KR101115891B1 - 아자-피리도피리미딘온 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규 아자-피리도피리미딘온 유도체, 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및 에스터에 관한 것이다. 이들 화합물은 HM74A 작용제이며, 약제로서 사용될 수 있다.
화학식 I
Figure 112009058106115-pct00013
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, X3, Y, Z, m 및 n은 명세서 및 청구의 범위에서 정의된 바와 같다.

Description

아자-피리도피리미딘온 유도체{AZA-PYRIDOPYRIMIDINONE DERIVATIVES}
본 발명은 하기 화학식 I의 아자-피리도피리미딘온 유도체, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터에 관한 것이다.
Figure 112009058106115-pct00001
상기 식에서,
X1은 N 또는 C(R6)이고;
X2는 N 또는 C(R7)이고;
X3은 N 또는 C(R8)이고;
이때 X1, X2 및 X3중 하나 이상은 N이고;
Y는 단일 결합, O, N(R9)C(O), C(O)NR9, N(R9)C(O)O, OC(O)NR9, N(R9)C(O)NR10, N(R9)SO2 또는 SO2N(R9)이고;
Z는 단일 결합이거나, 또는 n이 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이면, Z는 또한 O일 수 있고;
R1, R2, R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, 플루오로, 저급-알킬 또는 플루오로-저급-알킬이거나, 또는 R1 및 R2는 함께 결합되어서 이들이 부착되는 탄소원자와 함께 고리를 형성하고 -R1-R2-는 -(CH2)2-6-이거나, 또는 R3 및 R4는 함께 결합되어서 이들이 부착되는 탄소원자와 함께 고리를 형성하고 -R3-R4-는 -(CH2)2-6-이고;
R5는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 아릴 또는 헤테로아릴은 임의적으로 할로겐, 저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시, 사이클로알킬, 플루오로-사이클로알킬, 사이클로알킬-옥시, C(O)OH, 저급-알콕시-C(O), NH2C(O), N(H,저급-알킬)C(O), N(저급-알킬)2C(O), OH, 저급-알킬-C(O)O, NH2, N(H,저급-알킬), N(저급-알킬)2, 저급-알킬-C(O)NH, 저급-알킬-C(O)N(저급-알킬), NH2SO2, N(H,저급-알킬)SO2, N(저급-알킬)2SO2, 저급-알킬-SO2-NH, 저급-알킬-SO2-N(저급-알킬), 사이아노 및 페닐(이는 임의적으로 할로겐, 저급-알킬, 저급-알콕시 및 플루오로-저급-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
R6은 수소, 할로겐, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알콕시 또는 사이클로알킬이고;
R7은 수소, 할로겐, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알콕시 또는 사이클로알킬이고;
R8은 수소, 할로겐, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알콕시 또는 사이클로알킬이고;
R9 및 R10은 서로 독립적으로 수소, 저급-알킬 또는 플루오로-저급-알킬이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
이때 m + n은 1 이상이되, 단, X1이 CH이고 X2가 CH이고 X3이 N인 경우, m + n은 1이 아니다.
또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조방법, 상기 화합물을 함유하는 약학 제제, 및 약학 제제의 제조를 위한 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
관상동맥심질환(coronary heart disease)(CHD)은 서방 국가들에서 여전히 사망에 이르는 주된 원인이고 있다. 미국에서, 13.2백만 또는 인구의 4.85%가 위협받고 있으며, 1.2백만이 신규 발병 또는 재발되고 매년 약 50만명이 사망하고 있 다(미국 심장 협회(American Heart Association) 2001년 통계). 상기 질환은 과체중 및 비만의 지표로서 연령, 성별, 혈액 지질, 혈압, 흡연, 당뇨병 및 신체질량지수(body mass index)(BMI)와 같은 몇몇 잘 정립된 위험 인자들에 의해 영향을 받는다. 미국 콜레스테롤 교육프로그램(National Cholesterol Education Program)(NCEP) 성인 치료 패널 III(Adult Treatment Panel III)에서는, 증가된 혈장 수준의 저밀도 지질단백질(LDL) 콜레스테롤(LDL-C ≥ 160 mg/dL), 및 낮은 수준의 고밀도 지질단백질(HDL) 콜레스테롤(HDL-C ≤ 40 mg/dL)을 CHD에 대한 독립적 위험 인자들로서 정의하고 있다. 다수의 예측 전염병학 연구에서는, 감소된 HDL-C 수준이 심장 질환에 대한 유의적인 독립적 위험 인자인 반면, 60 mg/dL 이상(≥ 1.55 밀리몰)의 증가된 HDL-C 수준은 CHD에 대한 보호적 역할을 갖는 것으로 나타났다.
B 복합 바이타민인 니코틴산(니아신(Niacin))은 모든 지질단백질 부류에 유리한 프로파일을 갖는 지질-저하 약물로서 거의 40년 동안 사용되고 있다. 여러 임상 연구들에서는 관상동맥 질환과 전체 사망률의 감소를 입증하는 니아신의 유리한 효과들을 제시하여 왔다. 니아신은 현재 HDL을 증가시키는데 사용할 수 있는 가장 강력한 제제이다. 니아신의 주요 작용 방식이, 혈장 및 간 내의 유리 지방산(FFA)의 감소의 결과로서, 및 그 결과에 따른 총 콜레스테롤(TC), 트라이글라이세라이드(TG) 및 LDL-C의 감소의 원인이 되는 매우 낮은 밀도의 지질단백질(VLDL)의 감소된 생성을 갖는, 지방조직 내에서의 지질분해의 억제를 통한 것임이 제안되어 왔다. 감소된 TG 풍부 지질단백질 수준 때문에, 콜레스테릴 에스터 전달 단백 질(CETP)의 활성에 따라 HDL 입자의 더 적은 변형이 발생하며, 이로 인해 HDL의 이화작용이 감소된다. 니아신의 전체 HDL 증가 성질의 원인이 되는, 간에 의한 지질단백질 AI-HDL(LPAI-HDL) 입자 흡수의 직접적인 억제가 또한 제안되어 왔다(진(Jin) 등의 문헌 [Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1997, 17, 2020-2028]).
니아신은 또한 전체 심장보호 효과에 기여하는 항당뇨병성, 항혈전성 및 소염성을 갖는다. 다양한 메커니즘을 통해, 니아신은 섬유소용해능(fibrinolytic activity)의 강력한 억제제인 지질단백질(a)(Lp(a))의 감소와 같이 혈전증을 감소시키며, 현재 Lp(a)의 혈청 수준을 효과적으로 감소시키는 승인된 유일한 약물이다(칼손(Carlson) 등의 문헌 [J. Intern. Med. 1989, 226, 271-6]). 염증은 플라크(plaque) 성장을 촉진시키고 플라크 안정성을 감소시키는 마크로파아지를 보충시키며 이로 인해 심혈관성 위험을 증가시키는 죽상경화증의 주요 요소이다. 니아신은 C-반응성 단백질(CRP) 수준의 감소와 같은 소염성을 갖는 것으로 제안되어 왔다(그룬디(Grundy) 등의 문헌 [Arch. Intern. Med. 2002, 162, 1568-76]). 일부 예측 연구들에서 혈관 염증의 척도인 심혈관 위험과 CRP 수준 사이의 강력하고 직접적인 관련성이 구축되어 왔다. 확대된 니아신의 사용은 부작용, 주로 심한 피부 홍조(cutaneous flushing) 때문에 제한되어 왔다.
최근, HM74A/HM74, G-단백질 커플링 수용체(GPCR)가 니아신의 수용체로서 규명되어 니아신 효과의 매개자로서 제안되었다(와이즈(Wise) 등의 문헌 [J. Biol. Chem. 2003, 278 (11) 9869-9874] 및 소가(Soga) 등의 문헌 [Biochem Biophys Res Commun 2003 303 (1) 364-369]). 더불어, 마우스 내의 PUMA-G(HM74A 오톨로 그(orthologue))의 결실은 혈장 유리 지방산과 트라이글라이세라이드의 감소에 대한 니아신 효과들을 없앴다(투나루(Tunaru) 등의 문헌 [Nature Medicine 2003, (3) 352-255]).
본 발명의 신규 화합물들은 HM74A에 결합하여 활성화시키므로, 당해 분야에 공지된 화합물들을 능가한다. 본 발명의 화합물들은 HM74A에 대해 선택성이 있으며, 이는 이들이 HM74에 대해서보다 HM74A에 대해 더 큰 친화도를 나타냄을 의미하는 것이다. 본 발명의 화합물들은 증진된 치료 포텐셜을 가지며 니코틴산에 비해 감소된 부작용을 나타내는 것으로 예상된다. 본 발명의 화합물들은 HM74A 작용제에 의해 조절되는 질환들의 치료 및/또는 예방용 약제로서 사용될 수 있다. 이러한 질환의 예는 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 특히 이상지질혈증, 저 HDL-콜레스테롤, 죽상경화성 질환, 고중성지방혈증, 혈전증, 협심증, 말초혈관병, 뇌졸증, 당뇨병, 특히 비인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사증후군, 알쯔하이머병, 파키슨병, 정신분열병, 패혈증, 염증 질환들(예컨대 천식, 관절염, 대장염, 췌장염, 간의 쓸개즙정체/섬유증, 및 염증 요소를 갖는 질환들, 예컨대 알쯔하이머병 또는 손상된/개선가능한 인지 기능)이다.
다르게 기재되지 않는 한, 이하 정의는 본원에서 발명을 설명하기 위해 사용된 다양한 용어의 의미와 범위를 예시하고 한정하기 위해 기재된다.
이 설명에서, 용어 "저급"은 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자(들)로 이루어진 기를 의미하는데 사용된다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭하며, 불소, 염소 및 브롬이 바람직하다.
용어 "알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 탄소수 1 내지 20개, 바람직하게 1 내지 16개, 더 바람직하게 1 내지 10개의 분지쇄 또는 직쇄 일가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 이하 기재되는 저급-알킬 기가 또한 바람직한 알킬 기이다.
용어 "저급 알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 탄소수 1 내지 7개, 바람직하게 1 내지 4개의 분지쇄 또는 직쇄 일가 알킬 라디칼을 지칭한다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸 등과 같은 라디칼에 의해 추가로 예시된다.
용어 "플루오로-저급 알킬"은 불소로 일치환 또는 다치환된 저급-알킬 기를 지칭한다. 플루오로-저급-알킬 기의 예는 예컨대 CFH2, CF2H, CF3, CF3CH2, CF3(CH2)2, (CF3)2CH 및 CF2H-CF2이다.
용어 "알켄일"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 탄소수 20 이하, 바람직하게 16 이하이고, 올레핀성 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 의미한다. 용어 "저급-알켄일"은 탄소수 7 이하, 바람직하게 4 이하이고, 올레핀성 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 지칭하며, 그 예로는 2-프로펜일이 있다.
용어 "알킨일"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 탄소수 20 이하, 바람직하게 16 이하이고, 삼중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 의미한다. 용어 "저급-알킨일"은 탄소수 7 이하, 바람직하게 4 이하이고, 삼중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 의미하며, 그 예로는 2-프로핀일이 있다.
용어 "아미노"는, 단독으로 또는 조합하여, 질소원자를 통해 결합된 1차, 2차 또는 3차 아미노 기를 의미하며, 상기 2차 아미노 기는 알킬 또는 사이클로알킬 치환기를 갖고, 상기 3차 아미노 기는 2개의 동일하거나 상이한 알킬 또는 사이클로알킬 치환기를 갖거나 또는 2개의 질소 치환기는 함께 고리, 예컨대 -NH2, 메틸아미노, 에틸아미노, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 메틸-에틸아미노, 피롤리딘-1-일 또는 피페리디노 등, 바람직하게는 1급 아미노, 다이메틸아미노 및 다이에틸아미노, 특히 다이메틸아미노를 형성한다.
용어 "사이클로알킬"은 탄소수 3 내지 10, 바람직하게는 3 내지 7, 더 바람직하게는 3 내지 6의 일가 카보사이클릭 라디칼을 지칭하며, 그 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이 있다.
용어 "플루오로-사이클로알킬"은 앞서 정의된 바와 같은 사이클로알킬 기이고, 이는 불소, 바람직하게는 1 내지 4개의 불소로 일치환 또는 다치환된다. 플루오로-사이클로알킬의 예로는 예컨대 2-플루오로사이클로프로필, 2,2-다이플루오로사이클로프로필, 2,2,3,3-테트라플루오로사이클로프로필, 3-플루오로사이클로부틸, 3,3-다이플루오로사이클로부틸 또는 3,3-다이플루오로사이클로펜틸이 있다.
용어 "알콕시"는 R'-O 기(여기에서, R'은 알킬이다)를 지칭한다. 용어 "저급-알콕시"는 R'-O 기(여기에서, R'은 저급-알킬이다)를 지칭한다.
용어 "플루오로-저급-알콕시"는 R"-O 기(여기에서, R"은 플루오로-저급-알킬이다)를 지칭한다. 플루오로-저급-알콕시 기의 예로는 예컨대 CFH2-O, CF2H-O, CF3-O, CF3CH2-O, CF3(CH2)2-O, (CF3)2CH-O 및 CF2H-CF2-O가 있다.
용어 "아릴"은, 단독으로 또는 조합하여, 페닐 또는 나프틸 기, 바람직하게 페닐 기를 의미하되, 이들은 다르게 구체적으로 언급되지 않는 한, 임의적으로 할로겐, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알콕시, 사이클로알킬, 카복시, 하이드록시, 아미노, NO2, 카복시-저급-알킬, 저급-알콕시-카본일, 저급-알콕시-카본일-저급-알킬, H2NC(O), (H, 저급-알킬)NC(O), (저급-알킬)2NC(O), H2NC(O)-저급-알킬, (H, 저급-알킬)NC(O)-저급-알킬, (저급-알킬)2NC(O)-저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, H2N-저급-알킬, (H, 저급-알킬)N-저급-알킬, (저급-알킬)2N-저급-알킬, 저급-알킬-SO2, 저급-알킬-SO2O, 저급-알킬-SO2-NH, 저급-알킬-SO2-N(저급-알킬), H2NSO2, (H, 저급-알킬)NSO2, (저급-알킬)2NSO2, 사이아노, 사이클로알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 저급-알켄일, 저급-알킨일, 페닐, 페닐옥시 및 다이옥소-저급-알킬렌(즉 벤조다이옥실 기를 형성함)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 바람직한 치환기는 예컨대 할로겐, 하이드록시, 저급-알킬, 저급-알콕시 및 플루오로-저급-알킬이다. 더욱이, 아릴 기는 이후 명세서 및 청구의 범위에서 기재되는 바와 같이 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 포함할 수 있는 방향족 5원 또는 6원 모노사이클릭 고리 또는 9원 또는 10원 바이사이클릭 고리를 지칭하며, 그 예로는 퓨릴, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 티엔일, 아이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 1,2,3-티아다이아졸릴, 벤조이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조아이소티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조아이속사졸릴 및 퀴놀린일이 있다. 바람직한 헤테로아릴 기는 피리딘일, 옥사졸릴 및 트라이아졸릴, 특히 피리딘일이다. 헤테로아릴 기는 용어 "아릴"에 관하여 전술된 바와 같은 치환 패턴을 가질 수 있다. 더욱이, 헤테로아릴 기는 이하 명세서 및 청구의 범위에 기재되는 바와 같이 치환될 수 있다.
용어 "약학적으로 허용가능한 에스터"는 카복시 기가 에스터로 전환된 화학식 I의 화합물의 유도체를 포함한다. 저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 아미노-저급-알킬, 모노- 또는 다이-저급-알킬-아미노-저급-알킬, 모폴리노-저급-알킬, 피롤리디노-저급-알킬, 피페리디노-저급-알킬, 피페라지노-저급-알킬, 저급-알킬-피페라지노-저급-알킬 및 아르알킬 에스터가 적합한 에스터의 예이다. 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 벤질 에스터가 바람직한 에스터이다. 메틸 및 에틸 에스터가 특히 바람직하다. 게다가, 용어 "약학적으로 허용가능한 에스터"는, 하이드록시 기가 무기 또는 유기 산들(예컨대 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메테인설폰산, p-톨루엔설폰산 등)과의 상응하는 에스터로 전환된 화학식 I의 화합물을 포함하며, 이는 생명체에 대해 독성을 갖지 않는다.
화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 형성할 수 있다. 이러한 약학적으로 허용가능한 염은 염산, 황산, 아황산 또는 인산과 같은 생리학적으로 상용적인 무기 산; 또는 메테인설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 락트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 퓨마르산, 말레산, 타르타르산, 석신산 또는 살리실산과 같은 유기 산과의 화학식 I의 화합물의 염이다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 이러한 염을 지칭한다. 화학식 I의 화합물은 또한 염기와의 염을 형성할 수 있다. 이러한 염들의 예는 알칼리, 알칼리토 및 암모늄 염들, 예컨대 Na-, K-, Ca- 및 트라이메틸암모늄-염이다. 또한, 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 이러한 염을 지칭한다. 산의 부가에 의해 수득된 염이 바람직하다.
상세하게는, 본 발명의 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112009058106115-pct00002
상기 식에서,
X1은 N 또는 C(R6)이고;
X2는 N 또는 C(R7)이고;
X3은 N 또는 C(R8)이고;
이때 X1, X2 및 X3중 하나 이상은 N이고;
Y는 단일 결합, O, N(R9)C(O), C(O)NR9, N(R9)C(O)O, OC(O)NR9, N(R9)C(O)NR10, N(R9)SO2 또는 SO2N(R9)이고;
Z는 단일 결합이거나, 또는 n이 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이면, Z는 또한 O일 수 있고;
R1, R2, R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, 플루오로, 저급-알킬 또는 플루오로-저급-알킬이거나, 또는 R1 및 R2는 함께 결합되어서 이들이 부착되는 탄소원자와 함께 고리를 형성하고 -R1-R2-는 -(CH2)2-6-이거나, 또는 R3 및 R4는 함께 결합되어서 이들이 부착되는 탄소원자와 함께 고리를 형성하고 -R3-R4-는 -(CH2)2-6-이고;
R5는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 아릴 또는 헤테로아릴은 임의적으로 할로겐, 저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시, 사이클로알킬, 플루오로-사이클로알킬, 사이클로알킬-옥시, C(O)OH, 저급-알콕시-C(O), NH2C(O), N(H,저급-알킬)C(O), N(저급-알킬)2C(O), OH, 저급-알킬-C(O)O, NH2, N(H,저급-알킬), N(저급-알킬)2, 저급-알킬-C(O)NH, 저급-알킬-C(O)N(저급-알킬), NH2SO2, N(H,저급-알킬)SO2, N(저급-알킬)2SO2, 저급-알킬-SO2-NH, 저급-알킬-SO2-N(저급-알킬), 사이아노 및 페닐(이는 임의적으로 할로겐, 저급-알킬, 저급-알콕시 및 플루오로-저급-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
R6은 수소, 할로겐, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알콕시 또는 사이클로알킬이고;
R7은 수소, 할로겐, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알콕시 또는 사이클로알킬이고;
R8은 수소, 할로겐, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알콕시 또는 사이클로알킬이고;
R9 및 R10은 서로 독립적으로 수소, 저급-알킬 또는 플루오로-저급-알킬이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
이때 m + n은 1 이상이되, 단, X1이 CH이고 X2가 CH이고 X3이 N인 경우, m + n은 1이 아니다.
화학식 I의 화합물은 개별적으로 바람직하고, 그의 생리학적으로 허용가능한 염들이 개별적으로 바람직하고, 이들의 약학적으로 허용가능한 에스터가 개별적으로 바람직하며, 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭성 C 원자들을 가질 수 있으며, 따라서 거울상이성질체 혼합물, 부분입체이성질체 혼합물 또는 광학적으로 순수한 화합물들로서 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 바람직한 화학식 I의 화합물은 X1, X2 및 X3중 단 하나만이 N인 화합물이다. 또한, X3이 N인 것이 바람직하다. 또한, X2가 C(R7)이고, R7이 상기 정의된 바와 같은 것이 바람직하다.
Y가 단일 결합, O, N(R9)C(O), N(R9)C(O)O 또는 N(R9)SO2이고, R9는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 바람직하게는, Y는 O 또는 N(R9)C(O)O이고, R9는 상기 정의된 바와 같다. 더욱이, Z는 단일 결합인 것이 바람직하다. Y 및 Z 각각에 대해 앞서 제시된 각각의 기들은 개별적으로 바람직한 실시양태를 구성한다. 기 "Y"는 이들의 좌편에서 (CR1R2)m 잔기에 결합하고, 이들의 우편에서 (CR3R4)n 잔기에 결합한다.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태는 R1, R2, R3 및 R4가 수소인 화학식 I의 화합물에 관련된다.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태에서, R5는 페닐 또는 나프틸이고, 상기 페닐 또는 나프틸은 임의적으로 할로겐, 저급-알킬 및 저급-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 바람직하게는, R5는 임의적으로 1 내지 2개의 할로겐으로 치환된 페닐이다. 보다 바람직하게는, R5는 페닐, 3-클로로-페닐, 2,5-다이플루오로-페닐 또는 3-클로로-4-플루오로-페닐이다.
상기 정의된 다른 바람직한 화합물은, R6이 수소인 것들이다. 바람직하게는, R7은 수소, 할로겐 또는 저급-알킬이다. R7이 수소 또는 할로겐인 것이 보다 바람직하다. 보다 바람직하게는, R7은 수소 또는 클로로이다. 또한, R8이 수소인 것이 바람직하다. 또한, R9 및 R10이 수소인 화합물이 바람직하다.
m이 1, 2 또는 3인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, m은 1이다. 더욱이, n이 0, 1, 2 또는 3인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, n은 1 또는 2이다. m 및 n 각각에 대해 앞서 제시된 개별 값들 각각은 개별적으로, 또한 임의의 다른 바람직한 실시양태들과 조합하여 본 발명의 바람직한 실시양태를 구성한다,
특히, 바람직한 화합물로는 실시예에서 개별 화합물로서 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 에스터로서 기재된 화학식 I의 화합물이 있다. 바람직한 치환기는 이하 제시된 특정 실시예의 것들이다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 것들이다:
2-(4-페닐-부틸)-3H-피리미도[4,5-d]피리미딘-4-온,
2-[2-(2,5-다이플루오로-페닐)-에톡시메틸]-3H-프테리딘-4-온,
2-[2-(3-플루오로-페닐)-에톡시메틸]-3H-피리미도[4,5-d]피리미딘-4-온,
2-(2-m-톨일-에톡시메틸)-3H-피리미도[4,5-d]피리미딘-4-온,
2-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-에톡시메틸]-3H-프테리딘-4-온,
3-클로로-7-[2-(3-클로로-페닐)-에톡시메틸]-6H-피리미도[4,5-c]피리다진-5-온,
7-[2-(3-클로로-페닐)-에톡시메틸]-6H-피리미도[4,5-c]피리다진-5-온,
7-[2-(3-클로로-페닐)-에톡시메틸]-6H-피리미도[5,4-e][1,2,4]트라이아진-5-온,
2-(2-나프탈렌-2-일-에톡시메틸)-3H-프테리딘-4-온,
(4-옥소-3,4-다이하이드로-프테리딘-2-일메틸)-카밤산 벤질 에스터,
7-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-에톡시메틸]-6H-피리미도[4,5-c]피리다진-5-온,
7-(2-나프탈렌-2-일-에톡시메틸)-6H-피리미도[4,5-c]피리다진-5-온,
7-(3-페닐-프로필)-6H-피리미도[4,5-c]피리다진-5-온,
7-(2-벤질옥시-에틸)-6H-피리미도[4,5-c]피리다진-5-온,
7-[2-(2-플루오로-페닐)-에톡시메틸]-6H-피리미도[4,5-c]피리다진-5-온,
7-(3-메톡시-페녹시메틸)-6H-피리미도[4,5-c]피리다진-5-온,
N-(5-옥소-5,6-다이하이드로-피리미도[4,5-c]피리다진-7-일메틸)-3-페닐-프로피온아마이드,
(5-옥소-5,6-다이하이드로-피리미도[4,5-c]피리다진-7-일메틸)-카밤산 벤질 에스터,
4-메틸-N-[2-(5-옥소-5,6-다이하이드로-피리미도[4,5-c]피리다진-7-일)-에틸]-벤젠설폰아마이드,
N-(4-옥소-3,4-다이하이드로-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-일메틸)-3-페닐-프로피온아마이드,
[2-(4-옥소-3,4-다이하이드로-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-일)-에틸]-카밤산 벤질 에스터,
2-페닐-에테인설폰산 (4-옥소-3,4-다이하이드로-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-일메틸)-아마이드,
2-[2-(3-클로로-페닐)-에틸]-3H-프테리딘-4-온,
2-(3-플루오로-페닐)-N-(4-옥소-3,4-다이하이드로-프테리딘-2-일메틸)-아세트아마이드,
4-메틸-N-[2-(4-옥소-3,4-다이하이드로-프테리딘-2-일)-에틸]-벤젠설폰아마이드,
N-(4-옥소-3,4-다이하이드로-프테리딘-2-일메틸)-3-페닐-프로피온아마이드, 및
2-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-에톡시메틸]-6-에틸-3H-프테리딘-4-온,
및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 이하 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 것들이다:
2-(4-페닐-부틸)-3H-피리미도[4,5-d]피리미딘-4-온,
2-[2-(2,5-다이플루오로-페닐)-에톡시메틸]-3H-프테리딘-4-온,
2-[2-(3-플루오로-페닐)-에톡시메틸]-3H-피리미도[4,5-d]피리미딘-4-온,
2-(2-m-톨일-에톡시메틸)-3H-피리미도[4,5-d]피리미딘-4-온,
2-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-에톡시메틸]-3H-프테리딘-4-온,
3-클로로-7-[2-(3-클로로-페닐)-에톡시메틸]-6H-피리미도[4,5-c]피리다진-5-온,
7-[2-(3-클로로-페닐)-에톡시메틸]-6H-피리미도[4,5-c]피리다진-5-온,
7-[2-(3-클로로-페닐)-에톡시메틸]-6H-피리미도[5,4-e][1,2,4]트라이아진-5-온,
2-(2-나프탈렌-2-일-에톡시메틸)-3H-프테리딘-4-온,
(4-옥소-3,4-다이하이드로-프테리딘-2-일메틸)-카밤산 벤질 에스터,
7-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-에톡시메틸]-6H-피리미도[4,5-c]피리다진-5-온, 및
7-(2-나프탈렌-2-일-에톡시메틸)-6H-피리미도[4,5-c]피리다진-5-온,
및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터.
다른 바람직한 화합물은 이하 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 것들이다:
2-[2-(2,5-다이플루오로-페닐)-에톡시메틸]-3H-프테리딘-4-온,
3-클로로-7-[2-(3-클로로-페닐)-에톡시메틸]-6H-피리미도[4,5-c]피리다진-5-온,
7-[2-(3-클로로-페닐)-에톡시메틸]-6H-피리미도[4,5-c]피리다진-5-온,
(4-옥소-3,4-다이하이드로-프테리딘-2-일메틸)-카밤산 벤질 에스터, 및
7-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-에톡시메틸]-6H-피리미도[4,5-c]피리다진-5-온,
및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터.
다른 특히 바람직한 화합물은 이하 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 것들이다:
7-(3-페닐-프로필)-6H-피리미도[4,5-c]피리다진-5-온,
7-(2-벤질옥시-에틸)-6H-피리미도[4,5-c]피리다진-5-온,
7-[2-(2-플루오로-페닐)-에톡시메틸]-6H-피리미도[4,5-c]피리다진-5-온,
(5-옥소-5,6-다이하이드로-피리미도[4,5-c]피리다진-7-일메틸)-카밤산 벤질 에스터,
N-(4-옥소-3,4-다이하이드로-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-일메틸)-3-페닐-프로피온아마이드,
2-페닐-에테인설폰산 (4-옥소-3,4-다이하이드로-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-일메틸)-아마이드,
7-[2-(2,5-다이플루오로-페닐)-에톡시메틸]-5-메틸렌-5,6-다이하이드로-피리미도[4,5-c]피리다진, 및
2-[2-(3-클로로-페닐)-에톡시메틸]-3H-프테리딘-4-온,
및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터.
다른 특히 바람직한 화합물은 이하 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 것들이다:
(5-옥소-5,6-다이하이드로-피리미도[4,5-c]피리다진-7-일메틸)-카밤산 벤질 에스터,
7-[2-(2,5-다이플루오로-페닐)-에톡시메틸]-5-메틸렌-5,6-다이하이드로-피리미도[4,5-c]피리다진, 및
2-[2-(3-클로로-페닐)-에톡시메틸]-3H-프테리딘-4-온,
및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 작용기에서 유도체화되어서, 생체 내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있음이 이해될 것이다.
또한 본 발명은, 하기 화학식 II의 화합물을 분자내 축합(intramolecular condensation)을 통해 화학식 I의 화합물로 전환시키는 것을 포함하는, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
Figure 112009058106115-pct00003
상기 식에서,
R은 F 또는 Cl이고,
R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, X3, Y, Z, m 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
분자내 축합을 통한 화학식 II의 화합물의 화학식 I의 화합물로의 전환은, 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법에 의해, 예컨대 환류까지의 승온에서, 용매 예컨대 DMSO 또는 DMF 중에서, 염기 예컨대 칼륨 tert-부틸레이트 또는 탄산 칼륨으로써 처리하여 화학식 I의 화합물을 수득함으로써, 편리하게 실시될 수 있다. 다르게는, R = F의 경우, 아자 2-플루오로-3-피리딘 카복실산 및 아미딘 H2NC(NH)(CR1R2)mY(CR3R4)nZR5로부터 출발하는 최종 생성물(I)로의 고리화는 주변 온도 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 용매 예컨대 아세토나이트릴 중에서 상기 두 개의 출발 물질 모두를 예컨대 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민과 같은 염기로써 처리함에 의해 아실아미딘(II)의 단리 없이 성취될 수 있다.
또한, 본 발명은, 상기 기재된 바와 같은 방법에 의해 제조되는, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물은 반응식 A 내지 C에 개략적으로 설명된 바와 같이, 하기 실시예에서 제시된 방법에 의해 또는 유사 방법들에 의해 제조될 수 있다. 다르게 기재되지 않는다면, R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, X3, Y, Z, m 및 n은 상기 기재된 바와 같다. 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 기재되어 있거나, 또는 당해 분야에 잘 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 일부 경우, 합성에는 출발 물질로서 카복실산이 요구되며, 이는 반응식 D 내지 G에 개략 적으로 설명된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112009058106115-pct00004
알킬 측쇄를 갖는 아자 3H-피리도[2,3-d]피리미딘-4-온(Ia)(m = 1 내지 3이거나, 또는 m = 0 및 Y = 단일 결합인 경우이고; X1, X2 및 X3은 상기 기재된 바와 같다)은 몇몇 방법에 의해 제조될 수 있다. 한 방법이 반응식 A에 개략적으로 설 명된다. 출발 물질 (II) 또는 (III)은 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 기재되어 있거나, 또는 당해 분야의 숙련자에게 잘 공지된 방법들에 의해 제조될 수 있다. 아미노-카복실산 아마이드(IV)는, 화합물(II)로부터 가수분해 단계에 의해, 예컨대 승온에서 적합한 용매(예컨대, 물, 메탄올 또는 에탄올) 중의 하이드록사이드 이온의 공급원(예컨대, 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨) 및 촉매(예컨대, H2O2,)를 사용하여 제조될 수 있다(단계 a). 다르게는, 아미노-카복실산 아마이드(IV)는, 상응하는 아미노-카복실산(III)으로부터, 용매(예컨대, 톨루엔 또는 CH2Cl2) 중의 티오닐클로라이드 또는 옥살릴클로라이드를 사용하여 바람직하게는 환류 조건 하에서 상응하는 산 클로라이드로 전환시키고, 후속적으로 상기 산 클로라이드를 용매(예컨대, THF) 중에서 NH4OH로 처리함으로써 제조될 수 있다(단계 b). 그 다음, 아미노-카복실산 아마이드(IV)는 적합하게 활성화된 카복실산(예컨대, 카복실산 클로라이드, 브로마이드 또는 카복실산 무수물)과 적합한 용매(예컨대, THF, DMF 또는 CH2Cl2) 중에서 임의적으로 염기(예컨대, 피리딘, DMAP, 후에니그 염기(Huenig's base), 트라이에틸아민, Na2CO3 또는 암모늄 하이드록사이드)의 존재 하에서 반응되어서 화합물(V)을 수득할 수 있으며, 이는 정제 단계, 예컨대 컬럼 크로마토그래피를 비롯한 통상적인 후처리 후에 단리될 수 있다(단계 c). 활성화된 카복실산은 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 기재되어 있거나, 또는 당해 분야의 숙련자에게 잘 공지된 방법들에 의해 제조될 수 있다(예컨대, RCOCl: 1. RCO2H, CH2Cl2, (ClCO)2, DMF, rt; 또는 2. RCO2H, 티오닐 클로라이드, 환류, R = (CR1R2)mX(CR3R4)nZR5). 최종 단계 d에서, 분자내 축합은 화합물(V)을 사용하여 예컨대 환류까지의 승온에서 용매(예컨대, 에탄올, 메탄올, 물 또는 이들의 혼합물) 중의 염기(예컨대, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 또는 탄산 세슘 또는 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨)를 사용하는 염기성 조건 하에서 실시되어서 아자 3H-피리도[2,3-d]피리미딘-4-온(Ia)을 수득할 수 있다(단계 d). 다르게는, 환류까지의 승온에서 용매(예컨대, 톨루엔) 중의 p 톨루엔 설폰산의 존재 하에서의 산성 고리화가 사용될 수 있다(단계 e).
에터 측쇄를 갖는 아자 3H-피리도[2,3-d]피리미딘-4-온(Ib)(m ≠ 0 및 Y = O이고; X1, X2 및 X3는 상기 기재된 바와 같다)은, 아미노-카복실산 아마이드(IV)를 카복실산 에스터(VI)(R은 예컨대 Me, Et, Bn 또는 예컨대 문헌 ["Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.]에 기재된 또 다른 적합한 보호기이다)와 염기의 존재 하에서 반응시킴으로써, 예컨대 메틸 에스터(VI)(R = Me)를 THF 중의 LiHMDS(리튬 헥사메틸다이실라자이드)로 주변 온도에서 처리함으로써 제조될 수 있다(단계 f). 에스터(VI)는 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 기재되어 있거나, 반응식들 D) 내지 G)에 기재된 방법들에 의해 제조될 수 있거나(예컨대 당해 분야에 공지된 방법들에 의한 반응식 D)에서 카복실산(III) 또는 반응식 E)에서 카복실산(V)의 에스터화를 통해, 반응식 F)에서 화합물(IV) 또는 반응식 G)에서 화합물(III)) 또는 당해 분야의 숙련자에게 잘 공지된 방법들에 의해 제조될 수 있다. 아민 측쇄를 갖는 아자 3H-피리도[2,3-d]피리미딘-4-온(Ib)(m ≠ 0 및 Y = NH이고; X1, X2 및 X3는 상기 기재된 바와 같다)은, 에터 측쇄를 갖는 아자 3H-피리도[2,3-d]피리미딘-4-온(Ib)(m ≠ 0 및 Y = O이고; X1, X2 및 X3는 상기 기재된 바와 같다)과 유사하게 제조될 수 있다. Y가 NH인 화합물(Ib)을 합성하기 위해, Y가 NPG(PG = 보호기)인 카복실 에스터(VI)가 고리화 단계 f에서 사용되어야 한다. 보호기는 아자 피리도 피리미딘온 형성 후에 제거되어 최종 생성물(Ib)을 형성할 수 있다(아민의 보호 및 탈보호 방법은 당업자에게 공지되어 있고, 예컨대 문헌 [Protective Groups in Organic Chemistry by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.]에 기재되어 있다).
보호된 아민(VIII)(m ≠ 0, R9는 H 또는 보호기를 제외한 상기 기재된 바와 같은 잔기이다)은 아미노-카복실산 아마이드(IV) 및 카복실산 에스터(VII)로부터 화합물(Ib)과 매우 유사하게 제조될 수 있다(단계 g). 다르게는, 유사한 산 클로라이드 ClC(O)(CR1R2)mN(R9)PG는 단계 c) 내지 e)에 기재된 바와 같이 아미노-카복실산 아마이드(IV)와 반응되어 화합물(VIII)을 형성할 수 있다. 아민 보호기(들)를 제거하여 아민(IX)(R9는 상기 기재된 바와 같다)을 수득한다(단계 h). 아민을 보호 및 탈보호하기 위한 방법들은 당해 분야의 숙련자에게 잘 공지되어 있으며, 문헌, 예컨대 ["Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.]에 기재되어 있다. 예를 들면, 프탈릴 글라이실 클로라이드는 아미노-카복실산 아마이드(IV)와 용매(예: 다이클로로메테인) 중의 염기(예: 피리딘)의 존재 하에서 바람직하게는 0℃ 내지 주변 온도의 온도에서 반응된 후, 후속적으로 승온에서 용매(예: DMF) 중에서 염기(예: 에틸-다이아이소프로필-아민)의 존재 하에서 처리되어서, R9 및 PG를 갖는 고리화 생성물(VIII)을 수득함과 동시에 프탈이미드를 형성할 수 있다. 프탈로일 보호기의 제거는 예컨대 하이드라진으로 용매(예: 에탄올) 중에서 바람직하게는 승온에서 처리되어서 1급 아민(IX)(R9= H)을 형성함으로써 달성될 수 있다. 에스터(VII) 및 상응하는 산 클로라이드 ClC(O)(CR1R2)mN(R9)PG는 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 기재되어 있거나, 또는 당해 분야의 숙련자에게 잘 공지된 방법들에 의해 제조될 수 있다. 아민(IX)은 적합하게 활성화된 카복실산(X)과 축합되어 최종 생성물(Ic)(m ≠ 0)을 형성할 수 있다(단계 i). 활성화된 카복실산은 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 기재되어 있거나, 또는 당해 분야의 숙련자에게 잘 공지된 방법들에 의해 제조될 수 있다(예컨대, 카복실산 클로라이드: 1. 카복실산, CH2Cl2, (ClCO)2, DMF, rt; 또는 2. 카복실산, 티오닐 클로라이드, 환류). 다르게는, 카복실산(X)은 동일 반응계에서 예컨대 용매(예컨대, 다이클로로메테인, DMF, DMA 또는 다이옥세인) 중에서 염기(예컨대, 에틸-다이아이소프로필-아민, 트라이에틸아민, N-메틸모폴린)의 존재 하에서 임의적으로 4-다이메틸아미노-피리딘 또는 HOBt(1-하이드록시벤조-트 라이아졸)의 존재 하에서 0℃ 내지 주변 온도에서 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드-하이드로클로라이드, TBTU(O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트) 또는 BOP(벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트)를 사용하여 활성화되고 최종 생성물(Ic)로 변형될 수 있다. 설폰산 클로라이드(XI)를 사용하는 아민(IX)의 축합으로 인해 최종 생성물(Id)(m ≠ 0)이 수득된다(단계 j). 설폰 아마이드 형성은 문헌에 기재된 방법들에 따라, 예컨대 아민(IX)을 설폰산 클로라이드(XI)와 용매(예: 다이클로로메테인) 중의 염기(예: 에틸-다이아이소프로필-아민)의 존재 하에서 바람직하게는 0℃ 내지 주변 온도에서 반응함으로써 실시될 수 있다. 설폰산 클로라이드는 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 기재되어 있거나, 또는 당해 분야의 숙련자에게 잘 공지된 방법들에 의해 제조될 수 있다. 다르게는, 아민(IX)은 반응식 B의 단계 g에 기재된 바와 같이 아이소사이아나이드와 반응되어 최종 생성물(I)(X = NHC(O)NH)을 형성시킬 수 있거나, 또는 반응식 B의 단계 h에 기재된 바와 같이 클로로폼에이트와 반응되어 최종 생성물(I)(X = NHC(O)O)을 형성시킬 수 있다.
화합물(V), 에스터(VI), 에스터(VII), 카복실산(X) 또는 설폰산 클로라이드(XI)를 형성하는데 사용되는 출발 물질, 화학식(IV)의 화합물, 활성화된 카복실산 중 하나가 하나 이상의 반응 단계들의 반응 조건 하에서 반응성이거나 또는 적합하지 않은 하나 이상의 작용기를 함유한다면, 적절한 보호기(PG)(예컨대 문헌 ["Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.]에 기재된 바와 같음)는 당해 분야에 공지된 방법을 적용하는 중요한 단계 전에 도입될 수 있다. 이러한 보호기들은 문헌에 기재된 표준 방법들을 사용하여 합성의 후반부에서 제거될 수 있다.
화합물(V)을 형성하는데 사용되는 화합물(IV), 에스터(VI), 에스터(VII), 카복실산(X), 설폰산 클로라이드(XI) 및/또는 활성화된 카복실산이 키랄 중심을 함유한다면, 아자 피리도 피리미딘온(Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)는 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체들의 혼합물로서 수득될 수 있으며, 이들은 당해 분야에 공지된 방법들, 예컨대 (키랄) HPLC 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다. 라세미체 화합물은 예컨대 광학적으로 순수한 산들을 사용하는 결정화에 의해, 또는 키랄 흡착제(adsorbens) 또는 키랄 용리제 모두를 사용하는 특정 크로마토그래피 방법들에 의한 안티포드(antipode)의 분리에 의해 부분입체이성질체 염을 통해 이들의 안티포드로 분리될 수 있다.
Figure 112009058106115-pct00005
출발 물질로서 아미노-나이트릴(II)을 사용하여 아자 2-알킬-3H-피리도[2,3-d]피리미딘-4-온(I)(m = 1 내지 3이거나, m = 0 및 Y = 단일 결합인 경우이고; X1, X2 및 X3은 상기 기재된 바와 같다)을 수득하는 다른 방법이 반응식 B에 개략적으로 설명된다: 화합물(II)은 적합하게 활성화된 카복실산, 예컨대 카복실산 클로라이드, 브로마이드 또는 카복실산 무수물과 적합한 용매(예컨대, THF, DMF 또는 CH2Cl2) 중에서 임의적으로 염기(예컨대, 피리딘, DMAP, 후에니그 염기, 트라이에틸아민, Na2CO3 또는 암모늄 하이드록사이드)의 존재 하에서 반응되어서, 통상적인 후처리 및 정제 후 N-아실화된 아미노-나이트릴(III)을 수득한다(단계 a). 일부 경우, 상응하는 N,N-다이아실화된 화합물(IV)이 또한 단리될 수 있다. 아자 2-알킬-3H-피리도[2,3-d]피리미딘-4-온(I)은 화합물(III)로부터 후속적 분자내 축합을 사용하는 나이트릴 작용기의 가수분해에 의해 수득될 수 있다(단계 b). 이 반응은 화합물(III)을 승온에서 적합한 용매(예컨대, 물, 메탄올 또는 에탄올) 중의 하이드록사이드 이온들의 공급원(예: 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨 또는 탄산 칼륨) 및 촉매(예: H2O2)으로 처리함으로써 실시될 수 있다. 화합물(IV)은 예컨대 문헌에 기재된 바와 같이 수성 탄산 칼슘을 사용함으로써 모노아실화된 피리딘(III)으로 전환될 수 있다(예컨대 아바카(B. Abarca) 등의 문헌 [Tetrahedron 1989, 45, 7041-7048] 참조)(단계 c). 다르게는, 아자 2-알킬-3H-피리도[2,3-d]피리미딘-4-온(I)은 화합물(IV)로부터 원 포트 방식(one pot sequence)으로서 선택적 단일-가수분해에 의해 이어서 승온에서 적합한 용매(예컨대, 물, 메탄올 또는 에탄올) 중에서 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨 또는 탄산 칼륨, 및 촉매, 예컨대 H2O2를 사 용하는 후속적 분자 내 고리화를 이용하는 나이트릴 작용기의 가수분해에 의해 제조될 수 있다(단계 d).
화합물(V) 또는 화합물(VI)이 고리화 후에 단리되는 경우, 화합물은 임의적으로는 합성의 적절한 시점에서 제거될 수 있는 하나 이상의 보호기를 사용하여 추가로 개질될 수 있다(단계 e 내지 k). 유도체(V)의 추가 개질화는 아민 잔기를 탈보호하여 아미노 유도체(VII)를 수득하는 것을 포함한다. 보호기는 보호기의 성질에 따라 다른 반응 조건 하에 제거된다(단계 e). 예컨대, 벤질 카밤에이트는 산성 조건 하에서 제거될 수 있다. 예를 들면, HBr/AcOH로 처리하여 염으로서 아민(VII)을 제공할 수 있으며, 이는 추가 개질화를 위한 빌딩 블록으로서 작용할 수 있다. BOC 보호기의 경우, 분할은 CH2Cl2 중에서 TFA로 처리함으로써 달성될 수 있다. 화합물(VII)은 적합하게 활성화된 카복실산, 예컨대 활성화제(예: EDCI)에 의해 동일 반응계에서 활성화된 카복실산을 사용하여 임의적으로 HOBt 및 염기(예컨대, NMM, DMF, DMA 또는 다이옥세인 중의 후에니그 염기, NEt3, CH2Cl2)의 존재 하에서 아자 3H-피리도[2,3-d]피리미딘-4-온(Ia)으로 변형되며, 이는 반응 혼합물로부터 통상적인 후처리에 의해 수득될 수 있다(단계 f). 유사하게, 아자 3H-피리도[2,3-d]피리미딘-4-온(Ib)은 환류 조건까지의 주변 온도에서 화합물(VII)을 용매(예컨대, 피리딘, 다이클로로메테인) 중에서 아이소사이아나이드와 반응시킨 후(단계 g), 통상적인 후처리 및 정제에 의해 수득될 수 있다. 아자 3H-피리도[2,3-d]피리미딘-4-온(Ic)은 화합물(VII)로부터(단계 h) 용매(예: 다이클로로메테인) 중 의 클로로폼에이트 및 염기(예: 트라이에틸아민, NMM 또는 후에니그 염기)로 처리한 후, 통상적인 후처리 및 정제에 의해 수득될 수 있다. 다르게는, 아민(VII)은 반응식 A의 단계 j에 기재된 바와 같이 설폰산 클로라이드 ClSO2(CR3R4)nZR5과 축합되어서 아자 3H-피리도[2,3-d]피리미딘-4-온(I)(Y = N(R9)SO2)을 수득할 수 있다. 설폰산 클로라이드 ClSO2(CR3R4)nZR5는 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 기재되어 있거나, 또는 당해 분야의 숙련자에게 잘 공지된 방법들에 의해 제조될 수 있다. 설폰 아마이드 형성은 문헌에 기재된 방법들에 따라 실시될 수 있다. 예를 들면, 아민(VII)을 설폰산 클로라이드 ClSO2(CR3R4)nZR5와 용매(예: 다이클로로메테인) 중의 염기(예: 에틸-다이아이소프로필-아민)의 존재 하에서 바람직하게는 0℃ 내지 주변 온도에서 반응시킬 수 있다. 2-치환기가 유도체(VI)에서와 같이 종결 아세틸렌 모티프(motif)로 적절하게 작용화된다면, 소노가쉬라 반응(Sonogashira reaction)은, 문헌에 공지된 절차들에 따라, 할로겐화된 방향족 반응물, 예컨대 요오도아렌, 브로모아렌 또는 클로로아렌) 또는 방향족 트라이플레이트를 사용하여 실시될 수 있다(단계 i). 소노가쉬라 반응의 조건들은 팔라듐 촉매 및 구리 촉매(예: Pd(PPh3)4/CuI 또는 Pd(OAc)2/CuI 또는 PdCl2(PPh3)2/CuI) 및 염기(예컨대, 트라이에틸아민 또는 피페리딘과 같은 아민)(용매로서 작용할 수도 있다)을 포함할 수 있다. 다르게는, 용매(예: THF)가 사용될 수 있다. 통상적인 후처리 및 정제 후, 아세틸렌계 화합물(VIII)이 수득된다. 이는 추가로 변형될 수 있다(단계 k). 즉, 용매(예: 에탄올) 중에서 수소의 분위기 하에서 촉매, 예컨대 목탄 상의 팔라듐과의 아세틸렌성 결합을 환원시켜 아자 3H-피리도[2,3-d]피리미딘-4-온(Id)을 수득한다.
출발 물질, 화학식(II)의 화합물, 또는 단계들(g, h, f 또는 i)에 도입된 치환기 중 하나가 적합하지 않거나 반응 조건 하에 반응성인 하나 이상의 작용기를 함유한다면, 적절한 보호기(PG)(예컨대 문헌 ["Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.]에 기재된 바와 같음)는 당해 분야에 공지된 방법들을 적용하는 중요한 단계 전에 도입될 수 있다. 이러한 보호기는 문헌에 기재된 표준 방법들을 사용하여 합성의 후반부에 제거될 수 있다.
화합물(III) 또는 (IV) 및/또는 단계들(g, h, f 또는 i)에 도입된 치환기가 키랄 중심을 함유한다면, 아자 피리도 피리미딘온(I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)는 부분입체이성질체들 또는 거울상이성질체들의 혼합물로서 수득될 수 있으며, 이는 당해 분야에 잘 공지된 방법들, 예컨대 (키랄) HPLC 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다. 라세미체 화합물은 예컨대 광학적으로 순수한 산들을 사용하는 결정화에 의해, 또는 키랄 흡착제 또는 키랄 용리제 모두를 사용하는 특정 크로마토그래피 방법들에 의한 안티포드의 분리에 의해 부분입체이성질체 염을 통해 이들의 안티포드로 분리될 수 있다.
Figure 112009058106115-pct00006
아자 3H-피리도[2,3-d]피리미딘-4-온(I)(m = 1 내지 3이거나, m = 0 및 Y = 단일 결합인 경우이고; X1, X2 및 X3은 상기 기재된 바와 같다)은 플루오로-카복실산(II)(R' = H, R = F) 또는 클로로-카복실산(II)(R' = H, R = Cl)으로부터 출발하여 반응식 C에 개략적으로 설명된 바와 같이 합성될 수 있으며; 카복실산(II)은, 적합한 활성화 후, 당해 분야의 숙련자에게 잘 공지된 반응 조건 하에서 아미딘(III) 또는 상응하는 아미딘 염과 축합되어 아실아미딘(IV)을 수득할 수 있다(단계 a). 활성화된 카복실산이 예컨대 카복실산 클로라이드, 브로마이드 또는 카복실산 무수물이면, 반응은 용매(예: 다이클로로메테인) 중에서 임의적으로 염기(예컨대, 트라이에틸아민, 에틸-다이아이소프로필-아민 또는 N-에틸모폴린)의 존재 하에서 0℃ 내지 주변 온도에서 실시될 수 있다. 활성화된 카복실산은 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 기재되어 있거나, 또는 당해 분야의 숙련자에게 잘 공지된 방법들에 의해 제조될 수 있다(예컨대 카복실산 클로라이드: 1. 카복실산, CH2Cl2, (ClCO)2, DMF, rt; 또는 2. 카복실산, 티오닐 클로라이드, 환류). 다르게는, 카복실산(II)은 예컨대 용매(예컨대, 다이클로로메테인, DMF, DMA 또는 다이옥세인) 중의 염기(예컨대, 에틸-다이아이소프로필-아민, 트라이에틸아민, N-메틸모폴린)의 존재 하에서 임의적으로 4-다이메틸아미노-피리딘 또는 HOBt(1-하이드록시벤조-트라이아졸)의 존재 하에서 바람직하게는 0℃ 내지 주변 온도에서 예컨대 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드-하이드로클로라이드, TBTU(O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트) 또는 BOP(벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트)를 사용하여 동일 반응계에서 활성화되고 아실아미딘(IV)으로 변형될 수 있다. 아미딘(III) 또는 그의 상응하는 염은 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 기재되어 있거나, 또는 당해 분야의 숙련자에게 잘 공지된 방법들에 의해 합성될 수 있다. 예컨대, 화합물(III)은 상응하는 카복실산 에스터(예컨대, 당해 분야에 공지된 방법들에 의해 반응식 D)에서의 카복실산(III) 또는 반응식 E)에서의 카복실산(V)의 에스터화를 통해 합성될 수 있는, 반응식 F)에서의 화합물(IV) 또는 반응식 G)에서의 화합물(III) 또는 에스터)를 트라이메틸알루미늄 및 암모늄 클로라이드로 용매(예: 톨루엔) 중에서 바람직하게는 0℃ 내지 주변 온도에서 처리함으로써 합성될 수 있다. 아실아미딘(IV)의 아자 3H-피리도[2,3-d]피리미딘-4-온(I)으로의 고리화는 예컨대 염기(예: 칼륨 t-부틸레이트 또는 탄산 칼륨)으로 용매(예: DMSO 또는 DMF) 중에서 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 처리함으로써 달성될 수 있다(단계 b). 출 발 물질로서 플루오로-카복실산(II)(R = F, R' = H)이 사용되는 경우, 활성화된 카복실산 및 아미딘(III)은 아실 아미딘(IV)의 사전 단리 없이 최종 생성물(I)을 직접 제공한다(단계 c). 바람직하게는, 이들 반응은 2-플루오로 치환된 카복실산 클로라이드 및 아미딘(III)을 염기(예: N,N-다이아이소프로필 에틸 아민)의 존재 하에서 용매(예: 아세토나이트릴) 중에서 주변 온도 내지 용매의 환류 온도에서 처리함으로써 실시된다. 아자 3H-피리도[2,3-d]피리미딘-4-온(I)(m = 1 내지 3이거나, m = 0 및 Y = 단일 결합인 경우이고; X1, X2 및 X3은 상기 기재된 바와 같다)은 플루오로-카복실산 에스터(II)(R' = 알킬, R = F) 또는 클로로-카복실산 에스터(II)(R' = 알킬, R = Cl)을 아미딘(III)과 축합시킴으로써 합성될 수 있다. 바람직하게는, 이들 반응은 80℃ 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 용매 예컨대 DMF 중에서 염기 예컨대 탄산 칼륨의 존재 하에 수행된다(단계 c).
출발 물질, 화학식(II) 또는 (III)의 화합물들 중 하나가 안정적이지 않거나 반응 조건 하에서 반응성인 하나 이상의 작용기를 함유한다면, 적절한 보호기(PG)(예컨대 문헌 ["Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.]에 기재된 바와 같음)는 당해 분야에 공지된 방법을 적용하는 중요한 단계 전에 도입될 수 있다. 이러한 보호기들은 문헌에 기재된 표준 방법들을 사용하여 합성의 후반부에서 제거될 수 있다. 임의적으로, 보호기를 갖는 아자 3H-피리도[2,3-d]피리미딘-4-온은 반응식 A 및 B에 기재된 바와 같이 최종 생성물로의 고리화(단계 b 또는 c) 후에 추가로 고려될 수 있다.
화합물(II) 또는 (III)이 키랄 중심을 함유한다면, 아자 피리도 피리미딘온(I)은 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체들의 혼합물로서 수득될 수 있으며, 이들은 당해 분야에 공지된 방법들, 예컨대 (키랄) HPLC 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다. 라세미체 화합물은 예컨대 광학적으로 순수한 산들을 사용하는 결정화에 의해, 또는 키랄 흡착제 또는 키랄 용리제 모두를 사용하는 특정 크로마토그래피 방법들에 의한 안티포드의 분리에 의해 부분입체이성질체 염을 통해 이들의 안티포드로 분리될 수 있다.
반응식 D: 반응식 A 및 B에 사용된 카복실산의 제조 (1)
Figure 112009058106115-pct00007
알콕시알카노산(III)(m ≠ 0)은 반응식 E에 개략적으로 설명된 바와 같이 제조될 수 있으며; 클로로알카노산(II)은 적합한 용매(예컨대, DMF, THF 또는 이들의 혼합물) 중에서 전형적으로는 승온에서 알코올레이트와 반응된다. 상기 알코올레이트는 상응하는 알코올을 적합한 염기(예: NaH 또는 KOtBu)로 처리함으로써 제조될 수 있다. 약산성 유기 물질에 적합한 후처리 후, 알콕시알카노산(III)은 통상적으로 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하기 충분하게 순수한 형태로 수득된다.
화합물(III)은 부분입체이성질체들 또는 거울상이성질체들의 혼합물로서 수 득될 수 있으며, 이는 당해 분야에 잘 공지된 방법들, 예컨대 (키랄) HPLC 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다. 라세미체 화합물은 예컨대 광학적으로 순수한 아민, 예컨대 (R) 또는 (S)-1-페닐-에틸아민, (R) 또는 (S)-1-나프탈렌-1-일-에틸아민, 브루신, 퀴닌 또는 퀴니딘을 사용하는 결정화에 의해, 또는 키랄 흡착제 또는 키랄 용리제 모두를 사용하는 특정 크로마토그래피 방법들에 의한 안티포드의 분리에 의해 부분입체이성질체 염을 통해 이들의 안티포드로 분리될 수 있다. 임의적으로, 화합물(III)은 당해 분야의 숙련자에게 잘 공지된 방법들을 적용하는 입체선택적 방식으로 합성될 수 있다.
반응식 E: 반응식 A 및 B에 사용된 카복실산의 제조 (2)
Figure 112009058106115-pct00008
수소, 알킬 쇄 또는 불소화된 알킬 쇄에 의해 2-위치에서 치환된 5-아릴-펜타노산(V)은, 반응식 E에 개략적으로 설명된 방법에 의해 제조될 수 있다: 제 1 단계에서, 탈양성자화된 적합하게 치환된 말론에이트(II)(R은 예컨대 Me, Et, Bn, 또는 예컨대 문헌 ["Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.]에 기재된 바와 같은 또 다른 적합한 보 호기이다)는 적합한 용매(예컨대, DMF 또는 DMSO) 중에서 전형적으로는 승온에서 트라이페닐포스포늄 브로마이드 및 (치환된) 아릴 알데하이드와 반응된다. 치환된 말론에이트(II)는 상업적으로 입수가능하거나 또는 잘 공지된 절차에 의해 용이하게 수득되며, 적합한 용매(예컨대, 다이에틸 에터 또는 THF) 중에서 염기(예: NaH, KOtBu, NaOMe 또는 NaOEt)에 의해 용이하게 탈양성자화된다. 생성물(III)은 반응 혼합물로부터 정제 단계, 예컨대 컬럼 크로마토그래피를 비롯한 통상적인 후처리에 의해 수득될 수 있다. 2-치환된 2-(3-아릴-알릴)-말론산 에스터(III)는 적합한 용매(예컨대, 메탄올, 에탄올 또는 EtOAc) 중에서 수소의 분위기 하에서, 적합한 촉매(예컨대, 목탄 상의 팔라듐)를 사용하여 상응하는 2-(3-아릴-프로필)-말론산 에스터(IV)로 환원될 수 있다(단계 b). 반응이 완료됨에 따라, 용매를 여과 및 증발시키면, 생성물(IV)이 순수한 형태로 수득되기 충분하다. 2-치환된 5-아릴-펜타노산(V)은 화합물(IV)로부터 "비누화/탈카복실화"로서 통상적으로 공지된 단계에 의해 수득될 수 있다(단계 c): 화합물(IV)은 알칼리 하이드록사이드, 예컨대 수산화 칼륨, 수산화 나트륨 또는 수산화 리튬과 함께 적합한 용매(예컨대, 에탄올) 중에 가열된다. R의 성질에 따라, 2-단계 절차: i) 에스터 보호기의 제거(예컨대 문헌 ["Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.]에 기재된 바와 같음) 및 ii) 화합물(V)이 수득되는 탈카복실화가 적절할 수 있다. 용매의 증발, 약산성 유기 물질에 적합한 후처리, 및 정제 후, 2-치환된 5-아릴-펜타노산(V)이 반응 혼합물로부터 수득된다.
화합물(V)은 부분입체이성질체들 또는 거울상이성질체들의 혼합물로서 수득될 수 있으며, 이는 당해 분야에 잘 공지된 방법들, 예컨대 (키랄) HPLC 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다. 라세미체 화합물은 예컨대 광학적으로 순수한 아민, 예컨대 (R) 또는 (S)-1-페닐-에틸아민, (R) 또는 (S)-1-나프탈렌-1-일-에틸아민, 브루신, 퀴닌 또는 퀴니딘을 사용하는 결정화에 의해, 또는 키랄 흡착제 또는 키랄 용리제 모두를 사용하는 특정 크로마토그래피 방법들에 의한 안티포드의 분리에 의해 부분입체이성질체 염을 통해 이들의 안티포드로 분리될 수 있다. 임의적으로, 화합물(V)은 당해 분야의 숙련자에게 잘 공지된 방법들을 적용하는 입체선택적 방식으로 합성될 수 있다.
반응식 F: 반응식 A 및 B에 사용된 카복실산의 제조 (3)
Figure 112009058106115-pct00009
4-알킬 또는 4-플루오로알킬-5-아릴-펜타노산(V)은 반응식 F에 개략적으로 설명된 바와 같이 제조될 수 있다: 위티그 반응(Wittig reaction)으로서 통상적으로 공지되어 있는 제 1 단계 a에서, 적합한 염기(예: KOtBu 또는 나트륨 에탄올에이트)가 적합한 용매(예컨대, 에탄올 또는 THF) 중의 아릴 트라이페닐 포스포늄 염(위티그 염)에 첨가된다. 상기 혼합물은 위티그 반응의 "일라이드(ylide)"-중간체의 형성에 적합한 온도에서 일정 시간 동안 교반된 후, 에틸 레불리네이트 또는 유사한 적합하게 치환된 γ-케토산(II)이 혼합물(R은 예컨대 Me, Et, Bn, 또는 예컨대 문헌 ["Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.]에 기재된 바와 같은 또 다른 적합한 보호기)에 첨가되고, 상기 혼합물은 사용된 위티그 시약의 성질에 의존하는 온도로 유지된다. 화합물(III)은 반응 혼합물로부터 통상적인 후처리 및 정제 단계, 예컨대 컬럼 크로마토그래피 후에 수득된다. 다음 단계 b에서, 수득된 알케노산 에스터(III)는 수소의 분위기 하에서 촉매(예컨대, 목탄 상의 팔라듐)를 사용하여 용매(예: 에탄올 또는 EtOAc) 중에서 환원될 수 있다. 용매를 여과 및 증발시키면, 생성물(IV)이 순수한 형태로 수득되기 충분할 수 있다. 비누화 단계 c에서, 수득된 화합물(IV)은, 약산성 유기 물질에 적합한 후처리 후, 용매(예컨대, 에탄올, 메탄올 또는 THF) 또는 이들의 혼합물 중의 적합한 용매(예컨대, 수산화 칼륨, 수산화 나트륨 또는 수산화 리튬) 중에서 알칼리 하이드록사이드로 비누화되어서, 4-알킬 또는 4-플루오로알킬-5-아릴-펜타노산(V)을 수득할 수 있다. R의 성질에 따라, 에스터(IV)를 분할시키기 위한 다른 절차가 적절할 수 있다(예컨대 문헌 ["Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.]을 비교한다).
화합물(V)은 부분입체이성질체들 또는 거울상이성질체들의 혼합물로서 수득 될 수 있으며, 이는 당해 분야에 잘 공지된 방법들, 예컨대 (키랄) HPLC 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다. 라세미체 화합물은 예컨대 광학적으로 순수한 아민, 예컨대 (R) 또는 (S)-1-페닐-에틸아민, (R) 또는 (S)-1-나프탈렌-1-일-에틸아민, 브루신, 퀴닌 또는 퀴니딘을 사용하는 결정화에 의해, 또는 키랄 흡착제 또는 키랄 용리제 모두를 사용하는 특정 크로마토그래피 방법들에 의한 안티포드의 분리에 의해 부분입체이성질체 염을 통해 이들의 안티포드로 분리될 수 있다. 임의적으로, 화합물(V)은 당해 분야의 숙련자에게 잘 공지된 방법들을 적용하는 입체선택적 방식으로 합성될 수 있다.
반응식 G: 반응식 A 및 B에 사용된 카복실산의 제조 (4)
Figure 112009058106115-pct00010
아릴옥시-알카노산(IV)(m ≠ 0)은 반응식 H에 개략적으로 설명된 바와 같이 제조될 수 있다: 제 1 단계 a에서, 적합한 염기(예: 나트륨 에탄올에이트, 나트륨 메탄올에이트 또는 KOtBu)가 용매(예: 에탄올) 중의 적합하게 치환된 페놀 및 에틸 클로로알카노에이트(II)에 첨가된다(R은 예컨대 Me, Et, Bn, 또는 예컨대 문헌 ["Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.]에 기재된 바와 같은 또 다른 적합한 보호기이다). 승온에 서 발생할 수 있는 반응의 완료 후, 혼합물은 통상적인 방식으로 후처리된다. 용매의 증발 후, 잔류물은 수득되며, 이로부터 생성물(III)이 예컨대 컬럼 크로마토그래피에 의해 단리될 수 있다. 다음 단계 b에서, 수득된 아릴옥시-알카노산 에스터는 예컨대 알칼리 하이드록사이드, 예컨대 수산화 칼륨, 수산화 나트륨 또는 수산화 리튬으로 적합한 용매(예컨대, 에탄올, 메탄올 또는 THF) 또는 이들의 혼합물 중에서 처리함으로써 비누화된다. 그 다음, 약산성 유기 물질에 적합한 후처리로 인해 아릴옥시-알카노산(IV)이 수득된다. R의 성질에 따라, 에스터(III)를 분할시키기 위한 다른 절차가 적절할 수 있다(예컨대 문헌 ["Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.]을 비교한다).
화합물(IV)은 부분입체이성질체들 또는 거울상이성질체들의 혼합물로서 수득될 수 있으며, 이는 당해 분야에 잘 공지된 방법들, 예컨대 (키랄) HPLC 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다. 라세미체 화합물은 예컨대 광학적으로 순수한 아민, 예컨대 (R) 또는 (S)-1-페닐-에틸아민, (R) 또는 (S)-1-나프탈렌-1-일-에틸아민, 브루신, 퀴닌 또는 퀴니딘을 사용하는 결정화에 의해, 또는 키랄 흡착제 또는 키랄 용리제 모두를 사용하는 특정 크로마토그래피 방법들에 의한 안티포드의 분리에 의해 부분입체이성질체 염을 통해 이들의 안티포드로 분리될 수 있다. 임의적으로, 화합물(IV)은 당해 분야의 숙련자에게 잘 공지된 방법들을 적용하는 입체선택적 방식으로 합성될 수 있다.
산과의 상응하는 염은 당해 분야의 숙련자에게 공지된 표준 방법들, 예컨대 화학식 I의 화합물을 적합한 용매(예: 다이옥산 또는 THF) 중에 용해시키고 적절한 양의 상응하는 산을 첨가함으로써 수득될 수 있다. 생성물은 통상적으로 여과 또는 크로마토그래피에 의해 단리될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 염기와의 약학적으로 허용가능한 염으로의 전환은 이러한 화합물을 이러한 염기들로 처리함으로써 실시될 수 있다. 이러한 염들의 가능한 하나의 방법은 예컨대 1/n 당량(equivalent)의 기본 염, 예컨대 M(OH)n(여기서, M = 금속 또는 암모늄 양이온, n = 수산화물 음이온의 개수)을 적합한 용매(예컨대 에탄올, 에탄올-물 혼합물, 테트라하이드로퓨레인-물 혼합물) 중의 상기 화합물의 용액에 첨가하고, 상기 용매를 증발 또는 동결건조에 의해 제거하는 것이다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 에스터로의 전환은, 예컨대 축합 시약(예: 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), N,N-다이사이클로헥실카보 다이이미드(DCC), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보 다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI) 또는 O-(1,2-다이하이드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N,N-테트라-메틸우로늄-테트라플루오르보레이트(TBTU))를 사용하여 상기 분자 중에 존재하는 적합한 카복시 기를 적합한 알코올로 처리함으로써 실시될 수 있다. 더욱이, 약학적으로 허용가능한 에스터는 상기 기재된 바와 같이 상기 분자 중에 존재하는 적합한 하이드록시 기를 임의적으로 또는 필요하다면 축합제의 존재 하에서 적합한 산으로 처리함으로써 제조될 수 있다.
이들의 제조가 실시예에서 기재되지 않는 것이라면, 화학식 I의 화합물 및 모든 중간체 생성물은 앞서 개시된 방법들과 유사하게 또는 그 방법들에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질들은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당해 분야에 잘 공지되어 있다.
상기 기재된 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물은, HM74A 작용제에 의해 조절되는 질환들의 치료 및/또는 예방용 약제로서 사용될 수 있다. 이러한 질환의 예로는 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 특히 이상지질혈증, 저 HDL-콜레스테롤, 죽상경화성 질환들, 고중성지방혈증, 혈전증, 협심증, 말초혈관병, 뇌졸증, 당뇨병, 특히 비인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사증후군, 알쯔하이머병, 파키슨병, 정신분열병, 패혈증, 염증 질환들(예컨대, 천식, 관절염, 대장염, 췌장염, 간의 쓸개즙정체/섬유증, 및 염증 요소를 갖는 질환들, 예컨대 알쯔하이머병 또는 손상된/개선가능한 인지 기능)이 있다. 죽상경화증, 저 HDL 콜레스테롤 수준, 비인슐린 의존성 진성 당뇨병 및 대사증후군의 치료를 위한 약제로서의 용도가 바람직하다.
따라서, 본 발명은 또한 상기 기재된 바와 같은 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 애주번트(adjuvant)를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, HM74A 작용제에 의해 조절되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질들로서, 특히 증가된 지질 수준, 증가된 콜레스테롤 수준, 죽상경화성 질환들, 이상지질혈증, 저 HDL-콜레스테롤, 고중성지방혈증, 혈전증, 협심증, 말초혈관병, 뇌졸증, 당뇨병, 비인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사증후군, 알쯔하이머병, 파키슨병, 정신분열병, 손상된 또는 개선가능한 인지 기능, 패혈증, 염증 질환들, 천식, 관절염, 대장염, 췌장염 및 간의 쓸개즙정체/섬유증의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질들로서 사용하기 위한, 상기 기재된 바와 같은 화합물들에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은, 상기 기재된 바와 같은 화합물들을 인간 또는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, HM74A 작용제에 의해 조절되는 질환, 특히 증가된 지질 수준, 증가된 콜레스테롤 수준, 죽상경화성 질환들, 이상지질혈증, 저 HDL-콜레스테롤, 고중성지방혈증, 혈전증, 협심증, 말초혈관병, 뇌졸증, 당뇨병, 비인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사증후군, 알쯔하이머병, 파키슨병, 정신분열병, 손상된 또는 개선가능한 인지 기능, 패혈증, 염증 질환들, 천식, 관절염, 대장염, 췌장염 및 간의 쓸개즙정체/섬유증의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은, HM74A 작용제에 의해 조절되는 질환, 구체적으로 증가된 지질 수준, 증가된 콜레스테롤 수준, 죽상경화성 질환들, 이상지질혈증, 저 HDL-콜레스테롤, 고중성지방혈증, 혈전증, 협심증, 말초혈관병, 뇌졸증, 당뇨병, 비인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사증후군, 알쯔하이머병, 파키슨병, 정신분열병, 손상된 또는 개선가능한 인지 기능, 패혈증, 염증 질환들, 천식, 관절염, 대장염, 췌장염 및 간의 쓸개즙정체/섬유증의 치료 및/또는 예방을 위한, 상기 기재된 바와 같은 화합물들의 용도에 관한 것이다.
또한 본 발명은, HM74A 작용제에 의해 조절되는 질환들, 특히 증가된 지질 수준, 증가된 콜레스테롤 수준, 죽상경화성 질환들, 이상지질혈증, 저 HDL-콜레스테롤, 고중성지방혈증, 혈전증, 협심증, 말초혈관병, 뇌졸증, 당뇨병, 비인슐린 의 존성 진성 당뇨병, 대사증후군, 알쯔하이머병, 파키슨병, 정신분열병, 손상되거나 개선가능한 인지 기능, 패혈증, 염증 질환들, 천식, 관절염, 대장염, 췌장염 및 간의 쓸개즙정체/섬유증의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한, 상기 기재된 바와 같은 화합물들의 용도에 관한 것이다. 이러한 약제들은 상기 기재된 바와 같은 화합물을 포함한다.
죽상경화증, 저 HDL 콜레스테롤 수준, 비인슐린 의존성 진성 당뇨병, 및 대사증후군의 예방 및/또는 치료가 바람직하다.
화학식 I의 화합물의 생물학적 활성을 측정하기 위해 하기 시험들을 실시하였다.
1차 방사선-표지된 리간드 경쟁 결합 검정
멤브레인 제제를 사용하여 니코틴산 결합 검정을 실시하였다. HM74A 수용체로 안정하게 트랜스펙션된 1 x 108 HEK-293 세포들이 함유된 세포 펠렛을, 로슈(Roche) 프로테아제 억제제 칵테일(cocktail)이 보충되고 얼음 상에서 20초 동안 폴리트론 균질화기(Polytron homogenizer) 상에서 고속으로 2회 균질화된 빙냉 다운스 완충제(Dounce Buffer)(10 mM Tris-Cl p.H 7.6, 0.5 mM MgCl2) 3 ml 중에 재현탁하였다. 긴장성 회복 완충제(tonicity restoration buffer)(10 mM Tris pH 7.6, 0.5 mM MgCl2, 600 mM NaCl) 1 ml를 첨가한 후 1,000xg에서 5분 동안 원심분리함으로써 핵 및 비파괴된 세포들을 제거하였다. 균질화물(homogenate)을 30분 동안 60,000xg에서 원심분리하고, 펠렛을 Tris 완충제(50 mM Tris pH 7.4, 프로테아제 억제제를 함유함) 중에 재현탁하였다. 결합 반응물들은 결합 완충제(50 mM Tris pH 7.4, 2 mM MgCl2, 0.02 % CHAPS) 250 μl 중에 화합물이 첨가되거나 없는 20 μg 멤브레인(BCA 단백질 검정(피어스(Pierce))에 의해 결정됨), 50 nM [3H]-니코틴산(아머샴(Amersham))을 함유하였다. 2시간 동안 실온에서 배양을 실시하고, 필터메이트 하비스터(Filtermate Harvester)(퍼킨엘머(PerkinElmer))를 사용하여 GF/C 필터 플레이트(밀리포어(Millipore)) 상에서 여과시킴으로써 종결시켰다. 탑 카운트 NXT(Top Count NXT)(퍼킨엘머)를 사용하여 섬광 계수함으로써 결합 [3H]-니코틴산을 측정하였다. 화합물들을 DMSO 중에 10-2 또는 10-3 M의 농도로 용해시키고, 결합 완충제 중에서 추가로 희석시켰다. 화합물들의 효과는 [3H]-니코틴산 결합의 %억제도로서 표기하였다. XLfit3 프로그램(영국 소재의 ID 비지니스 솔루션스 리미티드(ID Business Solutions Ltd.))을 사용하여 S자형 곡선(Sigmoidal curve)을 피팅(fitting)하고, IC50 값들을 측정하였다.
본 발명의 화합물들은 결합 검정에서 IC50 값들을 약 0.001 μM 내지 약 100 μM의 범위로 나타난다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물들 약 0.001 μM 내지 약 10.0 μM, 더욱 바람직하게는 약 0.001 μM 내지 약 1 μM의 IC50 값들을 갖는다.
2차 형광 칼슘 표지(Indicator) 검정(FLIPR)
HEK-293 세포들을 37℃에서 5% CO2 대기에서 조직 배양 배지(DMEM/Nut mix F12 Medium + Glutamax I(인비트로젠(Invitrogen)), 10% FBS를 함유함) 중에서 성장시켰다. 이들 세포들을 3x105 세포/웰에서 6-웰 디쉬 내에서 배양시키고, HM74A 또는 HM74 및 키메라(chimeric) G 단백질 Gqi9를 발현하는 DNA 벡터(pcDNA3.1, 인비트로젠)로 이중 세포감염시켰다. 세포감염 2일 후, 웰들을 합치고, 50 μg/ml 하이그로마이신(Hygromycin)(인비트로젠) 및 500 μg/ml 제네티신(Geneticin)(깁코(Gibco))의 존재 하에서 150 cm2 플라스크 내에서 플레이팅시켰다. 플레이팅 시킨지 14일 후, 콜로니들을 채취하고, 전개시키고, 기능 검정(FLIPR)을 사용하여 발현에 대해 분석하였다. HM74A 또는 HM74 및 키메라 G 단백질 Gqi9를 발현하는 안정한 트랜스펙션된 HEK-293 세포들을, 깨끗한 바닥을 갖는 블랙 96-웰 플레이트(코스타(Costar)) 내에서 50,000 세포/웰로 플레이팅시키고, 37℃에서 5% CO2를 함유하는 습화 세포 배양기 내에서 밤새도록 성장 배지(DMEM/Nut mix F12 Medium + Glutamax I(인비트로젠), 10% FBS를 함유함) 내에서 합류상태(confluency)까지 배양시켰다. 성장 배지를 흡인시키고(aspirated), 10 mM HEPES 및 250 mM 프로브네시드(probenecid)(시그마(Sigma))를 함유하는 행크스 평형염 용액(Hank's balanced salt solution)(HBSS) 중에서 1시간 동안 37℃에서 1X FLIPR 칼슘 검정 염료(몰레큘라 디바이스즈(Molecular Devices)) 100 μl로 교체하였다. 세포 플레이트들을 FLIPR 유닛(몰레큘라 디바이스즈)에 세포감염시키고, 3x 화합물 희석액 50 μl를 첨가하였다. 형광 방출을 측정하고, 화합물들의 효과를 최대 니코틴산 반응의 %자극도로서 표현하였다(100 μM). XLfit3 프로그램(영국 소재의 ID 비지니스 솔루션스 리미티드)을 사용하여 S자형 곡선을 피팅하고, EC50 값들을 측정하였다.
본 발명의 화합물들은 FLIPR 검정에서 EC50 값들을 약 0.001 μM 내지 약 100 μM의 범위로 나타난다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물들 약 0.001 μM 내지 약 10.0 μM, 더욱 바람직하게는 약 0.001 μM 내지 약 1 μM의 EC50 값들을 갖는다.
다음 표에서, 본 발명의 화합물들의 일부에 대한 EC50 값들을 제시한다.
실시예 IC50 HM74A[μM]
2 2.394
7 0.668
화학식 I의 화합물 및/또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 예컨대 장, 비경구 또는 국소 투여를 위한 약학 제제의 형태인 약제로서 사용될 수 있다. 이들은 예를 들어 경구적으로(예: 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로), 직장으로(예: 좌약의 형태로), 비경구적으로(예: 주사 용액 또는 주입 용액의 형태로), 또는 국소적으로(예: 연고, 크림 또는 오일의 형태로) 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
약학 제제의 제조는, 당 분야의 숙련가에게 익숙한 방식으로, 기재된 화학식 I의 화합물, 및/또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 임의적으로는 기타 치료 적으로 가치 있는 물질들과 조합하여서 적합하고 비독성이고 비활성이고 치료학적으로 상용성의 고체 또는 액체 담체 물질 및 필요한 경우 유용한 약학 애주번트와 함께 생약(galenical) 투여 형태로 취함으로써 수행될 수 있다.
적합한 담체 물질로는 무기 담체 물질 뿐만 아니라 유기 담체 물질도 또한 있다. 따라서, 예를 들어, 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염을 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체 물질로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐을 위한 적합한 담체 물질은 예를 들어 식물유, 왁스, 지방 및 반고체 및 액체 폴리올이다(그러나, 활성 성분의 특성에 따라 연질 젤라틴 캡슐의 경우 담체가 요구되지 않는다). 용액 및 시럽의 제조를 위한 적합한 담체 물질은 예를 들어 물, 폴리올, 수크로스, 전환당 등이다. 주사 용액을 위한 적합한 담체 물질은 예를 들어 물, 알코올, 폴리올, 글라이세롤 및 식물유이다. 좌약을 위한 적합한 담체 물질은 예를 들어 천연유 또는 경화유, 왁스, 지방 및 반액체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제제를 위한 적합한 담체 물질은 예를 들어 글라이세라이드, 반-합성 및 합성 글라이세라이드, 수소화된 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방산 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글라이콜 및 셀룰로스 유도체이다.
통상적인 안정화제, 보존제, 습윤 및 유화제, 점조도 개선제, 향미 개선제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충 물질, 가용화제, 착색제 및 마스킹제 및 산화방지제가 약학 애주번트로 고려된다.
화학식 I의 화합물의 투여량은 제어될 질병, 환자의 연령 및 개별 상태 및 투여 방식에 따라 폭넓은 한계 내에서 변할 수 있으며, 당연히 각각의 특정 경우마다 개별적인 요구량에 적합해야 할 것이다. 성인 환자의 경우, 약 1 내지 약 5000 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 1000 mg, 특히 약 1 내지 약 300 mg의 일일 투여량이 고려된다. 질환의 심각성 및 정밀한 약동학적 프로파일에 따라, 화합물은 일일 투여량을 1회 또는 수회로, 예컨대 1 내지 3개의 투여 단위로 투여될 수 있다.
약학 제제는 편의상 화학식 I의 화합물을 약 1 내지 1000 mg, 바람직하게 1 내지 300 mg, 더욱 바람직하게 1 내지 100 mg 함유한다.
이하 실시예는 본 발명을 더욱 구체적으로 예시하기 위한 것이다. 그러나, 이 것들은 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로든 제한하는 것은 아니다.
약자:
AcOH = 아세트산, CH2Cl2 = 다이클로로메테인, CH3CN = 아세토나이트릴, DIPEA = N,N-다이아이소프로필에틸아민, DMF = N,N-다이메틸폼아마이드, DMSO = 다이메틸설폭사이드, DMAP = N,N-다이메틸아미노피리딘, EDCI = N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드, EtOAc = 에틸 아세테이트, Et2O = 다이에틸 에터, h = 시간, HCl = 염산, HOBt = 1-하이드록시벤조-트라이아졸, KOtBu = 칼륨 tert-부틸레이트, MeOH = 메탄올, min = 분, NaH = 나트륨 하이드라이드, Na2SO4 = 황산 나트륨, NMM = N-메틸모폴린, iPrOH = 아이소프로판올, quant. = 정량적, TBME = tert-부틸메틸 에터, TBTU = O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트, THF = 테트라하이드로퓨란, TFA = 트라이플루오로아세트산.
실시예 1
2-(4-페닐-부틸)-3H-피리미도[4,5-d]피리미딘-4-온
1.1
5-페닐-펜타노산 (5-사이아노-피리미딘-4-일)-아마이드
질소 분위기 하에, CH2Cl2(8 ml) 및 DMF(0.4 ml) 중 5-페닐발레르산(플루카, 1.00 g)의 용액에 옥살릴 클로라이드(961 mg)를 적가하였다. 주변 온도에서 밤새 교반한 후, 그 혼합물을 0℃에서 피리딘(8 ml) 중 4-아미노피리미딘-5-카보나이트릴(알드리치, 505 mg)의 용액에 천천히 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, CH2Cl2에 취하고, 물로 세척하고, 건조하였다(Na2SO4). 여과 후, 용매를 증발시키고, 상기 표제 화합물(1.00 g, 64%)을 잔류물로부터 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리제 구배: n-헵테인/에틸 아세테이트 = 100:0 - 60:40)에 의해 수득하였다. MS: m/e = 281.3 [M+H+]. 1H NMR (d6-DMSO): δ 1.60-1.80 (m, 4H), 2.55-2.60 (m, 2H), 3.14 (t, 2H), 7.14-7.29 (m, 5H), 9.17 (d, 2H), 11.34 (bs, 1H).
1.2
2-(4-페닐-부틸)-3H-피리미도[4,5-d]피리미딘-4-온
질소 분위기 하에, MeOH(5 ml) 및 DMSO(1.2 ml) 중 5-페닐-펜타노산 (5-사이아노-피리미딘-4-일)-아마이드(1.00 g)의 용액에 K2CO3(3.057 g)을 첨가하였다. 그 혼합물을 냉각시키고(빙욕), 과산화 수소(H2O 중 35%, 1.5 ml)를 적가하였다. 그 혼합물을 에틸 아세테이트에 취하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 후속 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리제 구배: n-헵테인/에틸 아세테이트 = 100:0 - 60:40) 및 분취용 역상 HPLC(애질런트 조르박스 XdB C18 컬럼, 용매 구배: 7분에 걸쳐 0.1% TFA(aq) 중 5 - 95% CH3CN, 유속: 30 ml/분)에 의해 잔류물로부터 2-(4-페닐-부틸)-3H-피리미도[4,5-d]피리미딘-4-온(18 mg, 1.8%)을 수득하였다. MS: m/e = 279.3 [M-H-]. 1H NMR (d6-DMSO): δ 1.62-2.00 (m, 4H), 2.55-2.80 (m, 4H), 7.17-7.18 (m, 2H), 7.26-7.28 (m, 3H), 9.56 (d, 1H), 9.64 (d, 1H), 11.13 (bs, 1H).
실시예 2
2-[2-(2,5-다이플루오로-페닐)-에톡시메틸]-3H-프테리딘-4-온
2.1
[2-(2,5-다이플루오로-페닐)-에톡시]-아세트산 에틸 에스터
다이클로로메테인(5 ml) 중 2-(2,5-다이플루오로-페닐)-에탄올(500 mg, 2.4 mmol), 은 트라이플루오로메테인설폰에이트(685 mg, 2.7 mmol) 및 2,6-다이-tert-부틸피리딘(820 ml, 3.6 mmol)의 빙냉 용액에 에틸 요오도아세테이트(340 μl, 2.9 mmol)를 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하고, 다이클로로메테인으로 희석하고, 스피덱스(speedex) 상에서 여과하였다. 빙수/0.1 N 수성 HCl 1/1을 여액에 첨가하고, 그 여액을 다이클로로메테인으로 2회 추출하였다. 합친 추출물을 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 용매를 제거하여 무색 오일을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 아이소프로필 아세테이트/헵테인)로 정제하여 상기 표제화합물(320 mg, 1.3 mmol; 54%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 245.0 [M+H+].
2.2
2-[2-(2,5-다이플루오로-페닐)-에톡시]-아세트아미딘 하이드로클로라이드
톨루엔(4 ml) 중 무수 암모늄 클로라이드(350 mg, 6.54 mmol)의 빙냉 현탁액에 톨루엔 중 2 M 트라이메틸알루미늄 용액(3.28 ml, 6.56 mmol)을 10분 내에 첨가하였다. 그 혼합물을 1시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 톨루엔(2 ml) 중 [2-(2,5-다이플루오로-페닐)-에톡시]-아세트산 에틸 에스터(320 mg, 1.3 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 14시간 동안 80℃로 가온시켰다. 0℃로 냉각시킨 후, 메탄올(5 ml)을 조심스럽체 첨가하고, 주변 온도에서 30분간 교반하였다. 고체를 여거하고, 메탄올로 세척하였다. 여액을 건조시키고, iPrOH/아세톤 4/1(12 ml)로 2시간 동안 처리하였다. 고체를 여거하고, 여액을 건조시켜 상기 표제 화합 물(385 mg, 1.5 밀리몰; quant.)을 황색 결정으로서 수득하였다. MS: m/e = 215.4[M+H+].
2.3
3-클로로-피라진-2-카복실산{2-[2-(2,5-다이플루오로-페닐)-에톡시]-1-이미노-에틸}-아마이드
2-[2-(2,5-다이플루오로-페닐)-에톡시]-아세트아미딘 하이드로클로라이드 (158 mg, 0.631 mmol)을 DMF(3 ml)에 용해시키고, 3-클로로-2-피라진-카복실산(100 mg, 0.631 mmol), TBTU(213 mg, 0.662 mmol) 및 DIPEA(565 μl, 3.15 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 4.5시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 그 혼합물을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 조(crude) 표제 화합물(195 mg, 갈색 검)을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. MS: m/e = 355.2 [M+H+].
2.4
2-[2-(2,5-다이플루오로-페닐)-에톡시메틸]-3H-프테리딘-4-온
조 3-클로로-피라진-2-카복실산 {2-[2-(2,5-다이플루오로-페닐)-에톡시]-1-이미노-에틸}-아마이드(190 mg)를 DMSO(1 ml)에 용해시켰다. KOtBu(60 mg, 0.536 mmol)를 첨가하고, 그 혼합물을 45℃로 2.5시간 동안 가열하였다. 그 후 물을 첨가하고, 0.1 N HCl을 첨가하여 pH를 6으로 조정하고, 생성 혼합물을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합친 추출물을 물(3회) 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 생성된 오렌지 갈색 고체를 Et2O로 트리튜레이션(trituration)하였다. 남아 있는 고체를 여거하고, 소량의 Et2O로 세척하고, 건조하여, 상기 표제 화합물을 밝은 갈색 고체(40 mg, 23%)로서 수득하였다. MS: m/e = 319.1 [M+H+].
실시예 3
2-[2-(3-플루오로-페닐)-에톡시메틸]-3H-피리미도[4,5-d]피리미딘-4-온
3.1
[2-(3-플루오로-페닐)-에톡시]-아세트산
DMF(60 ml) 중 2-(3-플루오로-페닐)-에탄올(4.0 g, 28.5 mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드(오일 중 60% 분산액, 2.40 g, 60 mmol)를 첨가하였다. 클로로아세트산(4.72 g, 50 mmol)을 적가하기 이전에 그 현탁액을 0.75 시간 동안 60℃로 가열하였다. 60℃에서 36시간 후, 갈색 반응 혼합물을 감압 하에 건조시키고, EtOAc에 용해시키고, 1 M HCl, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/헵테인 3:1)에 의해 정제하여 상기 표제 화합물(2.02 g, 18 mmol; 36%)을 무색 액체로서 수득하였다. MS: m/e = 197.4 [M-H]-.
3.2
[2-(3-플루오로-페닐)-에톡시]-아세트산 메틸 에스터
메탄올 (4 ml) 중 [2-(3-플루오로-페닐)-에톡시]-아세트산(1.20 g, 6.05 mmol), EDCI(1.28 g, 6.66 mmol), HOBt(0.90 g, 6.66 mmol) 및 DIPEA(1.56 ml, 9.08 mmol)의 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 반응 혼합물을 건조시키고, 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 1 M NaOH 및 염수로 2회 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/헵테인, 1:4)에 의해 정제하여, 상기 표제 화합물(1.20 g, 5.6 mmol; 93%)을 무색 액체로서 수득하였다. MS: m/e = 213.2 [M+H]+ .
3.3
2-[2-(3-플루오로-페닐)-에톡시메틸]-3H-피리미도[4,5-d]피리미딘-4-온
THF (7 ml) 중 상업적으로 입수가능한 4-아미노-5-피리미딘카복사미드[4786-51-0](150 mg, 1.09 mmol) 및 [2-(3-플루오로-페닐)-에톡시]-아세트산 메틸 에스터(254 mg, 1.19 mmol)의 현탁액을 LiHMDS(THF 중 1 M 용액, 2.17 ml)로써 처리하고, 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 생성된 황색 현탁액을 여과하고, 여액을 증발시켜 건조시키고, EtOAc/MeOH 9:1로써 트리튜레이션하였다. 황색 고체를 여거하고, 모액을 증발시키고, 남아 있는 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/MeOH, 9:1)로 정제하여, 상기 표제 화합물을 백색 고체(3 mg, 1%)로서 수득 하였다. MS: m/e = 301.1 [M+H+].
실시예 4
2-(2-m-톨일-에톡시메틸)-3H-피리미도[4,5-d]피리미딘-4-온
실시예 3.3과 유사하게, 4-아미노-5-피리미딘카복사미드 및 (2-m-톨일-에톡시)-아세트산 메틸 에스터(실시예 3.1-3.2과 유사하게 2-m-톨일-에탄올[1875-89-4]로부터 제조됨)를 THF에서 LiHMDS의 존재 하에 반응시켜, 상기 표제 화합물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/MeOH)에 의해 조 생성물을 정제하고, TBME로부터 결정화시킨 후에 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 295.5 [M-H-].
실시예 5
2-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-에톡시메틸]-3H-프테리딘-4-온
5.1
[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-에톡시]-아세트산 에틸 에스터
실시예 2.1에 기재된 절차와 유사하게, 2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-에탄올을 은 트라이플루오로메테인설폰에이트 및 2,6-다이-tert-부틸피리딘의 존재 하에 에틸 요오도아세테이트과 반응시켜 상기 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 261.2 [M+H+].
5.2
2-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-에톡시]-아세트아미딘 하이드로클로라이드
실시예 2.2에 기재된 절차와 유사하게, [2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-에톡시]-아세트산 에틸 에스터를 트라이메틸알루미늄 및 암모늄 클로라이드로 처리하여 상기 표제 화합물을 황색 결정으로서 수득하였다. MS: m/e = 231.2 [M+H+].
5.3
3-클로로-피라진-2-카복실산 {2-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-에톡시]-1-이미노-에틸}-아마이드
실시예 2.3에 기재된 절차와 유사하게, 2-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-에톡시]-아세트아미딘 하이드로클로라이드 및 3-클로로-2-피라진-카복실산으로부터 출발하여 상기 조 표제 화합물을 암갈색 검으로서 수득하였다. MS: m/e = 370.9 [M+H+].
5.4
2-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-에톡시메틸]-3H-프테리딘-4-온
DMF(3 ml) 중 조 3-클로로-피라진-2-카복실산 {2-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-에톡시]-1-이미노-에틸}-아마이드(300 mg) 및 K2CO3(223 mg, 1.616 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 그 후 물을 첨가하고, 0.1 N HCl을 첨가하여 pH를 5로 조정하였다. 형성된 갈색 침전물을 여거하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 생성된 고체를 Et2O로 트리튜레이션하였다. 남아 있는 고체를 여거하 고, 소량의 Et2O로 세척하고, 건조시켜, 상기 표제 화합물을 담갈색 고체(122 mg, 45%)를 수득하였다. MS: m/e = 335.2 [M+H+].
실시예 6
3-클로로-7-[2-(3-클로로-페닐)-에톡시메틸]-6H-피리미도[4,5-c]피리다진-5-온
6.1
[2-(3-클로로-페닐)-에톡시]-아세트산 메틸 에스터
THF (55 ml) 중 2-(3-클로로-페닐)-에탄올(1.96 g, 12.51 mmol)의 용액에 -78℃에서 n-BuLi(8.8 ml, 헥세인 중 1.6 M 용액, 13.77 mmol)를 첨가하였다. 그 후 나트륨 요오도 아세테이트(2.6 g, 12.51 mmol)를 첨가하고, 그 혼합물을 주변 온도로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 그 후 THF를 제거하고, 남아 있는 잔류물에 1 N HCl을 첨가하여 pH를 1로 조정하였다. 이 혼합물을 다이클로로메테인으로 2회 추출하고, 합친 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 남아 있는 적색 액체를 MeOH(60 ml)에 용해시키고, 티오닐클로라이드(1.56 ml, 21.5 mmol)를 -15℃에서 적가하였다. 그 후 반응 혼합물을 주변 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후 물을 첨가하고, 그 혼합물을 에터로 3회 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 그 후 남아 있는 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵테인/에틸 아세테이트, 95:5에서 88:12로의 구배)에 의해 정 제하여, 상기 표제 화합물(2.161 g, 9.45 mmol; 76%)을 오렌지색 액체로서 수득하였다. MS: m/e = 229.2 [M+H+].
6.2
2-[2-(3-클로로-페닐)-에톡시]-아세트아미딘 하이드로클로라이드
실시예 2.2에 기재된 절차와 유사하게, [2-(3-클로로-페닐)-에톡시]-아세트산 메틸 에스터를 트라이메틸알루미늄 및 암모늄 클로라이드로 처리하여 상기 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 213.1 [M+H+].
6.3
3,6-다이클로로-피리다진-4-카복실산 {2-[2-(3-클로로-페닐)-에톡시]-1-이미노-에틸}-아마이드
실시예 2.3에 기재된 절차와 유사하게, 2-[2-(3-클로로-페닐)-에톡시]-아세트아미딘 하이드로클로라이드 및 3,6-다이클로로-피리다진-4-카복실산으로부터 출발하여 상기 조 표제 화합물을 갈색 검으로서 수득하였다. MS: m/e = 387.1 [M+H+].
6.4
3-클로로-7-[2-(3-클로로-페닐)-에톡시메틸]-6H-피리미도[4,5-c]피리다진-5-온
DMF(2 ml) 중 조 3,6-다이클로로-피리다진-4-카복실산 {2-[2-(3-클로로-페 닐)-에톡시]-1-이미노-에틸}-아마이드(170 mg) 및 K2CO3(121 mg, 0.877 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 그 후 물을 첨가하고, 0.1 N HCl을 첨가하여 pH를 2로 조정하였다. 생성 혼합물을 CH2Cl2로 2회 추출하고, 합친 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 남아 있는 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH, 100:0에서 98:2로의 구배)에 의해 정제하여, 상기 표제 화합물을 담황색 고체(1 mg, 0.5%)로서 수득하였다. MS: m/e = 351.1 [M+H+].
실시예 7
7-[2-(3-클로로-페닐)-에톡시메틸]-6H-피리미도[4,5-c]피리다진-5-온
7.1
3-옥소-2,3-다이하이드로-피리다진-4-카보나이트릴
물(80 ml) 중 글라이옥살 비스(아황산 수소 나트륨) 모노하이드레이트(25.24 g, 88.8 mmol)의 혼합물에 에탄올/물 2:1(120 ml) 중 사이아노아세토하이드라지드(8 g, 80.7 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 그 후 그 혼합물을 30분간 40℃로 가열하였다. 10 N NaOH를 첨가하여 pH를 12 내지 13으로 조정하고, 40℃에서 3시간 동안 및 60℃에서 1시간 동안 교반을 계속하였다. 그 후 반응 혼합물을 밤새 주변 온도로 냉각시켰다. 그 후 농축 HCl을 첨가하여 pH를 1 내지 2로 조정하고, 생성 혼합물을 증발시켰다. 남아 있는 고체를 2일 동안 삭스렛(soxhlet)-추출기에서 CHCl3로 추출하여 상기 표제 화합물을 담갈색 고체(2.019 g, 16.67 mmol, 21%)로서 수득하였다. 1H NMR (d6-DMSO): 8.07 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 4 Hz, 1H), 13.91 (s br, 1H).
7.2
3-옥소-2,3-다이하이드로-피리다진-4-카복실산 에틸 에스터
3-옥소-2,3-다이하이드로-피리다진-4-카보나이트릴(1 g, 8.26 mmol)을 에탄올(2 ml) 및 농축 H2SO4(1.1 ml)의 혼합물 중에서 100℃(오일-욕 온도)로 밤새 가열하였다. 그 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음에 붓고, 고체 Na2CO3로써 조심스럽게 중화시켰다. 그 혼합물을 CHCl3로 3회 추출하고, 합친 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 남아 있는 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵테인/에틸 아세테이트, 70:30에서 35:65의 구배)에 의해 정제하여, 상기 표제 화합물(433 mg, 2.58 mmol; 31%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 169.1 [M+H+].
7.3
3-클로로-피리다진-4-카복실산 에틸 에스터
3-옥소-2,3-다이하이드로-피리다진-4-카복실산 에틸 에스터(355 mg, 2.11 mmol) 및 POCl3(6 ml)의 혼합물을 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 그 후 휘발물질을 제거하고, 남아 있는 잔류물을 포화 NaHCO3-용액으로 중화시켰다. 이 혼합물을 Et2O로 3회 추출하고, 합친 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜 상기 조 표제 화합물을 수득하였다. 남아 있는 갈색 고체(364 mg, 1.95 mmol, 92%)를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. MS: m/e = 187.1 [M+H+].
7.4
7-[2-(3-클로로-페닐)-에톡시메틸]-6H-피리미도[4,5-c]피리다진-5-온
2-[2-(3-클로로-페닐)-에톡시]-아세트아미딘 하이드로클로라이드(240 mg, 0.964 mmol; 실시예 6.2에 기재됨)를 MeOH(2 ml)에 용해시키고 NaOMe(MeOH 중 30% 용액, 179 μl, 0.964 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 그 현탁액을 주변 온도에서 15분간 교반한 후, 증발시켰다. 남아 있는 잔류물에 DMF(3 ml) 중 조 3-클로로-피리다진-4-카복실산 에틸 에스터(180 mg)의 용액을 첨가한 후 K2CO3(267 mg, 1.929 mmol)을 첨가하고, 그 혼합물을 18시간 동안 100℃로 가열하였다. 그 후 물을 첨가하고, 0.1 N HCl을 첨가하여 pH를 3으로 조정하고, 그 혼합물을 CH2Cl2로 3회 추출하고, 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 묽은 HCl(pH 3)으로 3회 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 남아 있는 잔류물을 Et2O로 트리튜레이션하고, 갈색 고체를 여거하고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH 95:5)에 의해 추가 정제하여, 상기 표제 화합물(11 mg, 0.035 mmol; 3.6%)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 317.1 [M+H+].
실시예 8
7-[2-(3-클로로-페닐)-에톡시메틸]-6H-피리미도[5,4-e][1,2,4]트라이아진-5-온
8.1
2-(다이메틸아미노-메틸렌아미노)-말론산 다이에틸 에스터
에탄올 중 NaOEt의 용액을, 0℃에서 에탄올(29 ml)에 나트륨(532 mg, 23.2 mmol)을 첨가하여 제조하였다. 그 후 다이에틸 아미노말로네이트 하이드로클로라이드(5 g, 23.2 mmol)를 한 분획으로 첨가하고, 그 혼합물을 주변 온도에서 15분간 교반하였다. 모든 휘발물질을 제거하고, 벤젠(24 ml)을 남아 있는 잔류물에 첨가하였다. N,N-다이메틸폼아마이드 다이메틸아세탈(4 ml, 29.9 mmol)을 첨가하고, 그 반응 혼합물을 15분간 가열 환류시킨 후, 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 그 후 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 증발시켰다. 헥세인/에틸 아세테이트 1:1(10 ml)를 남아 있는 잔류물에 첨가하고, 다시 증발에 의해 제거하였다. 상기 조 표제 화합물을 냉장고에서 고체화시켜 황색 고체(4.767 g, 20.7 mmol, 89%)를 수득하였다. MS: m/e = 231.1 [M+H+].
8.2
6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아진-5-카복실산 에틸 에스터
2-(다이메틸아미노-메틸렌아미노)-말론산 다이에틸 에스터(1 g, 4.34 mmol)를 에탄올(6.5 ml)에 용해시키고, 그 혼합물을 60℃로 가열하였다. 하이드라진(THF 중 1M 용액, 5.5 ml, 5.52 mmol)을 30분 동안 적가하고, 그 혼합물을 추가 30분 동안 가열 환류시켰다. 그 후 반응 혼합물을 0℃로 1시간 동안 냉각시키고, 형성된 침전물을 여거했다. 여액을 증발시키고, 에틸 아세테이트/메탄올 4:1(16 ml)을 오일성 잔류물에 첨가하였다. 형성된 현탁액을 다시 여과하고, 여액을 증발시켰다. 남아 있는 잔류물을 에틸 아세테이트(9 ml)로 트리튜레이션하고, 담갈색 고체를 여거했다. 여액을 다시 증발시키고, 남아 있는 고체를 소량의 에틸 아세테이트로 트리튜레이션하고, 생성된 담갈색 고체를 여거하고, 제 1 배치와 합쳐 상기 표제 화합물(333 mg, 1.95 mmol, 45%)을 수득하였다. MS: m/e = 172.1 [M+H+].
8.3
6-옥소-1,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아진-5-카복실산 에틸 에스터
6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아진-5-카복실산 에틸 에스터(329 mg, 1.92 mmol)를 에탄올(9 ml)에 용해시키고, 다이아세톡시요오도소벤젠(644 mg, 1.99 mmol)을 한 분획 첨가하였다. 2시간 후 주변 온도에서 모든 휘발물질을 제거하고, 남아 있는 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵테인/아세테이트 70:30 내지 50:50)에 의해 정제하여, 상기 표제 화합물(209 mg, 1.24 mmol; 64%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 170.1 [M+H+].
8.4
6-클로로-[1,2,4]트라이아진-5-카복실산 에틸 에스터
POCl3(1.5 ml) 중 6-옥소-1,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아진-5-카복실산 에틸 에스터(115 mg, 0.68 mmol)를 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 그 후 모든 휘발물질을 제거하고, 남아 있는 잔류물을 냉 CHCl3로 희석하고, 포화 NaHCO3-용액으로 조심스럽게 중화시켰다. 이 혼합물을 냉 CHCl3로 추출하였다. 그 후 유기 상을 냉 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜 상기 조 표제 화합물(115 mg, 90%)을 갈색 검으로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. MS: m/e = 188.2 [M+H+].
8.5
7-[2-(3-클로로-페닐)-에톡시메틸]-6H-피리미도[5,4-e][1,2,4]트라이아진-5-온
실시예 7.4에 기재된 절차와 유사하게, 2-[2-(3-클로로-페닐)-에톡시]-아세트아미딘 하이드로클로라이드 및 6-클로로-[1,2,4]트라이아진-5-카복실산 에틸 에스터로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 318.1 [M+H+].
실시예 9
2-(2-나프탈렌-2-일-에톡시메틸)-3H-프테리딘-4-온
9.1
(2-나프탈렌-2-일-에톡시)-아세트산 에틸 에스터
실시예 2.1에 기재된 절차와 유사하게, 2-나프탈렌-2-일-에탄올을 은 트라이플루오로메테인설폰에이트 및 2,6-다이-tert-부틸피리딘의 존재 하에 에틸 요오도아세테이트와 반응시켜 상기 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 259.3 [M+H+].
9.2
2-(2-나프탈렌-2-일-에톡시)-아세트아미딘 하이드로클로라이드
실시예 2.2에 기재된 절차와 유사하게, (2-나프탈렌-2-일-에톡시)-아세트산 에틸 에스터를 트라이메틸알루미늄 및 암모늄 클로라이드로 처리하여 상기 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 229.3 [M+H+].
9.3
3-클로로-피라진-2-카복실산 [1-이미노-2-(2-나프탈렌-2-일-에톡시)-에틸]-아마이드
질소 분위기 하에, 3-클로로-2-피라진카복실산(타이거(Tyger), 250 mg), TBTU(532 mg) 및 다이아이소프로필에틸아민(1.34 ml)을 DMF (5 ml) 중 2-(2-나프탈렌-2-일-에톡시)-아세트아미딘 하이드로클로라이드(417 mg)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 다이클로로메테인으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 수 득된 조 표제 화합물(567 mg)을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
9.4
2-(2-나프탈렌-2-일-에톡시메틸)-3H-프테리딘-4-온
DMF(5 ml) 중 3-클로로-피라진-2-카복실산 [1-이미노-2-(2-나프탈렌-2-일-에톡시)-에틸]-아마이드(590 mg)의 용액에 K2CO3(442 mg)를 첨가하고, 3시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 pH = 5로 산성화시키고(수성 HCl, 1 N), 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 2-(2-나프탈렌-2-일-에톡시메틸)-3H-프테리딘-4-온(170 mg, 32%)을, 잔류물로부터 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, n-헵테인/에틸 아세테이트 = 80/20 - 50/50의 용리제 구배)에 의해 수득하였다. MS: m/e = 331.0 [M-H-]. 1H NMR (d6-DMSO): δ 3.09 (t, 2H), 3.91 (t, 2H), 4.51 (s, 2H), 7.45-7.50 (m, 3H), 7.79-7.88 (m, 4H), 8.82 (d, 1H), 8.99 (d, 2H), 12.72 (bs, 1H).
실시예 10
(4-옥소-3,4-다이하이드로-프테리딘-2-일메틸)-카밤산 벤질 에스터
10.1
{2-[(3-클로로-피라진-2-카본일)-아미노]-2-이미노-에틸}-카밤산 벤질 에스터
질소 분위기 하에, 3-클로로-2-피라진카복실산(76 mg), TBTU(168 mg) 및 다 이아이소프로필에틸아민(310 mg)을 DMF(6 ml) 중 카밤이미도일메틸-카밤산 벤질 에스터[77390-81-9](99 mg)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하고, 다이클로로메테인으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 수득된 조 표제 화합물(220 mg)을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
10.2
(4-옥소-3,4-다이하이드로-프테리딘-2-일메틸)-카밤산 벤질 에스터
질소 분위기 하에, DMF(3 ml) 중 {2-[(3-클로로-피라진-2-카본일)-아미노]-2-이미노-에틸}-카밤산 벤질 에스터(167 mg)의 용액에 K2CO3(133 mg)을 첨가하고, 1.5시간 동안 100℃로 가열하였다. 분취용 역상 HPLC(애질런트 조르박스 XdB C18 컬럼, 용매 구배: 7분에 걸쳐 0.1% TFA(aq) 중 5 - 95% CH3CN, 유속: 30 ml/분)에 의해 반응 혼합물로부터 (4-옥소-3,4-다이하이드로-프테리딘-2-일메틸)-카밤산 벤질 에스터(16 mg, 11%)를 수득하였다. MS: m/e = 310.0 [M-H-]
실시예 11
7-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-에톡시메틸]-6H-피리미도[4,5-c]피리다진-5-온
11.1
3-클로로-피리다진-4-카복실산
THF(5 ml) 중 조 3-클로로-피리다진-4-카복실산 에틸 에스터(565 mg)의 용액에 2 N LiOH(3.03 ml, 6.06 mmol)을 첨가하고, 그 혼합물을 주변 온도에서 15분간 교반하였다. 그 후 0.1 N HCl을 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 2로 조정하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 5회 추출하였다. 합친 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜 상기 표제 화합물을 갈색 고체(452 mg, 94%)로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (d6-DMSO): 8.07 (d, J = 5 Hz, 1H), 9.41 (d, J = 5 Hz, 1H), 14.52 (s br, 1H).
11.2
3-클로로-피리다진-4-카복실산 {2-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-에톡시]-1-이미노-에틸}-아마이드
실시예 2.3에 기재된 절차와 유사하게, 2-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-에톡시]-아세트아미딘 하이드로클로라이드 및 3-클로로-피리다진-4-카복실산으로부터 출발하여 상기 조 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 371.0 [M+H+].
11.3
7-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-에톡시메틸]-6H-피리미도[4,5-c]피리다진-5-온
실시예 5.4에 기재된 절차와 유사하게, 3-클로로-피리다진-4-카복실산 {2-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-에톡시]-1-이미노-에틸}-아마이드로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 335.2 [M+H+].
실시예 12
7-(2-나프탈렌-2-일-에톡시메틸)-6H-피리미도[4,5-c]피리다진-5-온
12.1
3-클로로-피리다진-4-카복실산 [1-이미노-2-(2-나프탈렌-2-일-에톡시)-에틸]-아마이드
실시예 2.3에 기재된 절차와 유사하게, 2-(2-나프탈렌-2-일-에톡시)-아세트아미딘 하이드로클로라이드 및 3-클로로-피리다진-4-카복실산으로부터 출발하여 상기 조 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 369.2 [M+H+].
12.2
7-(2-나프탈렌-2-일-에톡시메틸)-6H-피리미도[4,5-c]피리다진-5-온
실시예 5.4에 기재된 절차와 유사하게, 3-클로로-피리다진-4-카복실산 [1-이미노-2-(2-나프탈렌-2-일-에톡시)-에틸]-아마이드로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 333.2 [M+H+].
실시예 13
7-(3-페닐-프로필)-6H-피리미도[4,5-c]피리다진-5-온
13.1
3-클로로-피리다진-4-카복실산 (1-이미노-4-페닐-부틸)-아마이드
실시예 2.3에 기재된 절차와 유사하게, 4-페닐-부티르아미딘 하이드로클로라이드(문헌 [A. Zumbrunn, C. Lamberth, F. Schaub, Syn. Commun. (1998), 28(3), 475-483]) 및 3-클로로-피리다진-4-카복실산(실시예 11.1)으로부터 출발하여 상기 조 표제 화합물을 갈색 결정으로서 수득하였다.
13.2
7-(3-페닐-프로필)-6H-피리미도[4,5-c]피리다진-5-온
실시예 5.4에 기재된 절차와 유사하게, 3-클로로-피리다진-4-카복실산 (1-이미노-4-페닐-부틸)-아마이드로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 267.3 [M+H+].
실시예 14
7-(2-벤질옥시-에틸)-6H-피리미도[4,5-c]피리다진-5-온
14.1
3-클로로-피리다진-4-카복실산 (3-벤질옥시-1-이미노-프로필)-아마이드
실시예 2.3에 기재된 절차와 유사하게, 3-벤질옥시-프로피온아미딘 하이드로클로라이드[878774-08-4] 및 3-클로로-피리다진-4-카복실산(실시예 11.1)으로부터 상기 조 표제 화합물을 적색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 319.1 [M+H+].
14.2
7-(2-벤질옥시-에틸)-6H-피리미도[4,5-c]피리다진-5-온
실시예 5.4에 기재된 절차와 유사하게, 3-클로로-피리다진-4-카복실산 (3-벤질옥시-1-이미노-프로필)-아마이드로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 녹색 결정으로서 수득하였다. MS: m/e = 283.4 [M+H+].
실시예 15
7-[2-(2-플루오로-페닐)-에톡시메틸]-6H-피리미도[4,5-c]피리다진-5-온
15.1
3-클로로-피리다진-4-카복실산 {2-[2-(2-플루오로-페닐)-에톡시]-1-이미노-에틸}-아마이드
실시예 2.3에 기재된 절차와 유사하게, 2-[2-(2-플루오로-페닐)-에톡시]-아세트아미딘 하이드로클로라이드(2-[2-(2-플루오로-페닐)-에톡시]-아세트아미딘 하이드로클로라이드는 2-[2-(2,5-다이플루오로-페닐)-에톡시]-아세트아미딘 하이드로클로라이드(실시예 2.2)와 유사하게 2-(2-플루오로-페닐)-에탄올[50919-06-7]로부터 제조되었다) 및 3-클로로-피리다진-4-카복실산(실시예 11.1)으로부터 출발하여 상기 조 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
15.2
7-[2-(2-플루오로-페닐)-에톡시메틸]-6H-피리미도[4,5-c]피리다진-5-온
실시예 5.4에 기재된 절차와 유사하게, 3-클로로-피리다진-4-카복실산 {2- [2-(2-플루오로-페닐)-에톡시]-1-이미노-에틸}-아마이드로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 황색 결정으로서 수득하였다. MS: m/e = 301.1 [M+H+].
실시예 16
7-(3-메톡시-페녹시메틸)-6H-피리미도[4,5-c]피리다진-5-온
7-(3-메톡시-페녹시메틸)-6H-피리미도[4,5-c]피리다진-5-온은 7-[2-(3-클로로-페닐)-에톡시메틸]-6H-피리미도[4,5-c]피리다진-5-온(실시예 7)과 유사하게 3-클로로-피리다진-4-카복실산 에틸 에스터(실시예 7.3) 및 2-(3-메톡시-페녹시)-아세트아미딘 하이드로클로라이드[114986-37-7]로부터 제조될 수 있다.
실시예 17
N-(5-옥소-5,6-다이하이드로-피리미도[4,5-c]피리다진-7-일메틸)-3-페닐-프로피온아마이드
N-(5-옥소-5,6-다이하이드로-피리미도[4,5-c]피리다진-7-일메틸)-3-페닐-프로피온아마이드는 7-[2-(3-클로로-페닐)-에톡시메틸]-6H-피리미도[4,5-c]피리다진-5-온(실시예 7)과 유사하게 3-클로로-피리다진-4-카복실산 에틸 에스터(실시예 7.3) 및 N-카밤이미도일메틸-3-페닐-프로피온아마이드 하이드로클로라이드로부터 제조될 수 있다(상기 N-카밤이미도일메틸-3-페닐-프로피온아마이드 하이드로클로라이드는 2-[2-(2,5-다이플루오로-페닐)-에톡시]-아세트아미딘 하이드로클로라이드 (실시예 2.2)와 유사하게 (3-페닐-프로피온일아미노)-아세트산 에틸 에스터[126861-97-0]로부터 제조될 수 있다).
실시예 18
(5-옥소-5,6-다이하이드로-피리미도[4,5-c]피리다진-7-일메틸)-카밤산 벤질 에스터
18.1
{2-[(3-클로로-피리다진-4-카본일)-아미노]-2-이미노-에틸}-카밤산 벤질 에스터
실시예 2.3에 기재된 절차와 유사하게, 카밤이미도일메틸-카밤산 벤질 에스터 하이드로클로라이드[50850-19-6] 및 3-클로로-피리다진-4-카복실산(실시예 11.1)으로부터 출발하여 상기 조 표제 화합물을 오렌지색 결정으로서 수득하였다. MS: m/e = 348.1 [M+H+].
18.2
(5-옥소-5,6-다이하이드로-피리미도[4,5-c]피리다진-7-일메틸)-카밤산 벤질 에스터
실시예 5.4에 기재된 절차와 유사하게, {2-[(3-클로로-피리다진-4-카본일)-아미노]-2-이미노-에틸}-카밤산 벤질 에스터로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 310.0 [M-H-].
실시예 19
4-메틸-N-[2-(5-옥소-5,6-다이하이드로-피리미도[4,5-c]피리다진-7-일)-에틸]-벤젠설폰아마이드
4-메틸-N-[2-(5-옥소-5,6-다이하이드로-피리미도[4,5-c]피리다진-7-일)-에틸]-벤젠설폰아마이드는 7-[2-(3-클로로-페닐)-에톡시메틸]-6H-피리미도[4,5-c]피리다진-5-온(실시예 7)과 유사하게 3-클로로-피리다진-4-카복실산 에틸 에스터(실시예 7.3) 및 3-(톨루엔-4-설폰일아미노)-프로피온아미딘 하이드로클로라이드[4349-34-2]로부터 제조될 수 있다.
실시예 20
N-(4-옥소-3,4-다이하이드로-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-일메틸)-3-페닐-프로피온아마이드
20.1
4-[2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세틸아미노]-피리미딘-5-카복실산 아마이드
THF 10(mL) 및 DIPEA(0.56 mL, 3.26 mmol) 중 4-아미노-피리미딘-5-카복실산 아마이드[4786-51-0](300 mg, 2.17 mmol)의 용액에 0℃에서 프탈릴-글라이실-클로라이드(534 mg, 2.39 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 증발 건조시키고, CH2Cl2/EtOAc(1/1)로 트리튜레이션하였다. 여과에 의해 4-[2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세틸아미노]-피리미딘-5-카복실산 아마이드를 담황색 고체(108 mg, 15%)로서 수득하였다.
20.2
2-(4-옥소-3,4-다이하이드로-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-일메틸)-아이소인돌-1,3-다이온
DMF(2 mL) 중 4-[2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세틸아미노]-피리미딘-5-카복실산 아마이드(100 mg, 0.31 mmol)를 90℃에서 2시간 동안 DIPEA(0.39 mL, 2.29 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc로 트리튜레이션하고, 여과하여 2-(4-옥소-3,4-다이하이드로-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-일메틸)-아이소인돌-1,3-다이온을 담황색 고체(73 mg, 77%)로서 수득하였다. MS (m/e): 308.4 [M+H+].
20.3
2-아미노메틸-3H-피리미도[4,5-d]피리미딘-4-온
에탄올(3 mL) 중 2-(4-옥소-3,4-다이하이드로-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-일메틸)-아이소인돌-1,3-다이온(50 mg, 0.163 mmol) 및 하이드라진 모노하이드레이트(0.25 mL, 5.09 mmol)의 현탁액을 주변 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 2-아미노-아이소인돌-1,3-다이온의 담황색 고체를 여거하고, 여액을 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/MeOH, 1/1)에 의해 정제하여, 2-아미노메틸-3H- 피리미도[4,5-d]피리미딘-4-온(24 mg, 83%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e): 176.2 [M-H-].
20.4
N-(4-옥소-3,4-다이하이드로-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-일메틸)-3-페닐-프로피온아마이드
THF(0.2 mL) 및 DIPEA(0.050 mL, 0.29 mmol) 중 2-아미노메틸-3H-피리미도[4,5-d]피리미딘-4-온(12 mg, 0.068 mmol)의 현탁액에 주변 온도에서 3-페닐-프로피온일 클로라이드(14 mg, 0.08 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 교반하고, 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/MeOH, 1/1)에 의해 정제하여, N-(4-옥소-3,4-다이하이드로-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-일메틸)-3-페닐-프로피온아마이드를 회백색 고체(0.8 mg, 3.8%)로서 수득하였다. MS (m/e): 310.3 [M+H+].
실시예 21
[2-(4-옥소-3,4-다이하이드로-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-일)-에틸]-카밤산 벤질 에스터
[2-(4-옥소-3,4-다이하이드로-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-일)-에틸]-카밤산 벤질 에스터는 2-(4-페닐-부틸)-3H-피리미도[4,5-d]피리미딘-4-온(실시예 1)과 유사하게 4-아미노피리미딘-5-카보나이트릴 및 3-벤질옥시카본일아미노-프로피온 산[2304-94-1]으로부터 제조될 수 있다.
실시예 22
2-페닐-에테인설폰산 (4-옥소-3,4-다이하이드로-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-일메틸)-아마이드
실시예 20.4에 기재된 절차와 유사하게, 2-아미노메틸-3H-피리미도[4,5-d]피리미딘-4-온(실시예 20.3)을 2-페닐-에테인설폰일 클로라이드[4025-71-2]로 처리하여 2-페닐-에테인설폰산 (4-옥소-3,4-다이하이드로-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-일메틸)-아마이드를 담갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 346.3 [M+H+].
실시예 23
2-[2-(3-클로로-페닐)-에틸]-3H-프테리딘-4-온
2-[2-(3-클로로-페닐)-에틸]-3H-프테리딘-4-온은 2-[2-(2,5-다이플루오로-페닐)-에톡시메틸]-3H-프테리딘-4-온(실시예 2)과 유사하게 3-클로로-2-피라진-카복실산 및 3-(3-클로로-페닐)-프로피온아미딘 하이드로클로라이드로부터 제조될 수 있다(상기 3-(3-클로로-페닐)-프로피온아미딘 하이드로클로라이드는 2-[2-(2,5-다이플루오로-페닐)-에톡시]-아세트아미딘 하이드로클로라이드(실시예 2.2)와 유사하게 3-(3-클로로-페닐)-프로피온산 에틸 에스터[7116-35-0]로부터 제조될 수 있음).
실시예 24
2-(3-플루오로-페닐)-N-(4-옥소-3,4-다이하이드로-프테리딘-2-일메틸)-아세트아마이드
2-(3-플루오로-페닐)-N-(4-옥소-3,4-다이하이드로-프테리딘-2-일메틸)-아세트아마이드는 2-[2-(2,5-다이플루오로-페닐)-에톡시메틸]-3H-프테리딘-4-온(실시예 2)과 유사하게 3-클로로-2-피라진-카복실산 및 N-카밤이미도일메틸-2-(3-플루오로-페닐)-아세트아마이드 하이드로클로라이드로부터 제조될 수 있다(상기 N-카밤이미도일메틸-2-(3-플루오로-페닐)-아세트아마이드 하이드로클로라이드는 2-[2-(2,5-다이플루오로-페닐)-에톡시]-아세트아미딘 하이드로클로라이드(실시예 2.2)와 유사하게 [2-(3-플루오로-페닐)-아세틸아미노]-아세트산 에틸 에스터로부터 제조될 수 있으며 후자는 예컨대 반응식 A의 단계 i에 기재된 바와 같은 전형적 아마이드 결합 형성 축합을 이용하여 (3-플루오로-페닐)-아세트산[331-25-9] 및 아미노-아세트산 에틸 에스터[459-73-4]로부터 제조될 수 있다).
실시예 25
4-메틸-N-[2-(4-옥소-3,4-다이하이드로-프테리딘-2-일)-에틸]-벤젠설폰아마이드
4-메틸-N-[2-(4-옥소-3,4-다이하이드로-프테리딘-2-일)-에틸]-벤젠설폰아마이드는 2-[2-(2,5-다이플루오로-페닐)-에톡시메틸]-3H-프테리딘-4-온(실시예 2)과 유사하게 3-클로로-2-피라진-카복실산 및 3-(톨루엔-4-설폰일아미노)-프로피온아미 딘 하이드로클로라이드[4349-34-2]로부터 제조될 수 있다.
실시예 26
N-(4-옥소-3,4-다이하이드로-프테리딘-2-일메틸)-3-페닐-프로피온아마이드
N-(4-옥소-3,4-다이하이드로-프테리딘-2-일메틸)-3-페닐-프로피온아마이드는 2-[2-(2,5-다이플루오로-페닐)-에톡시메틸]-3H-프테리딘-4-온(실시예 2)과 유사하게 3-클로로-2-피라진-카복실산 및 N-카밤이미도일메틸-3-페닐-프로피온아마이드 하이드로클로라이드로부터 제조될 수 있다(상기 N-카밤이미도일메틸-3-페닐-프로피온아마이드 하이드로클로라이드는 2-[2-(2,5-다이플루오로-페닐)-에톡시]-아세트아미딘 하이드로클로라이드(실시예 2.2)와 유사하게 (3-페닐-프로피온일아미노)-아세트산 에틸 에스터[126861-97-0]로부터 제조될 수 있다).
실시예 27
2-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-에톡시메틸]-6-에틸-3H-프테리딘-4-온
2-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-에톡시메틸]-6-에틸-3H-프테리딘-4-온은 3-클로로-6-에틸-피라진-2-카복실산 및 [2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-에톡시]-아세트산 에틸 에스터(실시예 5.2)로부터 반응식 A의 단계 f에 기재된 바와 같이 제조될 수 있고, 상기 3-클로로-6-에틸-피라진-2-카복실산은 예컨대 당업자에게 공지된 방법을 이용하여, 예컨대 i) 에타이일-트라이메틸-실레인; ii) 테트라-n-부틸암 모늄 플루오라이드; iii) 목탄 상 팔라듐을 촉매로서 사용한 수소; iv) 예컨대 NH3을 사용한 에스터의 1급 아마이드로의 전환의 순차적 처리를 통해 3-아미노-6-브로모-피라진-2-카복실산 메틸 에스터[6966-01-4]부터 제조될 수 있다.
실시예 28
7-[2-(2,5-다이플루오로-페닐)-에톡시메틸]-5-메틸렌-5,6-다이하이드로-피리미도[4,5-c]피리다진
28.1
3-클로로-피리다진-4-카복실산 {2-[2-(2,5-다이플루오로-페닐)-에톡시]-1-이미노-에틸}-아마이드
실시예 2.3에 기재된 절차와 유사하게, 2-[2-(2,5-다이플루오로-페닐)-에톡시]-아세트아미딘 하이드로클로라이드(실시예 2.2) 및 3-클로로-피리다진-4-카복실산(실시예 11.1)으로부터 출발하여 상기 조 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
28.2
7-[2-(2,5-다이플루오로-페닐)-에톡시메틸]-5-메틸렌-5,6-다이하이드로-피리미도[4,5-c]피리다진
실시예 5.4에 기재된 절차와 유사하게, 3-클로로-피리다진-4-카복실산 {2-[2-(2,5-다이플루오로-페닐)-에톡시]-1-이미노-에틸}-아마이드로부터 출발하여 상 기 표제 화합물을 갈색 결정으로서 수득하였다. MS: m/e = 319.1 [M+H+].
실시예 29
2-[2-(3-클로로-페닐)-에톡시메틸]-3H-프테리딘-4-온
29.1
3-클로로-피라진-2-카복실산 {2-[2-(3-클로로-페닐)-에톡시]-1-이미노-에틸}-아마이드
실시예 2.3에 기재된 절차와 유사하게, 2-[2-(3-클로로-페닐)-에톡시]-아세트아미딘 하이드로클로라이드(실시예 6.2) 및 3-클로로-2-피라진-카복실산으로부터 출발하여 상기 조 표제 화합물을 오렌지 갈색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 353.1 [M+H+].
29.2
2-[2-(3-클로로-페닐)-에톡시메틸]-3H-프테리딘-4-온
실시예 2.4에 기재된 절차와 유사하게, 3-클로로-피라진-2-카복실산 {2-[2-(3-클로로-페닐)-에톡시]-1-이미노-에틸}-아마이드로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 담갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 317.1 [M+H+].
실시예 A
하기 성분을 함유한 필름 코팅된 정제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다.
성분 정제 1개당
커넬(kernel):
화학식 I의 화합물 10.0mg 200.0mg
미정질 셀룰로스 23.5mg 43.5mg
락토스 수화물 60.0mg 70.0mg
포비돈(Povidone) K30 12.5mg 15.0mg
전분 글라이콜산 나트륨 12.5mg 17.0mg
마그네슘 스테아레이트 1.5mg 4.5mg
(커넬 중량) 120.0mg 350.0mg
필름 코팅:
하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 3.5mg 7.0mg
폴리에틸렌 글라이콜 6000 0.8mg 1.6mg
활석 1.3mg 2.6mg
산화 철(황색) 0.8mg 1.6mg
이산화 티탄 0.8mg 1.6mg
활성 성분을 체질(sieving)하고 미정질 셀룰로스와 혼합하여 혼합물을 물 중 폴리바이닐피롤리돈 용액과 함께 과립화하였다. 과립을 전분 글라이콜산 나트륨 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 압착하여서 각각 120 또는 350mg의 커넬을 생성시켰다. 커넬을 전술한 필름 코팅의 수성 용액/현탁액으로 도포하였다.
실시예 B
하기 성분을 함유한 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다.
성분 캡슐 1개당
화학식 I의 화합물 25.0mg
락토스 150.0mg
옥수수 전분 20.0mg
활석 5.0mg
상기 성분을 체질하고 혼합하여 2 크기의 캡슐에 충전시켰다.
실시예 C
주사용 용액은 하기 조성을 가질 수 있다.
화학식 I의 화합물 3.0mg
폴리에틸렌 글라이콜 400 150.0mg
아세트산 pH 5.0으로 만들기에 충분한 양
주사용 용액을 위한 물 1.0ml이 되도록 하는 양
활성 성분을 폴리에틸렌 글라이콜 400 및 주사용 물(일부)의 혼합물에 용해시켰다. 아세트산에 의해 pH를 5.0으로 조정하였다. 나머지 양의 물을 첨가하여서 부피를 1.0ml으로 조정하였다. 용액을 여과하고, 적절한 과량을 사용하여 바이알에 충전시키고, 무균화시켰다.
실시예 D
하기 성분을 함유한 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다.
캡슐 내용물
화학식 I의 화합물 5.0mg
황색 왁스 8.0mg
경화 대두유 8.0mg
부분 경화 식물성 오일 34.0mg
대두유 110.0mg
캡슐 내용물의 중량 165.0mg
젤라틴 캡슐
젤라틴 75.0mg
글라이세롤 85% 32.0mg
카리온(Karion) 83 8.0mg(무수 물질)
이산화 티탄 0.4mg
황색 산화 철 1.1mg
활성 성분을 다른 성분의 따뜻한 용융물에 용해시키고, 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충전시켰다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 일반적인 절차에 따라 처리하였다.
실시예 E
하기 성분을 함유한 사쉐(sachet)를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물 50.0mg
락토스, 미세분말 1015.0mg
미정질 셀룰로스(아비셀(AVICEL) PH 102) 1400.0mg
카르복시메틸 셀룰로스 나트륨 14.0mg
폴리바이닐피롤리돈 K30 10.0mg
마그네슘 스테아레이트 10.0mg
풍미 첨가제 1.0mg
활성 성분을 락토스, 미정질 셀룰로스 및 카르복시메틸 셀룰로스 나트륨과 혼합하고, 물 중 폴리바이닐피롤리돈 혼합물과 함께 과립화시켰다. 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 풍미 첨가제와 혼합하고, 사쉐에 채웠다.

Claims (35)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터:
    화학식 I
    Figure 112011057088464-pct00011
    상기 식에서,
    X1은 N 또는 C(R6)이고;
    X2는 N 또는 C(R7)이고;
    X3은 N 또는 C(R8)이고;
    이때 X1, X2 및 X3중 하나 이상은 N이고;
    Y는 단일 결합, O, N(R9)C(O), C(O)NR9, N(R9)C(O)O, OC(O)NR9, N(R9)C(O)NR10, N(R9)SO2 또는 SO2N(R9)이고;
    Z는 단일 결합이거나, 또는 n이 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 경우, Z는 또한 O일 수 있고;
    R1, R2, R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, 플루오로, C1-7-알킬 또는 플루오로-C1-7-알킬이거나, 또는 R1 및 R2는 함께 결합되어서 이들이 부착되는 탄소원자와 함께 고리를 형성하고 -R1-R2-는 -(CH2)2-6-이거나, 또는 R3 및 R4는 함께 결합되어서 이들이 부착되는 탄소원자와 함께 고리를 형성하고 -R3-R4-는 -(CH2)2-6-이고;
    R5는 페닐 또는 나프틸이고, 상기 페닐 또는 나프틸은 임의적으로 할로겐, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 플루오로-C1-7-알킬, 플루오로-C1-7-알콕시, C3-10-사이클로알킬, 플루오로-C3-10-사이클로알킬, C3-10-사이클로알킬-옥시, C(O)OH, C1-7-알콕시-C(O), NH2C(O), N(H,C1-7-알킬)C(O), N(C1-7-알킬)2C(O), OH, C1-7-알킬-C(O)O, NH2, N(H,C1-7-알킬), N(C1-7-알킬)2, C1-7-알킬-C(O)NH, C1-7-알킬-C(O)N(C1-7-알킬), NH2SO2, N(H,C1-7-알킬)SO2, N(C1-7-알킬)2SO2, C1-7-알킬-SO2-NH, C1-7-알킬-SO2-N(C1-7-알킬), 사이아노 및 페닐(이는 임의적으로 할로겐, C1-7-알킬, C1-7-알콕시 및 플루오로-C1-7-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    R6은 수소, 할로겐, C1-7-알킬, 플루오로-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 플루오로-C1-7-알콕시 또는 C3-10-사이클로알킬이고;
    R7은 수소, 할로겐, C1-7-알킬, 플루오로-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 플루오로-C1-7-알콕시 또는 C3-10-사이클로알킬이고;
    R8은 수소, 할로겐, C1-7-알킬, 플루오로-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 플루오로-C1-7-알콕시 또는 C3-10-사이클로알킬이고;
    R9 및 R10은 서로 독립적으로 수소, C1-7-알킬 또는 플루오로-C1-7-알킬이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
    이때 m + n은 1 이상이되, 단, X1이 CH이고 X2가 CH이고 X3이 N인 경우, m + n은 1이 아니다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X1, X2 및 X3 중 단 하나만이 N인, 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    X1이 N인, 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    X3이 N인, 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    X2가 C(R7)이고, R7이 제 1 항에서 정의된 바와 같은, 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    Y가 단일 결합, O, N(R9)C(O), N(R9)C(O)O 또는 N(R9)SO2이고, R9가 제 1 항에서 정의된 바와 같은, 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    Y가 O 또는 N(R9)C(O)O이고, R9가 제 1 항에서 정의된 바와 같은, 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    Z가 단일 결합인, 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    R1, R2, R3 및 R4가 수소인, 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R5가 페닐 또는 나프틸이고, 상기 페닐 또는 나프틸이 임의적으로 할로겐, C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되는, 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    R5가 1 내지 2개의 할로겐으로 임의적으로 치환되는 페닐인, 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    R5가 페닐, 3-클로로-페닐, 2,5-다이플루오로-페닐 또는 3-클로로-4-플루오로-페닐인 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    R6이 수소인, 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    R7이 수소 또는 할로겐인, 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    R8이 수소인, 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서,
    R9 및 R10이 수소인, 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서,
    m이 1, 2 또는 3인, 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서,
    m이 1인, 화합물.
  19. 제 1 항에 있어서,
    n이 0, 1, 2 또는 3인, 화합물.
  20. 제 1 항에 있어서,
    n이 1 또는 2인, 화합물.
  21. 제 1 항에 있어서,
    2-(4-페닐-부틸)-3H-피리미도[4,5-d]피리미딘-4-온,
    2-[2-(2,5-다이플루오로-페닐)-에톡시메틸]-3H-프테리딘-4-온,
    2-[2-(3-플루오로-페닐)-에톡시메틸]-3H-피리미도[4,5-d]피리미딘-4-온,
    2-(2-m-톨일-에톡시메틸)-3H-피리미도[4,5-d]피리미딘-4-온,
    2-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-에톡시메틸]-3H-프테리딘-4-온,
    3-클로로-7-[2-(3-클로로-페닐)-에톡시메틸]-6H-피리미도[4,5-c]피리다진-5-온,
    7-[2-(3-클로로-페닐)-에톡시메틸]-6H-피리미도[4,5-c]피리다진-5-온,
    7-[2-(3-클로로-페닐)-에톡시메틸]-6H-피리미도[5,4-e][1,2,4]트라이아진-5-온,
    2-(2-나프탈렌-2-일-에톡시메틸)-3H-프테리딘-4-온,
    (4-옥소-3,4-다이하이드로-프테리딘-2-일메틸)-카밤산 벤질 에스터,
    7-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-에톡시메틸]-6H-피리미도[4,5-c]피리다진-5-온,
    7-(2-나프탈렌-2-일-에톡시메틸)-6H-피리미도[4,5-c]피리다진-5-온,
    7-(3-페닐-프로필)-6H-피리미도[4,5-c]피리다진-5-온,
    7-(2-벤질옥시-에틸)-6H-피리미도[4,5-c]피리다진-5-온,
    7-[2-(2-플루오로-페닐)-에톡시메틸]-6H-피리미도[4,5-c]피리다진-5-온,
    7-(3-메톡시-페녹시메틸)-6H-피리미도[4,5-c]피리다진-5-온,
    N-(5-옥소-5,6-다이하이드로-피리미도[4,5-c]피리다진-7-일메틸)-3-페닐-프로피온아마이드,
    (5-옥소-5,6-다이하이드로-피리미도[4,5-c]피리다진-7-일메틸)-카밤산 벤질 에스터,
    4-메틸-N-[2-(5-옥소-5,6-다이하이드로-피리미도[4,5-c]피리다진-7-일)-에틸]-벤젠설폰아마이드,
    N-(4-옥소-3,4-다이하이드로-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-일메틸)-3-페닐-프로피온아마이드,
    [2-(4-옥소-3,4-다이하이드로-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-일)-에틸]-카밤산 벤질 에스터,
    2-페닐-에테인설폰산 (4-옥소-3,4-다이하이드로-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-일메틸)-아마이드,
    2-[2-(3-클로로-페닐)-에틸]-3H-프테리딘-4-온,
    2-(3-플루오로-페닐)-N-(4-옥소-3,4-다이하이드로-프테리딘-2-일메틸)-아세트아마이드,
    4-메틸-N-[2-(4-옥소-3,4-다이하이드로-프테리딘-2-일)-에틸]-벤젠설폰아마이드,
    N-(4-옥소-3,4-다이하이드로-프테리딘-2-일메틸)-3-페닐-프로피온아마이드, 및
    2-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-에톡시메틸]-6-에틸-3H-프테리딘-4-온
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터.
  22. 제 1 항에 있어서,
    2-[2-(2,5-다이플루오로-페닐)-에톡시메틸]-3H-프테리딘-4-온,
    3-클로로-7-[2-(3-클로로-페닐)-에톡시메틸]-6H-피리미도[4,5-c]피리다진-5-온,
    7-[2-(3-클로로-페닐)-에톡시메틸]-6H-피리미도[4,5-c]피리다진-5-온,
    (4-옥소-3,4-다이하이드로-프테리딘-2-일메틸)-카밤산 벤질 에스터, 및
    7-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-에톡시메틸]-6H-피리미도[4,5-c]피리다진-5-온
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터.
  23. 제 1 항에 있어서,
    7-(3-페닐-프로필)-6H-피리미도[4,5-c]피리다진-5-온,
    7-(2-벤질옥시-에틸)-6H-피리미도[4,5-c]피리다진-5-온,
    7-[2-(2-플루오로-페닐)-에톡시메틸]-6H-피리미도[4,5-c]피리다진-5-온,
    (5-옥소-5,6-다이하이드로-피리미도[4,5-c]피리다진-7-일메틸)-카밤산 벤질 에스터,
    N-(4-옥소-3,4-다이하이드로-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-일메틸)-3-페닐-프로피온아마이드,
    2-페닐-에테인설폰산 (4-옥소-3,4-다이하이드로-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-일메틸)-아마이드,
    7-[2-(2,5-다이플루오로-페닐)-에톡시메틸]-5-메틸렌-5,6-다이하이드로-피리미도[4,5-c]피리다진, 및
    2-[2-(3-클로로-페닐)-에톡시메틸]-3H-프테리딘-4-온
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터.
  24. 제 1 항에 있어서,
    (5-옥소-5,6-다이하이드로-피리미도[4,5-c]피리다진-7-일메틸)-카밤산 벤질 에스터,
    7-[2-(2,5-다이플루오로-페닐)-에톡시메틸]-5-메틸렌-5,6-다이하이드로-피리미도[4,5-c]피리다진, 및
    2-[2-(3-클로로-페닐)-에톡시메틸]-3H-프테리딘-4-온
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터.
  25. 하기 화학식 II의 화합물을 분자내 축합(intramolecular condensation)을 통해 화학식 I의 화합물로 전환시키는 것을 포함하는, 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    화학식 II
    Figure 112011057088464-pct00012
    상기 식에서,
    R은 F 또는 Cl이고;
    R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, X3, Y, Z, m 및 n은 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같다.
  26. 제 25 항의 제조방법에 의해 제조된 화합물.
  27. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 애주번트(adjuvant)를 포함하는, HM74A 작용제에 의해 조절되는 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  28. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한, 화합물.
  29. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
    HM74A 작용제에 의해 조절되는 질환의 치료 또는 예방용 치료 활성 물질로서 사용하기 위한, 화합물.
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 제 27 항에 있어서,
    증가된 지질 수준, 증가된 콜레스테롤 수준, 죽상경화성 질환, 이상지질혈증, 저 HDL-콜레스테롤, 고중성지방혈증, 혈전증, 협심증, 말초혈관병, 뇌졸증, 당뇨병, 비인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사증후군, 알쯔하이머병, 파키슨병, 정신분열병, 손상된 또는 개선가능한 인지 기능, 패혈증, 염증 질환, 천식, 관절염, 대장염, 췌장염 및 간의 쓸개즙정체/섬유증의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
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