-6-((2S,5R,6R)-6-((R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基)-3,3-二甲基-7-氧代-4硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酰胺)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸(化合物I)
将92.1mg原料II溶于1.5mL四氢呋喃溶液中，加入92.1mg Pd(OH)2/C，通入氢气(10MPa)室温反应1h，反应完毕后过滤除去Pd(OH)2/C，水洗并减压蒸馏除去溶剂得到白色固体产品48mg，产率87％。1H NMR(300MHz,D2O)δ7.23(d,J＝8.5Hz,2H),6.84(d,J＝8.5Hz,3H),5.42(ddd,J＝10.7,6.8,3.8Hz,4H),5.02(s,1H),4.28(s,1H),4.12(s,1H),1.49(s,3H),1.37(s,3H),1.27(s,6H).
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (8)

1.一种β-内酰胺化合物的制备方法，其特征在于，该制备方法包括：
步骤一：化合物III的合成
将阿莫西林三水合物和氢氧化钠水溶液混合，得到混合溶液，然后向混合溶液中加入氯甲酸苄酯反应，再加入酸调至酸性，得到化合物III(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-2-(苄氧羰基氨基)-2-(4-苄氧羰基氧苯基)乙酰胺基]-7-氧带-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸；
步骤二：化合物VII的合成
将6-氨基青霉素烷酸和三乙胺混合，得到混合溶液，然后向混合溶液中加入乙酰乙酸乙酯，得到油状化合物，将油状化合物溶于溶剂中，然后加入苄氯搅拌，得到化合物VII(2S,5R,6R)-苄基6-(((Z)丁烯酸乙酯-2-基)氨基)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸酯；
步骤三：化合物IV的合成
将化合物VII溶于溶剂中，然后加入对甲苯磺酸一水合物搅拌，再加入***，得到化合物IV(2S,5R,6R)-2-(苄氧羰基)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-氨基对甲苯磺酸盐；
步骤四：化合物II的合成
将化合物III溶于有机溶剂中，加入有机胺，冰浴下加入缩合试剂六氟磷酸苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基磷，得到混合溶液Ⅰ；将化合物IV溶于溶剂中，加入有机胺，得到混合溶液Ⅱ；将混合溶液Ⅱ加入上述混合溶液Ⅰ中，得到化合物II(2S,5R,6R)-苄基6-((2S,5R,6R)-6-((R)-2-(苄氧羰基氨基)-2-(4-(苄氧羰基氧苯基)乙酰氨基)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酰胺)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸酯；
步骤五：化合物I的合成
将化合物II溶于溶剂中，然后加入钯催化剂，并通入氢气反应，得到化合物I(2S,5R,6R)-6-((2S,5R,6R)-6-((R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基)-3,3-二甲基-7-氧代-4硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酰胺)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸。
2.根据权利要求1所述的一种β-内酰胺化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤一阿莫西林三水合物和氯甲酸苄酯的摩尔比为1：2。
3.根据权利要求1所述的一种β-内酰胺化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤二6-氨基青霉素烷酸、三乙胺、乙酰乙酸乙酯和苄氯的摩尔比为10：20：10：11。
4.根据权利要求1所述的一种β-内酰胺化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤三化合物VII和对甲苯磺酸一水合物的摩尔比为1：1。
5.根据权利要求1所述的一种β-内酰胺化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤四化合物III和苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基六氟磷酸盐的摩尔比为10：12。
6.根据权利要求1所述的一种β-内酰胺化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤四的有机胺为三乙胺，N,N-二异丙基乙基胺或者N,N-二甲基苯胺。
7.根据权利要求1所述的一种β-内酰胺化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤五的钯催化剂为Pd/C或者Pd(OH)2/C。
8.根据权利要求1所述的一种β-内酰胺化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤五的氢气的压力为0.1～10MPa。
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