JP2007504128A - 好中球エラスターゼ阻害剤としてのキノリン誘導体およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、新規のキノリン誘導体、その製造方法、それらを含む医薬組成物、および治療におけるその使用に関する。
エラスターゼは、ことによると体内で最も多い分解酵素である。この酵素は、実質的に全ての結合組織成分を分解することが可能である。エラスターゼによる非制御蛋白質分解は、多くの病理状態に関係している。すなわちセリンプロテアーゼのキモトリプシン スーパーファミリーのメンバーであるヒトの好中球エラスターゼ(hNE)は、好中球のアズール顆粒中に保存される33KDaの酵素である。好中球においてNEの濃度は5mMを超え、かつその細胞当たりの総量は3pg未満であるとみられている。活性化の際に、NEは、該顆粒から、細胞外スペースに素早く放出されるが、幾らかは好中球原形質膜に結合しているままである(Kawabat et al. 2002, Eur. J. Pharmacol. 451, 1-10 を参照のこと)。NEの主要な細胞内生理学的機能は、好中球によって貧食される外来有機分子の分解であるのに対し、細胞外エラスターゼの主要な標的はエラスチンである(Janoff and Scherer, 1968, J. Exp. Med. 128, 1137-1155)。他のプロテアーゼ(例えばプロテイナーゼ 3)と比較して、細胞外マトリックスおよび鍵となる血漿蛋白のほぼ全てを分解する能力を有する点で、NEは独特である(Kawabat et al., 2002, Eur. J. Pharmacol. 451, 1-10 を参照のこと)。それは、広範囲の細胞外マトリックス蛋白質、例えばエラスチン、3型および4型コラーゲン、ラミニン、フィブロネクチン、サイトカインなどを分解する(Ohbayashi, H., 2002, Expert Opin. Investig. Drugs, 11, 965-980)。NEは、上皮の損傷を含む慢性肺疾患で見られる多くの病理変化の主要な一般的なメディエーターである(Stockley, R.A. 1994, Am. J. Resp. Crit. Care Med. 150, 109-113)。
本発明は、式(I):
R1は、H、ハロゲン、CN、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、CO2R7またはCONR8R9を表し;
R3は、HまたはFを表し;
G1は、フェニル、またはO、SおよびNから独立して選択される1から3個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員のヘテロ芳香環を表し;
R5は、H、ハロゲン、C1−6アルキル、CN、C1−6アルコキシ、NO2、NR14R15、C1−3アルキル(1個以上のF原子によって置換されている)、またはC1−3アルコキシ(1個以上のF原子によって置換されている)を表し;
R14およびR15は、独立して、HまたはC1−3アルキルを表し、該アルキルは所望によりさらに1個以上のF原子によって置換されており;
nは整数1、2または3を表し、そしてnが2または3を表すとき、それぞれのR5は独立して選択され;
R4は、HまたはC1−6アルキルを表し、該アルキルは所望によりさらにOHもしくはC1−6アルコキシによって置換されているか、または
R4およびLは、結合して一体となり、その結果、−NR4Lは、所望によりO、SおよびNR16から選択されるさらに1個のヘテロ原子を含む5員から7員のアザ環式環を表し;
Lは、結合、O、NR29、またはC1−6アルキルを表し、該アルキルは、所望により、O、SおよびNR16から選択される1個のヘテロ原子を含み、かつ該アルキルは、所望によりさらにOHまたはOMeによって置換されており;
i) フェニルまたはフェノキシ、
ii) O、SおよびNから独立して選択される1個から3個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員のヘテロ芳香環、
iii) C3−6飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、または
iv) O、S(O)pおよびNR17から独立して選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含み、かつ所望によりさらに1個のカルボニル基を含むC4−7飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、
から選択される単環式環系を表すか、または
G2は、二環式環系を表し、2つの環はそれぞれ、
i) フェニル、
ii) O、SおよびNから独立して選択される1個から3個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員のヘテロ芳香環、
iii) C3−6飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、または
iv) O、S(O)pおよびNR17から独立して選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含み、かつ所望によりさらに1個のカルボニル基を含むC4−7飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、
から独立して選択され、
かつ2つの環は、互いに縮合しているか、または直接結合しているか、またはO、S(O)qもしくはCH2から選択されるリンカー基によって隔てられており、
該単環式もしくは二環式環系は、所望により、CN、OH、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲン、NR18R19、NO2、OSO2R38、CO2R20、C(=NH)NH2、C(O)NR21R22、C(S)NR23R24、SC(=NH)NH2、NR31C(=NH)NH2、S(O)sR25、SO2NR26R27、C1−3アルコキシ(1個以上のF原子によって置換されている)、およびC1−3アルキル(SO2R39によってまたは1個以上のF原子によって置換されている)から独立して選択される1個から3個の置換基によってさらに置換されており;
または
Lが結合を表さないとき、G2はまたHを表してもよく;
p、q、sおよびtは、独立して、整数0、1または2を表し;
R8およびR9は、独立して、HまたはC1−6アルキルを表すか、または
基:NR8R9が、一体となって、所望によりO、SおよびNR28から選択されるさらに1個のヘテロ原子を含む5員から7員のアザ環式環を表し;
R18およびR19は、独立して、H、C1−6アルキル、ホルミル、C2−6アルカノイル、S(O)tR32またはSO2NR33R34を表し、該アルキルは、所望により、ハロゲン、CN、C1−4アルコキシまたはCONR41R42によってさらに置換されており;
R25は、H、C1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルを表し、該アルキルは、所望により、OH、CN、CONR35R36、CO2R37、OCOR40、C3−6シクロアルキル、C4−7飽和複素環式環(O、S(O)pおよびNR43から独立して選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含む)、およびフェニル、または5員もしくは6員のヘテロ芳香環(O、SおよびNから独立して選択される1個から3個のヘテロ原子を含む)から独立して選択されている1個以上の置換基によってさらに置換されており、該芳香環は、所望により、ハロゲン、CN、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、OH、CONR44R45、CO2R46、S(O)sR25またはNHCOCH3から独立して選択される1個以上の置換基によってさらに置換されており;
R32は、H、C1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルを表し;
R7、R16、R17、R20、R21、R22、R23、R24、R26、R27、R28、R29、R31、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45およびR46は、独立して、HまたはC1−6アルキルを表す]の化合物、およびその薬学的に許容される塩を提供する。
O、SおよびNから独立して選択される1個から3個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員のヘテロ芳香環の例は、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、チアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、およびピラジンを含む。
1つの態様において、式(I)におけるR3は、Hを表す。
1つの態様において、式(I)におけるG1は、フェニルまたはピリジルを表す。別の態様において、式(I)におけるG1はフェニルを表す。
1つの態様において、nは整数1を表す。
1つの態様において、R4はHを表す。
1つの態様において、LはC1−6アルキルを表す。別の態様において、Lは−CH2−を表す。別の態様において、LはNR29を表し、かつR29はHを表す。
i) フェニル、
ii) O、SおよびNから独立して選択される1個から3個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員のヘテロ芳香環、
iii) C3−6飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、または
iv) O、S(O)pおよびNR17から独立して選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含み、かつ所望によりさらに1個のカルボニル基を含むC4−7飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、
から選択される、所望により置換されている単環式環系を表す。
i) フェニル、
ii) O、SおよびNから独立して選択される1個から3個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員のヘテロ芳香環、
iii) C3−6飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、または
iv) O、S(O)pおよびNR17から独立して選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含み、かつ所望によりさらに1個のカルボニル基を含むC4−7飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、
から独立して選択され、
かつ2つの環は、互いに縮合しているか、または直接結合しているか、またはO、S(O)qもしくはCH2から選択されるリンカー基によって隔てられている。
i) フェニル、
ii) O、SおよびNから独立して選択される1個から3個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員のヘテロ芳香環、
iii) C3−6飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、または
iv) O、S(O)pおよびNR17から独立して選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含み、かつ所望によりさらに1個のカルボニル基を含むC4−7飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、
から選択される所望により置換されている単環式環系を表す。
N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド;
N−(シクロヘキシルメチル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド;
N−(2−フリルメチル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド;
N−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド;
2−オキソ−N−(ピリジン−3−イルメチル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド;
N−(3−モルホリン−4−イルプロピル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド;
2−オキソ−N−(1−フェニルエチル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド;
N−(2−メトキシベンジル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド;
N−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド;
2−オキソ−N−(2−フェニルエチル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド;
N−(4−ブロモベンジル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド;
N−(2−ブロモベンジル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド;
N−[2−(3−クロロフェニル)エチル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド;
N−[(4−シアノシクロヘキシル)メチル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド;
N−[3−(2−メチルピペリジン−1−イル)プロピル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド;
N−(1−ナフチルメチル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド;
N−(3−メチルベンジル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド;
N−(2−クロロベンジル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド;
N−(4−メチルベンジル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド;
N−(4−フルオロベンジル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド;
N−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド;
N−(2,4−ジクロロベンジル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド;
N−(4−クロロベンジル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド;
N−(4−メトキシベンジル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド;
N−(3,4−ジフルオロベンジル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド;
N−(3,4−ジクロロベンジル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド;
N−[2−(2−メトキシフェニル)エチル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド;
N−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド;
N−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド;
N−[2−(2−フルオロフェニル)エチル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド;
N−(2−シクロヘキサ−1−エン−1−イルエチル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド;
N−[1−(4−クロロフェニル)エチル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド;
N−(2,5−ジフルオロベンジル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド;
2−オキソ−N−[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル]−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド;
2−オキソ−N−(ピリジン−4−イルメチル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イルメチル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド;
2−オキソ−N−[2−(2−チエニル)エチル]−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド;
2−オキソ−N−(4−フェノキシベンジル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド;
N'−(4−シアノフェニル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボヒドラジド;
2−オキソ−N−(3−チエニルメチル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド;
N−[(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド;
N−[2−(4−メチルフェニル)エチル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド;
N−{2−[4−(アミノスルホニル)フェニル]エチル}−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド;
2−オキソ−N−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンジル]−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド;
2−オキソ−N−フェノキシ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イルメチル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド;
N−[(6−フルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−8−イル)メチル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド;
N−(1−ベンゾチエン−3−イルメチル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド;
N−[(4−ベンジルモルホリン−2−イル)メチル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド;
N−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)エチル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド;
N−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)エチル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド;
N−{[3−(4−メトキシフェニル)イソオキサゾール−5−イル]メチル}−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド;
N−[3−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)プロピル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド;
N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド;
2−オキソ−N−[(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド;
N−{[1−(3−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル}−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド;
N−[3−(2−エチルピペリジン−1−イル)プロピル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド;
N−[(5−メトキシ−4−オキソ−4H−ピラン−2−イル)メチル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド;
N−(3−アゼパン−1−イルプロピル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド;
N−[4−(アセチルアミノ)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド;
2−オキソ−N−[3−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)プロピル]−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド;
N−[3−(4−メチルピペリジン−1−イル)プロピル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド;
N−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド;
N−[(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド;
N−[(1−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド;
2−オキソ−N−(3−ピペリジン−1−イルプロピル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド;
N'−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボヒドラジド;
を含む。
望ましいならば、または必要であれば、
得られた式(I)の化合物またはその別の塩を、その薬学的に許容される塩に変換すること;または
1つの式(I)の化合物を、式(I)の他の化合物に変換すること;
望ましいならば、
得られた式(I)の化合物をその光学異性体に変換すること;
を含む方法を提供する。
我々はまた、該成分を混合することを含むこのような医薬製剤の製造方法を提供する。
下記の実施例は、例示を意図しており、本発明の範囲を何ら制限するものではない。
1H−NMRスペクトルは、Varian Mercury-VX 300 MHz instrument で測定した。ジメチルスルホキシド−d6のピークの中央(δH 2.50ppm)を内部標準として用いた。カラムクロマトグラフィーをシリカゲル(0.040−0.063mm, Merck)を用いて行った。異なる指定をしない限り、出発物質は市販されている。全ての溶媒および市販の試薬は、研究室グレードであり、購入品をそのまま用いた。異なる指定をしない限り、有機溶液は無水Na2SO4を用いて乾燥した。
LC−MS条件 装置:Agilent 1100;カラム:Waters Symmetry 2.1×30mm; C18 3.5μm;マス:APCI;流速 0.7ml/分;波長 254nm;溶媒A:水+0.1% TFA;溶媒B:アセトニトリル+0.1% TFA;グラジエント 15−95%/B 8分, 95% B 1分;保持時間(RT)は分で記録している。
N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
a) 2−オキソ−1−[−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸
JP 46015097 に開示された手順と同様の手順によって、表題化合物を製造した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 14.01 (1H, s); 9.09 (1H, s); 8.18 (1H, d); 8.01 (2H, d); 7.93 (1H, t); 7.84 (1H, d); 7.68 (1H, t); 7.47 (1H, t); 6.65 (1H, d).
ジクロロメタン(100ml)中の2−オキソ−1−[−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(5g, 15mmol)の溶液に、塩化オキサリル(20ml)およびDMF(2滴)を加えた。混合物を環境温度で15時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を精製することなく用いた。収量5.3g。
1H NMR (CDCl3): δ 8.90 (1H, s); 7.83 (2H, m); 7.77 (1H, t); 7.57 (2H, m); 7.51 (1H, d); 7.35 (1H, t); 6.64 (1H, d).
ジオキサン(2ml)中の[4−(メチルスルホニル)ベンジル]アミン塩酸塩(67mg, 0.30mmol)およびDIEA(154μl, 0.90mmol)の溶液を、ジオキサン(3ml)中の塩化2−オキソ−1−[−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボニルの溶液に加えた。混合物を4時間撹拌し、次に水(4ml)で希釈した。次にこの溶液を分取HPLCによって精製し、表題化合物を得た(80mg, 57%)。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.99 (1H, t); 9.01 (1H, s); 8.10 (1H, d); 8.02-7.75 (6H, m); 7.58 (3H, d); 7.38 (1H, t); 6.57 (1H, d); 4.64 (2H, d); 3.18 (3H, s).
N−(シクロヘキシルメチル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC-MS RT: 6.59分, m/z 429.2 [MH+].
N−(2−フリルメチル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC-MS RT: 5.52分, m/z 413.2 [MH+].
N−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC-MS RT: 5.56分, m/z 497.2 [MH+].
2−オキソ−N−(ピリジン−3−イルメチル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC-MS RT: 3.56分, m/z 424.2 [MH+].
N−(3−モルホリン−4−イルプロピル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC-MS RT: 3.56分, m/z 460.2 [MH+].
2−オキソ−N−(1−フェニルエチル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC-MS RT: 6.14分, m/z 437.2 [MH+].
N−(2−メトキシベンジル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC-MS RT: 5.95分, m/z 453.2 [MH+].
N−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC-MS RT: 5.95分, m/z 467.2 [MH+].
2−オキソ−N−(2−フェニルエチル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC-MS RT: 6.04分, m/z 437.2 [MH+].
N−(4−ブロモベンジル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC-MS RT: 6.44分, m/z 501.1 [MH+].
N−(2−ブロモベンジル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC-MS RT: 6.33分, m/z 501.1 [MH+].
2−オキソ−N−[(2R)−2−フェニルシクロプロピル]−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC-MS RT: 6.34分, m/z 449.2 [MH+].
N−[2−(3−クロロフェニル)エチル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC-MS RT: 6.41分, m/z 471.2 [MH+].
N−[(4−シアノシクロヘキシル)メチル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC-MS RT: 5.50分, m/z 454.2 [MH+].
N−[3−(2−メチルピペリジン−1−イル)プロピル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC-MS RT: 3.88分, m/z 472.3 [MH+].
N−(1−ナフチルメチル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC-MS RT: 6.43分, m/z 473.2 [MH+].
N−(3−メチルベンジル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC-MS RT: 6.20分, m/z 437.2 [MH+].
N−(2−クロロベンジル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC-MS RT: 6.24分, m/z 457.2 [MH+].
N−(4−メチルベンジル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC-MS RT: 6.20分, m/z 437.2 [MH+].
N−(4−フルオロベンジル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC-MS RT: 5.97分, m/z 441.2 [MH+].
N−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC-MS RT: 5.74分, m/z 467.2 [MH+].
N−(2,4−ジクロロベンジル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC-MS RT: 6.78分, m/z 491.1 [MH+].
N−(4−クロロベンジル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC-MS RT: 6.33分, m/z 457.1 [MH+].
N−(4−メトキシベンジル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC-MS RT: 5.80分, m/z 453.2 [MH+].
N−(3−クロロベンジル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC-MS RT: 6.31分, m/z 457.1 [MH+].
N−(3,4−ジフルオロベンジル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC-MS RT: 6.12分, m/z 459.2 [MH+].
N−(2−クロロ−4−フルオロベンジル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC-MS RT: 6.38分, m/z 475.2 [MH+].
N−(3,4−ジクロロベンジル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC-MS RT: 6.70分, m/z 491.1 [MH+].
N−[2−(2−メトキシフェニル)エチル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC-MS RT: 6.13分, m/z 467.2 [MH+].
N−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC-MS RT: 6.09分, m/z 455.2 [MH+].
N−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC-MS RT: 6.09分, m/z 455.2 [MH+].
N−[2−(2−フルオロフェニル)エチル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC-MS RT: 6.08分, m/z 455.2 [MH+].
N−(2−シクロヘキサ−1−エン−1−イルエチル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC-MS RT: 6.64分, m/z 441.2 [MH+].
N−(3−メトキシベンジル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC-MS RT: 5.85分, m/z 453.2 [MH+].
N−[1−(4−クロロフェニル)エチル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC-MS RT: 6.58分, m/z 471.2 [MH+].
N−(2,5−ジフルオロベンジル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC-MS RT: 6.84分, m/z 459.2 [MH+].
2−オキソ−N−[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル]−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC-MS RT: 4.36分, m/z 458.2 [MH+].
2−オキソ−N−(ピリジン−4−イルメチル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC-MS RT: 3.57分, m/z 424.2 [MH+].
N−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イルメチル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC-MS RT: 5.78分, m/z 465.2 [MH+].
4−{[({2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}安息香酸メチル
LC-MS RT: 5.76分, m/z 481.2 [MH+].
2−オキソ−N−[2−(2−チエニル)エチル]−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC-MS RT: 5.89分, m/z 443.2 [MH+].
2−オキソ−N−(4−フェノキシベンジル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC-MS RT: 6.80分, m/z 515.2 [MH+].
N'−(4−シアノフェニル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボヒドラジド
LC-MS RT: 5.36分, m/z 449.2 [MH+].
2−オキソ−N−(3−チエニルメチル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC-MS RT: 5.76分, m/z 429.1 [MH+].
N−[(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC-MS RT: 5.18分, m/z 428.2 [MH+].
N−[2−(4−メチルフェニル)エチル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC-MS RT: 6.36分, m/z 451.2 [MH+].
N−{2−[4−(アミノスルホニル)フェニル]エチル}−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC-MS RT: 4.86分, m/z 516.2 [MH+].
2−オキソ−N−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンジル]−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC-MS RT: 5.64分, m/z 489.2 [MH+].
2−オキソ−N−フェノキシ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC-MS RT: 5.79分, m/z 425.2 [MH+].
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC-MS RT: 5.71分, m/z 481.2 [MH+].
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イルメチル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC-MS RT: 6.06分, m/z 481.3 [MH+].
N−[(6−フルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−8−イル)メチル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC-MS RT: 5.86分, m/z 499.2 [MH+].
N−(1−ベンゾチエン−3−イルメチル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC-MS RT: 6.41分, m/z 479.2 [MH+].
N−[(4−ベンジルモルホリン−2−イル)メチル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC-MS RT: 4.12分, m/z 522.3 [MH+].
N−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)エチル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC-MS RT: 3.57分, m/z 441.2 [MH+].
N−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)エチル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC-MS RT: 3.59分, m/z 441.2 [MH+].
N−{[3−(4−メトキシフェニル)イソオキサゾール−5−イル]メチル}−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC-MS RT: 6.04分, m/z 520.2 [MH+].
2−オキソ−N−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル]−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC-MS RT: 5.17分, m/z 445.2 [MH+].
N−[3−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)プロピル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC-MS RT: 4.09分, m/z 469.2 [MH+].
N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC-MS RT: 4.44分, m/z 427.2 [MH+].
2−オキソ−N−[(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC-MS RT: 5.76分, m/z 489.2 [MH+].
N−{[1−(3−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル}−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC-MS RT: 6.08分, m/z 503.2 [MH+].
N−[3−(2−エチルピペリジン−1−イル)プロピル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC-MS RT: 4.06分, m/z 486.3 [MH+].
N−[(5−メトキシ−4−オキソ−4H−ピラン−2−イル)メチル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC-MS RT: 4.37分, m/z 471.2 [MH+].
N−(3−アゼパン−1−イルプロピル)−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC-MS RT: 3.94分, m/z 472.3 [MH+].
N−[4−(アセチルアミノ)ベンジル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC-MS RT: 4.79分, m/z 480.2 [MH+].
2−オキソ−N−[3−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)プロピル]−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC-MS RT: 3.96分, m/z 457.2 [MH+].
N−[3−(4−メチルピペリジン−1−イル)プロピル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC-MS RT: 3.59分, m/z 472.3 [MH+].
N−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC-MS RT: 4.27分, m/z 441.2 [MH+].
N−[(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC-MS RT: 4.46分, m/z 455.2 [MH+].
N−[(1−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC-MS RT: 4.50分, m/z 455.2 [MH+].
2−オキソ−N−(3−ピペリジン−1−イルプロピル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
LC-MS RT: 3.77分, m/z 458.3 [MH+].
N'−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−オキソ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボヒドラジド
LC-MS RT: 4.81分, m/z 502.2 [MH+].
ヒトの好中球エラスターゼ消光FRETアッセイ
このアッセイは、血清から精製されたヒトの好中球エラスターゼ(HNE)(Calbiochem art. 324681; Ref. Baugh, R.J. et al., 1976, Biochemistry. 15, 836-841)を用いる。HNEは、−20℃で、30% グリセロールを加えた50mM NaOAc、200mM NaCl(pH 5.5)中に保存した。用いられるプロテアーゼ基質は、Elastase Substrate V Fluorogenic, MeOSuc-AAPV-AMC (Calbiochem art. 324740; Ref. Castillo, M.J. et al., 1979, Anal. Biochem. 99, 53-64)であった。基質は、−20℃で、DMSO中に保存した。アッセイの追加は以下の通りであった:100% DMSO中の試験化合物およびコントロールを1μL、黒色96ウェル平底プレート(Greiner 655076)に加え、次に0.01% Triton X-100 を含むアッセイ緩衝液中のHNEを30μL加えた。アッセイ緩衝液の構成は、100mM Tris(pH 7.5)および500mM NaClであった。酵素および化合物を、室温で15分間インキュベートした。次にアッセイ緩衝液中の基質を30μl加えた。室温で30分インキュベートした後に、停止溶液(140mM 酢酸、200mM モノクロロ酢酸ナトリウム、60mM 酢酸ナトリウム, pH 4.3)を60μl添加することによってアッセイを停止した。蛍光を、Wallac 1420 Victor 2 instrumentで、設定:励起 380nm, 放出 460nmで測定した。IC50値を Xlfit curve fitting using model 205 を用いて決定した。
Claims (10)
- 式(I):
R1は、H、ハロゲン、CN、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、CO2R7またはCONR8R9を表し;
R3は、HまたはFを表し;
G1は、フェニル、またはO、SおよびNから独立して選択される1から3個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員のヘテロ芳香環を表し;
R5は、H、ハロゲン、C1−6アルキル、CN、C1−6アルコキシ、NO2、NR14R15、C1−3アルキル(1個以上のF原子によって置換されている)、またはC1−3アルコキシ(1個以上のF原子によって置換されている)を表し;
R14およびR15は、独立して、HまたはC1−3アルキルを表し、該アルキルは所望によりさらに1個以上のF原子によって置換されており;
nは整数1、2または3を表し、そしてnが2または3を表すとき、それぞれのR5は独立して選択され;
R4は、HまたはC1−6アルキルを表し、該アルキルは所望によりさらにOHもしくはC1−6アルコキシによって置換されているか、または
R4およびLは、結合して一体となり、その結果、−NR4Lは、所望によりO、SおよびNR16から選択されるさらに1個のヘテロ原子を含む5員から7員のアザ環式環を表し;
Lは、結合、O、NR29、またはC1−6アルキルを表し、該アルキルは、所望により、O、SおよびNR16から選択される1個のヘテロ原子を含み、かつ該アルキルは、所望によりさらにOHまたはOMeによって置換されており;
G2は、
i) フェニルまたはフェノキシ、
ii) O、SおよびNから独立して選択される1個から3個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員のヘテロ芳香環、
iii) C3−6飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、または
iv) O、S(O)pおよびNR17から独立して選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含み、かつ所望によりさらに1個のカルボニル基を含むC4−7飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、
から選択される単環式環系を表すか、または
G2は、二環式環系を表し、2つの環はそれぞれ、
i) フェニル、
ii) O、SおよびNから独立して選択される1個から3個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員のヘテロ芳香環、
iii) C3−6飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、または
iv) O、S(O)pおよびNR17から独立して選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含み、かつ所望によりさらに1個のカルボニル基を含むC4−7飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、
から独立して選択され、
かつ2つの環は、互いに縮合しているか、または直接結合しているか、またはO、S(O)qもしくはCH2から選択されるリンカー基によって隔てられており、
該単環式もしくは二環式環系は、所望により、CN、OH、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲン、NR18R19、NO2、OSO2R38、CO2R20、C(=NH)NH2、C(O)NR21R22、C(S)NR23R24、SC(=NH)NH2、NR31C(=NH)NH2、S(O)sR25、SO2NR26R27、C1−3アルコキシ(1個以上のF原子によって置換されている)、およびC1−3アルキル(SO2R39によってまたは1個以上のF原子によって置換されている)から独立して選択される1個から3個の置換基によってさらに置換されており;
または
Lが結合を表さないとき、G2はまたHを表してもよく;
p、q、sおよびtは、独立して、整数0、1または2を表し;
R8およびR9は、独立して、HまたはC1−6アルキルを表すか、または
基:NR8R9が、一体となって、所望によりO、SおよびNR28から選択されるさらに1個のヘテロ原子を含む5員から7員のアザ環式環を表し;
R18およびR19は、独立して、H、C1−6アルキル、ホルミル、C2−6アルカノイル、S(O)tR32またはSO2NR33R34を表し、該アルキルは、所望により、ハロゲン、CN、C1−4アルコキシまたはCONR41R42によってさらに置換されており;
R25は、H、C1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルを表し、該アルキルは、所望により、OH、CN、CONR35R36、CO2R37、OCOR40、C3−6シクロアルキル、C4−7飽和複素環式環(O、S(O)pおよびNR43から独立して選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含む)、およびフェニル、または5員もしくは6員のヘテロ芳香環(O、SおよびNから独立して選択される1個から3個のヘテロ原子を含む)から独立して選択されている1個以上の置換基によってさらに置換されており、該芳香環は、所望により、ハロゲン、CN、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、OH、CONR44R45、CO2R46、S(O)sR25またはNHCOCH3から独立して選択される1個以上の置換基によってさらに置換されており;
R32は、H、C1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルを表し;
R7、R16、R17、R20、R21、R22、R23、R24、R26、R27、R28、R29、R31、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45およびR46は、独立して、HまたはC1−6アルキルを表す]の化合物、およびその薬学的に許容される塩。 - G1がフェニルを表す、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- R4がHを表す、請求項1または2に記載の式(I)の化合物。
- R5が、Cl、CH3、CNまたはCF3を表す、請求項1から3の何れか1項に記載の式(I)の化合物。
- 医薬として使用するための請求項1から4の何れか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 所望により薬学的に許容される希釈剤もしくは担体と混合した、請求項1から4の何れか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤。
- 好中球エラスターゼ活性の阻害が有益であるヒトの疾患もしくは状態を処置するもしくはそのリスクを軽減する方法であって、該疾患もしくは状態に罹患しているもしくはかかりやすいヒトに、請求項1から4の何れか1項に定義した式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を治療有効量で投与することを含む方法。
- 好中球エラスターゼ活性の阻害が有益であるヒトの疾患もしくは状態を処理するもしくは予防する医薬の製造における、請求項1から4の何れか1項に定義した式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
- 炎症性疾患もしくは状態を処置するもしくは予防する医薬の製造における、請求項1から4の何れか1項に定義した式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
- 請求項1から4の何れか1項に定義した式(I)の化合物およびその光学異性体、ラセミ体および互変異性体、およびそれらの薬学的に許容される塩を製造する方法であって、式(II):
L1は脱離基を表す]の化合物を、式(III):
そして所望によりもしくは必要ならば、
得られた式(I)の化合物もしくはその別の塩を、その薬学的に許容される塩に変換すること;または
1つの式(I)の化合物を式(I)の他の化合物に変換すること;
そして望ましいならば
得られた式(I)の化合物をその光学異性体に変換すること;
を含む方法。
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CN105726538A (zh) * | 2016-03-28 | 2016-07-06 | 张雪燕 | 一种抗肺纤维化的药物组合物及其应用 |
US11666888B2 (en) | 2018-02-05 | 2023-06-06 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Chromatography resin having an anionic exchange-hydrophobic mixed mode ligand |
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WO2023067103A1 (en) | 2021-10-20 | 2023-04-27 | Mereo Biopharma 4 Limited | Neutrophil elastase inhibitors for use in the treatment of fibrosis |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS55115875A (en) * | 1978-08-15 | 1980-09-06 | Fisons Ltd | Pyrazine derivative*its manufacture and medical composition containing it |
JPH02152966A (ja) * | 1988-12-05 | 1990-06-12 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 4−ヒドロキシカルボスチリル誘導体 |
JP2001192398A (ja) * | 1996-12-06 | 2001-07-17 | Cortech Inc | セリンプロテアーゼ阻害剤 |
WO2002053543A1 (fr) * | 2000-12-28 | 2002-07-11 | Shionogi & Co., Ltd. | Derive de pyridone ayant une affinite pour le recepteur cannabinoide de type 2 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2706977A1 (de) * | 1977-02-18 | 1978-08-24 | Hoechst Ag | Benzoesaeuren und deren derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung |
EP0008864A1 (en) * | 1978-08-15 | 1980-03-19 | FISONS plc | Pyridopyrazine and quinoxaline derivatives, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them |
JP3122671B2 (ja) * | 1990-05-23 | 2001-01-09 | 協和醗酵工業株式会社 | 複素環式化合物 |
US5521179A (en) * | 1991-04-18 | 1996-05-28 | Zeneca Limited | Heterocyclic amides |
US5441960A (en) * | 1992-04-16 | 1995-08-15 | Zeneca Limited | 1-pyrimidinylacetamide human leukocyte elastate inhibitors |
JPH1171351A (ja) * | 1997-08-29 | 1999-03-16 | Ss Pharmaceut Co Ltd | 置換キノロン誘導体及びこれを含有する医薬 |
AU736232B2 (en) * | 1997-12-03 | 2001-07-26 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | 1,2-dihydro-2-oxoquinoline derivatives |
US6949571B2 (en) * | 2000-06-12 | 2005-09-27 | Eisai Co., Ltd. | 1,2-dihydropyridine compounds, process for preparation of the same and use thereof |
SE0302324D0 (sv) * | 2003-08-28 | 2003-08-28 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
-
2003
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JPH02152966A (ja) * | 1988-12-05 | 1990-06-12 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 4−ヒドロキシカルボスチリル誘導体 |
JP2001192398A (ja) * | 1996-12-06 | 2001-07-17 | Cortech Inc | セリンプロテアーゼ阻害剤 |
WO2002053543A1 (fr) * | 2000-12-28 | 2002-07-11 | Shionogi & Co., Ltd. | Derive de pyridone ayant une affinite pour le recepteur cannabinoide de type 2 |
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