JP2011513431A - 糖尿病の治療のためのオキサジアゾアントラセン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
。
以下の定義は、定義される用語を明確にするのであって、限定するものではない。本明細書に使用する特別な用語が具体的には定義されないとしても、そのような用語を不明確とみなしてはならない。むしろ、用語は、その通常の意味内で使用される。
本明細書に使用されるように、「アルケニルオキシ」という用語は、Rxがアルケニルである基:RxO−を意味する。
本明細書に使用されるように、「アルキルスルファニル」という用語は、Rxがアルキルである基:RxS−を意味する。
本明細書に使用されるように、「アルキニルスルファニル」という用語は、Rxがアルキニルである基:RxS−を意味する。
本明細書に使用されるように、「アルケニルスルフィニル」という用語は、Rxがアルケニルである基:RxS(O)−を意味する。
本明細書に使用されるように、「アルキルスルホニル」という用語は、Rxがアルキルである基:RxSO2−を意味する。
本明細書に使用されるように、「アルキニルスルホニル」という用語は、Rxがアルキニルである基:RxSO2−を意味する。
本明細書に使用されるように、「縮合アリールシクロアルキル」という用語は、シクロアルキル基へ縮合した1又は2のアリール基を意味し、このシクロアルキル及びアリール基は2つの原子を共有して、ここではシクロアルキル基が置換点である。本明細書に使用する「縮合アリールシクロアルキル」の例には、1−インダニル、2−インダニル、9−フルオレニル、1−(1,2,3,4−テトラヒドロナフチル)、及び
本明細書に使用されるように、「縮合アリールシクロアルキレン」という用語は、シクロアルキル基が二価である、縮合アリールシクロアルキルを意味する。例には、9,1−フルオレニレン、
本明細書に使用されるように、「縮合ヘテロシクリルアリール」という用語は、アリール基へ縮合した1又は2のヘテロシクリル基を意味し、このアリール及びヘテロシクリル基は2つの原子を共有して、ここではアリール基が置換点である。本明細書に使用する「縮合ヘテロシクリルアリール」の例には、3,4−メチレンジオキシ−1−フェニル、及び
本明細書に使用されるように、「縮合ヘテロシクリルアリーレン」という用語は、アリール基が二価である、縮合ヘテロシクリルアリールを意味する。例には、
本明細書に使用されるように、「縮合アリールヘテロシクリル」という用語は、ヘテロシクリル基へ縮合した1又は2のアリール基を意味し、このヘテロシクリル及びアリール基は2つの原子を共有して、ここではヘテロシクリル基が置換点である。本明細書に使用する「縮合アリールヘテロシクリル」の例には、2−(1,3−ベンゾジオキソリル)、及び
本明細書に使用されるように、「縮合アリールヘテロシクリレン」という用語は、ヘテロシクリル基が二価である、縮合アリールヘテロシクリルを意味する。例には、
本明細書に使用されるように、「縮合シクロアルキルヘテロアリール」という用語は、ヘテロアリール基へ縮合した1又は2のシクロアルキル基を意味し、このヘテロアリール及びシクロアルキル基は2つの原子を共有して、ここではヘテロアリール基が置換点である。本明細書に使用する「縮合シクロアルキルヘテロアリール」の例には、5−アザ−6−インダニル、及び
本明細書に使用されるように、「縮合シクロアルキルヘテロアリーレン」という用語は、ヘテロアリール基が二価である、縮合シクロアルキルヘテロアリールを意味する。例には、
本明細書に使用されるように、「縮合ヘテロアリールシクロアルキル」という用語は、シクロアルキル基へ縮合した1又は2のヘテロアリール基を意味し、このシクロアルキル及びヘテロアリール基は2つの原子を共有して、ここではシクロアルキル基が置換点である。本明細書に使用する「縮合ヘテロアリールシクロアルキル」の例には、5−アザ−1−インダニル、及び
本明細書に使用されるように、「縮合ヘテロアリールシクロアルキレン」という用語は、シクロアルキル基が二価である、縮合ヘテロアリールシクロアルキルを意味する。例には、
本明細書に使用されるように、「縮合ヘテロシクリルヘテロアリール」という用語は、ヘテロアリール基へ縮合した1又は2のヘテロシクリル基を意味し、このヘテロアリール及びヘテロシクリル基は2つの原子を共有して、ここではヘテロアリール基が置換点である。本明細書に使用する「縮合ヘテロシクリルヘテロアリール」の例には、1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン−8−イル、及び
本明細書に使用されるように、「縮合ヘテロシクリルヘテロアリーレン」という用語は、ヘテロアリール基が二価である、縮合ヘテロシクリルヘテロアリールを意味する。例には、
本明細書に使用されるように、「縮合ヘテロアリールヘテロシクリル」という用語は、ヘテロシクリル基へ縮合した1又は2のヘテロアリール基を意味し、このヘテロシクリル及びヘテロアリール基は2つの原子を共有して、ここではヘテロシクリル基が置換点である。本明細書に使用する「縮合ヘテロアリールヘテロシクリル」の例には、−5−アザ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−イル、及び
本明細書に使用されるように、「縮合ヘテロアリールヘテロシクリレン」という用語は、ヘテロシクリル基が二価である、縮合ヘテロアリールヘテロシクリルを意味する。例には、
本明細書に使用されるように、「アシル」という用語は、Rxが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、又はヘテロシクリルである基:RxC(O)−を意味する。
本明細書に使用されるように、「ヘテロアロイル」という用語は、Rxがヘテロアリールである基:RxC(O)−を意味する。
本明細書に使用されるように、「アシルオキシ」という用語は、Rxが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、又はヘテロシクリルである基:RxC(O)O−を意味する。
本明細書に使用されるように、「ヘテロアロイルオキシ」という用語は、Rxがヘテロアリールである基:RxC(O)O−を意味する。
本明細書に使用されるように、「ハロアルキル」という用語は、少なくとも1つのハロゲンで置換されている、本明細書に定義されるようなアルキル基を意味する。本明細書に使用される分岐鎖又は直鎖「ハロアルキル」基の例には、限定されないが、1以上のハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードで独立して置換された、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、及びt−ブチルが含まれる。「ハロアルキル」という用語には、−CF3といったペルフルオロアルキル基のような置換基も含まれると解釈すべきである。
本明細書に使用されるように、「シアノ」という用語は、基:−CNを意味する。
本明細書に使用されるように、「アジド」という用語は、基:−N3を意味する。
本明細書に使用されるように、「アミノスルホニル」という用語は、置換基:−SO2NH2を意味する。
本明細書に使用されるように、「カルボキシ」及び「カルボキシル」という用語は、置換基:−COOHを意味する。
本明細書に使用されるように、「スルファニル」という用語は、置換基:−S−を意味する。
本明細書に使用されるように、「スルホニル」という用語は、置換基:−S(O)2−を意味する。
本明細書に使用されるように、「直結合」という用語は、構造変数の細目の一部である場合、「直結合」とみなされる変数に接する(先行及び後続する)置換基の直接の連結を意味する。2以上の連続した変数がそれぞれ「直結合」として特定される場合、「直結合」として特定されるこれら2以上の連続した変数に接する(先行及び後続する)置換基は、直接連結している。
本発明の態様は、置換テトラヒドロイソキノリン誘導体、その組成物、及び使用の方法を含む。本発明は、多様なやり方で具現化することができる。
Rは、−(CH2)p−G1−L1−G2であり、ここで
L1は、直結合、−CH2−、−O−、−N(R16)−、−C(O)−、−CON(R16)−、−N(R16)C(O)−、−N(R16)SO2−、−SO2N(R16)−、−C(O)−O−、−O−C(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、及び−C≡C−からなる群より選択され、ここでR16は、−水素、−アルキル、−アリール、−アルキレン−アリールからなる群より選択され;
G1は、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、縮合アリールシクロアルキレン、縮合シクロアルキルアリーレン、縮合シクロアルキルヘテロアリーレン、縮合ヘテロシクリルアリーレン、及び縮合ヘテロシクリルヘテロアリーレンからなる群より選択され、ここでG1は、R10より独立して選択される置換基で1〜4回置換されていてもよく、ここでR10は、Rbであり、
G2は、−アリール、−ヘテロアリール、−縮合アリールシクロアルキル、−縮合シクロアルキルアリール、−縮合シクロアルキルヘテロアリール、−縮合ヘテロシクリルアリール、及び−縮合ヘテロシクリルヘテロアリールからなる群より選択され、ここでG2は、R11より独立して選択される置換基で1〜4回置換されていてもよく、ここでR11は、Rbであり、
R1は、−CO2H、−CO2R12、−C(O)NH2、−C(O)NHR12、−テトラゾール、及び酸等価対からなる群より選択され、ここでR12は、−C1−10アルキル、−シクロアルキル、及び−アリールからなる群より選択され、ここでR12は、Rcより独立して選択される基で1〜4回置換されていてもよく;
R2は、−水素、−アルキル、−フェニル、−シクロアルキル、−アルキレン−シクロアルキル、及び−アルキレン−フェニルからなる群より選択され、ここでアルキル、フェニル、及びシクロアルキル基は、Rcより独立して選択される基で1〜4回置換されていてもよく;
R3は、Raより選択され;
R4は、Raより選択され;そして
R5は、−G3−L2−Q2−L3−G4であり、ここで
L2とL3は、直結合、−CH2−、−O−、−N(R26)−、−C(O)−、−CON(R26)−、−N(R26)C(O)−、−N(R26)CON(R27)−、−N(R26)C(O)O−、−OC(O)N(R26)−、−N(R26)SO2−、−SO2N(R26)−、−C(O)−O−、−O−C(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、及び−N(R26)SO2N(R27)−からなる群より独立して選択され、ここでR26とR27は、水素、−アルキル、−アリール、及び−アルキレン−アリールからなる群より独立して選択され、ここでR26とR27は、Rcで1〜4回置換されていてもよく;又はR26とR27は、それらが付く原子と一緒になって、酸素、窒素、及びイオウより独立して選択される0〜2の追加ヘテロ原子を含有する5〜7員の複素環式環を形成し;
Q2は、直結合、C1−10アルキレン、C2−10アルケニレン、及びC2−10アルキニレンからなる群より選択され、
G3は、−アリーレン、−シクロアルキレン、−ヘテロシクリレン、−ヘテロアリーレン、−縮合アリールシクロアルキレン、−縮合シクロアルキルアリーレン、−縮合シクロアルキルヘテロアリーレン、−縮合ヘテロシクリルアリーレン、及び−縮合ヘテロシクリルヘテロアリーレンからなる群より選択され、ここでG3は、R8より独立して選択される置換基で1〜4回置換されていてもよく、ここでR8は、Rbより選択され、
G4は、−アリール、−シクロアルキル、−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール、−縮合アリールシクロアルキル、−縮合シクロアルキルアリール、−縮合シクロアルキルヘテロアリール、−縮合ヘテロシクリルアリール、及び−縮合ヘテロシクリルヘテロアリールからなる群より選択され、ここでG4は、R9より独立して選択される置換基で1〜4回置換されていてもよく、ここでR9は、Rbより選択され、
環B及びCは、Rbからなる群より独立して選択される置換基で1〜4回置換されていてもよく;
Raは:
a)−水素、
b)−S(O)mRd、
c)−S(O)2ORd、
d)−S(O)mNRdRe、
e)−C(O)Rd、
f)−CO2Rd、
g)−C(O)NRdRe、
h)−ハロアルキル、
i)−シクロアルキル、
j)−ヘテロシクリル、
k)−C1−10アルキル、
l)−C2−10アルケニル、
m)−C2−10アルキニル、
n)−アリール、
o)−ヘテロアリール、
p)−C1−10アルキレン−アリール、
q)−C2−10アルキニレン−アリール、
r)−C1−10アルキレン−ヘテロアリール、
s)−C2−10アルキニレン−ヘテロアリール、及び
t)−C(RfRg)n−アリールからなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びシクロアルキル基は、Rcより独立して選択される基で1〜4回置換されていてもよく;
Rbは:
a)−シクロアルキル、
b)−シアノ、
c)−ORd、
d)−NO2、
e)−ハロゲン、
f)−S(O)mRd、
g)−SRd、
h)−S(O)2ORd、
i)−S(O)mNRdRe、
j)−NRdRe、
k)−O(CRfRg)nNRdRe、
l)−C(O)Rd、
m)−CO2Rd、
n)−CO2(CRfRg)nCONRdRe、
o)−OC(O)Rd、
p)−C(O)NRdRe、
q)−NRdC(O)Re、
r)−OC(O)NRdRe、
s)−NRdC(O)ORe、
t)−NRdC(O)NRdRe、
u)−CF3、
v)−OCF3、
w)−ハロアルキル、
x)−ハロアルコキシ、
y)−C1−10アルキル、
z)−C2−10アルケニル、
aa)−C2−10アルキニル、
ab)−C1−10アルキレン−アリール、
ac)−C1−10アルキレン−ヘテロアリール、及び
ad)−ヘテロアリールからなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びシクロアルキル基は、Rcより独立して選択される基で1〜4回置換されていてもよく;
Rcは:
a)−ハロゲン、
b)−アミノ、
c)−カルボキシ、
d)−シアノ、
e)−C1−4アルキル、
f)−O−C1−4アルキル、
g)−O−CF3、
h)−シクロアルキル、
i)−O−シクロアルキル、
j)−アリール、
k)−C1−4アルキレン−アリール、
l)−ヒドロキシ、
m)−CF3、
n)−ハロアルキル、
o)−ハロアルコキシ、
p)−O−アリール、
q)−ヘテロアリール、
r)−ヘテロアリーレン−C1−10アルキル、
s)−ヘテロシクリル、
t)−CO2−C1−10アルキル、
u)−CO2−C1−10アルキル−アリール、
v)−縮合アリールシクロアルキル、
w)−アルキニレン−ヘテロアリール、
x)−アルキレン−アリール、
y)−アルキニレン−アリール、
z)−ニトロ、
aa)−N(H)−C(O)−C1−6アルキル、及び
bb)−S−C1−6アルキルからなる群より選択され、
RdとReは、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、シクロアルキル、−C1−10アルキレン−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル基は、Rcより独立して選択される1〜4の置換基で置換されていてもよく;又はRdとReは、それらが付く原子と一緒に、酸素、イオウ、及び窒素より独立して選択される0〜2の追加ヘテロ原子を含有して、Rcで1〜3回置換されていてもよい5〜7員の複素環式環を形成し、
RfとRgは、水素、C1−10アルキル、シクロアルキル、−C1−10アルキレン−シクロアルキル、−カルボキシ、及びアリールからなる群より独立して選択され、ここでアルキル、シクロアルキル、及びアリール基は、Rcより独立して選択される1〜4の置換基で置換されていてもよく;又はRfとRgは、それらが付く炭素と一緒に、酸素、イオウ、及び窒素より独立して選択される0〜2のヘテロ原子を含有して、Rcで1〜3回置換されていてもよい5〜7員の環を形成し;
mは、1〜2の整数であり;
nは、1〜10の整数であり;そして
pは、0〜2の整数である]の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
第三の例示態様において、本発明は、置換基がアリール基であるときに該アリール基がフェニル基である、第一又は第二の例示態様の化合物に関する。
第七の例示態様において、本発明は、R1が−CO2Hである、第一乃至第五の例示態様の化合物に関する。
第九の例示態様において、本発明は、R2が水素である、第一乃至第七の例示態様の化合物に関する。
第十一の例示態様において、本発明は、L1が直結合である、第一乃至第十の例示態様の化合物に関する。
pが1であり;
G1は、置換又は未置換フェニルであり;
L1は、直結合、−O−、及び−N(H)C(O)−からなる群より選択され;そして
G2は、R11より独立して選択される置換基で1〜4回置換されるフェニル基であり、そしてG2は:
a)−C1−10アルキル、
b)−ハロアルキル、
c)−ハロアルコキシ、
d)−CF3、
e)−OCF3、
f)−ハロゲン、
g)−O−Rd、
h)−シアノ、
i)−C(O)Rd、
j)−NRdRe、
k)−シクロアルキル、及び
l)−CO2Rdからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換され、ここでアルキル及びシクロアルキル基は、Rcより独立して選択される基で1〜4回置換されていてもよい、第一乃至第九の例示態様の化合物に関する。
pが1であり;
G1は、C2−10アルキレンであり;
L1は、直結合であり;そして
G2は、置換又は未置換フェニル基である、第一乃至第九の例示態様の化合物に関する。
pが1であり;
G1は、−C≡C−であり;
L1は、直結合であり;そして
G2は、R11より独立して選択される置換基で1〜4回置換される、置換又は未置換フェニル基であり、そしてG2は:
a)−C1−10アルキル、
b)−ハロアルキル、
c)−ハロアルコキシ、
d)−CF3、
e)−OCF3、
f)−ハロゲン、
g)−O−Rd、
h)−シアノ、
i)−C(O)Rd、
j)−NRdRe、
k)−シクロアルキル、
l)−CO2Rdからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換され、ここで該アルキル及びシクロアルキル基は、Rcより独立して選択される基で1〜4回置換されていてもよい、第一乃至第九の例示態様の化合物に関する。
pが1であり;
G1は、置換又は未置換フェニルであり;
L1は、直結合であり;そして
G2は、インドール、ピリジン、ピリミジン、キノリン、イソオキサゾールからなる群より選択され、ここでG2は、置換されていても未置換であってもよい、第一乃至第九の例示態様の化合物に関する。
pが1であり;
G1は、未置換フェニルであり;
L1は、直結合であり;そして
G2は、シアノ基で置換されたフェニルである、第一乃至第九の例示態様の化合物に関する。
a)−C1−10アルキル、
b)−フェニル、
c)−チオフェンイル、
d)−フラニル、
e)−ピリジル、
f)−C1−10アルキレン−ピリジル、
g)−C1−10アルキレン−アミノチアゾリル、
h)−C1−10アルキレン−イミダゾリル、
i)−C1−10アルキレン−オキサゾリル、
j)−C1−10アルキレン−チオフェンイル、
k)−C2−10アルキニレン−フェニル、
l)−C2−10アルキニレン−チオフェンイル、
m)−C2−10アルキニレン−ピリジル、
n)−C2−10アルキニレン−ピリミジニル、
o)−SO2−フェニル、
p)−CO2−C1−10アルキル、
q)−CO2−シクロアルキル、
r)−CO2−テトラヒドロフラニル、
s)−CO2−テトラヒドロピラニル、
t)−CO2−C1−10アルキレン−シクロアルキル、
u)−CO2−C2−10アルキニル、
v)−CO2−CH2−C≡C−フェニル、
w)−C(O)−C1−10アルキル、
x)−C(O)−フェニル、
y)−C(O)−ナフチル、
z)−C(O)−シクロアルキル、
aa)−C(O)−フラニル、
bb)−C(O)−チオフェンイル、
cc)−C(O)−イソオキサゾリル、
dd)−C(O)−C1−10アルキレン−シクロアルキル、
ee)−C(O)−NH−C1−10アルキル、
ff)−C(O)−NH−フェニル、及び
gg)−C(O)−N(シクロアルキル)−C1−10フェニルからなる群より選択され、ここで該アルキル、アルキニル、シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、ナフチル、チオフェンイル、フラニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、及びイソオキサゾリル基は、Rcより独立して選択される基で1〜4回置換されていてもよい、第一乃至第十六の例示態様の化合物に関する。
第十九の例示態様において、本発明は、R3が:
a)−CO2−tert−ブチル、
b)−CO2−n−ヘキシル、
c)−CO2−イソプロピル、
d)−CO2−(tert−ブチルシクロヘキシル)、
e)−CO2−テトラヒドロフラン−2−イル、
f)−CO2−テトラヒドロピラン−4−イル、
g)−CO2−CH2−シクロプロピル、
h)−C(O)NH−(tert−ブチルフェニル)、
i)−C(O)−ピペリジン−2−イル、
j)−C(O)−NH−(トリフルオロメトキシフェニル)、
k)−C(O)−NH−(1,1−ジフェニルメチル)、
l)−C(O)−イソプロピル、
m)−C(O)−フェニル、
n)−C(O)−(フルオロフェニル)、
o)−C(O)−(クロロフェニル)、
p)C(O)−(シアノフェニル)、
q)−C(O)−ピリジン−2−イル、
r)−C(O)−ピリミジン−4−イル、
s)−C(O)−フラン−2−イル、
t)−C(O)−シクロブチル、
u)−C(O)−シクロペンチル、
v)−C(O)−シクロヘキシル、
w)−C(O)−チオフェン−2−イル、
x)−C(O)−ベンジル、
y)−C(O)−(フルオロベンジル)、
z)−C(O)−(クロロベンジル)、
aa)−C(O)−(シアノベンジル)、
bb)−C(O)−(2,5−ジメチル−オキサゾール−4−イル)、
cc)−CH2−オキサゾール−2−イル、
dd)−CH2−(1−メチルイミダゾール−2−イル)、
ee)−CH2−ピリジン−2−イル、
ff)−CH2−フラン−2−イル、
gg)−CH2−チアゾール−2−イル、
hh)−CH2−C≡C−ピリミジン−2−イル、
ii)−CH2−C≡C−フェニル、
jj)−CH2−チオフェン−2−イル、
kk)−(R)−1−(フェニル)−プロピル、及び
ll)−(S)−1−(フェニル)−プロピルからなる群より選択される、第一乃至第十六の例示態様の化合物に関する。
a)−水素、
b)−C1−6アルキル、及び
c)−C(O)−C1−6アルキルからなる群より選択される、第一乃至第十九の例示態様の化合物に関する。
第二十三の例示態様において、本発明は、R4が水素である、第一乃至第十九の例示態様の化合物に関する。
L2は、直結合、−CH2−、−O−、−N(R26)−、−C(O)−、−CON(R26)−、−N(R26)C(O)−、−N(R26)CON(R27)−、−N(R26)C(O)O−、−OC(O)N(R26)−、−N(R26)SO2−、−SO2N(R26)−、−C(O)−O−、−O−C(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、及び−N(R26)SO2N(R27)−からなる群より独立して選択され、ここでR26とR27は、水素、−アルキル、−アリール、及び−アルキレン−アリールからなる群より独立して選択され、ここでR26とR27は、Rcで1〜4回置換されていてもよく;又はR26とR27は、それらが付く原子と一緒になって、酸素、窒素、及びイオウより独立して選択される0〜2の追加ヘテロ原子を含有する5〜7員の複素環式環を形成し;
L3は、直結合であり;
Q2は、直結合、C1−10アルキレン、C2−10アルケニレン、及びC2−10アルキニレンからなる群より選択され;
G3は、フェニレン基であり、ここでG3は、R8より独立して選択される置換基で1〜4回置換されていてもよく、ここでR8は、Rbより選択され;そして
G4は、−アリール、−シクロアルキル、−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール、−縮合アリールシクロアルキル、−縮合シクロアルキルアリール、−縮合シクロアルキルヘテロアリール、−縮合ヘテロシクリルアリール、及び−縮合ヘテロシクリルヘテロアリールからなる群より選択され、ここでG4は、R9より独立して選択される置換基で1〜4回置換されていてもよく、ここでR9は、Rbより選択される、第一乃至第二十三の例示態様の化合物に関する。
L2は、−CH2−、−O−、−N(R26)−、及び−C(O)−からなる群より選択され、ここでR26は、水素、−アルキル、−アリール、及び−アルキレン−アリールからなる群より選択され;
L3は、直結合であり;
Q2は、C1−10アルキレン基であり;
G3は、フェニレン基であり、ここでG3は、R8より独立して選択される置換基で1〜4回置換されていてもよく、ここでR8は、Rbより選択され;そして
G4は、シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、ベンゾチオフェンイル、ベンゾチアゾリルからなる群より選択され、G4は、R9より独立して選択される置換基で1〜4回置換されていてもよく、ここでR9は、Rbより選択される、第一乃至第二十三の例示態様の化合物に関する。
L2は、−CH2−、−O−、−N(R26)−、及び−C(O)−からなる群より選択され、ここでR26は、水素、−アルキル、−アリール、及び−アルキレン−アリールからなる群より選択され;
L3は、直結合であり;
Q2は、直結合とC1−10アルキレン基からなる群より選択され;
G3は、フェニレン基であり、ここでG3は、R8より独立して選択される置換基で1〜4回置換されていてもよく、ここでR8は、Rbより選択され;そして
G4は、フェニル基であり、ここでG4は、R9より独立して選択される置換基で1〜4回置換され、ここでR9は、Rbより選択され、そしてここでG4は:
a)−C1−6アルキル、
b)−ハロアルキル、
c)−ハロゲン、
d)−アルコキシ、
e)−ハロアルコキシ、
f)−CF3、及び
g)−O−CF3からなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換される、第一乃至第二十三の例示態様の化合物に関する。
L2は、−O−であり、
L3は、直結合であり;
Q2は、C1−10アルキレン基であり;
G3は、フェニレン基であり、そして
G4は、フェニル基であり、ここでG4は、R9より独立して選択される置換基で1〜4回置換され、ここでR9は、Rbより選択され、そしてここでG4は:
h)−C1−6アルキル、
i)−ハロアルキル、
j)−ハロゲン、
k)−アルコキシ、
l)−ハロアルコキシ、
m)−CF3、及び
n)−O−CF3からなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換される、第一乃至第二十三の例示態様の化合物に関する。
本発明の別の態様において、第一の例示態様の式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩は、式(I−B):
本発明の別の態様において、第一の例示態様の式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩は、式(I−C):
本発明の別の態様において、第一の例示態様の式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩は、式(I−D):
本発明の別の態様において、第一の例示態様の式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩は、式(I−E):
別の態様において、本発明は、式(II):
R4は、Raより選択され;そして
R5は、−G3−L2−Q2−L3−G4であり、ここで
L2とL3は、直結合、−CH2−、−O−、−N(R26)−、−C(O)−、−CON(R26)−、−N(R26)C(O)−、−N(R26)CON(R27)−、−N(R26)C(O)O−、−OC(O)N(R26)−、−N(R26)SO2−、−SO2N(R26)−、−C(O)−O−、−O−C(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、及び−N(R26)SO2N(R27)−からなる群より独立して選択され、ここでR26とR27は、水素、−アルキル、−アリール、及び−アルキレン−アリールからなる群より独立して選択され、ここでR26とR27は、Rcで1〜4回置換されていてもよく;又はR26とR27は、それらが付く原子と一緒になって、酸素、窒素、及びイオウより独立して選択される0〜2の追加ヘテロ原子を含有する5〜7員の複素環式環を形成し;
Q2は、直結合、C1−10アルキレン、C2−10アルケニレン、及びC2−10アルキニレンからなる群より選択され;
G3は、−アリーレン、−シクロアルキレン、−ヘテロシクリレン、−ヘテロアリーレン、−縮合アリールシクロアルキレン、−縮合シクロアルキルアリーレン、−縮合シクロアルキルヘテロアリーレン、−縮合ヘテロシクリルアリーレン、及び−縮合ヘテロシクリルヘテロアリーレンからなる群より選択され、ここでG3は、R8より独立して選択される置換基で1〜4回置換されていてもよく、ここでR8は、Rbより選択され;
G4は、−アリール、−シクロアルキル、−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール、−縮合アリールシクロアルキル、−縮合シクロアルキルアリール、−縮合シクロアルキルヘテロアリール、−縮合ヘテロシクリルアリール、及び−縮合ヘテロシクリルヘテロアリールからなる群より選択され、ここでG4は、R9より独立して選択される置換基で1〜4回置換されていてもよく、ここでR9は、Rbより選択され;
ここでRaは:
a)−水素、
b)−S(O)mRd、
c)−S(O)2ORd、
d)−S(O)mNRdRe、
e)−C(O)Rd、
f)−CO2Rd、
g)−C(O)NRdRe、
h)−ハロアルキル、
i)−シクロアルキル、
j)−ヘテロシクリル、
k)−C1−10アルキル、
l)−C2−10アルケニル、
m)−C2−10アルキニル、
n)−アリール、
o)−ヘテロアリール、
p)−C1−10アルキレン−アリール、
q)−C2−10アルキニレン−アリール、
r)−C1−10アルキレン−ヘテロアリール、
s)−C2−10アルキニレン−ヘテロアリール、及び
t)−C(RfRg)n−アリールからなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びシクロアルキル基は、Rcより独立して選択される基で1〜4回置換されていてもよく;
Rbは:
a)−シクロアルキル、
b)−シアノ、
c)−ORd、
d)−NO2、
e)−ハロゲン、
f)−S(O)mRd、
g)−SRd、
h)−S(O)2ORd、
i)−S(O)mNRdRe、
j)−NRdRe、
k)−O(CRfRg)nNRdRe、
l)−C(O)Rd、
m)−CO2Rd、
n)−CO2(CRfRg)nCONRdRe、
o)−OC(O)Rd、
p)−C(O)NRdRe、
q)−NRdC(O)Re、
r)−OC(O)NRdRe、
s)−NRdC(O)ORe、
t)−NRdC(O)NRdRe、
u)−CF3、
v)−OCF3、
w)−ハロアルキル、
x)−ハロアルコキシ、
y)−C1−10アルキル、
z)−C2−10アルケニル、
aa)−C2−10アルキニル、
ab)−C1−10アルキレン−アリール、
ac)−C1−10アルキレン−ヘテロアリール、及び
ad)−ヘテロアリールからなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びシクロアルキル基は、Rcより独立して選択される基で1〜4回置換されていてもよく;
Rcは:
a)−ハロゲン、
b)−アミノ、
c)−カルボキシ、
d)−シアノ、
e)−C1−4アルキル、
f)−O−C1−4アルキル、
g)−O−CF3、
h)−シクロアルキル、
i)−O−シクロアルキル、
j)−アリール、
k)−C1−4アルキレン−アリール、
l)−ヒドロキシ、
m)−CF3、
n)−ハロアルキル、
o)−ハロアルコキシ、
p)−O−アリール、
q)−ヘテロアリール、
r)−ヘテロアリーレン−C1−10アルキル、
s)−ヘテロシクリル、
t)−CO2−C1−10アルキル、
u)−CO2−C1−10アルキル−アリール、
v)−縮合アリールシクロアルキル、
w)−アルキニレン−ヘテロアリール、
x)−アルキレン−アリール、
y)−アルキニレン−アリール、
z)−ニトロ、
aa)−N(H)−C(O)−C1−6アルキル、及び
bb)−S−C1−6アルキルからなる群より選択され;
RdとReは、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、シクロアルキル、−C1−10アルキレン−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル基は、Rcより独立して選択される1〜4の置換基で置換されていてもよく;又はRdとReは、それらが付く原子と一緒に、酸素、イオウ、及び窒素より独立して選択される0〜2の追加ヘテロ原子を含有して、Rcで1〜3回置換されていてもよい5〜7員の複素環式環を形成し;
RfとRgは、水素、C1−10アルキル、シクロアルキル、−C1−10アルキレン−シクロアルキル、−カルボキシ、及びアリールからなる群より独立して選択され、ここでアルキル、シクロアルキル、及びアリール基は、Rcより独立して選択される1〜4の置換基で置換されていてもよく;又はRfとRgは、それらが付く炭素と一緒に、酸素、イオウ、及び窒素より独立して選択される0〜2のヘテロ原子を含有して、Rcで1〜3回置換されていてもよい5〜7員の環を形成し;
mは、1〜2の整数であり;
nは、1〜10の整数であり;そして
pは、0〜2の整数である]の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
R3は、Raより選択され;
R4は、Raより選択され;そして
R5は、−G3−L2−Q2−L3−G4であり、ここで
L2とL3は、直結合、−CH2−、−O−、−N(R26)−、−C(O)−、−CON(R26)−、−N(R26)C(O)−、−N(R26)CON(R27)−、−N(R26)C(O)O−、−OC(O)N(R26)−、−N(R26)SO2−、−SO2N(R26)−、−C(O)−O−、−O−C(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、及び−N(R26)SO2N(R27)−からなる群より独立して選択され、ここでR26とR27は、水素、−アルキル、−アリール、及び−アルキレン−アリールからなる群より独立して選択され、ここでR26とR27は、Rcで1〜4回置換されていてもよく;又はR26とR27は、それらが付く原子と一緒になって、酸素、窒素、及びイオウより独立して選択される0〜2の追加ヘテロ原子を含有する5〜7員の複素環式環を形成し;
Q2は、直結合、C1−10アルキレン、C2−10アルケニレン、及びC2−10アルキニレンからなる群より選択され;
G3は、−アリーレン、−シクロアルキレン、−ヘテロシクリレン、−ヘテロアリーレン、−縮合アリールシクロアルキレン、−縮合シクロアルキルアリーレン、−縮合シクロアルキルヘテロアリーレン、−縮合ヘテロシクリルアリーレン、及び−縮合ヘテロシクリルヘテロアリーレンからなる群より選択され、ここでG3は、R8より独立して選択される置換基で1〜4回置換されていてもよく、ここでR8は、Rbより選択され;
G4は、−アリール、−シクロアルキル、−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール、−縮合アリールシクロアルキル、−縮合シクロアルキルアリール、−縮合シクロアルキルヘテロアリール、−縮合ヘテロシクリルアリール、及び−縮合ヘテロシクリルヘテロアリールからなる群より選択され、ここでG4は、R9より独立して選択される置換基で1〜4回置換されていてもよく、ここでR9は、Rbより選択され;
ここでRaは:
a)−水素、
b)−S(O)mRd、
c)−S(O)2ORd、
d)−S(O)mNRdRe、
e)−C(O)Rd、
f)−CO2Rd、
g)−C(O)NRdRe、
h)−ハロアルキル、
i)−シクロアルキル、
j)−ヘテロシクリル、
k)−C1−10アルキル、
l)−C2−10アルケニル、
m)−C2−10アルキニル、
n)−アリール、
o)−ヘテロアリール、
p)−C1−10アルキレン−アリール、
q)−C2−10アルキニレン−アリール、
r)−C1−10アルキレン−ヘテロアリール、
s)−C2−10アルキニレン−ヘテロアリール、及び
t)−C(RfRg)n−アリールからなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びシクロアルキル基は、Rcより独立して選択される基で1〜4回置換されていてもよく;
Rbは:
a)−シクロアルキル、
b)−シアノ、
c)−ORd、
d)−NO2、
e)−ハロゲン、
f)−S(O)mRd、
g)−SRd、
h)−S(O)2ORd、
i)−S(O)mNRdRe、
j)−NRdRe、
k)−O(CRfRg)nNRdRe、
l)−C(O)Rd、
m)−CO2Rd、
n)−CO2(CRfRg)nCONRdRe、
o)−OC(O)Rd、
p)−C(O)NRdRe、
q)−NRdC(O)Re、
r)−OC(O)NRdRe、
s)−NRdC(O)ORe、
t)−NRdC(O)NRdRe、
u)−CF3、
v)−OCF3、
w)−ハロアルキル、
x)−ハロアルコキシ、
y)−C1−10アルキル、
z)−C2−10アルケニル、
aa)−C2−10アルキニル、
ab)−C1−10アルキレン−アリール、
ac)−C1−10アルキレン−ヘテロアリール、及び
ad)−ヘテロアリールからなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びシクロアルキル基は、Rcより独立して選択される基で1〜4回置換されていてもよく;
Rcは:
a)−ハロゲン、
b)−アミノ、
c)−カルボキシ、
d)−シアノ、
e)−C1−4アルキル、
f)−O−C1−4アルキル、
g)−O−CF3、
h)−シクロアルキル、
i)−O−シクロアルキル、
j)−アリール、
k)−C1−4アルキレン−アリール、
l)−ヒドロキシ、
m)−CF3、
n)−ハロアルキル、
o)−ハロアルコキシ、
p)−O−アリール、
q)−ヘテロアリール、
r)−ヘテロアリーレン−C1−10アルキル、
s)−ヘテロシクリル、
t)−CO2−C1−10アルキル、
u)−CO2−C1−10アルキル−アリール、
v)−縮合アリールシクロアルキル、
w)−アルキニレン−ヘテロアリール、
x)−アルキレン−アリール、
y)−アルキニレン−アリール、
z)−ニトロ、
aa)−N(H)−C(O)−C1−6アルキル、及び
bb)−S−C1−6アルキルからなる群より選択され;
RdとReは、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、シクロアルキル、−C1−10アルキレン−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル基は、Rcより独立して選択される1〜4の置換基で置換されていてもよく;又はRdとReは、それらが付く原子と一緒に、酸素、イオウ、及び窒素より独立して選択される0〜2の追加ヘテロ原子を含有して、Rcで1〜3回置換されていてもよい5〜7員の複素環式環を形成し;
RfとRgは、水素、C1−10アルキル、シクロアルキル、−C1−10アルキレン−シクロアルキル、−カルボキシ、及びアリールからなる群より独立して選択され、ここでアルキル、シクロアルキル、及びアリール基は、Rcより独立して選択される1〜4の置換基で置換されていてもよく;又はRfとRgは、それらが付く炭素と一緒に、酸素、イオウ、及び窒素より独立して選択される0〜2のヘテロ原子を含有して、Rcで1〜3回置換されていてもよい5〜7員の環を形成し;
mは、1〜2の整数であり;
nは、1〜10の整数であり;そして
pは、0〜2の整数である]の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
このように、さらなる態様において、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、又はこれらの混合物を含んでなる医薬組成物を提供する。
1つの態様において、医薬製剤には、以下の表に記載のような成分を含めることができる。
担体が固形剤である、経鼻投与に適用される医薬製剤には、粒径を例えば20〜500ミクロンの範囲に有する粗い散剤が含まれる。この散剤は、鼻を嗅ぐやり方で、即ち、鼻先へ固定した散剤の容器から鼻通路を通す迅速な吸引によって投与される。担体が液剤である、鼻腔スプレー剤又は点鼻剤としての投与に適した製剤には、有効成分の水性又は油性の溶液剤が含まれる。
さらに、本発明の組成物は、本発明の化合物の直腸投与用の坐剤の形態にあってもよい。これらの組成物は、通常の温度では固体であるが、直腸温度では液体になるので、直腸中で融けて薬物を放出する、好適な非刺激性の賦形剤と薬物を混合することによって調製することができる。このような材料には、例えば、ココア脂とポリエチレングリコールが含まれる。直腸投与に適用される医薬製剤は、坐剤として、又は浣腸剤として提示してよい。
非経口投与に適用される医薬製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び製剤を企図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性及び非水性の無菌注射溶液剤;並びに、懸濁剤及び濃化剤が含まれ得る水性及び非水性の無菌懸濁液剤が含まれる。この製剤は、単位用量又は多重用量の容器、例えば、密封アンプル及びバイアルにおいて提示してよく、無菌の液体担体、例えば、注射用水を使用直前に添加することだけを必要とするフリーズドライ(凍結乾燥)状態で保存してよい。
上記に特記した成分に加えて、本製剤には、当該の製剤の種類に関連した、当該技術分野で慣用の他の薬剤を含めてよい。例えば、経口投与に適した製剤には、香味剤又は着色剤を含めてよい。
上記スキーム1中の基:R5は、本明細書に定義される通りであってよい。本発明の1つの態様において、R5は、モノ若しくはジ置換ベンジルオキシ−フェニレン基である。本発明の別の態様において、R5は、ジクロロ−ベンジルオキシ−フェニレン基である。なお別の態様において、R5は、ジクロロ−ピリジニルメトキシ−フェニレン基である。
上記のスキームについては、以下に確定される「実施例」のセクションに記載される具体的な実施例及び手順に関連してさらに記載する。
別の側面において、本発明は、GLP−1Rを活性化する方法を提供し、該方法は、それを必要とする被検者へ本発明の化合物の治療有効量を投与する工程を含んでなる。さらに本発明は、医薬的に許容される担体と、GLP−1Rを活性化するのに十分な本発明の化合物の治療有効量を含んでなる医薬組成物を提供する。GLP−1R活性化量は、クローン化GLP−1Rを発現する細胞系においてcAMP生成を刺激する、又は単離されたヒト島細胞からのインスリン放出を高める、又は被検者におけるインスリン放出を高める量であり得る。
1.GLP−1受容体の活性化が有益である障害、
2.GLP−1受容体の活性化が有益である代謝障害、
3.グルコース不耐性、
4.高血糖症、
5.脂質異常症、
6.1型糖尿病、
7.2型糖尿病、
8.高トリグリセリド血症、
9.X症候群、
10.インスリン抵抗性、
11.IGT、
12.肥満、
13.肥満の結果としての糖尿病、
14.糖尿病性脂質異常症、
15.高脂血症、
16.心臓血管系疾患、
17.高血圧症、及び
18.限定されないが、神経障害、網膜症、腎症、創傷治癒不全、等が含まれる、糖尿病に由来するか又は関連する合併症を含む。
別の態様において、本発明は、本発明の化合物、又は本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を投与することを含んでなる、ヒトにおいて血糖を低下させるための方法を提供する。
別の態様では、式(I)の少なくとも1つの化合物を単独で、又は1以上の既知の治療薬剤と組み合わせて使用する。さらなる態様において、本発明は、GLP−1R媒介性のヒト疾患の予防及び/又は治療の方法を提供し、ここで治療は、a)その障害より生じる1以上の症状の緩和〜b)その特別な障害の明確な治癒を含んでなり、そして予防は、a)障害の発現の予防を含んでなり、該方法は、それを必要とするヒトへ式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を投与することを含んでなる。
本発明には、その範囲内に、有効成分として、式Iの化合物の少なくとも1つの治療有効量を単独で、又は医薬担体又は希釈剤と組み合わせて含んでなる医薬組成物が含まれる。本発明の化合物は、単独でも、本発明の他の化合物と組み合わせても、又は1以上の他の治療薬剤(複数)と組み合わせても使用することができる。
本発明の化合物と組み合わせた使用に適した抗糖尿病薬剤の例には、
1.ビグアニド(例、メトホルミン又はフェンホルミン)、
2.グルコシダーゼ阻害剤(例、アカルボース又はミグリトール)、
3.インスリン(インスリン分泌促進剤又はインスリン増感剤が含まれる)、
4.メグリチニド(例、ラパグリニド、及びナテグリニド)、
5.スルホニル尿素(例、グリメピリド、グリブリド、グリクラチド、クロルプロパミド、及びグリピジド)、
6.ビグアニド/グリブリド複合剤(例、グルコバンス.RTM.)、
7.チアゾリジンジオン(例、トログリタゾン、ロシグリタゾン、及びピオグリタゾン)、
8.PPAR−αアゴニスト、
9.PPAR−γアゴニスト、
10.PPAR−α/γデュアルアゴニスト、
11.グリコゲンホスホリラーゼ阻害剤、
12.脂肪酸結合タンパク質(aP2)の阻害剤、
13.DPP−IV阻害剤、及び
14.SGLT2阻害剤が含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて使用し得る好適な脂質低下/脂質降下剤の例には、1以上の:
1.MTP阻害剤、
2.HMG CoAレダクターゼ阻害剤、
3.スクアレンシンターゼ阻害剤、
4.フィブル酸誘導体、
5.リポキシゲナーゼ阻害剤、
6.コレステロール吸収阻害剤、
7.回腸Na+/胆汁酸コトランスポーター阻害剤、
8.LDL受容体活性のアップレギュレータ、
9.胆汁酸封鎖剤、
10.コレステロールエステル転移タンパク質阻害剤、及び/又は
11.ニコチン酸とその誘導体が含まれる。
本発明の化合物と組み合わせた使用に適した抗高血圧剤の例には、
1.β−アドレナリン作動性ブロッカー(例、アルプレノロール、アテノロール、ピンドロール、プロプラノロール、及びメトプロロール)、
2.カルシウムチャネルブロッカー(L型及びT型;例、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼム、フェロジピン、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピン、及びミベフラジル)、
3.利尿薬(例、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸、トリクリナフェン、クロルサリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムトレネン、アミロリド、スピロノラクトン)、
4.レニン阻害剤、
5.ACE阻害剤(例、カプトプリル、ゾフェノプリル、ホシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル、べナザプリル)、
6.AT−1受容体アンタゴニスト(例、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン)、
7.ET受容体アンタゴニスト(例、シタクスセンタン及びアトルセンタン)、
8.デュアルET/AIIアンタゴニスト、
9.中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害剤、
10.バソペプシダーゼ阻害剤(デュアルNEP−ACE阻害剤)(例、オマパトリラート及びジェモパトリラート)、及び
11.ナイトレートが含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて利用し得る抗肥満剤の例には、
1.NPY受容体アンタゴニスト、
2.MCHアンタゴニスト、
3.GHSRアンタゴニスト、
4.CRHアンタゴニスト、
5.β3アドレナリン作動性アゴニスト、
6.リパーゼ阻害剤(オルリスタット)、
7.セロトニン(及びドパミン)再取込み阻害剤(シブトラミン、トピラメート、又はアキソカイン)、
8.甲状腺受容体β薬、及び/又は
9.食欲低下剤(デキサムフェタミン、アムフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、又はマジンドール)が含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて利用してもよい抗精神病剤の例には、クロザピン、ハロペリドール、オランザピン、及びアリピプラゾールが含まれる。
別の側面において、本発明は、式(I)の化合物と医薬的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、又はこれらの混合物を含んでなる医薬組成物を含む。
6−アミノ−7−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2,3−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル3−メチルエステル
ニトロ誘導体(3.42g,10.0ミリモル)のメタノール(50mL)撹拌溶液へPd−C(342mg,10%担持活性炭)を加えて、得られる反応混合物を水素化(バルーン気圧)へ処した。この反応混合物を水素バルーン下に室温で16時間撹拌した。触媒をセライトのパッドに濾過して除き、セライトパッドを酢酸エチル−メタノール混合物(1:1,25mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧で濃縮した。得られる残渣、(S)−6−アミノ−7−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2,3−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル3−メチルエステルをさらに精製せずに次の工程に使用した。
ヒドロキシ−(4−ヒドロキシ−フェニル)−酢酸一水和物(10g)のDMF(50mL)溶液へK2CO3(29.7g)に続いて臭化3,4−ジクロロベンジル(16.1mL)を加えた。この混合物を室温で3時間撹拌した。この混合物を水(250mL)へ注いで、EtOAcで抽出した。有機層を水、1N HCl、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濃縮した。得られる固形物をジエチルエーテルで摩砕して濾過して、[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−ヒドロキシ−酢酸3,4−ジクロロ−ベンジルエステル(9.4g)を白い固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO d6): 7.69 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 6.97 (m, 2H), 6.06 (d, 1H), 5.16 (d, 1H), 5.1 (m, 4H)。
工程1.アミドカップリング:
3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−2−オキソ−1,2,3,5,7,8−ヘキサヒドロ−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−6,7(S)−ジカルボン酸6−tert−ブチルエステル(2.5ミリモル)のDMF溶液へ(S)−2−アミノ−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩(2.8ミリモル)、HBTU(2.8ミリモル)、及びDIEA(5.0ミリモル)を加えて、この混合物を3時間撹拌した。反応の完了後、十分量の1N HClを加えて、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を10%炭酸ナトリウムで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧で除去してアミドを得て、DCM−酢酸エチルとDCM−アセトンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物、(S)−7−[(S)−2−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−1−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル]−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−2−オキソ−1,2,3,5,7,8−ヘキサヒドロ−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル(807mg)を得た。LC-MS (m/z) 862。
この上記カルバメート(800mg)のDCM(5mL)撹拌溶液へジオキサン中4N HCl(15mL)を加えた。この反応物を室温で2.5時間撹拌した。溶媒を減圧で除去して、(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−({(S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−2−オキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩(0.758g)を塩酸塩として得た。次いで、この生成物をそのままさらなる操作に使用した。LC-MS (m/z) 762。
(S)−2−アミノ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−メチル−プロピオン酸(976mg,5ミリモル)のメタノール(50mL)溶液へジオキサン中4N.HCl(1.88mL,7.5ミリモル)を加えて、この混合物を4時間還流した。エステル化の完了後、このメタノールを蒸発させて、残渣を次の工程にそのまま使用した。
粗製(S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル(440mg,1.28ミリモル)の乾燥DCM(13mL)0℃溶液へ乾燥ピリジン(155μL)に続いて無水トリフル酸(259 μL)を加えた。この反応混合物を0℃でさらに1時間撹拌すると、この時点で、出発材料は、もはやTLCにもLC−MSにも見られなかった。この混合物を飽和NaHCO3溶液で冷ました。この混合物を分配して、水相を捨てた。DCM中の粗生成物を水(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、茶褐色のオイルを得た。この粗製のトリフレートをさらに精製せずにそのまま使用した。
(3R,7S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−1−メチル−2−オキソ−6−((R)−1−フェニル−プロピル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボン酸(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチル−シクロヘキシルエステル[1H NMR (400 MHz, d6 アセトン): 7.67 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.33-7.35 (m, 7H), 6.91 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.61 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.86-3.74 (m, 3H), 3.55 (d, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.21-3.0 (m, 3H), 1.6 (m, 6H), 1.4-1.1 (m, 2H), 0.95 (m, 1H) 0.9 (m, 2H), 0.8 (m, 4H), 0.79 (d, 3H), 0.62 (m, 6H)]を得た。
(S)−7−[(S)−1−カルボキシ−2−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−エチルカルバモイル]−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−2−オキソ−1,2,3,5,7,8−ヘキサヒドロ−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−6−カルボン酸4−ヒドロキシ−シクロヘキシルエステル
実施例2:
(S)−7−[(S)−1−カルボキシ−2−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−エチルカルバモイル]−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−2−オキソ−1,2,3,5,7,8−ヘキサヒドロ−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−6−カルボン酸3−ヒドロキシ−シクロペンチルエステル
実施例3:
(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−{[(S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−2−オキソ−6−(ピリジン−4−カルボニル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸
実施例4:
(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−{[(S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−2−オキソ−6−(ピリジン−3−カルボニル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸
実施例5:
(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−{[(S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−2−オキソ−6−((S)−テトラヒドロ−フラン−2−カルボニル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸
実施例6:
(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−{[(S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−2−オキソ−6−((R)−テトラヒドロ−フラン−2−カルボニル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸
実施例7:
(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−{[(S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−2−オキソ−6−(3−フェニル−プロプ−2−イニル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸
実施例8:
(S)−7−[(S)−1−カルボキシ−2−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−エチルカルバモイル]−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−2−オキソ−1,2,3,5,7,8−ヘキサヒドロ−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−6−カルボン酸イソプロピルエステル
(S)−7−[(S)−1−カルボキシ−2−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−エチルカルバモイル]−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−2−オキソ−1,2,3,5,7,8−ヘキサヒドロ−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−6−カルボン酸イソブチルエステル
(S)−7−[(S)−1−カルボキシ−2−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−エチルカルバモイル]−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−2−オキソ−1,2,3,5,7,8−ヘキサヒドロ−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−6−カルボン酸2,2−ジメチル−プロピルエステル
実施例11:
(S)−7−[(S)−1−カルボキシ−2−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−エチルカルバモイル]−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−2−オキソ−1,2,3,5,7,8−ヘキサヒドロ−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−6−カルボン酸テトラヒドロ−ピラン−4−イルエステル
実施例12:
(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−({(S)−6−シクロブタンカルボニル−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−2−オキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
実施例13:
(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−({(S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−6−イソブチリル−2−オキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
実施例14:
(S)−2−({(S)−6−ベンゼンスルホニル−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−2−オキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル}−アミノ)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸
実施例15:
(S)−2−({(S)−6−ベンゾイル−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−2−オキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル}−アミノ)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸
実施例16:
(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−({(S)−6−シクロペンタンカルボニル−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−2−オキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
実施例17:
(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−{[(S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−2−オキソ−6−(ピペリジン−1−カルボニル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸
実施例18:
(S)−7−[(S)−1−カルボキシ−2−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−エチルカルバモイル]−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−2−オキソ−1,2,3,5,7,8−ヘキサヒドロ−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−6−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル
実施例19:
(S)−7−[(S)−1−カルボキシ−2−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−エチルカルバモイル]−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−2−オキソ−1,2,3,5,7,8−ヘキサヒドロ−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−6−カルボン酸(R)−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)エステル
実施例20:
(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−{[(S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−6−(フラン−2−カルボニル)−2−オキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸
実施例21:
(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−{[(S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−6−(3−メチル−ベンゾイル)−2−オキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸
実施例22:
(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−{[(S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−6−(4−フルオロ−ベンゾイル)−2−オキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸
実施例23:
(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−{[(S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−6−(4−メトキシ−ベンゾイル)−2−オキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸
実施例24:
(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−{[(S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−2−オキソ−6−(3−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸
実施例25:
(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−({(S)−6−シクロヘキサンカルボニル−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−2−オキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
実施例26:
(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−{[(S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−6−(ナフタレン−1−カルボニル)−2−オキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸
実施例27:
(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−{[(S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−6−(ナフタレン−2−カルボニル)−2−オキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸
実施例28:
(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−{[(S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−2−オキソ−6−(チオフェン−2−カルボニル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸
実施例29:
(S)−7−[(S)−1−カルボキシ−2−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−エチルカルバモイル]−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−2−オキソ−1,2,3,5,7,8−ヘキサヒドロ−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル
(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−({(S)−6−(2−シクロペンチル−アセチル)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−2−オキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
実施例31:
(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−{[(S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−6−(5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボニル)−2−オキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸
実施例32:
(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−{[(S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−2−オキソ−6−(チオフェン−2−スルホニル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸
実施例33:
(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−({(S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−6−ジメチルカルバモイル−2−オキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(S)−2−({(S)−6−ベンジル−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−2−オキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル}−アミノ)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸
実施例35:
(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−({(S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−2−オキソ−6−フェネチル−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
実施例36:
(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−{[(S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−2−オキソ−6−(2,4,6−トリフルオロ−ベンゾイル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸
実施例37:
(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−{[(S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−2−オキソ−6−(トルエン−2−スルホニル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸
実施例38:
(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−{[(S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−6−(2−メチル−ベンジル)−2−オキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸
実施例39:
(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−({(S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−2−オキソ−6−ピリジン−2−イルメチル−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
実施例40:
(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−({(S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−2−オキソ−6−チオフェン−2−イルメチル−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
実施例41:
(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−{[(S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−6−(2−フルオロ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸
実施例42:
(S)−2−({(S)−6−(2−クロロ−ベンジル)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−2−オキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル}−アミノ)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸
実施例43:
(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−{[(S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−6−(2−メトキシ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸
実施例44:
(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−{[(S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−6−(6−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−2−オキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸
実施例45:
(S)−2−({(S)−6−(6−ブロモ−ピリジン−2−イルメチル)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−2−オキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル}−アミノ)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸
実施例46:
(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−({(S)−6−(5−シアノ−6−メチルスルファニル−ピリジン−2−イルメチル)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−2−オキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
実施例47:
(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−{[(S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−6−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)−2−オキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸
実施例48:
(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−{[(S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−6−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルメチル)−2−オキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸
実施例49:
(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−({(S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−2−オキソ−6−チアゾール−2−イルメチル−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
実施例50:
(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−{[(S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−2−オキソ−6−(ピリジン−2−カルボニル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸
実施例51:
(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−{[(S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−6−(2−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−2−オキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸
実施例52:
(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−{[(S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−6−(3−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−2−オキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸
実施例53:
(S)−2−({(S)−6−(2−シアノ−ベンジル)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−2−オキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル}−アミノ)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸
実施例54:
(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−({(S)−6−シクロプロピルメチル−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−2−オキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
実施例55:
(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−{[(S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−2−オキソ−6−(3−ピリミジン−2−イル−プロプ−2−イニル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸
(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−{[(S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−2−オキソ−6−(3−チオフェン−3−イル−プロプ−2−イニル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸
実施例57:
(S)−2−({(S)−6−ベンゾイル−3−[4−(2,6−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−2−オキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル}−アミノ)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸
(S)−2−({(S)−6−ベンゾイル−3−[4−(2,5−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−2−オキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル}−アミノ)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸
(S)−2−({(S)−6−ベンゾイル−3−[4−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−2−オキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル}−アミノ)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸
(S)−2−({(S)−6−ベンゾイル−3−[4−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−2−オキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル}−アミノ)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸
(S)−2−({(S)−6−ベンゾイル−3−[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−2−オキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル}−アミノ)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸
(S)−2−({(S)−6−ベンゾイル−3−[4−(4−メトキシ−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−2−オキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル}−アミノ)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸
(S)−7−[(S)−1−カルボキシ−2−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−エチルカルバモイル]−3−[4−(5,6−ジクロロ−ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−2−オキソ−1,2,3,5,7,8−ヘキサヒドロ−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル
(S)−2−({(S)−6−ベンゾイル−3−[4−(5,6−ジクロロ−ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−2−オキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル}−アミノ)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸
(S)−2−({(S)−6−ベンジル−3−[4−(5,6−ジクロロ−ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−2−オキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル}−アミノ)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸
(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−{[(S)−3−[4−(5,6−ジクロロ−ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−2−オキソ−6−(チオフェン−2−カルボニル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸
(S)−2−({(S)−3−[4−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−2−オキソ−6−チアゾール−2−イルメチル−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル}−アミノ)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸
(S)−7−[(S)−1−カルボキシ−2−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−エチルカルバモイル]−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,5,7,8−ヘキサヒドロ−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−6−カルボン酸イソプロピルエステル
(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−{[(S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−1−メチル−2−オキソ−6−(3−フェニル−プロプ−2−イニル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸
(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−{[(S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−1−メチル−2−オキソ−6−(1−フェニル−プロピル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸
(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−{[(S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−6−(2−エチル−ベンジル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸
実施例72:
(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−{[(S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−6−(2−イソプロピル−ベンジル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸
実施例73:
(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−({(S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−6−インダン−2−イル−1−メチル−2−オキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−({(S)−6−シクロペンチル−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−1−メチル−2−オキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−({(S)−6−シクロヘキシル−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−1−メチル−2−オキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
実施例76:
(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−({(S)−6−シクロブチル−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−1−メチル−2−オキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
実施例77:
(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−{[(S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−1−メチル−2−オキソ−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸
(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−({(S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−6−エチル−1−メチル−2−オキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸
実施例79:
(S)−2−({(S)−6−(カルボキシ−フェニル−メチル)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−1−メチル−2−オキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル}−アミノ)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸
実施例80:
(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−{[(S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−1−メチル−2−オキソ−6−(1−フェニル−エチル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸
(S)−2−({(S)−6−(2−アセチルアミノ−4−メチル−チアゾール−5−スルホニル)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−2−オキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル}−アミノ)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸(より高極性のジアステレオマー)
(S)−7−((S)−2−ビフェニル−4−イル−1−カルボキシ−エチルカルバモイル)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−2−オキソ−1,2,3,5,7,8−ヘキサヒドロ−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−6−カルボン酸イソプロピルエステル
(S)−2−({(S)−6−ベンゾイル−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−2−オキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル}−アミノ)−3−(4−ピリジン−4−イル−フェニル)−プロピオン酸
(S)−2−({(S)−6−ベンゾイル−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−2−オキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル}−アミノ)−3−(4’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸
(S)−2−({(S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−2−オキソ−6−ピリジン−2−イルメチル−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル}−アミノ)−3−(4’−メチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸
実施例86:
(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−{[(3R,7S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−1−メチル−2−オキソ−6−((S)−1−フェニル−プロピル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸
(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−{[(3S,7S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−1−メチル−2−オキソ−6−((S)−1−フェニル−プロピル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸
(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−{[(3S,7S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−1−メチル−2−オキソ−6−((R)−1−フェニル−プロピル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸
(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−{[(3R,7S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−1−メチル−2−オキソ−6−((R)−1−フェニル−プロピル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸
(S)−3−(4’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−2−{[(3R,7S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−1−メチル−2−オキソ−6−((S)−1−フェニル−プロピル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸
(S)−2−{[(3R,7S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−1−メチル−2−オキソ−6−((S)−1−フェニル−プロピル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル]−アミノ}−3−(4’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸
(S)−2−{[(3R,7S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−1−メチル−2−オキソ−6−((S)−1−フェニル−プロピル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル]−アミノ}−3−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸
(S)−3−(4’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−2−{[(3S,7S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−1−メチル−2−オキソ−6−((S)−1−フェニル−プロピル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸
(S)−2−{[(3S,7S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−1−メチル−2−オキソ−6−((S)−1−フェニル−プロピル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル]−アミノ}−3−(4’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸
(S)−2−{[(3S,7S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−1−メチル−2−オキソ−6−((S)−1−フェニル−プロピル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル]−アミノ}−3−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸
(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−{[(S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−スルホニル)−1−メチル−2−オキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸
実施例97:
(S)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−{[(S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−1−メチル−2−オキソ−6−((S)−1−フェニル−プロピル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−プロピオン酸
(R)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−2−{[(3R,7S)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−1−メチル−2−オキソ−6−((S)−1−フェニル−プロピル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸
(S)−2−({(S)−6−ベンゾイル−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−2−オキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル}−アミノ)−3−[4−(ピリジン−4−イルオキシ)−フェニル]−プロピオン酸
実施例100:
(S)−2−({(S)−6−(2−アミノ−4−メチル−チアゾール−5−スルホニル)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−1−メチル−2−オキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル}−アミノ)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸(より低極性のジアステレオマー)
(S)−2−({(S)−6−(2−アミノ−4−メチル−チアゾール−5−スルホニル)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−1−メチル−2−オキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル}−アミノ)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸(より高極性のジアステレオマー)
(S)−2−({(S)−6−(2−アミノ−4−メチル−チアゾール−5−スルホニル)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−2−オキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル}−アミノ)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸(より高極性のジアステレオマー)
(S)−2−({(S)−6−(2−アミノ−4−メチル−チアゾール−5−スルホニル)−3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−2−オキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−アントラセン−7−カルボニル}−アミノ)−3−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸(より低極性のジアステレオマー)
化合物のGLP−1受容体への親和性を[125I]GLP−1(aa7−36)平衡放射性リガンド結合アッセイにおいて試験した。このGLP−1受容体結合アッセイでは、ヒトGLP−1受容体を発現するHEK−293又はCHO細胞由来の膜を使用した。反応は、96ウェルプレートにおいて行った。化合物を20% DMSO/水に希釈した。2%最終DMSO中0.1nM〜100μMの濃度範囲に及ぶ最終アッセイ濃度を使用した。最終結合アッセイ条件は、10mM MgCl2、1mM DTT、0.1mM EDTA、0.1mM EGTA、0.1% BSA、1〜10μgの膜、20〜200pM[125I]GLP−1 aa(7−36)(SA=2200Ci/ミリモル、パーキンエルマー部品番号:NEX308)、及び2%の最終DMSO濃度中の化合物を含有する、25mM Tris−HCL(pH7.4)緩衝液(100μLの最終アッセイ容量)であった。陽性対照ウェル(C+)には化合物が無くて、陰性対照ウェル(C−)には化合物が無くて、過剰の非標識(cold)GLP−1(1μM)を含有した。各化合物濃度について、過剰の非標識(cold)GLP−1(1μM)の添加によって、非特異結合(NSB)を定量した。この反応は、室温で120分間行った。細胞ハーベスター機器を使用して、Unifilter−96 GF/Cフィルタープレート(パーキンエルマー部品番号:6005177)上への濾過に続いて、結合した[125I]GLP−1(aa7−36)リガンドを含有する膜を単離した。プレートを、0.05%ウシ血清アルブミン(BSA)を含有する非標識25mM Tris−HCL(pH7.5)で5回洗浄した。濾過に続いて、50μLのMicroscint PS(パッカード部品番号:6013631)を加えて、プレートをTopSeal−A接着シール(パッカード部品番号:6005185)で密封した。Unifilter−96 GF/Cプレートへ結合した125I同位体について、TopCount機器(パッカード)を使用して計数した。
等式:100x1−{(試料cpm−NSBcpm)/C+cpm−C−cpm)}に従って、[125I]GLP−1(aa7−36)結合の阻害パーセントを計算した。化合物濃度(X)データに対する[125I]GLP−1結合の阻害パーセント(Y)を作成した。等式:Y=ボトム+(トップ−ボトム)/(1+10^((LogEC50−X)*HillSlope))[ここで、Xは、濃度の対数であり、Yは、応答であって、Yは、ボトムで始まって、シグモイド形状に伴ってトップへ行く]に従って、シグモイド用量応答、可変勾配非線形回帰(GraphPAD Prizm,カリフォルニア州サンディエゴ)の変数を使用してデータを適合させることによって、IC50値を計算した。これは、4変数ロジスティック式と同一である。
クローン化ヒトGLP−1受容体を発現するCHO又はHEK−293細胞のいずれかを使用するcAMP機能アッセイにおいて、GLP−1受容体アゴニストの効力を試験した。GLP−1発現細胞(0.1mLにつき10,000個の細胞)を、10%胎仔ウシ血清とペニシリン−ストレプトマイシンを含有するダルベッコ改良イーグル培地(DMEM)において、96ウェルプレートでプレート培養した。細胞の一晩のインキュベーションに続き、培地を除去して、Iscove改良ダルベッコ培地(IMDM)(100μLの最終容量中100μM RO20−1724 PDE阻害剤、0.1% BSA、2% DMSO)中の単層細胞へ化合物(0.0001〜100μMの範囲に及ぶ濃度)を加えて、加湿インキュベータにおいて37℃,95% O2,5% CO2で30分間インキュベートした。均質な時間分解蛍光検出システム(cAMP dynamic,CIS bio International)を使用して、cAMPを定量した。GLP−1は、EC50値が0.01μM〜100μMの範囲に及び、典型的には約0.02μM〜約10μMの範囲に及ぶ、cAMP産生の用量応答曲線をもたらした。最大のGLP−1誘導cAMP蓄積に対する百分率として受容体活性化を表した。シグモイド用量応答曲線適合プログラム(GraphPAD Prizm)を使用してデータを適合させることによって、化合物濃度に対するGLP−1活性化パーセントの用量応答曲線を作成した。
nd:実施例105の機能細胞ベースのアッセイでは、この化合物に利用可能なデータなし。
Claims (28)
- 式(I):
Rは、−(CH2)p−G1−L1−G2であり、ここで
L1は、直結合、−CH2−、−O−、−N(R16)−、−C(O)−、−CON(R16)−、−N(R16)C(O)−、−N(R16)SO2−、−SO2N(R16)−、−C(O)−O−、−O−C(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、及び−C≡C−からなる群より選択され、ここでR16は、−水素、−アルキル、−アリール、−アルキレン−アリールからなる群より選択され;
G1は、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、縮合アリールシクロアルキレン、縮合シクロアルキルアリーレン、縮合シクロアルキルヘテロアリーレン、縮合ヘテロシクリルアリーレン、及び縮合ヘテロシクリルヘテロアリーレンからなる群より選択され、ここでG1は、R10より独立して選択される置換基で1〜4回置換されていてもよく、ここでR10は、Rbであり、
G2は、−アリール、−ヘテロアリール、−縮合アリールシクロアルキル、−縮合シクロアルキルアリール、−縮合シクロアルキルヘテロアリール、−縮合ヘテロシクリルアリール、及び−縮合ヘテロシクリルヘテロアリールからなる群より選択され、ここでG2は、R11より独立して選択される置換基で1〜4回置換されていてもよく、ここでR11は、Rbであり、
R1は、−CO2H、−CO2R12、−C(O)NH2、−C(O)NHR12、−テトラゾール、及び酸等価対からなる群より選択され、ここでR12は、−C1−10アルキル、−シクロアルキル、及び−アリールからなる群より選択され、ここでR12は、Rcより独立して選択される基で1〜4回置換されていてもよく;
R2は、−水素、−アルキル、−フェニル、−シクロアルキル、−アルキレン−シクロアルキル、及び−アルキレン−フェニルからなる群より選択され、ここでアルキル、フェニル、及びシクロアルキル基は、Rcより独立して選択される基で1〜4回置換されていてもよく;
R3は、Raより選択され;
R4は、Raより選択され;そして
R5は、−G3−L2−Q2−L3−G4であり、ここで
L2とL3は、直結合、−CH2−、−O−、−N(R26)−、−C(O)−、−CON(R26)−、−N(R26)C(O)−、−N(R26)CON(R27)−、−N(R26)C(O)O−、−OC(O)N(R26)−、−N(R26)SO2−、−SO2N(R26)−、−C(O)−O−、−O−C(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、及び−N(R26)SO2N(R27)−からなる群より独立して選択され、ここでR26とR27は、水素、−アルキル、−アリール、及び−アルキレン−アリールからなる群より独立して選択され、ここでR26とR27は、Rcで1〜4回置換されていてもよく;又はR26とR27は、それらが付く原子と一緒になって、酸素、窒素、及びイオウより独立して選択される0〜2の追加ヘテロ原子を含有する5〜7員の複素環式環を形成し;
Q2は、直結合、C1−10アルキレン、C2−10アルケニレン、及びC2−10アルキニレンからなる群より選択され、
G3は、−アリーレン、−シクロアルキレン、−ヘテロシクリレン、−ヘテロアリーレン、−縮合アリールシクロアルキレン、−縮合シクロアルキルアリーレン、−縮合シクロアルキルヘテロアリーレン、−縮合ヘテロシクリルアリーレン、及び−縮合ヘテロシクリルヘテロアリーレンからなる群より選択され、ここでG3は、R8より独立して選択される置換基で1〜4回置換されていてもよく、ここでR8は、Rbより選択され、
G4は、−アリール、−シクロアルキル、−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール、−縮合アリールシクロアルキル、−縮合シクロアルキルアリール、−縮合シクロアルキルヘテロアリール、−縮合ヘテロシクリルアリール、及び−縮合ヘテロシクリルヘテロアリールからなる群より選択され、ここでG4は、R9より独立して選択される置換基で1〜4回置換されていてもよく、ここでR9は、Rbより選択され、
環B及びCは、Rbからなる群より独立して選択される置換基で1〜4回置換されていてもよく;
Raは:
a)−水素、
b)−S(O)mRd、
c)−S(O)2ORd、
d)−S(O)mNRdRe、
e)−C(O)Rd、
f)−CO2Rd、
g)−C(O)NRdRe、
h)−ハロアルキル、
i)−シクロアルキル、
j)−ヘテロシクリル、
k)−C1−10アルキル、
l)−C2−10アルケニル、
m)−C2−10アルキニル、
n)−アリール、
o)−ヘテロアリール、
p)−C1−10アルキレン−アリール、
q)−C2−10アルキニレン−アリール、
r)−C1−10アルキレン−ヘテロアリール、
s)−C2−10アルキニレン−ヘテロアリール、及び
t)−C(RfRg)n−アリールからなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びシクロアルキル基は、Rcより独立して選択される基で1〜4回置換されていてもよく;
Rbは:
a)−シクロアルキル、
b)−シアノ、
c)−ORd、
d)−NO2、
e)−ハロゲン、
f)−S(O)mRd、
g)−SRd、
h)−S(O)2ORd、
i)−S(O)mNRdRe、
j)−NRdRe、
k)−O(CRfRg)nNRdRe、
l)−C(O)Rd、
m)−CO2Rd、
n)−CO2(CRfRg)nCONRdRe、
o)−OC(O)Rd、
p)−C(O)NRdRe、
q)−NRdC(O)Re、
r)−OC(O)NRdRe、
s)−NRdC(O)ORe、
t)−NRdC(O)NRdRe、
u)−CF3、
v)−OCF3、
w)−ハロアルキル、
x)−ハロアルコキシ、
y)−C1−10アルキル、
z)−C2−10アルケニル、
aa)−C2−10アルキニル、
ab)−C1−10アルキレン−アリール、
ac)−C1−10アルキレン−ヘテロアリール、及び
ad)−ヘテロアリールからなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びシクロアルキル基は、Rcより独立して選択される基で1〜4回置換されていてもよく;
Rcは:
a)−ハロゲン、
b)−アミノ、
c)−カルボキシ、
d)−シアノ、
e)−C1−4アルキル、
f)−O−C1−4アルキル、
g)−O−CF3、
h)−シクロアルキル、
i)−O−シクロアルキル、
j)−アリール、
k)−C1−4アルキレン−アリール、
l)−ヒドロキシ、
m)−CF3、
n)−ハロアルキル、
o)−ハロアルコキシ、
p)−O−アリール、
q)−ヘテロアリール、
r)−ヘテロアリーレン−C1−10アルキル、
s)−ヘテロシクリル、
t)−CO2−C1−10アルキル、
u)−CO2−C1−10アルキル−アリール、
v)−縮合アリールシクロアルキル、
w)−アルキニレン−ヘテロアリール、
x)−アルキレン−アリール、
y)−アルキニレン−アリール、
z)−ニトロ、
aa)−N(H)−C(O)−C1−6アルキル、及び
bb)−S−C1−6アルキルからなる群より選択され、
RdとReは、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、シクロアルキル、−C1−10アルキレン−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル基は、Rcより独立して選択される1〜4の置換基で置換されていてもよく;又はRdとReは、それらが付く原子と一緒に、酸素、イオウ、及び窒素より独立して選択される0〜2の追加ヘテロ原子を含有して、Rcで1〜3回置換されていてもよい5〜7員の複素環式環を形成し、
RfとRgは、水素、C1−10アルキル、シクロアルキル、−C1−10アルキレン−シクロアルキル、−カルボキシ、及びアリールからなる群より独立して選択され、ここでアルキル、シクロアルキル、及びアリール基は、Rcより独立して選択される1〜4の置換基で置換されていてもよく;又はRfとRgは、それらが付く炭素と一緒に、酸素、イオウ、及び窒素より独立して選択される0〜2のヘテロ原子を含有して、Rcで1〜3回置換されていてもよい5〜7員の環を形成し;
mは、1〜2の整数であり;
nは、1〜10の整数であり;そして
pは、0〜2の整数である]の化合物、又はその医薬的に許容される塩。 - R1が−CO2H及び−CO2R12からなる群より選択される、請求項1の化合物。
- R1が−CO2Hである、請求項1の化合物。
- R2が水素及び−C1−10アルキルからなる群より選択される、請求項1の化合物。
- R2が水素である、請求項1の化合物。
- pが1である、請求項1の化合物。
- L1が直結合である、請求項1の化合物。
- pが1であり;
G1は、置換又は未置換フェニルであり;
L1は、直結合、−O−、及び−N(H)C(O)−からなる群より選択され;そして
G2は、R11より独立して選択される置換基で1〜4回置換されるフェニル基であり、そしてG2は:
a)−C1−10アルキル、
b)−ハロアルキル、
c)−ハロアルコキシ、
d)−CF3、
e)−OCF3、
f)−ハロゲン、
g)−O−Rd、
h)−シアノ、
i)−C(O)Rd、
j)−NRdRe、
k)−シクロアルキル、及び
l)−CO2Rdからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換され、ここでアルキル及びシクロアルキル基は、Rcより独立して選択される基で1〜4回置換されていてもよい、請求項1の化合物。 - pが1であり;
G1は、C2−10アルキレンであり;
L1は、直結合であり;そして
G2は、置換又は未置換フェニル基である、請求項1の化合物。 - pが1であり;
G1は、−C≡C−であり;
L1は、直結合であり;そして
G2は、R11より独立して選択される置換基で1〜4回置換される、置換又は未置換フェニル基であり、そしてG2は:
a)−C1−10アルキル、
b)−ハロアルキル、
c)−ハロアルコキシ、
d)−CF3、
e)−OCF3、
f)−ハロゲン、
g)−O−Rd、
h)−シアノ、
i)−C(O)Rd、
j)−NRdRe、
k)−シクロアルキル、
l)−CO2Rdからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換され、ここで該アルキル及びシクロアルキル基は、Rcより独立して選択される基で1〜4回置換されていてもよい、請求項1の化合物。 - pが1であり;
G1は、置換又は未置換フェニルであり;
L1は、直結合であり;そして
G2は、インドール、ピリジン、ピリミジン、キノリン、イソオキサゾールからなる群より選択され、ここでG2は、置換されていても未置換であってもよい、請求項1の化合物。 - pが1であり;
G1は、未置換フェニルであり;
L1は、直結合であり;そして
G2は、シアノ基で置換されたフェニルである、請求項1の化合物。 - R3が:
a)−C1−10アルキル、
b)−フェニル、
c)−チオフェンイル、
d)−フラニル、
e)−ピリジル、
f)−C1−10アルキレン−ピリジル、
g)−C1−10アルキレン−アミノチアゾリル、
h)−C1−10アルキレン−イミダゾリル、
i)−C1−10アルキレン−オキサゾリル、
j)−C1−10アルキレン−チオフェンイル、
k)−C2−10アルキニレン−フェニル、
l)−C2−10アルキニレン−チオフェンイル、
m)−C2−10アルキニレン−ピリジル、
n)−C2−10アルキニレン−ピリミジニル、
o)−SO2−フェニル、
p)−CO2−C1−10アルキル、
q)−CO2−シクロアルキル、
r)−CO2−テトラヒドロフラニル、
s)−CO2−テトラヒドロピラニル、
t)−CO2−C1−10アルキレン−シクロアルキル、
u)−CO2−C2−10アルキニル、
v)−CO2−CH2−C≡C−フェニル、
w)−C(O)−C1−10アルキル、
x)−C(O)−フェニル、
y)−C(O)−ナフチル、
z)−C(O)−シクロアルキル、
aa)−C(O)−フラニル、
bb)−C(O)−チオフェンイル、
cc)−C(O)−イソオキサゾリル、
dd)−C(O)−C1−10アルキレン−シクロアルキル、
ee)−C(O)−NH−C1−10アルキル、
ff)−C(O)−NH−フェニル、及び
hh)−C(O)−N(シクロアルキル)−C1−10フェニルからなる群より選択され、ここで該アルキル、アルキニル、シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、ナフチル、チオフェンイル、フラニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、及びイソオキサゾリル基は、Rcより独立して選択される基で1〜4回置換されていてもよい、請求項1の化合物。 - R3がフェニル基で置換された−C1−10アルキルである、請求項1の化合物。
- R3が−(R)−1−(フェニル)−プロピル及び−(S)−1−(フェニル)−プロピルからなる群より選択される、請求項1の化合物。
- R4が、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、シクロアルキル、−C1−10アルキレン−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル基は、Rcより独立して選択される1〜4の置換基で置換されていてもよい、請求項1の化合物。
- R4が、−水素、−C1−6アルキル、及び−C(O)−C1−6アルキルからなる群より選択される、請求項1の化合物。
- R5が−G3−L2−Q2−L3−G4であり、ここで
L2は、−CH2−、−O−、−N(R26)−、及び−C(O)−からなる群より選択され、ここでR26は、水素、−アルキル、−アリール、及び−アルキレン−アリールからなる群より選択され;
L3は、直結合であり;
Q2は、C1−10アルキレン基であり;
G3は、フェニレン基であり、ここでG3は、R8より独立して選択される置換基で1〜4回置換されていてもよく、ここでR8は、Rbより選択され;そして
G4は、シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、ベンゾチオフェンイル、ベンゾチアゾリルからなる群より選択され、G4は、R9より独立して選択される置換基で1〜4回置換されていてもよく、ここでR9は、Rbより選択される、請求項1の化合物。 - R5が−G3−L2−Q2−L3−G4であり、ここで
L2は、−O−であり、
L3は、直結合であり;
Q2は、C1−10アルキレン基であり;
G3は、フェニレン基であり、そして
G4は、フェニル基であり、ここでG4は、R9より独立して選択される置換基で1〜4回置換され、ここでR9は、Rbより選択され、そしてここでG4は:
a)−C1−6アルキル、
b)−ハロアルキル、
c)−ハロゲン、
d)−アルコキシ、
e)−ハロアルコキシ、
f)−CF3、及び
g)−O−CF3からなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換される、請求項1の化合物。 - 式(II)の化合物、式(III)の化合物、及び式(IV)の化合物:
RNO1とRNO2は、NO2と水素より独立して選択され、但し、RNO1とRNO2の一方が水素であって、他方がNO2であり;
R3は、Raより選択され;
R4は、Raより選択され;そして
R5は、−G3−L2−Q2−L3−G4であり、ここで
L2とL3は、直結合、−CH2−、−O−、−N(R26)−、−C(O)−、−CON(R26)−、−N(R26)C(O)−、−N(R26)CON(R27)−、−N(R26)C(O)O−、−OC(O)N(R26)−、−N(R26)SO2−、−SO2N(R26)−、−C(O)−O−、−O−C(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、及び−N(R26)SO2N(R27)−からなる群より独立して選択され、ここでR26とR27は、水素、−アルキル、−アリール、及び−アルキレン−アリールからなる群より独立して選択され、ここでR26とR27は、Rcで1〜4回置換されていてもよく;又はR26とR27は、それらが付く原子と一緒になって、酸素、窒素、及びイオウより独立して選択される0〜2の追加ヘテロ原子を含有する5〜7員の複素環式環を形成し;
Q2は、直結合、C1−10アルキレン、C2−10アルケニレン、及びC2−10アルキニレンからなる群より選択され;
G3は、−アリーレン、−シクロアルキレン、−ヘテロシクリレン、−ヘテロアリーレン、−縮合アリールシクロアルキレン、−縮合シクロアルキルアリーレン、−縮合シクロアルキルヘテロアリーレン、−縮合ヘテロシクリルアリーレン、及び−縮合ヘテロシクリルヘテロアリーレンからなる群より選択され、ここでG3は、R8より独立して選択される置換基で1〜4回置換されていてもよく、ここでR8は、Rbより選択され;
G4は、−アリール、−シクロアルキル、−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール、−縮合アリールシクロアルキル、−縮合シクロアルキルアリール、−縮合シクロアルキルヘテロアリール、−縮合ヘテロシクリルアリール、及び−縮合ヘテロシクリルヘテロアリールからなる群より選択され、ここでG4は、R9より独立して選択される置換基で1〜4回置換されていてもよく、ここでR9は、Rbより選択され;
ここでRaは:
a)−水素、
b)−S(O)mRd、
c)−S(O)2ORd、
d)−S(O)mNRdRe、
e)−C(O)Rd、
f)−CO2Rd、
g)−C(O)NRdRe、
h)−ハロアルキル、
i)−シクロアルキル、
j)−ヘテロシクリル、
k)−C1−10アルキル、
l)−C2−10アルケニル、
m)−C2−10アルキニル、
n)−アリール、
o)−ヘテロアリール、
p)−C1−10アルキレン−アリール、
q)−C2−10アルキニレン−アリール、
r)−C1−10アルキレン−ヘテロアリール、
s)−C2−10アルキニレン−ヘテロアリール、及び
t)−C(RfRg)n−アリールからなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びシクロアルキル基は、Rcより独立して選択される基で1〜4回置換されていてもよく;
Rbは:
a)−シクロアルキル、
b)−シアノ、
c)−ORd、
d)−NO2、
e)−ハロゲン、
f)−S(O)mRd、
g)−SRd、
h)−S(O)2ORd、
i)−S(O)mNRdRe、
j)−NRdRe、
k)−O(CRfRg)nNRdRe、
l)−C(O)Rd、
m)−CO2Rd、
n)−CO2(CRfRg)nCONRdRe、
o)−OC(O)Rd、
p)−C(O)NRdRe、
q)−NRdC(O)Re、
r)−OC(O)NRdRe、
s)−NRdC(O)ORe、
t)−NRdC(O)NRdRe、
u)−CF3、
v)−OCF3、
w)−ハロアルキル、
x)−ハロアルコキシ、
y)−C1−10アルキル、
z)−C2−10アルケニル、
aa)−C2−10アルキニル、
ab)−C1−10アルキレン−アリール、
ac)−C1−10アルキレン−ヘテロアリール、及び
ad)−ヘテロアリールからなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びシクロアルキル基は、Rcより独立して選択される基で1〜4回置換されていてもよく;
Rcは:
a)−ハロゲン、
b)−アミノ、
c)−カルボキシ、
d)−シアノ、
e)−C1−4アルキル、
f)−O−C1−4アルキル、
g)−O−CF3、
h)−シクロアルキル、
i)−O−シクロアルキル、
j)−アリール、
k)−C1−4アルキレン−アリール、
l)−ヒドロキシ、
m)−CF3、
n)−ハロアルキル、
o)−ハロアルコキシ、
p)−O−アリール、
q)−ヘテロアリール、
r)−ヘテロアリーレン−C1−10アルキル、
s)−ヘテロシクリル、
t)−CO2−C1−10アルキル、
u)−CO2−C1−10アルキル−アリール、
v)−縮合アリールシクロアルキル、
w)−アルキニレン−ヘテロアリール、
x)−アルキレン−アリール、
y)−アルキニレン−アリール、
z)−ニトロ、
aa)−N(H)−C(O)−C1−6アルキル、及び
bb)−S−C1−6アルキルからなる群より選択され;
RdとReは、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、シクロアルキル、−C1−10アルキレン−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル基は、Rcより独立して選択される1〜4の置換基で置換されていてもよく;又はRdとReは、それらが付く原子と一緒に、酸素、イオウ、及び窒素より独立して選択される0〜2の追加ヘテロ原子を含有して、Rcで1〜3回置換されていてもよい5〜7員の複素環式環を形成し;
RfとRgは、水素、C1−10アルキル、シクロアルキル、−C1−10アルキレン−シクロアルキル、−カルボキシ、及びアリールからなる群より独立して選択され、ここでアルキル、シクロアルキル、及びアリール基は、Rcより独立して選択される1〜4の置換基で置換されていてもよく;又はRfとRgは、それらが付く炭素と一緒に、酸素、イオウ、及び窒素より独立して選択される0〜2のヘテロ原子を含有して、Rcで1〜3回置換されていてもよい5〜7員の環を形成し;
mは、1〜2の整数であり;
nは、1〜10の整数であり;そして
pは、0〜2の整数である]からなる群より選択される化合物、又はその医薬的に許容される塩。 - R4が、−水素、−C1−6アルキル、及び−C(O)−C1−6アルキルからなる群より選択される、請求項21の化合物。
- R5が−G3−L2−Q2−L3−G4であり、ここで
L2は、−O−であり、
L3は、直結合であり;
Q2は、C1−10アルキレン基であり;
G3は、フェニレン基であり、そして
G4は、フェニル基であり、ここでG4は、R9より独立して選択される置換基で1〜4回置換され、ここでR9は、Rbより選択され、そしてここでG4は:
a)−C1−6アルキル、
b)−ハロアルキル、
c)−ハロゲン、
d)−アルコキシ、
e)−ハロアルコキシ、
f)−CF3、及び
g)−O−CF3からなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換される、請求項21の化合物。 - R3が:
a)−C1−10アルキル、
b)−フェニル、
c)−チオフェンイル、
d)−フラニル、
e)−ピリジル、
f)−C1−10アルキレン−ピリジル、
g)−C1−10アルキレン−アミノチアゾリル、
h)−C1−10アルキレン−イミダゾリル、
i)−C1−10アルキレン−オキサゾリル、
j)−C1−10アルキレン−チオフェンイル、
k)−C2−10アルキニレン−フェニル、
l)−C2−10アルキニレン−チオフェンイル、
m)−C2−10アルキニレン−ピリジル、
n)−C2−10アルキニレン−ピリミジニル、
o)−SO2−フェニル、
p)−CO2−C1−10アルキル、
q)−CO2−シクロアルキル、
r)−CO2−テトラヒドロフラニル、
s)−CO2−テトラヒドロピラニル、
t)−CO2−C1−10アルキレン−シクロアルキル、
u)−CO2−C2−10アルキニル、
v)−CO2−CH2−C≡C−フェニル、
w)−C(O)−C1−10アルキル、
x)−C(O)−フェニル、
y)−C(O)−ナフチル、
z)−C(O)−シクロアルキル、
aa)−C(O)−フラニル、
bb)−C(O)−チオフェンイル、
cc)−C(O)−イソオキサゾリル、
dd)−C(O)−C1−10アルキレン−シクロアルキル、
ee)−C(O)−NH−C1−10アルキル、
ff)−C(O)−NH−フェニル、及び
ii)−C(O)−N(シクロアルキル)−C1−10フェニルからなる群より選択され、ここで該アルキル、アルキニル、シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、ナフチル、チオフェンイル、フラニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、及びイソオキサゾリル基は、Rcより独立して選択される基で1〜4回置換されていてもよい、請求項21の化合物。 - 式(I):
Rは、−(CH2)p−G1−L1−G2であり、ここで
L1は、直結合、−CH2−、−O−、−N(R16)−、−C(O)−、−CON(R16)−、−N(R16)C(O)−、−N(R16)SO2−、−SO2N(R16)−、−C(O)−O−、−O−C(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、及び−C≡C−からなる群より選択され、ここでR16は、−水素、−アルキル、−アリール、−アルキレン−アリールからなる群より選択され;
G1は、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、縮合アリールシクロアルキレン、縮合シクロアルキルアリーレン、縮合シクロアルキルヘテロアリーレン、縮合ヘテロシクリルアリーレン、及び縮合ヘテロシクリルヘテロアリーレンからなる群より選択され、ここでG1は、R10より独立して選択される置換基で1〜4回置換されていてもよく、ここでR10は、Rbであり、
G2は、−アリール、−ヘテロアリール、−縮合アリールシクロアルキル、−縮合シクロアルキルアリール、−縮合シクロアルキルヘテロアリール、−縮合ヘテロシクリルアリール、及び−縮合ヘテロシクリルヘテロアリールからなる群より選択され、ここでG2は、R11より独立して選択される置換基で1〜4回置換されていてもよく、ここでR11は、Rbであり、
R1は、−CO2H、−CO2R12、−C(O)NH2、−C(O)NHR12、−テトラゾール、及び酸等価対からなる群より選択され、ここでR12は、−C1−10アルキル、−シクロアルキル、及び−アリールからなる群より選択され、ここでR12は、Rcより独立して選択される基で1〜4回置換されていてもよく;
R2は、−水素、−アルキル、−フェニル、−シクロアルキル、−アルキレン−シクロアルキル、及び−アルキレン−フェニルからなる群より選択され、ここでアルキル、フェニル、及びシクロアルキル基は、Rcより独立して選択される基で1〜4回置換されていてもよく;
R3は、Raより選択され;
R4は、Raより選択され;そして
R5は、−G3−L2−Q2−L3−G4であり、ここで
L2とL3は、直結合、−CH2−、−O−、−N(R26)−、−C(O)−、−CON(R26)−、−N(R26)C(O)−、−N(R26)CON(R27)−、−N(R26)C(O)O−、−OC(O)N(R26)−、−N(R26)SO2−、−SO2N(R26)−、−C(O)−O−、−O−C(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、及び−N(R26)SO2N(R27)−からなる群より独立して選択され、ここでR26とR27は、水素、−アルキル、−アリール、及び−アルキレン−アリールからなる群より独立して選択され、ここでR26とR27は、Rcで1〜4回置換されていてもよく;又はR26とR27は、それらが付く原子と一緒になって、酸素、窒素、及びイオウより独立して選択される0〜2の追加ヘテロ原子を含有する5〜7員の複素環式環を形成し;
Q2は、直結合、C1−10アルキレン、C2−10アルケニレン、及びC2−10アルキニレンからなる群より選択され、
G3は、−アリーレン、−シクロアルキレン、−ヘテロシクリレン、−ヘテロアリーレン、−縮合アリールシクロアルキレン、−縮合シクロアルキルアリーレン、−縮合シクロアルキルヘテロアリーレン、−縮合ヘテロシクリルアリーレン、及び−縮合ヘテロシクリルヘテロアリーレンからなる群より選択され、ここでG3は、R8より独立して選択される置換基で1〜4回置換されていてもよく、ここでR8は、Rbより選択され、
G4は、−アリール、−シクロアルキル、−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール、−縮合アリールシクロアルキル、−縮合シクロアルキルアリール、−縮合シクロアルキルヘテロアリール、−縮合ヘテロシクリルアリール、及び−縮合ヘテロシクリルヘテロアリールからなる群より選択され、ここでG4は、R9より独立して選択される置換基で1〜4回置換されていてもよく、ここでR9は、Rbより選択され、
環B及びCは、Rbからなる群より独立して選択される置換基で1〜4回置換されていてもよく;
Raは:
a)−水素、
b)−S(O)mRd、
c)−S(O)2ORd、
d)−S(O)mNRdRe、
e)−C(O)Rd、
f)−CO2Rd、
g)−C(O)NRdRe、
h)−ハロアルキル、
i)−シクロアルキル、
j)−ヘテロシクリル、
k)−C1−10アルキル、
l)−C2−10アルケニル、
m)−C2−10アルキニル、
n)−アリール、
o)−ヘテロアリール、
p)−C1−10アルキレン−アリール、
q)−C2−10アルキニレン−アリール、
r)−C1−10アルキレン−ヘテロアリール、
s)−C2−10アルキニレン−ヘテロアリール、及び
t)−C(RfRg)n−アリールからなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びシクロアルキル基は、Rcより独立して選択される基で1〜4回置換されていてもよく;
Rbは:
a)−シクロアルキル、
b)−シアノ、
c)−ORd、
d)−NO2、
e)−ハロゲン、
f)−S(O)mRd、
g)−SRd、
h)−S(O)2ORd、
i)−S(O)mNRdRe、
j)−NRdRe、
k)−O(CRfRg)nNRdRe、
l)−C(O)Rd、
m)−CO2Rd、
n)−CO2(CRfRg)nCONRdRe、
o)−OC(O)Rd、
p)−C(O)NRdRe、
q)−NRdC(O)Re、
r)−OC(O)NRdRe、
s)−NRdC(O)ORe、
t)−NRdC(O)NRdRe、
u)−CF3、
v)−OCF3、
w)−ハロアルキル、
x)−ハロアルコキシ、
y)−C1−10アルキル、
z)−C2−10アルケニル、
aa)−C2−10アルキニル、
ab)−C1−10アルキレン−アリール、
ac)−C1−10アルキレン−ヘテロアリール、及び
ad)−ヘテロアリールからなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びシクロアルキル基は、Rcより独立して選択される基で1〜4回置換されていてもよく;
Rcは:
a)−ハロゲン、
b)−アミノ、
c)−カルボキシ、
d)−シアノ、
e)−C1−4アルキル、
f)−O−C1−4アルキル、
g)−O−CF3、
h)−シクロアルキル、
i)−O−シクロアルキル、
j)−アリール、
k)−C1−4アルキレン−アリール、
l)−ヒドロキシ、
m)−CF3、
n)−ハロアルキル、
o)−ハロアルコキシ、
p)−O−アリール、
q)−ヘテロアリール、
r)−ヘテロアリーレン−C1−10アルキル、
s)−ヘテロシクリル、
t)−CO2−C1−10アルキル、
u)−CO2−C1−10アルキル−アリール、
v)−縮合アリールシクロアルキル、
w)−アルキニレン−ヘテロアリール、
x)−アルキレン−アリール、
y)−アルキニレン−アリール、
z)−ニトロ、
aa)−N(H)−C(O)−C1−6アルキル、及び
bb)−S−C1−6アルキルからなる群より選択され、
RdとReは、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、シクロアルキル、−C1−10アルキレン−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル基は、Rcより独立して選択される1〜4の置換基で置換されていてもよく;又はRdとReは、それらが付く原子と一緒に、酸素、イオウ、及び窒素より独立して選択される0〜2の追加ヘテロ原子を含有して、Rcで1〜3回置換されていてもよい5〜7員の複素環式環を形成し、
RfとRgは、水素、C1−10アルキル、シクロアルキル、−C1−10アルキレン−シクロアルキル、−カルボキシ、及びアリールからなる群より独立して選択され、ここでアルキル、シクロアルキル、及びアリール基は、Rcより独立して選択される1〜4の置換基で置換されていてもよく;又はRfとRgは、それらが付く炭素と一緒に、酸素、イオウ、及び窒素より独立して選択される0〜2のヘテロ原子を含有して、Rcで1〜3回置換されていてもよい5〜7員の環を形成し;
mは、1〜2の整数であり;
nは、1〜10の整数であり;そして
pは、0〜2の整数である]の化合物又はその医薬的に許容される塩を被検者へ投与することを含んでなる方法。 - GLP−1Rの活性化によって媒介される疾患の治療の方法であって、式(I):
Rは、−(CH2)p−G1−L1−G2であり、ここで
L1は、直結合、−CH2−、−O−、−N(R16)−、−C(O)−、−CON(R16)−、−N(R16)C(O)−、−N(R16)SO2−、−SO2N(R16)−、−C(O)−O−、−O−C(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、及び−C≡C−からなる群より選択され、ここでR16は、−水素、−アルキル、−アリール、−アルキレン−アリールからなる群より選択され;
G1は、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、縮合アリールシクロアルキレン、縮合シクロアルキルアリーレン、縮合シクロアルキルヘテロアリーレン、縮合ヘテロシクリルアリーレン、及び縮合ヘテロシクリルヘテロアリーレンからなる群より選択され、ここでG1は、R10より独立して選択される置換基で1〜4回置換されていてもよく、ここでR10は、Rbであり、
G2は、−アリール、−ヘテロアリール、−縮合アリールシクロアルキル、−縮合シクロアルキルアリール、−縮合シクロアルキルヘテロアリール、−縮合ヘテロシクリルアリール、及び−縮合ヘテロシクリルヘテロアリールからなる群より選択され、ここでG2は、R11より独立して選択される置換基で1〜4回置換されていてもよく、ここでR11は、Rbであり、
R1は、−CO2H、−CO2R12、−C(O)NH2、−C(O)NHR12、−テトラゾール、及び酸等価対からなる群より選択され、ここでR12は、−C1−10アルキル、−シクロアルキル、及び−アリールからなる群より選択され、ここでR12は、Rcより独立して選択される基で1〜4回置換されていてもよく;
R2は、−水素、−アルキル、−フェニル、−シクロアルキル、−アルキレン−シクロアルキル、及び−アルキレン−フェニルからなる群より選択され、ここでアルキル、フェニル、及びシクロアルキル基は、Rcより独立して選択される基で1〜4回置換されていてもよく;
R3は、Raより選択され;
R4は、Raより選択され;そして
R5は、−G3−L2−Q2−L3−G4であり、ここで
L2とL3は、直結合、−CH2−、−O−、−N(R26)−、−C(O)−、−CON(R26)−、−N(R26)C(O)−、−N(R26)CON(R27)−、−N(R26)C(O)O−、−OC(O)N(R26)−、−N(R26)SO2−、−SO2N(R26)−、−C(O)−O−、−O−C(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、及び−N(R26)SO2N(R27)−からなる群より独立して選択され、ここでR26とR27は、水素、−アルキル、−アリール、及び−アルキレン−アリールからなる群より独立して選択され、ここでR26とR27は、Rcで1〜4回置換されていてもよく;又はR26とR27は、それらが付く原子と一緒になって、酸素、窒素、及びイオウより独立して選択される0〜2の追加ヘテロ原子を含有する5〜7員の複素環式環を形成し;
Q2は、直結合、C1−10アルキレン、C2−10アルケニレン、及びC2−10アルキニレンからなる群より選択され、
G3は、−アリーレン、−シクロアルキレン、−ヘテロシクリレン、−ヘテロアリーレン、−縮合アリールシクロアルキレン、−縮合シクロアルキルアリーレン、−縮合シクロアルキルヘテロアリーレン、−縮合ヘテロシクリルアリーレン、及び−縮合ヘテロシクリルヘテロアリーレンからなる群より選択され、ここでG3は、R8より独立して選択される置換基で1〜4回置換されていてもよく、ここでR8は、Rbより選択され、
G4は、−アリール、−シクロアルキル、−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール、−縮合アリールシクロアルキル、−縮合シクロアルキルアリール、−縮合シクロアルキルヘテロアリール、−縮合ヘテロシクリルアリール、及び−縮合ヘテロシクリルヘテロアリールからなる群より選択され、ここでG4は、R9より独立して選択される置換基で1〜4回置換されていてもよく、ここでR9は、Rbより選択され、
環B及びCは、Rbからなる群より独立して選択される置換基で1〜4回置換されていてもよく;
Raは:
a)−水素、
b)−S(O)mRd、
c)−S(O)2ORd、
d)−S(O)mNRdRe、
e)−C(O)Rd、
f)−CO2Rd、
g)−C(O)NRdRe、
h)−ハロアルキル、
i)−シクロアルキル、
j)−ヘテロシクリル、
k)−C1−10アルキル、
l)−C2−10アルケニル、
m)−C2−10アルキニル、
n)−アリール、
o)−ヘテロアリール、
p)−C1−10アルキレン−アリール、
q)−C2−10アルキニレン−アリール、
r)−C1−10アルキレン−ヘテロアリール、
s)−C2−10アルキニレン−ヘテロアリール、及び
t)−C(RfRg)n−アリールからなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びシクロアルキル基は、Rcより独立して選択される基で1〜4回置換されていてもよく;
Rbは:
a)−シクロアルキル、
b)−シアノ、
c)−ORd、
d)−NO2、
e)−ハロゲン、
f)−S(O)mRd、
g)−SRd、
h)−S(O)2ORd、
i)−S(O)mNRdRe、
j)−NRdRe、
k)−O(CRfRg)nNRdRe、
l)−C(O)Rd、
m)−CO2Rd、
n)−CO2(CRfRg)nCONRdRe、
o)−OC(O)Rd、
p)−C(O)NRdRe、
q)−NRdC(O)Re、
r)−OC(O)NRdRe、
s)−NRdC(O)ORe、
t)−NRdC(O)NRdRe、
u)−CF3、
v)−OCF3、
w)−ハロアルキル、
x)−ハロアルコキシ、
y)−C1−10アルキル、
z)−C2−10アルケニル、
aa)−C2−10アルキニル、
ab)−C1−10アルキレン−アリール、
ac)−C1−10アルキレン−ヘテロアリール、及び
ad)−ヘテロアリールからなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びシクロアルキル基は、Rcより独立して選択される基で1〜4回置換されていてもよく;
Rcは:
a)−ハロゲン、
b)−アミノ、
c)−カルボキシ、
d)−シアノ、
e)−C1−4アルキル、
f)−O−C1−4アルキル、
g)−O−CF3、
h)−シクロアルキル、
i)−O−シクロアルキル、
j)−アリール、
k)−C1−4アルキレン−アリール、
l)−ヒドロキシ、
m)−CF3、
n)−ハロアルキル、
o)−ハロアルコキシ、
p)−O−アリール、
q)−ヘテロアリール、
r)−ヘテロアリーレン−C1−10アルキル、
s)−ヘテロシクリル、
t)−CO2−C1−10アルキル、
u)−CO2−C1−10アルキル−アリール、
v)−縮合アリールシクロアルキル、
w)−アルキニレン−ヘテロアリール、
x)−アルキレン−アリール、
y)−アルキニレン−アリール、
z)−ニトロ、
aa)−N(H)−C(O)−C1−6アルキル、及び
bb)−S−C1−6アルキルからなる群より選択され、
RdとReは、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、シクロアルキル、−C1−10アルキレン−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル基は、Rcより独立して選択される1〜4の置換基で置換されていてもよく;又はRdとReは、それらが付く原子と一緒に、酸素、イオウ、及び窒素より独立して選択される0〜2の追加ヘテロ原子を含有して、Rcで1〜3回置換されていてもよい5〜7員の複素環式環を形成し、
RfとRgは、水素、C1−10アルキル、シクロアルキル、−C1−10アルキレン−シクロアルキル、−カルボキシ、及びアリールからなる群より独立して選択され、ここでアルキル、シクロアルキル、及びアリール基は、Rcより独立して選択される1〜4の置換基で置換されていてもよく;又はRfとRgは、それらが付く炭素と一緒に、酸素、イオウ、及び窒素より独立して選択される0〜2のヘテロ原子を含有して、Rcで1〜3回置換されていてもよい5〜7員の環を形成し;
mは、1〜2の整数であり;
nは、1〜10の整数であり;そして
pは、0〜2の整数である]の化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を被検者へ投与することを含んでなる、前記方法。 - 糖尿病の治療の方法であって、式(I):
Rは、−(CH2)p−G1−L1−G2であり、ここで
L1は、直結合、−CH2−、−O−、−N(R16)−、−C(O)−、−CON(R16)−、−N(R16)C(O)−、−N(R16)SO2−、−SO2N(R16)−、−C(O)−O−、−O−C(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、及び−C≡C−からなる群より選択され、ここでR16は、−水素、−アルキル、−アリール、−アルキレン−アリールからなる群より選択され;
G1は、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、縮合アリールシクロアルキレン、縮合シクロアルキルアリーレン、縮合シクロアルキルヘテロアリーレン、縮合ヘテロシクリルアリーレン、及び縮合ヘテロシクリルヘテロアリーレンからなる群より選択され、ここでG1は、R10より独立して選択される置換基で1〜4回置換されていてもよく、ここでR10は、Rbであり、
G2は、−アリール、−ヘテロアリール、−縮合アリールシクロアルキル、−縮合シクロアルキルアリール、−縮合シクロアルキルヘテロアリール、−縮合ヘテロシクリルアリール、及び−縮合ヘテロシクリルヘテロアリールからなる群より選択され、ここでG2は、R11より独立して選択される置換基で1〜4回置換されていてもよく、ここでR11は、Rbであり、
R1は、−CO2H、−CO2R12、−C(O)NH2、−C(O)NHR12、−テトラゾール、及び酸等価対からなる群より選択され、ここでR12は、−C1−10アルキル、−シクロアルキル、及び−アリールからなる群より選択され、ここでR12は、Rcより独立して選択される基で1〜4回置換されていてもよく;
R2は、−水素、−アルキル、−フェニル、−シクロアルキル、−アルキレン−シクロアルキル、及び−アルキレン−フェニルからなる群より選択され、ここでアルキル、フェニル、及びシクロアルキル基は、Rcより独立して選択される基で1〜4回置換されていてもよく;
R3は、Raより選択され;
R4は、Raより選択され;そして
R5は、−G3−L2−Q2−L3−G4であり、ここで
L2とL3は、直結合、−CH2−、−O−、−N(R26)−、−C(O)−、−CON(R26)−、−N(R26)C(O)−、−N(R26)CON(R27)−、−N(R26)C(O)O−、−OC(O)N(R26)−、−N(R26)SO2−、−SO2N(R26)−、−C(O)−O−、−O−C(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、及び−N(R26)SO2N(R27)−からなる群より独立して選択され、ここでR26とR27は、水素、−アルキル、−アリール、及び−アルキレン−アリールからなる群より独立して選択され、ここでR26とR27は、Rcで1〜4回置換されていてもよく;又はR26とR27は、それらが付く原子と一緒になって、酸素、窒素、及びイオウより独立して選択される0〜2の追加ヘテロ原子を含有する5〜7員の複素環式環を形成し;
Q2は、直結合、C1−10アルキレン、C2−10アルケニレン、及びC2−10アルキニレンからなる群より選択され、
G3は、−アリーレン、−シクロアルキレン、−ヘテロシクリレン、−ヘテロアリーレン、−縮合アリールシクロアルキレン、−縮合シクロアルキルアリーレン、−縮合シクロアルキルヘテロアリーレン、−縮合ヘテロシクリルアリーレン、及び−縮合ヘテロシクリルヘテロアリーレンからなる群より選択され、ここでG3は、R8より独立して選択される置換基で1〜4回置換されていてもよく、ここでR8は、Rbより選択され、
G4は、−アリール、−シクロアルキル、−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール、−縮合アリールシクロアルキル、−縮合シクロアルキルアリール、−縮合シクロアルキルヘテロアリール、−縮合ヘテロシクリルアリール、及び−縮合ヘテロシクリルヘテロアリールからなる群より選択され、ここでG4は、R9より独立して選択される置換基で1〜4回置換されていてもよく、ここでR9は、Rbより選択され、
環B及びCは、Rbからなる群より独立して選択される置換基で1〜4回置換されていてもよく;
Raは:
a)−水素、
b)−S(O)mRd、
c)−S(O)2ORd、
d)−S(O)mNRdRe、
e)−C(O)Rd、
f)−CO2Rd、
g)−C(O)NRdRe、
h)−ハロアルキル、
i)−シクロアルキル、
j)−ヘテロシクリル、
k)−C1−10アルキル、
l)−C2−10アルケニル、
m)−C2−10アルキニル、
n)−アリール、
o)−ヘテロアリール、
p)−C1−10アルキレン−アリール、
q)−C2−10アルキニレン−アリール、
r)−C1−10アルキレン−ヘテロアリール、
s)−C2−10アルキニレン−ヘテロアリール、及び
t)−C(RfRg)n−アリールからなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びシクロアルキル基は、Rcより独立して選択される基で1〜4回置換されていてもよく;
Rbは:
a)−シクロアルキル、
b)−シアノ、
c)−ORd、
d)−NO2、
e)−ハロゲン、
f)−S(O)mRd、
g)−SRd、
h)−S(O)2ORd、
i)−S(O)mNRdRe、
j)−NRdRe、
k)−O(CRfRg)nNRdRe、
l)−C(O)Rd、
m)−CO2Rd、
n)−CO2(CRfRg)nCONRdRe、
o)−OC(O)Rd、
p)−C(O)NRdRe、
q)−NRdC(O)Re、
r)−OC(O)NRdRe、
s)−NRdC(O)ORe、
t)−NRdC(O)NRdRe、
u)−CF3、
v)−OCF3、
w)−ハロアルキル、
x)−ハロアルコキシ、
y)−C1−10アルキル、
z)−C2−10アルケニル、
aa)−C2−10アルキニル、
ab)−C1−10アルキレン−アリール、
ac)−C1−10アルキレン−ヘテロアリール、及び
ad)−ヘテロアリールからなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びシクロアルキル基は、Rcより独立して選択される基で1〜4回置換されていてもよく;
Rcは:
a)−ハロゲン、
b)−アミノ、
c)−カルボキシ、
d)−シアノ、
e)−C1−4アルキル、
f)−O−C1−4アルキル、
g)−O−CF3、
h)−シクロアルキル、
i)−O−シクロアルキル、
j)−アリール、
k)−C1−4アルキレン−アリール、
l)−ヒドロキシ、
m)−CF3、
n)−ハロアルキル、
o)−ハロアルコキシ、
p)−O−アリール、
q)−ヘテロアリール、
r)−ヘテロアリーレン−C1−10アルキル、
s)−ヘテロシクリル、
t)−CO2−C1−10アルキル、
u)−CO2−C1−10アルキル−アリール、
v)−縮合アリールシクロアルキル、
w)−アルキニレン−ヘテロアリール、
x)−アルキレン−アリール、
y)−アルキニレン−アリール、
z)−ニトロ、
aa)−N(H)−C(O)−C1−6アルキル、及び
bb)−S−C1−6アルキルからなる群より選択され、
RdとReは、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、シクロアルキル、−C1−10アルキレン−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル基は、Rcより独立して選択される1〜4の置換基で置換されていてもよく;又はRdとReは、それらが付く原子と一緒に、酸素、イオウ、及び窒素より独立して選択される0〜2の追加ヘテロ原子を含有して、Rcで1〜3回置換されていてもよい5〜7員の複素環式環を形成し、
RfとRgは、水素、C1−10アルキル、シクロアルキル、−C1−10アルキレン−シクロアルキル、−カルボキシ、及びアリールからなる群より独立して選択され、ここでアルキル、シクロアルキル、及びアリール基は、Rcより独立して選択される1〜4の置換基で置換されていてもよく;又はRfとRgは、それらが付く炭素と一緒に、酸素、イオウ、及び窒素より独立して選択される0〜2のヘテロ原子を含有して、Rcで1〜3回置換されていてもよい5〜7員の環を形成し;
mは、1〜2の整数であり;
nは、1〜10の整数であり;そして
pは、0〜2の整数である]の化合物又はその医薬的に許容される塩を被検者へ投与することを含んでなる、前記方法。 - 式(I):
Rは、−(CH2)p−G1−L1−G2であり、ここで
L1は、直結合、−CH2−、−O−、−N(R16)−、−C(O)−、−CON(R16)−、−N(R16)C(O)−、−N(R16)SO2−、−SO2N(R16)−、−C(O)−O−、−O−C(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、及び−C≡C−からなる群より選択され、ここでR16は、−水素、−アルキル、−アリール、−アルキレン−アリールからなる群より選択され;
G1は、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、縮合アリールシクロアルキレン、縮合シクロアルキルアリーレン、縮合シクロアルキルヘテロアリーレン、縮合ヘテロシクリルアリーレン、及び縮合ヘテロシクリルヘテロアリーレンからなる群より選択され、ここでG1は、R10より独立して選択される置換基で1〜4回置換されていてもよく、ここでR10は、Rbであり、
G2は、−アリール、−ヘテロアリール、−縮合アリールシクロアルキル、−縮合シクロアルキルアリール、−縮合シクロアルキルヘテロアリール、−縮合ヘテロシクリルアリール、及び−縮合ヘテロシクリルヘテロアリールからなる群より選択され、ここでG2は、R11より独立して選択される置換基で1〜4回置換されていてもよく、ここでR11は、Rbであり、
R1は、−CO2H、−CO2R12、−C(O)NH2、−C(O)NHR12、−テトラゾール、及び酸等価対からなる群より選択され、ここでR12は、−C1−10アルキル、−シクロアルキル、及び−アリールからなる群より選択され、ここでR12は、Rcより独立して選択される基で1〜4回置換されていてもよく;
R2は、−水素、−アルキル、−フェニル、−シクロアルキル、−アルキレン−シクロアルキル、及び−アルキレン−フェニルからなる群より選択され、ここでアルキル、フェニル、及びシクロアルキル基は、Rcより独立して選択される基で1〜4回置換されていてもよく;
R3は、Raより選択され;
R4は、Raより選択され;そして
R5は、−G3−L2−Q2−L3−G4であり、ここで
L2とL3は、直結合、−CH2−、−O−、−N(R26)−、−C(O)−、−CON(R26)−、−N(R26)C(O)−、−N(R26)CON(R27)−、−N(R26)C(O)O−、−OC(O)N(R26)−、−N(R26)SO2−、−SO2N(R26)−、−C(O)−O−、−O−C(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、及び−N(R26)SO2N(R27)−からなる群より独立して選択され、ここでR26とR27は、水素、−アルキル、−アリール、及び−アルキレン−アリールからなる群より独立して選択され、ここでR26とR27は、Rcで1〜4回置換されていてもよく;又はR26とR27は、それらが付く原子と一緒になって、酸素、窒素、及びイオウより独立して選択される0〜2の追加ヘテロ原子を含有する5〜7員の複素環式環を形成し;
Q2は、直結合、C1−10アルキレン、C2−10アルケニレン、及びC2−10アルキニレンからなる群より選択され、
G3は、−アリーレン、−シクロアルキレン、−ヘテロシクリレン、−ヘテロアリーレン、−縮合アリールシクロアルキレン、−縮合シクロアルキルアリーレン、−縮合シクロアルキルヘテロアリーレン、−縮合ヘテロシクリルアリーレン、及び−縮合ヘテロシクリルヘテロアリーレンからなる群より選択され、ここでG3は、R8より独立して選択される置換基で1〜4回置換されていてもよく、ここでR8は、Rbより選択され、
G4は、−アリール、−シクロアルキル、−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール、−縮合アリールシクロアルキル、−縮合シクロアルキルアリール、−縮合シクロアルキルヘテロアリール、−縮合ヘテロシクリルアリール、及び−縮合ヘテロシクリルヘテロアリールからなる群より選択され、ここでG4は、R9より独立して選択される置換基で1〜4回置換されていてもよく、ここでR9は、Rbより選択され、
環B及びCは、Rbからなる群より独立して選択される置換基で1〜4回置換されていてもよく;
Raは:
a)−水素、
b)−S(O)mRd、
c)−S(O)2ORd、
d)−S(O)mNRdRe、
e)−C(O)Rd、
f)−CO2Rd、
g)−C(O)NRdRe、
h)−ハロアルキル、
i)−シクロアルキル、
j)−ヘテロシクリル、
k)−C1−10アルキル、
l)−C2−10アルケニル、
m)−C2−10アルキニル、
n)−アリール、
o)−ヘテロアリール、
p)−C1−10アルキレン−アリール、
q)−C2−10アルキニレン−アリール、
r)−C1−10アルキレン−ヘテロアリール、
s)−C2−10アルキニレン−ヘテロアリール、及び
t)−C(RfRg)n−アリールからなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びシクロアルキル基は、Rcより独立して選択される基で1〜4回置換されていてもよく;
Rbは:
a)−シクロアルキル、
b)−シアノ、
c)−ORd、
d)−NO2、
e)−ハロゲン、
f)−S(O)mRd、
g)−SRd、
h)−S(O)2ORd、
i)−S(O)mNRdRe、
j)−NRdRe、
k)−O(CRfRg)nNRdRe、
l)−C(O)Rd、
m)−CO2Rd、
n)−CO2(CRfRg)nCONRdRe、
o)−OC(O)Rd、
p)−C(O)NRdRe、
q)−NRdC(O)Re、
r)−OC(O)NRdRe、
s)−NRdC(O)ORe、
t)−NRdC(O)NRdRe、
u)−CF3、
v)−OCF3、
w)−ハロアルキル、
x)−ハロアルコキシ、
y)−C1−10アルキル、
z)−C2−10アルケニル、
aa)−C2−10アルキニル、
ab)−C1−10アルキレン−アリール、
ac)−C1−10アルキレン−ヘテロアリール、及び
ad)−ヘテロアリールからなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びシクロアルキル基は、Rcより独立して選択される基で1〜4回置換されていてもよく;
Rcは:
a)−ハロゲン、
b)−アミノ、
c)−カルボキシ、
d)−シアノ、
e)−C1−4アルキル、
f)−O−C1−4アルキル、
g)−O−CF3、
h)−シクロアルキル、
i)−O−シクロアルキル、
j)−アリール、
k)−C1−4アルキレン−アリール、
l)−ヒドロキシ、
m)−CF3、
n)−ハロアルキル、
o)−ハロアルコキシ、
p)−O−アリール、
q)−ヘテロアリール、
r)−ヘテロアリーレン−C1−10アルキル、
s)−ヘテロシクリル、
t)−CO2−C1−10アルキル、
u)−CO2−C1−10アルキル−アリール、
v)−縮合アリールシクロアルキル、
w)−アルキニレン−ヘテロアリール、
x)−アルキレン−アリール、
y)−アルキニレン−アリール、
z)−ニトロ、
aa)−N(H)−C(O)−C1−6アルキル、及び
bb)−S−C1−6アルキルからなる群より選択され、
RdとReは、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、シクロアルキル、−C1−10アルキレン−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル基は、Rcより独立して選択される1〜4の置換基で置換されていてもよく;又はRdとReは、それらが付く原子と一緒に、酸素、イオウ、及び窒素より独立して選択される0〜2の追加ヘテロ原子を含有して、Rcで1〜3回置換されていてもよい5〜7員の複素環式環を形成し、
RfとRgは、水素、C1−10アルキル、シクロアルキル、−C1−10アルキレン−シクロアルキル、−カルボキシ、及びアリールからなる群より独立して選択され、ここでアルキル、シクロアルキル、及びアリール基は、Rcより独立して選択される1〜4の置換基で置換されていてもよく;又はRfとRgは、それらが付く炭素と一緒に、酸素、イオウ、及び窒素より独立して選択される0〜2のヘテロ原子を含有して、Rcで1〜3回置換されていてもよい5〜7員の環を形成し;
mは、1〜2の整数であり;
nは、1〜10の整数であり;そして
pは、0〜2の整数である]の化合物又はその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体又は希釈剤を含んでなる医薬組成物。
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Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015510947A (ja) * | 2012-03-22 | 2015-04-13 | トランステック・ファーマ,エルエルシー | 小分子glp1rアゴニストのトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩ならびにその医薬組成物および使用 |
JP2016505039A (ja) * | 2013-01-17 | 2016-02-18 | ブイティーブイ・セラピューティクス・エルエルシー | Glp1rアゴニストとメトホルミンの組合わせおよび2型糖尿病その他の障害の処置のためのその使用 |
JP2017526734A (ja) * | 2014-07-25 | 2017-09-14 | セルジーン インターナショナル ツー エスエーアールエル | 新規のglp−1受容体モジュレーター |
WO2019103060A1 (ja) * | 2017-11-22 | 2019-05-31 | 第一三共株式会社 | 縮合三環化合物 |
Families Citing this family (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2716664C (en) | 2008-03-07 | 2016-10-11 | Transtech Pharma, Inc. | Oxadiazoanthracene compounds |
DK2413693T3 (en) * | 2009-03-30 | 2015-11-16 | Vtv Therapeutics Llc | Substituted azoanthracenderivater, pharmaceutical compositions and methods for use thereof |
WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
DE102010015123A1 (de) | 2010-04-16 | 2011-10-20 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Benzylamidische Diphenylazetidinone, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
TW201221505A (en) | 2010-07-05 | 2012-06-01 | Sanofi Sa | Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
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EP2655331A1 (en) | 2010-12-23 | 2013-10-30 | Pfizer Inc | Glucagon receptor modulators |
WO2012096824A1 (en) * | 2011-01-12 | 2012-07-19 | Transtech Pharma, Inc. | Phenylglyoxylic acid derivatives and their preparation and use |
GEP20156351B (en) | 2011-02-08 | 2015-08-25 | Pfizer | Glucagon receptor modulator |
KR20140023441A (ko) | 2011-07-22 | 2014-02-26 | 화이자 인코포레이티드 | 퀴놀린일 글루카곤 수용체 조절제 |
EP2567959B1 (en) | 2011-09-12 | 2014-04-16 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
WO2013045413A1 (en) | 2011-09-27 | 2013-04-04 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
IN2015DN03795A (ja) | 2012-10-24 | 2015-10-02 | Inserm Inst Nat De La Santé Et De La Rech Médicale | |
EP3273981B1 (en) | 2015-03-24 | 2020-04-29 | INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of diabetes |
JOP20190060A1 (ar) * | 2016-09-26 | 2019-03-26 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | مشتق بيرازولو بيريدين له تأثير مساعد لمستقبل glp-1 |
KR20210005843A (ko) | 2018-05-08 | 2021-01-15 | 브이티브이 테라퓨틱스 엘엘씨 | Glp1r 작용제의 치료적 용도 |
TW202144340A (zh) | 2020-04-03 | 2021-12-01 | 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 | 稠合咪唑類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 |
TW202210461A (zh) * | 2020-05-28 | 2022-03-16 | 中國大陸商杭州中美華東製藥有限公司 | 一種(s)—2—胺基—3—(4—(2,3—二甲基吡啶—4—基)苯基)丙酸甲酯二酸鹽的製備方法 |
US20230348484A1 (en) * | 2020-05-28 | 2023-11-02 | Hangzhou Zhongmei Huadong Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for preparing glp-1 receptor agonist free base |
JP2023539584A (ja) | 2020-09-01 | 2023-09-15 | 江蘇恒瑞医薬股▲ふん▼有限公司 | 縮合イミダゾール誘導体、その調製方法及びその医薬的応用 |
WO2022078152A1 (zh) | 2020-10-12 | 2022-04-21 | 杭州中美华东制药有限公司 | 苯并咪唑酮类glp-1受体激动剂及其用途 |
EP4242202A4 (en) | 2020-11-27 | 2024-05-15 | Shenzhen Salubris Pharm Co Ltd | BENZIMIDAZOLE DERIVATIVE, ITS PREPARATION METHOD AND ITS MEDICAL USE |
EP4317142A1 (en) | 2021-03-22 | 2024-02-07 | Hangzhou Zhongmeihuadong Pharmaceutical Co., Ltd. | Thiophene glp-1 receptor agonist and use thereof |
WO2022202864A1 (ja) | 2021-03-24 | 2022-09-29 | 塩野義製薬株式会社 | 縮合環を有するglp-1受容体作動薬を含有する医薬組成物 |
WO2022262615A1 (zh) * | 2021-06-17 | 2022-12-22 | 杭州中美华东制药有限公司 | 蒽类化合物、其制备方法和医药用途 |
TW202317553A (zh) | 2021-06-24 | 2023-05-01 | 中國大陸商杭州中美華東製藥有限公司 | Glp-1受體激動劑及其組合物和用途 |
CN115521320B (zh) * | 2021-06-25 | 2023-09-05 | 沈阳兴齐眼药股份有限公司 | 一种制备普拉洛芬的方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6345270A (ja) * | 1986-02-11 | 1988-02-26 | Takeda Chem Ind Ltd | 1,4−ベンゾオキサジン誘導体,その製造法およびそれを含有する医薬用組成物 |
WO2001040192A1 (fr) * | 1999-12-03 | 2001-06-07 | Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. | Nouveaux composes heterocycliques et sels de ces derniers, utilisations de ces composes en medecine |
JP2002534512A (ja) * | 1999-01-15 | 2002-10-15 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 非ペプチドglp−1アゴニスト |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0233728A1 (en) | 1986-02-11 | 1987-08-26 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 1,4-Benzoxazine derivatives their production and use |
EP0873295B1 (en) * | 1995-10-06 | 2003-04-02 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Dimer-selective rxr modulators and methods for their use |
EP1125925A1 (en) * | 2000-02-15 | 2001-08-22 | Applied Research Systems ARS Holding N.V. | Amine derivatives for the treatment of apoptosis |
US20050222036A1 (en) | 2000-08-24 | 2005-10-06 | Thomas Jefferson University | Peptide compositions with effects on blood glucose |
DE602004021786D1 (de) * | 2003-03-26 | 2009-08-13 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Tetrahydroisochinolylacetamidderivate zur verwendung als orexinrezeptorantagonisten |
CA2716664C (en) * | 2008-03-07 | 2016-10-11 | Transtech Pharma, Inc. | Oxadiazoanthracene compounds |
EP2579888A2 (en) | 2010-06-09 | 2013-04-17 | Receptos, Inc. | Novel glp-1 receptor stabilizers and modulators |
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6345270A (ja) * | 1986-02-11 | 1988-02-26 | Takeda Chem Ind Ltd | 1,4−ベンゾオキサジン誘導体,その製造法およびそれを含有する医薬用組成物 |
JP2002534512A (ja) * | 1999-01-15 | 2002-10-15 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 非ペプチドglp−1アゴニスト |
WO2001040192A1 (fr) * | 1999-12-03 | 2001-06-07 | Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. | Nouveaux composes heterocycliques et sels de ces derniers, utilisations de ces composes en medecine |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015510947A (ja) * | 2012-03-22 | 2015-04-13 | トランステック・ファーマ,エルエルシー | 小分子glp1rアゴニストのトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩ならびにその医薬組成物および使用 |
JP2016505039A (ja) * | 2013-01-17 | 2016-02-18 | ブイティーブイ・セラピューティクス・エルエルシー | Glp1rアゴニストとメトホルミンの組合わせおよび2型糖尿病その他の障害の処置のためのその使用 |
JP2017526734A (ja) * | 2014-07-25 | 2017-09-14 | セルジーン インターナショナル ツー エスエーアールエル | 新規のglp−1受容体モジュレーター |
WO2019103060A1 (ja) * | 2017-11-22 | 2019-05-31 | 第一三共株式会社 | 縮合三環化合物 |
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