JP2002505271A - サイクロスポリン類またはマクロライド含有エマルジョン前濃縮物 - Google Patents
サイクロスポリン類またはマクロライド含有エマルジョン前濃縮物Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、難溶性活性剤と担体媒体を含む、エマルジョン、例えば、マイクロエマルジョン前濃縮物を提供する。活性剤は、例えば、サイクロスポリンまたはマクロライドであり得る。
Description
【０００１】 本発明は、新規ガレヌス組成物、特に活性成分が難溶性の活性剤、例えばマク
ロライド、または特に環状ポリＮ−メチル化ウンデカペプチド、またはサイクロ
スポリン類(Cyclosporin)である新規ガレヌス組成物に関する。例えば、イギリ ス特許公報２２２２７７０および２２５７３５９Ａおよび世界中の対応特許参照
。
ロライド、または特に環状ポリＮ−メチル化ウンデカペプチド、またはサイクロ
スポリン類(Cyclosporin)である新規ガレヌス組成物に関する。例えば、イギリ ス特許公報２２２２７７０および２２５７３５９Ａおよび世界中の対応特許参照
。
【０００２】 該イギリス特許公報に記載のように、サイクロスポリン類は、安定性、医薬バ
イオアベイラビリティーおよび患者内および患者間用量反応の可変性の問題を含
む、一般的投与に関する、および特にガレヌス組成物に関する非常に特異的な問
題点を有する。
イオアベイラビリティーおよび患者内および患者間用量反応の可変性の問題を含
む、一般的投与に関する、および特にガレヌス組成物に関する非常に特異的な問
題点を有する。
【０００３】 これらおよび関連する問題点に対処するために、イギリス特許公報２２２２７
７０および２２５７３５９Ａにおいて、サイクロスポリン類を活性成分として含
み、とりわけ、エマルジョン、例えば、マイクロエマルジョン、または、エマル
ジョン、例えばマイクロエマルジョン前濃縮物の形をとるガレヌス組成物を記載
する。このような組成物は、典型的に１)親水性成分、２)親油性成分および３) 界面活性剤を含む。
７０および２２５７３５９Ａにおいて、サイクロスポリン類を活性成分として含
み、とりわけ、エマルジョン、例えば、マイクロエマルジョン、または、エマル
ジョン、例えばマイクロエマルジョン前濃縮物の形をとるガレヌス組成物を記載
する。このような組成物は、典型的に１)親水性成分、２)親油性成分および３) 界面活性剤を含む。
【０００４】 本発明により、特に興味深いバイオアベイラビリティー特性を有し、患者内お
よび患者間バイオアベイラビリティーの可変性が減少した、難溶性活性成分の特
に安定なエマルジョン、例えばマイクロエマルジョン、またはエマルジョン、例
えばマイクロエマルジョン前濃縮物ガレヌス組成物が、以後、“第２成分”と呼
ぶ(ｉ)クエン酸トリエチルまたはアセチルクエン酸トリエチル、(ii)ポリエチレ
ングリコールグリセリル脂肪酸エステル、(iii)グリセリルジ脂肪酸エステル、(
iv)グリセリルモノ脂肪酸エステル、(ｖ)脂肪酸のモノ、ジグリセリドの混合物 、(vi)プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル、(vii)脂肪酸およびアルコー ル、(viii)Ｎ−メチルピロリドン、(ix)グリセロールトリアセテート、(ｘ)ベン
ジルアルコールおよび(xi)アルキレンポリオールエーテルまたはエステル、例え
ば、ポリグリコライズドグリセリドからなる群から選択される少なくとも１個の
成分を使用して得られることが、驚くべきことに発見された。
よび患者間バイオアベイラビリティーの可変性が減少した、難溶性活性成分の特
に安定なエマルジョン、例えばマイクロエマルジョン、またはエマルジョン、例
えばマイクロエマルジョン前濃縮物ガレヌス組成物が、以後、“第２成分”と呼
ぶ(ｉ)クエン酸トリエチルまたはアセチルクエン酸トリエチル、(ii)ポリエチレ
ングリコールグリセリル脂肪酸エステル、(iii)グリセリルジ脂肪酸エステル、(
iv)グリセリルモノ脂肪酸エステル、(ｖ)脂肪酸のモノ、ジグリセリドの混合物 、(vi)プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル、(vii)脂肪酸およびアルコー ル、(viii)Ｎ−メチルピロリドン、(ix)グリセロールトリアセテート、(ｘ)ベン
ジルアルコールおよび(xi)アルキレンポリオールエーテルまたはエステル、例え
ば、ポリグリコライズドグリセリドからなる群から選択される少なくとも１個の
成分を使用して得られることが、驚くべきことに発見された。
【０００５】 本発明により、このようなエマルジョン、例えば、マイクロエマルジョン系が
、本技術分野の教示と対照的に、実際、第２成分として上記に特記の組成物を含
んで、実際に製剤できることを驚くべきことに発見した。
、本技術分野の教示と対照的に、実際、第２成分として上記に特記の組成物を含
んで、実際に製剤できることを驚くべきことに発見した。
【０００６】 本発明は、一つの態様において １)難溶性活性剤および以下のものを含む担体媒体 ２)第２成分、 ３)親油性成分、そして ４)界面活性剤。
【０００７】 第２成分は、例えば： ｉ)クエン酸トリエチルまたはアセチルクエン酸トリエチルおよび／または ii)ポリエチレングリコールグリセリル脂肪酸エステル、例えば、モノおよび／ またはジおよび／またはトリ脂肪酸エステル、例えば、５から１０[ＣＨ2−ＣＨ 2 −Ｏ]ユニット、例えば７ユニットを有する、例えばＣ6−Ｃ10、例えばＣ8−Ｃ 10 、例えば、Cetiol(登録商標)HEまたはLabrasol(登録商標)、および／または iii)グリセリルジ脂肪酸エステル、例えば、Ｃ6−Ｃ16、例えば、Ｃ8−Ｃ10、例
えば、Ｃ8、例えばSunfat(登録商標)GDC-N、および／または iv)グリセリルモノ脂肪酸エステル、例えば、Ｃ6−Ｃ14、例えば、Ｃ8−Ｃ10、 例えば、Imwitor(登録商標)308、またはImwitor(登録商標)310、および／または ｖ)脂肪酸のモノ、ジグリセリドの混合物、例えば、Ｃ6−Ｃ16、例えば、Ｃ8− Ｃ10、例えば、Imwitor(登録商標)742またはCapmul(登録商標)MCM、および／ま たは vi)プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル、例えば、Ｃ6−Ｃ12、例えば、Ｃ 8 −Ｃ12、例えば、Lauroglycol(登録商標)90、Sefsol(登録商標)218またはCapry
ol(登録商標)90、および／または vii)脂肪酸およびアルコール、例えば、Ｃ6−Ｃ20、飽和またはモノまたはジ不 飽和、例えば、オレイン酸、オレイルアルコール、リノレン酸、カプリン酸、カ
プリル酸、カプロン酸、テトラデカノール、ドデカノール、デカノールおよび／
または viii)Ｎ−アルキルピロリドン、例えば、Ｎ−メチルピロリドン、例えば、Pharm
asolve(登録商標)、および／または ix)グリセロールトリアセテート、例えば、トリアセチン、および／または ｘ)ベンジルアルコール、および／または xi)アルキレンポリオールエーテルまたはエステル、例えば、ポリグリコライズ ドグリセリド、例えば、Gelucire(登録商標)４４／１４である。
えば、Ｃ8、例えばSunfat(登録商標)GDC-N、および／または iv)グリセリルモノ脂肪酸エステル、例えば、Ｃ6−Ｃ14、例えば、Ｃ8−Ｃ10、 例えば、Imwitor(登録商標)308、またはImwitor(登録商標)310、および／または ｖ)脂肪酸のモノ、ジグリセリドの混合物、例えば、Ｃ6−Ｃ16、例えば、Ｃ8− Ｃ10、例えば、Imwitor(登録商標)742またはCapmul(登録商標)MCM、および／ま たは vi)プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル、例えば、Ｃ6−Ｃ12、例えば、Ｃ 8 −Ｃ12、例えば、Lauroglycol(登録商標)90、Sefsol(登録商標)218またはCapry
ol(登録商標)90、および／または vii)脂肪酸およびアルコール、例えば、Ｃ6−Ｃ20、飽和またはモノまたはジ不 飽和、例えば、オレイン酸、オレイルアルコール、リノレン酸、カプリン酸、カ
プリル酸、カプロン酸、テトラデカノール、ドデカノール、デカノールおよび／
または viii)Ｎ−アルキルピロリドン、例えば、Ｎ−メチルピロリドン、例えば、Pharm
asolve(登録商標)、および／または ix)グリセロールトリアセテート、例えば、トリアセチン、および／または ｘ)ベンジルアルコール、および／または xi)アルキレンポリオールエーテルまたはエステル、例えば、ポリグリコライズ ドグリセリド、例えば、Gelucire(登録商標)４４／１４である。
【０００８】 従って、本発明は一つの態様において、 １)サイクロスポリン(Cyclosporine)またはマクロライド、および以下のものを 含む担体媒体 ２) (ｉ)クエン酸トリエチルまたはアセチルクエン酸トリエチル、 (ii)ポリエチレングリコールグリセリル脂肪酸エステル、 (iii)グリセリルジ脂肪酸エステル、 (iv)グリセリルモノ脂肪酸エステル、 (ｖ)脂肪酸のモノ、ジグリセリドの混合物、 (vi)プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル、 (vii)脂肪酸およびアルコール、 (viii)Ｎ−メチルピロリドン、 (ix)グリセロールトリアセテート、 (ｘ)ベンジルアルコールおよび (xi)アルキレンポリオールエーテルまたはエステル からなる群から選択される第２成分、 ３)親油性成分、および ４)界面活性剤 を含む、経口投与用エマルジョンまたはマイクロエマルジョン前濃縮物の形の組
成物を提供するが、 ただし、成分２)が (ａ)クエン酸トリエチルからなる場合、該組成物はエタノールを含まないか、実
質的に含まない、および／または (ｂ)Ｃ8−Ｃ10脂肪酸のモノ、ジグリセリドの混合物からなる場合、該組成物は Ｃ6−Ｃ12脂肪酸トリグリセリドを含まないか、実質的に含まない。
成物を提供するが、 ただし、成分２)が (ａ)クエン酸トリエチルからなる場合、該組成物はエタノールを含まないか、実
質的に含まない、および／または (ｂ)Ｃ8−Ｃ10脂肪酸のモノ、ジグリセリドの混合物からなる場合、該組成物は Ｃ6−Ｃ12脂肪酸トリグリセリドを含まないか、実質的に含まない。
【０００９】 本発明により、サイクロスポリンまたはマクロライドが、本発明の第２成分に
高い可溶性、例えば、約２０から約５０％の溶解性を有することが驚くべきこと
に判明した。例えば、サイクロスポリン類またはマクロライドのクエン酸トリエ
チルへの溶解性は約３５％、Sunfat(登録商標)GDC-Nへは約３３％、Lauroglycol
(登録商標)90へは約４０％、オレイン酸へは約４０％、Ｎ−メチルピロリドンへ
は約５０％、Labrasolへは約２０％、Dodecanolへは約３７.５％、Tetradecanol
へは約３７.５％、Sefsol(登録商標)218へは約５０％、Cetiol(登録商標)HEへは
約３２.５％、オレイルアルコールへは２０％以上である。
高い可溶性、例えば、約２０から約５０％の溶解性を有することが驚くべきこと
に判明した。例えば、サイクロスポリン類またはマクロライドのクエン酸トリエ
チルへの溶解性は約３５％、Sunfat(登録商標)GDC-Nへは約３３％、Lauroglycol
(登録商標)90へは約４０％、オレイン酸へは約４０％、Ｎ−メチルピロリドンへ
は約５０％、Labrasolへは約２０％、Dodecanolへは約３７.５％、Tetradecanol
へは約３７.５％、Sefsol(登録商標)218へは約５０％、Cetiol(登録商標)HEへは
約３２.５％、オレイルアルコールへは２０％以上である。
【００１０】 従って、本発明は一つの態様において、 １)サイクロスポリンまたはマクロライド、および以下のものを含む担体媒体 ２)成分１)が約２０から約５０％の溶解性を有する場合、第２成分 ３)親油性成分、そして ４)界面活性剤 を含む、経口投与用エマルジョンまたはマイクロエマルジョン前濃縮物の形の組
成物を提供する。
成物を提供する。
【００１１】 好ましくは、組成物は、ｏ／ｗ(水中油型)エマルジョン、例えばマイクロエマ
ルジョンを提供するタイプの“エマルジョン、例えば、マイクロエマルジョン前
濃縮物”の形である。しかし、本組成物は更に水性成分、好ましくは水を含むエ
マルジョン、例えばマイクロエマルジョンの形であり得る。
ルジョンを提供するタイプの“エマルジョン、例えば、マイクロエマルジョン前
濃縮物”の形である。しかし、本組成物は更に水性成分、好ましくは水を含むエ
マルジョン、例えばマイクロエマルジョンの形であり得る。
【００１２】 “エマルジョン、例えばマイクロエマルジョン、前濃縮物”は、本明細書では
、本質的に、水性媒体、例えば、水中で、例えば、１：１から１：１０、例えば
、１：１０に希釈された、または経口投与後の胃液中のエマルジョン、例えば、
マイクロエマルジョンの形である。
、本質的に、水性媒体、例えば、水中で、例えば、１：１から１：１０、例えば
、１：１０に希釈された、または経口投与後の胃液中のエマルジョン、例えば、
マイクロエマルジョンの形である。
【００１３】 マイクロエマルジョンは熱力学的に安定であり、約２００nmより小さい平均サ
イズの分散粒子を含む。一般に、マイクロエマルジョンは約１５０nmより小さい
；典型的には１００nmより小さい、一般には１０nmより大きい平均直径の、２４
時間を超える期間安定な滴または粒子を含む。“マイクロエマルジョン”は、不
透明または実質的に不透明であり得、あるいは、それは本質的に、またはその成
分が接触したときに、実質的に本質的に形成される半透明なコロイド状分散であ
り得る。更なる特徴は、上記のイギリス特許出願２２２２７７０に見ることがで
き、その内容は本明細書に引用して包含させる。
イズの分散粒子を含む。一般に、マイクロエマルジョンは約１５０nmより小さい
；典型的には１００nmより小さい、一般には１０nmより大きい平均直径の、２４
時間を超える期間安定な滴または粒子を含む。“マイクロエマルジョン”は、不
透明または実質的に不透明であり得、あるいは、それは本質的に、またはその成
分が接触したときに、実質的に本質的に形成される半透明なコロイド状分散であ
り得る。更なる特徴は、上記のイギリス特許出願２２２２７７０に見ることがで
き、その内容は本明細書に引用して包含させる。
【００１４】 一つの態様において、本発明は、本発明の組成物を提供し、該組成物のサイク
ロスポリンまたはマクロライド、第２成分、親油性成分および界面活性剤の相対
的比率は、該組成物１重量部対１から１０重量部の水の比率まで水で希釈された
とき、２００nmより小さい平均サイズの粒子を有する水中油型マイクロエマルジ
ョンが本質的に形成されるものである。
ロスポリンまたはマクロライド、第２成分、親油性成分および界面活性剤の相対
的比率は、該組成物１重量部対１から１０重量部の水の比率まで水で希釈された
とき、２００nmより小さい平均サイズの粒子を有する水中油型マイクロエマルジ
ョンが本質的に形成されるものである。
【００１５】 更に別の態様において、親油性成分は、担体媒体の５から８５重量％、例えば
、１０から８５％；好ましくは１５から７０重量％、より好ましくは２０から６
０重量％、およびよりさらに好ましくは約２５重量％を成し得る。 更に別の態様において、界面活性剤は、担体媒体の５から８０重量％；好まし
くは１０から７０重量％、より好ましくは２０から６０重量％、およびよりさら
に好ましくは約４０重量％を成し得る。
、１０から８５％；好ましくは１５から７０重量％、より好ましくは２０から６
０重量％、およびよりさらに好ましくは約２５重量％を成し得る。 更に別の態様において、界面活性剤は、担体媒体の５から８０重量％；好まし
くは１０から７０重量％、より好ましくは２０から６０重量％、およびよりさら
に好ましくは約４０重量％を成し得る。
【００１６】 更に別の態様において、第２成分は、担体媒体の５から５０重量％、例えば、
１０から５０％；好ましくは１５から４０重量％、より好ましくは２０から３５
重量％を成し得る。 一つの態様において、本発明は、担体媒体の５から５０重量％の量の第２成分
、５から８５重量％の量の親油性成分および５から８０重量％の量の界面活性剤
を含む、組成物を提供する。
１０から５０％；好ましくは１５から４０重量％、より好ましくは２０から３５
重量％を成し得る。 一つの態様において、本発明は、担体媒体の５から５０重量％の量の第２成分
、５から８５重量％の量の親油性成分および５から８０重量％の量の界面活性剤
を含む、組成物を提供する。
【００１７】 活性成分は、組成物の約２０重量％までの量で存在し得る。活性剤は、好まし
くは、組成物の１から１５重量％、例えば、約２から１０％存在する。 一つの態様において、本発明は、組成物の１から１５重量％の量でサイクロス
ポリン類またはマクロライドを含む組成物を提供する。
くは、組成物の１から１５重量％、例えば、約２から１０％存在する。 一つの態様において、本発明は、組成物の１から１５重量％の量でサイクロス
ポリン類またはマクロライドを含む組成物を提供する。
【００１８】 難溶性活性成分は、好ましくは親油性医薬、例えば、サイクロスポリン類また
はマクロライドである。“難溶性”なる用語は、本明細書で使用する限り、１重
量％／容量より小さい、例えば、０.０１重量％／容量の２０℃での水への溶解 度を意味すると理解される。
はマクロライドである。“難溶性”なる用語は、本明細書で使用する限り、１重
量％／容量より小さい、例えば、０.０１重量％／容量の２０℃での水への溶解 度を意味すると理解される。
【００１９】 本発明を適用するサイクロスポリン類は、既知であり、文献に記載されるよう
な、例えば、免疫抑制剤、抗寄生虫剤および多剤耐性の逆転のための薬剤として
の薬学的用途を有するもの、特に、サイクロスポリンＡ(シクロスポリン(Ciclos
porin)としてもまた既知であり、以後そう呼ぶ)、サイクロスポリンＧ、[０−( ２−ヒドロキシエチル)−(Ｄ)−Ser]8−シクロスポリン、および[３'−デスヒド
ロキシ−３'−ケト−MeBmt]1−[Val]2−シクロスポリンである。シクロスポリン
が好ましい。
な、例えば、免疫抑制剤、抗寄生虫剤および多剤耐性の逆転のための薬剤として
の薬学的用途を有するもの、特に、サイクロスポリンＡ(シクロスポリン(Ciclos
porin)としてもまた既知であり、以後そう呼ぶ)、サイクロスポリンＧ、[０−( ２−ヒドロキシエチル)−(Ｄ)−Ser]8−シクロスポリン、および[３'−デスヒド
ロキシ−３'−ケト−MeBmt]1−[Val]2−シクロスポリンである。シクロスポリン
が好ましい。
【００２０】 一つの態様において、本発明はサイクロスポリンがサイクロスポリンＡである
、本発明の組成物を提供する。 “マクロライド”なる用語は、本明細書で使用する限り、大環状ラクトン、例
えば、１２員またはそれより大きいラクトン環を有する化合物を意味する。特に
興味深いのは、“ラクタムマクロライド”、即ち、大環に、ラクトン(エステル)
結合に加えてラクタム(アミド)結合を有する大環状化合物、例えば、ラパマイシ
ン、アスコマイシンおよびＦＫ５０６のように微生物属Streptomycesにより産生
されるもの、およびその多くの誘導体およびアナログである。このようなラクタ
ムマクロライドは、興味深い薬学的特性、特に、免疫抑制性および抗炎症特性を
有することが示されている。
、本発明の組成物を提供する。 “マクロライド”なる用語は、本明細書で使用する限り、大環状ラクトン、例
えば、１２員またはそれより大きいラクトン環を有する化合物を意味する。特に
興味深いのは、“ラクタムマクロライド”、即ち、大環に、ラクトン(エステル)
結合に加えてラクタム(アミド)結合を有する大環状化合物、例えば、ラパマイシ
ン、アスコマイシンおよびＦＫ５０６のように微生物属Streptomycesにより産生
されるもの、およびその多くの誘導体およびアナログである。このようなラクタ
ムマクロライドは、興味深い薬学的特性、特に、免疫抑制性および抗炎症特性を
有することが示されている。
【００２１】 ラパマイシンは、Streptomyces hygroscopicusにより産生される免疫抑制性ラ
クタムマクロライドである。ラパマイシンの構造は、Kesseler, H., et al.: He
lv. Chim. Acta; 76により示される、例えば、McAlpine, J.B., et al., J. Ant
ibiotics (1991)44: 688; Schreiber, S.L., et al., J. Am. Chem. Soc. (1991
) 113:7433; 米国特許３９２９９９２参照。ラパマイシンは非常に強力な免疫抑
制剤であり、また抗腫瘍および抗真菌活性を有することが示されている。この医
薬としての利用性は、しかし、その非常に低いそして可変性のバイオアベイラビ
リティーおよびその高い毒性のために制限される。更に、ラパマイシンは非常に
不溶性であり、安定なガレヌス組成物への調剤を困難にしている。ラパマイシン
の多くの誘導体が既知である、ある１６−Ｏ−置換ラパマイシン類がＷＯ９４／
０２１３６に記載され、その内容を引用して本明細書に包含させる。４０−Ｏ−
置換ラパマイシン類は、例えば、ＵＳ５２５８３８９およびＷＯ９４／０９０１
０(Ｏ−アリールおよびＯ−アルキルラパマイシン類)；ＷＯ９２／０５１７９( カルボン酸／エステル)、ＵＳ５１１８６７７(アミドエステル)、ＵＳ５１１８ ６７８(カルバメート)、ＵＳ５１００８８３(フッ素化エステル)、ＵＳ５１５１
４１３(アセタール)、ＵＳ５１２０８４２(シリルエーテル)、ＷＯ９３／１１１
３０(メチレンラパマイシンおよび誘導体)、ＷＯ９４／０２１３６(メトキシ誘 導体)、ＷＯ９４／０２３８５およびＷＯ９５／１４０２３(アルケニル誘導体) に記載され、全てその内容を引用して本明細書に包含させる。３２−Ｏ−ジヒド
ロまたは置換ラパマイシンは、例えば、本明細書に引用して包含させるＵＳ５２
５６７９０に記載される。
クタムマクロライドである。ラパマイシンの構造は、Kesseler, H., et al.: He
lv. Chim. Acta; 76により示される、例えば、McAlpine, J.B., et al., J. Ant
ibiotics (1991)44: 688; Schreiber, S.L., et al., J. Am. Chem. Soc. (1991
) 113:7433; 米国特許３９２９９９２参照。ラパマイシンは非常に強力な免疫抑
制剤であり、また抗腫瘍および抗真菌活性を有することが示されている。この医
薬としての利用性は、しかし、その非常に低いそして可変性のバイオアベイラビ
リティーおよびその高い毒性のために制限される。更に、ラパマイシンは非常に
不溶性であり、安定なガレヌス組成物への調剤を困難にしている。ラパマイシン
の多くの誘導体が既知である、ある１６−Ｏ−置換ラパマイシン類がＷＯ９４／
０２１３６に記載され、その内容を引用して本明細書に包含させる。４０−Ｏ−
置換ラパマイシン類は、例えば、ＵＳ５２５８３８９およびＷＯ９４／０９０１
０(Ｏ−アリールおよびＯ−アルキルラパマイシン類)；ＷＯ９２／０５１７９( カルボン酸／エステル)、ＵＳ５１１８６７７(アミドエステル)、ＵＳ５１１８ ６７８(カルバメート)、ＵＳ５１００８８３(フッ素化エステル)、ＵＳ５１５１
４１３(アセタール)、ＵＳ５１２０８４２(シリルエーテル)、ＷＯ９３／１１１
３０(メチレンラパマイシンおよび誘導体)、ＷＯ９４／０２１３６(メトキシ誘 導体)、ＷＯ９４／０２３８５およびＷＯ９５／１４０２３(アルケニル誘導体) に記載され、全てその内容を引用して本明細書に包含させる。３２−Ｏ−ジヒド
ロまたは置換ラパマイシンは、例えば、本明細書に引用して包含させるＵＳ５２
５６７９０に記載される。
【００２２】 ラパマイシンおよびその構造的に類似のアナログおよび誘導体は、まとめて“
ラパマイシン類”と呼ぶ。
ラパマイシン類”と呼ぶ。
【００２３】 ＦＫ５０６およびアスコマイシンが最も良く知られているアスコマイシン類は
、ラクタムマクロライドの他のクラスを構成し、その多くが強い免疫抑制および
抗炎症性活性を有する。ＦＫ５０６はStreptomyces tsukubaensis no.9993によ り産生されるラクタムマクロライド免疫抑制剤である。ＦＫ５０６の構造は、Me
rck Index, 第１１版 (1989)の補遺にアイテム５として記載されている。アスコ
マイシンは、例えば、米国特許３,２４４,５９２に記載される。アスコマイシン
およびＦＫ５０６の多くの誘導体が合成されており、ＥＰ４２７６８０に記載の
ような３３−エピ−クロロ−３３−デスオキシ−アスコマイシンのようなハロゲ
ン化誘導体を含む。アスコマイシン、ＦＫ５０６およびその構造類似アナログお
よび誘導体をまとめて“アスコマイシン類”と呼ぶ。
、ラクタムマクロライドの他のクラスを構成し、その多くが強い免疫抑制および
抗炎症性活性を有する。ＦＫ５０６はStreptomyces tsukubaensis no.9993によ り産生されるラクタムマクロライド免疫抑制剤である。ＦＫ５０６の構造は、Me
rck Index, 第１１版 (1989)の補遺にアイテム５として記載されている。アスコ
マイシンは、例えば、米国特許３,２４４,５９２に記載される。アスコマイシン
およびＦＫ５０６の多くの誘導体が合成されており、ＥＰ４２７６８０に記載の
ような３３−エピ−クロロ−３３−デスオキシ−アスコマイシンのようなハロゲ
ン化誘導体を含む。アスコマイシン、ＦＫ５０６およびその構造類似アナログお
よび誘導体をまとめて“アスコマイシン類”と呼ぶ。
【００２４】 マクロライドは、したがって、ラパマイシンまたはラパマイシンのシクロヘキ
シル環のヒドロキシル基が−ＯＲ1(式中、Ｒ1はヒドロキシアルキル、ヒドロア ルコキシアルキル、アシルアミノアルキルおよびアミノアルキルである)で置換 されているＯ−置換誘導体、例えば４０−Ｏ−(２−ヒドロキシ)エチル−ラパマ
イシン、４０−Ｏ−(３−ヒドロキシ)プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−[２ −(２−ヒドロキシ)エトキシ]エチル−ラパマイシンおよび４０−Ｏ−(２−アセ
トアミノエチル)−ラパマイシンであり得る。 好ましい化合物は、ＷＯ９４／０９０１０に記載のような４０−Ｏ−(２−ヒ ドロキシ)エチルラパマイシンである。
シル環のヒドロキシル基が−ＯＲ1(式中、Ｒ1はヒドロキシアルキル、ヒドロア ルコキシアルキル、アシルアミノアルキルおよびアミノアルキルである)で置換 されているＯ−置換誘導体、例えば４０−Ｏ−(２−ヒドロキシ)エチル−ラパマ
イシン、４０−Ｏ−(３−ヒドロキシ)プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−[２ −(２−ヒドロキシ)エトキシ]エチル−ラパマイシンおよび４０−Ｏ−(２−アセ
トアミノエチル)−ラパマイシンであり得る。 好ましい化合物は、ＷＯ９４／０９０１０に記載のような４０−Ｏ−(２−ヒ ドロキシ)エチルラパマイシンである。
【００２５】 ＦＫ５０６クラスの化合物の例は上記のものである。それらは、例えば、ＦＫ
５０６、アスコマイシンおよび他の天然に存在する化合物を含む。それらはまた
合成アナログを含む。 ＦＫ５０６クラスの好ましい化合物は、ＥＰ４２７６８０、例えば、実施例６
６ａに記載され、また３３−エピ−クロロ−３３−デスオキシアスコマイシンと
して既知である。他の好ましい化合物は、ＥＰ４６５４２６およびＥＰ５６９３
３７に記載の、例えば、ＥＰ５６９３３７の実施例７１に記載の化合物である。
５０６、アスコマイシンおよび他の天然に存在する化合物を含む。それらはまた
合成アナログを含む。 ＦＫ５０６クラスの好ましい化合物は、ＥＰ４２７６８０、例えば、実施例６
６ａに記載され、また３３−エピ−クロロ−３３−デスオキシアスコマイシンと
して既知である。他の好ましい化合物は、ＥＰ４６５４２６およびＥＰ５６９３
３７に記載の、例えば、ＥＰ５６９３３７の実施例７１に記載の化合物である。
【００２６】 第２成分は、個々の成分ｉ)からxi)または１、２またはそれ以上の他の成分ｉ
)からxi)との組合わせであり得る。本発明での使用に適当な第２成分の例は： ｉ)クエン酸トリエチルまたはアセチルクエン酸トリエチル。それらは各々クエ ン酸とエタノールのエステル化、または、酢酸無水物でのアセチル化の後のクエ
ン酸とエタノールのエステル化により得られ得る。クエン酸トリエチルまたはア
セチルクエン酸トリエチルは、例えば、商品名Citroflex(登録商標)2またはCitr
oflex(登録商標)A-2として、または、薬学グレードのクエン酸トリエチルは、例
えば、Mroflex Inc.から、商品名TEC-PG/Nとして商品として入手可能である。特
に適当なのは２７６.３の分子量、比重１.１３５−１.１３９、屈折率１.４３９
−１.４４１、３５.２mPasの粘性(２５°)。アッセイ(無水ベース)９９.０−１ ００.５％、水最大０.２５％(Fiedler, H.P., "Lexikon der Hilfsstoffe fuer
Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Edito Cantor Verlag Aulend
orf, Aulendorf, 第４改定および拡大版、編集者A. Wade and P.J. Weller(1994
), American Pharmaceutical Association, Washington, USAとThe Pharmaceuti
cal Press, London, Englandの共同出版, 540頁)。
)からxi)との組合わせであり得る。本発明での使用に適当な第２成分の例は： ｉ)クエン酸トリエチルまたはアセチルクエン酸トリエチル。それらは各々クエ ン酸とエタノールのエステル化、または、酢酸無水物でのアセチル化の後のクエ
ン酸とエタノールのエステル化により得られ得る。クエン酸トリエチルまたはア
セチルクエン酸トリエチルは、例えば、商品名Citroflex(登録商標)2またはCitr
oflex(登録商標)A-2として、または、薬学グレードのクエン酸トリエチルは、例
えば、Mroflex Inc.から、商品名TEC-PG/Nとして商品として入手可能である。特
に適当なのは２７６.３の分子量、比重１.１３５−１.１３９、屈折率１.４３９
−１.４４１、３５.２mPasの粘性(２５°)。アッセイ(無水ベース)９９.０−１ ００.５％、水最大０.２５％(Fiedler, H.P., "Lexikon der Hilfsstoffe fuer
Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Edito Cantor Verlag Aulend
orf, Aulendorf, 第４改定および拡大版、編集者A. Wade and P.J. Weller(1994
), American Pharmaceutical Association, Washington, USAとThe Pharmaceuti
cal Press, London, Englandの共同出版, 540頁)。
【００２７】 ii)ポリエチレングリコールグリセリルＣ6−Ｃ10脂肪酸エステル。脂肪酸エステ
ルは、モノおよび／またはジおよび／またはトリ脂肪酸エステルを含む。脂肪酸
組成は、例えば、Ｃ8−Ｃ10の鎖長を有する飽和または不飽和脂肪酸の両方を含 み得る。ポリエチレングリコールは、例えば、５から１０[ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ]ユ
ニット、例えば７ユニットを有する。特に適当なのはポリエチレングリコール( ７)グリセリルモノココエートであり、これは例えば、商品名Cetiol(登録商標)H
Eとして、例えばHenkel KGaAから商品として入手可能である。Cetiol(登録商標)
HEは１.０５のＤ.(２０°)、５以下の酸価、約９５の鹸化価、約１８０のヒドロ
キシル価および５以下のヨウ素価を有する(H. Fiedler, 上掲, vol 1, 337頁)。
更に適当なのは、商品名Labrasol(登録商標)として、例えば、Gattefosseから入
手可能なエステル交換、ポリオキシエチル化カプリル−カプリン酸グリセリドで
ある。Labrasol(登録商標)は最大１の酸価、９０−１１０の鹸化価、および最大
１のヨウ素価を有する(H. Fiedler, 上掲, vol 1, 880頁)。
ルは、モノおよび／またはジおよび／またはトリ脂肪酸エステルを含む。脂肪酸
組成は、例えば、Ｃ8−Ｃ10の鎖長を有する飽和または不飽和脂肪酸の両方を含 み得る。ポリエチレングリコールは、例えば、５から１０[ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ]ユ
ニット、例えば７ユニットを有する。特に適当なのはポリエチレングリコール( ７)グリセリルモノココエートであり、これは例えば、商品名Cetiol(登録商標)H
Eとして、例えばHenkel KGaAから商品として入手可能である。Cetiol(登録商標)
HEは１.０５のＤ.(２０°)、５以下の酸価、約９５の鹸化価、約１８０のヒドロ
キシル価および５以下のヨウ素価を有する(H. Fiedler, 上掲, vol 1, 337頁)。
更に適当なのは、商品名Labrasol(登録商標)として、例えば、Gattefosseから入
手可能なエステル交換、ポリオキシエチル化カプリル−カプリン酸グリセリドで
ある。Labrasol(登録商標)は最大１の酸価、９０−１１０の鹸化価、および最大
１のヨウ素価を有する(H. Fiedler, 上掲, vol 1, 880頁)。
【００２８】 iii)グリセリルジＣ6−Ｃ16脂肪酸エステル。本発明の組成物での使用に適した ジグリセリドは、対称(即ち、α,α1−ジグリセリド)および非対称(即ち、α,β
−ジグリセリド)ジグリセリドの両方ならびにそれらのアセチル化誘導体を含む 。それらはまた均質グリセリド(脂肪酸成分が主に一つの脂肪酸から成る)ならび
に混合グリセリド(即ち、脂肪酸成分が種々の脂肪酸から成る)、その任意のアセ
チル化誘導体の両方を含み得る。脂肪酸成分は、例えば、例えば、Ｃ6−Ｃ16、 例えば、Ｃ8−Ｃ10、例えば、Ｃ8の飽和および不飽和脂肪酸両方を含み得る。特
に好ましいのは、カプリリックジクリセリドであり、これは、例えば、Sunfat( 登録商標)GDC-Nの商品名で、例えば、太陽化学工業株式会社から商品として入手
可能である。Sunfat(登録商標)GDC-Nは約０.３の酸価、約７８.８％のジグリセ リド含量、および約８.９％のものエステル含量を有する。
−ジグリセリド)ジグリセリドの両方ならびにそれらのアセチル化誘導体を含む 。それらはまた均質グリセリド(脂肪酸成分が主に一つの脂肪酸から成る)ならび
に混合グリセリド(即ち、脂肪酸成分が種々の脂肪酸から成る)、その任意のアセ
チル化誘導体の両方を含み得る。脂肪酸成分は、例えば、例えば、Ｃ6−Ｃ16、 例えば、Ｃ8−Ｃ10、例えば、Ｃ8の飽和および不飽和脂肪酸両方を含み得る。特
に好ましいのは、カプリリックジクリセリドであり、これは、例えば、Sunfat( 登録商標)GDC-Nの商品名で、例えば、太陽化学工業株式会社から商品として入手
可能である。Sunfat(登録商標)GDC-Nは約０.３の酸価、約７８.８％のジグリセ リド含量、および約８.９％のものエステル含量を有する。
【００２９】 iv)グリセリルモノＣ6−Ｃ14脂肪酸エステル。それらはグリセロールの植物油で
のエステル化、続く分子蒸留により得られ得る。本発明での使用に適したモノグ
リセリドは、対称(即ち、β−モノグリセリド)および非対称(即ち、α−モノグ リセリド)ジグリセリドの両方ならびにそれらのアセチル化誘導体を含む。それ らはまた均質グリセリド(脂肪酸成分が主に一つの脂肪酸から成る)ならびに混合
グリセリド(即ち、脂肪酸成分が種々の脂肪酸から成る)、その任意のアセチル化
誘導体の両方を含み得る。脂肪酸成分は、例えば、例えば、Ｃ8−Ｃ10の鎖長を 有する飽和および不飽和脂肪酸の両方を含む。特に適当なのはカプリル酸または
カプリン酸モノグリセリドであり、それは、例えば、各々商品名Imwitor(登録商
標)308またはImwitor(登録商標)310として、例えば、Condeaから商品として入手
可能である。例えば、Imwitor(登録商標)308は少なくとも８０％のモノグリセリ
ドを含み、以下のさらなる特性データを有する：遊離グリセロール最大６％、酸
価最大３、鹸化価２４５−２６５、ヨウ素価最大１、水分含量最大１％。典型的
に、それは１％の遊離グリセロール、９０％のモノグリセリド、７％のジグリセ
リド、１％のトリグリセリドを含む(H. Fiedler, 上掲, vol 1, 798頁)。
のエステル化、続く分子蒸留により得られ得る。本発明での使用に適したモノグ
リセリドは、対称(即ち、β−モノグリセリド)および非対称(即ち、α−モノグ リセリド)ジグリセリドの両方ならびにそれらのアセチル化誘導体を含む。それ らはまた均質グリセリド(脂肪酸成分が主に一つの脂肪酸から成る)ならびに混合
グリセリド(即ち、脂肪酸成分が種々の脂肪酸から成る)、その任意のアセチル化
誘導体の両方を含み得る。脂肪酸成分は、例えば、例えば、Ｃ8−Ｃ10の鎖長を 有する飽和および不飽和脂肪酸の両方を含む。特に適当なのはカプリル酸または
カプリン酸モノグリセリドであり、それは、例えば、各々商品名Imwitor(登録商
標)308またはImwitor(登録商標)310として、例えば、Condeaから商品として入手
可能である。例えば、Imwitor(登録商標)308は少なくとも８０％のモノグリセリ
ドを含み、以下のさらなる特性データを有する：遊離グリセロール最大６％、酸
価最大３、鹸化価２４５−２６５、ヨウ素価最大１、水分含量最大１％。典型的
に、それは１％の遊離グリセロール、９０％のモノグリセリド、７％のジグリセ
リド、１％のトリグリセリドを含む(H. Fiedler, 上掲, vol 1, 798頁)。
【００３０】 ｖ)Ｃ6−Ｃ16脂肪酸のモノ、ジグリセリドの混合物。本発明の組成物への使用に
適した混合モノ、ジグリセリドは、対称(即ち、β−モノグリセリドおよびα,α 1 −ジグリセリド)および非対称(即ち、α−モノグリセリドおよびα,β−ジグリ
セリド)モノおよびジグリセリドの両方ならびにそれらのアセチル化誘導体を含 む。それらはまた均質グリセリド(脂肪酸成分が主に一つの脂肪酸から成る)なら
びに混合グリセリド(即ち、脂肪酸成分が種々の脂肪酸から成る)、その任意のア
セチル化誘導体の両方を含み得る。脂肪酸成分は、例えば、Ｃ8−Ｃ10の鎖長を 有する飽和および不飽和脂肪酸の両方を含む。特に適当なのは、商品名Imwitor(
登録商標)742として、例えば、Condeaから商品として入手可能な混合カプリル酸
およびカプリン酸モノおよびジグリセリドである。Imwitor(登録商標)742は、少
なくとも４５％のモノグリセリドを含み、以下のさらなる特性データを有する：
遊離グリセロール最大２％、酸価最大２、鹸化価２５０−２８０、ヨウ素価最大
１、水分含量最大２％(H. Fiedler, 上掲, vol 1, 798頁)。更に適当なのは、既
知であり、例えば、商品名Capmul(登録商標)MCMとして、例えば、Abietic Corpo
rationから商品として入手可能なグリセロール中のカプリル／カプリン酸のモノ
／ジグリセリドである。Capmul(登録商標)MCMは、以下のさらなる特性データを 有する：酸価最大２.５、α−モノ(オレエートとして)最小８０％、遊離グリセ ロール最大２.５％、ヨウ素価最大１、鎖長分布：カプロン酸(Ｃ６)最大３％、 カプリル酸(Ｃ８)最小７５％、カプリン酸(Ｃ１０)最小１０％、ラウリン酸(Ｃ １２)最大１.５％、水分含量(Karl Fisherによる)最大０.５％(製造者情報)。
適した混合モノ、ジグリセリドは、対称(即ち、β−モノグリセリドおよびα,α 1 −ジグリセリド)および非対称(即ち、α−モノグリセリドおよびα,β−ジグリ
セリド)モノおよびジグリセリドの両方ならびにそれらのアセチル化誘導体を含 む。それらはまた均質グリセリド(脂肪酸成分が主に一つの脂肪酸から成る)なら
びに混合グリセリド(即ち、脂肪酸成分が種々の脂肪酸から成る)、その任意のア
セチル化誘導体の両方を含み得る。脂肪酸成分は、例えば、Ｃ8−Ｃ10の鎖長を 有する飽和および不飽和脂肪酸の両方を含む。特に適当なのは、商品名Imwitor(
登録商標)742として、例えば、Condeaから商品として入手可能な混合カプリル酸
およびカプリン酸モノおよびジグリセリドである。Imwitor(登録商標)742は、少
なくとも４５％のモノグリセリドを含み、以下のさらなる特性データを有する：
遊離グリセロール最大２％、酸価最大２、鹸化価２５０−２８０、ヨウ素価最大
１、水分含量最大２％(H. Fiedler, 上掲, vol 1, 798頁)。更に適当なのは、既
知であり、例えば、商品名Capmul(登録商標)MCMとして、例えば、Abietic Corpo
rationから商品として入手可能なグリセロール中のカプリル／カプリン酸のモノ
／ジグリセリドである。Capmul(登録商標)MCMは、以下のさらなる特性データを 有する：酸価最大２.５、α−モノ(オレエートとして)最小８０％、遊離グリセ ロール最大２.５％、ヨウ素価最大１、鎖長分布：カプロン酸(Ｃ６)最大３％、 カプリル酸(Ｃ８)最小７５％、カプリン酸(Ｃ１０)最小１０％、ラウリン酸(Ｃ １２)最大１.５％、水分含量(Karl Fisherによる)最大０.５％(製造者情報)。
【００３１】 vi)プロピレングリコールモノＣ6−Ｃ12脂肪酸エステル。脂肪酸成分は、例えば
、Ｃ8−Ｃ12の鎖長を有する飽和および不飽和脂肪酸の両方を含む。特に適当な のは、Nikko Chemicals Co., Ltd.またはGatefosseから商品として入手可能な商
品名Lauroglycol(登録商標)90、Sefsol(登録商標)218またはCapryol(登録商標)9
0のようなカプリル酸およびラウイル酸のプロピレングリコールモノエステルで ある。Lauroglycol(登録商標)90は、以下のさらなる特性データを有する：酸価 最大８、鹸化価２００−２２０、ヨウ素価最大５、遊離プロピレングリコール含
量最大５％、モノエステルン含量最小９０％；Sefsol(登録商標)218は以下のさ らなる特性データを有する：酸価最大５、ヒドロキシル価２２０−２８０(H. Fi
edler, 上掲, vol 2, 906頁、製造者の情報)。
、Ｃ8−Ｃ12の鎖長を有する飽和および不飽和脂肪酸の両方を含む。特に適当な のは、Nikko Chemicals Co., Ltd.またはGatefosseから商品として入手可能な商
品名Lauroglycol(登録商標)90、Sefsol(登録商標)218またはCapryol(登録商標)9
0のようなカプリル酸およびラウイル酸のプロピレングリコールモノエステルで ある。Lauroglycol(登録商標)90は、以下のさらなる特性データを有する：酸価 最大８、鹸化価２００−２２０、ヨウ素価最大５、遊離プロピレングリコール含
量最大５％、モノエステルン含量最小９０％；Sefsol(登録商標)218は以下のさ らなる特性データを有する：酸価最大５、ヒドロキシル価２２０−２８０(H. Fi
edler, 上掲, vol 2, 906頁、製造者の情報)。
【００３２】 vii)脂肪酸およびアルコール。脂肪酸は、オリーブ油のような種々の動物および
植物脂肪または油の加水分解、続く液体酸の分離により得られ得る。脂肪酸／ア
ルコール成分は、例えば、Ｃ6−Ｃ20を鎖長を有する飽和およびモノまたはジ不 飽和脂肪酸／アルコールの両方を含み得る。特に適当なのは、例えば、オレイン
酸、オレイルアルコール、リノレン酸、カプリン酸、カプリル酸、カプロン酸、
テトラデカノール、ドデカノール、デカノールである。例えば、オレイルアルコ
ールは、例えば、Henkel KGaAからの商品名HD-Eutanol(登録商標)Vとして商品と
して利用可能である。オレイルアルコールは、以下のさらなる特性データを有す
る：酸価最大０.１、約２１０のヒドロキシル価、約９５のヨウ素価、鹸化価最 大１、Ｄ20約０.８４９、ｎD 20１.４６２、分子量２６８、粘性(２０°)約３５m
Pas(製造者の情報)。オレイン酸は以下のさらなる特性データを有する：分子量 ２８２.４７、Ｄ20０.８９５、ｎD 20１.４５８２３、酸価１９５−２０２、ヨウ
素価８５−９５、粘性(２５°)２６mPas(H. Fiedler, 上掲, vol 2, 1112頁；Ha
ndbook of Pharmaceutical Excipients, 上掲, 325頁)。
植物脂肪または油の加水分解、続く液体酸の分離により得られ得る。脂肪酸／ア
ルコール成分は、例えば、Ｃ6−Ｃ20を鎖長を有する飽和およびモノまたはジ不 飽和脂肪酸／アルコールの両方を含み得る。特に適当なのは、例えば、オレイン
酸、オレイルアルコール、リノレン酸、カプリン酸、カプリル酸、カプロン酸、
テトラデカノール、ドデカノール、デカノールである。例えば、オレイルアルコ
ールは、例えば、Henkel KGaAからの商品名HD-Eutanol(登録商標)Vとして商品と
して利用可能である。オレイルアルコールは、以下のさらなる特性データを有す
る：酸価最大０.１、約２１０のヒドロキシル価、約９５のヨウ素価、鹸化価最 大１、Ｄ20約０.８４９、ｎD 20１.４６２、分子量２６８、粘性(２０°)約３５m
Pas(製造者の情報)。オレイン酸は以下のさらなる特性データを有する：分子量 ２８２.４７、Ｄ20０.８９５、ｎD 20１.４５８２３、酸価１９５−２０２、ヨウ
素価８５−９５、粘性(２５°)２６mPas(H. Fiedler, 上掲, vol 2, 1112頁；Ha
ndbook of Pharmaceutical Excipients, 上掲, 325頁)。
【００３３】 viii)Ｎ−アルキルピロリドン。特に適当なのは、例えば、商品名Pharmasolve( 登録商標)として例えば、International Specialty Products(ISP)から、商品と
して入手可能な、例えば、Ｎ−メチル−２−ピロリドンである。Ｎ−メチルピロ
リドンは以下のさらなる特性データを有する：分子量９９.１、Ｄ25１.０２７−
１.０２８、純度ＧＣ(による領域％として)(メチル異性体を含む)最小９９.８５
％(H. Fiedler, 上掲, vol 2, 1004頁、製造者の情報)。
して入手可能な、例えば、Ｎ−メチル−２−ピロリドンである。Ｎ−メチルピロ
リドンは以下のさらなる特性データを有する：分子量９９.１、Ｄ25１.０２７−
１.０２８、純度ＧＣ(による領域％として)(メチル異性体を含む)最小９９.８５
％(H. Fiedler, 上掲, vol 2, 1004頁、製造者の情報)。
【００３４】 ix)グリセロールトリアセテート、または(１,２,３)−トリアセチン。それはグ リセリンの無水酢酸によるエステル化により入手し得る。グリセロールトリアセ
テートは、例えば、Unichema Internationalから、Priacetin(登録商標)1580と して、またはEastman TriacetinとしてEastmanから、またはCourtaulds Chemica
ls Ltd.から商品として入手可能である。グリセロールトリアセテートは以下の さらなる特性データを有する：分子量２１８.０３、Ｄ20.3１.１５９−１.１６ ３、ｎD 20１.４６２−１.４３４、水分含量最大０.２％、粘性(２５°)１７.４m
Pas、酸価最大０.１、約７６６−７７４の鹸化価、トリアセチン含量最小９７％
(H. Fiedler, 上掲, vol 2, 1580頁；Handbook of Pharmaceutical Excipients,
上掲, 534頁、製造者の情報)。
テートは、例えば、Unichema Internationalから、Priacetin(登録商標)1580と して、またはEastman TriacetinとしてEastmanから、またはCourtaulds Chemica
ls Ltd.から商品として入手可能である。グリセロールトリアセテートは以下の さらなる特性データを有する：分子量２１８.０３、Ｄ20.3１.１５９−１.１６ ３、ｎD 20１.４６２−１.４３４、水分含量最大０.２％、粘性(２５°)１７.４m
Pas、酸価最大０.１、約７６６−７７４の鹸化価、トリアセチン含量最小９７％
(H. Fiedler, 上掲, vol 2, 1580頁；Handbook of Pharmaceutical Excipients,
上掲, 534頁、製造者の情報)。
【００３５】 ｘ)ベンジルアルコール。これは塩化ベンジルの炭酸カリウムまたはナトリウム との蒸留により得られ得る。ベンジルアルコールは、例えば、Merckから商品と して利用可能である。ベンジルアルコールは、以下のさらなる特性データを有す
る：分子量１０８.１４、Ｄ．１.０４３−１.０４９、ｎD１.５３８−１.５４１
(H. Fiedler, 上掲, vol 1, 238頁；Handbook of Pharmaceutical Excipients,
上掲, 35頁)。
る：分子量１０８.１４、Ｄ．１.０４３−１.０４９、ｎD１.５３８−１.５４１
(H. Fiedler, 上掲, vol 1, 238頁；Handbook of Pharmaceutical Excipients,
上掲, 35頁)。
【００３６】 xi)アルキレンポリオールエーテルまたはエステル。適当なのは、Ｃ3-5アルキレ
ントリオール、特にグリセロール、エーテルまたはエステルであり得る。適当な
Ｃ3-5アルキレントリオールエーテルまたはエステルは、混合エーテルまたはエ ステル、即ち、他のエーテルまたはエステル成分を含んだ組成、例えば、Ｃ3-5 アルキレントリオールエステルと他のモノ、ジまたはポリオールのエステル交換
産物である。特に適当なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルは、混合
Ｃ3-5アルキレントリ／ポリ(Ｃ2-4アルキレン)グリコール脂肪酸エステル、特に
混合グリセロール／ポリエチレンまたはポリプロピレングリコール脂肪酸エステ
ルである。
ントリオール、特にグリセロール、エーテルまたはエステルであり得る。適当な
Ｃ3-5アルキレントリオールエーテルまたはエステルは、混合エーテルまたはエ ステル、即ち、他のエーテルまたはエステル成分を含んだ組成、例えば、Ｃ3-5 アルキレントリオールエステルと他のモノ、ジまたはポリオールのエステル交換
産物である。特に適当なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルは、混合
Ｃ3-5アルキレントリ／ポリ(Ｃ2-4アルキレン)グリコール脂肪酸エステル、特に
混合グリセロール／ポリエチレンまたはポリプロピレングリコール脂肪酸エステ
ルである。
【００３７】 本発明での使用に特に適当なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルは
、グリセリド、例えば、トリグリセリドとポリ−(Ｃ2-4アルキレン)グリコール 、例えば、ポリエチレングリコール、および、所望により、グリセロールのエス
テル交換により得られる産物を含む。 このようなエステル交換産物は、一般に、グリセリド、例えば、トリグリセリ
ドの、ポリ−(Ｃ2-4アルキレン)グリコール、例えば、ポリエチレングリコール 、および、所望によりグリセロール(即ち、グリセリドからポリアルキレングリ コール／グリセロール成分へのトランスエステル化をさせるため、即ち、ポリア
ルキレン糖分解／グリセロール分解を介して)の存在下でのアルコール分解によ り得られる。
、グリセリド、例えば、トリグリセリドとポリ−(Ｃ2-4アルキレン)グリコール 、例えば、ポリエチレングリコール、および、所望により、グリセロールのエス
テル交換により得られる産物を含む。 このようなエステル交換産物は、一般に、グリセリド、例えば、トリグリセリ
ドの、ポリ−(Ｃ2-4アルキレン)グリコール、例えば、ポリエチレングリコール 、および、所望によりグリセロール(即ち、グリセリドからポリアルキレングリ コール／グリセロール成分へのトランスエステル化をさせるため、即ち、ポリア
ルキレン糖分解／グリセロール分解を介して)の存在下でのアルコール分解によ り得られる。
【００３８】 一般に、このような反応は、示される成分(グリセリド、ポリアルキレングリ コール、および、所望により、グリセロール)の、上昇した温度で不活性雰囲気 中、連続撹拌しながらの反応により行う。 好ましいグリセリドは脂肪酸トリグリセリド、例えば、天然および水素化油、
特に植物油を含む、(Ｃ10-22脂肪酸)トリグリセリドである。適当な植物油は、 例えば、オリーブ、アーモンド、ピーナッツ、ココナッツ、パーム、ダイズおよ
び小麦麦芽油、および、特に(Ｃ12-18脂肪酸)エステル残基に富む天然または水 素化油を含む。
特に植物油を含む、(Ｃ10-22脂肪酸)トリグリセリドである。適当な植物油は、 例えば、オリーブ、アーモンド、ピーナッツ、ココナッツ、パーム、ダイズおよ
び小麦麦芽油、および、特に(Ｃ12-18脂肪酸)エステル残基に富む天然または水 素化油を含む。
【００３９】 好ましいポリアルキレングリコール材料は、ポリエチレングリコール、特に、
約５００から約４,０００、例えば、約１,０００から約２,０００の分子量を有 するポリエチレングリコールである。 適当なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルは、したがって、種々の
相対的量のＣ3-5アルキレントリオールエステル、例えば、モノ、ジおよびトリ エステルを、および、ポリ(Ｃ2-4アルキレン)グリコールモノおよびジエステル と、少量の遊離Ｃ3-5アルキレントリオールおよび遊離ポリ(Ｃ2-5アルキレン)グ
リコールの混合物から成る。上記のように、好ましいアルキレントリオール部分
はグリセリルである；好ましいポリアルキレングリコール部分は、ポリエチレン
グリコール、特に、分子量約５００から約４,０００を有するものである；そし て好ましい脂肪酸部分はＣ10-22脂肪酸エステル残基、特に飽和Ｃ10-22脂肪酸エ
ステル残基である。
約５００から約４,０００、例えば、約１,０００から約２,０００の分子量を有 するポリエチレングリコールである。 適当なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルは、したがって、種々の
相対的量のＣ3-5アルキレントリオールエステル、例えば、モノ、ジおよびトリ エステルを、および、ポリ(Ｃ2-4アルキレン)グリコールモノおよびジエステル と、少量の遊離Ｃ3-5アルキレントリオールおよび遊離ポリ(Ｃ2-5アルキレン)グ
リコールの混合物から成る。上記のように、好ましいアルキレントリオール部分
はグリセリルである；好ましいポリアルキレングリコール部分は、ポリエチレン
グリコール、特に、分子量約５００から約４,０００を有するものである；そし て好ましい脂肪酸部分はＣ10-22脂肪酸エステル残基、特に飽和Ｃ10-22脂肪酸エ
ステル残基である。
【００４０】 特に適当なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルは、従って、別法と
して以下の通り定義し得る：天然水素化植物油とポリエチレングリコール、およ
び、所望によりグリセロールのエステル交換産物；またはグリセリルモノ、ジお
よびトリＣ10-22脂肪酸エステルとポリエチレングリコールモノおよびジＣ10-22 脂肪酸エステルを含むまたはから成る(所望により、例えば、少量の遊離グリセ ロールおよび遊離ポリエチレングリコールと共に)。
して以下の通り定義し得る：天然水素化植物油とポリエチレングリコール、およ
び、所望によりグリセロールのエステル交換産物；またはグリセリルモノ、ジお
よびトリＣ10-22脂肪酸エステルとポリエチレングリコールモノおよびジＣ10-22 脂肪酸エステルを含むまたはから成る(所望により、例えば、少量の遊離グリセ ロールおよび遊離ポリエチレングリコールと共に)。
【００４１】 上記定義に関連した好ましい植物油、ポリエチレングリコールまたはポリエチ
レングリコール部分および脂肪酸部分は、前記の通りである。本発明での使用の
ための上記のような特に適当なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルは
、既知であり、商品名Gelucire(登録商標)として、例えば、Gatefosseから商品 として入手可能であり、特に製品 ａ)Gelucire(登録商標)33/01、m.p.＝約３３−３８℃を、および鹸化価＝約２４
０／２６０を有する； ｂ)Gelucire(登録商標)35/10、m.p.=約２９−３４℃、鹸化価約１２０−１４０ ； ｃ)Gelucire(登録商標)37/02、m.p.=約３４−４０℃、鹸化価約２００−２２０ ； ｄ)Gelucire(登録商標)42/12、m.p.=約４１−４６℃、鹸化価約９５−１１５； ｅ)Gelucire(登録商標)44/14、m.p.=約４２−４６℃、鹸化価約７５−９５； ｆ)Gelucire(登録商標)46/07、m.p.=約４７−５２℃、鹸化価約１２５−１４５ ； ｇ)Gelucire(登録商標)48/09、m.p.=約４７−５２℃、鹸化価約１０５−１２５ ； ｈ)Gelucire(登録商標)50/02、m.p.=約４８−５２℃、鹸化価約１８０−２００ ； ｉ)Gelucire(登録商標)50/13、m.p.=約４６−４１℃、鹸化価約６５−８５； ｊ)Gelucire(登録商標)53/10、m.p.=約４８−５３℃、鹸化価約９５−１１５； ｋ)Gelucire(登録商標)62/05、m.p.=約６０−６５℃、鹸化価約７５−９０ である。
レングリコール部分および脂肪酸部分は、前記の通りである。本発明での使用の
ための上記のような特に適当なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルは
、既知であり、商品名Gelucire(登録商標)として、例えば、Gatefosseから商品 として入手可能であり、特に製品 ａ)Gelucire(登録商標)33/01、m.p.＝約３３−３８℃を、および鹸化価＝約２４
０／２６０を有する； ｂ)Gelucire(登録商標)35/10、m.p.=約２９−３４℃、鹸化価約１２０−１４０ ； ｃ)Gelucire(登録商標)37/02、m.p.=約３４−４０℃、鹸化価約２００−２２０ ； ｄ)Gelucire(登録商標)42/12、m.p.=約４１−４６℃、鹸化価約９５−１１５； ｅ)Gelucire(登録商標)44/14、m.p.=約４２−４６℃、鹸化価約７５−９５； ｆ)Gelucire(登録商標)46/07、m.p.=約４７−５２℃、鹸化価約１２５−１４５ ； ｇ)Gelucire(登録商標)48/09、m.p.=約４７−５２℃、鹸化価約１０５−１２５ ； ｈ)Gelucire(登録商標)50/02、m.p.=約４８−５２℃、鹸化価約１８０−２００ ； ｉ)Gelucire(登録商標)50/13、m.p.=約４６−４１℃、鹸化価約６５−８５； ｊ)Gelucire(登録商標)53/10、m.p.=約４８−５３℃、鹸化価約９５−１１５； ｋ)Gelucire(登録商標)62/05、m.p.=約６０−６５℃、鹸化価約７５−９０ である。
【００４２】 上記の製品(ａ)から(ｊ)は、全て最大２の酸化を有する。製品(ｋ)は最大５の
酸化を有する。上記の製品(ｂ)、(ｃ)および(ｆ)から(ｊ)は、全て最大３のヨウ
素価を有する。製品(ａ)は最大８のヨウ素価を有する。生品(ｄ)から(ｅ)は最大
５または２のヨウ素価を有する。生品(ｋ)は最大１０のヨウ素価を有する。
酸化を有する。上記の製品(ｂ)、(ｃ)および(ｆ)から(ｊ)は、全て最大３のヨウ
素価を有する。製品(ａ)は最大８のヨウ素価を有する。生品(ｄ)から(ｅ)は最大
５または２のヨウ素価を有する。生品(ｋ)は最大１０のヨウ素価を有する。
【００４３】 最大２のヨウ素価を有するアルキレンポリオールエーテルまたはエステルは、
一般に好ましい。認められるように、定義のアルキレンポリオールエーテルまた
はエステルは、本発明の組成物でも用い得る。
一般に好ましい。認められるように、定義のアルキレンポリオールエーテルまた
はエステルは、本発明の組成物でも用い得る。
【００４４】 Gelucire(登録商標)製品は、両親媒性特性の不活性半固体蝋状物質である。そ
れらはその融点およびそのＨＬＢ価により同定される。殆どのGelucire(登録商 標)グレートは、天然水素化植物油のポリエチレングリコールにより多糖分解に より得られる飽和ポリグリコライズドグリセリドである。それらはモノ、ジおよ
びトリグリセリドおよびポリエチレングリコールのモノおよびジ脂肪酸エステル
の混合物から成る。特に適当なのはGelucire(登録商標)44/14であり、これは４ ４℃の名目上の融点および１４のＨＬＢを有する。これは水素化パーム核油およ
び／または水素化パーム油とポリエチレングリコール１５００に由来する。それ
は約２０％モノ、ジおよびトリグリセリド、７２％ポリエチレングリコール１５
００のモノおよびジ脂肪酸エステルおよび８％の遊離ポリエチレングリコール１
５００から成る。Gelucire(登録商標)の脂肪酸分布は以下の通りである：４−１
０Ｃ8、３−９Ｃ10、４０−５０Ｃ12、１４−２４Ｃ14、４−１４Ｃ16、５−１ ５Ｃ18。Gelucire(登録商標)44/14は以下のさらなる特性データを示す：最大２ の酸価、最大２のヨウ素価、７９−９３の鹸化価、３６−５６のヒドロキシル価
、最大６の過酸化物価、最大８０のアルカリ不純性、最大０.５０の水分含量、 最大３の遊離グリセロール含量、３.０−８.０のモノグリセリド含量(H. Fiedle
r, 上掲, vol 1, 676頁；製造者の情報)。
れらはその融点およびそのＨＬＢ価により同定される。殆どのGelucire(登録商 標)グレートは、天然水素化植物油のポリエチレングリコールにより多糖分解に より得られる飽和ポリグリコライズドグリセリドである。それらはモノ、ジおよ
びトリグリセリドおよびポリエチレングリコールのモノおよびジ脂肪酸エステル
の混合物から成る。特に適当なのはGelucire(登録商標)44/14であり、これは４ ４℃の名目上の融点および１４のＨＬＢを有する。これは水素化パーム核油およ
び／または水素化パーム油とポリエチレングリコール１５００に由来する。それ
は約２０％モノ、ジおよびトリグリセリド、７２％ポリエチレングリコール１５
００のモノおよびジ脂肪酸エステルおよび８％の遊離ポリエチレングリコール１
５００から成る。Gelucire(登録商標)の脂肪酸分布は以下の通りである：４−１
０Ｃ8、３−９Ｃ10、４０−５０Ｃ12、１４−２４Ｃ14、４−１４Ｃ16、５−１ ５Ｃ18。Gelucire(登録商標)44/14は以下のさらなる特性データを示す：最大２ の酸価、最大２のヨウ素価、７９−９３の鹸化価、３６−５６のヒドロキシル価
、最大６の過酸化物価、最大８０のアルカリ不純性、最大０.５０の水分含量、 最大３の遊離グリセロール含量、３.０−８.０のモノグリセリド含量(H. Fiedle
r, 上掲, vol 1, 676頁；製造者の情報)。
【００４５】 薬学的に許容される成分は上記に具体的に記載のグループから選択されるが、
ある成分が好ましい。それらはクエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリエチ
ル、Ｎ−メチルピロリドン、グリセロールトリアセテート、ベンジルアルコール
Cetiol(登録商標)HE、オレイン酸またはアルキレンポリオールエーテルまたはエ
ステル、例えばポリグリコライズドグリセリド。より好ましくは、クエン酸トリ
エチル、アセチルクエン酸トリエチル、Ｎ−メチルピロリドン、ベンジルアルコ
ール、Cetiol(登録商標)HEまたはオレイン酸である。
ある成分が好ましい。それらはクエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリエチ
ル、Ｎ−メチルピロリドン、グリセロールトリアセテート、ベンジルアルコール
Cetiol(登録商標)HE、オレイン酸またはアルキレンポリオールエーテルまたはエ
ステル、例えばポリグリコライズドグリセリド。より好ましくは、クエン酸トリ
エチル、アセチルクエン酸トリエチル、Ｎ−メチルピロリドン、ベンジルアルコ
ール、Cetiol(登録商標)HEまたはオレイン酸である。
【００４６】 したがって、本発明は、一つの態様において、第２成分が (ｉ)クエン酸トリエチルまたはアセチルクエン酸トリエチル、 (ii)ポリエチレングリコールグリセリルＣ6−Ｃ10脂肪酸エステル、 (iii)脂肪酸およびアルコール、 (iv)Ｎ−メチルピロリドン (ｖ)グリセロールトリアセテート (vi)ベンジルアルコール、および (vii)アルキレンポリオールエーテルまたはエステル からなる群から選択される、本発明の組成物を提供する。
【００４７】 一つの態様において、本発明は題第２成分がクエン酸トリエチルまたはＮ−メ
チルピロリドンである本発明の組成物を提供する。
チルピロリドンである本発明の組成物を提供する。
【００４８】 第２成分はまた、親水性であり得る、例えば、Transcutol(式Ｃ2Ｈ5−[Ｏ−( ＣＨ2)2]2−ＯＨ)、Glycofurol(またテトラヒドロフフルフリルアルコールポリ エチレングリコールエーテルとしても既知)および１,２−プロピレングリコール
から選択される補成分も含み得る。これらの第２成分はまた更に親水性補成分、
例えば、エタノールのような低級アルカノールを含み得る。これらの補成分は、
一般に、第２成分の他の成分の部分置換として存在する。組成物へのエタノール
の使用は必須ではないが、組成物を軟ゼラチンカプセル封入形に製剤するとき、
特に有利であることが判明する。これは、貯蔵特性が改善され、特に、カプセル
封入過程に続く活性剤沈殿の危険性が減少するためである。このように、貯蔵寿
命安定性は、エタノールまたは他のある補成分を、第２成分の付加物として用い
ることにより延ばし得る。更に別の態様において、エタノールは０から６０重量
％；好ましくは２０から約５５重量％およびより好ましくは約４０から５０重量
％の第２成分を含む。少量の液体ポリエチレングリコールはまた第２成分を包含
し得る。
から選択される補成分も含み得る。これらの第２成分はまた更に親水性補成分、
例えば、エタノールのような低級アルカノールを含み得る。これらの補成分は、
一般に、第２成分の他の成分の部分置換として存在する。組成物へのエタノール
の使用は必須ではないが、組成物を軟ゼラチンカプセル封入形に製剤するとき、
特に有利であることが判明する。これは、貯蔵特性が改善され、特に、カプセル
封入過程に続く活性剤沈殿の危険性が減少するためである。このように、貯蔵寿
命安定性は、エタノールまたは他のある補成分を、第２成分の付加物として用い
ることにより延ばし得る。更に別の態様において、エタノールは０から６０重量
％；好ましくは２０から約５５重量％およびより好ましくは約４０から５０重量
％の第２成分を含む。少量の液体ポリエチレングリコールはまた第２成分を包含
し得る。
【００４９】 ＧＢ２２２２７７０Ａは、本発明での使用に適した広範囲の親油性成分を記載
する。親油成分の典型的例は： (ｉ)中鎖脂肪酸トリグリセリド、例えば、Ｃ6−Ｃ12、例えばMiglyol(登録商標)
812、および／または (ii)混合モノ、ジ、トリグリセリド、例えば、Ｃ6−Ｃ20、例えば、Ｃ16−Ｃ18 、例えば、Maisine(登録商標)、および／または (iii)エステル交換エトキシル化植物油、例えば、Labrafil(登録商標)、および ／または (iv)プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル、例えば、Ｃ14−Ｃ18、例えば、
ヒドロキシステアリン酸プロピレングリコール、イソステアリン酸プロピレング
リコール、リシノール酸プロピレングリコール、ステアリン酸プロピレングリコ
ール、および／または (ｖ)プロピレングリコールジ脂肪酸エステル、例えば、Ｃ6−Ｃ20、例えば、Ｃ8 −Ｃ12、例えば、ジカプリル酸プロピレングリコール、例えば、Miglyol(登録商
標)840、またはラウリン酸プロピレングリコール、および／または (vi)脂肪酸と１級アルコールのエステル化化合物、例えば、Ｃ8−Ｃ20脂肪酸お よびＣ2−Ｃ3アルコール、例えば、リノール酸エチル、および／または (vii)モノおよび／またはジグリセリド、例えば、モノおよびジグリセリドと、 例えば、その主成分としてのＣ18脂肪酸のモノグリセリドの混合物、例えば、GM
Orphic(登録商標)-80またはTegin(登録商標)O である。
する。親油成分の典型的例は： (ｉ)中鎖脂肪酸トリグリセリド、例えば、Ｃ6−Ｃ12、例えばMiglyol(登録商標)
812、および／または (ii)混合モノ、ジ、トリグリセリド、例えば、Ｃ6−Ｃ20、例えば、Ｃ16−Ｃ18 、例えば、Maisine(登録商標)、および／または (iii)エステル交換エトキシル化植物油、例えば、Labrafil(登録商標)、および ／または (iv)プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル、例えば、Ｃ14−Ｃ18、例えば、
ヒドロキシステアリン酸プロピレングリコール、イソステアリン酸プロピレング
リコール、リシノール酸プロピレングリコール、ステアリン酸プロピレングリコ
ール、および／または (ｖ)プロピレングリコールジ脂肪酸エステル、例えば、Ｃ6−Ｃ20、例えば、Ｃ8 −Ｃ12、例えば、ジカプリル酸プロピレングリコール、例えば、Miglyol(登録商
標)840、またはラウリン酸プロピレングリコール、および／または (vi)脂肪酸と１級アルコールのエステル化化合物、例えば、Ｃ8−Ｃ20脂肪酸お よびＣ2−Ｃ3アルコール、例えば、リノール酸エチル、および／または (vii)モノおよび／またはジグリセリド、例えば、モノおよびジグリセリドと、 例えば、その主成分としてのＣ18脂肪酸のモノグリセリドの混合物、例えば、GM
Orphic(登録商標)-80またはTegin(登録商標)O である。
【００５０】 好ましい親油性成分は、中鎖脂肪酸トリグリセリド、混合モノ、ジ、トリグリ
セリド、およびエステル交換エトキシル化植物油である。 したがって、一つの態様において、本発明は、親油性成分が(ｉ)中鎖脂肪酸ト
リグリセリド、(ii)混合モノ、ジ、トリグリセリド、および(iii)エステル交換 エトキシル化植物油からなる群から選択される、本発明の組成物を提供する。
セリド、およびエステル交換エトキシル化植物油である。 したがって、一つの態様において、本発明は、親油性成分が(ｉ)中鎖脂肪酸ト
リグリセリド、(ii)混合モノ、ジ、トリグリセリド、および(iii)エステル交換 エトキシル化植物油からなる群から選択される、本発明の組成物を提供する。
【００５１】 他の態様において、親油性成分は、中鎖トリグリセリドおよび／またはモノお
よびジグリセリドまたはそれらの混合物を含み得る。
よびジグリセリドまたはそれらの混合物を含み得る。
【００５２】 親油性成分中の中鎖脂肪酸トリグリセリドとして、６から１２、例えば、８か
ら１０個の炭素原子を有する飽和脂肪酸のトリグリセリドを使用できる。適当な
中鎖脂肪酸トリグリセリドは既知であり、商品名Acomed(登録商標)、Myritol(登
録商標)、Captex(登録商標)、Neobee(登録商標)M 5F、Miglyol(登録商標)810、M
iglyol(登録商標)812、Miglyol(登録商標)818、Mazol(登録商標)、Sefsol(登録 商標)870として商品として入手可能である；Miglyol(登録商標)812が最も好まし
い。Miglyol(登録商標)812はカプリル−カプリン酸トリグリセリドを含み、約５
２０ダルトンの分子量を有する分画ココナッツ油である。脂肪酸組成＝Ｃ6最大 約３％、Ｃ8約５０から６５％、Ｃ10約３０から４５％、Ｃ12最大５％；酸価約 ０.１；鹸化価約３３０から３４５；ヨウ素価最大１。Miglyol(登録商標)812はC
ondeaから入手可能である。Neobee(登録商標)M 5Fは、ココナッツ油から入手可 能な分画カプリル−カプリン酸トリグリセリド；酸価最大０.２；鹸化価約３３ ５−３６０；ヨウ素価最大０.５、水分含量最大０.１５％、Ｄ20０.９３０−０.
９６０、ｎD 20１.４４８−１.４５１(製造者の情報)である。Neobee(登録商標)M
5 FはStepan Europeから入手可能である。
ら１０個の炭素原子を有する飽和脂肪酸のトリグリセリドを使用できる。適当な
中鎖脂肪酸トリグリセリドは既知であり、商品名Acomed(登録商標)、Myritol(登
録商標)、Captex(登録商標)、Neobee(登録商標)M 5F、Miglyol(登録商標)810、M
iglyol(登録商標)812、Miglyol(登録商標)818、Mazol(登録商標)、Sefsol(登録 商標)870として商品として入手可能である；Miglyol(登録商標)812が最も好まし
い。Miglyol(登録商標)812はカプリル−カプリン酸トリグリセリドを含み、約５
２０ダルトンの分子量を有する分画ココナッツ油である。脂肪酸組成＝Ｃ6最大 約３％、Ｃ8約５０から６５％、Ｃ10約３０から４５％、Ｃ12最大５％；酸価約 ０.１；鹸化価約３３０から３４５；ヨウ素価最大１。Miglyol(登録商標)812はC
ondeaから入手可能である。Neobee(登録商標)M 5Fは、ココナッツ油から入手可 能な分画カプリル−カプリン酸トリグリセリド；酸価最大０.２；鹸化価約３３ ５−３６０；ヨウ素価最大０.５、水分含量最大０.１５％、Ｄ20０.９３０−０.
９６０、ｎD 20１.４４８−１.４５１(製造者の情報)である。Neobee(登録商標)M
5 FはStepan Europeから入手可能である。
【００５３】 これらのトリグリセリドは、その内容を本明細書に引用して包含させるH. Fie
dler, 上掲に記載されている。 更に別の態様において、好ましくは、モノグリセリドは、親油性成分の総重量
をベースにして、約２５から約５０％を成す。より好ましくは、約３０から約４
０％(例えば、３５から４０％)モノグリセリドが存在する。
dler, 上掲に記載されている。 更に別の態様において、好ましくは、モノグリセリドは、親油性成分の総重量
をベースにして、約２５から約５０％を成す。より好ましくは、約３０から約４
０％(例えば、３５から４０％)モノグリセリドが存在する。
【００５４】 更に別の態様において、好ましくは、ジグリセリドは、親油成分の総重量をベ
ースにして、約３０から約６０％を成す。より好ましくは、約４０から約５５％
(例えば、４８から５０％)ジグリセリドが存在する。 更に別の態様において、トリグリセリドは、適当には、親油性成分の総重量を
ベースにして、少なくとも５％であるが、約２５％以下を成す。より好ましくは
、約７.５から約２０％(例えば、約９から１２％)トリグリセリドが存在する。
ースにして、約３０から約６０％を成す。より好ましくは、約４０から約５５％
(例えば、４８から５０％)ジグリセリドが存在する。 更に別の態様において、トリグリセリドは、適当には、親油性成分の総重量を
ベースにして、少なくとも５％であるが、約２５％以下を成す。より好ましくは
、約７.５から約２０％(例えば、約９から１２％)トリグリセリドが存在する。
【００５５】 適当な混合モノ、ジ、トリグリセリドは、既知であり、Gattefosseから商品名
Maisine(登録商標)の名で入手可能なものである。それらはトウモロコシ油とと グリセロールのエステル交換産物である。このような産物は、主にリノレン酸お
よびオレイン酸モノ、ジおよびトリグリセリドを少量のパルミチン酸およびステ
アリン酸モノ、ジおよびトリグリセリドと共に含む(トウモロコシ油それ自体は 約５６重量％のリノレン酸、３０％のオレイン酸、約１０％のパルミチン酸およ
び約２％のステアリン酸組成から成る)、物理的特徴は：遊離グリセロール細大 １０％、モノグリセリド約４０％、ジグリセリド約４０％、トリグリセリド約１
０％、遊離オレイン酸含量約１％である。更なる物理的特徴は：酸価最大２、８
５−１０５のヨウ素価、１５０−１７５の鹸化価、無機酸含量＝０である。Mais
ine(登録商標)の脂肪酸組成は、典型的に：パルミチン酸約１１％、ステアリン 酸約２.５％、オレイン酸約２９％、リノレン酸約５６％、その他約１.５％であ
る(H. Fiedler, 上掲, vol 2, 958頁；製造者の情報)。
Maisine(登録商標)の名で入手可能なものである。それらはトウモロコシ油とと グリセロールのエステル交換産物である。このような産物は、主にリノレン酸お
よびオレイン酸モノ、ジおよびトリグリセリドを少量のパルミチン酸およびステ
アリン酸モノ、ジおよびトリグリセリドと共に含む(トウモロコシ油それ自体は 約５６重量％のリノレン酸、３０％のオレイン酸、約１０％のパルミチン酸およ
び約２％のステアリン酸組成から成る)、物理的特徴は：遊離グリセロール細大 １０％、モノグリセリド約４０％、ジグリセリド約４０％、トリグリセリド約１
０％、遊離オレイン酸含量約１％である。更なる物理的特徴は：酸価最大２、８
５−１０５のヨウ素価、１５０−１７５の鹸化価、無機酸含量＝０である。Mais
ine(登録商標)の脂肪酸組成は、典型的に：パルミチン酸約１１％、ステアリン 酸約２.５％、オレイン酸約２９％、リノレン酸約５６％、その他約１.５％であ
る(H. Fiedler, 上掲, vol 2, 958頁；製造者の情報)。
【００５６】 更に別の態様において、親油性成分は、別に、例えば、好ましくは、植物油ま
たは魚油のような不飽和成分の薬学的に許容される油を含み得る。
たは魚油のような不飽和成分の薬学的に許容される油を含み得る。
【００５７】 親油性成分は、あるいは、天然植物油(例えば、トウモロコシ油、核油、アー モンド油、落花生油、オリーブ油、ダイズ油、ヒマワリ油、紅花油およびパーム
油、またはこれらの混合物)と、平均分子量２００から８００を有するポリエチ レングルコールとの、適当な触媒存在下の反応によって得られるもののような、
適当なエステル交換エトキシル化植物油であり得る。これらの方法は既知であり
、例は、ＵＳ特許３２８８８２４に記載される。エステル交換エトキシル化トウ
モロコシ油は、特に好ましい。
油、またはこれらの混合物)と、平均分子量２００から８００を有するポリエチ レングルコールとの、適当な触媒存在下の反応によって得られるもののような、
適当なエステル交換エトキシル化植物油であり得る。これらの方法は既知であり
、例は、ＵＳ特許３２８８８２４に記載される。エステル交換エトキシル化トウ
モロコシ油は、特に好ましい。
【００５８】 エステル交換エトキシル化植物油は既知であり、商品名Labrafil(登録商標)と
して商品として入手可能である(H. Fiedler, 上掲, vol 2, 880頁)。例は、Labr
afil(登録商標)M2125CS(トウモロコシ油から入手可能であり、約２より小さい酸
価、１５５から１７５の鹸化価、２から４のＨＬＢ価および９０から１１０のヨ
ウ素価を有する)、およびLabrafil(登録商標)M1944CS(核油から入手可能であり 、約２の酸価、１４５から１７５の鹸化価および６０から９０のヨウ素価を有す
る)である。Labrafil(登録商標)M2130CS(これはＣ12-18グリセリドとポリエチレ
ングリコールのエステル交換産物であり、約３５から４０℃の融点、約２より小
さい酸価、１８５−２００の鹸化価および約３より小さいヨウ素価)も使用し得 る。好ましいエステル交換エトキシル化植物油は、例えば、Gattefosse, Saint-
Priest Cedex, Franceから入手可能なLabrafil(登録商標)M2125CSである。
して商品として入手可能である(H. Fiedler, 上掲, vol 2, 880頁)。例は、Labr
afil(登録商標)M2125CS(トウモロコシ油から入手可能であり、約２より小さい酸
価、１５５から１７５の鹸化価、２から４のＨＬＢ価および９０から１１０のヨ
ウ素価を有する)、およびLabrafil(登録商標)M1944CS(核油から入手可能であり 、約２の酸価、１４５から１７５の鹸化価および６０から９０のヨウ素価を有す
る)である。Labrafil(登録商標)M2130CS(これはＣ12-18グリセリドとポリエチレ
ングリコールのエステル交換産物であり、約３５から４０℃の融点、約２より小
さい酸価、１８５−２００の鹸化価および約３より小さいヨウ素価)も使用し得 る。好ましいエステル交換エトキシル化植物油は、例えば、Gattefosse, Saint-
Priest Cedex, Franceから入手可能なLabrafil(登録商標)M2125CSである。
【００５９】 本発明での使用のために更に適当な親油性成分は、例えば、ジカプリル酸プロ
ピレングリコール(また既知であり、商品名Miglyol(登録商標)840として、例え ば、Condeaから入手可能；H. Fiedler, 上掲, vol 2, 1008頁)またはジラウリル
酸プロピレングリコール、ヒドロキシステアリン酸プロピレングリコール、イソ
ステアリン酸プロピレングリコール、ラウリル酸プロピレングリコール、リシノ
ール酸プロピレングリコール、ステアリン酸プロピレングリコール等(H. Fiedle
r, 上掲, vol 2, 1277頁以下)のようなプロピレングリコールモノおよびジ脂肪 酸エステルである。
ピレングリコール(また既知であり、商品名Miglyol(登録商標)840として、例え ば、Condeaから入手可能；H. Fiedler, 上掲, vol 2, 1008頁)またはジラウリル
酸プロピレングリコール、ヒドロキシステアリン酸プロピレングリコール、イソ
ステアリン酸プロピレングリコール、ラウリル酸プロピレングリコール、リシノ
ール酸プロピレングリコール、ステアリン酸プロピレングリコール等(H. Fiedle
r, 上掲, vol 2, 1277頁以下)のようなプロピレングリコールモノおよびジ脂肪 酸エステルである。
【００６０】 他の親油性成分として、脂肪酸と１級アルコールのエステル化化合物を使用し
得る。それらは８から２０個の炭素原子を有する脂肪酸と２から３個の炭素原子
を有する１級アルコール、例えば、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イ
ソプロピル、リノレン酸エチル、オレイン酸エチル等のエステル化化合物であり
、リノレン酸とエタノールのエステル化化合物が特に好ましい。
得る。それらは８から２０個の炭素原子を有する脂肪酸と２から３個の炭素原子
を有する１級アルコール、例えば、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イ
ソプロピル、リノレン酸エチル、オレイン酸エチル等のエステル化化合物であり
、リノレン酸とエタノールのエステル化化合物が特に好ましい。
【００６１】 更なる態様において、親油成分として、モノおよび／またはジグリセリドを使
用し得る。モノおよび／またはジグリセリドは、例えば、モノグリセリド含量が
、例えば、少なくとも４０％である、脂肪酸のグリセロールモノおよびジエステ
ルの混合物である。モノおよびジグリセリドがその主成分としてＣ１８脂肪酸の
モノグリセリドを含むものが好ましい。このような化合物は、商品名GMP(登録商
標)AV1(Croda Co.)、ATMOS(登録商標)300(ICI Co.)、GMOrphic(登録商標)-80(Ea
stman Co.)、Tegin(登録商標)O(Goldschmidt Co.)等として商品化されている。 例えば、GMOrphic(登録商標)-80(モノオレイン酸グリセリル)は、以下のさらな る特性データを示す：モノグリセリド含量最小９４％、Ｃ１８：１含量最小７５
％、過酸化物価最大１０、水分含量最大１％、酸価最大２、ヨウ素価７０−７６
、鹸化価１５８−１７５、遊離グリセロール細大２％(製造者の情報)。
用し得る。モノおよび／またはジグリセリドは、例えば、モノグリセリド含量が
、例えば、少なくとも４０％である、脂肪酸のグリセロールモノおよびジエステ
ルの混合物である。モノおよびジグリセリドがその主成分としてＣ１８脂肪酸の
モノグリセリドを含むものが好ましい。このような化合物は、商品名GMP(登録商
標)AV1(Croda Co.)、ATMOS(登録商標)300(ICI Co.)、GMOrphic(登録商標)-80(Ea
stman Co.)、Tegin(登録商標)O(Goldschmidt Co.)等として商品化されている。 例えば、GMOrphic(登録商標)-80(モノオレイン酸グリセリル)は、以下のさらな る特性データを示す：モノグリセリド含量最小９４％、Ｃ１８：１含量最小７５
％、過酸化物価最大１０、水分含量最大１％、酸価最大２、ヨウ素価７０−７６
、鹸化価１５８−１７５、遊離グリセロール細大２％(製造者の情報)。
【００６２】 典型的に、モノ／ジグリセリドは、例えば、組成物の、担体媒体の、または親
油性成分の５−１０％の濃度で存在する。
油性成分の５−１０％の濃度で存在する。
【００６３】 更に別の態様において、本発明の組成物において、上記親油性成分、例えば、
油は、単独でまたは組合わせ得て、親油性成分として使用し得る。中鎖トリグリ
セリドとモノおよびジグリセリドの混合物を使用親油性成分に使用するとき、そ
れらは重量をベースにして１：０.１−１、好ましくは１：０.１−０.５の混合 比で存在し得る。
油は、単独でまたは組合わせ得て、親油性成分として使用し得る。中鎖トリグリ
セリドとモノおよびジグリセリドの混合物を使用親油性成分に使用するとき、そ
れらは重量をベースにして１：０.１−１、好ましくは１：０.１−０.５の混合 比で存在し得る。
【００６４】 本発明の医薬組成物において、更に別の態様において、親油性成分対サイクロ
スポリンの構成比は好ましくは、重量をベースにして１−１０：１およびより好
ましくは２−６：１である。
スポリンの構成比は好ましくは、重量をベースにして１−１０：１およびより好
ましくは２−６：１である。
【００６５】 本発明での使用に適当な界面活性剤の例は： ｉ)天然または水素化ヒマシ油とエチレンオキシドとの反応生成物。天然または 水素化ヒマシ油はエチレンオキシドと約１：３５ないし約１：６０のモル比で、
所望により生成物からポリエチレングリコール成分を除去しながら反応させ得る
。種々のそのような表面活性剤は商業的に入手可能である。商品名Cremophor(登
録商標)の下に入手し得るポリエチレングリコール−水素化ヒマシ油はことに適 当である。特に適切なのはCremophor(登録商標)RH40、これは鹸化約５０−６０ 、酸価約１以下、水分含量(Fischer)約２％以下、ｎD 60約１.４５３−１.４５７
およびＨＬＢ価約１４−１６を有する、ならびにCremophor(登録商標)RH60、こ れは鹸化価約４０−５０、酸価約１以下、ヨウ素価約１以下、水分含量(Fischer
)約４.５−５.５％、ｎD 25約１.４５３−１.４５７およびＨＬＢ価約１５−１７
を有する、である。このクラスのことに好ましい生成物は、Cremophor(登録商標
)RH40である。また、ポリエチレングリコールヒマシ油、例えば、分子量(水蒸気
浸透圧計測による)約１６３０、鹸化価約６５−７０、酸化約２、ヨウ素価約２ ８−３２およびｎD 25約１.４７１を有する、商品名Cremophor(登録商標)ELの下 に入手し得るものも適切である。使用され得る同様の、または、同一の生成物は
、商品名Nikkol(登録商標)(例えばNikkol(登録商標)HCO-40およびHCO-60)、Mape
g(登録商標)(例えばMapeg(登録商標)CO-40h)、Incrocas(登録商標)(例えばIncro
cas(登録商標)40)およびTagat(登録商標)(例えばTagat(登録商標)RH40)の下に入
手し得る。これらの表面活性剤はFiedler, 上掲にさらに詳しく記載されている 。
所望により生成物からポリエチレングリコール成分を除去しながら反応させ得る
。種々のそのような表面活性剤は商業的に入手可能である。商品名Cremophor(登
録商標)の下に入手し得るポリエチレングリコール−水素化ヒマシ油はことに適 当である。特に適切なのはCremophor(登録商標)RH40、これは鹸化約５０−６０ 、酸価約１以下、水分含量(Fischer)約２％以下、ｎD 60約１.４５３−１.４５７
およびＨＬＢ価約１４−１６を有する、ならびにCremophor(登録商標)RH60、こ れは鹸化価約４０−５０、酸価約１以下、ヨウ素価約１以下、水分含量(Fischer
)約４.５−５.５％、ｎD 25約１.４５３−１.４５７およびＨＬＢ価約１５−１７
を有する、である。このクラスのことに好ましい生成物は、Cremophor(登録商標
)RH40である。また、ポリエチレングリコールヒマシ油、例えば、分子量(水蒸気
浸透圧計測による)約１６３０、鹸化価約６５−７０、酸化約２、ヨウ素価約２ ８−３２およびｎD 25約１.４７１を有する、商品名Cremophor(登録商標)ELの下 に入手し得るものも適切である。使用され得る同様の、または、同一の生成物は
、商品名Nikkol(登録商標)(例えばNikkol(登録商標)HCO-40およびHCO-60)、Mape
g(登録商標)(例えばMapeg(登録商標)CO-40h)、Incrocas(登録商標)(例えばIncro
cas(登録商標)40)およびTagat(登録商標)(例えばTagat(登録商標)RH40)の下に入
手し得る。これらの表面活性剤はFiedler, 上掲にさらに詳しく記載されている 。
【００６６】 ii)ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル、例えばTween(登録商標) ２０〔ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノラウレート〕、 ２１〔ポリオキシエチレン(４)ソルビタンモノラウレート〕、 ４０〔ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノパルミテート〕、 ６０〔ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノステアレート〕、 ６５〔ポリオキシエチレン(２０)ソルビタントリステアレート〕、 ８０〔ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノオレエート〕、 ８１〔ポリオキシエチレン(５)ソルビタンモノオレエート〕、 ８５〔ポリオキシエチレン(２０)ソルビタントリオレエート〕 を含む商品名Tween(登録商標)の下に知られており商業的に入手し得る型のモノ −、ジ−およびトリ−ラウリル、パルミチル、ステアリルおよびオレイルエステ
ル(Fiedler, 上掲, 1615頁以下)。 本クラスの特に好ましい生成物はTween(登録商標)40およびTween(登録商標)80
である。
ル(Fiedler, 上掲, 1615頁以下)。 本クラスの特に好ましい生成物はTween(登録商標)40およびTween(登録商標)80
である。
【００６７】 iii)ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えば商品名Myrj(登録商標)の下に知
られ商業的に入手し得る型のポリオキシエチレンステアリン酸エステル(Fiedler
, 上掲, 2, 1042頁)。このクラスの特に好ましい生成物は、Ｄ25約１.１、融点 約４０−４４℃、ＨＬＢ価約１６.９、酸価約０−１および鹸化価約２５−３５ を有するMyrj(登録商標)52である。
られ商業的に入手し得る型のポリオキシエチレンステアリン酸エステル(Fiedler
, 上掲, 2, 1042頁)。このクラスの特に好ましい生成物は、Ｄ25約１.１、融点 約４０−４４℃、ＨＬＢ価約１６.９、酸価約０−１および鹸化価約２５−３５ を有するMyrj(登録商標)52である。
【００６８】 iv)例えば商品名Pluronic(登録商標)、Emkalyx(登録商標)の下に知られ、商業的
に入手し得る型のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーおよび
ブロックコポリマー、ポロキサマーである(Fiedler, 上掲, 2, 1203頁)。このク
ラスの特に好ましい生成物は、融点約５２℃と分子量約6800−8975を有するPlur
onic(登録商標)F68である。このクラスのさらに好ましい生成物はSynperonic(登
録商標)PEL44(ポロキサマー124)である。
に入手し得る型のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーおよび
ブロックコポリマー、ポロキサマーである(Fiedler, 上掲, 2, 1203頁)。このク
ラスの特に好ましい生成物は、融点約５２℃と分子量約6800−8975を有するPlur
onic(登録商標)F68である。このクラスのさらに好ましい生成物はSynperonic(登
録商標)PEL44(ポロキサマー124)である。
【００６９】 ｖ)既知であり、商品名Aerosol OT(登録商標)として、例えば、American Cyanam
id Co.から商品として入手可能なジオクチルスルホコハク酸エステル(Fiedler,
上掲, １、118頁)、またはジ−[２−エチルヘキシル]−コハク酸エステル(Fiedl
er, 上掲, １、487頁)。
id Co.から商品として入手可能なジオクチルスルホコハク酸エステル(Fiedler,
上掲, １、118頁)、またはジ−[２−エチルヘキシル]−コハク酸エステル(Fiedl
er, 上掲, １、487頁)。
【００７０】 vi)ホスホリピド、特にレシチン類(Fiedler, 上掲, ２、910、1184頁)。適切な レシチン類は特に大豆レシチンを含む。
【００７１】 vii)商品名Span(登録商標)として既知であり、商品として、例えばICIから入手 可能なタイプのソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ソルビタンモノＣ12-18脂 肪酸エステル、またはソルビタントリＣ12-18脂肪酸エステル。このクラスの特 に好ましい製品は、例えば、Span(登録商標)20(ソルビタンモノラウレート)また
はSpan(登録商標)80(ソルビタンモノオレエート)である(Fiedler, 上掲, ２、14
30頁；Handbook of Pharmaceutical Excipients, 上掲, 473頁)。 viii)飽和Ｃ10からＣ22、例えばＣ18置換、例えば、ヒドロキシ脂肪酸のポリオ キシエチレンモノエステル；例えば、約６００−９００、例えば６６０ダルトン
MWのPEGの、１２ヒドロキシステアリン酸PEGエステル、例えば、BASF, Ludwigsh
agen, GermanyのSOLUTOL(登録商標)H515。 ix)既知であり、商品名Brij(登録商標)として、例えば、ICIから商品として入手
可能なＣ12からＣ18アルコールのポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えば
、ポリオキシエチレングリコールエーテル、例えば、ポリオキシル２−、１０−
または２０−セチルエーテル、ポリオキシル４−または２３−ラウリルエーテル
、またはポリオキシル２−、１０−または２０−オレイルエーテル、またはポリ
オキシル２−、１０−、２０−または１００−ステアリルエーテル。このクラス
の特に好ましい製品は、例えば、Brij(登録商標)35(ポリオキシル２３ラウリル エーテル)またはBrij(登録商標)98(ポリオキシル２０オレイルエーテル)である(
Fiedler, 上掲, 1、259頁；Handbook of Pharmaceutical Excipients, 上掲, 36
7頁)。
はSpan(登録商標)80(ソルビタンモノオレエート)である(Fiedler, 上掲, ２、14
30頁；Handbook of Pharmaceutical Excipients, 上掲, 473頁)。 viii)飽和Ｃ10からＣ22、例えばＣ18置換、例えば、ヒドロキシ脂肪酸のポリオ キシエチレンモノエステル；例えば、約６００−９００、例えば６６０ダルトン
MWのPEGの、１２ヒドロキシステアリン酸PEGエステル、例えば、BASF, Ludwigsh
agen, GermanyのSOLUTOL(登録商標)H515。 ix)既知であり、商品名Brij(登録商標)として、例えば、ICIから商品として入手
可能なＣ12からＣ18アルコールのポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えば
、ポリオキシエチレングリコールエーテル、例えば、ポリオキシル２−、１０−
または２０−セチルエーテル、ポリオキシル４−または２３−ラウリルエーテル
、またはポリオキシル２−、１０−または２０−オレイルエーテル、またはポリ
オキシル２−、１０−、２０−または１００−ステアリルエーテル。このクラス
の特に好ましい製品は、例えば、Brij(登録商標)35(ポリオキシル２３ラウリル エーテル)またはBrij(登録商標)98(ポリオキシル２０オレイルエーテル)である(
Fiedler, 上掲, 1、259頁；Handbook of Pharmaceutical Excipients, 上掲, 36
7頁)。
【００７２】 また使用し得る同様な製品は、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−
アルキルエーテル、例えば、Ｃ12からＣ18アルコールのポリオキシエチレン−ポ
リオキシプロピレンエーテル、例えば、既知であり、商品名Nikkol PBC(登録商 標)34として、例えば、Nikko Chemicals Co., Ltd.から商品として入手可能であ
る、ポリオキシエチレン−２０−ポリオキシプロピレン−４−セチルエーテルで
ある(Fiedler, 上掲, 2、1239頁)。
アルキルエーテル、例えば、Ｃ12からＣ18アルコールのポリオキシエチレン−ポ
リオキシプロピレンエーテル、例えば、既知であり、商品名Nikkol PBC(登録商 標)34として、例えば、Nikko Chemicals Co., Ltd.から商品として入手可能であ
る、ポリオキシエチレン−２０−ポリオキシプロピレン−４−セチルエーテルで
ある(Fiedler, 上掲, 2、1239頁)。
【００７３】 ｘ)例えば、重合数約１０００の、例えば、Estman Fine Chemicals Kingsport,
Texas, USAから入手可能な、水溶性トコフェリルポリエチレングリコールコハク
酸エステル(ＴＰＧＳ)。 xi)例えば、２から２０、例えば、１０グリセロール単位のポリグリセロール脂 肪酸エステル。脂肪酸組成は、例えば、Ｃ8−Ｃ18の鎖長の飽和および不飽和脂 肪酸の両方を含み得る。特に適当なのは、例えば、各々既知であり、商品名Deca
glyn(登録小穂湯)1-LまたはDecaglyn(登録商標)1-Mとして、例えば、Nikko Chem
icals, Co., Ltd.から商品として入手可能なデカグリセリルモノラウラットまた
はデカグリセリルモノミリスタットである(Fiedler, 上記、vol. 2, 1228頁)。
Texas, USAから入手可能な、水溶性トコフェリルポリエチレングリコールコハク
酸エステル(ＴＰＧＳ)。 xi)例えば、２から２０、例えば、１０グリセロール単位のポリグリセロール脂 肪酸エステル。脂肪酸組成は、例えば、Ｃ8−Ｃ18の鎖長の飽和および不飽和脂 肪酸の両方を含み得る。特に適当なのは、例えば、各々既知であり、商品名Deca
glyn(登録小穂湯)1-LまたはDecaglyn(登録商標)1-Mとして、例えば、Nikko Chem
icals, Co., Ltd.から商品として入手可能なデカグリセリルモノラウラットまた
はデカグリセリルモノミリスタットである(Fiedler, 上記、vol. 2, 1228頁)。
【００７４】 xii)ポリエチレングリコールグリセリル脂肪酸エステル。脂肪酸エステルは、モ
ノおよび／またはジおよび／またはトリ脂肪酸を含み得る。脂肪酸組成は、例え
ば、Ｃ12−Ｃ18の鎖長の飽和および不飽和脂肪酸の両方を含み得る。ポリエチレ
ングリコールは、例えば、１０から４０[ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ]単位、例えば、１５
または３０単位を有し得る。特に適当なのは、各々、商品名TGMS(登録商標)-15 またはTGMO(登録商標)-15として、例えば、Nikko Chemicals Co., Ltd.から商品
として入手可能なポリエチレングリコール(１５)グリセリルモノステアラットま
たはポリエチレングルコール(１５)グリセリルモノオレアットである。更に適当
なのは、例えば、商品名Tagat(登録商標)として、例えば、Goldschmidtから商品
として入手可能なポリエチレングリコール(３０)グリセリルモノオレアートであ
る(H. Fiedler, 上記、vol. 2, 1502-1503頁)。
ノおよび／またはジおよび／またはトリ脂肪酸を含み得る。脂肪酸組成は、例え
ば、Ｃ12−Ｃ18の鎖長の飽和および不飽和脂肪酸の両方を含み得る。ポリエチレ
ングリコールは、例えば、１０から４０[ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ]単位、例えば、１５
または３０単位を有し得る。特に適当なのは、各々、商品名TGMS(登録商標)-15 またはTGMO(登録商標)-15として、例えば、Nikko Chemicals Co., Ltd.から商品
として入手可能なポリエチレングリコール(１５)グリセリルモノステアラットま
たはポリエチレングルコール(１５)グリセリルモノオレアットである。更に適当
なのは、例えば、商品名Tagat(登録商標)として、例えば、Goldschmidtから商品
として入手可能なポリエチレングリコール(３０)グリセリルモノオレアートであ
る(H. Fiedler, 上記、vol. 2, 1502-1503頁)。
【００７５】 xiii)ステロールおよびその誘導体、例えば、コレステロールおよびその誘導体 、例えばフィトステロール、例えば、システロール、カンペステロールまたはス
ティグマステロールを含む産物およびその酸化エチレン付加物、例えば、ポリエ
チレングリコールステロール、例えば、ポリエチレングリコールフィトステロー
ルまたはポリエチレングリコールダイズステロール。ポリエチレングリコールは
、例えば、１０から４０[ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ]単位、例えば、１５または３０単位
を有し得る。特に適当なのは、例えば、商品名Nikkol BPS(登録商標)-30として 、例えば、Nikko Chemicals Co., Ltd.から商品として入手可能な、ポリエチレ ングリコール(３０)フィトステロールである。更に的k糖なのは、例えば、商品 名Generol(登録商標)122 E25として、例えば、Henkelから商品として入手可能な
ポリエチレングリコール(２５)ダイズステロールである(H. Fiedler, vol. 1, 上記、680頁)。
ティグマステロールを含む産物およびその酸化エチレン付加物、例えば、ポリエ
チレングリコールステロール、例えば、ポリエチレングリコールフィトステロー
ルまたはポリエチレングリコールダイズステロール。ポリエチレングリコールは
、例えば、１０から４０[ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ]単位、例えば、１５または３０単位
を有し得る。特に適当なのは、例えば、商品名Nikkol BPS(登録商標)-30として 、例えば、Nikko Chemicals Co., Ltd.から商品として入手可能な、ポリエチレ ングリコール(３０)フィトステロールである。更に的k糖なのは、例えば、商品 名Generol(登録商標)122 E25として、例えば、Henkelから商品として入手可能な
ポリエチレングリコール(２５)ダイズステロールである(H. Fiedler, vol. 1, 上記、680頁)。
【００７６】 界面活性剤は、その製造に関与する副産物または未反応出発物質の混合物を含
み得ることは認められ、例えば、ポリオキシエチル化により製造される界面活性
剤は、他の副産物、例えば、ポリエチレングリコールを含み得る。
み得ることは認められ、例えば、ポリオキシエチル化により製造される界面活性
剤は、他の副産物、例えば、ポリエチレングリコールを含み得る。
【００７７】 ８−１７の親水性−親油性バランス(ＨＬＢ)価を有する界面活性剤が好ましい
。ＨＬＢ価は、好ましくは平均ＨＬＢ価である。 選択された界面活性剤は、好ましくは、少なくとも１０の親水性−親油性バラ
ンス(ＨＬＢ)価を有する、例えば、Cremophorである。
。ＨＬＢ価は、好ましくは平均ＨＬＢ価である。 選択された界面活性剤は、好ましくは、少なくとも１０の親水性−親油性バラ
ンス(ＨＬＢ)価を有する、例えば、Cremophorである。
【００７８】 一つの態様において、本発明は、界面活性剤が(ｉ)天然または水素化植物油と
エチレンオキサイドの反応産物、および(ii)ポリオキシエチレンソルビタン脂肪
酸エステルからなる群から選択される、本発明の組成物を提供する。
エチレンオキサイドの反応産物、および(ii)ポリオキシエチレンソルビタン脂肪
酸エステルからなる群から選択される、本発明の組成物を提供する。
【００７９】 好ましくは、第２成分、親油性成分および界面活性剤の相対的比率は、標準ス
リーウェイプロットにおける“マイクロエマルジョン”領域内にある。このよう
にして得た組成物は、水への添加により、平均粒子サイズ＜２００nmのマイクロ
エマルジョンを提供できる、高い安定性のマイクロエマルジョン前濃縮物である
。
リーウェイプロットにおける“マイクロエマルジョン”領域内にある。このよう
にして得た組成物は、水への添加により、平均粒子サイズ＜２００nmのマイクロ
エマルジョンを提供できる、高い安定性のマイクロエマルジョン前濃縮物である
。
【００８０】 標準スリーウェイプロット、例えば、状態図は、例えば、ＧＢ特許出願２２２
２７７０またはWO96/13273に記載のような慣用法により産生できる。
２７７０またはWO96/13273に記載のような慣用法により産生できる。
【００８１】 更に別の態様において、本発明は、 １)活性成分としてのサイクロスポリンまたはマクロライド； ２)上記の第２成分； ３)油成分としての、脂肪酸と１級アルコールのエステル化化合物、中鎖脂肪酸 トリグリセリドおよび脂肪酸モノグリセリドからなる群から選択される１個また
は２個以上の混合物、そして ４)可塑剤として、例えば、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコー ルを含むゼラチン殻中の８から１７のＨＬＢ(親水性親油性バランス)を有する界
面活性剤 を含む、サイクロスポリンまたはマクロライド製剤に関する。
は２個以上の混合物、そして ４)可塑剤として、例えば、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコー ルを含むゼラチン殻中の８から１７のＨＬＢ(親水性親油性バランス)を有する界
面活性剤 を含む、サイクロスポリンまたはマクロライド製剤に関する。
【００８２】 他の態様において、本発明は、 １)活性成分としてのサイクロスポリンまたはマクロライド、および２)上記の第
２成分を含む組成物を含むサイクロスポリンまたはマクロライド製剤を提供する
。
２成分を含む組成物を含むサイクロスポリンまたはマクロライド製剤を提供する
。
【００８３】 第２成分として、上記のグループから選択される薬学的に許容される成分をこ
のような組成物に使用し得るが、ある成分が好ましい。これらはSunfat(登録商 標)GDC-N、Lauroglycol(登録商標)90、オレイルアルコール、オレイン酸、ポリ オールエーテルまたはエステル、例えば、ポリグリコライズドグリセリドを含む
。
のような組成物に使用し得るが、ある成分が好ましい。これらはSunfat(登録商 標)GDC-N、Lauroglycol(登録商標)90、オレイルアルコール、オレイン酸、ポリ オールエーテルまたはエステル、例えば、ポリグリコライズドグリセリドを含む
。
【００８４】 従って、本発明の他の態様は、 １)活性成分としてのサイクロスポリンまたはマクロライド、および ２)(ｉ)グリセリルジＣ6−Ｃ16脂肪酸エステル、 (ii)プロピレングリコールモノＣ6−Ｃ12脂肪酸エステル、 (iii)脂肪酸およびアルコール、および (iv)アルキレンポリオールエーテルまたはエステル からなる群から選択される第２成分 を含む組成物を含むサイクロスポリンまたはマクロライド製剤を提供する。
【００８５】 このような組成物は、また、本発明の組成物であるが、所望により、更に、本
明細書に記載の他の成分を、所望の場合、本明細書に記載の量で含み得る。 本組成物は、その内容を本明細書に引用して包含させるWO97/36610(PCT/KR/98
)に記載のレシピを使用した慣用法により、炭酸プロピレンを第２成分に代えて 、製剤し得る。
明細書に記載の他の成分を、所望の場合、本明細書に記載の量で含み得る。 本組成物は、その内容を本明細書に引用して包含させるWO97/36610(PCT/KR/98
)に記載のレシピを使用した慣用法により、炭酸プロピレンを第２成分に代えて 、製剤し得る。
【００８６】 所望により、高沸点を有するポリエチレングリコールは不揮発性であり、サイ
クロスポリンのための溶媒も存在し得る。本発明の組成物において、液化できる
ポリエチレングリコールを使用できるが、分子量２００から６００のポリエチレ
ングリコール(ＰＥＧ)、特にＰＥＧ２００を好ましくは使用できる。
クロスポリンのための溶媒も存在し得る。本発明の組成物において、液化できる
ポリエチレングリコールを使用できるが、分子量２００から６００のポリエチレ
ングリコール(ＰＥＧ)、特にＰＥＧ２００を好ましくは使用できる。
【００８７】 本発明において、更に別の態様において、ポリエチレングリコールと第２成分
の混合物を本発明の成分として使用し得、一般に重量を基にして、１：０.１− ５、好ましくは１：０.１−３、最も好ましくは１：０.２−２の比率の組合わせ
をし得る。
の混合物を本発明の成分として使用し得、一般に重量を基にして、１：０.１− ５、好ましくは１：０.１−３、最も好ましくは１：０.２−２の比率の組合わせ
をし得る。
【００８８】 本発明の組成物において、別の態様において、第２成分を、１重量部のサイク
ロスポリン当たり、好ましくは、０.１から１０重量部、より好ましくは０.５か
らから８重量部、および最も好ましくは１から５重量部を使用するのが好ましい
。
ロスポリン当たり、好ましくは、０.１から１０重量部、より好ましくは０.５か
らから８重量部、および最も好ましくは１から５重量部を使用するのが好ましい
。
【００８９】 本発明のエマルジョン、例えば、マイクロエマルジョン前濃縮物に使用し得る
第３成分は、親油性、例えば、油成分である。本発明の親油性、例えば、油成分
として、脂肪酸と１級アルコールのエステル化化合物、中鎖脂肪酸トリグリセリ
ド(存在する場合)および脂肪酸モノグリセリドからなる群から選択される１個ま
たは２個またはそれ以上の混合物を使用できる。本発明で使用できる脂肪酸と１
級アルコールのエステル化化合物は、８から２０個の炭素原子を有する脂肪酸と
、２から３個の炭素原子を有する１級アルコールのエステル化化合物を含み、例
えば、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、リノレン酸エチ
ル、オレイン酸エチルなどを含み得、リノレン酸とエタノールのエステル化化合
物が特に好ましい。加えて、中鎖脂肪酸トリグリセリドとして(存在するとき)、
８から１０個の炭素原子を有する飽和脂肪酸のトリグリセリドを使用でき、飽和
脂肪酸の植物油トリグリセリドとしてカプリル／カプリン酸トリグリセリドが最
も好ましくは使用される。また本発明の親油性、例えば、油成分として使用でき
る脂肪酸モノグリセリドは、１８から２０個の炭素原子を有する脂肪酸のモノグ
リセリド、特にオレイン酸のモノグリセリドを含む。
第３成分は、親油性、例えば、油成分である。本発明の親油性、例えば、油成分
として、脂肪酸と１級アルコールのエステル化化合物、中鎖脂肪酸トリグリセリ
ド(存在する場合)および脂肪酸モノグリセリドからなる群から選択される１個ま
たは２個またはそれ以上の混合物を使用できる。本発明で使用できる脂肪酸と１
級アルコールのエステル化化合物は、８から２０個の炭素原子を有する脂肪酸と
、２から３個の炭素原子を有する１級アルコールのエステル化化合物を含み、例
えば、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、リノレン酸エチ
ル、オレイン酸エチルなどを含み得、リノレン酸とエタノールのエステル化化合
物が特に好ましい。加えて、中鎖脂肪酸トリグリセリドとして(存在するとき)、
８から１０個の炭素原子を有する飽和脂肪酸のトリグリセリドを使用でき、飽和
脂肪酸の植物油トリグリセリドとしてカプリル／カプリン酸トリグリセリドが最
も好ましくは使用される。また本発明の親油性、例えば、油成分として使用でき
る脂肪酸モノグリセリドは、１８から２０個の炭素原子を有する脂肪酸のモノグ
リセリド、特にオレイン酸のモノグリセリドを含む。
【００９０】 本発明のマイクロエマルジョン前濃縮物において、親油性、例えば油成分は、
サイクロスポリン１部当たり、１から１０重量部、好ましくは２から６重量部比
率で使用し得る。 更に別の態様において、好ましくは、脂肪酸モノグリセリドおよび脂肪酸エス
テルは、親油性、例えば、油成分として、１：１から１：２、例えば、１：１か
ら１：１.２の比率で存在し得る。
サイクロスポリン１部当たり、１から１０重量部、好ましくは２から６重量部比
率で使用し得る。 更に別の態様において、好ましくは、脂肪酸モノグリセリドおよび脂肪酸エス
テルは、親油性、例えば、油成分として、１：１から１：２、例えば、１：１か
ら１：１.２の比率で存在し得る。
【００９１】 更に別の態様において、所望によりカプリル／カプリン酸トリグリセリドはま
たリノール酸との比率で、１：０.００５から１、例えば１：０.１から０.２で 存在する。 本発明の親油性、油成分として使用する油混合物において、脂肪酸モノグリセ
リド：脂肪酸と１級アルコールのエステル化化合物：中鎖脂肪酸トリグリセリド
(存在するとき)は、一般に、重量をベースにして１：０.１−５：０.１−１０、
好ましくは１：０.１−３.０：０.１−３.０の範囲であり得る。
たリノール酸との比率で、１：０.００５から１、例えば１：０.１から０.２で 存在する。 本発明の親油性、油成分として使用する油混合物において、脂肪酸モノグリセ
リド：脂肪酸と１級アルコールのエステル化化合物：中鎖脂肪酸トリグリセリド
(存在するとき)は、一般に、重量をベースにして１：０.１−５：０.１−１０、
好ましくは１：０.１−３.０：０.１−３.０の範囲であり得る。
【００９２】 本発明の組成物に使用し得る第４の成分は界面活性剤である。本発明での使用
に適した界面活性剤は、８から１７のＨＬＢ(親水性親油性バランス)価を有する
薬学的に許容される界面活性剤を含み、それはサイクロスポリン含有親油性、例
えば油成分を含む組成の親油性部分と第２成分および共界面活性剤を水中に含む
部分を安定に乳濁化でき、安定なマイクロエマルジョンを形成する。本発明の好
ましい界面活性剤の例は、天然または水素化植物油のポリオキシエチレン産物、
ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル等、例えば、Nikkol(登録商 標)HCO-50、Nikkol(登録商標)HCO-40、Nikkol(登録商標)HCO-60、Tween(登録商 標)20、Tween(登録商標)21、Tween(登録商標)40、Tween(登録商標)60、Tween(登
録商標)80、Tween(登録商標)81等を含む。例えば、１以下の酸化、約４８−５６
の鹸化価、約４５−５５のヒドロキシル価および４.５−７.０のｐＨ(５％)の各
々商品名Nikkol(登録商標)HCO-50またはNikkol(登録商標)HCO-40(NIKKO Chemica
l. Co., Ltd.)で販売されているポリオキシエチレン(５０)−またはポリオキシ エチレン(４０)−水素化ヒマシ油、および商品名Tween(登録商標)20(ICI Chemic
als)で販売されているポチオキシエチレン(２０)ソルビタンモノラウレートを好
ましくは使用できる。
に適した界面活性剤は、８から１７のＨＬＢ(親水性親油性バランス)価を有する
薬学的に許容される界面活性剤を含み、それはサイクロスポリン含有親油性、例
えば油成分を含む組成の親油性部分と第２成分および共界面活性剤を水中に含む
部分を安定に乳濁化でき、安定なマイクロエマルジョンを形成する。本発明の好
ましい界面活性剤の例は、天然または水素化植物油のポリオキシエチレン産物、
ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル等、例えば、Nikkol(登録商 標)HCO-50、Nikkol(登録商標)HCO-40、Nikkol(登録商標)HCO-60、Tween(登録商 標)20、Tween(登録商標)21、Tween(登録商標)40、Tween(登録商標)60、Tween(登
録商標)80、Tween(登録商標)81等を含む。例えば、１以下の酸化、約４８−５６
の鹸化価、約４５−５５のヒドロキシル価および４.５−７.０のｐＨ(５％)の各
々商品名Nikkol(登録商標)HCO-50またはNikkol(登録商標)HCO-40(NIKKO Chemica
l. Co., Ltd.)で販売されているポリオキシエチレン(５０)−またはポリオキシ エチレン(４０)−水素化ヒマシ油、および商品名Tween(登録商標)20(ICI Chemic
als)で販売されているポチオキシエチレン(２０)ソルビタンモノラウレートを好
ましくは使用できる。
【００９３】 更に別の態様において、界面活性剤は上記の界面活性剤単独、または、上記界
面活性剤から選択される２個またはそれ以上の界面活性剤の組合わせを含み得る
。本発明の組成物において、界面活性剤は、サイクロスポリンの１重量部あたり
、１から１０重量部、好ましくは２から８重量部の比率で使用できる。
面活性剤から選択される２個またはそれ以上の界面活性剤の組合わせを含み得る
。本発明の組成物において、界面活性剤は、サイクロスポリンの１重量部あたり
、１から１０重量部、好ましくは２から８重量部の比率で使用できる。
【００９４】 加えて、二つの界面活性剤の混合物、即ち、ポリオキシエチレン(５０)水素化
ヒマシ油とポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノラウレートを本発明で使用
するとき、ポリオキシエチレン(５０)水素化ヒマシ油；ポリオキシエチレン(２ ０)ソルビタンモノラウレートの構成比率は、重量をベースにして１：０.５−４
、最も好ましくは１：０.１−０.２５の範囲である。
ヒマシ油とポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノラウレートを本発明で使用
するとき、ポリオキシエチレン(５０)水素化ヒマシ油；ポリオキシエチレン(２ ０)ソルビタンモノラウレートの構成比率は、重量をベースにして１：０.５−４
、最も好ましくは１：０.１−０.２５の範囲である。
【００９５】 更に別の態様において、本発明の組成物において、４個までの成分が、重量で
好ましくはサイクロスポリンまたはマクロライド：第２成分：親油性、例えば油
成分：界面活性剤＝１：０.１−１０：１−１０：１−１０の比率で、およびよ り好ましくはサイクロスポリンまたはマクロライド：第２成分：親油性、例えば
油成分：界面活性剤＝１：０.５−８：２−６：２−８の比率で存在する。
好ましくはサイクロスポリンまたはマクロライド：第２成分：親油性、例えば油
成分：界面活性剤＝１：０.１−１０：１−１０：１−１０の比率で、およびよ り好ましくはサイクロスポリンまたはマクロライド：第２成分：親油性、例えば
油成分：界面活性剤＝１：０.５−８：２−６：２−８の比率で存在する。
【００９６】 例えば、本発明で使用できる他の物質は、親水性共界面活性剤、例えば、室温
で液体であるポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、
ポロキサマである。このようなブロックコポリマーは商品名Pluronic(登録商標)
L10、L31、L35、L43、L44(ポロキサマー124)、L101、31R1として商品化されてお
り、薬学的に許容されるポリキサマー124が上記に特記の第２成分との混合物と して使用するのに好ましい。ポロキサマー124はまた商品名Lutrol(登録商標)ま たはSynperonic(登録商標)PE L44として入手可能である。ポロキサマーは親水性
、２０００から１８０００の分子量を有する高分子量界面活性剤であり、医薬成
分の溶媒、油エマルジョン、軟膏基剤、錠剤の結合剤または被覆剤、ゲル化剤等
として使用し得る。ポロキサマーの特性はそのシリーズに依存するが、それらは
引火点２６０℃で熱に安定である。ポロキサマー124はプロプレングリコールま たはキシレンのような有機溶媒に、他のポロキサマーと比較して容易に溶解する
。加えて、サイクロスポリン製剤の先行文献で使用されていた他の全ての溶媒と
比較して、ポロキサマーは吸湿性ではない。従って、ゼラチン殻への溶解、浸透
または蒸発による構成比の変化がない。
で液体であるポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、
ポロキサマである。このようなブロックコポリマーは商品名Pluronic(登録商標)
L10、L31、L35、L43、L44(ポロキサマー124)、L101、31R1として商品化されてお
り、薬学的に許容されるポリキサマー124が上記に特記の第２成分との混合物と して使用するのに好ましい。ポロキサマー124はまた商品名Lutrol(登録商標)ま たはSynperonic(登録商標)PE L44として入手可能である。ポロキサマーは親水性
、２０００から１８０００の分子量を有する高分子量界面活性剤であり、医薬成
分の溶媒、油エマルジョン、軟膏基剤、錠剤の結合剤または被覆剤、ゲル化剤等
として使用し得る。ポロキサマーの特性はそのシリーズに依存するが、それらは
引火点２６０℃で熱に安定である。ポロキサマー124はプロプレングリコールま たはキシレンのような有機溶媒に、他のポロキサマーと比較して容易に溶解する
。加えて、サイクロスポリン製剤の先行文献で使用されていた他の全ての溶媒と
比較して、ポロキサマーは吸湿性ではない。従って、ゼラチン殻への溶解、浸透
または蒸発による構成比の変化がない。
【００９７】 一つの態様において、本発明は親水性共界面活性剤、例えば、ポリオキシエチ
レンポリオキシプロピレンブロックコポリマーが更に存在する本発明の組成物を
提供する。
レンポリオキシプロピレンブロックコポリマーが更に存在する本発明の組成物を
提供する。
【００９８】 更に別の態様において、室温で液体状態である第２成分とポリオキシエチレン
−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーの混合物が本発明の第２成分として
使用されるとき、それらは重量をベースにして１：０.１−５、好ましくは１： ０.１−３、より好ましくは１：０.１−１の比率で組合わせ得る。典型的に、そ
れは５から１０％の濃度で存在する。
−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーの混合物が本発明の第２成分として
使用されるとき、それらは重量をベースにして１：０.１−５、好ましくは１： ０.１−３、より好ましくは１：０.１−１の比率で組合わせ得る。典型的に、そ
れは５から１０％の濃度で存在する。
【００９９】 一つの態様において、本発明は、第２成分および親水性共界面活性剤、例えば
、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーが重量をベース
にして１：０.１から５の比率で組合わさった組成物を提供する。 本発明の医薬組成物において、更に別の態様において、サイクロスポリン対親
水性共界面活性剤の比率は、好ましくは、重量をベースにして１：０.１−１、 より好ましくは１：０.５−０.８である。
、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーが重量をベース
にして１：０.１から５の比率で組合わさった組成物を提供する。 本発明の医薬組成物において、更に別の態様において、サイクロスポリン対親
水性共界面活性剤の比率は、好ましくは、重量をベースにして１：０.１−１、 より好ましくは１：０.５−０.８である。
【０１００】 例えば、以後の実施例のもののようなエマルジョン、例えば、マイクロエマル
ジョン前濃縮組成物は、標準安定性安定性試験により示されるような良好な安定
性特性、例えば、１、２または３年まで、またはそれより長くさえある貯蔵寿命
安定性を有することが示され得る。本発明のマイクロエマルジョン前濃縮組成物
は、例えば、１日まで、またはそれより長く、例えば１日、安定なマイクロエマ
ルジョンを産生する。
ジョン前濃縮組成物は、標準安定性安定性試験により示されるような良好な安定
性特性、例えば、１、２または３年まで、またはそれより長くさえある貯蔵寿命
安定性を有することが示され得る。本発明のマイクロエマルジョン前濃縮組成物
は、例えば、１日まで、またはそれより長く、例えば１日、安定なマイクロエマ
ルジョンを産生する。
【０１０１】 医薬組成物は、更に付加的な添加剤または成分、例えば、抗酸化剤(パルミチ ン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール(ＢＨＡ)、ブチルヒドロキシト
ルエン(ＢＨＴ)およびトコフェロールのような)および／または保存剤を含み得 る。更に別の態様において、これらの添加剤または成分は、組成物の総重量の約
０.０５から１重量％含まれ得る。医薬組成物は、組成物の総重量をベースにし て約２.５から５重量％までの量の甘味剤または香味剤も含み得る。好ましくは 、抗酸化剤はα−トコフェロール(ビタミンＥ)である。
ルエン(ＢＨＴ)およびトコフェロールのような)および／または保存剤を含み得 る。更に別の態様において、これらの添加剤または成分は、組成物の総重量の約
０.０５から１重量％含まれ得る。医薬組成物は、組成物の総重量をベースにし て約２.５から５重量％までの量の甘味剤または香味剤も含み得る。好ましくは 、抗酸化剤はα−トコフェロール(ビタミンＥ)である。
【０１０２】 賦形剤の詳細は、その内容を本明細書に引用して包含させるFiedler, H.P., 上掲; "Handbook of Pharmaceuticals Excipients", 上掲に記載され、または関
連の製造者から得られ得る。
連の製造者から得られ得る。
【０１０３】 本明細書で特記しない限り、炭素鎖は、末端基のとき、１から１８炭素原子、
例えば、１０から１８炭素原子、またはポリマー部分のとき、２または３炭素原
子を有する。
例えば、１０から１８炭素原子、またはポリマー部分のとき、２または３炭素原
子を有する。
【０１０４】 本発明は ａ)成分２)に関して、成分ｉ)からxi)を個々に、または１個または２個、または
それ以上の成分ｉ)からxi)の組合わせ ｂ)成分３)に関して、上記に特記の親油性成分個々または組合わせ ｃ)成分４)に関して、上記に特記の界面活性剤、例えば、界面活性剤ｉ)からxii
i)個々または組合わせ を含むことは認められる。
それ以上の成分ｉ)からxi)の組合わせ ｂ)成分３)に関して、上記に特記の親油性成分個々または組合わせ ｃ)成分４)に関して、上記に特記の界面活性剤、例えば、界面活性剤ｉ)からxii
i)個々または組合わせ を含むことは認められる。
【０１０５】 医薬組成物は、経口で投与したとき、特に有利な特性を示す；例えば、一貫し
た高レベルのバイオアベイラビリティーの観点で、標準バイオアベイラビリティ
ー試験で、エマルジョンより、例えば、２から４倍高い。これらの試験は、動物
、例えば、ラットまたはイヌ、または健康ボランティアで、ＨＰＬＣまたは特異
的または非特異的モノクローナルキットを使用して、血中の医薬物質、例えば、
マクロライドのレベルを測定することにより行う。例えば、イヌにp.o.で投与し
た実施例１の組成物は、特異的モノクローナル抗体を使用したＥＬＩＳＡで検出
して、驚くほど高いＣmax値をもたらし得る。
た高レベルのバイオアベイラビリティーの観点で、標準バイオアベイラビリティ
ー試験で、エマルジョンより、例えば、２から４倍高い。これらの試験は、動物
、例えば、ラットまたはイヌ、または健康ボランティアで、ＨＰＬＣまたは特異
的または非特異的モノクローナルキットを使用して、血中の医薬物質、例えば、
マクロライドのレベルを測定することにより行う。例えば、イヌにp.o.で投与し
た実施例１の組成物は、特異的モノクローナル抗体を使用したＥＬＩＳＡで検出
して、驚くほど高いＣmax値をもたらし得る。
【０１０６】 一つの態様において、本発明は医薬組成物を経口投与する方法を提供し、該方
法は、サイクロスポリンまたはマクロライド治療を必要とする患者に、本発明の
組成物を経口投与することを含む。
法は、サイクロスポリンまたはマクロライド治療を必要とする患者に、本発明の
組成物を経口投与することを含む。
【０１０７】 薬物動力学パラメーター、例えば、吸収および血中レベルは、また、驚くほど
予測可能となり、投与における不安定な吸収の問題は除かれるか、減少し得る。
更に、医薬組成物は界面活性剤物、例えば、胃腸管に存在する胆汁酸塩と共に有
効である。即ち、医薬組成物は、天然界面活性剤を含む水性系に十分に分散し、
そして安定であり、活性剤の沈殿をまたは微粒子構造の他の崩壊を示さないその
場でのマイクロエマルジョン系の提供を可能とする。経口投与による医薬組成物
の機能は、特定の時間、またはある個体に胆汁酸塩の相対的存在または不存在に
実質的に非依存的でありおよび／または損なわれない。
予測可能となり、投与における不安定な吸収の問題は除かれるか、減少し得る。
更に、医薬組成物は界面活性剤物、例えば、胃腸管に存在する胆汁酸塩と共に有
効である。即ち、医薬組成物は、天然界面活性剤を含む水性系に十分に分散し、
そして安定であり、活性剤の沈殿をまたは微粒子構造の他の崩壊を示さないその
場でのマイクロエマルジョン系の提供を可能とする。経口投与による医薬組成物
の機能は、特定の時間、またはある個体に胆汁酸塩の相対的存在または不存在に
実質的に非依存的でありおよび／または損なわれない。
【０１０８】 本発明の組成物は、患者間または患者内容量反応における可変性を減少する。 一つの態様において、本発明はサイクロスポリンまたはマクロライド治療中の
患者のサイクロスポリンまたはマクロライドのバイオアベイラビリティーの可変
性を減少する方法を提供し、該方法は、本発明の医薬組成物を経口投与すること
を含む。
患者のサイクロスポリンまたはマクロライドのバイオアベイラビリティーの可変
性を減少する方法を提供し、該方法は、本発明の医薬組成物を経口投与すること
を含む。
【０１０９】 更に別の態様において、本発明は上記で定義の医薬組成物の製造法も提供し、
該方法は(１)第２成分；(２)親油性成分；および(３)界面活性剤を完全混和し、
活性剤、例えば、サイクロスポリンまたはマクロライドクラスの化合物を添加す
る、必要な場合、本組成物を投与形に混ぜ合わせ、例えば、組成物をゼラチンカ
プセルに充填する。
該方法は(１)第２成分；(２)親油性成分；および(３)界面活性剤を完全混和し、
活性剤、例えば、サイクロスポリンまたはマクロライドクラスの化合物を添加す
る、必要な場合、本組成物を投与形に混ぜ合わせ、例えば、組成物をゼラチンカ
プセルに充填する。
【０１１０】 所望により、更なる成分または添加剤、例えば、親水性成分共成分、例えば、
エタノールを成分(１)、(２)および(３)と、または活性剤の添加と一緒に、また
はその後に混合し得る。 本組成物は、エマルジョン、例えば、マイクロエマルジョンが得られるように
、水または水性媒体と合わせ得る。
エタノールを成分(１)、(２)および(３)と、または活性剤の添加と一緒に、また
はその後に混合し得る。 本組成物は、エマルジョン、例えば、マイクロエマルジョンが得られるように
、水または水性媒体と合わせ得る。
【０１１１】 本発明はまた、精製魚油および／またはエタノールおよび／または恵右sテル 交換エトキシル化植物油を含まくてもよい可能性のあるエマルジョン、例えば、
マイクロエマルジョン前濃縮物も意図する。
マイクロエマルジョン前濃縮物も意図する。
【０１１２】 マクロライドを含む安定な組成物は、マクロライドを酸性環境で製剤すること
により得られ得る。組成物は、本明細書では、マクロライド医薬物質が、室温( ２５℃)で数日または数週間実質的にそのままであるとき、安定と理解する。
により得られ得る。組成物は、本明細書では、マクロライド医薬物質が、室温( ２５℃)で数日または数週間実質的にそのままであるとき、安定と理解する。
【０１１３】 酸は脂質可溶性および／またはエタノール可溶性であり得る。酸は、例えば、
脂肪酸、例えば、オレイン酸であり得る。酸は、カルボン酸、例えば、モノ、ジ
またはトリカルボン酸、および好ましくはモノまたはジカルボン酸であり得る。
酸は、１個またはそれ以上の親水性基、例えば、ヒドロキシ基、および好ましく
は１個または２個の親水性基を含み得る。本発明での使用に適した酸は、マロン
酸、フマル酸、マレイン酸、Ｄ−リンゴ酸、Ｌ−リンゴ酸、クエン酸、アスコル
ビン酸、コハク酸、シュウ酸、安息香酸または乳酸、または類似のｐＫａ、例え
ば、２−７の酸を含む。好ましい酸は、マロン酸、シュウ酸、クエン酸および乳
酸を含む。マロン酸がより好ましい。
脂肪酸、例えば、オレイン酸であり得る。酸は、カルボン酸、例えば、モノ、ジ
またはトリカルボン酸、および好ましくはモノまたはジカルボン酸であり得る。
酸は、１個またはそれ以上の親水性基、例えば、ヒドロキシ基、および好ましく
は１個または２個の親水性基を含み得る。本発明での使用に適した酸は、マロン
酸、フマル酸、マレイン酸、Ｄ−リンゴ酸、Ｌ−リンゴ酸、クエン酸、アスコル
ビン酸、コハク酸、シュウ酸、安息香酸または乳酸、または類似のｐＫａ、例え
ば、２−７の酸を含む。好ましい酸は、マロン酸、シュウ酸、クエン酸および乳
酸を含む。マロン酸がより好ましい。
【０１１４】 好ましい酸の量は、慣用の実験により決定し得る。本発明の組成物中のマクロ
ライド対酸の重量比は、２０：１まで、例えば、１：５、例えば、１：１であり
得る。更に別の態様において、酸は組成物の０.０５重量％から５重量％の間の 量で存在し得る。 更に別の態様において、マクロライドは組成物の１から１５重量％の量で存在
し得る。
ライド対酸の重量比は、２０：１まで、例えば、１：５、例えば、１：１であり
得る。更に別の態様において、酸は組成物の０.０５重量％から５重量％の間の 量で存在し得る。 更に別の態様において、マクロライドは組成物の１から１５重量％の量で存在
し得る。
【０１１５】 医薬組成物のタイプは厳密ではない。それは固体であり得るが、好ましくは液
体である。マクロライドは、例えば、上記で定義のようなエマルジョン、例えば
、マイクロエマルジョン前濃縮物、またはエマルジョン前濃縮物に調剤され、一
定量の酸と組合わせる。酸安定化組成物は、経腸的に、例えば、経口的に、例え
ば、カプセルまたはドリンク溶液として、または非経腸的に、例えば、輸液濃縮
物として投与し得る。経口投与が好ましい。
体である。マクロライドは、例えば、上記で定義のようなエマルジョン、例えば
、マイクロエマルジョン前濃縮物、またはエマルジョン前濃縮物に調剤され、一
定量の酸と組合わせる。酸安定化組成物は、経腸的に、例えば、経口的に、例え
ば、カプセルまたはドリンク溶液として、または非経腸的に、例えば、輸液濃縮
物として投与し得る。経口投与が好ましい。
【０１１６】 本発明の全組成物の利用性は、例えば、活性剤の同等の血中レベルをもたらす
活性剤用量の既知の指標における；例えば、２.５mgから１０００mgの活性剤を １日当たり、７５キログラムの哺乳類、例えば、成人、および標準動物モデルに
使用して標準臨床試験で観察され得る。組成物により提供される活性剤の増加し
たバイオアベイラビリティーは、例えば、上記のような標準動物試験および臨床
試験で観察され得る。
活性剤用量の既知の指標における；例えば、２.５mgから１０００mgの活性剤を １日当たり、７５キログラムの哺乳類、例えば、成人、および標準動物モデルに
使用して標準臨床試験で観察され得る。組成物により提供される活性剤の増加し
たバイオアベイラビリティーは、例えば、上記のような標準動物試験および臨床
試験で観察され得る。
【０１１７】 特定の患者に投与する活性剤の最適量は、マクロライド化合物、例えば、ラパ
マイシンへの個々の反応および代謝が変化し得るため、注意深く考慮されなけれ
ばならない。活性剤の血清レベルを、放射免疫アッセイ、モノクローナル抗体ア
ッセイ、または適当な慣用手段により追跡するのが有利であり得る。マクロライ
ドの投与量は、一般に、７５キログラムの成人で、１から１０００mg／日、例え
ば、２.５mgから１０００mg／日、好ましくは２５mgから５００mgであり、最適 な投与量は、約５０から１００mg／日である。十分な結果が、一つが５０mgおよ
び一つが２５mgを含む２錠のカプセルの形で；または各々２５mgを含む３カプセ
ルの形で、約７５mg／日投与することにより得られる。サイクロスポリン投与量
は、２５から１０００mg／日(好ましくは５０mgから５００mg)、およびＦＫ５０
６投与量は２.５mgから１０００mg／日(好ましくは１０mgから２５０mg)である 。０.５から５mg／体重kg／日の間の１日の投与量が、４０−Ｏ−(２−ヒドロキ
シ)エチルラパマイシンの投与に関して示される。
マイシンへの個々の反応および代謝が変化し得るため、注意深く考慮されなけれ
ばならない。活性剤の血清レベルを、放射免疫アッセイ、モノクローナル抗体ア
ッセイ、または適当な慣用手段により追跡するのが有利であり得る。マクロライ
ドの投与量は、一般に、７５キログラムの成人で、１から１０００mg／日、例え
ば、２.５mgから１０００mg／日、好ましくは２５mgから５００mgであり、最適 な投与量は、約５０から１００mg／日である。十分な結果が、一つが５０mgおよ
び一つが２５mgを含む２錠のカプセルの形で；または各々２５mgを含む３カプセ
ルの形で、約７５mg／日投与することにより得られる。サイクロスポリン投与量
は、２５から１０００mg／日(好ましくは５０mgから５００mg)、およびＦＫ５０
６投与量は２.５mgから１０００mg／日(好ましくは１０mgから２５０mg)である 。０.５から５mg／体重kg／日の間の１日の投与量が、４０−Ｏ−(２−ヒドロキ
シ)エチルラパマイシンの投与に関して示される。
【０１１８】 医薬組成物は、好ましくは、単位投与形に調剤し、例えば、それらを経口投与
可能カプセル殻に充填し得る。カプセル殻は、軟または硬ゼラチンカプセル殻で
あり得る。医薬組成物が単位投与形であるとき、各単位投与形は、適当には１０
から１００mgの間の活性剤、より好ましくは１０から５０mgの間；例えば、１５
、２０、２５または５０mgを含む。このような単位投与形は、治療の具体的な目
的、治療相等に依存して１日１から５回投与するのに適している。
可能カプセル殻に充填し得る。カプセル殻は、軟または硬ゼラチンカプセル殻で
あり得る。医薬組成物が単位投与形であるとき、各単位投与形は、適当には１０
から１００mgの間の活性剤、より好ましくは１０から５０mgの間；例えば、１５
、２０、２５または５０mgを含む。このような単位投与形は、治療の具体的な目
的、治療相等に依存して１日１から５回投与するのに適している。
【０１１９】 しかし、所望により、医薬組成物はドリンク溶液形であり得、飲用に適したエ
マルジョン、例えばマイクロエマルジョン系を提供するために、水または他の水
性媒体を含み得る。
マルジョン、例えばマイクロエマルジョン系を提供するために、水または他の水
性媒体を含み得る。
【０１２０】 医薬組成物は、その内容を本明細書に引用して包含させるＥＰ４２７６８０の
４０および４１頁、およびＰＣＴ／ＥＰ９３／０２６０４の５および６頁に記載
の条件の処置および予防に特に有効である。
４０および４１頁、およびＰＣＴ／ＥＰ９３／０２６０４の５および６頁に記載
の条件の処置および予防に特に有効である。
【０１２１】 医薬組成物は： ａ)臓器または組織移植拒絶の処置および予防、例えば、心臓、肺、複合心肺、 肝臓、腎臓、膵臓、皮膚または角膜移植のレシピエントの処置。医薬組成物はま
た、時々骨髄移植後に発生する移植片対宿主病の予防にも処方される。 ｂ)自己免疫疾患および炎症性状態、特に関節炎(例えば、関節リウマチ、慢性進
行性関節炎および変形関節炎)およびリウマチ病のような、自己免疫要素を含む 病因の炎症性状態の処置および予防；そして ｃ)多剤耐性(ＭＤＲ)の処置 に特に有用である。
た、時々骨髄移植後に発生する移植片対宿主病の予防にも処方される。 ｂ)自己免疫疾患および炎症性状態、特に関節炎(例えば、関節リウマチ、慢性進
行性関節炎および変形関節炎)およびリウマチ病のような、自己免疫要素を含む 病因の炎症性状態の処置および予防；そして ｃ)多剤耐性(ＭＤＲ)の処置 に特に有用である。
【０１２２】 更なる態様において、本発明は自己免疫または炎症性状態の処置および予防の
ための、または移植拒絶の処置および予防のための、または多剤耐性の処置のた
めの医薬の製造における、本発明の組成物の使用を提供する。 マクロライド活性剤は抗腫瘍および抗真菌活性も示し、従って、その医薬組成
物は抗腫瘍および抗真菌剤として使用できる。
ための、または移植拒絶の処置および予防のための、または多剤耐性の処置のた
めの医薬の製造における、本発明の組成物の使用を提供する。 マクロライド活性剤は抗腫瘍および抗真菌活性も示し、従って、その医薬組成
物は抗腫瘍および抗真菌剤として使用できる。
【０１２３】 上記で引用した全ての引用文献の内容、特に例示化合物は、引用して本明細書
に包含し、特に、例示化合物の各々は下記の実施例のマクロライドとして使用し
得る。
に包含し、特に、例示化合物の各々は下記の実施例のマクロライドとして使用し
得る。
【０１２４】 実施例 以下は本発明の組成物の説明のみの目的で記載する。特記しない限り、成分は
各組成物をベースにした重量％で示す。
各組成物をベースにした重量％で示す。
【０１２５】 Miglyol(登録商標)812はCondea社, Germanyからである。 Labrafil(登録商標)M2125CS、Gelucire(登録商標)44/14、Maisine(登録商標) 、Lauroglycol(登録商標)90は、Gatefosse社, Franceからである。 Tegin(登録商標)Oは、約５５−６５％純粋であり、残りはジグリセリドを含む
、Goldschmitt, Essen, Germanyから得られる代表的モノグリセリドである。 Neobee(登録商標)M05はStepan Europe, Franceからである。 GMOrphic(登録商標)80は、約９４％純粋であり、残りはジグリセリドを含む、
Eastman Chemicals Co., Kingsport, CN USAから得られる、代表的モノグリセリ
ドである。 Synperonic(登録商標)PEL44はICI, UKからの代表的ポロキサマーである。 Simulsol(登録商標)Il-50はSeppic, Franceからである。 Cremophor(登録商標)RH40は、BASF, Germanyからである。 Sunfat(登録商標)GDC-Nは、太陽化学工業株式会社、日本からである。 Cetiol(登録商標)HEはHenkel KGaA, Germanyからである。
、Goldschmitt, Essen, Germanyから得られる代表的モノグリセリドである。 Neobee(登録商標)M05はStepan Europe, Franceからである。 GMOrphic(登録商標)80は、約９４％純粋であり、残りはジグリセリドを含む、
Eastman Chemicals Co., Kingsport, CN USAから得られる、代表的モノグリセリ
ドである。 Synperonic(登録商標)PEL44はICI, UKからの代表的ポロキサマーである。 Simulsol(登録商標)Il-50はSeppic, Franceからである。 Cremophor(登録商標)RH40は、BASF, Germanyからである。 Sunfat(登録商標)GDC-Nは、太陽化学工業株式会社、日本からである。 Cetiol(登録商標)HEはHenkel KGaA, Germanyからである。
【０１２６】 粒子サイズ測定は２０℃で、１ml組成物を１０から１００mlの水に希釈して、
例えば、Malvern InstrumentsのMalvern ZetaSizer No.3を使用して、光子相関 スペクトロスコピーにより行う。
例えば、Malvern InstrumentsのMalvern ZetaSizer No.3を使用して、光子相関 スペクトロスコピーにより行う。
【０１２７】 実施例１： 経口ドリンク溶液の調製 組成物を以下の組成から作る。ある組成物は濁っているが、所望により、４０
℃に温め、１：１０の希釈で、非不透明、または半透明液体となり、それは粒子
を含み、そのサイズはZetasizerで測定する。
℃に温め、１：１０の希釈で、非不透明、または半透明液体となり、それは粒子
を含み、そのサイズはZetasizerで測定する。
【表１】
【０１２８】
【表２】
【０１２９】
【表３】
【０１３０】
【表４】
【０１３１】
【表５】
【０１３２】
【表６】
【０１３３】 これらの組成物は、硬および軟ゼラチンカプセルにカプセル封入し得る。 他の例は、Synperonic(登録商標)PEL44、GMOrphic(登録商標)80、Tegin(登録 商標)O、Labrafil(登録商標)M2125CS、α−トコフェロール、エタノール、プロ ピレングリコールを除いてなし得る。更なる例は、クエン酸トリエチル、Ｎ−メ
チルピロリドン、Sunfat(登録商標)GDC-N、Lauroglycol(登録商標)90、オレイル
アルコール、Cetiol(登録商標)HE、アセチルクエン酸トリエチル、ベンジルアル
コール、またはオレイン酸を、特記の第２成分のいずれかと置き換えてなし得る
。
チルピロリドン、Sunfat(登録商標)GDC-N、Lauroglycol(登録商標)90、オレイル
アルコール、Cetiol(登録商標)HE、アセチルクエン酸トリエチル、ベンジルアル
コール、またはオレイン酸を、特記の第２成分のいずれかと置き換えてなし得る
。
【０１３４】 例示した組成物は、例えば、移植拒絶の予防、または自己免疫疾患の処置に、
１から５単位投与量／日で２から５mg／kg／日の投与量を投与することにより有
用である。本実施例は、シクロスポリンを特定の例として記載しているが、同等
の組成物が、マクロライドまたは他の活性剤を用いて得られ得る。
１から５単位投与量／日で２から５mg／kg／日の投与量を投与することにより有
用である。本実施例は、シクロスポリンを特定の例として記載しているが、同等
の組成物が、マクロライドまたは他の活性剤を用いて得られ得る。
【０１３５】 希釈後の視覚的調査により、各組成物は透明で安定なマイクロエマルジョンを
形成する。
形成する。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年５月５日（２０００．５．５）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 37/02 Ａ６１Ｋ 37/02 (31)優先権主張番号 ９８０５１９９．８ (32)優先日 平成10年３月11日(1998．3．11) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 バルバラ・ヘベルリン スイス、ツェーハー−4125リーヘン、ハゼ ルライン77番 (72)発明者 アルミン・マインツァー ドイツ連邦共和国デー−79426ブッギンゲ ン、フリーダーベーク２番 Ｆターム(参考） 4C076 AA17 BB01 CC07 CC32 DD01E DD01N DD37E DD37N DD41E DD41N DD46E DD46F DD46N DD47E DD47N EE16E EE16N EE23E EE23F EE23N FF15 FF34 FF36 4C084 AA03 BA44 DA11 MA05 MA22 MA52 NA02 NA03 NA11 ZB082 4C086 AA01 AA02 CB22 MA03 MA05 MA07 MA22 MA52 NA02 NA03 NA11 ZB35
Claims (17)
- 【請求項１】 １)サイクロスポリンまたはマクロライドおよび以下のもの を含む担体媒体 ２)(ｉ)クエン酸トリエチルまたはアセチルクエン酸トリエチル、 (ii)ポリエチレングリコールグリセリルＣ6−Ｃ10脂肪酸エステル、 (iii)グリセリルジＣ6−Ｃ16脂肪酸エステル、 (iv)グリセリルモノＣ6−Ｃ14脂肪酸エステル、 (ｖ)Ｃ6−Ｃ16脂肪酸エステルのモノ、ジグリセリドの混合物 (vi)プロピレングリコールモノＣ6−Ｃ12脂肪酸エステル、 (vii)脂肪酸およびアルコール、 (viii)Ｎ−メチルピロリドン、 (ix)グリセロールトリアセテート、 (ｘ)ベンジルアルコール、 (xi)アルキレンポリオールエーテルまたはエステル からなる群から選択される第２成分、 ３)親油性成分、そして ４)界面活性剤 を含むが、ただし、成分２)が (ａ)クエン酸トリエチルからなる場合、該組成物はエタノールを含まないか、実
質的に含まない、および／または (ｂ)Ｃ8−Ｃ10脂肪酸のモノ、ジグリセリドの混合物からなる場合、該組成物は Ｃ6−Ｃ12脂肪酸トリグリセリドを含まないか、実質的に含まない、 経口投与用エマルジョンまたはマイクロエマルジョン前濃縮物の形の組成物。 - 【請求項２】 サイクロスポリンまたはマクロライドを、組成物の１から１
５重量％の量で含む、請求項１記載の組成物。 - 【請求項３】 担体媒体の５から５０重量％の量の第２成分、５から８５重
量％の量の親油性成分および５から８０重量％の量の界面活性剤を含む、請求項
１または２記載の組成物。 - 【請求項４】 該組成物のサイクロスポリンまたはマクロライド、第２成分
、親油性成分および界面活性剤の相対的比率は、該組成物１重量部対１から１０
重量部の水の比率まで水で希釈されたとき、２００nmより小さい平均サイズの粒
子を有する水中油型マイクロエマルジョンが本質的に形成されるものである、請
求項１から３のいずれかに記載の組成物。 - 【請求項５】 サイクロスポリンがサイクロスポリンＡである、請求項１か
ら４のいずれかに記載の組成物。 - 【請求項６】 第２成分がクエン酸トリエチルである、請求項１から５のい
ずれかに記載の組成物。 - 【請求項７】 第２成分がＮ−メチルピロリドンである、請求項１から６の
いずれかに記載の組成物。 - 【請求項８】 親油性成分が、(ｉ)中鎖脂肪酸トリグリセリド、(ii)混合モ
ノ、ジ、トリグリセリド、および(iii)エステル交換エトキシル化植物油からな る群から選択される、請求項１から７のいずれかに記載の組成物。 - 【請求項９】 界面活性剤が(ｉ)天然または水素化植物油とエチレンオキサ
イドの反応産物、および(ii)ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから
なる群から選択される、請求項１から８のいずれかに記載の組成物。 - 【請求項１０】 サイクロスポリンまたはマクロライド：第２成分：親油性
成分：界面活性剤の比が、重量をベースにして１：０.１から１０：１から１０ ：１から１０である、請求項１から９のいずれかに記載の組成物。 - 【請求項１１】 親水性共界面活性剤が更に存在する、請求項１から１０の
いずれかに記載の組成物。 - 【請求項１２】 親水性共界面活性剤がポリオキシエチレンポリオキシプロ
ピレンブロックコポリマーである、請求項１１記載の組成物。 - 【請求項１３】 第２成分と親水性共界面活性剤が、重量をベースにして１
：０.１から５の比率で合わさった、請求項１１または１２記載の組成物。 - 【請求項１４】 単位投与形である、請求項１から１３のいずれかに記載の
組成物。 - 【請求項１５】 請求項１から１４のいずれかに記載の医薬組成物を経口投
与することを含む、サイクロスポリンまたはマクロライド治療中の患者のサイク
ロスポリンまたはマクロライドのバイオアベイラビリティーの可変性を減少する
方法。 - 【請求項１６】 サイクロスポリンまたはマクロライド治療を必要とする患
者に、請求項１から１５のいずれかに記載の組成物を組成物を経口投与すること
を含む、医薬組成物を経口投与する方法。 - 【請求項１７】 自己免疫または炎症性状態の処置および予防のための、ま
たは移植拒絶の処置および予防のための、または多剤耐性の処置のための医薬の
製造における、請求項１から１６のいずれかに記載の組成物の使用。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9804742.6A GB9804742D0 (en) | 1998-03-06 | 1998-03-06 | Organic compounds |
| GB9804742.6 | 1998-03-06 | ||
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