JP2002534512A - Non-peptide GLP-1 agonist - Google Patents

Non-peptide GLP-1 agonist

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ジョンソン、マイケル・ディー
トーマス、クリスティーヌ
ヨルゲンセン、アンケル・ステーン
マドセン、ペーター
オレンセン、プレーベン・ホウルベルグ
クヌードセン、リセロッテ・ビエーレ
ペターソン、イングリッド・ビビカ
コルネリス・デ・ヨン、ヨハネス
ベーレンス、カルステン
コドラ、ヤノス・ティボール
ラウ、イェスパー
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Abstract

(57)【要約】 新規な非ペプチドGLP-1アゴニスト、それらを含む医薬組成物、医薬組成物の製造のための非ペプチドGLP-1アゴニストの使用、およびヒトGLP-1受容体の活性化が有用な疾患および疾病、特にIGT、1型糖尿病、2型糖尿病および肥満などの代謝疾患の治療および／または予防のための方法。   (57) [Summary] Novel non-peptide GLP-1 agonists, pharmaceutical compositions comprising them, use of non-peptide GLP-1 agonists for the manufacture of pharmaceutical compositions, and diseases and conditions where activation of the human GLP-1 receptor is useful, In particular, a method for the treatment and / or prevention of metabolic diseases such as IGT, type 1 diabetes, type 2 diabetes and obesity.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【発明の分野】FIELD OF THE INVENTION

本発明は新規の非ペプチドGLP-1アゴニスト、それらを含んでなる医薬組成物
、医薬組成物の製造のための非ペプチドGLP-1アゴニストの使用、並びにヒトGLP
-1受容体の活性化が有益である疾患および疾病、特にIGT（耐糖能異常）、1型糖
尿病、2型糖尿病および肥満症などの代謝疾患を治療および／予防する方法に関
する。The present invention relates to novel non-peptide GLP-1 agonists, pharmaceutical compositions comprising them, the use of non-peptide GLP-1 agonists for the manufacture of pharmaceutical compositions, and human GLP
The present invention relates to a method for treating and / or preventing metabolic diseases such as IGT (impaired glucose tolerance), type 1 diabetes, type 2 diabetes and obesity, in particular, diseases and diseases where activation of -1 receptor is beneficial.

【０００２】[0002]

【発明の背景】BACKGROUND OF THE INVENTION

GLP-1（グルカゴン様ペプチド-1）は腸のL細胞によって分泌される30アミノ酸
長のペプチドホルモンである。GLP-1 (glucagon-like peptide-1) is a 30 amino acid long peptide hormone secreted by intestinal L cells.

【０００３】 GLP-1は以下のアミノ酸配列からなる2種の天然形態、GLP-1(7-36)およびGLP-1
(7-37)からなる。[0003] GLP-1 has two natural forms consisting of the following amino acid sequences: GLP-1 (7-36) and GLP-1
(7-37).

【０００４】[0004]

【化１４】 Embedded image

【０００５】 ｛ここで、XはGLP-1(7-36）についてはNH2であり、またGLP-1(7-37)についてはG
lyである) GLP-1はいわゆるインクレチン(incretin)であり、その作用の主要な機序は、 ・生理的かつグルコース依存的にインスリン分泌を刺激すること； ・グルカゴン分泌を減少させること； ・胃内容排出を阻害すること； ・食欲を低下させること；および ・β細胞の成長／増殖を刺激すること である。Where X is NH 2 for GLP-1 (7-36) and G for GLP-1 (7-37)
GLP-1 is a so-called incretin, the major mechanism of action of which is: stimulating insulin secretion in a physiological and glucose-dependent manner; reducing glucagon secretion; Inhibiting gastric emptying; reducing appetite; and stimulating β-cell growth / proliferation.

【０００６】 インスリン分泌を刺激し、同時にグルカゴン分泌を減少させることにより、お
そらく、GLP-1は極めて有効な血糖低下剤となるのであろう(1)。極めて有効な血
糖低下ならびにその作用の糖依存性により2型糖尿病の治療のための理想的な候
補となる(2-10)。さらに、インスリンと併用して1型糖尿病の治療に有用であり
得る(11)。GLP-1はその他の既存の薬剤または薬剤候補が提供できないもの、す
なわち、SU（スルホニル尿素）不全であっても、重篤な低血糖の危険をともなわ
ない極めて有効な血糖低下(6)を提供する。また、これらの主要な作用に加え、G
LP-1はインスリンの生合成速度を高め(12、13)、ラットでは第１期インスリン放
出の点で血漿グルコースの上昇に迅速に応答するβ細胞の能力を修復する(14)こ
とが示されている。従って、GLP-1はIGTから完全な2型糖尿病への進行を阻害ま
たは遅延できると予想される。例えば、メトホルミンまたはスルホニル尿素と比
べ、GLP-1で治療された患者はより上手く管理され、その結果としてインスリン
を必要とする治療への移行はかなり遅くになる。[0006] By stimulating insulin secretion and simultaneously reducing glucagon secretion, GLP-1 is likely to be a very effective hypoglycemic agent (1). Extremely effective hypoglycemia and the glucose dependence of its action make it an ideal candidate for the treatment of type 2 diabetes (2-10). In addition, it may be useful in treating type 1 diabetes in combination with insulin (11). GLP-1 provides what can not be provided by other existing drugs or drug candidates, that is, extremely effective hypoglycemia (6) without the risk of severe hypoglycemia even in SU (sulfonylurea) deficiency I do. In addition to these main effects, G
LP-1 has been shown to increase the rate of insulin biosynthesis (12,13) and restore the ability of beta cells to rapidly respond to elevated plasma glucose in rats in terms of primary insulin release (14) ing. Therefore, GLP-1 is expected to be able to inhibit or delay progression from IGT to complete type 2 diabetes. For example, compared to metformin or sulfonylurea, patients treated with GLP-1 are better managed and consequently the transition to treatment requiring insulin is much slower.

【０００７】 近年、GLP-1化合物はβ細胞の成長および増殖を刺激することが示されており(
15-17)、このことはまた、in vivoで患者のβ細胞の数を増加させるためのGLP-1
化合物およびGLP-1アゴニストを使用することを支持するものである。[0007] Recently, GLP-1 compounds have been shown to stimulate β-cell growth and proliferation (
15-17) This also suggests that GLP-1 to increase the number of β cells in patients in vivo.
It supports the use of compounds and GLP-1 agonists.

【０００８】 2型糖尿病患者における重大な、かつ、おそらくは主要な欠陥はインクレチン
機能の異常である可能性がある(18、19)。実際、これについてこれまでに調べた
2型糖尿病に罹患している幾人かの患者では、すべての人が「その他の」インク
レチンホルモン、すなわち、GIP（胃抑制ポリペプチド）に対するインスリン応
答が大幅に減少しているか、または存在していなかった(19、20)。GIPは「第１
番目の」インクレチンであり、かつ、GIPシグナル伝達に欠陥があるので、食事
に誘導されるインスリン分泌にも欠陥がある。患者はGIPに非感受性であるので
、このことを内因性または外因性GIPで克服することはできないが、GLP-1で補償
される可能性がある(20)。GIPとは対照的に、GLP-1のインスリン刺激作用は糖尿
病患者においても保たれている(21)。インクレチンの欠陥を補うことも、GLP-1
治療が有効であることの理由であり得る。[0008] A significant, and perhaps major, defect in type 2 diabetics may be abnormal incretin function (18, 19). In fact, I've looked into this so far
In some patients with type 2 diabetes, all have significantly reduced or absent insulin response to the "other" incretin hormone, a GIP (gastroinhibitory polypeptide). (19, 20). GIP says "No. 1
Since it is the second "incretin" and is defective in GIP signaling, it is also defective in diet-induced insulin secretion. Since patients are insensitive to GIP, this cannot be overcome with endogenous or exogenous GIP, but may be compensated for by GLP-1 (20). In contrast to GIP, the insulin stimulatory effect of GLP-1 is preserved in diabetic patients (21). GLP-1 can also compensate for incretin defects
This may be the reason that the treatment is effective.

【０００９】 GLP-1の食欲およびエネルギー摂取を低下させる能力は、正常で且つやせた人
および肥満体の人の双方において、今日では確立されている(22-24)。肥満体の
患者は食事に応じたGLP-1放出が弱まっていることが示されている(25、26)。こ
のことは2型糖尿病患者において体重を減少させることができるものとしてのGLP
-1の可能性をさらに付け加える。GLP-1のこの使用については、Novo Nordisk A/
SのWO98/20895およびEli lilly and Company のWO98/28414にさらに既述されて
いる。[0009] The ability of GLP-1 to reduce appetite and energy intake is now established in both normal and lean and obese individuals (22-24). Obese patients have been shown to have reduced GLP-1 release in response to diet (25, 26). This suggests that GLP can reduce weight in patients with type 2 diabetes
Add the possibility of -1. For information about this use of GLP-1, see Novo Nordisk A /
WO 98/20895 of S and WO 98/28414 of Eli lilly and Company are further described.

【００１０】 GLP-1はタンパク質分解酵素のジペプチジルペプチダーゼ-IV(27)によって、不
活性な代謝物に、またはおそらくは拮抗性代謝物に(28)迅速に代謝され、このこ
とはGLP-1の薬剤としての使用を複雑にしている。GLP-1 is rapidly metabolized by the proteolytic enzyme dipeptidyl peptidase-IV (27) to an inactive metabolite, or possibly to an antagonistic metabolite (28), which indicates that GLP-1 It complicates its use as a drug.

【００１１】 GLP-1およびGLP-1の類似体、ならびにその断片の1型および２型糖尿病および
肥満症の治療における使用は数種の刊行物に開示されている。[0011] The use of GLP-1 and analogs of GLP-1, and fragments thereof, in the treatment of type 1 and type 2 diabetes and obesity has been disclosed in several publications.

【００１２】 General Hospital CorporationのWO87/06941およびWO90/11296により、インス
リン刺激剤として使用するためのGLP-1(7-37)、およびGLP-1(7-36)をはじめとす
るGLP-1断片ならびにその機能的誘導体が開示されている。[0012] According to WO 87/06941 and WO 90/11296 of General Hospital Corporation, GLP-1 (7-37) and GLP-1 fragments including GLP-1 (7-36) for use as insulin stimulants As well as functional derivatives thereof.

【００１３】 さらに、BuckleyらのWO91/11457により、2型糖尿病の治療に使用するための活
性GLP-1ペプチド7-34、7-35、7-36および7-37の類似体が開示されており、またN
ovo Nordisk A/SのWO98/08871には、糖尿病および肥満症の治療に使用するため
のGLP-1の誘導体が開示されており、これは代謝的に安定で且つ極めて強力であ
るため特に有用である。[0013] Further, Buckley et al., WO 91/11457, discloses analogs of the active GLP-1 peptides 7-34, 7-35, 7-36 and 7-37 for use in treating type 2 diabetes. And also N
WO 98/08871 of ovo Nordisk A / S discloses derivatives of GLP-1 for use in the treatment of diabetes and obesity, which are particularly useful because they are metabolically stable and extremely potent. is there.

【００１４】 しかしながら、ペプチドは一般に経口利用できることは知られていない。However, it is not known that peptides are generally available orally.

【００１５】 薬剤を経口利用できれば、患者にとって最善の治療が達成されることは明らか
であろう。従って、経口利用できる非ペプチドGLP-1アゴニストの供給は当技術
分野への極めて価値のある寄与となろう。[0015] It will be clear that the best treatment for a patient will be achieved if the drug is available orally. Thus, the provision of an orally available non-peptide GLP-1 agonist would be a very valuable contribution to the art.

【００１６】 GLP-1受容体はいわゆる、7膜貫通(7TM)Gタンパク質共役受容体である。これら
の受容体はN末端細胞外部分、膜貫通コアおよび3個の細胞外ループおよび3個の
細胞内ループからなる膜貫通タンパク質である。この受容体はGタンパク質（3個
のサブユニットからなる）に結合され、次いで、さらにエフェクター系に結合さ
れる。GLP-1受容体のエフェクター系はアデニニルシクラーゼ酵素である。受容
体の活性化の際に、アデニニルシクラーゼはATPからの第二メッセンジャーcAMP
の形成を触媒する。The GLP-1 receptor is a so-called 7 transmembrane (7TM) G protein-coupled receptor. These receptors are transmembrane proteins consisting of an N-terminal extracellular portion, a transmembrane core and three extracellular and three intracellular loops. This receptor is bound to a G protein (consisting of three subunits) and then further bound to an effector system. The effector system of the GLP-1 receptor is an adenylyl cyclase enzyme. Upon receptor activation, adenylyl cyclase converts second messenger cAMP from ATP.
Catalyze the formation of

【００１７】 Novo Nordisk A/Sの米国特許第5,670,360号により、GLP-1受容体のクローニン
グおよび使用が開示されている。これら受容体の5個のスーパーファミリーが知
られている。これらのうちグルカゴン分泌(B)ファミリーは、GLP-1、グルカゴン
、GIP、セクレチン、VIP、PACAP、カルシトニン、PTH、CRF、GRF、その他数種類
に対する受容体からなる。US Pat. No. 5,670,360 to Novo Nordisk A / S discloses the cloning and use of the GLP-1 receptor. Five superfamilies of these receptors are known. Among these, the glucagon secretion (B) family consists of receptors for GLP-1, glucagon, GIP, secretin, VIP, PACAP, calcitonin, PTH, CRF, GRF and several others.

【００１８】 （B)ファミリーは受容体の比較的大きなN末端ドメインを特徴とする。これら
受容体の天然リガンドはすべて大きなペプチドであり、またそれらの天然リガン
ドによる受容体の結合（および逐次活性化）はN末端ドメインおよび膜貫通領域
の双方を必要とすると考えられている。The (B) family is characterized by a relatively large N-terminal domain of the receptor. The natural ligands for these receptors are all large peptides, and it is believed that receptor binding (and sequential activation) by these natural ligands requires both an N-terminal domain and a transmembrane domain.

【００１９】 一般に、ペプチド受容体の低分子量非ペプチドアゴニストは、発見するのが極
めて困難であると考えられている。In general, low molecular weight non-peptide agonists of the peptide receptor are considered to be extremely difficult to discover.

【００２０】 (B)ファミリー受容体の上記の特徴がアゴニストの提供をさらに複雑にするよ
うであり、これまでのところ(B)ファミリー中の受容体の低分子量非ぺプチドア
ゴニストは全く記載されていない。The above features of the (B) family of receptors seem to further complicate the provision of agonists, and so far low molecular weight non-peptide agonists of the receptors in the (B) family have been completely described. Absent.

【００２１】 しかしながら、驚くべきことに、本発明者らはヒトGLP-1受容体を活性化する
、完全な新規クラスの非ペプチドGLP-1アゴニストを見出した。However, surprisingly, we have now found a completely new class of non-peptide GLP-1 agonists that activate the human GLP-1 receptor.

【００２２】 それらは、拮抗結合アッセイにおいて、GLP-1結合部位についてGLP-1と拮抗す
ることなく、ヒトGLP-1受容体を活性化することを特徴とし得る。[0022] They may be characterized by activating the human GLP-1 receptor in a competitive binding assay without antagonizing GLP-1 for the GLP-1 binding site.

【００２３】 さらに、GLP-1の受容体の親和性は、数種の本発明の化合物と共にインキュベ
ーションする際に変化することが、実験により示されている。In addition, experiments have shown that the receptor affinity of GLP-1 changes upon incubation with several compounds of the invention.

【００２４】 本発明の化合物は、GLP-1によって安定化されるものとは別の受容体コンフォ
メーションを安定化すると考えられる。Compounds of the invention are believed to stabilize another receptor conformation than that stabilized by GLP-1.

【００２５】 Gタンパク質共役受容体は、理論的には異なるコンフォメーション：RおよびR* （ここで、Rは不活性な受容体コンフォメーションであり、R*は活性である）で
存在すると考えられる。最近の文献では、1種以上の中間状態が存在し得ると考
察している(31)。G protein-coupled receptors are thought to exist in theoretically different conformations: R and R *, where R is the inactive receptor conformation and R * is active. . Recent literature considers that there may be more than one intermediate state (31).

【００２６】 アンタゴニストおよび逆アゴニストについての1つの理解は、それらは受容体
の不活性コンフォメーションに結合して安定化し得るということであるが、他方
、アゴニストは活性コンフォメーションに結合して安定化する。これらのモデル
において、部分的アゴニストが何を為すかは実際には知られていない。One understanding of antagonists and inverse agonists is that they can bind and stabilize the inactive conformation of the receptor, while agonists bind and stabilize the active conformation . In these models, what the partial agonists do is actually unknown.

【００２７】 本発明の化合物は、それらの特性に適応するための新規モデルを導入するかも
しれない。このモデルでは、本発明者らはさらなる受容体コンフォメーションR* * を導入するが、これはもう一つの活性受容体コンフォメーションである。The compounds of the present invention may introduce new models to adapt their properties. In this model, the present inventors do introduce additional receptor conformation R * *, which is another active receptor conformation.

【００２８】 従って、R*は正常な環境下でGLP-1が安定化するコンフォメーションであり、
他方、R**は本発明の化合物が安定化するコンフォメーションであろう。また、
２種の異なる活性受容体コンフォメーションを含むモデルは、アッセイで試験し
たときに、本発明の化合物は部分的アゴニストであり、完全なアゴニストではな
いことについての説明を提供できるが、これは１つのコンフォメーションが部分
的アゴニズムのみを誘発し、他のコンフォメーションは完全なアゴニズムを誘発
できるからであろう。Accordingly, R * is a conformation in which GLP-1 is stabilized under a normal environment,
On the other hand, R ** may be a conformation in which the compounds of the present invention are stabilized. Also,
Models containing two different active receptor conformations, when tested in the assay, can provide an explanation that the compounds of the invention are partial agonists and not full agonists, but this is one Conformations may induce only partial agonism, while other conformations may induce complete agonism.

【００２９】[0029]

【定義】[Definition]

以下は本発明の化合物を説明するために用いる用語の詳細な定義である： 「ハロゲン」とはF、Cl、BrまたはIからなる群から選択される原子を示す。 The following are detailed definitions of terms used to describe the compounds of the present invention: "Halogen" refers to an atom selected from the group consisting of F, Cl, Br or I.

【００３０】 本明細書において「低級アルキル」とは、1ないし6個の炭素原子を有する、飽
和した、分岐鎖または直鎖の炭化水素基を示す。代表的な例としては、限定され
るものではないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、t-ペ
ンチル、n-ヘキシル、イソヘキシルなどが挙げられる。As used herein, “lower alkyl” refers to a saturated, branched or straight-chain hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms. Representative examples include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, t-pentyl, n -Hexyl, isohexyl and the like.

【００３１】 本明細書において「低級アルケニル」とは、2ないし6個の炭素原子および少な
くとも1個の二重結合を有する分岐鎖または直鎖の炭化水素基を表す。かかる基
の例としては、限定されるものではないが、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニ
ル、イソプロペニル、1,3-ブタジエニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル
、2-メチル-1-プロペニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペ
ンテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル
、2,4-ヘキサジエニル、5-ヘキセニルなどが挙げられる。As used herein, “lower alkenyl” refers to a branched or straight-chain hydrocarbon group having 2 to 6 carbon atoms and at least one double bond. Examples of such groups include, but are not limited to, vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, isopropenyl, 1,3-butadienyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl- 1-propenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 2,4-hexadienyl, 5-hexenyl, etc. Is mentioned.

【００３２】 本明細書において「低級アルキニル」とは、2ないし6個の炭素原子および少な
くとも1個の三重結合を有する分岐鎖または直鎖の炭化水素基を表す。かかる基
の例としては、限定されるものではないが、エチニル、1-プロピニル、2-プロピ
ニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-
ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、5-ヘ
キシニル、2,4-ヘキサジニルなどが挙げられる。As used herein, the term “lower alkynyl” refers to a branched or straight-chain hydrocarbon group having 2 to 6 carbon atoms and at least one triple bond. Examples of such groups include, but are not limited to, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl
Pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 5-hexynyl, 2,4-hexazinyl and the like.

【００３３】 本明細書において「低級アルカノイル」とは、-C(O)-Hまたは-C(O)-低級アル
キル基（ここで、低級アルキルは上記の意味を有する）を示す。代表的な例とし
ては、限定されるものではないが、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、バレリル、ヘキサノイル、ヘプタノイルなどが挙げられる。As used herein, the term “lower alkanoyl” refers to a —C (O) —H or —C (O) -lower alkyl group (where lower alkyl has the above meaning). Representative examples include, but are not limited to, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, hexanoyl, heptanoyl, and the like.

【００３４】 本明細書において「シクロアルキル」とは、3ないし10個の炭素原子を有する
飽和炭素環式基を表す。代表的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどがある
。As used herein, “cycloalkyl” refers to a saturated carbocyclic group having 3 to 10 carbon atoms. Representative examples include cyclopropyl, cyclobutyl,
Examples include cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like.

【００３５】 本明細書において「シクロアルケニル」とは、3ないし10個の炭素原子を有し
、少なくとも1個の二重結合を含む炭素環式基を表す。代表的な例としては、1-
シクロペンテニル、2-シクロペンテニル、3-シクロペンテニル、1-シクロヘキセ
ニル、2-シクロヘキセニル、3-シクロヘキセニル、2-シクロヘプテニル、3-シク
ロヘプテニル、2-シクロオクテニル、1,4-シクロオクタジエニルなどがある。As used herein, “cycloalkenyl” refers to a carbocyclic group having 3 to 10 carbon atoms and containing at least one double bond. A typical example is 1-
Cyclopentenyl, 2-cyclopentenyl, 3-cyclopentenyl, 1-cyclohexenyl, 2-cyclohexenyl, 3-cyclohexenyl, 2-cycloheptenyl, 3-cycloheptenyl, 2-cyclooctenyl, 1,4-cyclooctadienyl and the like is there.

【００３６】 本明細書において「ヘテロシクリル」とは、窒素、酸素および硫黄から選択さ
れる1個以上のヘテロ原子を含む、飽和した、または部分的に不飽和な、3ないし
10員の環を表す。代表的な例としては、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニ
ル、モルホリニル、チオモルホリニル、アジリジニル、テトラヒドロフラニルな
どがある。[0036] As used herein, "heterocyclyl" refers to a saturated or partially unsaturated, 3- to 3-membered heteroatom containing one or more heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur.
Represents a 10-membered ring. Representative examples include pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, aziridinyl, tetrahydrofuranyl, and the like.

【００３７】 本明細書において「アリール」とは、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アン
トラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、ア
ズレニル、ビフェニレニルなどの炭素環式芳香環構造を表す。アリールはまた上
記に列挙された炭素環式芳香構造の部分的水素化誘導体を含むものとする。限定
されるものではないが、かかる部分的水素化誘導体の例としては、1,2,3,4-テト
ラヒドロナフチル、1,4-ジヒドロナフチルなどがある。As used herein, “aryl” represents a carbocyclic aromatic ring structure such as phenyl, biphenyl, naphthyl, anthracenyl, phenanthrenyl, fluorenyl, indenyl, pentalenyl, azulenyl, biphenylenyl and the like. Aryl is also intended to include the partially hydrogenated derivatives of the carbocyclic aromatic structures listed above. Examples of such partially hydrogenated derivatives include, but are not limited to, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, 1,4-dihydronaphthyl, and the like.

【００３８】 本明細書において「ヘテロアリール」とは、フラニル、チエニル、ピロリル、
オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、
1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル
、ピリミジニル、ピラジニル、1,2,3-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,3,
5-トリアジニル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オ
キサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チア
ジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、テトラゾリル、チ
アジアジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル
、ベンゾチオフェニル（チアナフテニル）、インダゾリル、ベンズイミダゾリル
、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソ
キサゾリル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリ
ニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピ
ニル、ジアゼピニル、アクリジニルなどの、窒素、酸素および硫黄から選択され
る1個以上のヘテロ原子を含む複素環式芳香環構造を表す。ヘテロアリールはま
た、上記に列挙された複素環式系の部分的水素化誘導体を含むものとする。限定
されるものではないが、かかる部分的水素化誘導体の例としては、2,3-ジヒドロ
ベンゾフラニル、ピロリニル、ピラゾリニル、インドリニル、オキサゾリジニル
、オキサゾリニル、オキサゼピニルなどがある。As used herein, “heteroaryl” refers to furanyl, thienyl, pyrrolyl,
Oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl,
1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, pyranyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1,2,3-triazinyl, 1,2,4-triazinyl, 1,3,
5-triazinyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4- Thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, tetrazolyl, thiadiazinyl, indolyl, isoindolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiophenyl (thianaphthenyl), indazolyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzisothiazolyl, One or more selected from nitrogen, oxygen and sulfur, such as benzoxazolyl, benzisoxazolyl, purinyl, quinazolinyl, quinolizinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, pteridinyl, carbazolyl, azepinyl, diazepinyl, acridinyl and the like. Heterocyclic containing heteroatoms Representing the incense ring structure. Heteroaryl is also intended to include the partially hydrogenated derivatives of the heterocyclic systems listed above. Examples of such partially hydrogenated derivatives include, but are not limited to, 2,3-dihydrobenzofuranyl, pyrrolinyl, pyrazolinyl, indolinyl, oxazolidinyl, oxazolinyl, oxazepinyl, and the like.

【００３９】 「アリール-低級アルキル」、「ヘテロアリール-低級アルキル」、「アリール
-低級アルケニル」などは上記に定義のアリールまたはヘテロアリール、例えば
、“Aryl-lower alkyl”, “heteroaryl-lower alkyl”, “aryl
-Lower alkenyl '' and the like are aryl or heteroaryl as defined above, for example,

【化１５】 Embedded image

【００４０】 で置換された、上記に定義の低級アルキルまたはアルケニルを意味する。Means lower alkyl or alkenyl as defined above, substituted with

【００４１】 上記に定義された用語のうちのあるものは構造式中に1回以上現れ得るが、こ
のように表された場合には、各用語はその他のものとは独立に規定されるべきで
ある。While some of the terms defined above may appear more than once in a structural formula, when so represented, each term should be defined independently of the other It is.

【００４２】 本発明の範囲内で非ペプチドとは、ペプチドではないいずれかの化学的化合物
を指すと理解される。この範囲において、ペプチドは少なくとも6個のアミノ酸
長の、ペプチド結合によって結合された天然アミノ酸からなる直線配列として定
義され、1個以上のアミノ酸残基が、例えば、アルキル化、アセチル化、エステ
ル形成またはアミド形成によって化学修飾されているその誘導体を含む。Non-peptide within the scope of the present invention is understood to refer to any chemical compound which is not a peptide. Within this range, a peptide is defined as a linear sequence of at least six amino acids in length, consisting of natural amino acids linked by peptide bonds, wherein one or more amino acid residues is, for example, alkylated, acetylated, esterified or Includes derivatives thereof that have been chemically modified by amide formation.

【００４３】 本発明の範囲内でGLP-1アゴニストとは、ヒトGLP-1受容体を完全にまたは部分
的に活性化するいずれかの化合物を指すと理解される。A GLP-1 agonist within the scope of the present invention is understood to refer to any compound which activates the human GLP-1 receptor completely or partially.

【００４４】 本発明の範囲内で部分的GLP-1アゴニストとは、ヒトGLP-1受容体の活性を高め
るが、GLP-1と比較して完全な応答を達成することはできない（GLP-1と比較して
Emax<100%）、いずれかの化合物を指すと理解される。Within the scope of the present invention, a partial GLP-1 agonist increases the activity of the human GLP-1 receptor, but cannot achieve a complete response compared to GLP-1 (GLP-1 Compared to
E max <100%), is understood to refer to any compound.

【００４５】 本発明の範囲内でGLP-1アンタゴニストとは、GLP-1での刺激後に認められるヒ
トGLP-1受容体の活性を低下させるいずれかの化合物を指すと理解される。GLP-1 antagonists within the scope of the present invention are understood to refer to any compounds which reduce the activity of the human GLP-1 receptor observed after stimulation with GLP-1.

【００４６】 本発明の範囲内で、逆GLP-1アゴニストとは、GLP-1での刺激後に認められるヒ
トGLP-1受容体の活性を低下させるだけでなく、刺激されていない受容体の活性
（基礎活性）も低下させるいずれかの化合物を指すと理解される。Within the scope of the present invention, a reverse GLP-1 agonist is defined as not only reducing the activity of the human GLP-1 receptor observed after stimulation with GLP-1, but also the activity of the unstimulated receptor. It is understood to refer to any compound that also reduces (basal activity).

【００４７】 本発明の範囲内で代謝疾患とは、代謝が関与するか、または代謝の欠陥に起因
するいずれかの疾患を指すと理解される。A metabolic disease within the scope of the present invention is understood to refer to any disease involving metabolism or due to a metabolic defect.

【００４８】 本発明の範囲内でGLP-1とは、特に断りのない限り、上記の2種の天然形態GLP-
1(7-36)およびGLP-1(7-37)いずれかまたは双方を指すと理解される。[0048] Within the scope of the present invention, GLP-1 refers to the above two natural forms of GLP- unless otherwise specified.
It is understood to refer to either or both 1 (7-36) and GLP-1 (7-37).

【００４９】[0049]

【発明の詳細な記述】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

本発明は一般式(I)： The present invention provides a compound of the general formula (I):

【化１６】 Embedded image

【００５０】 ｛式中、 R1、R2、R3およびR4は独立に水素、ハロゲン、-CN、-CF3、NO2、-OR5、低級ア
ルキル、-SR5、S(O2)NR5R6、-S(O)NR5R6、-S(O)2R5、-S(O)R5、-C(O)NR5R6、-CH 2 OR5、-CH2NR5R6、-NR5R6、-C(O)R5または-C(O)OR5であり、 ここで、R5およびR6は独立に水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アル
キニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテ
ロアリール、シクロアルキル-低級アルキル、シクロアルキル-低級アルケニル、
シクロアルキル-低級アルキニル、シクロアルケニル-低級アルキル、シクロアル
ケニル-低級アルケニル、シクロアルケニル-低級アルキニル、アリール-低級ア
ルキル、アリール-低級アルケニル、アリール-低級アルキニル、ヘテロシクリル
-低級アルキル、ヘテロシクリル-低級アルケニル、ヘテロシクリル-低級アルキ
ニル、ヘテロアリール-低級アルキル、ヘテロアリール-低級アルケニルまたはヘ
テロアリール-低級アルキニルであるか、あるいはR5およびR6はそれらが結合し
ている窒素原子とともに、所望により窒素、酸素および硫黄から選択される1個
以上のさらなるヘテロ原子を含み、かつ、所望により1個以上の二重結合を含む
、3ないし8員の複素環を形成し （ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールお
よびヘテロアリール環は所望によりハロゲン、低級アルキル、低級アルカノイル
、-OH、-CH2OH、-NO2、-CN、-C(O)OH、-O-低級アルキル、-C(O)OCH3、-C(O)NH2
、-OCH2C(O)NH2、-NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、-OCHF2、-CF3および
-OCF3から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、 XおよびVのうち一方は=N-であって、他方は=CD-または=N-であり、 ここで、Dは水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-NO2、-OR7、-NR7R8、低級アルキル
、アリール、-C(O)NR7R8、-CH2NR7、-CH2NR7R8または-C(O)OR7であり、 ここで、R7およびR8は独立に水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキ
ニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロ
アリール、シクロアルキル-低級アルキル、シクロアルキル-低級アルケニル、シ
クロアルキル-低級アルキニル、シクロアルケニル-低級アルキル、シクロアルケ
ニル-低級アルケニル、シクロアルケニル-低級アルキニル、アリール-低級アル
キル、アリール-低級アルケニル、アリール-低級アルキニル、ヘテロシクリル-
低級アルキル、ヘテロシクリル-低級アルケニル、ヘテロシクリル-低級アルキニ
ル、ヘテロアリール-低級アルキル、ヘテロアリール-低級アルケニルまたはヘテ
ロアリール-低級アルキニルであるか、あるいはR7およびR8はそれらが結合して
いる窒素原子とともに、所望により窒素、酸素および硫黄から選択される1個以
上のさらなるヘテロ原子を含み、かつ、所望により1個以上の二重結合を含む、3
ないし8員の複素環を形成し （ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールお
よびヘテロアリール環は所望によりハロゲン、低級アルキル、低級アルカノイル
、-OH、-CH2OH、-NO2、-CN、-C(O)OH、-O-低級アルキル、-C(O)OCH3、-C(O)NH2
、-OCH2C(O)NH2、-NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、-OCHF2、-CF3および
-OCF3から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、 LおよびMは独立に原子価結合、-(CH2)mS(CH2)n-、-(CH2)mO(CH2)n-、-(CH2)mS
(O)(CH2)n-、-(CH2)mS(0)2(CH2)n-、-(CH2)mCH=CH(CH2)n-、-(CH2)mC≡C(CH2)n-
、-(CH2)mCHR9(CH2)n-、-(CH2)mNR9(CH2)n-、-(CH2)mC(O)NR9(CH2)n-、-(CH2)mC
(O)O(CH2)n-、-S(CH2)mC(O)O(CH2)n-、-S(O)2(CH2)mC(O)O(CH2)n-、-S(O)2(CH2) m C(O)(CH2)n-、-S(O)2NR9(CH2)mC(O)O(CH2)n-、-S(CH2)mC(O)NR9(CH2)n-、-(CH2 )mOC(O)(CH2)n-、-(CH2)mC(O)(CH2)n-、-(CH2)mC(NOR9)(CH2)n-、-(CH2)mNR9S(O
)2(CH2)n-、-(CH2)mS(O)2NR9(CH2)n-、-(CH2)mCHOR9(CH2)n-、-(CH2)mP(O)(OR9)
O(CH2)n-、-S(O)2(CH2)mCONR9(CH2)n-、-S(O)2(CH2)mOC(O)NR9(CH2)nC(O)O(CH2) r -、-NR9O(CH2)n-、-NR9NR9aC(O)NR9b(CH2)n-、-NR9(CH2)mNR9aC(O)(CH2)n-、ま
たは-NR9(CR9cR9d)n-であり、 ここで、R9、R9aおよびR9bは独立に水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級
アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、
ヘテロアリール、シクロアルキル-低級アルキル、シクロアルキル-低級アルケニ
ル、シクロアルキル-低級アルキニル、シクロアルケニル-低級アルキル、シクロ
アルケニル-低級アルケニル、シクロアルケニル-低級アルキニル、アリール-低
級アルキル、アリール-低級アルケニル、アリール-低級アルキニル、ヘテロシク
リル-低級アルキル、ヘテロシクリル-低級アルケニル、ヘテロシクリル−低級ア
ルキニル、ヘテロアリール-低級アルキル、ヘテロアリール-低級アルケニルまた
はヘテロアリール-低級アルキニルであり （ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールお
よびヘテロアリール環は所望によりハロゲン、低級アルキル、低級アルカノイル
、-OH、-CH2OH、-NO2、-CN、-C(O)OH、-O-低級アルキル、-C(O)OCH3、-C(O)NH2
、-OCH2C(O)NH2、-NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、-OCHF2、-CF3および
-OCF3から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、 R9cおよびR9dは独立に水素または低級アルキルであり、 m、nおよびrは独立に0、1、2、3または4であり、 AおよびBは独立に水素、ハロゲン、-CF3、-CF2CF3、-CN、-NO2、低級アルキル
、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、水酸基であるか （ここで、シクロアルキル環は所望によりハロゲン、低級アルキル、低級アル
カノイル、-OH、-CH2OH、-NO2、-CN、-C(O)OH、-O-低級アルキル、-C(O)OCH3、-
C(O)NH2、-OCH2C(O)NH2、-NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、-OCHF2、-CF 3 および-OCF3から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）
、 またはAおよびBは独立にR where R1, RTwo, RThreeAnd RFourIs independently hydrogen, halogen, -CN, -CFThree, NOTwo, -ORFive, Lower class
Lucil, -SRFive, S (OTwo) NRFiveR6, -S (O) NRFiveR6, -S (O)TwoRFive, -S (O) RFive, -C (O) NRFiveR6, -CH Two ORFive, -CHTwoNRFiveR6, -NRFiveR6, -C (O) RFiveOr -C (O) ORFiveAnd where RFiveAnd R6Is independently hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, lower
Quinyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heterocyclyl, hete
Loaryl, cycloalkyl-lower alkyl, cycloalkyl-lower alkenyl,
Cycloalkyl-lower alkynyl, cycloalkenyl-lower alkyl, cycloal
Kenyl-lower alkenyl, cycloalkenyl-lower alkynyl, aryl-lower
Alkyl, aryl-lower alkenyl, aryl-lower alkynyl, heterocyclyl
-Lower alkyl, heterocyclyl-lower alkenyl, heterocyclyl-lower alkyl
Nil, heteroaryl-lower alkyl, heteroaryl-lower alkenyl or f
Teloaryl-lower alkynyl or RFiveAnd R6They combine
One selected from nitrogen, oxygen and sulfur, together with the nitrogen atom
Containing the above additional heteroatoms, and optionally containing one or more double bonds
Forms a 3- to 8-membered heterocycle (where cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl and
And the heteroaryl ring is optionally halogen, lower alkyl, lower alkanoyl
, -OH, -CHTwoOH, -NOTwo, -CN, -C (O) OH, -O-lower alkyl, -C (O) OCHThree, -C (O) NHTwo
, -OCHTwoC (O) NHTwo, -NHTwo, -N (CHThree)Two, -CHTwoN (CHThree)Two, -SOTwoNHTwo, -OCHFTwo, -CFThreeand
-OCFThreeMay be substituted with one or more substituents independently selected from), one of X and V is = N- and the other is = CD- or = N- D is hydrogen, halogen, -CN, -CFThree, -NOTwo, -OR7, -NR7R8, Lower alkyl
, Aryl, -C (O) NR7R8, -CHTwoNR7, -CHTwoNR7R8Or -C (O) OR7And where R7And R8Is independently hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkyl
Nil, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heterocyclyl, hetero
Aryl, cycloalkyl-lower alkyl, cycloalkyl-lower alkenyl,
Chloroalkyl-lower alkynyl, cycloalkenyl-lower alkyl, cycloalk
Nyl-lower alkenyl, cycloalkenyl-lower alkynyl, aryl-lower alkynyl
Kill, aryl-lower alkenyl, aryl-lower alkynyl, heterocyclyl
Lower alkyl, heterocyclyl-lower alkenyl, heterocyclyl-lower alkynyl
, Heteroaryl-lower alkyl, heteroaryl-lower alkenyl or hetero
Loaryl-lower alkynyl or R7And R8Are they combined
Together with one or more nitrogen atoms, optionally one or more selected from nitrogen, oxygen and sulfur
3 containing further heteroatoms above and optionally containing one or more double bonds.
To form an 8-membered heterocycle (where cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl and
And the heteroaryl ring is optionally halogen, lower alkyl, lower alkanoyl
, -OH, -CHTwoOH, -NOTwo, -CN, -C (O) OH, -O-lower alkyl, -C (O) OCHThree, -C (O) NHTwo
, -OCHTwoC (O) NHTwo, -NHTwo, -N (CHThree)Two, -CHTwoN (CHThree)Two, -SOTwoNHTwo, -OCHFTwo, -CFThreeand
-OCFThreeL and M are independently a valence bond,-(CHTwo)mS (CHTwo)n-,-(CHTwo)mO (CHTwo)n-,-(CHTwo)mS
(O) (CHTwo)n-,-(CHTwo)mS (0)Two(CHTwo)n-,-(CHTwo)mCH = CH (CHTwo)n-,-(CHTwo)mC≡C (CHTwo)n-
,-(CHTwo)mCHR9(CHTwo)n-,-(CHTwo)mNR9(CHTwo)n-,-(CHTwo)mC (O) NR9(CHTwo)n-,-(CHTwo)mC
(O) O (CHTwo)n-, -S (CHTwo)mC (O) O (CHTwo)n-, -S (O)Two(CHTwo)mC (O) O (CHTwo)n-, -S (O)Two(CHTwo) m C (O) (CHTwo)n-, -S (O)TwoNR9(CHTwo)mC (O) O (CHTwo)n-, -S (CHTwo)mC (O) NR9(CHTwo)n-,-(CHTwo )mOC (O) (CHTwo)n-,-(CHTwo)mC (O) (CHTwo)n-,-(CHTwo)mC (NOR9) (CHTwo)n-,-(CHTwo)mNR9S (O
)Two(CHTwo)n-,-(CHTwo)mS (O)TwoNR9(CHTwo)n-,-(CHTwo)mCHOR9(CHTwo)n-,-(CHTwo)mP (O) (OR9)
O (CHTwo)n-, -S (O)Two(CHTwo)mCONR9(CHTwo)n-, -S (O)Two(CHTwo)mOC (O) NR9(CHTwo)nC (O) O (CHTwo) r -, -NR9O (CHTwo)n-, -NR9NR9aC (O) NR9b(CHTwo)n-, -NR9(CHTwo)mNR9aC (O) (CHTwo)n-Oh.
Or -NR9(CR9cR9d)n-And where R9, R9aAnd R9bIs independently hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, lower
Alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heterocyclyl,
Heteroaryl, cycloalkyl-lower alkyl, cycloalkyl-lower alkenyl
, Cycloalkyl-lower alkynyl, cycloalkenyl-lower alkyl, cyclo
Alkenyl-lower alkenyl, cycloalkenyl-lower alkynyl, aryl-lower
Lower alkyl, aryl-lower alkenyl, aryl-lower alkynyl, heterocyclyl
Ryl-lower alkyl, heterocyclyl-lower alkenyl, heterocyclyl-lower
Alkynyl, heteroaryl-lower alkyl, heteroaryl-lower alkenyl or
Is heteroaryl-lower alkynyl, wherein cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl and
And the heteroaryl ring is optionally halogen, lower alkyl, lower alkanoyl
, -OH, -CHTwoOH, -NOTwo, -CN, -C (O) OH, -O-lower alkyl, -C (O) OCHThree, -C (O) NHTwo
, -OCHTwoC (O) NHTwo, -NHTwo, -N (CHThree)Two, -CHTwoN (CHThree)Two, -SOTwoNHTwo, -OCHFTwo, -CFThreeand
-OCFThreeMay be substituted with one or more substituents independently selected from9cAnd R9dIs independently hydrogen or lower alkyl; m, n and r are independently 0, 1, 2, 3 or 4; and A and B are independently hydrogen, halogen, -CFThree, -CFTwoCFThree, -CN, -NOTwo, Lower alkyl
, Lower alkenyl, lower alkynyl, cycloalkyl, hydroxyl group (where the cycloalkyl ring is halogen, lower alkyl, lower alkyl,
Canoyl, -OH, -CHTwoOH, -NOTwo, -CN, -C (O) OH, -O-lower alkyl, -C (O) OCHThree,-
C (O) NHTwo, -OCHTwoC (O) NHTwo, -NHTwo, -N (CHThree)Two, -CHTwoN (CHThree)Two, -SOTwoNHTwo, -OCHFTwo, -CF Three And -OCFThreeMay be substituted with one or more substituents independently selected from
, Or A and B independently

【化１７】 Embedded image

【００５１】 であり、 式中、 pは1、2または3であり、 X'は-N=または-CR14=であり、 Y'は-N=または-CR15=であり、 Z'は-N=または-CR16=であり、 V'は-N=または-CR17=であり、 W'は-N=または-CR18=であり、 Gは-CR18aR18b-、-N+O--、-NR19-、-O-または-S-であり、 Kは-CR18cR18d-、-NR20、-O-または-S-であり、 R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R18a、R18b、R18cおよびR18 d は独立に水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-NO2、-O
R21、-NR21R22、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアル
キル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロ
アルキル-低級アルキル、シクロアルキル-低級アルケニル、シクロアルキル-低
級アルキニル、シクロアルケニル-低級アルキル、シクロアルケニル-低級アルケ
ニル、シクロアルケニル-低級アルキニル、アリール-低級アルキル、アリール-
低級アルケニル、アリール-低級アルキニル、ヘテロシクリル-低級アルキル、ヘ
テロシクリル-低級アルケニル、ヘテロシクリル-低級アルキニル、ヘテロアリー
ル-低級アルキル、ヘテロアリール-低級アルケニルまたはヘテロアリール-低級
アルキニル、-SCF3、-SR21、-CHF2、-OCHF2、-OS(O)2CF3、-OS(O)2R21、-NR21S(
O)2R22、-S(O)2NR21R22、-S(O)NR21R22、-S(O)2R21、-S(O)R21、-CH2C(O)NR21R2 2 、-OCH2C(O)NR21R22、-CH2OR21、-CH2NR21R22、-OC(O)R21、-S(O)2NR21(CH)3C(
O)OR22、-C(O)NR21(CH)3C(O)OR22または-C(O)NR21R22であり（ここで、R12およ
びR13はさらに独立してオキソを表してもよく、あるいは基R10ないしR18dのうち
の2個が同一環に規定される場合にはともに架橋-O(CH2)qO-または-CH2O(CH2)qO-
を形成してもよい） （ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールお
よびヘテロアリール環は所望によりハロゲン、低級アルキル、低級アルカノイル
、-OH、-CH2OH、-NO2、-CN、-C(O)OH、-O-低級アルキル、-C(O)OCH3、-C(O)NH2
、-OCH2C(O)NH2、-NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、-OCHF2、-CF3および
-OCF3から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、 ここで、R21およびR22は独立に水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級ア
ルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘ
テロアリール、シクロアルキル-低級アルキル、シクロアルキル-低級アルケニル
、シクロアルキル-低級アルキニル、シクロアルケニル-低級アルキル、シクロア
ルケニル-低級アルケニル、シクロアルケニル-低級アルキニル、アリール-低級
アルキル、アリール-低級アルケニル、アリール-低級アルキニル、ヘテロシクリ
ル-低級アルキル、ヘテロシクリル-低級アルケニル、ヘテロシクリル-低級アル
キニル、ヘテロアリール-低級アルキル、ヘテロアリール-低級アルケニルまたは
ヘテロアリール-低級アルキニルであるか、あるいはR21およびR22はそれらが結
合している窒素原子とともに、所望により窒素、酸素および硫黄から選択される
1個以上のさらなるヘテロ原子を含み、かつ、所望により1個以上の二重結合を含
む、3ないし8員の複素環式環を形成し （ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールお
よびヘテロアリール環は所望によりハロゲン、低級アルキル、低級アルカノイル
、-OH、-CH2OH、-NO2、-CN、-C(O)OH、-O-低級アルキル、-C(O)OCH3、-C(O)NH2
、-OCH2C(O)NH2、-NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、-OCHF2、-CF3および
-OCF3から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、 R19およびR20は独立に、水素、-OR23、-NR23R24、低級アルキル、低級アルケ
ニル、低級アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロ
シクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル-低級アルキル、シクロアルキル-低
級アルケニル、シクロアルキル-低級アルキニル、シクロアルケニル-低級アルキ
ル、シクロアルケニル-低級アルケニル、シクロアルケニル-低級アルキニル、ア
リール-低級アルキル、アリール-低級アルケニル、アリール-低級アルキニル、
ヘテロシクリル-低級アルキル、ヘテロシクリル-低級アルケニル、ヘテロシクリ
ル-低級アルキニル、ヘテロアリール-低級アルキル、ヘテロアリール-低級アル
ケニルまたはヘテロアリール-低級アルキニル、-C(O)NR23R24または-C(O)OR23で
あり （ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールお
よびヘテロアリール環は所望によりハロゲン、低級アルキル、低級アルカノイル
、-OH、-CH2OH、-NO2、-CN、-C(O)OH、-O-低級アルキル、-C(O)OCH3、-C(O)NH2
、-OCH2C(O)NH2、-NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、-OCHF2、-CF3および
-OCF3から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、 ここで、R23およびR24は独立に水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級ア
ルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘ
テロアリール、シクロアルキル-低級アルキル、シクロアルキル-低級アルケニル
、シクロアルキル-低級アルキニル、シクロアルケニル-低級アルキル、シクロア
ルケニル-低級アルケニル、シクロアルケニル-低級アルキニル、アリール-低級
アルキル、アリール-低級アルケニル、アリール-低級アルキニル、ヘテロシクリ
ル-低級アルキル、ヘテロシクリル-低級アルケニル、ヘテロシクリル-低級アル
キニル、ヘテロアリール-低級アルキル、ヘテロアリール-低級アルケニルまたは
ヘテロアリール-低級アルキニルであるか、あるいはR23およびR24はそれらが結
合している窒素原子とともに、所望により窒素、酸素および硫黄から選択される
1個以上のさらなるヘテロ原子を含み、かつ、所望により1個以上の二重結合を含
む、3ないし8員の複素環式環を形成し （ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールお
よびヘテロアリール環は所望によりハロゲン、低級アルキル、低級アルカノイル
、-OH、-CH2OH、-NO2、-CN、-C(O)OH、-O-低級アルキル、-C(O)OCH3、-C(O)NH2
、-OCH2C(O)NH2、-NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、-OCHF2、-CF3および
-OCF3から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、 qは1、2または3であり、 sは0、1、2または3であり、 あるいは、 AおよびBは結合して、ともにC2-3-アルキレン基を形成していてもよい （ただし、 Lがnまたはrが0である基を表す場合には、Aはハロゲン、-CNまたは-NO2でなく
、また、 Mがnまたはｒが0である基を表す場合には、Bはハロゲン、-CNまたはNO2ではな
い）｝ で示される化合物、ならびにこれらの混合物を含めそのいずれかの光学または幾
何異性体または互変異性型あるいはその医薬上許容される塩に関する。Wherein p is 1, 2 or 3, X ′ is -N = or -CR 14 =, Y 'is -N = or -CR 15 =, and Z' is -N = or -CR 16 =, V 'is -N = or -CR 17 =, W' is -N = or -CR 18 =, G is -CR 18a R 18b- , -N + O - -, - NR 19 -, - a O- or -S-, K is -CR 18c R 18d -, - NR 20, -O- or -S-, R 10, R 11, R 12, R 13, R 14, R 15, R 16, R 17, R 18, R 18a, R 18b, R 18c and R 18 d is independently hydrogen, halogen, -CN, -CF 3, -OCF 3, -OCH 2 CF 3 , -OCF 2 CHF 2 , -NO 2 , -O
R 21 , -NR 21 R 22 , lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heterocyclyl, heteroaryl, cycloalkyl-lower alkyl, cycloalkyl-lower alkenyl, cycloalkyl-lower alkynyl, cyclo Alkenyl-lower alkyl, cycloalkenyl-lower alkenyl, cycloalkenyl-lower alkynyl, aryl-lower alkyl, aryl-
Lower alkenyl, aryl - lower alkynyl, heterocyclyl - lower alkyl, heterocyclyl - lower alkenyl, heterocyclyl - lower alkynyl, heteroaryl - lower alkyl, heteroaryl - lower alkenyl, or heteroaryl - lower alkynyl, -SCF 3, -SR 21, - CHF 2 , -OCHF 2 , -OS (O) 2 CF 3 , -OS (O) 2 R 21 , -NR 21 S (
O) 2 R 22 , -S (O) 2 NR 21 R 22 , -S (O) NR 21 R 22 , -S (O) 2 R 21 , -S (O) R 21 , -CH 2 C (O ) NR 21 R 2 2, -OCH 2 C (O) NR 21 R 22, -CH 2 OR 21, -CH 2 NR 21 R 22, -OC (O) R 21, -S (O) 2 NR 21 ( CH) 3 C (
O) OR 22 , —C (O) NR 21 (CH) 3 C (O) OR 22 or —C (O) NR 21 R 22 (where R 12 and R 13 further independently represent oxo May be represented, or when two of the groups R 10 to R 18d are defined on the same ring, they are both bridged -O (CH 2 ) q O- or -CH 2 O (CH 2 ) q O-
In forming may be) (here, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl ring is optionally substituted by halogen, lower alkyl, lower alkanoyl, -OH, -CH 2 OH, -NO 2, -CN, -C (O) OH, -O- lower alkyl, -C (O) OCH 3, -C (O) NH 2
, -OCH 2 C (O) NH 2, -NH 2, -N (CH 3) 2, -CH 2 N (CH 3) 2, -SO 2 NH 2, -OCHF 2, -CF 3 and
-OCF 3 may be substituted with one or more substituents independently selected), wherein R 21 and R 22 are independently hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, cycloalkyl, cycloalkyl, Alkenyl, aryl, heterocyclyl, heteroaryl, cycloalkyl-lower alkyl, cycloalkyl-lower alkenyl, cycloalkyl-lower alkynyl, cycloalkenyl-lower alkyl, cycloalkenyl-lower alkenyl, cycloalkenyl-lower alkynyl, aryl-lower alkyl, Aryl-lower alkenyl, aryl-lower alkynyl, heterocyclyl-lower alkyl, heterocyclyl-lower alkenyl, heterocyclyl-lower alkynyl, heteroaryl-lower alkyl, heteroaryl-lower alkenyl or heteroaryl-lower alkynyl Or R 21 and R 22, together with the nitrogen atom to which they are attached, are optionally selected from nitrogen, oxygen and sulfur
Forming a 3- to 8-membered heterocyclic ring containing one or more additional heteroatoms and optionally containing one or more double bonds, wherein cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl ring optionally substituted by halogen, lower alkyl, lower alkanoyl, -OH, -CH 2 OH, -NO 2, -CN, -C (O) OH, -O- lower alkyl, -C (O) OCH 3, -C (O) NH 2
, -OCH 2 C (O) NH 2, -NH 2, -N (CH 3) 2, -CH 2 N (CH 3) 2, -SO 2 NH 2, -OCHF 2, -CF 3 and
-OCF 3 may be substituted with one or more substituents independently selected), R 19 and R 20 are independently hydrogen, -OR 23 , -NR 23 R 24 , lower alkyl, lower alkenyl , Lower alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heterocyclyl, heteroaryl, cycloalkyl-lower alkyl, cycloalkyl-lower alkenyl, cycloalkyl-lower alkynyl, cycloalkenyl-lower alkyl, cycloalkenyl-lower alkenyl, cycloalkenyl- Lower alkynyl, aryl-lower alkyl, aryl-lower alkenyl, aryl-lower alkynyl,
Heterocyclyl-lower alkyl, heterocyclyl-lower alkenyl, heterocyclyl-lower alkynyl, heteroaryl-lower alkyl, heteroaryl-lower alkenyl or heteroaryl-lower alkynyl, -C (O) NR 23 R 24 or -C (O) OR 23 (at wherein cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl ring is optionally substituted by halogen, lower alkyl, lower alkanoyl, -OH, -CH 2 OH, -NO 2, -CN, -C (O) OH, -O- lower alkyl, -C (O) OCH 3, -C (O) NH 2
, -OCH 2 C (O) NH 2, -NH 2, -N (CH 3) 2, -CH 2 N (CH 3) 2, -SO 2 NH 2, -OCHF 2, -CF 3 and
-OCF 3 may be substituted with one or more substituents independently selected), wherein R 23 and R 24 are independently hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, cycloalkyl, cycloalkyl, Alkenyl, aryl, heterocyclyl, heteroaryl, cycloalkyl-lower alkyl, cycloalkyl-lower alkenyl, cycloalkyl-lower alkynyl, cycloalkenyl-lower alkyl, cycloalkenyl-lower alkenyl, cycloalkenyl-lower alkynyl, aryl-lower alkyl, Aryl-lower alkenyl, aryl-lower alkynyl, heterocyclyl-lower alkyl, heterocyclyl-lower alkenyl, heterocyclyl-lower alkynyl, heteroaryl-lower alkyl, heteroaryl-lower alkenyl or heteroaryl-lower alkynyl Or R 23 and R 24, together with the nitrogen atom to which they are attached, are optionally selected from nitrogen, oxygen and sulfur
Forming a 3- to 8-membered heterocyclic ring containing one or more additional heteroatoms and optionally containing one or more double bonds, wherein cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl ring optionally substituted by halogen, lower alkyl, lower alkanoyl, -OH, -CH 2 OH, -NO 2, -CN, -C (O) OH, -O- lower alkyl, -C (O) OCH 3, -C (O) NH 2
, -OCH 2 C (O) NH 2, -NH 2, -N (CH 3) 2, -CH 2 N (CH 3) 2, -SO 2 NH 2, -OCHF 2, -CF 3 and
-OCF 3 may be substituted with one or more substituents independently selected), q is 1, 2 or 3, s is 0, 1, 2 or 3, or A and B may be bonded together to form a C 2-3 -alkylene group (provided that when L represents a group wherein n or r is 0, A is halogen, -CN or -NO 2 And when M represents a group wherein n or r is 0, B is not halogen, --CN or NO 2 )｝, or any of its optical compounds, including mixtures thereof. Or a geometric isomer or a tautomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【００５２】 １つの好ましい実施態様では、該化合物は一般式(II)：In one preferred embodiment, the compound has the general formula (II):

【化１８】 Embedded image

【００５３】 ｛式中、R1、R2、R3、R4、L、M、AおよびBは式(I)に関する定義に同じ｝ を有する。Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , L, M, A and B have the same definition as for formula (I).

【００５４】 もう１つの実施態様では、該化合物は一般式(III)：In another embodiment, the compound has the general formula (III):

【化１９】 Embedded image

【００５５】 ｛式中、R1、R2、R3、R4、L、M、AおよびBは式(I)に関する定義に同じ｝ を有する。Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , L, M, A and B have the same definition as for formula (I).

【００５６】 R1、R2、R3およびR4は好ましくは独立に水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-NO2、
低級アルキル、低級アルコキシ、-S(O)2NR5R6、-S(O)NR5R6、-S(O)2R5、-C(O)NR 5 R6、-SR5、-C(O)R5または-C(O)OR5である（ここで、R5およびR6は式(I)に関す
る定義に同じ）。R1, RTwo, RThreeAnd RFourAre preferably independently hydrogen, halogen, -CN, -CFThree, -NOTwo,
Lower alkyl, lower alkoxy, -S (O)TwoNRFiveR6, -S (O) NRFiveR6, -S (O)TwoRFive, -C (O) NR Five R6, -SRFive, -C (O) RFiveOr -C (O) ORFive(Where RFiveAnd R6Is related to formula (I)
Definition).

【００５７】 さらに好ましくは、R1、R2、R3およびR4は独立に水素、ハロゲン、-CN、-CF3
、低級アルキル、低級アルコキシ、-SR5、-S(O)2R5、-C(O)OR5、-C(O)R5、-NO2
または-C(O)NR5R6である（ここで、R5およびR6は式(I)に関する定義に同じ）。R 5 およびR6は好ましくは独立に水素、フェニルまたは低級アルキルである（ここ
で、フェニルは所望によりハロゲン、低級アルキル、低級アルカノイル、-OH、-
CH2OH、-NO2、-CN、-C(O)OH、-O-低級アルキル、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-OCH2C(
O)NH2、-NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、-OCHF2、-CF3および-OCF3から
独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）。More preferably, R1, RTwo, RThreeAnd RFourIs independently hydrogen, halogen, -CN, -CFThree
, Lower alkyl, lower alkoxy, -SRFive, -S (O)TwoRFive, -C (O) ORFive, -C (O) RFive, -NOTwo
Or -C (O) NRFiveR6(Where RFiveAnd R6Is the same as defined for formula (I)). R Five And R6Are preferably independently hydrogen, phenyl or lower alkyl (here
Wherein phenyl is optionally halogen, lower alkyl, lower alkanoyl, -OH,-
CHTwoOH, -NOTwo, -CN, -C (O) OH, -O-lower alkyl, -C (O) OCHThree, -C (O) NHTwo, -OCHTwoC (
O) NHTwo, -NHTwo, -N (CHThree)Two, -CHTwoN (CHThree)Two, -SOTwoNHTwo, -OCHFTwo, -CFThreeAnd -OCFThreeFrom
May be substituted with one or more independently selected substituents).

【００５８】 いっそう好ましくは、R1、R2、R3およびR4は独立に水素、ハロゲン、-CN、-CF 3 、-NO2、-C(O)フェニル、低級アルキルまたは低級アルコキシである（ここで、
フェニルは所望によりハロゲン、低級アルキル、低級アルカノイル、-OH、-CH2O
H、-NO2、-CN、-C(O)OH、-O-低級アルキル、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-OCH2C(O)NH 2 、-NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、-OCHF2、-CF3および-OCF3から独立
に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）。More preferably, R1, RTwo, RThreeAnd RFourIs independently hydrogen, halogen, -CN, -CF Three , -NOTwo, -C (O) phenyl, lower alkyl or lower alkoxy, wherein
Phenyl is optionally halogen, lower alkyl, lower alkanoyl, -OH, -CHTwoO
H, -NOTwo, -CN, -C (O) OH, -O-lower alkyl, -C (O) OCHThree, -C (O) NHTwo, -OCHTwoC (O) NH Two , -NHTwo, -N (CHThree)Two, -CHTwoN (CHThree)Two, -SOTwoNHTwo, -OCHFTwo, -CFThreeAnd -OCFThreeIndependent from
May be substituted with one or more substituents selected for).

【００５９】 これらのうちR1、R2、R3およびR4は好ましくは独立に水素、ハロゲン、-CF3、
-NO2または-C(O)フェニルである。Of these, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are preferably independently hydrogen, halogen, —CF 3 ,
—NO 2 or —C (O) phenyl.

【００６０】 １つの実施態様では、基R1ないしR4のうちの3個が水素であり、かつ、それら
のうちの1個が水素ではない。その１つの好ましい実施態様では、R1ないしR4の
うちの1個がハロゲン、特にクロロである。そのもう１つの好ましい実施態様で
は、R3は-NO2-である。In one embodiment, three of the radicals R 1 to R 4 are hydrogen and one of them is not hydrogen. In one preferred embodiment, one of R 1 to R 4 is halogen, especially chloro. In another of its preferred embodiments, R 3 is -NO 2 - a.

【００６１】 もう１つの実施態様では、基R1ないしR4のうちの2個が水素であり、かつ、他
の2個が水素ではない。その１つの好ましい実施態様では、R1およびR4はともに
水素であって、R2およびR３はともにハロゲン、特にクロロである。そのもう１
つの好ましい実施態様では、R1およびR4はともに水素であって、R2およびR3はと
もに-NO2である。In another embodiment, two of the groups R 1 to R 4 are hydrogen and the other two are not hydrogen. In one preferred embodiment, R 1 and R 4 are both hydrogen and R 2 and R 3 are both halogen, especially chloro. Another one
In one preferred embodiment, R 1 and R 4 are both hydrogen and R 2 and R 3 are both —NO 2 .

【００６２】 Lは好ましくは原子価結合、-(CH2)mS(CH2)n-、-(CH2)mS(O)(CH2)n-、-(CH2)mS
(O)2(CH2)n-、-(CH2)mCHR9(CH2)n-、-S(O)2(CH2)mC(O)O(CH2)n-、-S(O)2(CH2)mC
(O)(CH2)n-、-S(O)2NR9(CH2)mC(O)O(CH2)n-、-S(O)2(CH2)mOC(O)NR9(CH2)nC(O)O
(CH2)r-または-S(O)2(CH2)mCONR9(CH2)n-である（ここで、m、n、rおよびR9は式
(I)の関する定義に同じ）。L is preferably a valence bond,-(CH 2 ) m S (CH 2 ) n -,-(CH 2 ) m S (O) (CH 2 ) n -,-(CH 2 ) m S
(O) 2 (CH 2 ) n -,-(CH 2 ) m CHR 9 (CH 2 ) n- , -S (O) 2 (CH 2 ) m C (O) O (CH 2 ) n -,- S (O) 2 (CH 2 ) m C
(O) (CH 2 ) n- , -S (O) 2 NR 9 (CH 2 ) m C (O) O (CH 2 ) n- , -S (O) 2 (CH 2 ) m OC (O) NR 9 (CH 2 ) nC (O) O
(CH 2 ) r -or -S (O) 2 (CH 2 ) m CONR 9 (CH 2 ) n- , where m, n, r and R 9 are
(Same as the definition related to (I).)

【００６３】 さらに好ましくは、Lは原子価結合、-S-、-S(O)-、-S(O)2(CH2)n、-S(O)2(CH2 )2C(O)O(CH2)n-、-S(O)2(CH2)2C(O)(CH2)n-、-S(O)2NH(CH2)2C(O)O(CH2)n-、-S(
O)2(CH2)4OC(O)NH(CH2)2C(O)O-または-S(O)2(CH2)2CONH(CH2)n-である（ここで
、nは式(I)の関する定義に同じ）。More preferably, L is a valence bond, -S-, -S (O)-, -S (O) 2 (CH 2 ) n , -S (O) 2 (CH 2 ) 2 C (O ) O (CH 2 ) n- , -S (O) 2 (CH 2 ) 2 C (O) (CH 2 ) n- , -S (O) 2 NH (CH 2 ) 2 C (O) O (CH 2 ) n- , -S (
O) 2 (CH 2 ) 4 OC (O) NH (CH 2 ) 2 C (O) O- or -S (O) 2 (CH 2 ) 2 CONH (CH 2 ) n- (where n Is the same as the definition related to formula (I)).

【００６４】 これらのうち、Lは好ましくは原子価結合、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2(CH 2 )-、-S(O)2(CH2)2-、-S(O)2(CH2)2C(O)O-、-S(O)2(CH2)2C(O)(CH2)2-、-S(O)2N
H(CH2)2C(O)O-、-S(O)2(CH2)4OC(O)NH(CH2)2C(O)O-または-S(O)2(CH2)2CONH(CH2 )2-であり、いっそう好ましくはLは-S(O)2(CH2)-または-S(O)2-である。Of these, L is preferably a valence bond, -S-, -S (O)-, -S (O)Two-,-S (O)Two(CH Two )-, -S (O)Two(CHTwo)Two-, -S (O)Two(CHTwo)TwoC (O) O-, -S (O)Two(CHTwo)TwoC (O) (CHTwo)Two-, -S (O)TwoN
H (CHTwo)TwoC (O) O-, -S (O)Two(CHTwo)FourOC (O) NH (CHTwo)TwoC (O) O- or -S (O)Two(CHTwo)TwoCONH (CHTwo )Two-, And more preferably L is -S (O)Two(CHTwo)-Or -S (O)Two-Yes.

【００６５】 Aは好ましくは低級アルキル、ハロゲン、-CF3-、-OH、-NO2、シクロアルキル
であるか （ここで、シクロアルキル環は所望によりハロゲン、低級アルキル、低級アル
カノイル、-OH、-CH2OH、-NO2、-CN、-C(O)OH、-O-低級アルキル、-C(O)OCH3、-
C(O)NH2、-OCH2C(O)NH2、-NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、-OCHF2、-CF 3 および-OCF3から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）
、 または、AはA is preferably lower alkyl, halogen, —CFThree-, -OH, -NOTwo, Cycloalkyl
(Where the cycloalkyl ring is optionally halogen, lower alkyl, lower alkyl)
Canoyl, -OH, -CHTwoOH, -NOTwo, -CN, -C (O) OH, -O-lower alkyl, -C (O) OCHThree,-
C (O) NHTwo, -OCHTwoC (O) NHTwo, -NHTwo, -N (CHThree)Two, -CHTwoN (CHThree)Two, -SOTwoNHTwo, -OCHFTwo, -CF Three And -OCFThreeMay be substituted with one or more substituents independently selected from
, Or A is

【化２０】 Embedded image

【００６６】 ｛式中、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R18aおよびR19は式(I
)の関する定義に同じ｝ である。In the formula, R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 , R 18a and R 19 are represented by the formula (I
｝) Is the same as the definition of の).

【００６７】 さらに好ましくは、Aは低級アルキル、ハロゲン、-CF3-、-OH、シクロアルキ
ルであるか （ここで、シクロアルキル環は所望によりハロゲン、低級アルキル、低級アル
カノイル、-OH、-CH2OH、-NO2、-CN、-C(O)OH、-O-低級アルキル、-C(O)OCH3、-
C(O)NH2、-OCH2C(O)NH2、-NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、-OCHF2、-CF 3 および-OCF3から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）
、 または、AはMore preferably, A is lower alkyl, halogen, -CFThree-, -OH, cycloalkyl
(Where the cycloalkyl ring is optionally halogen, lower alkyl, lower alkyl)
Canoyl, -OH, -CHTwoOH, -NOTwo, -CN, -C (O) OH, -O-lower alkyl, -C (O) OCHThree,-
C (O) NHTwo, -OCHTwoC (O) NHTwo, -NHTwo, -N (CHThree)Two, -CHTwoN (CHThree)Two, -SOTwoNHTwo, -OCHFTwo, -CF Three And -OCFThreeMay be substituted with one or more substituents independently selected from
, Or A is

【化２１】 Embedded image

【００６８】 ｛式中、R12ないしR18は式(I)の関する定義に同じ｝ である。Wherein R 12 to R 18 are the same as defined for formula (I).

【００６９】 好ましくは、R12およびR13は独立に水素および低級アルキルから選択され、R1 4 ないしR18が独立に水素、低級アルキル、-NO2、ハロゲン、-S(O)2R21、-CONR21 R22、-OCHF2、-S(O)2NR21(CH)sC(O)R22から選択され（ここで、ｓは１または２
であり、R21およびR22は独立に水素、低級アルキルまたはピリジルである）、か
つ、R19は水素、低級アルキルまたはフェニルである。[0069] Preferably, R 12 and R 13 are selected from hydrogen and lower alkyl independently, R 1 4 to hydrogen R 18 are independently lower alkyl, -NO 2, halogen, -S (O) 2 R 21 , -CONR 21 R 22 , -OCHF 2 , -S (O) 2 NR 21 (CH) s C (O) R 22 (where s is 1 or 2
And R 21 and R 22 are independently hydrogen, lower alkyl or pyridyl), and R 19 is hydrogen, lower alkyl or phenyl.

【００７０】 いっそう好ましくは、Aは低級アルキル、ハロゲン、-CF3、-OH、シクロアルキ
ルであるか、 あるいは、AはMore preferably, A is lower alkyl, halogen, —CF 3 , —OH, cycloalkyl, or A is

【化２２】 Embedded image

【００７１】 ｛式中、R14は-S(O)2CH3、-CONH2、-CONH-ピリジル、-OCHF2または-S(O)2NH(CH) 2 C(O)OCH3である。In the formula, R14Is -S (O)TwoCHThree, -CONHTwo, -CONH-pyridyl, -OCHFTwoOr -S (O)TwoNH (CH) Two C (O) OCHThreeIt is.

【００７２】 １つの好ましい実施態様では、Aは低級アルキルである。In one preferred embodiment, A is lower alkyl.

【００７３】 Mは好ましくは原子価結合、-(CH2)mS(CH2)n-、-(CH2)mS(O)2(CH2)n-、-(CH2)m NR9(CH2)n-、-NR9(CR9cR9d)n-、-(CH2)mC(O)O(CH2)n-、-NR9O(CH2)n-、-(CH2)mC
H=CH(CH2)n-、-NR9NR9aC(O)NR9b(CH2)n-、-O-または-(CH2)mCHR9(CH2)n-である
（ここで、m、n、R9、R9a、R9bおよびR9cは式(I)の関する定義に同じ）。M is preferably a valence bond,-(CH 2 ) m S (CH 2 ) n -,-(CH 2 ) m S (O) 2 (CH 2 ) n -,-(CH 2 ) m NR 9 (CH 2 ) n- , -NR 9 (CR 9c R 9d ) n -,-(CH 2 ) m C (O) O (CH 2 ) n- , -NR 9 O (CH 2 ) n -,- (CH 2 ) m C
H = CH (CH 2 ) n- , -NR 9 NR 9a C (O) NR 9b (CH 2 ) n- , -O- or-(CH 2 ) m CHR 9 (CH 2 ) n- (here Wherein m, n, R 9 , R 9a , R 9b and R 9c are the same as defined for formula (I)).

【００７４】 さらに好ましくは、Mは原子価結合、-C(O)O-、-CH=CH-、-N(CH3)-、-CH2S(O)2 -、-NH-、-CH2CH2-、-N(CH3)O-、NHOCH2-、-S-、-NHCH2CH2NHC(O)-、-NHC(CH3)2 -、-CH2S-、-NHCH2-、-NHCH2CH2-、-O-または-CH2-である。More preferably, M is a valence bond, -C (O) O-, -CH = CH-, -N (CH 3 )-, -CH 2 S (O) 2- , -NH-,- CH 2 CH 2- , -N (CH 3 ) O-, NHOCH 2- , -S-, -NHCH 2 CH 2 NHC (O)-, -NHC (CH 3 ) 2- , -CH 2 S-,- NHCH 2 —, —NHCH 2 CH 2 —, —O— or —CH 2 —.

【００７５】 いっそう好ましくは、Mは原子価結合、-C(O)O-、-CH=CH-、-N(CH3)-、-CH2S(O
)2-、-NH-、-CH2CH2-、-N(CH3)O-、NHOCH2-、-S-、-NHCH2CH2NHC(O)-または-NHC
(CH3)2-である。Even more preferably, M is a valence bond, —C (O) O—, —CH = CH—, —N (CH 3 ) —, —CH 2 S (O
) 2- , -NH-, -CH 2 CH 2- , -N (CH 3 ) O-, NHOCH 2- , -S-, -NHCH 2 CH 2 NHC (O)-or -NHC
(CH 3 ) 2- .

【００７６】 その好ましい実施態様では、Mは原子価結合、-NH-または-N(CH3)-である。In a preferred embodiment, M is a valence bond, —NH— or —N (CH 3 ) —.

【００７７】 Bは好ましくは水素、ハロゲン、-CF3、-CF2CF3、低級アルキル、シクロアルキ
ルであるか （ここで、シクロアルキル環は所望によりハロゲン、低級アルキル、低級アル
カノイル、-OH、-CH2OH、-NO2、-CN、-C(O)OH、-O-低級アルキル、-C(O)OCH3、-
C(O)NH2、-OCH2C(O)NH2、-NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、-OCHF2、-CF 3 および-OCF3から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）
、 または、BはB is preferably hydrogen, halogen, —CFThree, -CFTwoCFThree, Lower alkyl, cycloalkyl
(Where the cycloalkyl ring is optionally halogen, lower alkyl, lower alkyl)
Canoyl, -OH, -CHTwoOH, -NOTwo, -CN, -C (O) OH, -O-lower alkyl, -C (O) OCHThree,-
C (O) NHTwo, -OCHTwoC (O) NHTwo, -NHTwo, -N (CHThree)Two, -CHTwoN (CHThree)Two, -SOTwoNHTwo, -OCHFTwo, -CF Three And -OCFThreeMay be substituted with one or more substituents independently selected from
, Or B is

【化２３】 Embedded image

【００７８】 ｛式中、R12ないしR20は式(I)の関する定義に同じ｝ である。In the formula, R 12 to R 20 are the same as defined for the formula (I).

【００７９】 さらに好ましくは、Bは水素、-CF3、低級アルキル、シクロアルキルであるか （ここで、シクロアルキル環は所望によりハロゲン、低級アルキル、低級アル
カノイル、-OH、-CH2OH、-NO2、-CN、-C(O)OH、-O-低級アルキル、-C(O)OCH3、-
C(O)NH2、-OCH2C(O)NH2、-NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、-OCHF2、-CF 3 および-OCF3から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）
、 または、BはMore preferably, B is hydrogen, -CFThree, Lower alkyl or cycloalkyl (where the cycloalkyl ring is optionally halogen, lower alkyl, lower alkyl,
Canoyl, -OH, -CHTwoOH, -NOTwo, -CN, -C (O) OH, -O-lower alkyl, -C (O) OCHThree,-
C (O) NHTwo, -OCHTwoC (O) NHTwo, -NHTwo, -N (CHThree)Two, -CHTwoN (CHThree)Two, -SOTwoNHTwo, -OCHFTwo, -CF Three And -OCFThreeMay be substituted with one or more substituents independently selected from
, Or B is

【化２４】 Embedded image

【００８０】 ｛式中、R10ないしR19は式(I)の関する定義に同じ｝ である。Wherein R 10 to R 19 are the same as defined for formula (I).

【００８１】 好ましくは、R10およびR11は独立に水素、低級アルキル、ハロゲン、-OCF3、-
OCF2、-CF3または-NO2であり、R12およびR13が独立に水素、水酸基または低級ア
ルキルであり、R14ないしR18が独立に水素、低級アルキル、ハロゲン、-OCF3、-
OCF2、-CF3または-NO2であり、かつ、R19が水素または低級アルキルである。Preferably, R 10 and R 11 are independently hydrogen, lower alkyl, halogen, —OCF 3 ,
OCF 2 , -CF 3 or -NO 2 , R 12 and R 13 are independently hydrogen, a hydroxyl group or lower alkyl, and R 14 to R 18 are independently hydrogen, lower alkyl, halogen, -OCF 3 ,-
OCF 2 , —CF 3 or —NO 2 , and R 19 is hydrogen or lower alkyl.

【００８２】 いっそう好ましくは、Bは水素、-CF3、低級アルキル、シクロアルキル、Even more preferably, B is hydrogen, —CF 3 , lower alkyl, cycloalkyl,

【化２５】 Embedded image

【００８３】 である。Is

【００８４】 その好ましい実施態様では、Bは-CF3または低級アルキルであり、特に好まし
くはBは低級アルキルである。In its preferred embodiment, B is —CF 3 or lower alkyl, particularly preferably B is lower alkyl.

【００８５】 もう１つの好ましい実施態様では、本化合物は一般式(IV)：In another preferred embodiment, the compound has the general formula (IV):

【化２６】 Embedded image

【００８６】 ｛式中、M、BおよびR14は式(I)の関する定義、または上記の好ましい実施態様の
いずれか１つの定義に同じ｝ を有する。Wherein M, B and R 14 have the same definition as for formula (I), or for any one of the preferred embodiments described above.

【００８７】 もう１つの好ましい実施態様では、一般式(V)：In another preferred embodiment, the compound of general formula (V):

【化２７】 Embedded image

【００８８】 ｛式中、Lは-S(CH2)n-、-S(O)CH2｝n-または-S(O)2(CH2)n-であり、かつ、n、A
、MおよびBは式(I)の関する定義、または上記の好ましい実施態様のいずれか１
つの定義に同じ} を有する。Wherein L is -S (CH 2 ) n-, -S (O) CH 2 ｝ n -or -S (O) 2 (CH 2 ) n- , and n, A
, M and B are as defined for formula (I), or any one of the preferred embodiments described above.
Are the same in two definitions}.

【００８９】 上記式(IV)および(V)の好ましい実施態様では、Mは原子価結合であり、かつ、
Bは-CH3または低級アルキルである。In a preferred embodiment of formulas (IV) and (V) above, M is a valence bond, and
B is -CH 3 or lower alkyl.

【００９０】 上記式(IV)および(V)のもう１つの好ましい実施態様では、Mは-NR9であり（こ
こで、R9は水素または低級アルキルである）、かつ、Bは低級アルキルまたはIn another preferred embodiment of formulas (IV) and (V) above, M is —NR 9 , wherein R 9 is hydrogen or lower alkyl, and B is lower alkyl or

【化２８】 Embedded image

【００９１】 ｛式中、R14は水素、低級アルキル、ハロゲン、-OCF3、-OCHF2、-CF3または-NO2 である｝ である。Wherein R 14 is hydrogen, lower alkyl, halogen, —OCF 3 , —OCHF 2 , —CF 3 or —NO 2 .

【００９２】 さらなる態様では、本発明は一般式(I’)：In a further aspect, the present invention provides compounds of general formula (I ′):

【化２９】 Embedded image

【００９３】 ｛式中、 R1、R2、R3およびR4は独立に水素、ハロゲン、-CN、-CF3、NO2、-OR5、低級ア
ルキル、-SR5、S(O2)NR5R6、-S(O)NR5R6、-S(O)2R5、-C(O)NR5R6、-CH2OR5、-CH 2 NR5R6、または-C(O)OR5であり、 ここで、R5およびR6は独立に水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アル
キニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテ
ロアリール、シクロアルキル-低級アルキル、シクロアルキル-低級アルケニル、
シクロアルキル-低級アルキニル、シクロアルケニル-低級アルキル、シクロアル
ケニル-低級アルケニル、シクロアルケニル-低級アルキニル、アリール-低級ア
ルキル、アリール-低級アルケニル、アリール-低級アルキニル、ヘテロシクリル
-低級アルキル、ヘテロシクリル-低級アルケニル、ヘテロシクリル-低級アルキ
ニル、ヘテロアリール-低級アルキル、ヘテロアリール-低級アルケニルまたはヘ
テロアリール-低級アルキニルであるか、あるいはR5およびR6はそれらが結合し
ている窒素原子とともに、所望により窒素、酸素および硫黄から選択される1個
以上のさらなるヘテロ原子を含み、かつ、所望により1個以上の二重結合を含む
、3ないし8員の複素環を形成し、 XおよびVのうち一方は=N-であって、他方は=CD-または=N-であり ここで、Dは水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-NO2、-OR7、-NR7R8、低級アルキル
、アリール、-C(O)NR7R8、-CH2NR7、-CH2NR7R8または-C(O)OR7であり、 ここで、R7およびR8は独立に水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキ
ニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロ
アリール、シクロアルキル-低級アルキル、シクロアルキル-低級アルケニル、シ
クロアルキル-低級アルキニル、シクロアルケニル-低級アルキル、シクロアルケ
ニル-低級アルケニル、シクロアルケニル-低級アルキニル、アリール-低級アル
キル、アリール-低級アルケニル、アリール-低級アルキニル、ヘテロシクリル-
低級アルキル、ヘテロシクリル-低級アルケニル、ヘテロシクリル-低級アルキニ
ル、ヘテロアリール-低級アルキル、ヘテロアリール-低級アルケニルまたはヘテ
ロアリール-低級アルキニルであるか、あるいはR7およびR8はそれらが結合して
いる窒素原子とともに、所望により窒素、酸素および硫黄から選択される1個以
上のさらなるヘテロ原子を含み、かつ、所望により1個以上の二重結合を含む、3
ないし8員の複素環を形成し、 LおよびMは独立に原子価結合、-(CH2)mS(CH2)n-、-(CH2)mO(CH2)n-、-(CH2)mS
(O)(CH2)n-、-(CH2)mS(O)2(CH2)n-、-(CH2)mCH=CH(CH2)n-、-(CH2)mC≡C(CH2)n-
、-(CH2)mCHR9(CH2)n-、-(CH2)mNR9(CH2)n-、-(CH2)mC(O)NR9(CH2)n、-(CH2)mC(
O)O(CH2)n-、-S(CH2)mC(O)O(CH2)n-、-S(CH2)mC(O)NR9(CH2)-、-(CH2)mOC(O)(CH 2 ))n-、-(CH2)mC(O)(CH2)n-、-(CH2)mC(NOR9)(CH2)n-、-(CH2)mNR9S(O)2(CH2)n-
、-(CH2)mS(O)2NR9(CH2)n-、-(CH2)mCHOR9(CH2)n-、または-(CH2)mP(O)(OR9)O(C
H2)n-であり、 ここで、R9は独立に水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリー
ル、シクロアルキル-低級アルキル、シクロアルキル-低級アルケニル、シクロア
ルキル-低級アルキニル、シクロアルケニル-低級アルキル、シクロアルケニル-
低級アルケニル、シクロアルケニル-低級アルキニル、アリール-低級アルキル、
アリール-低級アルケニル、アリール-低級アルキニル、ヘテロシクリル-低級ア
ルキル、ヘテロシクリル-低級アルケニル、ヘテロシクリル−低級アルキニル、
ヘテロアリール-低級アルキル、ヘテロアリール-低級アルケニルまたはヘテロア
リール-低級アルキニルであり、 mおよびnは独立に0、1、2または3であり、 AおよびBは独立に水素、ハロゲン、-CF3、-CF2CF3、-CN、-NO2、低級アルキル
、低級アルケニル、低級アルキニル、In the formula, R1, RTwo, RThreeAnd RFourIs independently hydrogen, halogen, -CN, -CFThree, NOTwo, -ORFive, Lower class
Lucil, -SRFive, S (OTwo) NRFiveR6, -S (O) NRFiveR6, -S (O)TwoRFive, -C (O) NRFiveR6, -CHTwoORFive, -CH Two NRFiveR6, Or -C (O) ORFiveAnd where RFiveAnd R6Is independently hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, lower
Quinyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heterocyclyl, hete
Loaryl, cycloalkyl-lower alkyl, cycloalkyl-lower alkenyl,
Cycloalkyl-lower alkynyl, cycloalkenyl-lower alkyl, cycloal
Kenyl-lower alkenyl, cycloalkenyl-lower alkynyl, aryl-lower
Alkyl, aryl-lower alkenyl, aryl-lower alkynyl, heterocyclyl
-Lower alkyl, heterocyclyl-lower alkenyl, heterocyclyl-lower alkyl
Nil, heteroaryl-lower alkyl, heteroaryl-lower alkenyl or f
Teloaryl-lower alkynyl or RFiveAnd R6They combine
One selected from nitrogen, oxygen and sulfur, together with the nitrogen atom
Containing the above additional heteroatoms, and optionally containing one or more double bonds
, Forming a 3- to 8-membered heterocycle, wherein one of X and V is = N- and the other is = CD- or = N-, wherein D is hydrogen, halogen, -CN,- CFThree, -NOTwo, -OR7, -NR7R8, Lower alkyl
, Aryl, -C (O) NR7R8, -CHTwoNR7, -CHTwoNR7R8Or -C (O) OR7And where R7And R8Is independently hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkyl
Nil, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heterocyclyl, hetero
Aryl, cycloalkyl-lower alkyl, cycloalkyl-lower alkenyl,
Chloroalkyl-lower alkynyl, cycloalkenyl-lower alkyl, cycloalk
Nyl-lower alkenyl, cycloalkenyl-lower alkynyl, aryl-lower alkynyl
Kill, aryl-lower alkenyl, aryl-lower alkynyl, heterocyclyl
Lower alkyl, heterocyclyl-lower alkenyl, heterocyclyl-lower alkynyl
, Heteroaryl-lower alkyl, heteroaryl-lower alkenyl or hetero
Loaryl-lower alkynyl or R7And R8Are they combined
Together with one or more nitrogen atoms, optionally one or more selected from nitrogen, oxygen and sulfur
3 containing further heteroatoms above and optionally containing one or more double bonds.
L and M are independently a valence bond,-(CHTwo)mS (CHTwo)n-,-(CHTwo)mO (CHTwo)n-,-(CHTwo)mS
(O) (CHTwo)n-,-(CHTwo)mS (O)Two(CHTwo)n-,-(CHTwo)mCH = CH (CHTwo)n-,-(CHTwo)mC≡C (CHTwo)n-
,-(CHTwo)mCHR9(CHTwo)n-,-(CHTwo)mNR9(CHTwo)n-,-(CHTwo)mC (O) NR9(CHTwo)n,-(CHTwo)mC (
O) O (CHTwo)n-, -S (CHTwo)mC (O) O (CHTwo)n-, -S (CHTwo)mC (O) NR9(CHTwo)-,-(CHTwo)mOC (O) (CH Two ))n-,-(CHTwo)mC (O) (CHTwo)n-,-(CHTwo)mC (NOR9) (CHTwo)n-,-(CHTwo)mNR9S (O)Two(CHTwo)n-
,-(CHTwo)mS (O)TwoNR9(CHTwo)n-,-(CHTwo)mCHOR9(CHTwo)n-Or-(CHTwo)mP (O) (OR9) O (C
HTwo)n-And where R9Is independently hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl,
Cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heterocyclyl, heteroaryl
, Cycloalkyl-lower alkyl, cycloalkyl-lower alkenyl, cycloalkyl
Alkyl-lower alkynyl, cycloalkenyl-lower alkyl, cycloalkenyl-
Lower alkenyl, cycloalkenyl-lower alkynyl, aryl-lower alkyl,
Aryl-lower alkenyl, aryl-lower alkynyl, heterocyclyl-lower
Alkyl, heterocyclyl-lower alkenyl, heterocyclyl-lower alkynyl,
Heteroaryl-lower-alkyl, heteroaryl-lower-alkenyl or heteroa
Reel-lower alkynyl; m and n are independently 0, 1, 2 or 3; A and B are independently hydrogen, halogen, -CFThree, -CFTwoCFThree, -CN, -NOTwo, Lower alkyl
, Lower alkenyl, lower alkynyl,

【化３０】 Embedded image

【００９４】 であり、 式中、 pは1、2または3であり、 X'は-N=または-CR14=であり、 Y'は-N=または-CR15=であり、 Z'は-N=または-CR16=であり、 V'は-N=または-CR17=であり、 W'は-N=または-CR18=であり、 Gは-NR19、-O-または-S-であり、 Kは-NR20、-O-または-S-であり、 R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、およびR18は独立に水素、ハロゲ
ン、-CN、-CF3、-OCF3、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-NO2、-OR21、-NR21R22、低級ア
ルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル
、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル-低級アルキル
、シクロアルキル-低級アルケニル、シクロアルキル-低級アルキニル、シクロア
ルケニル-低級アルキル、シクロアルケニル-低級アルケニル、シクロアルケニル
-低級アルキニル、アリール-低級アルキル、アリール-低級アルケニル、アリー
ル-低級アルキニル、ヘテロシクリル-低級アルキル、ヘテロシクリル-低級アル
ケニル、ヘテロシクリル-低級アルキニル、ヘテロアリール-低級アルキル、ヘテ
ロアリール-低級アルケニルまたはヘテロアリール-低級アルキニル、-SCF3、-SR 21 、-CHF2、-OCHF2、-OS(O)2CF3、-OS(O)2R21、-NR21S(O)2R22、-S(O)2NR21R22
、-S(O)NR21R22、-S(O)2R21、-S(O)R21、-(O)NR21R22、-CH2C(O)NR21R22、-OCH2 C(O)NR21R22、-CH2OR21、-CH2NR21R22、-OC(O)R21、または-(O)OOR21（ここで、
R12およびR13はさらに独立してオキソを表してもよく、あるいは基R10ないしR18 のうちの2個が同一環に規定される場合にはともに架橋-OCH2O-を形成してもよい
）であり、 ここで、R21およびR22は独立に水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級ア
ルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘ
テロアリール、シクロアルキル-低級アルキル、シクロアルキル-低級アルケニル
、シクロアルキル-低級アルキニル、シクロアルケニル-低級アルキル、シクロア
ルケニル-低級アルケニル、シクロアルケニル-低級アルキニル、アリール-低級
アルキル、アリール-低級アルケニル、アリール-低級アルキニル、ヘテロシクリ
ル-低級アルキル、ヘテロシクリル-低級アルケニル、ヘテロシクリル-低級アル
キニル、ヘテロアリール-低級アルキル、ヘテロアリール-低級アルケニルまたは
ヘテロアリール-低級アルキニルであるか、あるいはR21およびR22はそれらが結
合している窒素原子とともに、所望により窒素、酸素および硫黄から選択される
1個以上のさらなるヘテロ原子を含み、かつ、所望により1個以上の二重結合を含
む、3ないし8員の複素環式環を形成し、 R19およびR20は独立に、水素、-OR23、-NR23R24、低級アルキル、低級アルケ
ニル、低級アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロ
シクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル-低級アルキル、シクロアルキル-低
級アルケニル、シクロアルキル-低級アルキニル、シクロアルケニル-低級アルキ
ル、シクロアルケニル-低級アルケニル、シクロアルケニル-低級アルキニル、ア
リール-低級アルキル、アリール-低級アルケニル、アリール-低級アルキニル、
ヘテロシクリル-低級アルキル、ヘテロシクリル-低級アルケニル、ヘテロシクリ
ル-低級アルキニル、ヘテロアリール-低級アルキル、ヘテロアリール-低級アル
ケニルまたはヘテロアリール-低級アルキニル、-C(O)NR23R24または-C(O)OR23で
あり、 ここで、R23およびR24は独立に水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級ア
ルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘ
テロアリール、シクロアルキル-低級アルキル、シクロアルキル-低級アルケニル
、シクロアルキル-低級アルキニル、シクロアルケニル-低級アルキル、シクロア
ルケニル-低級アルケニル、シクロアルケニル-低級アルキニル、アリール-低級
アルキル、アリール-低級アルケニル、アリール-低級アルキニル、ヘテロシクリ
ル-低級アルキル、ヘテロシクリル-低級アルケニル、ヘテロシクリル-低級アル
キニル、ヘテロアリール-低級アルキル、ヘテロアリール-低級アルケニルまたは
ヘテロアリール-低級アルキニルであるか、あるいはR23およびR24はそれらが結
合している窒素原子とともに、所望により窒素、酸素および硫黄から選択される
1個以上のさらなるヘテロ原子を含み、かつ、所望により1個以上の二重結合を含
む、3ないし8員の複素環式環を形成する （ただし、 Lがnが0である基を表す場合には、Aはハロゲン、-CNまたは-NO2でなく、また
、 Mがnが0である基を表す場合には、Bはハロゲン、-CNまたはNO2ではない）｝ で示される化合物、ならびにこれらの混合物を含めそのいずれかの光学または幾
何異性体または互変異性型あるいはその医薬上許容される塩に関する。Wherein p is 1, 2 or 3 and X ′ is -N = or -CR14=, Y 'is -N = or -CRFifteen= And Z 'is -N = or -CR16= And V 'is -N = or -CR17= And W 'is -N = or -CR18= And G is -NR19, -O- or -S-, and K is -NR20, -O- or -S-, and RTen, R11, R12, R13, R14, RFifteen, R16, R17, And R18Is independently hydrogen and halogen
, -CN, -CFThree, -OCFThree, -OCHTwoCFThree, -OCFTwoCHFTwo, -NOTwo, -ORtwenty one, -NRtwenty oneRtwenty two, Lower class
Alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl
, Aryl, heterocyclyl, heteroaryl, cycloalkyl-lower alkyl
, Cycloalkyl-lower alkenyl, cycloalkyl-lower alkynyl, cycloa
Lucenyl-lower alkyl, cycloalkenyl-lower alkenyl, cycloalkenyl
-Lower alkynyl, aryl-lower alkyl, aryl-lower alkenyl, aryl
Le-lower alkynyl, heterocyclyl-lower alkyl, heterocyclyl-lower alkynyl
Kenyl, heterocyclyl-lower alkynyl, heteroaryl-lower alkyl, hete
Loaryl-lower alkenyl or heteroaryl-lower alkynyl, -SCFThree, -SR twenty one , -CHFTwo, -OCHFTwo, -OS (O)TwoCFThree, -OS (O)TwoRtwenty one, -NRtwenty oneS (O)TwoRtwenty two, -S (O)TwoNRtwenty oneRtwenty two
, -S (O) NRtwenty oneRtwenty two, -S (O)TwoRtwenty one, -S (O) Rtwenty one,-(O) NRtwenty oneRtwenty two, -CHTwoC (O) NRtwenty oneRtwenty two, -OCHTwo C (O) NRtwenty oneRtwenty two, -CHTwoORtwenty one, -CHTwoNRtwenty oneRtwenty two, -OC (O) Rtwenty one, Or-(O) OORtwenty one(here,
R12And R13May further independently represent oxo, or the group RTenOr R18 And when two of them are defined on the same ring, they are both bridged -OCHTwoMay form O-
) Where Rtwenty oneAnd Rtwenty twoIs independently hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, lower
Ruquinyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heterocyclyl, f
Teloaryl, cycloalkyl-lower alkyl, cycloalkyl-lower alkenyl
, Cycloalkyl-lower alkynyl, cycloalkenyl-lower alkyl, cycloa
Lucenyl-lower alkenyl, cycloalkenyl-lower alkynyl, aryl-lower
Alkyl, aryl-lower alkenyl, aryl-lower alkynyl, heterocyclyl
Le-lower alkyl, heterocyclyl-lower alkenyl, heterocyclyl-lower al
Quinyl, heteroaryl-lower alkyl, heteroaryl-lower alkenyl or
Heteroaryl-lower alkynyl, or Rtwenty oneAnd Rtwenty twoAre they tied
Optionally selected from nitrogen, oxygen and sulfur, with the combined nitrogen atom
It contains one or more further heteroatoms and, optionally, one or more double bonds.
Forming a 3- to 8-membered heterocyclic ring, R19And R20Is independently hydrogen, -ORtwenty three, -NRtwenty threeRtwenty four, Lower alkyl, lower alk
Nil, lower alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, hetero
Cyclyl, heteroaryl, cycloalkyl-lower alkyl, cycloalkyl-low
Lower alkenyl, cycloalkyl-lower alkynyl, cycloalkenyl-lower alkynyl
, Cycloalkenyl-lower alkenyl, cycloalkenyl-lower alkynyl,
Reel-lower alkyl, aryl-lower alkenyl, aryl-lower alkynyl,
Heterocyclyl-lower alkyl, heterocyclyl-lower alkenyl, heterocyclyl
Le-lower alkynyl, heteroaryl-lower alkyl, heteroaryl-lower alkynyl
Kenyl or heteroaryl-lower alkynyl, -C (O) NRtwenty threeRtwenty fourOr -C (O) ORtwenty threeso
Yes, where Rtwenty threeAnd Rtwenty fourIs independently hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, lower
Ruquinyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heterocyclyl, f
Teloaryl, cycloalkyl-lower alkyl, cycloalkyl-lower alkenyl
, Cycloalkyl-lower alkynyl, cycloalkenyl-lower alkyl, cycloa
Lucenyl-lower alkenyl, cycloalkenyl-lower alkynyl, aryl-lower
Alkyl, aryl-lower alkenyl, aryl-lower alkynyl, heterocyclyl
-Lower alkyl, heterocyclyl-lower alkenyl, heterocyclyl-lower al
Quinyl, heteroaryl-lower alkyl, heteroaryl-lower alkenyl or
Heteroaryl-lower alkynyl, or Rtwenty threeAnd Rtwenty fourAre they tied
Optionally selected from nitrogen, oxygen and sulfur, with the combined nitrogen atom
It contains one or more further heteroatoms and, optionally, one or more double bonds.
Forming a 3- to 8-membered heterocyclic ring (provided that when L represents a group wherein n is 0, A is halogen, -CN or -NOTwoNot again
When M represents a group wherein n is 0, B is halogen, -CN or NOTwo光学, and any one of them, including mixtures thereof,
What is isomers or tautomers or pharmaceutically acceptable salts thereof.

【００９５】 もう１つの好ましい実施態様では、本発明は一般式(II’)：In another preferred embodiment, the present invention provides compounds of general formula (II ′):

【化３１】 Embedded image

【００９６】 ｛式中、R1、R2、R3、R4、L、M、AおよびBは式(I’)に関する定義に同じ｝ で示される化合物に関する。Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , L, M, A and B are the same as defined in formula (I ′).

【００９７】 好ましくは、R1、R2、R3およびR4は独立に水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-NO2
、低級アルキル、低級アルコキシ、-S(O)2NR5R6、-S(O)NR5R6、-S(O)2R5、-C(O)
NR5R6、または-C(O)OR5である（ここで、R5およびR6は式(I’)に関する定義に同
じ）。Preferably, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are independently hydrogen, halogen, —CN, —CF 3 , —NO 2
, Lower alkyl, lower alkoxy, -S (O) 2 NR 5 R 6, -S (O) NR 5 R 6, -S (O) 2 R 5, -C (O)
NR 5 R 6 , or —C (O) OR 5 (where R 5 and R 6 are the same as defined for formula (I ′)).

【００９８】 １つの好ましい実施態様では、R1、R2、R3およびR4は独立に水素、ハロゲン、
-CN、-CF3、または-S(O)2R5である(ここで、R5およびR6は式(I’)に関する定義
に同じ)。In one preferred embodiment, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are independently hydrogen, halogen,
—CN, —CF 3 , or —S (O) 2 R 5 (where R 5 and R 6 are as defined for formula (I ′)).

【００９９】 もう１つの好ましい実施態様では、R1、R2、R3およびR4は独立に水素、ハロゲ
ン、-CN、-CF3、-NO2、低級アルキル、低級アルコキシ、または-C(O)NR5R6であ
る(ここで、R5およびR6は独立に水素または低級アルキルである)。In another preferred embodiment, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are independently hydrogen, halogen, —CN, —CF 3 , —NO 2 , lower alkyl, lower alkoxy, or —C ( O) is NR 5 R 6 (wherein, R 5 and R 6 is hydrogen or lower alkyl independently).

【０１００】 これらのうち、R1、R2、R3およびR4は独立に水素、ハロゲン、-CN、低級アル
キル、または低級アルコキシである。Of these, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are independently hydrogen, halogen, —CN, lower alkyl, or lower alkoxy.

【０１０１】 さらに好ましい実施態様では、R1ないしR4基のうちの2個は水素であり、かつ
、その他の2個は水素とは異なる。In a further preferred embodiment, two of the R 1 to R 4 groups are hydrogen and the other two are different from hydrogen.

【０１０２】 好ましくは、R1およびR4がともに水素であり、かつ、R2およびR3が式(I')の定
義に同じであるか、または上記のその好ましい実施態様の定義に同じである。Preferably, R 1 and R 4 are both hydrogen and R 2 and R 3 are the same as defined in formula (I ′) or as defined in the preferred embodiment above. is there.

【０１０３】 いっそうさらに好ましい実施態様では、R2およびR3はともにハロゲンである。[0103] In a still further preferred embodiment, R 2 and R 3 are both halogen.

【０１０４】 本発明の好ましい実施態様では、Lは原子価結合、-(CH2)mS(CH2)n-、-(CH2)mS
(O)(CH2)n-、-(CH2)mS(O)2(CH2)n-または-(CH2)mCHR9(CH2)n-である（ここで、m
、nおよびR9は式(I)の定義に同じ）。In a preferred embodiment of the present invention, L is a valence bond,-(CH 2 ) m S (CH 2 ) n -,-(CH 2 ) m S
(O) (CH 2 ) n -,-(CH 2 ) m S (O) 2 (CH 2 ) n- or-(CH 2 ) m CHR 9 (CH 2 ) n- (where m
, N and R 9 are the same as defined in formula (I)).

【０１０５】 いっそうより好ましくはLは原子価結合、-CH2-、-CH2S-、-S-、-S(O)-または-
S(O)2-である。Even more preferably, L is a valence bond, -CH 2- , -CH 2 S-, -S-, -S (O)-or-
S (O) 2- .

【０１０６】 さらにより好ましくはLは-S-、-S(O)-または-S(O)2-である。Still more preferably, L is -S-, -S (O)-or -S (O) 2- .

【０１０７】 さらに好ましい実施態様では、Aは低級アルキル、ハロゲン、In a further preferred embodiment, A is lower alkyl, halogen,

【化３２】 Embedded image

【０１０８】 ｛式中、R10、R11、R14、R15、R16、R17、R18およびR19は式(I')の定義に同じ}
である。{Wherein R 10 , R 11 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 and R 19 are the same as in the definition of formula (I ′)}
It is.

【０１０９】 R10、R11、R14、R15、R16、R17、R18およびR19は好ましくは水素、ハロゲン、
低級アルキル、-NH2、-CF3、-CN、-S-(シクロアルキル-低級アルキル)、-NHC(O)
(シクロアルキル-低級アルキル)、-C(O)NH2、-S-低級アルキル、-O-低級アルキ
ル、フェニル、フラニル、チエニル、-NHC(O)O-低級アルキルおよび-C(O)CH3か
ら独立に選択される。R19は好ましくは低級アルキルまたは水素である。R 10 , R 11 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 and R 19 are preferably hydrogen, halogen,
Lower alkyl, -NH 2 , -CF 3 , -CN, -S- (cycloalkyl-lower alkyl), -NHC (O)
(Cycloalkyl - lower alkyl), - C (O) NH 2, -S- lower alkyl, -O- lower alkyl, phenyl, furanyl, thienyl, -NHC (O) O-lower alkyl and -C (O) CH Independently selected from 3 . R 19 is preferably lower alkyl or hydrogen.

【０１１０】 より好ましくはAは低級アルキル、More preferably, A is lower alkyl,

【化３３】 Embedded image

【０１１１】 ｛ここで、R17およびR19は式(I)の、または上記のその好ましい実施態様におけ
る定義に同じである}である。R17は好ましくは低級アルキル、-NH2または-S-低
級アルキルであり、またR19は好ましくは水素である。Wherein R 17 and R 19 are the same as defined in formula (I) or in preferred embodiments thereof above. R 17 is preferably lower alkyl, —NH 2 or —S-lower alkyl, and R 19 is preferably hydrogen.

【０１１２】 本発明のいっそう好ましい実施態様では、Mは原子価結合、-(CH2)mS(CH2)n-、
-(CH2)mCH=CH(CH2)n-、または-(CH2)mCHR9(CH2)n-である（ここで、m、nおよびR 9 は式(I')の定義に同じ）。In an even more preferred embodiment of the invention, M is a valence bond,-(CHTwo)mS (CHTwo)n-,
-(CHTwo)mCH = CH (CHTwo)n-Or-(CHTwo)mCHR9(CHTwo)n-(Where m, n and R 9 Is the same as defined in formula (I ')).

【０１１３】 これらのうち、Mは好ましくは原子価結合、-CH2S-、-CH=CH-、-CH2CH2-、また
は-CH2-である。Among these, M is preferably a valence bond, —CH 2 S—, —CH = CH—, —CH 2 CH 2 —, or —CH 2 —.

【０１１４】 さらにより好ましくはMは原子価結合である。Even more preferably, M is a valence bond.

【０１１５】 本発明のさらにもう１つの好ましい実施態様では、Bは水素、ハロゲン、-CF3
、-CF2CF3、低級アルキル、In yet another preferred embodiment of the present invention, B is hydrogen, halogen, -CF 3
, -CF 2 CF 3 , lower alkyl,

【化３４】 Embedded image

【０１１６】 ｛式中、R10ないしR20は式(I')の定義に同じ}である。{Wherein, R 10 to R 20 are the same as defined in formula (I ′)}.

【０１１７】 R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17およびR18は好ましくは水素、ハロ
ゲン、低級アルキル、-NH2、-CF3、-CN、-S-(シクロアルキル-低級アルキル)、-
NHC(O)(シクロアルキル-低級アルキル)、-C(O)NH2、-S-低級アルキル、-O-低級
アルキル、フェニル、フラニル、チエニル、-NHC(O)O-低級アルキルおよび-C(O)
CH3から独立に選択される。R19およびR20は好ましくは低級アルキルおよび水素
から独立に選択される。R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 and R 18 are preferably hydrogen, halogen, lower alkyl, —NH 2 , —CF 3 , —CN, -S- (cycloalkyl-lower alkyl),-
NHC (O) (cycloalkyl - lower alkyl), - C (O) NH 2, -S- lower alkyl, -O- lower alkyl, phenyl, furanyl, thienyl, -NHC (O) O-lower alkyl and -C (O)
It is selected from CH 3 independently. R 19 and R 20 are preferably independently selected from lower alkyl and hydrogen.

【０１１８】 より好ましくはBは-CF3または低級アルキルである。More preferably, B is —CF 3 or lower alkyl.

【０１１９】 さらなる態様では、本発明は上記に定義の式(II')の化合物｛式中、R2およびR 3 はともにハロゲン、-CNまたは-CF3のいずれかであり、Lは-S(CH2)n-、-S(O)(CH 2 )n-または-S(O)2(CH2)n-であり（ここで、ｎは0、1、2または３である）、かつ
、R1、R4、A、MおよびBは式(I')の定義に同じであるか、または上記のその好ま
しい実施態様における定義に同じである｝に関する。In a further aspect, the present invention relates to compounds of formula (II ′) as defined above, wherein RTwoAnd R Three Are both halogen, -CN or -CFThreeWhere L is -S (CHTwo)n-, -S (O) (CH Two )n-Or-S (O)Two(CHTwo)n-(Where n is 0, 1, 2 or 3), and
, R1, RFour, A, M and B are the same as in the definition of formula (I ') or
Which is the same as the definition in the new embodiment.

【０１２０】 もう1つの態様では、本発明は上記に定義の式(II')の化合物｛式中、Lは-S(CH 2 )n-、-S(O)(CH2)n-または-S(O)2(CH2)n-であり（ここで、ｎは0、1、2または3
である）、Mは原子価結合であり、Bは-CF3またはイソプロピルであり、かつ、R1 、R2、R3、R4およびAは式(III')の定義に同じであるか、または上記のその好ま
しい実施態様における定義に同じである（ただし、R1、R2、R3およびR4が水素で
あり、Bがイソプロピルであり、かつ、Lが-SCH2-である場合はAは必ずしも水素
ではない）｝に関する。In another embodiment, the present invention relates to compounds of formula (II ′), as defined above, wherein L is —S (CH Two )n-, -S (O) (CHTwo)n-Or-S (O)Two(CHTwo)n-(Where n is 0, 1, 2 or 3
), M is a valence bond and B is -CFThreeOr isopropyl, and R1 , RTwo, RThree, RFourAnd A are the same as in the definition of formula (III ') or
Is the same as the definition in the new embodiment (where R1, RTwo, RThreeAnd RFourIs hydrogen
Yes, B is isopropyl, and L is -SCHTwo-If A is not necessarily hydrogen
Not)).

【０１２１】 さらにもう1つの態様では、本発明は上記に定義の式(II')の化合物｛式中、L
は-S(CH2)n-、-S(O)(CH2)n-または-S(O)2(CH2)n-であり（ここで、ｎは0、1、2
または３である）、R2およびR3基のうちの少なくとも一方は-CNであり、かつ、R 1 、R4、A、MおよびBは式(I')の定義に同じであるか、または上記のその好ましい
実施態様における定義に同じである｝に関する。In yet another embodiment, the present invention relates to a compound of formula (II ′) as defined above, wherein L
Is -S (CHTwo)n-, -S (O) (CHTwo)n-Or-S (O)Two(CHTwo)n(Where n is 0, 1, 2
Or 3), RTwoAnd RThreeAt least one of the groups is -CN, and R 1 , RFour, A, M and B are the same as in the definition of formula (I ') or their preferred above
Regarding｝ which is the same as the definition in the embodiment.

【０１２２】 さらにもう1つの態様では、本発明は上記に定義の式(II')の化合物｛式中、L
は-S(CH2)n-、-S(O)(CH2)n-または-S(O)2(CH2)n-であり（ここで、ｎは0、1、2
または３である）、R1、R2、R3およびR4は式(I)の定義に同じであり、Aは複素環
であり、かつ、 Mは-CH2S-、-CH=CH-、-CH2CH2-または-CH2-であり、かつ、Bは上記の式(I')の
定義に同じであるか、または上記のその好ましい実施態様における定義に同じで
あるか、あるいは、 Mは原子価結合であり、かつ、Bは-CF3、-CN、低級アルキル、低級アルケニル
、低級アルキニルまたはハロゲンである｝に関する。In yet another embodiment, the present invention relates to a compound of formula (II ′) as defined above, wherein L
Is -S (CH 2 ) n-, -S (O) (CH 2 ) n -or -S (O) 2 (CH 2 ) n- (where n is 0, 1, 2
Or 3), R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are the same as defined in formula (I), A is a heterocyclic ring, and M is —CH 2 S—, —CH = CH -, -CH 2 CH 2 -or -CH 2- , and B is the same as defined in formula (I ') above, or as defined in its preferred embodiments above, Alternatively, M is a valence bond and B is —CF 3 , —CN, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl or halogen.

【０１２３】 さらなる態様では、本発明は本明細書に開示されるクローン化ヒトGLP-1受容
体を発現する細胞系統においてcAMP形成を刺激する能力を測定する方法によって
求められるEC50値が25μM未満であり、かつ、一般式(III')：In a further aspect, the invention provides an EC 50 value of less than 25 μM as determined by a method for measuring the ability to stimulate cAMP formation in a cell line expressing the cloned human GLP-1 receptor disclosed herein. And the general formula (III ′):

【化３５】 Embedded image

【０１２４】 ｛式中、 R1、R2、R3およびR4は独立に水素、ハロゲン、-CN、-CF3、NO2、-OR5、-NR5R6 、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシ
クリル、ヘテロアリール、-SR5、-NR5S(O)2R6、-S(O2)NR5R6、-S(O)NR5R6、-S(O
)2R5、-C(O)NR5R6、-CH2OR5、-CH2NR5R6、または-C(O)OR5であり ここで、R5およびR6は独立に水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アル
キニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテ
ロアリール、シクロアルキル-低級アルキル、シクロアルキル-低級アルケニル、
シクロアルキル-低級アルキニル、シクロアルケニル-低級アルキル、シクロアル
ケニル-低級アルケニル、シクロアルケニル-低級アルキニル、アリール-低級ア
ルキル、アリール-低級アルケニル、アリール-低級アルキニル、ヘテロシクリル
-低級アルキル、ヘテロシクリル-低級アルケニル、ヘテロシクリル-低級アルキ
ニル、ヘテロアリール-低級アルキル、ヘテロアリール-低級アルケニルまたはヘ
テロアリール-低級アルキニルであるか、あるいはR5およびR6はそれらが結合し
ている窒素原子とともに、所望により窒素、酸素および硫黄から選択される1個
以上のさらなるヘテロ原子を含み、かつ、所望により1個以上の二重結合を含む
、3ないし8員の複素環を形成し、 X、Y、ZおよびVは独立に=N-；=C(L-A)-；=C(M-B)-または=CD-であり（ただし
、X、Y、ZおよびVのうち1個が=N-であり、1個が-C(L-A)-であり、1個が=C(M-B)-
であり、かつ、残りのものが=CD-または=N-である）、 ここで、Dは水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-NO2、-OR7、-NR7R8、低級アルキル
、アリール、-C(O)NR7R8、-CH2OR7、-CH2NR7R8または-C(O)OR7であり、 ここで、R7およびR8は独立に水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アル
キニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテ
ロアリール、シクロアルキル-低級アルキル、シクロアルキル-低級アルケニル、
シクロアルキル-低級アルキニル、シクロアルケニル-低級アルキル、シクロアル
ケニル-低級アルケニル、シクロアルケニル-低級アルキニル、アリール-低級ア
ルキル、アリール-低級アルケニル、アリール-低級アルキニル、ヘテロシクリル
-低級アルキル、ヘテロシクリル-低級アルケニル、ヘテロシクリル-低級アルキ
ニル、ヘテロアリール-低級アルキル、ヘテロアリール-低級アルケニルまたはヘ
テロアリール-低級アルキニルであるか、あるいはR7およびR8はそれらが結合し
ている窒素原子とともに、所望により窒素、酸素および硫黄から選択される1個
以上のさらなるヘテロ原子を含み、かつ、所望により1個以上の二重結合を含む
、3ないし8員の複素環を形成し、 LおよびMは独立に原子価結合、-(CH2)mS(CH2)n-、-(CH2)mO(CH2)n-、-(CH2)mS
(O)(CH2)n-、-(CH2)mS(O)2(CH2)n-、-(CH2)mCH=CH(CH2)n-、-(CH2)mC≡C(CH2)n-
、-(CH2)mCHR9(CH2)n-、-(CH2)mNR9(CH2)n-、-(CH2)mC(O)NR9(CH2)n-、-(CH2)mC
(O)O(CH2)n-、-S(CH2)mC(O)O(CH2)n-、-S(CH2)mC(0)NR9(CH2)n、-(CH2)mOC(O)(C
H2)n-、-(CH2)mC(0)(CH2)n-、-(CH2)mC(NOR9)(CH2)n-、-(CH2)mNR9S(O)2(CH2)n-
、-(CH2)mS(O)2NR9(CH2)n-、-(CH2)mCHOR9(CH2)n-、または-(CH2)mP(O)(OR9)O(C
H2)n-であり ここで、R9は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロ
アルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シ
クロアルキル-低級アルキル、シクロアルキル-低級アルケニル、シクロアルキル
-低級アルキニル、シクロアルケニル-低級アルキル、シクロアルケニル-低級ア
ルケニル、シクロアルケニル-低級アルキニル、アリール-低級アルキル、アリー
ル-低級アルケニル、アリール-低級アルキニル、ヘテロシクリル-低級アルキル
、ヘテロシクリル-低級アルケニル、ヘテロシクリル−低級アルキニル、ヘテロ
アリール-低級アルキル、ヘテロアリール-低級アルケニルまたはヘテロアリール
-低級アルキニルであり、 m、nは独立に0、1、2または3であり、 AおよびBは独立に水素、ハロゲン、-CF3、-CF2CF3、-CN、-NO2、低級アルキル
、低級アルケニル、低級アルキニル、Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are independently hydrogen, halogen, —CN, —CF 3 , NO 2 , —OR 5 , —NR 5 R 6 , lower alkyl, lower alkenyl , lower alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, -SR 5, -NR 5 S ( O) 2 R 6, -S (O 2) NR 5 R 6, -S (O) NR 5 R 6, -S (O
) 2 R 5 , -C (O) NR 5 R 6 , -CH 2 OR 5 , -CH 2 NR 5 R 6 , or -C (O) OR 5 , wherein R 5 and R 6 are independently Hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heterocyclyl, heteroaryl, cycloalkyl-lower alkyl, cycloalkyl-lower alkenyl,
Cycloalkyl-lower alkynyl, cycloalkenyl-lower alkyl, cycloalkenyl-lower alkenyl, cycloalkenyl-lower alkynyl, aryl-lower alkyl, aryl-lower alkenyl, aryl-lower alkynyl, heterocyclyl
-Lower alkyl, heterocyclyl-lower alkenyl, heterocyclyl-lower alkynyl, heteroaryl-lower alkyl, heteroaryl-lower alkenyl or heteroaryl-lower alkynyl, or R 5 and R 6 are the nitrogen atoms to which they are attached Together with one or more additional heteroatoms optionally selected from nitrogen, oxygen and sulfur, and optionally containing one or more double bonds to form a 3- to 8-membered heterocycle, X, Y, Z and V are independently = N-; = C (LA)-; = C (MB)-or = CD- (provided that one of X, Y, Z and V is = N- Yes, one is -C (LA)-and one is = C (MB)-
And a, and the remaining ones = CD- or = a N-), wherein, D is hydrogen, halogen, -CN, -CF 3, -NO 2 , -OR 7, -NR 7 R 8, Lower alkyl, aryl, -C (O) NR 7 R 8 , -CH 2 OR 7 , -CH 2 NR 7 R 8 or -C (O) OR 7 , wherein R 7 and R 8 are independently Hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heterocyclyl, heteroaryl, cycloalkyl-lower alkyl, cycloalkyl-lower alkenyl,
Cycloalkyl-lower alkynyl, cycloalkenyl-lower alkyl, cycloalkenyl-lower alkenyl, cycloalkenyl-lower alkynyl, aryl-lower alkyl, aryl-lower alkenyl, aryl-lower alkynyl, heterocyclyl
-Lower alkyl, heterocyclyl-lower alkenyl, heterocyclyl-lower alkynyl, heteroaryl-lower alkyl, heteroaryl-lower alkenyl or heteroaryl-lower alkynyl, or R 7 and R 8 are the nitrogen atoms to which they are attached Together with one or more additional heteroatoms optionally selected from nitrogen, oxygen and sulfur, and optionally containing one or more double bonds to form a 3- to 8-membered heterocycle, L and M is independently a valence bond,-(CH 2 ) m S (CH 2 ) n -,-(CH 2 ) m O (CH 2 ) n -,-(CH 2 ) m S
(O) (CH 2 ) n -,-(CH 2 ) m S (O) 2 (CH 2 ) n -,-(CH 2 ) m CH = CH (CH 2 ) n -,-(CH 2 ) m C≡C (CH 2 ) n-
,-(CH 2 ) m CHR 9 (CH 2 ) n -,-(CH 2 ) m NR 9 (CH 2 ) n -,-(CH 2 ) m C (O) NR 9 (CH 2 ) n- , -(CH 2 ) m C
(O) O (CH 2 ) n- , -S (CH 2 ) m C (O) O (CH 2 ) n- , -S (CH 2 ) m C (0) NR 9 (CH 2 ) n ,- (CH 2 ) m OC (O) (C
H 2 ) n -,-(CH 2 ) m C (0) (CH 2 ) n -,-(CH 2 ) m C (NOR 9 ) (CH 2 ) n -,-(CH 2 ) m NR 9 S (O) 2 (CH 2 ) n-
,-(CH 2 ) m S (O) 2 NR 9 (CH 2 ) n -,-(CH 2 ) m CHOR 9 (CH 2 ) n- , or-(CH 2 ) m P (O) (OR 9 ) O (C
H 2 ) n- wherein R 9 is hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heterocyclyl, heteroaryl, cycloalkyl-lower alkyl, cycloalkyl-lower alkenyl, cyclo Alkyl
-Lower alkynyl, cycloalkenyl-lower alkyl, cycloalkenyl-lower alkenyl, cycloalkenyl-lower alkynyl, aryl-lower alkyl, aryl-lower alkenyl, aryl-lower alkynyl, heterocyclyl-lower alkyl, heterocyclyl-lower alkenyl, heterocyclyl-lower Alkynyl, heteroaryl-lower alkyl, heteroaryl-lower alkenyl or heteroaryl
- a lower alkynyl, m, n are independently 0, 1, 2 or 3, A and B are independently hydrogen, halogen, -CF 3, -CF 2 CF 3 , -CN, -NO 2, lower Alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl,

【化３６】 Embedded image

【０１２５】 であり、 式中、 pは1、2または3であり、 X'は-N=または-CR14=であり、 Y'は-N=または-CR15=であり、 Z'は-N=または-CR16=であり、 V'は-N=または-CR17=であり、 W'は-N=または-CR18=であり、 Gは-NR19-、-O-または-S-であり、 Kは-NR20、-O-または-S-であり、 R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17およびR18は独立に水素、ハロゲン
、-CN、-CF3、-OCF3、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-NO2、-OR21、-NR21R22、低級アル
キル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、
アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル-低級アルキル、
シクロアルキル-低級アルケニル、シクロアルキル-低級アルキニル、シクロアル
ケニル-低級アルキル、シクロアルケニル-低級アルケニル、シクロアルケニル-
低級アルキニル、アリール-低級アルキル、アリール-低級アルケニル、アリール
-低級アルキニル、ヘテロシクリル-低級アルキル、ヘテロシクリル-低級アルケ
ニル、ヘテロシクリル-低級アルキニル、ヘテロアリール-低級アルキル、ヘテロ
アリール-低級アルケニルまたはヘテロアリール-低級アルキニル、-SCF3、-SR21 、-CHF2、-OCHF2、-OS(O)2CF3、-OS(O)2R21、-NR21S(O)2R22、-S(O)2NR21R22、-
S(O)NR21R22、-S(O)2R21、-S(O)R21、-(O)NR21R22、-CH2C(O)NR21R22、-OCH2C(O
)NR21R22、-CH2OR21、-CH2NR21R22、-OC(O)R21、または-O(O)R21であり（ここで
、R12およびR13はさらに独立してオキソを表してもよく、あるいは基R10ないしR 18 のうちの2個が同一環に規定される場合にはともに架橋-O(CH2)O-を形成しても
よい）、 ここで、R21およびR22は独立に水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級ア
ルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘ
テロアリール、シクロアルキル-低級アルキル、シクロアルキル-低級アルケニル
、シクロアルキル-低級アルキニル、シクロアルケニル-低級アルキル、シクロア
ルケニル-低級アルケニル、シクロアルケニル-低級アルキニル、アリール-低級
アルキル、アリール-低級アルケニル、アリール-低級アルキニル、ヘテロシクリ
ル-低級アルキル、ヘテロシクリル-低級アルケニル、ヘテロシクリル-低級アル
キニル、ヘテロアリール-低級アルキル、ヘテロアリール-低級アルケニルまたは
ヘテロアリール-低級アルキニルであるか、あるいはR21およびR22はそれらが結
合している窒素原子とともに、所望により窒素、酸素および硫黄から選択される
1個以上のさらなるヘテロ原子を含み、かつ、所望により1個以上の二重結合を含
む、3ないし8員の複素環を形成し、 R19およびR20は独立に、水素、-OR23、-NR23R24、低級アルキル、低級アルケ
ニル、低級アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロ
シクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル-低級アルキル、シクロアルキル-低
級アルケニル、シクロアルキル-低級アルキニル、シクロアルケニル-低級アルキ
ル、シクロアルケニル-低級アルケニル、シクロアルケニル-低級アルキニル、ア
リール-低級アルキル、アリール-低級アルケニル、アリール-低級アルキニル、
ヘテロシクリル-低級アルキル、ヘテロシクリル-低級アルケニル、ヘテロシクリ
ル-低級アルキニル、ヘテロアリール-低級アルキル、ヘテロアリール-低級アル
ケニルまたはヘテロアリール-低級アルキニル、-C(O)NR23R24または-C(O)OR23で
あり、 ここで、R23およびR24は独立に水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級ア
ルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘ
テロアリール、シクロアルキル-低級アルキル、シクロアルキル-低級アルケニル
、シクロアルキル-低級アルキニル、シクロアルケニル-低級アルキル、シクロア
ルケニル-低級アルケニル、シクロアルケニル-低級アルキニル、アリール-低級
アルキル、アリール-低級アルケニル、アリール-低級アルキニル、ヘテロシクリ
ル-低級アルキル、ヘテロシクリル-低級アルケニル、ヘテロシクリル-低級アル
キニル、ヘテロアリール-低級アルキル、ヘテロアリール-低級アルケニルまたは
ヘテロアリール-低級アルキニルであるか、あるいはR23およびR24はそれらが結
合している窒素原子とともに、所望により窒素、酸素および硫黄から選択される
1個以上のさらなるヘテロ原子を含み、かつ、所望により1個以上の二重結合を含
む、3ないし8員の複素環を形成し、 （ただし、 Lがnが0である基を表す場合には、Aはハロゲン、-CF3、-CNまたは-NO2でな
く、また、 Mがnが0である基を表す場合には、Bはハロゲン、-CF3、-CNまたはNO2ではない
）｝ を有する化合物、 ならびにこれらの混合物を含むそのいずれかの光学または幾何異性体または互変
異性型あるいはその医薬上許容される塩に関する。Wherein p is 1, 2 or 3, and X ′ is -N = or -CR14=, Y 'is -N = or -CRFifteen= And Z 'is -N = or -CR16= And V 'is -N = or -CR17= And W 'is -N = or -CR18= And G is -NR19-, -O- or -S-, where K is -NR20, -O- or -S-, and RTen, R11, R12, R13, R14, RFifteen, R16, R17And R18Is independently hydrogen or halogen
, -CN, -CFThree, -OCFThree, -OCHTwoCFThree, -OCFTwoCHFTwo, -NOTwo, -ORtwenty one, -NRtwenty oneRtwenty two, Low al
Kill, lower alkenyl, lower alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl,
Aryl, heterocyclyl, heteroaryl, cycloalkyl-lower alkyl,
Cycloalkyl-lower alkenyl, cycloalkyl-lower alkynyl, cycloal
Kenyl-lower alkyl, cycloalkenyl-lower alkenyl, cycloalkenyl-
Lower alkynyl, aryl-lower alkyl, aryl-lower alkenyl, aryl
-Lower alkynyl, heterocyclyl-lower alkyl, heterocyclyl-lower alk
Nil, heterocyclyl-lower alkynyl, heteroaryl-lower alkyl, hetero
Aryl-lower alkenyl or heteroaryl-lower alkynyl, -SCFThree, -SRtwenty one , -CHFTwo, -OCHFTwo, -OS (O)TwoCFThree, -OS (O)TwoRtwenty one, -NRtwenty oneS (O)TwoRtwenty two, -S (O)TwoNRtwenty oneRtwenty two,-
S (O) NRtwenty oneRtwenty two, -S (O)TwoRtwenty one, -S (O) Rtwenty one,-(O) NRtwenty oneRtwenty two, -CHTwoC (O) NRtwenty oneRtwenty two, -OCHTwoC (O
) NRtwenty oneRtwenty two, -CHTwoORtwenty one, -CHTwoNRtwenty oneRtwenty two, -OC (O) Rtwenty one, Or -O (O) Rtwenty one(Where
, R12And R13May further independently represent oxo, or the group RTenOr R 18 Are defined as the same ring, they are both bridged -O (CHTwo) O-
Good), where Rtwenty oneAnd Rtwenty twoIs independently hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, lower
Ruquinyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heterocyclyl, f
Teloaryl, cycloalkyl-lower alkyl, cycloalkyl-lower alkenyl
, Cycloalkyl-lower alkynyl, cycloalkenyl-lower alkyl, cycloa
Lucenyl-lower alkenyl, cycloalkenyl-lower alkynyl, aryl-lower
Alkyl, aryl-lower alkenyl, aryl-lower alkynyl, heterocyclyl
-Lower alkyl, heterocyclyl-lower alkenyl, heterocyclyl-lower al
Quinyl, heteroaryl-lower alkyl, heteroaryl-lower alkenyl or
Heteroaryl-lower alkynyl, or Rtwenty oneAnd Rtwenty twoAre they tied
Optionally selected from nitrogen, oxygen and sulfur, with the combined nitrogen atom
It contains one or more further heteroatoms and, optionally, one or more double bonds.
Forming a 3- to 8-membered heterocyclic ring, R19And R20Is independently hydrogen, -ORtwenty three, -NRtwenty threeRtwenty four, Lower alkyl, lower alk
Nil, lower alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, hetero
Cyclyl, heteroaryl, cycloalkyl-lower alkyl, cycloalkyl-low
Lower alkenyl, cycloalkyl-lower alkynyl, cycloalkenyl-lower alkynyl
, Cycloalkenyl-lower alkenyl, cycloalkenyl-lower alkynyl,
Reel-lower alkyl, aryl-lower alkenyl, aryl-lower alkynyl,
Heterocyclyl-lower alkyl, heterocyclyl-lower alkenyl, heterocyclyl
Le-lower alkynyl, heteroaryl-lower alkyl, heteroaryl-lower alkynyl
Kenyl or heteroaryl-lower alkynyl, -C (O) NRtwenty threeRtwenty fourOr -C (O) ORtwenty threeso
Yes, where Rtwenty threeAnd Rtwenty fourIs independently hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, lower
Ruquinyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heterocyclyl, f
Teloaryl, cycloalkyl-lower alkyl, cycloalkyl-lower alkenyl
, Cycloalkyl-lower alkynyl, cycloalkenyl-lower alkyl, cycloa
Lucenyl-lower alkenyl, cycloalkenyl-lower alkynyl, aryl-lower
Alkyl, aryl-lower alkenyl, aryl-lower alkynyl, heterocyclyl
-Lower alkyl, heterocyclyl-lower alkenyl, heterocyclyl-lower al
Quinyl, heteroaryl-lower alkyl, heteroaryl-lower alkenyl or
Heteroaryl-lower alkynyl, or Rtwenty threeAnd Rtwenty fourAre they tied
Optionally selected from nitrogen, oxygen and sulfur, with the combined nitrogen atom
It contains one or more further heteroatoms and, optionally, one or more double bonds.
To form a 3- to 8-membered heterocyclic ring, provided that when L represents a group wherein n is 0, A isThree, -CN or -NOTwoDena
And when M represents a group wherein n is 0, B is halogen, -CFThree, -CN or NOTwois not
)｝, And any optical or geometric isomers or tautomers thereof, including mixtures thereof
It relates to an isomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【０１２６】 上記の式(I')、(II')および(III')において定義されるシクロアルキル、シク
ロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール環系は所望によ
り例えば、ハロゲン、低級アルキル、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチ
リル、バレリル、ヘキサノイルなどの低級アルカノイル、-OH、-CH2OH、-NO2、-
CN、-CO2H、-O-低級アルキル、アリール-低級アルキル、-CO2CH3、-CONH2、-OCH 2 CONH2、-NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、-OCHF2、-CF3、-OCF3などか
らなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。問題の環系
が1個以上の置換基で置換される場合には、置換基は同一であっても異なってい
てもよい。上記の環系はまた架橋、例えば、-OCH2O-または-OCH2CH2O-を形成す
る2個の置換基で置換されていてもよい。A cycloalkyl, cycloalkyl as defined in formulas (I ′), (II ′) and (III ′) above
Rhoalkenyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl ring systems are optional.
For example, halogen, lower alkyl, formyl, acetyl, propionyl, butyi
Lower alkanoyl such as ril, valeryl, hexanoyl, -OH, -CHTwoOH, -NOTwo,-
CN, -COTwoH, -O-lower alkyl, aryl-lower alkyl, -COTwoCHThree, -CONHTwo, -OCH Two CONHTwo, -NHTwo, -N (CHThree)Two, -CHTwoN (CHThree)Two, -SOTwoNHTwo, -OCHFTwo, -CFThree, -OCFThreeOr
It may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of: The ring system in question
When is substituted with one or more substituents, the substituents may be the same or different.
You may. The above ring systems may also be bridged, for example, -OCHTwoO- or -OCHTwoCHTwoForm O-
May be substituted with two substituents.

【０１２７】 本発明の化合物は好ましくは1000まで、好ましくは600までの分子量を有する
ことを特徴とする。The compounds according to the invention are preferably characterized by having a molecular weight of up to 1000, preferably up to 600.

【０１２８】 好ましくは、本発明の化合物は、以下に開示されるクローン化ヒトGLP-1受容
体を発現する細胞系統でのcAMP形成を刺激する能力を測定する方法により求めら
れるEC50値が25μM未満、例えば10μM未満、より好ましくは２μM未満、さらに
好ましくは1μM未満である。Preferably, the compounds of the invention have an EC 50 value of 25 μM determined by the method for measuring the ability to stimulate cAMP formation in a cell line expressing the cloned human GLP-1 receptor disclosed below. Less than, for example, less than 10 μM, more preferably less than 2 μM, even more preferably less than 1 μM.

【０１２９】 さらなる態様において、本発明はヒトGLP-1受容体を活性化する非ペプチドGLP
-1アゴニストに関する。アゴニスト活性は例えば、例172に記載のアッセイによ
って測定できる。In a further embodiment, the present invention provides a non-peptide GLP that activates the human GLP-1 receptor.
-1 for agonists. Agonist activity can be measured, for example, by the assay described in Example 172.

【０１３０】 化合物はまた、単離ヒト膵島からのインスリン放出を測定することによって活
性であることが示され得る。これはEizirik DL, Korbutt GS,Hellerstrom C. Pr
olonged exposure of human pancreatic islets to high glucose concentratio
ns in vitro impairs the beta-cell function. J. Clin. Invest. 90: 1263-12
68, 1992に開示された方法に従って実施できる。The compounds can also be shown to be active by measuring insulin release from isolated human islets. This is Eizirik DL, Korbutt GS, Hellerstrom C. Pr
olonged exposure of human pancreatic islets to high glucose concentratio
ns in vitro impairs the beta-cell function.J. Clin. Invest. 90: 1263-12
68, 1992.

【０１３１】 好ましい実施態様では、非ペプチドGLP-1アゴニストは、競合結合アッセイに
おいてGLP-1と競合せずにヒトGLP-1受容体を活性化する。In a preferred embodiment, the non-peptide GLP-1 agonist activates the human GLP-1 receptor without competing with GLP-1 in a competitive binding assay.

【０１３２】 これは、標準的な受容体結合アッセイである例172に記載のアッセイにおいて
、アゴニストとして機能する化合物を測定することによって決定できる。例172
におけるように調製した原形質膜を用いればよい。結合アッセイはポリプロピレ
ン管中で実施すればよい。バッファーは25mM HEPES、0.1% BSA、pH7.4とすれば
よい。GLP-1および試験化合物は例172に記載のように溶解し、希釈すればよい
。トレーサー（標識GLP-1）は(28)に記載のように調製すればよい。トレーサー
（30.000cpm）＋原形質膜（0.5〜2μg）を試験化合物と混合し、37℃で1時間イ
ンキュベートすればよい。非特異的結合は10-7M のGLP-1を用いて求めることが
できる。結合したおよび結合していないトレーサーは真空濾過によって分離でき
る。フィルターはγ-シンチレーションカウンターでカウントできる。試験化合
物およびGLP-1の不在下でのトレーサーの結合を100%とする。競合結合アッセイ
においてGLP-1と競合しない化合物はトレーサーと置き換わらない。従って、こ
のアッセイにおいてトレーサーは100%という不変の結合を示すが、他方、種々の
濃度のGLP-1はトレーサーと競合し、その結果トレーサーの結合が0ないし100%ま
での間の範囲で低下する。This can be determined by measuring compounds that function as agonists in the standard receptor binding assay described in Example 172. Example 172
The plasma membrane prepared as described above may be used. The binding assay may be performed in a polypropylene tube. The buffer may be 25 mM HEPES, 0.1% BSA, pH 7.4. GLP-1 and test compound may be dissolved and diluted as described in Example 172.
. The tracer (labeled GLP-1) may be prepared as described in (28). Tracer (30.000 cpm) + plasma membrane (0.5-2 μg) may be mixed with the test compound and incubated at 37 ° C. for 1 hour. Non-specific binding can be determined using 10 -7 M GLP-1. Bound and unbound tracers can be separated by vacuum filtration. Filters can be counted with a γ-scintillation counter. Tracer binding in the absence of test compound and GLP-1 is 100%. Compounds that do not compete with GLP-1 in the competition binding assay are not replaced by the tracer. Thus, in this assay, the tracer shows a constant binding of 100%, while different concentrations of GLP-1 compete with the tracer, resulting in a decrease in the binding of the tracer in the range between 0 and 100% .

【０１３３】 さらに好ましい実施態様では、非ペプチドGLP-1アゴニストは、競合結合アッ
セイにおいてGLP-1のヒトGLP-1受容体への結合を増強する。In a further preferred embodiment, the non-peptide GLP-1 agonist enhances the binding of GLP-1 to the human GLP-1 receptor in a competitive binding assay.

【０１３４】 かかる増強作用は例えば、上記の競合結合アッセイによって証明することがで
きる。結合を増強する化合物は100%より多い結合トレーサーをもたらす。[0134] Such potentiation can be demonstrated, for example, by the competitive binding assays described above. Compounds that enhance binding yield greater than 100% bound tracer.

【０１３５】 好ましい実施態様では、非ペプチドGLP-1アゴニストはGLP-1が安定化するもの
とは異なるヒトGLP-1受容体の活性コンフォメーションを安定化する。In a preferred embodiment, the non-peptide GLP-1 agonist stabilizes the active conformation of the human GLP-1 receptor, which is different from the one that GLP-1 stabilizes.

【０１３６】 このことは例えば、問題の化合物の存在下および不在下でのGLP-1の親和性を
決定する飽和実験を実施することによって決定できる。飽和実験は標準的な受容
体薬理実験であり、それにより、化合物の受容体に対する真の親和性を測定でき
る(32)。これではトレーサーを希釈し、一方は10-6MのGLP-1を加えて（非特異的
結合を測定するために）およびもう一方は加えない（総結合を測定するために）
2セットのサンプルを測定するという点を除いて、上記に記載の結合アッセイの
プロトコールを用いればよい。次いで、特異的結合（総合-非特異的）を加えた
トレーサーの濃度に対してプロットする。次いで、曲線適合プログラム（例えば
、GraphPad Prism(登録商標)の飽和／スキャッチャードテンプレート）によって
結合部位数および親和性を求めることができる。種々の親和性を有する1個以上
の結合部位があり得る。GLP-1を用いてかかる実験を実施する場合には、実験が
実施される温度に依存する1個または2個の異なる結合部位を観察し得る。高濃度
の問題の化合物の存在下で上記の飽和実験実施することによって、問題の化合物
がGLP-1が通常安定化するものとは異なるコンフォメーションを安定化すること
を示すことができる。化合物が存在する場合に、GLP-1の受容体に対する親和性
が異なれば、化合物はGLP-1が通常安定化するものとは異なる受容体のコンフォ
メーションを安定化するに違いない。その結果、このコンフォメーションはGLP-
1に対して異なる親和性を有することを特徴とする。This can be determined, for example, by performing saturation experiments to determine the affinity of GLP-1 in the presence and absence of the compound in question. Saturation experiments are standard receptor pharmacology experiments, which allow one to determine the true affinity of a compound for its receptor (32). This dilutes the tracer, one with 10 −6 M GLP-1 (to measure non-specific binding) and the other without (to measure total binding)
The binding assay protocol described above may be used, except that two sets of samples are measured. It is then plotted against the concentration of tracer plus specific binding (total-non-specific). The number of binding sites and affinity can then be determined by a curve fitting program (eg, GraphPad Prism® saturation / Scatchard template). There can be one or more binding sites with different affinities. When performing such experiments with GLP-1, one or two different binding sites may be observed depending on the temperature at which the experiment is performed. By conducting the above saturation experiments in the presence of high concentrations of the compound in question, it can be shown that the compound in question stabilizes a different conformation from that which GLP-1 normally stabilizes. If, in the presence of the compound, GLP-1 has a different affinity for the receptor, the compound must stabilize a different conformation of the receptor than GLP-1 normally stabilizes. As a result, this conformation is GLP-
It has a different affinity for 1.

【０１３７】 本発明の非ペプチドGLP-1アゴニストは部分的アゴニストまたは完全アゴニス
トのいずれであってもよい。The non-peptide GLP-1 agonists of the present invention may be either partial or full agonists.

【０１３８】 さらに好ましい実施態様では、非ペプチドGLP-1アゴニストは部分的アゴニス
トである。[0138] In a further preferred embodiment, the non-peptide GLP-1 agonist is a partial agonist.

【０１３９】 かかる部分的アゴニストは、受容体の脱感作するのをあまり引き起こさない。
これは、それらが受容体を完全に活性化するのではなく、従って、脱感作シグナ
ルを完全に活性化するのでもないからである。[0139] Such partial agonists cause less desensitization of the receptor.
This is because they do not fully activate the receptor, and thus do not fully activate the desensitization signal.

【０１４０】 好ましくは、非ぺプチド部分的アゴニストはGLP-1のEmaxの90%未満、好ましく
は80%未満、より好ましくは35%ないし75%の範囲のEmaxを有する。Preferably, the non-peptide partial agonist has an E max of less than 90%, preferably less than 80%, more preferably in the range of 35% to 75% of the E max of GLP-1.

【０１４１】 これは例えば、例172に記載のアッセイによって測定できる。This can be measured, for example, by the assay described in Example 172.

【０１４２】 しかしながら、Emaxが90%より大きいアゴニスト、ならびに完全アゴニストお
よび低用量で有効な100%より大きいEmaxを有するアゴニストも利用できる。従っ
て、もう1つの好ましい実施態様では、非ペプチドGLP-1アゴニストは完全アゴニ
ストである。[0142] However, E max may be agonists also available with an effective 100% greater than Emax 90% greater than the agonist, and full agonists and low doses. Thus, in another preferred embodiment, the non-peptide GLP-1 agonist is a full agonist.

【０１４３】 いっそうさらに好ましい実施態様では、非ペプチドGLP-1アゴニストはヒトGLP
-1受容体に対して、ヒトグルカゴン受容体および／またはGIP受容体と比べて少
なくとも10倍の選択性を有する。このことは、例えば例172に記載のアッセイに
よって測定できる。該アッセイでは、ヒトグルカゴン受容体および／またはヒト
GIP受容体を発現する細胞を用い、ヒトGLP-1受容体を発現する細胞を用いて得ら
れた量とcAMPの形成を比較する。In an even more preferred embodiment, the non-peptide GLP-1 agonist is human GLP
Has at least a 10-fold selectivity for the human glucagon receptor and / or the GIP receptor for the -1 receptor. This can be measured, for example, by the assay described in Example 172. In the assay, the human glucagon receptor and / or the human
Using cells expressing the GIP receptor, the amount obtained using cells expressing the human GLP-1 receptor is compared with cAMP formation.

【０１４４】 もう1つの好ましい実施態様では、非ペプチドGLP-1アゴニストによって媒介さ
れる促進作用は、GLP-1アンタゴニストによって拮抗され得る。In another preferred embodiment, the stimulatory effect mediated by a non-peptide GLP-1 agonist can be antagonized by a GLP-1 antagonist.

【０１４５】 このことは、非ペプチドGLP-1アゴニストがGLP-1アンタゴニストと同一の結合
部位に結合するという事実に起因し得る。This may be due to the fact that non-peptide GLP-1 agonists bind to the same binding site as GLP-1 antagonists.

【０１４６】 かかるGLP-1アンタゴニスト一例は、6-(2,5-ジクロロベンジル)-1-ヒドロキシ
-2-[2-(4-モルホリニル)エチル]-1,6-ジヒドロピロロ[3',4',5,6,]ピリド[3,4-b
]インドール-3(2H)-オンである。One example of such a GLP-1 antagonist is 6- (2,5-dichlorobenzyl) -1-hydroxy
-2- [2- (4-morpholinyl) ethyl] -1,6-dihydropyrrolo [3 ', 4', 5,6,] pyrido [3,4-b
Indole-3 (2H) -one.

【０１４７】 6-(2,5-ジクロロベンジル)-1-ヒドロキシ-2-[2-(4-モルホリニル)エチル]-1,6
-ジヒドロピロロ[3',4',5,6,]-ピリド[3,4-b]インドール-3(2H)-オンは、以下の
方法に従って製造すればよい。6- (2,5-dichlorobenzyl) -1-hydroxy-2- [2- (4-morpholinyl) ethyl] -1,6
-Dihydropyrrolo [3 ', 4', 5,6,]-pyrido [3,4-b] indole-3 (2H) -one may be produced according to the following method.

【０１４８】[0148]

【化３７】 Embedded image

【０１４９】 6-(2,5-ジクロロベンジル)-1-ヒドロキシ-2-[2-(4-モルホリニル)エチル]-1,6
-ジヒドロピロロ[3',4',5,6,]-ピリド[3,4-b]インドール-3(2H)-オンは、報告さ
れた手順をわずかに改変して製造された(Doddら, J Org. Chem. 1993, 58, 7587
)。無水テトラヒドロフラン(12ml)中の9-(2,5-ジクロロベンジル-N-[2-(4-モル
ホリニル)エチル]-9H-β-カルボリン-3-カルボキサミド(400mg、0.83mmol)の溶
液を攪拌し、窒素下で-78℃まで冷却した。内部温度が-78℃に達した時点で、ジ
エチルエーテル、クメン溶液中(4.2mL、4.2mmol)の1.0Mのメチルリチウムをシリ
ンジで0.3時間にわたって加えた。メチルリチウムを完全に加えた後、反応混合
物は極めて暗い青色となった。溶液を-78℃で2時間攪拌し、次いで、乾燥氷アセ
トン浴を氷水浴と取り替えた。0.5時間後、無水DMF(3070mg、4.2mmol)を滴下し
、反応混合物を室温でさらに15時間攪拌した。この溶液を0℃まで冷却し、蒸留
水を反応混合物の内部温度を0〜5℃に維持しながらゆっくりと加えた。この溶液
を減圧下で約10mlまで濃縮し、過剰のジクロロメタンを加え、混合物を水で洗浄
した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を真空除去した。得られた粗残渣をエー
テルで数回洗浄した。粗物質をジクロロメタン中の4%の2M MH3-CH3OHを溶出剤と
して用いるシリカでのカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色の固体として
ラクタム(lactame)(106mg)を得た。合したエーテル層およびクロマトグラフィー
画分を蒸発させることにより未反応出発物質の241mgの部分(60%)を回収した。1 H NMR (CDCI3) δ 8.76 (s, 1H)、8.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H)、7.66 (td, J =
8.2 Hz, 0.91 Hz, 1H)、7.46 (t, J = 7.4 Hz, 1H)、7.35-7.40 (4-ライン 多重
項, 2H)、7.18 (dd, J = 8.5 Hz, 2.4 Hz, 1H)、6.42 (d, J = 2.3 Hz, 1H)、6.
17 (s, 1H)、5.56 (s, 2H)、4.46 (dt, J = 9.6 Hz, 2.7 Hz, 1H)、3.83 (t, J
= 4.3 Hz, 4H)、3.47 (td, J = 9.8 Hz, 1.5 Hz, 1H)、2.78-2.86 (m, 3H)、2.5
1-2.64 (m, 3H)、1.50-2.30 (v. br.s, 1H)。 MS (APCl); (M+ H)+) m/z 511。6- (2,5-dichlorobenzyl) -1-hydroxy-2- [2- (4-morpholinyl) ethyl] -1,6
-Dihydropyrrolo [3 ', 4', 5,6,]-pyrido [3,4-b] indol-3 (2H) -one was prepared with minor modifications to the reported procedure (Dodd et al. , J Org. Chem. 1993, 58, 7587.
). A solution of 9- (2,5-dichlorobenzyl-N- [2- (4-morpholinyl) ethyl] -9H-β-carboline-3-carboxamide (400 mg, 0.83 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (12 ml) was stirred. And cooled to −78 ° C. under nitrogen When the internal temperature reached −78 ° C., diethyl ether, 1.0 M methyllithium in cumene solution (4.2 mL, 4.2 mmol) was added via syringe over 0.3 h. After complete addition of methyllithium, the reaction mixture turned very dark blue and the solution was stirred at -78 ° C for 2 hours, then the dry ice acetone bath was replaced with an ice water bath. (3070 mg, 4.2 mmol) was added dropwise and the reaction mixture was stirred at room temperature for another 15 h, the solution was cooled to 0 ° C., and distilled water was added slowly while maintaining the internal temperature of the reaction mixture at 0-5 ° C. The solution was concentrated under reduced pressure to about 10 ml, excess dichloromethane was added and the mixture And washed with water. The organic phase was dried (Na 2 SO 4), solvent removed in vacuo. The crude residue obtained was washed several times with ether. 4% 2M MH 3 -CH of the crude material in dichloromethane Purification by column chromatography on silica using 3 OH as eluent afforded lactame (106 mg) as a pale yellow solid, unreacted starting material by evaporating the combined ether layer and chromatographic fractions. A 241 mg portion (60%) of the material was recovered 1 H NMR (CDCI 3 ) δ 8.76 (s, 1H), 8.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (td, J =
8.2 Hz, 0.91 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.35 to 7.40 (4-line multiplet, 2H), 7.18 (dd, J = 8.5 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.
17 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.46 (dt, J = 9.6 Hz, 2.7 Hz, 1H), 3.83 (t, J
= 4.3 Hz, 4H), 3.47 (td, J = 9.8 Hz, 1.5 Hz, 1H), 2.78-2.86 (m, 3H), 2.5
1-2.64 (m, 3H), 1.50-2.30 (v. Br.s, 1H). MS (APCl); (M + H) <+> ) m / z 511.

【０１５０】 本発明のもう１つの実施態様において、非ペプチドアゴニストは、ヒト受容体
をGLP-1の不在下およびGLP-1の存在下の双方で活性化し得るが、ラットGLP-1受
容体はGLP-1の存在下でのみ活性化する。In another embodiment of the invention, the non-peptide agonist is capable of activating the human receptor both in the absence of GLP-1 and in the presence of GLP-1, while the rat GLP-1 receptor is Activated only in the presence of GLP-1.

【０１５１】 本発明の化合物は1個以上の不斉中心を有し得、分離された、純粋なまたは部
分精製された光学異性体またはそのラセミ混合物のような、いずれの光学異性体
も本発明の範囲内に含まれるものである。The compounds of the invention may have one or more asymmetric centers, and any optical isomer, such as an isolated, pure or partially purified optical isomer or a racemic mixture thereof, may be of the present invention. Are included in the range.

【０１５２】 さらに、二重結合または完全もしくは部分飽和環系が分子中に存在する場合に
は、幾何異性体が形成され得る。分離された、純粋なもしくは部分精製された幾
何異性体またはその混合物のような、いずれの幾何異性体も本発明の範囲に含ま
れるよう意図される。同様に、回転が制限された結合を有する分子は幾何異性体
を形成し得る。これらもまた本発明の範囲内に含まれるよう意図される。In addition, if double bonds or fully or partially saturated ring systems are present in the molecule, geometric isomers may be formed. Any geometric isomer, such as a separated, pure or partially purified geometric isomer or a mixture thereof, is intended to be included in the scope of the present invention. Similarly, molecules with rotationally restricted bonds may form geometric isomers. These are also intended to be included within the scope of the present invention.

【０１５３】 さらに、本発明の化合物には種々の互変異性型で存在し得るものもあり、化合
物が形成し得るいずれの互変異性型も本発明の範囲内に含まれるよう意図される
。Additionally, some of the compounds of the present invention may exist in various tautomeric forms, and any tautomeric form that the compound may form is intended to be included within the scope of the present invention.

【０１５４】 本発明はまた、本化合物の医薬上許容される塩を包含する。かかる塩としては
医薬上許容される酸付加塩、医薬上許容される金属塩、アンモニウムおよびアル
キル化アンモニウム塩が挙げられる。酸付加塩としては無機酸ならびに有機酸の
塩が挙げられる。好適な無機酸の代表的な例としては塩化水素酸、臭化水素酸、
ヨー化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸などが挙げられる。好適な有機酸の代表的な
例としては蟻酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安
息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リン
ゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸
、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、
パモン酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラ
コン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、EDTA、グリコール酸、
p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸
などが挙げられる。医薬上許容される無機および有機酸付加塩のさらなる例とし
ては、J. Pharm. Sci. 1977, 66, ２に列挙された医薬上許容される塩が挙げら
れる（なお、これは引用することにより、本明細書の一部とされる）。金属塩の
例としてはリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム塩などが挙げられる
。アンモニウムおよびアルキル化アンモニウム塩の例としてはアンモニウム、メ
チルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、エチルア
ンモニウム、ヒドロキシエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、ブチルア
ンモニウム、テトラメチルアンモニウム塩などが挙げられる。The present invention also encompasses pharmaceutically acceptable salts of the present compounds. Such salts include pharmaceutically acceptable acid addition salts, pharmaceutically acceptable metal salts, ammonium and alkylated ammonium salts. Acid addition salts include salts of inorganic and organic acids. Representative examples of suitable inorganic acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid,
Examples thereof include hydroiodic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, and nitric acid. Representative examples of suitable organic acids include formic acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, benzoic acid, cinnamic acid, citric acid, fumaric acid, glycolic acid, lactic acid, maleic acid, malic acid, malonic acid , Mandelic acid, oxalic acid, picric acid, pyruvic acid, salicylic acid, succinic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, tartaric acid, ascorbic acid,
Pamoic acid, bismethylene salicylic acid, ethanedisulfonic acid, gluconic acid, citraconic acid, aspartic acid, stearic acid, palmitic acid, EDTA, glycolic acid,
p-Aminobenzoic acid, glutamic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like. Further examples of pharmaceutically acceptable inorganic and organic acid addition salts include the pharmaceutically acceptable salts listed in J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2 (which is hereby incorporated by reference). , Incorporated herein by reference). Examples of metal salts include lithium, sodium, potassium, magnesium salts and the like. Examples of ammonium and alkylated ammonium salts include ammonium, methyl ammonium, dimethyl ammonium, trimethyl ammonium, ethyl ammonium, hydroxyethyl ammonium, diethyl ammonium, butyl ammonium, tetramethyl ammonium salts, and the like.

【０１５５】 本化合物が形成し得る水和物もまた、医薬上許容される酸付加塩として意図さ
れる。Hydrates that the present compounds may form are also contemplated as pharmaceutically acceptable acid addition salts.

【０１５６】 酸付加塩は化合物合成の直接生成物として得られる。あるいは、遊離塩基を適
当な酸を含む好適な溶媒中に溶解し、溶媒を蒸発させることによって塩を単離す
るか、そうでなければ塩と溶媒を分離してもよい。Acid addition salts are obtained as direct products of compound synthesis. Alternatively, the salt may be isolated by dissolving the free base in a suitable solvent containing the appropriate acid and evaporating the solvent, or otherwise separating the salt and solvent.

【０１５７】 本発明の化合物は当業者に十分に公知の方法を用いて標準的な低分子量溶媒を
用いて溶媒和物を形成し得る。かかる溶媒和物もまた本発明の範囲内にあるもの
として考慮される。The compounds of the present invention may form solvates using standard low molecular weight solvents using methods well known to those skilled in the art. Such solvates are also contemplated as being within the scope of the present invention.

【０１５８】 本発明はまた、投与の際に活性薬理物質となる前に代謝プロセスによって化学
変換を受ける本化合物のプロドラッグを包含する。一般に、かかるプロドラッグ
はin vivoで所望の式(I)の化合物に容易に変換する、一般式(I)の化合物の機能
的誘導体であろう。好適なプロドラッグ誘導体を選抜し製造するための慣例法は
、例えば、「Design of Prodrugs」,H. Bundgaard, Eisevier編, 1985に記載さ
れている。The present invention also includes prodrugs of the present compounds that undergo chemical conversion by metabolic processes before becoming active pharmacological substances upon administration. In general, such prodrugs will be functional derivatives of the compounds of general formula (I) that readily convert in vivo to the desired compound of formula (I). Conventional methods for selecting and producing suitable prodrug derivatives are described, for example, in "Design of Prodrugs", edited by H. Bundgaard, Eisevier, 1985.

【０１５９】 本発明はまた本化合物の活性代謝物を包含する。The present invention also includes the active metabolites of the present compounds.

【０１６０】 本発明の化合物はヒトGLP-1受容体を活性化し、従って、かかる活性化が有益
である疾患および疾病の治療および／または予防に有用である。The compounds of the present invention activate the human GLP-1 receptor and are therefore useful for the treatment and / or prevention of diseases and disorders for which such activation would be beneficial.

【０１６１】 従って、さらなる態様では、本発明は医薬として用いるための本発明の化合物
に関する。Thus, in a further aspect the present invention relates to a compound of the present invention for use as a medicament.

【０１６２】 本発明はまた有効成分として少なくとも1種の本発明の化合物を、1種以上の医
薬上許容される担体または賦形剤とともに含んでなる医薬組成物に関する。The present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising as active ingredient at least one compound of the invention together with one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients.

【０１６３】 さらに、本発明はヒトGLP-1受容体の活性化が有益である疾患または疾病の治
療および／または予防用医薬組成物の製造のための本発明の化合物の使用に関す
る。The present invention further relates to the use of a compound of the present invention for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment and / or prevention of diseases or disorders in which activation of the human GLP-1 receptor is beneficial.

【０１６４】 本発明はまたヒトGLP-1受容体の活性化が有益である疾患または疾病を治療お
よび／または予防する方法であって、有効量の本発明の化合物をそれを必要とす
る患者に投与することを含んでなる方法に関する。The present invention also provides a method of treating and / or preventing a disease or disorder in which activation of the human GLP-1 receptor is beneficial, comprising administering to a patient in need thereof an effective amount of a compound of the present invention. Administering to the subject.

【０１６５】 本化合物のヒトGLP-1受容体を活性化する効率のために、それらは代謝疾患な
どの、その受容体の活性化が有益である疾患および疾病の治療および／または予
防に有用である。従って、それらは高血糖、異脂肪血症、1型糖尿病、2型糖尿病
、高トリグリセリド血症、X症候群、インスリン耐性、IGT、肥満症、肥満症の結
果としての糖尿病、糖尿病性異脂肪血症、高脂血症、循環器病および高血圧の治
療および／または予防に使用できる。さらに、それらは体重低下が必要とされる
、摂食障害、例えば、過食症およびその他の症状などの食欲調節およびエネルギ
ー消費疾患の治療および／または予防に使用できる。それらはまた不安、運動障
害、攻撃性、精神病、癲癇発作、不安発作、ヒステリーまたは睡眠障害の治療お
よび／または予防に使用できる。さらなる適用には腸運動の阻害用がある。Due to the efficiency of the compounds in activating the human GLP-1 receptor, they are useful in the treatment and / or prevention of diseases and disorders where activation of that receptor is beneficial, such as metabolic diseases. is there. Thus, they include hyperglycemia, dyslipidemia, type 1 diabetes, type 2 diabetes, hypertriglyceridemia, syndrome X, insulin resistance, IGT, obesity, diabetes as a result of obesity, diabetic dyslipidemia. , For the treatment and / or prevention of hyperlipidemia, cardiovascular disease and hypertension. In addition, they can be used for the treatment and / or prevention of eating disorders where weight loss is required, such as appetite regulation and energy expenditure disorders such as bulimia and other conditions. They can also be used for the treatment and / or prevention of anxiety, movement disorders, aggression, psychosis, seizures, anxiety attacks, hysteria or sleep disorders. A further application is for inhibiting bowel motility.

【０１６６】 本発明の好ましい実施態様では、本化合物は高血糖の治療および／または予防
用医薬の製造のために用いられる。In a preferred embodiment of the present invention, the present compounds are used for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of hyperglycemia.

【０１６７】 本発明のさらに好ましい実施態様では、本化合物は哺乳類における血糖低下用
医薬の製造のために用いられる。In a further preferred embodiment of the invention, the present compounds are used for the manufacture of a medicament for lowering blood sugar in a mammal.

【０１６８】 本発明の好ましい実施態様では、本化合物はIGTの治療および／または予防用
医薬組成物の製造のために用いられる。In a preferred embodiment of the present invention, the present compounds are used for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment and / or prevention of IGT.

【０１６９】 本発明のもう1つの好ましい実施態様では、本化合物は2型糖尿病の治療および
／または予防用医薬組成物の製造のために用いられる。In another preferred embodiment of the invention, the present compounds are used for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment and / or prevention of type 2 diabetes.

【０１７０】 本発明のさらにもう１つの好ましい実施態様では、本化合物はIGTから２型糖
尿用への進行の遅延または阻害用医薬組成物の製造のために用いられる。In yet another preferred embodiment of the invention, the present compounds are used for the manufacture of a pharmaceutical composition for slowing or inhibiting the progression of IGT to type 2 diabetes.

【０１７１】 本発明のさらにもう１つの好ましい実施態様では、本化合物はインスリン非要
求性２型糖尿病からインスリン要求性２型糖尿用への進行の遅延または阻害用医
薬組成物の製造のために用いられる。In yet another preferred embodiment of the present invention, the present compounds are used for the manufacture of a pharmaceutical composition for slowing or inhibiting the progression from non-insulin-requiring type 2 diabetes to insulin-requiring type 2 diabetes. Can be

【０１７２】 本発明のさらに好ましい実施態様では、本化合物は１型糖尿病の治療および／
または予防用医薬組成物の製造のために用いられる。かかる治療および／または
予防は通常インスリン治療によって達成される。In a further preferred embodiment of the invention, the present compounds are used for the treatment of type 1 diabetes and / or
Or it is used for the manufacture of a pharmaceutical composition for prophylaxis. Such treatment and / or prevention is usually achieved by insulin treatment.

【０１７３】 本発明のさらに好ましい実施態様では、本化合物は肥満症の治療および／また
は予防用医薬組成物の製造のために用いられる。In a further preferred embodiment of the invention, the present compounds are used for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment and / or prevention of obesity.

【０１７４】 本発明のいっそうさらなる実施態様では、本化合物は食欲調節またはエネルギ
ー消費疾患の治療および／または予防用医薬組成物の製造のために用いられる。In a still further embodiment of the present invention the present compounds are used for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment and / or prevention of appetite regulating or energy consuming disorders.

【０１７５】 本発明のさらなる態様では、本化合物は例えば、抗糖尿病薬、肥満抑制薬、血
圧降下剤および糖尿病に起因するかまたは関連する合併症の治療および／または
予防用薬剤から選択される１種以上の薬理学上活性な物質と併用して投与しても
よい。In a further aspect of the invention, the compound is selected from, for example, antidiabetic agents, obesity depressants, antihypertensives and agents for the treatment and / or prevention of complications resulting from or associated with diabetes. It may be administered in combination with more than one pharmacologically active substance.

【０１７６】 好適な抗糖尿病薬はインスリン、Novo Nordisk A/SのWO98/08871に開示され
るものなどのGLP-1誘導体（なお、これは引用することにより本明細書の一部と
される）ならびに経***性低血糖薬を含んでなる。Suitable antidiabetic agents are insulin, GLP-1 derivatives such as those disclosed in Novo Nordisk A / S WO 98/08871, which is hereby incorporated by reference. And an orally active hypoglycemic drug.

【０１７７】 経***性低血糖薬は好ましくはスルホニル尿素、ビグアナイド、メグリチニド
、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、No
vo Nordisk A/SおよびAlanex CorporationのWO99/01423に開示されるものなどの
グルカゴンアンタゴニスト、Novo Nordisk A/SのWO97/26265およびWO99/03861（
なお、これらは引用することにより本明細書の一部とされる）に開示されるもの
などのカリウムチャンネルオープナー、インスリン増感剤、DPP-IV阻害剤、糖新
生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓酵素の阻害剤、グルコ
ース取り込みモジュレーター、抗高脂血症薬および抗高脂血薬などの脂質代謝を
改変する化合物、食物摂取を低下させる化合物、PPARおよびRXRアゴニストおよ
びβ細胞のATP依存性カリウムチャンネルに作用する薬剤を含んでなる。The orally active hypoglycemic drug is preferably a sulfonylurea, biguanide, meglitinide, oxadiazolidinedione, thiazolidinedione, glucosidase inhibitor, No.
Glucagon antagonists such as those disclosed in WO 99/01423 of vo Nordisk A / S and Alanex Corporation, WO 97/26265 and WO 99/03861 of Novo Nordisk A / S (
(These are incorporated herein by reference.) Potassium channel openers such as those disclosed herein, insulin sensitizers, DPP-IV inhibitors, gluconeogenesis and / or stimulation of glycogenolysis. Compounds that modify lipid metabolism, such as inhibitors of involved liver enzymes, glucose uptake modulators, antihyperlipidemic and antihyperlipidemic drugs, compounds that reduce food intake, PPAR and RXR agonists, and ATP dependence of β-cells Comprising an agent acting on a sex potassium channel.

【０１７８】 本発明のある実施態様では、本化合物はインスリンと併用して投与される。In one embodiment of the invention, the present compounds are administered in combination with insulin.

【０１７９】 さらなる実施態様では、本化合物はスルホニル尿素、例えば、トルブタミド、
グリベンクラミド、グリピジドまたはグリカジドと併用して投与される。In a further embodiment, the compound is a sulfonylurea such as tolbutamide,
It is administered in combination with glibenclamide, glipizide or glicazide.

【０１８０】 もう1つの実施態様では、本化合物はビグアナイド、例えばメトホルミンと併
用して投与される。In another embodiment, the present compounds are administered in combination with a biguanide, such as, for example, metformin.

【０１８１】 さらにもう1つの実施態様では、本化合物はメグリチニド、例えばレパグリニ
ドと併用して投与される。In yet another embodiment, the present compounds are administered in combination with a meglitinide, such as repaglinide.

【０１８２】 さらにもう1つの実施態様では、本化合物はチアゾリジンジオン、例えば、ト
ログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンまたはDr. Redd
y研究財団のWO97/41097に開示される化合物と併用して投与される。In yet another embodiment, the compound is a thiazolidinedione, such as troglitazone, ciglitazone, pioglitazone, rosiglitazone or Dr. Redd
y Administered in combination with the compounds disclosed in WO97 / 41097 of the Research Foundation.

【０１８３】 さらに、本化合物はDr. Reddy研究財団のWO99/19313に開示されるインスリン
増感剤と併用して投与してもよい。Further, the present compounds may be administered in combination with an insulin sensitizer disclosed in WO 99/19313 of the Dr. Reddy Research Foundation.

【０１８４】 さらなる実施態様では、本化合物はα-グルコシダーゼ阻害剤、例えばミグリ
トールまたはアカルボースと併用して投与される。In a further embodiment, the present compounds are administered in combination with an α-glucosidase inhibitor such as, for example, miglitol or acarbose.

【０１８５】 もう１つの実施態様では、本化合物はβ細胞のATP依存性カリウムチャンネル
に作用する薬剤、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリ
カジドまたはレパグリニドと併用して投与される。In another embodiment, the compound is administered in combination with an agent that acts on ATP-dependent potassium channels in β-cells, for example, tolbutamide, glibenclamide, glipizide, glicazide or repaglinide.

【０１８６】 さらに、本化合物はナテグリナイドと併用して投与してもよい。Additionally, the present compounds may be administered in combination with nateglinide.

【０１８７】 さらにもう１つの実施態様では、本化合物は抗高脂血症薬または抗高脂血薬、
例えば、コレスチラミン、コレスチポール、クロフィブレート、ゲンフィブロジ
ル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコールまたはデキ
ストロチトキシンと併用して投与される。In yet another embodiment, the compound is an anti-hyperlipidemic or anti-hyperlipidemic agent,
For example, it is administered in combination with cholestyramine, colestipol, clofibrate, gemfibrozil, lovastatin, pravastatin, simvastatin, probucol or dextrotitoxin.

【０１８８】 さらなる実施態様では、本化合物は例えば、スルホニル尿素およびメトホルミ
ン、スルホニル尿素およびアカルボース、レパグリニドおよびメトホルミン、イ
ンスリンおよびスルホニル尿素、インスリンおよびメトホルミン、インスリンお
よびトログリタゾン、インスリンおよびロバスタチンなどと組み合わせた１種以
上の上記の化合物と併用して投与される。In a further embodiment, the compound is one or more in combination with, for example, sulfonylurea and metformin, sulfonylurea and acarbose, repaglinide and metformin, insulin and sulfonylurea, insulin and metformin, insulin and troglitazone, insulin and lovastatin, and the like. Is administered in combination with the above compound.

【０１８９】 さらに、本発明の化合物は１種以上の肥満抑制薬または食欲調節剤と併用して
投与してもよい。Furthermore, the compounds of the present invention may be administered in combination with one or more obesity suppressants or appetite regulating agents.

【０１９０】 かかる薬剤はCARTアゴニスト、NPYアンタゴニスト、MC4アゴニスト、オレキシ
ンアンタゴニスト、H3アンタゴニスト、TNFアゴニスト、CRFアゴニスト、CRF BP
アンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β3アゴニスト、MSH（メラノサイト
刺激ホルモン）アゴニスト、MCH（メラノサイト凝集ホルモン）アンタゴニスト
、CCKアゴニスト、セロトニン、再取り込み阻害剤、混合セロトニンおよびノル
アドレナリン作動性化合物、5HTアゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニン
アンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、TRHアゴニスト、脱
共役タンパク質2または３モジュレーター、レプチンアゴニスト、DAアゴニスト
（ブロモクリプチン、ドプレキシン）リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、PPARモジュ
レーター、RXRモジュレーターまたはTRβアゴニストからなる群から選択すれば
よい。Such agents are CART agonists, NPY antagonists, MC4 agonists, orexin antagonists, H3 antagonists, TNF agonists, CRF agonists, CRF BPs
Antagonists, urocortin agonists, β3 agonists, MSH (melanocyte stimulating hormone) agonists, MCH (melanocyte aggregation hormone) antagonists, CCK agonists, serotonin, reuptake inhibitors, mixed serotonin and noradrenergic compounds, 5HT agonists, bombesin agonists, galanin Select from the group consisting of antagonists, growth hormones, growth hormone releasing compounds, TRH agonists, uncoupling protein 2 or 3 modulators, leptin agonists, DA agonists (bromocriptine, doplexin) lipase / amylase inhibitors, PPAR modulators, RXR modulators or TRβ agonists do it.

【０１９１】 本発明のある実施態様では、肥満抑制薬はレプチンである。In one embodiment of the invention, the obesity suppressant is leptin.

【０１９２】 もう1つの実施態様では、肥満抑制薬はデックスアンフェタミンまたはアンフ
ェタミンである。[0192] In another embodiment, the obesity suppressant is dexamphetamine or amphetamine.

【０１９３】 もう1つの実施態様では、肥満抑制薬はフェンフルラミンまたはデックスフェ
ンフルラミンである。[0193] In another embodiment, the obesity suppressant is fenfluramine or dexfenfluramine.

【０１９４】 さらにもう1つの実施態様では、肥満抑制薬はシブトラミンである。In yet another embodiment, the obesity suppressant is sibutramine.

【０１９５】 さらなる実施態様では、肥満抑制薬はオルリスタットである。In a further embodiment, the obesity suppressant is orlistat.

【０１９６】 もう1つの実施態様では、肥満抑制薬はマジンドールまたはフェンテルミンで
ある。In another embodiment, the obesity suppressant is mazindol or phentermine.

【０１９７】 さらに、本化合物は1種以上の血圧降下薬と併用して投与してもよい。血圧降
下薬の例としてはアルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール
、プロプラノロールおよびメトプロロールなどのβ遮断薬、ベナゼプリル、カプ
トプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリルおよびラ
ミプリルなどのACE（アンギオテンシン変換酵素）阻害剤、ニフェジピン、フェ
ロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジチアゼンおよびベラパ
ミルなどのカルシウムチャンネルブロッカーおよびドキサゾシン、ウラピジル、
プラゾシンおよびテラゾシンなどのα遮断薬がある。さらにRemington: The Sci
ence and Practice of Pharmacy,19版, Gennaro編, Mack Publishing Co., East
on, PA, 1995を引用してもよい。Additionally, the present compounds may be administered in combination with one or more antihypertensive agents. Examples of antihypertensive drugs are beta-blockers such as alprenolol, atenolol, timolol, pindolol, propranolol and metoprolol, ACE (angiotensin converting enzyme) inhibitors such as benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, quinapril and ramipril, Calcium channel blockers such as nifedipine, felodipine, nicardipine, isradipine, nimodipine, dithiazene and verapamil and doxazosin, urapidil,
There are alpha blockers such as prazosin and terazosin. Remington: The Sci
ence and Practice of Pharmacy, 19th edition, edited by Gennaro, Mack Publishing Co., East
on, PA, 1995.

【０１９８】 本発明の化合物と、1以上の上記化合物および所望により1以上のさらなる薬理
学上活性な物質との如何なる好適な組み合わせも本発明の範囲内にあるとみなさ
れることが理解されるべきである。It is to be understood that any suitable combination of a compound of the present invention with one or more of the above compounds and optionally one or more further pharmacologically active substances is considered to be within the scope of the present invention. It is.

【０１９９】 ＜医薬組成物＞ 本発明の化合物は単回投与または複数回投与のいずれかで、単独で投与しても
よいし、医薬上許容される担体または賦形剤と組み合わせて投与してもよい。本
発明の医薬組成物はRemington: The Science and Practice of Pharmacy,19版,
Gennaro編, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995に開示されるものなどの従
来技術に従って医薬上許容される担体または希釈剤ならびにいずれかのその他の
公知のアジュバントおよび賦形剤とともに処方してもよい。Pharmaceutical Compositions The compounds of the invention may be administered alone or in multiple doses, alone or in combination with a pharmaceutically acceptable carrier or excipient. Is also good. The pharmaceutical composition of the present invention is Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition,
Formulated with pharmaceutically acceptable carriers or diluents and any other known adjuvants and excipients according to the prior art, such as those disclosed in Gennaro Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995. Good.

【０２００】 医薬組成物は経口、直腸、鼻、胚、局所（口腔内および舌下を含む）、経皮、
クモ膜下槽内、腹腔内、膣および非経口（皮下、筋内、くも膜下腔内、静脈内、
皮内を含む）経路などの、いずれかの好適な経路による投与用に特に処方しても
よいが、経口経路が好ましい。好ましい経路は治療される患者の全身症状および
年齢、治療される症状の性質および選択される有効成分次第であろうということ
が理解されよう。Pharmaceutical compositions include oral, rectal, nasal, embryonic, topical (including buccal and sublingual), transdermal,
Intrathecal, intraperitoneal, vaginal and parenteral (subcutaneous, intramuscular, intrathecal, intravenous,
Although specifically formulated for administration by any suitable route, including the intradermal route, the oral route is preferred. It will be appreciated that the preferred route will depend on the general condition and age of the patient to be treated, the nature of the condition to be treated and the active ingredient chosen.

【０２０１】 経口投与用医薬組成物としてはカプセル剤、錠剤、糖衣錠、丸剤、トローチ剤
、散剤および顆粒剤などの固体投与形が挙げられる。要すれば、それらを腸溶被
膜などの被膜をともなって製造してもよいし、またはそれらを当技術分野で十分
に公知の方法に従って、徐放性または長期放出などの有効成分の制御放出を提供
するよう処方してもよい。Pharmaceutical compositions for oral administration include solid dosage forms such as capsules, tablets, dragees, pills, troches, powders, and granules. If desired, they may be prepared with a coating, such as an enteric coating, or they may be prepared according to methods well known in the art for controlled release of the active ingredient, such as a sustained release or prolonged release. It may be formulated to be provided.

【０２０２】 経口投与のための液体投与形としては溶液、エマルション、懸濁液、シロップ
およびエリキシルが挙げられる。[0202] Liquid dosage forms for oral administration include solutions, emulsions, suspensions, syrups and elixirs.

【０２０３】 非経口投与のための医薬組成物としては滅菌水性および非水性注射可能溶液、
、分散液、懸濁液またはエマルションならびに使用に先立って滅菌注射可能溶液
または分散液に再構成される滅菌粉末が挙げられる。蓄積注射可能製剤も本発明
の範囲内にあると考えられる。Pharmaceutical compositions for parenteral administration include sterile aqueous and non-aqueous injectable solutions,
, Dispersions, suspensions or emulsions as well as sterile powders which are reconstituted into a sterile injectable solution or dispersion prior to use. Depot injectable formulations are also contemplated as being within the scope of this invention.

【０２０４】 その他の好適な投与形としては座剤、スプレー、軟膏、クリーム、ゲル、吸入
剤、経皮パッチ、植込錠などが挙げられる。[0204] Other suitable dosage forms include suppositories, sprays, ointments, creams, gels, inhalants, transdermal patches, implants and the like.

【０２０５】 典型的な経口用量は1ないし３回用量などの１回以上用量で投与される、1日当
たり約0.001ないし約100mg/kg体重、好ましくは1日当たり約0.01ないし約50mg/k
g体重、より好ましくは1日当たり約0.05ないし約10mg/kg体重の範囲である。A typical oral dose is about 0.001 to about 100 mg / kg of body weight per day, preferably about 0.01 to about 50 mg / k, administered in one or more doses, such as one to three doses.
g body weight, more preferably in the range of about 0.05 to about 10 mg / kg body weight per day.

【０２０６】 正確な用量は治療される患者の投与回数および投与様式、性別、年齢、体重お
よび全身症状、治療される症状の性質および重篤度ならびに治療されるいずれか
の合併症ならびに当業者に明白なその他の因子次第となろう。The exact dose will depend on the number and mode of administration of the patient to be treated, the sex, age, weight and systemic condition, the nature and severity of the condition to be treated and any complications to be treated and to those skilled in the art. It will depend on other obvious factors.

【０２０７】 便宜には製剤は当業者に公知の方法によって単位用量形で製造してもよい。1
日あたり1ないし３回などの、1日あたり1回以上の経口投与のための典型的な単
位用量形は0.05ないし約1000mg、好ましくは約0.1ないし約500mg、より好ましく
は約0.5mgないし約200mgを含み得る。Conveniently, the formulations may be prepared in unit dosage form by methods known to those skilled in the art. 1
A typical unit dosage form for oral administration one or more times per day, such as one to three times per day, is 0.05 to about 1000 mg, preferably about 0.1 to about 500 mg, more preferably about 0.5 mg to about 200 mg. May be included.

【０２０８】 静脈内、くも膜下内、筋肉内などの非経口経路および同様の投与のためには、
典型的な用量は経口投与に用いられる用量の約半量程度である。For parenteral routes such as intravenous, intrathecal, intramuscular and similar administration,
A typical dose is on the order of about half the dose used for oral administration.

【０２０９】 本発明の化合物は一般には遊離物質として、または医薬上許容されるその塩と
して用いる。1つの例としては遊離塩基の有効性を有する化合物の酸付加塩があ
る。式(I)の化合物が遊離塩基を含む場合には、かかる塩は式(I)の遊離塩基の溶
液または懸濁液を化学当量の医薬上許容される酸、例えば、無機および有機酸で
処理することによる慣例法で製造される。代表的な例は上記のとおりである。ヒ
ドロキシ基を有する化合物の生理学上許容される塩としてはナトリウムまたはア
ンモニウムイオンなどの好適な陽イオンと組み合わせた化合物の陰イオンが挙げ
られる。The compounds of the present invention are generally used as the free substance or as a pharmaceutically acceptable salt thereof. One example is an acid addition salt of a compound having the effect of a free base. If the compound of formula (I) contains a free base, such salts may be obtained by treating a solution or suspension of the free base of formula (I) with a stoichiometric equivalent of a pharmaceutically acceptable acid, for example, inorganic and organic acids. Manufactured by conventional methods. Representative examples are as described above. Physiologically acceptable salts of compounds having a hydroxy group include the anion of the compound in combination with a suitable cation such as sodium or ammonium ion.

【０２１０】 非経口投与のためには、滅菌水溶液、プロピレングリコール水溶液またはゴマ
もしくはピーナッツ油中の式(I)の新規化合物の溶液を用いてもよい。かかる水
溶液は必要であれば好適に緩衝化され、また液体賦形剤は十分な生理食塩水また
はグルコースでまず等張にされるべきである。水溶液は静脈内、筋肉内、皮下お
よび腹腔内投与に特に好適である。用いられる滅菌水性媒質はすべて、当業者に
公知の標準的な技術によって容易に利用できる。For parenteral administration, solutions of the novel compounds of formula (I) in sterile aqueous solution, aqueous propylene glycol or sesame or peanut oil may be employed. Such aqueous solutions should be suitably buffered if necessary, and the liquid vehicle first rendered isotonic with sufficient saline or glucose. Aqueous solutions are particularly suitable for intravenous, intramuscular, subcutaneous and intraperitoneal administration. All sterile aqueous media used are readily available by standard techniques known to those skilled in the art.

【０２１１】 好適な医薬担体としては、不活性固体賦形剤または増量剤、滅菌水溶液および
種々の有機溶媒が挙げられる。固体担体の例としてはラクトース、石膏、スクロ
ース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム
、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはセルロールの低級アルキルエ
ーテルがある。液体担体の例としてはシロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、リ
ン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレンまたは水がある。同様に、
担体または賦形剤は、単独またはワックスと混合した、モノステアリン酸グリセ
リルまたはジステアリン酸グリセリルなどの当技術分野で公知のいずれかの徐放
性物質を含み得る。その結果、式(I)の新規化合物と混合することによって形成
される医薬組成物および医薬上許容される担体は開示された投与経路に好適な種
々の投与形で容易に投与される。便宜には、製剤は製薬学の分野で公知の方法に
よって単位投与形で製造してもよい。[0211] Suitable pharmaceutical carriers include inert solid excipients or fillers, sterile aqueous solutions and various organic solvents. Examples of solid carriers are lactose, gypsum, sucrose, cyclodextrin, talc, gelatin, agar, pectin, acacia, magnesium stearate, stearic acid or lower alkyl ethers of cellulose. Examples of liquid carriers are syrup, peanut oil, olive oil, phospholipids, fatty acids, fatty acid amines, polyoxyethylene or water. Similarly,
The carrier or excipient may include any sustained release material known in the art, such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate, alone or mixed with a wax. As a result, the pharmaceutical compositions and pharmaceutically acceptable carriers formed by mixing with the novel compound of Formula (I) are readily administered in a variety of dosage forms suitable for the disclosed routes of administration. Conveniently, the formulations may be prepared in unit dosage form by methods known in the art of pharmacy.

【０２１２】 経口投与に好適な本発明の製剤は各々所定量の有効成分を含み、好適な賦形剤
を含み得るカプセル剤または錠剤などの別個の単位として提供してもよい。これ
らの製剤は水性もしくは非水性液体中の溶液または懸濁液のような、あるいは水
中油または油中水液体エマルションのような、散剤または顆粒剤の形態であって
もよい。[0212] Formulations of the present invention suitable for oral administration may each contain a predetermined amount of active ingredient, and may be presented as separate units, such as capsules or tablets, which may contain suitable excipients. These formulations may be in powder or granule form, such as a solution or suspension in an aqueous or non-aqueous liquid, or an oil-in-water or water-in-oil liquid emulsion.

【０２１３】 経口投与に固体担体を用いる場合には、製剤は打錠してもよいし、散剤または
ペレット形態でハードゼラチンカプセルに入れてもよいし、あるいは、トローチ
もしくはトローチ剤の形態であってもよい。When a solid carrier is used for oral administration, the preparation may be tableted, placed in a hard gelatin capsule in powder or pellet form, or in the form of a troche or troche. Is also good.

【０２１４】 固体担体の量は大幅に異なるが、通常約25mgないし約1gであろう。液体担体を
用いる場合には、製剤はシロップ、エマルション、ソフトゼラチンカプセル剤ま
たは水性もしくは非水性液体懸濁液もしくは溶液などの滅菌注射可能液体の形態
であってもよい。The amount of solid carrier will vary widely but will usually be from about 25 mg to about 1 g. When a liquid carrier is used, the preparation may be in the form of a syrup, emulsion, soft gelatin capsule or sterile injectable liquid such as an aqueous or non-aqueous liquid suspension or solution.

【０２１５】 通常の打錠技術によって製造できる典型的な錠剤は以下を含み得る： コア： 有効成分（遊離化合物またはその塩として） 5.0mg Lactosum Ph. Eur. 67.8mg 微晶質セルロース(Avicel) 31.4mg アンバーライト 1.0mg Magnesii stearas Ph. Eur. 十分量 被膜： 適当なHPMC 9mg 適当なMywacett 9-40 T＊ 0.9mg＊ フィルム被膜の可塑剤として用いられるアシル化モノグリセリド 必要であれば、本発明の医薬組成物は式(I)の化合物を上記に記載のものなど
のさらなる医薬上有効な物質と組み合わせて含んでもよい。A typical tablet that can be made by conventional tableting techniques can include: Core: Active ingredient (as free compound or a salt thereof) 5.0 mg Lactosum Ph. Eur. 67.8 mg Microcrystalline cellulose (Avicel) 31.4 .. mg Amberlite 1.0mg Magnesii stearas Ph Eur qs coating: suitable long HPMC 9 mg appropriate Mywacett 9-40 T * 0.9mg * film acylated monoglyceride needs to be used as a plasticizer for the film, the medicament of the present invention The compositions may include a compound of formula (I) in combination with an additional pharmaceutically active agent such as those described above.

【０２１６】[0216]

【実施例】【Example】

以下、代表的な例により本発明をさらに説明するが、それらは本発明の範囲を
何ら限定するものではない。Hereinafter, the present invention will be further described with reference to typical examples, but they do not limit the scope of the present invention in any way.

【０２１７】 ＜略語＞: APCI: 大気圧化学イオン化法 DMF: N,N-ジメチルホルムアミド MCPBA: メタ-クロロペルオキシ安息香酸 以下に示したNMRデータは選択されたデータのみである。<Abbreviations>: APCI: Atmospheric pressure chemical ionization method DMF: N, N-dimethylformamide MCPBA: Meta-chloroperoxybenzoic acid NMR data shown below are only selected data.

【０２１８】 ＜3-置換2-クロロキノキサリンの一般法(A)＞<General Method (A) for 3-Substituted 2-Chloroquinoxalines>

【化３８】 Embedded image

【０２１９】 式中、R1からR4は式(I)に関する定義に同じで、かつ、RはCF3、C1-6-アルキル
、フェニル、フェニル-C1-6-アルキルまたは2-フラニルを表す。Wherein R 1 to R 4 are as defined for formula (I), and R is CF 3 , C 1-6 -alkyl, phenyl, phenyl-C 1-6 -alkyl or 2-furanyl Represents

【０２２０】 工程Ｉ: 1,2-ジアミノベンゼン(1)(30.0ミリモル、1当量)をDMF(25ml)に溶解する。酢
酸(3.0ml)を加え、次いで適当なα-ケトエステル（30.0ミリモル、1当量）を加
える。この溶液を周囲温度で30分間攪拌する。反応量を真空蒸発させて1/3に減
らす。水(20ml)を加え、得られた懸濁液を氷浴で20分間冷却する。沈殿した3-置
換キノキサリン-2-オン(2)を濾過によって回収し、一晩真空乾燥させる。 Step I: 1,2-Diaminobenzene (1) (30.0 mmol, 1 equivalent) is dissolved in DMF (25 ml). Acetic acid (3.0 ml) is added, followed by the appropriate α-ketoester (30.0 mmol, 1 equivalent). The solution is stirred for 30 minutes at ambient temperature. The reaction volume is reduced to 1/3 by vacuum evaporation. Water (20 ml) is added and the resulting suspension is cooled in an ice bath for 20 minutes. The precipitated 3-substituted quinoxalin-2-one (2) is collected by filtration and dried in vacuo overnight.

【０２２１】 工程ＩＩ: 工程Ｉで製造した3-置換キノキサリン-2-オン(2)(18.0g、64.0ミリモル)およ
び触媒量の4-ジメチルアミノピリジン(0.50g)を塩化ホスホリル(130ml)内で4時
間沸騰させる。室温まで冷却した後、この混合物を砕氷(0.5kg)上に徐々に注ぐ
。沈殿を濾過によって回収し、一晩真空乾燥すると3-置換2-クロロキノキサリン
(3)が得られる。 Step II: The 3-substituted quinoxalin-2-one (2) (18.0 g, 64.0 mmol) prepared in Step I and a catalytic amount of 4-dimethylaminopyridine (0.50 g) were dissolved in phosphoryl chloride (130 ml). Boil for 4 hours. After cooling to room temperature, the mixture is slowly poured onto crushed ice (0.5 kg). The precipitate is collected by filtration and dried in vacuo overnight to give the 3-substituted 2-chloroquinoxaline.
(3) is obtained.

【０２２２】 この方法を用いて例15、16および36〜46を製造した。Examples 15, 16 and 36-46 were prepared using this method.

【０２２３】 以下の化合物を一般法によって製造した。これらの化合物は別のいくつかの例
示化合物を製造する出発物質として用いた。The following compounds were prepared by the general method. These compounds were used as starting materials to make some other exemplary compounds.

【０２２４】[0224]

【化３９】 Embedded image

【０２２５】1 H NMR (CDCl3): δ 1.0 (t, 3H)、1.81 (m, 2H)、3.05 (t, 2H)、8.05 (s, 1H)
、8.12 (s, 1H); MS (APCl 正極性): 275.0。 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.0 (t, 3H), 1.81 (m, 2H), 3.05 (t, 2H), 8.05 (s, 1H)
, 8.12 (s, 1H); MS (APCl positive): 275.0.

【０２２６】[0226]

【化４０】 Embedded image

【０２２７】1 H NMR (CDCl3): δ 1.35 (t, 3H)、3.11 (q, 2H)、8.17 (s, 1H)、8.03 (s, 1H
)。 MS (APCl 正極性): 261.7。 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.35 (t, 3H), 3.11 (q, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H)
). MS (APCl positive): 261.7.

【０２２８】[0228]

【化４１】 Embedded image

【０２２９】1 H NMR (CDCl3): δ 3.2 (t, 2H)、3.5 (t, 2H)、7.3 (s, 5H)、8.1 (s, 1H)、8
.2 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性): 335.0。 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 3.2 (t, 2H), 3.5 (t, 2H), 7.3 (s, 5H), 8.1 (s, 1H), 8
.2 (s, 1H). MS (APCl positive): 335.0.

【０２３０】 さらに、この方法を用いて、いくつかの例で用いる別のいくつかの出発物質（
例91の出発物質を含む）を製造した。In addition, using this method, some other starting materials (
(Including the starting material of Example 91).

【０２３１】 例35の出発物質の製造で説明する、3-置換2-クロロキノキサリンからの出発物
質3-置換2-メルカプトキノキサリンの合成に関する一般法(B)：General method (B) for the synthesis of starting material 3-substituted 2-mercaptoquinoxalines from 3-substituted 2-chloroquinoxalines as described in the preparation of the starting material in Example 35:

【化４２】 Embedded image

【０２３２】 DMF3mL中の2,6,7-トリクロロ-3-トリフルオロメチルキノキサリン(300mg、1.0
ミリモル)溶液にNaSH.2H2O(92mg、1.0ミリモル)を加えた。溶液は赤紫色に変化
し、室温で2時間攪拌した。DMFを除去し、残渣に10%HCl5mlを加えた。EtOAcを加
えて有機相を抽出した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより
精製し、黄色の固体として対応するメルカプト生成物を得た(295mg)。1 H NMR (アセトン-d6): δ 8.2 (s, 1H)、7.8 (s, 1H)。 MS APCl (297)。2,6,7-Trichloro-3-trifluoromethylquinoxaline (300 mg, 1.0 mg in 3 mL DMF)
Mmol) was added NaSH.2H 2 O (92mg, was added 1.0 mmol). The solution turned reddish purple and was stirred at room temperature for 2 hours. DMF was removed and 5 ml of 10% HCl was added to the residue. EtOAc was added and the organic phase was extracted. The solvent was removed and the residue was purified by column chromatography to give the corresponding mercapto product as a yellow solid (295 mg). 1 H NMR (acetone-d 6 ): δ 8.2 (s, 1H), 7.8 (s, 1H). MS APCl (297).

【０２３３】 この方法を、例117、130および115の出発物質を含む、実施例で用いるいくつ
かの出発物質の製造に用いた。This method was used for the preparation of several starting materials used in the examples, including the starting materials of Examples 117, 130 and 115.

【０２３４】[0234]

【化４３】 Embedded image

【０２３５】1 H NMR (CDCl3): δ 1.2 (d, 6H)、4.0 (m, 1H)、7.6 (s, 1H)、8.0 (s, 1H)、1
4.3 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性): 273.0。 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.2 (d, 6H), 4.0 (m, 1H), 7.6 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 1
4.3 (s, 1H). MS (APCl positive): 273.0.

【０２３６】[0236]

【化４４】 Embedded image

【０２３７】1 H NMR (CDCl3): δ 1.8 (d, 6H)、4.43 (m, 1H)、8.25 (s, 1H)、8.32 (s, 1H)
。 MS (APCl 正極性): 288.0。 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.8 (d, 6H), 4.43 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.32 (s, 1H)
. MS (APCl positive polarity): 288.0.

【０２３８】[0238]

【化４５】 Embedded image

【０２３９】1 H NMR (CDCl3) : δ 1.49 (s, 9H)、7.32 (bs, 1H)、7.58 (s, 1H)、7.70 (s,
1H)。 MS (APCl 正極性): 302.0。 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.49 (s, 9H), 7.32 (bs, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.70 (s, 9H)
1H). MS (APCl positive): 302.0.

【０２４０】 2,3-ジヒドロキシ-キノキサリンからの2,3-ジクロロキノキサリンの合成に関
する一般法(C)：General method (C) for the synthesis of 2,3-dichloroquinoxaline from 2,3-dihydroxy-quinoxaline:

【化４６】 Embedded image

【０２４１】 対応する2,3-ジヒドロキシ-キノキサリン(4.0ミリモル)をオキシ塩化リン中に
懸濁した。DMF約6mlを加えてホモジネートし、反応物を一晩加熱還流した。反応
物をピペットでゆっくりと氷水の中に移してクエンチした。次いで水性混合物を
酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合し、真空濃縮するとベージュ色の固体と
なった。The corresponding 2,3-dihydroxy-quinoxaline (4.0 mmol) was suspended in phosphorus oxychloride. About 6 ml of DMF was added and homogenized, and the reaction was heated to reflux overnight. The reaction was quenched by pipetting slowly into ice water. The aqueous mixture was then extracted twice with ethyl acetate. The organic layers were combined and concentrated in vacuo to a beige solid.

【０２４２】 この方法を、例133、141、139および134の出発物質を含む、実施例で用いるい
くつかの出発物質の製造に用いた。This method was used for the preparation of several starting materials used in the examples, including the starting materials of Examples 133, 141, 139 and 134.

【０２４３】[0243]

【化４７】 Embedded image

【０２４４】1 H NMR (CDCl3): δ 8.18 (s, 1H)、8.45 (s, 1H)。 MS (APCl 負極性): 276.9。 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 8.18 (s, 1H), 8.45 (s, 1H). MS (APCl negative): 276.9.

【０２４５】[0245]

【化４８】 Embedded image

【０２４６】1 H NMR (DMSO-d6): δ 8.96 (s, 2H)。 MS (APCl 正極性): 289.9. 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.96 (s, 2H). MS (APCl positive polarity): 289.9.

【化４９】 Embedded image

【０２４７】1 H NMR (DMSO-d6): δ 8.36 (s, 1H)、8.41 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性): 301.9。 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.36 (s, 1H), 8.41 (s, 1H). MS (APCl positive polarity): 301.9.

【０２４８】[0248]

【化５０】 Embedded image

【０２４９】1 H NMR (CDCl3): δ 8.34 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性): 346.9。 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 8.34 (s, 1H). MS (APCl positive): 346.9.

【０２５０】 例1 6,7-ジクロロ-2-イソプロピル-3-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イルスル
ファニル)キノキサリン Example 1 6,7-Dichloro-2-isopropyl-3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylsul
(Fanyl) quinoxaline

【化５１】 Embedded image

【０２５１】 DMF(4ml)中の2,6,7-トリクロロ-3-イソプロピルキノキサリン(51mg、0.18ミリ
モル)溶液にアルミナに対して40％重量のフッ化カリウム(80mg、0.55ミリモル)
を加え、次いで2-メルカプト-5-メチル-1,3,4-チアジアゾール(26mg、0.20ミリ
モル)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。生成物を酢酸エチル:ヘキサ
ン1:5を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色の固
体として標題化合物を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.42 (d, 6H)、2.89 (s, 3H)、3.42 (m, 1H)、8.06 (s, 1H
)、8.17 (s, 1H)。 MS (APCl (M+H)+) m/z 371。A solution of 2,6,7-trichloro-3-isopropylquinoxaline (51 mg, 0.18 mmol) in DMF (4 ml) at 40% by weight potassium alumina on alumina (80 mg, 0.55 mmol)
Was added, followed by 2-mercapto-5-methyl-1,3,4-thiadiazole (26 mg, 0.20 mmol). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The product was purified by flash column chromatography using ethyl acetate: hexane 1: 5 to give the title compound as a white solid. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.42 (d, 6H), 2.89 (s, 3H), 3.42 (m, 1H), 8.06 (s, 1H
), 8.17 (s, 1H). MS (APCl (M + H) <+> ) m / z 371.

【０２５２】 例2 6,7-ジクロロ-2-トリフルオロメチル-3-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イ
ルスルファニル)キノキサリン Example 2 6,7-Dichloro-2-trifluoromethyl-3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-i
Rusulfanyl) quinoxaline

【化５２】 Embedded image

【０２５３】 例1に記載の方法と同じ方法を用いて標題化合物を淡黄色の固体として得た。1 H NMR (CDCl3): δ 2.92 (s, 3H)、8.12 (s, 1H)、8.31 (s, 1H)。 MS (APCl (M+H)+) m/z 397。Using the same method as described in Example 1, the title compound was obtained as a pale yellow solid. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 2.92 (s, 3H), 8.12 (s, 1H), 8.31 (s, 1H). MS (APCl (M + H) <+> ) m / z 397.

【０２５４】 例3 6,7-ジクロロ-2-イソプロピル-3-(4-アミノ-1,3,5-トリアジン-2-イルスルファ
ニル)キノキサリン Example 3 6,7-Dichloro-2-isopropyl-3- (4-amino-1,3,5-triazin-2-ylsulfa
Nyl) quinoxaline

【化５３】 Embedded image

【０２５５】 例1に記載の方法と同じ方法を用いて標題化合物を淡黄色の固体として得た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.18 (d, 6H)、3.50 (m, 1H)、8.33 (s, 1H)、8.37 (s, 1H
)。 MS (APCl (M+H)+) m/z 367。Using the same method as described in Example 1, the title compound was obtained as a pale yellow solid. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.18 (d, 6H), 3.50 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.37 (s, 1H
). MS (APCl (M + H) <+> ) m / z 367.

【０２５６】 例4 ビス-(6,7-ジクロロ-2-イソプロピルキノキサリン-3-イル)スルフィド Example 4 Bis- (6,7-dichloro-2-isopropylquinoxalin-3-yl) sulfide

【化５４】 Embedded image

【０２５７】 DMF(3ml)中の2,6,7-トリクロロ-3-イソプロピルキノキサリン(105mg、0.38ミ
リモル)溶液に水硫化ナトリウム(21mg、0.23ミリモル)を加えた。反応混合物を
油浴中55〜60℃で一晩攪拌した。生成物を、酢酸エチル:ヘキサン1:20を用いる
シリカゲルプラグ濾過によって、次いで酢酸エチル:ヘキサン1:60を用いる分取
薄層クロマトグラフィーによって精製した。生成物のバンドをクロロホルムで抽
出して、収率20％で白色の固体として標題化合物を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.40 (d, 12H)、3.53 (m, 2H)、7.86 (s, 2H)、8.20 (s, 2
H)。 MS (APCl (M+H)+) m/z 511。To a solution of 2,6,7-trichloro-3-isopropylquinoxaline (105 mg, 0.38 mmol) in DMF (3 ml) was added sodium hydrosulfide (21 mg, 0.23 mmol). The reaction mixture was stirred in an oil bath at 55-60 <0> C overnight. The product was purified by silica gel plug filtration using ethyl acetate: hexane 1:20, followed by preparative thin layer chromatography using ethyl acetate: hexane 1:60. The product band was extracted with chloroform to give the title compound as a white solid in 20% yield. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.40 (d, 12H), 3.53 (m, 2H), 7.86 (s, 2H), 8.20 (s, 2)
H). MS (APCl (M + H) <+> ) m / z 511.

【０２５８】 例5 6,7-ジクロロ-2-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イルスルファニル)キノキ
サリン Example 5 6,7-Dichloro-2- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylsulfanyl) quinoki
Sarin

【化５５】 Embedded image

【０２５９】 DMF(4ml)中の2,6,7-トリクロロキノキサリン(60mg、0.26ミリモル)溶液にアル
ミナに対して40％重量のフッ化カリウム(112mg、0.77ミリモル)を加え、赤紫色
の溶液が琥珀色に変わった。2-メルカプト-5-メチル-1,3,4-チアジアゾール(34m
g、0.26ミリモル)を加えるとこの溶液は赤みがかった琥珀色となった。反応物に
栓をして室温で一晩攪拌した。生成物を酢酸エチル:ヘキサン(1:3)を用いるフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 2.89 (s, 3H)、8.13 (s, 1H)、8.22 (s, 1H)、8.78 (s, 1H
)。 MS (APCl (M+H)+) m/z 328.9。To a solution of 2,6,7-trichloroquinoxaline (60 mg, 0.26 mmol) in DMF (4 ml) was added 40% by weight potassium fluoride (112 mg, 0.77 mmol) on alumina, and a reddish purple solution was added. It turned amber. 2-mercapto-5-methyl-1,3,4-thiadiazole (34m
g, 0.26 mmol), the solution turned reddish-amber. The reaction was stoppered and stirred at room temperature overnight. The product was purified by flash column chromatography using ethyl acetate: hexane (1: 3) to give the title compound . 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 2.89 (s, 3H), 8.13 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.78 (s, 1H)
). MS (APCl (M + H) <+> ) m / z 328.9.

【０２６０】 例6 6,7-ジクロロ-2-イソプロピル-3-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イルスル
フィニル)キノキサリン Example 6 6,7-Dichloro-2-isopropyl-3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylsul
Finyl) quinoxaline

【化５６】 Embedded image

【０２６１】 ジクロロメタン(6ml)中の例1に記載のように製造した6,7-ジクロロ-2-イソプ
ロピル-3-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イルスルファニル)キノキサリン(
168mg、0.45ミリモル)溶液を、mCPBA(142mg、0.45ミリモル)を添加しながらドラ
イアイス/アセトン浴中-78℃で攪拌した。8.5時間後、反応物を飽和重炭酸ナト
リウム溶液を添加してクエンチした。層を分離し、水層をクロロホルムで2回抽
出した。溶媒を蒸発して淡黄色の固体を得た。生成物を酢酸エチル:ヘキサン1:3
を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を得
た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.38 (d, 3H)、1.45 (d, 3H)、2.82 (s, 3H)、3.84 (m, 1H
)、8.26 (s, 1H)、8.36 (s, 1H)。 MS (APCl (M+H)+) m/z 386.9。6,7-Dichloro-2-isopropyl-3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylsulfanyl) quinoxaline prepared as described in Example 1 in dichloromethane (6 ml)
The solution (168 mg, 0.45 mmol) was stirred at −78 ° C. in a dry ice / acetone bath while adding mCPBA (142 mg, 0.45 mmol). After 8.5 hours, the reaction was quenched by the addition of saturated sodium bicarbonate solution. The layers were separated and the aqueous layer was extracted twice with chloroform. Evaporation of the solvent gave a pale yellow solid. Ethyl acetate: hexane 1: 3
Purification by flash column chromatography using afforded the title compound . 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.38 (d, 3H), 1.45 (d, 3H), 2.82 (s, 3H), 3.84 (m, 1H
), 8.26 (s, 1H), 8.36 (s, 1H). MS (APCl (M + H) <+> ) m / z 386.9.

【０２６２】 例7 6,7-ジクロロ-2-イソプロピル-3-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イルスル
ホニル)キノキサリン Example 7 6,7-Dichloro-2-isopropyl-3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylsul
Honyl) quinoxaline

【化57】 Embedded image

【０２６３】 1,2-ジクロロメタン中の6,7-ジクロロ-2-イソプロピル-3-(5-メチル-1,3,4-チ
アジアゾール-2-イルスルファニル)キノキサリン(110mg、0.30ミリモル)溶液に
、mCPBA(209mg、0.59ミリモル)を加えた。室温で一晩攪拌した後、反応物を飽和
重炭酸ナトリウム溶液を添加してクエンチした。層を分離し、水層を酢酸エチル
で2回抽出した。有機層を合し、減圧下で濃縮して淡黄色の固体を得た。HPLCに
よって精製して白色固体として標題化合物を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.48 (d, 6H)、2.99 (s, 3H)、4.21 (m, 1H)、8.01 (s, 1H
)、8.28 (s, 1H)。 MS (APCl (M+H)+) m/z 403。To a solution of 6,7-dichloro-2-isopropyl-3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylsulfanyl) quinoxaline (110 mg, 0.30 mmol) in 1,2-dichloromethane, mCPBA (209 mg, 0.59 mmol) was added. After stirring at room temperature overnight, the reaction was quenched by addition of saturated sodium bicarbonate solution. The layers were separated and the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate. The organic layers were combined and concentrated under reduced pressure to give a pale yellow solid. Purification by HPLC provided the title compound as a white solid. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.48 (d, 6H), 2.99 (s, 3H), 4.21 (m, 1H), 8.01 (s, 1H)
), 8.28 (s, 1H). MS (APCl (M + H) <+> ) m / z 403.

【０２６４】 例8 6,7-ジクロロ-2-イソプロピル-3-(5-メチルスルファニル-1,3,4-チアジアゾール -2-イルスルファニル)キノキサリン Example 8 6,7-Dichloro-2-isopropyl-3- (5-methylsulfanyl-1,3,4-thiadiazol- 2-ylsulfanyl) quinoxaline

【化５８】 Embedded image

【０２６５】 DMF(4ml)中の2,6,7-トリクロロ-3-イソプロピルキノキサリン(69mg、0.25ミリ
モル)溶液に、アルミナに対して40％重量のフッ化カリウム(109mg、0.75ミリモ
ル)を加え、次いで2-メルカプト-5-メチルスルファニル-1,3,4-チアジアゾール(
44mg、0.26ミリモル)を加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。生成物を酢酸エ
チル:ヘキサン1:20を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製
し、標題化合物を得た。1 H NMR (CDCl3): 1.43 (d, 6H)、2.87 (s, 3H)、3.41 (m, 1H)、8.09 (s, 1H)、
8.18 (s, 1H)。 MS (APCl (M+H)+) m/z 403.4。To a solution of 2,6,7-trichloro-3-isopropylquinoxaline (69 mg, 0.25 mmol) in DMF (4 ml) was added potassium fluoride (109 mg, 0.75 mmol) at 40% weight to alumina, Then 2-mercapto-5-methylsulfanyl-1,3,4-thiadiazole (
44 mg, 0.26 mmol) was added. The reaction was stirred overnight at room temperature. The product was purified by flash column chromatography using ethyl acetate: hexane 1:20 to give the title compound . 1 H NMR (CDCl 3): 1.43 (d, 6H), 2.87 (s, 3H), 3.41 (m, 1H), 8.09 (s, 1H),
8.18 (s, 1H). MS (APCl (M + H) <+> ) m / z 403.4.

【０２６６】 例9 6,7-ジクロロ-2-イソプロピル-3-(5-シクロプロピルメチルスルファニル-1,3,4- チアジアゾール-2-イルスルファニル)キノキサリン Example 9 6,7-Dichloro-2-isopropyl-3- (5-cyclopropylmethylsulfanyl-1,3,4- thiadiazol-2-ylsulfanyl) quinoxaline

【化５９】 Embedded image

【０２６７】 DMF(4ml)中の2,6,7-トリクロロ-3-イソプロピルキノキサリン(65mg、0.23ミリ
モル)溶液に、アルミナに対して40％重量のフッ化カリウム(103mg、0.71ミリモ
ル)を加え、次いで2-シクロプロピルメチルスルファニル-5-メルカプト-1,3,4-
チアジアゾール(53mg、0.26ミリモル)を加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。
生成物を酢酸エチル:ヘキサン1:20を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーによって精製し、標題化合物を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 0.39 (m, 2H)、0.68 (m, 2H)、1.31 (m, 1H)、1.43 (d, 6H
)、3.37 (m, 3H)、8.10 (s, 1H)、8.18 (s, 1H)。 MS (APCl (M+H)+) m/z 442.9。To a solution of 2,6,7-trichloro-3-isopropylquinoxaline (65 mg, 0.23 mmol) in DMF (4 ml) was added potassium fluoride (103 mg, 0.71 mmol) at 40% weight to alumina, Then 2-cyclopropylmethylsulfanyl-5-mercapto-1,3,4-
Thiadiazole (53 mg, 0.26 mmol) was added. The reaction was stirred overnight at room temperature.
The product was purified by flash column chromatography using ethyl acetate: hexane 1:20 to give the title compound . 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 0.39 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 1.31 (m, 1H), 1.43 (d, 6H
), 3.37 (m, 3H), 8.10 (s, 1H), 8.18 (s, 1H). MS (APCl (M + H) <+> ) m / z 442.9.

【０２６８】 例10 6,7-ジクロロ-2-イソプロピル-3-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-4H-1,2,4-ト リアゾール-2-イルスルファニル)キノキサリン [0268] Example 10 6,7-dichloro-2-isopropyl-3- (4-methyl-5-trifluoromethyl-4H-1,2,4-preparative Riazor 2-ylsulfanyl) quinoxaline

【化６０】 Embedded image

【０２６９】 DMF(4ml)中の2,6,7-トリクロロ-3-イソプロピルキノキサリン(64mg、0.23ミリ
モル)溶液にアルミナに対して40％重量のフッ化カリウム(1.1mg、0.70ミリモル)
を加え、次いで3-メルカプト-5-トリフルオロメチル-1,2,4-トリアゾール(43mg
、0.24ミリモル)を加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。生成物を酢酸エチル:
ヘキサン1:5を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、収
率83%で6,7-ジクロロ-2-イソプロピル-3-(5-トリフルオロメチル-4H-1,2,4-トリ
アゾール-3-イルスルファニル)キノキサリンを得た。A solution of 2,6,7-trichloro-3-isopropylquinoxaline (64 mg, 0.23 mmol) in DMF (4 ml) at 40% by weight potassium fluoride on alumina (1.1 mg, 0.70 mmol)
Was added, and then 3-mercapto-5-trifluoromethyl-1,2,4-triazole (43 mg
, 0.24 mmol). The reaction was stirred overnight at room temperature. The product is ethyl acetate:
Purified by flash column chromatography using hexane 1: 5 and 83% yield of 6,7-dichloro-2-isopropyl-3- (5-trifluoromethyl-4H-1,2,4-triazole-3- (Ilsulfanyl) quinoxaline was obtained.

【０２７０】 テトラヒドロフラン(5ml)中の上記6,7-ジクロロ-2-イソプロピル-3-(5-トリフ
ルオロメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルスルファニル)キノキサリン(78mg
、0.19ミリモル)溶液にトリエチルアミン(0.05ml、0.38ミリモル)を加え、次い
でヨードメタン(0.02ml、0.29ミリモル)を加えた。 反応物を窒素下、室温で一晩攪拌した。酢酸エチル:ヘキサン1:10を用いるフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を得た。1H NMR (
CDCl3): δ 1.45 (d, 6H)、3.37 (m, 1H)、4.03 (s, 3H)、7.78 (s, 1H)、8.15
(s, 1H)。 MS (APCl (M+H)+) m/z 422。The above 6,7-dichloro-2-isopropyl-3- (5-trifluoromethyl-4H-1,2,4-triazol-3-ylsulfanyl) quinoxaline (78 mg) in tetrahydrofuran (5 ml)
, 0.19 mmol) to the solution was added triethylamine (0.05 ml, 0.38 mmol) followed by iodomethane (0.02 ml, 0.29 mmol). The reaction was stirred overnight at room temperature under nitrogen. Purification by flash column chromatography using ethyl acetate: hexane 1:10 gave the title compound . 1 H NMR (
CDCl 3 ): δ 1.45 (d, 6H), 3.37 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 7.78 (s, 1H), 8.15
(s, 1H). MS (APCl (M + H) <+> ) m / z 422.

【０２７１】 例11 5-[6,7-ジクロロ-3-(1,4-ジオクサ-8-アザスピロ[4,5]デカ-8-イルメチルスルフ ァニル)-4H-1,2,4-チアジアゾール-3-イルアミン [0271] Example 11 5- [6,7-dichloro-3- (1,4 Jiokusa-8-azaspiro [4,5] dec-8-Irumechirusurufu Aniru)-4H-1,2,4-thiadiazol -3 -Ilamine

【化６１】 Embedded image

【０２７２】 DMF(5ml)中の2,6,7-トリクロロ-3-クロロメチルキノキサリン(107mg、0.38ミ
リモル)溶液に、3-アミノ-5-メルカプト-1,2,4-トリアゾール(44mg、0.38ミリモ
ル)を加え、次いでトリエチルアミン(0.05ml、0.38ミリモル)を加えた。5時間後
、アルミナに対して40％重量のフッ化カリウム(143mg、1.1ミリモル)を加え、次
いで1,4-ジオクサ-8-アザ-スピロ[4,5]デカン(0.05ml、0.42ミリモル)を加えた
。反応物を室温で一晩攪拌した。酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマト
グラフィーによって精製し、標題化合物を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.87 (m, 4H)、3.48 (m, 4H)、3.99 (s, 4H)、4.56 (s, 2H
)、7.92 (s, 1H)、7.99 (s, 1H)。 MS (APCl (M+H)+) m/z 468.1。To a solution of 2,6,7-trichloro-3-chloromethylquinoxaline (107 mg, 0.38 mmol) in DMF (5 ml) was added 3-amino-5-mercapto-1,2,4-triazole (44 mg, 0.38 mmol). Mmol), followed by triethylamine (0.05 ml, 0.38 mmol). After 5 hours, 40% by weight of potassium fluoride based on alumina (143 mg, 1.1 mmol) was added, followed by 1,4-dioxa-8-aza-spiro [4,5] decane (0.05 ml, 0.42 mmol). added. The reaction was stirred overnight at room temperature. Purification by flash column chromatography using ethyl acetate provided the title compound . 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.87 (m, 4H), 3.48 (m, 4H), 3.99 (s, 4H), 4.56 (s, 2H
), 7.92 (s, 1H), 7.99 (s, 1H). MS (APCl (M + H) <+> ) m / z 468.1.

【０２７３】 例12 3-(6,7-ジクロロ-3-イソプロピルキノキサリン-2-イルスルファニル)プロピオン 酸エチルエステル Example 12 Ethyl 3- (6,7-dichloro-3-isopropylquinoxalin-2-ylsulfanyl) propionate

【化６２】 Embedded image

【０２７４】 DMF中の6,7-ジクロロ-3-イソプロピルキノキサリン-2-チオール(36mg、0.13ミ
リモル)溶液に、炭酸カリウム(55mg、0.40ミリモル)を加え、次いでエチル-3-ブ
ロモプロピオネート(0.02ml、0.16ミリモル)を加えた。反応物を室温で4日間攪
拌した。酢酸エチル:ヘキサン1:40を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーによって精製し、標題化合物を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.27 (t, 3H)、1.34 (d, 6H)、2.82 (m, 2H)、3.37 (m, 1H
)、3.52 (m, 2H)、4.20 (m, 2H)、8.00 (s, 1H)、8.09 (s, 1H)。 MS (APCl (M+H)+) m/z 373。To a solution of 6,7-dichloro-3-isopropylquinoxaline-2-thiol (36 mg, 0.13 mmol) in DMF was added potassium carbonate (55 mg, 0.40 mmol), followed by ethyl-3-bromopropionate ( 0.02 ml, 0.16 mmol). The reaction was stirred at room temperature for 4 days. Purification by flash column chromatography using 1:40 ethyl acetate: hexane provided the title compound . 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.27 (t, 3H), 1.34 (d, 6H), 2.82 (m, 2H), 3.37 (m, 1H
), 3.52 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.09 (s, 1H). MS (APCl (M + H) <+> ) m / z 373.

【０２７５】 以下の例13〜17もまた本発明に従うさらなる化合物を製造する中間体として有
用である。The following examples 13-17 are also useful as intermediates for preparing further compounds according to the present invention.

【０２７６】 例13 2,6,7-トリクロロ-3-スチリルキノキサリン Example 13 2,6,7-Trichloro-3-styrylquinoxaline

【化６３】 Embedded image

【０２７７】 この化合物はCollins, J. L.; Dambek, P. J.; Goldstein, S. W.; Faraci, W
. S. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2, 915-8に記載の方法に従って製造した
。This compound is available from Collins, JL; Dambek, PJ; Goldstein, SW; Faraci, W
S. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2, 915-8.

【０２７８】 例14 2,6,7-トリクロロ-3-[2-(4-フルオロフェニル)ビニル]キノキサリン Example 14 2,6,7-Trichloro-3- [2- (4-fluorophenyl) vinyl] quinoxaline

【化６４】 Embedded image

【０２７９】 6,7-ジクロロ-3-メチル-1H-キノキサリン-2-オン(5g、22ミリモル)（Collins,
J. L.; Dambek, P. J.; Goldstein, S. W.; Faraci, W. S. Bioorg. Med. Chem
. Lett. 1992, 2, 915-8に記載のように製造）を氷酢酸(100ml)および98％硫酸(
10ml)の混合物に溶解した。4-フルオロベンズアルデヒド(2.3ml、22ミリモル)を
加え、得られた混合物を還流温度で3.5時間攪拌した。混合物を85℃まで放冷し
、次いで氷(500ml)の上に注いだ。固体を濾過し、水および酢酸エチルで洗浄し
、30℃で一晩真空乾燥させて6,7-ジクロロ-3-[2-(4-フルオロフェニル)ビニル]-
1H-キノキサリン-2-オン7.2g(99%)を得た。1 H NMR (DMSO-d6): δ 7.28 (t, 2H)、7.45 (s, 1H)、7.54 (d, 1H)、7.82 (dd,
2H)、8.00 (s, 1H)、8.07 (s, 1H)、12.6 (brs, 1H)。6,7-Dichloro-3-methyl-1H-quinoxalin-2-one (5 g, 22 mmol) (Collins,
JL; Dambek, PJ; Goldstein, SW; Faraci, WS Bioorg. Med. Chem.
Lett. 1992, 2, 915-8) was prepared using glacial acetic acid (100 ml) and 98% sulfuric acid (
10 ml). 4-Fluorobenzaldehyde (2.3 ml, 22 mmol) was added and the resulting mixture was stirred at reflux for 3.5 hours. The mixture was allowed to cool to 85 ° C. and then poured onto ice (500 ml). The solid is filtered, washed with water and ethyl acetate and dried in vacuo at 30 ° C. overnight to give 6,7-dichloro-3- [2- (4-fluorophenyl) vinyl]-
7.2 g (99%) of 1H-quinoxalin-2-one was obtained. 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 7.28 (t, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.82 (dd,
2H), 8.00 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 12.6 (brs, 1H).

【０２８０】 上記の6,7-ジクロロ-3-[2-(4-フルオロフェニル)ビニル]-1H-キノキサリン-2-
オン（2.0g、6ミリモル）、4-ジメチルアミノピリジン(0.2g)およびオキシ塩化
リン(POCl3)を混合し、30分間還流した。冷却後、この混合物を氷(500ml)上に注
いだ。固体を濾過し、水で洗浄し、30℃で一晩真空乾燥させて標題化合物1.8g(8
3%)を得た。1 H NMR (DMSO-d6): δ 7.34 (t, 2H)、7.71 (d, 1H)、7.92 (dd, 2H)、8.05 (d,
1H)、8.40 (s, 1H)、8.45 (s, 1H)。The above 6,7-dichloro-3- [2- (4-fluorophenyl) vinyl] -1H-quinoxaline-2-
One (2.0 g, 6 mmol), 4-dimethylaminopyridine (0.2 g) and phosphorus oxychloride (POCl 3 ) were mixed and refluxed for 30 minutes. After cooling, the mixture was poured on ice (500 ml). The solid was filtered, washed with water, and dried in vacuo at 30 ° C. overnight to afford 1.8 g of the title compound (8
3%). 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 7.34 (t, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.92 (dd, 2H), 8.05 (d,
1H), 8.40 (s, 1H), 8.45 (s, 1H).

【０２８１】 例15 2,6,7-トリクロロ-3-メチルキノキサリン Example 15 2,6,7-Trichloro-3-methylquinoxaline

【化６５】 Embedded image

【０２８２】 POCl3を6,7-ジクロロ-3-メチル-1H-キノキサリン-2-オン（10g、44ミリモル）
および4-ジメチルアミノピリジン(1g)に加え、この混合物を0.5時間還流した。
冷却後、混合物を氷(500ml)上に注ぎ、濾過し、水で洗浄して標題化合物を得た
。1 H NMR (DMSO-d6): δ 2.79 (s, 3H)、8.25 (s, 1H)、8.28 (s, 1H)。The POCl 3 was converted to 6,7-dichloro-3-methyl-1H-quinoxalin-2-one (10 g, 44 mmol)
And 4-dimethylaminopyridine (1 g), and the mixture was refluxed for 0.5 hour.
After cooling, the mixture was poured onto ice (500ml), filtered and washed with water to give the title compound . 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 2.79 (s, 3H), 8.25 (s, 1H), 8.28 (s, 1H).

【０２８３】 例16 2-クロロ-6,7-ジフルオロ-3-メチルキノキサリン Example 16 2-Chloro-6,7-difluoro-3-methylquinoxaline

【化６６】 Embedded image

【０２８４】 6,7-ジフルオロ-3-メチル-1H-キノキサリン-2-オン（2g、工程Ｉの一般法(A)
に従い、4,5-ジフルオロ-1,2-フェニレンジアミンおよびピルビン酸から製造）
をPOCl3(20ml)および4-ジメチルアミノピリジン(10モル%)と混合し、混合物を2
時間還流した。混合物を放冷し、氷(300ml)上に注ぎ、濾過し、水で洗浄して標
題化合物を得た。1 H NMR (DMSO-d6): δ 2.83 (s, 3H)、7.76 (m, 2H)。6,7-difluoro-3-methyl-1H-quinoxalin-2-one (2 g, general method (A) of Step I)
Manufactured from 4,5-difluoro-1,2-phenylenediamine and pyruvic acid according to
Was mixed with POCl 3 (20 ml) and 4-dimethylaminopyridine (10 mol%) and the mixture was
Refluxed for hours. The mixture was allowed to cool, poured onto ice (300 ml), filtered, washed with water gauge
The title compound was obtained. 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 2.83 (s, 3H), 7.76 (m, 2H).

【０２８５】 例17 2-クロロ-6,7-ジフルオロ-3-スチリルキノキサリン Example 17 2-chloro-6,7-difluoro-3-styrylquinoxaline

【化６７】 Embedded image

【０２８６】 6,7-ジフルオロ-3-メチル-1H-キノキサリン-2-オン(2g、10.2ミリモル)を氷酢
酸(40ml)および98％硫酸(4ml)の混合物に溶解した。ベンズアルデヒド(1.08g、1
0.2ミリモル)を加え、得られた混合物を還流温度で3.5時間攪拌した。混合物を8
5℃まで放冷し、次いで氷(400ml)の上に注いだ。固体を濾過し、水および酢酸エ
チルで洗浄し、30℃で一晩真空乾燥させて6,7-ジフルオロ-3-スチリル-1H-キノ
キサリン-2-オン2.5g(88%)を得た。1 H NMR (DMSO-d6): δ 7.20 (dd, 1H)、7.4-7.5 (m, 3H)、7.57 (d, 1H)、7.73
(d, 2H)、7.85 (dd, 1H)、8.04 (d, 1H)、12.6 (s, 1H)。6,7-Difluoro-3-methyl-1H-quinoxalin-2-one (2 g, 10.2 mmol) was dissolved in a mixture of glacial acetic acid (40 ml) and 98% sulfuric acid (4 ml). Benzaldehyde (1.08 g, 1
(0.2 mmol) was added and the resulting mixture was stirred at reflux for 3.5 hours. Mix 8
Allowed to cool to 5 ° C. and then poured onto ice (400 ml). The solid was filtered, washed with water and ethyl acetate, and dried in vacuo at 30 ° C. overnight to give 2.5 g (88%) of 6,7-difluoro-3-styryl-1H-quinoxalin-2-one. 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 7.20 (dd, 1H), 7.4-7.5 (m, 3H), 7.57 (d, 1H), 7.73
(d, 2H), 7.85 (dd, 1H), 8.04 (d, 1H), 12.6 (s, 1H).

【０２８７】 上記の6,7-ジフルオロ-3-スチリル-1H-キノキサリン-2-オン（2.65g、0.93ミ
リモル）を4-ジメチルアミノピリジン(0.27g)およびPOCl3(27ml)と混合し、混合
物を30分間還流した。冷却後、この混合物を氷(400ml)上に注ぎ、固体を濾過し
、水(3×)で洗浄し、一晩真空乾燥させた。酢酸エチル:へプタン1:20で溶出する
シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって標題化合物1.6g(56%)を得た
。1 H NMR (CDCl3): δ 7.4-7.5 (m, 3H)、7.65-7.75 (m, 4H)、7.84 (dd, 1H)、8.
08 (d, 1H)。The above 6,7-difluoro-3-styryl-1H-quinoxalin-2-one (2.65 g, 0.93 mmol) was mixed with 4-dimethylaminopyridine (0.27 g) and POCl 3 (27 ml) and the mixture Was refluxed for 30 minutes. After cooling, the mixture was poured onto ice (400ml), the solid was filtered, washed with water (3x) and dried in vacuo overnight. Column chromatography on silica gel, eluting with ethyl acetate: heptane 1:20, yielded 1.6 g (56%) of the title compound . 1 H NMR (CDCl 3): δ 7.4-7.5 (m, 3H), 7.65-7.75 (m, 4H), 7.84 (dd, 1H), 8.
08 (d, 1H).

【０２８８】 例18 2,6-トリクロロ-3-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルスルファニルメチル)キノ キサリン [0288] EXAMPLE 18 2,6-trichloro-3- (1-methyl -1H- tetrazol-5-ylsulfanylmethyl) Keno Kisarin

【化６８】 Embedded image

【０２８９】 DMF(7ml)中の2,6,7-トリクロロ-3-クロロメチルキノキサリン(500mg、1.78ミ
リモル)溶液に5-メルカプト-1-メチルテトラゾール(206mg、1.78ミリモル)を加
え、次いでトリエチルアミン(0.05ml、0.38ミリモル)を加えた。得られた暗色の
反応混合物を室温で5時間攪拌した。次ぎにこれを酢酸エチルと水とで分液した
。有機層を分離し、濃縮して油状物質を得た。この油状物質をカラムクロマトグ
ラフィー(酢酸エチル:ヘキサン1:2)によってさらに精製し、赤錆色の粉末として 標題化合物 を得た。1 H NMR (DMSO-d6): δ 3.91 (s, 3H)、4.90 (s, 2H)、8.30 (s, 1H)、8.36 (s,
1H)。 MS (APCl (M+H)+) m/z 360.9。2,6,7-Trichloro-3-chloromethylquinoxaline (500 mg, 1.78 mg) in DMF (7 ml)
5-mercapto-1-methyltetrazole (206 mg, 1.78 mmol) to the solution.
And then triethylamine (0.05 ml, 0.38 mmol) was added. The resulting dark
The reaction mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Then it was partitioned between ethyl acetate and water
. The organic layer was separated and concentrated to give an oil. This oil is purified by column chromatography.
Further purification by Raffy (ethyl acetate: hexane 1: 2) as a red rust powder Title compound I got1 H NMR (DMSO-d6): δ 3.91 (s, 3H), 4.90 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.36 (s,
1H). MS (APCl (M + H)+) m / z 360.9.

【０２９０】 例19 6,7-ジクロロ-2-メタンスルホニル-3-トリフルオロメチルキノキサリン Example 19 6,7-Dichloro-2-methanesulfonyl-3-trifluoromethylquinoxaline

【化６９】 Embedded image

【０２９１】 DMF(1ml)中の2,6,7-トリクロロ-3-トリフルオロメチルキノキサリン(64mg、0.
2ミリモル)溶液にメタンスルフィン酸、ナトリウム塩(43mg、0.4ミリモル)を加
えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いでこれを酢酸エチルと水とで分液し
た。有機層を分離し、濃縮して油状物質を得た。この油状物質をカラムクロマト
グラフィー(酢酸エチル:ヘキサン1:3)によってさらに精製し、白色の固体として 標題化合物 を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 3.54 (s, 3H)、8.40 (s, 1H)、8.48 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 344.9。[0291] 2,6,7-Trichloro-3-trifluoromethylquinoxaline (64 mg, 0.2 ml) in DMF (1 ml).
Methanesulfinic acid, sodium salt (43 mg, 0.4 mmol) was added to the solution.
I got it. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature, then it was partitioned between ethyl acetate and water.
Was. The organic layer was separated and concentrated to give an oil. This oil is purified by column chromatography.
Further purification by chromatography (ethyl acetate: hexane 1: 3) as a white solid Title compound I got1 H NMR (CDClThree): δ 3.54 (s, 3H), 8.40 (s, 1H), 8.48 (s, 1H). MS (APCl positive) 344.9.

【０２９２】 例20 6,7-ジクロロ-2-トリフルオロメチル-3-イソプロピルスルホニルキノキサリン Example 20 6,7-Dichloro-2-trifluoromethyl-3-isopropylsulfonylquinoxaline

【化７０】 Embedded image

【０２９３】 DMF(1ml)中の2,6,7-トリクロロ-3-トリフルオロメチルキノキサリン(74mg、0.
25ミリモル)溶液にイソプロピルメルカプタン、次いで炭酸カリウムを加えた。
反応混合物を室温で5時間放置した。水性の後処理によってから油状物質として
所望のスルフィドを得た。この油状物質を1,2-ジクロロメタン(2ml)に溶解した
。この溶液にmCPBA(0.5ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で3時間放置した
後、水性の後処理を行なってカラムクロマトグラフィーに付し、白色の固体とし
て標題化合物を得た。1 H NMR (CDCl3): 1.48 (d, 6H)、4.35 (m, 1H)、δ 8.39 (s, 1H)、8.47 (s, 1H
)。 MS (APCl (M+H)+) m/z 372.9。2,6,7-Trichloro-3-trifluoromethylquinoxaline (74 mg, 0.
To the solution (25 mmol) was added isopropyl mercaptan and then potassium carbonate.
The reaction mixture was left at room temperature for 5 hours. Aqueous work-up gave the desired sulfide as an oil. This oil was dissolved in 1,2-dichloromethane (2 ml). To this solution was added mCPBA (0.5 mmol). The reaction mixture was left at room temperature for 3 hours, subjected to aqueous work-up and subjected to column chromatography to give the title compound as a white solid. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1.48 (d, 6H), 4.35 (m, 1H), δ 8.39 (s, 1H), 8.47 (s, 1H
). MS (APCl (M + H) <+> ) m / z 372.9.

【０２９４】 例21 5-(3,6,7-トリクロロキノキサリン-2-イルメチルスルファニル)-1H-1,2,4-トリ
アゾール-3-イルアミン Example 21 5- (3,6,7-Trichloroquinoxalin-2-ylmethylsulfanyl) -1H-1,2,4-tri
Azol-3-ylamine

【化７１】 Embedded image

【０２９５】 2,6,7-トリクロロ-3-クロロメチルキノキサリン(105mg、0.37ミリモル)および
3-アミノ-5-メルカプト-1,2,4-トリアゾール(48mg、0.41ミリモル)をDMF(5ml)に
溶解した。トリエチルアミン(0.2ml、1.1ミリモル)を加え、暗褐色の溶液を室温
で一晩放置した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、残渣を酢酸エチルおよび水に取
った。層を分離して水層を酢酸エチルで2回抽出した。合した有機抽出物を真空
濃縮し、酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣
を精製して標題化合物を得た。1 H NMR (MeOH-d4): δ 4.61 (s, 2H)、8.17 (s, 2H)。 MS (APCl (M+H)+) m/z 360.9。2,6,7-Trichloro-3-chloromethylquinoxaline (105 mg, 0.37 mmol) and
3-Amino-5-mercapto-1,2,4-triazole (48 mg, 0.41 mmol) was dissolved in DMF (5 ml). Triethylamine (0.2 ml, 1.1 mmol) was added and the dark brown solution was left at room temperature overnight. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was taken up in ethyl acetate and water. The layers were separated and the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic extracts were concentrated in vacuo and the residue was purified by flash column chromatography using ethyl acetate to give the title compound . 1 H NMR (MeOH-d 4 ): δ 4.61 (s, 2H), 8.17 (s, 2H). MS (APCl (M + H) <+> ) m / z 360.9.

【０２９６】 例22 6-クロロ-2-メチル-3-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イルスルファニル)キ ノキサリン [0296] Example 22 6-Chloro-2-methyl-3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylsulfanyl) key Nokisarin

【化７２】 Embedded image

【０２９７】 工程1: ピルビン酸エチル(4.2ml、39ミリモル)をメタノール(100ml)中の4-クロロ-1,2
-フェニレンジアミン(5.0g、35ミリモル)溶液に加えた。混合物を室温で4時間攪
拌した。沈殿を濾別し、メタノールで洗浄し、乾燥させて7-クロロ-3-メチル-キ
ノキサリン-2(1H)-オンおよび6-クロロ-3-メチル-キノキサリン-2(1H)-オンのそ
れぞれの6：4混合物4.95g(73%)を得た。この混合物(2.0g、10.28ミリモル)の一
部をフェニルホスホン酸ジクロリド(4.0g、20.55ミリモル)と150℃で4時間反応
させた。混合物を冷却し、水(75ml)を加え、アンモニア水でpHを7に調節した。
沈殿を濾別し、水で洗浄した。生成物を酢酸エチル:ヘキサン1:9を用いるフラッ
シュカラムクロマトグラフィーによって精製し、2,6-ジクロロ-3-メチルキノキ
サリンおよび3,6-ジクロロ-2-メチルキノキサリンをそれぞれ得た。Step 1: Ethyl pyruvate (4.2 ml, 39 mmol) in 4-chloro-1,2 in methanol (100 ml)
-Phenylenediamine (5.0 g, 35 mmol) in solution. The mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The precipitate was filtered off, washed with methanol, dried and dried for each of 7-chloro-3-methyl-quinoxalin-2 (1H) -one and 6-chloro-3-methyl-quinoxalin-2 (1H) -one. 4.95 g (73%) of a 6: 4 mixture were obtained. A portion of this mixture (2.0 g, 10.28 mmol) was reacted with phenylphosphonic dichloride (4.0 g, 20.55 mmol) at 150 ° C. for 4 hours. The mixture was cooled, water (75 ml) was added and the pH was adjusted to 7 with aqueous ammonia.
The precipitate was filtered off and washed with water. The product was purified by flash column chromatography using ethyl acetate: hexane 1: 9 to give 2,6-dichloro-3-methylquinoxaline and 3,6-dichloro-2-methylquinoxaline, respectively.

【０２９８】 2,6-ジクロロ-3-メチルキノキサリン：淡赤色の固体 融点128〜9℃(Litt. 融
点128〜9℃；Heterocycles 23(8)、2069-2074、1985)。2,6-Dichloro-3-methylquinoxaline: pale red solid, melting point 128-9 ° C. (Litt. Melting point 128-9 ° C .; Heterocycles 23 (8), 2069-2074, 1985).

【０２９９】 3,6-ジクロロ-2-メチルキノキサリン：赤色の固体 融点124〜6℃。1H NMR (C
DCl3): δ 2.85 (s, 3H)、7.69 (dd, 1H)、7.96 (d, 1H)、7.98 (d, 1H)。3,6-Dichloro-2-methylquinoxaline: red solid, mp 124-6 ° C. 1 H NMR (C
DCl 3 ): δ 2.85 (s, 3H), 7.69 (dd, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.98 (d, 1H).

【０３００】 工程2: アセトン(3ml)中の3,6-ジクロロ-2-メチルキノキサリン(43mg、0.202ミリモル
)、炭酸カリウム(56mg、0.404ミリモル)および2-メルカプト-5-メチルチアジア
ゾール(27mg、0.202ミリモル)の混合物をフッ化セシウム(37mg、0.242ミリモル)
およびDMF2滴を添加しながら攪拌した。混合物を攪拌し、50℃で一晩加熱した。
冷却した混合物をデカライトで濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を酢酸エチル:
トルエン1:9を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、標
題化合物29mg(47%)を得た。 融点： 194.5-196.5℃.1H NMR (DMSO-d6) 2.78 (s, 3H)、2.86 (s, 3H)、7.86 (
dd, 1H)、8.08 (d, 1H)、8.17 (d, 1H)。Step 2: 3,6-Dichloro-2-methylquinoxaline (43 mg, 0.202 mmol, in acetone (3 ml)
), Potassium carbonate (56 mg, 0.404 mmol) and 2-mercapto-5-methylthiadiazole (27 mg, 0.202 mmol) in cesium fluoride (37 mg, 0.242 mmol)
And stirred while adding 2 drops of DMF. The mixture was stirred and heated at 50 ° C. overnight.
The cooled mixture was filtered over decalite and the filtrate was evaporated. Residue in ethyl acetate:
Toluene 1: 9 was purified by flash column chromatography using standard
29 mg (47%) of the title compound were obtained. Melting point: 194.5-196.5 ° C. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) 2.78 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 7.86 (
dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.17 (d, 1H).

【０３０１】 例23 6-クロロ-3-メチル-2-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イルスルファニル)キ ノキサリン [0301] Example 23 6-chloro-3-methyl-2- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylsulfanyl) key Nokisarin

【化７３】 Embedded image

【０３０２】 2,6-ジクロロ-3-メチルキノキサリンを、例22工程2に記載の方法と同様にして
2-メルカプト-5-メチルチアジアゾールと反応させて標題化合物18mg(42%)を得た
。 融点： 189-90℃.1H NMR (DMSO-d6) δ 2.77 (s, 3H)、2.84 (s, 3H)、7.83 (dd
, 1H)、8.07 (d, 1H)、8.16 (d, 1H)。The 2,6-dichloro-3-methylquinoxaline was prepared analogously to the method described in Example 22, Step 2.
Reaction with 2-mercapto-5-methylthiadiazole afforded 18 mg (42%) of the title compound . Melting point: 189-90 ° C. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 2.77 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 7.83 (dd
, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.16 (d, 1H).

【０３０３】 例24 6-クロロ-2-メトキシ-3-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イルスルファニル) キノキサリン Example 24 6-Chloro-2-methoxy-3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylsulfanyl) quinoxaline

【化７４】 Embedded image

【０３０４】 工程1: 乾燥メタノール(70ml)中の2,3,6-トリクロロキノキサリン(J. Med. Chem. 33,
2240-54, 1990)(5.84g、25ミリモル)の懸濁液を、メタノール性のナトリウムメ
トキシド(30ミリモル)(ナトリウム0.7gおよび乾燥メタノール70mlから製造)を添
加しながら5時間にわたって50℃で攪拌した。添加が完了したら、加熱および攪
拌をさらに16時間続けた。この混合物を氷浴中で冷却し、沈殿を濾別し、少量の
メタノールで洗浄し、乾燥させて2,3-ジメトキシ-6-クロロキノキサリン、2,6-
ジクロロ-3-メトキシキノキサリンおよび3,6-ジクロロ-2-メトキシキノキサリン
をそれぞれ含んでなる混合物4.28gを得た。Step 1: 2,3,6-Trichloroquinoxaline (J. Med. Chem. 33, 70%) in dry methanol (70 ml)
2240-54, 1990) (5.84 g, 25 mmol) was added at 50 ° C. for 5 hours while adding methanolic sodium methoxide (30 mmol) (prepared from 0.7 g sodium and 70 ml dry methanol). Stirred. Upon completion of the addition, heating and stirring were continued for an additional 16 hours. The mixture is cooled in an ice bath, the precipitate is filtered off, washed with a little methanol and dried to give 2,3-dimethoxy-6-chloroquinoxaline, 2,6-
4.28 g of a mixture respectively comprising dichloro-3-methoxyquinoxaline and 3,6-dichloro-2-methoxyquinoxaline were obtained.

【０３０５】 後者の混合物3gをトルエン:ヘキサン7:3を溶出剤として用いるフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーによって精製して純粋な3,6-ジクロロ-2-メトキシキノキ
サリンを得た。 融点： 113-4℃(メタノール).1H NMR (CDCl3): δ4.18 (s, 3H)、7.54 (dd, 1H)
、7.88 (d, 1H)、7.89 (d, 1H)。The latter mixture (3 g) was purified by flash column chromatography using toluene: hexane 7: 3 as eluent to give pure 3,6-dichloro-2-methoxyquinoxaline. Melting point: 113-4 ° C (methanol). 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 4.18 (s, 3H), 7.54 (dd, 1H)
, 7.88 (d, 1H), 7.89 (d, 1H).

【０３０６】 工程2: アセトン3ml中の3,6-ジクロロ-2-メトキシキノキサリン(50mg、0.218ミリモル
)、炭酸カリウム(31mg、0.224ミリモル)および2-メルカプト-5-メチルチアジア
ゾール(31mg、0.219ミリモル)の混合物を、フッ化セシウム(40mg、0.262ミリモ
ル)およびDMF2滴を添加しながら攪拌した。混合物を攪拌し、50℃で16時間加熱
した。冷却した混合物を濾過し、アセトンで洗浄した。有機溶液を蒸発させて残
渣をメタノールから結晶化させて灰白色の結晶として標題化合物13mg(18%)を得
た。 融点： 186-8℃.1H NMR (CDCl3): δ 2.90 (s, 3H)、4.20 (s, 3H)、7.52 (dd,
1H)、7.87 (d, 1H)、7.88 (d, 1H)。Step 2: 3,6-dichloro-2-methoxyquinoxaline (50 mg, 0.218 mmol
), Potassium carbonate (31 mg, 0.224 mmol) and 2-mercapto-5-methylthiadiazole (31 mg, 0.219 mmol) were stirred while adding cesium fluoride (40 mg, 0.262 mmol) and 2 drops of DMF. The mixture was stirred and heated at 50 ° C. for 16 hours. The cooled mixture was filtered and washed with acetone. The organic solution was evaporated and the residue was crystallized from methanol to give 13 mg (18%) of the title compound as off-white crystals. Melting point: 186-8 ° C. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 2.90 (s, 3H), 4.20 (s, 3H), 7.52 (dd,
1H), 7.87 (d, 1H), 7.88 (d, 1H).

【０３０７】 例25 2,6-ジクロロキノリン-3-カルボアルデヒド Example 25 2,6-Dichloroquinoline-3-carbaldehyde

【化７５】 Embedded image

【０３０８】 POCl3(31.1g、210ミリモル)を温度を5℃未満に維持しつつDMF(6.5g、90ミリモ
ル)に加えた。4-クロロアセトアニリド(5.07g、30ミリモル)を一度に加え、反応
混合物を75℃で4時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、氷上に注いだ。
分離した結晶を濾過し、乾燥させた。収量220mg。融点188〜190℃。POCl 3 (31.1 g, 210 mmol) was added to DMF (6.5 g, 90 mmol) while maintaining the temperature below 5 ° C. 4-Chloroacetanilide (5.07 g, 30 mmol) was added in one portion and the reaction mixture was heated at 75 ° C. for 4 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and poured on ice.
The separated crystals were filtered and dried. Yield 220mg. 188-190 ° C.

【０３０９】 例26 2,6,7-トリクロロキノリン-3-カルボアルデヒド Example 26 2,6,7-Trichloroquinoline-3-carbaldehyde

【化７６】 Embedded image

【０３１０】 例25に記載のものと同様の方法で、3,4-ジクロロ-アセトアニリドから出発し
て標題化合物を製造した。融点190〜1℃。The title compound was prepared in a similar manner as described in Example 25, starting from 3,4-dichloro-acetanilide. 190-1 ° C.

【０３１１】 例27 2-クロロ-6-エトキシキノリン-3-カルボアルデヒド Example 27 2-chloro-6-ethoxyquinoline-3-carbaldehyde

【化７７】 Embedded image

【０３１２】 例25に記載のものと同様の方法で、4-エトキシ-アセトアニリドから出発して
標題化合物を製造した。融点163〜4℃。In a manner similar to that described in Example 25, starting from 4-ethoxy-acetanilide
Title compoundWas manufactured. 163-4 ° C.

【０３１３】 例28 2-クロロ-6-エトキシキノリン-3-カルボアルデヒド-O-メチル-オキシム Example 28 2-Chloro-6-ethoxyquinoline-3-carbaldehyde-O-methyl-oxime

【化７８】 Embedded image

【０３１４】 エタノール中の2-クロロ-6-エトキシキノリン-3-カルボアルデヒド(0.235g、1
.0ミリモル)溶液にO-メチルヒドロキシアミンヒドロクロリド(0.1g、1.1ミリモ
ル)を加えた。反応混合物を0.5時間加熱還流した。室温まで冷却後、沈殿した化
合物を濾過して乾燥させた。収量180mg。融点142〜4℃。2-Chloro-6-ethoxyquinoline-3-carbaldehyde in ethanol (0.235 g, 1
0.0 mmol) solution was added O-methylhydroxyamine hydrochloride (0.1 g, 1.1 mmol). The reaction mixture was heated at reflux for 0.5 hours. After cooling to room temperature, the precipitated compound was filtered and dried. Yield 180mg. 142-4 [deg.] C.

【０３１５】 例29 6-クロロ-2-メチルスルファニルキノリン-3-カルボアルデヒド Example 29 6-Chloro-2-methylsulfanylquinoline-3-carbaldehyde

【化７９】 Embedded image

【０３１６】 DMF(5ml)中の2,6-ジクロロキノリン-3-カルボアルデヒド(113mg、0.5ミリモル
)溶液に水硫化ナトリウム九水和物(105mg、1.5ミリモル)および炭酸カリウム(25
0mg)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、ヨウ化メチル(260mg、2.0ミリ
モル)を加えた。水を加え、分離した化合物を濾別し、乾燥させ、エタノールか
ら再結晶化した。収量70mg。融点154〜5℃。2,6-Dichloroquinoline-3-carbaldehyde (113 mg, 0.5 mmol) in DMF (5 ml)
) Solution into sodium hydrosulfide nonahydrate (105 mg, 1.5 mmol) and potassium carbonate (25 mg).
0 mg) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and methyl iodide (260 mg, 2.0 mmol) was added. Water was added and the separated compound was filtered off, dried and recrystallized from ethanol. Yield 70mg. Mp 154-5 ° C.

【０３１７】 例30 6-エトキシ-2-メチルスルファニルキノリン-3-カルボアルデヒド Example 30 6-ethoxy-2-methylsulfanylquinoline-3-carbaldehyde

【化８０】 Embedded image

【０３１８】 例29に記載のものと同様の方法で、2-クロロ-6-エトキシキノリン-3-カルボア
ルデヒドから出発して標題化合物を製造した。融点124〜5℃。In a manner similar to that described in Example 29, the title compound was prepared starting from 2-chloro-6-ethoxyquinoline-3-carbaldehyde. 124-5 ° C.

【０３１９】 例31 6,7-ジクロロ-3-メチルスルホニルキノキサリン-2-カルボン酸エチルエステル Example 31 6,7-Dichloro-3-methylsulfonylquinoxaline-2-carboxylic acid ethyl ester

【化８１】 Embedded image

【０３２０】 および 例32 6,7-ジクロロ-3-メチルスルホニルキノキサリン-2-カルボン酸エチルエステル-N 4-オキシド And Example 32 6,7-Dichloro-3-methylsulfonylquinoxaline-2-carboxylic acid ethyl ester-N 4 -oxide

【化８２】 Embedded image

【０３２１】 DMF(2.5ml)中のエチル3,6,7-トリクロロキノキサリニルカルボキシレート(182
mg、0.6ミリモル)溶液にNaHS.2H2O(110.4mg、1.2ミリモル)を加えた。反応混合
物を室温で3時間攪拌し、水と酢酸エチルとで分液した。有機層を濃縮して赤色
の固体を得た。さらなる精製を行わずに、この赤色固体を酢酸エチル(3ml)に再
び溶解した。大過剰のヨードメタン(2m)を上記溶液に加え、次ぎに大過剰のトリ
エチルアミン(2ml)を加えた。赤色は直ちに黄色みを帯びた。次ぎに、反応混合
物を水で一回洗浄し、濃縮して黄色い油状物質を得、これをジクロロメタン(2ml
)に溶解した。これにmCPBA(440mg、純度47%、1.2ミリモル)を加えた。反応混合
物を室温で2時間攪拌し、濃縮して固体を得た。この固体を酢酸エチル:ヘキサン
(1:3)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、例31および32の混合
物を9:1の割合で白色の固体として得た。この2つの化合物をHPLCで分離した。 例31：1H NMR (CDCl3): δ 1.5 (t, 3H)、3.4 (s, 3H)、4.6 (q, 2H)、8.4 (s,
2H); MS (APCl 正極性) 349。 例32：1H NMR (CDCl3): δ 1.5 (t, 3H)、3.6 (s, 3H)、4.5 (q, 2H)、8.2 (s,
1H)、8.4 (s, 1H); MS (APCl 正極性) 365。Ethyl 3,6,7-trichloroquinoxalinylcarboxylate (182 in DMF (2.5 ml)
mg, 0.6 mmol) was added NaHS.2H 2 O (110.4mg, was added 1.2 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours, and partitioned between water and ethyl acetate. The organic layer was concentrated to give a red solid. This red solid was redissolved in ethyl acetate (3 ml) without further purification. A large excess of iodomethane (2m) was added to the above solution, followed by a large excess of triethylamine (2ml). The red color immediately became yellowish. The reaction mixture was then washed once with water and concentrated to give a yellow oil, which was diluted with dichloromethane (2 ml
). To this was added mCPBA (440 mg, 47% purity, 1.2 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours and concentrated to give a solid. Ethyl acetate: hexane
Purification by column chromatography using (1: 3) gave the mixture of Examples 31 and 32 in 9: 1 ratio as a white solid. The two compounds were separated by HPLC. Example 31: 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.5 (t, 3H), 3.4 (s, 3H), 4.6 (q, 2H), 8.4 (s,
2H); MS (APCl positive) 349. Example 32: 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.5 (t, 3H), 3.6 (s, 3H), 4.5 (q, 2H), 8.2 (s,
1H), 8.4 (s, 1H); MS (APCl positive) 365.

【０３２２】 例33 6,7-ジクロロ-2-メチル-3-(イソブチル-1-スルホニル)キノキサリン Example 33 6,7-Dichloro-2-methyl-3- (isobutyl-1-sulfonyl) quinoxaline

【化８３】 Embedded image

【０３２３】 例20に記載のものと同様の方法を用いて、標題化合物を白色の粉末として合成
した。1 H NMR (CDCl3): δ 1.2 (d, 6H)、2.5 (m, 1H)、3.6 (d, 2H)、8.4 (s, 1H)、8
.5 (s, 1H); MS (APCl 正極性) 387。Using a method similar to that described in Example 20, the title compound was synthesized as a white powder. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.2 (d, 6H), 2.5 (m, 1H), 3.6 (d, 2H), 8.4 (s, 1H), 8
.5 (s, 1H); MS (APCl positive) 387.

【０３２４】 例34 t-ブチル-2-{[6,7-ジクロロ-3-（トリフルオロメチル）-2-キノキサリニル]スル ホニル}カルバミン酸エチル [0324] EXAMPLE 34 t-Butyl 2 - {[6,7-dichloro-3- (trifluoromethyl) -2-quinoxalinyl] sul Honiru} ethylcarbamate

【化８４】 Embedded image

【０３２５】 DMF(3ml)中の2,6,7-トリクロロ-3-トリフルオロメチルキノキサリン(100mg、0
.33ミリモル)溶液に、アルミナに対して40%重量のフッ化カリウム小さじ1を加え
、次いでt-ブチルN-(2-メルカプトエチル)カルバミン酸(0.06ml、0.37ミリモル)
を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空蒸発させ、残渣を酢酸
エチルに溶解した。水を加え、層を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。
有機層を結合および濃縮した後、粗アルキル化物を1,2-ジクロロエタン(5ml)に
溶解し、次いでmCPBA(574mg、1.32ミリモル)を加え、この混合物を室温で一晩攪
拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加してクエンチした。
層を分離して水層を1,2-ジクロロエタンで2回抽出した。生成物を酢酸エチル:ヘ
キサン1:5を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。1 H NMR (CDCl3): δ 0.39 (s, 9H)、3.80 (m, 2H)、3.99 (m, 2H)、5.20 (bs, 1
H)、8.44 (s, 1H)、8.47 (s, 1H). MS (APCl 負極性) 472.9。[0325] 2,6,7-Trichloro-3-trifluoromethylquinoxaline (100 mg, 0 mg) in DMF (3 ml)
(0.33 mmol) solution, 1 teaspoon of potassium fluoride at 40% weight to alumina was added, followed by t-butyl N- (2-mercaptoethyl) carbamic acid (0.06 ml, 0.37 mmol)
Was added. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent was evaporated in vacuo and the residue was dissolved in ethyl acetate. Water was added, the layers were separated, and the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate.
After combining and concentrating the organic layers, the crude alkylate was dissolved in 1,2-dichloroethane (5 ml), then mCPBA (574 mg, 1.32 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was quenched by the addition of saturated aqueous sodium bicarbonate.
The layers were separated and the aqueous layer was extracted twice with 1,2-dichloroethane. The product was purified by flash column chromatography using ethyl acetate: hexane 1: 5. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 0.39 (s, 9H), 3.80 (m, 2H), 3.99 (m, 2H), 5.20 (bs, 1
H), 8.44 (s, 1H), 8.47 (s, 1H). MS (APCl negative) 472.9.

【０３２６】 例35 2-{[2,4-ビス(トリフルオロメチル）ベンジル]スルホニル}-6,7-ジクロロ-3-(ト リフルオロメチル)キノキサリン [0326] Example 35 2 - {[2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] sulfonyl} -6,7-dichloro-3- (vii trifluoromethyl) quinoxaline

【化８５】 Embedded image

【０３２７】 DMF(2.5ml)中の6,7-ジクロロ-3-トリフルオロメチル-2-メルカプトキノキサリ
ン(35mg、0.12ミリモル)溶液に、炭酸カリウム小さじ1を加え、次いで2,4-ビス(
トリフルオロメチル)ベンジルブロミド(0.04ml、0.13ミリモル)を加えた。反応
混合物を室温で5時間攪拌した。溶媒を真空蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解
し、水を加えた。層を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合した有機層
を減圧下で濃縮して淡黄色の固体を得た。粗アルキル化物を1,2-ジクロロエタン
(5ml)に溶解し、これにmCPBA(1.1g、1.3ミリモル)を加えた。この酸化反応を室
温で一晩攪拌した。反応物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加してクエンチ
した。層を分離して水層を1,2-ジクロロエタンで2回抽出した。合した有機層を
減圧下で濃縮して淡黄色の固体を得た。生成物をHPLCによって精製した。1 H NMR (CDCl3): δ 5.29 (s, 2H)、7.89 (m, 1H)、8.01 (m, 2H)、8.39 (s, 1H
)、8.50 (s, 1H). MS (APCl 負極性) 555.8。To a solution of 6,7-dichloro-3-trifluoromethyl-2-mercaptoquinoxaline (35 mg, 0.12 mmol) in DMF (2.5 ml) was added 1 teaspoon of potassium carbonate followed by 2,4-bis (
(Trifluoromethyl) benzyl bromide (0.04 ml, 0.13 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The solvent was evaporated in vacuo, the residue was dissolved in ethyl acetate and water was added. The layers were separated and the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were concentrated under reduced pressure to give a pale yellow solid. Crude alkylated product is 1,2-dichloroethane
(5 ml), and mCPBA (1.1 g, 1.3 mmol) was added thereto. The oxidation reaction was stirred overnight at room temperature. The reaction was quenched by the addition of saturated aqueous sodium bicarbonate. The layers were separated and the aqueous layer was extracted twice with 1,2-dichloroethane. The combined organic layers were concentrated under reduced pressure to give a pale yellow solid. The product was purified by HPLC. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 5.29 (s, 2H), 7.89 (m, 1H), 8.01 (m, 2H), 8.39 (s, 1H)
), 8.50 (s, 1H). MS (APCl negative) 555.8.

【０３２８】 例36 2,6,7-トリクロロ-3-イソプロピルキノキサリン Example 36 2,6,7-Trichloro-3-isopropylquinoxaline

【化８６】 Embedded image

【０３２９】 一般法(A)に従って標題化合物を製造した。1 H NMR (CDCl3): δ 8.2 (s, 1H)、8.1 (s, 1H)、3.7 (m, 1H)、1.4 (d, 6H)。
MS APCl (275)。The title compound was prepared according to the general method (A). 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 8.2 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 3.7 (m, 1H), 1.4 (d, 6H).
MS APCl (275).

【０３３０】 例37 2,6,7-トリクロロ-3-ベンジルキノキサリン Example 37 2,6,7-Trichloro-3-benzylquinoxaline

【化８７】 Embedded image

【０３３１】 一般法(A)に従って標題化合物を製造した。1 H NMR (CDCl3): δ 8.0 (s, 1H)、7.9 (s, 1H)、7.2 (m, 5H)、4.3 (s, 2H)。
MS APCl (323.5)。The title compound was prepared according to the general method (A). 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 8.0 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.2 (m, 5H), 4.3 (s, 2H).
MS APCl (323.5).

【０３３２】 例38 2,6,7-トリクロロ-3-(フラン-2-イル)キノキサリン Example 38 2,6,7-Trichloro-3- (furan-2-yl) quinoxaline

【化８８】 Embedded image

【０３３３】 一般法(A)従って標題化合物を製造した。1 H NMR (CDCl3) δ 8.3 (s, 1H)、8.0 (s, 1H)、7.7 (m, 1H)、7.6 (m, 1H)、6.
6 (m, 1H)。 MS APCl (301)。The title compound was prepared according to general method (A). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 8.3 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 6.
6 (m, 1H). MS APCl (301).

【０３３４】 例39 2,6,7-トリクロロ-3-フェニルキノキサリン Example 39 2,6,7-Trichloro-3-phenylquinoxaline

【化８９】 Embedded image

【０３３５】 一般法(A)に従って標題化合物を製造した。1 H NMR (CDCl3): δ 8.2 (s, 1H)、8.1 (s, 1H)、7.8 (m, 2H)、7.5 (m, 3H)。
MS APCl (309)。The title compound was prepared according to the general method (A). 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 8.2 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.8 (m, 2H), 7.5 (m, 3H).
MS APCl (309).

【０３３６】 例40 2,6,7-トリクロロキノキサリン Example 40 2,6,7-Trichloroquinoxaline

【化９０】 Embedded image

【０３３７】 一般法(A)に従って標題化合物を製造した。1 H NMR (CDCl3): δ 8.7 (s, 1H)、8.2 (s, 1H)、8.1 (s, 1H)。 GCMS (232)。The title compound was prepared according to the general method (A). 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 8.7 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.1 (s, 1H). GCMS (232).

【０３３８】 例41 2,6,7-トリクロロ-3-クロロメチルキノキサリン Example 41 2,6,7-Trichloro-3-chloromethylquinoxaline

【化９１】 Embedded image

【０３３９】 一般法(A)に従って標題化合物を製造した。1 H NMR (DMSO-d6): δ 8.6 (s, 1H)、8.5 (s, 1H)、5.1 (s, 2H)。The title compound was prepared according to the general method (A). 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.6 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 5.1 (s, 2H).

【０３４０】 例42 2,6,7-トリクロロ-3-エトキシカルボニルキノキサリン Example 42 2,6,7-Trichloro-3-ethoxycarbonylquinoxaline

【化９２】 Embedded image

【０３４１】 一般法(A)に従って標題化合物を製造した。1 H NMR (CDCl3): δ 8.3 (s, 1H)、8.1 (s, 1H)、4.5 (q, 2H)、1.4 (t, 3H)。
MS (305.1)。The title compound was prepared according to the general method (A). 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 8.3 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 4.5 (q, 2H), 1.4 (t, 3H).
MS (305.1).

【０３４２】 例43 2,6,7-トリクロロ-3-トリフルオロメチルキノキサリン Example 43 2,6,7-Trichloro-3-trifluoromethylquinoxaline

【化９３】 Embedded image

【０３４３】 一般法(A)に従って標題化合物を製造した。1 H NMR (CDCl3): δ 8.4 (s, 1H)、8.2 (s, 1H)。 MS APCl (300)。The title compound was prepared according to the general method (A). 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 8.4 (s, 1H), 8.2 (s, 1H). MS APCl (300).

【０３４４】 例44 2-クロロ-3-イソプロピルキノキサリン Example 44 2-Chloro-3-isopropylquinoxaline

【化９４】 Embedded image

【０３４５】 一般法(A)に従って標題化合物を製造した。1 H NMR (CDCl3): δ 8.1 (d, 1H)、8.0 (d, 1H)、7.8 (m, 2H)、3.7 (m, 1H)、1
.5 (d, 6H)。 GCMS (204.6)。The title compound was prepared according to the general method (A). 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 8.1 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.8 (m, 2H), 3.7 (m, 1H), 1
.5 (d, 6H). GCMS (204.6).

【０３４６】 例45 2-クロロ-6,7-メトキシ-フェニルキノキサリン Example 45 2-Chloro-6,7-methoxy-phenylquinoxaline

【化９５】 Embedded image

【０３４７】 一般法(A)に従って標題化合物を製造した。1 H NMR (CDCl3): 7.9 (m, 2H)、7.5 (m, 3H)、7.4 (s, 1H)、7.3 (s, 1H)、4.1
(d, 6H)。 MS APCl (301.6)。The title compound was prepared according to the general method (A). 1 H NMR (CDCl 3 ): 7.9 (m, 2H), 7.5 (m, 3H), 7.4 (s, 1H), 7.3 (s, 1H), 4.1
(d, 6H). MS APCl (301.6).

【０３４８】 例46 2,6-ジクロロ-3-メチルキノキサリン Example 46 2,6-Dichloro-3-methylquinoxaline

【化９６】 Embedded image

【０３４９】 一般法(A)に従って標題化合物を製造した。The title compound was prepared according to the general method (A).

【０３５０】 例４７ 2,7-ジクロロ-3-メトキシキノキサリン Example 47 2,7-Dichloro-3-methoxyquinoxaline

【化９７】 Embedded image

【０３５１】 一般法(A)に従って標題化合物を製造した。The title compound was prepared according to the general method (A).

【０３５２】 例48 2,6,7-トリクロロ-3-[(4-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イルスルフ
ァニル)メチル]キノキサリン Example 48 2,6,7-Trichloro-3-[(4-amino-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-3-ylsulf
Anil) methyl] quinoxaline

【化９８】 Embedded image

【０３５３】 例18に従い、4-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-チオールを用いて標 題化合物 を製造した。1 H NMR (DMSO-d6): δ 13.27 (b, 1H)、8.43 (s, 1H)、8.42 (s, 1H)、7.97 (s,
1H)、7.50 (b, 2H)、4.87 (s, 2H)。 MS (412)。[0353] In accordance with Example 18, was prepared target title compound using 4-amino--1H- pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-6-thiol. 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 13.27 (b, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.97 (s,
1H), 7.50 (b, 2H), 4.87 (s, 2H). MS (412).

【０３５４】 例49 2,6,7-トリクロロ-3-[(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イル)スルファニル)メチ ル]キノキサリン [0354] Example 49 2,6,7-trichloro-3 - [(1-phenyl -1H- tetrazol-5-yl) sulfanyl) methylation] quinoxaline

【化９９】 Embedded image

【０３５５】 例18に従い、1-フェニル-1H-テトラゾール-5-チオールを用いて標題化合物を
製造した。1 H NMR (DMSO-d6) : δ.44 (s, 1H)、8.42 (s, 1H)、7.67 (m, 5H)、5.07 (s, 2
H)。 MS APCl (423)。The title compound was prepared according to Example 18 using 1-phenyl-1H-tetrazole-5-thiol. 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ.44 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.67 (m, 5H), 5.07 (s, 2)
H). MS APCl (423).

【０３５６】 例50 6,7-ジクロロ-3-イソプロピル-2-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)スル ファニルキノキサリン [0356] Example 50 6,7-dichloro-3-isopropyl-2- (5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl) sulfanyl Lucino quinoxaline

【化１００】 Embedded image

【０３５７】 例1に記載の方法を用いて標題化合物を製造した。1 H NMR (MeOH-d4): δ 8.1 (s, 1H)、7.9 (s, 1H)、3.3 (m, 1H)、1.4 (s, 6H)
。 MS (372.3)。The title compound was prepared using the method described in Example 1. 1 H NMR (MeOH-d 4 ): δ 8.1 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 3.3 (m, 1H), 1.4 (s, 6H)
. MS (372.3).

【０３５８】 例51 6,7-ジクロロ-3-イソプロピル-2-(5-シクロプロピルメチルカルボニルアミノ-1, 3,4-チアジアゾール-2-イル)スルファニルキノキサリン Example 51 6,7-Dichloro-3-isopropyl-2- (5-cyclopropylmethylcarbonylamino -1,3,4-thiadiazol-2-yl) sulfanylquinoxaline

【化１０１】 Embedded image

【０３５９】 例1に記載の方法を用いて標題化合物を製造した。1 H NMR (CDCl3): δ 12.7 (b, 1H)、8.1 (s, 1H)、8.0 (s, 1H)、3.45 (m, 1H)
、2.05 (m, 1H)、1.5 (d, 6H)、1.2 (m, 2H)、1.0 (m, 2H)。 MS APCl (440)。The title compound was prepared using the method described in Example 1. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 12.7 (b, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 3.45 (m, 1H)
, 2.05 (m, 1H), 1.5 (d, 6H), 1.2 (m, 2H), 1.0 (m, 2H). MS APCl (440).

【０３６０】 例52 7-クロロ-3-メトキシ-2-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)スルファニル キノキサリン [0360] Example 52 7-chloro-3-methoxy-2- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) sulfanyl quinoxaline

【化１０２】 Embedded image

【０３６１】 例1に記載の方法を用い、例47の生成物を用いて標題化合物を製造した。The title compound was prepared using the method described in Example 1 and using the product of Example 47.

【０３６２】 例53 6,7-ジクロロ-3-イソプロピル-2-(5-アミノ-1,3,4-チアゾール-2-イル)スルファ ニルキノキサリン [0362] Example 53 6,7-dichloro-3-isopropyl-2- (5-amino-1,3,4-thiazol-2-yl) sulfa Nirukinokisarin

【化１０３】 Embedded image

【０３６３】 例1に記載の方法を用いて標題化合物を製造した。1 H NMR (DMSO-d6): δ 12.7 (b, 1H)、8.35 (s, 1H)、8.05 (s, 1H)、6.3 (b, 2
H)、3.5 (m, 1H)、1.4 (d, 6H)。 MS (355)。The title compound was prepared using the method described in Example 1. 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.7 (b, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 6.3 (b, 2
H), 3.5 (m, 1H), 1.4 (d, 6H). MS (355).

【０３６４】 例54 6,7-ジクロロ-3-イソプロピル-2-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-2-ピリジル) スルファニルキノキサリン Example 54 6,7-Dichloro-3-isopropyl-2- (3-chloro-5-trifluoromethyl-2-pyridyl) sulfanylquinoxaline

【化１０４】 Embedded image

【０３６５】 例1に記載の方法を用いて標題化合物を製造した。1 H NMR (CDCl3): δ 8.5 (s, 1H)、8.2 (s, 1H)、8.0 (m, 2H)、3.5 (m, 1H)、1
.4 (d, 6H)。 MS (452)。The title compound was prepared using the method described in Example 1. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 8.5 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.0 (m, 2H), 3.5 (m, 1H), 1
.4 (d, 6H). MS (452).

【０３６６】 例55 6,7-ジクロロ-3-トリフルオロメチル-2-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イ
ル)スルフィニルキノキサリン Example 55 6,7-Dichloro-3-trifluoromethyl-2- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-i
Le) Sulfinylquinoxaline

【化１０５】 Embedded image

【０３６７】 例6に記載の方法を用いて標題化合物を製造した。The title compound was prepared using the method described in Example 6.

【０３６８】 例56 6,7-ジクロロ-3-メチル-2-(メチルスルホニル)キノキサリン Example 56 6,7-Dichloro-3-methyl-2- (methylsulfonyl) quinoxaline

【化１０６】 Embedded image

【０３６９】 例19に記載の方法を用いて標題化合物を製造した。The title compound was prepared using the method described in Example 19.

【０３７０】 例57 (6,7-ジクロロ-3-(2-フラニル)キノキサリン-2イル)-2-プロピニルアミン Example 57 (6,7-Dichloro-3- (2-furanyl) quinoxalin-2-yl) -2-propynylamine

【化１０７】 Embedded image

【０３７１】 DMF4ml中の、例38で製造した化合物(1.0ミリモル)およびプロパルギルアミン(
1.0ミリモル)の混合物に炭酸セシウムを加えた。得られた混合物を室温で一晩攪
拌した。DMFを真空除去し、油状の残渣をカラムクロマトグラフィーによって精
製して標題化合物を得た。1 H NMR (DMSO-d6): δ 8.07 (s, 1H)、8.05 (s, 1H)、7.87 (s, 1H)、7.79 (t,
1H)、7.41 (d, 1H)、6.83 (m, 1H)、4.31 (m, 2H)、3.08 (s, 1H); MS (318)。The compound prepared in Example 38 (1.0 mmol) and propargylamine (4 mmol DMF)
Cesium carbonate was added to the mixture (1.0 mmol). The resulting mixture was stirred overnight at room temperature. DMF was removed in vacuo and the oily residue was purified by column chromatography to give the title compound. 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.07 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79 (t,
1H), 7.41 (d, 1H), 6.83 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.08 (s, 1H); MS (318).

【０３７２】 例58 (6,7-ジクロロ-3-(2-フラニル)キノキサリン-2-イル)-2-ヒドロキシエチルアミ
ン Example 58 (6,7-Dichloro-3- (2-furanyl) quinoxalin-2-yl) -2-hydroxyethylamido
N

【化１０８】 Embedded image

【０３７３】 例57に記載のものと同じ方法を用い、プロパルギルアミンの代わりにエタノー
ルアミンを用いて化合物を製造した。1 H NMR (DMSO-d6): δ 8.06 (s, 1H)、8.02 (s, 1H)、7.80 (s, 1H)、7.43 (d,
2H)、6.82 (m, 1H)、4.91 (b, 1H)、3.66 (m, 4H)。 MS APCl (324)。The compound was prepared using the same method as described in Example 57, substituting ethanolamine for propargylamine. 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.06 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.43 (d,
2H), 6.82 (m, 1H), 4.91 (b, 1H), 3.66 (m, 4H). MS APCl (324).

【０３７４】 例59 (6,7-ジクロロ-3-メチルスルホニルキノキサリン-2-イル)アミン Example 59 (6,7-Dichloro-3-methylsulfonylquinoxalin-2-yl) amine

【化１０９】 Embedded image

【０３７５】 乾燥アンモニアガスを乾燥DMF(20ml)中のテトラクロロキノキサリン(260mg、0
.97ミリモル)溶液に0℃で攪拌しながらバブリングさせた。20分後、反応物を室
温まで温め、さらに15分間バブリングを続けた。次いで反応混合物を真空で濃縮
乾固した。得られたDMF中の2,6,7-トリクロロ-3-アミノキノキサリンの懸濁液に
メタンスルフィン酸ナトリウム塩(230mg、2.2ミリモル)を加えた。反応物を室温
で一晩攪拌した。溶媒を真空除去した後、残渣を酢酸エチルおよび水に取った。
層を分離して水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合して真空蒸発させた
。(6,7-ジクロロ-3-メチルスルホニルキノキサリン-2-イル)-アミンを酢酸エチ
ル:ヘキサン1:3を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して
黄色の固体を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 3.43 (s, 3H)、6.14 (brd s, 2H)、7.81 (s, 1H)、8.05 (s
, 1H)。 MS (APCl 正極性) 291.9。Dry ammonia gas was added to tetrachloroquinoxaline (260 mg, 0 mg) in dry DMF (20 ml).
(.97 mmol) solution was bubbled with stirring at 0 ° C. After 20 minutes, the reaction was warmed to room temperature and bubbling continued for another 15 minutes. The reaction mixture was then concentrated to dryness in vacuo. To the resulting suspension of 2,6,7-trichloro-3-aminoquinoxaline in DMF was added methanesulfinic acid sodium salt (230 mg, 2.2 mmol). The reaction was stirred overnight at room temperature. After removing the solvent in vacuo, the residue was taken up in ethyl acetate and water.
The layers were separated and the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were evaporated in vacuo. (6,7-Dichloro-3-methylsulfonylquinoxalin-2-yl) -amine was purified by flash column chromatography using ethyl acetate: hexane 1: 3 to give a yellow solid. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 3.43 (s, 3H), 6.14 (brd s, 2H), 7.81 (s, 1H), 8.05 (s
, 1H). MS (APCl positive) 291.9.

【０３７６】 例60 2-ブロモ-6,7-ジクロロ-3-トリフルオロメチルキノキサリン Example 60 2-Bromo-6,7-dichloro-3-trifluoromethylquinoxaline

【化１１０】 Embedded image

【０３７７】 6,7-ジクロロ-3-トリフルオロメチル-1H-キノキサリン-2-オン(500mg、1.8ミ
リモル)を三臭化リン(2.0ml)に溶解し、この溶液を140℃で16時間加熱した。反
応混合物を室温まで冷却した後、氷(100g)上に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した
。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで回転蒸発によって乾
固させると淡褐色の粉末が残った。さらにカラムクロマトグラフィーおよび溶出
剤として酢酸エチル:へプタン(1:1)を用いて精製し、白色の粉末として標題化合 物 を得た。収量295mg(47%)。1 H-NMR (CDCl3): δ 8.25 (s, 1H); 8.35 (s, 1H)。 分析(計算値%; 実測値%): C (31.25; 31.32); H (0.58; 0.61); N (8.10; 7.67)
。Dissolve 6,7-dichloro-3-trifluoromethyl-1H-quinoxalin-2-one (500 mg, 1.8 mmol) in phosphorus tribromide (2.0 ml) and heat the solution at 140 ° C. for 16 hours did. After cooling the reaction mixture to room temperature, it was poured onto ice (100 g) and extracted with dichloromethane. The organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate and then evaporated to dryness by rotary evaporation, leaving a light brown powder. Further column chromatography and ethyl acetate as eluent: heptane (1: 1) as eluant to afford the title compound as a white powder. Yield 295 mg (47%). 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 8.25 (s, 1H); 8.35 (s, 1H). Analysis (% calculated;% found): C (31.25; 31.32); H (0.58; 0.61); N (8.10; 7.67)
.

【０３７８】 例61 6,7-ジクロロ-2-メチルスルホニル-3-スチリルキノキサリン Example 61 6,7-Dichloro-2-methylsulfonyl-3-styrylquinoxaline

【化１１１】 Embedded image

【０３７９】 例19の合成に関するものと同じ方法を用いて、黄色みを帯びた固体として標題 化合物 を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 3.54 (s, 3H)、7.42 (m, 3H)、7.72 (m, 2H)、8.05 (d, 1H
)、8.20 (d, 1H)、8.19 (s, 1H)、8.28 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 379。Using the same method as for the synthesis of Example 19, the title compound was obtained as a yellowish solid. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 3.54 (s, 3H), 7.42 (m, 3H), 7.72 (m, 2H), 8.05 (d, 1H
), 8.20 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.28 (s, 1H). MS (APCl positive) 379.

【０３８０】 例62 6,7-ジクロロ-2-メチルスルホニル-3-(メチルスルホニル)メチル-キノキサリン Example 62 6,7-Dichloro-2-methylsulfonyl-3- (methylsulfonyl) methyl-quinoxaline

【化１１２】 Embedded image

【０３８１】 DMF(3ml)中の3-クロロメチル-2,6,7-トリクロロキノキサリン(150mg、0.53ミ
リモル)溶液にメタンスルフィン酸、ナトリウム塩(120mg、1.06ミリモル)を加え
た。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグ
ラフィー(酢酸エチル:ヘキサン1:2)によって精製し、白色の固体として標題化合 物 を得た。1 H NMR (CD3CN) δ 3.14 (s, 3H)、3.47 (s, 3H)、5.30 (s, 2H)、8.30 (S, 2H)
。 MS (APCl 正極性) 369。To a solution of 3-chloromethyl-2,6,7-trichloroquinoxaline (150 mg, 0.53 mmol) in DMF (3 ml) was added methanesulfinic acid, sodium salt (120 mg, 1.06 mmol). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent was removed and the residue purified by column chromatography (ethyl acetate: hexane 1: 2) to give the title compound as a white solid. 1 H NMR (CD 3 CN) δ 3.14 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 5.30 (s, 2H), 8.30 (S, 2H)
. MS (APCl positive) 369.

【０３８２】 例63 6,7-ジクロロ-2-イソプロピル-3-(4-メチルチアゾール-2-イルスルホニル)キノ
キサリン Example 63 6,7-Dichloro-2-isopropyl-3- (4-methylthiazol-2-ylsulfonyl) quino
Oxaline

【化１１３】 Embedded image

【０３８３】 および 例64 6,7-ジクロロ-2-イソプロピル-3-(4-メチルチアゾール-2-イルスルフィニル)キ
ノキサリン And Example 64 6,7-Dichloro-2-isopropyl-3- (4-methylthiazol-2-ylsulfinyl) ki
Noxaline

【化１１４】 Embedded image

【０３８４】 DMF(3ml)中の3-イソプロピル-2,6,7-トリクロロキノキサリン(100mg、0.364ミ
リモル)溶液に、4-メチルチアゾール-2-チオール(45mg、0.38ミリモル)を加え、
次いで炭酸カリウム(106mg、0.728ミリモル)を加えた。室温で5時間攪拌した後
、反応混合物を水と酢酸エチルとで分液した。有機層を分離して水層を酢酸エチ
ルでもう一度抽出した。合した有機層を濃縮乾固した。残渣をジクロロメタン(3
ml)に溶解した。この溶液にmCPBA(157mg、0.73ミリモル、純度79%)を加えた。反
応混合物を室温で一晩攪拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し
てクエンチした。層を分離した後、水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を
合し、減圧下で濃縮させて白色の固体を得た。この固体をカラムクロマトグラフ
ィーによってさらに精製し、白色の固体として2つの成分を得た。 例63: 1H NMR (CD3CN) δ 1.38 (d, 6H)、2.49 (s, 3H)、4.22 (m, 1H)、7.71
(s, 1H)、8.11 (s, 1H)、8.27 (s, 1H). MS (APCl 正極性) 402。 例64: 1H NMR (CDCl3): δ 1.37 (d, 3H)、1.39 (d, 3H)、2.42 (s, 3H)、3.9
1 (m, 1H)、7.19 (s, 1H)、8.24 (s, 1H)、8.37 (s, 1H). MS (APCl 正極性) 38
6。To a solution of 3-isopropyl-2,6,7-trichloroquinoxaline (100 mg, 0.364 mmol) in DMF (3 ml) was added 4-methylthiazole-2-thiol (45 mg, 0.38 mmol)
Then potassium carbonate (106 mg, 0.728 mmol) was added. After stirring at room temperature for 5 hours, the reaction mixture was partitioned between water and ethyl acetate. The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted once more with ethyl acetate. The combined organic layers were concentrated to dryness. The residue was diluted with dichloromethane (3
ml). To this solution was added mCPBA (157 mg, 0.73 mmol, purity 79%). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction was quenched by the addition of saturated aqueous sodium bicarbonate. After separating the layers, the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate. The organic layers were combined and concentrated under reduced pressure to give a white solid. This solid was further purified by column chromatography to give the two components as a white solid. Example 63: 1 H NMR (CD 3 CN) δ 1.38 (d, 6H), 2.49 (s, 3H), 4.22 (m, 1H), 7.71
(s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.27 (s, 1H). MS (APCl positive) 402. Example 64: 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.37 (d, 3H), 1.39 (d, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.9
1 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.37 (s, 1H). MS (APCl positive) 38
6.

【０３８５】 例65 6,7-ジクロロ-2-イソプロピル-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イルスルホニル )キノキサリン Example 65 6,7-Dichloro-2-isopropyl-3- (1-methyl-1H-imidazol-5-ylsulfonyl ) quinoxaline

【化１１５】 Embedded image

【０３８６】 例63に記載されたものと同じ方法を用いて、白色の固体として標題化合物を得
た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.45 (d, 6H)、4.02 (s, 3H)、4.24 (m, 1H)、7.22 (s, 1H
)、7.30 (s, 1H)、7.94 (s, 1H)、8.25 (s, 1H). MS (APCl 正極性) 385。Using the same method as described in Example 63, the title compound was obtained as a white solid. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.45 (d, 6H), 4.02 (s, 3H), 4.24 (m, 1H), 7.22 (s, 1H
), 7.30 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.25 (s, 1H). MS (APCl positive) 385.

【０３８７】 例66 6,7-ジクロロ-2-イソプロピル-3-(イソプロピル-2-スルホニル)キノキサリン Example 66 6,7-Dichloro-2-isopropyl-3- (isopropyl-2-sulfonyl) quinoxaline

【化１１６】 Embedded image

【０３８８】 および 例67 6,7-ジクロロ-2-イソプロピル-3-(イソプロピルスルフィニル)キノキサリン And Example 67 6,7-Dichloro-2-isopropyl-3- (isopropylsulfinyl) quinoxaline

【化１１７】 Embedded image

【０３８９】 例63および64の合成に関するものと同じ方法を用いて、白色の固体として標題 化合物 を合成した。 例66: 1H NMR (CDCl3): δ 1.43 (d, 6H)、1.51 (d, 6H)、4.20 (m, 1H)、4.3
8 (m, 1H)、8.18 (s, 1H)、8.25 (s, 1H). MS (APCl 正極性) 347。 例67: 1H NMR (CDCl3): δ 1.25 (d, 3H)、1.41 (m, 9H)、3.48 (m, 1H)、3.7
2 (m, 1H)、8.25 (s, 1H)、8.35 (s, 1H). MS (APCl 正極性) 331。Using the same method as for the synthesis of Examples 63 and 64, the title compound was synthesized as a white solid. Example 66: 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.43 (d, 6H), 1.51 (d, 6H), 4.20 (m, 1H), 4.3
8 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.25 (s, 1H). MS (APCl positive) 347. Example 67: 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.25 (d, 3H), 1.41 (m, 9H), 3.48 (m, 1H), 3.7
2 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.35 (s, 1H). MS (APCl positive) 331.

【０３９０】 例68 6,7-ジクロロ-2-イソプロピル-3-(メチルスルホニル)キノキサリン Example 68 6,7-Dichloro-2-isopropyl-3- (methylsulfonyl) quinoxaline

【化１１８】 Embedded image

【０３９１】 および 例69 6,7-ジクロロ-2-イソプロピル-3-(メチルスルフィニル)キノキサリン And Example 69 6,7-Dichloro-2-isopropyl-3- (methylsulfinyl) quinoxaline

【化１１９】 Embedded image

【０３９２】 DMF(5ml)中の3-イソプロピル-6,7-ジクロロキノキサリン-2-チオール(110mg、
0.40ミリモル)溶液に、ヨードメタン(0.5ml、大過剰)を加え、次いで炭酸カリウ
ムを加えた。この反応混合物を室温で10分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、
残渣を水と酢酸エチルとで分液した。有機層を分離し、濃縮乾固した。残渣をジ
クロロメタン(5ml)に再び溶解し、mCPBA(215mg、0.6ミリモル、純度47%)を加え
た。反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液
を添加してクエンチした。層を分離した後、水層を酢酸エチルで2回抽出した。
合した有機層を減圧下で濃縮させて白色の固体を得た。この固体をカラムクロマ
トグラフィーによってさらに精製し、白色の固体として2つの成分を得た。 例68： 1H NMR (CDCl3): δ 1.43 (d, 6H)、3.51 (s, 3H)、4.10 (m, 1H)、8.2
0 (s, 1H)、8.28 (s, 1H); MS (APCl 正極性) 319。 例69： 1H NMR (CDCl3): δ 1.41 (d, 3H)、1.45 (d, 3H)、3.01 (s, 3H)、3.7
5 (m, 1H)、8.27 (s, 1H)、8.34 (s, 1H); MS (APCl 正極性) 303。[0392] 3-Isopropyl-6,7-dichloroquinoxaline-2-thiol (110 mg,
To the (0.40 mmol) solution was added iodomethane (0.5 ml, large excess) followed by potassium carbonate. The reaction mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. The solvent is removed under reduced pressure,
The residue was partitioned between water and ethyl acetate. The organic layer was separated and concentrated to dryness. The residue was redissolved in dichloromethane (5ml) and mCPBA (215mg, 0.6mmol, 47% pure) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction was quenched by the addition of saturated aqueous sodium bicarbonate. After separating the layers, the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate.
The combined organic layers were concentrated under reduced pressure to give a white solid. This solid was further purified by column chromatography to give the two components as a white solid. Example 68: 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.43 (d, 6H), 3.51 (s, 3H), 4.10 (m, 1H), 8.2
0 (s, 1H), 8.28 (s, 1H); MS (APCl positive) 319. Example 69: 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.41 (d, 3H), 1.45 (d, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.7
5 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.34 (s, 1H); MS (APCl positive) 303.

【０３９３】 例70 6,7-ジクロロ-3-イソプロピル-2-キノキサリニル-2-(2-メチル-5-ニトロ-1H-イ
ミダゾール-1-イル)エチルスルホン Example 70 6,7-Dichloro-3-isopropyl-2-quinoxalinyl-2- (2-methyl-5-nitro-1H-i
Midazol-1-yl) ethyl sulfone

【化１２０】 Embedded image

【０３９４】 例68の合成に関するものと同じ方法を用いて、淡黄色の固体として標題化合物 を合成した。1 H NMR (CDCl3): 1.35 (d, 6H)、2.49 (s, 3H)、3.96 (m, 1H)、4.16 (t, 2H)、
4.96 (t, 2H)、7.86 (s, 1H)、8.13 (s, 1H)、8.20 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 458。The title compound was synthesized as a pale yellow solid using the same method as for the synthesis of Example 68. 1 H NMR (CDCl 3): 1.35 (d, 6H), 2.49 (s, 3H), 3.96 (m, 1H), 4.16 (t, 2H),
4.96 (t, 2H), 7.86 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.20 (s, 1H). MS (APCl positive) 458.

【０３９５】 例71 3-{[(6,7-ジクロロ-3-イソプロピル-2-キノキサリニル)スルホニル]メチル}ベン ズアミド [0395] Example 71 3 - {[(6,7-dichloro-3-isopropyl-2-quinoxalinyl) sulfonyl] methyl} Ben Zuamido

【化１２１】 Embedded image

【０３９６】 例68に記載のものと同じ方法を用いて標題化合物を製造した。1 H NMR (CDCl3): δ 1.36 (d, 6H)、4.04 (m, 1H)、5.04 (s, 2H)、7.47 (s, 1H
)、7.72 (m, 2H)、8.08 (s, 1H)、8.25 (s, 1H)、8.34 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 438。The title compound was prepared using the same method as described in Example 68. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.36 (d, 6H), 4.04 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 7.47 (s, 1H
), 7.72 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.34 (s, 1H). MS (APCl positive) 438.

【０３９７】 例72 6,7-ジクロロ-2-{[(3,5-ジメチル-4-イソキサゾール)メチル]スルホニル}-3-イ
ソプロピルキノキサリン Example 72 6,7-Dichloro-2-{[(3,5-dimethyl-4-isoxazole) methyl] sulfonyl} -3-i
Sopropylquinoxaline

【化１２２】 Embedded image

【０３９８】 例68に記載のものと同じ方法を用いて標題化合物を製造した。1 H NMR (CDCl3): δ 1.40 (d, 6H)、2.35 (s, 3H)、2.47 (s, 3H)、4.04 (m, 1H
)、4.78 (s, 2H)、8.24 (s, 1H)、8.29 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 414。The title compound was prepared using the same method as described in Example 68. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.40 (d, 6H), 2.35 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 4.04 (m, 1H
), 4.78 (s, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.29 (s, 1H). MS (APCl positive) 414.

【０３９９】 例73 6,7-ジクロロ-3-イソプロピル-2-(5-クロロ-4-チエニル)メチル)キノキサリン Example 73 6,7-Dichloro-3-isopropyl-2- (5-chloro-4-thienyl) methyl) quinoxaline

【化１２３】 Embedded image

【０４００】 例68に記載のものと同じ方法を用いて標題化合物を製造した。1 H NMR (CDCl3): δ 1.38 (d, 6H)、4.04 (m, 1H)、5.10 (s, 2H)、6.81 (d, 1H
)、7.01 (d, 1H)、8.2 (s, 2H)。 MS (APCl 正極性) 435。The title compound was prepared using the same method as described in Example 68. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.38 (d, 6H), 4.04 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 6.81 (d, 1H)
), 7.01 (d, 1H), 8.2 (s, 2H). MS (APCl positive polarity) 435.

【０４０１】 例74 6,7-ジクロロ-2-{[2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル]スルホニル}-3-イソプ
ロピルキノキサリン Example 74 6,7-Dichloro-2-{[2- (1,3-dioxolan-2-yl) ethyl] sulfonyl} -3-isoprop
Lopirquinoxaline

【化１２４】 Embedded image

【０４０２】 例68に記載のものと同じ方法を用いて標題化合物を製造した。1 H NMR (CDCl3): δ 1.42 (d, 6H)、2.37 (m, 2H)、3.85 (t, 2H)、3.92 (m, 2H
)、4.03 (m, 2H)、4.11 (m, 1H)、5.12 (t, 1H)、6.81 (d, 1H)、7.01 (d, 1H)
、8.20 (s, 2H)、8.26 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 405。The title compound was prepared using the same method as described in Example 68. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.42 (d, 6H), 2.37 (m, 2H), 3.85 (t, 2H), 3.92 (m, 2H
), 4.03 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 5.12 (t, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.01 (d, 1H)
, 8.20 (s, 2H), 8.26 (s, 1H). MS (APCl positive polarity) 405.

【０４０３】 例75 6,7-ジクロロ-2-[(シクロプロピルメチル)スルホニル]-3-イソプロピルキノキサ リン [0403] Example 75 6,7-dichloro-2 - [(cyclopropylmethyl) sulfonyl] -3-isopropyl quinoxalinium phosphorus

【化１２５】 Embedded image

【０４０４】 例68に記載のものと同じ方法を用いて標題化合物を製造した。1 H NMR (CDCl3): δ 0.51 (m, 2H)、0.73 (m, 2H)、1.32 (m, 1H)、1.43 (d, 6H
)、3.66 (s, 2H)、4.17 (m, 1H)、8.18 (s, 1H)、8.26 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 359。The title compound was prepared using the same method as described in Example 68. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 0.51 (m, 2H), 0.73 (m, 2H), 1.32 (m, 1H), 1.43 (d, 6H
), 3.66 (s, 2H), 4.17 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.26 (s, 1H). MS (APCl positive) 359.

【０４０５】 例76 6,7-ジクロロ-3-イソプロピル-2-[4-(メチルスルホニル)ベンジルスルホニル]キ ノキサリン [0405] Example 76 6,7-dichloro-3-isopropyl-2- [4- (methylsulfonyl) benzylsulfonyl] key Nokisarin

【化１２６】 Embedded image

【０４０６】 例68に記載のものと同じ方法を用いて標題化合物を製造した。1 H NMR (DMSO-d6): δ 1.27 (d, 6H)、3.19 (s, 3H)、3.92 (m, 1H)、5.38 (s,
2H)、7.80 (d, 2H)、7.91 (d, 2H)、8.51 (s, 1H)、8.67 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 473。The title compound was prepared using the same method as described in Example 68. 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 1.27 (d, 6H), 3.19 (s, 3H), 3.92 (m, 1H), 5.38 (s,
2H), 7.80 (d, 2H), 7.91 (d, 2H), 8.51 (s, 1H), 8.67 (s, 1H). MS (APCl positive) 473.

【０４０７】 例77 6,7-ジクロロ-2-(イソプロピルスルホニル)-3-[(イソプロピルスルホニル)メチ
ル]キノキサリン Example 77 6,7-Dichloro-2- (isopropylsulfonyl) -3-[(isopropylsulfonyl) methyl
Le] quinoxaline

【化１２７】 Embedded image

【０４０８】 DMF中の2,6,7-トリクロロ-3-クロロメチルキノキサリン(0.88ミリモル)溶液に
炭酸カリウム(1.76ml)および2-イソプロピルチオール(1.76ml)を加えた。得られ
た混合物を室温で一晩攪拌し、次いで水と酢酸エチルとで分液した。有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石
油エーテル10:90)で褐色の油状物質を得た(収率46%)。次ぎに得られた油状物質
をジクロロメタンに再び溶解し、次いでmCPBA(4当量)を加えた。得られた溶液を
室温で一晩攪拌し、飽和炭酸カリウムを加えた。有機層を乾燥させ、濃縮すると
粗固体が得られ、これをカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル20
:80)により精製して白色の固体として標題化合物を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.37 (d, 6H)、1.41 (d, 6H)、3.42 (m, 1H)、4.18 (m, 1H
)、5.21 (s, 2H)、8.25 (s, 1H)、8.26 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 425.0。To a solution of 2,6,7-trichloro-3-chloromethylquinoxaline (0.88 mmol) in DMF was added potassium carbonate (1.76 ml) and 2-isopropylthiol (1.76 ml). The resulting mixture was stirred overnight at room temperature, then partitioned between water and ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate, concentrated, and column chromatography (ethyl acetate: petroleum ether 10:90) to give a brown oil (46% yield). The resulting oil was then redissolved in dichloromethane and mCPBA (4 eq) was added. The resulting solution was stirred at room temperature overnight, and saturated potassium carbonate was added. The organic layer was dried and concentrated to give a crude solid, which was subjected to column chromatography (ethyl acetate: petroleum ether 20).
: 80) to give the title compound as a white solid. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.37 (d, 6H), 1.41 (d, 6H), 3.42 (m, 1H), 4.18 (m, 1H
), 5.21 (s, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.26 (s, 1H). MS (APCl positive) 425.0.

【０４０９】 例78 6,7-ジクロロ-2-イソブチル-3-(メチルスルホニル)キノキサリン Example 78 6,7-Dichloro-2-isobutyl-3- (methylsulfonyl) quinoxaline

【化１２８】 Embedded image

【０４１０】 例19に記載のものと同じ方法を用いて標題化合物を製造した。 白色の固体を単離し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル10:9
0)によって精製した。1 H NMR (CDCl3): 0.94 (d, 6H)、2.43 (m, 1H)、3.20 (d, 2H)、3.41 (s, 3H)、
8.17 (s, 1H)、8.12 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 333.0。The title compound was prepared using the same method as described in Example 19. A white solid was isolated and column chromatography (ethyl acetate: petroleum ether 10: 9
Purified by 0). 1 H NMR (CDCl 3): 0.94 (d, 6H), 2.43 (m, 1H), 3.20 (d, 2H), 3.41 (s, 3H),
8.17 (s, 1H), 8.12 (s, 1H). MS (APCl positive polarity) 333.0.

【０４１１】 例79 2-(S-ブチル)-6,7-ジクロロ-3-(メチルスルホニル)キノキサリン Example 79 2- (S-butyl) -6,7-dichloro-3- (methylsulfonyl) quinoxaline

【化１２９】 Embedded image

【０４１２】 例19に記載のものと同じ方法を用いて標題化合物を製造した。 淡黄色の固体を単離し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル10
:90)によって精製した。1 H NMR (CDCl3): δ 0.81 (t, 3H)、1.30 (d, 3H)、1.65 (m, 2H)、1.96 (m, 1H
)、3.41 (s, 3H)、3.79 (m, 1H)、8.11 (s, 1H)、8.18 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 333.0。The title compound was prepared using the same method as described in Example 19. A pale yellow solid was isolated and subjected to column chromatography (ethyl acetate: petroleum ether 10
: 90). 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 0.81 (t, 3H), 1.30 (d, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.96 (m, 1H
), 3.41 (s, 3H), 3.79 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.18 (s, 1H). MS (APCl positive polarity) 333.0.

【０４１３】 例80 6,7-ジクロロ-2-(メチルスルホニル)-3-フェネチルキノキサリン Example 80 6,7-Dichloro-2- (methylsulfonyl) -3-phenethylquinoxaline

【化１３０】 Embedded image

【０４１４】 例19に記載のものと同じ方法を用いて標題化合物を製造した。 灰白色の固体を単離し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル10
:90)によって精製した。1 H NMR (CDCl3): δ 3.16 (t, 2H)、3.41 (s, 3H)、3.64 (t, 2H)、7.15 (m, 2H
)、7.24 (m, 3H)、8.12 (s, 1H)、8.18 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 381.0。The title compound was prepared using the same method as described in Example 19. An off-white solid was isolated and column chromatography (ethyl acetate: petroleum ether 10
: 90). 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 3.16 (t, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.64 (t, 2H), 7.15 (m, 2H
), 7.24 (m, 3H), 8.12 (s, 1H), 8.18 (s, 1H). MS (APCl positive polarity) 381.0.

【０４１５】 例81 6,7-ジクロロ-3-プロピル-2-(4-メチルチアゾール-2-イルスルホニル)キノキサ
リン Example 81 6,7-Dichloro-3-propyl-2- (4-methylthiazol-2-ylsulfonyl) quinoxa
Rin

【化１３１】 Embedded image

【０４１６】 例7に記載のものと同じ方法を用いて標題化合物を製造した。 白色の固体を単離し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル10:9
0)によって精製した。1 H NMR (CDCl3): δ 1.01 (t, 3H)、1.89 (m, 2H)、2.49 (s, 3H)、3.41 (t, 2H
)、7.37 (s, 1H)、7.93 (s, 1H)、8.14 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 402.0。The title compound was prepared using the same method as described in Example 7. A white solid was isolated and column chromatography (ethyl acetate: petroleum ether 10: 9
Purified by 0). 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.01 (t, 3H), 1.89 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 3.41 (t, 2H
), 7.37 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.14 (s, 1H). MS (APCl positive polarity) 402.0.

【０４１７】 例82 6,7-ジクロロ-3-プロピル-2-(4-メチルチアゾール-2-イルスルフィニル)キノキ
サリン Example 82 6,7-Dichloro-3-propyl-2- (4-methylthiazol-2-ylsulfinyl) quinoki
Sarin

【化１３２】 Embedded image

【０４１８】 例6に記載のものと同じ方法を用いて標題化合物を製造した。 白色の固体を単離し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル10:9
0)によって精製した。1 H NMR (CDCl3): δ 0.94 (t, 3H)、1.79 (m, 2H)、2.29 (s, 3H)、3.15 (m, 2H
)、7.09 (s, 1H)、8.07 (s, 1H)、8.22 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 386.0。The title compound was prepared using the same method as described in Example 6. A white solid was isolated and column chromatography (ethyl acetate: petroleum ether 10: 9
Purified by 0). 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 0.94 (t, 3H), 1.79 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 3.15 (m, 2H
), 7.09 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.22 (s, 1H). MS (APCl positive polarity) 386.0.

【０４１９】 例83 2-ヒドロキシエチル3-{[6,7-ジクロロ-3-(トリフルオロメチル)-2-キノキサリニ ル]スルホニル}プロパノエート [0419] Example 83 2-Hydroxyethyl 3 - {[6,7-dichloro-3- (trifluoromethyl) -2-Kinokisarini le] sulfonyl} propanoate

【化１３３】 Embedded image

【０４２０】 例7に記載のものと同じ方法を用いて標題化合物を製造した。 硫化物は例12に記載のように製造し、mCPBAで酸化させた。白色の固体を単離し
、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル30:70)によって精製した
。1 H NMR (CDCl3): δ 2.98 (t, 2H)、3.78 (t, 2H)、4.05 (t, 2H)、4.20 (t, 2H
)、8.34 (s, 1H)、8.41 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 446.9。The title compound was prepared using the same method as described in Example 7. The sulfide was prepared as described in Example 12 and oxidized with mCPBA. A white solid was isolated and purified by column chromatography (ethyl acetate: petroleum ether 30:70). 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 2.98 (t, 2H), 3.78 (t, 2H), 4.05 (t, 2H), 4.20 (t, 2H)
), 8.34 (s, 1H), 8.41 (s, 1H). MS (APCl positive) 446.9.

【０４２１】 例84 N-{6,7-ジクロロ-3-(メチルスルホニル)-2-キノキサリニル}-N-イソプロピルア
ミン Example 84 N- {6,7-Dichloro-3- (methylsulfonyl) -2-quinoxalinyl} -N-isopropyla
Min

【化１３４】 Embedded image

【０４２２】 工程1:Step 1:

【化１３５】 Embedded image

【０４２３】 DMF中の2,3,6,7-テトラクロロキノキサリン(2.12ミリモル)溶液に炭酸セシウ
ム(2.34ミリモル)およびイソプロピルアミン(2.12ミリモル)を加えた。反応混合
物を室温で一晩攪拌し、次いで水と酢酸エチルとで分液した。有機層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、濃縮して白色の固体が得られ、これをカラムクロマトグラ
フィー(酢酸エチル:石油エーテル10:90)によって精製した。1 H NMR (CDCl3): δ 1.23 (d, 6H)、4.31 (m, 1H)、5.44 (bs, 1H)、7.80 (s, 1
H)、7.82 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性): 289.9。To a solution of 2,3,6,7-tetrachloroquinoxaline (2.12 mmol) in DMF was added cesium carbonate (2.34 mmol) and isopropylamine (2.12 mmol). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature, then partitioned between water and ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated to give a white solid, which was purified by column chromatography (ethyl acetate: petroleum ether 10:90). 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.23 (d, 6H), 4.31 (m, 1H), 5.44 (bs, 1H), 7.80 (s, 1)
H), 7.82 (s, 1H). MS (APCl positive polarity): 289.9.

【０４２４】 工程2： 次に、例19に記載のものと同じ方法を用いて、工程1で製造した化合物から標
題化合物を製造した。収率41%の黄色の固体を単離し、カラムクロマトグラフィ
ー(酢酸エチル:石油エーテル10:90)によって精製した。1 H NMR (CDCl3): δ 1.25 (d, 6H)、3.34 (s, 3H)、4.30 (m, 1H)、6.76 (bs, 1
H)、7.75 (s, 1H)、7.88 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 334.0。[0424] Step 2: Next, preparation from using the same procedure as described in Example 19, the compound prepared in Step 1
The title compound was prepared. A 41% yield yellow solid was isolated and purified by column chromatography (ethyl acetate: petroleum ether 10:90). 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.25 (d, 6H), 3.34 (s, 3H), 4.30 (m, 1H), 6.76 (bs, 1
H), 7.75 (s, 1H), 7.88 (s, 1H). MS (APCl positive) 334.0.

【０４２５】 例85 N-(6,7-ジクロロ-3-(メチルスルホニル)-2-キノキサリニル)-N-メチル-N-イソプ ロピルアミン [0425] Example 85 N-(6,7-dichloro-3- (methylsulfonyl) -2-quinoxalinyl) -N- methyl -N- isoprene Ropiruamin

【化１３６】 Embedded image

【０４２６】 例84に記載のものと同じ方法を用いて標題化合物を製造した。淡黄色の固体を
単離し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル10:90)によって精
製した。1 H NMR (CDCl3): δ 1.20 (d, 6H)、3.06 (s, 3H)、3.29 (s, 3H)、4.72 (m, 1H
)、7.73 (s, 1H)、7.85 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 348。The title compound was prepared using the same method as described in Example 84. A pale yellow solid was isolated and purified by column chromatography (ethyl acetate: petroleum ether 10:90). 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.20 (d, 6H), 3.06 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 4.72 (m, 1H
), 7.73 (s, 1H), 7.85 (s, 1H). MS (APCl positive) 348.

【０４２７】 例86 N-{6,7-ジクロロ-3-(メチルスルホニル)-2-キノキサリニル}-N-エチルアミン Example 86 N- {6,7-Dichloro-3- (methylsulfonyl) -2-quinoxalinyl} -N-ethylamine

【化１３７】 Embedded image

【０４２８】 例84に記載のものと同じ方法を用いて、黄色の固体として標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 1.33 (t, 3H)、3.42 (s, 3H)、3.60 (m, 2H)、6.34 (s, 1H
)、7.84 (s, 1H)、7.97 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 319.9。Using the same method as described in Example 84, the title compound was obtained as a yellow solid.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.33 (t, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 6.34 (s, 1H
), 7.84 (s, 1H), 7.97 (s, 1H). MS (APCl positive polarity) 319.9.

【０４２９】 例87 2-{[6,7-ジクロロ-3-(ジメチルアミノ)-2-キノキサリニル]スルホニル}エタノー ル [0429] Example 87 2 - {[6,7-dichloro-3- (dimethylamino) -2-quinoxalinyl] sulfonyl} ethanol

【化１３８】 Embedded image

【０４３０】 DMF(125ml)中の2,3,6,7-テトラクロロキノキサリン(330mg、1.2ミリモル)溶液
にアルミナに対して40％重量のフッ化カリウム(692mg、4.7ミリモル)を加え、次
いで2-メルカプトエタノール(102mg、1.3ミリモル)を加えた。反応混合物を室温
で3日間攪拌した。MS分析(APCI正極性)はこの反応混合物が主として2-アルキル
化および2,3-脱アルキル化生成物を含有することを示した。反応混合物を油浴(9
5℃)中で一晩加熱した。溶媒を真空蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマト
グラフィー(酢酸エチル:ヘキサン1:5ないし1:0)により分画して2-{[6,7-ジクロ
ロ-3-(ジメチルアミノ)-2-キノキサリニル]スルファニル}-1-エタノールを得た
。この化合物(72mg、0.2ミリモル)をジクロロメタン(6ml)に溶解し、3-クロロペ
ルオキシ安息香酸(104mg、0.47ミリモル)を加えた。室温で一時間攪拌した後、
重炭酸ナトリウムおよび水を添加して反応物をクエンチし、次いでジクロロメタ
ンで抽出した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン1：3
)による精製の後、黄色の油状物質として標題化合物を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 3.34 (s, 6H)、3.93 (m, 2H)、4.10 (m, 2H)、7.87 (s, 1H
)、7.95 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 350.0。To a solution of 2,3,6,7-tetrachloroquinoxaline (330 mg, 1.2 mmol) in DMF (125 ml) was added 40% by weight potassium fluoride (692 mg, 4.7 mmol) based on alumina and then 2 -Mercaptoethanol (102 mg, 1.3 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 days. MS analysis (APCI positive polarity) showed that the reaction mixture mainly contained 2-alkylated and 2,3-dealkylated products. Oil the reaction mixture in an oil bath (9
(5 ° C.) overnight. The solvent was evaporated in vacuo and the residue was fractionated by flash column chromatography (ethyl acetate: hexane 1: 5 to 1: 0) to give 2-{[6,7-dichloro-3- (dimethylamino) -2-quinoxalinyl ] Sulfanyl} -1-ethanol was obtained. This compound (72 mg, 0.2 mmol) was dissolved in dichloromethane (6 ml) and 3-chloroperoxybenzoic acid (104 mg, 0.47 mmol) was added. After stirring for 1 hour at room temperature,
The reaction was quenched by the addition of sodium bicarbonate and water, then extracted with dichloromethane. Flash column chromatography (ethyl acetate: hexane 1: 3
) To give the title compound as a yellow oil. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 3.34 (s, 6H), 3.93 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 7.87 (s, 1H)
), 7.95 (s, 1H). MS (APCl positive polarity) 350.0.

【０４３１】 例88 N-{6,7-ジクロロ-3-(メチルスルホニル)-2-キノキサリニル}-N,N-ジメチルアミ
ン Example 88 N- {6,7-Dichloro-3- (methylsulfonyl) -2-quinoxalinyl} -N, N-dimethylamido
N

【化１３９】 Embedded image

【０４３２】 例84に記載のものと同じ方法を用い、黄色の固体として標題化合物を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 3.34 (s, 6H)、3.40 (s, 3H)、7.86 (s, 1H)、7.96 (s, 1H
)。 MS (APCl 正極性) 320.0。Using the same method as described in Example 84, the title compound was obtained as a yellow solid. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 3.34 (s, 6H), 3.40 (s, 3H), 7.86 (s, 1H), 7.96 (s, 1H)
). MS (APCl positive polarity) 320.0.

【０４３３】 例89 6,7-ジクロロ-2-[(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)スルフィニル]-3-プロピ
ルキノキサリン Example 89 6,7-Dichloro-2-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) sulfinyl] -3-propion
Luquinoxaline

【化１４０】 Embedded image

【０４３４】 例6に記載のものと同じ方法を用い、淡黄色の固体として標題化合物を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.10 (t, 3H)、1.96 (m, 2H)、3.25 (m, 2H)、4.49 (s, 3H
)、8.23 (s, 1H)、8.27 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 371.0。Using the same method as described in Example 6, the title compound was obtained as a pale yellow solid. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.10 (t, 3H), 1.96 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 4.49 (s, 3H
), 8.23 (s, 1H), 8.27 (s, 1H). MS (APCl positive) 371.0.

【０４３５】 例90 6,7-ジクロロ-3-エチル-2-(メチルスルホニル)キノキサリン Example 90 6,7-Dichloro-3-ethyl-2- (methylsulfonyl) quinoxaline

【化１４１】 Embedded image

【０４３６】 例15および19の製造に関して記載したものと同じ方法を用いて標題化合物を得
た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.47 (t, 3H)、3.48 (m, 2H)、3.50 (s, 3H)、8.21 (s, 1H
)、8.27 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 305.0。The title compound was obtained using the same method as described for the preparation of Examples 15 and 19. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.47 (t, 3H), 3.48 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 8.21 (s, 1H
), 8.27 (s, 1H). MS (APCl positive) 305.0.

【０４３７】 例91 6,7-ジクロロ-2-(メチルスルホニル)-3-ヘキシルキノキサリン Example 91 6,7-Dichloro-2- (methylsulfonyl) -3-hexylquinoxaline

【化１４２】 Embedded image

【０４３８】 例15および19の製造に関して記載したものと同じ方法を用いて油状物質として 標題化合物 を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 0.89 (m, 3H)、1.35 (m, 4H)、1.46 (m, 2H)、1.92 (m, 2H
)、3.40 (t, 2H)、3.50 (s, 3H)、8.21 (s, 1H)、8.26 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 361.0。As an oil using the same method as described for the preparation of Examples 15 and 19 Title compound I got1 H NMR (CDClThree): δ 0.89 (m, 3H), 1.35 (m, 4H), 1.46 (m, 2H), 1.92 (m, 2H)
), 3.40 (t, 2H), 3.50 (s, 3H), 8.21 (s, 1H), 8.26 (s, 1H). MS (APCl positive polarity) 361.0.

【０４３９】 例92 6,7-ジクロロ-2-(メチルスルホニル)-3-プロピルキノキサリン Example 92 6,7-Dichloro-2- (methylsulfonyl) -3-propylquinoxaline

【化１４３】 Embedded image

【０４４０】 例15および19の製造に関して記載したものと同じ方法を用いて標題化合物を得
た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.09 (t, 3H)、1.95 (m, 2H)、3.38 (t, 2H)、3.50 (s, 3H
)、8.19 (s, 1H)、8.24 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 319.0。The title compound was obtained using the same method as described for the preparation of Examples 15 and 19. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.09 (t, 3H), 1.95 (m, 2H), 3.38 (t, 2H), 3.50 (s, 3H)
), 8.19 (s, 1H), 8.24 (s, 1H). MS (APCl positive polarity) 319.0.

【０４４１】 例93 6,7-ジクロロ-2-(シクロペンチルスルホニル)-3-(トリフルオロメチル)キノキサ リン [0441] Example 93 6,7-dichloro-2- (cyclopentylmethyl) -3- (trifluoromethyl) Kinokisa phosphorus

【化１４４】 Embedded image

【０４４２】 例34に記載のものと同じ方法を用いて標題化合物を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.74 (m, 2H)、1.89 (m, 2H)、2.14 (m, 4H)、4.55 (m, 1H
)、8.37 (s, 1H)、8.46 (s, 1H)。 MS (APCl 負極性) 397.9。The title compound was obtained using the same method as described in Example 34. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.74 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 4.55 (m, 1H
), 8.37 (s, 1H), 8.46 (s, 1H). MS (APCl negative polarity) 397.9.

【０４４３】 例94 6,7-ジクロロ-2-(イソペンチルスルホニル)-3-(トリフルオロメチル)キノキサリ ン [0443] Example 94 6,7-dichloro-2- (isopentyl) -3- (trifluoromethyl) Kinokisari down

【化１４５】 Embedded image

【０４４４】 例34に記載のものと同じ方法を用いて白色の固体として標題化合物を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.01 (d, 6H)、1.81 (m, 3H)、3.74 (m, 2H)、8.37 (s, 1H
)、8.47 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 401.0。The title compound was obtained as a white solid using the same method as described in Example 34. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.01 (d, 6H), 1.81 (m, 3H), 3.74 (m, 2H), 8.37 (s, 1H
), 8.47 (s, 1H). MS (APCl positive) 401.0.

【０４４５】 例95 2-クロロ-6-ニトロ-3-トリフルオロメチルキノキサリン Example 95 2-Chloro-6-nitro-3-trifluoromethylquinoxaline

【化１４６】 Embedded image

【０４４６】 例15の製造に関して記載したものと同じ方法を用いて琥珀色の油状物質として 標題化合物 を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 8.30 (bd, 1H)、8.74 (bq, 1H)、9.14 (d, 1H)。 MS (APCl 負極性) 276.9。As an amber oil using the same method as described for the preparation of Example 15 Title compound I got1 H NMR (CDClThree): δ 8.30 (bd, 1H), 8.74 (bq, 1H), 9.14 (d, 1H). MS (APCl negative polarity) 276.9.

【０４４７】 例96 3-(6,7-ジクロロ-3-トリフルオロメチルキノキサリン-2-スルホニル)プロピオン 酸メチルエステル [0447] Example 96 3- (6,7-dichloro-3-trifluoromethyl-quinoxaline-2-sulfonyl) -propionic acid methyl ester

【化１４７】 Embedded image

【０４４８】 例34に記載のものと同じ方法を用いて標題化合物を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 2.84 (t, 2H)、3.50 (s, 3H)、3.98 (t, 2H)、8.69 (s, 1H
)、8.72 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 417.0。The title compound was obtained using the same method as described in Example 34. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 2.84 (t, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.98 (t, 2H), 8.69 (s, 1H)
), 8.72 (s, 1H). MS (APCl positive polarity) 417.0.

【０４４９】 例97 2-[(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)スルファニル]-6-ニトロ-3-(トリ
フルオロメチル)キノキサリン Example 97 2-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) sulfanyl] -6-nitro-3- (tri
(Fluoromethyl) quinoxaline

【化１４８】 Embedded image

【０４５０】 例1に記載のものと同じ方法を用いて標題化合物を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 2.91 (s, 3H)、8.23 (d, 1H)、8.73 (bq, 1H)、9.07 (d, 1
H)。 MS (APCl 正極性) 374.0。The title compound was obtained using the same method as described in Example 1. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 2.91 (s, 3H), 8.23 (d, 1H), 8.73 (bq, 1H), 9.07 (d, 1
H). MS (APCl positive polarity) 374.0.

【０４５１】 例98 6,7-ジクロロ-2-[(1-メチルテトラゾール-5-イル)スルホニル]-3-プロピルキノ
キサリン Example 98 6,7-Dichloro-2-[(1-methyltetrazol-5-yl) sulfonyl] -3-propylquino
Oxaline

【化１４９】 Embedded image

【０４５２】 例34に記載のものと同じ方法を用いて標題化合物を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.14 (t, 3H)、2.02 (m, 2H)、3.47 (t, 2H)、4.44 (s, 3H
)、7.93 (s, 1H)、8.29 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 387.0。The title compound was obtained using the same method as described in Example 34. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.14 (t, 3H), 2.02 (m, 2H), 3.47 (t, 2H), 4.44 (s, 3H
), 7.93 (s, 1H), 8.29 (s, 1H). MS (APCl positive polarity) 387.0.

【０４５３】 例99 6,7-ジクロロ-2-[(1-フェニルテトラゾール-5-イル)スルフィニル]-3-プロピル
キノキサリン Example 99 6,7-Dichloro-2-[(1-phenyltetrazol-5-yl) sulfinyl] -3-propyl
Quinoxaline

【化１５０】 Embedded image

【０４５４】 例34に記載のものと同じ方法を用いて標題化合物を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.07 (t, 3H)、1.75 (m, 2H)、3.05 (m, 2H)、7.46 (brd m
, 3H)、7.57 (brd m, 2H)、7.74 (s, 1H)、8.53 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 433.0。The title compound was obtained using the same method as described in Example 34. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.07 (t, 3H), 1.75 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 7.46 (brd m
, 3H), 7.57 (brdm, 2H), 7.74 (s, 1H), 8.53 (s, 1H). MS (APCl positive polarity) 433.0.

【０４５５】 例100 6,7-ジクロロ-2-(イソプロピルスルホニル)-3-プロピルキノキサリン Example 100 6,7-Dichloro-2- (isopropylsulfonyl) -3-propylquinoxaline

【化１５１】 Embedded image

【０４５６】 例34に記載のものと同じ方法を用いて標題化合物を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.09 (t, 3H)、1.52 (d, 6H)、1.94 (m, 2H)、3.40 (t, 2H
)、4.37 (m, 1H)、8.20 (s, 1H)、8.24 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 347.0。The title compound was obtained using the same method as described in Example 34. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.09 (t, 3H), 1.52 (d, 6H), 1.94 (m, 2H), 3.40 (t, 2H)
), 4.37 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.24 (s, 1H). MS (APCl positive polarity) 347.0.

【０４５７】 例101 6,7-ジクロロ-2-[(1-フェニルテトラゾール-5-イル)スルホニル]-3-プロピルキ
ノキサリン Example 101 6,7-Dichloro-2-[(1-phenyltetrazol-5-yl) sulfonyl] -3-propyl
Noxaline

【化１５２】 Embedded image

【０４５８】 例34に記載のものと同じ方法を用いて標題化合物を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.07 (t, 3H)、1.94 (m, 2H)、3.35 (t, 2H)、7.62-7.48 (
brd m, 5H)、7.97 (s, 1H)、8.26 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 449.0。The title compound was obtained using the same method as described in Example 34. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.07 (t, 3H), 1.94 (m, 2H), 3.35 (t, 2H), 7.62-7.48 (
brdm, 5H), 7.97 (s, 1H), 8.26 (s, 1H). MS (APCl positive) 449.0.

【０４５９】 例102 N-[6,7-ジクロロ-3-(メチルスルホニル)-2-キノキサリニル]ピラゾリジン-3-オ
ン Example 102 N- [6,7-Dichloro-3- (methylsulfonyl) -2-quinoxalinyl] pyrazolidine-3-o
N

【化１５３】 Embedded image

【０４６０】 例84の製造に関して記載したものと同じ方法を用いて標題化合物を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 2.71 (t, 2H)、3.44 (s, 3H)、4.50 (t, 2H)、7.26 (bs, 1
H)、7.90 (s, 1H)、8.03 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 334.0。The title compound was obtained using the same method as described for the preparation of Example 84. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 2.71 (t, 2H), 3.44 (s, 3H), 4.50 (t, 2H), 7.26 (bs, 1
H), 7.90 (s, 1H), 8.03 (s, 1H). MS (APCl positive) 334.0.

【０４６１】 例103 N-[6,7-ジクロロ-3-(メチルスルホニル)-2-キノキサリニル]-N-t-ブチルアミン Example 103 N- [6,7-Dichloro-3- (methylsulfonyl) -2-quinoxalinyl] -Nt-butylamine

【化１５４】 Embedded image

【０４６２】 例84の製造に関して記載したものと同じ方法を用いて標題化合物を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.54 (s, 9H)、3.40 (s, 3H)、6.95 (bs, 1H)、7.81 (s, 1
H)、7.92 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 348.0。The title compound was obtained using the same method as described for the preparation of Example 84. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.54 (s, 9H), 3.40 (s, 3H), 6.95 (bs, 1H), 7.81 (s, 1
H), 7.92 (s, 1H). MS (APCl positive polarity) 348.0.

【０４６３】 例104 N-[6,7-ジクロロ-3-(メチルスルホニル)-2-キノキサリニル]-N-イソブチルアミ
ン Example 104 N- [6,7-Dichloro-3- (methylsulfonyl) -2-quinoxalinyl] -N-isobutylamido
N

【化１５５】 Embedded image

【０４６４】 例84の製造に関して記載したものと同じ方法を用いて標題化合物を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.02 (d, 6H)、2.01 (m, 1H)、3.39 (d, 2H)、3.42 (s, 3H
)、7.05 (bs, 1H)、7.82 (s, 1H)、7.95 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 348.0。The title compound was obtained using the same method as described for the preparation of Example 84. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.02 (d, 6H), 2.01 (m, 1H), 3.39 (d, 2H), 3.42 (s, 3H
), 7.05 (bs, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.95 (s, 1H). MS (APCl positive polarity) 348.0.

【０４６５】 例105 N-[6,7-ジクロロ-3-(メチルスルホニル)-2-キノキサリニル]-N-(1,1-ジオキソ-
テトラヒドロ-チオフェン-3-イル)アミン Example 105 N- [6,7-Dichloro-3- (methylsulfonyl) -2-quinoxalinyl] -N- (1,1-dioxo-
Tetrahydro-thiophen-3-yl) amine

【化１５６】 Embedded image

【０４６６】 例84の製造に関して記載したものと同じ方法を用いて標題化合物を得た。1 H NMR (CDC13): δ 2.73 (m, 1H)、2.40 (m, 1H)、3.10 (dd, 1H)、3.23 (m, 1
H)、3.39 (m, 1H)、3.44 (s, 3H)、3.73 (dd, 1H)、4.95 (m, 1H)、7.35 (d, 1H
)、7.89 (s, 1H)、8.05 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 410.0。The title compound was obtained using the same method as described for the preparation of Example 84. 1 H NMR (CDC13): δ 2.73 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 3.10 (dd, 1H), 3.23 (m, 1
H), 3.39 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.73 (dd, 1H), 4.95 (m, 1H), 7.35 (d, 1H)
), 7.89 (s, 1H), 8.05 (s, 1H). MS (APCl positive polarity) 410.0.

【０４６７】 例106 N-[6,7-ジクロロ-3-(メチルスルホニル)-2-キノキサリニル]-N’-アセチルエチ
レンジアミン Example 106 N- [6,7-Dichloro-3- (methylsulfonyl) -2-quinoxalinyl] -N'-acetylethyl
Range amine

【化１５７】 Embedded image

【０４６８】 例84の製造に関して記載したものと同じ方法を用いて標題化合物を得た。1 H NMR (CDCl3): δ1.97 (s, 3H)、3.40 (s, 3H)、3.55 (q, 2H)、3.72 (q, 2H)
、7.21 (b, 1H)、7.78 (s, 1H)、7.95 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 377.0。The title compound was obtained using the same method as described for the preparation of Example 84. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.97 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.55 (q, 2H), 3.72 (q, 2H)
, 7.21 (b, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.95 (s, 1H). MS (APCl positive polarity) 377.0.

【０４６９】 例107 N-[6,7-ジクロロ-3-(メチルスルホニル)-2-キノキサリニル]-N-(1,1-ジメチルベ ンジル)アミン [0469] Example 107 N-[6,7-dichloro-3- (methylsulfonyl) -2-quinoxalinyl]-N-(1,1-Jimechirube Njiru) amine

【化１５８】 Embedded image

【０４７０】 例84の製造に関して記載したものと同じ方法を用いて標題化合物を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.86 (s, 6H)、3.44 (s, 3H)、7.20 (m, 1H)、7.29 (m, 2H
)、7.47 (m, 3H)、7.49 (s, 1H)、7.89 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 410.0。The title compound was obtained using the same method as described for the preparation of Example 84. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.86 (s, 6H), 3.44 (s, 3H), 7.20 (m, 1H), 7.29 (m, 2H
), 7.47 (m, 3H), 7.49 (s, 1H), 7.89 (s, 1H). MS (APCl positive polarity) 410.0.

【０４７１】 例108 N-[6,7-ジクロロ-3-(メチルスルホニル)-2-キノキサリニル]-N-(1,2,3,4-テトラ ヒドロ-ナフタレン-1-イル)アミン [0471] Example 108 N-[6,7-dichloro-3- (methylsulfonyl) -2-quinoxalinyl]-N-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen - naphthalen-1-yl) amine

【化１５９】 Embedded image

【０４７２】 例84の製造に関して記載したものと同じ方法を用いて標題化合物を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.95 (m, 3H)、2.01 (m, 1H)、2.86 (m, 2H)、3.40 (s, 3H
)、5.56 (m, 1H)、7.16 (d, 2H)、7.19 (d, 2H)、7.35 (d, 1H)、7.87 (s, 1H)
、7.99 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 422.0。The title compound was obtained using the same method as described for the preparation of Example 84. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.95 (m, 3H), 2.01 (m, 1H), 2.86 (m, 2H), 3.40 (s, 3H)
), 5.56 (m, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.87 (s, 1H)
, 7.99 (s, 1H). MS (APCl positive) 422.0.

【０４７３】 例109 メチル3-{[(4-{[(6,7-ジクロロ-3-イソプロピル-2-キノキサリニル)スルホニル] メチル}フェニル)スルホニル]アミノ}プロピオネート Example 109 Methyl 3-{[(4-{[(6,7-dichloro-3-isopropyl-2-quinoxalinyl) sulfonyl] methyl} phenyl) sulfonyl] amino} propionate

【化１６０】 Embedded image

【０４７４】 例35の製造に関して記載したものと同じ方法を用い、白色の固体として標題化 合物 を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.39 (d, 6H)、2.56 (t, 2H)、3.22 (q, 2H)、3.67 (s, 3H
)、4.05 (m, 1H)、7.70 (d, 2H)、7.88 (d, 2H)、8.26 (s, 1H)、8.29 (s, 1H)
。 MS (APCl 正極性) 560.0。[0474] Using the same procedure as that described for the preparation of Example 35 to give the title of compound as a white solid. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.39 (d, 6H), 2.56 (t, 2H), 3.22 (q, 2H), 3.67 (s, 3H
), 4.05 (m, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.29 (s, 1H)
. MS (APCl positive polarity) 560.0.

【０４７５】 例110 6,7-ジクロロ-2-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)スルホニル]-3-プロピル
キノキサリン Example 110 6,7-Dichloro-2-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl) sulfonyl] -3-propyl
Quinoxaline

【化１６１】 Embedded image

【０４７６】 例34の製造に関して記載したものと同じ方法を用い、黄色の固体として標題化 合物 を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.10 (t, 3H)、2.00 (m, 2H)、3.47 (t, 2H)、4.04 (s, 3H
)、7.22 (s, 1H)、7.29 (s, 1H)、7.96 (s, 1H)、8.22 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 385.0。[0476] Using the same procedure as that described for the preparation of Example 34 to give the title of compound as a yellow solid. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.10 (t, 3H), 2.00 (m, 2H), 3.47 (t, 2H), 4.04 (s, 3H)
), 7.22 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.22 (s, 1H). MS (APCl positive) 385.0.

【０４７７】 例111 6,7-ジクロロ-2-(メチルスルホニル)-3-(1-ピロリジニル)キノキサリン Example 111 6,7-Dichloro-2- (methylsulfonyl) -3- (1-pyrrolidinyl) quinoxaline

【化１６２】 Embedded image

【０４７８】 例84に記載のものと同じ方法を用い、黄色の固体として標題化合物を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 2.01 (m, 4H)、3.45 (s, 3H)、3.89 (m, 4H)、7.81 (s, 1H
)、7.91 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 346.0。Using the same method as described in Example 84, the title compound was obtained as a yellow solid. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 2.01 (m, 4H), 3.45 (s, 3H), 3.89 (m, 4H), 7.81 (s, 1H)
), 7.91 (s, 1H). MS (APCl positive polarity) 346.0.

【０４７９】 例112 1-[6,7-ジクロロ-3-(メチルスルホニル)-2-キノキサリニル]-3-ピロリジノール Example 112 1- [6,7-Dichloro-3- (methylsulfonyl) -2-quinoxalinyl] -3-pyrrolidinol

【化１６３】 Embedded image

【０４８０】 例84に記載のものと同じ方法を用い、黄色の固体として標題化合物を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 2.12 (m, 2H)、3.45 (s, 3H)、3.98 (m, 2H)、4.08 (m, 2H
)、4.64 (m, 1H)、7.83 (s, 1H)、7.93 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 362.0。Using the same method as described in Example 84, the title compound was obtained as a yellow solid. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 2.12 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.98 (m, 2H), 4.08 (m, 2H)
), 4.64 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.93 (s, 1H). MS (APCl positive polarity) 362.0.

【０４８１】 例113 2-[6,7-ジクロロ-3-(メチルスルホニル)-2-キノキサリニル]-4-フェニルセミカ
ルバジド Example 113 2- [6,7-Dichloro-3- (methylsulfonyl) -2-quinoxalinyl] -4-phenylsemica
Lubasid

【化１６４】 Embedded image

【０４８２】 DMF(10ml)中の3,6,7-トリクロロ-2-(メチルスルホニル)キノキサリン(312mg、
1.0ミリモル)溶液に炭酸セシウム(489mg、1.5ミリモル)を加え、次いで4-フェニ
ルセミカルバジド(182mg、1.2ミリモル)を加えた。反応物を室温で一晩攪拌した
。生成物を酢酸エチル:ヘキサン1:1を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーによって精製し、固体として標題化合物を得た。1 H NMR (DMSO-d6): δ 3.55 (s, 3H)、6.95 (m, 1H)、7.24 (m, 2H)、7.43 (m,
2H)、8.02 (s, 1H)、8.34 (s, 1H)、8.53 (s, 1H)、8.95 (brd s, 1H)、9.01 (s
, 1H) MS (APCl 正極性) 425.9。[0477] 3,6,7-Trichloro-2- (methylsulfonyl) quinoxaline (312 mg,
Cesium carbonate (489 mg, 1.5 mmol) was added to the (1.0 mmol) solution, followed by 4-phenylsemicarbazide (182 mg, 1.2 mmol). The reaction was stirred overnight at room temperature. The product was purified by flash column chromatography using ethyl acetate: hexane 1: 1 to give the title compound as a solid. 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 3.55 (s, 3H), 6.95 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.43 (m,
2H), 8.02 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.95 (brd s, 1H), 9.01 (s
, 1H) MS (APCl positive) 425.9.

【０４８３】 例114 (6,7-ジクロロ-3-メチルスルホニル-8-ニトロキノキサリン-2-イル)イソプロピ
ルアミン Example 114 (6,7-Dichloro-3-methylsulfonyl-8-nitroquinoxalin-2-yl) isopropyl
Luamine

【化１６５】 Embedded image

【０４８４】 濃硫酸(20ml)中の6,7-ジクロロキノキサリン-2,3-ジオール(1.0g、4.3ミリモ
ル)の攪拌した懸濁液に、硝酸ナトリウム(554mg、6.5ミリモル)を0℃で15分にわ
たって少量ずつ加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応物をピペットで
ゆっくりと氷水の中に移してクエンチした。沈殿を真空濾過によって回収し、ベ
ージュ色の固体を水で洗浄した。硝化生成物をオキシ塩化リン中に懸濁し、DMF
約6mlを加えてホモジネートし、反応物を一晩加熱還流した。反応物をピペット
でゆっくりと氷水の中に移してクエンチした。次いで水性混合物を酢酸エチルか
ら2回抽出した。有機層を合し、真空濃縮してベージュ色の固体を得た。DMF中の
塩素化生成物(1.57g、粗物質)溶液に炭酸セシウム(2.36g、7.2ミリモル)を加え
、次いでイソプロピルアミン(0.31ml)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し
た。溶媒を真空除去した。固体を水および酢酸エチルに溶解した。層を分離し、
水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合して濃縮すると黄色の固体が得ら
れ、これを酢酸エチル:ヘキサン1:10を用いるフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーによって精製した。DMF(20ml)中のアミノ化生成物(588mg、1.7ミリモル)溶
液にメタンスルフィン酸ナトリウム塩(215mg、2.1ミリモル)を加えた。この溶液
を室温で一晩攪拌した。最終生成物を酢酸エチル:ヘキサン1:5を用いるフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体として標題化合物を得
た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.29 (d, 6H)、3.42 (s, 3H)、4.25 (m, 1H)、7.13 (bd, 1
H)、8.09 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 378.9。To a stirred suspension of 6,7-dichloroquinoxaline-2,3-diol (1.0 g, 4.3 mmol) in concentrated sulfuric acid (20 ml) was added sodium nitrate (554 mg, 6.5 mmol) at 0 ° C. for 15 minutes. Added in small portions over minutes. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction was quenched by pipetting slowly into ice water. The precipitate was collected by vacuum filtration and the beige solid was washed with water. The nitrification product is suspended in phosphorus oxychloride, and DMF
About 6 ml was added and homogenized, and the reaction was heated to reflux overnight. The reaction was quenched by pipetting slowly into ice water. The aqueous mixture was then extracted twice from ethyl acetate. The organic layers were combined and concentrated in vacuo to give a beige solid. To a solution of the chlorinated product (1.57 g, crude) in DMF was added cesium carbonate (2.36 g, 7.2 mmol) followed by isopropylamine (0.31 ml). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. Solvent was removed in vacuo. The solid was dissolved in water and ethyl acetate. Separate the layers,
The aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were concentrated to give a yellow solid, which was purified by flash column chromatography using ethyl acetate: hexane 1:10. To a solution of the aminated product (588 mg, 1.7 mmol) in DMF (20 ml) was added sodium methanesulfinate (215 mg, 2.1 mmol). The solution was stirred overnight at room temperature. The final product was purified by flash column chromatography using ethyl acetate: hexane 1: 5 to give the title compound as a yellow solid. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.29 (d, 6H), 3.42 (s, 3H), 4.25 (m, 1H), 7.13 (bd, 1
H), 8.09 (s, 1H). MS (APCl positive polarity) 378.9.

【０４８５】 例115 N-(t-ブチル)-N-{6,7-ジクロロ-3-[(6-フルオロ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-8-イ ル)メチルスルホニル]-2-キノキサリニル}アミン [0485] Example 115 N-(t-butyl)-N-{6,7-dichloro-3 - [(6-fluoro-4H-1,3-benzodioxin-8-b) methyl sulfonyl] -2- Quinoxalinyl} amine

【化１６６】 Embedded image

【０４８６】 例35の製造に関して記載したものと同じ方法を用い、黄色の固体として標題化 合物 を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.40 (s, 9H)、4.71 (m, 6H)、6.73 (m, 1H)、7.05 (m, 2H
)、7.79 (s, 1H)、8.00 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 500.0。[0486] Using the same procedure as that described for the preparation of Example 35 to give the title of compound as a yellow solid. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.40 (s, 9H), 4.71 (m, 6H), 6.73 (m, 1H), 7.05 (m, 2H)
), 7.79 (s, 1H), 8.00 (s, 1H). MS (APCl positive polarity) 500.0.

【０４８７】 例116 N-(t-ブチル)-N-{6,7-ジクロロ-3-{[4-(ジフルオロメトキシ)ベンジル]スルホニ ル}-2-キノキサリニル}アミン [0487] Example 116 N-(t-butyl)-N-{6,7-dichloro-3 - {[4- (difluoromethoxy) benzyl] a sulfonyl} -2-quinoxalinyl} amine

【化１６７】 Embedded image

【０４８８】 例35の製造に関して記載したものと同じ方法を用い、黄色の固体として標題化 合物 を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.40 (s, 9H)、4.75 (s, 2H)、6.25-6.74 (t, 1H)、6.99 (
s, 1H)、7.07 (m, 2H)、7.29 (m, 2H)、7.79 (s, 1H)、8.01 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 490.0。[0488] Using the same procedure as that described for the preparation of Example 35 to give the title of compound as a yellow solid. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.40 (s, 9H), 4.75 (s, 2H), 6.25-6.74 (t, 1H), 6.99 (
s, 1H), 7.07 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 8.01 (s, 1H). MS (APCl positive) 490.0.

【０４８９】 例117 4-[2-({3-[(6,7-ジクロロ-3-イソプロピル-2-キノキサリニル)スルホニル]プロ
パノイル}アミノ)エチル]モルホリン-N-オキシド Example 117 4- [2-({3-[(6,7-dichloro-3-isopropyl-2-quinoxalinyl) sulfonyl] pro
Panoyl} amino) ethyl] morpholine-N-oxide

【化１６８】 Embedded image

【０４９０】 工程1: DMF(20ml)中の6,7-ジクロロ-3-イソプロピル-2-メルカプトキノキサリン(800m
g、2.94ミリモル)(1)の溶液に、炭酸カリウム小さじ1を加え、次いで3-メルカプ
トピロピオン酸(312mg、2.94ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌
した。5時間後、薄層クロマトグラフィーは出発物質がすべて無くなったことを
示した。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、10%HClを加えた。層を
分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合して減圧下で濃縮すると
、以下のデータを有する淡黄色の固体(2)(1.05g)が得られた。1 H NMR (CDCl3): δ 1.26 (d, 6H)、2.80 (m, 2H)、3.27 (m, 1H)、3.48 (m, 2H
)、7.87 (s, 1H)、8.09 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性): 345.0。Step 1: 6,7-Dichloro-3-isopropyl-2-mercaptoquinoxaline (800m) in DMF (20ml)
g, 2.94 mmol) To the solution of (1) was added 1 teaspoon of potassium carbonate, followed by 3-mercaptopyropionic acid (312 mg, 2.94 mmol). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. After 5 hours, thin layer chromatography indicated that all starting material was gone. The solvent was removed in vacuo, the residue was dissolved in ethyl acetate and 10% HCl was added. The layers were separated and the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were concentrated under reduced pressure to give a pale yellow solid (2) (1.05 g) having the following data. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.26 (d, 6H), 2.80 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 3.48 (m, 2H
), 7.87 (s, 1H), 8.09 (s, 1H). MS (APCl positive): 345.0.

【０４９１】 工程2: ジクロロメタン3ml中の上記の酸(2)(160mg、0.465ミリモル)および1-(3-ジメ
チルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(89mg、0.558ミリ
モル)溶液に4-(2-アミノエチル)モルホリン（60mg、0.465ミリモル）を加えた。
反応混合物を室温で5時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を水と酢酸エチルとで
分液した。有機層を分離し、濃縮して白色の固体(3)を得た。これをさらなる精
製を行わずに次の工程で用いた。Step 2: To a solution of the above acid (2) (160 mg, 0.465 mmol) and 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (89 mg, 0.558 mmol) in 3 ml of dichloromethane was added 4- ( 2-Aminoethyl) morpholine (60 mg, 0.465 mmol) was added.
The reaction mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The solvent was removed and the residue was partitioned between water and ethyl acetate. The organic layer was separated and concentrated to give a white solid (3). This was used in the next step without further purification.

【０４９２】 工程3: ジクロロメタン(20ml)中の3-[(6,7-ジクロロ-3-イソプロピル-2-キノキサリニ
ル)スルファニル]-N-[2-(4-モルホリニル)エチル]プロパンアミド(0.465ミリモ
ル)(例35に従う方法を用いて製造)の懸濁液に、室温でmCPBA(1.16ミリモル)を加
えた。この溶液を一晩攪拌し、濃縮して淡黄色の泡沫を得た。次いで粗物質を酢
酸エチルに再び溶解し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させ、濃縮してベージュ色の固体を得た。標題化合物を単離し、分取HPLCクロ
マトグラフィーによって精製して白色の固体を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.34 (d, 6H)、2.87 (t, 2H)、3.30 (m, 2H)、3.42 (m, 2H
)、3.57 (m, 2H)、3.79 (m, 4H)、4.03 (m, 3H)、4.23 (t, 2H)、8.18 (s, 2H)
、8.52 (bs, 1H)。 MS (APCl 正極性): 505.1。Step 3: 3-[(6,7-Dichloro-3-isopropyl-2-quinoxalinyl) sulfanyl] -N- [2- (4-morpholinyl) ethyl] propanamide (0.465 mmol) in dichloromethane (20 ml) ) (Prepared using the method according to Example 35) at room temperature was added mCPBA (1.16 mmol). The solution was stirred overnight and concentrated to give a pale yellow foam. The crude was then redissolved in ethyl acetate, washed with water and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to give a beige solid. The title compound was isolated and purified by preparative HPLC chromatography to give a white solid. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.34 (d, 6H), 2.87 (t, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.42 (m, 2H
), 3.57 (m, 2H), 3.79 (m, 4H), 4.03 (m, 3H), 4.23 (t, 2H), 8.18 (s, 2H)
8.52 (bs, 1H). MS (APCl positive): 505.1.

【０４９３】 例118 エチル3-[({4-[6,7-ジクロロ-3-イソプロピル-2-キノキサリニル]スルホニル}ブ トキシ)カルボニル]アミノプロパノエート [0493] Example 118 Ethyl 3 - [({4- [6,7-dichloro-3-isopropyl-2-quinoxalinyl] sulfonyl} butoxy) carbonyl] amino propanoate

【化１６９】 Embedded image

【０４９４】 トルエン中の4-[(6,7-ジクロロ-3-イソプロピル-2-キノキサリニル)スルファ
ニル]-1-ブタノール(0.822ミリモル)(例35に従う方法を用いて製造)およびエチ
ル3-イソシアネートプロピオネート(0.822ミリモル)の溶液にジブチル錫ジラウ
レート触媒(0.01%)を加えた。得られた混合物を80℃で6時間加熱した。次いで溶
媒を蒸発させ、得られた固体を酢酸エチルに再び溶解し、水で2回洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥させ、さらに濃縮して淡黄色の固体を得た(94%)。次いで粗
生成物をジクロロメタン(30ml)中に懸濁し、2.1当量のmCPBAを加えた。得られた
溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、標題化合物を単離し、カラムクロ
マトグラフィーによって精製して白色の固体を得た(石油エーテル:酢酸エチル80
:20)。1 H NMR (CDCl3): δ 1.17 (t, 3H)、1.35 (d, 6H)、1.82 (m, 2H)、1.98 (m, 2H
)、2.45 (m, 2H)、3.36 (m, 2H)、3.70 (m, 2H)、4.07 (cm, 5H)、5.17 (bs, 1H
)、8.12 (s, 1H)、8.18 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性): 520.1。4-[(6,7-Dichloro-3-isopropyl-2-quinoxalinyl) sulfanyl] -1-butanol (0.822 mmol) in toluene (prepared using the method according to Example 35) and ethyl 3-isocyanate To a solution of pionate (0.822 mmol) was added dibutyltin dilaurate catalyst (0.01%). The resulting mixture was heated at 80 C for 6 hours. The solvent was then evaporated and the resulting solid was redissolved in ethyl acetate, washed twice with water, dried over magnesium sulfate, and further concentrated to give a pale yellow solid (94%). The crude product was then suspended in dichloromethane (30ml) and 2.1 equivalents of mCPBA was added. The resulting solution was stirred overnight at room temperature. The solvent was evaporated and the title compound was isolated and purified by column chromatography to give a white solid (petroleum ether: ethyl acetate 80
: 20). 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.17 (t, 3H), 1.35 (d, 6H), 1.82 (m, 2H), 1.98 (m, 2H
), 2.45 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 4.07 (cm, 5H), 5.17 (bs, 1H)
), 8.12 (s, 1H), 8.18 (s, 1H). MS (APCl positive): 520.1.

【０４９５】 例119 エチル3-[(3-{[6,7-ジクロロ-3-イソプロピル-2-キノキサリニル]スルホニル]メ チル}ベンゾイル)アミノ]プロパノエート [0495] Example 119 Ethyl 3 - [(3 - {[6,7-dichloro-3-isopropyl-2-quinoxalinyl] sulfonyl] methylation} benzoyl) amino] propanoate

【化１７０】 Embedded image

【０４９６】 例35に記載の方法を用い、標題化合物を単離し、カラムクロマトグラフィー(
石油エーテル:酢酸エチル80:20)によって精製して灰白色の固体を得た(48%)。1 H NMR (CDCl3): δ 1.20 (t, 3H)、1.31 (d, 6H)、2.57 (t, 2H)、3.65 (q, 2H
)、3.98 (m, 1H)、4.10 (q, 2H)、4.98 (s, 2H)、6.80 (bs, 1H)、7.38 (m, 1H)
、7.65 (m, 2H)、7.95 (s, 1H)、8.19 (s, 1H)、8.28 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性): 538.1。The title compound was isolated using the method described in Example 35 and subjected to column chromatography (
Purification by petroleum ether: ethyl acetate 80:20) gave an off-white solid (48%). 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.20 (t, 3H), 1.31 (d, 6H), 2.57 (t, 2H), 3.65 (q, 2H
), 3.98 (m, 1H), 4.10 (q, 2H), 4.98 (s, 2H), 6.80 (bs, 1H), 7.38 (m, 1H)
, 7.65 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.28 (s, 1H). MS (APCl positive): 538.1.

【０４９７】 例120 エチル3-[(4-{[6,7-ジクロロ-3-イソプロピル-2-キノキサリニル]スルホニル]メ チル}ベンゾイル)アミノ]プロパノエート [0497] Example 120 Ethyl 3 - [(4 - {[6,7-dichloro-3-isopropyl-2-quinoxalinyl] sulfonyl] methylation} benzoyl) amino] propanoate

【化１７１】 Embedded image

【０４９８】 例35に記載の方法を用い、標題化合物を単離し、カラムクロマトグラフィー(
石油エーテル:酢酸エチル70:30)によって精製して白色の固体を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.19 (t, 3H)、1.29 (d, 6H)、2.55 (t, 2H)、3.64 (m, 2H
)、3.97 (m, 1H)、4.09 (q, 2H)、4.98 (s, 2H)、6.80 (bs, 1H)、7.53 (d, 2H)
、7.69 (d, 2H)、8.20 (s, 2H)。 MS (APCl 正極性): 538.1。Using the method described in Example 35, the title compound was isolated and subjected to column chromatography (
Purification by petroleum ether: ethyl acetate 70:30) gave a white solid. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.19 (t, 3H), 1.29 (d, 6H), 2.55 (t, 2H), 3.64 (m, 2H
), 3.97 (m, 1H), 4.09 (q, 2H), 4.98 (s, 2H), 6.80 (bs, 1H), 7.53 (d, 2H)
, 7.69 (d, 2H), 8.20 (s, 2H). MS (APCl positive): 538.1.

【０４９９】 例121 3-[(4-{[(6,7-ジクロロ-3-イソプロピル-2-キノキサリニル)スルホニル]メチル} ベンゾイル)アミノ]-1-ピリジン-N-オキシド Example 121 3-[(4-{[(6,7-dichloro-3-isopropyl-2-quinoxalinyl) sulfonyl] methyl} benzoyl) amino] -1-pyridine-N-oxide

【化１７２】 Embedded image

【０５００】 例35に記載の方法を用い、標題化合物を単離し、カラムクロマトグラフィー(
石油エーテル:酢酸エチル50:50)によって精製して灰白色の固体を得た(67%)。1 H NMR (DMSO-d6): δ 1.28 (d, 6H)、3.94 (m, 1H)、5.33 (s, 2H)、7.39 (m,
1H)、7.63 (d, 1H)、7.70 (d, 2H)、7.90 (d, 2H)、7.97 (d, 1H)、8.51 (s, 1H
)、8.69 (s, 1H)、8.76 (s, 1H)、10.55 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性): 531.0。The title compound was isolated using the method described in Example 35 and subjected to column chromatography (
Purification by petroleum ether: ethyl acetate 50:50) gave an off-white solid (67%). 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 1.28 (d, 6H), 3.94 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 7.39 (m,
1H), 7.63 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 7.97 (d, 1H), 8.51 (s, 1H)
), 8.69 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 10.55 (s, 1H). MS (APCl positive): 531.0.

【０５０１】 例122 4-{[(6,7-ジクロロ-3-イソプロピル-2-キノキサリニル)スルホニル]メチル}-N-( 3-ピリジニル)ベンズアミド Example 122 4-{[(6,7-Dichloro-3-isopropyl-2-quinoxalinyl) sulfonyl] methyl} -N- ( 3-pyridinyl) benzamide

【化１７３】 Embedded image

【０５０２】 例35に記載の方法を用い、標題化合物を分取HPLCによって精製した。1 H NMR (DMSO-d6): δ 1.39 (d, 6H)、4.08 (m, 1H)、5.28 (s, 2H)、7.47 (m,
2H)、7.75 (d, 2H)、7.98 (d, 2H)、8.26 (bd, 1H)、8.36 (bs, 1H)、8.38 (s,
1H)、8.55 (s, 1H)、8.90 (bs, 1H)。 MS (APCl 正極性): 515.1。The title compound was purified by preparative HPLC using the method described in Example 35. 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 1.39 (d, 6H), 4.08 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 7.47 (m,
2H), 7.75 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.26 (bd, 1H), 8.36 (bs, 1H), 8.38 (s,
1H), 8.55 (s, 1H), 8.90 (bs, 1H). MS (APCl positive): 515.1.

【０５０３】 例123 5,6,7,8-テトラクロロ-2-イソプロピル-3-(メチルスルホニル)キノキサリン Example 123 5,6,7,8-Tetrachloro-2-isopropyl-3- (methylsulfonyl) quinoxaline

【化１７４】 Embedded image

【０５０４】 例19に記載の方法を用い、標題化合物を単離し、カラムクロマトグラフィー(
石油エーテル:酢酸エチル90:10)によって精製して淡橙色の固体を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.35 (d, 6H)、3.48 (s, 3H)、4.12 (m, 1H)。 MS (APCl 正極性): 388.9。The title compound was isolated using the method described in Example 19 and subjected to column chromatography (
Purification by petroleum ether: ethyl acetate 90:10) gave a pale orange solid. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.35 (d, 6H), 3.48 (s, 3H), 4.12 (m, 1H). MS (APCl positive): 388.9.

【０５０５】 例124 5,6,7,8-テトラクロロ-2-イソプロピル-3-[(1-メチルイミダゾール-2-イル)スル ホニル]キノキサリン [0505] Example 124 5,6,7,8-tetrachloro-2-isopropyl-3 - [(1-methylimidazol-2-yl) sul Honiru] quinoxaline

【化１７５】 Embedded image

【０５０６】 例7に記載の方法を用い、標題化合物を単離し、カラムクロマトグラフィー(石
油エーテル:酢酸エチル80:20)によって精製して灰白色の固体を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.47 (d, 6H)、4.01 (s, 3H)、4.25 (m, 1H)、7.19 (s, 1H
)、7.25 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性): 454.9。Using the method described in Example 7, the title compound was isolated and purified by column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate 80:20) to give an off-white solid. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.47 (d, 6H), 4.01 (s, 3H), 4.25 (m, 1H), 7.19 (s, 1H)
), 7.25 (s, 1H). MS (APCl positive): 454.9.

【０５０７】 例125 (6,7-ジクロロ-3-メチルスルホニルキノキサリン-2-イル)シクロプロピルアミン Example 125 (6,7-Dichloro-3-methylsulfonylquinoxalin-2-yl) cyclopropylamine

【化１７６】 Embedded image

【０５０８】 例84に記載の方法を用い、標題化合物を単離し、カラムクロマトグラフィー(
石油エーテル:酢酸エチル90:10)によって精製して黄色の固体を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 0.55 (m, 2H)、0.85 (m, 2H)、2.86 (m, 1H)、7.03 (bs, 1
H)、7.86 (s, 1H)、7.91 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性): 331.9。The title compound was isolated using the method described in Example 84 and subjected to column chromatography (
Purification by petroleum ether: ethyl acetate 90:10) gave a yellow solid. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 0.55 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 7.03 (bs, 1
H), 7.86 (s, 1H), 7.91 (s, 1H). MS (APCl positive): 331.9.

【０５０９】 例126 (6,7-ジクロロ-3-メチルスルホニルキノキサリン-2-イル)シクロペンチルアミン Example 126 (6,7-Dichloro-3-methylsulfonylquinoxalin-2-yl) cyclopentylamine

【化１７７】 Embedded image

【０５１０】 例84に記載の方法を用い、標題化合物を単離し、カラムクロマトグラフィー(
石油エーテル:酢酸エチル90:10)によって精製して黄色の固体を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.56 (m, 2H)、1.75 (cm, 4H)、2.14 (m, 2H)、3.41 (s, 3
H)、4.44 (m, 1H)、7.00 (bd, 1H)、7.84 (s, 1H)、7.96 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性): 360.0。The title compound was isolated using the method described in Example 84 and subjected to column chromatography (
Purification by petroleum ether: ethyl acetate 90:10) gave a yellow solid. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.56 (m, 2H), 1.75 (cm, 4H), 2.14 (m, 2H), 3.41 (s, 3
H), 4.44 (m, 1H), 7.00 (bd, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.96 (s, 1H). MS (APCl positive polarity): 360.0.

【０５１１】 例127 6,7-ジクロロ-2-[メトキシ(メチル)アミノ]-3-(メチルスルホニル)キノキサリン Example 127 6,7-Dichloro-2- [methoxy (methyl) amino] -3- (methylsulfonyl) quinoxaline

【化１７８】 Embedded image

【０５１２】 例84に記載の方法を用い、標題化合物を単離し、カラムクロマトグラフィー(
石油エーテル:酢酸エチル70:30)によって精製して黄色の固体を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 3.33 (s, 3H)、3.39 (s, 3H)、3.86 (s, 3H)、7.92 (s, 1H
)、8.01 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性): 336.0。Using the method described in Example 84, the title compound was isolated and subjected to column chromatography (
Purification by petroleum ether: ethyl acetate 70:30) gave a yellow solid. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 3.33 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 7.92 (s, 1H)
), 8.01 (s, 1H). MS (APCl positive polarity): 336.0.

【０５１３】 例128 N-{6,7-ジクロロ-3-[1-メチルイミダゾール-2-イル)スルホニル]-2-キノキサリ
ニル}-N-イソプロピルアミン Example 128 N- {6,7-Dichloro-3- [1-methylimidazol-2-yl) sulfonyl] -2-quinoxali
Nil} -N-isopropylamine

【化１７９】 Embedded image

【０５１４】 例84に記載の方法を用い、標題化合物を単離し、カラムクロマトグラフィー(
石油エーテル:酢酸エチル70:30)によって精製して黄色の固体を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.34 (d, 6H)、4.15 (s, 3H)、4.38 (m, 1H)、7.22 (bm, 2
H)、7.79 (s, 1H)、7.87 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性): 400.0。The title compound was isolated using the method described in Example 84 and subjected to column chromatography (
Purification by petroleum ether: ethyl acetate 70:30) gave a yellow solid. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.34 (d, 6H), 4.15 (s, 3H), 4.38 (m, 1H), 7.22 (bm, 2
H), 7.79 (s, 1H), 7.87 (s, 1H). MS (APCl positive): 400.0.

【０５１５】 例129 (6,7-ジクロロ-3-メチルスルホニルキノキサリン-2-イル)-s-ブチルアミン Example 129 (6,7-Dichloro-3-methylsulfonylquinoxalin-2-yl) -s-butylamine

【化１８０】 Embedded image

【０５１６】 例84に記載の方法を用い、標題化合物を単離し、カラムクロマトグラフィー(
石油エーテル:酢酸エチル90:10)によって精製した。1 H NMR (CDCl3): δ 1.00 (t, 3H)、1.29 (d, 3H)、1.66 (bm, 3H)、3.42 (s, 3
H)、4.25 (m, 1H)、6.83 (bd, 1H)、7.82 (s, 1H)、7.96 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性): 348.0。Using the method described in Example 84, the title compound was isolated and subjected to column chromatography (
Purified by petroleum ether: ethyl acetate 90:10). 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.00 (t, 3H), 1.29 (d, 3H), 1.66 (bm, 3H), 3.42 (s, 3
H), 4.25 (m, 1H), 6.83 (bd, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.96 (s, 1H). MS (APCl positive polarity): 348.0.

【０５１７】 例130 (6,7-ジクロロ-3-{[(6-フルオロ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-8-イル)メチル]スル ホニル}キノキサリン-2-イル)イソプロピルアミン [0517] Example 130 (6,7-dichloro-3 - {[(6-fluoro-4H-1,3-benzodioxin-8-yl) methyl] sul Honiru} quinoxalin-2-yl) isopropylamine

【化１８１】 Embedded image

【０５１８】 例35に記載の方法を用い、標題化合物を単離し、カラムクロマトグラフィー(
石油エーテル:酢酸エチル90:10)によって精製して黄色の固体を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.10 (d, 6H)、4.15 (m, 1H)、4.65 (s, 2H)、4.71 (s, 2H
)、6.65 (m, 1H)、6.87 (m, 1H)、6.95 (dd, 1H)、7.73 (s, 1H)、7.94 (s, 1H)
。 MS (APCl 正極性): 486.0。Using the method described in Example 35, the title compound was isolated and subjected to column chromatography (
Purification by petroleum ether: ethyl acetate 90:10) gave a yellow solid. 1 H NMR (CDCl 3): δ 1.10 (d, 6H), 4.15 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.71 (s, 2H
), 6.65 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.94 (s, 1H)
. MS (APCl positive): 486.0.

【０５１９】 例131 3-{[6,7-ジクロロ-3-(メチルスルホニル)-2-キノキサリニル]アミノ-2-アゼパノ ン [0519] Example 131 3 - {[6,7-dichloro-3- (methylsulfonyl) -2-quinoxalinyl] amino-2- Azepano down

【化１８２】 Embedded image

【０５２０】 例84に記載の方法を用い、標題化合物を単離し、カラムクロマトグラフィー(
石油エーテル:酢酸エチル80:20)によって精製した。1 H NMR (CDCl3): δ 1.96 (bm, 6H)、3.29 (m, 1H)、3.34 (s, 3H)、4.75 (m, 2
H)、5.96 (bs, 1H)、7.76 (s, 1H)、7.94 (s, 1H)、8.27 (m, 1H)。 MS (APCl 正極性): 403.0。The title compound was isolated using the method described in Example 84 and subjected to column chromatography (
Purified by petroleum ether: ethyl acetate 80:20). 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.96 (bm, 6H), 3.29 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 4.75 (m, 2
H), 5.96 (bs, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.27 (m, 1H). MS (APCl positive): 403.0.

【０５２１】 例132 (6,7-ジクロロ)-3-(メチルスルホニル)キノキサリン-2-イル)-1-エチルプロピル アミン [0521] Example 132 (6,7-dichloro) -3- (methylsulfonyl) quinoxalin-2-yl) -1-ethyl-propylamine

【化１８３】 Embedded image

【０５２２】 例84に記載の方法を用い、標題化合物を単離し、カラムクロマトグラフィー(
石油エーテル:酢酸エチル90:10)によって精製して黄色の固体を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 0.89 (t, 6H)、1.55 (cm, 4H)、3.35 (s, 3H)、4.11 (m, 1
H)、6.71 (bd, 1H)、7.73 (s, 1H)、7.87 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性): 362.0。The title compound was isolated using the method described in Example 84 and subjected to column chromatography (
Purification by petroleum ether: ethyl acetate 90:10) gave a yellow solid. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 0.89 (t, 6H), 1.55 (cm, 4H), 3.35 (s, 3H), 4.11 (m, 1
H), 6.71 (bd, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.87 (s, 1H). MS (APCl positive): 362.0.

【０５２３】 例133 (7-クロロ-3-(メチルスルホニル)-6-ニトロキノキサリン-2-イル)s-ブチルアミ
ン Example 133 (7-Chloro-3- (methylsulfonyl) -6-nitroquinoxalin-2-yl) s-butylamido
N

【化１８４】 Embedded image

【０５２４】 例84に記載の方法を用い、標題化合物を単離し、カラムクロマトグラフィー(
石油エーテル:酢酸エチル90:10)によって精製して黄色の固体を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 1. 01 (t, 3H)、1.31 (d, 3H)、1.69 (m, 2H)、3.46 (s, 3
H)、4.30 (m, 1H)、7.12 (bd, 1H)、7.81 (s, 1H)、8.47 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性): 359.0。The title compound was isolated using the method described in Example 84 and subjected to column chromatography (
Purification by petroleum ether: ethyl acetate 90:10) gave a yellow solid. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.01 (t, 3H), 1.31 (d, 3H), 1.69 (m, 2H), 3.46 (s, 3
H), 4.30 (m, 1H), 7.12 (bd, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.47 (s, 1H). MS (APCl positive polarity): 359.0.

【０５２５】 例134 (6-クロロ-3-メチルスルホニル-7-ニトロ-8-トリフルオロメチルキノキサリン-2 -イル)イソプロピルアミン Example 134 (6-Chloro-3-methylsulfonyl-7-nitro-8-trifluoromethylquinoxalin-2 -yl) isopropylamine

【化１８５】 Embedded image

【０５２６】 例84に記載の方法を用い、標題化合物を単離し、カラムクロマトグラフィー(
石油エーテル:酢酸エチル80:20)によって精製して黄色の結晶を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.40 (d, 6H)、3.48 (s, 3H)、4.50 (m, 1H)、8.21 (s, 1H
)。 MS (APCl 負極性): 411.0。The title compound was isolated using the method described in Example 84 and subjected to column chromatography (
Purification by petroleum ether: ethyl acetate 80:20) gave yellow crystals. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.40 (d, 6H), 3.48 (s, 3H), 4.50 (m, 1H), 8.21 (s, 1H)
). MS (APCl negative): 411.0.

【０５２７】 例135 (6,7-ジクロロ)-3-(メチルスルホニル)-キノキサリン-2-イル)-t-ペンチルアミ
ン Example 135 (6,7-Dichloro) -3- (methylsulfonyl) -quinoxalin-2-yl) -t-pentylami
N

【化１８６】 Embedded image

【０５２８】 例84に記載の方法を用い、標題化合物を単離し、カラムクロマトグラフィー(
石油エーテル:酢酸エチル80:20)によって精製して黄色の固体を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 0.92 (t, 3H)、1.50 (s, 6H)、1.93 (q, 2H)、3.42 (s, 3H
)、6.92 (bs, 1H)、7.81 (s, 1H)、7.94 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性): 362.0。Using the method described in Example 84, the title compound was isolated and subjected to column chromatography (
Purification by petroleum ether: ethyl acetate 80:20) gave a yellow solid. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 0.92 (t, 3H), 1.50 (s, 6H), 1.93 (q, 2H), 3.42 (s, 3H)
), 6.92 (bs, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.94 (s, 1H). MS (APCl positive): 362.0.

【０５２９】 例136 (6,7-ジクロロ-3-{[4-(ジフルオロメトキシ)ベンジル]スルホニル}キノキサリン -2-イル)イソプロピルアミン Example 136 (6,7-Dichloro-3-{[4- (difluoromethoxy) benzyl] sulfonyl} quinoxalin- 2-yl) isopropylamine

【化１８７】 Embedded image

【０５３０】 例35に記載の方法を用い、標題化合物を単離し、カラムクロマトグラフィー(
石油エーテル:酢酸エチル90:10)によって精製して黄色の固体を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.19 (d, 6H)、4.22 (m, 1H)、4.77 (s, 2H)、6.26, 6.50,
6.74 (s, 1H)、6.86 (bd, 1H)、7.09 (d, 2H)、7.32 (d, 2H)、7.80 (s, 1H)、
8.04 (s, 1H)。 MS (APCl 負極性): 474.0。Using the method described in Example 35, the title compound was isolated and subjected to column chromatography (
Purification by petroleum ether: ethyl acetate 90:10) gave a yellow solid. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.19 (d, 6H), 4.22 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 6.26, 6.50,
6.74 (s, 1H), 6.86 (bd, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.80 (s, 1H),
8.04 (s, 1H). MS (APCl negative): 474.0.

【０５３１】 例137 6,7-ジクロロ-2-(イソプロピルスルファニル)-3-(メチルスルホニル)キノキサリ ン [0531] Example 137 6,7-dichloro-2- (isopropylamino ethylsulfanyl) -3- (methylsulfonyl) Kinokisari down

【化１８８】 Embedded image

【０５３２】 例84に記載の方法で2-イソプロピルアミンの代わりにイソプロピルメルカプタ
ンを用いて、標題化合物を単離し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢
酸エチル90:10)によって精製した。1 H NMR (DMSO-d6): δ 1.45 (d, 6H)、3.53 (s, 3H)、4.22 (m, 1H)、8.38 (s,
1H)、8.48 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性): 350.9。The title compound was isolated as described in Example 84 using isopropyl mercaptan instead of 2-isopropylamine and purified by column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate 90:10). 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 1.45 (d, 6H), 3.53 (s, 3H), 4.22 (m, 1H), 8.38 (s,
1H), 8.48 (s, 1H). MS (APCl positive): 350.9.

【０５３３】 例138 (6,7-ジクロロ-3-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)スルホニル]キノキサリ
ン-2-イル)-t-ブチルアミン Example 138 (6,7-Dichloro-3-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl) sulfonyl] quinoxali
N-2-yl) -t-butylamine

【化１８９】 Embedded image

【０５３４】 例84に記載の方法を用いて工程1(以下の化合物)を製造し：Step 1 (the following compound) was prepared using the method described in Example 84:

【化１９０】 Embedded image

【０５３５】1 H NMR (CDCl3): δ 1.56 (s, 9H)、5.62 (bs, 1H)、7.82 (s, 1H)、7.86 (s, 1
H)。 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.56 (s, 9H), 5.62 (bs, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.86 (s, 1
H).

【０５３６】 この化合物および例7に従う手順を用い、標題化合物を単離し、カラムクロマ
トグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル80:20)によって精製して黄色の固体を得
た。1 HNMR (CDCl3): δ 1.56 (s, 9H)、4.15 (s, 3H)、7.17 (s, 1H)、7.25 (s, 1H)
、7.33 (s, 1H)、7.79 (s, 1H)、7.83 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性): 413.9。Using this compound and the procedure according to Example 7, the title compound was isolated and purified by column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate 80:20) to give a yellow solid. 1 HNMR (CDCl 3 ): δ 1.56 (s, 9H), 4.15 (s, 3H), 7.17 (s, 1H), 7.25 (s, 1H)
, 7.33 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.83 (s, 1H). MS (APCl positive): 413.9.

【０５３７】 例139 (5-クロロ-3-メチルスルホニル-7-トリフルオロメチル-2-キノキサリン-2-イル) -t-ブチルアミン Example 139 (5-Chloro-3-methylsulfonyl-7-trifluoromethyl-2-quinoxalin-2-yl) -t-butylamine

【化１９１】 Embedded image

【０５３８】 例84に記載の方法を用い、標題化合物を単離し、カラムクロマトグラフィー(
石油エーテル:酢酸エチル80:20)によって精製して黄色の固体を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.62 (s, 9H)、3.45 (s, 3H)、7.20 (bs, 1H)、7.94 (s, 1
H)、8.06 (s, 1H)。 MS (APCl 負極性): 380.1。The title compound was isolated using the method described in Example 84 and subjected to column chromatography (
Purification by petroleum ether: ethyl acetate 80:20) gave a yellow solid. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.62 (s, 9H), 3.45 (s, 3H), 7.20 (bs, 1H), 7.94 (s, 1
H), 8.06 (s, 1H). MS (APCl negative): 380.1.

【０５３９】 例140 (6,7-ジクロロ-3-ニトロキノキサリン-2-イル)イソプロピルアミン Example 140 (6,7-Dichloro-3-nitroquinoxalin-2-yl) isopropylamine

【化１９２】 Embedded image

【０５４０】 アンモニアガスをDMF(30ml)中の2,6,7-トリクロロ-3-(N-イソプロピル)-キノ
キサリン(1)(1.11ミリモル)(例84で記載の通りに製造)溶液に0℃で2時間バブリ
ングさせた。得られた溶液を濃縮して(2)を単離し、カラムクロマトグラフィー(
石油エーテル:酢酸エチル90:10)によって精製して淡黄色の粉末を得た。-78℃で
無水トリフルオロメタンスルホン酸(1.2ミリモル)を窒素雰囲気下でジクロロメ
タン(10ml)中のDMSO(1.2ミリモル)に加えた。この混合物に、DMSO:ジクロロメタ
ン(1:1)10mlに溶解した(2)を滴下した。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。次
いでこの溶液を水(2×50ml)、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ
た。スルフィミン(3)を単離し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸
エチル75:35)によって精製した。ジクロロメタン中の大過剰のmCPBA(20当量)で(
3)を酸性化させると標題化合物が生じ、これをカラムクロマトグラフィー(石油
エーテル:酢酸エチル90:10)によって精製して橙色の固体を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.35 (d, 6H)、4.49 (m, 1H)、7.45 (bs, 1H)、7.86 (s, 1
H)、8.05 (s, 1H)。 MS (APCl 負極性): 299.0。Ammonia gas was added to a solution of 2,6,7-trichloro-3- (N-isopropyl) -quinoxaline (1) (1.11 mmol) (prepared as described in Example 84) in DMF (30 ml) at 0 ° C. For 2 hours. The resulting solution was concentrated to isolate (2), and then subjected to column chromatography (
Purification by petroleum ether: ethyl acetate 90:10) gave a pale yellow powder. At −78 ° C., trifluoromethanesulfonic anhydride (1.2 mmol) was added to DMSO (1.2 mmol) in dichloromethane (10 ml) under a nitrogen atmosphere. (2) dissolved in 10 ml of DMSO: dichloromethane (1: 1) was added dropwise to this mixture. The resulting solution was stirred overnight at room temperature. The solution was then washed with water (2 × 50 ml), brine and dried over magnesium sulfate. Sulfimine (3) was isolated and purified by column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate 75:35). With a large excess of mCPBA (20 equivalents) in dichloromethane
Acidification of 3) gave the title compound , which was purified by column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate 90:10) to give an orange solid. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.35 (d, 6H), 4.49 (m, 1H), 7.45 (bs, 1H), 7.86 (s, 1
H), 8.05 (s, 1H). MS (APCl negative polarity): 299.0.

【０５４１】 例141 (3-メチルスルホニル-6,7-ジクロロキノキサリン-2-イル)-t-ブチルアミン Example 141 (3-Methylsulfonyl-6,7-dichloroquinoxalin-2-yl) -t-butylamine

【化１９３】 Embedded image

【０５４２】 例84に記載の方法を用い、標題化合物を単離し、カラムクロマトグラフィー(
石油エーテル:酢酸エチル80:20)によって精製して黄色の固体を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.56 (s, 9H)、3.46 (s, 3H)、7.43 (bs, 1H)、8.00 (s, 1
H)、8.25 (s, 1H)。 MS (APCl 負極性): 369.1。The title compound was isolated using the method described in Example 84 and subjected to column chromatography (
Purification by petroleum ether: ethyl acetate 80:20) gave a yellow solid. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.56 (s, 9H), 3.46 (s, 3H), 7.43 (bs, 1H), 8.00 (s, 1)
H), 8.25 (s, 1H). MS (APCl negative): 369.1.

【０５４３】 例142 6,7-ジクロロ-2-メタンスルホニルキノリン-3-カルボン酸メチルエステル Example 142 Methyl 6,7-dichloro-2-methanesulfonylquinoline-3-carboxylate

【化１９４】 Embedded image

【０５４４】 工程1: 2,6,7-トリクロロキノリン-3-カルボン酸メチルエステルの製造Step 1: Preparation of 2,6,7-trichloroquinoline-3-carboxylic acid methyl ester

【化１９５】 Embedded image

【０５４５】 25%水酸化ナトリウム水溶液(75ml)を0℃まで冷却し、臭素(16.0g、0.1モル)を
加え、混合物を黄色のNaOBr溶液となるまで攪拌した。4,5-ジクロロフタルイミ
ド(21.6g、0.1モル)を5%水酸化ナトリウム水溶液(170ml)に溶解し、この溶液を0
℃まで冷却してNaOBrの***液に加えた。混合物を5分間激しく攪拌し、次いで80
℃まで2分間加熱した。反応混合物を冷却し、濃塩酸で中和した。沈殿を濾別し
、氷水で洗浄した。生成物をメタノールおよび水の混合物から再結晶させた。こ
れにより2-アミノ-4,5-ジクロロ安息香酸14.8g(72%)を得た。融点196〜203℃。A 25% aqueous sodium hydroxide solution (75 ml) was cooled to 0 ° C., bromine (16.0 g, 0.1 mol) was added and the mixture was stirred until a yellow NaOBr solution was obtained. 4,5-Dichlorophthalimide (21.6 g, 0.1 mol) was dissolved in a 5% aqueous sodium hydroxide solution (170 ml), and the solution was dissolved in 0%.
Cooled to ° C and added to a cold solution of NaOBr. The mixture was stirred vigorously for 5 minutes and then 80
Heated to ° C for 2 minutes. The reaction mixture was cooled and neutralized with concentrated hydrochloric acid. The precipitate was filtered off and washed with ice water. The product was recrystallized from a mixture of methanol and water. This gave 14.8 g (72%) of 2-amino-4,5-dichlorobenzoic acid. 196-203 ° C.

【０５４６】 Cordi A. A.,; Desos P.; Randle J. C. R.; Lepagnol J. Bioorganic and Me
dicinal Chemistry 1995 3, (2), 129-141に記載の方法に従い、上記の2-アミノ
-4,5-ジクロロ安息香酸を2-アミノ-4,5-ジクロロベンズアルデヒドへ還元した。Cordi AA ,; Desos P .; Randle JCR; Lepagnol J. Bioorganic and Me
dicinal Chemistry 1995 3, (2), 129-141
-4,5-Dichlorobenzoic acid was reduced to 2-amino-4,5-dichlorobenzaldehyde.

【０５４７】 収率:46%、融点139〜141℃ Desos P.; Lepagnol J.; Morain P., Lestage P.; Cordi A. A. J. Med. Chem
. 1996 39, 197-206の方法に従い、上記の2-アミノ-4,5-ジクロロベンズアルデ
ヒドを6,7-ジクロロ-2(1H)-オキソキノリン-3-カルボン酸メチルエステルの製造
に用いた。Yield: 46%, mp 139-141 ° C. Desos P .; Lepagnol J .; Morain P., Lestage P .; Cordi AAJ Med. Chem.
According to the method of 1996 39, 197-206, the above 2-amino-4,5-dichlorobenzaldehyde was used for the preparation of methyl 6,7-dichloro-2 (1H) -oxoquinoline-3-carboxylate.

【０５４８】 収率:87%、融点＞300℃ 上記エステル(16.33g、0.05モル)をPOCl3(46ml、0.5モル)中で4時間還流した
。POCl3を真空蒸発させ、残渣を氷と混合し、炭酸水素ナトリウムで中和した。
沈殿を濾別した。生成物をテトラヒドロフランから結晶化させ、2,6,7-トリクロ
ロキノリン-3-カルボン酸メチルエステル10.6g(73%)、を得た。融点178.5〜180
℃。1 H NMR (CDCl3): δ 3.97 (s, 3H)、8.20 (s, 1H); 8.42 (s, 1H)、8.84 (s, 1H
)。 C11H6Cl3NO2の理論値： C, 45.48%; H, 2.08%; N, 4.82%; Cl, 36.61%; 測定値: C, 45.18%; H, 2.30%; N, 4.75%; Cl, 36.51%。Yield: 87%, mp> 300 ° C. The above ester (16.33 g, 0.05 mol) was refluxed in POCl 3 (46 ml, 0.5 mol) for 4 hours. POCl 3 was evaporated in vacuo and the residue was mixed with ice and neutralized with sodium bicarbonate.
The precipitate was filtered off. The product was crystallized from tetrahydrofuran to give 10.6 g (73%) of 2,6,7-trichloroquinoline-3-carboxylic acid methyl ester. 178.5-180 melting point
° C. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 3.97 (s, 3H), 8.20 (s, 1H); 8.42 (s, 1H), 8.84 (s, 1H)
). C 11 H 6 Cl 3 NO 2 requires: C, 45.48%; H, 2.08%; N, 4.82%; Cl, 36.61%; found: C, 45.18%; H, 2.30%; N, 4.75%; Cl, 36.51%.

【０５４９】 工程2: 6,7-ジクロロ-2-メタンスルホニルキノリン-3-カルボン酸メチルエス
テルの製造 DMF(20ml)中の2,6,7-トリクロロキノリン-3-カルボン酸メチルエステル(1g、3
.44ミリモル)の懸濁液にメタンスルフィン酸ナトリウム(1.05g、10.3ミリモル)
を加えた。反応混合物を窒素下100℃で1時間攪拌した。冷却した混合物をジエチ
ルエーテルと水とで分液した。有機層を分離し、蒸発させ、残渣をジクロロメタ
ン:酢酸エチル(勾配)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精
製し、次いでエタノールから再結晶化させて白色の固体として標題化合物417mg(
36%)を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 3.48 (s, 3H)、4.05 (s, 3H)、8.10 (s, 1H)、8.37 (s, 1H
)、8.59 (s, 1H)。 MS (APCl (M+H)+) m/z 335。 C12H9Cl2NO4Sの理論値： C, 43.13%; H, 2.71%; N, 4.19%; 測定値: C, 43.17%; H, 2.73%; N, 4.16%。Step 2: Preparation of 6,7-dichloro-2-methanesulfonylquinoline-3-carboxylic acid methyl ester 2,6,7-trichloroquinoline-3-carboxylic acid methyl ester (1 g, Three
Sodium methanesulfinate (1.05 g, 10.3 mmol) in a suspension of (.44 mmol)
Was added. The reaction mixture was stirred at 100 ° C. under nitrogen for 1 hour. The cooled mixture was partitioned between diethyl ether and water. The organic layer was separated, evaporated and the residue was purified by flash column chromatography using dichloromethane: ethyl acetate (gradient) and then recrystallized from ethanol to give 417 mg of the title compound as a white solid (
36%). 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 3.48 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 8.10 (s, 1H), 8.37 (s, 1H
), 8.59 (s, 1H). MS (APCl (M + H) <+> ) m / z 335. C 12 H 9 Cl 2 NO 4 S requires: C, 43.13%; H, 2.71%; N, 4.19%; found: C, 43.17%; H, 2.73%; N, 4.16%.

【０５５０】 例143 6-クロロ-7-メチルスルファニル-2-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イルス
ルファニル)-3-トリフルオロメチルキノキサリン Example 143 6-Chloro-7-methylsulfanyl-2- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yls
Ruphanyl) -3-trifluoromethylquinoxaline

【化１９６】 Embedded image

【０５５１】 工程1: 6-クロロ-7-フルオロ-3-トリフルオロメチル-キノキサリン-2-オールおよび7-
クロロ-6-フルオロ-3-トリフルオロメチル-キノキサリン-2-オール(4.1g、4-ク
ロロ-5-フルオロ-1,2-ジアミノベンゼンおよびトリフルオロピルビン酸エチルか
ら上記と同様に製造)の混合物をDMF(140ml)に溶解し、硫化水素ナトリウム一水
和物(3.5g、47ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、次いでヨ
ードメタン(3.5ml)を加えた。攪拌を10分間続け、反応混合物を氷/水(500ml)上
に注いだ。分離した結晶を濾過し、乾燥させ、エタノールから再結晶させて6-ク
ロロ-7-メチルスルファニル-3-トリフルオロメチル-1H-キノキサリン-2-オン1.7
3g(38%)を得た。1 H NMR (DMSO-d6): δ 2.58 (s, 3H)、7.18 (s, 1H)、8.02 (s, 1H)、13.02 (br
s, 1H) MS (APCl 正極性) m/z 294。Step 1: 6-Chloro-7-fluoro-3-trifluoromethyl-quinoxalin-2-ol and 7-
Mixture of chloro-6-fluoro-3-trifluoromethyl-quinoxalin-2-ol (4.1 g, prepared as above from 4-chloro-5-fluoro-1,2-diaminobenzene and ethyl trifluoropyruvate) Was dissolved in DMF (140 ml) and sodium hydrogen sulfide monohydrate (3.5 g, 47 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, then iodomethane (3.5ml) was added. Stirring was continued for 10 minutes and the reaction mixture was poured over ice / water (500 ml). The separated crystals were filtered, dried and recrystallized from ethanol to give 6-chloro-7-methylsulfanyl-3-trifluoromethyl-1H-quinoxalin-2-one 1.7.
3 g (38%) were obtained. 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 2.58 (s, 3H), 7.18 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 13.02 (br
s, 1H) MS (APCl positive) m / z 294.

【０５５２】 工程2:6-クロロ-7-メチルスルファニル-2-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2
-イルスルファニル)-3-トリフルオロメチルキノキサリンの製造 2,6-ジクロロ-7-メチルスルファニル-3-トリフルオロメチルキノキサリン(116
mg、0.37ミリモル、6-クロロ-7-メチルスルファニル-3-トリフルオロメチル-1H-
キノキサリン-2-オン、ジメチルアミノピリジンおよびPOCl3から上記と同様に製
造)および2-メルカプト-5-メチル-1,3,4-チアジアゾール(146mg、1.1ミリモル)
をDMF(3.3ml)に溶解した。炭酸カリウム(20m)を加え、反応混合物を50℃で2時間
攪拌した。冷却した混合物をジエチルエーテルと水とで分液した。有機層を分離
し、蒸発させ、残渣をエタノールから再結晶させて黄色の固体として標題化合物 80mg(50%)を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 2.64 (s, 3H)、2.92 (s, 3H)、7.50 (s, 1H)、8.15 (s, 1H
)。 MS (APCl (M+H)+) m/z 409。Step 2: 6-Chloro-7-methylsulfanyl-2- (5-methyl-1,3,4-thiadiazole-2
Preparation of 2-ylsulfanyl) -3-trifluoromethylquinoxaline 2,6-dichloro-7-methylsulfanyl-3-trifluoromethylquinoxaline (116
mg, 0.37 mmol, 6-chloro-7-methylsulfanyl-3-trifluoromethyl-1H-
Quinoxalin-2-one, prepared as above from dimethylaminopyridine and POCl 3 ) and 2-mercapto-5-methyl-1,3,4-thiadiazole (146 mg, 1.1 mmol)
Was dissolved in DMF (3.3 ml). Potassium carbonate (20m) was added and the reaction mixture was stirred at 50 ° C for 2 hours. The cooled mixture was partitioned between diethyl ether and water. The organic layer was separated, evaporated and the residue was recrystallized from ethanol to give 80 mg (50%) of the title compound as a yellow solid. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 2.64 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 7.50 (s, 1H), 8.15 (s, 1H)
). MS (APCl (M + H) <+> ) m / z 409.

【０５５３】 例144 2-メチル-6,7-ジニトロ-3-フェニルキノキサリン Example 144 2-Methyl-6,7-dinitro-3-phenylquinoxaline

【化１９７】 Embedded image

【０５５４】 4,5-ジニトロ-1,2-フェニレンジアミン(890mg、4.5ミリモル)(G. W. H. Chees
eman, J. Org. Soc. 1170-5, 1962)をエタノール(18ml)中の1-フェニル-1,2-プ
ロパンジオン(800mg、5.4ミリモル)と混合した。この混合物を4時間加熱還流し
た。エタノールを蒸発によって除去し、残った褐色の油状物質をジクロロメタン
(20ml)中に懸濁した。ジクロロメタンで溶出するシリカゲルでのカラムクロマト
グラフィーによって精製し、次いでエタノールから再結晶させて標題化合物(200
mg、14%)を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 2.91 (s, 3H)、7.60 (m, 3H)、7.72 (m, 2H)、8.60 (s, 1H
)、8.66 (s, 1H)。4,5-Dinitro-1,2-phenylenediamine (890 mg, 4.5 mmol) (GWH Chees
eman, J. Org. Soc. 1170-5, 1962) was mixed with 1-phenyl-1,2-propanedione (800 mg, 5.4 mmol) in ethanol (18 ml). The mixture was heated at reflux for 4 hours. The ethanol was removed by evaporation and the remaining brown oil was removed in dichloromethane.
(20 ml). Purify by column chromatography on silica gel, eluting with dichloromethane, then recrystallize from ethanol to give the title compound (200
mg, 14%). 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 2.91 (s, 3H), 7.60 (m, 3H), 7.72 (m, 2H), 8.60 (s, 1H)
), 8.66 (s, 1H).

【０５５５】 例145 6,7-ジニトロ-2-フェニル-3-トリフルオロメチルキノキサリン Example 145 6,7-Dinitro-2-phenyl-3-trifluoromethylquinoxaline

【化１９８】 Embedded image

【０５５６】 例144に記載のものと同様に4,5-ジニトロ-1,2-フェニレンジアミン(890mg、4.
5ミリモル)および3,3,3-トリフルオロ-1-フェニル-1,2-プロパンジオン水和物(1
g、4.9ミリモル)から標題化合物を製造した。1 H NMR (CDCl3): δ 7.56 (m, 3H)、7.68 (m, 2H)、8.63 (s, 1H)、8.89 (s, 1H
)。As described in Example 144, 4,5-dinitro-1,2-phenylenediamine (890 mg, 4.
5 mmol) and 3,3,3-trifluoro-1-phenyl-1,2-propanedione hydrate (1
g, 4.9 mmol) to give the title compound . 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 7.56 (m, 3H), 7.68 (m, 2H), 8.63 (s, 1H), 8.89 (s, 1H
).

【０５５７】 例146 6,7-ジニトロ-2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)キノキサリン Example 146 6,7-Dinitro-2- (4-trifluoromethoxyphenyl) quinoxaline

【化１９９】 Embedded image

【０５５８】 4,5-ジニトロ-1,2-フェニレンジアミン(890mg、4.5ミリモル)および4-トリフ
ルオロメトキシフェニルアシルブロミド(1.5g、5.4ミリモル)をエタノール(18ml
)中に混合した。この混合物を加熱還流した。1時間後、N-エチルジイソプロピル
アミン(0.5ml)を加え、反応混合物をさらに3時間還流した。2度目のN-エチルジ
イソプロピルアミン(0.2ml)を加え、次いで1時間還流した。エタノールを蒸発に
よって除去し、残った褐色の油状物質をジクロロメタン(20ml)中に懸濁した。ジ
クロロメタンで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製
し、次いでエタノールから再結晶させて標題化合物(413mg、28%)を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 7.48 (d, 2H)、8.34 (d, 2H)、8.68 (s, 1H)、8.72 (s, 1H
)、9.58 (s, 1H)。[0556] 4,5-Dinitro-1,2-phenylenediamine (890 mg, 4.5 mmol) and 4-trifluoromethoxyphenylacyl bromide (1.5 g, 5.4 mmol) were added to ethanol (18 ml).
). The mixture was heated to reflux. After 1 hour, N-ethyldiisopropylamine (0.5 ml) was added and the reaction mixture was refluxed for another 3 hours. A second portion of N-ethyldiisopropylamine (0.2 ml) was added and then refluxed for 1 hour. The ethanol was removed by evaporation and the remaining brown oil was suspended in dichloromethane (20ml). Purification by column chromatography on silica gel, eluting with dichloromethane, then recrystallizing from ethanol gave the title compound (413 mg, 28%). 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 7.48 (d, 2H), 8.34 (d, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.72 (s, 1H)
), 9.58 (s, 1H).

【０５５９】 例147 6,7-ジニトロ-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)キノキサリン Example 147 6,7-Dinitro-2- (4-trifluoromethylphenyl) quinoxaline

【化２００】 Embedded image

【０５６０】 例146に記載のものと同様に4,5-ジニトロ-1,2-フェニレンジアミン(890mg、4.
5ミリモル)および4-(トリフルオロメチル)フェニルアシルブロミド(1.44g、5.4
ミリモル)から製造して標題化合物を得た(50mg、3%)。1 H NMR (CDCl3): δ 7.90 (d, 2H)、8.41 (d, 2H)、8.72 (s, 1H)、8.75 (s, 1H
)、9.63 (s, 1H)。As described in Example 146, 4,5-dinitro-1,2-phenylenediamine (890 mg, 4.
5 mmol) and 4- (trifluoromethyl) phenylacyl bromide (1.44 g, 5.4
Mmol) to give the title compound (50 mg, 3%). 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 7.90 (d, 2H), 8.41 (d, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.75 (s, 1H)
), 9.63 (s, 1H).

【０５６１】 例148 4-(6,7-ジニトロキノキサリン-2-イル)ベンゾニトリル Example 148 4- (6,7-Dinitroquinoxalin-2-yl) benzonitrile

【化２０１】 Embedded image

【０５６２】 例146に記載のものと同様に4,5-ジニトロ-1,2-フェニレンジアミン(890mg、4.
5ミリモル)および4-シアノフェニルアシルブロミド(1.21g、5.4ミリモル)から製
造して標題化合物を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 7.92 (d, 2H)、8.42 (d, 2H)、8.73 (s, 1H)、8.75 (s, 1H
)、9.62 (s, 1H)。As described in Example 146, 4,5-dinitro-1,2-phenylenediamine (890 mg, 4.
5 mmol) and 4-cyanophenylacyl bromide (1.21 g, 5.4 mmol) to give the title compound . 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 7.92 (d, 2H), 8.42 (d, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.75 (s, 1H
), 9.62 (s, 1H).

【０５６３】 例149 2-(3,4-ジクロロフェニル)-6,7-ジニトロキノキサリン Example 149 2- (3,4-Dichlorophenyl) -6,7-dinitroquinoxaline

【化２０２】 Embedded image

【０５６４】 3,4-ジクロロアセトフェノンの酸化は、Floyd M. B.; Du M. T.; Fabio P. F.
; Jacob, L. A.; Johnson, B. D. J. Org. Chem. 1985 50, (25), 5022-5027に
記載の一般法を改変した。The oxidation of 3,4-dichloroacetophenone was performed using Floyd MB; Du MT; Fabio PF
Jacob, LA; Johnson, BDJ Org. Chem. 1985 50, (25), 5022-5027 modified.

【０５６５】 48％HBr水溶液(8.8M)(3.4ml、30ミリモル)をDMSO(17ml)中の3,4-ジクロロアセ
トフェノン(1.89g、10ミリモル)の攪拌溶液に徐々に加えた。この溶液を55℃で2
4時間、開口フラスコ内で攪拌した。溶液を氷上に注ぎ、固体生成物を濾過し、
水で洗浄し、エタノール(18ml)に再び溶解した。4,5-ジニトロ-1,2-フェニレン
ジアミン(890mg、4.5ミリモル)を加え、この混合物を4時間加熱還流した。エタ
ノールを蒸発によって除去し、残った褐色の油状物質をジクロロメタン(20ml)中
に懸濁した。ジクロロメタンで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ
ーによって精製し、次いでエタノールから再結晶させて標題化合物(70mg、4%)を
得た。1 H NMR (CDC13): δ 7.70 (d, 1H)、8.12 (dd, 1H)、8.42 (d, 1H)、8.70 (s, 1
H)、8.74 (s 1H)、9.58 (s, 1H)。A 48% aqueous HBr solution (8.8M) (3.4 ml, 30 mmol) was added slowly to a stirred solution of 3,4-dichloroacetophenone (1.89 g, 10 mmol) in DMSO (17 ml). Put this solution at 55 ° C for 2
Stirred in an open flask for 4 hours. Pour the solution over ice, filter the solid product,
Washed with water and redissolved in ethanol (18 ml). 4,5-Dinitro-1,2-phenylenediamine (890 mg, 4.5 mmol) was added and the mixture was heated at reflux for 4 hours. The ethanol was removed by evaporation and the remaining brown oil was suspended in dichloromethane (20ml). Purification by column chromatography on silica gel, eluting with dichloromethane, followed by recrystallization from ethanol gave the title compound (70 mg, 4%). 1 H NMR (CDC13): δ 7.70 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.70 (s, 1
H), 8.74 (s 1H), 9.58 (s, 1H).

【０５６６】 例150 2-(3,5-ビス-トリフルオロメチルフェニル)-6,7-ジニトロキノキサリン Example 150 2- (3,5-bis-trifluoromethylphenyl) -6,7-dinitroquinoxaline

【化２０３】 Embedded image

【０５６７】 例149に記載のものと同様に3,5-ビス-(トリフルオロメチル)アセトフェノン(2
.56g、10ミリモル)および4,5-ジニトロ-1,2-フェニレンジアミン(890mg、4.5ミ
リモル)から製造して標題化合物200mg(10%)を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 8.15 (s, 1H)、8.74 (s, 2H)、8.78 (s, 1H)、8.80 (s, 1H
)、9.60 (s, 1H)。As described in Example 149, 3,5-bis- (trifluoromethyl) acetophenone (2
Prepared from .56 g (10 mmol) and 4,5-dinitro-1,2-phenylenediamine (890 mg, 4.5 mmol) to give 200 mg (10%) of the title compound . 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 8.15 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.78 (s, 1H), 8.80 (s, 1H)
), 9.60 (s, 1H).

【０５６８】 例151 (3-ブロモ-2-トリフルオロメチルキノキサリン-6-イル)フェニルメタノン Example 151 (3-Bromo-2-trifluoromethylquinoxalin-6-yl) phenylmethanone

【化２０４】 Embedded image

【０５６９】 7-ベンゾイル-3-トリフルオロメチルキノキサリン-2(1H)-オン(3.0g、9.4ミリ
モル)[J. Org. Chem. 57(21), 5630, 1992]および三臭化リン40mlの混合物を5時
間還流した。混合液を冷却し、氷水に注ぎ、沈殿を単離した。粗固体をジエチル
エーテルおよび酢酸エチル(1:1)の混合物中に溶解し、次にNorite Aおよび無水
硫酸マグネシウムを加えた。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣
をヘキサンでトリチュレートし、濾別し、乾燥させて淡黄色の固体として標題化 合物 1.9g(53%)を得た。 融点： 152-54℃. 1H NMR (DMSO-d6): δ 7.56-7.90 (m, 5H)、8.29 (dd, 1H)、
8.38 (d, 1H)、8.44 (d, 1H)。7-Benzoyl-3-trifluoromethylquinoxalin-2 (1H) -one (3.0 g, 9.4 mmol) [J. Org. Chem. 57 (21), 5630, 1992] and 40 ml of phosphorus tribromide The mixture was refluxed for 5 hours. The mixture was cooled, poured into ice water and the precipitate was isolated. The crude solid was dissolved in a mixture of diethyl ether and ethyl acetate (1: 1), then Norite A and anhydrous magnesium sulfate were added. The mixture was filtered and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was triturated with hexane, filtered off to give the title of compound 1.9 g (53%) as a pale yellow solid was dried. Melting point: 152-54 ° C. 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 7.56-7.90 (m, 5H), 8.29 (dd, 1H),
8.38 (d, 1H), 8.44 (d, 1H).

【０５７０】 例152 [3-(5-メチル-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルスルファニル)-2-トリフルオロメ
チルキノキサリン-6-イル]フェニルメタノン Example 152 [3- (5-Methyl- [1,3,4] thiadiazol-2-ylsulfanyl) -2-trifluorome
Tylquinoxalin-6-yl] phenylmethanone

【化２０５】 Embedded image

【０５７１】 DMF(1.5ml)中の(3-ブロモ-2-トリフルオロメチルキノキサリン-6-イル)フェニ
ルメタノン(144mg、0.299ミリモル)、2-メルカプト-5メチルチアジアゾール(38m
g、0.28ミリモル)およびフッ化セシウム(55mg、0.36ミリモル)の混合物を室温で
16時間攪拌した。反応混合物を分取HPLC(Gilson)によって精製して淡黄色の固体
として標題化合物35mg(27%)を得た。 融点： 176-9℃. 1H NMR (DMSO-d6): δ 2.82 (s, 3H) 7.57-7.88 (m, 1H)、8.1
9 (dd, 5H)、8.30 (d, 1H)、8.43 (d, 1H)。(3-Bromo-2-trifluoromethylquinoxalin-6-yl) phenylmethanone (144 mg, 0.299 mmol), 2-mercapto-5-methylthiadiazole (38 m) in DMF (1.5 ml)
g, 0.28 mmol) and cesium fluoride (55 mg, 0.36 mmol) at room temperature.
Stirred for 16 hours. The reaction mixture was purified by preparative HPLC (Gilson) to give 35 mg (27%) of the title compound as a pale yellow solid. Melting point: 176-9 ° C. 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 2.82 (s, 3H) 7.57-7.88 (m, 1H), 8.1
9 (dd, 5H), 8.30 (d, 1H), 8.43 (d, 1H).

【０５７２】 例153 2-(5-メチル-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル-スルファニル)-3-トリフルオロメ
チルキノキサリン-6-カルボン酸メチルエステル Example 153 2- (5- Methyl- [1,3,4] thiadiazol-2-yl-sulfanyl) -3-trifluoromethyl
Tylquinoxaline-6-carboxylic acid methyl ester

【化２０６】 Embedded image

【０５７３】 工程1: メタノール100ml中のメチル3,4-ジアミノベンゾエート(7.8g、46.9ミリモル)
、トリフルオロピルビン酸エチル(8.0g、47.3ミリモル)、および触媒量のp-トル
エンスルホン酸の混合物を加熱し、TLCでモニターして出発物質を検知できなく
なるまで攪拌した。混合物を50℃まで冷却し、沈殿が始まるまで水を加えた。沈
殿を濾別し、水で洗浄し、乾燥させて2-オキソ-3-トリフルオロメチル-1,2-ジヒ
ドロ-キノキサリン-7-カルボン酸メチルエステルおよび2-オキソ-3-トリフルオ
ロメチル-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボン酸メチルエステルの4:1混合物1
1.9g(93%)をそれぞれ得た。 Step 1: Methyl 3,4-diaminobenzoate (7.8 g, 46.9 mmol) in 100 ml of methanol
A mixture of trifluoroethylpyruvate (8.0 g, 47.3 mmol), and a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid was heated and stirred until no starting material could be detected by monitoring by TLC. The mixture was cooled to 50 ° C. and water was added until precipitation began. The precipitate is filtered off, washed with water and dried to give 2-oxo-3-trifluoromethyl-1,2-dihydro-quinoxaline-7-carboxylic acid methyl ester and 2-oxo-3-trifluoromethyl-1 1,2-dihydroquinoxaline-6-carboxylic acid methyl ester 4: 1 mixture 1
1.9 g (93%) were each obtained.

【０５７４】 工程2: 上記の異性体混合物(2.0g、7.35ミリモル)を例151で説明した方法と同様の方
法で臭素化して3-ブロモ-2-トリフルオロメチルキノキサリン-6-カルボン酸メチ
ルエステルおよび2-ブロモ-3-トリフルオロメチル-キノキサリン-6-カルボン酸
メチルエステルの4:1混合物1.69g(69%)をそれぞれ得た。 Step 2: The above isomer mixture (2.0 g, 7.35 mmol) was brominated in the same manner as described in Example 151 to give 3-bromo-2-trifluoromethylquinoxaline-6-carboxylic acid methyl ester And 1.69 g (69%) of a 4: 1 mixture of 2-bromo-3-trifluoromethyl-quinoxaline-6-carboxylic acid methyl ester, respectively.

【０５７５】 工程3: 上記の臭素混合物(1.32g、3.94ミリモル)を例152で説明した方法と同様の方法
で2-メルカプト-5-メチル-チアジアゾールと反応させて白色の針状結晶として標 題化合物 を得た。 融点： 151-2℃. 1H NMR (CDCl3): δ 2.94 (s, 3H) 4.05 (s, 3H) 8.05 (d, 1H
)、8.48 (dd, 1H)、8.89 (d, 1H)。 Target title as reacted with a thiadiazole white needles - Additional bromine mixture (1.32 g, 3.94 mmol) of 2-mercapto-5-methyl in a similar manner to that described in Example 152: [0575] Step 3 The compound was obtained. Melting point: 151-2 ° C. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 2.94 (s, 3H) 4.05 (s, 3H) 8.05 (d, 1H)
), 8.48 (dd, 1H), 8.89 (d, 1H).

【０５７６】 例154 3-メタンスルホニル-2-トリフルオロメチルキノキサリン-6-カルボン酸メチルエ ステル [0576] Example 154 3-methanesulfonyl-2-trifluoromethyl-Quinoxaline-6-carboxylic acid methyl ethyl ester

【化２０７】 Embedded image

【０５７７】 DMF1ml中の3-ブロモ-2-トリフルオロメチルキノキサリン-6-カルボン酸メチル
エステルおよび2-ブロモ-3-トリフルオロメチルキノキサリン-6-カルボン酸メチ
ルエステル(0.3g、0.895)のそれぞれの4:1混合物の溶液(例153、工程2を参照)に
メタンスルフィン酸、ナトリウム塩(22mg、1.83ミリモル)を加えた。反応混合物
を室温で2時間攪拌した。HPLCによる精製で白色の固体として標題化合物を得た
。 融点： 143-4℃. 1H NMR (DMSO-d6): δ 3.67 (s, 3H)、4.02 (s, 3H)、8.50 (d
, 1H)、8.60 (dd, 1H)、8.88 (d, 1H)。Each of 3-bromo-2-trifluoromethylquinoxaline-6-carboxylic acid methyl ester and 2-bromo-3-trifluoromethylquinoxaline-6-carboxylic acid methyl ester (0.3 g, 0.895) in 1 ml of DMF To a solution of the 4: 1 mixture (see Example 153, Step 2) was added methanesulfinic acid, sodium salt (22 mg, 1.83 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Purification by HPLC provided the title compound as a white solid. Melting point: 143-4 ° C. 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 3.67 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 8.50 (d
, 1H), 8.60 (dd, 1H), 8.88 (d, 1H).

【０５７８】 例155 2-ベンズオキサゾール-2-イル-6,7-ジクロロ-3-トリフルオロメチルキノキサリ
ン Example 155 2-benzoxazol-2-yl-6,7-dichloro-3-trifluoromethylquinoxali
N

【化２０８】 Embedded image

【０５７９】 例1で説明した方法に同様の方法で2-ブロモ-6,7-ジクロロ-3-トリフルオロメ
チルキノキサリンおよび2-メルカプトベンズオキサゾールから標題化合物を製造
した。 融点： 157-8℃. 1H NMR (DMSO-d6): δ 7.43 7.58 (m, 2H)、7.78-7.90 (m, 2H
)、8.20 (s, 1H)、8.78 (s, 1H)。The title compound was prepared from 2-bromo-6,7-dichloro-3-trifluoromethylquinoxaline and 2-mercaptobenzoxazole in a manner similar to that described in Example 1. Melting point: 157-8 ° C. 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 7.43 7.58 (m, 2H), 7.78-7.90 (m, 2H)
), 8.20 (s, 1H), 8.78 (s, 1H).

【０５８０】 例156 6,7-ジクロロ-2-(チアゾール-2-イルスルファニル)-3-トリフルオロメチルキノ
キサリン Example 156 6,7-Dichloro-2- (thiazol-2-ylsulfanyl) -3-trifluoromethylquino
Oxaline

【化２０９】 Embedded image

【０５８１】 例1で説明した方法と同様の方法で2-ブロモ-6,7-ジクロロ-3-トリフルオロメ
チルキノキサリンおよび2-メルカプトチアゾールから標題化合物を製造した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.08 (d, 1H)、8.12 (d, 1H)、8.38 (s, 1H)、8.67 (s,
1H)。The title compound was prepared from 2-bromo-6,7-dichloro-3-trifluoromethylquinoxaline and 2-mercaptothiazole in a manner similar to that described in Example 1.
1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.08 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.67 (s,
1H).

【０５８２】 例157 (2-ブロモ-3-トリフルオロメチル-キノキサリン-6-イル)フェニルメタノン Example 157 (2-Bromo-3-trifluoromethyl-quinoxalin-6-yl) phenylmethanone

【化２１０】 Embedded image

【０５８３】 6-ベンゾイル-3-トリフルオロメチルキノキサリン-2(1H)-オン(1.0g、3.13ミ
リモル)[J. Org. Chem. 57(21), 5630,1992]および三臭化リン10mlの混合物を5
時間還流した。混合物を冷却し、氷水に注ぎ、沈殿を単離し、水で洗浄し、乾燥
させた。ベージュ色の結晶として標題化合物0.87g(73%)を得た。 融点： 124-6℃. 1H NMR (CDCl3): δ 7.50-7.90 (m, 5H)、8.25 (d, 1H)、8.42
(dd, 1H)、8.57 (d, 1H)。6-benzoyl-3-trifluoromethylquinoxalin-2 (1H) -one (1.0 g, 3.13 mmol) [J. Org. Chem. 57 (21), 5630, 1992] and 10 ml of phosphorus tribromide Mix 5
Refluxed for hours. The mixture was cooled and poured into ice water, the precipitate was isolated, washed with water and dried. 0.87 g (73%) of the title compound was obtained as beige crystals. Melting point: 124-6 ° C. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 7.50-7.90 (m, 5H), 8.25 (d, 1H), 8.42
(dd, 1H), 8.57 (d, 1H).

【０５８４】 例158 [2-(5-メチル-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルスルファニル)-3-トリフルオロフ
ェニルキノキサリン-6-イル]フェニルメタノン Example 158 [2- (5- Methyl- [1,3,4] thiadiazol-2-ylsulfanyl) -3-trifluorofure
[Enylquinoxalin-6-yl] phenylmethanone

【化２１１】 Embedded image

【０５８５】 DMF1.0ml中の(2-ブロモ-3-トリフルオロメチルキノキサリン-6-イル)フェニル
メタノン(100mg、0.263ミリモル)、2-メルカプト-5メチルチアジアゾール(40mg
、0.30ミリモル)およびフッ化セシウム(54mg、0.36ミリモル)の混合物を室温で1
6時間攪拌した。反応混合物を分取HPLC(Gilson)によって精製して淡黄色の固体
として標題化合物44mg(38%)を得た。 融点： 160-2℃. 1H NMR (DMSO-d6): δ 2.78 (s, 3H) 7.60-7.90 (m, 5H)、8.2
5 (d, 1H)、8.38 (dd, 1H)、8.44 (d, 1H)。 分析:C19H11F3N4O1S2の理論値： C, 52.77; H, 2.56; N, 12.96%。 測定値: C, 52.56; H, 2.51; N, 12.89%。(2-Bromo-3-trifluoromethylquinoxalin-6-yl) phenylmethanone (100 mg, 0.263 mmol), 2-mercapto-5-methylthiadiazole (40 mg) in 1.0 ml of DMF
, 0.30 mmol) and cesium fluoride (54 mg, 0.36 mmol) at room temperature.
Stirred for 6 hours. The reaction mixture was purified by preparative HPLC (Gilson) to give 44 mg (38%) of the title compound as a pale yellow solid. Melting point: 160-2 ° C. 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 2.78 (s, 3H) 7.60-7.90 (m, 5H), 8.2
5 (d, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.44 (d, 1H). Analysis: C 19 H 11 F 3 N 4 O 1 S 2 of theory: C, 52.77; H, 2.56 ; N, 12.96%. Found: C, 52.56; H, 2.51; N, 12.89%.

【０５８６】 例159 6,7-ジクロロ-2-メタンスルホニル-3-メトキシキノキサリン Example 159 6,7-Dichloro-2-methanesulfonyl-3-methoxyquinoxaline

【化２１２】 Embedded image

【０５８７】 トリエチルアミン(210mg、2ミリモル)をメタノール(25ml)中の2,3,5,6-テトラ
クロロキノキサリン(268mg、1ミリモル)の懸濁液に加えた。反応混合物を6時間
加熱還流し、室温まで冷却して濾過した。濾液をDMF(20ml)に溶解した。この溶
液に水硫化ナトリウム水和物(56mg、0.75ミリモル)および炭酸カリウム(100mg)
を加えた。反応混合物を室温で0.5時間攪拌した。ヨードメタン(131mg、1ミリモ
ル)を加え、混合物を10分間攪拌した。水(100ml)を加え、水層をジクロロメタン
で抽出した(3×30ml)。有機抽出物を乾燥させ、蒸発させ、ジクロロメタン:ヘキ
サン(1:20)を用いるショートシリカカラムで濾過した。有機層を蒸発させて残渣
をジクロロメタン(15ml)に溶解した。3-クロロペルオキシ安息香酸(100mg)を加
え、反応混合物を室温で190分間攪拌した。ジクロロメタンを蒸発させて残渣を
エーテル(40ml)中に溶解した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し(3
×20ml)、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。ヘキサン(5ml)をこの残渣
に加え、標題化合物を濾別し、乾燥させた。収量30mg、融点216〜9℃。Triethylamine (210 mg, 2 mmol) was added to a suspension of 2,3,5,6-tetrachloroquinoxaline (268 mg, 1 mmol) in methanol (25 ml). The reaction mixture was heated at reflux for 6 hours, cooled to room temperature and filtered. The filtrate was dissolved in DMF (20 ml). To this solution was added sodium hydrosulfide hydrate (56 mg, 0.75 mmol) and potassium carbonate (100 mg).
Was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 0.5 hours. Iodomethane (131 mg, 1 mmol) was added and the mixture was stirred for 10 minutes. Water (100 ml) was added and the aqueous layer was extracted with dichloromethane (3 × 30 ml). The organic extract was dried, evaporated and filtered over a short silica column using dichloromethane: hexane (1:20). The organic layer was evaporated and the residue was dissolved in dichloromethane (15ml). 3-Chloroperoxybenzoic acid (100 mg) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 190 minutes. The dichloromethane was evaporated and the residue was dissolved in ether (40ml). The organic phase is washed with saturated sodium bicarbonate solution (3
× 20 ml), dried over magnesium sulfate and evaporated. Hexane (5 ml) was added to the residue and the title compound was filtered off and dried. Yield 30 mg, mp 216-9 ° C.

【０５８８】 例160 6,7-ジクロロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-チア-9,10-ジアザ-アントラセン-1,1-ジオキ
シド Example 160 6,7-Dichloro-3,4-dihydro-2H-1-thia-9,10-diaza-anthracene-1,1-dioxy
Sid

【化２１３】 Embedded image

【０５８９】 工程1: 少量のDMFに溶解した1,2-ジアミノ-4,5-ジクロロベンゼン(1.63g、9.22ミリモ
ル)を、DMF:氷酢酸7:3(5ml)の混合物中の5-クロロ-2-オキソ-吉草酸エチルエス
テル(1.50g、9.22ミリモル)[J. H. Hoare, P. Yates J. Org. Chem. 1983, 48,
3333]の攪拌溶液に滴下した。室温で3日間攪拌した後、溶媒を真空除去すると暗
色の固体が残った。酢酸エチルを加え、不溶性物質をシリカのショートパッドで
濾過して除去した。濾液を真空蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラ
フィー(酢酸エチル:へプタン25:75)により精製して6,7-ジクロロ-3-(3-クロロプ
ロピル)-1H-キノキサリン-2-オン25％を黄色の固体として得た。1 H NMR (DMSO-d6): δ 2.21 (五重項, 2H)、2.95 (t, 2H)、3.74 (t, 2H)、7.42
(s, 1H)、7.88 (s, 1H)、12.45 (br.s, 1H)。Step 1: 1,2-Diamino-4,5-dichlorobenzene (1.63 g, 9.22 mmol) dissolved in a small amount of DMF was added to a mixture of DMF: glacial acetic acid 7: 3 (5 ml) in 5-chloro 2-oxo-valeric acid ethyl ester (1.50 g, 9.22 mmol) [JH Hoare, P. Yates J. Org. Chem. 1983, 48 ,
3333] was added dropwise. After stirring at room temperature for 3 days, the solvent was removed in vacuo to leave a dark solid. Ethyl acetate was added and insoluble material was removed by filtration through a short pad of silica. The filtrate is evaporated in vacuo and the residue is purified by flash column chromatography (ethyl acetate: heptane 25:75) to give 6,7-dichloro-3- (3-chloropropyl) -1H-quinoxalin-2-one 25% Was obtained as a yellow solid. 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 2.21 (quintet, 2H), 2.95 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 7.42
(s, 1H), 7.88 (s, 1H), 12.45 (br.s, 1H).

【０５９０】 工程2: 6,7-ジクロロ-3-(3-クロロプロピル)-1H-キノキサリン-2-オン(0.68g、2.33ミ
リモル)をPOCl3(10ml)に加え、得られた混合物を還流下で0.5時間加熱した。反
応混合物を氷上に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した(3×)。合した有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。得られた油状物質をフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン)によって精製し、2,6,7-トリ
クロロ-3-(3-クロロプロピル)キノキサリン21％を無色の油状物質として得た。
1H NMR (CDCl3): δ 2.41 (五重項, 2H)、3.29 (t, 2H)、3.75 (t, 2H)、8.07 (
s, 1H)、8.14 (s, 1H)。Step 2: 6,7-Dichloro-3- (3-chloropropyl) -1H-quinoxalin-2-one (0.68 g, 2.33 mmol) was added to POCl 3 (10 ml) and the resulting mixture was refluxed. Heated under 0.5 h. The reaction mixture was poured on ice and extracted with dichloromethane (3x). The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and evaporated in vacuo. The resulting oil was purified by flash column chromatography (dichloromethane) to give 2,6,7-trichloro-3- (3-chloropropyl) quinoxaline 21% as a colorless oil.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ 2.41 (quintet, 2H), 3.29 (t, 2H), 3.75 (t, 2H), 8.07 (
s, 1H), 8.14 (s, 1H).

【０５９１】 工程3: 乾燥DMF(50ml)中の2,6,7-トリクロロ-3-(3-クロロプロピル)キノキサリン(0.1
5g、0.48ミリモル)溶液に水硫化ナトリウム(0.11g、1.44ミリモル)および炭酸カ
リウム(0.20g、1.45ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で4日間攪拌した。溶
媒を真空蒸発し、次いで水を添加した。得られた混合物をジクロロメタンで抽出
した(3×)。合した有機層を無水硫酸アトリウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発
させて6,7-ジクロロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-チア-9,10-ジアザ-アントラセン(>100%
)を固体として得た。1 H NMR (CDCl3): δ 2.36 (五重項, 2H)、3.18 (t, 2H)、3.28 (t, 2H)、7.94 (
s, 1H)、7.98 (s, 1H)。 MS (APCl (M+H)+) m/z 271.0。Step 3: 2,6,7-Trichloro-3- (3-chloropropyl) quinoxaline (0.1 in dry DMF (50 ml)
To the 5 g, 0.48 mmol) solution was added sodium hydrosulfide (0.11 g, 1.44 mmol) and potassium carbonate (0.20 g, 1.45 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 days. The solvent was evaporated in vacuo, then water was added. The resulting mixture was extracted with dichloromethane (3x). The combined organic layers were dried over anhydrous atrium sulfate, filtered, and evaporated in vacuo to give 6,7-dichloro-3,4-dihydro-2H-1-thia-9,10-diaza-anthracene (> 100%
) Was obtained as a solid. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 2.36 (quintet, 2H), 3.18 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 7.94 (
s, 1H), 7.98 (s, 1H). MS (APCl (M + H) <+> ) m / z 271.0.

【０５９２】 工程4: ジクロロメタン(10ml)中の6,7-ジクロロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-チア-9,10-ジア
ザ-アントラセン(0.15g、0.55ミリモル)溶液に3-クロロペルオキシ安息香酸(0.2
3g、1.16ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空除
去した。生成物を酢酸エチル:石油エーテル1:1を用いるフラッシュカラムクロマ
トグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発させた後、残渣をジクロロメタンに
再び溶解し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を蒸発させると灰色の固体と
して標題化合物31%が得られ、これをメタノール、水およびアセトンでそれぞれ
洗浄した。1 H NMR (DMSO-d6): δ 2.47 (m, 2H)、3.37 (t, 2H)、3.84 (m, 2H)、8.46 (s,
1H)、8.62 (s, 1H)。 MS APCl (M+1)+ m/z 303.0, (2M+Na)+ m/z 629.0。Step 4: To a solution of 6,7-dichloro-3,4-dihydro-2H-1-thia-9,10-diaza-anthracene (0.15 g, 0.55 mmol) in dichloromethane (10 ml) was added 3-chloroperoxy Benzoic acid (0.2
(3 g, 1.16 mmol). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. Solvent was removed in vacuo. The product was purified by flash column chromatography using ethyl acetate: petroleum ether 1: 1. After evaporation of the solvent, the residue was redissolved in dichloromethane and washed with saturated aqueous NaHCO 3 . Evaporation of the organic layer provided 31% of the title compound as a gray solid, which was washed with methanol, water and acetone, respectively. 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 2.47 (m, 2H), 3.37 (t, 2H), 3.84 (m, 2H), 8.46 (s,
1H), 8.62 (s, 1H). MS APCl (M + 1) + m / z 303.0, (2M + Na) + m / z 629.0.

【０５９３】 例161 エチル6,7-ジニトロ-3-(2-ピリジニル)-2-キノキサリンカルボキシレート Example 161 Ethyl 6,7-dinitro-3- (2-pyridinyl) -2-quinoxalinecarboxylate

【化２１４】 Embedded image

【０５９４】 ジオキサン(30ml)中のピコリノイル酢酸エチル(5.17ミリモル)溶液に二酸化セ
レン(1.5当量)を加えた。得られた溶液を3時間加熱還流した。溶媒を濃縮し、得
られた油状物質を酢酸エチルに再び溶解し、水(2×)、ブラインで洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥させた。所望の生成物を例144で既に説明した縮合反応にそ
のまま用い、ベージュ色の固体として標題化合物を得た。単離およびフラッシュ
カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル20:80)による精製を行なっ
た。1 H NMR (DMSO-d6): δ 1.27 (t, 3H)、4.43 (q, 2H)、7.69 (m, 1H)、8.17 (m,
1H)、8.48 (d, 1H)、8.76 (m, 1H)、9.14 (d, 2H)。 MS (APCl 正極性): 370.0。To a solution of ethyl picolinoyl acetate (5.17 mmol) in dioxane (30 ml) was added selenium dioxide (1.5 eq). The resulting solution was heated under reflux for 3 hours. The solvent was concentrated and the resulting oil was redissolved in ethyl acetate, washed with water (2x), brine, and dried over magnesium sulfate. The desired product was used directly in the condensation reaction already described in Example 144 to give the title compound as a beige solid. Isolation and purification by flash column chromatography (ethyl acetate: petroleum ether 20:80) was performed. 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 1.27 (t, 3H), 4.43 (q, 2H), 7.69 (m, 1H), 8.17 (m,
1H), 8.48 (d, 1H), 8.76 (m, 1H), 9.14 (d, 2H). MS (APCl positive polarity): 370.0.

【０５９５】 例162 6,7-ジニトロ-2-(4-ニトロフェニル)-3-トリフルオロメチル)キノキサリン Example 162 6,7-Dinitro-2- (4-nitrophenyl) -3-trifluoromethyl) quinoxaline

【化２１５】 Embedded image

【０５９６】 トルエン中の(6,7-ジニトロ-2-クロロ-3-トリフルオロメチル)キノキサリンの
溶液に炭酸カリウム(0.958ミリモル)、4-ニトロフェニルホウ素酸(0.958ミリモ
ル)、および10%テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を窒素雰囲
気下で加えた。得られた混合物を一晩加熱還流した。トルエンを濃縮し、得られ
た残渣を酢酸エチル中に再び懸濁し、セライトケーキで濾過した。単離およびフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって灰白色の固体として標題 化合物 を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 7.85 (d, 2H)、8.43 (d, 2H)、8.77 (s, 1H)、8.90 (s, 1H
)。 MS (APCl 負極性): 409.1。To a solution of (6,7-dinitro-2-chloro-3-trifluoromethyl) quinoxaline in toluene was added potassium carbonate (0.958 mmol), 4-nitrophenylboronic acid (0.958 mmol), and 10% tetrakis ( Triphenylphosphine) palladium (0) was added under a nitrogen atmosphere. The resulting mixture was heated at reflux overnight. The toluene was concentrated and the resulting residue was resuspended in ethyl acetate and filtered through a celite cake. Isolation and purification by flash column chromatography provided the title compound as an off-white solid. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 7.85 (d, 2H), 8.43 (d, 2H), 8.77 (s, 1H), 8.90 (s, 1H)
). MS (APCl negative): 409.1.

【０５９７】 例163 2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-6,7-ジニトロ-3-(トリフルオロメ
チル)キノキサリン Example 163 2- [2,4-bis (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dinitro-3- (trifluoromethyl
Chill) quinoxaline

【化２１６】 Embedded image

【０５９８】 例162に記載の方法を用い、単離およびフラッシュカラムクロマトグラフィー(
酢酸エチル:石油エーテル30:70)による精製によってクリーム色の固体として標
題化合物を得た。1 H NMR (DMSO-d6): δ 8.14 (d, 1H)、8.44 (m, 2H)、9.30 (s, 1H)、9.45 (s,
1H)。 MS (APCl 負極性): 500.0。Using the method described in Example 162, isolation and flash column chromatography (
Purification by ethyl acetate: petroleum ether 30:70) gave the target
The title compound was obtained. 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.14 (d, 1H), 8.44 (m, 2H), 9.30 (s, 1H), 9.45 (s,
1H). MS (APCl negative polarity): 500.0.

【０５９９】 例164 2-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-6,7-ジニトロ-3-(トリフルオロメ
チル)キノキサリン Example 164 2- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dinitro-3- (trifluoromethyl
Chill) quinoxaline

【化２１７】 Embedded image

【０６００】 例162に記載の方法を用い、単離およびフラッシュカラムクロマトグラフィー(
酢酸エチル:石油エーテル20:80)による精製によって灰白色の固体として標題化
合物を得た。1 H NMR (DMSO-d6): δ 8.30 (bs, 3H)、9.13 (s, 1H)、9.22 (s, 1H)。 MS (APCl 負極性): 500.0。Using the method described in Example 162, isolation and flash column chromatography (
Ethyl acetate: The title as an off-white solid Purification by petroleum ether 20:80) to
Compound was obtained. 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.30 (bs, 3H), 9.13 (s, 1H), 9.22 (s, 1H). MS (APCl negative polarity): 500.0.

【０６０１】 例165 エチル3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-6,7-ジニトロ-2-キノキサリ ンカルボキシレート [0601] Example 165 Ethyl 3- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dinitro-2-Kinokisari down carboxylate

【化２１８】 Embedded image

【０６０２】 例162に記載の方法を用い、単離および分取HPLCによる精製によって灰白色の
固体として標題化合物を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.36 (t, 3H)、4.49 (q, 2H)、8.13 (s, 1H)、8.29 (s, 2H
)、8.81 (s, 1H)、8.85 (s, 1H)。 MS (APCl 負極性): 504.0。Using the method described in Example 162, isolation and purification by preparative HPLC provided the title compound as an off-white solid. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.36 (t, 3H), 4.49 (q, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.29 (s, 2H
), 8.81 (s, 1H), 8.85 (s, 1H). MS (APCl negative polarity): 504.0.

【０６０３】 例166 エチル-6,7-ジニトロ-3-(4-ニトロフェニル)-2-キノキサリンカルボキシレート Example 166 Ethyl-6,7-dinitro-3- (4-nitrophenyl) -2-quinoxalinecarboxylate

【化２１９】 Embedded image

【０６０４】 例162に記載の方法を用い、単離およびフラッシュカラムクロマトグラフィー(
酢酸エチル:石油エーテル20:80)による精製によって標題化合物を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.23 (t, 3H)、4.32 (q, 2H)、7.89 (d, 2H)、8.31 (d, 2H
)、8.64 (s, 1H)、8.72 (s, 1H)。MS(APCI負極性):413.1。Using the method described in Example 162, isolation and flash column chromatography (
Purification with ethyl acetate: petroleum ether 20:80) gave the title compound . 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.23 (t, 3H), 4.32 (q, 2H), 7.89 (d, 2H), 8.31 (d, 2H)
), 8.64 (s, 1H), 8.72 (s, 1H). MS (APCI negative polarity): 413.1.

【０６０５】 例167 6,7-ジニトロ-2-(2-ニトロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)キノキサリン Example 167 6,7-Dinitro-2- (2-nitrophenyl) -3- (trifluoromethyl) quinoxaline

【化２２０】 Embedded image

【０６０６】 例162に記載の方法を用い、単離および分取HPLCによる精製によってカラシ色
の固体として標題化合物を得た。1 H NMR (DMSO-d6): δ 7.92 (m, 1H)、8.01 (m, 1H)、8.11 (m, 1H)、8.49 (d,
1H)、9.24 (s, 1H)、9.41 (s, 1H)。 MS (APCl 負極性): 409.0。Using the method described in Example 162, isolation and purification by preparative HPLC provided the title compound as a mustard solid. 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 7.92 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.49 (d,
1H), 9.24 (s, 1H), 9.41 (s, 1H). MS (APCl negative polarity): 409.0.

【０６０７】 例168 メチル4-[6,7-ジニトロ-3-(トリフルオロメチル)-2-キノキサリニル]-3-ニトロ
ベンゾエート Example 168 Methyl 4- [6,7-dinitro-3- (trifluoromethyl) -2-quinoxalinyl] -3-nitro
Benzoate

【化２２１】 Embedded image

【０６０８】 例162に記載の方法を用い、単離および分取HPLCによる精製によって灰白色の
固体として標題化合物を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 4.08 (s, 3H)、7.66 (d, 1H)、8.55 (d, 1H)、8.70 (s, 1H
)、8.94 (s, 1H)、9.05 (s, 1H)。 MS (APCl 負極性): 467.1。Using the method described in Example 162, isolation and purification by preparative HPLC provided the title compound as an off-white solid. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 4.08 (s, 3H), 7.66 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.70 (s, 1H)
), 8.94 (s, 1H), 9.05 (s, 1H). MS (APCl negative): 467.1.

【０６０９】 例169 6-クロロ-3-(3-メチルブチルスルホニル)-2-トリフルオロメチル-キノキサリン Example 169 6-Chloro-3- (3-methylbutylsulfonyl) -2-trifluoromethyl-quinoxaline

【化２２２】 Embedded image

【０６１０】 一般法(A)に従い出発物質3,6-ジクロロ-2-トリフルオロメチルキノキサリンを
製造し、さらにこれを例20で説明した合成原理と同様の原理で反応させた。1 H NMR (CDCl3): δ 1.02 (d, 6H)、1.80 (m, 3H)、3.75 (m, 2H)、8.00 (dd, 1
H)、8.23 (dd, 1H)、8.25 (d, 1H)。The starting material 3,6-dichloro-2-trifluoromethylquinoxaline was produced according to the general method (A), and this was further reacted according to the same synthetic principle as described in Example 20. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.02 (d, 6H), 1.80 (m, 3H), 3.75 (m, 2H), 8.00 (dd, 1
H), 8.23 (dd, 1H), 8.25 (d, 1H).

【０６１１】 例170 6-クロロ-2-(3-メチルブチル-1-スルホニル)-3-トリフルオロメチル-キノキサリ ン [0611] Example 170 6-chloro-2- (3-methylbutyl-1-sulfonyl) -3-trifluoromethyl - Kinokisari down

【化２２３】 Embedded image

【０６１２】 一般法(A)に従い出発物質2,6-ジクロロ-3-トリフルオロメチルキノキサリンを
製造し、さらにこれを例20で説明した合成原理と同様の原理で反応させた。1 H NMR (DMSO-d6): δ 0.93 (d, 6H)、1.70 (m, 3H)、3.87 (m, 2H)、8.26 (dd,
1H)、8.39 (d, 1H)、8.59 (d, 1H)。 分析:C14H14ClF3N2O2Sの理論値： C, 45.85; H, 3.85; N, 7.64; S 8.74; Cl;9.67%。 測定値: C, 45.96; H, 3.80; N, 7.58; S 9.04; Cl;9.92%。The starting material 2,6-dichloro-3-trifluoromethylquinoxaline was produced according to the general method (A), and this was further reacted according to the synthesis principle described in Example 20. 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 0.93 (d, 6H), 1.70 (m, 3H), 3.87 (m, 2H), 8.26 (dd,
1H), 8.39 (d, 1H), 8.59 (d, 1H). Analysis: C 14 H 14 ClF 3 N 2 O 2 S of theory: C, 45.85; H, 3.85 ; N, 7.64; S 8.74; Cl; 9.67%. Found: C, 45.96; H, 3.80; N, 7.58; S 9.04; Cl; 9.92%.

【０６１３】 例171 6-クロロ-2-(3-メチルブチルスルホニル)キノキサリン Example 171 6-Chloro-2- (3-methylbutylsulfonyl) quinoxaline

【化２２４】 Embedded image

【０６１４】 一般法(A)に従い出発物質2,7-ジクロロキノキサリンを製造し、さらにこれを
例20で説明した合成原理と同様の原理で反応させた。 融点120〜1℃。1H NMR (CDCl3): δ 0.92 (d, 6H)、1.70 (m, 3H)、3.5z5 (m, 2
H)、7.90 (dd, 1H)、8.20 (d, 1H)、8.28 (dd, 1H)。 分析:C13H15ClN2O2Sの理論値： C, 52.26; H, 5.06 N, 9.38%。 測定値: C, 52.42; H, 5.03 N, 9.31%。The starting material 2,7-dichloroquinoxaline was produced according to the general method (A), and this was further reacted according to the synthesis principle described in Example 20. 120-1 ° C. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 0.92 (d, 6H), 1.70 (m, 3H), 3.5z5 (m, 2
H), 7.90 (dd, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H). Analysis: C 13 H 15 ClN 2 O 2 S of theory: C, 52.26; H, 5.06 N, 9.38%. Found: C, 52.42; H, 5.03 N, 9.31%.

【０６１５】 上記の例に記載されるものと同様の方法で、以下の化合物が製造され得る：In a manner similar to that described in the above examples, the following compounds can be prepared:

【化２２５】 Embedded image

【０６１６】[0616]

【化２２６】 Embedded image

【０６１７】[0617]

【化２２７】 Embedded image

【０６１８】[0618]

【化２２８】 Embedded image

【０６１９】 例172 EC50の測定 クローン化ヒトGLP-1受容体を発現する細胞系統におけるcAMP形成の刺激 GLP-1アゴニストの効力を証明するために、それらのクローン化ヒトGLP-1受容
体を発現する細胞系統においてcAMPの形成を刺激する能力を調べた。EC50値は用
量応答曲線から算定した。ヒト膵臓GLP-1受容体を発現する生まれたてのハムス
ターの腎臓(BHK)細胞を用いた(KnudsenおよびPridal, 1996, Eur. J. Pharm. 31
8, 429-435)。[0619] To demonstrate the efficacy of stimulation GLP-1 agonist of cAMP formation in a cell line expressing measurement cloned human GLP-1 receptor Example 172 EC 50, those of the cloned human GLP-1 receptor The ability to stimulate cAMP formation in expressing cell lines was examined. EC 50 values were calculated from dose response curves. Newborn hamster kidney (BHK) cells expressing the human pancreatic GLP-1 receptor were used (Knudsen and Pridal, 1996, Eur. J. Pharm. 31
8, 429-435).

【０６２０】 2種の異なるプロトコールを用いた： 方法1： 原形質膜をバッファー（さらに1mmol/lのジチオスレイトール、5mg/lのロイペ
プチン(Sigma, St. Louis, MO, USA)、5mg/lのペプスタチン(Sigma, St. Louis,
MO, USA)、100mg/lのバシトラシン(Sigma, St. Louis, MO, USA)および16mg/l
のアプロチニン(Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd, Denmark)を含有する10mmol/lの
Tris-HClおよび30mmol/lのNaCl pH7.4）中でホモジナイズすることによって調製
した(Adelhorstら, 1994, J. Biol. Chem. 269, 6275)。ホモジネートを41w/v%
スクロースの層の上に載せて遠心分離した。2層の間の白色のバンドをバッファ
ーに希釈し遠心分離した。原形質膜は使用まで-80℃で保存した。Two different protocols were used: Method 1: Plasma membrane was buffered (additionally 1 mmol / l dithiothreitol, 5 mg / l leupeptin (Sigma, St. Louis, MO, USA), 5 mg / l). Pepstatin (Sigma, St. Louis,
MO, USA), 100 mg / l bacitracin (Sigma, St. Louis, MO, USA) and 16 mg / l
Aprotinin (Novo Nordisk A / S, Bagsvaerd, Denmark) containing 10 mmol / l
Prepared by homogenizing in Tris-HCl and 30 mmol / l NaCl pH 7.4) (Adelhorst et al., 1994, J. Biol. Chem. 269, 6275). 41% w / v homogenate
Centrifuge on top of sucrose layer. The white band between the two layers was diluted in buffer and centrifuged. The plasma membrane was stored at -80 ° C until use.

【０６２１】 アッセイは200μlの総容量にて96ウェルのマイクロタイタープレートで実施し
た。アッセイにおいて得られた濃度は50mmol/lのTris-HCl、pH7.4、1mmol/lのEG
TA、1.5mmol/lのMgCl2、1.85mmol/lのATP、20μMのGTP（グアノシン三リン酸）
、1mmol/lの3-イソブチル-1-メチルキサンチン、0.01%のTween-20および0.1%の
ウシ血清アルブミン(Reinst, Behringwerke AG, Marburg, Germany)であった。
アゴニスト活性ついて調べる化合物はDMSOに溶解し、希釈した。GLP-1はバッフ
ァーに溶解し、希釈した。GLP-1試験に関しては、35μlのバッファーに希釈した
GLP-1を加え、さらに10μlのDMSOを加えた。化合物に関しては、DMSO中の10μl
の化合物を加えた。50μlバッファー中の1ないし4μgの原形質膜を加え、混合物
を37℃にて2時間インキュベートした。反応は25μlの0.5mol/lのHClを加えるこ
とによって停止させた。シンチレーション近接アッセイ(RPA538, Amersham, UK)
によるcAMPの分析に先立ってサンプルを5ないし10倍に希釈した。このアッセイ
では、GLP-1は37±23pMの能力(EC50)(n=10)に関して測定した。The assay was performed in a 96-well microtiter plate in a total volume of 200 μl. The concentration obtained in the assay is 50 mmol / l Tris-HCl, pH 7.4, 1 mmol / l EG
TA, 1.5 mmol / l MgCl 2 , 1.85 mmol / l ATP, 20 μM GTP (guanosine triphosphate)
, 1 mmol / l 3-isobutyl-1-methylxanthine, 0.01% Tween-20 and 0.1% bovine serum albumin (Reinst, Behringwerke AG, Marburg, Germany).
Compounds to be tested for agonist activity were dissolved and diluted in DMSO. GLP-1 was dissolved and diluted in a buffer. For the GLP-1 test, diluted in 35 μl buffer
GLP-1 was added, and an additional 10 μl of DMSO was added. For compounds, 10 μl in DMSO
Was added. 1-4 μg of plasma membrane in 50 μl buffer was added and the mixture was incubated at 37 ° C. for 2 hours. The reaction was stopped by adding 25 μl of 0.5 mol / l HCl. Scintillation proximity assay (RPA538, Amersham, UK)
Samples were diluted 5- to 10-fold prior to the analysis of cAMP by ATP. In this assay, GLP-1 was measured for a potency (EC 50 ) of 37 ± 23 pM (n = 10).

【０６２２】 方法2： 膜は以下のように調製した。1種の10層の細胞工場由来の懸濁細胞を250mlのGS
Aローター用Sorwall管に移し、4℃にて10,000gで10分間遠心分離した。細胞ペレ
ットに100mlの25mMのHepes(pH7.4)、2.5mMのCaCl2、1mMのMgCl2、250mg/lのバシ
トラシン、0.1mMのPefabloc（ホモジナイズバッファー）を加え、次いでUltra-t
urexで（氷上で）2×10秒間ホモジナイズした。100mlのさらなるホモジナイズバ
ッファーを加え、細胞核を4℃にて2000gで15分間沈降させた（ブレーキをかけず
に）。膜を含む上清を200mlの管（Sorwall A-621ローター用）に移し、4℃にて4
0,000gで45分間遠心分離した。ペレットおよび100mlのホモジナイズバッファー
をUltra-turexで（氷上で）2×10秒間ホモジナイズした。100mlのさらなるホモ
ジナイズバッファーを加え、4℃にて40,000gで45分間の遠心分離を続けた。膜ペ
レットをUltra-turex2×10秒（氷上）によって10mlの25mMのHepes(pH7.4)、2.5m
MのCaCl2、1mMのMgCl2に再懸濁した。タンパク質定量後、10v/v%の25mMのHepes(
pH7.4)、2.5mMのCaCl2、1mMのMgCl2、1%BSA、0.5mg/mlのバシトラシン、2.5Mの
スクロースを加えた。膜は使用まで-80℃で保存した。 Method 2: A membrane was prepared as follows. Suspend cells from one 10-layer cell factory into 250 ml GS
It was transferred to a Sorwall tube for an A rotor and centrifuged at 10,000 g for 10 minutes at 4 ° C. 100 ml of 25 mM Hepes (pH 7.4), 2.5 mM CaCl 2 , 1 mM MgCl 2 , 250 mg / l bacitracin, 0.1 mM Pefabloc (homogenizing buffer) were added to the cell pellet, and then Ultra-t
Homogenized with urex (on ice) for 2 x 10 seconds. 100 ml of additional homogenizing buffer was added and cell nuclei were sedimented (without brake) at 2000 g for 15 minutes at 4 ° C. Transfer the supernatant containing the membrane to a 200 ml tube (for Sorwall A-621 rotor),
Centrifuged at 0,000 g for 45 minutes. The pellet and 100 ml of homogenization buffer were homogenized with Ultra-turex (on ice) for 2 x 10 seconds. 100 ml of additional homogenizing buffer was added and centrifugation continued at 40,000 g for 45 minutes at 4 ° C. The membrane pellet was treated with 10 ml of 25 mM Hepes (pH 7.4), 2.5 ml by Ultra-ture x 2 x 10 seconds (on ice).
Resuspended in M CaCl 2 , 1 mM MgCl 2 . After protein quantification, 10 v / v% 25 mM Hepes (
pH 7.4), 2.5 mM CaCl 2 , 1 mM MgCl 2 , 1% BSA, 0.5 mg / ml bacitracin, 2.5 M sucrose. The membrane was stored at -80 ° C until use.

【０６２３】 アッセイは200μlの総容量にて96ウェルのマイクロタイタープレートで実施し
た。195μl(50mmol/lのTris-HCl、pH7.4、1mmol/lのEGTA、1.5mmol/lのMgCl2、1
.85mmol/lのATP、20μMのGTP、1mmol/lの3-イソブチル-1-メチルキサンチンおよ
び0.1%のウシ血清アルブミン(Reinst, Behringwerke AG, Marburg, Germany)に3
2μgの原形質膜タンパク質を加えた。アゴニスト活性について調べる化合物はDM
SOに溶解し、希釈した。GLP-1は0.2%のTween-20に溶解し、希釈した。GLP-1試験
に関しては、5μlの0.2%のTween-20に希釈したGLP-1を加え、5μlのDMSOをさら
に加えた。化合物に関しては、DMSO中の5μlを加え、5μlの0.2%のTween-20をさ
らに加えた。混合物を37℃にて2時間インキュベートした。反応は50μlの0.5mol
/lのHClを加えることによって停止させた。サンプルはシンチレーション近接ア
ッセイ(RPA538, Amersham, UK)によるcAMPの分析に先立って5ないし10倍に希釈
した。このアッセイでは、GLP-1は400±200pMの能力(EC50)(n=10)に関して測定
した。The assay was performed in a 96-well microtiter plate in a total volume of 200 μl. 195 μl (50 mmol / l Tris-HCl, pH 7.4, 1 mmol / l EGTA, 1.5 mmol / l MgCl 2 , 1
.85 mmol / l ATP, 20 μM GTP, 1 mmol / l 3-isobutyl-1-methylxanthine and 0.1% bovine serum albumin (Reinst, Behringwerke AG, Marburg, Germany).
2 μg of plasma membrane protein was added. The compound to be tested for agonist activity is DM
Dissolved in SO and diluted. GLP-1 was dissolved and diluted in 0.2% Tween-20. For the GLP-1 test, GLP-1 diluted in 5 μl of 0.2% Tween-20 was added, and an additional 5 μl of DMSO was added. For compounds, 5 μl in DMSO was added, and an additional 5 μl of 0.2% Tween-20 was added. The mixture was incubated at 37 ° C. for 2 hours. Reaction is 50μl 0.5mol
Stopped by adding / l HCl. Samples were diluted 5- to 10-fold prior to analysis of cAMP by scintillation proximity assay (RPA538, Amersham, UK). In this assay, GLP-1 was measured for a capacity (EC 50 ) of 400 ± 200 pM (n = 10).

【０６２４】 例173 競合結合アッセイ、化合物は125I-GLP-1と競合しない 原形質膜はBHK細胞から調製した。結合アッセイはポリプロピレン管中で実施
した。バッファーは25mMのHEPES、0.1%のBSA、pH7.4とした。GLP-1および試験化
合物は172に記載のように溶解し、希釈した。トレーサー（標識GLP-1）は(28)に
記載のように調製した。試験化合物+トレーサー(30,000cpm)+原形質膜(0.5〜2μ
g)を混合し、管を37℃にて1時間インキュベートした。非特異的結合は10-7MのGL
P-1を用いて測定した。結合したおよび結合していないトレーサーを真空濾過に
よって分離した。フィルターはγ-シンチレーションカウンタでカウントした。
試験化合物およびGLP-1の不在下でのトレーサーの結合を100%とした。競合結合
アッセイにおいてGLP-1と競合しない化合物はトレーサーに置き換わらない。従
って、トレーサーはこのアッセイにおいては100%という不変の結合を示すが、他
方、種々の濃度のGLP-1はトレーサーと競合し、その結果トレーサーの結合が0な
いし100%までの間の範囲で減少する。 Example 173 Competitive binding assay, compounds do not compete with 125 I-GLP-1 Plasma membranes were prepared from BHK cells. Binding assays were performed in polypropylene tubes. The buffer was 25 mM HEPES, 0.1% BSA, pH 7.4. GLP-1 and test compounds were dissolved and diluted as described in 172. Tracer (labeled GLP-1) was prepared as described in (28). Test compound + tracer (30,000 cpm) + plasma membrane (0.5-2μ
g) was mixed and the tubes were incubated at 37 ° C. for 1 hour. Non-specific binding is 10 -7 M GL
It was measured using P-1. Bound and unbound tracers were separated by vacuum filtration. Filters were counted on a γ-scintillation counter.
Tracer binding in the absence of test compound and GLP-1 was taken as 100%. Compounds that do not compete with GLP-1 in the competition binding assay are not replaced by the tracer. Thus, the tracer shows a constant binding of 100% in this assay, while different concentrations of GLP-1 compete with the tracer, resulting in a decrease in the binding of the tracer in the range between 0 and 100% I do.

【０６２５】 例174 競合結合アッセイ、化合物は125I-GLP-1の結合を増強する 原形質膜は例172におけるように調製した。結合アッセイはポリプロピレン管
中で実施した。バッファーは25mMのHEPES、0.1%のBSA、pH7.4とした。GLP-1およ
び試験化合物は例172に記載のように溶解し、希釈した。トレーサー（標識GLP-1
）は(28)に記載のように調製した。試験化合物+トレーサー(30,000cpm)+原形質
膜(0.5〜2μg)を混合し、管を37℃にて1時間インキュベートした。非特異的結合
は10-7MのGLP-1を用いて測定した。結合したおよび結合していないトレーサーを
真空濾過によって分離した。フィルターはγ-シンチレーションカウンタでカウ
ントした。試験化合物およびGLP-1の不在下でのトレーサーの結合を100%とした
。競合結合アッセイにおいてGLP-1と競合しない化合物はトレーサーと置き換わ
らない。従って、トレーサーはこのアッセイにおいては100%という不変の結合を
示すが、他方、GLP-1結合を増強する本発明の化合物は100%を超えて300%までの
範囲、またはそれを超えるトレーサーの結合をもたらす。 Example 174 Competitive binding assay, compounds enhance binding of 125 I-GLP-1 Plasma membranes were prepared as in Example 172. Binding assays were performed in polypropylene tubes. The buffer was 25 mM HEPES, 0.1% BSA, pH 7.4. GLP-1 and test compound were dissolved and diluted as described in Example 172. Tracer (labeled GLP-1
) Was prepared as described in (28). Test compound + tracer (30,000 cpm) + plasma membrane (0.5-2 μg) were mixed and tubes were incubated at 37 ° C. for 1 hour. Non-specific binding was determined using 10 -7 M GLP-1. Bound and unbound tracers were separated by vacuum filtration. Filters were counted on a γ-scintillation counter. Tracer binding in the absence of test compound and GLP-1 was taken as 100%. Compounds that do not compete with GLP-1 in the competition binding assay are not replaced by the tracer. Thus, the tracer shows 100% constant binding in this assay, whereas compounds of the invention that enhance GLP-1 binding have tracer binding in the range of more than 100% to 300% or more. Bring.

【０６２６】 例175 飽和実験、化合物はGLP-1が生理学的に安定化するものとは異なる、受容体のも
う1つのコンフォメーションを安定化する 原形質膜は例172におけるように調製した。結合アッセイはフィルターマイク
ロタイタープレート(MADV N65, Millipore)にて実施した。バッファーは50mMのH
EPES、5mMのEGTA、5mMのMgCl2、0.005%のTween20、pH7.4とした。GLP-1および試
験化合物は例172に記載のように溶解し、希釈した。トレーサー（標識GLP-1）は
(28)に記載のように調製し、バッファーに希釈した。165μlのバッファー+10μM
の6,7-ジクロロ-2-トリフルオロ-メチル-3-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-
イルスルファニル)キノキサリン(例2)を含むか含まない10μlのDMSO+25μlのト
レーサーの種々の希釈液+25μlの原形質膜(0.5〜2μg)を混合し、プレートを25
℃にて2時間インキュベートした。非特異的結合は10-5MのGLP-1を用いて測定し
た。結合したおよび結合していないトレーサーは真空濾過（millipore真空マニ
フォールド）によって分離した。プレートは150μlバッファー/ウェルで1回洗浄
し、2、3時間風乾し、その時点で、Milliporeパンチャーを用いてフィルターを
プレートから分離した。フィルターはγ-シンチレーションカウンターでカウン
トした。次いで、特異的結合（総合-非特異的）を加えたトレーサーの濃度に対
してプロットした。次いで、曲線適合プログラム（例えば、GraphPad Prism(登
録商標)における飽和／スキャッテャードテンプレート）により結合部位数およ
び親和性を求めた。種々の親和性を有する1個以上の結合部位があり得る。かか
る実験をGLP-1を用いて実施する場合には、実験が実施される温度に依存して１
個または2個の異なる結合部位を認め得る。 Example 175 Saturation experiments, compounds differ from those in which GLP-1 stabilizes physiologically.
Plasma membranes that stabilize another conformation were prepared as in Example 172. Binding assays were performed on filter microtiter plates (MADV N65, Millipore). Buffer is 50 mM H
EPES, 5 mM EGTA, 5 mM MgCl 2 , 0.005% Tween 20, pH 7.4. GLP-1 and test compound were dissolved and diluted as described in Example 172. Tracer (labeled GLP-1)
Prepared as described in (28) and diluted in buffer. 165 μl buffer + 10 μM
6,7-dichloro-2-trifluoro-methyl-3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazole-2-
(Ilsulfanyl) quinoxaline (Example 2) with or without 10 μl of DMSO + 25 μl of various dilutions of tracer + 25 μl of plasma membrane (0.5-2 μg) and mix the plate
Incubated for 2 hours at ° C. Non-specific binding was determined using 10 -5 M GLP-1. Bound and unbound tracers were separated by vacuum filtration (millipore vacuum manifold). The plate was washed once with 150 μl buffer / well and air dried for a few hours, at which point the filter was separated from the plate using a Millipore puncher. Filters were counted on a γ-scintillation counter. Then plotted against the concentration of tracer plus specific binding (total-non-specific). The number of binding sites and affinity were then determined by a curve fitting program (eg, saturation / scattered template in GraphPad Prism®). There can be one or more binding sites with different affinities. If such an experiment is performed using GLP-1, it depends on the temperature at which the experiment is performed.
One or two different binding sites may be found.

【０６２７】 30℃での6,7-ジクロロ-2-トリフルオロメチル-3-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾ
ール-2-イルスルファニル)-キノキサリン（例２）の不在下でのGLP-1の飽和プロ
ットは以下の結果をもたらした：At 30 ° C. in the absence of 6,7-dichloro-2-trifluoromethyl-3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylsulfanyl) -quinoxaline (Example 2) The saturation plot for GLP-1 yielded the following results:

【表１】 [Table 1]

【０６２８】 データは2個の結合部位に相当した：一方はKδが790pMであり、かつ、Bmaxが6
.5pMである。他方はKδが26pMであり、かつBmaxが2.0pMである。The data corresponded to two binding sites: one with a K δ of 790 pM and a B max of 6
It is .5pM. The other has a K δ of 26 pM and a B max of 2.0 pM.

【０６２９】 また、1本の直線ではデータ点全体に適合し得ないので、スキャッチャードプ
ロットは2個の結合部位の存在を明白に示している。Also, Scatchard plots clearly show the presence of two binding sites, since a single straight line cannot fit the entire data point.

【０６３０】[0630]

【表２】 [Table 2]

【０６３１】 30℃での6,7-ジクロロ-2-トリフルオロメチル-3-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾ
ール-2-イルスルファニル)-キノキサリン（例２）の存在下でのGLP-1の飽和プロ
ットは以下をもたらした：In the presence of 6,7-dichloro-2-trifluoromethyl-3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylsulfanyl) -quinoxaline (Example 2) at 30 ° C. The saturation plot for GLP-1 resulted in:

【表３】 [Table 3]

【０６３２】 これらのデータは1個の結合部位、Kδ120pM、かつ、Bmaxが7.5pMと一致した。
また、スキャッチャードプロットは6,7-ジクロロ-2-トリフルオロメチル-3-(5-
メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イルスルファニル)キノキサリン（例２）の存
在下で今度はGLP-1に対する親和性を有する1種のみの結合部位があるということ
を明白に示している。また、この結合部位は6,7-ジクロロ-2-トリフルオロメチ
ル-3-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イルスルファニル)キノキサリン（例
２）の不在下で高レベルから低レベルの間で存在するGLP-1に対する親和性を有
することを特徴とする。次いで、6,7-ジクロロ-2-トリフルオロメチル-3-(5-メ
チル-1,3,4-チアジアゾール-2-イルスルファニル)キノキサリン（例２）はGLP-1
の受容体の親和性を変化させ、このことは受容体のコンフォメーションが異なる
に違いないということを意味し、そうでなければGLP-1の親和性は変化しないで
あろう。例172は6,7-ジクロロ-2-トリフルオロメチル-3-(5-メチル-1,3,4-チア
ジアゾール-2-イルスルファニル)キノキサリン（例２）が安定化するコンフォメ
ーションは活性コンフォメーションに違いないということを示し、そうでなけれ
ば、6,7-ジクロロ-2-トリフルオロメチル-3-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2
-イルスルファニル)-キノキサリン（例２）はアゴニストではないであろう。These data were consistent with one binding site, K δ 120 pM, and B max 7.5 pM.
The Scatchard plot shows 6,7-dichloro-2-trifluoromethyl-3- (5-
In the presence of methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylsulfanyl) quinoxaline (Example 2) this time clearly shows that there is only one binding site with affinity for GLP-1 . In addition, this binding site is increased from a high level in the absence of 6,7-dichloro-2-trifluoromethyl-3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylsulfanyl) quinoxaline (Example 2). It is characterized by having an affinity for GLP-1 that exists between low levels. Then, 6,7-dichloro-2-trifluoromethyl-3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylsulfanyl) quinoxaline (Example 2) was converted to GLP-1.
Alters the affinity of the GLP-1 receptor, which means that the conformation of the receptor must be different, otherwise the affinity of GLP-1 will not be altered. Example 172 shows that the conformation in which 6,7-dichloro-2-trifluoromethyl-3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylsulfanyl) quinoxaline (Example 2) is stabilized is an active conformation Otherwise, it indicates that 6,7-dichloro-2-trifluoromethyl-3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazole-2
-Ylsulfanyl) -quinoxaline (Example 2) would not be an agonist.

【０６３３】[0633]

【表４】 [Table 4]

【０６３４】 例176 クローン化ヒトグルカゴン受容体を発現する細胞系統におけるcAMP形成の刺激、 化合物はGLP-1受容体に選択的である ヒトグルカゴン受容体を用いる細胞系統を用いた点以外は、例172における手
順に従った(P. Madsen, L. B. Knudsen, F.C. WibergおよびR. D. Carr. Discov
eryおよびSAR of the first non-peptide competitive glucagon receptor anta
gonist, J. Med. Chem. 41 (1998), 5150-57)。 Example 176 Stimulation of cAMP formation in a cell line expressing the cloned human glucagon receptor , except that the compound used a cell line using the human glucagon receptor that is selective for the GLP-1 receptor. 172 (P. Madsen, LB Knudsen, FC Wiberg and RD Carr. Discov
ery and SAR of the first non-peptide competitive glucagon receptor anta
gonist, J. Med. Chem. 41 (1998), 5150-57).

【０６３５】 このアッセイでは、8.4pMのEC50に関してグルカゴンを測定した。6,7-ジクロ
ロ-2-トリフルオロメチル-3-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イルスルファ
ニル)キノキサリン（例２）には測定可能な活性が全くなかった。調べた濃度は1
00μMまでであった。In this assay, glucagon was measured for an EC 50 of 8.4 pM. 6,7-Dichloro-2-trifluoromethyl-3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylsulfanyl) quinoxaline (Example 2) had no measurable activity. The concentration tested was 1
Up to 00 μM.

【０６３６】 本明細書において、例示を目的として本発明の特定の実施態様を説明したが、
添付の請求の範囲に定義されるように本発明の精神および範囲から逸脱すること
なく種々の改変がなされ得ることが理解されよう。Although specific embodiments of the present invention have been described herein for purposes of illustration,
It will be understood that various modifications can be made without departing from the spirit and scope of the invention as defined in the appended claims.

【０６３７】[0637]

【参照文献】 [References]

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書[Procedural Amendment] Submission of translation of Article 34 Amendment

【提出日】平成１３年４月１１日（２００１．４．１１）[Submission date] April 11, 2001 (2001.4.11)

【手続補正１】[Procedure amendment 1]

【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement

【補正対象項目名】特許請求の範囲[Correction target item name] Claims

【補正方法】変更[Correction method] Change

【補正の内容】[Contents of correction]

【特許請求の範囲】[Claims]

【化１】 ｛式中、 R1、R2、R3およびR4は独立に水素、ハロゲン、-CN、-CF3、NO2、-OR5、C1-6-
アルキル、-SR5、S(O2)NR5R6、-S(O)NR5R6、-S(O)2R5、-S(O)R5、-C(O)NR5R6、-
CH2OR5、-CH2NR5R6、-NR5R6、-C(O)R5または-C(O)OR5であり、 ここで、R5およびR6は独立に水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-
アルキニル、C3-10-シクロアルキル、C3-10-シクロアルケニル、アリール、ヘテ
ロシクリル、ヘテロアリール、C3-10-シクロアルキル- C1-6-アルキル、C3-10-
シクロアルキル- C2-6-アルケニル、C3-10-シクロアルキル- C2-6-アルキニル、
C3-10-シクロアルケニル- C1-6-アルキル、C3-10-シクロアルケニル- C2-6-アル
ケニル、C3-10-シクロアルケニル- C2-6-アルキニル、アリール- C1-6-アルキル
、アリール- C2-6-アルケニル、アリール- C2-6-アルキニル、ヘテロシクリル-
C1-6-アルキル、ヘテロシクリル- C2-6-アルケニル、ヘテロシクリル-C2-6-アル
キニル、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C2-6-アルケニルまた
はヘテロアリール-C2-6-アルキニルであるか、あるいはR5およびR6はそれらが結
合している窒素原子とともに、所望により窒素、酸素および硫黄から選択される
1個以上のさらなるヘテロ原子を含み、かつ、所望により1個以上の二重結合を含
む、3ないし8員の複素環を形成し （ここで、C3-10-シクロアルキル、3-10-シクロアルケニル、ヘテロシクリル
、アリールおよびヘテロアリール環は所望によりハロゲン、C1-6-アルキル、C1- 7 -アルカノイル、-OH、-CH2OH、-NO2、-CN、-C(O)OH、-O- C1-6-アルキル、-C(O
)OCH3、-C(O)NH2、-OCH2C(O)NH2、-NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、-OC
HF2、-CF3および-OCF3から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていて
もよい）、 XおよびVのうち一方は=N-であって、他方は=CD-または=N-であり ここで、Dは水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-NO2、-OR7、-NR7R8、C1-6-アルキ
ル、アリール、-C(O)NR7R8、-CH2NR7、-CH2NR7R8または-C(O)OR7であり、 ここで、R7およびR8は独立に水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-ア
ルキニル、C3-10-シクロアルキル、C3-10-シクロアルケニル、アリール、ヘテロ
シクリル、ヘテロアリール、C3-10-シクロアルキル- C1-6-アルキル、C3-10-シ
クロアルキル- C2-6-アルケニル、C3-10-シクロアルキル- C2-6-アルキニル、C3 -10 -シクロアルケニル- C1-6-アルキル、C3-10-シクロアルケニル- C2-6-アルケ
ニル、C3-10-シクロアルケニル- C2-6-アルキニル、アリール- C1-6-アルキル、
アリール- C2-6-アルケニル、アリール- C2-6-アルキニル、ヘテロシクリル- C1 -6 -アルキル、ヘテロシクリル- C2-6-アルケニル、ヘテロシクリル-C2-6-アルキ
ニル、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C2-6-アルケニルまたは
ヘテロアリール-C2-6-アルキニルであるか、あるいはR7およびR8はそれらが結合
している窒素原子とともに、所望により窒素、酸素および硫黄から選択される1
個以上のさらなるヘテロ原子を含み、かつ、所望により1個以上の二重結合を含
む、3ないし8員の複素環を形成し （ここで、C3-10-シクロアルキル、C3-10-シクロアルケニル、ヘテロシクリル
、アリールおよびヘテロアリール環は所望によりハロゲン、C1-6-アルキル、C1- 7 -アルカノイル、-OH、-CH2OH、-NO2、-CN、-C(O)OH、-O-C1-6-アルキル、-C(O)
OCH3、-C(O)NH2、-OCH2C(O)NH2、-NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、-OCH
F2、-CF3および-OCF3から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていても
よい）、 LおよびMは独立に原子価結合、-(CH2)mS(CH2)n-、-(CH2)mO(CH2)n-、-(CH2)mS
(O)(CH2)n-、-(CH2)mS(0)2(CH2)n-、-(CH2)mCH=CH(CH2)n-、-(CH2)mC≡C(CH2)n-
、-(CH2)mCHR9(CH2)n-、-(CH2)mNR9(CH2)n-、-(CH2)mC(O)NR9(CH2)n-、-(CH2)mC
(O)O(CH2)n-、-S(CH2)mC(O)O(CH2)n-、-S(O)2(CH2)mC(O)O(CH2)n-、-S(O)2(CH2) m C(O)(CH2)n-、-S(O)2NR9(CH2)mC(O)O(CH2)n-、-S(CH2)mC(O)NR9(CH2)n-、-(CH2 )mOC(O)(CH2)n-、-(CH2)mC(O)(CH2)n-、-(CH2)mC(NOR9)(CH2)n-、-(CH2)mNR9S(O
)2(CH2)n-、-(CH2)mS(O)2NR9(CH2)n-、-(CH2)mCHOR9(CH2)n-、-(CH2)mP(O)(OR9)
O(CH2)n-、-S(O)2(CH2)mCONR9(CH2)n-、-S(O)2(CH2)mOC(O)NR9(CH2)nC(O)O(CH2) r -、-NR9O(CH2)n-、-NR9NR9aC(O)NR9b(CH2)n-、-NR9(CH2)mNR9aC(O)(CH2)n-、ま
たは -NR9(CR9cR9d)n-であり、 ここで、R9、R9aおよびR9bは独立に水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2 -6 -アルキニル、C3-10-シクロアルキル、C3-10-シクロアルケニル、アリール、
ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C3-10-シクロアルキル- C1-6-アルキル、C3- 10 -シクロアルキル- C2-6-アルケニル、C3-10-シクロアルキル- C2-6-アルキニ
ル、C3-10-シクロアルケニル- C1-6-アルキル、C3-10-シクロアルケニル- C2-6-
アルケニル、C3-10-シクロアルケニル- C2-6-アルキニル、アリール- C1-6-アル
キル、アリール- C2-6-アルケニル、アリール- C2-6-アルキニル、ヘテロシクリ
ル- C1-6-アルキル、ヘテロシクリル- C2-6-アルケニル、ヘテロシクリル-C2-6-
アルキニル、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C2-6-アルケニル
またはヘテロアリール-C2-6-アルキニルであり （ここで、C3-10-シクロアルキル、C3-10-シクロアルケニル、ヘテロシクリル
、アリールおよびヘテロアリール環は所望によりハロゲン、C1-6-アルキル、C1- 7 -アルカノイル、-OH、-CH2OH、-NO2、-CN、-C(O)OH、-O-C1-6-低級アルキル、-
C(O)OCH3、-C(O)NH2、-OCH2C(O)NH2、-NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、
-OCHF2、-CF3および-OCF3から独立に選択される1個以上の置換基で置換されてい
てもよい）、 R9cおよびR9dは独立に水素またはC1-6-アルキルであり、 m、nおよびrは独立に0、1、2、3または4であり、 AおよびBは独立に水素、ハロゲン、-CF3、-CF2CF3、-CN、-NO2、C1-6-アルキ
ル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-10-シクロアルキル、水酸基である
か （ここで、C3-10-シクロアルキル環は所望によりハロゲン、C1-6-アルキル、C 1-7 -アルカノイル、-OH、-CH2OH、-NO2、-CN、-C(O)OH、-O-C1-6-アルキル、-C(
O)OCH3、-C(O)NH2、-OCH2C(O)NH2、-NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、-O
CHF2、-CF3および-OCF3から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていて
もよい）、 またはAおよびBは独立にEmbedded imageRwhere R1, RTwo, RThreeAnd RFourIs independently hydrogen, halogen, -CN, -CFThree, NOTwo, -ORFive, C1-6-
Alkyl, -SRFive, S (OTwo) NRFiveR6, -S (O) NRFiveR6, -S (O)TwoRFive, -S (O) RFive, -C (O) NRFiveR6,-
CHTwoORFive, -CHTwoNRFiveR6, -NRFiveR6, -C (O) RFiveOr -C (O) ORFiveAnd where RFiveAnd R6Is independently hydrogen, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-
Alkynyl, C3-10-Cycloalkyl, C3-10-Cycloalkenyl, aryl, hete
Rocyclyl, heteroaryl, C3-10-Cycloalkyl-C1-6-Alkyl, C3-10-
Cycloalkyl-C2-6-Alkenyl, C3-10-Cycloalkyl-C2-6-Alkynyl,
C3-10-Cycloalkenyl-C1-6-Alkyl, C3-10-Cycloalkenyl-C2-6-Al
Kenil, C3-10-Cycloalkenyl-C2-6-Alkynyl, aryl-C1-6-Alkyl
, Aryl-C2-6-Alkenyl, aryl-C2-6-Alkynyl, heterocyclyl-
C1-6-Alkyl, heterocyclyl-C2-6-Alkenyl, heterocyclyl-C2-6-Al
Quinyl, heteroaryl-C1-6-Alkyl, heteroaryl-C2-6-Alkenyl or
Is heteroaryl-C2-6-Is alkynyl or RFiveAnd R6Are they tied
Optionally selected from nitrogen, oxygen and sulfur, with the combined nitrogen atom
It contains one or more further heteroatoms and, optionally, one or more double bonds.
To form a 3- to 8-membered heterocycle (where C3-10-Cycloalkyl,3-10-Cycloalkenyl, heterocyclyl
, Aryl and heteroaryl rings may optionally be halogen, C1-6-Alkyl, C1- 7 -Alkanoyl, -OH, -CHTwoOH, -NOTwo, -CN, -C (O) OH, -O-C1-6-Alkyl, -C (O
) OCHThree, -C (O) NHTwo, -OCHTwoC (O) NHTwo, -NHTwo, -N (CHThree)Two, -CHTwoN (CHThree)Two, -SOTwoNHTwo, -OC
HFTwo, -CFThreeAnd -OCFThreeSubstituted with one or more substituents independently selected from
One of X and V is = N-, the other is = CD- or = N-, wherein D is hydrogen, halogen, -CN, -CFThree, -NOTwo, -OR7, -NR7R8, C1-6-Archi
, Aryl, -C (O) NR7R8, -CHTwoNR7, -CHTwoNR7R8Or -C (O) OR7And where R7And R8Is independently hydrogen, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-A
Lucinyl, C3-10-Cycloalkyl, C3-10-Cycloalkenyl, aryl, hetero
Cyclyl, heteroaryl, C3-10-Cycloalkyl-C1-6-Alkyl, C3-10-S
Chloalkyl-C2-6-Alkenyl, C3-10-Cycloalkyl-C2-6-Alkynyl, CThree -Ten -Cycloalkenyl-C1-6-Alkyl, C3-10-Cycloalkenyl-C2-6-Arche
Nil, C3-10-Cycloalkenyl-C2-6-Alkynyl, aryl-C1-6-Alkyl,
Aryl-C2-6-Alkenyl, aryl-C2-6-Alkynyl, heterocyclyl-C1 -6 -Alkyl, heterocyclyl-C2-6-Alkenyl, heterocyclyl-C2-6-Archi
Nil, heteroaryl-C1-6-Alkyl, heteroaryl-C2-6-Alkenyl or
Heteroaryl-C2-6-Is alkynyl or R7And R8Are they combined
Optionally selected from nitrogen, oxygen and sulfur, together with the nitrogen atom
It contains one or more further heteroatoms and optionally one or more double bonds.
To form a 3- to 8-membered heterocycle (where C3-10-Cycloalkyl, C3-10-Cycloalkenyl, heterocyclyl
, Aryl and heteroaryl rings may optionally be halogen, C1-6-Alkyl, C1- 7 -Alkanoyl, -OH, -CHTwoOH, -NOTwo, -CN, -C (O) OH, -O-C1-6-Alkyl, -C (O)
OCHThree, -C (O) NHTwo, -OCHTwoC (O) NHTwo, -NHTwo, -N (CHThree)Two, -CHTwoN (CHThree)Two, -SOTwoNHTwo, -OCH
FTwo, -CFThreeAnd -OCFThreeMay be substituted with one or more substituents independently selected from
Good), L and M are independently valence bonds,-(CHTwo)mS (CHTwo)n-,-(CHTwo)mO (CHTwo)n-,-(CHTwo)mS
(O) (CHTwo)n-,-(CHTwo)mS (0)Two(CHTwo)n-,-(CHTwo)mCH = CH (CHTwo)n-,-(CHTwo)mC≡C (CHTwo)n-
,-(CHTwo)mCHR9(CHTwo)n-,-(CHTwo)mNR9(CHTwo)n-,-(CHTwo)mC (O) NR9(CHTwo)n-,-(CHTwo)mC
(O) O (CHTwo)n-, -S (CHTwo)mC (O) O (CHTwo)n-, -S (O)Two(CHTwo)mC (O) O (CHTwo)n-, -S (O)Two(CHTwo) m C (O) (CHTwo)n-, -S (O)TwoNR9(CHTwo)mC (O) O (CHTwo)n-, -S (CHTwo)mC (O) NR9(CHTwo)n-,-(CHTwo )mOC (O) (CHTwo)n-,-(CHTwo)mC (O) (CHTwo)n-,-(CHTwo)mC (NOR9) (CHTwo)n-,-(CHTwo)mNR9S (O
)Two(CHTwo)n-,-(CHTwo)mS (O)TwoNR9(CHTwo)n-,-(CHTwo)mCHOR9(CHTwo)n-,-(CHTwo)mP (O) (OR9)
O (CHTwo)n-, -S (O)Two(CHTwo)mCONR9(CHTwo)n-, -S (O)Two(CHTwo)mOC (O) NR9(CHTwo)nC (O) O (CHTwo) r -, -NR9O (CHTwo)n-, -NR9NR9aC (O) NR9b(CHTwo)n-, -NR9(CHTwo)mNR9aC (O) (CHTwo)n-Oh.
Or -NR9(CR9cR9d)n-And where R9, R9aAnd R9bIs independently hydrogen, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, CTwo -6 -Alkynyl, C3-10-Cycloalkyl, C3-10-Cycloalkenyl, aryl,
Heterocyclyl, heteroaryl, C3-10-Cycloalkyl-C1-6-Alkyl, C3- Ten -Cycloalkyl-C2-6-Alkenyl, C3-10-Cycloalkyl-C2-6-Alkini
, C3-10-Cycloalkenyl-C1-6-Alkyl, C3-10-Cycloalkenyl-C2-6-
Alkenyl, C3-10-Cycloalkenyl-C2-6-Alkynyl, aryl-C1-6-Al
Kill, aryl-C2-6-Alkenyl, aryl-C2-6-Alkynyl, heterocyclyl
Le-C1-6-Alkyl, heterocyclyl-C2-6-Alkenyl, heterocyclyl-C2-6-
Alkynyl, heteroaryl-C1-6-Alkyl, heteroaryl-C2-6-Alkenyl
Or heteroaryl-C2-6-Alkynyl (where C3-10-Cycloalkyl, C3-10-Cycloalkenyl, heterocyclyl
, Aryl and heteroaryl rings may optionally be halogen, C1-6-Alkyl, C1- 7 -Alkanoyl, -OH, -CHTwoOH, -NOTwo, -CN, -C (O) OH, -O-C1-6-Lower alkyl,-
C (O) OCHThree, -C (O) NHTwo, -OCHTwoC (O) NHTwo, -NHTwo, -N (CHThree)Two, -CHTwoN (CHThree)Two, -SOTwoNHTwo,
-OCHFTwo, -CFThreeAnd -OCFThreeSubstituted with one or more substituents independently selected from
Or R)9cAnd R9dIs independently hydrogen or C1-6-Alkyl; m, n and r are independently 0, 1, 2, 3 or 4; and A and B are independently hydrogen, halogen, -CFThree, -CFTwoCFThree, -CN, -NOTwo, C1-6-Archi
, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkynyl, C3-10-Is a cycloalkyl, hydroxyl group
Or (where C3-10-Cycloalkyl ring is optionally halogen, C1-6-Alkyl, C 1-7 -Alkanoyl, -OH, -CHTwoOH, -NOTwo, -CN, -C (O) OH, -O-C1-6-Alkyl, -C (
O) OCHThree, -C (O) NHTwo, -OCHTwoC (O) NHTwo, -NHTwo, -N (CHThree)Two, -CHTwoN (CHThree)Two, -SOTwoNHTwo, -O
CHFTwo, -CFThreeAnd -OCFThreeSubstituted with one or more substituents independently selected from
Or A and B independently

【化２】 であり、 式中、 pは1、2または3であり、 X'は-N=または-CR14=であり、 Y'は-N=または-CR15=であり、 Z'は-N=または-CR16=であり、 V'は-N=または-CR17=であり、 W'は-N=または-CR18=であり、 Gは-CR18aR18b-、-N+O--、-NR19-、-O-または-S-であり、 Kは-CR18cR18d-、-NR20、-O-または-S-であり、 R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R18a、R18b、R18cおよびR18 d は独立に水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-NO2、-O
R21、-NR21R22、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-10-シ
クロアルキル、C3-10-シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロア
リール、C3-10-シクロアルキル- C1-6-アルキル、C3-10-シクロアルキル- C2-6-
アルケニル、C3-10-シクロアルキル- C2-6-アルキニル、C3-10-シクロアルケニ
ル- C1-6-アルキル、C3-10-シクロアルケニル- C2-6-アルケニル、C3-10-シクロ
アルケニル- C2-6-アルキニル、アリール- C1-6-アルキル、アリール- C2-6-ア
ルケニル、アリール- C2-6-アルキニル、ヘテロシクリル- C1-6-アルキル、ヘテ
ロシクリル- C2-6-アルケニル、ヘテロシクリル-C2-6-アルキニル、ヘテロアリ
ール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C2-6-アルケニルまたはヘテロアリール-C 2-6 -アルキニル、-SCF3、-SR21、-CHF2、-OCHF2、-OS(O)2CF3、-OS(O)2R21、-NR 21 S(O)2R22、-S(O)2NR21R22、-S(O)NR21R22、-S(O)2R21、-S(O)R21、-CH2C(O)NR 21 R22、-OCH2C(O)NR21R22、-CH2OR21、-CH2NR21R22、-OC(O)R21、-S(O)2NR21(CH
)3C(O)OR22、-C(O)NR21(CH)3C(O)OR22または-C(O)NR21R22であり（ここで、R12
およびR13はさらに独立してオキソを表してもよく、あるいは基R10ないしR18dの
うちの2個が同一環に規定される場合にはともに架橋-O(CH2)qO-または-CH2O(CH2 )qO-を形成してもよい）、 （ここで、C3-10-シクロアルキル、C3-10-シクロアルケニル、ヘテロシクリル
、アリールおよびヘテロアリール環は所望によりハロゲン、C1-6-アルキル、C1- 7 -アルカノイル、-OH、-CH2OH、-NO2、-CN、-C(O)OH、-O-C1-6-アルキル、-C(O)
OCH3、-C(O)NH2、-OCH2C(O)NH2、-NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、-OCH
F2、-CF3および-OCF3から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていても
よい）、 ここで、R21およびR22は独立に水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6 -アルキニル、C3-10-シクロアルキル、C3-10-シクロアルケニル、アリール、ヘ
テロシクリル、ヘテロアリール、C3-10-シクロアルキル- C1-6-アルキル、C3-10 -シクロアルキル- C2-6-アルケニル、C3-10-シクロアルキル- C2-6-アルキニル
、C3-10-シクロアルケニル- C1-6-アルキル、C3-10-シクロアルケニル- C2-6-ア
ルケニル、C3-10-シクロアルケニル- C2-6-アルキニル、アリール- C1-6-アルキ
ル、アリール- C2-6-アルケニル、アリール- C2-6-アルキニル、ヘテロシクリル
- C1-6-アルキル、ヘテロシクリル- C2-6-アルケニル、ヘテロシクリル-C2-6-ア
ルキニル、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C2-6-アルケニルま
たはヘテロアリール-C2-6-アルキニルであるか、あるいはR21およびR22はそれら
が結合している窒素原子とともに、所望により窒素、酸素および硫黄から選択さ
れる1個以上のさらなるヘテロ原子を含み、かつ、所望により1個以上の二重結合
を含む、3ないし8員の複素環式環を形成し （ここで、C3-10-シクロアルキル、C3-10-シクロアルケニル、ヘテロシクリル
、アリールおよびヘテロアリール環は所望によりハロゲン、C1-6-アルキル、C1- 7 -アルカノイル、-OH、-CH2OH、-NO2、-CN、-C(O)OH、-O-C1-6-アルキル、-C(O)
OCH3、-C(O)NH2、-OCH2C(O)NH2、-NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、-OCH
F2、-CF3および-OCF3から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていても
よい）、 R19およびR20は独立に、水素、-OR23、-NR23R24、C1-6-アルキル、C2-6-アル
ケニル、C2-6-アルキニル、C3-10-シクロアルキル、C3-10-シクロアルケニル、
アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C3-10-シクロアルキル- C1-6-ア
ルキル、C3-10-シクロアルキル- C2-6-アルケニル、C3-10-シクロアルキル- C2- 6 -アルキニル、C3-10-シクロアルケニル- C1-6-アルキル、C3-10-シクロアルケ
ニル- C2-6-アルケニル、C3-10-シクロアルケニル- C2-6-アルキニル、アリール
- C1-6-アルキル、アリール- C2-6-アルケニル、アリール- C2-6-アルキニル、
ヘテロシクリル- C1-6-アルキル、ヘテロシクリル- C2-6-アルケニル、ヘテロシ
クリル-C2-6-アルキニル、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C2- 6 -アルケニルまたはヘテロアリール-C2-6-アルキニル、-C(O)NR23R24または-C(O
)OR23であり （ここで、C3-10-シクロアルキル、C3-10-シクロアルケニル、ヘテロシクリル
、アリールおよびヘテロアリール環は所望によりハロゲン、C1-6-アルキル、C1- 7 -アルカノイル、-OH、-CH2OH、-NO2、-CN、-C(O)OH、-O-C1-6-アルキル、-C(O)
OCH3、-C(O)NH2、-OCH2C(O)NH2、-NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、-OCH
F2、-CF3および-OCF3から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていても
よい）、 ここで、R23およびR24は独立に水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6 -アルキニル、C3-10-シクロアルキル、C3-10-シクロアルケニル、アリール、ヘ
テロシクリル、ヘテロアリール、C3-10-シクロアルキル- C1-6-アルキル、C3-10 -シクロアルキル- C2-6-アルケニル、C3-10-シクロアルキル- C2-6-アルキニル
、C3-10-シクロアルケニル- C1-6-アルキル、C3-10-シクロアルケニル- C2-6-ア
ルケニル、C3-10-シクロアルケニル- C2-6-アルキニル、アリール- C1-6-アルキ
ル、アリール- C2-6-アルケニル、アリール- C2-6-アルキニル、ヘテロシクリル
- C1-6-アルキル、ヘテロシクリル- C2-6-アルケニル、ヘテロシクリル-C2-6-ア
ルキニル、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C2-6-アルケニルま
たはヘテロアリール-C2-6-アルキニルであるか、あるいはR23およびR24はそれら
が結合している窒素原子とともに、所望により窒素、酸素および硫黄から選択さ
れる1個以上のさらなるヘテロ原子を含み、かつ、所望により1個以上の二重結合
を含む、3ないし8員の複素環式環を形成し （ここで、C3-10-シクロアルキル、C3-10-シクロアルケニル、ヘテロシクリル
、アリールおよびヘテロアリール環は所望によりハロゲン、C1-6-アルキル、C1- 7 -級アルカノイル、-OH、-CH2OH、-NO2、-CN、-C(O)OH、-O-C1-6-アルキル、-C(
O)OCH3、-C(O)NH2、-OCH2C(O)NH2、-NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、-O
CHF2、-CF3および-OCF3から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていて
もよい）、 qは1、2または3であり、 sは0、1、2または3であり、 あるいは、 AおよびBは結合して、ともにC2-3-アルキレン基を形成していてもよい （ただし、 Lがnまたはrが0である基を表す場合には、Aはハロゲン、-CNまたは-NO2でなく
、また、 Mがnまたはｒが0である基を表す場合には、Bはハロゲン、-CNまたはNO2ではな
い）｝。Embedded imageWherein p is 1, 2 or 3, and X ′ is -N = or -CR14=, Y 'is -N = or -CRFifteen= And Z 'is -N = or -CR16= And V 'is -N = or -CR17= And W 'is -N = or -CR18= And G is -CR18aR18b-, -N+O--, -NR19-, -O- or -S-, where K is -CR18cR18d-, -NR20, -O- or -S-, and RTen, R11, R12, R13, R14, RFifteen, R16, R17, R18, R18a, R18b, R18cAnd R18 d Is independently hydrogen, halogen, -CN, -CFThree, -OCFThree, -OCHTwoCFThree, -OCFTwoCHFTwo, -NOTwo, -O
Rtwenty one, -NRtwenty oneRtwenty two, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkynyl, C3-10-S
Chloroalkyl, C3-10-Cycloalkenyl, aryl, heterocyclyl, heteroa
Reel, C3-10-Cycloalkyl-C1-6-Alkyl, C3-10-Cycloalkyl-C2-6-
Alkenyl, C3-10-Cycloalkyl-C2-6-Alkynyl, C3-10-Cycloalkenyl
Le-C1-6-Alkyl, C3-10-Cycloalkenyl-C2-6-Alkenyl, C3-10-Cyclo
Alkenyl-C2-6-Alkynyl, aryl-C1-6-Alkyl, aryl-C2-6-A
Lucenyl, aryl-C2-6-Alkynyl, heterocyclyl-C1-6-Alkyl, Hete
Rocyclyl-C2-6-Alkenyl, heterocyclyl-C2-6-Alkynyl, heteroali
RU-C1-6-Alkyl, heteroaryl-C2-6-Alkenyl or heteroaryl-C 2-6 -Alkynyl, -SCFThree, -SRtwenty one, -CHFTwo, -OCHFTwo, -OS (O)TwoCFThree, -OS (O)TwoRtwenty one, -NR twenty one S (O)TwoRtwenty two, -S (O)TwoNRtwenty oneRtwenty two, -S (O) NRtwenty oneRtwenty two, -S (O)TwoRtwenty one, -S (O) Rtwenty one, -CHTwoC (O) NR twenty one Rtwenty two, -OCHTwoC (O) NRtwenty oneRtwenty two, -CHTwoORtwenty one, -CHTwoNRtwenty oneRtwenty two, -OC (O) Rtwenty one, -S (O)TwoNRtwenty one(CH
)ThreeC (O) ORtwenty two, -C (O) NRtwenty one(CH)ThreeC (O) ORtwenty twoOr -C (O) NRtwenty oneRtwenty two(Where R12
And R13May further independently represent oxo, or the group RTenOr R18dof
When two of them are defined in the same ring, both are bridged -O (CHTwo)qO- or -CHTwoO (CHTwo )qO- may be formed), (where C3-10-Cycloalkyl, C3-10-Cycloalkenyl, heterocyclyl
, Aryl and heteroaryl rings may optionally be halogen, C1-6-Alkyl, C1- 7 -Alkanoyl, -OH, -CHTwoOH, -NOTwo, -CN, -C (O) OH, -O-C1-6-alkyl, -C (O)
OCHThree, -C (O) NHTwo, -OCHTwoC (O) NHTwo, -NHTwo, -N (CHThree)Two, -CHTwoN (CHThree)Two, -SOTwoNHTwo, -OCH
FTwo, -CFThreeAnd -OCFThreeMay be substituted with one or more substituents independently selected from
Good), where Rtwenty oneAnd Rtwenty twoIs independently hydrogen, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6 -Alkynyl, C3-10-Cycloalkyl, C3-10-Cycloalkenyl, aryl, f
Terocyclyl, heteroaryl, C3-10-Cycloalkyl-C1-6-Alkyl, C3-10 -Cycloalkyl-C2-6-Alkenyl, C3-10-Cycloalkyl-C2-6-Alkynyl
, C3-10-Cycloalkenyl-C1-6-Alkyl, C3-10-Cycloalkenyl-C2-6-A
Lucenyl, C3-10-Cycloalkenyl-C2-6-Alkynyl, aryl-C1-6-Archi
Le, aryl-C2-6-Alkenyl, aryl-C2-6-Alkynyl, heterocyclyl
-C1-6-Alkyl, heterocyclyl-C2-6-Alkenyl, heterocyclyl-C2-6-A
Lucinyl, heteroaryl-C1-6-Alkyl, heteroaryl-C2-6-Alkenyl
Or heteroaryl-C2-6-Is alkynyl or Rtwenty oneAnd Rtwenty twoAre those
Together with the nitrogen atom to which it is attached, optionally selected from nitrogen, oxygen and sulfur.
Containing one or more further heteroatoms and optionally one or more double bonds
To form a 3- to 8-membered heterocyclic ring, wherein C3-10-Cycloalkyl, C3-10-Cycloalkenyl, heterocyclyl
, Aryl and heteroaryl rings may optionally be halogen, C1-6-Alkyl, C1- 7 -Alkanoyl, -OH, -CHTwoOH, -NOTwo, -CN, -C (O) OH, -O-C1-6-Alkyl, -C (O)
OCHThree, -C (O) NHTwo, -OCHTwoC (O) NHTwo, -NHTwo, -N (CHThree)Two, -CHTwoN (CHThree)Two, -SOTwoNHTwo, -OCH
FTwo, -CFThreeAnd -OCFThreeMay be substituted with one or more substituents independently selected from
Good), R19And R20Is independently hydrogen, -ORtwenty three, -NRtwenty threeRtwenty four, C1-6-Alkyl, C2-6-Al
Kenil, C2-6-Alkynyl, C3-10-Cycloalkyl, C3-10-Cycloalkenyl,
Aryl, heterocyclyl, heteroaryl, C3-10-Cycloalkyl-C1-6-A
Lucil, C3-10-Cycloalkyl-C2-6-Alkenyl, C3-10-Cycloalkyl-C2- 6 -Alkynyl, C3-10-Cycloalkenyl-C1-6-Alkyl, C3-10-Cycloalk
Nil-C2-6-Alkenyl, C3-10-Cycloalkenyl-C2-6-Alkynyl, aryl
-C1-6-Alkyl, aryl-C2-6-Alkenyl, aryl-C2-6-Alkynyl,
Heterocyclyl-C1-6-Alkyl, heterocyclyl-C2-6-Alkenyl, heterocy
Kuril-C2-6-Alkynyl, heteroaryl-C1-6-Alkyl, heteroaryl-C2- 6 -Alkenyl or heteroaryl-C2-6-Alkynyl, -C (O) NRtwenty threeRtwenty fourOr -C (O
) ORtwenty three(Where C3-10-Cycloalkyl, C3-10-Cycloalkenyl, heterocyclyl
, Aryl and heteroaryl rings may optionally be halogen, C1-6-Alkyl, C1- 7 -Alkanoyl, -OH, -CHTwoOH, -NOTwo, -CN, -C (O) OH, -O-C1-6-Alkyl, -C (O)
OCHThree, -C (O) NHTwo, -OCHTwoC (O) NHTwo, -NHTwo, -N (CHThree)Two, -CHTwoN (CHThree)Two, -SOTwoNHTwo, -OCH
FTwo, -CFThreeAnd -OCFThreeMay be substituted with one or more substituents independently selected from
Good), where Rtwenty threeAnd Rtwenty fourIs independently hydrogen, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6 -Alkynyl, C3-10-Cycloalkyl, C3-10-Cycloalkenyl, aryl, f
Terocyclyl, heteroaryl, C3-10-Cycloalkyl-C1-6-Alkyl, C3-10 -Cycloalkyl-C2-6-Alkenyl, C3-10-Cycloalkyl-C2-6-Alkynyl
, C3-10-Cycloalkenyl-C1-6-Alkyl, C3-10-Cycloalkenyl-C2-6-A
Lucenyl, C3-10-Cycloalkenyl-C2-6-Alkynyl, aryl-C1-6-Archi
Le, aryl-C2-6-Alkenyl, aryl-C2-6-Alkynyl, heterocyclyl
-C1-6-Alkyl, heterocyclyl-C2-6-Alkenyl, heterocyclyl-C2-6-A
Lucinyl, heteroaryl-C1-6-Alkyl, heteroaryl-C2-6-Alkenyl
Or heteroaryl-C2-6-Is alkynyl or Rtwenty threeAnd Rtwenty fourAre those
Together with the nitrogen atom to which it is attached, optionally selected from nitrogen, oxygen and sulfur.
Containing one or more further heteroatoms and optionally one or more double bonds
To form a 3- to 8-membered heterocyclic ring, wherein C3-10-Cycloalkyl, C3-10-Cycloalkenyl, heterocyclyl
, Aryl and heteroaryl rings may optionally be halogen, C1-6-Alkyl, C1- 7 -Grade alkanoyl, -OH, -CHTwoOH, -NOTwo, -CN, -C (O) OH, -O-C1-6-Alkyl, -C (
O) OCHThree, -C (O) NHTwo, -OCHTwoC (O) NHTwo, -NHTwo, -N (CHThree)Two, -CHTwoN (CHThree)Two, -SOTwoNHTwo, -O
CHFTwo, -CFThreeAnd -OCFThreeSubstituted with one or more substituents independently selected from
Q is 1, 2 or 3; s is 0, 1, 2 or 3; or A and B combine to form C2-3May form an alkylene group (provided that when L represents a group wherein n or r is 0, A represents halogen, -CN or -NOTwoNot
And when M represents a group wherein n or r is 0, B is halogen, --CN or NOTwoThen
I)｝.

【化３】 ｛式中、 Lは-S(CH2)n-、S(O)(CH2)n-または-S(O)2(CH2)n-(ここで、nは0、1、2、3また
は4である)であり、 A、MおよびBは請求項１の式(I)に関する定義に同じ (ただし、Lが-S(O)2-であって、-M-B-が水素を表すときは、Aはメチル、エチ
ル、n-プロピル、ブチル、フェニルまたはベンジルであってはならず、 Lが-S-であって、-M-B-が水素を表すときは、Aはメチル、エチル、n-プロピル
、ブチル、フェニルまたはベンジルであってはならない)｝。Embedded image In the formula, L is -S (CH 2 ) n- , S (O) (CH 2 ) n -or -S (O) 2 (CH 2 ) n- (where n is 0, 1, 2, A, M and B are the same as defined in the formula (I) of claim 1 (where L is -S (O) 2- and -MB- represents hydrogen) A must not be methyl, ethyl, n-propyl, butyl, phenyl or benzyl; and when L is -S- and -MB- represents hydrogen, A is methyl, ethyl, It must not be n-propyl, butyl, phenyl or benzyl)｝.

【化４】 ｛式中、 Lは-S(O)2-または-S(O)2CH2-であり、 Vは-N=または-CH=であり、 R1ないしR4は請求項１の式(I)に関する定義に同じであり(ここで、基R1ないし
R4のうちの2個が水素であり、かつ、他の2個が水素ではない)、 A、MおよびBは請求項１の式(I)に関する定義に同じ (ただし、Vが-N=であり、R2およびR3が-Clであり、Lが-S(O)2-であり、かつ、
-M-Bが水素を表すとき、Aはメチル、エチル、n-プロピル、ブチル、フェニルま
たはベンジルであってはならなず、 Vが-N=であり、R1およびR3が-Clであり、Lが-S(O)2-であり、かつ、-M-Bが水
素を表すとき、Aはメチル、3-ニトロフェニルメチル、-CH2CH2N(CH3)2、フェニ
ル、4-、エチルフェニルメチル、エチル、イソプロピル、ベンジルまたは4-クロ
ロフェニルメチルであってはならず、 Vが-N=であり、R2およびR4が-Clであり、Lが-S(O)2-であり、かつ、-M-Bが水
素を表すとき、Aはベンジルであってはならず、 Vが-N=であり、R1およびR3が-Clであり、Lが-S(O)2-であり、かつ、-M-Bがメ
チルを表すとき、Aはメチルまたはフェニルであってはならず、 Vが-N=であり、R1およびR3が-Clであり、Lが-S(O)2-であり、かつ、-M-Bがフ
ェニルを表すとき、Aはメチルまたはフェニルであってはならず、 Vが-N=であり、R1およびR3が-Clであり、Lが-S(O)2-であり、かつ、-M-Bがter
t-ブチルを表すとき、Aはメチルであってはならない)｝。Embedded image In the formula, L is -S (O) 2 -or -S (O) 2 CH 2- , V is -N = or -CH =, and R 1 to R 4 are the formulas of claim 1 I) is the same as the definition for (wherein the radicals R 1 to
Two of R 4 are hydrogen and the other two are not hydrogen), A, M and B are the same as defined in claim 1 with respect to formula (I) (where V is -N = R 2 and R 3 are -Cl, L is -S (O) 2- , and
When -MB represents hydrogen, A must not be methyl, ethyl, n-propyl, butyl, phenyl or benzyl, V is -N =, R 1 and R 3 are -Cl, L is -S (O) 2 - and is, and, when -MB represents hydrogen, a is methyl, 3-nitrophenyl methyl, -CH 2 CH 2 N (CH 3) 2, phenyl, 4-ethyl phenylmethyl, ethyl, isopropyl, must not be benzyl, or 4-chlorophenyl methyl, V is -N =, R 2 and R 4 are -Cl, L is -S (O) 2 - and is And when -MB represents hydrogen, A must not be benzyl, V is -N =, R 1 and R 3 are -Cl, and L is -S (O) 2- And when -MB represents methyl, A must not be methyl or phenyl, V is -N =, R 1 and R 3 are -Cl, and L is -S (O) 2 - and, when -MB represents phenyl, a is methyl or off A sulfonyl must not, V is -N =, wherein R 1 and R 3 is -Cl, L is -S (O) 2 - and is, and, -MB is ter
A must not be methyl when representing t-butyl)｝.

【化５】 {式中、 Vは-N=または-CH=であり、 L、A、MおよびBは請求項１の式(I)に関する定義に同じ}。Embedded image {Wherein V is -N = or -CH =, and L, A, M and B are the same as defined in claim 1 for formula (I)}.

【化６】 {式中、 Mは原子価結合、-NH-または-N(CH3)-であり、 Bは-CF3またはC1-6-アルキルであり、 R2およびR3は独立にハロゲン、-CF3、-NO2または-C(O)フェニルであり、 Lは原子価結合、-S-、-S(O)-、-S(O)2(CH2)n、-S(O)2(CH2)2C(O)O(CH2)n-、-S
(O)2(CH2)2C(O)(CH2)n-、-S(O)2NH(CH2)2C(O)O(CH2)n-、-S(O)2(CH2)4OC(O)NH(C
H2)2C(O)O-または-S(O)2(CH2)2CONH(CH2)n-である（ここで、nは0、1、2、3また
は4である）、 AはC1-6-アルキル、ハロゲン、-CF3、-OH、-NO2、C3-10-シクロアルキルであ
るか （ここで、C3-10-シクロアルキル環は所望によりハロゲン、C1-6-アルキル、C 1-7 -アルカノイル、-OH、-CH2OH、-NO2、-CN、-C(O)OH、-O-C1-6-アルキル、-C(
O)OCH3、-C(O)NH2、-OCH2C(O)NH2、-NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、-O
CHF2、-CF3および-OCF3から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていて
もよい）、あるいは AはEmbedded imageWhere M is a valence bond, -NH- or -N (CHThree)-And B is -CFThreeOr C1-6-Alkyl, RTwoAnd RThreeIs independently halogen, -CFThree, -NOTwoOr -C (O) phenyl, where L is a valence bond, -S-, -S (O)-, -S (O)Two(CHTwo)n, -S (O)Two(CHTwo)TwoC (O) O (CHTwo)n-, -S
(O)Two(CHTwo)TwoC (O) (CHTwo)n-, -S (O)TwoNH (CHTwo)TwoC (O) O (CHTwo)n-, -S (O)Two(CHTwo)FourOC (O) NH (C
HTwo)TwoC (O) O- or -S (O)Two(CHTwo)TwoCONH (CHTwo)n-(Where n is 0, 1, 2, 3 or
Is 4), A is C1-6-Alkyl, halogen, -CFThree, -OH, -NOTwo, C3-10-Is cycloalkyl
Or (where C3-10-Cycloalkyl ring is optionally halogen, C1-6-Alkyl, C 1-7 -Alkanoyl, -OH, -CHTwoOH, -NOTwo, -CN, -C (O) OH, -O-C1-6-Alkyl, -C (
O) OCHThree, -C (O) NHTwo, -OCHTwoC (O) NHTwo, -NHTwo, -N (CHThree)Two, -CHTwoN (CHThree)Two, -SOTwoNHTwo, -O
CHFTwo, -CFThreeAnd -OCFThreeSubstituted with one or more substituents independently selected from
Or A is

【化７】 (式中、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R18aおよびR19は請求
項１の式(I)に関する定義に同じ)である (ただし、R2およびR3が-Clであり、かつ、-M-Bがメチルを表すとき、-L-Aは-Cl
、-OH、メチルまたは4-ブロモフェニルであってはならない)}。Embedded image (Wherein, R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 , R 18a and R 19 are the same as defined in claim 1 for formula (I)) (However, when R 2 and R 3 are -Cl and -MB represents methyl, -LA is -Cl
, -OH, methyl or 4-bromophenyl)).

【化８】 ｛式中、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R18aおよびR19は請求
項１の式(I)に関する定義に同じ｝ である、上記請求項２ないし４のいずれか一項に記載の化合物。Embedded image Wherein R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 , R 18a and R 19 are the same as defined in claim 1 for formula (I). The compound according to any one of claims 2 to 4, which is

【化９】 ｛式中、R12ないしR18は請求項１の式(I)に関する定義に同じ｝ である、請求項５または２０に記載の化合物。Embedded image 21. The compound according to claim 5, wherein R 12 to R 18 are the same as defined in the formula (I) in claim 1.

【化１０】 ｛式中、R14は-S(O)2CH3、-CONH2、-CONH-ピリジル、-OCHF2または-S(O)2NH(CH) 2 C(O)OCH3である、請求項２２に記載の化合物。Embedded imageRwhere R14Is -S (O)TwoCHThree, -CONHTwo, -CONH-pyridyl, -OCHFTwoOr -S (O)TwoNH (CH) Two C (O) OCHThree23. The compound of claim 22, which is

【化１１】 ｛式中、R12ないしR20は請求項１の式(I)に関する定義に同じ｝ である、上記請求項２ないし４のいずれか一項に記載の化合物。Embedded image 5. The compound according to claim 2, wherein R 12 to R 20 are the same as defined in the formula (I) of claim 1. 6.

【化１２】 ｛式中、R10ないしR19は請求項１の式(I)に関する定義に同じ｝ である、請求項２９に記載の化合物。Embedded image 30. The compound according to claim 29, wherein R 10 to R 19 are the same as defined for formula (I) in claim 1.

【化１３】 である、請求項３１に記載の化合物。Embedded image 32. The compound of claim 31, which is

【化１４】 ｛式中、M、BおよびR14は請求項１の式(I)に関する、または請求項２６ないし３
４のいずれか一項の定義に同じ｝ で示される、請求項４に記載の化合物。Embedded image Wherein M, B and R 14 relate to formula (I) of claim 1 or claims 26 to 3
5. The compound according to claim 4, wherein the compound is represented by the same symbol in the definition of any one of claims 4.

【化１５】 ｛式中、R14は水素、C1-6-アルキル、ハロゲン、-OCF3、-OCHF2、-CF3または-NO 2 である｝ である、請求項２または３５に記載の化合物。Embedded imageRwhere R14Is hydrogen, C1-6-Alkyl, halogen, -OCFThree, -OCHFTwo, -CFThreeOr -NO Two 36. The compound according to claim 2 or 35, wherein

【手続補正２】[Procedure amendment 2]

【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement

【補正対象項目名】００２８[Correction target item name] 0028

【補正方法】変更[Correction method] Change

【補正の内容】[Contents of correction]

【００２８】 従って、R*は正常な環境下でGLP-1が安定化するコンフォメーションであり、
他方、R**は本発明の化合物が安定化するコンフォメーションであろう。また、
２種の異なる活性受容体コンフォメーションを含むモデルは、アッセイで試験し
たときに、本発明の化合物は部分的アゴニストであり、完全なアゴニストではな
いことについての説明を提供できるが、これは１つのコンフォメーションが部分
的アゴニズムのみを誘発し、他のコンフォメーションは完全なアゴニズムを誘発
できるからであろう。 EP0018493、GB966,818、EP0216299、EP0338346、WO96/30370、WO97/32858、Ph arm. Pharmacol. Commun., 1998, 4, pp. 319-324、Bull. Chem. Soc. Jpn., 19 98, 71, pp. 1125-1135、II Farmaco, 1993, 48(9), pp. 1249-1259、Bioorg. M ed. Chem. Lett., 1992, 2(9), pp. 915-198、Indian Drugs, 1989, vol 27(1), pp. 32-34、Chem. Pharm. Bull., 1989, 37(3), pp. 618-620, Indian. J. Che m., 1974, 12(1), pp. 54-56およびChem. Commun., 1997, 2, pp. 205-206はキ
ノリンおよびキノキサリン誘導体を開示しており、そのいくつかは式(I)の範囲
内にある。しかしこれらの化合物の中でGLP-1アゴニストとして知られているも
のはない。 Accordingly, R * is a conformation in which GLP-1 is stabilized under a normal environment,
On the other hand, R ** may be a conformation in which the compounds of the present invention are stabilized. Also,
Models containing two different active receptor conformations, when tested in the assay, can provide an explanation that the compounds of the invention are partial agonists and not full agonists, but this is one Conformations may induce only partial agonism, while other conformations may induce complete agonism. EP0018493, GB966,818, EP0216299, EP0338346, WO96 / 30370, WO97 / 32858, Pharma.Pharmacol.Commun ., 1998, 4, pp. 319-324, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1998, 71, pp. 1125-1135, II Farmaco, 1993, 48 (9), pp. 1249-1259, Bioorg.Med.Chem . Lett., 1992, 2 (9), pp. 915-198, Indian Drugs, 1989, vol 27 (1), pp. 32-34, Chem. Pharm. Bull., 1989, 37 (3), pp. 618-620, Indian.J. Chem ., 1974, 12 (1), pp. 54 -56 and Chem. Commun., 1997, 2, pp. 205-206
Norin and quinoxaline derivatives are disclosed, some of which are of formula (I)
Is within. However, among these compounds, known as GLP-1 agonists
There is no.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/5377 Ａ６１Ｋ 31/5377 ４Ｃ０８６ 31/55 31/55 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 3/10 3/10 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 215/20 Ｃ０７Ｄ 215/20 215/36 215/36 215/54 215/54 241/24 241/24 241/44 241/44 241/52 241/52 401/04 401/04 401/12 401/12 403/04 403/04 403/12 403/12 405/04 405/04 405/12 405/12 409/12 409/12 413/12 413/12 417/12 417/12 487/04 １４３ 487/04 １４３ 491/20 491/20 495/04 １１１ 495/04 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 テン、ミン アメリカ合衆国、カリフォルニア州 92130 サン・ディエゴ、シーチェイス 5185 (72)発明者 トゥルースデイル、ラリー・ケネス アメリカ合衆国、カリフォルニア州 92131 サン・ディエゴ、ルー・シャンベ リー 10382 (72)発明者 ブームラルカール、ディリプ アメリカ合衆国、カリフォルニア州 92122 サン・ディエゴ、チャーマント・ ドライブ・ナンバー 616、7502 (72)発明者 キール、ダン アメリカ合衆国、カリフォルニア州 92126 サン・ディエゴ、アルバレズ・メ ドウ・コート 11367 (72)発明者 ジョンソン、マイケル・ディー アメリカ合衆国、カリフォルニア州 92107 サン・ディエゴ、デル・マー・ア ベニュー 4776 (72)発明者 トーマス、クリスティーヌ アメリカ合衆国、カリフォルニア州 92122 サン・ディエゴ、レボン・ドライ ブ・ナンバー6145、3550 (72)発明者 ヨルゲンセン、アンケル・ステーン デンマーク国、ディーケー − 2100 コ ペンハーゲン・オー、ファースト・エフエ ル・ナンバー２、ブリゲルガーデ ６ (72)発明者 マドセン、ペーター デンマーク国、ディーケー − 2880 バ グスバエルト、ウルベビエルグ ７ (72)発明者 オレンセン、プレーベン・ホウルベルグ デンマーク国、ディーケー − 2400 コ ペンハーゲン・エヌブイ、オレバドスベイ 20 (72)発明者 クヌードセン、リセロッテ・ビエーレ デンマーク国、ディーケー − 2500 バ ルビー、バルビー・ラングガーデ・49エ ー・ナンバー１（レフト) (72)発明者 ペターソン、イングリッド・ビビカ デンマーク国、ディーケー − 1864 フ レデリクスベルグ、セカンド、グルンツビ グスベイ 18 (72)発明者 コルネリス・デ・ヨン、ヨハネス デンマーク国、ディーケー − 2880 バ グスバエルド、ワンス、モレマルケン 16 (72)発明者 ベーレンス、カルステン デンマーク国、ディーケー − 2200 コ ペンハーゲン・エヌ、ワンス、ルンドトフ テガーデ 107 (72)発明者 コドラ、ヤノス・ティボール デンマーク国、ディーケー − 2100 コ ペンハーゲン・オー、アイブイ・リエスガ ーデ・111ビー (72)発明者 ラウ、イェスパー デンマーク国、ディーケー − 3520 フ ァールム、ローゼンベンゲット ３ Ｆターム(参考） 4C031 CA02 DA04 HA01 NA01 4C050 AA01 BB05 CC08 EE04 FF01 GG04 GG05 HH04 4C063 AA01 BB07 BB08 BB09 CC34 CC41 CC43 CC47 CC51 CC52 CC62 CC67 CC75 CC81 CC82 CC92 DD03 DD12 DD19 DD22 DD25 DD34 EE01 4C071 AA04 BB01 EE04 FF06 JJ05 LL01 4C084 AA19 ZA701 ZA702 ZC032 4C086 AA01 AA02 AA03 BC28 BC52 BC62 BC85 CB06 CB22 CB29 GA02 GA04 GA07 GA08 GA10 MA01 MA04 ZA70 ZC03 ZC35──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61K 31/5377 A61K 31/5377 4C086 31/55 31/55 45/00 45/00 A61P 3/04 A61P 3 / 04 3/10 3/10 43/00 111 43/00 111 C07D 215/20 C07D 215/20 215/36 215/36 215/54 215/54 241/24 241/24 241/44 241/44 241 / 52 241/52 401/04 401/04 401/12 401/12 403/04 403/04 403/12 403/12 405/04 405/04 405/12 405/12 409/12 409/12 413/12 413 / 12 417/12 417/12 487/04 143 487/04 143 491/20 491/20 495/04 111 495/04 111 (81) Designated country EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES , FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG) , KZ, MD, RU, TJ, TM), AE, AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CR, CU, CZ, DE, DK , DM, EE, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MA, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM , TR, TT, TZ, UA, UG, US, UZ, VN, YU, ZA, ZW (72) Mines United States, California 92130 San Diego, Sea Chase 5185 (72) Inventor Truthdale, Larry Kenneth United States of America, California 92131 San Diego, Lou Chambery 10382 (72) Inventor Boomlarcar, Dilip United States Ker, Dunn United States, California 92126 San Diego, California Albarez Meadow Court 11367 (72) Inventor Johnson, Michael 92122, San Diego, Charmant Drive Number 616, 7502 (72) Dee United States, California 92107 San Diego, Del Mar Avenue 4776 (72) Inventor Thomas, Christine United States of America, California 92122 San Diego, Levon Drive Number 6145, 35 50 (72) Inventors Jorgensen, Anker Steen, Denmark, Denmark-2100 Copenhagen-Oh, First Fell No. 2, Brigelgard 6 (72) Inventors Madsen, Peter, Denmark, Deka-2880 Bagsbaerte, Urbevierg 7 (72) Inventors Orensen, Preven Houberg, Denmark, Denmark-2400 Copenhagen Nvuiy, Orebados Bay 20 (72) Inventors Knudsen, Licelotte Biele Denmark, Denmark-2500 Balby, Balby Langgarde 49 Air Number 1 (Left) (72) Inventor Peterson, Ingrid Bibika, Deek, Denmark-1864 Frederiksberg, Second, Gruntsbigs Bay 18 (72) Inventor Cornelis de Yon, Johannes de Mark, DK-2880 Bagsbaerd, Once, Moremarken 16 (72) Inventor Behrens, Carsten Denmark, DK-2200 Copenhagen N., Once, Lundtov Tegard 107 (72) Inventor Kodra, Janos Tibol Denmark DK, 2100 Copenhagen-Oh, Ivey Riesgård 111b (72) Inventor Lau, Jesper Denmark, DK-3520, Rosenbenget 3F Term (reference) 4C031 CA02 DA04 HA01 NA01 4C050 AA01 BB05 CC08 EE04 FF01 GG04 GG05 HH04 4C063 AA01 BB07 BB08 BB09 CC34 CC41 CC43 CC47 CC51 CC52 CC62 CC67 CC75 CC81 CC82 CC92 DD03 DD12 DD19 DD22 DD25 DD34 EE01 4C071 AA04 BB01 EE04 A01A04 A034A01 A4A01 BC62 BC85 CB06 CB22 CB29 GA02 GA04 GA07 GA08 GA10 MA01 MA04 ZA70 ZC03 ZC35

Claims (66)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 一般式(I)： 【化１】 ｛式中、 R1、R2、R3およびR4は独立に水素、ハロゲン、-CN、-CF3、NO2、-OR5、低級ア
ルキル、-SR5、S(O2)NR5R6、-S(O)NR5R6、-S(O)2R5、-S(O)R5、-C(O)NR5R6、-CH 2 OR5、-CH2NR5R6、-NR5R6、-C(O)R5または-C(O)OR5であり、 ここで、R5およびR6は独立に水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アル
キニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテ
ロアリール、シクロアルキル-低級アルキル、シクロアルキル-低級アルケニル、
シクロアルキル-低級アルキニル、シクロアルケニル-低級アルキル、シクロアル
ケニル-低級アルケニル、シクロアルケニル-低級アルキニル、アリール-低級ア
ルキル、アリール-低級アルケニル、アリール-低級アルキニル、ヘテロシクリル
-低級アルキル、ヘテロシクリル-低級アルケニル、ヘテロシクリル-低級アルキ
ニル、ヘテロアリール-低級アルキル、ヘテロアリール-低級アルケニルまたはヘ
テロアリール-低級アルキニルであるか、あるいはR5およびR6はそれらが結合し
ている窒素原子とともに、所望により窒素、酸素および硫黄から選択される1個
以上のさらなるヘテロ原子を含み、かつ、所望により1個以上の二重結合を含む
、3ないし8員の複素環を形成し （ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールお
よびヘテロアリール環は所望によりハロゲン、低級アルキル、低級アルカノイル
、-OH、-CH2OH、-NO2、-CN、-C(O)OH、-O-低級アルキル、-C(O)OCH3、-C(O)NH2
、-OCH2C(O)NH2、-NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、-OCHF2、-CF3および
-OCF3から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、 XおよびVのうち一方は=N-であって、他方は=CD-または=N-であり ここで、Dは水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-NO2、-OR7、-NR7R8、低級アルキル
、アリール、-C(O)NR7R8、-CH2NR7、-CH2NR7R8または-C(O)OR7であり、 ここで、R7およびR8は独立に水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキ
ニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロ
アリール、シクロアルキル-低級アルキル、シクロアルキル-低級アルケニル、シ
クロアルキル-低級アルキニル、シクロアルケニル-低級アルキル、シクロアルケ
ニル-低級アルケニル、シクロアルケニル-低級アルキニル、アリール-低級アル
キル、アリール-低級アルケニル、アリール-低級アルキニル、ヘテロシクリル-
低級アルキル、ヘテロシクリル-低級アルケニル、ヘテロシクリル-低級アルキニ
ル、ヘテロアリール-低級アルキル、ヘテロアリール-低級アルケニルまたはヘテ
ロアリール-低級アルキニルであるか、あるいはR7およびR8はそれらが結合して
いる窒素原子とともに、所望により窒素、酸素および硫黄から選択される1個以
上のさらなるヘテロ原子を含み、かつ、所望により1個以上の二重結合を含む、3
ないし8員の複素環を形成し （ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールお
よびヘテロアリール環は所望によりハロゲン、低級アルキル、低級アルカノイル
、-OH、-CH2OH、-NO2、-CN、-C(O)OH、-O-低級アルキル、-C(O)OCH3、-C(O)NH2
、-OCH2C(O)NH2、-NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、-OCHF2、-CF3および
-OCF3から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、 LおよびMは独立に原子価結合、-(CH2)mS(CH2)n-、-(CH2)mO(CH2)n-、-(CH2)mS
(O)(CH2)n-、-(CH2)mS(0)2(CH2)n-、-(CH2)mCH=CH(CH2)n-、-(CH2)mC≡C(CH2)n-
、-(CH2)mCHR9(CH2)n-、-(CH2)mNR9(CH2)n-、-(CH2)mC(O)NR9(CH2)n-、-(CH2)mC
(O)O(CH2)n-、-S(CH2)mC(O)O(CH2)n-、-S(O)2(CH2)mC(O)O(CH2)n-、-S(O)2(CH2) m C(O)(CH2)n-、-S(O)2NR9(CH2)mC(O)O(CH2)n-、-S(CH2)mC(O)NR9(CH2)n-、-(CH2 )mOC(O)(CH2)n-、-(CH2)mC(O)(CH2)n-、-(CH2)mC(NOR9)(CH2)n-、-(CH2)mNR9S(O
)2(CH2)n-、-(CH2)mS(O)2NR9(CH2)n-、-(CH2)mCHOR9(CH2)n-、-(CH2)mP(O)(OR9)
O(CH2)n-、-S(O)2(CH2)mCONR9(CH2)n-、-S(O)2(CH2)mOC(O)NR9(CH2)nC(O)O(CH2) r -、-NR9O(CH2)n-、-NR9NR9aC(O)NR9b(CH2)n-、-NR9(CH2)mNR9aC(O)(CH2)n-、ま
たは-NR9(CR9cR9d)n-であり、 ここで、R9、R9aおよびR9bは独立に水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級
アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、
ヘテロアリール、シクロアルキル-低級アルキル、シクロアルキル-低級アルケニ
ル、シクロアルキル-低級アルキニル、シクロアルケニル-低級アルキル、シクロ
アルケニル-低級アルケニル、シクロアルケニル-低級アルキニル、アリール-低
級アルキル、アリール-低級アルケニル、アリール-低級アルキニル、ヘテロシク
リル-低級アルキル、ヘテロシクリル-低級アルケニル、ヘテロシクリル−低級ア
ルキニル、ヘテロアリール-低級アルキル、ヘテロアリール-低級アルケニルまた
はヘテロアリール-低級アルキニルであり （ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールお
よびヘテロアリール環は所望によりハロゲン、低級アルキル、低級アルカノイル
、-OH、-CH2OH、-NO2、-CN、-C(O)OH、-O-低級アルキル、-C(O)OCH3、-C(O)NH2
、-OCH2C(O)NH2、-NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、-OCHF2、-CF3および
-OCF3から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、 R9cおよびR9dは独立に水素または低級アルキルであり、 m、nおよびrは独立に0、1、2、3または4であり、 AおよびBは独立に水素、ハロゲン、-CF3、-CF2CF3、-CN、-NO2、低級アルキル
、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、水酸基であるか （ここで、シクロアルキル環は所望によりハロゲン、低級アルキル、低級アル
カノイル、-OH、-CH2OH、-NO2、-CN、-C(O)OH、-O-低級アルキル、-C(O)OCH3、-
C(O)NH2、-OCH2C(O)NH2、-NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、-OCHF2、-CF 3 および-OCF3から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）
、 またはAおよびBは独立に 【化２】 であり、 式中、 pは1、2または3であり、 X'は-N=または-CR14=であり、 Y'は-N=または-CR15=であり、 Z'は-N=または-CR16=であり、 V'は-N=または-CR17=であり、 W'は-N=または-CR18=であり、 Gは-CR18aR18b-、-N+O--、-NR19-、-O-または-S-であり、 Kは-CR18cR18d-、-NR20、-O-または-S-であり、 R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R18a、R18b、R18cおよびR18 d は独立に水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-NO2、-O
R21、-NR21R22、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアル
キル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロ
アルキル-低級アルキル、シクロアルキル-低級アルケニル、シクロアルキル-低
級アルキニル、シクロアルケニル-低級アルキル、シクロアルケニル-低級アルケ
ニル、シクロアルケニル-低級アルキニル、アリール-低級アルキル、アリール-
低級アルケニル、アリール-低級アルキニル、ヘテロシクリル-低級アルキル、ヘ
テロシクリル-低級アルケニル、ヘテロシクリル-低級アルキニル、ヘテロアリー
ル-低級アルキル、ヘテロアリール-低級アルケニルまたはヘテロアリール-低級
アルキニル、-SCF3、-SR21、-CHF2、-OCHF2、-OS(O)2CF3、-OS(O)2R21、-NR21S(
O)2R22、-S(O)2NR21R22、-S(O)NR21R22、-S(O)2R21、-S(O)R21、-CH2C(O)NR21R2 2 、-OCH2C(O)NR21R22、-CH2OR21、-CH2NR21R22、-OC(O)R21、-S(O)2NR21(CH)3C(
O)OR22、-C(O)NR21(CH)3C(O)OR22または-C(O)NR21R22であり（ここで、R12およ
びR13はさらに独立してオキソを表してもよく、あるいは基R10ないしR18dのうち
の2個が同一環に規定される場合にはともに架橋-O(CH2)qO-または-CH2O(CH2)qO-
を形成してもよい）、 （ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールお
よびヘテロアリール環は所望によりハロゲン、低級アルキル、低級アルカノイル
、-OH、-CH2OH、-NO2、-CN、-C(O)OH、-O-低級アルキル、-C(O)OCH3、-C(O)NH2
、-OCH2C(O)NH2、-NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、-OCHF2、-CF3および
-OCF3から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、 ここで、R21およびR22は独立に水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級ア
ルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘ
テロアリール、シクロアルキル-低級アルキル、シクロアルキル-低級アルケニル
、シクロアルキル-低級アルキニル、シクロアルケニル-低級アルキル、シクロア
ルケニル-低級アルケニル、シクロアルケニル-低級アルキニル、アリール-低級
アルキル、アリール-低級アルケニル、アリール-低級アルキニル、ヘテロシクリ
ル-低級アルキル、ヘテロシクリル-低級アルケニル、ヘテロシクリル-低級アル
キニル、ヘテロアリール-低級アルキル、ヘテロアリール-低級アルケニルまたは
ヘテロアリール-低級アルキニルであるか、あるいはR21およびR22はそれらが結
合している窒素原子とともに、所望により窒素、酸素および硫黄から選択される
1個以上のさらなるヘテロ原子を含み、かつ、所望により1個以上の二重結合を含
む、3ないし8員の複素環式環を形成し （ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールお
よびヘテロアリール環は所望によりハロゲン、低級アルキル、低級アルカノイル
、-OH、-CH2OH、-NO2、-CN、-C(O)OH、-O-低級アルキル、-C(O)OCH3、-C(O)NH2
、-OCH2C(O)NH2、-NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、-OCHF2、-CF3および
-OCF3から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、 R19およびR20は独立に、水素、-OR23、-NR23R24、低級アルキル、低級アルケ
ニル、低級アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロ
シクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル-低級アルキル、シクロアルキル-低
級アルケニル、シクロアルキル-低級アルキニル、シクロアルケニル-低級アルキ
ル、シクロアルケニル-低級アルケニル、シクロアルケニル-低級アルキニル、ア
リール-低級アルキル、アリール-低級アルケニル、アリール-低級アルキニル、
ヘテロシクリル-低級アルキル、ヘテロシクリル-低級アルケニル、ヘテロシクリ
ル-低級アルキニル、ヘテロアリール-低級アルキル、ヘテロアリール-低級アル
ケニルまたはヘテロアリール-低級アルキニル、-C(O)NR23R24または-C(O)OR23で
あり （ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールお
よびヘテロアリール環は所望によりハロゲン、低級アルキル、低級アルカノイル
、-OH、-CH2OH、-NO2、-CN、-C(O)OH、-O-低級アルキル、-C(O)OCH3、-C(O)NH2
、-OCH2C(O)NH2、-NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、-OCHF2、-CF3および
-OCF3から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、 ここで、R23およびR24は独立に水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級ア
ルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘ
テロアリール、シクロアルキル-低級アルキル、シクロアルキル-低級アルケニル
、シクロアルキル-低級アルキニル、シクロアルケニル-低級アルキル、シクロア
ルケニル-低級アルケニル、シクロアルケニル-低級アルキニル、アリール-低級
アルキル、アリール-低級アルケニル、アリール-低級アルキニル、ヘテロシクリ
ル-低級アルキル、ヘテロシクリル-低級アルケニル、ヘテロシクリル-低級アル
キニル、ヘテロアリール-低級アルキル、ヘテロアリール-低級アルケニルまたは
ヘテロアリール-低級アルキニルであるか、あるいはR23およびR24はそれらが結
合している窒素原子とともに、所望により窒素、酸素および硫黄から選択される
1個以上のさらなるヘテロ原子を含み、かつ、所望により1個以上の二重結合を含
む、3ないし8員の複素環式環を形成し （ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールお
よびヘテロアリール環は所望によりハロゲン、低級アルキル、低級アルカノイル
、-OH、-CH2OH、-NO2、-CN、-C(O)OH、-O-低級アルキル、-C(O)OCH3、-C(O)NH2
、-OCH2C(O)NH2、-NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、-OCHF2、-CF3および
-OCF3から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、 qは1、2または3であり、 sは0、1、2または3であり、 あるいは、 AおよびBは結合して、ともにC2-3-アルキレン基を形成していてもよい （ただし、 Lがnまたはrが0である基を表す場合には、Aはハロゲン、-CNまたは-NO2でなく
、また、 Mがnまたはｒが0である基を表す場合には、Bはハロゲン、-CNまたはNO2ではな
い）｝ で示される化合物、ならびにこれらの混合物を含めそのいずれかの光学または幾
何異性体または互変異性型あるいはその医薬上許容される塩。1. A compound of the general formula (I):Rwhere R1, RTwo, RThreeAnd RFourIs independently hydrogen, halogen, -CN, -CFThree, NOTwo, -ORFive, Lower class
Lucil, -SRFive, S (OTwo) NRFiveR6, -S (O) NRFiveR6, -S (O)TwoRFive, -S (O) RFive, -C (O) NRFiveR6, -CH Two ORFive, -CHTwoNRFiveR6, -NRFiveR6, -C (O) RFiveOr -C (O) ORFiveAnd where RFiveAnd R6Is independently hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, lower
Quinyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heterocyclyl, hete
Loaryl, cycloalkyl-lower alkyl, cycloalkyl-lower alkenyl,
Cycloalkyl-lower alkynyl, cycloalkenyl-lower alkyl, cycloal
Kenyl-lower alkenyl, cycloalkenyl-lower alkynyl, aryl-lower
Alkyl, aryl-lower alkenyl, aryl-lower alkynyl, heterocyclyl
-Lower alkyl, heterocyclyl-lower alkenyl, heterocyclyl-lower alkyl
Nil, heteroaryl-lower alkyl, heteroaryl-lower alkenyl or f
Teloaryl-lower alkynyl or RFiveAnd R6They combine
One selected from nitrogen, oxygen and sulfur, together with the nitrogen atom
Containing the above additional heteroatoms, and optionally containing one or more double bonds
Forms a 3- to 8-membered heterocycle (where cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl and
And the heteroaryl ring is optionally halogen, lower alkyl, lower alkanoyl
, -OH, -CHTwoOH, -NOTwo, -CN, -C (O) OH, -O-lower alkyl, -C (O) OCHThree, -C (O) NHTwo
, -OCHTwoC (O) NHTwo, -NHTwo, -N (CHThree)Two, -CHTwoN (CHThree)Two, -SOTwoNHTwo, -OCHFTwo, -CFThreeand
-OCFThreeMay be substituted with one or more substituents independently selected from), one of X and V is = N-, the other is = CD- or = N-, wherein D is Is hydrogen, halogen, -CN, -CFThree, -NOTwo, -OR7, -NR7R8, Lower alkyl
, Aryl, -C (O) NR7R8, -CHTwoNR7, -CHTwoNR7R8Or -C (O) OR7And where R7And R8Is independently hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkyl
Nil, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heterocyclyl, hetero
Aryl, cycloalkyl-lower alkyl, cycloalkyl-lower alkenyl,
Chloroalkyl-lower alkynyl, cycloalkenyl-lower alkyl, cycloalk
Nyl-lower alkenyl, cycloalkenyl-lower alkynyl, aryl-lower alkynyl
Kill, aryl-lower alkenyl, aryl-lower alkynyl, heterocyclyl
Lower alkyl, heterocyclyl-lower alkenyl, heterocyclyl-lower alkynyl
, Heteroaryl-lower alkyl, heteroaryl-lower alkenyl or hetero
Loaryl-lower alkynyl or R7And R8Are they combined
Together with one or more nitrogen atoms, optionally one or more selected from nitrogen, oxygen and sulfur
3 containing further heteroatoms above and optionally containing one or more double bonds.
To form an 8-membered heterocycle (where cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl and
And the heteroaryl ring is optionally halogen, lower alkyl, lower alkanoyl
, -OH, -CHTwoOH, -NOTwo, -CN, -C (O) OH, -O-lower alkyl, -C (O) OCHThree, -C (O) NHTwo
, -OCHTwoC (O) NHTwo, -NHTwo, -N (CHThree)Two, -CHTwoN (CHThree)Two, -SOTwoNHTwo, -OCHFTwo, -CFThreeand
-OCFThreeL and M are independently a valence bond,-(CHTwo)mS (CHTwo)n-,-(CHTwo)mO (CHTwo)n-,-(CHTwo)mS
(O) (CHTwo)n-,-(CHTwo)mS (0)Two(CHTwo)n-,-(CHTwo)mCH = CH (CHTwo)n-,-(CHTwo)mC≡C (CHTwo)n-
,-(CHTwo)mCHR9(CHTwo)n-,-(CHTwo)mNR9(CHTwo)n-,-(CHTwo)mC (O) NR9(CHTwo)n-,-(CHTwo)mC
(O) O (CHTwo)n-, -S (CHTwo)mC (O) O (CHTwo)n-, -S (O)Two(CHTwo)mC (O) O (CHTwo)n-, -S (O)Two(CHTwo) m C (O) (CHTwo)n-, -S (O)TwoNR9(CHTwo)mC (O) O (CHTwo)n-, -S (CHTwo)mC (O) NR9(CHTwo)n-,-(CHTwo )mOC (O) (CHTwo)n-,-(CHTwo)mC (O) (CHTwo)n-,-(CHTwo)mC (NOR9) (CHTwo)n-,-(CHTwo)mNR9S (O
)Two(CHTwo)n-,-(CHTwo)mS (O)TwoNR9(CHTwo)n-,-(CHTwo)mCHOR9(CHTwo)n-,-(CHTwo)mP (O) (OR9)
O (CHTwo)n-, -S (O)Two(CHTwo)mCONR9(CHTwo)n-, -S (O)Two(CHTwo)mOC (O) NR9(CHTwo)nC (O) O (CHTwo) r -, -NR9O (CHTwo)n-, -NR9NR9aC (O) NR9b(CHTwo)n-, -NR9(CHTwo)mNR9aC (O) (CHTwo)n-Oh.
Or -NR9(CR9cR9d)n-And where R9, R9aAnd R9bIs independently hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, lower
Alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heterocyclyl,
Heteroaryl, cycloalkyl-lower alkyl, cycloalkyl-lower alkenyl
, Cycloalkyl-lower alkynyl, cycloalkenyl-lower alkyl, cyclo
Alkenyl-lower alkenyl, cycloalkenyl-lower alkynyl, aryl-lower
Lower alkyl, aryl-lower alkenyl, aryl-lower alkynyl, heterocyclyl
Ryl-lower alkyl, heterocyclyl-lower alkenyl, heterocyclyl-lower
Alkynyl, heteroaryl-lower alkyl, heteroaryl-lower alkenyl or
Is heteroaryl-lower alkynyl, wherein cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl and
And the heteroaryl ring is optionally halogen, lower alkyl, lower alkanoyl
, -OH, -CHTwoOH, -NOTwo, -CN, -C (O) OH, -O-lower alkyl, -C (O) OCHThree, -C (O) NHTwo
, -OCHTwoC (O) NHTwo, -NHTwo, -N (CHThree)Two, -CHTwoN (CHThree)Two, -SOTwoNHTwo, -OCHFTwo, -CFThreeand
-OCFThreeMay be substituted with one or more substituents independently selected from9cAnd R9dIs independently hydrogen or lower alkyl; m, n and r are independently 0, 1, 2, 3 or 4; and A and B are independently hydrogen, halogen, -CFThree, -CFTwoCFThree, -CN, -NOTwo, Lower alkyl
, Lower alkenyl, lower alkynyl, cycloalkyl, hydroxyl group (where the cycloalkyl ring is halogen, lower alkyl, lower alkyl,
Canoyl, -OH, -CHTwoOH, -NOTwo, -CN, -C (O) OH, -O-lower alkyl, -C (O) OCHThree,-
C (O) NHTwo, -OCHTwoC (O) NHTwo, -NHTwo, -N (CHThree)Two, -CHTwoN (CHThree)Two, -SOTwoNHTwo, -OCHFTwo, -CF Three And -OCFThreeMay be substituted with one or more substituents independently selected from
, Or A and B are independentlyWherein p is 1, 2 or 3, and X ′ is -N = or -CR14=, Y 'is -N = or -CRFifteen= And Z 'is -N = or -CR16= And V 'is -N = or -CR17= And W 'is -N = or -CR18= And G is -CR18aR18b-, -N+O--, -NR19-, -O- or -S-, where K is -CR18cR18d-, -NR20, -O- or -S-, and RTen, R11, R12, R13, R14, RFifteen, R16, R17, R18, R18a, R18b, R18cAnd R18 d Is independently hydrogen, halogen, -CN, -CFThree, -OCFThree, -OCHTwoCFThree, -OCFTwoCHFTwo, -NOTwo, -O
Rtwenty one, -NRtwenty oneRtwenty two, Lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, cycloal
Kill, cycloalkenyl, aryl, heterocyclyl, heteroaryl, cyclo
Alkyl-lower alkyl, cycloalkyl-lower alkenyl, cycloalkyl-lower
Lower alkynyl, cycloalkenyl-lower alkyl, cycloalkenyl-lower alk
Nil, cycloalkenyl-lower alkynyl, aryl-lower alkyl, aryl-
Lower alkenyl, aryl-lower alkynyl, heterocyclyl-lower alkyl, f
Terocyclyl-lower alkenyl, heterocyclyl-lower alkynyl, heteroaryl
Le-lower alkyl, heteroaryl-lower alkenyl or heteroaryl-lower
Alkynyl, -SCFThree, -SRtwenty one, -CHFTwo, -OCHFTwo, -OS (O)TwoCFThree, -OS (O)TwoRtwenty one, -NRtwenty oneS (
O)TwoRtwenty two, -S (O)TwoNRtwenty oneRtwenty two, -S (O) NRtwenty oneRtwenty two, -S (O)TwoRtwenty one, -S (O) Rtwenty one, -CHTwoC (O) NRtwenty oneRTwo Two , -OCHTwoC (O) NRtwenty oneRtwenty two, -CHTwoORtwenty one, -CHTwoNRtwenty oneRtwenty two, -OC (O) Rtwenty one, -S (O)TwoNRtwenty one(CH)ThreeC (
O) ORtwenty two, -C (O) NRtwenty one(CH)ThreeC (O) ORtwenty twoOr -C (O) NRtwenty oneRtwenty two(Where R12And
And R13May further independently represent oxo, or the group RTenOr R18dOut of
Are defined as the same ring, they are both bridged -O (CHTwo)qO- or -CHTwoO (CHTwo)qO-
(Wherein cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl and the like)
And the heteroaryl ring is optionally halogen, lower alkyl, lower alkanoyl
, -OH, -CHTwoOH, -NOTwo, -CN, -C (O) OH, -O-lower alkyl, -C (O) OCHThree, -C (O) NHTwo
, -OCHTwoC (O) NHTwo, -NHTwo, -N (CHThree)Two, -CHTwoN (CHThree)Two, -SOTwoNHTwo, -OCHFTwo, -CFThreeand
-OCFThreeMay be substituted with one or more substituents independently selected fromtwenty oneAnd Rtwenty twoIs independently hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, lower
Ruquinyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heterocyclyl, f
Teloaryl, cycloalkyl-lower alkyl, cycloalkyl-lower alkenyl
, Cycloalkyl-lower alkynyl, cycloalkenyl-lower alkyl, cycloa
Lucenyl-lower alkenyl, cycloalkenyl-lower alkynyl, aryl-lower
Alkyl, aryl-lower alkenyl, aryl-lower alkynyl, heterocyclyl
-Lower alkyl, heterocyclyl-lower alkenyl, heterocyclyl-lower al
Quinyl, heteroaryl-lower alkyl, heteroaryl-lower alkenyl or
Heteroaryl-lower alkynyl, or Rtwenty oneAnd Rtwenty twoAre they tied
Optionally selected from nitrogen, oxygen and sulfur, with the combined nitrogen atom
It contains one or more further heteroatoms and, optionally, one or more double bonds.
Forming a 3- to 8-membered heterocyclic ring (where cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl and
And the heteroaryl ring is optionally halogen, lower alkyl, lower alkanoyl
, -OH, -CHTwoOH, -NOTwo, -CN, -C (O) OH, -O-lower alkyl, -C (O) OCHThree, -C (O) NHTwo
, -OCHTwoC (O) NHTwo, -NHTwo, -N (CHThree)Two, -CHTwoN (CHThree)Two, -SOTwoNHTwo, -OCHFTwo, -CFThreeand
-OCFThreeMay be substituted with one or more substituents independently selected from19And R20Is independently hydrogen, -ORtwenty three, -NRtwenty threeRtwenty four, Lower alkyl, lower alk
Nil, lower alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, hetero
Cyclyl, heteroaryl, cycloalkyl-lower alkyl, cycloalkyl-low
Lower alkenyl, cycloalkyl-lower alkynyl, cycloalkenyl-lower alkynyl
, Cycloalkenyl-lower alkenyl, cycloalkenyl-lower alkynyl,
Reel-lower alkyl, aryl-lower alkenyl, aryl-lower alkynyl,
Heterocyclyl-lower alkyl, heterocyclyl-lower alkenyl, heterocyclyl
Le-lower alkynyl, heteroaryl-lower alkyl, heteroaryl-lower alkynyl
Kenyl or heteroaryl-lower alkynyl, -C (O) NRtwenty threeRtwenty fourOr -C (O) ORtwenty threeso
Yes (where cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl and
And the heteroaryl ring is optionally halogen, lower alkyl, lower alkanoyl
, -OH, -CHTwoOH, -NOTwo, -CN, -C (O) OH, -O-lower alkyl, -C (O) OCHThree, -C (O) NHTwo
, -OCHTwoC (O) NHTwo, -NHTwo, -N (CHThree)Two, -CHTwoN (CHThree)Two, -SOTwoNHTwo, -OCHFTwo, -CFThreeand
-OCFThreeMay be substituted with one or more substituents independently selected fromtwenty threeAnd Rtwenty fourIs independently hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, lower
Ruquinyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heterocyclyl, f
Teloaryl, cycloalkyl-lower alkyl, cycloalkyl-lower alkenyl
, Cycloalkyl-lower alkynyl, cycloalkenyl-lower alkyl, cycloa
Lucenyl-lower alkenyl, cycloalkenyl-lower alkynyl, aryl-lower
Alkyl, aryl-lower alkenyl, aryl-lower alkynyl, heterocyclyl
-Lower alkyl, heterocyclyl-lower alkenyl, heterocyclyl-lower al
Quinyl, heteroaryl-lower alkyl, heteroaryl-lower alkenyl or
Heteroaryl-lower alkynyl, or Rtwenty threeAnd Rtwenty fourAre they tied
Optionally selected from nitrogen, oxygen and sulfur, with the combined nitrogen atom
It contains one or more further heteroatoms and, optionally, one or more double bonds.
Forming a 3- to 8-membered heterocyclic ring (where cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl and
And the heteroaryl ring is optionally halogen, lower alkyl, lower alkanoyl
, -OH, -CHTwoOH, -NOTwo, -CN, -C (O) OH, -O-lower alkyl, -C (O) OCHThree, -C (O) NHTwo
, -OCHTwoC (O) NHTwo, -NHTwo, -N (CHThree)Two, -CHTwoN (CHThree)Two, -SOTwoNHTwo, -OCHFTwo, -CFThreeand
-OCFThreeMay be substituted with one or more substituents independently selected from), q is 1, 2 or 3, s is 0, 1, 2 or 3, or A and B are a bond Then C2-3May form an alkylene group (provided that when L represents a group wherein n or r is 0, A represents halogen, -CN or -NOTwoNot
And when M represents a group wherein n or r is 0, B is halogen, --CN or NOTwoThen
) The compound represented by the formula (1), and any optical or
What isomers or tautomers or pharmaceutically acceptable salts thereof. 【請求項２】 一般式(II)： 【化３】 ｛式中、R1、R2、R3、R4、L、M、AおよびBは請求項１の定義に同じ｝ で示される、請求項１に記載の化合物。2. A compound of the general formula (II): The compound according to claim 1 , wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , L, M, A and B are the same as defined in claim 1. 【請求項３】 一般式(III)： 【化４】 ｛式中、R1、R2、R3、R4、L、M、AおよびBは請求項１の定義に同じ｝ で示される、請求項1に記載の化合物。3. A compound of the general formula (III): The compound according to claim 1 , wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , L, M, A and B are the same as defined in claim 1. 【請求項４】 R1、R2、R3およびR4が独立に水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-
NO2、低級アルキル、低級アルコキシ、-S(O)2NR5R6、-S(O)NR5R6、-S(O)2R5、-C
(O)NR5R6、-SR5、-C(O)R5または-C(O)OR5である（ここで、R5およびR6は請求項
１の定義に同じ）、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の化合物。4. R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are independently hydrogen, halogen, —CN, —CF 3 ,
NO 2 , lower alkyl, lower alkoxy, -S (O) 2 NR 5 R 6 , -S (O) NR 5 R 6 , -S (O) 2 R 5 , -C
(O) NR 5 R 6 , —SR 5 , —C (O) R 5 or —C (O) OR 5 , wherein R 5 and R 6 are as defined in claim 1. The compound according to any one of claims 1 to 3. 【請求項５】 R1、R2、R3およびR4が独立に水素、ハロゲン、-CN、-CF3、
低級アルキル、低級アルコキシ、-SR5、-S(O)2R5、-C(O)OR5、-C(O)R5、-NO2ま
たは-C(O)NR5R6である（ここで、R5およびR6は請求項１の定義に同じ）、請求項
4に記載の化合物。5. The method of claim 1 , wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are independently hydrogen, halogen, —CN, —CF 3 ,
Lower alkyl, lower alkoxy, -SR 5 , -S (O) 2 R 5 , -C (O) OR 5 , -C (O) R 5 , -NO 2 or -C (O) NR 5 R 6 (Where R 5 and R 6 are as defined in claim 1), claim
4. The compound according to 4. 【請求項６】 R5およびR6が独立に水素、フェニルまたは低級アルキルであ
る（ここで、フェニルは所望によりハロゲン、低級アルキル、低級アルカノイル
、-OH、-CH2OH、-NO2、-CN、-C(O)OH、-O-低級アルキル、-C(O)OCH3、-C(O)NH2
、-OCH2C(O)NH2、-NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、-OCHF2、-CF3および
-OCF3から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、請求項
４または５に記載の化合物。6. R 5 and R 6 are independently hydrogen, phenyl or lower alkyl (where phenyl is optionally halogen, lower alkyl, lower alkanoyl, —OH, —CH 2 OH, —NO 2 , — CN, -C (O) OH, -O- lower alkyl, -C (O) OCH 3, -C (O) NH 2
, -OCH 2 C (O) NH 2, -NH 2, -N (CH 3) 2, -CH 2 N (CH 3) 2, -SO 2 NH 2, -OCHF 2, -CF 3 and
-OCF may be substituted with one or more substituents independently selected from 3) A compound according to claim 4 or 5. 【請求項７】 R1、R2、R3およびR4が独立に水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-
NO2、-C(O)フェニル、低級アルキルまたは低級アルコキシである（ここで、フェ
ニルは所望によりハロゲン、低級アルキル、低級アルカノイル、-OH、-CH2OH、-
NO2、-CN、-C(O)OH、-O-低級アルキル、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-OCH2C(O)NH2、-
NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、-OCHF2、-CF3および-OCF3から独立に選
択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、請求項５に記載の化合物
。7. R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are independently hydrogen, halogen, —CN, —CF 3 ,
NO 2 , —C (O) phenyl, lower alkyl or lower alkoxy (where phenyl is optionally halogen, lower alkyl, lower alkanoyl, —OH, —CH 2 OH, —
NO 2 , -CN, -C (O) OH, -O-lower alkyl, -C (O) OCH 3 , -C (O) NH 2 , -OCH 2 C (O) NH 2 ,-
NH 2, -N (CH 3) 2, -CH 2 N (CH 3) 2, -SO 2 NH 2, -OCHF 2, 1 or more substituents independently selected from -CF 3 and -OCF 3 The compound according to claim 5, which may be substituted with 【請求項８】 R1、R2、R3およびR4が独立に水素、ハロゲン、-CF3、-NO2ま
たは-C(O)フェニルである、請求項７に記載の化合物。8. The compound according to claim 7, wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are independently hydrogen, halogen, —CF 3 , —NO 2 or —C (O) phenyl. 【請求項９】 基R1ないしR4のうちの3個が水素であり、かつ、それらのう
ちの1個が水素ではない、請求項４ないし８のいずれか一項に記載の化合物。9. The compound according to claim 4, wherein three of the radicals R 1 to R 4 are hydrogen and one of them is not hydrogen. 【請求項１０】 基R1ないしR4のうちの2個が水素であり、かつ、他の2個が
水素ではない、請求項４ないし８のいずれか一項に記載の化合物。10. A compound according to claim 4, wherein two of the radicals R 1 to R 4 are hydrogen and the other two are not hydrogen. 【請求項１１】 R1およびR4がともに水素である、請求項９または１０に記
載の化合物。11. The compound according to claim 9, wherein R 1 and R 4 are both hydrogen. 【請求項１２】 R1ないしR4のうちの一方がハロゲンである、請求項９に記
載の化合物。12. The compound according to claim 9, wherein one of R 1 to R 4 is halogen. 【請求項１３】 R2およびR３がともにハロゲンである、請求項１０に記載
の化合物。13. The compound according to claim 10, wherein R 2 and R 3 are both halogen. 【請求項１４】 R2およびR３がともにクロロである、請求項１３に記載の
化合物。14. The compound of claim 13, wherein R 2 and R 3 are both chloro. 【請求項１５】 R3が-NO2-である、請求項９に記載の化合物。15. The compound according to claim 9, wherein R 3 is —NO 2 —. 【請求項１６】 R2およびR3がともに-NO2である、請求項１０に記載の化合
物。16. The compound of claim 10, wherein R 2 and R 3 are both —NO 2 . 【請求項１７】 Lが原子価結合、-(CH2)mS(CH2)n-、-(CH2)mS(O)(CH2)n-、
-(CH2)mS(O)2(CH2)n-、-(CH2)mCHR9(CH2)n-、-S(O)2(CH2)mC(O)O(CH2)n-、-S(O) 2 (CH2)mC(O)(CH2)n-、-S(O)2NR9(CH2)mC(O)O(CH2)n-、-S(O)2(CH2)mOC(O)NR9(CH 2 )nC(O)O(CH2)r-または-S(O)2(CH2)mCONR9(CH2)n-である（ここで、m、n、rおよ
びR9は請求項１の定義に同じ）、請求項１ないし１６のいずれか一項に記載の化
合物。17. L is a valence bond,-(CHTwo)mS (CHTwo)n-,-(CHTwo)mS (O) (CHTwo)n-,
-(CHTwo)mS (O)Two(CHTwo)n-,-(CHTwo)mCHR9(CHTwo)n-, -S (O)Two(CHTwo)mC (O) O (CHTwo)n-, -S (O) Two (CHTwo)mC (O) (CHTwo)n-, -S (O)TwoNR9(CHTwo)mC (O) O (CHTwo)n-, -S (O)Two(CHTwo)mOC (O) NR9(CH Two ) nC (O) O (CHTwo)r-Or-S (O)Two(CHTwo)mCONR9(CHTwo)n-(Where m, n, r and
And R9Is the same as the definition of claim 1), and the compound according to any one of claims 1 to 16
Compound. 【請求項１８】 Lが原子価結合、-S-、-S(O)-、-S(O)2(CH2)n、-S(O)2(CH2 )2C(O)O(CH2)n-、-S(O)2(CH2)2C(O)(CH2)n-、-S(O)2NH(CH2)2C(O)O(CH2)n-、-S(
O)2(CH2)4OC(O)NH(CH2)2C(O)O-または-S(O)2(CH2)2CONH(CH2)n-である（ここで
、nは請求項１の定義に同じ）、請求項１７に記載の化合物。18. L is a valence bond, -S -, - S (O ) -, - S (O) 2 (CH 2) n, -S (O) 2 (CH 2) 2 C (O) O (CH 2 ) n- , -S (O) 2 (CH 2 ) 2 C (O) (CH 2 ) n- , -S (O) 2 NH (CH 2 ) 2 C (O) O (CH 2 ) n- , -S (
O) 2 (CH 2 ) 4 OC (O) NH (CH 2 ) 2 C (O) O- or -S (O) 2 (CH 2 ) 2 CONH (CH 2 ) n- (where n Is the same as defined in claim 1), the compound of claim 17. 【請求項１９】 Lが原子価結合、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2(CH2)-、-
S(O)2(CH2)2-、-S(O)2(CH2)2C(O)O-、-S(O)2(CH2)2C(O)(CH2)2-、-S(O)2NH(CH2) 2 C(O)O-、-S(O)2(CH2)4OC(O)NH(CH2)2C(O)O-または-S(O)2(CH2)2CONH(CH2)2-で
ある、請求項１８に記載の化合物。19. L is a valence bond, -S-, -S (O)-, -S (O)Two-,-S (O)Two(CHTwo)-,-
S (O)Two(CHTwo)Two-, -S (O)Two(CHTwo)TwoC (O) O-, -S (O)Two(CHTwo)TwoC (O) (CHTwo)Two-, -S (O)TwoNH (CHTwo) Two C (O) O-, -S (O)Two(CHTwo)FourOC (O) NH (CHTwo)TwoC (O) O- or -S (O)Two(CHTwo)TwoCONH (CHTwo)Two-so
19. The compound of claim 18, wherein the compound is: 【請求項２０】 Lが-S(O)2(CH2)-または-S(O)2-である、請求項１９に記載
の化合物。20. The compound according to claim 19, wherein L is -S (O) 2 (CH 2 )-or -S (O) 2- . 【請求項２１】 Aが低級アルキル、ハロゲン、-CF3-、-OH、-NO2、シクロ
アルキルであるか （ここで、シクロアルキル環は所望によりハロゲン、低級アルキル、低級アル
カノイル、-OH、-CH2OH、-NO2、-CN、-C(O)OH、-O-低級アルキル、-C(O)OCH3、-
C(O)NH2、-OCH2C(O)NH2、-NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、-OCHF2、-CF 3 および-OCF3から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）
、 または、Aが 【化５】 ｛式中、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R18aおよびR19は請求
項１の定義に同じ｝ である、請求項１ないし２０のいずれか一項に記載の化合物。21. A is lower alkyl, halogen, -CFThree-, -OH, -NOTwo, Cyclo
Alkyl (where the cycloalkyl ring is halogen, lower alkyl, lower alkyl,
Canoyl, -OH, -CHTwoOH, -NOTwo, -CN, -C (O) OH, -O-lower alkyl, -C (O) OCHThree,-
C (O) NHTwo, -OCHTwoC (O) NHTwo, -NHTwo, -N (CHThree)Two, -CHTwoN (CHThree)Two, -SOTwoNHTwo, -OCHFTwo, -CF Three And -OCFThreeMay be substituted with one or more substituents independently selected from
, Or A isRwhere RTen, R11, R12, R13, R14, RFifteen, R16, R17, R18, R18aAnd R19Is billed
21. The compound according to any one of claims 1 to 20, wherein｝ is the same as defined in item 1. 【請求項２２】 Aが低級アルキル、ハロゲン、-CF3-、-OH、シクロアルキ
ルであるか （ここで、シクロアルキル環は所望によりハロゲン、低級アルキル、低級アル
カノイル、-OH、-CH2OH、-NO2、-CN、-C(O)OH、-O-低級アルキル、-C(O)OCH3、-
C(O)NH2、-OCH2C(O)NH2、-NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、-OCHF2、-CF 3 および-OCF3から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）
、 または、Aが 【化６】 ｛式中、R12ないしR18は請求項１の定義に同じ｝ である、請求項２１に記載の化合物。22. A is lower alkyl, halogen, -CFThree-, -OH, cycloalkyl
(Where the cycloalkyl ring is optionally halogen, lower alkyl, lower alkyl)
Canoyl, -OH, -CHTwoOH, -NOTwo, -CN, -C (O) OH, -O-lower alkyl, -C (O) OCHThree,-
C (O) NHTwo, -OCHTwoC (O) NHTwo, -NHTwo, -N (CHThree)Two, -CHTwoN (CHThree)Two, -SOTwoNHTwo, -OCHFTwo, -CF Three And -OCFThreeMay be substituted with one or more substituents independently selected from
, Or A isRwhere R12Or R1822. The compound of claim 21, wherein is the same as defined in claim 1. 【請求項２３】 R12およびR13が独立に水素および低級アルキルから選択さ
れ、R14ないしR18が独立に水素、低級アルキル、-NO2、ハロゲン、-S(O)2R21、-
CONR21R22、-OCHF2、-S(O)2NR21(CH)sC(O)R22から選択され（ここで、ｓは１ま
たは２であり、R21およびR22は独立に水素、低級アルキルまたはピリジルである
）、かつ、R19が水素、低級アルキルまたはフェニルである、請求項２２に記載
の化合物。23. R 12 and R 13 are independently selected from hydrogen and lower alkyl, and R 14 to R 18 are independently hydrogen, lower alkyl, -NO 2 , halogen, -S (O) 2 R 21 ,-
Selected from CONR 21 R 22 , -OCHF 2 , -S (O) 2 NR 21 (CH) s C (O) R 22 (where s is 1 or 2 and R 21 and R 22 are independently 23. The compound according to claim 22, wherein R 19 is hydrogen, lower alkyl or pyridyl), and R 19 is hydrogen, lower alkyl or phenyl. 【請求項２４】 Aが低級アルキル、ハロゲン、-CF3、-OH、シクロアルキル
であるか、 あるいは、Aが 【化７】 ｛式中、R14は-S(O)2CH3、-CONH2、-CONH-ピリジル、-OCHF2または-S(O)2NH(CH) 2 C(O)OCH3である、請求項２３に記載の化合物。24. A is lower alkyl, halogen, -CFThree, -OH, cycloalkyl
Or A isRwhere R14Is -S (O)TwoCHThree, -CONHTwo, -CONH-pyridyl, -OCHFTwoOr -S (O)TwoNH (CH) Two C (O) OCHThree24. The compound of claim 23, which is 【請求項２５】 Aが低級アルキルである、請求項２４に記載の化合物。25. The compound according to claim 24, wherein A is lower alkyl. 【請求項２６】 Mが原子価結合、-(CH2)mS(CH2)n-、-(CH2)mS(O)2(CH2)n-
、-(CH2)mNR9(CH2)n-、-NR9(CR9cR9d)n-、-(CH2)mC(O)O(CH2)n-、-NR9O(CH2)n-
、-(CH2)mCH=CH(CH2)n-、-NR9NR9aC(O)NR9b(CH2)n-、-O-または-(CH2)mCHR9(CH2 )n-である（ここで、m、n、R9、R9a、R9bおよびR9cは請求項１の定義に同じ）、
請求項１ないし２５のいずれか一項に記載の化合物。26. M is a valence bond,-(CH 2 ) m S (CH 2 ) n -,-(CH 2 ) m S (O) 2 (CH 2 ) n-
,-(CH 2 ) m NR 9 (CH 2 ) n- , -NR 9 (CR 9c R 9d ) n -,-(CH 2 ) m C (O) O (CH 2 ) n- , -NR 9 O (CH 2 ) n-
,-(CH 2 ) m CH = CH (CH 2 ) n- , -NR 9 NR 9a C (O) NR 9b (CH 2 ) n- , -O- or-(CH 2 ) m CHR 9 (CH 2 ) n- , wherein m, n, R 9 , R 9a , R 9b and R 9c are the same as defined in claim 1;
A compound according to any one of claims 1 to 25. 【請求項２７】 Mが原子価結合、-C(O)O-、-CH=CH-、-N(CH3)-、-CH2S(O)2 -、-NH-、-CH2CH2-、-N(CH3)O-、NHOCH2-、-S-、-NHCH2CH2NHC(O)-、-NHC(CH3)2 -、-CH2S-、-NHCH2-、-NHCH2CH2-、-O-または-CH2-である、請求項２６に記載の
化合物。27. M is a valence bond, -C (O) O -, - CH = CH -, - N (CH 3) -, - CH 2 S (O) 2 -, - NH -, - CH 2 CH 2 -, - N (CH 3) O-, NHOCH 2 -, - S -, - NHCH 2 CH 2 NHC (O) -, - NHC (CH 3) 2 -, - CH 2 S -, - NHCH 2 -, - NHCH 2 CH 2 - , - O- or -CH 2 - a compound according to claim 26. 【請求項２８】 Mが原子価結合、-C(O)O-、-CH=CH-、-N(CH3)-、-CH2S(O)2 -、-NH-、-CH2CH2-、-N(CH3)O-、NHOCH2-、-S-、-NHCH2CH2NHC(O)-または-NHC(C
H3)2-である、請求項２７に記載の化合物。28. M is a valence bond, -C (O) O -, - CH = CH -, - N (CH 3) -, - CH 2 S (O) 2 -, - NH -, - CH 2 CH 2- , -N (CH 3 ) O-, NHOCH 2- , -S-, -NHCH 2 CH 2 NHC (O)-or -NHC (C
H 3) 2 - A compound according to claim 27. 【請求項２９】 Mが原子価結合、-NH-または-N(CH3)-である、請求項２８
に記載の化合物。29. The method of claim 28, wherein M is a valence bond, —NH— or —N (CH 3 ) —.
The compound according to the above. 【請求項３０】 Bが水素、ハロゲン、-CF3、-CF2CF3、低級アルキル、シク
ロアルキルであるか （ここで、シクロアルキル環は所望によりハロゲン、低級アルキル、低級アル
カノイル、-OH、-CH2OH、-NO2、-CN、-C(O)OH、-O-低級アルキル、-C(O)OCH3、-
C(O)NH2、-OCH2C(O)NH2、-NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、-OCHF2、-CF 3 および-OCF3から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）
、 または、Bが 【化８】 ｛式中、R12ないしR20は請求項１の定義に同じ｝ である、請求項１ないし２９のいずれか一項に記載の化合物。30. B is hydrogen, halogen, -CFThree, -CFTwoCFThree, Lower alkyl, shik
(Where the cycloalkyl ring is optionally halogen, lower alkyl, lower alkyl)
Canoyl, -OH, -CHTwoOH, -NOTwo, -CN, -C (O) OH, -O-lower alkyl, -C (O) OCHThree,-
C (O) NHTwo, -OCHTwoC (O) NHTwo, -NHTwo, -N (CHThree)Two, -CHTwoN (CHThree)Two, -SOTwoNHTwo, -OCHFTwo, -CF Three And -OCFThreeMay be substituted with one or more substituents independently selected from
, Or B isRwhere R12Or R2030. The compound according to any one of claims 1 to 29, wherein is the same as defined in claim 1. 【請求項３１】 Bが水素、-CF3、低級アルキル、シクロアルキルであるか
（ここで、シクロアルキル環は所望によりハロゲン、低級アルキル、低級アル
カノイル、-OH、-CH2OH、-NO2、-CN、-C(O)OH、-O-低級アルキル、-C(O)OCH3、-
C(O)NH2、-OCH2C(O)NH2、-NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、-OCHF2、-CF 3 および-OCF3から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）
、 または、Bが 【化９】 ｛式中、R10ないしR19は請求項１の定義に同じ｝ である、請求項３０に記載の化合物。31. B is hydrogen, -CFThree, Lower alkyl, cycloalkyl
 (Where the cycloalkyl ring is optionally halogen, lower alkyl, lower alkyl,
Canoyl, -OH, -CHTwoOH, -NOTwo, -CN, -C (O) OH, -O-lower alkyl, -C (O) OCHThree,-
C (O) NHTwo, -OCHTwoC (O) NHTwo, -NHTwo, -N (CHThree)Two, -CHTwoN (CHThree)Two, -SOTwoNHTwo, -OCHFTwo, -CF Three And -OCFThreeMay be substituted with one or more substituents independently selected from
, Or B isRwhere RTenOr R1931. The compound of claim 30, wherein is the same as defined in claim 1. 【請求項３２】 R10およびR11が独立に水素、低級アルキル、ハロゲン、-O
CF3、-OCF2、-CF3または-NO2であり、R12およびR13が独立に水素、水酸基または
低級アルキルであり、R14ないしR18が独立に水素、低級アルキル、ハロゲン、-O
CF3、-OCF2、-CF3または-NO2であり、かつ、R19が水素または低級アルキルであ
る、請求項３１に記載の化合物。32. R 10 and R 11 are independently hydrogen, lower alkyl, halogen, -O
CF 3 , -OCF 2 , -CF 3 or -NO 2 , R 12 and R 13 are independently hydrogen, a hydroxyl group or lower alkyl, and R 14 to R 18 are independently hydrogen, lower alkyl, halogen,- O
CF 3, -OCF 2, a -CF 3 or -NO 2, and, R 19 is hydrogen or lower alkyl, A compound according to claim 31. 【請求項３３】 Bが水素、-CF3、低級アルキル、シクロアルキル、 【化１０】 である、請求項３２に記載の化合物。33. B is hydrogen, —CF 3 , lower alkyl, cycloalkyl, 33. The compound of claim 32, which is 【請求項３４】 Bが-CF3または低級アルキルである、請求項３３に記載の
化合物。34. B is -CF 3 or lower alkyl, A compound according to claim 33. 【請求項３５】 Bが低級アルキルである、請求項３４に記載の化合物。35. The compound according to claim 34, wherein B is lower alkyl. 【請求項３６】 一般式(IV)： 【化１１】 ｛式中、M、BおよびR14は請求項１または２６ないし３５のいずれか一項の定義
に同じ｝ で示される化合物。36. The general formula (IV): 36. A compound according to claim 34, wherein M, B and R 14 are the same as defined in any one of claims 1 or 26 to 35. 【請求項３７】 一般式(V)： 【化１２】 ｛式中、Lは-S(CH2)n-、-S(O)CH2)n-または-S(O)2(CH2)n-であり、かつ、n、A、
MおよびBは請求項１または２１ないし３５のいずれか一項の定義に同じ} で示される化合物。37. The general formula (V): In the formula, L is -S (CH 2 ) n-, -S (O) CH 2 ) n -or -S (O) 2 (CH 2 ) n- , and n, A,
M and B are the same as defined in any one of claims 1 or 21 to 35}. 【請求項３８】 Mが原子価結合であり、かつ、Bが-CH3または低級アルキル
である、請求項３６または３７に記載の化合物。38. The compound according to claim 36, wherein M is a valence bond and B is —CH 3 or lower alkyl. 【請求項３９】 Mが-NR9であり（ここで、R9は水素または低級アルキルで
ある）、かつ、Bが低級アルキルまたは 【化１３】 ｛式中、R14は水素、低級アルキル、ハロゲン、-OCF3、-OCHF2、-CF3または-NO2 である｝ である、請求項３６または３７に記載の化合物。39. M is —NR 9 , wherein R 9 is hydrogen or lower alkyl, and B is lower alkyl or {Wherein, R 14 is hydrogen, lower alkyl, halogen, -OCF 3, -OCHF 2, a -CF 3 or -NO 2} A compound according to claim 36 or 37. 【請求項４０】 1,000まで、好ましくは600までのまでの分子量を有する、
請求項１ないし３９のいずれか一項に記載の化合物。40. It has a molecular weight of up to 1,000, preferably up to 600,
A compound according to any one of claims 1 to 39. 【請求項４１】 例172に記載の方法１または２によって測定されるEC50値
が25μM未満、好ましくは10μM未満、より好ましくは２μM未満である、請求項
１ないし４０のいずれか一項に記載の化合物。41. Example 172 Method 1 or EC 50 values less than that measured by 2 25μM described, preferably less than 10 [mu] M, more preferably less than 2 [mu] M, according to any one of claims 1 to 40 Compound. 【請求項４２】 ヒトGLP-1受容体を活性化する、非ペプチドGLP-1アゴニス
ト。42. A non-peptide GLP-1 agonist that activates the human GLP-1 receptor. 【請求項４３】 競合結合アッセイにおいてGLP-1と競合せずにヒトGLP-1受
容体を活性化する、請求項４２に記載の非ペプチドGLP-1アゴニスト。43. The non-peptide GLP-1 agonist of claim 42, which activates the human GLP-1 receptor without competing with GLP-1 in a competitive binding assay. 【請求項４４】 競合結合アッセイにおいてGLP-1のヒトGLP-1受容体への結
合を増強する、請求項４２または４３に記載の非ペプチドアゴニスト。44. The non-peptide agonist according to claim 42 or 43, which enhances the binding of GLP-1 to the human GLP-1 receptor in a competitive binding assay. 【請求項４５】 GLP-1が安定化するものとは異なるヒトGLP-1の活性コンフ
ォメーションを安定化する、請求項４２ないし４４のいずれか一項に記載の非ペ
プチドGLP-1アゴニスト。45. The non-peptidic GLP-1 agonist according to any one of claims 42 to 44, which stabilizes the active conformation of human GLP-1 that is different from the one that GLP-1 stabilizes. 【請求項４６】 完全アゴニストである、請求項４２ないし４５のいずれか
一項に記載の非ペプチドアゴニスト。46. The non-peptide agonist according to any one of claims 42 to 45, which is a full agonist. 【請求項４７】 例172に記載の方法１または２によって測定されるGLP-1の
Emaxの100%未満、好ましくは90%未満、より好ましくは80%未満の、いっそうより
好ましくは35ないし75%の範囲のEmaxを有する部分的アゴニストである、請求項
４２ないし４５のいずれか一項に記載の非ペプチドアゴニスト。47. The method of claim 1 wherein GLP-1 is measured by method 1 or 2 described in Example 172.
Less than 100% of the E max, preferably less than 90%, more preferably less than 80%, even more preferably a partial agonist with E max in the range of 35 to 75%, claim 42 to 45 The non-peptide agonist according to claim 1. 【請求項４８】 ヒトGLP-1受容体に対して、ヒトグルカゴン受容体および
／またはヒトGIP受容体と比較して少なくとも10倍の選択性を有する、請求項４
２ないし４７のいずれか一項に記載の非ペプチドアゴニスト。48. The method according to claim 4, which has at least 10 times the selectivity for the human GLP-1 receptor as compared to the human glucagon receptor and / or the human GIP receptor.
48. The non-peptide agonist according to any one of 2 to 47. 【請求項４９】 非ペプチドGLP-1アゴニストによって媒介されるアゴニス
ト作用がGLP-1アンタゴニストによって拮抗され得る、請求項４２ないし４８の
いずれか一項に記載の非ペプチドGLP-1アゴニスト。49. A non-peptide GLP-1 agonist according to any one of claims 42 to 48, wherein the agonism mediated by the non-peptide GLP-1 agonist can be antagonized by a GLP-1 antagonist. 【請求項５０】 非ペプチドGLP-1アゴニストによって媒介される促進作用
が6-(2,5-ジクロロベンジル)-1-ヒドロキシ-2-[2-(4-モルホリニル)エチル]-1,6
-ジヒドロピロロ[3',4',5,6]ピリド[3,4,-b]インドール-3(2H)-オンによって拮
抗され得る、請求項４９に記載の非ペプチドGLP-1アゴニスト。50. The promoting effect mediated by a non-peptide GLP-1 agonist is 6- (2,5-dichlorobenzyl) -1-hydroxy-2- [2- (4-morpholinyl) ethyl] -1,6.
50. The non-peptide GLP-1 agonist of claim 49, which can be antagonized by -dihydropyrrolo [3 ', 4', 5,6] pyrido [3,4, -b] indole-3 (2H) -one. 【請求項５１】 医薬として用いられる、請求項１ないし５０のいずれか一
項に記載の化合物。51. The compound according to any one of claims 1 to 50, which is used as a medicament. 【請求項５２】 有効成分として少なくとも1種の請求項１ないし５０のい
ずれか一項に記載の化合物を、1種以上の医薬上許容される担体または賦形剤と
ともに含んでなる、医薬組成物。52. A pharmaceutical composition comprising as active ingredient at least one compound according to any one of claims 1 to 50 together with one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients. . 【請求項５３】 単位投与形に約0.05mgないし約1000mg、好ましくは約0.1m
gないし約500mg、特に好ましくは約0.5mgないし約200mgの請求項１ないし５０の
いずれか一項に記載の化合物を含んでなる、請求項５２に記載の医薬組成物。53. About 0.05 mg to about 1000 mg, preferably about 0.1 mg per unit dosage form
53. The pharmaceutical composition according to claim 52, comprising from g to about 500 mg, particularly preferably from about 0.5 mg to about 200 mg, of a compound according to any one of claims 1 to 50. 【請求項５４】 ヒトGLP-1受容体の活性化が有益である疾患または疾病の
治療および／または予防用医薬の製造のための、請求項１ないし５０のいずれか
一項に記載の化合物の使用。54. Use of a compound according to any one of claims 1 to 50 for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases or disorders for which activation of the human GLP-1 receptor is beneficial. use. 【請求項５５】 ヒトGLP-1受容体の活性化が有益である代謝疾患の治療お
よび／または予防用医薬の製造のための、請求項１ないし５０のいずれか一項に
記載の化合物の使用。55. Use of a compound according to any one of claims 1 to 50 for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of metabolic diseases in which activation of the human GLP-1 receptor is beneficial. . 【請求項５６】 IGTの治療および／または予防用医薬の製造のための、請
求項１ないし５０のいずれか一項に記載の化合物の使用。56. Use of a compound according to any one of claims 1 to 50 for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of IGT. 【請求項５７】 2型糖尿病の治療および／または予防用医薬の製造のため
の、請求項１ないし５０のいずれか一項に記載の化合物の使用。57. Use of a compound according to any one of claims 1 to 50 for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of type 2 diabetes. 【請求項５８】 IGTから2型糖尿病への進行の遅延または予防用医薬の製造
のための、請求項５７に記載の使用。58. The use according to claim 57 for the manufacture of a medicament for delaying or preventing the progression of IGT to type 2 diabetes. 【請求項５９】 インスリン非要求性2型糖尿病からインスリン要求性2型糖
尿病への進行の遅延または予防用医薬の製造のための、請求項５７に記載の使用
。59. The use according to claim 57, for the manufacture of a medicament for delaying or preventing the progression of non-insulin-requiring type 2 diabetes to insulin-requiring type 2 diabetes. 【請求項６０】 1型糖尿病の治療および／または予防用医薬の製造のため
の、請求項１ないし５０のいずれか一項に記載の化合物の使用。60. Use of a compound according to any one of claims 1 to 50 for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of type 1 diabetes. 【請求項６１】 その他の抗糖尿病薬による治療をさらに含んでなる療法に
おける、請求項５４ないし６０のいずれか一項に記載の使用。61. Use according to any one of claims 54 to 60 in a therapy further comprising treatment with another antidiabetic agent. 【請求項６２】 肥満症の治療および／または予防用医薬の製造のための、
請求項１ないし５０のいずれか一項に記載の化合物の使用。62. A method for producing a medicament for treating and / or preventing obesity,
Use of a compound according to any one of claims 1 to 50. 【請求項６３】 その他の肥満抑制薬による治療をさらに含んでなる療法で
肥満症を治療および／または予防する医薬の製造のための、請求項１ないし５０
のいずれか一項に記載の化合物の使用。63. A method for the manufacture of a medicament for treating and / or preventing obesity with a therapy further comprising treatment with another antiobesity agent.
Use of the compound according to any one of the above. 【請求項６４】 食欲調節またはエネルギー消費疾患の治療および／または
予防用医薬の製造のための、請求項１ないし５０のいずれか一項に記載の化合物
の使用。64. Use of a compound according to any one of claims 1 to 50 for the manufacture of a medicament for treating and / or preventing an appetite regulating or energy consuming disease. 【請求項６５】 ヒトGLP-1受容体の活性化が有益である疾患または疾病を
治療および／または予防する方法であって、有効量の請求項１ないし５０のいず
れか一項に記載の化合物または請求項５２または５３に記載の医薬組成物を、そ
れを必要とする患者に投与することを含んでなる方法。65. A method for treating and / or preventing a disease or disorder in which activation of the human GLP-1 receptor is beneficial, comprising an effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 50. Or a method comprising administering the pharmaceutical composition of claim 52 or 53 to a patient in need thereof. 【請求項６６】 化合物の有効量が一日あたり約0.05mgないし2000mg、好ま
しくは約0.1mgないし約1000mg、特に好ましくは約0.5mgないし約500mgの範囲で
ある、請求項６５に記載の方法。66. The method according to claim 65, wherein the effective amount of the compound ranges from about 0.05 mg to 2000 mg per day, preferably about 0.1 mg to about 1000 mg, particularly preferably about 0.5 mg to about 500 mg.
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