WO2005037269A1 - 新規ピペリジン誘導体 - Google Patents

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Hitoshi Ban
Satoshi Ohnuma
Norie Tsuboya
Shigehiro Asano
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Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.
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    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to a low-density lipoprotein (low density 1 ipoprotenein; hereinafter sometimes abbreviated as LDL) receptor expression enhancer.
  • LDL low-density lipoprotein
  • LDL receptors in hepatocytes play an important role in regulating blood cholesterol levels. That is, inhibition of cholesterol synthesis in hepatocytes by 3-hydroxy-13-methylglutaryl coenzyme A (HMG.-CoA) reductase inhibitor indirectly increases LDL receptor expression, and It has been shown that receptor uptake of LDL from the blood increases, leading to a reduction in blood cholesterol, especially blood LDL cholesterol.
  • HMG.-CoA 3-hydroxy-13-methylglutaryl coenzyme A
  • HMG-CoA reductase inhibitors have received high clinical reputation as drugs that can lower blood cholesterol.
  • a therapeutic agent for hyperlipidemia which is effective for such patients and has a sharper blood LDL concentration lowering effect, is desired.
  • HMG-CoA reductase inhibitors indirectly promote LDL receptor synthesis through inhibition of cholesterol synthesis, whereas LDL receptor expression enhancers more directly increase LDL receptor expression. By promoting it, a sharper blood LDL concentration lowering effect can be expected.
  • the LDL receptor is expressed as a receptor protein that has the function of taking up LDL after undergoing transcription and glycosylation, and has a function of taking blood LDL into cells (Goldstein & Brown, Nature, Vol. 343, p. 425, 1990 and Oldste'in & Brand, Science, Vol. 232, p. 34, 1986). Therefore, by enhancing LDL-R protein expression, it is possible to develop a drug with a new mechanism of action that lowers blood cholesterol ⁇ .
  • the piperidine derivatives there are known 4-cyano 4- (3-methoxyphenyl) -phenylbiperidine (for example, The Journal of Heterocyclic-Chemistry). Heterocyclic Chemistry), 1983, Vol. 20, p. 771) Uses for reducing LDL cholesterol concentration are not described. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies in order to solve the above-mentioned problems, and have obtained a piperidine derivative represented by the following formula (1), a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter, referred to as a prodrug). , which may be abbreviated as the compound of the present invention) have a potent LDL receptor expression enhancing action, and have completed the present invention. That is, the present invention relates to the following.
  • m, n, and p independently represent an integer of 0 to 4. However, 3 m + n ⁇ 8. '
  • X represents a nitrogen atom or a group represented by the formula: CR 15 .
  • R 15 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted Kozokumoto or wherein: A NR 1 - 9-R 2 ° (R 1 9 and R 2 0 independently of one another are water atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted a cycloalkyl group, one NR 2 1 - (R 2 1 is hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted aromatic group, a substituted or unsubstituted lower alkoxy force Lupo two group, a substituted or unsubstituted Represents an aralkyl group or a substituted or unsubstituted heteroarylalkyl group.) Containing one or one oxygen atom, and having 3 to 8 carbon atoms constituting the ring.
  • a ring group (a substituent may be present on a carbon atom of the saturated ring group), a substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl group, a substituted or unsubstituted aromatic group, a substituted or unsubstituted group An aralkyl group, or Or represents heteroarylalkyl group) substituted or unsubstituted to the, or bonded to R 1 9 and R 2 0 each other, together with the nitrogen atom to which they are attached, one more NR 2 2 in the ring - (R 2 2 Is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted aromatic group, a substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl group, a substituted or unsubstituted aralkyl group, or a substituted or unsubstituted A saturated cyclic amino group having 3 to 8 carbon atoms constituting the ring (
  • R 1 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted an alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkynyl group, a substituted or unsubstituted a cycloalkyl group, one NR 2 3 - (R 2 3 is A hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted aromatic group, a substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl group, a substituted or unsubstituted aralkyl group, or a substituted or unsubstituted heteroalkyl group A saturated heterocyclic group containing 3 to 8 carbon atoms in the ring containing 1 or 1 oxygen atom (representing a carbon atom of the saturated heterocyclic group).
  • R 1 is a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted 0 to represent a substituted alkenyl group, substituted or unsubstituted alkynyl group, a substituted or unsubstituted consequent opening alkyl group or a substituted or unsubstituted aromatic group represents a.), a group represented by
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , and R 7 are
  • R 2 and R 3 , R 4 and R 5 , and R 6 and R 7 may each independently represent an oxo group
  • R 2 and R 4 may be taken together to represent acrylene
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are on adjacent carbon atoms, they can form a double bond r.
  • Z is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a carboxy group, a cyano group, a phthalimid group, a halogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkynyl group, a substituted or unsubstituted group A cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted aromatic group, a substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl group, a substituted or unsubstituted rubamoyl group, a substituted or unsubstituted benzyloxycarbonyl group, a substituted or unsubstituted A substituted aralkyloxy group, a substituted or unsubstituted heteroarylalkyloxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or un
  • R 1 1 is hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted aromatic group, a substituted Or an unsubstituted lower alkoxycarboyl group, a substituted or unsubstituted aralkyl group, or a substituted or unsubstituted heteroarylalkyl group.
  • R 1 1 is hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted aromatic group, a substituted Or an unsubstituted lower alkoxycarboyl group, a substituted or unsubstituted aralkyl group, or a substituted or unsubstituted heteroarylalkyl group.
  • a ring which may contain one oxygen atom It represents a saturated cyclic amino group having 3 carbon atoms and 8 carbon atoms (a substituent may be present on the carbon atom of the saturated cyclic amino group).
  • a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a low density lipoprotein receptor expression enhancer is a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a low density lipoprotein receptor expression enhancer.
  • n, and p independently represent an integer of 0 to 4. However, 3 m + n ⁇ 8.
  • X represents a nitrogen atom or a group represented by the formula: C—R 15 .
  • R 15 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted aromatic group, or a group represented by the formula: NR 19 R 20 (R 19 and R 20 are each independently water atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted a cycloalkyl group, one NR 2 1 - (R 2 1 is hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted aromatic Group, substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl A substituted or unsubstituted aralkyl group or a substituted or unsubstituted heteroarylalkyl group.
  • a saturated heterocyclic group containing 3 to 8 carbon atoms in the ring containing one oxygen atom substituted or unsubstituted lower alkoxycarboyl group, a substituted or unsubstituted aromatic group, a substituted or unsubstituted aralkyl group, or a substituted or unsubstituted heteroarylalkyl group
  • R 19 and R 2 a substituted or unsubstituted heteroarylalkyl group
  • R 2 2 is hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted aromatic group, a substituted Or an unsubstituted lower alkoxycarboyl group, a substituted or unsubstituted aralkyl group, or a substituted or unsubstituted heteroarylalkyl group.
  • R 2 2 is hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted aromatic group, a substituted Or an unsubstituted lower alkoxycarboyl group, a substituted or unsubstituted aralkyl group, or a substituted or unsubstituted heteroarylalkyl group.
  • one oxygen atom Represents a saturated cyclic amino group having 3 to 8 carbon atoms constituting a ring (a substituent may be present on a carbon atom of the saturated cyclic amino group).
  • Y is substituted or unsubstituted cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted aromatic group, or a group of the formula:
  • a C ( 0)
  • R 8 a R 8 a is a substituted or unsubstituted cycloalkyl group or substituted, Or represents an unsubstituted aromatic group.
  • R 1 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, — NR 2 3 — (R 2 3 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted aromatic group, a substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl two group, a substituted or unsubstituted Ararukiru group or a substituted or unsubstituted, A saturated heterocyclic group containing 3 to 8 carbon atoms in the ring containing 1 or 1 oxygen atom (representing a carbon atom of the saturated heterocyclic group).
  • R 1 4 is a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or Unsubstituted al Represents an alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkynyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, or a substituted or unsubstituted aromatic group represents a.
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , and R 7 are
  • Hydrogen atom hydroxyl group A substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl group, a substituted or unsubstituted aralkyl group, a substituted or unsubstituted heteroarylalkyl group, Represents a substituted or unsubstituted aralkyloxy group or a substituted or unsubstituted heteroarylalkyloxy group;
  • R 2 and R 3 , R 4 and R 5 , and R 6 and R 7 may each independently represent an oxo group
  • R 2 and R 4 can be taken together to represent alkylene
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are on adjacent carbon atoms, they can form a double bond.
  • Z is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a carboxy group, a cyano group, a phthalimid group, a halogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkynyl group, a substituted or unsubstituted group A substituted or unsubstituted aromatic group, a substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl group, a substituted or unsubstituted rubamoyl group, a substituted or unsubstituted benzyloxycarbonyl group, a substituted or unsubstituted Arylalkyloxy group, substituted or unsubstituted heteroarylalkyloxy group, substituted or unsubstituted aryloxy group, substituted or unsubstituted heteroaryloxy group, substituted or unsubstitute
  • R 11 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted aromatic group, a substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl group, a substituted or unsubstituted Represents a substituted aralkyl group or a substituted or unsubstituted arylalkyl group.
  • R 11 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted aromatic group, a substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl group, a substituted or unsubstituted Represents a substituted aralkyl group or a substituted or unsubstituted arylalkyl group.
  • one oxygen atom a saturated cyclic amino group having 3 to 8 carbon atoms constituting the ring (when a substituent is present on the carbon atom of the saturated
  • R 1 is a phenyl group, a pyridyl group, a pyrimidyl group, a benzoxazolyl group, or a benzothiazolyl group, and these groups may be substituted. Drugs, or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • R 1 is a substituted phenyl group or a substituted pyridyl group, wherein the substituent of the phenyl group or the pyridyl group is selected from a hydroxyl group and a lower alkoxy group;
  • X is a group represented by the formula: C—R 15
  • R 15 is a group represented by the formula: NR 19 R 2
  • R 19 is a hydrogen atom
  • R 2 ° represents a substituted or unsubstituted aromatic group, a substituted or unsubstituted aralkyl group, or a substituted or unsubstituted heteroarylalkyl group
  • a compound represented by the formula: NR 19 R 2 ° the group represented by is attached R 1 9 and R 2 0 each other, together with the nitrogen atom to which they are attached, one more NR 2 2 in the ring -
  • R 2 2 is hydrogen atom
  • ring is a saturated cyclic amino group having 3 to 8 carbon atoms constituting a ring (a substituent may be present on a carbon atom of the saturated cyclic amino group).
  • R 15 is a group represented by the formula: —NR 19 R 2 °, R 19 represents a hydrogen atom, and R 20 is a substituted or unsubstituted aromatic group, substituted or unsubstituted of Araru kill group or a substituted or unsubstituted of hetero arylalkyl group, and a group R 1 5 and Y 'are represented by geometric isomer trans, [10] the compound according If Kuwasono, Prodrugs or their pharmaceutically acceptable salts.
  • R 1 5 has the formula: A NR 1 9 R 2.
  • R 1 9 represents a hydrogen atom, R 2 ° month, one NR 2 1 - (R 2 1 is hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted Represents an aromatic group, a substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl group, a substituted or unsubstituted aralkyl group, or a substituted or unsubstituted heteroarylalkyl group.)
  • one oxygen atom represents a saturated heterocyclic group having 3 to 8 carbon atoms constituting a ring (a substituent may be present on a carbon atom of the saturated heterocyclic group), and R 15 and Y [10]
  • the compound according to [10], wherein is a group represented by a trans isomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 15 is the formula NR 19 R 2 .
  • R 1 9 and R 2 ° each other with nitrogen atom to which they are attached, further in the ring one NR 2 2 -
  • R 2 2 is hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted aromatic group, a substituted or unsubstituted lower grade alkoxycarbonyl - group, a substituted or unsubstituted Ararukiru group , Or a substituted or unsubstituted heteroarylalkyl group.
  • a saturated cyclic amino group having 3 to 8 carbon atoms constituting a ring (the saturated cyclic amino group) Wherein the substituent may be present on a carbon atom of the formula (1), and wherein 5 and Y 'are groups represented by cis geometric isomers, or the prodrug thereof, or Their pharmaceutically acceptable
  • R 2 R 3 R 4 R 5 R 6, and 1 all R 7 is selected from a combination of forces ⁇ or R 2 and R 3 R 4 and R 5, and R 6 and R 7 is a hydrogen atom
  • R 6 and R 7 is a hydrogen atom
  • One or more combinations each independently represent an oxo group, and all others represent a hydrogen atom, or a compound according to any one of [9] to [16] or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. .
  • Z is a hydroxyl group, a cyano group, a lower alkoxy group or a formula: — NR 9 R 1 .
  • Y is a substituted phenyl group, wherein the substituent of the phenyl group is selected from a hydroxyl group and a lower alkoxy group, and one or more, the same or different, are present
  • a medicament comprising the compound according to any one of [3] Rika et al. [23], a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a therapeutic agent for hyperlipidemia or arteriosclerosis comprising as an active ingredient the compound according to any one of [3] to [23] or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. .
  • [28] Use of the compound according to any one of [3] to [23] or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the manufacture of a therapeutic agent for hyperlipidemia or arteriosclerosis.
  • the compound of the present invention has LDL receptor expression enhancing action and LDL receptor synthesis regulating action, and is useful for lowering blood LDL cholesterol concentration and preventing and treating arteriosclerosis.
  • FIG. 1 is a diagram showing the results of immunlotting the compound of Examples 14 to 14 in the test for measuring the expression level of LDL receptor in Test Example 1. Each lane shows the test results at the control, compound concentration of 0.1 M, 1 ⁇ , and 10 ⁇ in order from the left. Arrows indicate the position of the LDL receptor protein.
  • LDL receptor expression means that the expression level of LDL receptor protein increases, and is also referred to as increased LDL receptor expression or up-regulated LDL receptor expression.
  • alkyl group examples include straight-chain or branched carbon atoms having 1 to 15 carbon atoms.
  • Alkyl groups specifically, for example, methyl, ethyl, propyl, 2-propynole, butyl, 2-petinole, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, pentyl, 3-pentinole, 3- Methinolebutinole, hexinole, 3-hexinole, 4-methinolepentinole, 4-heptyl, octyl, 4-octyl, decyl and the like.
  • a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is used.
  • alkenyl group examples include a straight-chain or branched alkyl group having 2 to 15 carbon atoms, and specifically, for example, butyl, aryl, 2-probel, 2-methyl — 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 4_penteninole, 1-hexeninole, 3-hexeninole, 3-ethynoley 2-pentenyl, 4-ethyl 1-3-hexenyl and the like.
  • Preferable one is a straight-chain or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms.
  • alkynyl group examples include a straight-chain or branched alkynyl group having 2 to 15 carbon atoms, and specific examples thereof include ethel, 2-probyl, 3-butul, 4-pentynole, and 3-pentynyl.
  • Preferable one is a straight-chain or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms.
  • alkoxy group examples include a group in which an oxygen atom is bonded to the above-mentioned alkyl group. .
  • a substituted alkyl group a substituted alkenyl group, a substituted alkynyl group, a substituted alkoxy group, a substituted alkoxycarbonyl group, a substituted aralkyl group, a substituted heteroarylalkyl group, a substituted alkanoyl group, a substituted aralkyloxy group, and a substituted heteroarylalkyloxy group;
  • the alkyl group may have one or a plurality of the same or different substituents. Examples of the substituent include a substituted or unsubstituted aromatic group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, and a halogen atom.
  • Cyano group hydroxyl group, lower alkoxy Group, lower alkanoyloxy group; amino group, mono-lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, carbamoyl group, lower alkylaminocarboyl group, di-lower alkylaminocarboyl group, lower alkoxycarbonylamino group Group, carboxy group, lower alkoxycarbonyl group, lower alkylthio group, lower alkylsulfinyl group, lower alkylsulfonyl group, lower alkanoylamino group, lower alkylsulfonamide group and the like.
  • examples of the substituted alkyl group include a trifluoromethyl group, a 2,2,2-trifluoroethyl group, and a methoxymethyl group.
  • Halogen atoms include, for example, fluorine, chlorine, and bromine. , Iodine.
  • Preferred halogen atoms include fluorine atoms.
  • cycloalkyl group examples include a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, and specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.
  • the substituent of the substituted cycloalkyl group, the substituted cycloalkane radical group, the cycloalkenecarbonyl group, and the substituted saturated heterocyclic 1-carboyl group may be one or the same or different, and may be plural. Is, for example, a lower alkyl group, a halogen atom, a cyano group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a lower alkanoyloxy group, an amino group, a mono-lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a carbamoyl group, a lower alkyl group.
  • halogen atoms include a fluorine atom.
  • lower means that the alkyl portion of the group is a lower alkyl group.
  • a lower alkyl group include carbon such as methyl, ethyl, propyl, 2-propyl, butyl, pentyl, and hexyl.
  • Examples thereof include lower alkyl groups having 1 to 6 atoms.
  • Examples of the lower alkanoyl group and the lower alkanoyl group portion of the group containing the same as a partial structure include groups in which a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is bonded to a carbonyl group.
  • Lower alkyl group and lower alkyl group or those containing them as a partial structure
  • substituents may be the same or different, and examples of such a substituent include a halogen atom, a cyano group, a lower alkoxy group, and a heteroaryl group.
  • halogen atoms include fluorine atoms.
  • substituents of the rubamoyl group are present.
  • substituents include a substituted or unsubstituted alkyl group.
  • aromatic group include an aryl group and a heteroaryl group.
  • aryl group and the aryl moiety of the aryloxy group include aryl groups having 13 or less carbon atoms, such as phenyl, naphthyl, and fluorenyl.
  • Preferred aryl groups include aryl groups having 10 or less carbon atoms, such as a phenyl group and a naphthyl group. .
  • heteroaryl group of the heteroaryl group and the heteroaryloxy group examples include a 5- to 6-membered monocyclic group containing 1 to 3 nitrogen atoms, 1 to 2 nitrogen atoms and 1 oxygen atom. Or a 5- to 6-membered monocyclic group containing one sulfur atom, a 5-membered monocyclic group containing one oxygen atom or one sulfur atom, containing 1 to 4 nitrogen atoms, and oxygen
  • cyclic groups and the like for example, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidyl, 4-pyridyl Midininole, 5-pyrimidi-norre, 2-che2 / re, 3-che-norre, 3-oxadiazolyl, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4_imidazolyl, ⁇ 21-thiazolyl, 3- ⁇ fsothiazolyl, 2 —Oxazolyl, 3-isoxazolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-quinolyl, 4-quinolinyl, 8-quinolyl, 2-quinazolinyl, 8-purinyl, 1,3-benzoxazonole 1-2-yl, 2-benzothiofel, 5f midazo [2,1b] thiazolyl, 1-triazolyl, 1-tetrazolyl, 3-
  • the aralkyl part of the aralkyl group and the aralkyl group includes the aryl Le group and the like alkyl groups force s substituted, examples of preferred alkyl moiety methyl or include Echiru. )
  • heteroarylalkyl group and the heteroarylalkyl portion of the heteroarylalkyloxy group include an alkyl group substituted by the above-mentioned heteroaryl group, and a preferable example of the alkyl portion is methyl.
  • the heteroaryl moiety or the heteroaromatic moiety may have one or a plurality of the same or different substituents such as a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a hydroxyl group, a methylenedioxy group, a lower alkyl
  • a lower alkyl group eg, trifluoromethyl group
  • an alkenyl group which may be substituted with a carboxy group or a phenyl group
  • an alkynyl group an aryl group (a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group).
  • - ⁇ represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, a rho, a logene atom, a cyano group, a benzyloxy group, a lower alkoxy group, Lower alkanoyloxy group, lower alkylthio group, lower alkylsulfinyl group, lower alkylsulfonyl group, alkyl-substituted or unsubstituted benzenesulfo-loxy group, lower phenol group, lower phenol group Sulfonamide group, phthalimid group, cycloalkyl group, aryl group (which may be substituted with a halogen atom, alkyl group or lower alkoxy group), heteroaryl group (halogen atom, alkyl group or lower alkoxy group) May be substituted with
  • Represents a saturated cyclic amino group having 3 to 8 carbon atoms (substituents may be present on carbon atoms of the saturated cyclic amino group). Or a group represented by the formula: 1 C ( ⁇ ) NR 16 R 17 (R 16 and R 17 have the same meanings as described above.) ⁇ And the like.
  • Examples of the divalent hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms which may contain an unsaturated bond include, for example, an alkylene group such as methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, or hexamethylene; Examples include alkenylene groups such as nylene and ptenylene, and alkynylene groups such as ethinylene, propynylene and ptynylene. 7 These groups may be straight-chain or branched.
  • R 19 and R 2 Q, R 9 and R 10 , or R 16 and R 17 are bonded to each other, and together with the nitrogen atom to which they are bonded, the number of carbon atoms constituting the ring is from 3 to Specific examples of the eight saturated cyclic amino groups include 1-pyrrolidinyl, 1-piperidino, 1-piperazi-nore, morpholino, and 1- (4-methyl) piperazinyl.
  • Examples of the substituent on the carbon atom of the saturated cyclic amino group include a halogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted lower alkoxy group., An aromatic group (a halogen atom, an alkyl group, or a lower alkoxy group). Or an aralkyl group (which may be substituted with a halogen atom, an alkyl group or a lower alkoxy group) or a heteroarylalkyl group (a halogen atom, an alkyl group or a lower alkoxy group) Etc.).
  • a saturated heterocyclic group containing one to three NR 2 1 — or one NR 2 3 — or one oxygen atom and having 3 to 8 carbon atoms in the ring is, for example, specifically, , Piberidyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofural or tetrahydropyrael.
  • substituent on the carbon atom of the saturated heterocyclic group include a halogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted lower alkoxy group, an aromatic group (a halogen atom, an alkyl group,.
  • an aralkyl group may be substituted with a halogen atom, an alkyl group, or a lower alkoxy group, etc.
  • a heteroarylalkyl group a halogen atom, an alkyl group
  • acyl group examples include a forminole group, such as acetinol and alkanol groups having 2 to 6 carbon atoms such as propanol, and carbon atoms such as cyclopropanecarbyl, cyclobutanecarboeyl, cyclopentane-lponyl, and cyclohexane-luponinole.
  • C4 to C7 cycloanolecan olevonyl groups for example cyclopentene canolepol, cyclohexenecarbon and other C3 to C6 cycloalkenecarboyl groups, e.g. benzoyl, toluoyl, naphthoyl, etc.
  • Saturated heterocyclic monocarbonyl group having a ring for example, floyl, tenyl, nico Noiru, nitrogen atom, oxygen atom, such as I Sonikochinoiru, hetero atoms selected from the group consisting of sulfur atom 1-2 And the like.
  • substituent in the substituted acyl group include those exemplified as the substituent of each group.
  • Preferred groups for Y include, for example, substituted phenyl groups, and more preferred groups include lower alkoxy-substituted phenyl groups.
  • Preferred groups for R 1 include a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted phenyl group, a benzyl group, a pyridyl group, and a 2,2,2-trifluoroethyl group. More preferred groups include substituted phenyl groups.
  • R 1 5 wherein: one NR 1 9 R 2 0 in include groups represented, in particular those of the following are preferred.
  • R 1 9 and Z or R 2 ° Those which are substituted or unsubstituted aromatic group, and
  • R 1 9 and R 2 0 are bonded to each other, together with the nitrogen atom to which they are attached, one more NR 2 1 in the ring - containing one to eight from 3 carbon atoms constituting the ring saturated cyclic amino groups, among others things R 2 1 is a substituted or unsubstituted aromatic group.
  • R 15 is one of these groups, a compound in which R 1 is a hydrogen atom is particularly preferred.
  • Preferred groups for Z include a hydroxyl group, a cyano group, a alkoxy group,-and a group represented by the formula: 1-NR 9 R 1 °, and more preferred are a cyano group.
  • the double bond formed in the ring of the compound represented by the formula (1) There can be one or more. Preferably, a compound having one double bond is used.
  • alkylene examples include an alkylene having 1 to 3 carbon atoms, and specific examples include methylene, ethylene, and trimethylene.
  • Examples of compounds that regenerate compounds include compounds having a carboxyl group, such as a compound in which a carbonyl group is an alkoxycarbonyl group, a compound in which an alkylthio group is a carbonyl group, or an alkylaminocarbonyl group.
  • a carboxyl group such as a compound in which a carbonyl group is an alkoxycarbonyl group, a compound in which an alkylthio group is a carbonyl group, or an alkylaminocarbonyl group.
  • Compounds for example, in the case of a compound having an amino group, a compound in which the amino group is substituted with an alkanoyl group to form an alkanoylamino group, a compound in which the amino group is substituted by an alkoxycarbonyl group to form an alkoxycarbonylamino group, Compounds that have become siloxymethylamino groups or compounds that have become hydroxyamines are mentioned.
  • a compound having a hydroxyl group a compound in which the hydroxyl group is substituted with the above-mentioned acyl group to form an acyloxy group, a compound which becomes a phosphoric ester, or a compound which becomes an acyloxymethyloxy group is used.
  • the alkyl moiety of the group used for these prodrugs include the aforementioned alkyl groups, and the alkyl group may be substituted (for example, with an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms).
  • Preferred examples include, for example, a compound in which a carboxyl group has become an alkoxycarbonyl group, such as methoxycarbonyl, methoxymethoxycarbonyl, ethoxymethoxycarbonyl, 2-methoxyethoxycarbonyl, and 2-methoxyethoxycarbonyl.
  • a lower (for example, having 1 to 6 carbon atoms) alkoxycarbonyl group substituted by an alkoxy group such as toxiccarbonyl or bivaloylmethoxycarbonyl is exemplified.
  • salts include, for example, salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid; formic acid, acetic acid, fumaric acid, maleic acid, oxalic acid, citric acid, apple Salts with organic carboxylic acids such as acids, tartaric acid, aspartic acid, and dartamic acid; salts with sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, ⁇ -toluenesulfonic acid, hydroxybenzenesulfonic acid, and dihydroxybenzenesulfonic acid And alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; ammonium salt; triethylamine salt, pyridine salt, picoline salt, ethanolamine salt, dicyclohexylamine. And salts with N, N'-dibenzylethylenediamine. No
  • Some of the compounds of the present invention contain an asymmetric carbon atom and exist in stereoisomers, and the compounds of the present invention include a mixture of each isomer and an isolated compound.
  • the above compounds may be in any form such as a free form, a salt and a hydrate.
  • the compound represented by the formula (1) or a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered parenterally or orally. That is, a solution such as a solution, an emulsion, and a suspension can be administered as an injection, and a buffer, a solubilizing agent, an isotonic agent, and the like can be added as necessary. It can also be administered rectally in the form of suppositories. Oral administration in the form of commonly used dosage forms such as tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), powders, granules, capsules (including soft capsules), syrups, and suspensions Can be.
  • Such a dosage form can be produced according to a general method by mixing the active ingredient with a usual carrier, excipient, binder, lubricant, disintegrant, stabilizer and the like. If necessary, additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents and sweeteners can be used.
  • the dose and frequency of administration vary depending on symptoms, age, body weight, dosage form, etc., but when administered as an injection, 0.1 to 10 mg of adult is usually administered once or several times to adults. (For example, 2 to 4 times). In the case of oral administration, it can be administered once a day or several times a day (for example, 2 to 4 times).
  • the compound of the present invention can be synthesized, for example, by the following method.
  • the reaction when the raw material compound has a reactive group such as an amino group as a substituent, it is specifically described below. Even when the use of a protecting group is not specified, the reaction can be suitably carried out by protecting these as necessary and deprotecting after completion of the reaction or after performing a series of reactions. The protection and deprotection can be carried out by methods described in the literature (eg, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYN THESIS, 3rd ed., JOHN WILEY & SONS, INC .: New York (1999)). .
  • a compound wherein X is a nitrogen atom and m and n are not 0 can be synthesized, for example, as follows.
  • G 1 and G 2 are each independently iodine noon, bromine atom , A chlorine atom, a leaving group such as a paratoluenesulfonyl group, etc. ⁇ , m, n, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 ,
  • R 5 and R 15 have the same meaning as described above.
  • the compound represented by the formula (70) or (72) is used in an amount of 1 to 3 molar equivalents with respect to the compound represented by the formula (2), and in a solvent, 2 to 5 mol at 30 ° C to 110 ° C.
  • a base such as sodium hydride
  • the above reaction is usually performed in a solvent, and any solvent may be used as long as the reaction is not hindered.
  • solvents such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, and 1,4-dioxane, benzene, toluene, and xylene.
  • Aromatic hydrocarbon solvents such as methyl acetate, ethyl acetate, and propyl acetate; halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chlorophonolem, dichloroethane, chlorobenzene, and dichlorobenzene; acetone; Ketone solvents such as methyl ethyl ketone, etc., -tolyl solvents such as acetonitrile and isobutyronitrile, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like are used.
  • W 1 and W 2 represent a hydroxyl-protecting group;
  • T f represents a trifluoromethanesulfonyl group;
  • G 1 , G 2 , m,, n ′, Y, m, n, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 represent the same meaning as described above.
  • a route for synthesizing the compound represented by the formula (4) can be mentioned.
  • a compound represented by the formula (2) and 1 to 1.5 molar equivalents of the compound represented by the formula (3) are hydrogenated in an amount of 1 to 1.5 molar equivalents or more.
  • the reaction is carried out at a temperature from room temperature to the boiling point of the solvent in the presence of a base such as sodium, and then the compound represented by the formula (3,) is reacted in the presence of 1 to 1.5 molar equivalents or more of a base such as sodium hydride.
  • the compound represented by the formula (4) can be obtained by reacting at a temperature from room temperature to the boiling point of the solvent, and then deprotecting the hydroxyl-protecting group.
  • the above reaction is usually performed in a solvent, and any solvent may be used as long as the reaction is not hindered.
  • ether solvents such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, and 1,4-dioxane, benzene, toluene, and the like.
  • Aromatic hydrocarbon solvents such as xylene, ester solvents such as methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, etc., and halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chlorofosolem, dichloroethane, chlorobenzene, and dichlorobenzene.
  • a solvent such as acetone and methyl ethyl ketone, a nitrile solvent such as acetonitrile and isobutyro-tolyl, N, N-dimethinoleformamide, dimethyl sulfoxide and the like are used.
  • a route for synthesizing the compound represented by the formula (9) is first mentioned. Specifically, for example, the hydroxyl group of the compound represented by the formula (5) is protected to give the compound represented by the formula (6). Then, for example, the compound represented by the formula (1) is used in an ether solvent such as tetrahydrofuran (THF). Under basic conditions, such as in the presence of 1.5 molar equivalents of lithium diisopropylamide at 78 ° C to room temperature, or in the presence of 1 to 1.5 molar equivalents of sodium hexamethyldisilazide at 0 ° C to reflux under heating. After the reaction with up to 1.5 molar equivalents of the compound represented by the formula (7), the compound may be deprotected.
  • THF tetrahydrofuran
  • Any hydroxyl-protecting group may be used as long as it does not hinder the reaction, but a silyl group such as a tert-butyldimethylsilyl group is suitable.
  • -Deprotection can be performed by a method described in, for example, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, 3rd ed., JOHN WILEY & SONS, INC .: New York (1999).
  • the compound represented by the formula (4) or the formula (9) obtained in this manner is dissolved in a solvent at 130 ° C. to 110 ° C. in the presence of 2 to 5 molar equivalents of a base.
  • ether solvents such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, and 1,4-dioxane
  • aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, and xylene
  • ester solvents such as methyl acetate, ethyl acetate, and propyl acetate.
  • Solvents such as dichloromethane, chlorohonolem, dichloroethane, chlorobenzene, and dichlorobenzene; ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone; nitriles such as acetonitrile and isobutyronitrile
  • a system solvent such as N, N-dimethylformamide, dimethylsnolefoxide or the like is used.
  • C-R 2 2 compound represented by can be synthesized, for example, as follows.
  • R 2 2 represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, or a substituted or Mu ⁇ conversion aromatic group.
  • R and R ′ each independently represent a lower alkyl group.
  • Y, m. ′, N ′, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 9 , R 10 , R 2 2 , G 1 and G 2 have the same meanings as described above.).
  • a compound represented by the formula (2) and 1 to 5 molar equivalents of the compound represented by the formula (49) are mixed with 1 to 5 molar equivalents or more of a base such as sodium hydride in an ether solvent such as tetrahydrofuran.
  • the reaction is carried out at a temperature from ice-cooling to 100 ° C. in the middle to obtain the compound represented by the formula (51).
  • the compound represented by the formula (53) is reacted with the compound represented by the formula (51) in the same manner as described above, thereby obtaining the compound represented by the formula (53).
  • a compound can be obtained.
  • the compound represented by the formula (53) is reacted usually in an alcoholic solvent such as ethanol in the presence of a base such as sodium ethoxide at a temperature from room temperature to the boiling point of the solvent. It can be led to the compound represented by (54).
  • an alcoholic solvent such as ethanol
  • a base such as sodium ethoxide
  • the compound represented by the formula (54) is reacted usually in an alcoholic solvent such as ethanol, in the presence of a base such as sodium hydroxide, at a temperature from room temperature to the boiling point of the solvent to give the compound represented by the formula (55). )).
  • an alcoholic solvent such as ethanol
  • a base such as sodium hydroxide
  • the compound represented by the formula (55) is usually dissolved in an ether-based solvent such as tetrahydrofuran or the like in an amount of 1.0 to 5.0 equivalents of a nucleophile at 0 ° C to 120 ° C, preferably at room temperature to the solvent.
  • an ether-based solvent such as tetrahydrofuran or the like
  • a nucleophile at 0 ° C to 120 ° C, preferably at room temperature to the solvent.
  • a compound represented by the formula (55) is usually mixed with 1.0 to 5.0 equivalents of a nucleophilic reagent such as a Wittig reagent in an ether solvent such as tetrahydrofuran at 0 ° C. 120. C, preferably at a temperature from room temperature to the boiling point of the solvent, and then performing a hydrogenation reaction at room temperature according to a conventional method to obtain a compound represented by the formula (65). . ⁇
  • a nucleophilic reagent such as a Wittig reagent
  • an ether solvent such as tetrahydrofuran
  • the compound represented by the formula (55) is usually combined with a reducing agent such as sodium triacetoxyborohydride (1.0 to 5.0 equivalents) in a halogenated hydrocarbon solvent such as dichloroethane and 1.0.
  • a reducing agent such as sodium triacetoxyborohydride (1.0 to 5.0 equivalents) in a halogenated hydrocarbon solvent such as dichloroethane and 1.0.
  • a compound represented by the formula: HNR 9 R 1 ° (R 9 and R 1 ° have the same meanings as described above) is converted to 0 ° (to 120 ° C., preferably room temperature to By reacting at a temperature up to the boiling point, a compound represented by the formula (66) can be obtained.
  • D From the compound represented by the formula (64) thus obtained, the following compound, Can be synthesized.
  • Compound (64) is dissolved in a solvent such as trifluoroacetic acid at 0 ° C to 120 ° C, preferably at room temperature to the boiling point of the solvent, at 1.0 to 5.0 equivalents of triethylsilane or the like.
  • the compound represented by the formula (67) can be synthesized by reduction with a compound represented by the formula (64).
  • a halogenated hydrocarbon solvent such as dichloromethane in the presence of a methanesulfoyl-cure chloride of 2.0 mole equivalent or more and a base such as 2.0-3.0 mole equivalent of triethylamine
  • the temperature is from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • a compound represented by the formula (68) can be obtained.
  • the compound represented by the formula (68) thus obtained is reacted with a compound represented by the formula: ⁇ ⁇ ⁇ (M represents L i ⁇ MgBr, etc.) by a conventional method to obtain a compound represented by the formula (69).
  • the compounds represented can also be obtained.
  • the compound represented by the formula (75) is obtained.
  • the compounds represented can be synthesized.
  • -By reacting a compound represented by the formula (75) according to a method for synthesizing a compound represented by the formula (68) from the compound represented by the formula (64) in the above (C), The compound represented by (76) can be synthesized.
  • the compound represented by the formula (74) is a known compound or can be synthesized from a known compound by a known method.
  • a compound in which X is a nitrogen atom can be synthesized as follows.
  • G 4 represents a benzyloxycarbonyl group.
  • M, n, R 1 R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 represent the same meaning as described above.
  • the compound represented by the formula (81) is subjected to a hydrogenation reaction at room temperature in the presence of a catalyst such as palladium carbon in an alcohol-based solvent such as ethanol to give the compound represented by the formula (81). Can be synthesized.
  • the compound represented by the formula (26) can be synthesized by a coupling reaction or a coupling reaction using a base.
  • Force coupling reaction using a palladium catalyst is carried out in the presence of sodium tert-butoxide in the presence of 2,2'-bis, a zero-valent palladium catalyst such as tris (dibenzylideneacetone) dipalladium or tetrakis (triphenylphosphine) palladium. It can be carried out by using a phosphorus ligand such as (1,6-, 1,1-binaphthinole, 1,1'-bis (diphen-norefosfuino) fuecopene.
  • the solvent may be any solvent as long as it does not hinder the reaction, but it can be suitably carried out by using a non-polar solvent such as toluene.
  • the coupling reaction using a base can be carried out by a conventional method using a base such as sodium hydride or triethylamine.
  • the solvent may be any solvent as long as it does not hinder the reaction, but it can be suitably carried out by using a polar solvent such as dimethyl sulfoxide.
  • the compound represented by the formula (74) is reacted with a compound represented by the formula (82) at room temperature in a hydrated ether solvent such as hydrated THF in the presence of an acid such as paratoluenesulfonic acid to give the compound represented by the formula (74).
  • a hydrated ether solvent such as hydrated THF
  • an acid such as paratoluenesulfonic acid
  • the compound represented by the formula (70) or (72) used in the production method (A) is a known compound or can be synthesized from a known compound by a known method. For example, it can be synthesized by the following method (G) or (H).
  • G A method for synthesizing a compound represented by the formula (70) includes, for example, the following. ⁇
  • R represents a lower alkyl group.
  • R 12 represents a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkynyl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl group.
  • a compound represented by the formula (11) and 1 to 1.5 molar equivalents of the compound represented by the formula (13) are reacted at room temperature to a solvent in the presence of 1 to 1.5 molar equivalents or more of a base such as triethylamine.
  • a compound represented by the formula (14) By reacting at a temperature up to the boiling point, a compound represented by the formula (14) can be obtained.
  • the compound of formula (14) L. 5 molar equivalents or more of BH 3 ⁇ reducing agent presence of THF solution and the like, and more reacting at a temperature up to the boiling point of from room temperature to the solvent, wherein The compound represented by (15) can be obtained.
  • the compound represented by the formula (15) and 1 to 1.5 molar equivalents of the compound represented by the formula (16) are reacted at a temperature from room temperature to the boiling point of the solvent in the presence of a base such as triethylamine in an amount of 1 to 1.5 molar equivalents or more.
  • a base such as triethylamine
  • a compound represented by the formula (17) can be obtained.
  • the compound represented by the formula (17) is reacted at a temperature from room temperature to the boiling point of the solvent in the presence of a reducing agent such as a BH 3 .THF solution of 1 to 1.5 molar equivalents or more to obtain a compound represented by the formula (17).
  • the compound represented by 18) can be obtained.
  • ether solvents such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane
  • aromatic solvents such as benzene, toluene, and xylene.
  • Aromatic hydrocarbon solvents, ester solvents such as methyl acetate, ethyl acetate, and propyl acetate; dichloromethane, chlorohonolem, dichloroethane, and chlorinated solvents; halogenated hydrocarbon solvents such as benzene and dichlorobenzene; acetone, methylethyl ketone, etc.
  • Ketone solvents, acetonitrile, nitrile solvents such as isobutyronitrile, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like.
  • the compound represented by the formula (11) and 1 to 1.5 molar equivalents of the compound represented by the formula (19) are mixed with 1 to 1.5 molar equivalents or more of a base such as sodium carbonate in the absence of a solvent.
  • a base such as sodium carbonate
  • the formula (20) At 100-150 ° C, and then represented by the formula (20) at 100-150 ° C in the absence of a solvent in the presence of a base such as sodium carbonate in an amount of 1 to 1.5 molar equivalent or more.
  • the compound represented by the formula (21) is reacted at a temperature from room temperature to the boiling point of the solvent in the presence of a reducing agent such as lithium aluminum hydride in an amount of 1 to 4.0 molar equivalents or more, whereby the formula The compound represented by (22) can be obtained.
  • R represents a lower alkyl group.
  • M ′ ′ represents 3 or 4
  • n ′ ′ represents 2, 3 or 4.
  • Y, G 1 , R 22 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the same meanings as described above.
  • a compound represented by the formula (34) and 2 to 5 molar equivalents of the compound represented by the formula (35) are reacted with a catalytic amount to 1.5 molar equivalents or more of a base such as piperidine, usually in the absence of a solvent,
  • the compound represented by the formula (36) can be obtained by reacting at a temperature from room temperature to 100 ° C.
  • the compound represented by the formula (36) is usually combined with 2.0 to 5.0 equivalents of an alkyl halide in a polar solvent such as N, N-dimethylformamide in the presence of a base such as potassium carbonate.
  • a polar solvent such as N, N-dimethylformamide
  • a base such as potassium carbonate
  • the compound represented by the formula (38) can be reduced to lithium aluminum hydride or the like according to a conventional method to obtain a compound represented by the formula (39).
  • the hydroxyl group of the compound represented by the formula (39) is converted into a leaving group by a conventional method, for example, 0.5 to 3.0 molar equivalents or more of sulfolyl chloride such as paratoluenesulfuryl chloride.
  • the compounds represented by the formulas (40) and (41) can be obtained by reacting in pyridine of 5 to 3.0 mole equivalent or more at a temperature from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • the compound represented by the formula (40) is dissolved in a cyanide salt such as potassium cyanide and a polar solvent such as dimethylsulfoxide in an amount of 1.0 to 3.0 molar equivalents or more at a temperature from room temperature to 150 ° C.
  • a cyanide salt such as potassium cyanide
  • a polar solvent such as dimethylsulfoxide
  • the compound represented by the formula (42) can be led to a compound represented by the formula (42) by a conventional hydrolysis reaction of the compound represented by the formula (42). Can be led to.
  • a compound represented by the formula (43) 1.0 to 5.0 equivalents of an alkyl halide are added to a compound represented by the formula (43) in a polar solvent such as N, N-dimethylformamide, usually in the presence of a base such as sodium hydride.
  • the compound represented by the formula (.44) can be obtained by reacting at a temperature of from 0 C to 120 C, preferably from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • the compound represented by the formula (44) is usually converted to N, N-dimethylformamide or the like.
  • a polar solvent of in the presence of a base such as potassium carbonate, 1.0 to 1.2 equivalents of a compound represented by the formula: R 2 —G 1 , and 0 ° C. to 120 ° C., preferably room temperature to a solvent.
  • Examples of the compounds represented by the formulas: R 2 —G 1 and R 3 —G 1 include alkyl halides.
  • a compound represented by the formula (23) in which X is a nitrogen atom and R 1 is a group represented by the formula: CHAr 1 Ar 2 can be converted into various compounds having R 1 by the following method, for example. Can be exchanged.
  • Examples of the compound represented by the formula (23) include a compound which can be synthesized by the above-mentioned method. (A) or (B), wherein is 0 and Z is a cyano group.
  • G 3 represents a leaving group such as an iodine atom, a bromine atom and a chlorine atom.
  • Ar 1 is a substituted or unsubstituted phenyl group
  • Ar 2 is a hydrogen atom
  • X is a nitrogen atom
  • R 1 There formula: the compound represented by one C HA r 1 a r 2 in a group represented the formula (2 3), by carrying out the hydrogenation reaction according to a conventional method, the formula (2 4) It can lead to compounds.
  • the compound represented by the formula (26) can be synthesized by a coupling reaction using a compound represented by the formula (25) and a palladium catalyst in the presence of a base or a coupling reaction using a base.
  • Force coupling reaction using a palladium catalyst is carried out in the presence of sodium tert-butoxide in the presence of sodium-valent palladium catalyst such as tris (dibenzylideneacetone) dipalladium or tetrakis (triphenylphosphine) palladium and 2,2,1-bis ( It can be carried out by using a phosphorus ligand such as diphenislefosfuino) _ 1, 1, -binaphthinole, 1, 1, 1-bis (dipheninolefosfuino) fuecsen.
  • the solvent may be any solvent as long as it does not hinder the reaction, but it can be suitably carried out by using a non-polar solvent such as toluene.
  • the coupling reaction using a base can be performed by a conventional method using a base such as sodium hydride or triethylamine.
  • the solvent may be any solvent as long as it does not hinder the reaction, but it can be suitably carried out by using a polar solvent such as dimethyl sulfoxide.
  • Z can be converted into various groups by the following method, for example.
  • R 23 is a substituted or unsubstituted alkyl group or substituted Or an unsubstituted aralkyl group
  • G 1 ( R 2 3 and G 1 is the The compound of the present invention represented by the formula (28) by reacting the compound represented by the formula (1) with 0 ° C to 120 ° C, preferably at a temperature from room temperature to the boiling point of the solvent. Can be obtained.
  • the compound of the present invention represented by the formula (29) can be derived by reducing the compound represented by the formula (28) with lithium aluminum hydride or the like according to a conventional method.
  • R 14 for example, a compound represented by the formula (27) is dissolved in a halogenated hydrocarbon solvent such as dichloromethane. By reacting with 1 to 3 equivalents of acetyl chloride at a temperature of ° C.
  • the compound represented by the formula (29) can be synthesized without reducing the carbonyl group of the group represented by R 14 .
  • a compound represented by the formula (29) is combined with, for example, an arylsulfouelc mouth ride such as para-toluenesulfoylc mouth ride of 2.0 to 3.0 mole equivalents or more and 2.0 to 3.0 mole equivalents or more.
  • the compound represented by the formula (30) can be obtained by reacting pyridine at a temperature from room temperature to the boiling point of the solution using pyridine as a solvent.
  • Various compounds can be synthesized from the compound represented by the formula (30) by a nucleophilic substitution reaction. As an example, a cyanation and amination reaction will be described.
  • Cyanation is performed, for example, by subjecting a compound represented by the formula (30) to a cyanide salt such as cyanide rim with 1.0 to 3.0 molar equivalents or more and a polar solvent such as dimethyl sulfoxide at room temperature to 150 ° C. To give the compound of the present invention represented by the formula (31).
  • a compound represented by the formula (30) is mixed with a compound represented by the formula: HNR 9 R 10 in an amount of 1.0 to 3.0 molar equivalents or more in a polar solvent such as N, N-dimethylformamide.
  • the reaction can be carried out in the absence of a solvent at a temperature from room temperature to 150 ° C. to obtain a compound represented by the formula (32) (R 9 and R 10 are the same as those described above. Meaning).
  • the compound represented by the formula (27) is represented by the formula: HNR 9 R 1 in an amount of 1.0 to 3.0 molar equivalent or more.
  • a condensing agent of 1.0 to 3.0 molar equivalents or more in a polar solvent such as N, N-dimethylformamide at a temperature from room temperature to 150 ° C. Can be led to the compound represented by Alternatively, after a compound represented by the formula (27) is converted to an acid halide using a halogenating agent such as oxalyl chloride, the compound having a formula of NR 9 R 1 ° of 1.0 to 3.0 molar equivalents or more is obtained.
  • condensing agent examples include dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1,1'-noreboerdiimidazole, getyl cyanophosphate (DEPC), 1-ethyl-3- (3'-dimethylaminopropyl) monocarbodiimide hydrochloride (WS C) etc. are used.
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • DEPC getyl cyanophosphate
  • WS C 1-ethyl-3- (3'-dimethylaminopropyl) monocarbodiimide hydrochloride
  • the above reaction is usually performed in a solvent, and any solvent may be used as long as the reaction is not hindered.
  • ether solvents such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane
  • aromatic solvents such as benzene, toluene, and xylene.
  • Aromatic hydrocarbon solvents, ester solvents such as methyl acetate, ethyl acetate, and propyl acetate; halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chlorophonolem, dichloroethane, dichlorobenzene, and dichlorobenzene; acetone, methylethyl ketone, etc.
  • Examples thereof include ketone solvents, nitrile solvents such as acetoetrile and isobutyronitrile, N, N-dimethylformamide, and dimethyl sulfoxide.
  • the compound represented by the formula (50) is reduced with 1 to 1.5 equivalents of diisobutylaluminum hydride (DI BAL) in a halogenated hydrocarbon solvent such as dichloromethane under ice cooling to room temperature. This leads to the compound represented by the formula (56). You can.
  • DI BAL diisobutylaluminum hydride
  • the compound represented by the formula (58) can be obtained by reacting a halogenated hydrocarbon solvent such as dichloromethane with a 1: 1 mixture of trifluoroacetic acid at an ice-cooled temperature to room temperature. .
  • a halogenated hydrocarbon solvent such as dichloromethane
  • a 1: 1 mixture of trifluoroacetic acid at an ice-cooled temperature to room temperature.
  • the compound represented by the formula (62) can be obtained by hydrolysis with, for example, 1 to 3 equivalents of a base such as sodium hydroxide in a 1: 4 mixed solvent of water and ethanol under room temperature to heating under reflux. it can.
  • a base such as sodium hydroxide in a 1: 4 mixed solvent of water and ethanol under room temperature to heating under reflux. it can.
  • R 6 and R 7 are ⁇ and represent an oxo group
  • the carboxy group of the compound represented by the formula (27), (59), or (62) is It is reacted with oxalyl chloride at 0 ° C to room temperature in a halogenated hydrocarbon solvent such as dichloromethane at room temperature to form an acid chloride.
  • a halogenated hydrocarbon solvent such as dichloromethane at room temperature to form an acid chloride.
  • an ether solvent such as tetrahydrofuran (THF)
  • THF tetrahydrofuran
  • the compound represented by the formula (61) is converted from the compound represented by the formula (28) in the step (J) to the compound represented by the formula (31) as shown in the following reaction formula.
  • the compound represented by the formula (31a) can be obtained using the carboxylic acid ester as a cyanomethyl group in the same manner as in the above route. This is hydrolyzed in the same manner as in the conversion of the compound represented by the formula (50) into the compound represented by the formula (27) in the step (J), and the compound represented by the formula (27a) is obtained.
  • a compound represented by the formula (61a) can be obtained in the same manner as in the conversion of the compound represented by the formula (59) into the compound represented by the formula (61) in the step (K). it can.
  • the number of groups represented by the formula: (CR 6 R 7 ) of the compound represented by the formula (1) can be increased.
  • G 3 represents a leaving group such as a chlorine atom or a bromine atom.
  • Q represents an alkylene group.
  • a route for synthesizing the compound represented by the formula (94) can be mentioned. Specifically, for example, a compound represented by the formula (91) is reacted with 1.0 to 2.0 equivalents of the compound represented by the formula (11) at a temperature from room temperature to the boiling point of the solvent. The compound represented by the formula (92) is synthesized, and then the compound represented by the formula (92) is reacted at a temperature from room temperature to the boiling point of the solvent in the presence of 1 to 1.5 equivalents or more of a reducing agent such as lithium aluminum hydride. To synthesize a compound represented by the formula (93). Then, the compound represented by the formula (93) and 2.0 to 3.0 equivalents or more of thionyl chloride are reacted at 0 ° C. to the boiling point of the solvent. To produce a compound of the formula (94) Can.
  • the above reaction is usually performed in a solvent, and any solvent may be used as long as the reaction is not hindered.
  • solvents such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane
  • aromatic solvents such as benzene, toluene, and xylene.
  • Aromatic hydrocarbon solvents such as methyl acetate, ethyl acetate, and propyl acetate; halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chlorophonolem, dichloroethane, chlorobenzene, and dichlorobenzene; acetone, methylethyl ketone
  • ketone solvents such as acetic acid, nitrile solvents such as acetonitrile and isobutyronitrile, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like are used.
  • the compound represented by the formula (2) and 1.0 to 2.0 equivalents of the compound represented by the formula (94) obtained as described above are mixed with 2.0 to 4.0 equivalents of the compound in a solvent.
  • the compound represented by the formula (95) is reacted in the presence of a base such as sodium hydride at a temperature of 10 ° C. to 50 ° C., and then reacted with the compound represented by the formula (95) 2.0 to 3.0 equivalents or more of a basic aqueous solution, such as an aqueous solution of hydroxide, is reacted at a temperature from room temperature to the boiling point of the solvent to synthesize a compound represented by the formula (96).
  • a compound represented by the formula (97) is reacted with the compound represented by 48% of the solvent amount—aqueous hydrogen bromide solution at a temperature from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • a compound represented by the formula (99) or the like with 2.0 to 10 equivalents or more is converted from room temperature to the boiling point of the solvent in the presence of 2.0 to 10 equivalents or more of a base such as cesium carbonate.
  • a compound of response is not formula (98).
  • the above reaction is usually performed in a solvent, and any solvent may be used as long as the reaction is not hindered.
  • the solvent include ether solvents such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene.
  • Hydrogen solvents ester solvents such as methyl acetate, ethyl acetate, and propyl acetate; halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chlorophonolem, dichloroethane, chlorobenzene, and dichlorobenzene; ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone Solvents, nitrile solvents such as acetonitrile and isobutyronitrile, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide and the like are used.
  • the raw materials for each of the reactions described above are known compounds or The compound can be synthesized by a method known to those skilled in the art or according to the method.
  • Each compound obtained by the above production method can be isolated and purified by a conventional separation means such as a recrystallization method, a purification method using chromatography, a solvent extraction method, or a reprecipitation method.
  • the product obtained in any of the production methods takes the form of a salt or a free form depending on the reaction conditions. These products can be converted into a desired salt or a free form by a conventional method.
  • the compound of the present invention is exemplified below. In the formula, Me represents a methyl group.
  • reaction mixture was dissolved in tetrahydrofuran (THF, 100 ml), tetrabutylammonium fluoride (TBAF, 12.2 g, 46.5 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature at room temperature. After adding water, the mixture was extracted twice with ethyl acetate, and the organic layer was washed twice with water. After drying over anhydrous magnesium sulfate and filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure. Purification by silica gel chromatography gave 2.91 g of the title compound as a colorless oil.
  • THF tetrahydrofuran
  • TBAF tetrabutylammonium fluoride
  • Keio RS (DMSO- d 6): 2.10-2.24 (4H, m), 2.89-2.96 (2H, m), 3.06-3.65 (2H, m), 5.09 (2H, s), 6.74-7.13 (6H, m ), 7.30—7.47 (6H, m).
  • Example 7-1
  • Example 10-1 Using the compound of Reference Example 11, the title compound was synthesized in the same manner as in Example 10-1.
  • One-pot olepoxylate (1.00 g, 4.62 mmol) in 2 ml of ethanol solution (5 ml)
  • a lithium aqueous solution (0.071 ml, 0.142 mmol) was added at room temperature, and the mixture was refluxed for 4 hours.
  • a 2 N aqueous solution of lithium hydroxide (0.149 ml, 0.284 mmol) was heated at room temperature and refluxed for 4 hours.
  • the reaction mixture was suspended in 1,4-dioxane (1,4-dioxane, 3 ml) and water (2 ml), and the mixture was further heated under reflux for 5 hours. After the reaction was terminated by adding a saturated aqueous solution of ammonium chloride, the mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed twice with a saturated aqueous solution of ammonium chloride. After drying with anhydrous magnesium sulfate and filtration, the solution was distilled off under reduced pressure. Crystals were pulverized from a mixed solution of ethyl acetate and hexane to give the title compound as 35.2 rag white crystals.
  • Example 2 The title compound was synthesized in the same manner as 1-1.
  • reaction solution was poured into a saturated aqueous solution of ammonium chloride, and extracted with ethyl acetate.
  • organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and filtered.
  • the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 10 mg of the title compound as a colorless oil.
  • dimethylformamide (50 mg, 0.126 mmol) of [111- (2-methoxyphenyl) -4-1- (3-methoxyphenyl) piperidine-14-inole] methylmethanesulfonate (50 mg, 0.126 mmol) (0.5 ml) solution was added at 0 degree and stirred at room temperature for 25 hours.
  • a solution of phenol (13 mg, 0.135 mmol) and sodium hydride (6 mg, 0.135 mmol) in dimethylformamide (0.5 ml) was added.
  • the reaction solution was poured into saturated aqueous ammonium chloride, and ethyl acetate was added for extraction.
  • Methyltriphenylphosphonium bromide (219 rag, 0614 mmol) in tetrahydrofuran (3 ml) solution was added at 0 degree to a 1 M solution of sodium bis (trimethylsilyl) amide in tetrahydrofuran (0.614 ml, 0.614 ml). mraol) and stirred at room temperature for 1 hour. Subsequently, the reaction solution was cooled on ice, and then tetrahydrofuran of 1- (2-methoxyphenyl) -4- (3-methoxyphenylene) piperidine-1-4 phenol (100 mg, 0.307 mtnol) (1 ml) solution was added and stirred at room temperature for 17 hours.
  • reaction solution was poured into saturated aqueous ammonium chloride, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound (65 mg ') as a colorless oil.
  • Example 4 The title compound was synthesized in the same manner as in 2-1. High-performance liquid mouth chromatography, mono-mass spectrometry
  • Example 4 The title compound was synthesized in the same manner as in 2) a) and b).
  • Example 42-1 a 4- (3-methoxyphenyl) -11-pyrimidine-12-ylpiperidine-14-carbonylcarbonyl hydrochloride (50 mg, 0.1 mg) obtained in Example 42-1 a) was obtained. 151 mmol) was dissolved in dichloromethane (1 ml), and 5-aminoquinoline (26.0 mg, 0.181 mmol) and triethylamine (84 ⁇ l, 0.604 mmol) were added. After stirring overnight, the reaction was stopped with an aqueous solution of saturated sodium bicarbonate, and extracted with ethyl acetate.
  • reaction was stopped by adding a saturated aqueous solution of ammonium chloride, followed by extraction with ethyl acetate. This was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure. This was purified by silica gel column chromatography to obtain 218 mg (exo form) of the title compound as a pale red oily substance and 150 mg (endo form) as a pale yellow solid.
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 55-1 except that piperidine was changed to getylamine.

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Abstract

ＬＤＬ受容体発現増強作用を有し、高脂血症や動脈硬化等の治療剤として有用な、下記式（１）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を提供する。［式中、ｍ、ｎ、及びｐは独立して０～４の整数を表すが、３≦ｍ＋ｎ≦８である。Ｘは窒素原子または式：Ｃ−Ｒ１５で表される基を、Ｙは置換もしくは無置換の芳香族基等を、Ｒ１５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基等を、Ｚは、水素原子、シアノ基等を表す。］

Description

明細書
新規ピぺリジン誘導体
技術分野
本発明は、 低密度リポタンパク（l ow d e n s i t y 1 i p o p r o t e i n ；以下 LDLと略称する場合がある）受容体発現増強剤に関する。 背景技術 .
肝細胞における LD L受容体は、 血中コレステロール濃度の調節に重要な役割を 持っている。 すなわち、 3—ヒドロキシ一 3—メチルグルタリル補酵素 A(HMG. 一 C o A)還元酵素阻害剤による肝細胞におけるコレステロール合成阻害が間接的 に LDL受容体の発現を増加させ、 その結果、 LDL受容体による血中からの LD Lの取り込みが増加して、 血中コレステロール、 なかでも血中 LDLコレステロ一 ルの低下を導くことが明らかとなっている。
HMG— C o A還元酵素阻害剤は、 血中コレステロールを低下させることが出来 る薬剤として臨床上高い評価を受けている。 しかしながら、 高い血中コレステロ一 ノレ値を持つ家族性高コレステロール血症の患者、 あるいは冠動脈疾患をもつ患者に 対し、 目標とする低レベルの血中コレステロ一ル値まで下げるには十分な効果を有 しておらず、 このような患者にも有効な、 よりシャープな血中 LDL濃度低下作用 を有する高脂血症治療剤が望まれている。
HMG— C o A還元酵素阻害剤が、 コレステロール合成阻害を介して間接的に L DL受容体の合成を促進するのに対し、 LDL受容体発現増強剤は、 より直接的に L D L受容体発現を促進することにより、 よりシャープな血中 L D L濃度低下作用 を示すことが期待できる。 '
LDL受容体は、 転写および糖鎖付加を受けた後に LDLを取り込む機能を持つ 受容体タンパク質として発現し、 血中 LDLを細胞内に取り込む機能を示すことが 近年明らかになつている （Go l d s t e i n & B r own、 Na t u r e、 第 343卷、 425ページ、 1990年および G o l d s t e 'i n & B r own、 S c i e n c e、 第 232卷、 34ページ、 1986年）。 従って、 LDL- Rタン パク質発現を増強させることにより、 血中コレステロー^を低下させる新しい作用 機序の薬剤を開発することができる。 ピぺリジン誘導体どしては、 -· 4ーシァノー 4一 （3—メトキシフエニル） 一 1一 フエ二ルビペリジンが知られている （例えばザ■ジャーナル ·ォブ .ヘテロサイク リック -ケミストリー（The Journal of Heterocyclic Chemistry)、 1983年、 第 20巻、 p. 771参照） 力 LDLコレステロール濃度の低下等の用途は記載 されていない。 発明の開示
本発明の課題は、 LDL受容体タンパク質発現を促進し、 高脂血症、 より具体的 には高コレステロール血症の処置に有用な L D L受容体究現増強作用を有する化合 物を提供することにある。 本発明の課題はまた、 LDL受容体合成の制御、 血中 L D Lコレステロール濃度の低下および動脈硬化症の予防および Zまたは治療に有用 な化合物を提供することにある。
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意検討を重ね、 ピぺリジン誘導体である下 記式 （1) で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許 容される塩 （以下、 本発明化合物と略称する場合がある） が強力な LDL受容体発 現増強作用を有していることを見出し、 本発明を完成するに至った。 即ち、 本発明は以下のものに関する。
[1] 式 （1) ：
Figure imgf000004_0001
〔式中、 m、 n、 及び pは独立して 0〜4の整数を表す。 ただし、 3 m+n≤8 である。 '
Xは窒素原子または式： C-R1 5で表される基を表す。
R1 5は水素原子、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換の芳 香族基、 または式：一N R 1 - 9—R 2 ° (R 1 9および R 2 0 は互いに独立して、 水 素原子、 置換もしくは無置換の低級アルキル基、 置換もしくは無置換のシクロアル キル基、 一 N R 2 1 — (R 2 1 は水素原子、 置換もしくは無置換の低級アルキル基 、 置換もしくは無置換の芳香族基、 置換もしくは無置換の低級アルコキシ力ルポ二 ル基、 置換もしくは無置換のァラルキル基、 または置換もしくは無置換のへテロア リールアルキル基を表す。 ） を 1個、 または酸素原子 1個を含む、 環を構成する炭 素原子数が 3カゝら 8個の飽和へテ口環基 （当該飽和へテ口環基の炭素原子上に置換 基が存在していてもよい） 、 置換もしくは無置換の低級アルコキシカルボニル基、 置換もしくは無置換の芳香族基、 置換もしくは無置換のァラルキル基、 または置換 もしくは無置換のへテロアリールアルキル基） を表すか、 または R 1 9および R 2 0が互いに結合して、 それらが結合する窒素原子とともに、 環中にさらに一 N R 2 2 — （R 2 2は水素原子、 置換もしくは無置換の低級アルキル基、 置換もしくは無 置換の芳香族基、 置換もしくは無置換の低級アルコキシカルボ二ル基、 置換もしく は無置換のァラルキル基、 または置換もしくは無置換のへテロァリールアルキル基 を表す。 ） を 1個、 または酸素原子 1個を含んでもよい、 環を構成する炭素原子数 が 3から 8個の飽和環状ァミノ基 （当該飽和環状ァミノ基の炭素原子上に置換基が 存在していてもよい） を表す。 ） 表される基を表す。
Yは置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のアルケニル基、 置 換もしくは無置換のアルキニル基、 置換もしくは無置換のシク口アルキル基、 置換 もしくは無置換の芳香族基、 または式：一 C (= 0) R 8 (R 8 は、 置換もしくは 無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のアルケニル基、 置換もしくは無置換の アルキ-ル基、 置換もし'くは無置換のシクロアルキル基、 または置換もしくは無置 換の芳香族基を表す。 ） で表される基を表す。
R 1 は水素原子、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のアル ケニル基、 置換もしくは無置換のアルキニル基、 置換もしくは無置換のシクロアル キル基、 一 N R 2 3 — （R 2 3は水素原子、 置換もしくは無置換の低級アルキル基 、 置換もしくは無置換の芳香族基、 置換もしくは無置換の低級アルコキシカルボ二 ル基、 置換もしくほ無置換のァラルキル基、 または置換もしくは無置換のへテロア リールアルキル基を表す。 ) を 1個、 または酸素原子 1個を含む、 環を構成する炭 素原子数が 3から 8個の飽和へテロ環基 （当該飽和へテロ環基の炭素原子上に置換 基が存在していてもよい)- -、 -置換もしくは無置換の芳香族基、 または式： 一 C (= O) R1 (R1 4 は、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換の アルケニル基、 置換もしくは無置換のアルキニル基、 置換もしくは無置換のシク口 アルキル基、 または置換もしくは無置換の芳香族基を表す。 ) で表される基を表す 0
R2 、 R3 、 R4、 R5、 R6、 および R7 は、
同一または異なって、 また複数ある場合にはそれぞれ独立して、 水素原子、 水酸基 、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のアルコキシ基、 置換も しくは無置換のアルコキシカルボニル基、 置換もしくは無置換のァラルキル基、 置 換もしくは無置換のへテロアリールアルキル基、 置換もしくは無置換のァラルキル ォキシ基、 または置換もしくは無置換のへテロァリールアルキルォキシ基を表すが
R2 と R3 、 R4 と R5、 および R6 と R7 の組み合わせから選ばれる 1つまたは 複数の組み合わせがそれぞれ独立してォキソ基を表すこともでき ；
R2 と R4 が一緒になつてァ キレンを表すこともでき ；
R2、 R3、 R4および R5 のうちのいずれか 2つが隣接する炭素原子上にある場 合、 それらは 2重結合 r形成することができる。
Zは、 水素原子、 水酸基、 カルボキシ基、 シァノ基、 フタルイミ ド基、 ハロゲン 原子、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のアルケニル基、 置 換もしくは無置換のアルキニル基、 置換もしくは無置換のシクロアルキル基、 置換 もしくは無置換の芳香族基、 置換もしくは無置換の低級アルコキシカルボニル基、 置換もしくは無置換の力ルバモイル基、 置換もしくは無置換のベンジルォキシカル ポ-ル基、 置換もしくは無置換のァラルキルォキシ基、 置換もしくは無置換のへテ ロアリールアルキルォキシ基、 置換もしくは無置換のァリールォキシ基、 置換もし くは無置換のへテロアリールォキシ基、 置換もしくは無置換の低級アルコキシ基、 置換もしくは無置換の低級アル力ノィルォキシ基、 置換もしくは無置換の低級アル キルチオ基、 置換もしくは無置換の低級アルキルスルフィニル基、 置換もしくは無 置換の低級アルキルスルホニル基、 置換もしくは無置換のベンゼンスルホ二ルォキ シ基、 または置換もしくは無置換の低級アルコキシカルポニルァミノ基を表すか、 または式：一 NR9 R1 0 (R9および R1 ° は互いに独立して、 水素原子、 置換 もしくは無置換の低級アルキル基、 置換もしくは無置換のシクロアルキル基、 置換 もしくは無置換の低級アルコキシカルボ二ノレ基、 置換もしくは無置換の芳香族基、 置換もしくは無置換のァシル基、 置換もしくは無置換のァラルキル基、 または置換 もしくは無置換のへテロアリールアルキル基を表すか、 または R9および R1 。が 互いに結合して、 それらが結合する窒素原子とともに、 環中にさらに一 NR1 1 一 (R1 1 は水素原子、 置換もしくは無置換の低級アルキル基、 置換もしくは無置換 の芳香族基、 置換もしくは無置換の低級アルコキシカルボエル基、 置換もしくは無 置換のァラルキル基、 または置換もしくは無置換のへテロァリールアルキル基を表 す。 ） を 1個、 または酸素原子 1個を含んでもよい、 環を構成する炭素原子数が 3 力、ら 8個の飽和環状アミノ基 （当該飽和環状アミノ基の炭素原子上に置換基が存在 していてもよい） を表す。 ） で表される基を表す。 〕
で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される 塩を有効成分として含有する低密度リポタンパク受容体発現増強剤。
[2] 高脂血症または動脈硬化治療剤である、 [1] 記載の低密度リポタンパク 受容体発現増強剤。
[3] 式 （1， ） ：
Figure imgf000007_0001
〔式中、 m、 n、 及び pは独立して 0〜4の整数を表す。 ただし、 3 m+n≤8 である。
Xは窒素原子または式： C一 R1 5で表される基を表す。
R1 5は水素原子、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換の芳 香族基、 または式：一 NR1 9 R2 0 (R1 9および R2 0は互いに独立して、 水 素原子、 置換もしくは無置換の低級アルキル基、 置換もしくは無置換のシクロアル キル基、 一 NR2 1 — （R2 1 は水素原子、 置換もしくは無置換の低級アルキル基 、 置換もしくは無置換の芳香族基、 置換もしくは無置換の低級アルコキシカルポ二 ル基、 置換もしくは無置換のァラルキル基、 または置換もしくは無置換のへテロア リールアルキル基を表す。 ） を 1個、 または酸素原子 1個を含む、 環を構成する炭 素原子数が 3から 8個の飽和へテロ環基 （当該飽和へテロ環基の炭素原子上に置換 基が存在していてもよい） 、 置換もしくは無置換の低級アルコキシカルボエル基、 置換もしくは無置換の芳香族基、 置換もしぐは無置換のァラルキル基、 または置換 もしくは無置換のへテロアリールアルキル基） を表すか、 または R 1 9および R 2 。が互いに結合して、 それらが結合する窒素原子とともに、 環中にさらに一 N R 2 2 — (R 2 2は水素原子、 置換もしくは無置換の低級アルキル基、 置換もしくは無 置換の芳香族基、 置換もしくは無置換の低級アルコキシカルボ-ル基、 置換もしく は無置換のァラルキル基、 または置換もしくは無置換のへテロアリールアルキル基 を表す。 ） を 1個、 または酸素原子 1個を含んでもよい、 環を構成する炭素原子数 が 3から 8個の飽和環状ァミノ基 （当該飽和環状ァミノ基の炭素原子上に置換基が 存在していてもよい） を表す。 ） で表される基を表す。
Y ' は置換もしくは無置換のシクロアルキル基、 置換もしくは無置換の芳香族基 、 または式：一 C (= 0) R 8 a (R 8 a は、 置換もしくは無置換のシクロアルキ ル基、 または置換もしくは無置換の芳香族基を表す。 ） で表される基を表す。
R 1 は水素原子、 置換もしくは無.置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のアル ケニル基、 置換もしくは無置換のアルキ-ル基、 置換もしくは無置換のシクロアル キル基、 — N R 2 3 — (R 2 3は水素原子、 置換もしくは無置換の低級アルキル基 、 置換もしくは無置換の芳香族基、 置換もしくは無置換の低級アルコキシカルボ二 ル基、 置換もしくは無置換のァラルキル基、 または置換もしくは無置換のへテロア リールアルキル基を表す。 ） を 1個、 または酸素原子 1個を含む、 環を構成する炭 素原子数が 3から 8個の飽和へテロ環基 （当該飽和へテロ環基の炭素原子上に置換 基が存在していてもよい） 、 置換もしくは無置換の芳香族基、 または式：一 C (= O) R 1 4 (R 1 4は、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換の アルケニル基、 置換もしくは無置換のアルキニル基、 置換もしくは無置換のシクロ アルキル基、 または置換もしくは無置換の芳香族基を表す。 》 で表される基を表す
R 2、 R 3、 R 4、 R 5、 R 6、 および R 7は、
同一または異なって、 また複数ある場合にはそれぞれ独立して、 水素原子、 水酸基 、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のアルコキシ基、 置換も しくは無置換のアルコキシカルボ二ル基、 置換もしくは無置換のァラルキル基、 置 換もしくは無置換のへテロアリールアルキル基、 置換もしくは無置換のァラルキル ォキシ基、 または置換もしくは無置換のへテロァリールアルキルォキシ基を表すが ；
R 2 と R 3、 R 4 と R 5、 および R 6 と R 7 の組み合わせから選ばれる 1つまたは 複数の組み合わせがそれぞれ独立してォキソ基を表すこともでき ；
R 2 と R 4が一緒になつてアルキレンを表すこともでき ；
R 2、 R 3、 R 4および R 5 のうちのいずれか 2つが隣接する炭素原子上にある場 合、 それらは 2重結合を形成することができる。
Zは、 水素原子、 水酸基、 カルボキシ基、 シァノ基、 フタルイミ ド基、 ハロゲン 原子、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のアルケニル基、 置 換もしくは無置換のアルキニル基、 置換もしくは無置換のシクロアルキル基、 置換 もしくは無置換の芳香族基、 置換もしくは無置換の低級アルコキシカルポニル基、 置換もしくは無置換の力ルバモイル基、 置換もしくは無置換のベンジルォキシカル ボニル基、 置換もしくは無置換のァラルキルォキシ基、 置換もしくは無置換のへテ ロアリールアルキルォキシ基、 置換もしくは無置換のァリールォキシ基、 置換もし くは無置換のへテロアリールォキシ基、 置換もしくは無置換の低級アルコキシ基、 置換もしくは無置換の低級アルカノィルォキシ基、 置換もしくは無置換の低級アル キルチオ基、 置換もしくは無置換の低級アルキルスルフィエル基、 置換もしくは無 置換の低級アルキルスルホュル基、 置換もしくは無置換のベンゼンスルホ二ルォキ シ基、 または置換もしくは無置換の低級アルコキシ力ルポニルァミノ基を表すか、 または式： _ N R 9 R 1 0 (R 9および R 1 0 は互いに独立して、 水素原子、 置換 もしくは無置換の低級アルキル基、 置換もしくは無置換のシク口アルキル基、 置換 もしくは無置換の低級アルコキシカルボニル基、 置換もしくは無置換の芳香族基、 置換もしくは無置換のァシル基、 置換もしくは無置換のァラルキル基、 または置換 もしくは無置換のへテロアリールアルキル基を表すか、 または R 9および R 1 0 が 互いに結合して、 それらが結合する窒素原子とともに、 環中にさらに一 N R 1 1 一 (R 1 1 は水素原子、 置換もしくは無置換の低級アルキル基、 置換もしくは無置換 の芳香族基、 置換もしくは無置換の低級アルコキシカルボ二ル基、 置換もしくは無 置換のァラルキル基、 または置換もしくは無置換のへ ロァリールアルキル基を表 す。 ） を 1個、 または酸素原子 1個を含んでもよい、 環を構成する炭素原子数が 3 から 8個の飽和環状ァミノ基 （当該飽和環状ァミノ基の炭素原子上に置換基が存在 していてもよい） を表す。 ） で表される基を表す。
伹し、 Y' および R1が共に無置換フエ-ル基である場合、 Zはシァノ基ではな い。 〕
で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される 塩。 .
[4] Xが窒素原子であり、 かつ R2 と R4が一緒になつてアルキレンを表すか 、 または Xが式： C一 R1 5で表される基である、 [3] 記載の化合物もしくはそ のプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される塩。
[5] Y' が置換もしくは無置換の芳香族基である、 [3] から [4] のいずれ かに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される 塩。
[6] R1 が置換もしくは無置換の芳香族基である、 [5] 記載の化合物もしく はそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される塩。
[7] Y' が置換もしくは無置換.のフエニル基、 または置換もしくは無置換のピ リジル基である、 [ 6 ] 記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの 薬学的に許容される塩。 ·
[8] R 1 がフエニル基、 ピリジル基、 ピリミジル基、 ベンズォキサゾリル基、 またはべンズチアゾリル基であり、 これらの基は置換されていてもよい、 [7] 記 載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される塩。
[9] R1 が置換されたフエニル基または置換されたピリジル基であって、 該フ ェニル基またはピリジル基の置換基が、 水酸基および低級アルコキシ基から選ばれ 、 該置換基は 1または複数、 同一または異なって存在する、 [8] 記載の化合物も しくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される塩。
[10] Xが式： C— R1 5で表される基であり、 R1 5が式：一 NR1 9 R2
0で表される基である、 [3] 力 ら [5] のいずれかに記載の化合物もしくはその プロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される塩。
[1 1] 式：一 NR1 9 R2 °で表される基において、 R1 9が水素原子であり 、 R2 °が置換もしくは無置換の芳香族基、 置換もしくは無置換のァラルキル基 . 、 または置換もしくは無置換のへテロァリールアルキル基を表すか、 ま.たは式：一 NR1 9 R2 °で表される基が、 R1 9および R2 0が互いに結合して、 それらが 結合する窒素原子とともに、 環中にさらに一 NR2 2 - (R2 2は水素原子、 置換 もしくは無置換の低級アルキル基、 置換もしくは無置換の芳香族基、 置換もしくは 無置換の低級アルコキシカルボニル基、 置換もしくは無置換のァラルキル基、 また は置換もしくは無置換のへテロアリールアルキル基を表す。 ） を 1個含んでもよい 、 環を構成する炭素原子数が 3から 8個の飽和環状アミノ基 （当該飽和環状アミノ 基の炭素原子上に置換基が存在していてもよい） を表す、 [10] 記載の化合物も しくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される塩。
[12] R1 5が式： -NR1 9 R2 °で表される基であり、 R1 9が水素原子 を表し、 R2 0が置換もしくは無置換の芳香族基、 置換もしくは無置換のァラル キル基、 または置換もしくは無置換のへテロアリールアルキル基を表し、 かつ R1 5 と Y' がトランスの幾何異性体で表される基である、 [10] 記載の化合物もし くはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される塩。
[13] R2 ϋが置換もしくは無置換のァラルキル基、 または置換もしくは無 置換のへテロァリールアルキル基で.ある、 [12] 記載の化合物もしくはそのプロ ドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される塩。
[14] R2 °力 S置換べンジル基であり、 該置換基がスルファモイル基である 、 [12] 記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容 さ;^る塩。
[15] R1 5が式：一 NR1 9 R2 。で表される基であり、 R1 9が水素原子 を表し、 R2 °カ 、 一 NR2 1 ― (R2 1 は水素原子、 置換もしくは無置換の低 級アルキル基、 置換もしくは無置換の芳香族基、 置換もしくは無置換の低級アルコ キシカルボニル基、 置換もしくは無置換のァラルキル基、 または置換もしくは無置 換のヘテロァリールアルキル基を表す。 ） を 1個、 または酸素原子 1個を含む、 環 を構成する炭素原子数が 3から 8個の飽和へテロ環基 （当該飽和へテロ環基の炭素 原子上に置換基が存在していてもよい） を表し、 かつ R1 5 と Y' がトランスの幾 何異性体で表される基である、 [10] 記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される塩。 [16] R1 5が式 NR1 9 R2 。で表される基であり、 式 一NR1 9 R 2 0で表される基が、 R1 9および R2 °が互いに結合して、 それらが結合する窒 素原子とともに、 環中にさらに一 NR2 2 — （R2 2 は水素原子、 置換もしくは無 置換の低級アルキル基、 置換もしくは無置換の芳香族基、 置換もしくは無置換の低 級アルコキシカルボ-ル基、 置換もしくは無置換のァラルキル基、 または置換もし くは無置換のへテロアリールアルキル基を表す。 ） を 1個含んでもよい、 環を構成 する炭素原子数が 3カゝら 8個の飽和環状ァミノ基 （当該飽和環状ァミノ基の炭素原 子上に置換基が存在していてもよい） を表し、 かつ 5 と Y' がシスの幾何異性 体で表される基である、 [10] 記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 または それらの薬学的に許容される塩。
[17] R2 R3 R4 R5 R6、 および R7 のすべてが水素原子である 力 \ または R2 と R3 R4 と R5、 および R6 と R7 の組み合わせから選ばれる 1つまたは複数の組み合わせがそれぞれ独立してォキソ基を表し他は全て水素原子 を表す、 [9] から [16Ί のいずれかに載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される塩。
[18] R2 R3 R4、 および R5 のすべてが水素原子を表し、 R6 と R7 が一緒になつてォキソ基を表すかま.たは両方が水素原子を表す、 [17] 記載の化 合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される塩。
[19] Zが水酸基、 シァノ基、 低級アルコキシ基または式：— NR9 R1 。で 表される基である、 [18] 記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれ らの薬学的に許容される塩。
[20] Y， が置換されたフエニル基であって、 該フエニル基の置換基が水酸基 および低級アルコキシ基から選ばれ、 1または複数、 同一または異なって存在する
[1.9] 記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容 される塩。
[21] Ζがシァノ基である、 [3] から [20] のいずれかに記載の化合物も しくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される塩。
[22] mが 2 たは 3であり、 nが 2であり、 R2 R3 R4 R5 R6 • 、 および R7のすべてが水素原子である、 [3] から [21] のいずれかに記載の 化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される塩。 [2 3] pが 0である、— 3-] から [22] のいずれかに記載の化合物もしくは そのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される塩。
[24] '[3] 力 ら [23] のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラツ グ、 またはそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
[2 5] [3] 力 ら [23] のいずれか.に記載の化合物もしくはそのプロドラッ グ、 またはそれらの薬学的に許容ざれる塩を有効成分として含有する、 低密度リポ タンパク受容体発現増強剤。
[26] [3] から [23] のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッ グ、 またはそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、 高脂血症ま たは動脈硬化治療剤。
[2 7] 治療を必要とする患者に、 [3] から [23] のいずれかに記載の化合 物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容される塩の有効量を投与 することからなる、 高脂血症または動脈硬化の治療方法。
[2 8] 高脂血症または動脈硬化治療剤の製造のための、 [3] から [2 3] の いずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容さ れる塩の使用。 本発明化合物は、 LDL受容体発現増強作用、 LDL受容体合成の制御作用を有 し、 血中 LD Lコレステロ一ノレ濃度の低下および動脈硬化症の予防および治療に有 用である。 図面の簡単な説明
図 1は、 試験例 1の L D L受容体発現量測定試験に於ける、 実施例 1一 4の化合 物のィムノブロッテイングの結果を表す図である。 各レーンは、 左から順にコント ロール、 化合物濃度 0. 1 M、 1 μΜ, 1 0 Μでの試験結果を表す。 矢印は L D L受容体蛋白質の位置を表す。 発明を実施するための最良の形態
LDL受容体発現増強とは、 L D L受容体タンパク質の発現量が増えることを意 味し、 LDL受容体発現上昇、 または LDL受容体発現のアップレギュレートとも 言う。 本発明における各種の基を詳細に説明すると次の通りである。 なお、 特に指示し た場合を除き、 各々の基の説明はその基が他の基の一部分である場合にも該当する アルキル基としては、 例えば直鎖または分枝した炭素原子数 1〜 1 5個のアルキ ル基が挙げられ、 具体的には例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 2—プロピノレ、 ブ チル、 2—プチノレ、 2—メチルプロピル、 1 ， 1—ジメチルェチル、 ペンチル、 3 —ペンチノレ、 3—メチノレブチノレ、 へキシノレ、 3—へキシノレ、 4ーメチノレペンチノレ、 4一へプチル、 ォクチル、 4ーォクチル、 デシル等が挙げられる。 好ましくは直鎖 または分枝した炭素原子数 1〜 6個のアルキル基が挙げられる。
アルケニル基としては、 例えば直鎖または分枝した炭素原子数 2〜 1 5個のアル ケ-ル基が挙げら 、 具体的には例えばビュル、 ァリル、 2—プロべ-ル、 2—メ チル— 2—プロぺニル、 2―ブテニル、 3—ブテニル、 3—メチルー 2―ブテニル 、 4 _ペンテ二ノレ、 1 一へキセニノレ、 3—へキセニノレ、 3—ェチノレー 2—ペンテ二 ル、 4一ェチル一 3—へキセニル等が挙げられる。 好ましくは直鎖または分枝した 炭素原子 ¾ 2〜 6個のアルケニル基が挙げられる。
アルキニル基としては、 例えば直鎖または分枝した炭素原子数 2〜 1 5個のアル キニル基が挙げられ、 具体的には えばェチェル、 2—プロビュル、 3—ブチュル 、 4一ペンチ二ノレ、 3—へキシニノレ、 5—メチノレー 2—へキシ二ノレ、 6—メチノレー 4—ヘプチェル等が挙げられる。 好ましくは直鎖または分枝した炭素原子数 2〜 6 個のアルキニル基が挙げられる。
アルコキシ基としては、 例えば上記アルキル基に酸素原子が結合した基が挙げら れる。. .
アルコキシカルボニル基としては、 例えば式：一C (= O) O—で表される基の 酸素原子側に上記アルキル基が結合した基が挙げられる。
置換アルキル基、 置換アルケニル基、 置換アルキニル基、 置換アルコキシ基、 置 換アルコキシカルボニル基、 置換ァラルキル基、 置換へテロアリールアルキル基、 置換アルカノィル基、 置換ァラルキルォキシ基、 および置換へテロアリールアルキ ルォキシ基のアル'キル部分の置換基は、 一個または同一もしくは異なって複数個あ つてもよく、 置換基としては、 例えば置換もしくは無置換の芳香族基、 置換もしく は無置換のシクロアルキル基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 水酸基、 低級アルコキシ 基、 低級アルカノィルォキシ基； アミノ基、 モノ低級アルキルアミノ基、 ジ低級ァ ルキルアミノ基、 力ルバモイル基、 低級アルキルアミノカルボエル基、 ジ低級アル キルアミノカルボ-ル基、 低級アルコキシカルボニルァミノ基、 カルボキシ基、 低 級アルコキシカルポニル基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルスルフィニル基、 低級アルキルスルホニル基、 低級アルカノィルァミノ基、 低級アルキルスルホンァ ミド基等が挙げられる。
より具体的には、 例えば置換アルキル基の例として、 トリフルォロメチル基、 2 , 2 , 2—トリフルォロェチル基、 およびメ トキシメチル基等が挙げられる ハロゲン原子としては例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素が挙げられる。 好まし いハロゲン原子としてフッ素原子が挙げられる。
シクロアルキル基としては、 例えば炭素原子数 3〜 8個のシクロアルキル基が挙 げられ、 具体的には例えばシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シク 口へキシル、 シクロへプチル、 シクロォクチル等が挙げられる。
置換シクロアルキル基、 置換シクロアルカン力ルポ-ル基、 シクロアルケンカル ポニル基、 および置換飽和複素環一カルボエル基の置換基は一個または同一もしく は異なって複数個あってもよく、 置換基としては、 例えば低級アルキル基、 ハロゲ ン原子、 シァノ基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 低級アルカノィルォキシ基、 アミ ノ基、 モノ低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 力ルバモイル基、 低 級アルキルァミノカルボニル基、 ジ低級アルキルァミノカルボニル基、 低級アルコ キシカルボニルァミノ基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボ-ル基、 低級ァ ルキルチオ基、 低級アルキルスルフィエル基、 低級アルキルスルホニル基、 低級ァ ルカノィルァミノ基、 低級アルキルスルホンアミ ド基等が挙げられる。 好ましいハ ロゲン原子としてフッ素原子が挙げられる。
本発明でいう低級とは当該基のアルキル部分が低級アルキル基であることを意味 し、 そのような低級アルキル基としてはメチル、 ェチル、 プロピル、 2—プロピル 、 プチル、 ペンチル、 へキシル等の炭素原子数が 1〜 6個の低級アルキル基を挙げ ることが きる。 低級アル力ノィル基およびそれを部分構造として む基の低級ァ ルカノィル基部分としては、 炭素原子数が 1〜 6個の低級アルキル基がカルボニル 基に結合した基が挙げられる。
低級アルキル基およぴ低級アル力ノィル基、 またはそれらを部分構造として含む 基が置換基を有する場合、—当該置換基は一個または同一もしくは異なって複数個あ つてもよく、 そのような置換基としては例えばハロゲン原子、 シァノ基、 低級アル コキシ基、 ヘテロァリール基等が挙げられる。 好ましいハロゲン原子としてフッ素 原子が挙げられる。
置換力ルバモイル基の置換基としては、 1つ、 または同一もしくは異なって 2つ 存在し、 置換基としては例えば置換もしくは無置換のアルキル基が挙げられる。 芳香族基としてはァリール基おょぴヘテロァリール基が挙げられる。
ァリール基、 およびァリールォキシ基のァリール部分としては、 例えばフエニル 基、 ナフチル基、 フルォレニル基等の炭素原子数 1 3個以下のァリール基等が挙げ られる。 好ましいァリール部分としては、 フエ-ル基、 ナフチル基等の炭素原子数 1 0個以下のァリール基が挙げられる。 .
ヘテロァリール基、 およびへテロアリールォキシ基のへテロアリーノレ部分として は、 例えば窒素原子を 1〜 3個含む 5〜 6員単環式の基、 窒素原子を 1〜 2個と酸 素原子を 1個もしくは硫黄原子を 1個含む 5〜 6員単環式の基、 酸素原子を 1個も しくは硫黄原子を 1個含む 5員単環式の基、 窒素原子 1〜4個を含み、 さらに酸素 原子を 1個もしくは硫黄原子を 1個含んでもよい、 6員環と 5または 6員環が縮合 した二環式の基、 酸素原子を 1個も.しくは硫黄原子を 1個含む 5員環と 6員環が縮 合した二環式の基、 窒素原子 1〜 2個を含み、 さらに酸素原子を 1個もしくは硫黄 原子を 1個含んでもよい、 5員環と 5員環が縮合した二環式の基等が挙げられ、 具 体的には、 例えば、 2—ピリジル、 3 _ピリジル、 4—ピリジル、 2—ピリミジェ ル、 4一ピリミジニノレ、 5—ピリミジ-ノレ、 2—チェ二/レ、 3—チェ-ノレ、 3—ォ キサジァゾリル、 1一イミダゾリル、 2—イミダゾリル、 4 _イミダゾリル、 · 2一 チアゾリル、 3—^ f ソチアゾリル、 2—ォキサゾリル、 3—イソォキサゾリル、 2 一フリル、 3—フリル、 2—ピロリル、 3—ピロリル、 2—キノリル、 4—キノリ ル、 8—キノリル、 2—キナゾリニル、 8—プリニル、 1， 3—ベンズォキサゾー ノレ一 2—ィル、 2—ベンゾチオフェル、 5 f ミダゾ [ 2， 1一 b ] チアゾリル、 1一トリァゾリル、 1—テトラゾリル、 3—インドリル、 3—ピラゾリル、 4ーピ ラゾリル、 3—ピラゾロン一 4一ィル、 2—ベンゾフラエル、 5—ジヒドロべンゾ フラニル等が挙げられる。
ァラルキル基およびァラルキルォキシ基のァラルキル部分としては、 前記ァリー ル基が置換したアルキル基力 s挙げられ、 好ましいアルキル部分としてはメチルまた はェチルが挙げられる。 )
へテロアリールアルキル基およびへテロアリールアルキルォキシ基のへテロアリ ールアルキル部分としては、 上記へテロアリール基が置換したアルキル基が挙げら れ、 好ましいアルキル部分としてはメチルが挙げられる。
置換芳香族基、 置換ベンジルォキシカルポエル基、 置換ァリールォキシ基、 置換 ヘテロァリールォキシ基、 置換ベンゼンスルホニル基、 置換ベンゼンスルホニルォ キシ基、 置換ァラルキル基、 置換へテロア,リールアルキル基、 置換ァロイル基、 置 換複素芳香族ァシル基、 置換ァラルキルォキシ基、 置換へテロアリールアルキルォ キシ基、 置換フエニル基、 置換ピリジル基、 置換ピリミジル基、 置換べンズォキサ ゾリル基、 および置換べンズチアゾリル基のァリール部分、 ヘテロァリール部分ま たは複素芳香族部分の置換基としては、 一個または同一もしくは異なって複数個あ つてもよく、 例えばハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 水酸基、 メチレンジォキ シ基、 低級アルキル基、 一個もしくは複数個のハロゲン原子で置換された低級アル キル基 （例えばトリフルォロメチル基） 、 アルケニル基 (カルボキシ基、 フエニル 基等で置換されていてもよい） 、 アルキニル基、 ァリール基 （ハロゲン原子、 低級 アルキル基、 低級アルコキシ基等 置換されていてもよい） 、 ヘテロァリール基、 低級アルコキシ基、 水酸基で置換された低級アルコキシ基、 低級アルコキシ基で置 換された低級アルコキシ基、 一個もしくは複数個のハロゲン原子で置換された低級 アルコキシ基、 フエノキシ基、 ベンジルォキシ基、 低級アルカノィル基、 低級アル カノィルォキシ基、 アミノ基、 モノ低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ 基 （水酸基で置換されていてもよい） 、モルホリノ基、 ピロリジノ基、 ピぺラジュ ル基、 ァリールアミノ基、 ジァリールァミノ基、 、 低級アルコキシカルボニルアミ ノ基、 力ルバモイル基、 非置換ァミノスルホ-ル基、.低級アルキルァミノカルボ二 ル基、 ジ低級アルキルアミノカルボニル基、 カルポキシ基、 スルホ基、 低級アルコ キシカルボ-ル基、 低級アルキルチオ基、 ァリールチオ基 （低級アルキル基で置換 されていてもよい） 、低級アルキルスルフィニル基、 低級アルキルスルホニル基、 ァリ一ルスルホニル基、 低級アル力ノィルァミノ基、 低級アルキルスルホンァミ ド 基、 ァリールスルホンアミド基、 低級アミノスルホニル基、 式：— O— E— A {式 中、 Oは酸素原子を表し、 Eは不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数 1〜8の 2価の炭化水素基を表し、 - Α·は、 水素原子、 水酸基、 カルボキシル基、 低級アルコ キシカルボニル基、 ベンジルォキシカルボニル基、ノ、ロゲン原子、 シァノ基、 ベン ジルォキシ基、 低級アルコキシ基、 低級アルカノィルォキシ基、 低級アルキルチオ 基、 低級アルキルスルフィニル基、 低級アルキルスルホニル基、 アルキル置換もし くは無置換のベンゼンスルホ-ルォキシ基、 低級ァノレ力ノィルァミノ基、 低級ァノレ コキシカルボ-ルァミノ基、 低級アルキルスルホンアミ ド基、 フタルイミ ド基、 シ クロアルキル基、 ァリール基 （ハロゲン原子、 アルキル基、 または低級アルコキシ 基等で置換されていてもよい） 、 ヘテロァリール基 （ハロゲン原子、 アルキル基、 または低級アルコキシ基等で置換されていてもよい） 、 または式：一N R 1' 6 R 1 7 (R 1 6および R 1 7 は互いに独立して、 水素原子、 置換もしくは無置換の低級 アルキル基、 置換もしくは無置換のシクロアルキル基、 置換もしくは無置換の低級 アルコキシカルボ-ル基、 芳香族基 （ハロゲン原子、 アルキル基、 または低級アル コキシ基等で置換されていてもよい） 、 ァラルキル基 （ハロゲン原子、 アルキル基 、 または低級アルコキシ基等で置換されていてもよい） またはへテロアリールアル キル基 （ハロゲン原子、 アルキル基、 または低級アルコキシ基等で置換されていて もよい） を,表すか、 または R 1 6 および R 1 7 が互いに結合して、 それらが結合す る窒素原子とともに、 環中にさら 一 N R 1 8 — （R 1 8 は水素原子、 置換もしく は無置換の 級アルキル基、 芳香族基 （ハロゲン原子、 アルキル基、 または低級ァ ルコキシ基等で置換されていてもよい） 、 置換もしくは無置換の低級アルコキシ力 ルポニル基、 ァラルキル基 （ハロゲン原子、 アルキル基、 または低級アルコキシ基 等で置換されていてもよい） またはへテロアリールアルキル基 （ハロゲン原子、 ァ ルキル基、 または低級アルコキシ基等で置換されていてもよい） を表す。 ） を 1個 、 または酸素原子 1個を含んでもよい、 環を構成する炭素原子数が 3から 8個の飽 和環状ァミノ基 （当該飽和環状ァミノ基の炭素原子上に置換基が存在していてもよ い） を表す。 ） もしくは式：一 C (=〇） N R 1 6 R 1 7 (R 1 6 および R 1 7 は 前記と同じ意味を表す。 ） で表される基を表す。 } で表される基等が挙げられる。 不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数 1〜 8の 2価の炭化水素基としては、 例えばメチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 ま たはへキサメチレン等のアルキレン基、 プロぺニレン、 プテニレン等のアルケニレ ン基、 ェチニレン、 プロピニレン、 プチ二レン等のアルキニレン基が挙げられる。 7 これらの基は直鎖であっても分枝していてもよい。
R 1 9および R 2 Q、 R 9および R 1 0、 または R 1 6 および R 1 7が互いに結 • 合して、 それらが結合する窒素原子と共に表す、 環を構成する炭素原子数が 3から 8個の飽和環状ァミノ基としては、 具体的には例えば、 1—ピロリジニル、 1一ピ ペリジノ、 1一ピペラジ-ノレ、 モルホリノ、 1一 （ 4—メチル） ピペラジニル等が 挙げられる。 当該飽和環状アミノ基の炭素原子上の置換基としては、 ハロゲン原子 、 置換もしくは無置換の低級アルキル基、 置換もしくは無置換の低級アルコキシ基 . 、 芳香族基 （ハロゲン原子、 アルキル基、 または低級アルコキシ基等で置換されて いてもよい） 、 ァラルキル基 （ハロゲン原子、 アルキル基、 または低級アルコキシ 基等で置換されていてもよい） またはへテロアリールアルキル基 （ハロゲン原子、 アルキル基、 または低級アルコキシ基等で置換されていてもよい） が挙げられる。
— N R 2 1—または一 N R 2 3—を 1個、 または酸素原子を 1個含む、 環を構成す る炭素犀子数が 3から 8の飽和へテロ環基としては、 具体的には例えば、 ピベリジ -ル、 ピロリジニル、 テトラヒドロフラ ルまたはテトラヒドロピラエル等が挙げ られる。 当該飽和へテロ環基の炭素原子上の置換基としては、 ハロゲン原子、 置換 もしくは無置換の低級アルキル基、 置換もしくは無置換の低及アルコキシ基、 芳香 族基 （ハロゲン原子、 アルキル基、.または低級アルコキシ基等で置換されていても よレ、） 、 ァラルキル基 （ハロゲン原子、 アルキル基、 または低級アルコキシ基等で 置換されていてもよい） またはへテロアリールアルキル基 （ハロゲン原子、 アルキ ル基、 または低級アルコキシ基等で置換されていてもよい） が挙げられる。
ァシル基としては、 ホルミノレ基、 例えばァセチノレ、 プロパノィルなどの炭素原子 数 2〜 6のアルカノィル基、 例えばシクロプロパンカルボ-ル、 シクロブタンカル ボエル、 シクロペンタン力ルポニル、 シクロへキサン力ルポ二ノレなどの炭素原子数 4 ~ 7のシクロアノレカン力ノレボニル基、 例えばシクロペンテンカノレポ-ル、 シクロ へキセンカルボ-ルなどの炭素原子数 3〜 6のシクロアルケンカルボエル基、 例え ばべンゾィル、 トルオイル、 ナフトイルなどの炭素原子数 6〜 1 0のァロイル基、 例えば 2—ピペリジンカルボニル、 3—モルホリンカルボニルなどの窒素原子、 酸 素原子、 硫黄原子から選ばれる複素原子 1〜 2個を含む 5又は 6員の飽和複素環を 有する飽和複素環一カルボニル基、 例えばフロイル、 テノィル、 ニコチノィル、 ィ ソニコチノィルなどの窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子から選ばれる複素原子 1〜2 個を含む 5又は 6員の複素芳香族環を有する複素芳香族ァシル基などが挙げられる 置換ァシル基における置換基としては、 それぞれの基の置換基として例示された ものが挙げられる。
Yにおける好ましい基としては、 例えば、 置換フエニル基が挙げられ、 更に好ま しい基としては、 低級アルコキシ基置換フエニル基が挙げられる。 ，
R1 における好ましい基としては、 水素原子、 置換もしくは無置換のフエニル基 、 ベンジル基、 ピリジル基、 および 2, 2， 2—トリフルォ口ェチル基が挙げられ る。 更に好ましい基としては置換フエニル基が挙げられる。
R1 5における好ましい基としては、 式：一NR1 9 R2 0で表される基が挙げ られ、 特に次のものが好ましい。
(1) R1 9および Zまたは R2 °.が置換もしくは無置換の芳香族基であるもの、 および
(2) R1 9および R2 0が互いに結合して、 それらが結合する窒素原子とともに 、 環中にさらに一 NR2 1 —を 1個含む、 環を構成する炭素原子数が 3から 8個の 飽和環状アミノ基、 中でも R2 1が置換もしくは無置換の芳香族基であるもの。
R1 5がこれらの基である場合、 R1 が水素原子である化合物が特に好ましい。 . Zの好ましい基としては、 水酸基、 シァノ基、 俾級アルコキシ基、 -および式：一 ― NR9 R1 °で表される基が挙げられ、 更に好ましい基としてはシァノ基が挙げら れる。
R2、 R3、 R4、 R5、 および Yのうちのいずれか 2つが隣接する炭素原子上 にある場合に形成する 2重結合は、 式 （1) で表される化合物の環中に 1つまたは 複数存在することができる。 好ましくは当該 2重結合が 1つである化合物が挙げら れる。
アルキレンとしては、 例えば炭素原子数 1〜 3のアルキレン等が挙げられ、 具体 的には例えば、 メチレン、 エチレンまたはトリメチレン等が挙げられる。
「R2と R4が一緒になつてアルキレンを表す」 場合、 式 （1) 中の部分構造式 3
9
Figure imgf000021_0001
としては、 具体的には例えば下記式：
Figure imgf000021_0002
. で表されるもの等が挙げられる。
「プロドラッグ」 としては、 生体内で容易に加水分解され、 式 （1 ) で表される
― 化合物を再生するものが挙げられ、 例えばカルボキシル基を有する化合物であれば 力ルポキシル基がアルコキシカルボニル基となった化合物、 アルキルチオ力ルポ二 ル基となった化合物、 またはアルキルァミノカルボニル基となった化合物が挙げら れる。 また、 例えばアミノ基を有する化合物であれば、 そのアミノ基がアルカノィ ル基で置換されアルカノィルァミノ基となった化合物、 アルコキシカルボニル基に より置換ざれアルコキシカルポニルァミノ基となつた化合物、 ァシロキシメチルァ ミノ基となった化合物、 またはヒドロキシァミンになった化合物が挙げられる。 ま た、 例えば水酸基を有する化合物であれば、 その水酸基が前記ァシル基により置換 されてァシロキシ基となった化合物、 リン酸エステルとなった化合物、 またはァシ ロキシメチルォキシ基となった化合物が挙げられる。 これらのプロドラッグ化に用 いる基のアルキル部分としては前記アルキル基が挙げられ、 そのアルキル基は置換 (例えば炭素原子数 1〜6のアルコキシ基等により） されていてもよい。 好ましい 例としては、 例えばカルボキシル基がアルコキシカルボニル基となった化合物を例 にとれば、 メ トキシカルボニル、 メ トキシメ トキシカルボ-ル、 エトキシメ トキシ カルボニル、 2—メ トキシェトキシカルボニル、 2—メ トキシエトキシメ トキシカ ルポニルまたはビバロイルメ トキシカルボニルなどのアルコキシ基により置換され た低級 （例えば炭素原子数 1〜 6 ) アルコキシカルボニル基が挙げられる。 薬学的に許容される塩-とじては、 たとえば塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 リン酸など' の鉱酸との塩；ギ酸、 酢酸、 フマル酸、 マレイン酸、 シユウ酸、 クェン酸、 リンゴ 酸、 酒石酸、 ァスパラギン酸、 ダルタミン酸などの有機カルボン酸との塩；メタン スルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 ρ—トルエンスルホン酸、 ヒ ドロキシベンゼン スルホン酸、 ジヒドロキシベンゼンスルホン酸などのスルホン酸との塩；および、 たとえばナトリゥム塩、 力リゥム塩などのアルカリ金属塩； カルシウム塩、 マグネ シゥム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニゥム塩； トリェチルァミン塩、 ピリ ジン塩、 ピコリン塩、 エタノールアミン塩、 ジシクロへキシルァミン塩、 N， N ' —ジベンジルエチレンジァミンとの塩等が挙げられる。 ノ
本発明化合物は不斉炭素原子を含み立体異性体が存在するものがあるが、 本発明 化合物には各異性体の混合物や単離されたものを含む。
また、 上記の化合物は遊離体、 塩、 水和物など何れであってもよい。
前記式 （1 ) で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的 に許容される塩は、 非経口的または経口的に投与することができる。 すなわち溶液 、 乳剤、 懸濁液等の液剤にしたものを注射剤として投与することができ、 必要に応 じて緩衝剤、 溶解補助剤、 等張剤等を添加することもできる。 また、 坐剤の型で直 腸投与することもできる。 更に通常用いられる投与形態、 例えば錠剤 （糖衣錠、 フ イルムコーティング錠を含む） 、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤 （ソフトカプセルを含 む） 、 シロップ剤、 懸濁液等の型で 口的に投与することができる。 このような投 与剤型は通常の担体、 賦形剤、 結合剤、 滑沢剤、 崩壊剤、 安'定剤などと有効成分を 配合することにより、 一般的方法に従って製造することができる。 また、 必要に応 じて、 防腐剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤などの添加物を用いることもできる。 投与量、 投与回数は症状、 年令、 体重、 投与形態等によって異なるが、 注射剤と して投与する場合には、 通常は成人に対し 0 . 1〜1 0 O m gを 1回または数回 （ 例えば 2〜4回） に分けて投与することができる。 経口投与する場合は、 1日 0 . ：!〜 l O O O m g (好ましくは 1 ~ 4 0 O m g ) を 1日 1回または数回 （例えば 2 〜4回） に分けて投与することができる。 本発明化合物は例えば以下の方法で合成できる。 なお、 以下の各反応に於いて原 料化合物が置換基としてァミノ基などの反応性基を有する場合は、 以下に具体的に 保護基の使用を明示した場合以外でも、 これらを必要に応じて保護し、 反応終了後 または一連の反応を行った後に脱保護することにより好適に反応を実施できる。 保 護および脱保護の方法としては、 文献 （例えば PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYN THESIS, 3rd ed.， JOHN WILEY & SONS, INC.： New York (1999)等） に記載されて いる方法で行うことができる。
(A) 本発明化合物のうち、 pが 0であり、 Zがシァノ基であり、 かつ Xが式： C -R1 5で表される化合物、 および pが 0であり、 Zがシァノ基であり、 かつ Xが 窒素原子であり、 mおよび nのいずれも 0ではない化合物は、 例えば次のようにし て合成できる。
Figure imgf000023_0001
(式中、 m， および η·' はそれぞれ 1〜4の整数を表し、 3≤m， +n， ≤8であ る。 G1および G2は、 それぞれ独立してヨウ素原午、 臭素原子、 塩素原子、 パラ トルエンスルホニル基等の脱離基を表す。 γ、 m、 n、 R1、 R2、 R3、 R4、
R5、 および R1 5は前記と同じ意味を表す。 ）
式 （70) または （72) で表される化合物を式 （2) で表される化合物に対し 1〜3モル当量用い、 溶媒中、 一30°C〜一 10°Cにて 2〜5モル当量の水素化ナ トリウム等の塩基存在下、 反応させることにより、 それぞれ式 （71) または （7 3 ) で表される化合物を得る-こ-とができる。
上記反応は通常溶媒中で行い、 溶媒としては反応を妨げない限りいかなる溶媒で もよく、 例えばジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン 、 1, 4-ジォキサン等のエーテル系溶媒、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族 炭化水素系溶媒、'酢酸メチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル等のエステル系溶媒、 ジ クロロメタン、 クロロホノレム、 ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロべンゼ ン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、 アセトン、 メチルェチルケトン等のケトン系溶 媒、 ァセトニトリル、 イソプチロニトリル等の-トリル系溶媒、 N, N—ジメチル ホルムアミド、 ジメチルスルホキシド等が用いられる。
( B ) 別法として、 式 （1 ) で表される化合物のうち、 pが 0であり、 Zがシァノ 基であり、 Xが窒素原子である式 （1 2 ) で表される化合物は、 例えば以下のよう にして合成することができる。
Figure imgf000025_0001
(5) (6)
Figure imgf000025_0002
(式中、 W1および W2は水酸基の保護基を表す。 T f はトリフルォロメタンスル ホニル基を表す。 G1、 G2、 m， 、 n' 、 Y、 m、 n、 R1、 R2、 R3、 R4 、 および R5 は前記と同じ意味を表す。 )
式 （12) で表される化合物を合成するには、 まず式 （4) で表される化合物を 合成するルートが挙げられる。 具体的には例えば、 式 （2) で表される化合物と 1 〜1. 5モル当量の式 （3) で表される化合物を 1〜1. 5モル当量以上の水素化 ナトリゥム等の塩基存在下、—室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させ、 次いで式 ( 3， ） で表される化合物を 1〜1 . 5モル当量以上の水素化ナトリウム等の塩基 存在下、 室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させ、 次いで水酸基の保護基を脱保 護することにより、. 式 （4 ) で表される化合物を得ることができる。
上記反応は通常溶媒中で行い、 溶媒としては反応を妨げない限りいかなる溶媒で もよく、 例えばジェチルエーテル、 ジィソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン 、 1, 4-ジォキサン等のエーテル系溶媒、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族 炭化水素系溶媒、 酢酸メチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル等のエステル系溶媒、 ジ クロロメタン、 クロロホゾレム、 ジクロロ工タン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロべンゼ ン等のハ口ゲン化炭化水素系溶媒、 アセトン、 メチルェチルケトン等のケトン系溶 媒、 ァセトニトリル、 イソブチ口-トリル等の二トリル系溶媒、 N， N—ジメチノレ ホルムアミド、 ジメチルスルホキシド等が用いられる。
一方、 nが 0である化合物を合成するには、 まず式 （9 ) で表される化合物を合 '成するルートが挙げられる。 具体的には例えば、 式 （5 ) で表される化合物の水酸 基を保護して式 （6 ) で表される化合物とし、 次いで例えば、 テトラヒドロフラン (T H F ) などのエーテル系溶媒中、 1〜1 . 5モル当量のリチウムジイソプロピ ルアミド存在下一 7 8 °C〜室温、 または 1〜1 . 5モル当量のナトリウムへキサメ チルジシラジド存在下 0 °C〜加熱還流下などの塩基性条件下で 1〜 1 . 5モル当量 の式 （7 ) で表される化合物と反応させた後、 脱保護させればよい。
. 水酸基の保護基としては反応を妨げない限り、 何れの保護基でも良いが、 tert- ブチルジメチルシリル基等のシリル基が適している。 - 脱保護は例えば PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, 3rd ed. , JOHN WILE Y & SONS, INC. ： New York (1999)等に記載されている方法で行うことができる。 このようにして得られる式 （4 ) または式 （9 ) で表される化合物を溶媒中、 一 3 0 °C〜一 1 0 °Cにて 2〜5モル当量の塩基存在下、 2〜 5モル当量の無水トリフ ロォロメタンスルホン酸を反応させ、 式 （1 0 ) で表される化合物とし、 ついで通 常単離することなく、 1〜3モル当量の式 （1 1 ) で表される化合物および 1〜3 モル当量のトリエチルァミン等の塩基を加えることにより、 式 （1 2 ) で表される 化合物を得ることができる。
上記反応は通常溶媒中で行い、 溶媒としては反応を妨げない限りいかなる溶媒で もよく、 例えばジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン 、 1， 4-ジォキサン等のエーテル系溶媒、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族 炭化水素系溶媒、 酢酸メチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル等のエステル系溶媒、 ジ クロロメタン、 クロロホノレム、 ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロべンゼ ン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、 アセトン、 メチルェチルケトン等のケトン系溶 媒、 ァセトニトリル、 イソブチロニトリル等の二トリル系溶媒、 . N， N—ジメチル ホルムアミ ド、 ジメチルスノレホキシド等が用いられる。
( C) また別法として、 pが 0であり、 Zがシァノ基であり、 かつ Xが式： C— R 2 2 で表される化合物は、 例えば以下のようにして合成することができる。 ここで 、 R 2 2 は水素原子、 置換もしくは無置換のアルキル基、 または置換もしくは無置 換の芳香族基を表す。
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0002
Figure imgf000028_0003
(66)
(式中、 Rおよび R' は、 それぞれ独立して低級アルキル基を表す。 Y、 m.' 、 n ' 、 R2、 R3、 R4、 R5、 R9、 R1 0、 R2 2、 G1および G2は前記と同 じ意味を表す。 ）.
式 （2) で表される化合物と 1〜 5モル当量の式 （49) で表される化合物を 1 〜 5モル当量以上の水素化ナトリウム等の塩基存在下、 テトラヒドロフラン等のェ 一テル系溶媒中、 氷冷〜 100°Cまでの温度にて反応させ、 式 （51) で表される 化合物を得ることができる。 次いで、 上記条件下同様に式 （51) で表される化合 物と式 （52) で表される化合物を反応させることにより式 （53) で表される化 合物を得ることができる。
次いで式 （53) で表される化合物を、 通常はエタノール等のアルコール系溶媒 中で、 ナトリゥムエトキシド等の塩基存在下、 室温〜溶媒の沸点までの温度にて反 応させることにより式 （54) で表される化合物に導くことができる。
次いで式 （54) で表される化合物を、 通常はエタノーノレ等のアルコール系溶媒 中で、 水酸化ナトリウム等の塩基存在下、 室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応さ せることにより式 （55) で表される化合物に導くことができる。
次いで式 （55) で表される化合 を、 通常はテトラヒドロフラン等のエーテル 系溶媒中で、 1. 0〜 5. 0当量の求核試薬と、 0 °C〜 120 °C、 好ましくは室温 〜溶媒の沸点までの温度にて反応させことにより式 （64) で表される化合物に導 くことができる。 求核試薬としては、 R2 2 MgB r等のグリニャール （Grignard ) 試薬等が挙げられる。
また、 式 （55) で表される化合物を、 通常はテトラヒドロフラン等のエーテル 系溶媒中で、 1. 0〜5. 0当量のゥイツティッヒ （Wi t t i g) 試薬等の求核 試薬と、 0 °C〜 120。C、 好ましくは室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させ、 次いで常法に準じて室温下水素添加反応を行うこ'とにより式 （65) で表される化 合物に導くことが きる。 ·
また、 式 （55) で表される化合物を、 通常はジクロロェタン等のハロゲン化炭 化水素溶媒中で、 1. 0〜5. 0当量のトリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム等 の還元剤と 1. 0〜5. 0当量の式： HNR9 R1 ° (R 9および R 1 ° は前記と 同じ意味を表す） で表される化合物を、 0° (〜 1 20°C、 好ましくは室温〜溶媒の 沸点までの温度にて反応させることより式 （66) で表される化合物に導くことが ' できる。 (D) こうして得られる式 （64) で表される化合物から、 さらに次のような化合 , 物を合成できる。
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Figure imgf000030_0002
(式中、 Y、 m， 、 n， 、 R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R2 2、 および G1 は 前記と同じ意味を表す。 ）
式 （64) で表される化合物を、 トリフルォロ酢酸等の溶媒中で 0°C〜120°C 、 好ましくは室温〜溶媒の沸点までの温度にて 1. 0〜5. 0当量のトリェチルシ ラン等で還元することにより式 （67) で表される化合物を合成することができる 式 （64) で表される化合物はまた、 通常のハロゲン化や、 メタンスルホネート とする方法、 例えば 2. 0〜3. 0モル当量以上のメタンスルホユルク口ライドと 2. 0〜3. 0モル当量以上のトリェチルァミン等の塩基存在下、 ジクロロメタン 等のハロゲン化炭化水素系溶媒中、 室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させて脱 離基とすることにより、 式 （68) で表される化合物を得ることができる。
こうして得られる式 （68) で表される化合物を、 常法により式： Ι^ Μ (Mは L iゃMgB r等を表す） で表される化合物と反応させることにより、 式 （ 69) で表される化合物を得ることもできる。
(E) また式 （1) で表される化合物は、 次の方法によっても合成することができ る。 '
Figure imgf000031_0001
(式中、 G1、 Y、 m、 η、 R1 、 R2、 R3、 R4、 および R5 は前記と同じ意 味を表す。 ） '
式 （74) で表される化合物を、 例えば式： YMgB rで表されるグリニャール 試薬等とジェチルエーテルなどのエーテル系溶媒中 0 °C〜室温で反応させることに より、 式 （75) で表される化合物を合成することができる。 . - 式 （75) で表される化合物を、 上記 （C) 中式 （64) で表される化合物から 式 （68) で表される化合物を合成する方法に準じて反応させることにより、.式 （ 76) で表される化合物を合成することができる。
このようにして得られる式 （76) で表される化合物は、 様々な求核試薬と反応 させることにより、 式 （1) で表される化合物の一 （CR6 R7 ) p— Zで表され る部分構造を構築することができる。
(F) 式 （74) で表される化合物は公知化合物であるか、 公知化合物から公知の 方法により合成できる。 例えば、 Xが窒素原子である化合物は次のようにして合成 できる。
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0002
(式中、 G4はべンジルォキシカルボ二ル基を表す。 m、 n、 R1 R2、 R3、 R4、 および R5 は前記と同じ意味を表す。 ）
式 （77) で表される化合物を、 例えばべンジルォキシカルボユルクロリ ド等と THFなどのエーテル系溶媒中 0°C〜室温で反応させることにより、 式 （78) で 表される化合物を合成することができる。
式 （78) で表される化合物を、 例えばピリジン一三酸化硫黄やピリジニゥムク ロロクロメートなどの酸化剤で、 ジメチルスルホキシド （DM SO) などの極性溶 ^中 0°C〜室温で酸化することにより、 式 （79) で表される化合物を合成するこ とができる。 式 （7 9 ) で表される化合物を、 例えばエチレングリコール等と、 パラトルエン スルホン酸等の酸の存在下ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒中室温 で 1日程度反応させることにより、 式 （8 0 ) で表される化合物を合成することが できる。
式 （8 0 ) で表される化合物を、 例えばエタノールなどのアルコール系溶媒中パ ラジウム炭素などの触媒の存在下、 室温で水素添加反応させることにより、 式 （8 1 ) で表される化合物を合成することができる。
式' ( 8 1 ) で表される化合物を、 例えば式： R 1 一 G 1 (R 1 および G 1 は前記 と同じ意味を表す） で表される化合物と、 塩基存在下パラジウム触媒を用いたカツ プリング反応もしくは塩基を用いたカップリング反応 より式 （2 6 ) で表される 化合物を合成することができる。
パラジウム触媒を用いた力ップリング反応は、 ナトリウム tert—ブトキシド存 在下、 トリス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム、 またはテトラキス （トリ フエニルフォスフィン） パラジウム等の 0価パラジウム触媒と 2 , 2 ' 一ビス 、 (ジ フエ-ノレフォスフイノ） 一 1 ， 1， 一ビナフチノレ、 1， 1 ' —ビス （ジフエ-ノレフ ォスフイノ） フエ口セン等のリン配位子を用いることにより、 行うことができる。 溶媒は反応を妨げない限りいかなる溶媒でも良いが、 トルエン等の非極性溶媒を 用いることにより、 好適に行い得る。
塩基を用いたカツプリング反応は、 水素化ナトリゥムまたはトリェチルアミン等 の塩基を用い、 常法により行うことができる。
溶媒は反応を妨げない限りいかなる溶媒でも良いが、 ジメチルスルホキシド等の 極性溶媒を用いることにより、 好適に行い得る。
式 （8 2 ) で表される化合物を、 例えばパラトルエンスルホン酸等の酸の存在下 含水 T H Fなどの含水エーテル系溶媒中室温で反応させることにより、 式 （7 4 ) で表される化合物を合成することができる。 上記製法 （A) で使用する式 （7 0 ) または （7 2 ) で表される化合物は、 公知 化合物であるか、 または公知化合物から公知の方法により合成することができる。 例えば次の （G) または （H) の方法により合成することができる。 (G) 式 （70) で表される-化合物を合成する方法としては、 例えば以下のものが 挙げられる。 ·
Figure imgf000034_0001
(式中、 Rは低級アルキル基を表す。 R1 2 は置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のアルケニル基、 置換もしくは無置換のアルキニル基、 置換も しくは無置換のへテロアリールアルキル基、 置換もしくは無置換のシクロアルキル 基、 または置換もしくは無置換の芳香族基を表す。 Y、 G1 、 G2、 m' 、 η' 、 R2、 R3、 R4、 および R5-は前記と同じ意味を表す。 ）
式 （1 1) で表される化合物と 1〜1. 5モル当量の式 (13) で表される化合 物を 1〜 1. 5モル当量以上のトリェチルァミン等の塩基存在下、 室温〜溶媒の沸 点までの温度にて反応させることにより式 （14) で表される化合物を得ることが できる。 次いで式 （14) で表される化合物を 1〜： L. 5モル当量以上の BH3 ■ THF溶液等の還元剤存在下、 室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させることに より、 式 （15) で表される化合物を得ることができる。 次いで式 （15) で表さ れる化合物と 1〜1. 5モル当量の式 （16) で表される化合物を 1〜1. 5モル 当量以上のトリェチルァミン等の塩基存在下、 室温〜溶媒の沸点までの温度にて反 応させることにより、 式 （17) で表される化合物を得ることができる。 次いで式 (17) で表される化合物を 1〜1. 5モル当量以上の BH3 · THF溶液等の還 元剤存在下、 室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させることにより、 式 （18) で表される化合物を得ることができる。
上記反応は通常溶媒中で行い、 溶媒としては反応を妨げない限りいかなる溶媒で もよ.く、 例えばジェチルエーテ Λ^、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン 、 ジォキサン等のエーテル系溶媒、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化 水素系溶媒、 酢酸メチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル等のエステル系溶媒、 ジクロ ロメタン、 クロロホノレム、 ジクロロェタン、 クロ口.ベンゼン、 ジクロロベンゼン等 のハロゲン化炭化水素系溶媒、 アセトン、 メチルェチルケトン等のケトン系溶媒、 ァセトニトリル、 イソブチロニトリル等の二トリル系溶媒、 Ν， Ν—ジメチルホル ムアミド、 ジメチルスルホキシド等が用いられる。
また、 式 （1 1) で表される化合物と 1〜1. 5モル当量の式 （19) で表され る化合物を 1〜1. 5モル当量以上の炭酸ナトリウム等の塩基存在下、 無溶媒にて 100〜150°Cにて反応させ、 次いで 1〜1.. 5モル当量以上の炭酸ナトリウム 等の塩基存在下、 無溶媒にて 100〜150°Cにて式 （20) で表される化合物と 反応させることにより、 式 （21) で表される化合物を得ることができる。 次いで 式 （21) で表される化合物を 1〜4. 0モル当量以上の水素化リチウムアルミ二 ゥム等の還元剤存在下、 室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させることにより、 式 （22) で表される化合物を得ることができる。 次いで式 （22) で表される化 合物を通常のハロゲン化や、 メタンスルホネートとする方法、.例えば 2. 0〜3. 0モル当量以上のメタンスルホニルクロライドと 2.' 0〜3. 0モル当量以上のト リェチルァミン等の塩基存在下、 ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水系素溶媒中 、 室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させて脱離基とすることにより、 式 （18 a) で表される化合物を得ることができる。
(H) 式 （72) で表される化合物を合成する方法としては、 例えば以下のものが 挙げられる。
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(式中、 Rは低級アルキル基を表す。 m' ' は 3または 4を、 n' ' は 2、 3また は 4を表す。 Y、 G1、 R2 2、 R2、 R3、 R4、 および R5は前記と同じ意味 を表す。 ）
式 （34) で表される化合物と 2〜 5モル当量の式 （35) で表される化合物を 触媒量〜 1. 5モル当量以上のピぺリジン等の塩基存在下、 通常無溶媒で、 室温〜 100°Cまでの温度にて反応させ、 式 （36) で表される化合物を得ることができ る。
次いで式 （36) で表される化合物を、 通常は N， N—ジメチルホルムアミ ド等 の極性溶媒中で、 炭酸カリウム等の塩基存在下、 2. 0〜5. 0当量のハロゲン化 アルキルと、 0°C〜120°C、 好ましくは室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応さ せることにより式 （37) で表される化合物に導くことができる。
次いで式 （37) で表される化合物を、 通常は N， N—ジメチルホルムアミド等 の極性溶媒中で、 水素化ナトリゥム等の塩基存在下 1. 0〜 1. 2当量の式： R 2 一 G1 で表される化合物と、 0°C〜120°C、 好ましくは室温〜溶媒の沸点までの 温度にて反応させ、 続いて適宜 R3 -G1、 R4 — G1 、 および R5 — G1 で表さ れる化合物を同様の条件で反応させることにより、 式 （38) で表される化合物に 導くことができる。 式： R2 -G1、 R3 一 G1、 R4 一 G1 、 および R5 — G1 で表される化合物としては、 えばハロゲン化アルキル等が挙げられる。
次に式 （38) で表される化合物を、 常法に従い水素化リチウムアルミニウム等 で還元することにより式 （39) で表される化合物に導くことができる。
次に式 （39) で表される化合物の水酸基を常法により脱離基に変換、 例えば 0 . 5〜3. 0モル当量以上のパラ トルエンスルホユルク口ライ ド等のスルホユルク 口ライドと 0. 5〜3. 0モル当暈以上のピリジン中、 室温〜溶媒の沸点までの温 度にて反応させることにより、 式 （40) および式 （41) で表される化合物を得 ることができる。
次に式 （40) で表される化合物を 1. 0〜3. 0モル当量以上のシアン化カリ ゥム等のシァノ化塩とジメチルスルホキシド等の極性溶媒中、 室温〜 1 50度まで の温度にて反応させることにより式 （42) で表される化合物に導くことができる 次に式 （42) で表される化合物を常法により加水分解反応さることにより式 （ 43) で表される化合物に導くことができる。
次いで式 （43) で表される化合物を、 通常は N， N—ジメチルホルムアミド等 の極性溶媒中で、 水素化ナトリゥム等の塩基存在下 1. 0〜 5. 0当量のハロゲン 化アルキルと、 00C〜120°C、 好ましくは室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応 させることにより式 （.44) で表される化合物に導くことができる。
次いで式 （44) で表される化合物を、 通常は N， N—ジメチルホルムアミ ド等 の極性溶媒中で、 炭酸カリウム等の塩基存在下、 1. 0〜1. 2当量の式： R2 — G1で表される化合物と、 0°C〜120°C、 好ましくは室温〜溶媒の沸点までの温 度にて反応させ、 続いて 1. 0〜1. 2当量の式： R3 —G1で表される化合物を 同様の条件で反応させることにより、 式 （45) で表される化合物に導くことがで きる。 式： R2 — G1および R3 — G1 で表される化合物としては、 例えばハロゲ ン化アルキルが挙げられる。
適宜、 '（38) から （45) までの反応を繰り返すことにより式 （45) で表さ れる化合物から式 （46) で表される化合物、 さらには式 （47) で表される化合 物に導くことができる。
上記方法により得られる化合物の部分構造を変換することにより、 式 （1) で表 される様々な部分構造を有する化合物を合成することができる。
(I) R1 の変換
Xが窒素原子であり、 R1 が式：一 CHAr 1 Ar 2で表される基である式 （2 3) で表される化合物は、 例えば以下の方法により種々の R1 を有する化合物に変 換することができる。 式 （23) で表される化合物としては、 例えば上記方法.（A ) または （B) で合成できる、 ； が 0かつ Zがシァノ基である化合物が挙げられる
Figure imgf000039_0001
は前記と同じ意味を表す。 G3はヨウ素原子、 臭素原子、 塩素原子などの脱離基を 表す。 Ar 1 は置換もしくは無置換のフエニル基を、 Ar 2は水素原子、 または置 換もしくは無置換のフエ-ル基を表し、 置換基としては低級アルキル基または低級 アルコキシ基等が挙げられる。 ·）
上記合成方法 （A) 、 (B ) 、 および （D) により得られる化合物、 後述する合 成方法 （H) および （I ) により得られる化合物のうち、 Xが窒素原子であり、 か つ R 1 が式：一 C HA r 1 A r 2 で表される基である式 （2 3 ) で表される化合物 について、 常法に従い水素添加反応を行うことにより、 式 （2 4 ) で表される化合 物に導くことができる。
次いで、 式 （2 5 ) で表される化合物と塩基存在下パラジウム触媒を用いたカツ プリング反応もしくは塩基を用いたカップリング反応により式 （2 6 ) で表される 化合物を合成することができる。
パラジウム触媒を用いた力ップリング反応は、 ナトリウム tert—ブトキシド存 在下、 トリス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム、 またはテトラキス （トリ フエニルフォスフィン） パラジウム等の 0価パラジウム触媒と 2 , 2， 一ビス （ジ フエニスレフォスフイノ） _ 1， 1， ービナフチノレ、 1， 1， 一ビス （ジフエニノレフ ォスフイノ） フエ口セン等のリン配位子を用いることにより、 行うことができる。 溶媒は反応を妨げない限りいかなる溶媒でも良いが、 トルエン等の非極性溶媒を 用いることにより、 好適に行い得る。
塩基を用いたカツプリング反応は、 水素化ナトリゥムまたばトリェチルァミン等 の塩基を用い、 常法により行うことができる。
溶媒は反応を妨げない限りいかなる溶媒でも良いが、 ジメチルスルホキシド等の 極性溶媒を用いることにより、 好適に行い得る。
( J ) Zの変換
上記方法により得られる Zがシァノ基である化合物は、 例えば以下の方法により Zを種々の基に変換することができる。
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0002
Figure imgf000041_0003
は前記と同じ意味を表す。 R2 3は置換もしくは無置換のアルキル基または置換も しくは無置換のァラルキル基を表す）
式 （50) で表される化合物を、 48%臭化水素酸水溶液等を用いて加水分解す ることにより、 式 （27) で表される本発明の化合物に導くことができる。
次に式 （27) で表される化合物を、 通常は N, N—ジメチルホルムアミド等の 極性溶媒中で、 1〜3. 0当量の R2 3 — G1 (R2 3および G1 は前記と同じ意 味を表す） で表される化合物と、 0°C〜1 20°C、 好ましくは室温〜溶媒の沸点ま での温度にて反応させることにより式 （28) で表される本発明の化合物に導くこ とができる。
次に式 （28) で表される化合物を、 常法に従い水素化リチウムアルミニウム等 で還元することにより式 （2 9) で ¾される本発明の化合物に導くことができる。 なお、 R1が式：一 C (=0) R1 4で表される基である場合には、 例えば式 （ 27) で表される化合物をジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒中、 0 °C〜室温で、 1〜3当量の塩化ァセチルと反応させて混合酸無水物とし、 その後水 素化ホウ素ナトリウム等の還元剤で常法に従い還元することで、 式：一 C (=θ) R1 4で表ざれる基のカルボ二ル基を還元することなく式 （2 9) で表される化合 物を合成することができる。
次に式 （29) で表される化合物を、 例えば 2. 0〜3. 0モル当量以上のパラ トルエンスルホユルク口ライド等のァリ一ルスルホエルク口ライドと 2. 0〜3. 0モル当量以上のピリジンを溶媒として使用し、 室温〜溶 の沸点までの温度にて 反応させることにより、 式 （30) で表される化合物を得ることができる。
式 （30) で表される化合物からは、 求核置換反応により様々な化合物を合成す ることができる。 一例としてシァノ化およびアミノ化反応を示す。
シァノ化は、 例えば式 （30) で表される化合物を 1. 0〜3. 0モル当量以上 のシアン化力リゥム等のシアン化塩とジメチルスルホキシド等の極性溶媒中、 室温 ~1 50度までの温度にて反応させることにより行うことができ、 式 （3 1) で表 される本発明の化合物を得る。
アミノ化は、 例えば （30) で表される化合物を 1. 0〜3. 0モル当量以上の 式： HNR9 R1 0で表される化合物と N， N—ジメチルホルムアミド等の極性溶 媒中もしくは無溶媒中、 室温〜 1 50度までの温度にて反応させることにより行う ことができ、 式 （3 2) で表される化合物を得る （R9および R1 0は前記と同じ 意味を表す） 。
また、 式 （27) で表される化合物を 1. 0〜3. 0モル当量以上の式： HNR 9 R 1 。で表される化合物および 1. 0〜 3. 0モル当量以上の縮合剤と N , N— ジメチルホルムアミド等の極性溶媒中、 室温〜 150度までの温度にて反応さるこ とにより式 （33) で表される化合物に導くことができる。 または、 式 （27) で 表される化合物をォキサリルクロライド等のハロゲン化剤を用いて酸ハライドに導 いた後、 1. 0〜3. 0モル当量以上の式： NR9 R1 °で表される化合物おょぴ 1. 0〜3. 0モル当量以上のトリェチルァミン等の塩基存在下ジクロロメタン等 のハロゲン化炭化水素系溶媒中、 室温〜 150度までの温度にて反応さることによ り式 （33) で表される化合物に導くことができる。
縮合剤としては、 例えばジシクロへキシルカルボジイミド （DCC) 、 1， 1 ' 一力ノレボエルジイミダゾール、 シァノリン酸ジェチル （D E P C) 、 1ーェチルー 3- ( 3 ' —ジメチルァミノプロピル） 一カルポジィミド塩酸塩 (WS C) 等が用 レヽられる。
上記反応は通常溶媒中で行い、 溶媒としては反応を妨げない限りいかなる溶媒で もよく、 例えばジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン 、 ジォキサン等のエーテル系溶媒、.ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化 水素系溶媒、 酢酸メチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル等のエステル系溶媒、 ジクロ ロメタン、 クロロホノレム、 ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロべンゼン等 のハロゲン化炭化水素系溶媒、 アセトン、 メチルェチルケトン等のケトン系溶媒、 ァセトエトリル、 イソプチロニトリル等の二トリル系溶媒、 N， N—ジメチルホル ムアミ ド、 ジメチルスルホキシド等が用いられる。 式 （50) で表される化合物から式 （31) で表される化合物への一連の反応を 繰り返すことにより、 式 （1) で表される化合物の部分構造：一 CR6 R7.—に該 当するメチレン基の数を増やすことができる。
(K) 式：一 （CR6 R7 ) 一で表される基の導入および Zの変換
式 （50) で表される化合物からは、 例えば下記の方法により式 （1) で表され る化合物の式：一 （CR6 R7 ) 一で表される基を導入し、 その数を増加させ、 ま た Zを変換することができる—。 -―
Figure imgf000044_0001
(式中、 X、 m、 n、 R1 , R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 および Yは前 記と同じ意味を表す。 ）
式 （50) で表される化合物を、 例えばジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水 素系溶媒中氷冷〜室温下、 1〜1. 5当量のジイソプチルアルミニウムハイドライ ド （D I BAL) 等で還元することにより、 式 （56) で表される化合物に導くこ とができる。
次に、 例えばテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒中一 78 °C〜室温下、 1 〜1. 5当量のナトリウムアミド （NaNH2 ) などの強塩基の存在下、 1〜1. 5当量の塩化 （メ トキシメチル） トリフエニルホスホユウム（（methoxyniethy trip henylphosphonium chloride)などのゥイツティッヒ （W i t t i g ) 試薬と反応さ せることにより、 式 （57) で表される化合物に導くことができる。
次に、 例えばジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒とトリフルォロ酢 酸の 1 ： 1混合液中、 氷冷〜室温下で反応させることにより、 式 （58) で表され る化合物に導くことができる。
次に、 例えばジクロロメタンやクロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素溶媒中室 温〜 40°C下、 1〜3当量の過マンガン酸カリウム （KMn〇4 ) などの酸化剤で 酸化することにより、 式 （59) で表される化合物に導くことができる。
次に、 例えば N， N—ジメチルホルムアミ ド中室温〜加熱還流下、，約 3当量の炭 酸カリゥムなどの塩基の存在下で 1〜1. 5当量のヨウ化メチルと反応させる方法 などにより、 式 （60) で表される化合物に導くことができる。
次に、 例えばテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒中一 78 °C〜室温下、 1 〜1. 5当量のリチウムジイソプロ.ピルアミ ドなどの強塩基の存在下、 1〜1. 5 当量の式： R6 — G1 で表される化合物と反応させ、 次いで 1〜1. 5当量のリチ ゥムジイソプロピルアミ ドなどの強塩基の存在下、 1~1. 5当量の式： R7 — G 2 で表される化合物と反応させることにより、 式 （61) で表される化合物に導く ことができる （G1、 G2、 R6 および R7 は前記と同じ意味を表す） 。
次に、 例えば水一エタノール 1 ： 4混合溶媒中室温〜加熱還流下、 1〜3当量の 水酸化ナトリウム等の塩基で加水分解することで、 式 （62) で表される化合物に 導くことができる。
次に、 例えば N, N—ジメチルホルムアミド中氷冷〜 60°C下、 1〜1. 5当量 のジフエニルホスホリルアジドおよび 1〜1. 5当量のトリェチルァミンと反応さ せてクルチウス （Cu r t i u s) 転移させることで、 式 （63) で表される化合 物に導くことができる。
R6および R7 がー緖になってォキソ基を表す部分構造を導入するには、 例えば 前記式 （27) 、 （59) 、 または （62) で表される化合物のカルボキシ基を、 ジクロロメタンなどのハ口ゲン化炭化水素系溶媒中 0 °C〜室温で塩化ォキサリルと 反応させて酸塩ィ匕物とし、 次にテトラヒドロフラン （THF) などのエーテル系溶 媒中で式： ZMgB r (Zは前記と同じ意味を表す） 等で表されるグリニャール試 薬と反応させることで合成することができる。
(L) 式 （61) で表される化合物を、 次の反応式に示すように、 前記工程 （J) 中の式 （28) で表される化合物から式 （31) で表される化合物へのルートと同 様にしてカルボン酸エステルをシァノメチル基として式 （31 a) で表される化合 物を得ることができる。 これを前記工程 （J) 中の式 （50) で表される化合物か ら式 （27) で表される化合物への変換と同様にして加水分解して式 （27 a) で 表される化合物とし、 さらに前記工程 （K) 中の式 （59) で表される化合物から 式 （61) で表される化合物への変換と同様にして式 （61 a) で表される化合物 を得ることができる。 このようにして式 （1) で表される化合物の式：一 （CR6 R7 ) 一で表される基の数を増やすことができる。
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000047_0002
(式中、 X、 m、 n、 R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 Yおよび G1 は前記と同じ意味を表す。 ) (M) 式 （1) で表される化合物のうち、 R2と R4が一緒になつてアルキレンを 表す、 式 （95) 、 式 （96) 、 式 （97) および式 （9,8) で表される化合物は 、 例えば以下のようにして合成することができる。 斑兀
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(式中、 R1 、 R3、 R5、 Y、 G1および G 2は前記と同じ意味を表す。 G3は塩 素原子、 臭素原子等の脱離基を表す。 R' ， は低級アルキル基を表す。 Qはァノレキ レンを表す。 ）
式 （95) で表される化合物を合成するには、 式 （94) で表される化合物を合 成するルートが挙げられる。 具体的には例えば、 式 （91) で表される化合物と 1 . 0〜2. 0当量の式 （11) で表される化合物を、 室温〜溶媒の沸点までの温度 にて反応させ、 式 （92) で表される化合物を合成し、 次いで式 （92) で表され る化合物を 1〜 1. 5当量以上の水素化リチウムアルミニウム等の還元剤存在下、 室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させ、 式 （93) で表される化合物を合成し 、 次いで式 （93) で表される化合物と 2. 0〜3. 0当量以上の塩化チォニルを 、 0°C〜溶媒の沸点までの温度にて反応させ式 （94) で表される化合物を合成す ることができる。
上記反応は通常溶媒中で行い、 溶媒としては反応を妨げない限りいかなる溶媒で もよく、 例えばジェチルエーテル、 ジィソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン 、 ジォキサン等のエーテル系溶媒、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化 水素系溶媒、 酢酸メチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル等のエステル系溶媒、 ジクロ ロメタン、 クロロホノレム、 ジクロロェタン、 クロ口べンゼン、 .ジクロロベンゼン等 のハロゲン化炭化水素系溶媒、 アセトン、 メチルェチルケトン等のケトン系溶媒、 ァセトニトリノレ、 イソブチロニトリル等の二トリル系溶媒、 N， N—ジメチルホル ムアミド、 ジメチルスルホキシド等が用いられる。
式 （2) で表される化合物と上記のようにして得られる 1. 0〜2. 0当量の式 (94) で表される化合物とを、 溶媒中、 2. 0〜4. 0当量の水素化ナトリウム 等の塩基存在下、 一 10°C〜50°Cにて反応させ、 式 （95) で表される化合物を 合成し、 次いで式 （95) で表される化合物と 2. 0〜3. 0当量以上の水酸化力 リウム水溶液等の塩基性水溶液を、 室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させ、 式 (96) で表される化合物を合成し、 次いで式 （96) で表される化合物と溶媒量 の 48%—臭化水素水溶液を、 室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させ、 式 （9 7) で表される化合物を合成し、 次いで式 (97) で表される化合物と 2. 0〜 1 0当量以上の式 （99) 等で表される化合物とを、 2. 0〜10当量以上の炭酸セ シゥム等の塩基存在下、 室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させ式 （98) で表 される化合物を合成することができる。
上記反応は通常溶媒中で行い、 溶媒としては反応を妨げない限りいかなる溶媒で もよく、 例えばジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン 、 ジォキサン等のエーテル系溶媒、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化 水素系溶媒、 酢酸メチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル等のエステル系溶媒、 ジクロ ロメタン、 クロロホノレム、 ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼン等 のハロゲン化炭化水素系溶媒、 アセトン、 メチルェチルケトン等のケトン系溶媒、 ァセトニトリル、 イソブチロニトリル等の二トリフレ系溶媒、 N, N—ジメチルホル ムアミド、 ジメチルスルホキシド等が用いられる。 以上説明した各々の反応の原料は、 公知化合物であるか、 または公知化合物から 当業者に公知の方法によりも-し-くはそれに準じて合成することができる。
前記製造方法により得られる '各化合物は、 慣用の分離手段である再結晶法、 クロ マトグラフィーを用いた精製方法、 溶媒抽出法、 再沈殿等により単離精製すること ができる。
またいずれの製法においても得られる生成物は、 反応条件により塩または遊離体 の形をとる。 これらの生成物は常法により所望の塩または遊離体に変換することが できる。 本発明化合物を以下に例示する。 なお、 式中、 M eはメチル基を表す。
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/vu/ O pz-ssさ oifcld 69i/-ssooiAV
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Figure imgf000053_0001
5 2
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以下に参考例、 実施例、 および試験例により本発明特許を更に詳細に説明する力 本発明を何ら限定するものではない。
なお、 以下の実施例、 参考例の項に保持時間を記載した高速液体クロマトグラフ ィー分析の実施条件は以下の通りである。
カラム：ォクタデシル基化学結合型シリカ （ODS) 、 粒径 5 /xm、 孔径 12 η m、 カラム長 50mm、 カラム内径 4. 6mm (商品名 YMC CombiScreen ODS - A ( S-5 μ ra, 12nm) 50x4.6瞧 （株式会社ヮイエムシィ）
流速： 3.5ml/rain 測定波長： 220nm - - - 移動層： A液； 0.05%トリフルォロ酢酸水溶液
B液； 0.035%トリフルォロ酢酸ァセト
タイムプログラム ：
ステップ 時間 （分） A液： B液
1 0.0 - 0.5 90 ： 10
2 0.5 - 4.2 , 90 ： 10 - → 1： ： 99
3 4.2 - 4.4 1： 99 一 > 99： ： 1 参考例 1一 1
4—ヒ ドロキシー 2— (2—ヒ ドロキシェチル） 一2— （3—メ トキシフエエル） ブタンニトリノレの合成
水素化ナトリウム （1.79 g, 44.8 mmol)のジメチルスルホキシド （DMS0, 60 ml) 溶液に （3—メ トキシフエニル） ァセトニトリル （2.50 ml, 17.9 mmol)及び 2— ブロモェチノレ tert—ブチノレジメチノレシリノレエーテノレ (9.22 ml, 43.0 mmol) のジ ェチルエーテル溶液 （20 ml) を室温下加えてー晚攪拌した。 水を加えたのちジェ チルエーテルにより二回抽出し、 有機層を水で三回洗浄した。 無水硫酸マグネシゥ ムにより乾燥、 ろ過した後、 減圧下溶媒を留去した。 次いで反応混合物をテトラヒ ドロフラン （THF, 100 ml) に溶解し、 ふつ化テトラブチ アンモニゥム （TBAF, 1 2.2 g, 46.5 mmol) を加え室温下ー晚攪拌した。 水を加えたのち酢酸ェチルにより 二回抽出し、 有機層を水で二回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過 した後、 減圧下溶媒を留去した。 シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表 題化合物 2.91 gを無色油状物として得た。
— MRS (DMS0-d6) ； 1.97 - 2.02 (4H, m), 3.12-3.22 (2H, ra), 3.32-3.45 (2H， m )， 3.76 (3H, s)， 4.59 (2H， t， J = 5.13), 6.87-7.03 (3H， m), 7.31-7.36 (1H， m). 参考例 1-2
4ーヒ ドロキシ _2— （2—ヒ ドロキシェチル） 一2— (2—メ トキシフエニル） ブタン二トリノレの合成 参考例 1— 1と同様に tて表題化合物を合成した。
- MRS (DMSO- d6) ； 1.98-2.18 (2H, ra), 2.35-2.44 (2H, m)， 3.15-3.24 (2H, m )， 3.36-3.43 (2H, m)， 3.82 (3H, s)， 4.57 (2H, t, J = 5.10), 6.95-6.99 (1H， m), 7.07 (1H, d, J = 8.07), 7.30-7.38 (2H， m). 参考例 1—3 ,
4ーヒ ドロキシー 2 _ (2—ヒ ドロキシェチノレ） 一 2— （4—メ トキシフエエノレ） ブタンエトリルの合成
参考例 1一 1と同様にして表題化合物を合成した。
MRS (DMS0- d6) ； 2.07-2.15 (4H, ra), 3.12-3.19 (2H， ra), 3.33-3.42 (2H， m ), 3.74 (3H， s)， 4.59 (2H, t, J = 5.13), 6.96 (2H, d, J = 8.79)， 7.34 (2H， d, J = 8.79). 参考例 1—4
4—ヒ ドロキシ一 2— （2—ヒ ドロキシェチル） - 2 - (3—フルオロフェニル） ブタン二トリルの合成
•参考例 1— 1と同様にして表題化合物を合成した。
'H- MRS (DMS0-d6) ； 2.15-2.31 (4H， ra), 3.19-3.29 (2H, m), 3.40-3.50 (2H， ra) , 4.69 (2H, t, J = 4.95), 7.20-7.55 (4H, m). 参考例 1一 5
4ーヒ ドロキシ一 2 _ (2—ヒ ドロキシェチル） 一 2— （3—トリフルォロメチル フエニル） ブタン二トリルの合成
参考例 1一 1と同様にして表題化合物を合成した。
'H- MR δ (DMS0-d6) : 2.20-2.25 (4H， ra), 3.19-3.20 (2H， m), 3.40-3.50 (2H, m ), 4.64 (2H， t， J = 4.92)， 7.64—7.80 (4H, m). 参考例 1一 6
4—ヒ ドロキシ一 2— (2—ヒ ドロキシェチル） 一 2— （3—べンジルォキシフエ ニル） ブタン二トリルの合成 参考例 1一 1と同様にじて表題化合物を合成した。
^- MR δ (DMS0-d6) ： 2.13-2.18 (4H, m), 3.12-3.22 (2H, m), 3.35-3.45 (2H, m ), 4.60 (2H， t, J = 5.13), 5.11 (2H， s), 6.98—7.07 (3H， m), 7.32-7.49 (6H， m). 参考例 1-一 7
4—ヒドロキシ一 2 _ (2—ヒドロキシェチル） _2_ [3— (トリフノレオロメ ト キシ） フエ二ノレ] ブタンュ ト リノレの合成
参考例 1一 1と同様にして表題化合物を合成した。 ―
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 289.9 (M+H)
保持時間： 2.86分 参考例 2
ェチル N— (2—エトキシ一 2—ォキソェチノレ） -N- (2—メ トキシフエ二ノレ ) グリシネート .
. o-ァニシジン （75.0 ml, 644 mmo.l)とェチノレブロモアセテート （158 ml, 1.42 m ol) 混合液に炭酸ナトリウム （162 g, 1.53 mol) を室温下加えて 130 °Cで 4時間加 熱攪拌した。 更にェチルブロモアセテート （59.2 ml, 0.531 mol) と炭酸ナトリウ ム （56.3 g, 0.531 mol) を加えて 130 °Cで 3時間加熱攪拌した。 室温まで冷却した 後、 酢酸ェチル （500 ml) を加えて、 炭酸ナトリウムを濾別した。 減圧下溶媒を留 去した後、 シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物 165 gを無色 油状物として得た。
^-NMR S (DMS0- d6) ： 1.17 (6H, t, J = 7.93), 3.67 (3H, s), 6.16 (4H, q, J = 7.93), 6.65-6.91 (4H， m). 参考例 3
2, 2' — [ (2—メ トキシフエニル） ィミノ] ジエタノール
水素化リチウムアルミニウム （29.6 g， 0.779 mol) のテトラヒドロフラン （THF , 100 ml) 懸濁液に室温下ェチノレ N- ( 2 _エトキシ _ 2—ォキソエトキシ） 一 N - ( 2—メ トキシフエ二ル グリシネート （115g， 0. 389 mol) のテトラヒ ドロ フラン （THF, 500 ml) 溶液を 1時間かけて 15 °Cから 20 °Cの間でゆつくり加えてそ のままの温度で 2時間攪拌した。 氷冷下 14. 5N アンモニア水 （76 ml) を 30分間かけ て加え、 テトラヒドロフラン （500 ml) 加えた後、 更に下 14. 5N アンモニア水 （15 3 ml) を加えて反応を終了させた後、 析出する塩をセライトで濾別した。 減圧下溶 媒を留去し、 表題化合物 71. 3 gを無色油状物として得た。
^-NMR 6 (DMSO— d6 ) ： 3. 16 (4H, t, J = 6. 60) , 3. 40 (4H, t, J = 4. 77, 6. 60)， 3. 74 (3H, s) , 4. 40 (2H， t， J = 4. 77) , 6. 80-6. 98 (4H, ra) . 参考例 4
N, N—ビス （2—クロロェチル） 一 2—メ トキシァニリン
2 , 2， 一 [ ( 2—メ トキシフエニル） ィミノ] ジエタノール (70. 0 g， 331 瞧 ol) と トリエチルァミン （102 ral, 729 mtnol) のジクロロメタン （CH2 C12 , 100 ml ) 溶液にメタンスルホユルク口ライド （56. 4 ml， 729 ramol) を氷冷下加えた後室 温まで昇温し 2時間攪拌した。 その後、 5時間加熱還流した後、 減圧下溶媒を留去し た。 反応物を酢酸ェチルにより抽出し、 有機層を水で 2回、 飽和重曹水で 1回洗浄し た。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧下溶媒を留去した。 シ リ力ゲルク口マトグラフィ一により精製して表題化合物 75. 8 gを無色油状物として 得た。
^- MR δ (DMSO— d6 ) ： 3. 45 (4H, t, J = 6. 78)， 3. 57 (4H, t, J = 6. 78)， 3. 78 ( 3H, s) , 6. 84-7. 01 (4H, m) . 参考例 5
ジメチノレ 3—フエ二ノレペンタンジォエート
3—フエニルダルタル酸 （5. 00 g, 24. 0 mmol) と炭酸カリウム （16. 6 g， 120 m mol) の N， N—ジメチルホルムアミド （DMF， 200 ml) 溶液にョードメタン （3. 29 ral, 52. 8 mmol) を室温下加えた後 35 °Cまで昇温し 4時間攪拌した。 水を加えて反 応を終了させた後、 酢酸ェチルにより抽出し、 有機層を水で 2回洗浄した。 無水硫 酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧下溶媒を留去した。 へキサンより 晶析して表題ィヒ合物 4. 18 gを白色結晶として得た。 'H-NMR δ (DMSO- d6) : 2.63 (2H; dd， J = 8.43， 15.7), 2.75 (2H, dd, J = 8.43, 15.7), 3.41—3.50 (1H， m), 3； 50 (6H， s), 7.16-7.30 (5H， m). 参考例 6
3—フエ二ノレペンタン 1 , 5一ジオール
水素化リチウムアルミニウム （1.26 g, 33.9 mol) のテトラヒドロフラン （THF， 100 ml) 懸濁液に室温下ジェチル 3—フエ二ルペンタンジォエート （2.00 g， 8 .47 mol) のテトラヒドロフラン （THF， 10 ml) 溶液をゆつくり加えてそのままの 温度で一晩攪拌した。 氷冷下 10% 議 ロッシエル塩水溶液 （48 ral) を加えて反 応を終了させた後、 析出する塩をセライトで濾別した。 減圧下溶媒を留去し、 表題 化合物 1.67 gを無色油状物として得た。
^-NMR δ (DMSO- d6) : 1.58-1.81 (4H, ra), 2.72-2.82 (4H, m), 3.11-3.26 (4H, m )， 4.32 (2H， t， J = 4.95)， 7.13—7.28 (5H， m) . 参考例 7
[ 3—ブロモ一1一 （2—クロロェチノレ） プロピノレ] ベンゼン
3—フエ二ノレペンタン一 1， 5—ジォ一ノレ （470 mg, 2.61 mmol) とトリェチル ァミン （0.836 ml, 6.00 mmol) のジクロロメタン （CH2C12, 30 ml) 溶液にメタン スルホユルク口ライド （0.4M ml， .74 mmol) を室温下加えた後そのままの温度で 2時間攪拌した。 水を加えて反応を終了させた後、 酢酸ェチルを用いて抽出し、 有 機層を飽和塩化アンモ-ゥム水溶液で 2回、 飽和重曹水で 1回洗浄した。 無水硫酸マ グネシゥムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧下留去した。 得られた反応混合物を N ， N—ジメチノレホゾレムアミド （DMF, 30 ml) に溶解し、 臭素化リチウム （907 mg， 10.4 mmol) を室温下加えた後 60 °Cまで昇温し 3時間加熱攪拌した。 水を加えて反 応を終了させた後、 酢酸ェチルを用いて抽出し、 有機層を水で洗浄した。 無水硫酸 マグネシウムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧下溶媒を留去した。 シリカゲルクロ マトグラフィ一により精製して表題化合物 630 mgを無色油状物として得た。
'H-NMR δ (DMSO - d6) : 2.16 (4H， dt, J = 7.14, 7.14), 2.98 (1H， tt, J = 7.35， 7.35), 3.13 (2H， dd, J = 7.86), 3.37 (2H, dd, J = 7.86), 7.22-7.36 (5H, m ). 参考例 8
N— (3—クロ口プロピノレ） 一 2—メ トキシァニリン
0-ァニシジン (3.00 ml, 26.6 mmol) と炭酸カリウム （11.0 g， 79.8 mmol) の N, N—ジメチルホルムアミド （DMF， 50 ml) 懸濁液に 1—プロモー 3—クロロプ 口パン （2.37 ml, 23.9 mmol) を室温下加えた後 55 °Cまで昇温し 5時間攪拌した。 水を加えて反応を終了させた後、 酢酸ェチルにより抽出し、 有機層を水で 2回洗浄 した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧下溶媒を留去した。 シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物 2.00 gを無色油状物とし て得た。
^-NMR 8 (DMSO- d6) ： 1.99 (2H, t, J = 6.57)， 3.17 (2H, t, J = 6.57), 3.70 ( 2H， t, J = 6.57), 3.75 (3H， s)， 4.91 (1H, t, J = 5.85) 6.50-6.56 (2H， m)， 6.73-6.80 (2H， m). 参考例 9
2—クロロー N— (3—クロ口プロピル） 一 N— (2—メ トキシフエニル） ァセト アミド .
N- (3—クロ口プロピル） 一 2—メ トキシァニリン （1.00 g， 5.00 mmol) と トリェチルァミン （0.906 ml, 6.50 mmol) のジクロロメタン （C¾C12， 20 ml) 溶 液にクロロアセチルクロライド （0.478 ml, 6.00 mmol) を氷冷下加えた後室温ま で昇温し一 B免攪拌した。 水を加えて反応を終了させた後、 酢酸ェチルを用いて抽出 し、 有機層を水で 2回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過したのち
、 減圧下溶媒を留去した。 シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合 物 1.27 gを無色油状物として得た。
^-NMR δ (D S0-d6) ： 2.01 (2H， m), 3.56 (2H, m)， 3.76-3.82 (4H， m)， 3.86 (3
H， s)， 6.99-7.05 (2H, ra) 7.18-7.21 (1H, ra), 7.36-7.42 (1H, m). 参考例 10
N- (2—クロロェチル） -N- (3—クロ口プロピル） 一2—メ トキシァニリン 2—クロロー N— (3—クロ口プロピル） 一 N— (2—メ トキシフエニル） ァセ トアミ ド （847 mg, 3.07 mmol> -のテトラヒドロフラン （THF， 20 ml) 溶液にボラ ン一テトラヒドロフランのテトラヒドロフラン溶液 (1.13 M, 4.60 mmol) を氷冷 下加えた後室温まで昇温し一 B免攪拌した。 メタノールを加えて反応を終了させた後 、 溶媒を減圧下留去した。 酢酸ェチルを用いて抽出し、 有機層を飽和塩化アンモニ ゥム水溶液で 2回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過したのち、 減 圧下溶媒を留去した。 シリ力ゲルク口マトグラフィ一により精製して表題化合物 37 0 mgを無色油状物として得た。
XH-NMR δ (DMSO— d6)： 1.79 (2H, tt, J = 6.78, 6.78), 3.25 (2H, t， J = 6.78), 3.34 (2H， t, J = 6.78), 3.58 (2H, t, J = 6.78), 3.77 (3H, s) 6.82-6.88 (1 H, m), 6.94-7.00 (3H, ra). 参考例 1 1
N， N—ビス （2—クロロェチル） ァニリン
N—フエ二ルジェチルァミン （10.0 g, 5.52 mmol) のトルエン （200 ml) 溶液 に塩化チォニル （9.70 ml, 132 mmol) を室温下加えた後 100 °Cまで昇温し 1時間攪 拌した。 飽和重曹水を加えて反応を終了させた後、 ジェチルエーテルを用いて 2回 抽出し、 有機層を水で 2回洗浄した。.無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過した のち、 減圧下溶媒を留去した。 シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題 化合物 5.86 gを無色油状物として得た。
XH-NMR δ (DMS0 - d6) : 3.60-3.66 (4H， m), 3.71-3.76 (4H, ra), 6.68-6.71 (2H, m ), 6.75-6.80 (1H, ra), 7.24-7.29 (2H, m). 参考例 12
1— (3—メ トキシフエニル） _4—ォキソシクロへキサンカルボ-トリルの合成 水素化ナトリウム （L37 g， 31.5 mmol)の N, N—ジメチルホルムアミ ド （DMF,
50 ml)懸濁液にメチルアクリル酸（3.22 ml, 35.8 mmol) と （3—メ トキシフエ.二 ノレ） ァセトニトリル （2.00 ml， 14.3 mmol) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （DM
F, 10 ml)溶液を氷冷下加えた。 室温まで昇温し 3時間攪拌した後、 飽和塩化アンモ ニム水を加えて反応を終了した。 酢酸ェチルにより抽出し、 有機層を飽和塩化アン モニム水で 1回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過した後、 減圧下 溶媒を留去した。 シリカゲルク-ロマトグラフィ一により精製し、 3. 29 gで無色油状 ' 物を得た。 得られた無色油状物 (2. 29 g， 7. 97 mmol)を 1，4-ジォキサン（100 ml) -水 (20 ml)溶液溶解し、 水酸化カリウム （984 mg, 17. 5 mmol)を加え 4時間加熱還流し た。 飽和塩化アンモニア水を用いて反応を終了させた後、 酢酸ェチルにより抽出し 、 有機層を飽和塩化アンモニア水で 2回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾 燥、 ろ過した後、 減圧下溶媒を留去した。 シリカゲルクロマトグラフィーにより精 製し、 表題化合物を 1. 07 gで無色油状物として得た。
¾-NMR 6 (DMS0-d6) ； 2. 34-2. 50 (8H， ra) , 2. 64-2. 77 (2H, m) , 3. 78 (3H, s) , 6. 94-6. 98 (1H， m) , 7. 14-7. 20 (2H, m)， 7. 35-7. 40 (1H, m) . 参考例 1 3
1 - ( 3—メ トキシフエニル） 一4—ォキソシクロへキサンカルボン酸の合成 ジメチノレ 4—ヒ ドロキシ一 1一 （3—メ トキシフエ二ノレ） シクロへキシー 3—ェ ン一 1， 3—ジカルボキシレートの合成
水素化ナトリウム （13. 2g， 303. 6 mmol) のジメチルホルムアミ ド（350 ml)溶液 に、 メチル 3—メ トキシフエエルアセテート （25g， 138 mmol) 、 メチルアタリ レート （31ml， 345 mmol) のジメ ルホルムアミ ド （160 ml).溶液を 0度で加え、 室温で 3時間半撹拌した。 反応液を塩酸水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。 濾液を減圧 濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、 表題 化合物 42. 8 gを無色油状物として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一 質量分析
m/z 321 (M+H)
保持時間： 3. 61分
1— ( 3—メ トキシフエニル） 一4—ォキソシクロへキサンカルボン酸の合成
ジメチノレ 4ーヒドロキシ一 1一 （3—メ トキシフエ二ノレ） シクロへキシ一 3— ェンー 1， 3—ジカルボキシレート （31 g， 96. 7 瞧 ol)のジォキサン（260 ml)溶液 に、 水酸化カリゥム（21. 7g, 387 mmol)の水 (260 ral)溶液を加え加熱還流下 4時間撹 拌した。 反応液を塩酸水に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄 した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。 濾液を減圧濃縮し、 得られた残 渣をシリカゲル力ラムクロマト-グラフィ一により精製し、 表題化合物 8. 57gを白色 固体として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 249 (M+H)
保持時間： 2. 65分 参考例 1 4
メチル 1 - (3—メ トキシフエエル) 一 4ーォキソシク口へキサンカルボキシレ 一トの合成
1— ( 3—メ トキシフエニル） 一 4ーォキソシクロへキサン力ノレボン酸（4 g, 16 . 51 mraol)のジメチルホルムアミド（40 ml)溶液にヨウ化メチル（1. 5 ml, 48, 3 mmol )を加え室温で 2 2時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 飽和塩化アンモニア水を加 え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し濾過した。 濾液を減圧濃縮し、 得られた残渣を晶析、 シリカゲルカラ ムクロマトグラフィーにより精製し、 表題化合物 3. 88 gを白色固体として得た。 . 高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 263 (M+H) ,
保持時間： 3. 37分 実施例 1一 1
1一 （4—フノレオロフェニノレ） 一4一 （3—メ トキシフエ二ノレ） ピぺリジン一4— カルボ二トリルの合成
4ーヒ ドロキシ一 2— ( 2—ヒ ドロキシェチル） _ 2 _ ( 3—メ トキシフエ二ル ) ブタン二トリノレ (70 mg, 0. 195 mmol) のァセトニトリノレ （6 ml) 溶液に無水ト リフルォロメタンスルホン酸 （0. 11 ml, 0. 626 mmol) およびトリェチルァミン （0 - 080 ml, 0. 626 mmol) を一 30〜一 20°C下順次加えそのまま 15分間攪抨した。 一30
20°C下 4 _フルォロア二リン （0. 037 ml, 0. 387 mmol) およぴトリエチノレア二 リン （0. 066 ml, 0. 387 mmol) を加えて室温までゆっくり昇温し 2時間攪拌した。 水を加えて反応を終了した後、 エーテルにより抽出し、 有機層を水で 2回洗浄した 。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧下留去した。 分取薄層ク 口マトグラフィ^" (分取 TL -により精製し表題化合物 53.5 mgを無色油状物として 得た。
^-NMR δ (DMS0-d6) : 2.12-2.27 (4H, m), 2.88-2.97 (2H, m), 3.72-3.78 (5H， m )， 6.93-6.97 (1H, ra), 7.03-7.15 (6H, ra), 7.35-7.40 (1H， m). 実施例 1― 2
1_ベンズヒ ドリル一 4一 （3—メ トキシフエ-ル） ピぺリジン一4—カルボニト リルの合成
実施例 1一 1と同様にして表題化合物を合成した。
^-NMR δ (DMS0 - d6) : 2.08 (4H, m)， 2.18-2.26 (2H， m), 2.88-2.93 (2H, m)， 3. 78 (3H， s)， 4.45 (1H， s)， 6.91—6.94 (1H， m), 7.03-7.05 (1H， m), 7.09-7.12 (1H, m), 7.16-7.21 (2H, m), 7.27-7.37 (5H， ra), 7.44-7.47 (4H， m). 実施例 1一 3
1— (2—メ トキシフエ-ノレ） 一4— (2—メ トキシフエ-ノレ） ピぺリジン一 4— カルボ二トリノレの合成
実施例 1— 1と同様にして表題化合物を合成した。
^-NMR δ (DMS0-d6) : 2.02-2.12 (2H, ra), 2.42 (2H, d, J = 12.3), 2.93 (2H， t , J = 11.7), 3.49 (2H, t, J = 12.3), 3.77 (3H, s)， 3.86 (3H, s), 6.86-7.04 (5H, m), 7.15 (1H， d， J = 7.89), 7.36-7.40 (3H， m). 実施例 1一 4
Figure imgf000066_0001
1一 （2—メ トキシフエニル） 一4— (3—メ トキシフエ二ル） ピぺリジン一4— カルボ二トリルの合成
実施例 1— 1と同様にして表題化合物を合成した。 ^-NMR S (DMSO- d6) : 2.1.6-2.20 (4H, m), 2.85-2.93 (2H， m)， 3.49-3.53 (2H, m )， 3.79 (6H, ra)， 6.87-7.02 (·5Η， ra)， 7.08-7.17 (2H， m), 7.35—7.40 (1H, m). 実施例 1—5
1— (2—メ トキシフエニル） 一 4一 （4—メ トキシフエニル） ピぺリジン一 4— カルボ二トリルの合成
実施例 1一 1と同様にして表題化合物を合成した。
^-NMR δ (DMSO- d6) : 2.06-2.22 (4H, m), 2.84-2.91 (2H, m), 3.50 (2H， d, J = 12.1), 3.78 (3H， s)， 3.81 (3H， s), 6.87-7.01 (6H， m), 7.47-7.51 (2H, m). 実施例 1一 6
1 - (2—メ トキシフエ二ノレ) - 4 - (3—フルオロフェニル） ピペリジン一 4 - カルボ二トリルの合成
実施例 1一 1と同様にして表題化合物を合成した。
^-NMR δ (DMS0-d6) : 2.13—2.27 (4H, m)， 2.85—2.92 (2H, m)， 3.49—3.53 (2H, m )， 3.78 (3H, s), 6.91-7.02 (3H， m), 7.20—7.26 (2H， m), 7.42-7.55 (4H, m). 実施例 1—7
1 - (2—メ トキシフエ-ル） -4- (3—トリフルォロメチルフエニル） ピペリ ジン _ 4一カルボ二トリルの合成
実施例 1 _ 1と同様にして表題化合物を合成した。
^-NMR S (DMSO- d6) : 2.07-2.19 (4H, m), 2.87-2.94 (2H， ra)， 3.51-3.56 (2H, ra )， 3.79 (3H， s)， 6.92-7.03 (3H, m), 7.68—7.96 (5H, m). 実施例 1一 8
1一 （2—メ トキシフエ二ノレ） 一4— (3—べンジルォキシフエニル） ピぺリジン _ 4—力ノレボニト リノレの合成 ·
実施例 1一 1と同様にして表題化合物を合成した。
^- MR δ (DMS0-d6) : 1.98—2.08 (4H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.48-3.52 (2H, m ), 3.78 (3H， s), 5.13 (1H, s), 5.15 (1H, s), 6.96-7.18 (7H, m), 7.33—7.46 (6H， m). - - -- 実施例 1一 9
1— (ジフエ二 メチル） ー4一 [3 - (トリフルォロメ トキシ） フエニル] ピぺ リジン _ 4 _カルボ二トリルの合成
実施例 1一 1と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィー 質量分析
m/z 437 (M+H)
保持時間： 3.34分 実施例 1一 10
4- [3— (ベンジロキシ) フエニル] - 1 - (2—メ トキシフエエル） ピベリジ ンー 4 _カルボ二トリルの合成
実施例 1一 1と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー 質量分析
m/z 399 (M+H)
保持時間： 3.74分 . 実施例 2
1— (2—ヒドロキシフエニル） -4- (3—メ トキシフエニル） ピぺリジン一 4 一力ルポェトリルの合成
2—ァミノフエノール （2.00 g, 18.3 mmol) とトリエチルァミン （3.32 ml， 23 .8 mmol) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （DMF， 100 ml) 溶液にトリメチルシリ ルクロライド （2.79 ml， 22.0 mmol) を氷冷下加えた後室温まで昇温し 2時間攪拌 した。 水を加えて反応を終了させた後、 ジェチルエーテルを用いて抽出し、 有機層 を水で 2回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧下溶 媒を留去し、 反応混合物を 3.31 g得た。
—方 4ーヒドロ^シ一 2— (2—ヒドロキシェチル） -2- (3—メ トキシフエ エル） ブタン二トリル （400 mg， 1.70 mmol) のァセトニトリル （50 ml) 溶液に無 水トリフルォロメタンスルホン酸 （0.629 ml, 3.74 mmol) およびトリェチルァミ ン （0.521 ml, 3.74 mmoi) を 30〜一 20°C下順次加えそのまま 15分間攪拌した後 、 一 30〜一 20°C下、 上記で得られた反応混合物 3.31 gのうち 400 mgとトリェチルァ 二リン （0.616 ml, 4.42 mmol) を加えて室温までゆつくり昇温し 1時間攪拌した。 水を加えて反応を終了した後、 ジェチルエーテルにより抽出し、 有機層を水で 1回 洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧下留去し、 反応 混合物を 625 mg得た。 次いで、 得られた反応混合物をテトラヒドロフラン （20 ml ) に溶解させテトラプチルアンモニゥムフルオライド （943 mg， 3.61 mmol) を室 温下加えそのまま 3時間攪拌した。 飽和塩化ァンモニゥム水溶液を加えて反応を終 了させた後、 酢酸ェチルを用いて抽出し、 有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液で 1回、 飽和重曹水で 1回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥したのち、 減圧 下溶媒を留去した。 ジェチルエーテルより晶析し表題化合物 255 mgを淡茶色粉末と して得た。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 309.6 (M+H)
保持時間： 2.92分 実施例 3 ,
1— (2—ペンジノレオキシフエエグレ） -4- (3—メ トキシフエ二ノレ） ピぺリジン - 4一力ルポ二トリルの合成
1一 （2—ヒ ドロキシフエニル） -4- (3—メ トキシフエニル） ピぺリジン一 4一カルボ二トリル (155 mg, 0.503 mmol) と炭酸カリウム （209 mg, 1.51 mmol ) の N, N—ジメチルホルムアミド （DMF, 10 ml) 懸濁液にベンジルブロマイド （ 0.078 ml, 0.654 mmol) を室温下加えた後そのまま 4時間攪拌した。 水を加えて反 応を終了させた後、 酢酸ェチルにより抽出し、 有機層を水で 2回洗浄した。 無水硫 酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧下溶媒を留去した。 シリカゲルク 口マトグラフィ一により精製して表題化合物 184 gをアモルファスとして得た。 ^-NMR 6 (DMS0-d6) : 2.09-2.25 (4H, m)， 2.90-2.97 (2H, m), 3.56-3.60 (2H, m )， 3.79 (3H, s),' 5.12 (2H， s)， 6.92-7.13 (7H, m), 7.29-7.49 (6H, m). 実施例 4 1一 [2- (2—メ トキシエト—キシ） フエ-ル] _4一 （3—メ トキシフエ二ル） ピぺリジン一 4一力ルポ二トリル
水素化ナトリウム （31.2 mg， 0.779 mmol) の N， N—ジメチルホルムアミド （D MF, 20 ml) 懸濁液に 1一 （2—ヒドロキシフエ-ル） 一 4— (3—メ トキシフエ ニル） ピぺリジン一 4一カルボ二トリル （200 rag, 0.649 mmol) を室温下加えた後 、 2—プロモェチノレメチノレエーテノレ （0.073 ral， 0.779 mraol) をカロえ、 そのまま 4 時間攪拌した。 飽和塩化アンモニゥム水を加えて反応を終了させた後、 酢酸ェチル により抽出し、 有機層を飽和塩化アンモ-ゥム水で 2回、 飽和重曹水で 1回洗浄した 。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧下溶媒を留去した。 シリ 力ゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物 221 mgを無色油状物として得 た。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 367.3 (M+H)
保持時間： 3.01分 実施例 5
.4— (3—メ トキシフエ-ル） ピペリジン一 4一カルボ二トリルの合成
1—ベンズヒドリル一 4一 （3—メ トキシフエ-ル） ピぺリジン一4—カルボ二 トリル (34.3 rag, 0.090 mraol)、 酢酸 (0.005 ml, 0.090 mmol)と 10%水酸化パラジ ゥム （3.4 mg) のメタノール （20 ml) 懸濁液を水素雰囲気下 3時間攪拌した。 セラ ィトろ過したのち溶媒を留去し、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えたのち酢酸 ェチルにより抽出し、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で 1回洗浄した。 無水硫酸マ グネシゥムにより乾燥、 ろ過した後、 減圧下溶媒を留去した。 分取 TLCを用いて精 製し表題化合物 12.9 mgを油状物として得た。
^- ΜΕδ (DMS0-d6) : 1.86-2.06 (4H, ra), 2.79-2.87 (2H, ra)， 3.07-3.11 (2H， m)
, 3.77 (3H， s)， 6.92-6.96 (1H, m), 7.00-7.08 (2H， m), 7.33-7.39 (1H, m). 実施例 6— 1
1 - (3—ピリジノレ) 一 4一 （3—メ トキシフエ二ル） ピぺリジン一4—カルボ二 トリルの合成 トリス （ジベンジリデンァセ—トン） ジパラジウム （Pd2 (dba) 3 , 14. 0 mg, 10 raol %) と 2， 2， 一ビス （ジフエニルホスフイノ） 一 1， 1 ' ービナフチル （BINAP, 17. 0 mg, 20 mo /o) のテトラヒ ドロフラン （THF， 100 ml) 溶液に 3—ョードピリ ジン （34 mg, 0. 166 mmol)、 4 - ( 3—メ トキシフエ-ル） ピぺリジン一 4一カル ポニトリル （30 mg, 0. 139 匪 ol)、 ナトリゥム tert—ブトキシド（47 mg, 0. 417 m mol) を室温下加えた後、 5時間加熱還流した。 飽和食塩水を加えて反応を終了した 後、 酢酸ェチルにより抽出し、 有機層を飽和食塩水で 2回洗浄した。 無水硫酸マグ ネシゥムにより乾燥、 ろ過したのち減圧留去した。 分取 TLCを用いて精製し、 表題 化合物 28. 0 mgを油状物として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 294. 1 (M+H)
保持時間： 2. 96分 実施例 6— 2
1一 （4一ピリジル） 一4一 （3—メ トキシフエニル） ピペリジン一 4一カルボ二 トリノレの合成
. 実施例 6— 1と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析
ra/z 294. 1 (M+H)
保持時間： 2. 86分 実施例 6— 3
Figure imgf000071_0001
1— [ 3— （ベンジルォキシ） ピリジン一2—ィル] - 4 - ( 3—メ トキシフエ二 ノレ） ピぺリジン一 4一力ルポ二トリル
3— （ベンジルォキシ） 一2—ブロモピリジンの合成
2—プロモー 3—ピリジノール （1.74 g， 10.0 mmol) と炭酸カリウム （4.15 g, 30.0 mmol) の N， N—ジメチルホルムアミド （DMF， 150 ml) 溶液にベンジルブ ロマイド （1.49 ral， 12.5 mmol) を室温下加えて 55 °Cまで昇温したのち 3時間攪拌 した。 水を加えて反応を終了した後、 酢酸ェチルにより抽出し、 有機層を水で 2回 洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧留去し、 シリカ ゲルクロマトグラフィーにより精製した。 表題化合物を 2.61 g油状物として得た xH-NMR0 (DMS0-d6) ： 7.33-7.49 (6H, m), 7.58-7.61 (1H, m), 7.95-7.98 (1H, ra) 得られた 3— （ベンジルォキシ） _2—プロモピリジンを用いて実施例 6—1と 同様にして表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィー 質量分析
m/z 400.3 (M+H)
保持時間： 3.17分 実施例 6— 4
1— [3— （メ トキシ） ピリジン一 2—ィル] -4- (3—メ トキシフエ-ル） ピ ペリジン一 4—カルボ二トリノレ
実施例 6— 1と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 324.1 (M+H)
保持時間： 2.48分 実施例 6— 5
1— [2—メ トキシ一 5—フノレオロフェニノレ] —4— (3—メ トキシフエ二ノレ） ピ ペリジン一 4—カルボ二トリル
実施例 6— 1と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー Z質量分析 m/z 340.9 (M+H)
保持時間： 3.76分 実施例 6— 6
1— [2—ペンジノレオキシ一 5—フノレオロフェェノレ] -4- (3—メ トキシフエ- ノレ） ピペリジン一 4一力ルポ-トリノレ
2_プロモ一 4ーフルォロフエノ一ルを用 、て実施例 6— 3と同様にして表題化 合物を合成した。
應 RS (DMSO- d6) ： 2.10-2.24 (4H, m), 2.89-2.96 (2H， m), 3.06-3.65 (2H， m) , 5.09 (2H， s)， 6.74-7.13 (6H, m), 7.30—7.47 (6H, m). 実施例 7— 1
4- (3—メ トキシフエニル） 一 1_ピリミジン一 2_ィルピペリジン一4—カル ポニトリル
水素化ナトリウム （18.5 mg， 0.555 ramol) のジメチノレスノレホキシド （DMS0, 15 ml) 懸濁液に 4_ (3—メ トキシフエニル） ピペリジン一 4一力ルポ二トリル （20 0 mg, 0.462 mmol) を室温下加えた後、 2—ブロモピリミジン （88.2 mg， 0.555 m mol)を室温下加えそのまま一晩攪拌した。 水を加えて反応を終了させた後、 酢酸ェ チルにより抽出し、 有機層を水で 2回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥 、 ろ過したのち、 減圧下溶媒を留去した。 分取用 TLCにより精製して表題化合物 55. 8 mgを無色油状物として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 295.3 (M+H)
保持時間： 3.42分 実施例 7— 2
1— (1， 3—ベンズォキサゾールー 2—ィル） 一4— (3—メトキシフエ二/レ） ピぺリジン一 4一力ルポ二トリル
実施例 7— 1と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一 / /質量分析 m/z 334.5 (M+H)
保持時間： 3.51分 実施例 7— 3
Figure imgf000074_0001
1— (1, 3 _ベンゾチアゾール一 2—ィル） ー4一 （3—メ トキシフエニル） ピ ペリジン _ 4 _カルボ二トリノレ
実施例 7— 1と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一ノ質量分析
m/z 350.4 (M+H)
保持時間： 3.53分 実施例 8 .
4- (3—メ トキシフエニル） 一 1一 (2, 2, 2—トリフルォロェチル） ピペリ ジン一 4一力ノレボニトリノレ
4一 （3—メ トキシフエニル） ピぺリジン一 4一カルボ二トリノレ （250 mg, 1.16 2 mmol) とトリェチルアミン （0.243 ml, 17.4 mraol) のジクロロメタン （C¾C12， 15 ml) 溶液に 2， 2, 2—トリフルォロェチルトリフルォロメタンスルホネート (322 mg, 1.39 mraol) を氷冷下加えた後室温まで昇温し一 B免攪拌した。 更に 2, 2, 2—トリフスレオ口ェチルトリフノレオロメタンスノレホネート （322 mg, 1.39 mmo 1) を氷冷下加えた後室温まで昇温しー晚攪拌した。 水を加えて反応を終了させた 後、 酢酸ェチルを用いて抽出し、 有機層を水で 2回洗浄した。 無水硫酸マグネシゥ ムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧下溶媒を留去した。 シリカゲルクロマトグラフ ィ一により精製して表題化合物 315 mgを無色油状物として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 299.2 (M+H) 保持時間： 3.67分 - - - 実施例 9
1一べンジルー 4一 (3—メ トキシフエ二ノレ) ピぺリジン一 4—カルボ二トリル 4— (3—メ トキシフエ-ノレ） ピペリジン一 4—力ルポ-トリル （1.00 g， 4.6 2 mmol) と炭酸カリゥム （1.92 g, 13.9 mraol) の N， N—ジメチルホルムアミド (DMF, 20 ml) 溶液にベンジルブ口マイド （0.665 ml, 5.09 mmol) を室温下加え てそのままの温度で一晩攪拌した。 水を加えて反応を終了した後、 酢酸ェチルによ り抽出し、 有機層を水で 2回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過し たのち、 減圧留去し、 シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。 表題化合物 を 1.21 g無色油状物として得た。
LH -醒 δ (DMS0 - d6) : 1.97 - 2.11 (4H, m), 2.27-2.35 (2H, m), 2.91—2.95 (2H, m) , 3.55 (2Η， s)， 3.77 (3Η, s)， 6.90-6.94 (1Η， m)， 7.02-7.04 (1Η, m)， 7.08-7 .11 (1H， m)， 7.24-7.37 (6H, m). 実施例 10—1
1— (3—メ トキシフエ二ノレ） 一 ；一フエエノレシクロへキサンカノレボェトリノレ 水素化ナトリウム （100 mg， 2.62 mmol) のジメチルスルホキシド （DMS0, 50 ml
) 懸濁液に [3—クロロー 1一 （2—クロ口ェチル） プロピル] ベンゼン（400mg, 1.31mraol) と（ 3—メ トキシフエ-ノレ）ァセトニトリル （0.182 ml， 1.28 瞧 ol)のジ メチルスルホキシド （DMS0, 5 ml)溶液を室温下カ卩えそのまま一 B免攪拌した。 飽和 塩ィ匕アンモユウム水溶液を加えて反応を終了させた後、 酢酸ェチルにより抽出し、 有機層を飽和塩ィヒアンモニゥム水溶液で 1回、 飽和重曹水で 1回洗浄した。 無水硫酸 マグネシウムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧下溶媒を留去した。 分取用 TLCによ り精製して表題化合物 305 mgを無色油状物として得た。
NMRS (DMS0_d6) : 1.77—2.20 (8H, m), 2.67-2.76 (1H, m), 3.77 (3H, s), 6.9
2- 6.97 (1H， ra), 7.07— 7.39 (8H， m). 実施例 10—2
1—フエニル一 4— (3—メ トキシフエ二ノレ） ピぺリジン一 4一カルボ二トリノレの 合成 ― -——
参考例 1 1の化合物を用い、 実施例 1 0— 1と同様にして表題化合物を合成した
^-NMR δ (DMS0-d6) : 2.21—2.25 (4H, m)， 3.19-3.28 (2H, m)， 3.72—3.88 (2H， m ), 3.84 (3H， s), 6.86-6.94 (2H, m)， 6.98-7.02 (2H, m), 7.09-7.13 (2H, m), 7.26-7.37 (3H, m). ' 実施例 1 0— 3
1— (2—メ トキシ,フエニル） -4- (3—メ トキシフエニル） ピぺリジン一 4— 力ルポ二トリルの合成
参考例 4の化合物を用い、 実施例 1 0— 1と同様にして表題ィ匕合物を合成した。 ^- MR δ (DMS0-d6)： 2.16-2.20 (4H, m), 2.85-2.93 (2H， m)， 3.49-3.53 (2H, ra )， 3.79 (6H， ra), 6.87-7.02 (5H, ra), 7.08-7.17 (2H, m), 7.35-7.40 (1H， m). 実施例 1 0 _ 4
1— (2—メ トキシフエ-ノレ） 一 4— (3—メ トキシフエ-ノレ） ァゼパン一 4—力 ルポ二トリル ,
参考例 1 0の化合物を用い、 実施例 1 0— 1と同様にして表題化合物を合成した XH-NMR δ (DMS0-d6) : 2.15—2.60 (6H, m), 3.21—3.62 (4H， m)， 3.83 (6H， s)， 6. 83—7.03 (5H， ra), 7.09—7.16 (2H, m), 7.28-7.34. , 実施例 1 0— 5
1 - (2—メ トキシフエニル） -4- (1—ナフチノレ） ピぺリジン一 4—カルボュ トリルの合成
参考例 4の化合物を用い、 実施例 1 0— 1と同様に合成を行った。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 343.2 (M+H) ·
保持時間： 3.32分 実施例 10— 6 - - "
1— (2—メ トキシフエ二ル） 一4一 （3—フエノキシフエ-ル） ピぺリジン一 4 一力ルポ二トリルの合成
参考例 4の化合物を用い、 実施例 10— 1と同様に合成を行った。
高速液体ク口マトグラフィ一 /質量分析
ra/z 385.5 (M+H) '
保持時間： 3.65分 実施例 10— 7
4一 (3 _ブロモフエニル) — 1一 (2—メ トキシフエ-ル） ピペリジン一 4一力 ノレポニトリノレの合成
参考例 4の化合物を用い、 実施例 10— 1と同様に合成を行った。
高速液体ク口マトダラフィ一/質量分析
m/z 371.2 (M+H)
保持時間： 3.42分 実施例 10—8
1 - (2—メトキシフエニル） 一4— (3—メチノレフエ二ノレ） ピぺリジン一 4一力 ルポ二トリルの合成
参考例 4の化合物を用い、 実施例 10— 1と同様に合成を行った。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 307.3 (M+H)
保持時間： 3.21 分 実施例 10— 9
4ービフエ二ルー 3—イノレー 1 _ (2—メ トキシフエ二ノレ） ピぺリジンー4一力ノレ ポ-トリルの合成
4一 （3—ブロモフエ-ル） 一1— (2—メ トキシフエニル） ピぺリジン一 4— カノレポ二トリル (28 mg, 0.075 mraol) 、 フエニルボロン酸 （11 mg， 0.09 mmol) 、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム （231 mg， 25mol ) および炭酸セ シゥム （74.0 rag,. 25mol -) の- 1, 4一ジォキサン (DMF， 1.5 ml) 懸濁液を 10時 間加熱還流した。 水を加えて反応を終了させた後、 酢酸ェチルにより抽出し、 有機 層を水で 2回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧下 溶媒を留去した。 シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物 114 rag を黄色油状物として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 369.2 (M+H)
保持時間： 3.61 分 実施例 1 1一 1
メチル 1— (2—メ トキシフエ-ル） 一 4一 （3—メ トキシフエニル） ピペリジ ンー 4一力ノレポキシレート
1— (2 _ベンジルォキシフエニル） 一4一 （3—メ トキシフエ-ル） ピペリジ ンー 4一力ルポ二トリル （1.00g, 3.24 mraol) の 48%臭化水素水溶液 （20 ml) 懸濁 液を 12時間加熱還流した後、 減圧下溶媒を留去し析出した固形物を酢酸ェチルで洗 浄した。 得られた反応混合物を N， N—ジメチルホルムアミド （DMF， 20 ml) に 溶解し、 ョードメタン （0.666 ml, ,10.7 mmol) と炭酸カリゥム （5.38 g, 38.9 mm ol)を室温下カ卩えた。 55 °Cまで昇温したのち 4時間攪拌した。 水を加えて反応を終 了した後、 酢酸ェチルにより抽出し、 有機層を水で 2回洗浄した。 無水硫酸マグネ シゥムにより乾燥、 ろ過したのち、 溶媒を減圧留去し、 シリカゲルクロマトグラフ ィ一により精製した。 表題化合物を 990 mg無色油状物として得た。
iH-NMRS (DMS0- d6) : 1.96—2.02 (2H， m), 2.62-2.69 (6H, ra), 3.60 (3H, s)， 3.7 5 (3H, s)， 3.76 (3H， s), 6.84—6.98 (7H, m), 7.26—7.31 (1H， m). 実施例 1 1一 2 '
メチル 4一 （3—メ トキシフエニル） ー1一 （3—メ トキシピリジン一 2—ィル ) ピペリジン一 4—カルポキシレート '
実施例 1 1— 1と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一 質量分析
m/z 357.2 (M+H) 保持時間： 2. 76分 実施例 1 1一 3
メチル 4 _ ( 3—メ トキシフエ-ル） 一 1一ピリミジン一 2—ィルピペリジン一 4一カルボキシレート
4— ( 3—メトキシフエ二ノレ） 一 1—ピリミジン一 2—ィルピペリジン一 4—力 ルポ二トリル （70 mg, 0. 238 mraol) を 12N塩酸水溶液 （5 ml) に加え、 この懸濁 液を 12時間加熱還流した後、 減圧下溶媒を留去し、 析出.した固形物を酢酸ェチルで 洗浄した。 得られた反応混合物を N， N—ジメチルホルムアミド （DMF, 10 ml) に溶解し、 ョードメタン （0. 0593 ral， 0. 952 mmol) と炭酸カリウム （263 tng， 1. 90 mraol)を室温下加えた。 35 °Cまで昇温したのち 4時間攪拌した。 水を加えて反応 を終了した後、 酢酸ェチルにより抽出し、 有機層を水で 2回洗浄した。 無水硫酸マ グネシゥムにより乾燥、 ろ過したのち、 溶媒を減圧留去し、 分取用 TLCにより精製 した。 表題化合物を 30. 4 mg無色油状物として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
ra/z 328. 3 (M+H)
保持時間： 3. 24分 実施例 1 2
Figure imgf000079_0001
L 1 - ,( 2—メ トキシフエニル） 一4一 （3—メ トキシフエニル） ピペリジン一 4 —ィノレ] メタノーノレ
水素化リチウムアルミニウム （51. 4 mg, 1. 35 raol) のテトラヒドロフラン （THF , 30 ml) 懸濁液に室温下メチル 1一 （2—メトキシフエニル） _ 4 _ ( 3—メ トキシフエニル） ピぺリジン一 4一力ルポキシレート （500 mg, 1. 35 mol) のテト ラヒドロフラン （THF， 10 ml) 溶液を氷冷下ゆつくり加えた後、 室温まで昇温し一 晚攪抨した。 氷冷下 14.5N-ァ-ンモエア水 （0.200 ml) を加えて反応を終了させた後 、 析出する塩をセライトで濾別した。 減圧下溶媒を留去し、 シリカゲルクロマトグ ラフィ一により精製した。 表題化合物を 388 mg無色油状物として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 328.3 (M+H)
保持時間： 2.38分 実施例 13 ,
[1— (2—メ トキシフエエル） 一 4_ (3—メ トキシフエ-ル） ピぺリジン一 4 —ィノレ] メチル 4ーメチノレベンゼンスノレホネート
[1— (2—メ トキシフエ二ル） 一4— (3—メ トキシフエニル） ピぺリジン一 4_ィル] メタノール （88.0 mg， 0.269 mmol) のピリジン溶液 （10 ml) にパラ トルエンスルホニルクロライド （56.4 mg, 0.296 mmol) を室温下加えて 50°Cまで 昇温し 4時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去した後、 酢酸ェチルにより抽出し、 有機 層を飽和塩化アンモニゥム水溶液で 2回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾 燥、 ろ過したのち、 溶媒を減圧留去した。 分取用 TLCにより精製し、 表題化合物を 33.3 mg無色油状物として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 482.4 (M+H) ,
保持時間： 3.11分 実施例 14
[1— (2—メ トキシフエニル） 一4一 （3—メ トキシフエニル） ピぺリジン一 4 —ィル] ァセトニトリル
[1 - (2—メ トキシフエ二ノレ） 一 4—· (3—メ トキシフエニル） ピぺリジン一
4一ィル] メチル 4—メチノレベンゼンスルホネート （33.3 mg, 0.0690 mmol) と シアン化カリウム （9.00 mg， 0.138 mmol) のジメチノレスノレホキシド （DMS0, 10 ml ) 懸濁液を 80°Cまで昇温し 4時間攪拌した。 水を加えて反応を終了させた後、 酢酸 ェチルにより抽出し、 有機層を水で 2回洗浄した。 無水硫酸マグネシゥムにより乾 燥、 ろ過したのち、 減圧下溶媒を留去した。 分取用 TLCにより精製して表題化合物 2 0. 1 mgを無色油状物として得た。
高速液体クロマトグラフィ一/質量分析
m/z 337. 6 (M+H)
保持時間： 3. 07分 実施例 1 5
1— ( 2—メ トキシフエニル） 一4一 （3—メ トキシフエニル） ピぺリジン一 4一 力ノレボン酸
メチル 1— ( 2—メ トキシフエ二ル) _ 4 _ ( 3—メ トキシフエニル） ピペリ ジン一 4一力ノレポキシレート （1. 00 g, 4. 62 mmol) のエタノーノレ (5 ml) 溶液に 2 N 水酸化リチウム水溶液 （0. 071 ml, 0. 142 mmol) を室温下加えて 4時間加熱還 流した。 更に、 2 N 水酸化リチウム水溶液 （0. 149 ml, 0. 284 mmol) を室温下カロ えて 4時間加熱還流した。 溶媒を留去した後、 1， 4—ジォキサン （1, 4- dioxane, 3 ml) 一水 （2 ml) に反応混合物を懸濁させ更に 5時間加熱還流した。 飽和塩化ァ ンモェゥム水溶液を加えて反応を終了した後、 酢酸ェチルにより抽出し、 有機層を 飽和塩化ァンモユウム水溶液で 2回洗浄した。 無水硫酸マグネシゥムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧留去した。 酢酵ェチルーへキサン混合液より晶祈し、 表題化合 物を 35. 2 rag 白色結晶として得た。
高速液体クロマトグラフィー/質量分析
ra/z 342. 3 (M+H)
保持時間： 2. 37分 実施例 1 6
1 - ( 2—メ トキシフエ二ル） 一 4一 （3—メ トキシフエ-ル） ピぺリジン一 4— カルボキサミ ド
1— ( 2—メ トキシフエニル） 一4— ( 3—メ トキシフエニル） ピぺリジン一 4 —カルボン酸 （150 mg, 0. 439 mmol)のジクロロメタン （CH2 C12， 10 ml) 溶液に ォキサリルクロライド （0. 0867 ml, 0. 967 mmol) を室温下加えた後、 N， N—ジ メチルホルムアミド （DMF， 1滴） を加えそのままの温度で 4時間攪拌した。 氷冷下 14. 5N アンモニア水 （5. 00 ml) を加えて反応を終了させた後、 室温まで昇温し 1時 間攪抻した。 水を加えた後、齚酸ェチルにより抽出し、 有機層を水で 2回洗浄した 。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧下溶媒を留去した。 ジェ チルエーテルより晶析し、 表題化合物を 96.8 mg 白色結晶として得た。
^- MRa (DMS0-d6) : 1.88-1.95 (2H， m)， 2.50-2.56 (2H, m), 2.71-2.78 (2H， m) , 3.17-3.21 (2H, m), 3.74 (3H， s)， 3.76 (3H， s)， 6.78—7.00 (8H， ra), 7.17 ( 1H， brd), 7.25 (1H, t, J = 8.04). 実施例 17
1— (2—メ トキシフエ-ル） 一4— [3 - (トリフルォロメ トキシ） フエニル ] ピぺリジン一 4—カルボ二トリル
4- [3- (トリフルォロメ トキシ） フエニル] ピぺリジン一 4—カルボュトリル の合成
1— (ジフエニルメチル） 一4— [3 - (トリフルォロメ トキシ） フエエル] ピ ペリジン一 4 _カルボ二トリル (24 2mg， 0.554 mmol)のエタノール（7 ml)溶液に 、 10%パラジウム一炭素（48 mg)、 ギ酸アンモニゥム（242 mg)を加え加熱還流下 2時 間半撹拌した。 反応液を濾過した後、 濾液を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーにより精製し、 表題化合物 94mgを無色油状物として得 た。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 271 (M+H)
保持時間： 2.80分 （1%- 99%)
1 - (2—メ トキシフエニル） 一4— [3— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] ピぺリジン一 4一力ルポ二トリル
実施例 6— 1と同様にして表題化合物を合成した。
-腿 R δ (CDC13) 2.19-2.24 (2H， m), 2.31-2.39 (2H， m), 3.09-3.15 (2H, m), 3. 60-3.63 (2H， m), 3.89 (3H，s)， 6.89-6.91 (1H， m), 6.94-6.98 (1H, ra), 7.04-7 .08 (2H， m), 7.21—7.24 (1H, ra), 7.41—7.55 (3H， m). 実施例 18
1— (2—メ トキシフエ二ル） 一4— (3—ニトロフエニル） ピぺリジン一4— 力ルポ二トリルの合成 - - -
4—ヒ ドロキシ _ 2 _ ( 2—ヒ ドロキシェチル） 一 2— （3—ニトロフエニル） プ タン二トリル
水素化ナトリゥム（617 mg, 14. 16 mmol)のジメチルホルムアミド（16 ral)懸濁液 に、 3—二トロフエ二ルァセトニトリル（1. 15 g, 7. 09 mmol) N 2 - ( 2—ブロモ エトキシ） テトラヒ ドロー 2 H—ピラン（3. 24 g， 15. 5mraol)のジメチルホルムアミ ド (5 ml)溶液を 10°C以下で加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応液を飽和塩化アンモ ユア水に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥し濾過した。 濾液を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーにより精製した。 得られた油状物にメタノール（15 ral)を 加えた後、 P -トノレエンスルホン酸一水和物（90. 7 mg)を加え室温で 3時間半撹拌し た。 反応液に水を加え減圧濃縮した後、 飽和塩化アンモェゥム水溶液を加え、 酢酸 ェチルで抽出した。 全有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥し濾過した。 濾液を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一により精製し、 表題化合物 740mgを黄色固体として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析 .
m/z 251 (M+H) .
保持時間： 2. 09分
1 - ( 2—メ トキシフエニル） - 4 - ( 3—ニトロフエニル） ピぺリジン一 4一力 /レポ二トリノレの合成
実施例 1一 1と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 338 (M+H)
保持時間： 3. 26分 実施例 1 9
4一 （3—ァミノフエニル） 一1— ( 2—メ トキシフエニル） ピぺリジン一 4一 力ルポ二トリルの合成
1— ( 2—メ トキシフエエル） 一4— ( 3—ニトロフエニル） ピぺリジン一 4— カルボ二トリル（400 mg, 1. 185 mmol)のメタノール（4 ral)—テトラヒ ドロフラン（4 ml)混合溶液に、 10%パラジゥ -ムー炭素 (40 rag)を加え、 水素雰囲気下、 3時間撹拌 した。 反応液を濾過した後、 濾液を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー、 次いで晶析により精製し、 表題化合物 277mgを白色固体とし て得た。
高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析
m/z 308 (M+H)
保持時間： 2.19分 . 実施例 20
Figure imgf000084_0001
1— (2—メ トキシフエ二ル） 一4一 [3— (メチルァミノ） フエニル] ピペリ ジン一 4 _カノレボニトリノレ及び 4一 [3— (ジメチノレアミノ） フエ二/レ] - 1 - ( 2—メ トキシフエニル） ピぺリジン一 4—カルボ二トリルの合成
(4- (3—ァミノフエ二ノレ） 一1— (2—メ トキシフエニル） ピぺリジン一 4 —カルボ二トリル （50 mg, 0.162 mmol)の 1, 2—ジクロロェタン （1.5 ml) 溶液 に、 ホルマリン（30.5 mg、 0.356 mraol)、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（1 03 mg, 0.486 mmol)を加え室温で 17時間半撹拌した。 反応液を飽和重曹水に注ぎ、 酢酸ェチルを加えて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し濾過した。 濾液を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一により精製し、 1一 （2—メ ト^シフエニル） ー4一 [3- (メ チルァミノ） フエニル] ピぺリジン一 4一カルボ二トリル 18 mg及び 4— [3— (ジメチルァミノ） フエニル] — 1— (2—メ トキシフエニル） ピぺリジン一 4— カルボ二トリル 23 mgをそれぞれ白色結晶として得た。
1 - (2—メ トキシフエ-ル） 一4— [3— （メチノレアミノ） フエニル] ピベリジ ン一 4一カルボ二トリル
高速液体ク口マトグラフィ一 質量分析 m/z 322 (M+H) -- - - - 保持時間： 2. 38分
4 - [ 3— （ジメチルァミノ） フエニル] - 1 - ( 2—メ トキシフ
ジン一 4—カノレポ二トリノレ）
高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析
ra/z 336 (M+H)
保持時間： 2. 51分 実施例 2 1 - 1
4一 （3—クロ口フエ二ノレ） 一 1一 （2—メ トキシフエ二ノレ） ピペリジン一 4一 カルボ二トリルの合成
水素化ナトリゥム（126 mg, 2. 88 raraol)のジメチルホルムァミ ド（8 ml)懸濁液に、 3—クロ口ペンジノレシアニド（200 mg, 1. 31 mmol) , N，N， 一ビス （.2—クロロェ チル） 一 2—メ トキシァ-リン （326 mg, 1. 32瞧 ol)のジメチルホルムアミ ド（4 ml )溶液を 10°C以下で加え、 室温で 57時間撹拌した。 反応液を氷水に注ぎ酢酸ェチル で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾 過した。 濾液を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー により精製し、 表題化合物 41mgを黄色固体として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一 質量分析
ra/z 327 (M+H)
保持時間： 3. 38分 実施例 2 1— 2
4— ( 3， 5—ジメ トキシフエニル） 一 1— ( 2—メ トキシフエニル） ピぺリジン —4—力ルポ二トリルの合成
実施例 2 1— 1と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一 質量分析
m/z 353 (M+H)
保持時間： 3. 24分 実施例 2 1— 3 '- - - -
1一 （2—メトキシフエ二ノレ） 一4— ( 3—チェ二ノレ） ピぺリジン一 4—カノレポ二 トリルの合成
実施例.2 1— 1と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析
m/z 299 (M+H)
保持時間： 2. 96分 実施例 2 1— 4
1— ( 2—メ トキシフエ-ル） 一4— ( 2—チェニル） ピペリジン一 4一カルボ二 トリルの合成
実施例 2 1— 1と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析
ra/z 299 (M+H)
保持時間： 3. 24分 実施例 2 2
4— ( 3—ヒ ドロキシフエニル） 一1— ( 2—メ トキシフエ-ル） ピペリジン一 4 —カルボ二トリルの合成
4 - [ 3— (ベンジルォキシ） フエニル] 一 1一 （2—メ トキシフエ二ル） ピぺ リジン一 4一力ルポ二トリノレ （280 mg, 0. 702 ramol)のメタノール （4ml) —テトラ ヒドロフラン (0. 8 ml)混合溶液に、 パラジウム一炭素（28 mg)を加え、 水素雰囲気 下、 40°Cで 8時間半撹拌した。 反応液を濾過した後、 濾液を減圧濃縮し、 得られた 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーにより精製し、 表題化合物 192mgを白 色固体として得た。
高速液体クロマトグラフィ一/質量分析 .
m/z 309 (M+H)
保持時間： 2. 71分' 実施例 2 3— 1 4— ( 3—エトキシフエ ノレ) -一 1一 （2—メ トキシフエ-ル） ピぺリジン一 4— カルボ二トリルの合成
4一 （3—ヒ ドロキシフエニル） 一 1— ( 2—メ トキシフエエル） ピぺリジン一 4—カルボ二トリノレ (35 mg, 0. 113 mmol)のジメチノレホノレムアミ ド（1 ml)溶:液に、 ョードエタン（0. 009 ml, 0. 113 mmol) , 炭酸カリゥム（47 mg, 0. 340 mmol)を力!]え 50 度で 4時間半撹拌した。 途中、 ョードエタン（0. 003 ml, 0. 037 瞧 ol)、 炭酸力リウ ム（15 rag, 0. 108 mmol)を加えた。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した後、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した後、 減圧 下溶媒を留去した。 薄層クロマトグラフィーにより精製し、 晶析を行うことで表題 化合物 18mgを白色固体として得た。
高速液体クロマトグラフィー 質量分析
m/z 337 (M+H)
保持時間： 3. 34分 実施例 2 3 _ 2
4— ( 3—イソプロポキシフエニル） 一 1— ( 2—メ トキシフエエル） ピぺリジン — 4一力ノレボェトリルの合成
実施例 2 3— 1と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一 質量分析
m/z 351 (M+H)
保持時間： 3. 49分 実施例 2 4
4— ( 3—フルオロフェニル） 一 1一ピリ ミジン一 2—ィルピペリジン一 4一カル ポニトリルの合成
1— (ジフエ-ルメチル） 一 4— ( 3—フルオロフェニル） ピぺリジン一4—カル ボニトリル
実施例 1— 1と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一ノ質量分析
m/z 371 (M+H) 保持時間： 3. 13分 - - - -
4一 （3—フノレオロフェニル） ピぺリジンー4一力/レポ二トリノレ
実施例 1 7と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析
m/z 205 (M+H) .
保持時間： 2. 46分（1-99)
4 - ( 3—フノレオロフェニル） 一 1—ピリ ミジン一 2—イノレビペリジン一 4—力ノレ ボニトリル
実施例 6— 1と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析
m/z 283 (M+H)
保持時間： 3. 44分 実施例 2 5
1— ( 5—ブロモピリ ミジン一 2—ィル） 一 4一 （3—メ トキシフエエル） ピペリ ジン一 4—カノレポ- トリノレの合成
4一 ( 3—メ トキシフエエル) 一 1—ピリ ミジン一 2—ィ zレビペリジン一 4一力 ルポ二トリル （80 mg, 0. 271 mraol)のテトラヒ ドロフラン （1. 5 ml) 溶液に N -プロ モスクシンィミド（48 mg, 0. 271 ramol)を 0度で加え室温で 6時間撹拌した。 途中 N-プロモスクシンイミ ド（5 rag, 0. 028 mmol)を追加した。 反応液を飽和重曹水に 注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗净した後、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し濾過した。 濾液を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一により精製し、 表題化合物 91 mgを白色固体として得た。
高速液体クロマトグラフィーノ質量分析
m/z 372. 9 (M+H)
保持時間： 4. 24分 実施例 2 6— 1
1—ベンゾィル一4— ( 3—メ トキシフエニル） ピぺリジン一 4—カルボ二トリル の合成 4一 （3—メ トキシフエ二-ノレ） ピぺリジン一 4—カノレポ-トリノレ (100 mg, 0. 46 ' mmol)のジクロロメタン（2 ml)溶液にトリェチルァミン（0. 064 ml, 0. 46 mmol)、 ベンゾイルク口ライド（0. 053 ml, 0. 46 瞧 ol)を 0°Cで加え室温で 2時間'半撹拌した 。 反応液を飽和重曹水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。 濾液を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し表題化合物 133 mgを白色固体として得 た。 '
高速液体ク口マトグラフィ一 質量分析
m/z 321 (M+H) ·
保持時間： 3. 36分 実施例 2 6— 2
1ーァセチル一4— ( 3—メ トキシフエニル） ピぺリジン一 4—カルボエトリルの 合成
実施例 2 6— 1と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィー 質量分析
m/z 259 (M+H)
保持時間： 2. 82分 実施例 2 7
4 - ( 3—メ トキシフエ二ノレ） 一1— [ ( 4—メチルフエ二ノレ) スノレホニノレ] ピぺ リジン一 4一カノレポ二トリノレの合成
4 - ( 3—メ トキシフエニル） ピぺリジン一 4一カルボ二トリル（100 mg， 0. 46 mmol)のジクロロメタン（2 ml)溶液にトリェチルァミン（0. 064 ml, 0. 46 mmol)、 p - トルエンスルホニルクロライド（88. 0 mg， 0. 46 mmol)を 0°Cで加え室温で 16時間半 撹拌した。 反応液を飽和重曹水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 飽和食塩水で洗浄 した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。 濾液を減圧濃縮し、 得られた残渣 をシリカゲルカラ Λクロマトグラフィーにより精製し、 表題化合物を 151 mgを灰色 固体として得た。
高速液体ク口マトグラフィーノ質量分析 m/z 371 (M+H)
保持時間： 2. 82 実施例 2 8
1ーシクロへキシル一4一 （3—メ トキシフエニル） ピペリジン一 4一カルボニト リルの合成
4 - ( 3—メ トキシフエニル） ピぺリジン一 4一カルボ二トリル (80 mg, 0. 37 m mol)のジクロロェタン （2 ml) 、溶液にシクロへキサノン（0. 057 ml, 0. 55 mmol) トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（156 mg, 0. 738 mmol)を加え室温で 15時間 撹拌した。 反応液を飽和重曹水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した後、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し濾過した。 濾液を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一により精製し表題化合物 102 mgを白色固体として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 299 (M+H)
保持時間： 2. 76分 実施例 2 9
ェチル { [ 1— ( 2—メ トキシフエ-ル） 一4一 （3—メ トキシフエニル） ピぺ リジン一 4一ィル] メチル } 力ルバメートの合成
{ [ 1一 （2—メ トキシフエ二ル） 一 4— ( 3—メ トキシフエニル） ピぺリジン
_ 4 _ィル] メチル } ァミン （100 mg, 0. 306 mmol)の塩化メチレン（2 ml)溶液に トリェチルァミン（0. 042 ml, 0. 306 mmol)、 ェチルク口口ホルメ一ト（0. 03ml, 0. 3 06 mmol)を 0°Cで加え室温で 16時間半撹拌した。 反応液を飽和重曹水に注ぎ、 酢酸 ェチルで抽出した。 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過し た。 濾液を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ り精製し、 表題化合物 82 mgを無色油状物として得た。
高速液体ク口マトグラフィーノ質量分析
m/z 399 (M+H)
保持時間： 2. 42分 実施例 30— 1 - - - -
N— { [1— (2—メ トキシフエエル） 一 4一 （3—メ トキシフエニル） ピベリジ ンー 4—ィル] メチル } ベンズアミドの合成
{ [1— (2—メ トキシフエニル） 一 4一 （3—メ トキシフエニル） ピぺリジン —4—ィル] メチル } ァミン（lOO mg, 0.306 tnmol)のジクロロメタン（2 ml)溶液に トリエチノレアミン（0.042 ml, 0.306 mmol)、 ベンゾイスレクロライ ド（0.355 ml, 0.3 06 mmol)を 0°Cで加え室温で 3時間半撹拌した。 反応液を飽和重曹水に注ぎ、 酢酸ェ チルで抽出した。 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した 。 濾液を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーにより 精製し、 表題化合物 119 mgを白色固体として得た。
高速液体ク口マトグラフィー 質量分析
m/z 431 (M+H)
保持時間： 2.57分 実施例 30— 2
• N- { [1— (2—メ トキシフエニル） 一4— (3—メ トキシフエ-ル） ピペリジ ン一4—ィル] メチル } プロパンアミ ドの合成
実施例 30— 1と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 383 (M+H)
保持時間： 2.34分 実施例 31
N—べンジノレ一 1一 [1— (2—メ トキシフエ二ル） 一4— (3—メ トキシフエ二 ル） ピぺリジン一 4—ィノレ] メタンァミンの合成
{ [1— (2—メ トキシフエニル） 一 4一 （3—メ トキシフエニル） ピぺリジン 一 4—ィル] メチル } ァミン （100 mg, 0.306 隨 ol)のジクロロェタン（2 ml)溶液 に、 ベンズアルデヒド（0.031 ml, 0.306 mol)、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナト リウム（97 mg, 0.459mmol)、 酢酸（0.017 ml, 0.306 mmol)を加え室温で 16時間撹拌 した。 反応液を飽和重曹水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 飽和食塩水で洗浄した 後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。 濾液を減圧濃縮し、 得られた残渣をシ ' リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、 表題化合物 84 ragを 色固体と して得た。
高速液体ク口マトグラフィ一 z質量分析
ra/z 417 (M+H)
保持時間： 2. 30分 実施例 3 2— 1
1— ( 2—メ トキシフエニル） 一4— ( 3—メ トキシフエニル） 一 4一 [ (メチル チォ） メチル] ピぺリジンの合成
[ 1 - ( 2—メ トキシフエニル） 一4— ( 3—メ トキシフエニル） ピぺリジン一 4
—イノレ] メチノレメタンスノレホネート
[ 1— ( 2—メ トキシフエニル） 一4— ( 3—メ トキシフエニル） ピぺリジン一
4ーィノレ] メタノーノレ (300 mg, 0. 916 mmol)のジクロロメタン溶液に、 0°Cでトリ ェチルァミン（0. 151 ml, 1. 09 mol)、 メタンスルホニルクロライド（0. 085 ml, 1. 0
9 mmol)を加え室温で 2時間半撹拌した。 反応液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルを加え て抽出した。 有機層を飽和食塩水 洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾 過した。 濾液を減圧濃縮し、 表題化合物 326 m gを黄色油状物として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一 質量分析
m/z 406 (M+H)
保持時間： 2. 44分
1— ( 2—メ トキシフエニル） 一4一 （3—メ トキシフエニル） 一4— [ (メチル チォ） メチル] ピぺリジン
[ 1 - ( 2—メ トキシフエニル） 一4— ( 3—メ トキシフエニル） ピぺリジン一 4—ィル] メチルメタンスルホネートの合成 （50 mg， 0. 123 mmol)のジメチルホ ルムアミド（1 ml)溶液に、 ナトリゥムチオメ トキシド（9 mg, 0. 123 mmol)を加え室 温で 7時間半撹拌した。 途中、 ナトリウムチオメ トキシドを適当量加えた。 反応液 を飽和塩化アンモニア水に注ぎ、 酢酸ェチルを加えて抽出した。 有機層を飽和食塩 水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。 濾液を減圧濃縮し、 得 られた残渣をシリ力ゲノレ力ラムクロマトグラフィーにより精製し、 表題化合物 10mg を無色油状物として得た。—
高速液体ク口マトグラフィ一 z質量分析
m/z 358 (M+H)
保持時間： 3.24分 実施例 32— 2
1— (2—メトキシフエ二ノレ） 一 4— (3—メ トキシフエニル） -4- [ (フエ二 ルチオ） メチル] ピぺリジンの合成
実施例 32— 1と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー Z質量分析
m/z 420 (M+H)
保持時間： 3.72分 実施例 33
4 - (メ トキシメチル） 一 1一 (2—メ トキシフエニル) -4- (3—メ トキシフ ェニル） ピぺリジンの合成
[1— (2—メ トキシフエ二ノレ） .ー4一 （3—メ トキシフエ二ル） ピぺリジン一 4—ィル] メタノール （50 mg, 0.152 mraol) のテトラヒドロフラン （1 ml) 溶液 に、 水素化ナトリウム （7 mg， 0.152 mmol) を加え室温で 15分撹拌した後、 ヨウ化 メチル（0.009 ml, 0.152 ramol)を加え室温で 21時間撹拌した。 途中ョゥ化メチル (0.009 ml, 0.152 mmol)を加えた。 反応液を飽和塩化アンモニア水に注ぎ、 酢酸ェ チルを加えて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウム で乾燥し濾過した。 濾液を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一により精製し、 表題化合物 10m gを無色油状物として得た。
高速液体クロマトグラフィー 質量分析
m/z 342 (M+H)
保持時間： 2.53分 実施例 34
- (2—メ トキシフエニル） 一 4_ (3—メ トキシフエニル） 一4— (フエノキ シメチル） ピぺリジンの合成- - フエノール （13 mg, 0. 135 mmol) のジメチルホルムアミ ド（1 ml)溶液に水素化 ナトリウム （6 mg， 0. 135 mmol) を 0度で加え室温で 1 5分撹拌した。 次いで [ 1 一 （2—メ トキシフエ二ル） ー4一 （3—メ トキシフエ-ル） ピぺリジン一 4ーィ ノレ] メチルメタンスルホネート (50 mg, 0. 126 mmol) のジメチルホルムアミ ド（0. 5 ml)溶液を 0度で加え室温で 2 5時間撹拌した。 途中、 フエノール （13 mg, 0. 13 5 mmol) 、 水素化ナトリゥム （6 mg, 0. 135 mmol) のジメチルホルムアミ ド（0. 5 m 1)溶液を加えた。 反応液を飽和塩化アンモニア水に注ぎ、 酢酸ェチルを加えて抽出 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥し濾過した 。 濾液を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーにより 精製し、 表題化合物 9. 3mgを無色油状物として得た。
高速液体ク口マトグラフィーノ質量分析
m/z 404 (M+H)
保持時間： 3. 51分 ' 実施例 3 5— 1
1 - ( 2—メ トキシフエニル） 一4— ( 3—メ トキシフエニル） 一4—ビエルピぺ リジンの合成
メチルトリフエニルホスホニゥムブロマイド（219 rag, 0614 mmol)のテトラヒ ド 口フラン（3 ml)溶液に、 0度でナトリウム ビス （トリメチルシリル） アミ ドの 1 M テトラヒドロフラン溶液 (0. 614 ml, 0. 614 mraol)を加え室温で 1時間撹拌した。 続 いて反応液を氷冷した後、 1一 （2—メトキシフエニル） - 4 - ( 3—メ トキシフ エニスレ） ピぺリジン一 4一力ノレボアルデヒド （lOOmg, 0. 307 mtnol)のテトラヒドロ フラン（1 ml)溶液を加え、 室温で 17時間撹拌した。 反応液を飽和塩化アンモニア水' に注ぎ、 酢酸ェチルを加えて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥し濾過した。 濾液を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィーにより精製し、 表題化合物 65m g 'を無色油状物として得 た。
高速液体ク口マトグラフィ一 z質量分析
m/z 324 (M+H) 保持時間： 2. 67分 一 - - 実施例 3 5— 2
1一 （2—メ トキシフエ二ノレ） 一 4— ( 3—メ トキシフエ二ノレ）■—4一 （2—フエ 二ルビニル） ピぺリジンの合成
実施例 3 5 _ 1と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析
m/z 400 (M+H)
保持時間： 3. 09分 実施例 3 5— 3
4— ( 2—クロロビニノレ） 一 1— ( 2—メ トキシフエ二ノレ） - 4 - ( 3—メ トキシ フエ-^/レ） ピぺリジンの合成
実施例 3 5— 1と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析
m/z 358 (M+H)
保持時間： 2. 82分 実施例 3 6
[ 1— ( 2—メ トキシフエニル） 一4一 （3—メ トキシフエニル） ピぺリジン一 4 —ィル] (フエニル） メタノンの合成
1— ( 2—メ トキシフエニル） 一4— ( 3—メ トキシフエニル） ピぺリジン一 4 一力ルボン酸のジクロロメタン（20 ml)溶液に、 ジメチルホルムアミ ド（1滴）、 ォ キサリルクロライド（0. 523 ml, 5. 84瞻 ol)を 0度で加え室温で 4時間撹拌した。 途中、 ジメチルホルムアミド（0. 02 ml)、 ォキサリルクロライド（0. 13 ml, 1. 45 mm ol)を追加した。 反応液を濃縮し、 トルエンを用いて共沸した。 得られた残渣 （100 mg, 0. 252 mmol)のテトラヒドロフラン ral)溶液に、 - 78度で 0. 94Mのフエ-ノレリ チウムシクロへキサン一ジェチルエーテル溶液（0. 6 ml, 0. 564 mmol)を加え、 -78 度で 1時間撹拌した後徐々に昇温し、 室温で 26時間撹拌した。 反応液を飽和塩化ァ ンモニァ水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥じ濾過した。 濾液を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカ ゲル力ラムクロマトグラフィ一及び晶析により精製し、 .表題化合物 27m gを無色油 状物として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析
m/z 402 (M+H) '
保持時間： 2. 99分 実施例 3 7
1 - ( 2—メ トキシフエ二ル） 一 4一 （3—メ トキシフエ-ル） 一4一 { [ ( 4— メチルフエ二/レ） スルホ二ノレ] メチル } ピぺリジンの合成
[ 1— ( 2—メ トキシフエニル） 一4— ( 3—メ トキシフエニル） ピぺリジン一 4—ィノレ] メチノレメタンスノレホネート （103 mg, 0. 253 mraol) のジメチノレホノレム アミ ド（2 ml)溶液に、 4一トルエンスルフィン酸ナトリゥム（58. 6 mg, 0. 328 ramol )を加え室温で 2時間、 60度で 7時間半撹拌した。 途中 4一トルエンスルフィン酸ナ トリウム（16 mg， 0. 089 trnnol)を加えた。 反応液を飽和塩化アンモニア水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウム で乾燥し濾過した。 濾液を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一により精製し、 表題化合物 83mgを淡黄色油状物として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一 質量分析
ra/z 466 (M+H)
保持時間： 3. 47分 実施例 3 8
[ 1— ( 2—メ トキシフエニル） 一4— ( 3—メ トキシフエ二ル） ピぺリジンー4 一^ ル] メチルベンジルカルバメ一トの合成
[ 1— ( 2—メ トキシフエニル） 一4— ( 3—メ トキシフエニル） ピペリジン一 4一ィル] メタノール （55 mg, 0. 167 mmol) のテトラヒ ド フラン（1 ml)溶液に 、 ベンジルイソシァネ-ト（0. 044 ml, 0. 334 mmol)を加え 75度で 12時間撹拌した。 途中べンジルイソシァネ-ト（0. 027 ml, 0. 218 mmol)を 2度追加した。 反応液を飽 和食塩水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。 濾液を減圧濃縮し、 得られた残渣を薄層クロ' マトグラフィ一により精製し、 表題化合物 63ragを淡黄色油状物として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一 質量分析
m/z 461 (M+H)
保持時間： 2. 84分 実施例 3 9
2— { [ 1— ( 2—メ トキシフエニル） 一 4一 （3—メ トキシフエ二ル） ピペリジ ン一 4一ィル] メチル } - 1 H f ソインドール一 1 , 3 ( 2 H) —ジオンの合成 { [ 1— ( 2—メ トキシフエニル） 一 4一 （3—メ トキシフエニル） ピぺリジン
—4—ィル] メチル } ァミン （50 mg, 0. 153 mmol) のァセトニトリル（1 ml)—水（ 1 ml)混合溶液に、 N -力ルポェトキシフタルイミド（33 mg, 0. 153 mmol)を加え室 温で 2 6時間撹拌した。 反応液に水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽 和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。 濾液を減圧濃縮 し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、 表題化合 物 2 6 m gを淡黄色油状物として得た。
高速液体ク口マトグラフィーノ質 S分析
m/z 457 (M+H)
保持時間： 2. 78分 実施例 4 0
4ーェチルー 1— ( 2—メ トキシフエニル） 一 4— ( 3—メ トキシフエ二ル） ピぺ リジンの合成
1一 （2—メ トキシフエニル） 一4一 （3—メ トキシフエニル） 一4一ビュルピ ペリジン （38 rag, 0. 117 mmol) のメタノーノレ（1 ml)混合溶液に、 10%パラジウム 一炭素（10 mg)を加え、 水素雰囲気下、 室温で 3時間撹拌した。 反応液を濾過した 後、 濾液を減圧濃縮し、 得られた残渣を薄層クロマトグラフィーより精製し、 表題 化合物 3 7 m gを無色油状物として得た。
高速液体グロマトグラフィーノ質量分析
m/z 326 (M+H) 保持時間： 2.71分 — — 一 実施例 41
4—ェチニルー 1— (2—メ トキシフエニル） 一4— (3—メ トキシフエニル） ピ ペリジンの合成
4一 （2—クロロビニル） 一1— (2—メ トキシフエニル） -4- (3—メ トキ シフエ二ル） ピぺリジン（100 mg， 0.2δ ramol)のトルエン（2 ml)溶液に、 0度で力 リゥム- 1 -ブトキシド（32 rag, 0.28 mmol)を加え 1 10度で 8時間撹拌した。 反応液 を飽和塩化アンモニア水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗 浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。 濾液を減圧濃縮し、 得られた 残渣を薄層クロマトグラフィーにより精製し、 表題化合物 54mgを白色固体として得 た。
高速液体ク口マトグラフィー 質量分析
m/z 322 (M+H)
保持時間： 2.73分 実施例 42— 1 .
4一 （3—メ トキシフエニル） 一 N, N—ジメチル一 1 _ピリミジン _ 2—ィルピ ペリジン _ 4一力ルポキシアミド 塩酸塩の合成
a) 4 - (3—メ トキシフエエル） 一1—ピリミジン一 2—ィルピペリジン一 4— 力ルポユルクロリ ド 塩酸塩
窒素雰囲気下、 0°Cにおいて 4— (3—メ トキシフエ二ノレ） 一1一ピリミジン一 2—ィルピぺリジン一 4—カルボン酸（1.0g, 3.19mmol)のジク口ロメタン（20ml)溶 液に、 N， N—ジメチルホルムアミド （2滴） 、 塩化ォキサリル （573 μΐ, 6.38 mmol) を加え、 室温に昇温した。 4時間後、 反応液を減圧濃縮し、 トルエンを加え て数回共沸操作を繰り返し、 これを減圧乾燥し表題化合物 1.13gを白色固体として 得た。 '
b) 4- (3—メ ト^シフエニル） 一N, N—ジメチルー 1一ピリミジン一 2—ィ ルビペリジン一 4—カルボキシァミド
窒素雰囲気下、 室温において 4— (3—メ トキシフエニル） 一 1_ピリミジン一 2—ィルビペリジン一 4二ガルボニルクロリ ド 塩酸塩（50tng, 0. 151mmol)をジク ロロメタン（lml)に溶解し、 ジメチルァミン '塩酸塩（14. 7mg， 0. 181mmol)、 トリエ チルァミン (84 μ 1， 0. 604mraol)を加えた。 終夜攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液で反応を停止し、 反応物を酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和塩 化アンモニゥム水溶液で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過し、 減圧下溶 媒を留去した。 得られた残渣を、 薄層クロマトグラフィーで精製することにより、 表題化合物 44. 8mgを無色オイルとして得た。
c) 4— ( 3—メ トキシフエニル） 一 N， N _ジメチルー 1—ピリミジン一 2—ィ ルビペリジン一 4一力ルポキシァミド 塩酸塩
窒素雰囲気下、 室温において 4 _ ( 3—メトキシフエエル） _ N, N—ジメチル —1—ピリミジン一 2—ィルピペリジン一 4—カルボキシアミド（44. 8mg, ' 0. 132raraol)の酢酸ェチル（1. 0ml)溶液に、 1 M—塩酸 .ジェチルエーテル（158ul， 0. 158mmol)を加えた。 1時間後、 反応液にジェチルエーテル（3. 0ml)を加え、 これ を減圧濾過することにより表題化合物 38. 2mgを白色固体として得た。
高速液体ク口マトグラフィー 質量分析
ra/z 341. 2 (M+H)
保持時間： 2. 67分 , 実施例 4 2— 2
N— （ 3—ベンゾィルフエ二ノレ） 一4— ( 3—メ トキシフエ二ノレ） 一 1—ピリミジ ン一 2 fルビペリジン一 4一カルボキシァミ ド 塩酸塩の合成
実施例 4 2— 1と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析
m/z 493. 3 (M+H)
保持時間： 3. 51分 実施例 4 2— 3 '
N—ェチル一4一 （3—メ トキシフエ二ル）'一 1—ピリミジン一 2—ィルピベリジ ンー 4一力ルポキシアミ ド 塩酸塩の合成
実施例 4 2—1と同様にして表題化合物を合成した。 高速液体ク口マトグラフ 一ゾ質量分析
m/z 341. 2 (M+H)
保持時間： 2. 55分 実施例 4 3— 1
4一 （3—メ トキシフエ二ル） 一 N—メチル一 1—ピリミジン一 2—イノレビペリジ ン一 4—カルボキシアミ ドの合成
実施例 4 2— 1の a)， b)と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一 質量分析
ra/z 327. 2 (M+H)
保持時間： 2. 80分 実施例 4 3— 2
Figure imgf000100_0001
N—ベンジノレ一 4一 （3—メ トキシフエ-ノレ） 一 1—ピリミジン一 2 _イノレビペリ ジン一 4—カルボキシアミドの合成
実施例 4 3— 1と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一 質量分析
m/z 403. 4 (M+H)
保持時間： 3. 36分 実施例 4 3— 3
N— (ジフエニルメチル） - 4 - ( 3—メ トキシフエニル） 二 1 _ピリミジン一 2 —ィルビペリジン一 4—カルポキシアミ ドの合成
実施例 4 3— 1と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析 m/z 479.3 (M+H) 一 " ' "
保持時間： 3.84分 実施例 4 3— 4
N— (3, 5—ジ一 tert—ブチルフエ-ル） ー4一 （3—メ トキシフエ-ル） 一 一ピリミジン一 2—ィルピペリジン一 4一力ルポキシアミドの合成
実施例 4 3 _ 1と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析
m/z 501.2 (M+H)
保持時間： 4.40分 実施例 4 3 _ 5 '
4_ (3—メ トキシフエ-ノレ） 一 N— (4—モノレホリン一 4—イスレフエ二ノレ） 一 —ピリミジン一 2—ィルピペリジン一 4—カルボキシアミ ドの合成
実施例 4 3 - 1と同様にして表題化合物を合成した。
¾—丽 R (DMSO— d6) δ； 1.86 (2Η, m), 2.61(2H, m)， 3.00 (4H, ra), 3.23 (2H, m), 3.70 (4H, ra), 3.73(3H, s), 4.40 (2H, m), 6.59 (1H, dd， J=4.6, 4.6Hz),
6.81(1H， m), 6.83(2H， d, J=9. OHz) , 6.96 (1H, m), 7.01 (1H, d, J=8. OHz) ,
7.27 (1H, dd, J=8.0， 8. OHz), 7.37(2H， d， J=9. OHz) , 8.33 (2H, d, J=4.6Hz) , 9.14 (1H, s). 実施例 44
Figure imgf000101_0001
N—ベンジル一 4— (3—メ トキシフエニル） _ 1—ピリミジン一 2—ィルピペリ ジン一 4一カルボチォアミドの合成
N—ベンジルー 4— (3—メ トキシフエュル） 一 1—ピリミジン一 2—ィルピぺ リジン一 4—カルポアミド (1-2, 0 mg, 0. 0298 mmol) のトルエン（0. 200 ml)溶液に 室温にて、 ローソン試薬 (58. 4 mg, 0. 144 mmol) を加え、 6 0 °Cにて 9時間攪拌 した。 反応溶液をセライトろ過した後、 薄層クロマトグラフィーにて精製すること により、 表題化合物 6. 88 mgを白色結晶として得た。
¾ー應 R δ (CDC13) ； 2. 32-2. 44 (2H， m)， 2. 67-2. 78 (2H， m) , 3. 30-3. 44 (2H, m)， 3. 79 (3H, s)， 4. 32-4. 45 (2H， m)， 4. 74—4. 77 (2H， ra) , 6. 44 (1H, t, J = 4. 7 H z)， 6. 82-6. 87 (1H， m) , 6. 97-7. 05 (3H, m)， 7. 10—7. 20 (1H， m)， 7. 23-7. 28 (2H , ra) , 7. 33 (1H, t, J = 7. 9 Hz) , 8. 28 (2H， d， J = 4. 7 Hz) .
実施例 4 5— 1
4— ( 3—メトキシフエ二ノレ） 一 1—ピリミジン一 2—イノレー N—キノリン一 5— ィルピペリジン一 4一カルボキシァミド 塩酸塩の合成
a) 4一 （3—メ トキシフエニル） _ 1—ピリミジン一 2—ィル一 N—キノリン一
5—イノレビペリジン一 4—カノレボキシアミド
窒素雰囲気下、 室温 Jこおいて実施例 4 2— 1の a)で得た 4— ( 3—メトキシフェ ニル） 一 1 _ピリミジン一 2—ィルピペリジン一 4—カルボニルクロリ ド 塩酸塩 (50mg, 0. 151mmol)をジクロロメタン（lml)に溶解し、 5-ァミノキノリン（26. 0mg， 0. 181mmol)、 トリェチルァミン（84 μ 1, 0. 604mmol)を加えた。 終夜攪拌した後、 飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止し、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣 を、 薄層クロマトグラフィーで精製することにより、 表題ィ匕合物 46. Omgを無色オイ ノレとして得た。
b) 4— （3—メ 卜キシフエニル） 一 1—ピリミジン一 2—ィル一 N—キノリン一 5一イノレビペリジン一 4一力ルポキシァミド 塩酸塩
実施例 4 2— 1の c)と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 440. 4 (M+H)
保持時間： 2. 40分 実施例 4 5— 2 -- - - -
4一 （3—メ トキシフエエル） 一N—ピリジン一 3—ィルー 1一ピリミジン一 2— ィルピぺリジン一 4—カルボキシァミド 塩酸塩の合成
実施例 4 5— 1と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析
ra/z 390. 2 (M+H)
保持時間： 2. 32分 実施例 4 6
2— { 4 - ( 3—メトキシフエ-ル） 一4— [ ( 4一フエ二ルビペラジン一 1ーィ ル） カルボ-ル] ピペリジン一 1—ィル } ピリミジンの合成
窒素雰囲気下、 室温において実施例 4 2— 1の a)で得た 4 _ ( 3—メトキシフエ エル） 一 1—ピリミジン一 2—ィルピペリジン一 4—カルボユルクロリ ド 塩酸塩 ■ (50mg, 0. 151瞧 ol)をジクロロメタン（lral)に溶解し、 4 _フエ二ルビペラジン (28. Oul, 0. 181瞧 ol)、 ト リ ェチルァミン（84 μ 1， 0. 604瞧 ol)を加えた。 終夜攪拌 した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止し、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和塩ィ匕ァンモ二ゥム水溶液で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで乾 燥、 ろ過し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣を、 水で洗浄することにより、 表題化合物 50. 3ragを白色固体として得た。
— NMR (DMS0_d6) δ ； 1. 85 (2H, ra)， 2. 27 (2H, m)， 2. 83 (4H, m) , 3. 25 (2H, m)， 3. 40 (4H, m) , 3. 72 (3H, s)， 4. 47 (2H, m) , 6. 58 (1H, dd， J=4. 8, 4. 8Hz) ,
6. 81 (6H, m) , 7. 16 (2H, m) , 7. 29 (1H, . dd, J=7. 9, 7. 9Hz) , 8. 33 (2H, d,
J=4. 8Hz) . 実施例 4 7
N—ビシクロ [ 2 . 2 . 1 ]ヘプト一 2—^ ルー 4一 （3—メ トキシフエニル） 一 1 一ピリミジン一 2—ィルピペリジン一 4一力ルポキシアミドの合成
窒素雰囲気下、 室温において実施例 4 2—1の a)で得た 4— ( 3—メトキシフエ ニル） 一 1—ピリミジン一 2—ィルピペリジン一 4一力ルポユルクロリ ド 塩酸塩 (50mg, 0. 151mmol)をジクロロメタン（1ml)に溶解し、 （+/-)— endo— 2—ノルボル ニルァミン 塩酸塩 (27;Omg,- -0. 181mmol) , トリェチルァミン（84 μ 1, 0. 604mmol) を加えた。 終夜攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止し、 酢酸 ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和塩化アンモニゥム水溶液で洗浄後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥、 ろ過し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣を、 ジェチ ルエーテル/へキサンで洗浄することにより、 表題化合物 37. 8mgを白色固体として 得た。
^-NMR (DMS0-d6) δ ； 0. 99 - 1. 33 (7H， ra) , 1. 76 (3H, m) , 2. 07 (1H, ra) , 2. 28 (1H, m)， 2. 58 (2H, m) , 3. 13 (2H, ra) , 3. 72 (3H, s)， 3. 86 (1H, m) , 4. 36 (2H, m) , 6. 57 (1H, dd， J=4. 5, 4. 5Hz) , 6. 81 (1H， m)， 6. 90 (1H, m) , 6. 95 (1H, d,
J=7. 8Hz) , 7. 23 (1H, dd, J=7. 8, 7. 8Hz) , 7. 27 (1H, d, J=6. 6Hz) , 8. 32 (2H, d, J=4. 5Hz) . 実施例 4 8
3 - ( 3—メ トキシフエニル） 一 8 _ピリミジン一 2—ィル一 8—ァザビシクロ [ 3 . 2 . 1 ]オクタン一 3 _カルボキシアミドの合成
a) ジェチノレ c i s— 1一べンジノレピロリジン _ 2 , 5—ジカノレボキシレート ジェチノレ 2 , 5 _ジブロモアジピン酸（10. 0g， 0. 0278raol)のベンゼン（30ml)溶 液を還流した。 加熱を停止してから、 ベンジルァミン（10ml)を 50分かけて滴下し、 再び還流した。 14時間後、 反応溶液を減圧濾過した。 濾液を減圧濃縮して得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 表題化合物 1. 42gを白色固 体として得た。
— NMR (CDC13) δ； 1. 19 (6Η, t, J=7. 1Hz) , 2. 06 (4H, m) , 3. 42 (2H, m) , 3. 94 (2H, s)， 4. 01 (2H, q, J=7. 1Hz) , 4. 02 (2H, q, J=7. 1Hz) , 7. 20- 7. 35 (5H, m) .
b) ( c i s— 1—ベンジノレピロリジン一 2， 5—ジィノレ） ジメタノーノレ
水素化リチウムアルミニウム（671rag， 0. 0177tnol)のテトラヒドロフラン（50ml)懸 濁液に、 0°Cにおいてジェチル c i s— 1一べンジルピロリジン一 2， 5ージカル ポキシレート（3. 6g， 0. 0118mol)のテトラヒ ドロフラン（14ml)溶液を 20分かけて滴 下した後、 室温下 2時間攪拌した。 水、 2 N-水酸化ナトリウム水溶液、 水の順に加 え、 終夜攪拌した。 セライト濾過した後、 減圧下溶媒を留去した。 シリカゲルカラ ムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物 2. 55gを無色油状物として得た。 -NMR (CDC13) S ; 1.82 (4H; "m), 2.07 (2H, brs. ), 3.03 (2H, m)， 3.37 (2H, ddd, J=11.0, 3.5Hz)， 3.41 (2H, dd, J=ll.0, 4.4Hz), 3.80(2H, s)， 7.30 (5H, m). c) c i s - 1—ベンジルー 2， 5—ビス （クロロメチル） ピロリジン 塩酸塩
( c i s— 1—べンジルピロリジン一 2， 5—ジィル） ジメタノール（2.3mg， 0.0104mol)のクロ口ホルム（23ml)溶液に、 0°Cにおいて塩化チォニル（2.72g， 0.0229mol)をゆっくり滴下した後、 30分間還流した。 反応溶液を減圧下濃縮し、 得 られた残渣を 2—プロパノール (25ml)で洗浄して表題化合物 1.83gを白色固体とし て得た。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 258.0 (M+H)
保持時間： 2.82分
d) 8—ベンジル一 3— (3—メ トキシフエエル） 一 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ]オクタン一 3—カルボ二トリル
55°/。一水素化ナトリウム（42mg， 0.956mmol)の N， N—ジメチルホルムアミ ド (l.Otnl)懸濁液に、 0°Cにおいて c i s— 1—べンジルー 2 , 5—ビス （クロロメチ ノレ） ピロリジン 塩酸塩（100mg， 0.33mmol)、 3—メ トキシフエ二ルァセトニトリ ル（45.4mg, 0.308mmol)の N， N—ジメチルホルムアミド（1.0ml)溶液をゆっくり滴 下した後、 更に N, N—ジメチルホルムアミ ド（1.0ml)で洗い込み、 室温下 1時間攪 拌した。 更に 45°C下 1時間攪拌した後、'水を加えて反応を停止させ、 酢酸ェチルに より抽出した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過した後、 減圧下溶媒を留去 した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して粗精製物を得た。 これ を分取薄層クロマトグラフィ一で精製して表題化合物 10.8mgを無色油状物として得 た。
-删 R (CDC13) δ； 1.86-2.36 (8Η, m), 3.28 (2H, m)， 3.51 (2H, s)， 2.82 (3H, s)， 6.78 (1H, m), 7.02 (2H, m), 7.16-7.49 (6H, m).
e) 8—ベンジルー 3— (3—メ トキシフエニル） 一 8—ァザビシクロ [3. 2. 1 ]オクタン一 3—カルボキシアミド
8—ベンジル一 3— （3—メ トキシフエ二ノレ） 一8—ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン一 3—カルボ二トリル（50.0mg， 0.150mmol)のジメチルスルホキシド（lml) 溶液に、 室温において 6N-水酸化カリウム水溶液（lml)を滴下し、 100°C下 6時間攪拌 した。反応溶液を室温に降？显し—、—水で希釈後、 濃塩酸で PH=10とした。これを酢酸ェ チルで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過した後、 減圧下溶 媒を留去した。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した後、 へ キサンで洗浄することにより表題化合物 29.9mgを淡黄色固体として得た。
¾- MR (DMS0-d6) δ； 1.84(6H, m), 2.86 (2H, m), 3.11 (2H, ra), 3.44(2H, s), 3. 71 (3H, s), 6.76 (1H, dd, J=7.9, 2.0Hz), 6.86(3H， m), 7.17 (1H, dd, J=7.9， 7. 9Hz)， 7.21 (1H, m), 7.29 (5H, m).
f) 3— （3—メ トキシフエ二ル） ー8—ピリミジンー2—ィル一 8—ァザビシク 口 [3. 2. 1]オクタン一 3—カルボキシアミ ド
8—ベンジノレ一 3— (3—メ トキシフエ-ル） 一8—ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン一 3—カルボキシアミ ド（10. Omg， 0.0285ratnol)のエタノール（0.5ml)溶液 に、 室温において 10%—パラジウム炭素（2mg)、 ギ酸アンモ-ゥム（40rag)を加え、 還 流下 1時間攪拌した。室温に降温した後、 セライトろ過し、 ろ液を減圧下溶媒留去し た。 濃縮残渣の N，N -ジメチルホルムアミド（0.5ml)溶液に、 室温において炭酸カリ ゥム（7.9mg， 0.0571mmol)、 2 -クロ口ピリミジン（4. lrag, 0.0285mmol)を加え、 70°C 下 2時間攪拌した。 反応溶液に水を加え反応を停止させ、 酢酸ェチルで抽出した。 これを無水硫酸マグネシウムにより.乾燥、 ろ過した後、 減圧下溶媒を留去した。 こ れをシリカゲル力ラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物 3.4ragを白色 固体として得た。
— MR (CDC13) δ； 2.00 (2Η, m), 2.14 (2H, m)， 2.31 (2H, m), 2.80 (2H, m)， 3.75(3H， s)， 4.81(2H, m), 6.44 (1H, dd, J=4.8, 4.8Hz) , 6.74 (1H, ra),
6.83 (1H, m), 6.90 (1H, m), 7.18 (1H, dd, J=8.0, 8.0Hz), 8.26 (2H, d，
J=4.8Hz). 実施例 49
メチル 8— （2—メ トキシフエニル） 一3— (3—メ トキシフエエル） 一 8—ァ ザビシクロ [3. 2. 1]オクタン一 3—カルボキシレートの合成
a) ジェチル c s— 1一 （2—メ トキシフエニル） ピロリジン一 2， 5—ジカル ポキシレート
ジェチル 2， 5—ジブロモアジピン酸（8.0g， 0.0222mol)のトルエン（25ml)溶 液を 80°Cに加熱し、 加熱を停止してから 2—メトキシァ-リン（4. lg， 0.333mol)を 40分かけて滴下し、 再び 100°C下 11時間攪拌した。 反応溶液を減圧濾過し、 濾液を 減圧濃縮して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し表題化 合物 2.08gを白色固体として得た。
¾-NMR (CDC13) δ ; 1.25 (6Η, t, J=7.2Hz) , 2.21 (4H, m), 3.71 (3H, s)， 4.21 (4H, ra)， 4.36 (2H, m), 6.70 (IH, m)， 6.82 (3H, in).
b) [c i s— l— （2—メ トキシフエニル） ピロリジン一 2， 5—ジィル]ジメタノ ール
実施例 48 b)と同様にして表題化合物を合成した。 .
^-NMR (CDCI3) δ； 2.01 (4Η, m)， 3.08 (2H, ra), 3.38 (4H, m), 3.41 (2H, m),
6.96 (IH, dd, J=8.3， 1.3Hz)， 7.01 (IH, ddd, J=7.7, 7.7， 1.3Hz), 7.18 (IH, m)，
7.28 (IH, dd, J=7.7, 1.7Hz) .
c) c i s— 2, 5_ビス （クロロメチノレ） 一 1一 （2—メ トキシフエ二ノレ） ピロ ' リジン 塩酸塩
実施例 48 c)と同様にして表題化合物を合成した。
- NMR (DMSO- d6) ； 1.86(2H, ra), 2.07 (2H, m)， 3.39 (2H, dd, J=10.5, 8.5Hz)， 3.54 (2H, dd, J=10.5, 3.3Hz)， 3.68 (2H, m), 3.80 (3H, s), 6.86 (IH, m), 6.96- 7.11 (3H, ra).
d) c i s— 2, 5—ビス （クロロメチル） 一1— (2—メ トキシフエエル） ピロ リジン
c i s— 2, 5—ビス （クロロメチル） 一1— (2—メ トキシフエニル) ピロリ ジン 塩酸塩 (720mg， 2.32mraol)をジェチルエーテルに懸濁し、 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液で洗浄した。 水層を再度ジェチルエーテルで抽出後、 飽和食塩水で洗 浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過後、 減圧下溶媒を留去し表題化合物 614mgを淡黄色固体として得た。
- NMR (CDC13) δ； 1.92(2H， m), 2.16 (2H, m)， 3.27(2H， dd, J=10.5, 8.8Hz) , 3.51(2H, dd, J=10.5, 3.3Hz), 3.72 (2H, m), 3.85(3H, s)， 6.87 (IH, ddd, ' J=7.5, 7.5, 1.5Hz)， 6.90 (IH, m), 7.00 (IH, dd, J=7.5, 1.5Hz), 7.13 (IH, ddd, J=8.2, 7.5, 1.5Hz).
e) 8 - (2—メ トキシフエニル） 一 3— (3—メ トキシフエニル） 一8—ァザビ シクロ [3. 2. 1]オクタン二- 3—カルボ二トリル
55° /。一水素化ナトリウム（541rag, 0.012½ol)の N, N—ジメチルホルムアミ ド (16ml)懸濁液に、 0。Cにおいて c i s - 2, 5 _ビス （クロロメチル） 一 1一 （2 —メ トキシフエ二ノレ） ピロリジン（810mg， 2.95mmol)、 3—メ トキシフエ-ノレァセ トニトリル（870mg, 5.91mmol)の N， N—ジメチルホルムアミ ド（14ml)溶液を I5分 かけて滴下した後、 更に N, N—ジメチルホルムアミ ド（2.0ml)で洗い込み、 室温 下 2時間攪拌した。 更に 40°C下 3時間攪拌した後、 水を加えて反応を停止させ、 酢酸 ェチルにより抽出した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過した後、 減圧下溶 媒を留去した。 シリカゲル力ラムクロマトグラフィーにより精製して粗精製物を得 た。 これをへキサン/ジェチルエーテルで洗浄することにより表題化合物 472mgを 白色固体として得た。
-麗 R (CDC13) δ； 2.17 (2Η, m) , 2.32 (211， m)， 2.46-2.57 (4H, m), 3.76 (3H， s)， 4.39 (2H, m), 6.80 (1H, m), 6.88 (4H, m), 6.99 (1H, dd, J=2.2, 2.2Hz) ,
7.08 (1H, m)， 7.26 (1H, m).
f) 8 - (2—メ トキシフエニル) ー3— （3—メ トキシフエニル） 一8—ァザビ シクロ [3. 2. 1]オクタン一 3—カルポキシアミ ド
Figure imgf000108_0001
8- (2—メ トキシフエニル） 一 3— (3—メ トキシフエニル） 一8—ァザビシ クロ [3. 2. 1]オクタン一 3—カルボ二トリル（285tng， 0.818mraol)のジメチルス ルホキシド（4ml)溶液に、室温において 6N-水酸化力リゥム水溶液 (4ml)を滴下し、 100°C下 10時間攪拌した。反応溶液を 0°Cに冷却した後、水（12tnl)を加え 30分攪拌した 。これを減圧濾過して表題化合物 295tngを白色固体として得た。
-腿 (DMS0-d6) δ； 1.73(2H, ra)， 1.94(4H, m)， 2.89 (2H, m), 3.69 (3H, s)， 3.72 (3H， s) , 4.24 (2H, m)， 6.67-6.86 (7H， ra)， 6.92 (1H, br.s. )， 7.15 (1H, dd, J=8.0, 8.0Hz), 7.34 (1H, brs. ) .
g) メチル 8— (2—メ トキシフエニル） 一3— (3—メ トキシフ.ェニル） ー8 —ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン一 3—力^/ボキシレート 8 - (2—メ トキシフ - -ル〉 一3— (3—メ トキシフエニル） 一8—ァザビシ クロ [3. 2. 1]オクタン一 3—カルボキシアミド（345mg， .0.941瞧 ol)に、 室温に おいて濃臭化水素酸 (5.0ml)を加え、 還流下 14時間攪拌した。 反応溶液を減圧濃縮 し得られた残渣を酢酸ェチルで洗浄し、 臭化水素酸塩を得た。
臭化水素酸塩 (470mg)の N， N—ジメチルホルムアミド（5.0ml)溶液に、 室温にお いて炭酸セシウム（2.19g, 5.65mmol)、 ヨウ化メチル（279 μ 1， 3.77tmnol)を加え、 4 .5時間攪拌した。 炭酸セシウム（1.88mmol)、 ヨウ化メチル（1.88mmol)を追加し、 さ らに 14時間攪拌した。 水を加えて反応を終了させ、 酢酸ェチルにより抽出した。 飽 和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過し、 減圧下溶媒を留去 した。 シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題ィヒ合物 136ragを白色固体 として得た。
-麗 R (CDC13) δ； 1.81(2H, m), 1.92(2H, in), 2.34 (2H, m), 2.97 (2H, m)， 3.66 (3H, s)， 3.77 (3H, s)， 3.83 (3H， s), 4.29 (2H, m)， 6.74 (1H, m)， 6.82 (4H, ra), 6.88 (1H, m)， 6.92 (1H, d， J=8.0Hz) , 7.17 (1H, dd, J=8.0, 8.0Hz) . 実施例 5 0
e n d o— 9— （ 2—メ トキシフエ二ノレ） 一3— ( 3—メ トキシフエ二ノレ） 一 9— ァザビシクロ [3. 3. 1]ノナン一 3—カルボン酸の合成
a) ジメチル c i s - 1 - (2—メ トキシフエニル） ピぺリジン一 2, 6—ジカ ノレボキシレート
2, 6 -ジブロモヘプタン酸ジメチルエステル（10.0g, 0.0289mol)のトルエン（30ml )溶液に、 80°Cにおいて 2-メトキシァニリン（5.34g, 0.0434mol)を滴下し、 100°C下 19時間攪拌した。 室温に降温した後、 セライト濾過した。 ろ液を減圧下溶媒留去し 、 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。 得られた粗生成物 をジィソプロピルエーテルで再結晶することにより表題化合物 1.24gを白色固体と して得た。
¾-應 R (CDC13) δ； 1.56 (1H, m), 1.92 (5H, m)， 3.48 (6H, s), 3.86 (3H, s)， 4.21 (2H， ra), 6.82(2H， m), 7.09 (1H, m)， 7.15 (1H, dd, J=7.7， 1.8Hz).
b) [c i s - 1 - (2—メトキシフエニル） ピぺリジン一 2， 6—ジィノレ]ジメタノ —ル 実施例 48b)と同様にしで表題化合物を合成した。
-而 R (CDC13) δ； L.57 (1H, m)， 1.68(2H， ra), 1.95 (3H, m), 2.90 (2H, m), 3.01 (2H， dd， J=10.6, 1.4Hz), 3.11 (2H, m), 3.18 (2H, ra), 3.90 (3H, s), 6.98 (1H, d d， J=8.2， 1.3Hz), 7.03 (1H, ddd, J=7.7, 7.7， 1.3Hz)， 7.23 (1H, m), 7.33 (1H, dd， J=7.9, 1.6Hz).
c) c i s— 2, 6—ビス （クロロメチノレ） - 1 - (2—メ トキシフエ二ノレ） ピぺ リジン
[c i s— 1— (2—メ トキシフエ-ノレ） ピぺリジン一 2, 6—ジィノレ]ジメタノ ール（980mg, 3.90mmol)のク口口ホルム（10ml)溶液に、 0°Cにおいて塩化チォニル（1 .02g， 8.58mtnol)を滴下し、 室温下 30分攪拌した。 さらに還流下 10分攪拌した後、 減圧下溶媒留去した。 濃縮残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、 ジェチ ルエーテルで抽出した。 これを無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過した後、 減 圧下溶媒を留去した。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して 表題化合物 805mgを淡黄色固体として得た。
— MR (CDC13) δ； 1.51 (3Η, m), 1.91(1H， m), 2.00 (2H, m), 3.14 (2H, dd, J=ll .0， 7.0Hz), 3.19 (2H, d， J=ll.0, 2.9Hz)， 3.42 (2H, m), 3.82 (3H, s) , 6.89 (2H, m), 7.22(2H， m).
d) e x o— 9_ (2—メ トキシフエエル） 一3— (3—メ トキシフエニル） - 9 —ァザビシクロ [3. 3. 1]ノナン一 3—カルボ二トリルおよび e n d o_9— ( 2—メ トキシフエ-ノレ） _3_ (3—メ トキシフエ-ル） 一9ーァザビシクロ [3 . 3. 1]ノナン一 3—カルボ二トリル
55°/。-水素化ナトリゥム（254mg， 5.83mml)の N, N—ジメチルホルムァミド（4.0ml )懸濁液に、 c i s— 2, 6_ビス （クロロメチル） 一 1— (2—メ トキシフエ-ル ) ピぺリジン（400mg， 1.39ranol)、 3—メ トキシフエ二ルァセトニトリル（409mg, 2 .78画 ol)の N, N—ジメチルホルムアミ ド（3.0ml)溶液を、 0°Cにおいて滴下した。 N, N—ジメチルホルムアミド（1.0ml)で洗いこみをし、 室温下終夜攪拌した。 飽 和塩化アンモニゥム水溶液を加え反応を停止した後、 酢酸ェチルで抽出した。 これ を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過し、 減圧下溶媒を 留去した。 これをシリカゲル力ラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物 218mg (exo体）を淡紅色油状物として、 150mg (endo体）を淡黄色固体として得た。 e x o - 9 - (2—メ トキシフ -ェニノレ） 一3— (3—メ トキシフエ二ノレ） 一9ーァ ザビシクロ [3. 3. 1 ]ノナン一 3—カルボ二トリル； -丽 R (CDC13) δ ; 1.69( 1H， m)， 1.86(2H， ra), 2.06 (2H, ra), 2.20 (IH, m)， 2.34 (2H, dd, J=14.3, 2.6Hz) ， 2.67 (2H, dd, J=14.3, 7.5Hz)， 3.62 (3H, s)， 3.69 (3H, s)， 4.14 (2H, m)， 6.7 1-6.89 (5H, m)， 7.02 (IH, dd, J=2.1, 2.1Hz) , 7.09 (IH, m)， 7.22 (IH, dd, J=8.0 ， 8.0Hz).
e n d o - 9 - ( 2—メ トキシフエ二ノレ） 一3— (3—メ トキシフエニル) 一 9一 ァザビシクロ [3. 3. 1]ノナン一 3—カルボ二トリル； -NMR (CDC13). δ； 1.3 6(2H, m)， 1.68 (IH, m), 1.90-2.13 (5H, m), 2.74 (2H, ra), 3.85 (3H, s), 3.88 (3H ， s), 4.34 (2H, m), 6.87 (4H, m)， 6.96 (IH, ra), 7.20 (2H, m)， 7.33 (IH, dd, J=7 .9, 7.9Hz) .
e) e n d o - 9 - (2—メ トキシフエエル） 一3— (3—メ トキシフエ二ル） - 9ーァザビシクロ [3. 3. 1]ノナン _3_カルボキシアミ ド
実施例 49 f)と同様にして表題化合物を合成した。
XH-NMR (DMS0-d6) δ； 1.46(3H， ra), 1.82(2H， ra), 1.95(1H， m), 2.45 (4H, ra), 3. 53 (3H, s), 3.63 (3H, s)， 3.99 (2H， ra), 6.59-6.74 (5H, m), 6.82 (IH, s), 6.89(1 H, m), 6.94 (IH, d， J=7.9Hz) , 7.05(lH, s)， 7.10 (IH, dd, J=7.9, 7.9Hz) .
f) メチル e n d o— 9— (2—メ トキシフエ-ル） 一3— (3—メ トキシフエ ニル） 一 9ーァザビシクロ [3. 3. 1]ノナン一 3—カルボキシレート
e n d o— 9— (2—メ トキシフエ-ル） 一 3— （ 3—メ トキシフエ二ノレ） 一9 —ァザビシクロ [3. 3. 1]ノナン一 3—カルボキシアミ ド（150mg, 0.394瞧 ol)に 濃臭化水素酸水 (3. Oral)を加え、 3時 還流した。 反応溶液を減圧濃縮し、 得られた 残渣をメタノール Z酢酸ェチル Zジェチルエーテルで洗浄した。 これを N， N—ジ メチルホルムアミド（3.0ml)に溶解し、 室温においてヨウ化メチル（98μ1， 1.58mrao 1)、 炭酸セシウム（1.03g, 3.15mtnol)を加え、 3日間攪拌した。 飽和塩化アンモニゥ ム水溶液を加えて反応を終了させ、 反応物を酢酸ェチルにより抽出した。 飽和食塩 水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過し、 減圧下溶媒を留去した。 シリカゲル力ラムク口マトグラフィ一により精製して表題化合物 166mgを無色油状 物として得た。
¾- MR (CDC13) δ； 1.63(4H, m), 2.01 (2H, m)， 2.61(2H, dd, J=14.3, 7.3Hz)， 2 0
.71(2H, dd, J=14.3, 2.7Hz)", - 3.63 (3H, s)， 3.64 (3H, s)， 3.70 (3H, s), 4.11 (2H , m), 6.65- 6.83 (5H， m), 6.94 (1H, m), 7.00 (1H, tn), 7.13 (1H, dd, J=8.0, 8. OH z).
g) e n d o— 9— (2—メ トキシフエニル) _3— (3—メ トキシフエ-ル) 一 9—ァザビシクロ [3. 3. 1]ノナン一 3—力ルボン酸
メチル e n d o— 9_ (2—メ トキシフエエル） _3— （3—メ トキシフエ二 ル） 一9—ァザビシクロ [3. 3. 1]ノナン一 3 _カルポキシレート（150mg， 0.37 9mmol)のジメチルスルホキシド（2.0ml)溶液に、 室温において 6N-水酸化力リウム水 溶液（1.0ml)を滴下し、 100°C下 1時間攪抻した。 反応溶液を氷冷し、 水で希釈後、 濃塩酸で pH=5とした。 これを減圧濾取し、 水で洗浄することにより表題化合物 114m gを淡緑色固体として得た。
-丽 R (DMS0_d6) δ； 1.51(3H， m)， 1.85(3H, m)， 2.41 (2H， dd, J=14.3, 7.3Hz), 2.59 (2H, m), 3.30(3H， s), 3.65 (3H, s), 3.99 (2H, m), 6.62— 6.79 (5H, m), 6.8 8(1H, in), 6.97 (1H, m), 7.14 (1H, dd, J=8.0, 8.0Hz), 12.41(1H, brs.). 実施例 51
メチル 4一 （3—メ トキシフエニル） ピぺリジン— 4—カルボキシレートの合成 メチル 1_ (ジフエニルメチル） 一 4— (3—メ トキシフエエル） ピぺリジン — 4一カルボキシレート（600mg, 1.44mmol)のメタノール（12ml)、 テトラヒ ドロフ ラン（6.0ml)溶液に、 室温において 10%-パラジウム炭素（120rag)を加え、 水素雰囲気 下、 5.5時間攪拌した。 反応溶液をセライトろ過し、 ろ液を減圧下溶媒留去した。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物 35 lmgを無 色油状物として得た。
— NMR (CDC13) δ ; 1.83(2H, m)， 2.50 (2H, m), 2.78 (2H, m)， 3.03 (2H, m)， 3.66 (3H, s)， 3.80 (3H, s)， 6.81(1H, m), 6.93(1H, ra), 6.98 (1H, m), 7.26 (1H, dd, J=8.1Hz) . 実施例 52
メチル {[1ー（2—メ トキシフエニル）一 4_ (3—メ トキシフエ二ル） ピペリ ジン一 4—ィル]メチル } 力ルバメートの合成 1
{[1— (2—メ トキ、ンフ—ェ—ニル） 一 4一 （3—メ トキシフエニル） ピぺリジン ' 一 4一ィル]メチル } ァミン（210rag，
Figure imgf000113_0001
のジクロロメタン（8.01111)溶液に、 0°Cにおいてクロロギ酸メチル（55 1, 0.708mmol)、 トリェチルァミン（108 μ 1, 0. 772mmol)を加え、 室温下 2時間攪拌した。 反応溶液に水を加え反応を停止させ、 ク ロロホルムで抽出した。 これを無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過した後、 減 圧下溶媒を留去した。 これをシリカゲル力ラムクロマトグラフィーにより精製して 表題化合物 222mgを無色油状物として得た。
_ MR (CDC13) δ； 2.07 (2Η, m), 2.26 (2H, m), 2.92 (2H, m), 3.22 (2H, m), 3.41 (2H, d， J=6.4Hz)， 3.62(3H， s)， 3.82 (3H, s)， 3.85 (3H, s), 4.33 (1H, m), 6.7 7-6.98 (7H, m)， 7.30 (1H, dd, J=8.0, 8.0Hz). 実施例 53
c i s— 1— （3—メ トキシフエエル） _ 4ーピペリジン一 1—ィルシクロへキサ ンカルボキシアミ ドの合成
実施例 49 f)と同様にして表題化合物を合成した。
- NMR (DMSO- d6) δ； 1.41(10H, m)， 1.68 (2H, m)， 2.22 (1H, m)， 2.40 (4H, m), 2 .54(2H, m)， 3.71(3H, s)， 6.78 (1H, dd, J=8.0， 2.4Hz), 6.85 (1H, s), 6.89 (1H, d, J=2. Hz), 6.94 (1H, d， J=8.0Hz), 7.20 (1H, dd, J=8.0, 8.0Hz). 実施例 54
4一 （3—メ トキシフエニル） 一 1—ピリミジン一 2—^ Tルビペリジン一 4—アミ ン
4一 （3—メ トキシフエニル） 一 1 _ピリミジン一 2—ィルピペリジン一 4一力 ルボン酸（200mg， 0.638mmol)のトルエン（4. Otnl)溶液に、室温においてトリェチルァ ミン（98μ1， 0.702tntnol)、 ジフエニルホスホリルアジド（142 μ 1， 0.657mmol)を滴 下し、 80°C下 1.5時間攪拌した。 トリェチルァミン（44 μΐ, 0.319mmol)、 ジフエ二 ルホスホリルアジド（28ul, 0.128mmol)を追加し、 さらに 1時間加熱攪拌した。 反応 溶液に 20°/。-塩酸水' (4. Otnl)を加え、 100°C下 4時間攪拌した。 室温に降温し、 トルェ ンを減圧下留去し、 得られた水層を水酸化ナトリウム水溶液で pH=8とした。 析出し た固体を減圧濾取した後、 乾燥し粗精製物を得た。 これをシリカゲルカラムクロマ 2 トグラフィ一により精製じて—表題化合物 153mgを無色油状物として得た。
¾ -丽 R (DMSO- d6) δ； 1.62(2H, m), 1.84(2H， m), 1.92(211, s)， 3.44 (2H, m), 3.73 (3H, s)， 4.37 (2H, m), 6.55 (1H, dd， J=4.7, 4.7Hz), 6.76 (1H, dd， J=8.0 2.2Hz), 7.06 (1H, d， J=8.0Hz), 7.09 (1H, d， J=2.2Hz) , 7.20 (1H, dd， J=8.0, 8.0Hz)， 8.32 (2H, d, J=4.7Hz). 実施例 55— 1
Figure imgf000114_0001
1一 （2—メ トキシフエニル） -4 - (3—メ トキシフエニル） -4 - (ピペリジ ン一 1 fルメチル） ピぺリジンの合成
[ 1 - (2—メ トキシフエ二ル） 一 4_ (3—メ トキシフエ-ル） ピぺリジン一 4 —ィル]メタノール （100 mg, 0.305 ramol) のピリジン （10 ml) に溶液に、 室温下 P—トルエンスルホニルクロライド （146 ragl, 0.764 mmol)を加えた。 50°Cまで昇 温し 3時間攪拌した。 飽和塩化アンモニゥム水を加えて反応を終了させた後、 酢酸 ェチルにより抽出し有機層を飽和塩化ァンモニゥム水で 3回洗浄した。 無水硫酸マ グネシゥムにより乾燥、 ろ過した後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた反応混合物 をピペリジン （5 ml) に溶解させ、 2時間加熱還流した。 ピぺリジンを減圧下留去 し、 酢酸ェチルにより抽出し有機層を水で 3回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムに より乾燥、 ろ過した後、 減圧下溶媒を留去した。 シリカゲルクロマトグラフィーに より精製し、 表題化合物を 772.3mgで無色油状物として得た。
高速液体ク口マトグラフィー 質量分析
m/z 395.3 (M+H)
保持時間： 2.44分 実施例 55— 2
4一 {[ 1 - (2—メ トキシフエニル） 一4一 （3—メ トキシフエニル） ピペリジ ンー 4—ィル]メチル } モルホリン
実施例 55-1と同様にしてピぺリジンをモルホリンに変更し表題化合物を合成 した。
高速液体ク口マトグラフィーノ質量分析
m/z 397.5 (M+H)
保持時間： 2.36分 実施例 55— 3
N—ェチノレ一 N— {[1— (2—メ トキシフエ二ノレ） 一4— (3—メ トキシフエ二 ル） ピぺリジンー4一ィル]メチル } エタンァミン
実施例 55— 1と同様にしてピぺリジンをジェチルァミンに変更し表題化合物を 合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析
m/z 383.2 (M+H)
保持時間： 2.96 分 実施例 56
(6 E) —3, 5—ジヒ ドロキシー'7— [1— (2—メ トキシフエ二ノレ） 一4— (3 —メ トキシフエ二ル） ピペリジン一 4—ィル]ヘプト _6_エノイツク酸
1— (2—メ トキシフエニル） 一 4— (3—メ トキシフエニル） ピぺリジン一 4— カノレノ ノレァヒ ド
1— (2—メ トキシフエ-ル） 一4— (3—メ トキシフエ二ル） ピペリジン一 4 —力ルポエトリル （2.89 g, 8.96 mmol) のトルエン （20 ml) 溶液に氷冷下、 ジィ ソプチル水素化アルミニウム （DIBAL) の L01Mへキサン溶液 （10.7 ml， 10.8 mmol ) を加えた後室温まで昇温し 4時間攪拌した。 10%塩酸水を加えて反応を終了させた 後、 2N水酸化ナトリゥム水溶液を用いてアルカリ性にした。 トルエンにより抽出 し、 有機層を 2N水酸化ナトリウム水溶液で 1回、 水で 1回洗浄した。 無水硫酸マグ ネシゥムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧下溶媒を留去した。 シリカゲルクロマト グラフィ一により精製して表題化合物 3.34 gを淡黄色色油状物として得た。
¾- NMR δ (DMSO- d6) ； 2.23-2.34 (2H, m), 2.53-2.58 (2H, m), 2.81-2.90 (2H， m) ， 3.33-3.40 (2H， m)， 3:81-(3H， s)， 3.87 (3H， s)， 6.82-7.11 (7H， m)-, 7.36 ( 1H， t， J = 7.14), 9.44 (1H, s). .
メチル （6E) — 3— {[ t e r t一ブチル （ジメチル） シリル]ォキシ } 一 7— [1— (2—メ トキシフエニル） 一4一 （3—メ トキシフエニル） ピぺリジン一 4— ィル]— 5—ォキソヘプトー 6—エノエート
1— (2—メ トキシフエ-ル） ー4一 （3—メ トキシフエエル） ピぺリジン一 4 —カルバルデヒド （213 mg, 0.654 ramol) と参考文献 （ J. O r g. Ch e m. ， （1991)， 56, 3744. ) に準じて合成したメチル 3— {[ t e r t—ブチル (ジメチル） シリル]ォキシ } —6— （ジメ トキシホスホリル） 一 5—ォキソへキ サノエート （250 mg, 0. 654 mmol) のァセトニトリル （10 ml) 溶液に氷冷 下 1Mナトリゥムメ トキシド （0. 654 ml, 0. 654 ramol) メタノール溶液をゆ つくり滴下した後、 室温まで昇温し一晩攪拌した。 飽和塩化アンモニゥム水を加え て反応を終了させた後、 酢酸ェチルにより抽出し、 有機層を飽和塩化アンモニゥム 水で 2回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧下溶媒 を留去した。 シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物 99.8 mgを 無色油状物として得た。
¾-NMR δ (DMS0-d6) ； 2.24-2.30 (2H, m)， 2.39-2.58 (4H, m)， 2.69—2.86 (2H, m) , 3.09-3.13 (4Η, m), 3.66 (3Η， s)， 3.82 (3Η, s)， 3.88 (3H, s)， 4.59-4.62 ( 1H, m), 6.00 (1H， d, J = 16.3)， 6.77—7.00 (7H, m), 7.28 (1H, t, J = 8.04). メチル （6E) — 3—ヒドロキシ一 7— [ 1— （2—メ トキシフエ-ル） 一 4一 （ 3—メ トキシフエニル） ピぺリジン一 4ーィノレ]一 5—ォキソヘプト一 6—エノネー 卜
メチル （6E) — 3— {[ t e r t一ブチル （ジメチル） シリル]ォキシ } —7 — [1— (2—メ トキシフエニル） 一4一 （3—メ トキシフエ-ル） ピぺリジン一 4 —ィノレ]— 5—ォキソヘプトー 6—エノエート （99.0 mg， 0.170 mmol) のァセトニ トリル （10 ml) 溶液に氷冷下 47%フッ化水素水溶液 （0.50 mmol) を滴下した後、 室温まで昇温し 2時間攪拌した。 飽和重曹水を加えて反応を終了させた後、 酢酸ェ チルにより抽出し、 飽和重曹水で 2回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥 、 ろ過したのち、 減圧下溶媒を留去した。 シリカゲルクロマトグラフィーにより精 製して表題化合物 82.3 mgを無色油状物として得た。 高速液体ク口マトグラフォ一 質量分析 .
ra/z 468.1 (M+H)
保持時間： 2.55分
メチル （6 E) _3， 5—ジヒドロキシー 7_[ 1 _ (2—メ トキシフエニル） 一 4 - (3—メ トキシフエエル) ピぺリジン一 4ーィノレ]ヘプトー 6—エノエート
メチル （6E) — 3—ヒドロキシ _7_[ 1— （2—メ トキシフエュル） -4- (3—メ トキシフエニル） ピペリジンー4一ィル]— 5—ォキソヘプトー 6—ェノネ ート （82.3 mg， 0.176 mmol) のテトラヒドロフラン （THF, 10 ml) 溶液に -78°C下 1M ジェチルメ トキシボラン （0.178 ml, 0.178 mmol) テトラヒ ドロフラン溶液を 滴下した。 次に水素化ほう素ナトリウム（8.00 mg， 0.211 mmol)をそのままの温度 で加え 2.5時間攪拌した。 飽和塩化アンモユウム水を加えて反応を終了させた後、 酢酸ェチルにより抽出し、 有機層を飽和塩化アンモニゥム水で 2回洗浄した。 無水 硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧下溶媒を留去した。 シリカゲル クロマトグラフィーにより精製し表題化合物 42.3 mgを無色油状物として得た。 高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析
ra/z 470.1 (M+H)
保持時間： 2.42分
(6 E) —3， 5—ジヒドロキシー7—[ 1一 （2—メ トキシフエニル） 一 4— (3 —メ トキシフエ二ル） ピぺリジン一 4—ィル]ヘプトー 6—エノイツク酸
メチノレ （6 E) -3, 5—ジヒドロキシ一7— [1— (2—メ トキシフエ二ル） 一 4一 （3—メ トキシフエニル） ピぺリジン一 4一ィル]ヘプト一 6—エノエート （21. 2 rag, 0.0451 mmol) のエタノール （THF, 10 ml) 溶液に 0.1M水酸化ナトリゥム （ 2.00 ml) エタノール溶液を室温下滴下し、 ー晚攪拌した。 飽和塩化アンモニゥム 水を加えて反応を終了させた後、 酢酸ェチルにより抽出し、 有機層を飽和塩化アン モニゥム水で 2回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過したのち、 減 圧下溶媒を留去して表題化合物 20.4 mgを無色油状物として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一 質量分析
m/z 456.6 (M+H)
保持時間： 2.36分 実施例 57
c i s - 1 - (3—メ トキシフエエル） 一 4一 [4— (2—メ トキシフエニル） ピ ペラジン一 1ーィノレ]シク口へキサンカノレポ二トリル
c i s—4—アミノー 1— (3—メ トキシフエ-ノレ） シクロへキサンカノレポニト リル （100 rag, 0.434 mraol) 、 N， N—ビス （ 2—クロロェチルー 2—メ トキシァ エリン （108 mg, 0.654 mmol) および炭酸カノレシゥム （180 rag, 1.30 mmol) の N , Ν—ジメチルホルムアミド （DMF, 10 ml) 懸濁液を 70°Cで 2日間攪拌した。 水を 加えて反応を終了させた後、 酢酸ェチルにより抽出し、 有機層を水で 2回洗浄した 。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧下溶媒を留去した。 シリ 力ゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物 29.5 mgを無色油状物として 得た。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
ra/z 406.5 (M+H)
保持時間： 2.78分 実施例 58— 1
Figure imgf000118_0001
t r a n s -1— ( 3—メ トキシフエ二ノレ） _ 4ーピペラジン一 1一イノレシクロへキ サンカルボ二トリル 二塩酸塩の合成
t e r t—ブチノレ 4ー[ t r a n s— 4一シァノ一4— (3—メ トキシフエ二ノレ） シクロへキシノレ]ピぺラジン一 1—カノレポキシレートおよび t e r t—プチノレ 4- [cis— 4ーシァノー 4_ (3—メ トキシフエニル） シクロへキシル]ピぺラジンー1一 カルボキシレートの合成
1一 （3—メ トキシフエニル） 一 4—ォキソシクロへキサンカルボ二トリル （2. 00 g, 8.72 mmol) および t—プチル 1—ピぺラジンカノレポキシレート （1.79 g， 9.59 mmol) の 1， 2—ジクロロエタン （50 ml) 溶液に室温下トリァセトキシ水 素化ほう素ナトリウム （2:77 , 13.1 mmol). を加えた後一晚攪拌した。 飽和重曹 水を加えて反応を終了させた後、 クロ口ホルムにより抽出し、 有機層を飽和重曹水 で 2回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧下溶媒を 留去した。 シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題ィ匕合物 t e r t—ブ チル 4— [ t r a n s— 4—シァノー 4一 （3—メ トキシフエニル） シクロへキシ ル]ピぺラジン一 1—カルボキシレートを白色結晶 （740 mg) および t e r t一プチ ノレ 4— [c i s—4ーシァノー 4_ (3—メ トキシフエエル） シク口へキシル]ピぺ ラジン一 1一力ルポキシレートを白色結晶 （3.26 g) としてそれぞれ得た。
t e r t—ブチノレ 4— [ t r a n s一 4—シァノー 4一 （ 3—メ トキシフエ-ノレ） シク口へキシル]ピぺラジン一 1—カルボキシレート
高速液体ク口マトグラフィ一 質量分析
m/z 400.3 (M+H)
保持時間： 2.61 分
t e r t—プチノレ 4一 [c i s—4一シァノ一 4一 （ 3—メ トキシフエ二ノレ） シク 口へキシル]ピぺラジン一 1一力ルポキシレート
高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析
m/z 400.3 (M+H)
保持時間： 2.65 分
t r a n s -1- ( 3—メ トキシフエ-ノレ） 一4—ピぺラジン一 1 ノレシクロへキ サンカルボ二トリル 二塩酸塩の合成
t e r t—プチノレ 4一 [ t r a n s— 4_シァノ一 4_ (3—メ トキシフエ二ノレ
) シクロへキシル]ピぺラジン一 1_カルポキシレート （500 mg， 1.25 mmol) を 4M 塩酸 /1， 4一—ジォキサン溶液 （20 ml) に溶解させた後室温下 5時間攪拌した。 減 圧下溶媒を留去したのち酢酸ェチルを加えた。 析出した結晶を濾取し表題化合物 44 0 mgを白色結晶として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析
m/z 300.3 (M+H)
保持時間： 1.67分
融点 159- 160°C 実施例 58— 2 - c i s— 1一 （3—メ トキシフエ二ノレ） 一 4ーピペラジンー1一イノレシク口へキサン カルボ二トリル 二塩酸塩の合成
t e r t—プチノレ 4— [c i s—4—シァノー 4一 （ 3—メ トキシフエ-ノレ） シ クロへキシル]ピぺラジンー1—カルボキシレートを用い、 実施例 58— 1と同様に して表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 300.3 (M+H)
保持時間： 1.94分
融点 >300°C 実施例 59
4_[4— (ジフエニルメチル） ピペラジン一 1—ィル]— 1一 （3—メ トキシフエ ニル) シク口へキサンカルボ二トリルの合成
1 - (3—メ トキシフエニル) —4—ォキソシク口へキサンカルボ二トリノレ (50 0 mg, 2.18 mmol) 、 1— (ジフエニルメチル） ピぺラジン （660 rag, 2.62 mmol) および酢酸 （0.250 ml, 4.36 ramol) のメタノール （50 ml) 溶液に氷冷下シァノ水 素化ほう素ナトリウム （165 mg, 2.62 mmol) を加えた後室温まで昇温し一 B免攪拌 した。 飽和重曹水を加えて反応を終了させた後、 酢酸ェチルにより抽出し、 有機層 を飽和重曹水で 2回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥したのち、 減圧下 溶媒を留去した。 シリカゲルク口マトグラフィ一により精製して表題化合物 187 rag (Rf=0.7、 へキサン：酢酸ェチル =1:1) を無色油状物として、 576 rag (Rf=0.2、 へ キサン:酢酸ェチル =1:1) を無色油状物としてそれぞれ得た。
高速液体クロマトグラフィー/質量分析
ra/z 466.4 (M+H)
保持時間： 3.67分
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析 '
ra/z 466.4 (M+H)
保持時間： 3.69分 実施例 60 --
4— [ (4—ベンゾイノレフェェノレ） ァミノ]— 1一 （3—メ トキシフエ二ノレ） シクロ へキサンカルボ二トリルの合成
(4一アミノフヱ-ル） （フユ-ル） メタノールの合成
4ーァミノべンゾフエノン （1.00 g, 5.05 mmol) のエタノーノレ （30 ml) 溶液に 氷冷下水素化ほう素ナトリウム （764 tng, 20.2 mmol) を加えた後室温まで昇温し 一晚澄拌した。 飽和塩ィヒアンモェゥム水を加えて反応を終了させた後、 酢酸ェチル により抽出し、 有機層を飽和塩化アンモニゥム水で 2回、 飽和食塩水で 2回洗浄し た。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧下溶媒を留去した。 シ リカゲルク口マトグラフィ一により精製して表題化合物 959 ragを淡黄色油状物とし て得た。
—應 R δ (DMSO- d6) ； 2.24 (1H, br. ), 3.64 (2H, br. ), 5.74 (1H, s)， 5.74 (1H, m), 6.69—6.77 (2H， m), 7.11-7.22 (1H, m), 7.23-7.40 (5H, m).
4 -[ (4—ベンゾィルフエエル） ァミノ]ー 1一 （3—メ トキシフエ-ル） シクロ へキサンカノレポ二トリルの合成
1 - (3—メ トキシフエ-ル） 一4ーォキソシクロへキサンカルボ二トリル （40
0 mg, 2.01 mmol) および （4ーァ ノフエ-ノレ） （フエ二ノレ） メタノーノレ （598 m g, 2.61 mmol) の 1， 2—ジクロロェタン （30 ml) 溶液に室温下トリァセトキシ 水素化ほう素ナトリウム （639 mg, 3.02 mmol) を加えた後一晚攪拌した。 飽和重 曹水を加えて反応を終了させた後、 クロ口ホルムにより抽出し、 有機層を飽和重曹 水で 2回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧下溶媒 を留去した。 シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物 1.00 gを淡 黄色油状物として得た。
高速液体ク口マトグラフィー 質量分析
m/z 413.2 (M+H)
保持時間： 3.11 分 実施例 61 '
4一 （ {4—[ヒドロキシ （フエニル） メチル]フエ二ル} ァミノ） 一 1一 （3—メ トキシフエニル） シクロへキサンカルボ二トリルの合成 4 - [ ( 4—ベンゾィルフ ニル） ァミノ]— 1— ( 3—メ トキシフエニル） シク 口へキサン力ルポ-トリル （500 mg， 1. 19 mraol) と二酸化マンガン （1. 30 g, 11. 9 mmol) のクロ口ホルム （30 ml) 懸濁液を 40°Cで 4時間攪拌した。—セライトを用い て二酸化マンガンを濾別した後、 減圧下溶媒を留去した。 シリカゲルクロマトダラ フィ一により精製して表題化合物 226 mgを淡黄色結晶として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析
m/z 411. 2 (M+H)
保持時間： 4. 03分 実施例 6 2 '
c i s -4- ( 4—ァセチノレピペラジン一 1—ィノレ） 一 1— ( 3—メ トキシフエ二ノレ
) シク口へキサンカルボ二トリルの合成
c i s—1一 （3—メ トキシフエ二ノレ） ー4—ピぺラジン一 1—イノレシクロへキサ ンカルボ-トリル 二塩酸塩 (50 mg, 0. 134 mmol) およびトリェチルァミン （0. 0 654 ml, 0. 469 mmol) のジクロロメタン （5 ml) 溶液に氷冷下ァセチ /レクロライド (0. 0114 ml, 0. 161 mmol) を加えた後室温まで昇温しー晚攪拌した。 水を加えて 反応を終了させた後、 酢酸ェチルにより抽出し、 有機層を水で 2回洗浄した。 無水 硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧下溶媒を留去した。 シリカゲル クロマトグラフィーにより精製して表題化合物 35. 6 mgを白色結晶として得た。 高速液体クロマトグラフィ一ノ質量分析
m/z 342. 3 (M+H)
保持時間： 2. 76分 実施例 6 3
c i s— 4— ( 4—ベンゾィルピペラジン一 1—ィル） ー1一 （3—メ トキシフエ二 ル） シク口へキサンカルボ二トリルの合成
c i s— 1— ( 3—メトキシフエ二ノレ） ー4ーピペラジン一 '1_イノレシクロへキサ ンカルボ二トリノレ 二塩酸塩 (50 mg, 0. 134 mmol) およびトリェチルァミン （0. 0 654 ml, 0. 469 mmol) (50 mg, 0. 134 mmol) およびトリェチノレアミン （0. 0654 ml ， 0. 469 mmol) のジクロロメタン （5 ml) 溶液に氷冷下べンゾイルク口ライド （0. 0187 ml, 0. 161 mmol) をカロ-えた後室温まで昇温しー晚攪拌した。'水を加えて反応 を終了させた後、 酢酸ェチルにより抽出し、 有機層を水で 2回洗浄した。 無水硫酸 マグネシウムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧下溶媒を留去した。 シリカゲルクロ マトグラフィ一により精製して表題化合物 51. 4 tngを白色結晶として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 404. 5 (M+H)
保持時間： 3. 07 分 実施例 6 4
c i s -4- ( 4一べンジノレピぺラジン一 1—ィノレ） - 1 - ( 3—メ トキシフエ二ノレ ) シク口へキサンカノレポ二トリルの合成
c i s - 1 - ( 3—メ トキシフ 二ノレ） 一 4—ピぺラジン一 1_ィルシクロへキサ ンカルポ-トリル 二塩酸塩 (50 mg, 0. 134 mmol) およびトリェチルァミン （0. 0 654 ml, 0. 469 mmol) (50 mg, 0. 134 mmol) およびトリェチルァミン （0. 0654 ml ， 0. 469 mmol) のジクロロメタン （5 ml) 溶:液に氷冷下べンジノレプロマイド （0. 01 91 ml, 0. 161 mmol) を加えた後室温まで昇温しー晚攪拌した。 水を加えて反応を 終了させた後、 酢酸ェチルにより坤出し、 有機層を水で 2回洗浄した。 無水硫酸マ グネシゥムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧下溶媒を留去した。 シリカゲルクロマ トグラフィ一により精製して表題化合物 36. 2 ragを白色結晶として得た。
高速液体クロマトグラフィ一//質量分析
m/z 390. 5 (M+H)
保持時間： 2. 88 分 実施例 6 5
c i s— 1ー （3—メ トキシフエ二ル） _ 4 _ [ 4— (メタンスルホニル） ピペラ ジン一1—ィル]シクロへキサンカルボ二トリルの合成
c i s _ l— （3—メ トキシフエ二ル） 一 4ーピペラジン一 Ί—ィルシクロへキサ ンカルポ二トリル 二塩酸塩 (50 mg, 0. 134 mmol) およびトリェチルァミン （0. 0 654 ml, 0. 469 mmol) (50 mg, 0. 134 mmol) およびトリェチルァミン （0. 0654 ml ， 0. 469 mmol) のジクロロメタン （5 ml) 溶液に氷冷下メタンスルホユルク口ライ ド （0. 0125 ml, 0. 161 ιτίίϊιο ) -を加えた後室温まで昇温しー晚攪拌した。 水を加え て反応を終了させた後、 酢酸ェチルにより抽出し、 有機層を水で 2回洗浄した。 無 水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧下溶媒を留去した。 シリカゲ ルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物 38. 6 mgを白色結晶として得た。 高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析
m/z 378. 5 (M+H)
保持時間： 2. 36 分 実施例 6 6
c i s— 1一 （3—メ トキシフエ-ノレ） 一4— { 4一 [ ( 4—メチノレフエ-ノレ） ス ルホ -ル]ピぺラジン一 1—ィル } シク口へキサン力ルポ二トリルの合成
c i s— 1— ( 3—メ トキシフエエノレ） 一4ーピペラジン一1—イノレシクロへキサ ンカルボ二トリル 二塩酸塩 （50 mg, 0. 134 瞧 ol) およびトリェチルァミン （0. 0 654 ml, 0. 469 mraol) (50 mg, 0. 134 mmol) およびトリェチノレアミン （0. 0654 ml , 0. 469 mmol) のジクロロメタン （5 ml) 溶液に氷冷下 p-トルエンスルホニルクロ ライド （0. 0125 ml, 0. 161 mmol) を加えた後室温まで昇温しー晚攪拌した。 水を 加えて反応を終了させた後、 酢酸ェチルにより抽出し、 有機層を水で 2回洗浄した 。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧下溶媒を留去した。 シリ 力ゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物 57. 9 mgを白色結晶として得 た。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 454. 4 (M+H)
保持時間： 2. 78分 実施例 6 7
c i s— 1一 （3—メ トキシフエニル） 一4— ( 4—メチルビペラジン一 1—ィル） シク口へキサン力ルポ二トリルの合成
c i s— 1— ( 3'—メ トキシフエニル） 一 4—ピぺラジンー1 ノレシクロへキサ ンカルボ二トリル 二塩酸塩 (50 mg, 0. 134 mmol) およびトリェチルァミン （0. 0 654 ml, 0. 469 mmol) (50 rag, 0. 134 mmol) および炭酸カリゥム （92. 6 mg, 0. 67 0 mraol) の N， N—ジメチルホルムアミド （DMF, 1. 5 ml) 溶液に室温下ョードメ タン （0. 010 ml, 0. 161瞧 ol) ·を加えた後 40°Cまで昇温し 5時間攪拌した。 水を加 えて反応を終了させた後、 酢酸ェチルにより抽出し、 有機層を水で 2回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧下溶媒を留去した。 シリカ ゲルク口マトグラフィ一により精製して表題化合物 9. 30 mgを白色結晶として得た 高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析
ra/z 314. 3 (M+H) '
保持時間： 1. 96分 実施例 6 8
c i s— 1— （3—メ トキシフエニル） 一 4—ピリミジン一2—ィルピペラジン一 1 —ィル） シク口へキサンカルボ二トリルの合成
c i s— 1_ ( 3—メ トキシフエ-ル) 一 4ーピペラジン一 1—ィルシクロへキサ ンカルポ二トリル 二塩酸塩 (50 mg, 0. 134 ramol) およびトリェチルァミン （0. 0 654 ml, 0. 469 mmol) および炭酸カリゥム （92. 6 mg, 0. 670 mmol) の N, N—ジ チルホルムアミ ド （DMF, 1. 5 ml) 溶液に室温 2—クロ口ピリミジン （23. 0 mg, 0. 201 ramol) を加えた後 70°Cまで昇温し 5時間攪拌した。 水を加えて反応を終了さ せた後、 酢酸ェチルにより抽出し、 有機層を水で 2回洗浄した。 無水硫酸マグネシ ゥムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧下溶媒を留去した。 シリカゲルクロマトダラ フィ一により精製して表題化合物 38. 2 mgを白色結晶として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 378. 5 (M+H)
保持時間： 2. 44分 実施例 6 9
c i s _ 1 _ ( 3—メ トキシフ^ -ル） 一 4 _ [ 4 _ ( 4ーメ トキシピリミジン一 2 一ィル） ピぺラジン一 1—ィル]シクロへキサンカルボ二トリルの合成
c i s— 1— ( 3—メ トキシフエ二ノレ) 一 4—ピぺラジン一 1一イノレシクロへキサ ンカルボ-トリル 二塩酸塩 (50 mg, 0. 134 mmol) およびトリェチルァミン （0. 0 654 ml, 0.469 mmol) (5Ό mg," 0.134 raraol) および炭酸力リゥム （92.6 mg, 0.67 0 mraol) の N, N—ジメチルホルムアミド （DMF， 1.5 ml) 溶液に室温 2—クロ口 一 4—メトキシピリミジン （29.1 rag, 0.201 mmol) を加えた後 70°Cまで昇温し 5時 間攪拌した。 水を加えて反応を終了させた後、 酢酸ェチルにより抽出し、 有機層を 水で 2回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧下溶媒 を留去した。 シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物 39.3 mgを 白色結晶として得た。
高速液体クロマトグラフィーノ質量分析
m/z 408.4 (M+H)
保持時間： 2.36分 実施例 70
c i s— 4— [4— (1, 3一べンズォキサゾール _2_ィル) ピぺラジン一 1ーィノレ ]—1— (3—メ トキシフエ-ノレ） シクロへキサンカノレポ二トリノレの合成
c i s— 1— (3—メ トキシフエニル） _4—ピペラジン _1 fルシクロへキサ ンカルポ-トリル 二塩酸塩 （50 mg, 0.134 mmol) およびトリェチルァミン （0.0 654 ml, 0.469 mmol) (50 mg, .0.134 mmol) および炭酸カリゥム （92.6 mg, 0.67 0 mmol) の N, N—ジメチルホルムアミド （DMF， 1.5 ml) 溶液に室温 2—クロ口 ベンゾォキサゾール (27.4 mg, 0.161 mmol) を加えた後 70°Cまで昇温し 5時間攪拌 した。 水を加えて反応を終了させた後、 齚酸ェチルにより抽出し、 有機層を水で 2 回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧下溶媒を留去 した。 シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物 47.2 mgを白色結 晶として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 417.4 (M+H)
保持時間： 2.62分 実施例 71
c i s _4—[4— （1， 3—ベンズチアゾール一2—ィル） ピぺラジン
— 1— (3—メ トキシフエニル） シクロへキサンカルボ二トリルの合成 c i s— 1一 （ 3—メドキ、ンフエ-ノレ） _ 4ーピペラジン一 1一イノレシクロへキサ ンカルボ-トリル 二塩酸塩 (50 mg, 0. 134 mmol) およびトリェチルァミン （0. 0 654 ml, 0. 469 mmol) (50 rag, 0. 134 mmol) および炭酸カリゥム （92. 6 mg, 0. 67 0 mmol) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （DMF， 1. 5 ml) 溶液に室温 2—クロ口 ベンゾチアゾール （27. 3 mg, 0. 161 mmol) を加えた後 70°Cまで昇温し 5時間攪拌し た。 水を加えて反応を終了させた後、 酢酸ェチルにより抽出し、 有機層を水で 2回 洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧下溶媒を留去し た。 シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物 42. 5 mgを白色結晶 として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 433. 4 (M+H)
保持時間： 2. 76分 実施例 7 2
c i s—4—ァニリノー1一 （3—メ トキシフエニル） シクロへキサン力ルポ-トリ ルの合成
1 - ( 3—メ トキシフエ二.ル） _ 4—ォキソシクロへキサンカルボ二トリル （50 mg, 0. 218 mmol) およぴァ-リン （0. 030 ml， 0. 327 mmol) の 1， 2—ジクロロ エタン （5 ml) 溶液に室温下トリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム （69. 3 mg, 0 . 327 mmol) を加えた後一晚攪拌した。 飽和重曹水を加えて反応を終了させた後、 クロ口ホルムにより抽出し、 有機層を飽和重曹水で 2回洗浄した。 無水硫酸マグネ シゥムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧下溶媒を留去した。 シリカゲルクロマトグ ラフィーにより精製して表題化合物 39. 1 mgを白色結晶として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 307. 3 (M+H)
保持時間： 2. 90分 実施例 7 3— 1
c i s - 1 - ( 3—メ トキシフエニル） 一 4一 [ ( 2—フエニルェチル） ァミノ]シ ク口へキサンカルボ二トリルの合成 c i s— 4一アミノー 1—- (-3—メ トキシフエニル） シクロへキサンカルボ-ト リノレ （50.0 mg, 0.217 mmol) ヽ. フエニルァセトアルデヒド （78.3 mg, 0.326 瞧 ol ) の 50° /。イソプロピルアルコール溶液および酢酸 （0.0150 ml, 0.260 mmol) のメタ ノール （5 ml) 溶液に氷冷下シァノ水素化ほう素ナトリウム （20.5 mg, 0.326 mmo 1) を加えた後室温まで昇温し一晩攪拌した。 飽和重曹水を加えて反応を終了させ た後、 酢酸ェチルにより抽出し、 有機層を飽和重曹水で 2回洗浄した。 無水硫酸マ グネシゥムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧下溶媒を留去した。 分取 TLCにより精 製して表題化合物 12.9 mgを無色油状物として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析
m/z 335.3 (M+H)
保持時間： 2.73 分 実施例 73— 2
c i s— 1— (3—メ トキシフエニル) — 4一 [ (3—フエニルプロピル） ァミノ] シク口へキサン力ルポ二トリ の合成
3—フエニルプロピオンアルデヒドを用い、 実施例 73- 1と同様にして表題化 合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 483.5 (M+H)
保持時間： 2.82分 実施例 74
t r a n s -4- (ベンジノレアミノ） 一 1一 （ 3—メ トキシフエ二ノレ） シクロへキ サン力ルポ-トリル
t r a n s—4—アミノー 1— (3—メ トキシフエ-ル） シクロへキサンカルボ - ト リノレ （50 mg, 0.217 mmol) およびべンズァノレデヒド （0,0265 ml, 0.260 mmol ) の 1， 2—ジクロロェタン （5 ml) 溶液に室温下トリァセトキシ水素化ほう素ナ トリウム （55.1 mg, 0.260 瞧 ol) を加えた後一晚攪拌した。 水を加えて反応を終 了させた後、 酢酸ェチルにより抽出し、 有機層を水で 2回洗浄した。 無水硫酸マグ ネシゥムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧下溶媒を留去した。 シリカゲルクロマト グラフィ一により精製して表題化合物 26. 7 mgを淡黄色油状物として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 321. 3 (M+H)
保持時間： 2. 46分 実施例 7 5
c i s— 4— [ベンジル （メチル） ァミノ]一 1一 （3—メ トキシフエ-ル） シクロ へキサン力ルポ二トリルの合成
c i s _4_ (ペンジノレアミノ） _ 1一 （3—メ トキシフエ二ノレ） シクロへキサ ンカルボ二トリル （50 mg， 0. 156 mmol) および炭酸カリウム （64. 7 mg, 0. 468 ram ol) の N， N—ジメチルホルムアミド （DMF, 1. 0 ml) 溶液に室温下ョードメタン (0. 011 ml, 0. 172 mraol) を加えた後 70°Cまで昇温し 5時間攪拌した。 水を加えて 反応を終了させた後、 酢酸ェチルにより抽出し、 有機層を水で 1回洗浄した。 無水 硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧下溶媒を留去した。 シリカゲル クロマトグラフィーにより精製して表題化合物 23. 7 mgを黄色油状物として得た。 高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
ra/z 335. 3 (M+H)
保持時間： 2. 61 分 実施例 7 6
N—べンジノレ一 N— [ c i s— 4—シァノ一4一 （ 3—メ トキシフエェノレ） シクロへ c i s— 4— (ベンジノレアミノ） 一 1— ( 3—メ トキシフエ二ノレ） シクロへキサ ンカルボ二トリル （50 mg, 0. 156 mmol) およびトリェチルァミン （0. 026 ml, 0. 1 67 mmol) のジクロロメタン （1. 0 ml) 溶液に氷冷下メタンスルホユルク口ライド (0. 013 ml, 0. 172 mmol) を加えた後室温まで昇温しー晚攪拌した。 水を加えて反 応を終了させた後、 クロ口ホルムにより抽出し、 有機層を水で 1回洗浄した。 無水 硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧下溶媒を留去した。 シリカゲル クロマトグラフィーにより精製して表題化合物 53. 7 tngを無色ァモルファスとして 得た。 高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 399. 2 (M+H)
保持時間： 3. 78分 実施例 7 7
N—ペンジノレー N—[ c i s— 4—シァノ一4一 （3—メ トキシフエエル） シクロへ キシル]ァセトアミドの合成
c i s -4- (ベンジノレアミノ） 一 1— ( 3—メ トキシフエ二ノレ） シクロへキサ ンカルポ-トリル （50 mg, 0. 156 mmol) およびトリェチルァミン （0. 028 ml, 0. 2 03 mmol) のジクロロメタン （1. 0 ml) 溶液に氷冷下ァセチルクロライド （0. 013 m
1, 0. 187 mmol) を加えた後室温まで昇温し一晩攪拌した。 水を加えて反応を終了 させた後、 酢酸ェチルにより抽出し、 有機層を水で 1回洗浄した。 無水硫酸マグネ シゥムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧下溶媒を留去した。 シリカゲルクロマトグ ラフィ一により精製して表題化合物 56. 1 mgを白色結晶として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析
m/z 363. 3 (M+H)
保持時間： 3. 59分 実施例 7 8
N—べンジノレ _ N— [ c i s— 4—シァノ一4一 （3—メ トキシフエ二ノレ） シクロへ キシル]一 4—メチルベンゼンスルホンアミ ドの合成
c i s -4- (ペンジノレアミノ） 一1— ( 3—メ トキシフエュル） シクロへキサ ンカルボ二トリル （50 mg， 0. 156 mmol) のピリジン （1. 0ml) 溶液に室温下 p-トル エンスルホユルク口ライド (35. 7 mg, 0. 187 mmol) を加えた後 50°Cまで昇温し 10 時間攪拌した。 飽和塩化アンモニゥム水を加えて反応を終了させた後、 酢酸ェチル により抽出し、 有機層を飽和塩化ァンモニゥム水で 1回洗浄した。 無水硫酸マグネ シゥムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧下溶媒を留去した。 シリカゲルクロマトグ ラフィ一により精製して表題化合物 22. 2 mgを白色結晶として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一 質量分析
m/z 475. 1 (M+H) 保持時間： 4. 21 分 -— 実施例 7 9
N—ベンジル一 N _ [ c i s— 4—シァノー 4一 （3—メ トキシフエニル） シクロへ キシル]ベンズアミドの合成
c i s -4- (ベンジルァミノ） 一 1 _ ( 3—メ トキシフエ-ル） シクロへキサ ンカルポ二トリル (50 mg, 0. 156 mtnolおよびトリェチルァミン （0. 0283 ml, 0. 20 3 mmol) のジクロロメタン （5 ml) 溶液に氷冷下べンゾイルク口ライド （0. 0220 m 1, 0. 187 mmol) を加えた後室温まで昇温しー晚攪拌した。 水を加えて反応を終了 させた後、 酢酸ェチルにより抽出し、 有機層を水で 1回洗浄した。 無水硫酸マグネ シゥムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧下溶媒を留去した。 シリカゲルクロマトグ ラフィ一により精製して表題化合物 55. 5 mgを白色粉末として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 425. 2 (M+H)
保持時間： 3. 92分 実施例 8 0
c i s—4— (ジェチノレアミノ） 一 1— ( 3—メ トキシフエ二ノレ） シクロへキサン 力ルポ二トリノレ
c i s— 4—ァミノ一 1— ( 3—メ トキシフエ-ル） シクロへキサンカルボ-ト リル （50 mg, 0. 2 1 7 mmol) および炭酸カリゥム （120 rag, 0. 868 mmol) の N，
N—ジメチルホルムアミド （DMF, 1. 0 ml) 溶液に室温下ョードエタン （0. 035 ml, 0. 434 mmol) を加えた後 50°Cまで昇温し 5時間攪拌した。 水を加えて反応を終了さ せた後、 酢酸ェチルにより抽出し、 有機層を水で 1回洗浄した。 無水硫酸マグネシ ゥムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧下溶媒を留去した。 シリカゲルクロマトダラ フィ一により精製して表題化合物 21. 9 mgを無色油状物として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 287. 1 (M+H) .
保持時間： 2. 34分 実施例 81
t r a n s—4- (4—ベンジ /レビペラジン一 1ーィノレ） 一 1一 （3—メ トキシフエ -ル） シク口へキサン力ルポ二トリルの合成
t r a n s— 1— (3—メトキシフエニル） 一 4—ピぺラジン一 1一ィルシクロへ キサン力ルポ二トリル 二塩酸塩 (50 mg, 0.134 mmol) および炭酸カリウム （92. 6 mg, 0.670 raraol) の N， N—ジメチルホルムアミド （DMF， 1.0 ml) 懸濁液に氷 冷下べンジルブロマイド （0.019 ml, 0.161 mmol) を加えた後室温まで昇温し一晚 攪抨した。 水を加えて反応を終了させた後、 酢酸ェチルにより抽出し、 有機層を飽 和食塩水で 1回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧 下溶媒を留去した。 シリ力ゲルク口マトグラフィ一により精製して表題化合物 23.1 ragを無色ァモルファスとして得た。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 390.2 (M+H)
保持時間： 2.38分 実施例 82
Figure imgf000132_0001
1— (3—メ トキシフエニル） 一4— (4一ピリミジン _2—ィルピペラジン一1— ィル） シク口へキサン力ルポ二トリルの合成
t r a n s— 1— ( 3—メ トキシフエ二ノレ） 一 4ーピペラジン一 1—イノレシクロへ キサンカルボェトリル 二塩酸塩 (50 mg, 0.134 mmol) および炭酸力リゥム （92. 6 mg, 0.670 mmol) の N， N—ジメチルホルムアミド （DMF，' 1.0 ml) 懸濁液に室 温下 2—クロ口ピリミジン （23.0 mg, 0.201 mmol) を加えた後 70°Cまで昇温し一 晚攪拌した。 水を加えて反応を終了させた後、 酢酸ェチルにより抽出し、 有機層を 水で 1回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧下溶媒 を留去した。 シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物 31.7 mgを ' 白色粉末として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析
m/z 378.5 (M+H)
保持時間： 2.34分 実施例 83
4- (ベンジルォキシ） 一1— (3—メ トキシフエ-ル） シクロへキサンカルボ- トリルの合成
4—ヒドロキシ一 1— (3—メ トキシフエ二ノレ） シクロへキサンカノレポ二トリノレ
1一 （3—メ トキシフエ二ノレ） 一4—ォキソシクロへキサンカノレボェトリノレ (1. 50 g, 6.54 mraol) のメタノール （20 ml) 溶液に室温下水素化ほう素ナトリウム （ 297 mg, 7.85 mraol) を加えた後一晚攪拌した。 飽和塩化アンモニア水を加えて反 応を終了させた後、 酢酸ェチルにより抽出し、 有機層を飽和塩化アンモニア水で 1 回、 飽和食塩水で 1回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過したのち 、 減圧下溶媒を留去した。 シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合 物 1.21 gを無色油状物として得た。
-删 R δ (DMS0 - d6) ； 1.47-1.60 (2H, m)， 1.87—2.07 (6H， m), 3.45-3.56 (1H， m) ， 3.76 (3H, s)， 4.79 (1H， d， J = 4.77), 6.89—6.92 (1H， m), 7.02-7.10 (2H, m), 7.33 (1H， t, J = 7.86).
4- (ベンジ /レオキシ） 一1— (3—メ トキシフエ二ノレ） シクロへキサン力/レポ二 トリル
55%水素化ナトリウム （20.7 mg, 0.475 mmol) の N, N—ジメチルホルムアミド (DMF, 5 ml) 溶液に氷冷下 4—ヒドロキシ一 1— (3—メ トキシフエニル） シクロ へキサンカルボ二トリル (100 mg, 0.432 mmol) およびべンジルプロマイド （0.01 67 ml, 0.519 mmol) を加えた後室温まで昇温しー晚攪拌した。 飽和塩化アンモニ ァ水を加えて反応を終了させた後、 酢酸ェチルにより抽出し、' 有機層を飽和塩化ァ ンモユア水で 1回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過したのち、 減 圧下溶媒を留去した。 シリカゲルク口マトグラフィ一により精製して表題化合物 93 .5 mgを白色結晶として得た。 -應 R δ (DMSO- d6) ； 1.53-1:65 (2H， m)， 1.90-2.02 (2H， m)， 2.09-2.20 (4H, m) ， 3.44-3.54 (1H, m), 3.76 (3H, s), 4.55 (1H, d， J = 4.77)， 6.90—6.93 (1H， ra), 7.03-7.11 (2H, m)， 7.24-7.38 (6H, ra). 実施例 84
c i s—4_ [ベンジル （プチル） ァミノ]— 1一 （3—メ トキシフエ-ル） シクロ へキサンカノレポェトリノレの合成
N—べンジルー N— [c i s— 4—シァノ一4— (3—メ トキシフエ二ノレ） シクロへ キシル]ブタンアミ ド
c i s—4— （ベンジルァミノ） 一 1— (3—メ トキシフエ-ル） シクロへキサ ンカルボ二トリル (100 rag, 0.312 mmol) およびトリェチルァミン （0.057 ml, 0. 406 mmol) のジクロロメタン （2.0 ml) 溶液に氷冷下プチリルク口ライド （0.039 ml, 0.374 mmol) を加えた後室温まで昇温し一 B免攪拌した。 飽和塩化アンモニア水 を加えて反応を終了させた後、 酢酸ェチルにより抽出し、 有機層を飽和塩化アンモ エア水で 1回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧下 溶媒を留去した。 シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物 120 mg を白色結晶として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析
m/z 391.3 (M+H)
保持時間： 3.88分
c i s—4— [ベンジル （プチル） ァミノ]— 1— (3—メ トキシフエニル） シクロ へキサン力ルポ二トリル
N—ベンジル一 N— [c i s—4—シァノ一4— (3—メ トキシフエ二ノレ） シクロ へキシル]ブタンアミ ド （85.9 mg， 0.220 mmol) のテトラヒ ドロフラン （THF, 5.0 ml) 溶液に氷冷下 1.1M ボラン 'テトラヒドロフラン錯体 （0.30 ml, 0.330 mmol ) を加えた後室温まで昇温し一晩攪拌した。 10%塩酸 Zメタノール溶液を室温下加 えた後、 50°Cまで昇温し 1時間攪拌した。 溶媒を留去した後、 飽和重曹水を加えて 中和した。 酢酸ェチルにより抽出し、 有機層を飽和重曹水で 1回洗浄した。 無水硫 酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧下溶媒を留去して表題化合物 2.4 mgを黄色油状物として得た。 33 高速液体ク口マトグラフ 一 Z質量分析
m/z 377.3 (M+H)
保持時間： 2.91 分 実施例 85
Figure imgf000135_0001
4— (3—メ トキシフエニル） 一 1, 4， 一ビピペリジン一 4—カルボ二トリル 二塩酸塩の合成
t e r t—ブチル 4—シァノー 4— (3—メ トキシフエニル） 一 1， 4， 一ビピ ペリジン一 1' 一力ノレボキシレート
4— (3—メ トキシフエ-ノレ） ピぺリジン一 4—カノレポ二トリノレ (2.47 g, 11.4 mraol) および l— t e r t—ブトキシカルポニル一 4ーピペリ ドン （2.50 g, 12.5 mmol) の 1， 2—ジクロロェタン （50 ml) 溶液に室温下トリァセトキシ水素化ほ ぅ素ナトリウム (3.62 g, 17.1 mmol) を加えた後一晚攪拌した。 飽和重曹水を加 えて反応を終了させた後、 クロ口ホルムにより抽出し、 有機層を飽和重曹水で 2回 洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧下溶媒を留去し た。 シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物 1.51 gを無色油状物 として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一ノ質量分析
m/z 400.3 (M+H)
保持時間： 2.61 分
4— (3—メ トキシフエニル） 1， 4， —ビピペリジン一4—カルボ-トリル 二 塩酸塩 ·
t e r t—ブチル 4—シァノー 4一 （3—メ トキシフエニル） _ 1， 4' —ビ ピぺリジン一 —カルボキシレート （1.51 g， 3.78 mmol) を 4N塩酸/ 1， 4ージ ォキサン溶液 （15 ml) に溶解させた後室温下一晩攪拌した。 減圧下溶媒を留去し たのち、 酢酸ェチルを用いで晶析し、 表題化合物 1. is gを白色個体として得た。 高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 300. 3 (M+H)
保持時間： 0. 28分
融点 〉300°C 実施例 8 6 '
4 - ( 3—メ トキシフエニル） 一1， ーメチノレ一 1， 4 ' ービピペリジン一 4一カル ボニトリルの合成
4一 （3—メ トキシフエ-ノレ） - 1 , 4 ' —ビピペリジン一 4一カノレポ-トリノレ 二塩酸塩 (50 mg， 0. 134 mmol) および炭酸カリゥム （92. 6 mg, 0. 670 ramol) の N， N—ジメチルホルムアミド （DMF, 1. 0 ml) 溶液に室温下ョードメタン （0. 013 ml, 0. 201 mmol) を加えた後 35°Cまで昇温し 5時間攪拌した。 飽和食塩水を加えて 反応を終了させた後、 酢酸ェチルにより抽出し、 有機層を飽和食塩水で 2回洗浄し た。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧下溶媒を留去した。 シ リ力ゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物 22. 0 mgを無色油状物とし て得た。 .
高速液体ク口マトグラフィ一 質量分析
m/z 314. 3 (M+H)
保持時間： 0. 69分 実施例 8 7
4一 （3—メ トキシフエニル） 一 ― (メチルスルホニル) —1， 4， 一ビピペリ ジン一 4一力ノレボニトリルの合成
4一 （3—メ トキシフエニル） 一1 , 4， 一ビピペリジン一 4—カルボ二トリル 二塩酸塩 （50 mg, 0. 134 mmol) およぴトリエチルァミン （0. 094 ml, 0. 670 ramo 1) のジクロロメタン （1. 0 ml) 溶液に氷冷下メタンスルホニルクロライド （0. 013 ml, 0. 172 瞧 ol) 'を加えた後室温まで昇温し一晚提拌した。 水を加えて反応を終 了させた後、 クロ口ホルムにより抽出し、 有機層を水で 1回洗浄した。 無水硫酸マ グネシゥムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧下溶媒を留去し表題化合物 35. 1 mgを 白色個体として得た。 -- -―
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 378. 5 (M+H) .
保持時間： 2. 73 分 実施例 8 8
4— ( 3—メ トキシフエニル） 一 一ピリ ミジン一 1， 4 ' —ビピペリジン一 4一 力ルポ-トリルの合成
4— ( 3—メ トキシフエニル） 一 1， 4， ービピペリジンー4一カルボ-トリル 二塩酸塩 (50 mg, 0. 134 ramol) および炭酸カリゥム （92. 6 mg, 0. 670 mmol) の N， N—ジメチルホルムァミド （DMF, 1. 5 ml) 懸濁液に室温下 2—クロ口ピリミ ジン （23. 0 mg, 0. 201 mmol) を加えた後 70°Cまで昇温しー晚攪拌した。 水を加え て反応を終了させた後、 酢酸ェチルにより抽出し、 有機層を水で 1回洗浄した。 無 水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧下溶媒を留去した。 シリカゲ ルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物 41. 2 tngを淡茶色油状物として得 た。
高速液体ク口マトグラフィ一 z質量分析
m/z 378. 5 (M+H)
保持時間： 2. 78分 実施例 8 9
Figure imgf000137_0001
1， 一ベンジル一 4一 （3—メ トキシフエニル） 一1 , 4， ービピペリジン一 4一 カルボ二トリルの合成
4— ( 3—メ トキシフエニル） - 1 , 4， 一ビピペリジン一4—力ルポ二トリル 二塩酸塩 (50 mg, 0. 134 mmol) および炭酸カリゥム （92. 6 mg, 0. 670 mmol) の N, N—ジメチルホルムアミ-ド- (DMF, 1.0 ml) 懸濁液に氷冷下ベンジルブ口マイ ド （0.019 ml, 0.161 mmol) を加えた後室温まで昇温しー晚攪拌した。 水を加えて 反応を終了させた後、 酢酸ェチルにより抽出し、 有機層を飽和食塩水で 1回洗浄し た。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧下溶媒を留去した。 シ リ力ゲルク口マトグラフィ一により精製して表題化合物 15.6 ragを淡黄色個体とし て得た。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 390.2 (M+H)
保持時間： 2.02分 実施例 90
4一 （3—メトキシフエエノレ） 一1， 一 [ (4—メチノレフエ二ノレ） スノレホニノレ ]ー 1 , 4， ービピペリジン一 4—力ルポ二トリルの合成
4一 （3—メトキシフエ二ル） 一1， 4 ' ービピペリジン一 4一力ノレボニトリノレ 二塩酸塩 （50 rag, 0.134 mraol) およびトリェチルァミン （0.094 ml, 0.670 mmo 1) のジクロロメタン （1.0 ml) 溶液に氷冷下 p-トルエンスルホニルクロライド （3 8.3 mg, 0.201 mraol) を加えた後室温まで昇温しー晚攪拌した。 水を加えて反応を 終了させた後、 クロ口ホルムにより抽出し、 有機層を水で 1回洗浄した。 無水硫酸 マグネシウムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧下溶媒を留去し表題化合物 65.8 mg を淡青色個体として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一 質量分析
m/z 454.4 (M+H)
保持時間： 2.71 分 実施例 91
1' —ァセチル一 4— (3—メ トキシフエニル） 一 1, 4， 一ビピペリジン一 4一力 ルポ二トリル
4一 （3—メ トキシフエエル） 一1, 4' —ビピペリジン一 4—カルボ二トリル 二塩酸塩 （50 mg, 0.156 匪 ol) およぴトリエチルァミン （0.028 ml, 0.203 mmo 1) のジクロロメタン （1.0 ml) 溶液に氷冷下ァセチルクロライド （0.014 ml, 0.2 01 mmol) を加えた後室温まで昇温しー晚攪拌した。 水を加えて反応を終了させた 後、 酢酸ェチルにより抽出し、 有機層を水で 1回洗浄した。 無水硫酸マグネシウム により乾燥、 ろ過したのち、 減圧下溶媒を留去し表題化合物 44.6 tngを白色結晶と して得た。
高速液体ク口マトグラフィ一/ /質量分析
ra/z 342.3 (M+H)
保持時間： 2.02分 実施例 92— 1
t r a n s -1- ( 3 _エトキシフエ二ノレ） 一 4—ピペラジン一 1—イノレシクロへキ サンカルボ-トリル 二塩酸塩の合成
メチル 5—シァノー 2—ヒ ドロキシ一5— (3—ベンジルォキシフエ-ル） シクロ へキサ一 1—ェン一 1_力ノレボキシレート
水素化ナトリウム （14.2 g， 326 mmol) の N， N—ジメチノレホノレムアミ ド （DMF， 1.0 ml) 懸濁液に _10°C下 3—ベンジルォキシフエ-ルァセトニトリル （33.0 g, 1 48 mmol) とメチルアタリレート （33.3 ml, 370 mmol) を加えた後室温まで昇温し 一晩攪拌した。 飽和アンモニア水を加えて反応を終了させた後、 酢酸ェチルにより 抽出し、 有機層を飽和アンモニア水で 2回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより 乾燥、 ろ過したのち、 減圧下溶媒を留去した。 シリカゲルクロマトグラフィーによ り精製して表題化合物 39.3 gを黄色油状物として得た。
¾-NMR 6 (DMS0-d6) ； 2.18—2.87 (6H， m)， 3.77 (3H, s), 5.12 (2H, s)， 7.02—7.4 8 (9H， m), 12.1 (1H， s).
1_[3— （ベンジルォキシ） フエニル]一 4—ォキソシクロへキサンカルボ二トリ ル
メチル 5—シァノ一2—ヒ ドロキシー 5— （3—ベンジルォキシフエニル） シク 口へキサ一1—ェンー 1一力ノレボキシレート （35.0 g, 96.3 mmol) の 1, 4—ジォキ サン （400 ml) 溶液に室温下水酸化カリゥム （11.9 g, 212 mmol) の水溶液 （80 m 1) を加えた後 130°Cまで昇温し 10時間攪拌した。 飽和塩化アンモニア水を加えて反 応を終了させた後、 酢酸ェチルにより抽出し、 有機層を飽和塩化アンモニア水で 1 回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧下溶媒を留去 した。 シリカゲルクロマ-トグラフィ一により精製した後、 へキサン一ジェチルエー テル （4— 1) より晶析して表題化合物 14.2 gを白色結晶として得た。
^-NMR 6 (DMS0-d6) ； 1.98—2.53 (4H, ra), 2.62-2.75 (2H, m), 5.12 (2H， s)， 7.0 1—7.03 (1H, m)， 7.04-7.24 (2H, ra), 7.30-7.48 (6H， m).
t e r t—ブチル 4一 { t r a n s— 4— [3— （ベンジルォキシ） フエ-ル]一 4—シァノシクロへキシ/レ} ピぺラジン一 1—力/レポキシレートおよび t e r t— ブチル 4一 {c i s— 4— [3_ (ベンジルォキシ） フエニル]— 4—シァノシク 口へキシノレ } ピぺラジン一 1一力ノレポキシレー ト
1一 [3— (ベンジルォキシ） フエニル]一 4ーォキソシクロへキサンカルポニト リノレ （4.96 g, 16.3 mmol) および 1— t e r t一ブトキシカルボ二ルビペラジン （ 3.33 g， 17.9 mmol) の 1， 2—ジクロロェタン （100 ml) 溶液に室温下トリァセ トキシ水素化ほう素ナトリウム （5.18 g, 24.5 隱 ol) を加 た後一晚攪拌した。 飽和重曹水を加えて反応を終了させた後、 クロ口ホルムにより抽出し、 有機層を飽 和重曹水で 2回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧 下溶媒を留去した。 シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物 t e r t—ブチノレ 4― { t r a n s—4— [ 3― (ベンジノレオキシ) フエニノレ]一 4— シァノシクロへキシル } ピぺラジン一 1—カルボキシレートを白色結晶として 1.94 g、 および t e r t—ブチル 4一 { c i s— 4— [3— （ベンジルォキシ） フエ二 ル]一 4—シァノシクロへキシル } ピぺラジン一 1—カルボキシレートを白色結晶と して 4.66 g得た。
t e r t—プチノレ 4- { t r a n s -4-[3 - (ベンジノレオキシ） フエ-ノレ]— 4ーシァノシク口へキシ^ /} ピぺラジン一 1—カノレポキシレート
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 476.5 (M+H)
保持時間： 3.01 分
t e r t—プチノレ 4— {c i s—4— [3— (ベンジノレオキシ） フエ二ノレ]— 4— シァノシクロへキシ ピぺラジンー1一力ノレボキシレート .
高速液体ク口マドグラフィ一/質量分析
m/z 476.5 (M+H)
保持時間： 3.07分 t e r t—ブチノレ 4一 [_t- ra n s— 4_シァノ一 4一 （ 3—ヒ ドロキシフエ二ノレ
) シク口へキシル]ピぺラジン一1—カルボキシレート
t e r t—ブチノレ 4— { t r a n s -4- [3 - (ペンジノレオキシ） フエ二ノレ] 一 4ーシァノシクロへキシル } ピぺラジン一 1—カルボキシレート （1.60 g, 3.36 mmol) および 10% Pd/C (320 mg) のメタノール （30 ml) 懸濁液を水素雰囲気下 4時 間攪拌した。 セライトろ過かしたのち、 減圧下溶媒を留去した。 シェチルエーテル より晶析して表題化合物 572 mgを黄色個体として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析
ra/z 386.3 (M+H)
保持時間： 2.36 分
t e r t—ブチノレ 4— [ t r a n s— 4—シァノー 4— ( 3—エトキシシフエュノレ
) シク口へキシノレ]ピぺラジンー1一力^/ボキシレート
t e r t—ブチノレ 4一 [ t r a n s _4—シァノ一4— ( 3—ヒ ドロキシフエ二 ル） シクロへキシル]ピぺラジンー1一カルボキシレート （50 mg， 0.130 mmol) お ょぴ炭酸カリウム （53.9 mg, 0.390 mmol) の N, N—ジメチルホルムアミド （DMF
, 1.0 ml) 溶液に室温下ョードエタン （0.014 ml, 0.169 mmol) を加えた後 50°Cま で昇温し 5時間攪拌した。 水を加えて反応を終了させた後、 酢酸ェチルにより抽出 し、 有機層を水で 1回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過したのち
、 減圧下溶媒を留去した。 シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合 物 33.9 tngを白色個体として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 414.3 (M+H)
保持時間： 2.71 分
t r a n s -1- ( 3 _エトキシフエ二ノレ） 一 4—ピぺラジンー1一イノレシクロへキ サンカルボ二トリル 二塩酸塩
t e r tーブチノレ 4 -[ t r a n s一 4—シァノ一4— (3—ェトキシシフエ二 ノレ） シクロへキシノレ]ピぺラジン一 1一力ノレボキシレート （33:0 mg， 0.080 mmol) を 4N塩酸 Zl， 4 _ジォキサン溶液 （I5 ml) に溶解させた後室温下ー晚攪拌した 。 減圧下溶媒を留去したのち、 酢酸ェチルを用いて晶析し、 表題化合物 21.4 mgを 白色個体として得た。 高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
ra/z 314.3 (M+H)
保持時間： 2.02分
融点 189-191°C 実施例 9 2— 2
t r a n s _4—ピペラジン一 1—ィノレ一1— ( 3—プロポキシフエ二ノレ） シクロへ キサンカルボ二トリル 二塩酸塩の合成
アルキル化剤として 3—ョードプロパンを用い、 実施例 9 2 _ 1と同様にして表 題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィ一 質量分析
ra/z 328.3 (M+H)
保持時間： 2.28分
融点 159-161 。C 実施例 9 2— 3
t r a n s - l -[3 - (シクロペンチ口キシ） フエ二/レ ]ー 4ーピペラジンー1一 ィルシク口へキサンカルボ二トリル 二塩酸塩の合成
アルキル化剤としてヨウ化シクロペンチルを用い、 実施例 9 2— 1と同様にして 表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 354.4 (M+H)
保持時間： 2.44分
融点 250 °C 実施例 92— 4
t r a n s -1- ( 3 _イソプロポキシフエ二ノレ） 一 4ーピペラジン一 1—イノレシク 口へキサンカルボ トリノレ 二塩酸塩の合成
アルキル化剤として 2—プロモプロパンを用い、 実施例 9 2- 1と同様にして表 題化合物を合成した。 高速液体ク口マトグラフ 一 Z-質量分析
m/z 328,3 (M+H)
保持時間： 2.11 分
融点 240-250 °C 実施例 93
t r a n s— 1— （ 3—ペンジノレオキシフエニル） 一 4—ピぺラジン一 1—ィルシク 口へキサンカルボ二トリル 二塩酸塩の合成
t e r t—ブチル 4— { t r a n s—4— [3― (ベンジルォキシ） フエニル] —4ーシァノシクロへキシル } ピペラジン一 1一カルボキシレート （50.0 mg， 0.10
5 mmol) を 4N塩酸/ 1， 4—ジォキサン溶液 （2.0 ml) に溶解させた後室温下ー晚 攪拌した。 減圧下溶媒を留去したのち、 酢酸ェチルを用いて晶析し、 表題化合物 40
.4 mgを白色個体として得た。 .
高速液体クロマトグラフィー/質量分析
m/z 376.5 (M+H)
保持時間： 2.4 分
融点 250 °C 実施例 94
Figure imgf000143_0001
c i s— 4— （シクロへキシノレアミノ） 一1— (3—メ トキシフエ二ノレ） シクロへ キサンカルボ二トリル及び t r a n s— 4— (シクロへキシルァミノ） 一 1— (3 —メ トキシフエニル） シクロへキサンカルボ二トリルの合成
1一 （3—メ トキシフエ-ル） 一 4ーォキソシクロへキサン力ルポ二トリル （10 0 mg, 0.436 mmol)のメタノーノレ （3 ml) 溶液にシクロへキシルァミン（0.049 ml, 0.436 mmol)、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム（32.8 mg, 0.523 mraol) N 酢酸（0.074 ml, 1.56 mmol)を加え室温で 18時間半撹拌した。 反応液を飽和重曹水に注ぎ、 酢 酸ェチルで抽出した。 飽和食塩水で洗净した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過 した。 濾液を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに より精製し、 表題化合物 39 mg及び 18 ragを白色固体として得た。
Rf 0.19 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 ： 1 )； - NMR δ (CDC13) 1.01-1.33 (5H , ra), 1.60-1.89 (9H, m) 2.11-2.23 (4H, m), 2.62—2.77 (2H, m)， 3.83 (3H， s) ， 6.86 (1H， ddd, J = 8.2， 2.4, 0.6 Hz), 7.02-7.08 (2H, ra), 7.31 (1H, t， J = 8.0 Hz) .
Rf 0.33 (クロロホノレム：メタノーノレ =10 : 1) NMRS (CDC13) 0.96—1.05 (2 H, m)， 1.12 - 1.31 (3H， m) 1.59-1.64 (1H, m), 1.70—1.74 (4H， m)， 1.87-1.90 ( 4H, m)， 1.95-2.03 (2H， ra), 2.26—2.33 (2H, m), 2.38-2.45 (1H， m), 3.13 (1H, t, J = 3.4 Hz), 3.83 (3H, s), 6.84 (1H， ddd, J = 8.2, 2.5, 0.7 Hz), 7.05-7 .11 (2H， m), 7.31 (1H, t， J = 8.0 Hz). 実施例 95
c i s -4- [ (ジフエ-ルメチノレ） ァミノ] _ 1_ (3—メ トキシフエニル） シ クロへキサンカルボ-トリル及び t r a n s— 4一 [ (ジフエニルメチル） ァミノ 」 一1— (3—メ トキシフエニル） シクロへキサンカルボ二トリルの合成
1一 （3—メ トキシフエニル） 一4—ォキソシクロへキサンカルボ二トリル （10 0 mg, 0.436瞧 ol)のジクロロェタン （2 ml) 溶液にベンズヒドリルァミン（0.112 ml, 0.654 mmol)、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（138 mg， 0.654 mmol) 、 を加え室温で 16時間半撹拌した。 反応液を飽和重曹水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出 した。 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。 濾液を減 圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、 c i s— 4— [ (ジフエニルメチル） ァミノ] —1— (3—メ トキシフエニル） シク 口へキサン力ルポ二トリル 100 mg及び t r a n s— 4— [ (ジフエニルメチル） ァ ミノ] — 1— (3—メ トキシフエニル） シクロへキサンカルボ二トリル 55 mgを白 色固体として得た。
c i s—4— [ (ジフエニルメチル） ァミノ] —1— (3—メ トキシフエニル） シ クロへキサンカノレポ二トリノレ
高速液体ク口マトグラフィーノ質量分析 m/z 397 (M+H) -- - -- 保持時間： 3.07分
t r a n s—4— [ (ジフエニルメチル） ァミノ] — 1一 （3—メ トキシフエニル ) シク口へキサンカノレポェトリノレ
高速液体クロマトグラフィ一 Z質量分析
Figure imgf000145_0001
保持時間： 2.76分 実施例 96
c i s— 4—アミノー 1— (3—メ トキシフエ-ノレ） シクロへキサンカノレポ二トリ ルの合成
c i s -4- [ (ジフエニルメチル） ァミノ] _ 1一 （3—メ トキシフエニル） シクロへキサンカルボ二トリル （2g, 5.04瞧 ol)のエタノール（80 ral)溶液に、 パ ラジウム-炭素 (500 mg)、 ギ酸アンモニゥム（2g)を加え加熱還流下 2時間撹拌した。 反応液を濾過した後、 濾液を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一により精製し、 表題化合物 1.04 gを白色固体として得た。
高速液体ク口マトグラフィー 質量分析
m/z 231 (M+H) .
保持時間： 2.13分 実施例 97— 1
c i s— 1一 （3—メ トキシフエ二ノレ） 一4ーピペリジン一 1一ィルシクロへキサ ンカルポ二トリルの合成
c i s— 4—ァミノ一 1一 （3—メ トキシフエニル） シクロへキサンカルボニト リノレ （50m g, 0. 22mmo 1 ) のジメチルホルムアミ ド溶液 （ 5 m L) に炭 酸カリゥム （150. Omg, 1. 09mmo 1) 、 1， 5—ジブロモペンタン （ 54. 9mg， 0. 24 mm o 1 ) を加えて 50 °Cにて 7時間攪拌した。 反応液に 水、 酢酸ェチルを加えて酢酸ェチルで抽出後飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 ろ過後溶媒を減圧溜去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー にて精製し、 表題化合物 22. 4m gを得た。 高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 299 (M+H)
保持時間： 2.46分 実施例 97— 2
t r a n s—4ーァミノ一 1— ( 3—メ トキシフエ二ノレ） シクロへキサンカノレポ二 トリルの合成
実施例 97— 1と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析
m/z 231 (M+H)
保持時間： 2.11分 実施例 97— 3
c i s— l— (3—メ トキシフエ二ノレ） 一4一モノレホリン一 4一イノレシクロへキサ ンカルポ二トリルの合成
実施例 97— 1の合成と同様の操作を行うことにより、 表題化合物を得た。
高速液体クロマトグラフィ一 Z質量分析
m/z 301 (M+H)
保持時間： 2.32分 実施例 98— 1
c i s— 4一 [ (4一クロ口フエニル） ァミノ] —1— (3—メ トキシフエニル） シク口へキサン力ルポ二トリルの合成
c i s— 4—ァミノ一 1一 （3—メ トキシフエニル） シクロへキサンカノレポ二 トリノレ （50mg， 0. 22mmo 1 ) 、 p _プロモクロロベンゼン （41. 6 m g, 0. 22mmo 1 ) 、 酢酸パラジウム （1. Omg， 0. 004 mm o 1 ) 、 炭酸セシウム （99. Omg, 0. 3mmo 1 ) 、 2, 2' 丄ビス （ジフエニルフ ォスフイノ） 一 1 , 1 ' —ビナフチル （4. 8mg, 0. 007mmo l) のジォ キサン溶液 （5mL) を 90度にて 7. 5時間攪拌した。 さらに酢酸パラジウム （ 4mg) 、 2, 2， 一ビス （ジフエニルフォスフイノ） 一1， 1， ービナフチル ( 2 Omg) を加えて 4時間攪拌後 p—プロモクロロベンゼン （500mg) を加え て 10時間攪拌した。 反応液に.水、 酢酸ェチル、 飽和塩化アンモ-ゥム水溶液を加 えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 ろ過後溶媒を減 圧溜去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、 表題化合物 1 1. 7 m gを得た。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 341 (M+H)
保持時間： 3.84分 実施例 98— 2
c i s - 1 - (3—メ トキシフエニル） 一4一 [ (3—メチノレフエ二ノレ) ァミノ] シク口へキサンカルボ-トリルの合成
実施例 98— 1の合成と同様の操作を行うことにより表題化合物を得た。
高速液体クロマトグラフィー/質量分析
m/z 321 (M+H)
保持時間： 3.05分 実施例 99
c i s— 1一 （3—メ トキシフエニル） _4一 [ (4一メチルフエニル） ァミノ] シク口へキサンカルボ二トリルの合成
c i s— 4—ァミノ一 1一 （3—メ トキシフエ二ノレ） シクロへキサンカルボニト リノレ （50mg, 0. 22mmo 1 ) 、 ρ—ブロモトノレェン （40. 9mg, 0. 24mmo 1 ) , トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム （ 1 1. Omg, 0 . 0 lmmo 1 ) 、 tープトキシナトリウム （29. 2mg, 0. 3 Ommo 1 ) のジォキサン混合液 （5mL) を 90度にて 6時間攪拌後、 p—プロモトルエン （ 8 Omg) を加えて同温で 8時間攪拌した。 反応液に水、 酢酸ェチル、 飽和塩化ァ ンモユウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出後、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 ろ過後溶媒を減圧溜去し、 残渣をシリカゲルクロマトダラ フィ一にて精製し、 表題化合物 16. 6 m gを得た。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析 m/z 321 (M+H) - 保持時間： 2.80分 実施例 100—1
c i s— l— (3—メ トキシフエ-ル） -4- [ (2—メチルフエニル) ァミノ] シク口へキサンカノレポ二トリノレの合成
c i s—4—アミノー 1— (3—メ トキシフエ-ル） シクロへキサンカルボ-ト リノレの合成 （50m g， 0. 26mmo 1 ) 、 o—ブロモトノレェン （37. 1 m g
， 0. 22mmo 1 ) 、 酢酸パラジウム （10. Omg, 0. 004mmo 1 ) 、 t—ブトキシナトリゥム （3 1. 3mg， 0. 33 mm o 1) 、 2， 8， 9—トリ イソプチルー 2, 5, 8， 9—テトラァザー 1—ホスフアビシクロウンデカン （2
9. 7mg, 0. 087mmo 1 ) のトルエン混合液 （5mL) を 90度にて 12 時間攪捽後、 o—ブロモトルエン （37mg) を加えて同温で 10時間攪拌した。 反応液に水、 酢酸ェチル、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出 後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 ろ過後溶媒を減圧溜去し、 残渣を分取薄層ク 口マトグラフィ一にて精製し、 表題化合物 7. 9mgを得た。
高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析
m/z 321 (M+H)
保持時間： 3.32分 実施例 100— 2
c i s—4— [ (3， 5—ジメチルフエニル） ァミノ] 一 1一 （3—メ トキシフエ -ル） シク口へキサンカルボ二トリルの合成
実施例 100— 1と同様にして、 表題化合物を得た。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 335 (M+H)
保持時間： 3.05分 ' 実施例 101— 1
4— { [c i s _4—シァノー 4— (3—メ トキシフエニル） シクロへキシル」 ァ 1一 （3—メ トキシフエニル） 一 4ーォキソシクロへキサンカルボ二トリル （5 Om g , 0. 22mmo 1 ) のメタノール溶液 （2mL) に: —ァミノベンゼンス ルホンァミ ド （37. 6mg, 0. 22 mm o 1 ) 、 酢酸 （62. 4 m g， 1. 0 9mmo 1 ) を加えた後、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム （13'. 7 m g , 0. 2 2mmo 1) を加えて 2 · 5時間攪拌した。 反応液に水酸化ナトリウム水溶液、 酢 酸ェチル、 水を加えた後酢酸ェチルで抽出後飽和食塩水洗浄後無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 ろ過後溶媒を減圧溜去し、 残渣をシリ力ゲルク口マトグラフィ一に て精製し、 表題化合物 26. 4mgを得た。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 386 (M+H)
保持時間： 3.26分 実施例 101—2
1— (3—メ トキシフエニル） 一4一 { [4- (ピペリジン一 1—ィルスルホニル
) フエニル] アミノ} シクロへキサンカルボ二トリルの合成
. 実施例 101— 1と同様にして、 表題化合物を得た。
高速液体クロマトグラフィー/質量分析
m/z 454 (M+H)
保持時間： 4.11分 実施例 101— 3
2— { [c i s— 4—シァノ一4一 （3—メ トキシフエニル） シクロへキシル] 了 ミノ } ベンゼンスルホンアミド
実施例 101— 1の合成と同様の操作を行う事により、 表題化合物を得た。 高速液体ク口マトグラフィー 質量分析
m/z 386 (M+H)
保持時間： 3.55分 実施例 101— 4 4一 ( { [c i s—4—シァ-ノ—一 4 _ (3—メ トキシフエニル） シクロへキシル] アミノ} メチル） ベンゼンスルホンアミ ドの合成
実施例 101— 1と同様にして、 表題化合物を得た。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 400 (M+H)
保持時間： 2.48分 実施例 101—5
メチノレ 4— ( { [c i s— 4—シァノ一4— (3—メ トキシフエェノレ） シクロへ キシル] アミノ} メチル） ベンゾエートの合成
実施例 101— 1と同様にして、 表題化合物を得た。
高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析
m/z 379 (M+H)
保持時間： 2.69分 実施例 101—6
チル 4— ( { [t r a n s _4—シァノー 4_ (3—メ トキシフエニル） シク 口へキシル] アミノ} メチル） ベンゾエートの合成
実施例 101— iと同様にして、 表題化合物を得た。
高速液体クロマトグラフィー 質量分析
m/z 379 (M+H)
保持時間： 2.67分 実施例 101— 7
4— ( { [t r a n s— 4_シァノ一 4— (3—メ トキシフエニル） シクロへキシ ノレ] アミノ} メチル） ベンゼンスルホンアミ ドの合成
実施例 101— 1と同様にして、 表題化合物を得た。
高速液体クロマトグラフィー Z質量分析
m/z 400 (M+H)
保持時間： 2.34分 実施例 101— 8
c ί s— 1一 （3—メ トキシフエ-ノレ） 一 4— [ (4ーメチノレべンジノレ） ァミノ] シク口へキサンカルボ二トリルの合成
実施例 101— 1と同様にして、 表題化合物を得た。
高速液体ク口マトグラフィ一 ^ /質量分析
m/z 335 (M+H)
保持時間： 2.78分 実施例 101— 9
t r a n s-1- (3—メ トキシフエ-ノレ） ー4一 L ( 4—メチノレべンジノレ） アミ ノ] シクロへキサンカノレポ二トリルの合成
実施例 101— 1と同様にして、 表題化合物を得た。
高速液体ク口マトグラフィ一 質量分析
m/z 335 (M+H)
保持時間： 2.76分 実施例 101— 10
c i s _4— [ (4—メ トキシベンジノレ) ァミノ] —1— (3—メ トキシフエエル ) シク口へキサン力ルポ二トリルの合成
実施例 101— 1と同様にして、 表題化合物を得た。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 351 (M+H)
保持時間： 2.71分 実施例 101— 1 1
t r a n s-4- [ (4—メ トキシベンジル） ァミノ] 一 1 （3—メ トキシフエ 二ノレ） シク口へキサンカノレポ二 ト リノレの合成
実施例 101— 1と同様にして、 表題化合物を得た。
高速液体ク口マトグラフィ一 //質量分析 m/z 351 (M+H) - - -- 保持時間： 2.67分 実施例 101—12
c i s— 1_ (3—メ トキシフエニル） 一 4一 [ (ピリジン一 4—ィルメチル） 了 ミノ] シク口へキサンカルボ二トリルの合成
実施例 101 _ 1と同様にして、 表題化合物を得た。
¾— MR δ (DMS0-d6) 1.39-1.50 (2H, m)， 1.83—1.91 (2H, m) , 2.03-2.07 (4Η, in), 3.7 5-3.78 (5Η, ra), 6.90 (1H, m), 7.02— 7.10 (2H, m), 7.29-7.38 (3H, m), 8.47 (2H, ra ). 実施例 102
ェチノレ 4一 { [c i s—4ーシァノー 4一 (3—メ トキシフエニル) シクロへキ シル] アミノ} ベンゾエートの合成
c i s—4_7 /— l— (3—メ トキシフエ二ル） シクロへキサンカルボニト リノレ （l O Omg, 0. 43mmo 1 ) 、 炭酸カリウム （24 Omg， 1. 74m mo 1 ) 、 p—フ^ /レオ口安息香酸ェチル （146. Omg, 0. 87mmo 1 ) s ジメチルスルホキシドの混合液 （4mL) を 120度で 5. 5時間攪拌し、 さらに 炭酸カリウム （36 Omg) 、 p—フルォロ安息香酸ェチル （146mg) を加え て 1 1時間攪拌した。 反応液を冷却後、 水を加え、 酢酸ェチ で抽出し、 飽和塩化 アンモユウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 ろ過後溶媒を減圧溜去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、 表題 化合物 48. 2mgを得た。
高速液体クロマトグラフィー/質量分析
m/z 379 (M+H)
保持時間： 4.15分 実施例 103
4一 {[cis - 4—シァノ一 4— (3—メ トキシフエニル） シクロへキシル]アミノ}安 息香酸の合成
ェチノレ 4一 { [c i s— 4—シァノー 4一 （3—メ トキシフエ二ノレ） シクロへ キシル] アミノ} ベンゾェート （25mg) のメタノール溶液 （4m L) に 2N— 水酸ィ匕リチウム水溶液を加えて 50度にて 12時間攪拌した。 溶媒を減圧留去後水 に溶解させ、 塩酸水を加えて析出した結晶を濾取する事により表題化合物 22. 6 m gを得た。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 351 (M+H)
保持時間： 3.53分 実施例 104
c i s - 1 - (3—メ トキシフエニル） 一4— (ピリミジン一 2—ィルァミノ） シ ク口へキサンカルボ二トリルの合成
c i s—4—ァミノ一 1— (3—メ トキシフエニル） シクロへキサンカルポニト リノレ （80 mg， 0.347 mmol)、 2—ブロモピリ ミジン（55 mg， 0.347 mmol) , トリス (ジベンジリデンアセ トン） ジパラジウム（9.5 mg， 0.01 mmol)、 9， 9_ジメチ ル一 4， 5—ビス （ジフエニルホスフイノ） キサンセン （18 mg, 0.031 mmol)、 ナ トリゥム- 1-ブトキシド（47 mg, 0.48 mraol)のトルエン（1 ml)溶液を 100度で 2時間 加熱撹拌した。 反応液を水に加え酢酸ェチルで抽出し、 次いで飽和食塩水で洗浄し 濾過した。 濾液を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一より精製し、 表題化合物 22 mgを白色固体として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 309 (M+H)
保持時間： 2.96分 実施例 105
Figure imgf000154_0001
c i s -4- (ベンジルァミノ） ー1一 （3—メ トキシフエニル） シクロへキサン カルボ二トリルの合成
c i 5—4_ァミノ一1_ (3—メ トキシフエニル） シクロへキサン力 ボニト リノレ （80 mg, 0.34 mmol)のメタノール （2 ml) 溶液にベンズアルデヒド（0.035 ml ， 0.34 ramol)、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム（24 rag, 0.38mmol)を加え室温で 43 時間撹拌した。 反応液を飽和重曹水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和 食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥し濾過した。 濾液を減圧濃縮し 、 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーにより精製し表題化合物 6 1 mgを白色固体として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析 ., m/z 321 (M+H)
^持時間： 2.55分 実施例 106
4- ( { [c i s— 4—シァノ一4一 （3—メ トキシフエニル） シクロへキシル] アミノ} メチル） 安息香酸の合成
メチル 4_ ( { [c i s— 4—シァノ一4一 （3—メ トキシフエ二ル） シクロ へキシノレ] アミノ } メチル） ベンゾエート （120mg， 0. 32 mm o 1 ) を 5 0°Cにて加熱溶解させたメタノール溶液 （5mL) に水酸ィヒリチウム水溶液 （0. 48mL, 0. 95 mm o 1 ) を加えて、 室温にてー晚攪拌した。 反応液に水、 2 N—塩酸水を加えて 0度にて攪拌後濾取、 乾燥することにより表題化合物 81. 6 m gを待に。 '
— NMR δ (DMSO— d6) 1.49-1.56 (2H, m) , 1.85—1.96 (2Η， m)， 1.95-2.10 (4Η， m)， 3.76 (3H， m), 3.90 (2H, ra)， 6.90 (1H, d, J = 8.15Hz), 7.02 (1H, s)， 7.08 (1H, d, J = 7.70Hz) , 7.32 (1H, dd， J = 7.89、8.07Hz)， 7.50 (2H, d， J = 8.25Hz), 7.90 (1H ， d， J = 8.25Hz) . - - -- 実施例 107— 1 .
4— ( { [c i s—4—シァノー 4— (3—メ トキシフエ二ル） シクロへキシル] アミノ} メチル） ベンズアミ ドの合成
4一 c i s_ ( { [c i s— 4ーシァノー 4 _ (3—メ トキシフエエル） シクロ へキシル] アミノ} メチル） 安息香酸塩酸塩 (50 rag, 0.124瞧 ol)のジメチルホル ムァミ ド（1.5 ml)溶液に、 1—ヒ ドロキシベンゾトリァゾ-ノレ (21, 7 mg, 0.161 mmo 1)、 塩化アンモェゥム（20 mg， 0.374 mmol) N トリエチノレアミン（0.13 ml， 0.966 m mol)、 1ーェチル— 3- ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルボジィミド塩酸塩 (3 1 rag, 0.161 mraol)を加え室温で 1 5時間半撹拌した。 反応液を飽和食塩水に注ぎ 、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し濾過した。 濾液を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一により精製し、 表題化合物 15 mgを淡黄色固体として得た 高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 364 (M+H)
《呆持時間： 2.32分 実施例 107— 2
4- ( { [c i s—4—シァノー 4一 （3—メ トキシフエニル） シクロへキシル] アミノ} メチル） 一 N， N—ジメチルベンズアミドの合成
実施例 107— 1と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 392 (M+H)
保持時間： 2.42分 実施例 108 ·
3— ( { [cis— 4—シァノ一 4一 （3—メ トキシフエニル） シクロへキシル] ァ ミノ } メチル） ベンゼンスルホンアミ ドの合成
メチノレ 3— （アミノスゾレホニノレ） 一4一クロ口べンゾエート 4—クロロー 3—スルプアモ-ィル安息香酸 （ 1 g , 4. 24 mm o 1 ) のジクロ ロメタン懸濁液 （2 OmL) に塩化ォキサリル （0. 4mL, 4. 46 mm o 1 ) 、 ジメチルホルムアミド （1滴） を加えて室温でー晚攪拌した。 反応液にメタノー ルを加えて 1時間攪拌後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフ ィ一にて精製し、 表題化合物 9 22. 3 m gを得た。
¾-NMR δ (DMS0-d6) 3.89 (3H, s)， 7.79—7.82 (3H， m)， 8.11 (1H, d， J=6.06Hz) , 8.49 (1H， s).
メチル 3— （アミノスルホニル） ベンゾエート
メチノレ 3— （アミノスノレホニノレ） 一 4—クロ口べンゾエート （200mg， 0 . 8 Ommo 1 ) のメタノール溶液 （10mL) にパラジウム炭素 （l O Omg) 、 ギ酸アンモニゥム （5 05. lmg, 8. 0 1 mm o 1 ) を加えて 90 °Cにて 2 時間攪拌した。 反応液を放冷後セライト濾過し、 濾液を減圧濃縮した。 残渣を酢酸 ェチル、 水で分配後、 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 ろ 過後溶媒を減圧溜去することにより、 表題化合物を得た。 表題化合物は精製するこ となく次反応に用いた。
¾-NMR6 (DMS0-d6):3.89(3H, s)， 7.52 (2H, br), 7.73 (1H, dd, J=7.88, 7.71Hz), 8.07 (1H, d, J=7.88Hz) , 8.15 (1H, d， J=9.17Hz) , 8.39 (1H, s).
3— （アミノスルホニル） 安息香酸
メチル 3— （アミノスルホニル） ベンゾエート （149. 6mg) のメタノー ル溶液 （7m L) に 2 N—水酸化リチウム水溶液 （1. 04mL, 2. 08 mm o 1 ) を加え、 50度にて 3時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮後、 水、 2N—塩酸水 を加えて 0度にて 2時間攪拌後濾取、 乾燥することにより表題化合物を得た。 表題 化合物は精製することなく次反応に用いた。
—丽 RS (DMS0— d6) :7.48(2H， br), 7.70 (1H, dd, J = 7.88, 7.89Hz), 8.03 (1H, d, - J= 7.88Hz), 8.12 (1H, d, J = 7.89Hz) , 8.38 (1H, s).
3— (ヒ ドロキシメチノレ） ベンゼンス ホンアミ ド
3— （アミノスノレホニル） 安息香酸 （1 20mg， 0. 6 Ommo 1 ) のジクロ ロメタン懸濁液 （5mL) に塩化ォキサリル （5 5. 6μΙ, 0. 63mmo 1 ) 、 ジメチルホルムアミド （1滴） を加えて室温で一晚攪拌後、 溶媒を減圧留去した。 水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン懸濁液に Q°Cにて上記酸塩ィ匕 物のテトラヒドロフラン溶液を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応液を 0 °Cに冷却 後水、 2 N—水酸ィヒナトリウム水溶液、 水を順次加え、 ー晚攪拌した。 反応液をセ ライト濾過後、 濾液を濃縮する事により表題化合物を得た。 表題化合物は精製する ことなく次反応に用いた。
¾-NMR δ (DMS0-d6) 4.56 (2H, d， J = 5.68Hz) , 5.40 (1H, s)， 7.31(2H, br)， 7.49(2
H, d， J = 5.13Hz), 7.67(1H, dd， J = 4.58, 4.77Hz) , 7.80 (1H, br).
3— （プロモメチノレ） ベンゼンスノレホンアミ ド
3— (ヒ ドロキシメチノレ） ベンゼンスノレホンアミ ド （25mg， 0. 13mmo
1) のジクロロメタン溶液 （4mL) に三臭化リン （76. Omg, 0. 28 mm o 1 ) のジクロロメタン溶液 （lmL) を加え、 室温にて一晚攪拌した。 反応液を
0°Cに冷却し、 水、 飽和重層水を加えた後酢酸ェチルで 2回抽出し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 ろ過後溶媒を減圧溜去することにより、 表題化合物を得た。 表題化合物は精製することなく次反応に用いた。
¾-NMR δ (DMS0-d6) 4.79 (2H, s)， 7.41 (2H, br), 7.56 (1H, dd， J=7.71, 7.70Hz) , 7 .66(1H, d, J=7.88Hz) , 7.75 (1H, d, J=7.70Hz), 7.89 (1H, s). '
3 - ( { [cis— 4—シァノ _4一 （3—メ トキシフエニル） シクロへキシル] ァ ミノ } メチル） ベンゼンスルホンアミ ド
c i s— 4—アミノー 1— (3—メ トキシフエニル） シクロへキサンカノレポニト リノレ （30. 8mg, 0. 1 3mmo 1 ) 、 N—メチノレモノレホリン （73. 5 μ L, 0. 67mmo 1 ) のジメチルホルムアミ ド溶液に 3— （プロモメチル） ベ ンゼンスルホンアミドの DMF溶液を加え、 50度にて 4時間加熱攪拌した。 さら に N—メチルモルホリン （74 L) を加え、 ー晚攪拌した。 反応液に水、 酢酸 ェチルを加えて分配した後酢酸ェチルで抽出し、 水洗後無水硫酸ナトリゥムで乾燥 した。 濃縮残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製し、 表題化合物を得た （5 . 6mg、 y. 1. 8%) 。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 400 (M+H)
保持時間： 2.49分' 実施例 109 5 6
3— （アミノスノレホニノレ). 一-4一クロロー N— [c i s— 4ーシァノー 4一 (3 - メ トキシフエニル） シクロへキシル] ベンズアミ ドの合成
4—クロロー 3—スノレファモイノレ安息香酸 （1 02. 3mg， 0. 4 3mmo 1
) のジクロロメタン懸濁液 （3mL) に塩化ォキサリル （42. 4 μ L·, 0. 48 mmo 1 ) 、 ジメチルホルムアミド （ 1滴） を加えて室温でー晚攪拌後、 溶媒を減 圧留去した。 反応液にジクロロメタンを加え、 この懸濁液に c i s— 4一アミノー
1一 (3—メ トキシフエエル) シク口へキサンカルボ二トリル (1 0 Omg, 0.
4 3 m o 1 ) のジクロロメタン溶液、 ジィソプロピルェチルァミン （ 140. 3m g, 1. 09mmo 1 ) を加えて 3時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル、 水、 飽和 塩化アンモニゥム水溶液を加えて分配後、 有機層を 0. 5N—チォ硫酸ナトリウム 水溶液で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 ろ過後溶媒を減圧溜去、 残渣を メタノールでリパルプし、 表題化合物を 1 5 6. 3 m g得た。
高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析
ra/z 448 (M+H)
保持時間： 3.36分 寒施例 1 10
3— （アミノスルホ -ル） _N— [c i s—4—シァノー 4— (3—メ トキシフエ ニル） シクロへキシル] ベンズアミドの合成
3— (アミノスノレホニノレ） 一 4—クロロー N— [c i s— 4—シァノー 4一 (3 , —メ トキシフエニル） シクロへキシル] ベンズアミ ド （1 56. 3mg) のメタノ ール懸濁液 （5mL) にギ酸アンモニゥム （1 8. 3mg, 0. 2 9mmo 1 ) 、 パラジウム炭素 （6 5mg) を加えて 80度にて 5時間攪拌した。 ギ酸アンモニゥ ム （3 Omg) をさらに加えて 1時間、 さらにギ酸アンモニゥム （2 Omg) を加 えて 6時間攪拌した。 反応液をセライト濾過後、 濾液を濃縮した。 この残渣をメタ ノールでリパルプすることにより、 表題化合物 4 1. 9 m gを得た。
高速液体ク口マトグラフィーノ質量分析 '
m/z 414 (M+H)
保持時間： 3.21分 実施例 l i i— i - -…
N- [c i s— 4—シァノー 4一 （3—メ トキシフエニル） シクロへキシル] ァセ トアミドの合成
ァシル化剤にァセチルク口ライドを用い実施例 26— 1と同様の手法で表題化合 物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 273 (M+H)
保持時間： 2.99分 実施例 1 11— 2
N— [c i s— 4—シァノー 4— (3—メ トキシフエ二ノレ） シクロへキシノレ] ベン ズァミ ドの合成
実施例 11 1一 1と同様の手法で表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 335 (M+H)
保持時間： 3.63分 実施例 1 12
t e r t—ブチノレ [c i s—4—シァノー 4— ( 3—メ トキシフエエノレ） シクロ へキシル] 力ルバメートの合成
c i s _4—ァミノ一 1— (3—メ トキシフエ-ノレ） シクロへキサンカルボニト リル （200mg， 1. 3mmo 1 ) のテトラヒ ドロフラン溶液 （1 OmL) に炭 酸ジ t—プチル （204. 2mg, 1. 4mmo 1 ) ) のテトラヒドロフラン溶液 (2mL) を加え、 室温にてー晚攪拌した。 溶媒を減圧留去後、 残渣をシリカゲル クロマトグラフィーにて精製し、 表題化合物 255. 9mgを得た。
¾-NMR5 (DMS0-d6)l.38 (9H, s)， 1.51 - 1.64(2H, m), 1.89-2.08 (6H, m), 3.76 (3H, s), 6.91(1H, dd, J =2 .57, 8.26Hz)， 6.96 (1H, d, J = 7.71Hz) , 7.05(1H, dd, J = 1.84, 2.20Hz) , 7.09 (1H, d， J =7 .70Hz) , 7.34 (1H, dd, J = 7.88, 8.07Hz) 実施例 1 13 N— [c i s— 4ーシアブー— 4—一 （3—メ トキシフエ二ノレ） シクロへキシノレ] -4 一メチルべンゼンスノレホンアミドの合成
c i s— 4—アミノー 1一 （3—メ トキシフエニル） シクロへキサン力 _ /レポニト リノレ （30m g， 0. 13mmo 1 ) のジクロロメタン溶液 （3mL) にパラト ルエンスルホ ルク口ライド （27. 3mg， 0. 14mmo l) 、 トリェチルァ ミン （20 / L, 0. 14mmo 1 ) を加え、 室温にてー晚攪拌した。 反応液に水 、 酢酸ェチル、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた後、 有機層を飽和重層水、 水 、 飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 ろ過後溶媒を減圧溜 去し、 残渣を分取用薄層クロマトグラフィーにて精製し、 表題化合物 45. Omg を得た。
- MRS (DMSO- d6)l.56(2H， m), 1.71-1.75 (2H, m)， 1.90-1.93 (4H, m), 2.37 (3H, s), 3.16 (1H, br), 3.74 (3H, s), 6.87 (1H, d, J = 8.07Hz), 7.00 - 7.06 (2H， m), 7.29(1H， dd， 8.07, J = 7.88Hz), 7.39 (2H， d， J = 8.25Hz) , 7.71 (2H, d, J = 8 .25Hz) , 7.80 (1H, d, J = 7.34Hz) . 実施例 1 14
メチル c i s -4- (ベンジルァ 'ミノ） ー 1一 （3—メ トキシフエニル） シクロ へキサンカルボキシレート及びメチル t r a n s -4- (ベンジ /レアミノ） - 1 - (3—メ トキシフエニル） シクロへキサンカルボキシレートの合成
メチル 1_ (3—メ トキシフエニル） 一 4—ォキソシクロへキサンカルポキシ レート（500 mg， 1.90 mtnol)のジクロロエタン （10 ml) 溶液にベンジルァミン（0. 207 ml, 1, 90 mmol)、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（1.00 g， 4.75 m mol)s 酢酸 (0.16 ral， 2.85 mmol)を加え室温で 5時間半撹拌した。 反応液を飽和重 曹水に注ぎ、 クロ.口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫 酸ナトリゥムで乾燥し濾過した。 濾液を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリ力ゲル力 ラムクロマトグラフィーにより精製し表題化合物 651 mgを無色油状物として得た。 Rf 0.39 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1)
高速液体ク口マトグラフィ一,質量分析
m/z 354 (M+H) 保持時間： 2.53分 ― -一
Rf 0.32 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1)
高速液体ク口マトグラフィー 質量分析
m/z 354 (M+H)
保持時間： 2.65分 実施例 1 15
4一 （ペンジノレアミノ） 一 1— (3—メトキシフエ-ノレ） シクロヘプタン力ノレボェ トリルの合成
1— (3—メ トキシフエ-ル） 一4—ォキソシクロヘプタンカルボ二トリノレ
1 - (3—メ トキシフエェノレ） 一4—ォキソシクロへキサンカノレポ二トリノレ (20 0 mg, 0.872 ramol)のメタノール（4 ml)溶液に、 炭酸ナトリウム（8 mg， 0.0754 m raol)を加えた後、 20度以下で N-二ト口ソ -N -メチルゥレタン （0.24 ml, 1.8 mmo 1)を加え、 窒温で 4時間撹拌した。 途中 N-二ト口ソ- N-メチルゥレタン （0.06 ml, 0.46 ramol)、 炭酸ナトリウム（3 mg, 0.0471 ramol)を追加した。 反応液に酢酸（0. 4 ml)を加えた後濃縮した。 得られた残渣に水を加えて、 ジェチルエーテルで抽出 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し.た後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した 。 濾液を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより 精製し、 表題化合物 96 m gを白色固体として得た
¾-NMR 6 (CDC13) 1.91—2.29 (5H, m)， 2.34-2.39 (1H, m)， 2.51-2.74 (3H， m)， 3. 10 - 3.18 (1H， m), 3.83 (3H, s), 6.86—6.88 (1H, m), 7.02-7.04 (1H, m)， 7.05- 7.08 (1H， m), 7.33 (1H, t， J = 8.0Hz).
4— (ベンジルァミノ） 一 1— (3—メ トキシフエニル） シクロヘプタン力ルポ二 トリル
1— (3—メ トキシフエ二ル） 一 4—ォキソシクロヘプタンカルポュトリル （90 mg, 0.369 mmol)のジクロロェタン（2 ml)溶液に、 ペンジノレアミン（0.044ml, 0. 405 mol)、 酢酸（0.032 ml, 0.553 ramol) , トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウ ム（195 mg, 0.922 mmol)を加え室温で 23時間撹拌した。 途中、 トリァセトキシ 水素化ホゥ素ナトリウム（70 mg, 0.330 mmol)、 ベンジルァミン（0.025 ml, 0.22 8 mol)を加えた。 反応液を飽和重曹水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽 和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。 濾液を減圧濃縮 し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、 表題化合 物 95 m gを無色油状物として得た
高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析
m/z 335 ( +H)
保持時間： 2.67分 実施例 1 16
4一 （ベンジルァミノ） ー1一 （3—メ トキシフエニル） シクロへキサノールの合 成
8— （3—メトキシフエニル） 一1, 4—ジォキサスピロ [4， ,5] デカン一 8_ オール
3—プロモア-ソール（2 g, 10.69 mmol)のテトラヒドロフラン溶液（40 ml)に 1. 59M n_ブチルリチウムへキサン溶液（6.72 ml， 10.69 mmol)を -70度で加え 30分 撹拌した。 次いで 1， 4ージォキサスピロ [4， 5] デカ一 8—オン（1.66 g, 10. 69隨 ol)のテトラヒドロフラン（ 4ml)の溶液を- 70°Cで加え、 徐々に室温まで昇温 し 4時間半撹拌した。 反応液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和 食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。 濾液を減圧濃縮し 、 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーにより精製し、 '表題化合物 2.3gを無色油状物として得た。
-画 R δ (CDC13) 1.51-1.63 (4H, m)， 1.86-1.93 (4H, m), 3.72 (3H, s), 3.87 (4 H, m)， 4.88 (1H, s)， 6.74-6.77 (1H， m), 6.96—7.01 (2H， m)， 7.20 (lH, t, J= 7.9Hz) .
4—ヒドロキシ _ 4— (3—メ トキシフエ二ノレ） シク口へキサノン
8 - (3—メトキシフエ二ル） 一1， 4—ジォキサスピロ [4， 5] デカン一 8 —オールの合成（600 mg、2.26 mmol)に、 水（2.5ml)、 酢酸（10 ml)を加え、 室温で 30 時間撹抻した。 反応液を重曹水に注いで中和した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。 濾液を減圧 濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、 表題 化合物 440mgを白色固体として得た。 ¾-NMR0 (CDClg) 1.77 (1¾ s)-，- 2.15— 2.21 (2H， ra)， 2.26-2.39 (4H, m)， 2.88—2. 96 (2H, m), 3.83 (3H, s)， 6.83-6.86 (1H， m), 7.06-7.10 (2H， ra), 7.31 (1H, t, J = 7.9 Hz).
4一 （ベンジルァミノ） _ 1— (3—メ トキシフエニル） シクロへキサノール 実施例 1 15と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 312 (M+H)
保持時間： 2.07分 実施例 1 17
t e r t一プチル 4— {[c i s— 4—シァノー 4— (3—メ トキシフエニル） シク口へキシノレ]ァミノ } ピぺリジン一 1—力 ^ /レポキシレートの合成
c i s— 4—ァミノ一1— (3—メ トキシフエニル） シクロへキサンカルボニト リル （1.00 g, 4.34 ramol) および 1一 t e r t—ブトキシカルボニル _ 4ーピぺ リ ドン （952 mg, 4.78 mmol) の 1， 2—ジクロロェタン （20 ml) 溶液に室温下ト リアセトキシ水素化ほう素ナトリウム （1.38 g， 6.51 mmol) を加えた後一晚攪拌 した。 飽和重曹水を加えて反応を終了させた後、 酢酸ェチルにより抽出し、 有機層 を飽和重曹水で 2回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧下溶媒を留去した。 シリカゲルクロマトグラフィー次いでへキサン一酢酸ェチ ルからの晶析により精製して表題化合物 1.34 gを白色結晶として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 414.3 (M+H)
保持時間： 2.69分 実施例 1 18
c i s— 1— (3—メ トキシフエニル） 一4— (ピペリジン一 4—ィルァミノ） シ ク口へキサンカルボ二トリル 二塩酸塩の合成
t e r t一プチノレ 4一 {[c i s— 4—シァノ一4— (3—メ トキシフエ二ノレ ) シクロへキシル]アミノ} ピぺリジン一 1—カルボキシレート （1.00 g, 2.42 mm ol) を 4N塩酸 /1， 4—ジォキサン溶液 （10 ml) に溶解させた後室温下一晚提拌 した。 減圧下溶媒を留去したのち、 酢酸ェチルを用いて晶析し、 表題化合物 1. 45 g を白色個体として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 314. 3 (M+H)
保持時間： 1. 80 分 実施例 1 1 9
c i s - 1 - ( 3—メ トキシフエ-ル） 一4— [ ( 1—メチノレビペリジン一 4ーィ ル） ァミノ]シクロへキサンカルボ二トリルの合成
c i s— 1— （3—メ トキシフエニル） ー4一 （ピペリジン一 4一ィルァミノ） シク口へキサンカルボ二トリノレ 二塩酸塩 （50 mg， 0. 129 ramol) および炭酸カリ ゥム （89. 1 mg, 0. 645 mmol) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （DMF， 1. 0 ml) 溶 液に室温下ョードメタン （0. 010 ml, 0. 168 mmol) を加えた後 50°Cまで昇温し 5時 間攪拌した。 飽和食塩水を加えて反応を終了させた後、 酢酸ェチルにより抽出し、 有機層を飽和食塩水で 2回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過した のち、 減圧下溶媒を留去した。 シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題 化合物 17. 8 mgを無色油状物として た。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 328. 6 (M+H)
保持時間： 1. 38 分 実施例 1 2 0
c i s—4— [ ( 1—ベンジルピペリジン一 4一ィル） ァミノ]— 1— ( 3—メ トキ シフエエル） シクロへキサンカルボ二トリルの合成
c i s - 1 - ( 3—メ トキシフエニル） 一4— (ピペリジン一 4—ィルァミノ） シクロへキサンカルボ二トリル 二塩酸塩 (50 mg, 0. 129 mmol) および炭酸カリ ゥム （89. 1 mg, 0. 645 mmol) の N, N—ジメチノレホルムアミ'ド （DMF, 1. 0 ml) 懸 濁液に氷冷下べンジルプロマイド （0. 020 ml, 0. 168 mraol) を加えた後室温まで昇 温し一 B免攪拌した。 水を加えて反応を終了させた後、 酢酸ェチルにより抽出し、 有 機層を飽和食塩水で 1回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過したの ち、 減圧下溶媒を留去した。 ^-リカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化 合物 30.6 mgを淡黄色個体として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析
m/z 404.5 (M+H)
保持時間： 2.71 分 実施例 1 2 1
c i s - 1 - (3—メ トキ、ンフエ-ノレ） 一 4一 {[ 1 - (メタンスノレホニノレ） ピぺ リジン一 4一ィル]アミノ} シク口へキサン力ルポ-トリルの合成
c i s— 1— (3—メ トキシフエ-ル） 一4一 （ピペリジン一 4—イノレアミノ） シクロへキサンカルボ二トリル 二塩酸塩 (50 mg, 0.129 mmol) およびトリェチ ルァミン （0.090 ml, 0.645 mraol) のジクロロメタン （1.0 ml) 溶液に氷冷下メタ ンスルホニルクロライド （0.013 ml, 0.172 mmol) を加えた後室温まで昇温し一晚 攪拌した。 水を加えて反応を終了させた後、 クロ口ホルムにより抽出し、 有機層を 水で 1回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧下溶媒 を留去し表題化合物 8.6 tngを白色個体として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量;^析
m/z 392.2 (M+H)
保持時間： 2.34分 実施例 1 22
c i s— l— (3—メ トキシフエニル） -4- ( { 1 -[ (4ーメチノレフエ-ノレ） スルホニル]ピぺリジン一 4—ィル } ァミノ） シクロへキサン力ルポ-トリルの合 成
c i s— l— (3—メ トキシフエニル） ー4一 （ピペリジン一 4一イノレアミノ） シクロへキサンカルボ二トリル 二塩酸塩 (50 mg, 0.129 mraol) およびトリェチ ルァミン （0.090 ml, 0.645 ramol) のジクロロメタン （1.0 ml) 溶液に氷冷下下 p - トルエンスルホニルクロライド （32.0 mg， 0.168 mmol) を加えた後室温まで昇温 しー晚攪拌した。 水を加えて反応を終了させた後、 酢酸ェチルを加えた。 析出した 個体を濾取し表題化合物 68.0 mgを白色個体として得た。 高速液体クロマトグラフ ー-/質量分析
m/z 454.4 (M+H)
保持時間： 2.67分 実施例 123
c i s _4— [ (1一ァセチルビペリジン一 4—ィル） ァミノ]ー1一 （3—メ トキ シフエ-ル） シク口へキサンカルボ二トリルの合成
c i s— 1— (3—メ トキシフエエル） 一4— (ピペリジン一 4—ィルァミノ） シク口へキサンカルボ二トリル 二塩酸塩 (50 mg, 0.129 mmol) およびトリェチ ルァミン （0.090 ml， 0.645 mmol) のジクロロメタン （1.0 ml) 溶液に氷冷下ァセ チルクロライド （0.012 ml, 0.168 mmol) を加えた後室温まで昇温しー晚攪拌した
。 水を加えて反応を終了させた後、 酢酸ェチルにより抽出し、 有機層を水で 1回洗 浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧下溶媒を留去し表 題化合物 11.0 mgを白色結晶として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析
m/z 356.2 (M+H)
保持時間： 2.69分 実施例 124
c i s— 1— (3—メ トキシフエ-ル） _4ー[ (1一ピリミジン一 2 _ィル） ァ ミノ]シク口へキサンカルボ二トリルの合成
c i s— 1— (3—メ トキシフエ二ル） 一4— (ピペリジン一 4一ィルァミノ） シクロへキサンカルボ二トリル 二塩酸塩 （50 mg, 0.129 mmol) および炭酸カリ ゥム （89.1 mg, 0.645 mmol) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （DMF, 1.0 ml) 懸 濁液に室温下 2—クロ口ピリミジン （19.2 rag, 0.168 mmol) を加えた後 50°Cまで 昇温し一晚攪拌した。 水を加えて反応を終了させた後、 酢酸ェチルにより抽出し、 有機層を水で 1回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過したのち、 減 圧下溶媒を留去し表題化合物 43.8 mgを無色油状物として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析
m/z 392.2 (M+H) 保持時間： 2. 38分 実施例 1 2 5— 1
c i s—4— （アミノメチル） 一N—べンジル一4— (3—メ トキシフエニル） シク 口へキサンァミンの合成
水素化リチウムアルミニウム（456 mg， 12. 15)のテトラヒドロフラン （50 ml)溶 液に、 c i s—4— (ペンジノレアミノ） _ 1一 （3—メ トキシフエニル） シクロへ キサンカルボ二トリル （1. 3 g, 4. 05 mmol) のテトラヒドロフラン（10 ml)溶液を 加え、 加熱還流下 3時間撹拌した。 反応液に、 水（0. 46 m)、 I N水酸化ナトリウム水 溶液（0. 46 ml)、 水（1. 4 ml)の順に加えた後、 濾過して濃縮し、 表題化合物 1. 36gを 無色油状物として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一 z質量分析
m/z 325 (M+H)
保持時間： 2. 00分
実施例 1 2 5— 2
c i s _ 4— (アミノメチル） -N- (ビフエ二ノレ一 4 _イノレメチノレ） —4 - (3— メトキシフエニル） シク口へキサンァミンの合成
実施例 1 2 5— 1と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィ一 Z質量分析
m/z 401 (M+H)
保持時間： 2. 76分 実施例 1 2 6
c i s— N—べンジノレ一 4一 （3—メ トキシフエ二ノレ） 一 4一 （ピペリジン一 1—ィ ルメチル） シクロへキサンァミンの合成
c i s—4— (アミノメチル） 一 N—べンジノレ一 4— (3—メ トキシフエ-ル） シ クロへキサンアミン（50 mg， 0. 156 ratnol)のジメチルホルムァ.ミ ド（1 ral)溶液に、 1 ， 5 -ジブロモペンタン（0. 021 ml, 0. 156 mmol) , 炭酸カリウム（64 mg, 0. 468 mmol) を加え 50度で 7時間撹拌した。 途中炭酸力リウム（64 mg, 0. 468 mmol)を追加した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルを加えて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した 後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥-し濾過した。 濾液を減圧濃縮し、 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィーにより精製し、 表題 化合物 1 7 m gを無色油状物として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
ra/z 393 (M+H)
保持時間： 2. 15分 実施例 1 2 7
c i s— N— (ビフエ二ルー 4 _ィルメチル） 一 4— [ (ェチルァミノ） メチル]一 4 - ( 3—メ トキシフエニル） シクロへキサンァミンの合成
c i s - 4 - (アミノメチル） 一N— (ビフエニル _ 4—ィルメチノレ） 一 4— (3 —メ トキシフエニル） シクロへキサンアミン （50 mg, 0. 125 mmol) および炭酸力 リウム （51. 8 rag， 0. 375 mmol) の N， N—ジメチルホルムアミド （DMF, 1. 0 ml) 溶液に室温下ョードエタン （0. 025 ml， 0. 275 mmol) を加えた後 50°Cまで昇温し 5 時間攪拌した。 飽和食塩水を加えて反応を終了させた後、 酢酸ェチルにより抽出し 、 有機層を飽和食塩水で 2回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過し たのち、 減圧下溶媒を留去した。 シリカゲルクロマトグラフィーおよび分取用薄層 クロマトグラフィーにより精製して表題化合物 5. 60 mgを無色個体として得た。 高速液体クロマトグラフィ一/質量分析
m/z 429. 4 (M+H)
保持時間： 2. 55分 実施例 1 2 8
ベンジル { [ c i s— 4— [ (ビフエニル一 4—ィル） ァミノ]— 1— ( 3—メ トキ シフエニル） シクロへキシル]メチル } ァミンの合成
c i s - 4 - (アミノメチル） 一 N— (ビフエ二ルー 4—ィルメチノレ） 一4一 （3 —メ トキシフエニル） シクロへキサンアミン （50 rag, 0. 125 mmol) および炭酸力 リゥム （86. 4 mg, 0. 625 mmol) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （DMF， 1. 0 ml) 懸濁液に氷冷下ベンジルブ口マイド （0. 015 ml, 0. 125 mmol) を加えた後室温まで 昇温し一晩攪拌した。 水を加えて反応を終了させた後、 酢酸ェチルにより抽出し、 有機層を飽和食塩水で 1回洗^した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過した のち、 減圧下溶媒を留去した。 シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題 化合物 19.7 mgを無色油状物として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 491.3 (M+H)
保持時間： 2.67分 実施例 129
N— {[c i s— 4— [ (ビフエ二ノレ一 4一イノレメチノレ) ァミノ]— 1_ (3—メ ト キシフエニル） シクロへキシル]メチル } メタンスルホンアミ ドの合成
c i s— 4— (アミノメチル） -N- (ビフエ二ノレ一 4—ィルメチル) -4- (3 ーメ トキシフエニル) シク口へキサンアミン (50 mg, 0.125 mmol) およびトリエ チノレアミン （0.088 ml, 0.625 mmol) のジクロロメタン （1.0 ml) 溶液に氷冷下メ タンスルホ-ルクロライド （0.012 ml, 0.138 mmol) を加えた後室温まで昇温し一 晚攪拌した。 水を加えて反応を終了させた後、 酢酸ェチルにより抽出し、 有機層を 水で 1回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧下溶媒
^留去した。 シリカゲルク口マトグラフィ一により精製して表題化合物 56.6 mgを 無色個体として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析
m/z 479.3 (M+H)
保持時間： 2.88分 実施例 130
N— {[c i s— 4— [ (ビフエ二ノレ一 4—イノレメチノレ） ァミノ]一 1一 （3—メ ト キシフエニル） シクロへキシノレ]メチル } 一 4 _メチルベンゼンスルホンアミ ドの 合成
c i s -4- (アミノメチル） 一 N— (ビフエニル一 4—ィルメチル） -4- (3 —メ トキシフエニル） シクロへキサンアミン （50 mg, 0.125 mmol) およぴトリエ チルァミン （0.088 ml, 0.625 mmol) のジクロロメタン （1.0 ml) 溶液に氷冷下 p- トルエンスルホユルク口ライド （26.3 mg， 0.138 ramol) を加えた後室温まで昇温 し一晩攪拌した。 水を加えて反応を終了させた後、 酢酸ェチルにより抽出し、 有機 層を水で 1回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧下 溶媒を留去した。 シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物 69. 9 m gを無色個体として得た。
高速液体ク口マトグラフィー 質量分析
m/z 555. 2 (M+H)
保持時間： 3. 19分 実施例 1 3 1
N - { [ c i s - 4 - [ (ビフエ-ルー 4一ィルメチル） ァミノ]一 1一 （3—メ ト キシフエニル） シクロへキシル]メチル } ァセトアミ ドの合成
c i s— 4— (アミノメチル） 一 N— （ビフエニル _ 4一^ fルメチル） 一4— (3 ーメトキシフエニル） シクロへキサンアミン （50 mg, 0. 125 mmol) およびトリエ チルァミン （0. 088 ml， 0. 625 mmol) のジクロロメタン （L 0 ral) 溶液に氷冷下ァ セチルクロライド （0. 010 ml, 0. 138 mmol) を加えた後室温まで昇温し一晚攪拌し た。 水を加えて反応を終了させた後、 酢酸ェチルにより抽出し、 有機層を水で 1回 洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧下溶媒を留去し た。 シリカゲルク口マトグラフィ一により精製して表題化合物 50. 5 mgを無色個体 として得た。
高速液体クロマトグラフィ一/質量分析
m/z 443. 4 (M+H)
保持時間： 2. 86分 実施例 1 3 2
N— { [ c i s— 4— [ (ビフエ二ルー 4—ィルメチル） ァミノ]— 1一 （3—メ ト キシフエニル） シクロへキシル]メチル } ベンズアミ ド
c i s— 4— (アミノメチル） 一 N— （ビフエ二ルー 4—ィルメチノレ） 一4— (3 —メトキシフエ二ル） シクロへキサンアミン （50 mg, 0. 125 mmol) およびトリエ チルァミン （0. 088 ml, 0. 625 mmol) のジクロロメタン （1. 0 ml) 溶液に氷冷下べ ンゾイルク口ライド （0. 016 tnl， 0. 138 mmol) を加えた後室温まで昇温しー晚攪拌 した。 水を加えて反応を終了させた後、 酢酸ェチルにより抽出し、 有機層を水で 1 回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧下溶媒を留去 した。 シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物 15.3 mgを無色ァ モルファスとして得た。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 505.3 (M+H)
保持時間： 3.11 分 実施例 133
c i s— N—ベンジル一 4— [ (ビフエ-ノレ一 4 ルメチル） ァミノ] 一 1一 （3 ーメ トキシフエニル） シクロへキサンカルボキシアミドの合成
メチル cis_4— [ (ジフエニノレメチル） ァミノ] —1— (3—メ トキシフエエル ) シク口へキサンカルボキシレート
メチノレ 1 - (3—メ トキシフエ二ノレ） 一 4—ォキソシクロへキサン力/レポキシ レート（100 rag, 0.381 mmol)のメタノール（2.0ml)溶液に、 0°Cにおいてベンゾヒ ド リルァミン（72.0 ΐ, 0.419 mmol)、 酢酸（44.0 μ 1, 0.762 mmol)、 シァノ水素化 ホウ素ナトリゥム（29.0 mg, 0.457 mmol)を加え、 室温下 3 日間攪拌した。 飽和炭 酸水素ナトリゥム水溶液を加えて反応を終了させ、 酢酸ェチルにより抽出した。 無 水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過した後、 減圧下溶媒を留去した。 シリカゲル カラムクロマトグラフィーにより精製することにより表題化合物 74. Omgを白 色固体として得た。
¾-NMR6 (CDC13) 1.28 (2H, m), 1.52 (2H， m), 2.04 (2H, m), 2.44 (1H， dddd, J = 11.0， 11.0, 4.0， 4.0 Hz), 2.57 (2H， m), 3.64 (3H， s), 3.76 (3H, s)， 6.7 4 (1H, dd， J = 8.3， 2.6 Hz), 6.87 (1H， m)， 6.91 (1H， m), 7.16-7.39 (11H, m ).
メチノレ c i s_4— [ (t e r t—ブトキシカルボ-ノレ） ァミノ] 一 1— (3— メ トキシフエニル） シクロへキサンカルポキシレート
メチル c i s— 4— [ (ジフエニルメチル） ァミノ] 一 1— (3—メ トキシフ ェニル） シクロへキサンカルボキシレート（1.20 g， 2.79 mmol)のメタノーノレ（24 m 1)、 テトラヒドロフラン（12 ml)溶液に、 室温において 10%—パラジウム炭素 （240 mg) 、 ジー t e r t—ブチ ーボネート（963 μΐ, 4.19瞧 ol)を加え、 水素雰 囲気下 (0.3 MPa)3時間攪拌しだ。 セライトろ過し、 減圧下溶媒を留去した。 これを シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物 0. 9 8 7 gを白色固体
■ として得た。
c i s一 4— [ ( t e r t—ブトキシカルボ-ル） ァミノ] 一 1一 （3—メ トキシ フエェノレ） シクロへキサンカノレポン酸
メチノレ c i s _4— [ ( t e r t—ブトキシカノレポ二ノレ） ァミノ] _ 1一 （3 ーメトキシフエ二ル） シクロへキサンカルボキシレート（800 mg, 2.20 mmol)のジ メチルスルホキシド（8.0 ml)溶液に、 室温において 6N—水酸化カリウム水溶液（55 0 μΐ, 3.30 mmol)を滴下し、 50度下 1.5時間攪拌した。 反応溶液を室温に降温し、 水で希釈後、 塩酸水で pH=4とした。 これを減圧濾取し、 水で洗浄することにより 粗精製物を得た。 これをシリカゲルク口マトグラフィ一により精製して表題化合物 4 3 9mgを白色固体として得た。
一 NMR δ (DMS0 - d6) 1.31 (2H, m), 1.3 (9H， s), 1.53 (2H, m)， 1.75 (2H, m)， 2. 39 (2H, m)， 3.25 (1H, ra)， 3.72 (3H, s)， 6.76 (1H， s)， 6.79 (1H, dd， J = 8.1, 2.4 Hz), 6.8 (1H, m), 6.95 (1H， d， J = 8.1Hz), 7.23 (1H， dd, J = 8.1, 8.1 •Hz), 12.44 (1H, brs.). '
t e r t一ブチル [ c i s— 4— [ (ベンジルァミノ） カルボニル] — 4一 （ 3— メ トキシフエニル） シクロへキシル] カーバメート
c i s— 4— [ ( t e r t—プトキシカルボ-ル） ァミノ] ー1一 （3—メ トキ シフエニル） シクロへキサンカルボン酸（80 mg， 0.228 mmol)のトルエン溶液に、 ォキサリルクロライド（0.049 ml, 0.457mmol)、 ジメチルホルムアミ ド（0.001 ml) を加え室温で 3時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 トルエンで共沸した。 得られた残 渣にジクロロメタン（2 ml)、 トリエチノレアミン（0.095 ml, 0.684 mmol) N ベンジノレ ァミン（0.025 ml, 0.228 mmol)を加え室温で 19時間半撹拌した。 反応液を飽和ァン モユア水に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥し濾過した。 濾液を減圧濃縮し、 得られナこ残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーにより精製し、 表題化合物 7 5mgを白色固体として得た 高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析 m/z 439 (M+H) ― …
保持時間： 3. 72分
c i s—4—アミノー N—べンジノレ一 1一 （ 3—メ トキシフエ二ノレ） シクロへキサ ンカルボキシアミ ド）
t e r t—プチノレ [ c i s— 4— [ (ベンジノレアミノ） カノレポ-ノレ] 一 4— ( 3 —メ トキシフエ-ル） シクロへキシル] カーバメート（72 mg， 0. 164 腿 ol)の 1， 4- ジォキサン（1 ral)溶液に、 4N塩酸-ジォキサン溶液を加え室温で 3時間半撹拌した。 反応液を飽和重曹水に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した 後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。 濾液を減圧濃縮し、 表題化合物 5 9 m gを無色油状物として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析
m/z 339 (M+H)
保持時間： 2. 46分
c i s— N—ベンジル一4— [ (ビフエニル一 4—ィルメチル） ァミノ] —1— ( 3 —メ トキシフエニル） シクロへキサン力 ポキシアミ ド
c i s—4— （ベンジルァミノ） 一 1一 （3—メ トキシフエ二ル） シクロへキサ ンカルボ二トリル (実施例 1 0 5 )と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 505 (M+H)
保持日 間： 3. 11分 実施例 1 3 4
c i s—4— （ペンジノレアミノ） 一1— ( 3—メ トキシフエ二ノレ） シクロへキサン カルボキシアミ ド
c i s— 4— '(ベンジルァミノ） 一 1一 （3—メ トキシフエュル） シクロへキサ ンカノレポ二トリ/レ (50 mg, 0. 156 mmol) のジメチノレスノレホキサイ ド （DMS0， 1. 0 m 1)溶液に室温 6 N水酸化ナトリゥム水溶液 （0. 5 ml) を加えた後 100°Cで 20時間攪 拌した。 飽和塩化アンモニゥム水を加えて反応を終了させた後、 酢酸ェチルに 2回 抽出し、 有機層を飽和塩化アンモユウ'ム水で 1回洗浄した。 無水硫酸マグネシウム により乾燥、 ろ過したのち、 減圧下溶媒を留去した。 シリカゲルクロマトグラフィ 一により精製して表題化合物 36. 9 ragを白色個体として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一 食量分析
m/z 339. 2 (M+H)
保持時間： 2. 34分 実施例 1 3 5
t r a n s— 1 - ( 3—メ トキシフエ-ノレ） 一 4—ピぺラジン一 1一イノレシクロへ キサンカルボキシアミド
t r a n s— 1— （3—メ トキシフエニル） 一 4—ピペラジン一 1 _ィルシクロ へキサンカノレポ-トリ/レ (70 mg, 0. 188 ramol) のジメチノレスノレホキサイド （DMS0, 1. 4 ral)溶液に室温 6 N水酸化ナトリゥム水溶液 （0. 7 ml) を加えた後 100°Cで 9時 間攪拌した。 次にジ一 t e r t—プチノレ ジカルボキシレート （98. 3 mg, 0. 564 m mol) を室温下加えた後一晚攪拌した。 飽和塩化アンモニゥム水を加えて反応を終 了させた後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和塩化アンモニゥム水で 1回洗浄し た。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧下溶媒を留去した。 得 られた混合物を 4N塩酸 1， 4 _ジォキサン溶液 （10 ml) に溶解させた後室温下 一 B免攪拌した。 減圧下溶媒を留去したのち、 酢酸ェチルを用いて晶析し、 表題化合 物 15. 9 mgを無色ァモルファスとして得た。
高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析
m/z 318. 5 (M+H)
保持時間： 0. 29分 実施例 1 3 6
c i s— 4— [ (ビフエニル一 4—ィルメチル） ァミノ] —1— (3—メ トキシフエ ニル） シクロへキサンカルボキシアミ ドの合成
c i s— 4— [ (ビフエニル一 4—ィルメチル） ァミノ] ー1一 （3—メ トキシフ ェニル） シクロへキサン力ルポ二トリル（100 mg， 0. 252)のジメチルスルホキシド（ 1. 3 ml)溶液に 6 N -水酸化カリウム水溶液 (0. 6 ml)を加え、 100度で 20時間撹拌した 。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。 濾液を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカ ゲル力ラムクロマトグララィ—一により精製し、 表題化合物 8 8 m gを白色固体とし て得た。
高速液体ク口マトグラフィ一 z質量分析
m/z 415 (M+H)
保持時間： 2. 78分 実施例 1 3 7
フィルター付き反応用チューブ （Libra Tube : ハイぺップ研究所製） にテトラヒ ドロフラン（2ml)を加え、 次いで c i s—4—ァミノ一 1_ ( 3—メトキシフエ二ノレ ) シクロへキサンカルボ二トリル（55. 3 mg, 0. 24瞧 ol)、 各種アルデヒド（各 0. 2mmo 1)を加え、 溶解させた。 次にマクロポーラス （MP) -トリァセトキシポロハイドラ イド樹脂（各 2. 02raraol/gr: 0. 5瞧 ol、 250mg)を加え、 室温で 86時間ォービタル攪拌 した。
次に、 各反応用チューブに、 ポリスチレン一アルデヒド （PS-CH0) 樹脂 (各 0. 2mm ol)と、 テトラヒドロフラン（1. 5ml)を追加して室温でォービタル攪拌した。 6時間 後、 反応液をろ過、 樹脂をテトラヒドロフランで数回洗浄し、 ろ液と洗液をあわせ てスピードパック（speed vac)で濃縮、 乾固して、 目的物 （酢酸塩） の粗生成物を 得た。
精製法 A
上記の酢酸塩をメタノールに溶かし、 分取用 HPLCで精製した。 分取フラクション をスピードバック（speed vac)で濃縮、 乾固し、 精製品 （トリフノレオ口酢酸塩） を 得た。 このトリフルォロ齚酸塩をメタノールに溶かし、 トリフルォロ酢酸塩の 4倍 重量のマクロポーラス一カーボネート （MP- carbonate) 樹脂を加えて振とうした。 2時間後にフィルタ一でろ過し、 HPLCで純度分析後スピードバック（speed vac)で濃 縮、 乾固して表 1から 9の化合物を得た。
精製法 B
上記の酢酸塩を、 メタノール、 またはエタノールで再結晶し、 齚酸塩の結晶を得 た。 この結晶をジクロロメタンに溶かし、 4倍重量のマクロポーラス一カーボネー ト （MP- carbonate) 樹脂を加えて振とうした。 2時間後にフィルターでろ過し、 HPL Cで純度分析後スピードバック（speed vac)で濃縮、 乾固して表 1力 ら 9の化合物を 得た。 ― — 一
分析方法
分析条件：
MS detector Per kin-Elmer Sciex API 150EX Mass spectrometer (40eV) HPLC Shimadzu LC 8A，
Column Shiseido CAPCELL PAK C18 (4. 6mm X 50mra) ,
Gradient condition ； A ： 0. 35%TFA/CH3CN, B ： 0. 05%TFA/H20,
0. 0-0. 5min A 10% B 90%
0. 5-4. 2rain Linear gradient from A 10% B90% to A 99% B 1%
4. 2-6. 3rain A 99% B 1%
UV 220nmおよび 254nra。
Figure imgf000177_0001
(una)
麵« d ) z/山 OS' ON
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τ峯
9 Z Τ
£LLSl0/ 00ZdT/13d 69Z.C0/S00Z OAV O0Ed
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(1,+ΙΛΐ) 2/uu osy •ON 翻
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6峯 ε 8
£LLSl0/ 00ZdT/13d 69Z.C0/S00Z OAV 8 4 験例 '― —一- 本発明化合物の L D L受容体発現増強作用の評価は以下の方法で実施される。 1 L D L受容体発現量測定
ヒト肝臓由来培養細胞株 HepG2を用い、 被検化合物の L D L受容体発現増強活性 を測定した。 6穴プレートに細胞を 7. 5x10s cells I wellの濃度で植え込んだ （第 1日） 。 3日目に、 培地をリポ蛋白質除去血清、 および被検化合物を含む培地に交 換した。 4日目に細胞を剥離し、 遠心分離操作にて細胞を回収した。 回収した細胞 を 0. 1% TritonX-100を含む細胞溶解バッファーで細胞を溶解し、 遠心分離操作後上 清を細胞タンパク質溶液とした。 調製した細胞タンパク質溶液を用いて、 ィムノブ ロッテイング （Immunoblotting) 法にて LDL-R タンパク質量を評価した。 得られた 結果を図 1に示す。
実施例 1一 4の化合物を H e p G 2細胞に処置した後、 ィムノプロッティング法 にて L D L受容体タンパク質量を検出した。 実施例 1—4の化合物は 1および 10 μ Μにおいてコント口ール群と比べて優れた L D L受容体の蛋白質量の増加作用を示 した。
2 培養ヒト肝細胞株における化合物の LDL受容体活性に対する作用
1, l'-dioctadecvl-3,3,3 ',3 '-tetrametylndocarbocvanme perchlorate (Du)標 B!¾LDL (Dil- LDL) は、 次のように実施した。 即ち、 Dil (インビトロジェン社、 米国） をヒト L DL (ケミコン社、 米国） と混合して、 37°Cで 8時間保温した。 比重液 （d=1.182) を添加し混和した後、 超遠心分離操作（32 k rpm, 14時間 ；ベックマン Ή55.2口 一ター使用)に供した。 遠心操作後、 Dil標識 LDL f分を分取し、 生理食塩水に対し て透析して調製した。
LDL受容体に対する作用は、 Dil— LDLの HePG2細胞への取り込み量を指標に実施し た。 即ち、 培養ヒト肝細胞株 HepG2細胞は大日本製薬 （大阪、 日本） から購入して 使用した。 HepG2細胞を 96穴プレートにまき、 10%ゥシ胎児血清および抗生物質を 含むダルべッコ改変ィ一ダル/ F- 12培地 (DMEM/F- 12)培地中で 2- 3日間 37°Cの C02ィン キュベータ一で培養した。 細胞を洗浄後、 被験物質を含む 10%リポタンパク質除去 血清'抗生物質含有 DMEM/F-12培地を添加し、 37°Cで 19時間培養した。 Dil- LDLを添 加して、 さらに 5時間 37°Cの C02インキュベーターで培養した。 非特異的な Dil—LDL の取り込み量の測定は、 培赛後； この時 30— 50倍量の非標識 LDLをさらに添カ卩して 実施した。 ダルベッコリン酸バッファ^ (シグマ社、 米国） で細胞を洗浄した後、 ダルベッコリン酸バッファーを各ゥエルに添加し、 蛍光プレートリーダーにて、 細 胞内の取り込まれた Dil - LDL量を蛍光値として測定した。 稽古測定後、 ダルベッコ リン酸バッファーを除去し、 1 N 水酸化ナトリウム溶液を添加して細 を溶解さ せ、 その一部を用いてタンパク量を測定した。 各化合物の LDL受容体に対する作用 は、 蛍光量/タンパク量を算出した後、 非特異的取り込み量を引いた を用いて、 コントロール群を 100%として算出した。
表 10に示すように、 実施例化合物は、 HepG2細胞における Dil- LDL取込み量を増 加させ、 LDL受容体機能を亢進させることが示された。 表 1 0 実施例化合物 (濃度） L D L受容体活性 (%)
1-4 (10 μΜ) 134
6-3 (10 μΜ) 127
7-3 (3^M) 125
12 (10 μΜ) 134
20 (10 μΜ) 123
43-2 (10 μΜ) 116
44 (3μΜ) 135
49-f (10 μΜ) 135
55 - 1 (ΐμΜ) 141
58-1 (10 Μ) 152
82 (10 μΜ) 125
85 (10 μΜ) 149
89 (10 μ Μ) 195
94 (10 μΜ) 136
105 (10 μΜ) 139 産業上の利用可能性 ―
本発明の式 （1 ) で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの 酸付加塩は、 ヒト肝臓由来培養細胞株 HepG2において高い L D L受容体発現増強作 用を示すことにより、 直接的にまたは間接的に L D L受容体タンパク質発現を促進 する。 従って、 高脂血症の予防、 治療および動脈硬化それ自体、 あるいは動脈硬化 に関連する諸疾患、 例えば、 脳梗塞、 脳血栓、 一過性脳溢血、 狭心症、 心筋梗塞、 末梢性血栓及び閉塞等の予防およびノまたは治療に有用である。

Claims

請求の範囲 式 （1 )
Figure imgf000189_0001
〔式中、 πι、 η、 及ぴ ρは独立して 0〜4の整数を表す。 ただし、 3≤m+ n≤8 である。
Xは窒素原子または式： C— R 1 5で表される基を表す。
R 1 5 は水素原子、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換の芳 香族基、 または式：一N R 1 9 R 2 0 (R 1 9および R 2 °は互いに独立して、 水 素原子、 '置換もしくは無置換の低級アルキル基、 置換もしくは無置換のシク口アル キル基、 一 N R 2 1 — （R 2 1 は水素原子、 置換もしくは無置換の低級アルキル基 、 置換もしくは無置換の芳香族基、 置換もしくは無置換の低級アルコキシカルボ二 ル基、 置換もしくは無置換のァラルキル基、 または置換もしくは無置換のへテロア リールアルキル基を表す。 ） を 1個、 または酸素原子 1個を含む、 環を構成する炭 素原子数が 3から 8個の飽和へテロ環基 （当該飽和へテロ環基の炭素原子上に置換 基が存在していてもよい） 、 置換もしくは無置換の低級アルコキシカルボ二ル基、 置換もしくは無置換の芳香族基、 置換もしくは無置換のァラルキル基、 または置換 もしくは無置換のへテロアリールアルキル基） を表すか、 または R 1 9および R 2 。が互いに結合して、 それらが結合する窒素原子とともに、 環中^さらに一 N R 2 2 — （R 2 2 は水素原子、 置換もしくは無置換の低級アルキル基、 置換もしくは無 置換の芳香族基、 置換もしくは無置換の低鈹アルコキシカルボ二ノレ基、 置換もしく は無置換のァラルキル基、 または置換もしくは無置換のへテロアリールアルキル基 を表す。 ） を 1個、 または酸素原子 1個を含んでもよい、 環を構成する炭素原子数 が 3から 8個の飽和環状ァミノ基 （当該飽和環状ァミノ基の炭素原子上に置換基が 存在していてもよい） を表す。一） で表される基を表す。
Yは置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のアルケニル基、 置 換もしくは無置換のアルキニル基、 置換もしくは無置換のシク口アルキル基、 置換 もしくは無置換の芳香族基、 または式：一 C ( = 0) R8 (R8 は、 置換もしくは 無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のアルケニル基、 置換もしくは無置換の アルキ-ル基、 置換もしくは無置換のシクロアルキル基、 または置換もしくは無置 換の芳香族基を表す。 ） で表される基を表す。
' R1 は水素原子、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のアル ケニル基、 置換もしくは無置換のアルキ-ル基、 置換もしくは無置換のシクロアル キル基、 _NR2 3 — （R2 3 は水素原子、 置換もしくは無置換の低級アルキル基 、 置換もしくは無置換の芳香族基、 置換もしくは無置換の低級アルコキシカルボ二 ル基、 置換もしくは無置換の了ラルキル基、 または置換もしくは無置換のへテ口了 リールアルキル基を表す。 ） を 1個、 または酸素原子 1個を含む、 環を構成する炭 素原子数が 3から 8個の飽和へテロ環基 （当該飽和へテロ環基の炭素原子上に置換 基が存在していてもよい） 、 置換もしくは無置換の芳香族基、 または式：一 C (= O) R1 4 (R1 4 は、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換の ァルケエル基、 置換もしくは無置 のアルキ-ル基、 置換もしくは無置換のシクロ アルキ /レ基、 または置換もしくは無置換の芳香族基を表す。 ） で表される基を表す R2 、 R3、 R4、 R5、 R6 、 および R7 は、
同一または異なって、 また複数ある場合にはそれぞれ独立して、 水素原子、 水酸基 、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のアルコキシ基、 置換も しくは無置換のアルコキシカルボニル基、 置換もしくは無置換のァラルキル基、 置 換もしくは無置換のへテロアリールアルキル基、 置換もしくは無置換のァラルキル ォキシ基、 または置換もしくは無置換のへテロァリールアルキルォキシ基を表すが
R2 と R3 、 R4 と R5、 および R6 と R7 の組み合わせから選ばれる 1つまたは 複数の組み合わせがそれぞれ独立してォキソ基を表すこともでき ；
R2 と R4 が一緒になつてアルキレンを表すこともでき ；
R2、 R3、 R4および R5 のうちのいずれか 2つが隣接する炭素原子上にある場 合、 それらは 2重結合を形成することができる。
Zは、 水素原子、 水酸基、 カルボキシ基、 シァノ基、 フタルイミ ド基、 ハロゲン 原子、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のアルケニル基、 置 換もしくは無置換のアルキ-ル基、 置換もしくは無置換のシクロアルキル基、 置換 もしくは無置換の芳香族基、 置換もしくは無置換の低級アルコキシカルボ二ル基、 置換もしくは無置換の力ルバモイル基、 置換もしくは無置換のベンジルォキシカル ボニル基、 置換もしくは無置換のァラルキルォキシ基、 置換もしくは無置換のへテ ロアリールアルキルォキシ基、 置換もしくは無置換のァリールォキシ基、 置換もし くは無置換のへテロアリールォキシ基、 置換もしくは無置換の低級アルコキシ基、 置換もしくは無置換の低級アル力ノィルォキシ基、 置換もしくは無置換の低級アル キルチオ基、 置換もしくは無置換の低級アルキルスルフィニル基、 置換もしくは無 置換の低級アルキルスルホ-ル基、 置換もしくは無置換のベンゼンスルホ二ルォキ シ基、 または置換もしくは無置換の低級アルコキシ力ルポ-ルァミノ基を表すか、 ' または式：— N R 9 R 1 0 (R 9および R 1 0 は互いに独立して、 水素原子、 置換 もしくは無置換の低級アルキル基、 置換もしくは無置換のシクロアルキル基、 置換 もしくは無置換の低級アルコキシカルボエル基、 置換もしくは無置換の芳香族基、 置換もしくは無置換のァシル基、 g換もしくは無置換のァラルキル基、 または置換 もしくは無置換のへテロアリールアルキル基を表すか、 または R 9および R 1 0 が 互いに結合して、 それらが結合する窒素原子とともに、 環中にさらに一 N R 1 1 一 (R 1 1 は水素原子、 置換もしくは無置換の低級アルキル基、 置換もしくは無置換 の芳香族基、 置換もしくは無置換の低級アルコキシカルボエル基、 置換もしくは無 置換のァラルキル基、 または置換もしくは無置換のへテロァリールアルキル基を表 す。 ） を 1個、 または酸素原子 1個を含んでもよい、 環を構成する炭素原子数が 3 から 8個の飽和環状アミノ基 （当該飽和環状アミノ基の炭素原子上に置換基が存在 していてもよい） を表す。 ） で表される基を表す。 〕
で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される 塩を有効成分として含有する低密度リポタンパク受容体宪現増強剤。
2 . 高脂血症または動脈硬化治療剤である、 請求項 1記載の低密度リポタンパク 受容体発現増強剤。
3 . 式 （ 1， ） ：
Figure imgf000192_0001
〔式中、 m、 n、 及び pは独立して 0〜4の整数を表す。 ただし、 3≤m+n≤8 である。
Xは窒素原子または式： C-R1 5で表される基を表す。
R1 5は水素原子、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換の芳 香族基、 または式：ー NR1 9 R2 ° (R1 9および R2 °は互いに独立して、'水 素原子、 置換もしくは無置換の低級アルキル基、 置換もしくは無置換のシクロアル キル基、 -NR2 1 一 (R2 1 は水素原子、 置換もしくは無置換の低級アルキル基 、 置換もしくは無置換の芳香族基、 置換もしくは無置換の低級アルコキシカルボ二 ル基、 置換もしくは無置換のァラルキル基、 または置換もしくは無置換のへテロア リールアルキル基を表す。 ） を 1個、 または酸素原子 1個を含む、 環を構成する炭 素原子数が 3から 8個の飽和へテロ.環基 （当該飽和へテロ環 ¾の炭素原子上に置換 基が存在していてもよい） 、 置換もしくは無置換の低級アルコキシカルボニル基、 置換もしくは無置換の芳香族基、 置換もしくは無置換のァラルキル基、 または置換 もしくは無置換のへテロアリールアルキル基） を表すか、 または R1 9および R2 。が互いに結合して、 それらが結合する窒素原子とともに、 環中にさらに一 NR2 2 — (R2 2は水素原子、 置換もしくは無置換の低級アルキル基、 置換もしくは無 置換の芳香族基、 置換もしくは無置換の低級アルコキシカルボニル基、 置換もしく は無置換のァラルキル基、 または置換もしくは無置換のへテロァリールアルキル基 を表す。 ） を 1個、 または酸素原子 1個を含んでもよい、 環を構成する炭素原子数 力 S 3から 8個の飽和環状ァミノ基 （当該飽和環状ァミノ基の炭素原子上に置換基が 存在していてもよい） を表す。 ） で表される基を表す。
Y' は置換もしくは無置換のシクロアルキル基、 置換もしくは無置換の芳香族基
、 または式：一 C (=θ) R8 a (R8 a は、 置換もしくは無置換のシクロアルキ ル基、 または置換もしくは無置換の芳香族基を表す。 ） で表される基を表す。 R 1 は水素原子、 置換もし-くは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のアル ケニル基、 置換もしくは無置換のアルキニル基、 置換もしくは無置換のシクロアル キル基、 — N R 2 3 — （R 2 3 は水素原子、 置換もしくは無置換の低級アルキル基 、 置換もしくは無置換の芳香族基、 置換もしくは無置換の低級アルコキシカルボ二 ル基、 置換もしくは無置換のァラルキル基、 または置換もしくは無置換のへテロア リールアルキル基を表す。 ） を 1個、 または酸素原子 1個を含む、 環を構成する炭 素原子数が 3から 8個の飽和へテロ環基 （当該飽和へテロ環基の炭素原子上に置換 基が存在していてもよい） 、 置換もしくは無置換の芳香族基、 または式：一 C (= O) R 1 4 (R 1 4 は、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換の ァルケ-ル基、 置換もしくは無置換のアルキニル基、 置換もしくは無置換のシクロ アルキル基、 または置換もしくは無置換の芳香族基を表す。 ） で表される基を表す
R 2、 R 3、 R 4、 R 5、 R 6、 および R 7 は、
同一または異なって、 また複数ある場合にはそれぞれ独立して、 水素原子、 水酸基 、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のアルコキシ基、 置換も しくは無置換のアルコキシカルボニル基、 置換もしくは無置換のァラルキル基、 置 換もしくは無置換のへテロァリールアルキル基、 置換もしくは無置換のァラルキル ォキシ基、 または置換もしくは無置換のへテロァリールアルキルォキシ基を表すが R 2 と R 3、 R 4 と R 5.、 および R 6 と R 7 の組み合わせから選ばれる 1つまたは 複数の組み合わせがそれぞれ独立してォキソ基を表すこともでき ；
R 2 と R 4が一緒になつてアルキレンを表すこともでき ；
R 2、 R 3、 R 4および R 5のうちのいずれか 2つが隣接する炭素原子上にある場 合、 それらは 2重結合を形成することができる。
Zは、 水素原子、 水酸基、 カルボキシ基、 シァノ基、 フタルイミド基、 ハロゲン 原子、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のアルケニル基、 置 換もしくは無置換のアルキニル基、 置換もしくは無置換のシクロアルキル基、 置換 もしくは無置換の芳香族基、 置換もしくは無置換の低級アルコキシカルボ二ル基、 置換もしくは無置換の力ルバモイル基、 置換もしくは無置換のベンジルォキシカル ポニル基、 置換もしくは無置換のァラルキルォキシ基、 置換もしくは無置換のへテ ロアリールアルキルォキシ基、——置換もしくは無置換のァリールォキシ基、 置換もし くは無置換のへテロアリールォキシ基、 置換もしくは無置換の低級アルコキシ基、 置換もしくは無置換の低級アル力ノィルォキシ基、 置換もしくは無置換の低級アル キルチオ基、 置換もしくは無置換の低級アルキルスルフィエル基、 置換もしくは無 置換の低級アルキルスルホニル基、 置換もしくは無置換のベンゼンスルホ二ルォキ シ基、 または置換もしくは無置換の低級アルコキシカルボニルァミノ基を表すか、 または式： - N R 9 R 1 0 (R 9および R 1 0 は互いに独立して、 水素原子、 置換 もしくは無置換の低級アルキル基、 置換もしくは無置換のシク口アルキル基、 置換 もしくは無置換の低級アルコキシカルボニル基、 置換もしくは無置換の芳香族基、 置換もしくは無置換のァシル基、 置換もしくは無置換のァラルキル基、 または置換 もしくは無置換のへテロアリールアルキル基を表すか、 または R 9および R 1 0が 互いに結合して、 それらが結合する窒素原子とともに、 環中にさらに一N R 1 1 一 (R 1 1 は水素原子、 置換もしくは無置換の低級アルキル基、 置換もしくは無置換 の芳香族基、 置換もしくは無置換の低級アルコキシカルボニル基、 置換もしくは無 置換のァラルキル基、 または置換もしくは無置換のへテロアリールアルキル基を表 す。 ) を 1個、 または酸素原子 1個を含んでもよい、 環を構成する炭素原子数が 3 から 8個の飽和環状ァミノ基 （当該飽和環状ァミノ基の炭素原子上に置換基が存在 していてもよい） を表す。 ） で表される基を表す。
但し、 Y ' および R 1 が共に無置換フエニル基である場合、 Zはシァノ基ではな い。 〕
で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される 塩。
4 . Xが窒素原子であり、 かつ R 2 と R 4が一緒になつてアルキレンを表すか、 または Xが式： C— R 1 5で表される基である、 請求項 3記載の化合物もしくはそ のプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される塩。
5 . Y ' が置換もしくは無置換の芳香族基である、 請求項 3から 4のいずれか一 項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される 塩。
6 . R 1が置換もしくは無置換の芳香族基である、 請求項 5記載の化合物もしく はそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される塩。
7. Y' が置換もしくは無置換のフエニル基、 または置換もしくは無置換のピリ ジル基である、 請求項 6記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの 薬学的に許容される塩。
8. R1 がフエニル基、 ピリジル基、 ピリミジル基、 ベンズォキサゾリル基、 ま たはべンズチアゾリル基であり、 これらの基は置換されていてもよい、 請求項 7記 載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される塩。
9. R1 が置換されたフエニル基または置換されたピリジル基であって、 該フエ ニル基またはピリジル基の置換基が、 水酸基おょぴ低級アルコキシ基から選ばれ、 該置換基は 1または複数、 同一または異なって存在する、 請求項 8記載の化合物も しくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される塩。
10. Xが式： C-R1 5で表される基であり、 R1 5が式： -NR1 9 R2 0 で表される基である、 請求項 3から 5のいずれか一項に記載の化合物もしくはその プロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される塩。
' 1 1. 式：— NR1 9 R2 °で表される基において、 R1 9が水素原子であり、 R2 °力 S置換もしくは無置換の芳香族基、 置換もしくは無置換のァラルキル基、 または置換もしくは無置換のへテロアリールアルキル基を表す力 \ または式：一 Ν 9 R2 °で表される基が、 R1 9および R2 0が互いに結合して、 それらが結 合する窒素原子とともに、 環中にさらに一 NR2 2 — （R2 2は水素原子、 置換も しくは無置換の低級アルキル基、 置換もしくは無置換の芳香族基、 置換もしくは無 置換の低級アルコキシカルボ二ル基、 置換もしくは無置換のァラルキル基、 または 置換もしくは無置換のへテロアリールアルキル基を表す。 ） を 1個含んでもよい、 環を構成する炭素原子数が 3から 8個の飽和環状アミノ基 （当該炭素原子上に置換 基が存在していてもよい） を表す、 請求項 10記載の化合物もしくはそのプロドラ ッグ、 またはそれらの薬学的に許容される塩。
1 2. R1 5が式：一 NR1 9 R2 0で表される基であり、 R1 9が水素原子を 表し、 R2 0が置換もしくは無置換の芳香族基、 置換もしくは無置換のァラルキ ル基、 または置換もしくは無置換のへテロアリールアルキル基を表し、 かつ R1 5 と Y' がトランスの幾何異性体で表される基である、 請求項 10記載の化合物もし くはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される塩。
13. R2 °が置換もしくは無置換のァラルキル基、 または置換もしくは無置 換のヘテロァリールアルキル基である、 請求項 12記載の化合物もしくはそのプロ ドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される塩。
14. R2 。カ 置換べンジル基であり、 該置換基がスルファモイル基である、 請求項 1 2記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容 される塩。
15. R1 5が式： -NR1 9 R2 0で表される基であり、 R1 9力 S水素原子を 表し、 R2 °力 S、 -NR2 1 一 （R2 1 は水素原子、 置換もしくは無置換の低級 アルキル基、 置換もしくは無置換の芳香族基、 置換もしくは無置換の低級アルコキ シカルボニル基、 置換もしくは無置換のァラルキル基、 または置換もしくは無置換 のへテロァリールアルキル基を表す。 ） を 1個、 または酸素原子 1個を含む、 環を 構成する炭素原子数が 3から 8個の飽和へテロ環基 （当該飽和へテロ環基の炭素原 子上に置換基が存在していてもよい） を表し、 かつ R1 5 と Y' がトランスの幾何 異性体で表される基である、 請求項 10記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される塩。
16. R1 5が式：一 NR1 9 R2 Qで表される基であり、 式：一 NR1 9 R2 0で表される基が、 R1 9および R2 0が互いに結合して、 それらが結合する窒素 原子とともに、 環中にさらに一 NR2 2 - (R2 2は水素原子、 置換もしくは無置 換の低級アルキル基、 置換もしくは無置換の芳香族基、 置換もしくは無置換の低級 アルコキシカルポニル基、 置換もしくは無置換のァラルキル基、 または置換もしく は無置換のへテロアリールアルキル基を表す。 ） を 1個含んでもよい、 環を構成す る炭素原子数が 3力 ら 8個の飽和環状ァミノ基 （当該飽和環状ァミノ基の炭素原子 上に置換基が存在していてもよい） を表し、 かつ R1 5 と Y' がシスの幾何異性体 で表される基である、 請求項 10記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 または それらの薬学的に許容される塩。
17. R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 および R7 のすべてが水素原子であるか 、 または R2 と R3、 R4 と R5、 および R6 と R7の組み合わせから選ばれる 1 つまたは複数の組み合わせがそれぞれ独立してォキソ基を表し他は全て水素原子を 表す、 請求項 9から 16のいずれか一項に載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される塩。
18. R2、 R3、 R4、 および R5 のすべてが水素原子を表し、 R6 と R7力 一緒になつてォキソ基を表すかまたは両方が水素原子を表す、 請求項 1 7記載の化 合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される塩。
1 9 . Zが水酸基、 シァノ基、 低級アルコキシ基または式：— N R 9 R 1 。で表 される基である、 請求項 1 8記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれ らの薬学的に許容される塩。
2 0 . Y， が置換されたフエニル基であって、 該フエニル基の置換基が水酸基お よび低級アルコキシ基から選ばれ、 1または複数、 同一または異なって存在する、 請求項 1 9記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容 される塩。
2 1 . Ζがシァノ基である、 請求項 3から 2 0のいずれか一項に記載の化合物も しくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される塩。
2 2 . mが 2または 3であり、 nが 2であり、 R 2、 R 3、 R 4、 R 5、 R 6、 および R 7のすべてが水素原子である、 請求項 3から 2 1のいずれか一項に記載の ' 化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される塩。
2 3 . pが 0である、 請求項 3から 2 2のいずれか一項に記載の化合物もしくは そのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される塩。
2 4. 請求項 3カゝら 2 3のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッ グ、 またはそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
2 5 . 請求項 3から 2 3のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッ グ、 またはそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、 低密度リポ タンパク受容体発現増強剤。
2 6 . 請求項 3から 2 3のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッ グ、 またはそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、 高脂血症ま たは動脈硬化治療剤。
2 7 . 治療を必要とする患者に、 請求項 3から 2 3のいずれか一項に記載の化合 物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容される塩の有効量を投与 することからなる、 高脂血症または動脈硬化の治療方法。
2 8 . 高脂血症または動脈硬化治療剤の製造のための、 請求項 3から 2 3のいず れか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容さ れる塩の使用。
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