JP2002521472A - ノシセプチンレセプターorl−1に対する高親和性リガンド - Google Patents
ノシセプチンレセプターorl−1に対する高親和性リガンドInfo
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- C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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-
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Abstract
Description
ることが示されている。ORL−1(ノシセプチンレセプター)は「オーファン
オピオイド様レセプター」、すなわちそのリガンドが未知であるレセプターとし
てとして発見された。ノシセプチンレセプターはGタンパク質結合レセプターで
ある。3つの古典的オピオイドレセプター、すなわち従来のオピオイド鎮痛薬に
対する標的と構造上非常に関連があるが、内因性オピオイドによっては活性化さ
れない。同様に、内因性オピオイドはノシセプチンレセプターを活性化しない。
古典的オピオイドレセプターと同じく、ノシセプチンレセプターは中枢神経系中
に広範囲に分布している。
を活性化する内因性ペプチドリガンドであることが示された。最初の刊行物に含
まれるデータは、ノシセプチンおよびそのレセプターが痛覚刺激の知覚に関与す
る新たに発見された経路の一部であることを示唆した。多くの実験室でのそれに
続く研究は、ノシセプチンはげっ歯類の髄腔内に投与した場合、鎮痛薬であるこ
とを示した。ノシセプチンの効力は内因性オピオイドペプチドの効力と同様であ
る。最近のデータはノシセプチンはげっ歯類の脳内に直接投与した場合、不安緩
解剤として作用することを示した。標準的な動物モデルで不安について試験した
場合、ノシセプチンの効力は古典的なベンゾジアゼピン不安緩解剤で見られるの
と同様である。これらのデータは、ノシセプチンレセプターの小分子アゴニスト
が有意な鎮痛活性または不安緩解活性を有することを示唆する。
9),p.157−163)は、単離したモルモットの気管支におけるノシセプ
チンレセプターの活性化がタキキニン作動性(tachykinergic)の
、非アドレナリン作動性−非コリン作動性収縮を阻害することを示し、これはノ
シセプチンレセプターアゴニストが喘息の処置に有用であり得ることを示してい
る。また、ノシセプチンが、msPアルコール嗜好性ラットにおけるエタノール
の報酬(rewarding)特性を低減することが報告されており(Cicc
ocioppoら、Physchpharmacology,141(1999
),p.220−224)、これはノシセプチンの介入がアルコール中毒の処置
に有用であり得ることを示唆している。EP856,514において、8−置換
1,3,8−トリアザスピロ[4,5]デカン−4−オン誘導体が、抑鬱を含む
種々の障害の処置に有用な、オルファニンFQ(すなわちノシセプチン)のアゴ
ニストおよび/またはアンタゴニストとして開示された。WO 98/5416
8に開示された2−オキソイミダゾール誘導体は同様の有用性を有していると記
載された。それより早く、ベンズイミダゾリルピペリジンはU.S.3,318
,900において鎮痛活性を有すると開示された。
副作用を有する。臨床的に問題となる副作用には、耐性、身体依存性、呼吸低下
および胃腸の運動性の低下が挙げられる。多くの患者、特に長期にわたるオピオ
イド療法を受けている患者(すなわち癌患者)の場合、これらの副作用は投与し
得るオピオイドの用量を制限する。臨床的データは癌患者の3分の1以上が疼痛
を有し、これは現在の薬剤では十分に制御できない。ノシセプチンで得られるデ
ータはオピオイドを越える利点の可能性を示唆する。長期にわたってげっ歯類に
投与した場合、ノシセプチンはモルヒネとは対照的に、嗜癖の傾向を示さない。
さらに、長期のモルヒネ処置はノシセプチンに対する「交差耐性」をもたらさず
、これらの薬剤が異なる経路を介して作用することを示唆している。
であるノシセプチンの効果を改変するのに有用であり、従って疼痛および不安を
統御するのに有用なさらなる化合物は当該分野に対する歓迎すべき寄与である。
このような寄与が本発明によって提供される。
キルであり; X2は−CHO、−CN、−NHC(=NR26)NHR26、−CH(=NOR2 6 )、−NHOR26、R7−アリール、R7−アリール(C1−C6)アルキル、R7 −アリール(C1−C6)アルケニル、R7−アリール(C1−C6)アルキニル、
−(CH2)vOR13、−(CH2)vCOOR27、−(CH2)vCONR14R15、
−(CH2)vNR21R22または−(CH2)vNHC(O)R21であり、ここでv
は0、1、2または3であり、そしてここでqは1から3であり、aは1または
2であり; あるいはX1は
とつは−C(O)R28であり; pは0または1であり; Qは−CH2−、−O−、−S−、−SO−、−SO2−または−NR17−であ
り; R1、R2、R3およびR4は独立して、水素および(C1−C6)アルキルからな
る群から選択され、あるいは(R1およびR4)または(R2およびR3)または(
R1およびR3)または(R2およびR4)は一緒に1個から3個の炭素原子のアル
キレン架橋を形成し得; R5は1個から3個の置換基であり、独立して、H、R7−アリール、R6−(
C3−C12)シクロアルキル、R8−ヘテロアリール、R10−(C3−C7)ヘテロ
シクロアルキル、−NR19R20、−OR13および−S(O)0-2R13からなる群
から選択され; R6は1個から3個の置換基であり、独立して、H、(C1−C6)アルキル、
R7−アリール、−NR19R20、−OR13および−SR13からなる群から選択さ
れ; R7は1個から3個の置換基であり、独立して、水素、ハロ、(C1−C6)ア
ルキル、R25−アリール、(C3−C12)シクロアルキル、−CN、−CF3、−
OR19、−(C1−C6)アルキル−OR19、−OCF3、−NR19R20、−(C1 −C6)アルキル−NR19R20、−NHSO2R19、−SO2N(R26)2、−SO 2 R19、−SOR19、−SR19、−NO2、−CONR19R20、−NR20COR19 、−COR19、−COCF3、−OCOR19、−OCO2R19、−COOR19、−
(C1−C6)アルキル−NHCOOC(CH3)3、−(C1−C6)アルキル−N
HCOCF3、−(C1−C6)アルキル−NHSO2−(C1−C6)アルキル、−
(C1−C6)アルキル−NHCONH−(C1−C6)−アルキルまたは
原子上のR7置換基は一緒にメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ環を形成
し得; R8は1個から3個の置換基であり、独立して、水素、ハロ、(C1−C6)ア
ルキル、R25−アリール、(C3−C12)シクロアルキル、−CN、−CF3、−
OR19、−(C1−C6)アルキル−OR19、−OCF3、−NR19R20、−(C1 −C6)アルキル−NR19R20、−NHSO2R19、−SO2N(R26)2、−NO 2 、−CONR19R20、−NR20COR19、−COR19、−OCOR19、−OC
O2R19および−COOR19からなる群から選択され; R9は、水素、(C1−C6)アルキル、ハロ、−OR19、−NR19R20、−N
HCN、−SR19または−(C1−C6)アルキル−NR19R20であり; R10は、H、(C1−C6)アルキル、−OR19、−(C1−C6)アルキル−O
R19、−NR19R20または−(C1−C6)アルキル−NR19R20であり; R11は、独立して、H、R5−(C1−C6)アルキル、R6−(C3−C12)シ
クロアルキル、−(C1−C6)アルキル(C3−C12)シクロアルキル、−(C1 −C6)アルキル−OR19、−(C1−C6)アルキル−NR19R20および
−OR19、−(C1−C6)アルキル−OR19、−NR19R20または−(C1−C6 )アルキル−NR19R20であり; R13は、H、(C1−C6)アルキル、R7−アリール、−(C1−C6)アルキ
ル−OR19、−(C1−C6)アルキル−NR19R20;−(C1−C6)アルキル−
SR19;またはアリール(C1−C6)アルキルであり; R14およびR15は独立して、H、R5−(C1−C6)アルキル、R7−アリール
および
ル、(C3−C12)シクロアルキル、R8−ヘテロアリール、R8−ヘテロアリー
ル(C1−C6)アルキル、−C(O)R28、−(C1−C6)アルキル(C3−C7 )−ヘテロシクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−OR19および−(C1−
C6)アルキル−SR19からなる群から選択され; R19およびR20は独立して、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C12)シ
クロアルキル、アリールおよびアリール(C1−C6)アルキルからなる群から選
択され; R21およびR22は独立して、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C12)シ
クロアルキル、(C3−C12)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、(C3−C 7 )ヘテロシクロアルキル、−(C1−C6)アルキル(C3−C7)ヘテロシクロ
アルキル、R7−アリール、R7−アリール(C1−C6)アルキル、R8−ヘテロ
アリール(C1−C12)アルキル、−(C1−C6)アルキル−OR19、−(C1−
C6)アルキル−NR19R20、−(C1−C6)アルキル−SR19、−(C1−C6
)アルキル−NR18−(C1−C6)アルキル−O−(C1−C6)アルキルおよび
−(C1−C6)アルキル−NR18−(C1−C6)アルキル−NR18−(C1−C6 )アルキルからなる群から選択され; R18は水素または(C1−C6)アルキルであり; Z1はR5−(C1−C12)アルキル、R7−アリール、R8−ヘテロアリール、
R6−(C3−C12)シクロアルキル、R10−(C3−C7)ヘテロシクロアルキル
、−CO2(C1−C6)アルキル、CNまたは−C(O)NR19R20であり;Z2 は水素またはZ1であり;Z3は水素または(C1−C6)アルキルであり;あるい
はZ1、Z2およびZ3は、これらが付加している炭素と一緒になって、以下の基
:
、wとuとの合計は1−3であり;cおよびdは独立して1または2であり;s
は1から5であり;そして環Aは縮合したR7−フェニルまたはR8−ヘテロアリ
ール環であり; R23は1個から3個の置換基であり、独立して、H、(C1−C6)アルキル、
−OR19、−(C1−C6)アルキル−OR19、−NR19R20および−(C1−C6 )アルキル−NR19R20からなる群から選択され; R24は1個から3個の置換基であり、独立して、R23、−CF3、−OCF3、
NO2またはハロからなる群から選択され、あるいは隣接する環炭素原子上のR2 4 置換基は一緒にメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ環を形成し得; R25は1個から3個の置換基であり、独立して、H、(C1−C6)アルキル、
(C1−C6)アルコキシおよびハロからなる群から選択され; R26は、独立して、H、(C1−C6)アルキルおよびR25−C6H4−CH2−
からなる群から選択され; R27は、H、(C1−C6)アルキル、R7−アリール(C1−C6)アルキル、
または(C3−C12)シクロアルキルであり; R28は、(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル(C3−C12)シク
ロアルキル、R7−アリール、R7−アリール−(C1−C6)アルキル、R8−ヘ
テロアリール、−(C1−C6)アルキル−NR19R20、−(C1−C6)アルキル
−OR19または−(C1−C6)アルキル−SR19であり; ただし、X1が
キルでもなく; ただし、Z1、Z2およびZ3がこれらが付加している炭素と一緒に
はこれらが付加している炭素と一緒になって、
い。
ェニルである化合物である。好ましいR7置換基は、(C1−C6)アルキルおよ
びハロであり、オルト置換がより好ましい。
各々水素であり、かつR2およびR4が炭素2個または3個のアルキレン架橋であ
る化合物もまた好ましい。
H(すなわちX2が−(CH2)vOR13であり、ここでvが0であり、かつR13
がHであるもの)であり、または−NC(O)R28である化合物、X1が
−C6)アルキル(C3−C12)シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−OR 19 または−(C1−C6)アルキル−NR19R20である化合物;およびX1および
X2が一緒にスピロ環式基:
C6)アルキル−OR19または−(C1−C6)アルキル−NR19R2、または
を含む薬学的組成物に関する。
ニストであり、従って、他の局面において、本発明は、疼痛、不安、咳、喘息、
アルコール中毒または抑鬱を処置する方法に関し、この方法はこのような処置を
必要とする哺乳類に有効量の式Iの化合物を投与する工程を包含する。
処置を必要とする哺乳類に:(a)有効量のノシセプチンレセプターORL−1
アゴニスト;および(b)有効量の、咳、アレルギーまたは喘息症状の処置のた
めの:抗ヒスタミン薬、5−リポキシゲナーゼインヒビター、ロイコトリエンイ
ンヒビター、H3インヒビター、β−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、
キサンチン誘導体、α−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、マスト細胞
安定剤、鎮咳薬、去痰薬、NK1、NK2、NK3タキキニンレセプターアンタゴ
ニスト、およびGABABアゴニストからなる群から選択される第2の薬剤、を
投与する工程を包含する。
ストおよび:抗ヒスタミン薬、5−リポキシゲナーゼインヒビター、ロイコトリ
エンインヒビター、H3インヒビター、β−アドレナリン作動性レセプターアゴニ
スト、キサンチン誘導体、α−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、マス
ト細胞安定剤、鎮咳薬、去痰薬、NK1、NK2、NK3タキキニンレセプターア
ンタゴニスト、およびGABABアゴニストからなる群から選択される第2の薬
剤を含む薬学的組成物に関する。
ル中毒または抑鬱の処置における使用、ならびにノシセプチンレセプターORL
−1アゴニストの単独での、あるいは咳、アレルギーまたは喘息症状の処置のた
めの第2の薬剤と組み合わせての使用に関する。
し、この化合物は
定義のように使用される: M+は質量スペクトルにおける分子の分子イオンを表し、MH+は質量スペクト
ルにおける分子の分子イオンプラス水素を表す。
分を含む)は1個から12個の炭素原子または1個から6個の炭素原子を含む直
鎖または分枝の炭素鎖を表す(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、n−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなど)。
合を鎖中に含むものを表す(例えば、ビニル、プロペニルまたはブテニル)。
含むものを表す(例えば、エチニルまたはプロピニル)。
分を表す(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、
ヘキソキシ(hexoxy)など)。
原子を含み、かつ少なくとも1つの芳香環を有する炭素環式基(例えば,アリー
ルはフェニルである)を表し、ここで該アリール基は任意に、アリール、(C3
−C7)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロ(C3−C7)シクロアル
キル環と縮合し得;そしてここでR7−アリールは、該アリール基および/また
は該縮合環中の利用できる任意の置換可能な炭素および窒素原子が任意に、かつ
独立して置換されることを意味し、そしてここでアリール環は1−3個のR7基
で置換される。アリール基の例はフェニル、ナフチルおよびアントリルである。
の1つまたはそれ以上の水素原子が1個から3個のアリール基で置換されており
;ここでアリールは上記定義の通りである。
隣接の構造要素に酸素原子を通じて共有結合している(例えばフェノキシ)。
原子の飽和炭素環式環を表し;ここでR6−シクロアルキルは、該シクロアルキ
ル基中の利用できる任意の置換可能な炭素原子が任意に、かつ独立して置換され
ることを意味し、そしてここでシクロアルキル環は1−3個のR6基で置換され
る。
ル部分の1つまたはそれ以上の水素原子は1個から3個のシクロアルキル基で置
換されており、ここでシクロアルキルは上記定義の通りである。
を有する環式基を表し、このヘテロ原子は炭素環式環構造を途中で中断し、そし
て芳香族特性を提供するに十分な数の非局在化パイ電子を有し、芳香族複素環式
基は5個から14個の炭素原子を含み、ここで該ヘテロアリール基は任意に1つ
またはそれ以上のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシク
ロアルキル環と縮合し得;そしてここで該ヘテロアリール基および/または該縮
合環中の利用できる任意の置換可能な炭素および窒素原子は任意に、かつ独立し
て置換され得ることを意味し、そしてここでヘテロアリール環は1−3個のR8
基で置換され得;代表的なヘテロアリール基は、例えば、フラニル、チエニル、
イミダゾリル(imidazoyl)、ピリミジニル、トリアゾリル、2−、3
−または4−ピリジルあるいは2−、3−または4−ピリジルN−オキシドを包
含し得、ここでピリジルN−オキシドは:
たはそれ以上の水素原子は1つまたはそれ以上の上記定義のようなヘテロアリー
ル基で置換される。
炭素原子を含み、−O−、−S−および−NR21−から選択される1個から3個
のヘテロ原子で中断された飽和環を表し、ここでR21は上記定義の通りであり、
そしてここで、任意に、該環は1つまたは2つの不飽和結合を含み得、これは環
に芳香族特性を与えず;そしてここで環中の利用できる任意の置換可能な炭素原
子は置換され得、そしてこの複素環式環は1−3個のR10基で置換され得;ヘテ
シクロアルキル基の代表例は、2−または3−テトラヒドロフラニル、2−また
は3−テトラヒドロチエニル、1−、2−、3−または4−ピペリジニル、2−
または3−ピロリジニル、1−、2−または3−ピペリジニル、2−または4−
ジオキサニル、モルホリニル、
る。
の1つは3位の炭素と結合を形成し、そして残りのX1またはX2は水素ではない
。
れる構造中の波線はピペリジニル環の4位炭素に結合する点を示し、例えば、次
式の化合物が形成される:
テレオ異性体およびアトロプ異性体)で存在し得る。本発明はこのような立体異
性体の全てを純粋形態および混合物(ラセミ混合物を含む)の両方で意図する。
ヒドロキシル基を有する化合物である。これらの化合物は薬学的に受容可能な塩
を形成し得る。このような塩の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、ア
ルミニウム、金および銀塩が挙げられる。薬学的に受容可能なアミン、例えば、
アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、N−メチルグルカミ
ンなどと形成される塩もまた意図される。
。例えば、ピリド窒素原子は強酸と塩を形成し得、他方、アミン基のような塩基
性置換基を有する化合物もまた、より弱い酸との塩を形成する。塩形成のために
適した酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、
サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メ
タンスルホン酸ならびに当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸である。塩は
遊離塩基形態を十分な両の所望の酸と接触させて、従来の方法で塩を生成するこ
とによって調製される。遊離塩基形態は、塩を適切な希薄な水ベースの溶液、例
えば希薄なNaOH、炭酸カリウム、アンモニアおよび重炭酸ナトリウム水溶液
で処理して再生し得る。遊離塩基形態はその各々の塩形態とは特定の物理特性(
例えば、極性溶媒中での溶解度)がいくぶん異なるが、酸および塩基塩はそれ以
外は、本発明の目的に関してその各々の遊離塩基形態と等価である。
あることが意図され、そして全ての酸および塩基塩が、本発明の目的に関して対
応の化合物の遊離形態と等価であると考えられる。
製される主発物質から公知の方法によって調製され得る。一般的手順の例および
具体的な調製例を以下に述べる。
剰の塩基、例えばK2CO3およびEt3Nの存在下、DMF、THFまたはCH3 CNのような溶媒中で、室温または高温で、アルキル化する。
。例えば、4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジンを、以下の反応スキームに
従って、4−tBoc−アミノ−4−フェニルピペリジンに転化し得る。ここで
Bnはベンジルであり、Phはフェニルであり、そしてtBocはt−ブトキシ
カルボニルである。
た中間体を次にMe3SiCNで処理する。得られたアミドをCH3OH中の水性
HClで加水分解して、4−アミノ化合物を生成する。アミノ基をtBocで保
護し、そしてN−ベンジル基を水素化分解によって除去して所望の4−アミノ−
ピペリジン誘導体を生成する。
せ、そして保護基を除去する。アミン(すなわちX2が−NH2である)はアミン
誘導体を得るために種々の標準的な転化を受け得る。例えば、式IのアミンはR 22 −カルボキシアルデヒドと、Na(OAc)3BHのような穏和な還元剤の存
在下、反応し得、あるいは式R22−L(ここでLはClまたはBrのような脱離
基である)の化合物と、Et3Nのような塩基の存在下、反応し得る。
の方法は、4−ピペリドン塩酸塩をZ1,Z2,Z3−ハロメタンでアルキル化し
、次にこのケトンを、適切に置換されたR7−フェニルマグネシウムブロミドと
、または式X1−L1(ここでL1はBrまたはIである)の化合物およびn−ブ
チルリチウムと反応させることを伴う。
周知の反応を行うことによって式Iの他の化合物に転化し得る。例えば、カルボ
キシアルデヒド置換ピペリジン(すなわち、X2は−CHOである)は、置換ピ
ペリジン(ここでX2はR13−O−CH2−である)に、X1がフェニル、Z1およ
びZ2が各々フェニル、およびR1、R2、R3およびR4、およびZ3がHである式
Iの化合物について以下の手順で示すように転化し得る:
ここでX2はR21R22N−CH2−であり、またはX2はR28C(O)NH−CH2 −である)に、X1がフェニル、R21、R1、R2、R3およびR4、およびZ3がH
であり、ならびにLがClまたはBrのような置換基である式Iの化合物につい
て以下の手順で示すように転化し得る:
化合物(R11はHではなく、Lは上記定義の通り)と反応させることによって調
製される。
ンに、同様の手順で、Z1,Z2,Z3−置換ハロメタンと反応させる前に転化さ
れ得る。
いて、市販のN−保護4−ピペリドンをフェニルリチウムで処理し、そして得ら
れた中間体を脱保護して、所望の化合物を生成する。例えば:
る。
る)は市販されているか、あるいは以下の反応スキームに示す手順を用いて調製
され得る:
以外の化合物を調製し得る。
。これは開示の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
ヒドロフラン(THF);エタノール(EtOH);メタノール(MeOH);
酢酸(HOAcまたはAcOH);酢酸エチル(EtOAc);N,N−ジメチ
ルホルムアミド(DMF);およびジエチルエーテル(Et2O)。室温はrt
として略記される。
よびK2CO3(3.0g、21.73mmol)のCH3CN中での混合物をr
tで攪拌した。これにα−ブロモ−ジフェニルメタン(2.5g、10.12m
mol)を加え、そして反応物を終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し,CH2C
l2中に再溶解し、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして濃縮した。クロマ
トグラフィー(SiO2、9:1ヘキサン/EtOAc)にかけて、表題化合物
を得た(2.6g、90%)
H3CN溶液を実施例1に記載の手順を用いてアルキル化した。残渣のシリカで
のクロマトグラフィー(95:5ヘキサン/EtOAc)で所望の化合物を得た
。
1.75ml、0.87mmol)を工程1の生成物(191mg、0.72m
mol)のTHF溶液に0℃で滴下した。溶液を0℃で2時間攪拌し、氷−H2
Oでクエンチし、EtOAcで抽出し、H2Oおよびブラインで洗浄し、乾燥し
、そして濃縮した。残渣をシリカでクロマトグラフィー(95:5ヘキサン/E
tOAc、93:7ヘキサン/EtOAc)にかけ、表題化合物を得た(0.0
91g、30%)。
オフェン(0.15g、0.95mmol)のEt2O溶液に−70℃で滴下し
、2時間攪拌した。実施例2の工程1の生成物(230mg、0.87mmol
)のEt2O(4ml)溶液を反応混合物に加え、3時間かけて室温までゆっく
り加温し、氷冷NH4Cl(aq)でクエンチし、Et2Oで抽出し、H2Oおよ
びブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(9
5:5ヘキサン/EtOAc)にかけ、表題化合物を得た(90mg)。
、5.29mM)を実施例1工程1の手順を用いてアルキル化して、所望の生成
物(1.69g、90%)を得た。
で冷却し、NaBH4(1.0g、26.32mmol)で処理した。0.5時
間後、反応混合物を1NのHClで処理し、そして濃縮した。残渣をCH2Cl2 で抽出し、乾燥(MgSO4)し、そしてエバポレートした。残渣をカラムクロ
マトグラフィー(4:1ヘキサン:EtOAc)にかけ、所望の第一級アルコー
ルを生成した。
CH3Iを加え、反応物を室温まで加温した。終夜攪拌した後、反応混合物を氷
上に注ぎ、Et2Oで抽出し、乾燥(MgSO4)し、そしてエバポレートした。
残渣をカラムクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を生成した。
4mM)のDMF(30ml)溶液をEt3N(7.20ml、47mM)およ
びブロモジフェニルメタン(6.38g、25.80mM)で処理し、室温でN 2 下、20時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、そしてEtOAcとH2Oと
の間で分配した。有機層を2回、水で洗浄し、次にブラインで洗浄し、乾燥(M
gSO4)し、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、19:
1ヘキサン/EtOAc)にかけ、6.0g(76%)の所望の生成物を得た。
溶液を0℃まで冷却し、LAHの1M溶液(34.10ml、34mM)をN2
下0.5時間滴下して処理した。反応混合物を室温まで温め、次に4時間還流し
た。反応混合物を0℃まで冷却し、水(8当量)で処理した。反応混合物を室温
まで加温し、1時間攪拌した。得られた固体を濾別し、そしてEt2Oですすぎ
、そして濾液を濃縮して5.45g(90%)の所望の生成物を得た。
l)溶液を塩化ベンゾイル(0.078ml、0.673mM)およびピリジン
(0.045g、0.568mM)で室温で18時間、N2下で処理した。反応
混合物を濃縮し、次にH2OとCH2Cl2との間で分配した。有機層を水(2×
)およびブラインで洗浄し、次に乾燥(MgSO4)し、濾過し、そして濃縮し
た。クロマトグラフィー(SiO2、3:1ヘキサン/EtOAc)にかけ、0
.2g(77%)の所望の生成物を得た。
l)溶液を攪拌しながら0℃まで冷却した。LAH(固体、0.025g、0.
65mM)をN2下で加え、そして攪拌を0.25時間続けた。反応混合物を次
に5時間還流し、次いで室温で18時間攪拌した。反応混合物を0℃まで冷却し
、そして水(8当量)でクエンチした。反応混合物を室温まで加温し、1時間攪
拌した。得られた固体を濾別し、そしてEt2Oですすぎ、濾液を乾燥(MgS
O4)し、濃縮した。クロマトグラフィー(中性Al2O3、CH2Cl2、次に3
:1のCH2Cl2:EtOAc)にかけ、0.014g(20%)の表題化合物
を得た。
)およびEt3N(0.096ml、0.67mM)を合わせ、室温で18時間
攪拌した。反応混合物を濃縮し、そしてH2OとCH2Cl2との間で分配した。
有機層を水(2×)、ブラインで洗浄し、次に乾燥(MgSO4)し、濾過し、
そして濃縮して、0.214g(95%)の表題化合物を得た。
4mM)のDMF(60ml)溶液をEt3N(8.28ml、59.2mM)
および臭化ベンジル(7.37ml、62mM)で処理し、室温でN2下20時
間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、飽和NaHCO3でpH8まで塩基性化
し、そしてEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層を水で2回洗浄し、次
にブラインで洗浄し、そして乾燥(MgSO4)し、濾過し、そして濃縮した。
クロマトグラフィー(中性Al2O3、ヘキサン、次に1:1のヘキサン:EtO
Ac)にかけ、11.95g(80%)の所望の生成物を得た。
エチレングリコール/CO2浴中N2下で冷却し、これに氷AcOH(47ml)
を滴下し、その間、内部温度を−15℃に維持した。濃H2SO4(47ml、0
.34M)を滴下しながら激しく攪拌し、その間内部温度を−15℃に維持した
。次に冷却浴を取り去り、そして反応混合物を室温で18時間攪拌した。反応混
合物を氷に注ぎ、50%NaOH溶液でpH7に調節し、その間、温度を25℃
に維持した。反応混合物を次にCH2Cl2で抽出し、有機層を水(2×)、次に
ブラインで洗浄し、そして乾燥(MgSO4)し、濾過し、そして濃縮した。E
tOAc/ヘキサン(1:10)による再結晶で22.35g(68%)の所望
の化合物を得た。
濃HCl(aq)/CH3OH(350ml)をN2下48時間攪拌した。混合物
を濃縮して泡状物を得、これをEt2O中に懸濁し、そして濃縮して過剰のHC
lを除去した。得られた固体をEt2O中に再懸濁し、減圧濾過で収集し、Et2 Oで洗浄し、減圧下で乾燥して、所望の生成物(23g、100%)を得た。
0ml)、(tBoc)2O(17.0g、78.1mM)およびEt3N(14
.37g、0.142M)を合わせ、N2下、室温で18時間攪拌した。反応混
合物をCH2Cl2とH2Oとの間で分配し、水層をCH2Cl2で抽出した。合わ
せた有機層を水(2×)、次にブラインで洗浄し、そして乾燥(MgSO4)し
、濾過し、そして濃縮した。得られた固体をEt2O中に懸濁し、そして超音波
処理し、濾過そして乾燥して、所望の化合物(21.98g、90%)を生成し
た。
30ml)、Pd(OH)2/C(3.0g)およびNH4COOH(18.86
g、0.298M)を合わせ、N2下、8時間還流した。反応混合物をセライト
を用いて濾過し、CH3OHで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して所望の生成物
(3.90g、97%)を得た。
5ml)、Et3N(1.75ml、12.40mM)およびブロモジフェニル
メタン(2.70g、10.9mM)を合わせ、室温でN2下、18時間攪拌し
た。混合物を濃縮し、得られた残渣をH2OとEtOAcとの間で分配した。E
tOAc層を水(2×)、ブラインで洗浄し、次に乾燥(MgSO4)し、濾過
し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(中性Al2O3、ヘキサン、次に4:
1のヘキサン:EtOAc)にかけ、2.85g(65%)の所望の生成物を得
た。
38ml)および4MのHClを1,4−ジオキサン(25ml、101mM)
中で合わせ、そしてN2下室温で4時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をEt2 O中に懸濁し、再度濃縮した。得られた固体をEt2O中に再懸濁し、超音波処
理し、そして生成物を減圧濾過で収集し、そして乾燥して3.27g(80%)
の所望の生成物を得た)。
2mM)の懸濁液に、N2下、室温で2−チオフェンカルボキシアルデヒド(0
.133ml、1.44mM)を加えた。反応物のpHをEt3Nで6に調節し
、そして混合物を0.5時間攪拌した。Na(OAc)3BH(0.230g、
1.08mM)を次に加え、そして反応混合物を室温でN2下、3時間攪拌した
。反応物を飽和NaHCO3(aq)でクエンチし、そしてEt2OとH2Oとの
間で分配した。有機層をH2O(2×)、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)
し、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、トルエン、次い
で1:19EtOAc:トルエン)にかけ、0.158g(50%)の所望の生
成物を得た。
H3CN溶液を実施例1の工程1に記載の手順を用いてアルキル化して、所望の
化合物を生成する。
−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾ−1−オン(2.5g、6.6mm
ol)のDMF(25ml)溶液に加え、そして室温で1時間攪拌する。ヨウ化
n−ブチルをこの混合物に室温で加え、終夜攪拌する。氷−H2Oでクエンチし
、EtOAcで抽出し、H2Oおよびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、
そして濃縮する。残渣をシリカでクロマトグラフィー(1:9EtOAc/ヘキ
サン)にかけ、表題化合物(2.35g)を得る。表題化合物をEt2O中に溶
解し、Et2O中のHCl(8ml、1M)を加え、1時間攪拌し、そして濾過
して、HCl塩を得る。
ニルメタノール(300mg、1.38mmol)のCH2Cl2溶液に室温で加
え、室温で5時間攪拌し、そして濃縮する。残渣をCH3CN中に溶解し、K2C
O3、4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジンおよびNaIを加える。溶液を
還流で終夜攪拌し、濾過、そして濃縮する。残渣をシリカでクロマトグラフィー
(9:1ヘキサン/EtOAc)にかけ、表題化合物を得る。
を得る。
H3CN溶液をマンデロニトリル(1g、7.51mmol)で、実施例9に記
載の手順を用いてアルキル化する。残渣をシリカでクロマトグラフィーにかけ、
次いで再結晶(EtOAc)で所望の化合物を得る(630mg)。
ml、0.5M、11.85mmol)を工程1の生成物(330mg、1.1
85mmol)のTHF溶液に0℃で加える。氷浴を取り去り、反応混合物を還
流で6時間攪拌する。反応をNH4Cl(aq)でクエンチし、EtOAcで抽
出し、ブラインで洗浄し、乾燥、そして濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(
95:5、9:1ヘキサン/EtOAc)にかけ、表題化合物(330mg)を
得る。
して濾過して、HCl塩を得る。
4−オン(0.5g)のCH3CN溶液を、実施例1の工程1に記載の手順を用
いてアルキル化して、所望の化合物を得る。
−1,3,8−トリアザスピロ[4,5]デカン−4−オン(0.4g)を、C
H3Iで、実施例1の工程2に記載の手順を用いてアルキル化して、表題化合物
(0.25g)を得る。
に示す化合物を調製する。
の[125I][Tyr14}ノシセプチン(3〜500pM)と共に、50mMの
HEPES(pH7.4)、10mMのNaCl、1mMのMgCl2、2.5
mMのCaCl2、1mg/mlのウシ血清アルブミンおよび0.025%のバ
シトラシンを含む緩衝液中でインキュベートした。多数の研究の中で、アッセイ
を、緩衝液(50mM tris−HCl(pH7.4)、1mg/mlのウシ
血清アルブミンおよび0.025%のバシトラシン)中で実施した。試料を室温
(22℃)で1時間インキュベートした。膜に結合した放射性標識したリガンド
を、予め0.1%ポリエチレンイミンに浸漬したGF/Bフィルタで、Bran
dell細胞ハーベスターで収集し、5mlの冷蒸留水で5回洗浄した。非特異
的結合は並行して、1μMノシセプチンの存在下で行われる同様のアッセイによ
って測定された。全てのアッセイポイントは、2連のトータルおよび非特異的結
合を行った。
が測定され、10nM未満のKi値を有する化合物が好ましい。本発明の代表的
化合物についてのKi値は以下の通りである:
6(1997)、p.233〜242に記載の手順を用いて、本発明の化合物の
アゴニスト活性を測定した:
び化合物B(10mg/kg,p.o.)
macology(1995)114,735〜738の方法に従って、モルモ
ットにおいて、カプサイシンで誘導される咳に対して評価した。このモデルは潜
在的な鎮咳薬の活性を評価するために広く用いられている方法である。終夜絶食
させた雄のHartleyモルモット(350〜450g、Charles R
iver、Bloomington、MA、USA)を12”×14”の透明チ
ャンバーに入れた。この動物を、ジェット噴霧器(Purtan Bennet t、Lenexa、KS、USA)で生成したエーロゾル化されたカプサイシン
(300μM、4分間)に曝露して、咳反射を誘発させた。各モルモットを1回
だけカプサイシンに曝露した。咳の数をチャンバーに入れたマイクロホンで検出
し、かつ訓練を受けた観察者によって確かめた。マイクロホンからの信号をポリ
グラフに中継し、これにより咳の数の記録を提供する。ビヒクル(メチルセルロ
ース、1ml/kg、p.o.)あるいは化合物Aまたは化合物Bのいずれかを
エーロゾル化カプサイシンの2時間前に与えた。バクロフェン(3mg/kg、
p.o.)の鎮咳活性もまた、ポジティブコントロールとして試験した。結果を
図1の棒グラフにまとめる。
った。動物を終夜絶食させ、ただし水およびlibitumは与えた。モルモッ
トを、全身の、頭部を出すプレチスモグラフ中に置き、ゴムのカラーを動物の頭
のまわりに配置して、モルモットとプレチスモグラフとの間が気密シールされる
ようにする。プレチスモグラフの壁の1インチの孔を覆うワイヤメッシュスクリ
ーンを通過する気流を、圧力差として測定した。気流信号をプリアンプル回路お
よび肺機能コンピュータ(Buxco Electronics、Sharon
、CT.,モデルXA)を用いて、容積に比例する信号に対して積分した。ヘッ
ドチャンバーをプレチスモグラフに取付け、そして継続時間の研究のために、圧
縮ガス源(21%O2、残りN2)からの空気をヘッドチャンバーを通して循環さ
せた。モルモットがこの循環空気を呼吸している間、全ての呼吸測定が行われた
。
ronics、モデルXA)に送り、このシステムにより一回呼吸気量および呼
吸速度を呼吸ごとの基準で計算した。これらの信号をモニターに視覚的に表示し
た。一回呼吸気量および呼吸速度を毎分の平均値として記録した。
値をこの30分間の最後に得た。次にモルモットをプレチスモグラフから取り出
し、そして実施例12の化合物A(10mg/kg、p.o.)、バクロフェン
(3mg/kg、p.o.)またはメチルセルロースビヒクルプラシーボ(2m
g/kg、p.o.)を経口投与した。投与の直後に、モルモットをプレチスモ
グラフに入れ、ヘッドチャンバーおよび循環空気を再度つなぎ、そして呼吸変数
を処置の30、60、90および120分後に測定した。この研究はACUCプ
ロトコル#960103に従って行った。
てのデータを、ベースライン条件に対して、薬物またはビヒクルの投与後の各時
点で作製した。結果を平均±SEMとして表した。結果を、図2A、2Bおよび
2Cに示す。図2Aは一回呼吸気量の変化を示し、図2Bは一回呼吸気量の変化
を示し、そして図2Cは呼吸の頻度の変化を示す。
が鎮咳活性を示すことを発見し、それによりこれらは哺乳類の咳の抑制に有用と
なる。ノシセプチンレセプターORL−1アゴニストの非限定的な例は、本明細
書に記載のノシセプチンレセプターORL−1アゴニスト化合物を包含する。咳
に対して処置される哺乳類に対して、ノシセプチンレセプターORL−1アゴニ
ストは、抗ヒスタミン薬、5−リポキシゲナーゼインヒビター、ロイコトリエン
インヒビター、H3インヒビター、β−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト
、キサンチン誘導体、α−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、マスト細
胞安定剤、鎮咳薬、去痰薬、NK1、NK2およびNK3タキキニンレセプターア
ンタゴニスト、およびGABABアゴニストから選択される、咳、アレルギーま
たは喘息症状の処置のための1つまたはそれ以上のさらなる薬剤と共に投与され
得る。
ン、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、セルチリジン(certirizi
ne)、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、セレバスチン(ce
rebastine)、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエト
キシロラタジン(descarboethoxyloratadine)(SC
H−34117としても知られる)、ドキシラミン、ジメチンデン、エバスチン
、エピナスチン、エフレチリジン(efletirizine)、フェキソフェ
ナジン(fexofenadine)、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタ
ジン、レボカバスチン、ミゾラスチン(mizolastine)、エクイタジ
ン(equitazine)、ミアンセリン、ノベラスチン、メクリジン、ノル
アステミゾール(norastemizole)、ピクマスト、ピリラミン、プ
ロメタジン、およびテルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプ
ラジン、およびトリプロリジンを包含する。
thioperamide)、インプロミジン、ブリマミド(burimami
de)、クロベンプロピット(clobenpropit)、インペンタミン(
impentamine)、ミフェチジン(mifetidine)、S−ソプ
ロミジン(S−sopromidine)、R−ソプロミジン(R−sopro
midine)、SKF−91486、GR−175737、GT−2016、
UCL−1199およびクロザピンを包含する。他の化合物は、H3レセプター
における活性を決定するために公知の方法で容易に評価され得る。この方法には
、モルモット脳膜アッセイおよびモルモット神経回腸収縮アッセイが包含され、
これらは両方とも米国特許第5,352,707号に記載されている。他の有用
なアッセイはラット脳膜を使用し、これはWestら、「2つのH3−ヒスタミ
ンレセプターサブタイプの同定」Molecular Pharmacolog
y,38巻、610−613頁(1990)に記載されている。
阻害、抑制、遅延、または他の方法で相互作用する任意の薬剤または化合物を包
含する。ロイコトリエンインヒビターの非限定的な例は、モンテルカスト(mo
ntelukast)[R−(E)]−1[[[1−[3−[2−(7−クロロ
−2−キノリニル)−エテニル]フェニル]−3[2−(1−ヒドロキシ−1−
メチルエチル)フェニル]プロピル]チオ]メチル]シクロプロパン酢酸および
そのナトリウム塩、EP 0480 717に記載;1−(((R)−(3−(
2−(6,7−ジフルオロ−2−キノリニル)エテニル)フェニル)−3−(2
−(2−ヒドロキシ−2−プロピル)フェニル)チオ)メチルシクロプロパン酢
酸、およびそのナトリウム塩、WO 97/28797および米国特許5,27
0,324号に記載;1−(((1(R)−3(3−(2−(2,3−ジクロロ
チエノ[3,2−b]ピリジン−5−イル)−(E)−エテニル)フェニル)−
3−(2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)
メチル)シクロプロパン酢酸、およびそのナトリウム塩、WO 97/2879
7及び米国特許第5,472,964号に記載;プランルカスト(pranlu
kast),N−[4−オキソ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)−4H
−1−ベンゾピラン−8−イル]−p−(4−フェニルブトキシ)ベンズアミド
)、WO 97/28797およびEP 173,516に記載;ザフィルルカ
スト(zafirlukast)、(シクロペンチル−3−[2−メトキシ−4
−[(o−トリルスルホニル)カルバモイル]ベンジル]−1−メチルインドー
ル−5−カルバメート)、WO 97/28797およびEP 199,543
に記載;および[2−[[2(4−tert−ブチル−2−チアゾリル)−5−
ベンゾフラニル]オキシメチル]フェニル]酢酸、米国特許第5,296,49
5号および日本国特許JP08325265Aに記載、を包含する。
は、5−リポキシゲナーゼの酵素作用を、阻害、抑制、遅延または他の方法で相
互作用する任意の薬剤または化合物を包含する。5−リポキシゲナーゼインヒビ
ターの非限定的な例は、ジロイトン、ドセベノン、ピリポスト(piripos
t)、ICI−D2318、およびABT761を包含する。
ール、ビトルテロール、イソエタリン、マタプロテレノール(mataprot
erenol)、ペルブテロール(perbuterol)、サルメテロール、
テルブタリン、イソプロテレノール、エフェドリンおよびエピネフリンを包含す
る。
ルキルアミン(例えば、フェニルプロパノールアミンおよびシュードエフェドリ
ン)、イミダゾール(例えば、ナファゾリン、オキシメタゾリン、テトラヒドロ
ゾリン、およびキシロメタゾリン)、およびシクロアルキルアミン(例えば、プ
ロピルヘキセドリン(propylhexedrine))を包含する。
omil sodium)である。
ト、クロフェジアノール、およびノスカピンを包含する。
例は、CP−99,994およびSR 48968を包含する。
ピル−ホスフィン酸を包含する。
受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態の製剤
は、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤を包含する。
散剤および錠剤は、約5から約70パーセントの活性成分を含み得る。適切な固
体キャリアは当該分野で公知である。例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸
マグネシウム、タルク、糖、乳糖、錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、
経口投与に適した固体剤形として使用され得る。
低融点のワックスを最初に溶融し、攪拌によりその中に活性成分を均一に分散す
る。次に、溶融した均一混合物を便利な大きさの型に注ぎ、冷却させて、それに
より固化させる。
水−プロピレングリコール液剤が、非経口注射のために挙げられる。
らは薬学的に受容可能なキャリア、例えば、不活性圧縮ガスと組み合わせ得る。
意図した固体形態の製剤もまた包含される。このような液体形態は、液剤、懸濁
剤および乳剤を包含する。
ーション、エーロゾルおよび/または乳剤の形態をとり得、そしてこの目的のた
めに当該分野で一般的なマトリックスまたはレザバータイプの経皮パッチに含ま
れ得る。
適切な量(例えば、所望の目的を達成する有効量)の活性成分を含む単位用量に
細分される。
ら1000mg、より好ましくは約1mgから300mgまで変化または調節さ
れ得る。
て変化し得る。特定の状況に対する適切な用量の決定は、当該分野の技術の範囲
内である。一般に、処置は化合物の至適用量未満の少な目の用量から開始される
。その後、その状況下で達成される至適効果になるまで用量を少量ずつ増やす。
利便のために、所望であれば、一日当たりの総用量を分割して、一日にわたって
、一部ずつ投与され得る。
当医師の、患者の年齢、状態および大きさならびに、処置される症状の重篤度の
ような因子を考慮した判断に従って調節される。典型的な推奨用量養生法は、疼
痛、不安、抑鬱、喘息またはアルコール中毒の軽減のために、経口投与で、10
mgから2000mg/日、好ましくは10から1000mg/日を、2回から
4回に分けて服用する。この用量範囲内で投与された場合、これらの化合物は、
無毒である。
好ましくは約0.1mgから1000mg、より好ましくは約1mgから300
mgの単位用量である。典型的な推奨用量養生法は、経口投与で1mgから20
00mg/日、好ましくは1mgから1000mg/日を2回から4回に分けて
服用する。咳を処置する場合、ノシセプチンレセプターORL−1アゴニストは
、咳、アレルギーまたは喘息症状を処置するための、抗ヒスタミン薬、5−リポ
キシゲナーゼインヒビター、ロイコトリエンインヒビター、H3インヒビター、β
−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、キサンチン誘導体、α−アドレナ
リンレセプター作動性アゴニスト、マスト細胞安定剤、鎮咳薬、去痰薬、NK1
、NK2およびNK3タキキニンレセプターアンタゴニスト、およびGABABア
ゴニストからなる群から選択される1つまたはそれ以上の追加の薬剤と共に投与
され得る。ノシセプチンレセプターORL−1アゴニストおよび追加薬剤は好ま
しくは組み合わせた剤形(例えば、単独の錠剤)で投与されるが、別々に投与さ
れてもよい。追加薬剤は、咳、アレルギーまたは喘息症状からの軽減を提供する
有効量で投与され、好ましくは単位用量当たり約0.1mgから1000mg、
より好ましくは約1mgから300mgで投与される。追加薬剤の典型的な推奨
用量養生法は、1mgから2000mg/日、好ましくは1から1000mg/
日を、2回から4回に分けて投与する。
面の範囲は、提供される実施例に限定されない。
を番号3の成分と共に造粒する。必要であれば、湿った顆粒を粗いふるい(例え
ば1/4”、0.63cm)を通して、粉砕する。湿った顆粒を乾燥する。必要
であれば乾燥した顆粒をふるいにかけ、そして番号4の成分と混合し、10−1
5分間混合する。成分番号5を加え、1−3分間混合する。適切な製錠機で混合
物を圧縮して適切な大きさおよび重量とする。
番号4の成分を加え、1〜3分間混合する。適切なカプセル化装置で混合物を適
切な2ピースの硬質ゼラチンカプセルに充填する。
よびバリエーションが当業者には明らかである。これらの別法、改変およびバリ
エーションは本発明の精神および範囲内に入ることが意図される。
よびB(実施例12参照)の効果とバクロフェンの効果との比較を示す。
示す。
す。
す。
Claims (6)
- 【請求項1】次式: 【化1】 で表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物であって、
ここで: 点線は任意の二重結合を表わし; X1はR5−(C1−C12)アルキル、R6−(C3−C12)シクロアルキル、R7 −アリール、R8−ヘテロアリールまたはR10−(C3−C7)ヘテロシクロアル
キルであり; X2は−CHO、−CN、−NHC(=NR26)NHR26、−CH(=NOR2 6 )、−NHOR26、R7−アリール、R7−アリール(C1−C6)アルキル、R7 −アリール(C1−C6)アルケニル、R7−アリール(C1−C6)アルキニル、
−(CH2)vOR13、−(CH2)vCOOR27、−(CH2)vCONR14R15、
−(CH2)vNR21R22または−(CH2)vNHC(O)R21であり、ここでv
は0、1、2または3であり、そしてここでqは1から3であり、aは1または
2であり; あるいはX1は 【化2】 であり、 かつX2は水素であり; あるいはX1およびX2は一緒に次式: 【化3】 のスピロ基を形成し; mは1または2であり; nは1、2または3であり、ただしnが1の場合、R16およびR17のうちのひ
とつは−C(O)R28であり; pは0または1であり; Qは−CH2−、−O−、−S−、−SO−、−SO2−または−NR17−であ
り; R1、R2、R3およびR4は独立して、水素および(C1−C6)アルキルからな
る群から選択され、あるいは(R1およびR4)または(R2およびR3)または(
R1およびR3)または(R2およびR4)は一緒に1個から3個の炭素原子のアル
キレン架橋を形成し得; R5は1個から3個の置換基であり、独立して、H、R7−アリール、R6−(
C3−C12)シクロアルキル、R8−ヘテロアリール、R10−(C3−C7)ヘテロ
シクロアルキル、−NR19R20、−OR13および−S(O)0-2R13からなる群
から選択され; R6は1個から3個の置換基であり、独立して、H、(C1−C6)アルキル、
R7−アリール、−NR19R20、−OR13および−SR13からなる群から選択さ
れ; R7は1個から3個の置換基であり、独立して、水素、ハロ、(C1−C6)ア
ルキル、R25−アリール、(C3−C12)シクロアルキル、−CN、−CF3、−
OR19、−(C1−C6)アルキル−OR19、−OCF3、−NR19R20、−(C1 −C6)アルキル−NR19R20、−NHSO2R19、−SO2N(R26)2、−SO 2 R19、−SOR19、−SR19、−NO2、−CONR19R20、−NR20COR19 、−COR19、−COCF3、−OCOR19、−OCO2R19、−COOR19、−
(C1−C6)アルキル−NHCOOC(CH3)3、−(C1−C6)アルキル−N
HCOCF3、−(C1−C6)アルキル−NHSO2−(C1−C6)アルキル、−
(C1−C6)アルキル−NHCONH−(C1−C6)−アルキルまたは 【化4】 からなる群から選択され、ここでfは0から6であり;あるいは隣接する環炭素
原子上のR7置換基は一緒にメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ環を形成
し得; R8は1個から3個の置換基であり、独立して、水素、ハロ、(C1−C6)ア
ルキル、R25−アリール、(C3−C12)シクロアルキル、−CN、−CF3、−
OR19、−(C1−C6)アルキル−OR19、−OCF3、−NR19R20、−(C1 −C6)アルキル−NR19R20、−NHSO2R19、−SO2N(R26)2、−NO 2 、−CONR19R20、−NR20COR19、−COR19、−OCOR19、−OC
O2R19および−COOR19からなる群から選択され; R9は、水素、(C1−C6)アルキル、ハロ、−OR19、−NR19R20、−N
HCN、−SR19または−(C1−C6)アルキル−NR19R20であり; R10は、H、(C1−C6)アルキル、−OR19、−(C1−C6)アルキル−O
R19、−NR19R20または−(C1−C6)アルキル−NR19R20であり; R11は、独立して、H、R5−(C1−C6)アルキル、R6−(C3−C12)シ
クロアルキル、−(C1−C6)アルキル(C3−C12)シクロアルキル、−(C1 −C6)アルキル−OR19、−(C1−C6)アルキル−NR19R20および 【化5】 からなる群から選択され、ここでqおよびaは上記定義の通りであり; R12は、H、(C1−C6)アルキル、ハロ、−NO2、−CF3、−OCF3、
−OR19、−(C1−C6)アルキル−OR19、−NR19R20または−(C1−C6 )アルキル−NR19R20であり; R13は、H、(C1−C6)アルキル、R7−アリール、−(C1−C6)アルキ
ル−OR19、−(C1−C6)アルキル−NR19R20または−(C1−C6)アルキ
ル−SR19であり; R14およびR15は独立して、H、R5−(C1−C6)アルキル、R7−アリール
および 【化6】 からなる群から選択され、ここでqおよびaは上記定義の通りであり; R16およびR17は独立して、水素、R5−(C1−C6)アルキル、R7−アリー
ル、(C3−C12)シクロアルキル、R8−ヘテロアリール、R8−ヘテロアリー
ル(C1−C6)アルキル、−C(O)R28、−(C1−C6)アルキル(C3−C7 )−ヘテロシクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−OR19および−(C1−
C6)アルキル−SR19からなる群から選択され; R19およびR20は独立して、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C12)シ
クロアルキル、アリールおよびアリール(C1−C6)アルキルからなる群から選
択され; R21およびR22は独立して、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C12)シ
クロアルキル、(C3−C12)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、(C3−C 7 )ヘテロシクロアルキル、−(C1−C6)アルキル(C3−C7)ヘテロシクロ
アルキル、R7−アリール、R7−アリール(C1−C6)アルキル、R8−ヘテロ
アリール(C1−C12)アルキル、−(C1−C6)アルキル−OR19、−(C1−
C6)アルキル−NR19R20、−(C1−C6)アルキル−SR19、−(C1−C6
)アルキル−NR18−(C1−C6)アルキル−O−(C1−C6)アルキルおよび
−(C1−C6)アルキル−NR18−(C1−C6)アルキル−NR18−(C1−C6 )アルキルからなる群から選択され; R18は水素または(C1−C6)アルキルであり; Z1はR5−(C1−C12)アルキル、R7−アリール、R8−ヘテロアリール、
R6−(C3−C12)シクロアルキル、R10−(C3−C7)ヘテロシクロアルキル
、−CO2(C1−C6)アルキル、CNまたは−C(O)NR19R20であり;Z2 は水素またはZ1であり;Z3は水素または(C1−C6)アルキルであり;あるい
はZ1、Z2およびZ3は、これらが付加している炭素と一緒になって、以下の基
: 【化7】 を形成し、ここでrは0から3であり;wおよびuは各々0〜3であり、ただし
、wとuとの合計は1〜3であり;cおよびdは独立して1または2であり;s
は1から5であり;そして環Aは縮合したR7−フェニルまたはR8−ヘテロアリ
ールであり; R23は1個から3個の置換基であり、独立して、H、(C1−C6)アルキル、
−OR19、−(C1−C6)アルキル−OR19、−NR19R20および−(C1−C6 )アルキル−NR19R20からなる群から選択され; R24は1個から3個の置換基であり、独立して、R23、−CF3、−OCF3、
NO2またはハロからなる群から選択され、あるいは隣接する環炭素原子上のR2 4 置換基は一緒にメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ環を形成し得; R25は1個から3個の置換基であり、独立して、H、(C1−C6)アルキル、
(C1−C6)アルコキシおよびハロからなる群から選択され; R26は、独立して、H、(C1−C6)アルキルおよびR25−C6H4−CH2−
からなる群から選択され; R27は、H、(C1−C6)アルキル、R7−アリール(C1−C6)アルキル、
または(C3−C12)シクロアルキルであり; R28は、(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル(C3−C12)シク
ロアルキル、R7−アリール、R7−アリール−(C1−C6)アルキル、R8−ヘ
テロアリール、−(C1−C6)アルキル−NR19R20、−(C1−C6)アルキル
−OR19または−(C1−C6)アルキル−SR19であり; ただし、X1が 【化8】 であるか、あるいはX1およびX2が一緒に 【化9】 であり、かつZ1がR7−フェニルである場合、Z2は水素でも(C1−C3)アル
キルでもなく; ただし、Z1、Z2およびZ3がこれらが付加している炭素と一緒に 【化10】 を形成し、かつX1およびX2が一緒に 【化11】 である場合、R11は、H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C 1 −C6)アルキルまたは(C1−C6)ヒドロキシアルキルのいずれでもなく; ただし、R2およびR4がアルキレン架橋を形成する場合、Z1、Z2およびZ3
はこれらが付加している炭素と一緒になって、 【化12】 でもなく; ただし、X1が 【化13】 であり、かつZ1がR6−(C3−C12)−シクロアルキルの場合、Z2はHではな
い、化合物。 - 【請求項2】以下からなる群から選択される選択される化合物: 【化14】
- 【請求項3】治療有効量の請求項1に記載の化合物を薬学的に受容可能なキ
ャリアと組み合わせて含む薬学的組成物。 - 【請求項4】治療有効量のノシセプチンレセプターORL−1アゴニスト;
治療有効量の:抗ヒスタミン薬、5−リポキシゲナーゼインヒビター、ロイコト
リエンインヒビター、H3インヒビター、β−アドレナリン作動性レセプターアゴ
ニスト、キサンチン誘導体、α−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、マ
スト細胞安定剤、鎮咳薬、去痰薬、NK1、NK2およびNK3タキキニンレセプ
ターアンタゴニスト、およびGABABアゴニストからなる群から選択される第
2の薬剤;および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。 - 【請求項5】疼痛、不安、喘息、抑鬱またはアルコール中毒の処置のための
請求項1に記載の化合物を含む組成物。 - 【請求項6】ノシセプチンレセプターORL−1アゴニストを単独、あるい
は咳、アレルギーまたは喘息症状の処置のための第2の薬剤との組み合わせで含
む組成物であって、該第2の薬剤が、咳の処置について:抗ヒスタミン薬、5−
リポキシゲナーゼインヒビター、ロイコトリエンインヒビター、H3インヒビタ
ー、β−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、キサンチン誘導体、α−ア
ドレナリン作動性レセプターアゴニスト、マスト細胞安定剤、鎮咳薬、去痰薬、
NK1、NK2およびNK3タキキニンレセプターアンタゴニスト、およびGAB
ABアゴニストからなる群から選択される、組成物。
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