JP2012517448A - 選択的キナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 本発明は、JAK3の活性を調節する(例えば阻害する)方法に関するものであり、化学式Iの化合物或いはその薬学的に許容可能な塩とJAK3を接触させる行程を有し、ここにおいて構成因子は本明細書で提供されるものである。本発明はさらに、例えば炎症性及び自己免疫性疾患を含むJAK−3に関連した疾患を治療するための、新規化合物及び組成物、さらにはJAK3阻害剤と同様なものを調合する方法及び使用する方法を提供する。
【選択図】 化1
Description
本明細書は、2009年2月11日に出願された米国仮出願第61/151,660号に対して優先権を主張するものである。
いくつかの実施形態において、本発明はヤヌスキナーゼ−3(JAK3)の活性を調節する(例えば阻害する)方法、及び/若しくは例えば炎症性及び自己免疫性疾患を含むJAK3−関連疾患を治療する方法に関連するものである。いくつかの実施形態において、本発明はさらに、新規化合物及びその組成物、それらを調合する方法、さらにはJAK3を阻害する及び/若しくはJAK3−関連疾患を治療するために使用する方法にも関連するものである。
各Ra11は、独立して、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで前記C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、OH、CN、アミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立して選択される1、2、3、4、若しくは5つの置換基によって任意に置換され、
各RQ1は、独立して、ハロ、CN、NO2、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、−Y1−Z1、ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、SRa、S(O)2Rb、およびS(O)2NRcRdから選択されるものであり、
本明細書で用いられた通り、「ハロアルコキシ」とは、−O−ハロアルキル基を指す。ハロアルコキシ基の例には、OCF3が含まれる。
本明細書で用いられた通り、「アルキルアミノ」とは、アルキル基で置換されているアミノ基を指す。
本明細書で用いられた通り、「ジアルキルアミノ」とは、2つのアルキル基で置換されているアミノ基を指す。
光学的に活性な酸、例えばDおよびL型の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、若しくは□−カンファースルホン酸などのさまざまな光学的に活性なカンファースルホン酸がある。分別結晶方法に適切なその他の分割剤は、立体異性的に純粋な□−メチル−ベンジル−アミン(例えば、SおよびR型、若しくはジオステレオマーとして純粋な型)、2−フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、N−メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、および1,2−ジアミノシクロヘキサン等などがある。
プロトンがヘテロ環系の2若しくはそれ以上のポジションを占める環状型(annular forms)を含む、例えば、1H−および3H−イミダゾール、1H−、2H−および4H−1,2,4−トリアゾール、1H−および2H−イソインドールと、1H−および2H−ピラゾールがある。互変異性型は適切な置換によって、平衡状態か、1つの形へと立体的にロックすることができる。
本願で開示された化合物の派生物を指し、親化合物が存在する酸や塩基の部分を塩形へと変換し修飾されたものである。製薬学的に許容可能な塩の例として、これらに限定されるものではないが、アミンなどの塩基性残基の鉱産や有機酸塩;カルボン酸等の酸性残基アルカリ又は有機塩等などを含む。本願発明の前記製薬学的に許容可能な塩は、形成された親化合物、例えば、非毒性無機又は有機酸から、従来の非毒性塩を含む。本願発明の製薬学的に許容可能な塩は、アルカリ性又は酸性の部分を含む親化合物から従来の化学的方法によって合成できる。通常、そのような塩は、これらの化合物の酸若しくは塩基を含まないものと、化学量論量的に適切な量の塩基又は酸とを水か有機溶媒、若しくはその二つの混合物中で反応させることによって用意できる。通常、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロぱのーる、若しくはアセトニトリル(ACN)等の非水性の培養液が好まれる。好ましい塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences,17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985,p.1418、およびJournal of Pharmaceutical Science,66,2(1977)にあり、これらそれぞれは、全体として、参照によって本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態において、その塩類を含む本発明の化合物は、既知の有機合成技術を用いて調合され、あらゆる多数の可能な合成経路に従って合成され得る。
本発明の特定の化合物は、JAK3に対して約1000nM、500nM、200nM、100nM、50nM、20nM、10nM、5nM、2nM或いは1nM未満のIC50を有している。従って、本発明の化合物は、JAK3の活動を調節することができる。「調節する」という用語は、JAK3の活性を増加或いは減少する能力を言及することを意味する。従って、本発明の化合物は、本明細書で記載された1若しくはそれ以上の化合物或いは組成物とJAK3とを接触させる工程による、JAK3を調節する方法において使用され得る。いくつかの実施形態において、本発明の化合物はJAK3の阻害剤として働くことができる。更なる実施形態において、本発明の化合物は、本発明の化合物の調節する(例えば阻害する)ための量を投与する工程によって前記酵素を調節する(例えば阻害する)必要がある個人において、JAK3の活性を調節する(例えば阻害する)ために使用され得る。
例えば、抗炎症剤、ステロイド、免疫抑制剤、更には、例えば国際公報第WO99/65909号、第WO00/00202号及び/若しくは第WO2004/099205号に記載されたものなどのBTKキナーゼ及びJAK2キナーゼなどの別のJAK3及び/若しくは他のキナーゼ阻害剤、或いは他の薬剤などの1若しくはそれ以上の付加的医薬品は、JAK3−関連疾患、障害或いは症状を治療するために本発明の化合物と組み合わせて使用され得る。前記1若しくはそれ以上の付加的医薬品は、患者へ同時に或いは連続的に投与され得る。
医薬品として使用される場合、本発明の化合物は医薬品組成物の形態で投与され得る。これらの組成物は、局所或いは全身治療が望ましいのか及び治療される領域に依存して、医薬品分野ではよく知られたやり方で調合され、様々な経路によって投与され得る。投与は、局所的(経皮的、上皮的、点眼、及び鼻腔内、膣内及び直腸送達を含む粘膜的を含む)、肺性(例えば、ネブライザーによるものを含む粉末或いはエアロゾルの吸入或いはガス注入、気管内或いは鼻腔内による)、経口或いは非経口的である。非経口的投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、若しくは注射或いは点滴;若しくは例えば髄腔内或いは脳室内などの頭蓋内投与が含まれる。非経口的投与は、単一ボーラス用量の形態である、若しくは例えば連続灌流ポンプによってなされる。局所的投与に対する医薬品組成物及び処方には、経皮的パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、点滴薬、坐剤、スプレー、液剤及び粉末が含まれる。従来の医薬品担体、水溶液、粉末或いは油性ベース、増粘剤、及びそれらと同等なものは、必要である若しくは望ましい。被膜コンドーム、グローブ及びそれらと同等なものも有用である。
本発明の別の観点は、ヒトを含む組織サンプルにおける酵素を局在化し定量化するための、及び標識化化合物の結合を阻害することによってリガンドを同定するための、放射性−画像だけでなくin vivo及びin vitro両者のアッセイにおいても有用であろう本発明の標識化化合物(放射性−標識化、蛍光−標識化など)に関連するものである。従って、本発明は、そのような標識化化合物を含む酵素アッセイを含む。
いくつかの実施形態において、本発明はさらに、例えば、アレルギー、喘息、例えば移植拒絶反応などの自己免疫疾患、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症、更には白血病やリンパ腫などの固形及び血液悪性腫瘍、及び本明細書で言及された他の疾患などのJAK3−関連疾患或いは障害の治療或いは予防において有用な薬学的キットも含むものであり、これには、治療上有効な量の本発明の化合物を有する薬学的組成物が含まれる1若しくはそれ以上の容器が含まれるものである。そのようなキットにはさらに、必要ならば、例えば、本分野の当業者には容易に明らかであろう、1若しくはそれ以上の薬学的に許容可能な担体を有する容器、付加的容器などの、1若しくはそれ以上の様々な従来の薬学的キット構成成分も含まれる。投与される構成成分の量を指示する、挿入或いはラベルとして説明書、投与に対するガイドライン、及び/若しくは前記構成成分を混合するためのガイドラインもさらに、前記キットに含まれ得る。
THF(100mL)中の、(3−キノキサリン−2−イルフェニル)アミン(4.43g、20mmol)、およびEt3N(3mL、22mmol)の溶液に、塩化クロロアセチル(1.6mL、20mmol)を撹拌しながら滴下した。溶媒をin vacuoで蒸発させた。残留物を水でスラリー化させ、ろ過し、そして乾燥させた。固体を熱いトルエン(300ml)に溶解し、シリカゲルで処理してろ過した後再結晶させ2−クロロ−N−(3−キノキサリン−2−イルフェニル)アセトアミド4.5g、収率76%)を得た。C16H12ClN3Oについて計算されたLCMSは、(M+H):298.75であり、298.06と判明した。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6) δH:10.6(1H,br.s)、9.52(1H,s)、8.54(1H,m)、8.20−8.05(3H,m)、7.90−7.70(3H,m)、7.62−7.51(1H,m)、4.31(2H,s)。
イソシアナトメチルポリスチレン樹脂(「PS−イソシアネート」276mg、0.4mmol、1.46mmol/g)と共に一晩撹拌し、過剰なピロリジンを除去した。前記樹脂をろ過し、有機相をin vacuoで除去し、2−ピロリジン−1−イル−N−(3−キノキサリン−2−イルフェニル)アセトアミド(45mg、収率40%)を得た。C20H20N4Oについて計算されたLCMSは、(M+H):333.41であり、333.21と判明した。1H−NMR(DMSO−d6,400Mhz) δH:9.95(s,1H)、9.51(s,1H)、8.55(s,1H)、8.20−8.14(m,2H)、8.08−8.02(m,1H)、7.95−7.82(m,3H)、7.58−7.50(m,1H)、3.40(s,2H)、2.65−2.55(m,4H)、1.85−1.75(m,4H)。
メタンスルホニルクロリド(0.77mL、0.01mol)を0〜5度で撹拌しながら滴下した。前記反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、水で希釈した。得られた固体をろ過し乾燥させ、N−[3−(キノキサリン−2−イル)フェニル]メタンスルホンアミド(2.6g、収率87%)を得た。C15H13N3O2Sについて計算されたLCMSは、(M+H):300.07であり、300と判明した。1H−NMR(DMSO−d6,250Mhz) δH:10.01(1H,br.s)、9.50(1H,s)、8.20−8.00(4H,m)、7.95−7.70(2H,m)、7.60−7.52(1H,m)、7.48−7.40(1H,m)、3.04(3H,s)。
JAK3キナーゼは、遺伝子組み換えヒトタンパク質(触媒ドメイン、アミノ酸781−1124 GSTタグ付き)であり、昆虫細胞内で発現する(Invitrogen Catalog PV3855)。基質は、ポリグルタミン酸−チロシンペプチド、Poly−(GT)(4:1)(Sigma−Aldrichカタログ7244ページ)。[γ−33P]−ATPは、Perkin Elmerから購入された(カタログNEG602H001MC)(EasyTides。)キナーゼ反応バッファーは、100mM HEPES(pH7.5)、20mM MgCl2、2mM EGTA、0.02% Brij 35である。JAK1(Invitrogen Catalog PV4774)、JAK2(Invitrogen Catalog PV4210)、およびTYK2 Invitrogen Catalog PV4790)触媒アッセイを同じように行った。JAK1およびJAK2基質はポリ−(GT)(4:1)であるが、TYK2基質はKKSRGDYMTMQIGシークエンスを有するペプチドである。反応は室温で2時間行われる。反応が完了するか若しくは終了させた後に、反応混合物の一部か全てをろ紙、P81 ホスホセルロース紙(Whatman catlog 3698−915)に移し最終の放射性同位体標識生成物を結合させた。未反応のリン酸塩は真の標識産物の検出を妨げることなく洗い流された。最終産物は、シンチレーション検出器、トップカウンター、ホスフォイメージャー等の機器で検出することができる。前記触媒アッセイは、次の文献に記載されたアッセイでもまた行うことができる[例えば、Ma H et al、Expert Opin.Drug Discov.3,607−621(2008);Olive DM,Expert Rev Proteomics,1,327−341(2004)]。
ボトムとトップは、それぞれトランジション後と前のベースラインである。
スクリーンが、ヒトIL−2依存性T細胞増殖およびJAK3リン酸化に対するin vitroにおける化合物の阻害効果を測定する。1若しくはそれ以上の本明細書に記載の化合物について、次に記載のセルアッセイのうち少なくとも1つに従ってJAK標識の阻害活性を検査した。
本明細書で記載の化合物は、マウス・コラーゲン誘導関節炎(CIA)モデルと、アジュバンド誘導関節炎(AIA)モデルにてテストされ、マウス中の関節炎症状の兆候を軽減するような治療若しくは予防処置における効能を計測した。
Claims (51)
- JAK3の活性を阻害する方法であって、化学式Iの化合物:
R1、R2、R3、およびR4は、H、ハロ、CN、NO2、ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd 、SRa、S(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルからそれぞれ独立して選択されるものであって、ここで、前記C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、ハロ、CN、NO2、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd 、SRa、S(O)2Rb、およびS(O)2NRcRdから独立して選択される1、2、3、4、若しくは5つの置換基によって任意に置換されるものであり;
R5は、H、ハロ、CN、NO2、ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、SRa、S(O)2RbおよびS(O)2NRcRd、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択されるものであって、ここで、前記C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、ハロ、CN、NO2、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd 、SRa、S(O)2Rb、およびS(O)2NRcRdから独立して選択される1、2、3、4、若しくは5つの置換基によって任意に置換されるものであり;
R6は、−NR8−W1−(CR9R10)nR11であり;
各R7は、独立して、ハロ、CN、NO2、−NR8−W1−(CR9R10)nR11、ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd 、SRa、S(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択されるものであって、ここで、前記C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、ハロ、CN、NO2、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd 、SRa、S(O)2Rb、およびS(O)2NRcRdから独立して選択される1、2、3、4、若しくは5つの置換基によって任意に置換されるものであり;
各R8は、独立して、H、C1−4アルキルおよびC1−4ハロアルキル;C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルから選択されるものであって、ここで、前記C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、ハロ、CN、NO2、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd 、SRa、S(O)2Rb、およびS(O)2NRcRdから独立して選択される1、2、3、4、若しくは5つの置換基によって任意に置換されるものであり;
R9およびR10は、それぞれ独立して、H、C1−4アルキル、およびC1−4ハロアルキルから選択されるものであり;
各R11は、独立して、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロ、CN、NO2、ORa11、NRc11Rd11、NRc11C(O)Rd11、NRc11C(O)ORa11、NRc11C(O)NRc11Rd11、NRc11S(O)Rb11、NRc11S(O)2Rb11、NRc11S(O)NRc11Rd11、およびNRc11S(O)2NRc11Rd11から選択されるものであって、ここで、前記C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、ハロ、CN、NO2、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd 、SRa、S(O)2Rb、S(O)2NRcRd、SC(O)Rb、−S(O)−C1−6アルキル、−S−C1−6アルキル、および−O−S(O)2−C1−6アルキルから独立して選択される1、2、3、4、若しくは5つの置換基によって任意に置換されるものであり;
R12およびR13は、それぞれ独立して、H、C1−4アルキル、およびC1−4ハロアルキルから選択されるものであり;
R14およびR15は、それぞれ独立して、H、C1−4アルキル、およびC1−4ハロアルキルから選択されるものであり;
各W1は、独立して、−C(R12)(R13)−、−C(R12)=C(R16)−、−C(O)−、−S(O)−、−S(O)2−、および−C(S)−から選択されるものであり;
R16は、H、C1−4アルキル、およびC1−4ハロアルキルから選択されるものであって;
或いは、R16および−(CR9R10)nR11は、これらが結合しているC原子と共に、4員、5員、6員、または7員のシクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキル基を形成し、これらはそれぞれOH、C1−6アルコキシ、オキソ、C1−6ハロアルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルから独立して選択される1、2、3、4、若しくは5つの置換基とそれぞれ任意に置換されるものであり;
各Ra11は、独立して、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択されるものであって、ここで前記C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、OH、CN、アミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1、2、3、4、若しくは5つの置換基とそれぞれ任意に置換されるものであり;
各Rb11は、独立して、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択されるものであって、ここで前記C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、OH、CN、アミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1、2、3、4、若しくは5つの置換基とそれぞれ任意に置換されるものであり;
Rc11およびRd11は、独立して、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択されるものであって、ここで前記C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、ハロ、CN、NO2、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Y1−Z1、ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、SRa、S(O)2Rb、およびS(O)2NRcRdから独立して選択される1、2、3、4、若しくは5つの置換基と任意に置換されるものであって;
或いは、Rc11およびRd11は、これらが結合しているN原子と共に、4員、5員、6員、または7員のヘテロシクロアルキル基、若しくはヘテロアリール基を形成し、これらはそれぞれハロ、CN、NO2、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、−Y1−Z1、ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd 、SRa、S(O)2Rb、およびS(O)2NRcRdから独立して選択される1、2、3、4、若しくは5つの置換基とそれぞれ任意に置換されるものであり;
各Y1は、存在しないか、独立して、C1−6アルキレニル、C2−6アルケニレニル、C2−6アルキニレニル、−(CR14R15)p1−O−(CR14R15)p2−、−(CR14R15)p1−S−(CR14R15)p2−、−(CR14R15)p1−NRe−(CR14R15)p2−、−(CR14R15)p1−C(O)−(CR14R15)p2−、−(CR14R15)p1−C(O)O−(CR14R15)p2−、−(CR14R15)p1−C(O)NRe−(CR14R15)p2−、−(CR14R15)p1−S(O)2−(CR14R15)p2−、−(CR14R15)p1−S(O)NRe−(CR14R15)p2−、−(CR14R15)p1−S(O)2NRe−(CR14R15)p2−、および−(CR14R15)p1−NReC(O)NRf−(CR14R15)p2−から選択されるものであって、ここで、前記C1−6アルキレニル、C2−6アルケニレニル、およびC2−6アルキニレニルのそれぞれは、ハロ、OH、CN、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1、2、若しくは3つの置換基と任意に置換されるものであり;
各Z1は、独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択されるものであって、これらはそれぞれ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ハロ、CN、NO2、ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、SRa、S(O)2Rb、およびS(O)2NRcRdから独立して選択される1、2、3、4、若しくは5つの置換基によって任意に置換されるものであり;
各Raは、独立して、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択されるものであって、ここで、前記C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、OH、CN、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1、2、3、4、若しくは5つの置換基とそれぞれ任意に置換されるものあり;
各Rbは、独立して、H、NH2、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択されるものであって、ここで、前記C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、OH、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1、2、3、4、若しくは5つの置換基とそれぞれ任意に置換されるものであり;
RcおよびRdは、独立して、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択されるものであって、ここで、前記C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、OH、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1、2、3、4、若しくは5つの置換基とそれぞれ任意に置換されるものであって;
或いは、RcおよびRdは、これらが結合しているN原子と共に、4員、5員、6員、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、OH、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルから独立して選択される1、2、3、4、若しくは5つの置換基とそれぞれ任意に置換されるものであり;
ReおよびRfは、それぞれ独立して、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから選択されるものであって、ここで、前記C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、OH、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1、2、3、4、若しくは5つの置換基とそれぞれ任意に置換されるものであり;
mは、0、1、2、3、若しくは4であり;
各nは、独立して、0、1、2、3、若しくは4であり;
各p1は、独立して、0、1、2、若しくは3であり;および、
各p2は、独立して、0、1、2、若しくは3である、
方法。 - 請求項1記載の方法において、R1、R2、R3、およびR4はそれぞれ、H、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、CN、NO2、OH、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、およびC2−8ジアルキルアミノから独立して選択されるものである。
- 請求項1記載の方法において、R1、R2、R3、およびR4は、それぞれ独立して、H、ハロ、C1−6アルキル、およびC1−6ハロアルキルから選択されるものである。
- 請求項1記載の方法において、R5は、H、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、CN、NO2、C1−6アルコキシ、およびC1−6ハロアルコキシから選択されるものである。
- 請求項1記載の方法において、R5は、H、ハロ、C1−6アルキル、およびC1−6ハロアルキルから選択されるものである。
- 請求項1記載の方法において、各W1は、独立して、−C(O)−、−S(O)−、−S(O)2−、および−C(S)−から選択されるものである。
- 請求項1記載の方法において、各W1は−C(O)−である。
- 請求項1記載の方法において、各W1は−S(O)2−である。
- 請求項1記載の方法において、各W1は−C(S)−である。
- 請求項1記載の方法において、R6は、−NR8−C(O)−(CR9R10)nR11である。
- 請求項1記載の方法において、R6は、−NR8−S(O)2−(CR9R10)nR11である。
- 請求項1記載の方法において、各R7は、独立して、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、CN、NO2、−NR8−C(O)−(CR9R10)nR11、OH、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、およびC2−8ジアルキルアミノから選択されるものである。
- 請求項1記載の方法において、各R7は、独立して、ハロ、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、CN、NO2、OH、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルコキシ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、およびC2−8ジアルキルアミノから選択されるものである。
- 請求項1記載の方法において、各R8は、H若しくはメチルである。
- 請求項1記載の方法において、各R8はHである。
- 請求項1記載の方法において、R9およびR10は、それぞれ独立して、Hおよびメチルから選択されるものである。
- 請求項1記載の方法において、R9およびR10はそれぞれHである。
- 請求項1記載の方法において、nは0である。
- 請求項1記載の方法において、nは1である。
- 請求項1記載の方法において、各R11は、独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ハロ、CN、ORa11、およびNRc11Rd11から選択されるものであって、ここで、前記C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、ハロ、CN、NO2、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、OH、C1−6アルコキシ、およびC1−6ハロアルコキシから独立して選択される1、2、3、4、若しくは5つの置換基によって任意に置換されるものである。
- 請求項1記載の方法において、各R11は、独立して、ハロ、CN、ORa11、およびNRc11Rd11から選択されるものである。
- 請求項1記載の方法において、各R11は、独立して、ハロおよびNRc11Rd11から選択されるものである。
- 請求項1記載の方法において、各R11は、独立して、NRc11Rd11である。
- 請求項1記載の方法において、Rc11およびRd11は、独立して、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択されるものであって、ここで、前記C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、ハロ、CN、NO2、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Y1−Z1、ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd 、SRa、S(O)2Rb、およびS(O)2NRcRdからそれぞれ独立して選択される1、2、3、4、若しくは5つの置換基と任意に置換されるものである。
- 請求項1記載の方法において、Rc11およびRd11は、独立して、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択されるものであって、ここで、前記C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、ハロ、CN、NO2、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Y1−Z1、ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、SRa、S(O)2Rb、およびS(O)2NRcRdから独立して選択される1、2、3、4、もしくは5つの置換と任意に置換されるものである。
- 請求項1記載の方法において、Rc11およびRd11のうち1つはHであり、Rc11およびRd11のうちもう一方は、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択されるものであって、ここで、前記C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、ハロ、CN、NO2、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Y1−Z1、ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、SRa、S(O)2Rb、およびS(O)2NRcRdから独立して選択される1、2、3、4、若しくは5つの置換基と任意に置換されるものである。
- 請求項1記載の方法において、Rc11およびRd11は、これらが結合する窒素原子と共に4員、5員、6員、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、それぞれハロ、CN、NO2、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、−Y1−Z1、ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、SRa、S(O)2Rb、およびS(O)2NRcRdから独立して選択される1、2、3、4、若しくは5つの置換基と任意に置換されているものである。
- 請求項1記載の方法において、Rc11およびRd11は、これらが結合する窒素原子と共に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、若しくはモルホリニル基を形成し、それぞれハロ、CN、NO2、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、−Y1−Z1、ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、SRa、S(O)2Rb、およびS(O)2NRcRdから独立して選択される1、2、3、4、若しくは5つの置換基と任意に置換されているものである。
- 請求項1記載の方法において:
各Y1は、存在しないか、独立して、C1−6アルキレニル、−(CR14R15)p1−C(O)−(CR14R15)p2−、−(CR14R15)p1−C(O)O−(CR14R15)p2−、−(CR14R15)p1−C(O)NRe−(CR14R15)p2−、−(CR14R15)p1−S(O)2−(CR14R15)p2−、および−(CR14R15)p1−S(O)2NRe−(CR14R15)p2−から選択され;
各Z1は、独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ハロ、CN、NO2、ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、SRa、S(O)2Rb、およびS(O)2NRcRdから独立して選択される1、2、3、4、若しくは5つの置換基によってそれぞれ任意に置換されているものである。 - 請求項1記載の方法において、化学式Iの前記化合物若しくはその製薬学的に許容可能な塩は:
2−クロロ−N−(3−キノキサリン−2−イルフェニル)アセトアミド;
N2,N2−ジメチル−N1−(3−キノキサリン−2−イルフェニル)グリシンアミド;
2−ピロリジン−1−イル−N−(3−キノキサリン−2−イルフェニル)アセトアミド;
2−[4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル]−N−[3−(キノキサリン−2−イル)フェニル]アセトアミド;
4−クロロ−N−[3−(キノキサリン−2−イル)フェニル]ブタンアミド;
N−[3−(キノキサリン−2−イル)フェニル]プロピオンアミド;
N−[3−(キノキサリン−2−イル)フェニル]−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アセトアミド;
2−シアノ−N−[3−(キノキサリン−2−イル)フェニル]アセトアミド;
2−(ピペリジン−1−イル)−N−[3−(キノキサリン−2−イル)フェニル]アセトアミド;
1−(4−メトキシフェニル)−3−[3−(キノキサリン−2−イル)フェニル]尿素;
1−メチル−3−[3−(キノキサリン−2−イル)フェニル]チオ尿素;
N−[3−(キノキサリン−2−イル)フェニル]フラン−2−カルボキサミド;
N−[3−(キノキサリン−2−イル)フェニル]チオフェン−2−スルホンアミド;
N−[3−(キノキサリン−2−イル)フェニル]シクロプロパンカルボキサミド;
N−[3−(キノキサリン−2−イル)フェニル]メタンスルホンアミド;
2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)−N−[3−(キノキサリン−2−イル)フェニル]アセトアミド;
2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−[3−(キノキサリン−2−イル)フェニル]アセトアミド;
2,2−ジクロロ−N−[3−(キノキサリン−2−イル)フェニル]アセトアミド;および
3−クロロ−N−[3−(キノキサリン−2−イル)フェニル]プロピオンアミド、
またはこれらの製薬学的に許容可能な塩
から選択される化合物である。 - 請求項1記載の方法において、化学式Iの前記化合物若しくはその製薬学的に許容可能な塩は:
2−モルホリノ−N−(3−(キノキサリン−2−イル)フェニル)アセトアミド;
2−クロロ−N−(3−(キノキサリン−2−イル)フェニル)プロピオンアミド;
2−(ピペラジン−1−イル)−N−(3−(キノキサリン−2−イル)フェニル)アセトアミド;
N−(3−(キノキサリン−2−イル)フェニル)アクリルアミド;
N−(3−(キノキサリン−2−イル)フェニル)ブタ−3−エナミド;
2−ブロモ−N−(3−(キノキサリン−2−イル)フェニル)アセトアミド;
2−(メチルチオ)−N−(3−(キノキサリン−2−イル)フェニル)アセトアミド;
4,4,4−トリフルオロ−3−オキソ−N−(3−(キノキサリン−2−イル)フェニル)ブタンアミド;
2−オキソ−2−(3−(キノキサリン−2−イル)フェニルアミノ)エチルメタンスルホナート;
2−オキソ−2−(3−(キノキサリン−2−イル)フェニルアミノ)エチルアセタート;
2−ヒドロキシ−N−(3−(キノキサリン−2−イル)フェニル)アセトアミド;
S−2−オキソ−2−(3−(キノキサリン−2−イル)フェニルアミノ)エチルエタンチオアート;
(E/Z)−3−(1−(3−(キノキサリン−2−イル)フェニルアミノ)エチリデン)ジヒドロフラン−2(3H)−オン;
エチル 3−オキソ−3−(3−(キノキサリン−2−イル)フェニルアミノ)プロパノアート;
2−(4−(ピリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−N−(3−(キノキサリン−2−イル)フェニル)アセトアミド;
2−(4−ヒドロキシピペラジン−1−イル)−N−(3−(キノキサリン−2−イル)フェニル)アセトアミド;
3−(アミノスルホニル)−N−[3−(2−キノキサリニル)フェニル]プロピオンアミド;
またはこれらの製薬学的に許容可能な塩
から選択される化合物である。 - 患者の症状または疾患または障害を治療する方法であって、
治療上有効な量の化学式Iの化合物:
R1、R2、R3、およびR4は、それぞれ独立して、H、ハロ、CN、NO2、ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd 、SRa、S(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択されるものであって、ここで、前記C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、ハロ、CN、NO2、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd 、SRa、S(O)2Rb、およびS(O)2NRcRdから独立して選択される1、2、3、4、若しくは5つの置換基によって任意に置換されるものであり;
R5は、H、ハロ、CN、NO2、ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、SRa、S(O)2RbおよびS(O)2NRcRd、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択されるものであって、ここで、前記C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、ハロ、CN、NO2、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd 、SRa、S(O)2Rb、およびS(O)2NRcRdから独立して選択される1、2、3、4、若しくは5つの置換基によって任意に置換されるものであり;
R6は、−NR8−W1−(CR9R10)nR11であり;
各R7は、独立して、ハロ、CN、NO2、−NR8−W1−(CR9R10)nR11、ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd 、SRa、S(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択されるものであって、ここで、前記C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、ハロ、CN、NO2、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、SRa、S(O)2Rb、およびS(O)2NRcRdから独立して選択される1、2、3、4、若しくは5つの置換基によって任意に置換されるものであり;
各R8は、独立して、H、C1−4アルキルおよびC1−4ハロアルキル;C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルから選択されるものであって、ここで、前記C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、ハロ、CN、NO2、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd 、SRa、S(O)2Rb、およびS(O)2NRcRdから独立して選択される1、2、3、4、若しくは5つの置換基によって任意に置換されるものであり;
R9およびR10は、それぞれ独立して、H、C1−4アルキル、およびC1−4ハロアルキルから選択されるものであり;
各R11は、独立して、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロ、CN、NO2、ORa11、NRc11Rd11、NRc11C(O)Rd11、NRc11C(O)ORa11、NRc11C(O)NRc11Rd11、NRc11S(O)Rb11、NRc11S(O)2Rb11、NRc11S(O)NRc11Rd11、およびNRc11S(O)2NRc11Rd11から選択されるものであって、ここで、前記C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、ハロ、CN、NO2、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd 、SRa、S(O)2Rb、S(O)2NRcRd、SC(O)Rb、−S(O)−C1−6アルキル、−S−C1−6アルキル、および−O−S(O)2−C1−6アルキルから独立して選択される1、2、3、4、若しくは5つの置換基によって任意に置換されるものであり;
R12およびR13は、それぞれ独立して、H、C1−4アルキル、およびC1−4ハロアルキルから選択されるものであり;
R14およびR15は、それぞれ独立して、H、C1−4アルキル、およびC1−4ハロアルキルから選択されるものであり;
各W1は、独立して、−C(R12)(R13)−、−C(R12)=C(R16)−、−C(O)−、−S(O)−、−S(O)2−、および−C(S)−から選択されるものであり;
R16は、H、C1−4アルキル、およびC1−4ハロアルキルから選択されるものであって;
或いは、R16および−(CR9R10)nR11は、これらが結合しているC原子と共に、4員、5員、6員、または7員のシクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキル基を形成し、これらはそれぞれOH、C1−6アルコキシ、オキソ、C1−6ハロアルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルから独立して選択される1、2、3、4、若しくは5つの置換基とそれぞれ任意に置換されるものであり;
各Ra11は、独立して、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択されるものであって、ここで前記C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、OH、CN、アミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1、2、3、4、若しくは5つの置換基とそれぞれ任意に置換されるものであり;
各Rb11は、独立して、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択されるものであって、ここで前記C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、OH、CN、アミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1、2、3、4、若しくは5つの置換基とそれぞれ任意に置換されるものであり;
Rc11およびRd11は、独立して、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択されるものであって、ここで前記C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、ハロ、CN、NO2、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Y1−Z1、ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、SRa、S(O)2Rb、およびS(O)2NRcRdから独立して選択される1、2、3、4、若しくは5つの置換基と任意に置換されるものであって;
或いは、Rc11およびRd11は、これらが結合しているN原子と共に、4員、5員、6員、または7員のヘテロシクロアルキル基、若しくはヘテロアリール基を形成し、これらはそれぞれハロ、CN、NO2、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、−Y1−Z1、ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd 、SRa、S(O)2Rb、およびS(O)2NRcRdから独立して選択される1、2、3、4、若しくは5つの置換基とそれぞれ任意に置換されるものであり;
各Y1は、存在しないか、独立して、C1−6アルキレニル、C2−6アルケニレニル、C2−6アルキニレニル、−(CR14R15)p1−O−(CR14R15)p2−、−(CR14R15)p1−S−(CR14R15)p2−、−(CR14R15)p1−NRe−(CR14R15)p2−、−(CR14R15)p1−C(O)−(CR14R15)p2−、−(CR14R15)p1−C(O)O−(CR14R15)p2−、−(CR14R15)p1−C(O)NRe−(CR14R15)p2−、−(CR14R15)p1−S(O)2−(CR14R15)p2−、−(CR14R15)p1−S(O)NRe−(CR14R15)p2−、−(CR14R15)p1−S(O)2NRe−(CR14R15)p2−、および−(CR14R15)p1−NReC(O)NRf−(CR14R15)p2−から選択されるものであって、ここで、前記C1−6アルキレニル、C2−6アルケニレニル、およびC2−6アルキニレニルのそれぞれは、ハロ、OH、CN、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1、2、若しくは3つの置換基と任意に置換されるものであり;
各Z1は、独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択されるものであって、これらはそれぞれ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ハロ、CN、NO2、ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、SRa、S(O)2Rb、およびS(O)2NRcRdから独立して選択される1、2、3、4、若しくは5つの置換基によって任意に置換されるものであり;
各Raは、独立して、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択されるものであって、ここで、前記C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、OH、CN、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1、2、3、4、若しくは5つの置換基とそれぞれ任意に置換されるものあり;
各Rbは、独立して、H、NH2、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択されるものであって、ここで、前記C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、OH、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1、2、3、4、若しくは5つの置換基とそれぞれ任意に置換されるものであり;
RcおよびRdは、独立して、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択されるものであって、ここで、前記C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、OH、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1、2、3、4、若しくは5つの置換基とそれぞれ任意に置換されるものであって;
或いは、RcおよびRdは、これらが結合しているN原子と共に、4員、5員、6員、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、OH、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルから独立して選択される1、2、3、4、若しくは5つの置換基とそれぞれ任意に置換されるものであり;
ReおよびRfは、それぞれ独立して、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから選択されるものであって、ここで、前記C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、OH、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1、2、3、4、若しくは5つの置換基とそれぞれ任意に置換されるものであり;
mは、0、1、2、3、若しくは4であり;
各nは、独立して、0、1、2、3、若しくは4であり;
各p1は、独立して、0、1、2、若しくは3であり;および
各p2は、独立して、0、1、2、若しくは3であり、
ここで、前記症状または疾患または障害は、自己免疫性疾患、炎症性疾患或いは障害、アレルギー、癌、白血病、アルツハイマー病、および臓器移植拒絶反応から選択されるものである。 - 請求項36記載の方法において、前記症状または疾患または障害は、関節リウマチ(RA)、乾癬、臓器移植拒絶反応、アレルギー性或いはI型過敏症反応、蕁麻疹、湿疹、膜炎、鼻漏、鼻炎、喘息、胃腸炎、家族性筋萎縮性側索硬化症(FALS)、ループス、多発性硬化症、ドライアイ疾患、I型糖尿病及び糖尿病の合併症、癌、喘息、鼻炎、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、白血病、および血栓から選択されるものである。
- 請求項36記載の方法において、化学式Iの前記化合物若しくはその製薬学的に許容可能な塩は:
2−クロロ−N−(3−キノキサリン−2−イルフェニル)アセトアミド;
N2,N2−ジメチルl−N1−(3−キノキサリン−2−イルフェニル)グリシンアミド;
2−ピロリジン−1−イル−N−(3−キノキサリン−2−イルフェニル)アセトアミド;
2−[4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル]−N−[3−(キノキサリン−2−イル)フェニル]アセトアミド;
4−クロロ−N−[3−(キノキサリン−2−イル)フェニル]ブタンアミド;
N−[3−(キノキサリン−2−イル)フェニル]プロピオンアミド;
N−[3−(キノキサリン−2−イル)フェニル]−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アセトアミド;
2−シアノ−N−[3−(キノキサリン−2−イル)フェニル]アセトアミド;
2−(ピペリジン−1−イル)−N−[3−(キノキサリン−2−イル)フェニル]アセトアミド;
1−(4−メトキシフェニル)−3−[3−(キノキサリン−2−イル)フェニル]尿素;
1−メチル−3−[3−(キノキサリン−2−イル)フェニル]チオ尿素;
N−[3−(キノキサリン−2−イル)フェニル]フラン−2−カルボキサミド;
N−[3−(キノキサリン−2−イル)フェニル]チオフェン−2−スルホンアミド;
N−[3−(キノキサリン−2−イル)フェニル]シクロプロパンカルボキサミド;
N−[3−(キノキサリン−2−イル)フェニル]メタンスルホンアミド;
2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)−N−[3−(キノキサリン−2−イル)フェニル]アセトアミド;
2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−[3−(キノキサリン−2−イル)フェニル]アセトアミド;
2,2−diクロロ−N−[3−(キノキサリン−2−イル)フェニル]アセトアミド;および
3−クロロ−N−[3−(キノキサリン−2−イル)フェニル]プロピオンアミド、
またはこれらの製薬学的に許容可能な塩
から選択される化合物である。 - 請求項36記載の方法において、化学式Iの前記化合物若しくはその製薬学的に許容可能な塩は:
2−モルホリノ−N−(3−(キノキサリン−2−イル)フェニル)アセトアミド;
2−クロロ−N−(3−(キノキサリン−2−イル)フェニル)プロピオンアミド;
2−(ピペラジン−1−イル)−N−(3−(キノキサリン−2−イル)フェニル)アセトアミド;
N−(3−(キノキサリン−2−イル)フェニル)アクリルアミド;
N−(3−(キノキサリン−2−イル)フェニル)ブタ−3−エナミド;
2−ブロモ−N−(3−(キノキサリン−2−イル)フェニル)アセトアミド;
2−(メチルチオ)−N−(3−(キノキサリン−2−イル)フェニル)アセトアミド;
4,4,4−トリフルオロ−3−オキソ−N−(3−(キノキサリン−2−イル)フェニル)ブタンアミド;
2−オキソ−2−(3−(キノキサリン−2−イル)フェニルアミノ)エチルメタンスルホナート;
2−オキソ−2−(3−(キノキサリン−2−イル)フェニルアミノ)エチルアセタート;
2−ヒドロキシ−N−(3−(キノキサリン−2−イル)フェニル)アセトアミド;
S−2−オキソ−2−(3−(キノキサリン−2−イル)フェニルアミノ)エチル エタンチオアート;
(E/Z)−3−(1−(3−(キノキサリン−2−イル)フェニルアミノ)エチリデン)diヒドロフラン−2(3H)−オン;
エチル 3−オキソ−3−(3−(キノキサリン−2−イル)フェニルアミノ)プロパノアート;
2−(4−(ピリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−N−(3−(キノキサリン−2−イル)フェニル)アセトアミド;
2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−N−(3−(キノキサリン−2−イル)フェニル)アセトアミド;
3−(アミノスルホニル)−N−[3−(2−キノキサリニル)フェニル]プロピオンアミド;
またはこれらの製薬学的に許容可能な塩
から選択される化合物である。 - 化学式IIIの化合物:
R1、R2、R3、およびR4は、それぞれ独立して、H、ハロ、CN、NO2、ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd 、SRa、S(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択されるものであって、ここで、前記C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、ハロ、CN、NO2、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd 、SRa、S(O)2Rb、およびS(O)2NRcRdから独立して選択される1、2、3、4、若しくは5つの置換基によって任意に置換されるものであり;
R5は、H、ハロ、CN、NO2、ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、SRa、S(O)2RbおよびS(O)2NRcRd、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択されるものであって、ここで、前記C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、ハロ、CN、NO2、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd 、SRa、S(O)2Rb、およびS(O)2NRcRdから独立して選択される1、2、3、4、若しくは5つの置換基によって任意に置換されるものであり;
各R7は、独立して、ハロ、CN、NO2、ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd 、SRa、S(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択されるものであって、ここで、前記C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、ハロ、CN、NO2、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd 、SRa、S(O)2Rb、およびS(O)2NRcRdから独立して選択される1、2、3、4、若しくは5つの置換基によって任意に置換されるものであり;
R9およびR10は、それぞれ独立して、H、C1−4アルキル、およびC1−4 ハロアルキルから選択されるものであり;
R11は、CNおよびNRc11Rd11から選択されるものであり;
Rc11およびRd11は、これらが結合しているN原子と共に、構造QQの部分(moiety)を有し:
各RQ1は、独立して、ハロ、CN、NO2、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、−Y1−Z1、ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、SRa、S(O)2Rb、およびS(O)2NRcRdから選択されるものであり、
各RQ1は、独立して、ハロ、CN、NO2、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、−Y1−Z1、ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、SRa、S(O)2Rb、およびS(O)2NRcRdから選択されるものであり;
A1はCH2若しくはNHであり;
q1は、0、1、若しくは2であり;
各Y1は、存在しないか、独立して、C1−6アルキレニル(alkylenyl)、C2−6アルケニレニル(alkenylenyl)、C2−6アルキニレニル(alkynylenyl)、−(CR14R15)p1−O−(CR14R15)p2−、−(CR14R15)p1−S−(CR14R15)p2−、−(CR14R15)p1−NRe−(CR14R15)p2−、−(CR14R15)p1−C(O)−(CR14R15)p2−、−(CR14R15)p1−C(O)O−(CR14R15)p2−、−(CR14R15)p1−C(O)NRe−(CR14R15)p2−、−(CR14R15)p1−S(O)2−(CR14R15)p2−、−(CR14R15)p1−S(O)NRe−(CR14R15)p2−、−(CR14R15)p1−S(O)2NRe−(CR14R15)p2−、および−(CR14R15)p1−NReC(O)NRf−(CR14R15)p2−から選択され、ここで、前記C1−6アルキレニル、C2−6アルケニレニル、およびC2−6アルキニレニルのうちそれぞれは、ハロ、OH、CN、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1、2、若しくは3つの置換基によって任意に置換されているものであり;
各Z1は、独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、これらはそれぞれ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ハロ、CN、NO2、ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、SRa、S(O)2Rb、およびS(O)2NRcRdから独立して選択される1、2、3、4、若しくは5つの置換基によって任意に置換されているものであり;
各Raは、独立して、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルのうちそれぞれは、OH、CN、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立して選択される1、2、3、4、若しくは5つの置換基と任意に置換されるものであり;
各Rbは、独立して、H、NH2、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルのうちそれぞれは、OH、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立して選択される1、2、3、4、若しくは5つの置換基と任意に置換されるものであり、
RcおよびRdは、独立して、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルのうちそれぞれは、OH、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立して選択される1、2、3、4、若しくは5つの置換基と任意に置換されるものであって;
或いは、RcおよびRdは、これらが結合する窒素原子と共に、4員、5員、6員、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、OH、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立して選択される1、2、3、4、若しくは5つの置換基と任意に置換されるものであり;
ReおよびRfは、それぞれ独立して、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルのうちそれぞれは、OH、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立して選択される1、2、3、4、若しくは5つの置換基と任意に置換されているものであり;
mは、0、1、2、3、若しくは4であり;
nは、1であり;
各p1は、独立して、0、1、2、若しくは3であり;および
各p2は、独立して、0、1、2、若しくは3である。 - 請求項40記載の化合物において、
R1、R2、R3、およびR4は、それぞれ独立して、H、ハロ、CN、NO2、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、OH、C1−6アルコキシ、およびC1−6ハロアルコキシから選択されるものであり;
R5は、H、ハロ、CN、NO2、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、OH、C1−6アルコキシ、およびC1−6ハロアルコキシから選択されるものであり;
各R7は、独立して、H、ハロ、CN、NO2、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、OH、C1−6アルコキシ、およびC1−6ハロアルコキシから選択されるものである。 - 請求項40記載の化合物において、R1、R2、R3、R4、R5、およびR7は、それぞれ独立して、H、ハロ、C1−6アルキル、およびC1−6ハロアルキルから選択されるものである。
- 請求項40記載の化合物において、R9およびR10は、それぞれ独立して、HおよびC1−4アルキルから選択されるものである。
- 請求項40記載の化合物において、R9およびR10は共にHである。
- 請求項40記載の化合物において、R11はCNである。
- N2,N2−ジメチルl−N1−(3−キノキサリン−2−イルフェニル)グリシンアミド;
2−ピロリジン−1−イル−N−(3−キノキサリン−2−イルフェニル)アセトアミド;
2−[4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル]−N−[3−(キノキサリン−2−イル)フェニル]アセトアミド;
4−クロロ−N−[3−(キノキサリン−2−イル)フェニル]ブタンアミド;
N−[3−(キノキサリン−2−イル)フェニル]プロピオンアミド;
N−[3−(キノキサリン−2−イル)フェニル]−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アセトアミド;
2−シアノ−N−[3−(キノキサリン−2−イル)フェニル]アセトアミド;
2−(ピペリジン−1−イル)−N−[3−(キノキサリン−2−イル)フェニル]アセトアミド;
1−(4−メトキシフェニル)−3−[3−(キノキサリン−2−イル)フェニル]尿素;
1−メチル−3−[3−(キノキサリン−2−イル)フェニル]チオ尿素;
N−[3−(キノキサリン−2−イル)フェニル]フラン−2−カルボキサミド;
N−[3−(キノキサリン−2−イル)フェニル]チオフェン−2−スルホンアミド;
N−[3−(キノキサリン−2−イル)フェニル]シクロプロパンカルボキサミド;
N−[3−(キノキサリン−2−イル)フェニル]メタンスルホンアミド;
2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)−N−[3−(キノキサリン−2−イル)フェニル]アセトアミド;
2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−[3−(キノキサリン−2−イル)フェニル]アセトアミド;
2,2−diクロロ−N−[3−(キノキサリン−2−イル)フェニル]アセトアミド;および
3−クロロ−N−[3−(キノキサリン−2−イル)フェニル]プロピオンアミド、または
これらの製薬学的に許容可能な塩
から選択される化合物。 - 2−モルホリノ−N−(3−(キノキサリン−2−イル)フェニル)アセトアミド;
2−クロロ−N−(3−(キノキサリン−2−イル)フェニル)プロピオンアミド;
2−(ピペラジン−1−イル)−N−(3−(キノキサリン−2−イル)フェニル)アセトアミド;
N−(3−(キノキサリン−2−イル)フェニル)アクリルアミド;
N−(3−(キノキサリン−2−イル)フェニル)ブタ−3−エナミド;
2−ブロモ−N−(3−(キノキサリン−2−イル)フェニル)アセトアミド;
2−(メチルチオ)−N−(3−(キノキサリン−2−イル)フェニル)アセトアミド;
4,4,4−トリフルオロ−3−オキソ−N−(3−(キノキサリン−2−イル)フェニル)ブタンアミド;
2−オキソ−2−(3−(キノキサリン−2−イル)フェニルアミノ)エチルメタンスルホナート;
2−オキソ−2−(3−(キノキサリン−2−イル)フェニルアミノ)エチルアセタート;
2−ヒドロキシ−N−(3−(キノキサリン−2−イル)フェニル)アセトアミド;
S−2−オキソ−2−(3−(キノキサリン−2−イル)フェニルアミノ)エチルエタンチオアート;
(E/Z)−3−(1−(3−(キノキサリン−2−イル)フェニルアミノ)エチリデン)ジヒドロフラン−2(3H)−オン;
エチル3−オキソ−3−(3−(キノキサリン−2−イル)フェニルアミノ)プロパノアート;
2−(4−(ピリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−N−(3−(キノキサリン−2−イル)フェニル)アセトアミド;
2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−N−(3−(キノキサリン−2−イル)フェニル)アセトアミド;
3−(アミノスルホニル)−N−[3−(2−キノキサリニル)フェニル]プロピオンアミド;または、
これらの製薬学的に許容可能な塩
から選択される化合物。 - 請求項38の化合物若しくはその製薬学的に許容可能な塩、および製薬学的に許容可能な担体を有する薬学組成物。
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