JP3881516B2 - ノシセプチンレセプターorl−1に対する高親和性リガンド - Google Patents
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- C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
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Description
(背景)
ノシセプチンレセプターORL−1は動物モデルにおける痛覚の調節に関与することが示されている。ORL−1(ノシセプチンレセプター)は「オーファンオピオイド様レセプター」、すなわちそのリガンドが未知であるレセプターとしてとして発見された。ノシセプチンレセプターはGタンパク質結合レセプターである。3つの古典的オピオイドレセプター、すなわち従来のオピオイド鎮痛薬に対する標的と構造上非常に関連があるが、内因性オピオイドによっては活性化されない。同様に、内因性オピオイドはノシセプチンレセプターを活性化しない。古典的オピオイドレセプターと同じく、ノシセプチンレセプターは中枢神経系中に広範囲に分布している。
【0002】
1995年後半に、ノシセプチンが発見され、これがノシセプチンレセプターを活性化する内因性ペプチドリガンドであることが示された。最初の刊行物に含まれるデータは、ノシセプチンおよびそのレセプターが痛覚刺激の知覚に関与する新たに発見された経路の一部であることを示唆した。多くの実験室でのそれに続く研究は、ノシセプチンはげっ歯類の髄腔内に投与した場合、鎮痛薬であることを示した。ノシセプチンの効力は内因性オピオイドペプチドの効力と同様である。最近のデータはノシセプチンはげっ歯類の脳内に直接投与した場合、不安緩解剤として作用することを示した。標準的な動物モデルで不安について試験した場合、ノシセプチンの効力は古典的なベンゾジアゼピン不安緩解剤で見られるのと同様である。これらのデータは、ノシセプチンレセプターの小分子アゴニストが有意な鎮痛活性または不安緩解活性を有することを示唆する。
【0003】
さらなる近年のデータ(Rizziら、Life Sci.,64,(1999),p.157−163)は、単離したモルモットの気管支におけるノシセプチンレセプターの活性化がタキキニン作動性(tachykinergic)の、非アドレナリン作動性−非コリン作動性収縮を阻害することを示し、これはノシセプチンレセプターアゴニストが喘息の処置に有用であり得ることを示している。また、ノシセプチンが、msPアルコール嗜好性ラットにおけるエタノールの報酬(rewarding)特性を低減することが報告されており(Ciccocioppoら、Physchpharmacology,141(1999),p.220−224)、これはノシセプチンの介入がアルコール中毒の処置に有用であり得ることを示唆している。EP856,514において、8−置換1,3,8−トリアザスピロ[4,5]デカン−4−オン誘導体が、抑鬱を含む種々の障害の処置に有用な、オルファニンFQ(すなわちノシセプチン)のアゴニストおよび/またはアンタゴニストとして開示された。WO 98/54168に開示された2−オキソイミダゾール誘導体は同様の有用性を有していると記載された。それより早く、ベンズイミダゾリルピペリジンはU.S.3,318,900において鎮痛活性を有すると開示された。
【0004】
伝統的なオピオイド(例えばモルヒネ)のような強力な鎮痛薬は同時に顕著な副作用を有する。臨床的に問題となる副作用には、耐性、身体依存性、呼吸低下および胃腸の運動性の低下が挙げられる。多くの患者、特に長期にわたるオピオイド療法を受けている患者(すなわち癌患者)の場合、これらの副作用は投与し得るオピオイドの用量を制限する。臨床的データは癌患者の3分の1以上が疼痛を有し、これは現在の薬剤では十分に制御できない。ノシセプチンで得られるデータはオピオイドを越える利点の可能性を示唆する。長期にわたってげっ歯類に投与した場合、ノシセプチンはモルヒネとは対照的に、嗜癖の傾向を示さない。さらに、長期のモルヒネ処置はノシセプチンに対する「交差耐性」をもたらさず、これらの薬剤が異なる経路を介して作用することを示唆している。
【0005】
疼痛の軽減における現在の関心から見て、ORL−1に対する天然のリガンドであるノシセプチンの効果を改変するのに有用であり、従って疼痛および不安を統御するのに有用なさらなる化合物は当該分野に対する歓迎すべき寄与である。このような寄与が本発明によって提供される。
【0006】
(発明の要旨)
本発明の化合物は式I:
【0007】
【化15】
で表され、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物であり、ここで:
点線は任意の二重結合を表わし;
X1はR5−(C1−C12)アルキル、R6−(C3−C12)シクロアルキル、R7−アリール、R8−ヘテロアリールまたはR10−(C3−C7)ヘテロシクロアルキルであり;
X2は−CHO、−CN、−NHC(=NR26)NHR26、−CH(=NOR26)、−NHOR26、R7−アリール、R7−アリール(C1−C6)アルキル、R7−アリール(C1−C6)アルケニル、R7−アリール(C1−C6)アルキニル、−(CH2)vOR13、−(CH2)vCOOR27、−(CH2)vCONR14R15、−(CH2)vNR21R22または−(CH2)vNHC(O)R21であり、ここでvは0、1、2または3であり、そしてここでqは1から3であり、aは1または2であり;
あるいはX1は
【0008】
【化16】
であり、
かつX2は水素であり;
あるいはX1およびX2は一緒に次式:
【0009】
【化17】
のスピロ基を形成し;
mは1または2であり;
nは1、2または3であり、ただしnが1の場合、R16およびR17のうちのひとつは−C(O)R28であり;
pは0または1であり;
Qは−CH2−、−O−、−S−、−SO−、−SO2−または−NR17−であり;
R1、R2、R3およびR4は独立して、水素および(C1−C6)アルキルからなる群から選択され、あるいは(R1およびR4)または(R2およびR3)または(R1およびR3)または(R2およびR4)は一緒に1個から3個の炭素原子のアルキレン架橋を形成し得;
R5は1個から3個の置換基であり、独立して、H、R7−アリール、R6−(C3−C12)シクロアルキル、R8−ヘテロアリール、R10−(C3−C7)ヘテロシクロアルキル、−NR19R20、−OR13および−S(O)0-2R13からなる群から選択され;
R6は1個から3個の置換基であり、独立して、H、(C1−C6)アルキル、R7−アリール、−NR19R20、−OR13および−SR13からなる群から選択され;
R7は1個から3個の置換基であり、独立して、水素、ハロ、(C1−C6)アルキル、R25−アリール、(C3−C12)シクロアルキル、−CN、−CF3、−OR19、−(C1−C6)アルキル−OR19、−OCF3、−NR19R20、−(C1−C6)アルキル−NR19R20、−NHSO2R19、−SO2N(R26)2、−SO2R19、−SOR19、−SR19、−NO2、−CONR19R20、−NR20COR19、−COR19、−COCF3、−OCOR19、−OCO2R19、−COOR19、−(C1−C6)アルキル−NHCOOC(CH3)3、−(C1−C6)アルキル−NHCOCF3、−(C1−C6)アルキル−NHSO2−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−NHCONH−(C1−C6)−アルキルまたは
【0010】
【化18】
からなる群から選択され、ここでfは0から6であり;あるいは隣接する環炭素原子上のR7置換基は一緒にメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ環を形成し得;
R8は1個から3個の置換基であり、独立して、水素、ハロ、(C1−C6)アルキル、R25−アリール、(C3−C12)シクロアルキル、−CN、−CF3、−OR19、−(C1−C6)アルキル−OR19、−OCF3、−NR19R20、−(C1−C6)アルキル−NR19R20、−NHSO2R19、−SO2N(R26)2、−NO2、−CONR19R20、−NR20COR19、−COR19、−OCOR19、−OCO2R19および−COOR19からなる群から選択され;
R9は、水素、(C1−C6)アルキル、ハロ、−OR19、−NR19R20、−NHCN、−SR19または−(C1−C6)アルキル−NR19R20であり;
R10は、H、(C1−C6)アルキル、−OR19、−(C1−C6)アルキル−OR19、−NR19R20または−(C1−C6)アルキル−NR19R20であり;
R11は、独立して、H、R5−(C1−C6)アルキル、R6−(C3−C12)シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル(C3−C12)シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−OR19、−(C1−C6)アルキル−NR19R20および
【0011】
【化19】
からなる群から選択され、ここでqおよびaは上記定義の通りであり;
R12は、H、(C1−C6)アルキル、ハロ、−NO2、−CF3、−OCF3、−OR19、−(C1−C6)アルキル−OR19、−NR19R20または−(C1−C6)アルキル−NR19R20であり;
R13は、H、(C1−C6)アルキル、R7−アリール、−(C1−C6)アルキル−OR19、−(C1−C6)アルキル−NR19R20;−(C1−C6)アルキル−SR19;またはアリール(C1−C6)アルキルであり;
R14およびR15は独立して、H、R5−(C1−C6)アルキル、R7−アリールおよび
【0012】
【化20】
からなる群から選択され、ここでqおよびaは上記定義の通りであり;
R16およびR17は独立して、水素、R5−(C1−C6)アルキル、R7−アリール、(C3−C12)シクロアルキル、R8−ヘテロアリール、R8−ヘテロアリール(C1−C6)アルキル、−C(O)R28、−(C1−C6)アルキル(C3−C7)−ヘテロシクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−OR19および−(C1−C6)アルキル−SR19からなる群から選択され;
R19およびR20は独立して、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C12)シクロアルキル、アリールおよびアリール(C1−C6)アルキルからなる群から選択され;
R21およびR22は独立して、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C12)シクロアルキル、(C3−C12)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、(C3−C7)ヘテロシクロアルキル、−(C1−C6)アルキル(C3−C7)ヘテロシクロアルキル、R7−アリール、R7−アリール(C1−C6)アルキル、R8−ヘテロアリール(C1−C12)アルキル、−(C1−C6)アルキル−OR19、−(C1−C6)アルキル−NR19R20、−(C1−C6)アルキル−SR19、−(C1−C6)アルキル−NR18−(C1−C6)アルキル−O−(C1−C6)アルキルおよび−(C1−C6)アルキル−NR18−(C1−C6)アルキル−NR18−(C1−C6)アルキルからなる群から選択され;
R18は水素または(C1−C6)アルキルであり;
Z1はR5−(C1−C12)アルキル、R7−アリール、R8−ヘテロアリール、R6−(C3−C12)シクロアルキル、R10−(C3−C7)ヘテロシクロアルキル、−CO2(C1−C6)アルキル、CNまたは−C(O)NR19R20であり;Z2は水素またはZ1であり;Z3は水素または(C1−C6)アルキルであり;あるいはZ1、Z2およびZ3は、これらが付加している炭素と一緒になって、以下の基:
【0013】
【化21】
を形成し、ここでrは0から3であり;wおよびuは各々0−3であり、ただし、wとuとの合計は1−3であり;cおよびdは独立して1または2であり;sは1から5であり;そして環Aは縮合したR7−フェニルまたはR8−ヘテロアリール環であり;
R23は1個から3個の置換基であり、独立して、H、(C1−C6)アルキル、−OR19、−(C1−C6)アルキル−OR19、−NR19R20および−(C1−C6)アルキル−NR19R20からなる群から選択され;
R24は1個から3個の置換基であり、独立して、R23、−CF3、−OCF3、NO2またはハロからなる群から選択され、あるいは隣接する環炭素原子上のR24置換基は一緒にメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ環を形成し得;
R25は1個から3個の置換基であり、独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシおよびハロからなる群から選択され;
R26は、独立して、H、(C1−C6)アルキルおよびR25−C6H4−CH2−からなる群から選択され;
R27は、H、(C1−C6)アルキル、R7−アリール(C1−C6)アルキル、または(C3−C12)シクロアルキルであり;
R28は、(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル(C3−C12)シクロアルキル、R7−アリール、R7−アリール−(C1−C6)アルキル、R8−ヘテロアリール、−(C1−C6)アルキル−NR19R20、−(C1−C6)アルキル−OR19または−(C1−C6)アルキル−SR19であり;
ただし、X1が
【0014】
【化22】
であるか、あるいはX1およびX2が一緒に
【0015】
【化23】
であり、かつZ1がR7−フェニルである場合、Z2は水素でも(C1−C3)アルキルでもなく;
ただし、Z1、Z2およびZ3がこれらが付加している炭素と一緒に
【0016】
【化24】
を形成し、かつX1およびX2が一緒に
【0017】
【化25】
である場合、R11は、H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)ヒドロキシアルキルのいずれでもなく;
ただし、R2およびR4がアルキレン架橋を形成する場合、Z1、Z2およびZ3はこれらが付加している炭素と一緒になって、
【0018】
【化26】
でもなく;
ただし、X1が
【0019】
【化27】
であり、かつZ1がR6−(C3−C12)−シクロアルキルの場合、Z2はHではない。
【0020】
本発明の好ましい化合物は、Z1およびZ2が各々R7−アリール、特にR7−フェニルである化合物である。好ましいR7置換基は、(C1−C6)アルキルおよびハロであり、オルト置換がより好ましい。
【0021】
R1、R2、R3およびR4が各々水素である化合物が好ましく、R1およびR3が各々水素であり、かつR2およびR4が炭素2個または3個のアルキレン架橋である化合物もまた好ましい。
【0022】
好ましくは、X1がR7−アリール、例えばR7−フェニルであり、かつX2がOH(すなわちX2が−(CH2)vOR13であり、ここでvが0であり、かつR13がHであるもの)であり、または−NC(O)R28である化合物、X1が
【0023】
【化28】
であり、ここでR12が水素であり、かつR11が(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル(C3−C12)シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−OR19または−(C1−C6)アルキル−NR19R20である化合物;およびX1およびX2が一緒にスピロ環式基:
【0024】
【化29】
を形成し、ここでmが1であり、R17がフェニルであり、かつR11が−(C1−C6)アルキル−OR19または−(C1−C6)アルキル−NR19R2、または
【0025】
【化30】
である化合物である。
【0026】
他の局面において、本発明は式Iの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。
【0027】
本発明の化合物はORL−1レセプターのアゴニストおよび/またはアンタゴニストであり、従って、他の局面において、本発明は、疼痛、不安、咳、喘息、アルコール中毒または抑鬱を処置する方法に関し、この方法はこのような処置を必要とする哺乳類に有効量の式Iの化合物を投与する工程を包含する。
【0028】
他の局面において、本発明は咳を処置する方法に関し、この方法はこのような処置を必要とする哺乳類に:(a)有効量のノシセプチンレセプターORL−1アゴニスト;および(b)有効量の、咳、アレルギーまたは喘息症状の処置のための:抗ヒスタミン薬、5−リポキシゲナーゼインヒビター、ロイコトリエンインヒビター、H3インヒビター、β−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、キサンチン誘導体、α−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、マスト細胞安定剤、鎮咳薬、去痰薬、NK1、NK2、NK3タキキニンレセプターアンタゴニスト、およびGABABアゴニストからなる群から選択される第2の薬剤、を投与する工程を包含する。
【0029】
さらに他の局面において、本発明はノシセプチンレセプターORL−1アゴニストおよび:抗ヒスタミン薬、5−リポキシゲナーゼインヒビター、ロイコトリエンインヒビター、H3インヒビター、β−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、キサンチン誘導体、α−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、マスト細胞安定剤、鎮咳薬、去痰薬、NK1、NK2、NK3タキキニンレセプターアンタゴニスト、およびGABABアゴニストからなる群から選択される第2の薬剤を含む薬学的組成物に関する。
【0030】
換言すれば、本発明は請求項1の化合物の、疼痛、不安、咳、喘息、アルコール中毒または抑鬱の処置における使用、ならびにノシセプチンレセプターORL−1アゴニストの単独での、あるいは咳、アレルギーまたは喘息症状の処置のための第2の薬剤と組み合わせての使用に関する。
【0031】
さらに他の局面において、本発明は式Iの構造に含まれない新規な化合物に関し、この化合物は
【0032】
【化31】
である。
【0033】
(発明の詳細な説明)
本明細書において使用される場合、以下の用語は、他に指示のない限り以下の定義のように使用される:
M+は質量スペクトルにおける分子の分子イオンを表し、MH+は質量スペクトルにおける分子の分子イオンプラス水素を表す。
【0034】
Buはブチル;Etはエチル;Meはメチル;およびPhはフェニルである。
【0035】
アルキル(アルコキシ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノのアルキル部分を含む)は1個から12個の炭素原子または1個から6個の炭素原子を含む直鎖または分枝の炭素鎖を表す(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなど)。
【0036】
アルケニルは2個から6個の炭素原子のアルキル鎖で1つまたは2つの二重結合を鎖中に含むものを表す(例えば、ビニル、プロペニルまたはブテニル)。
【0037】
アルキニルは2個から6個の炭素原子のアルキル鎖で1つの三重結合を鎖中に含むものを表す(例えば、エチニルまたはプロピニル)。
【0038】
アルコキシは、隣接する構造要素に酸素原子を通じて共有結合するアルキル部分を表す(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ(hexoxy)など)。
【0039】
アリール(アリールアルキルのアリール部分を含む)は6個から15個の炭素原子を含み、かつ少なくとも1つの芳香環を有する炭素環式基(例えば,アリールはフェニルである)を表し、ここで該アリール基は任意に、アリール、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロ(C3−C7)シクロアルキル環と縮合し得;そしてここでR7−アリールは、該アリール基および/または該縮合環中の利用できる任意の置換可能な炭素および窒素原子が任意に、かつ独立して置換されることを意味し、そしてここでアリール環は1−3個のR7基で置換される。アリール基の例はフェニル、ナフチルおよびアントリルである。
【0040】
アリールアルキルは上記定義のようなアルキル基を表し、ここでアルキル部分の1つまたはそれ以上の水素原子が1個から3個のアリール基で置換されており;ここでアリールは上記定義の通りである。
【0041】
アリールオキシは上記定義のようなアリール基を表し、ここで該アリール基は隣接の構造要素に酸素原子を通じて共有結合している(例えばフェノキシ)。
【0042】
シクロアルキルは3個から12個の炭素原子、好ましくは3個から7個の炭素原子の飽和炭素環式環を表し;ここでR6−シクロアルキルは、該シクロアルキル基中の利用できる任意の置換可能な炭素原子が任意に、かつ独立して置換されることを意味し、そしてここでシクロアルキル環は1−3個のR6基で置換される。
【0043】
シクロアルキルアルキルは上記定義のようなアルキル基を表し、ここでアルキル部分の1つまたはそれ以上の水素原子は1個から3個のシクロアルキル基で置換されており、ここでシクロアルキルは上記定義の通りである。
【0044】
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表す。
【0045】
ヘテロアリールは、O、SおよびNから選択される1個から3個のヘテロ原子を有する環式基を表し、このヘテロ原子は炭素環式環構造を途中で中断し、そして芳香族特性を提供するに十分な数の非局在化パイ電子を有し、芳香族複素環式基は5個から14個の炭素原子を含み、ここで該ヘテロアリール基は任意に1つまたはそれ以上のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環と縮合し得;そしてここで該ヘテロアリール基および/または該縮合環中の利用できる任意の置換可能な炭素および窒素原子は任意に、かつ独立して置換され得ることを意味し、そしてここでヘテロアリール環は1−3個のR8基で置換され得;代表的なヘテロアリール基は、例えば、フラニル、チエニル、イミダゾリル(imidazoyl)、ピリミジニル、トリアゾリル、2−、3−または4−ピリジルあるいは2−、3−または4−ピリジルN−オキシドを包含し得、ここでピリジルN−オキシドは:
【0046】
【化32】
で表され得る。
【0047】
ヘテロアリールアルキルは上記定義のようなアルキル基を表し、ここで1つまたはそれ以上の水素原子は1つまたはそれ以上の上記定義のようなヘテロアリール基で置換される。
【0048】
ヘテロシクロアルキルは3個から7個の炭素原子、好ましくは4個から6個の炭素原子を含み、−O−、−S−および−NR21−から選択される1個から3個のヘテロ原子で中断された飽和環を表し、ここでR21は上記定義の通りであり、そしてここで、任意に、該環は1つまたは2つの不飽和結合を含み得、これは環に芳香族特性を与えず;そしてここで環中の利用できる任意の置換可能な炭素原子は置換され得、そしてこの複素環式環は1−3個のR10基で置換され得;ヘテシクロアルキル基の代表例は、2−または3−テトラヒドロフラニル、2−または3−テトラヒドロチエニル、1−、2−、3−または4−ピペリジニル、2−または3−ピロリジニル、1−、2−または3−ピペリジニル、2−または4−ジオキサニル、モルホリニル、
【0049】
【化33】
を包含し、ここでR17は上記定義の通りであり、そしてtは0、1または2である。
【0050】
式Iのピペリジニル環に任意の二重結合が存在する場合、X1およびX2のうちの1つは3位の炭素と結合を形成し、そして残りのX1またはX2は水素ではない。
【0051】
X1およびX2が上記定義のようにスピロ基を形成する場合、定義において示される構造中の波線はピペリジニル環の4位炭素に結合する点を示し、例えば、次式の化合物が形成される:
【0052】
【化34】
本発明の特定の化合物は異なる立体異性体(例えば、エナンチオマー、ジアステレオ異性体およびアトロプ異性体)で存在し得る。本発明はこのような立体異性体の全てを純粋形態および混合物(ラセミ混合物を含む)の両方で意図する。
【0053】
特定の化合物は性質が酸性である。例えば、カルボキシルまたはフェノール性ヒドロキシル基を有する化合物である。これらの化合物は薬学的に受容可能な塩を形成し得る。このような塩の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、金および銀塩が挙げられる。薬学的に受容可能なアミン、例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、N−メチルグルカミンなどと形成される塩もまた意図される。
【0054】
特定の塩基性化合物もまた薬学的に受容可能な塩、例えば酸付加塩を形成する。例えば、ピリド窒素原子は強酸と塩を形成し得、他方、アミン基のような塩基性置換基を有する化合物もまた、より弱い酸との塩を形成する。塩形成のために適した酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸ならびに当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸である。塩は遊離塩基形態を十分な両の所望の酸と接触させて、従来の方法で塩を生成することによって調製される。遊離塩基形態は、塩を適切な希薄な水ベースの溶液、例えば希薄なNaOH、炭酸カリウム、アンモニアおよび重炭酸ナトリウム水溶液で処理して再生し得る。遊離塩基形態はその各々の塩形態とは特定の物理特性(例えば、極性溶媒中での溶解度)がいくぶん異なるが、酸および塩基塩はそれ以外は、本発明の目的に関してその各々の遊離塩基形態と等価である。
【0055】
このような酸および塩基塩の全ては本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であることが意図され、そして全ての酸および塩基塩が、本発明の目的に関して対応の化合物の遊離形態と等価であると考えられる。
【0056】
本発明の化合物は、当業者に公知であるか、または当該分野で公知の方法で調製される主発物質から公知の方法によって調製され得る。一般的手順の例および具体的な調製例を以下に述べる。
【0057】
典型的には、X1,X2置換ピペリジンをZ1,Z2,Z3置換ハロメタンで、過剰の塩基、例えばK2CO3およびEt3Nの存在下、DMF、THFまたはCH3CNのような溶媒中で、室温または高温で、アルキル化する。
【0058】
X1,X2置換ピペリジンは市販されているか、あるは公知の手順で作製される。例えば、4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジンを、以下の反応スキームに従って、4−tBoc−アミノ−4−フェニルピペリジンに転化し得る。ここでBnはベンジルであり、Phはフェニルであり、そしてtBocはt−ブトキシカルボニルである。
【0059】
【化35】
市販の4−フェニル−4−ピペリジノールをベンジル基で保護し、そして得られた中間体を次にMe3SiCNで処理する。得られたアミドをCH3OH中の水性HClで加水分解して、4−アミノ化合物を生成する。アミノ基をtBocで保護し、そしてN−ベンジル基を水素化分解によって除去して所望の4−アミノ−ピペリジン誘導体を生成する。
【0060】
4−(保護)アミノ−ピペリジンを次にZ1,Z2,Z3−ハロメタンと反応させ、そして保護基を除去する。アミン(すなわちX2が−NH2である)はアミン誘導体を得るために種々の標準的な転化を受け得る。例えば、式IのアミンはR22−カルボキシアルデヒドと、Na(OAc)3BHのような穏和な還元剤の存在下、反応し得、あるいは式R22−L(ここでLはClまたはBrのような脱離基である)の化合物と、Et3Nのような塩基の存在下、反応し得る。
【0061】
X1がR7−アリールであり、かつX2がOHである式Iの化合物を調製する別の方法は、4−ピペリドン塩酸塩をZ1,Z2,Z3−ハロメタンでアルキル化し、次にこのケトンを、適切に置換されたR7−フェニルマグネシウムブロミドと、または式X1−L1(ここでL1はBrまたはIである)の化合物およびn−ブチルリチウムと反応させることを伴う。
【0062】
式IのX1,X2−置換化合物は、X1および/またはX2置換基上で当該分野で周知の反応を行うことによって式Iの他の化合物に転化し得る。例えば、カルボキシアルデヒド置換ピペリジン(すなわち、X2は−CHOである)は、置換ピペリジン(ここでX2はR13−O−CH2−である)に、X1がフェニル、Z1およびZ2が各々フェニル、およびR1、R2、R3およびR4、およびZ3がHである式Iの化合物について以下の手順で示すように転化し得る:
【0063】
【化36】
シアノ置換ピペリジン(すなわちX2が−CNである)は、置換ピペリジン(ここでX2はR21R22N−CH2−であり、またはX2はR28C(O)NH−CH2−である)に、X1がフェニル、R21、R1、R2、R3およびR4、およびZ3がHであり、ならびにLがClまたはBrのような置換基である式Iの化合物について以下の手順で示すように転化し得る:
【0064】
【化37】
式Iの化合物(ここでX1はベンゾ縮合窒素含有複素環であって水素以外のR11置換基を有する)は、対応の化合物(ここでR11は水素である)を式R11Lの化合物(R11はHではなく、Lは上記定義の通り)と反応させることによって調製される。
【0065】
あるいは、X1,X2−置換ピペリジン出発物質は他のX1,X2−置換ピペリジンに、同様の手順で、Z1,Z2,Z3−置換ハロメタンと反応させる前に転化され得る。
【0066】
R1、R2、R3およびR4が種々にアルキレン架橋を形成する式Iの化合物について、市販のN−保護4−ピペリドンをフェニルリチウムで処理し、そして得られた中間体を脱保護して、所望の化合物を生成する。例えば:
【0067】
【化38】
ここでPrはN−保護基であり、Phはフェニルであり、そしてzは1〜2である。
【0068】
Z1,Z2,Z3−ハロメチル誘導体(ここでZ1およびZ2はR7−フェニルである)は市販されているか、あるいは以下の反応スキームに示す手順を用いて調製され得る:
【0069】
【化39】
同様の手順、または当該分野で公知の他の手順を用いて、Z置換基がフェニル以外の化合物を調製し得る。
【0070】
本発明の化合物ならびにその調製のための出発物質を以下の実施例で例示する。これは開示の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【0071】
以下の溶媒および試薬は、本明細書において以下示す略語で呼ばれる:テトラヒドロフラン(THF);エタノール(EtOH);メタノール(MeOH);酢酸(HOAcまたはAcOH);酢酸エチル(EtOAc);N,N−ジメチルホルムアミド(DMF);およびジエチルエーテル(Et2O)。室温はrtとして略記される。
【0072】
(実施例1)
【0073】
【化40】
4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジン(1.5g、8.47mmol)およびK2CO3(3.0g、21.73mmol)のCH3CN中での混合物をrtで攪拌した。これにα−ブロモ−ジフェニルメタン(2.5g、10.12mmol)を加え、そして反応物を終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し,CH2Cl2中に再溶解し、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、9:1ヘキサン/EtOAc)にかけて、表題化合物を得た(2.6g、90%)
【0074】
【数1】
(実施例2)
【0075】
【化41】
(工程1):4−ピペリドン一水和物塩酸塩(5g.32.6mmol)のCH3CN溶液を実施例1に記載の手順を用いてアルキル化した。残渣のシリカでのクロマトグラフィー(95:5ヘキサン/EtOAc)で所望の化合物を得た。
【0076】
(工程2):4−メチルフェニルマグネシウムブロミド(THF中0.5M、1.75ml、0.87mmol)を工程1の生成物(191mg、0.72mmol)のTHF溶液に0℃で滴下した。溶液を0℃で2時間攪拌し、氷−H2Oでクエンチし、EtOAcで抽出し、H2Oおよびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカでクロマトグラフィー(95:5ヘキサン/EtOAc、93:7ヘキサン/EtOAc)にかけ、表題化合物を得た(0.091g、30%)。
【0077】
【数2】
(実施例3)
【0078】
【化42】
n−BuLi(2.5M、0.38ml、0.95mmol)を3−ブロモチオフェン(0.15g、0.95mmol)のEt2O溶液に−70℃で滴下し、2時間攪拌した。実施例2の工程1の生成物(230mg、0.87mmol)のEt2O(4ml)溶液を反応混合物に加え、3時間かけて室温までゆっくり加温し、氷冷NH4Cl(aq)でクエンチし、Et2Oで抽出し、H2Oおよびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(95:5ヘキサン/EtOAc)にかけ、表題化合物を得た(90mg)。
【0079】
【数3】
(実施例4)
【0080】
【化43】
(工程1):4−フェニル−4−ピペリジンカルボキシアルデヒド(1.0g、5.29mM)を実施例1工程1の手順を用いてアルキル化して、所望の生成物(1.69g、90%)を得た。
【0081】
【数4】
(工程2):工程1の生成物(3.0g、8.45mmol)の溶液を0℃まで冷却し、NaBH4(1.0g、26.32mmol)で処理した。0.5時間後、反応混合物を1NのHClで処理し、そして濃縮した。残渣をCH2Cl2で抽出し、乾燥(MgSO4)し、そしてエバポレートした。残渣をカラムクロマトグラフィー(4:1ヘキサン:EtOAc)にかけ、所望の第一級アルコールを生成した。
【0082】
【数5】
(工程3):工程2の生成物をDMF中0℃で0.5時間、NaHで処理した。CH3Iを加え、反応物を室温まで加温した。終夜攪拌した後、反応混合物を氷上に注ぎ、Et2Oで抽出し、乾燥(MgSO4)し、そしてエバポレートした。残渣をカラムクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を生成した。
【0083】
【数6】
(実施例5)
【0084】
【化44】
(工程1):4−シアノ−4−フェニルピペリジン塩酸塩(5.0g、22.4mM)のDMF(30ml)溶液をEt3N(7.20ml、47mM)およびブロモジフェニルメタン(6.38g、25.80mM)で処理し、室温でN2下、20時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、そしてEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層を2回、水で洗浄し、次にブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、19:1ヘキサン/EtOAc)にかけ、6.0g(76%)の所望の生成物を得た。
【0085】
【数7】
(工程2):工程1の生成物(6.0g、17mM)のEt2O(40ml)溶液を0℃まで冷却し、LAHの1M溶液(34.10ml、34mM)をN2下0.5時間滴下して処理した。反応混合物を室温まで温め、次に4時間還流した。反応混合物を0℃まで冷却し、水(8当量)で処理した。反応混合物を室温まで加温し、1時間攪拌した。得られた固体を濾別し、そしてEt2Oですすぎ、そして濾液を濃縮して5.45g(90%)の所望の生成物を得た。
【0086】
【数8】
(工程3):工程2の生成物(0.2g、0.56mM)のCH2Cl2(3ml)溶液を塩化ベンゾイル(0.078ml、0.673mM)およびピリジン(0.045g、0.568mM)で室温で18時間、N2下で処理した。反応混合物を濃縮し、次にH2OとCH2Cl2との間で分配した。有機層を水(2×)およびブラインで洗浄し、次に乾燥(MgSO4)し、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、3:1ヘキサン/EtOAc)にかけ、0.2g(77%)の所望の生成物を得た。
【0087】
【数9】
(工程4):工程3の生成物(0.075g、0.16mM)のTHF(3ml)溶液を攪拌しながら0℃まで冷却した。LAH(固体、0.025g、0.65mM)をN2下で加え、そして攪拌を0.25時間続けた。反応混合物を次に5時間還流し、次いで室温で18時間攪拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、そして水(8当量)でクエンチした。反応混合物を室温まで加温し、1時間攪拌した。得られた固体を濾別し、そしてEt2Oですすぎ、濾液を乾燥(MgSO4)し、濃縮した。クロマトグラフィー(中性Al2O3、CH2Cl2、次に3:1のCH2Cl2:EtOAc)にかけ、0.014g(20%)の表題化合物を得た。
【0088】
【数10】
(実施例6)
【0089】
【化45】
実施例5、工程2の生成物(0.2g、0.561mM)、無水酢酸(3ml)およびEt3N(0.096ml、0.67mM)を合わせ、室温で18時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、そしてH2OとCH2Cl2との間で分配した。有機層を水(2×)、ブラインで洗浄し、次に乾燥(MgSO4)し、濾過し、そして濃縮して、0.214g(95%)の表題化合物を得た。
【0090】
【数11】
(実施例7)
【0091】
【化46】
(工程1):4−フェニル−4−ヒドロキシピペリジン(10.0g、56.4mM)のDMF(60ml)溶液をEt3N(8.28ml、59.2mM)および臭化ベンジル(7.37ml、62mM)で処理し、室温でN2下20時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、飽和NaHCO3でpH8まで塩基性化し、そしてEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層を水で2回洗浄し、次にブラインで洗浄し、そして乾燥(MgSO4)し、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(中性Al2O3、ヘキサン、次に1:1のヘキサン:EtOAc)にかけ、11.95g(80%)の所望の生成物を得た。
【0092】
(工程2):工程1の生成物(30.0g、0.112mol)および(CH3)3SiCN(59.94ml、0.448mol)の混合物を、−15℃までエチレングリコール/CO2浴中N2下で冷却し、これに氷AcOH(47ml)を滴下し、その間、内部温度を−15℃に維持した。濃H2SO4(47ml、0.34M)を滴下しながら激しく攪拌し、その間内部温度を−15℃に維持した。次に冷却浴を取り去り、そして反応混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を氷に注ぎ、50%NaOH溶液でpH7に調節し、その間、温度を25℃に維持した。反応混合物を次にCH2Cl2で抽出し、有機層を水(2×)、次にブラインで洗浄し、そして乾燥(MgSO4)し、濾過し、そして濃縮した。EtOAc/ヘキサン(1:10)による再結晶で22.35g(68%)の所望の化合物を得た。
【0093】
【数12】
(工程3):工程2の生成物(20g、67.9mM)および5%(w/w)濃HCl(aq)/CH3OH(350ml)をN2下48時間攪拌した。混合物を濃縮して泡状物を得、これをEt2O中に懸濁し、そして濃縮して過剰のHClを除去した。得られた固体をEt2O中に再懸濁し、減圧濾過で収集し、Et2Oで洗浄し、減圧下で乾燥して、所望の生成物(23g、100%)を得た。
【0094】
【数13】
(工程4):工程3の生成物(24.10g、71mM)、CH2Cl2(300ml)、(tBoc)2O(17.0g、78.1mM)およびEt3N(14.37g、0.142M)を合わせ、N2下、室温で18時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2とH2Oとの間で分配し、水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を水(2×)、次にブラインで洗浄し、そして乾燥(MgSO4)し、濾過し、そして濃縮した。得られた固体をEt2O中に懸濁し、そして超音波処理し、濾過そして乾燥して、所望の化合物(21.98g、90%)を生成した。
【0095】
【数14】
(工程5):工程4の生成物(5.22g、14.2mM)、CH3OH(430ml)、Pd(OH)2/C(3.0g)およびNH4COOH(18.86g、0.298M)を合わせ、N2下、8時間還流した。反応混合物をセライトを用いて濾過し、CH3OHで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して所望の生成物(3.90g、97%)を得た。
【0096】
【数15】
(工程6):工程5の生成物(2.74g,9.91mM)、CH3CN(85ml)、Et3N(1.75ml、12.40mM)およびブロモジフェニルメタン(2.70g、10.9mM)を合わせ、室温でN2下、18時間攪拌した。混合物を濃縮し、得られた残渣をH2OとEtOAcとの間で分配した。EtOAc層を水(2×)、ブラインで洗浄し、次に乾燥(MgSO4)し、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(中性Al2O3、ヘキサン、次に4:1のヘキサン:EtOAc)にかけ、2.85g(65%)の所望の生成物を得た。
【0097】
【数16】
(工程7):工程6の生成物(4.6g、10mM)、1,4−ジオキサン(38ml)および4MのHClを1,4−ジオキサン(25ml、101mM)中で合わせ、そしてN2下室温で4時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をEt2O中に懸濁し、再度濃縮した。得られた固体をEt2O中に再懸濁し、超音波処理し、そして生成物を減圧濾過で収集し、そして乾燥して3.27g(80%)の所望の生成物を得た)。
【0098】
【数17】
(工程8):CH2Cl2(3ml)中の工程7の生成物(0.3g、0.722mM)の懸濁液に、N2下、室温で2−チオフェンカルボキシアルデヒド(0.133ml、1.44mM)を加えた。反応物のpHをEt3Nで6に調節し、そして混合物を0.5時間攪拌した。Na(OAc)3BH(0.230g、1.08mM)を次に加え、そして反応混合物を室温でN2下、3時間攪拌した。反応物を飽和NaHCO3(aq)でクエンチし、そしてEt2OとH2Oとの間で分配した。有機層をH2O(2×)、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、トルエン、次いで1:19EtOAc:トルエン)にかけ、0.158g(50%)の所望の生成物を得た。
【0099】
【数18】
(実施例8)
【0100】
【化47】
(工程1):4−(2−オキソ−1−ベンズイミダゾリル)−ピペリジンのCH3CN溶液を実施例1の工程1に記載の手順を用いてアルキル化して、所望の化合物を生成する。
【0101】
(工程2):NaHを3−[1−(ジフェニルメチル)−4−ピペリジニル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾ−1−オン(2.5g、6.6mmol)のDMF(25ml)溶液に加え、そして室温で1時間攪拌する。ヨウ化n−ブチルをこの混合物に室温で加え、終夜攪拌する。氷−H2Oでクエンチし、EtOAcで抽出し、H2Oおよびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして濃縮する。残渣をシリカでクロマトグラフィー(1:9EtOAc/ヘキサン)にかけ、表題化合物(2.35g)を得る。表題化合物をEt2O中に溶解し、Et2O中のHCl(8ml、1M)を加え、1時間攪拌し、そして濾過して、HCl塩を得る。
【0102】
【数19】
(実施例9)
【0103】
【化48】
SOCl2(247mg、2.07mmol)を2−(クロロフェニル)フェニルメタノール(300mg、1.38mmol)のCH2Cl2溶液に室温で加え、室温で5時間攪拌し、そして濃縮する。残渣をCH3CN中に溶解し、K2CO3、4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジンおよびNaIを加える。溶液を還流で終夜攪拌し、濾過、そして濃縮する。残渣をシリカでクロマトグラフィー(9:1ヘキサン/EtOAc)にかけ、表題化合物を得る。
【0104】
【数20】
表題化合物をエーテルに溶解し、HCl/Et2O(1M)を加えて、HCl塩を得る。
【0105】
【数21】
(実施例10)
【0106】
【化49】
(工程1):4−ピペリドン一水和物塩酸塩(880mg、5mmol)のCH3CN溶液をマンデロニトリル(1g、7.51mmol)で、実施例9に記載の手順を用いてアルキル化する。残渣をシリカでクロマトグラフィーにかけ、次いで再結晶(EtOAc)で所望の化合物を得る(630mg)。
【0107】
(工程2):2−メトキシフェニルマグネシウムブロミドのTHF溶液(24ml、0.5M、11.85mmol)を工程1の生成物(330mg、1.185mmol)のTHF溶液に0℃で加える。氷浴を取り去り、反応混合物を還流で6時間攪拌する。反応をNH4Cl(aq)でクエンチし、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥、そして濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(95:5、9:1ヘキサン/EtOAc)にかけ、表題化合物(330mg)を得る。
【0108】
【数22】
表題化合物をEt2O中に溶解し、Et2O中のHClを加え、1時間攪拌し、そして濾過して、HCl塩を得る。
【0109】
【数23】
(実施例11)
【0110】
【化50】
(工程1):1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4,5]デカン−4−オン(0.5g)のCH3CN溶液を、実施例1の工程1に記載の手順を用いてアルキル化して、所望の化合物を得る。
【0111】
(工程2):工程1の生成物、1,1−フェニル−8−(ジフェニルメチル)−1,3,8−トリアザスピロ[4,5]デカン−4−オン(0.4g)を、CH3Iで、実施例1の工程2に記載の手順を用いてアルキル化して、表題化合物(0.25g)を得る。
【0112】
【数24】
実施例1から11までの手順を用いて、適切な出発物質を使用して、以下の表に示す化合物を調製する。
【0113】
【表1】
【0114】
【表2】
【0115】
【表3】
【0116】
【表4】
【0117】
【表5】
【0118】
【表6】
【0119】
【表7】
【0120】
【表8】
(アッセイ)
(ノシセプチン結合アッセイ)
ORL−1レセプターを発現するCHO細胞膜の調製物(2mg)を種々の濃度の[125I][Tyr14}ノシセプチン(3〜500pM)と共に、50mMのHEPES(pH7.4)、10mMのNaCl、1mMのMgCl2、2.5mMのCaCl2、1mg/mlのウシ血清アルブミンおよび0.025%のバシトラシンを含む緩衝液中でインキュベートした。多数の研究の中で、アッセイを、緩衝液(50mM tris−HCl(pH7.4)、1mg/mlのウシ血清アルブミンおよび0.025%のバシトラシン)中で実施した。試料を室温(22℃)で1時間インキュベートした。膜に結合した放射性標識したリガンドを、予め0.1%ポリエチレンイミンに浸漬したGF/Bフィルタで、Brandell細胞ハーベスターで収集し、5mlの冷蒸留水で5回洗浄した。非特異的結合は並行して、1μMノシセプチンの存在下で行われる同様のアッセイによって測定された。全てのアッセイポイントは、2連のトータルおよび非特異的結合を行った。
【0121】
Kiの計算を当該分野で周知の方法を用いて行った。
【0122】
本発明の化合物について、Ki値は0.6から3000nMの範囲であることが測定され、10nM未満のKi値を有する化合物が好ましい。本発明の代表的化合物についてのKi値は以下の通りである:
【0123】
【表9】
European Journal of Pharmacology,336(1997)、p.233〜242に記載の手順を用いて、本発明の化合物のアゴニスト活性を測定した:
【0124】
【表10】
(実施例12)
(咳の研究)
ノシセプチンアゴニスト化合物A(0.3〜10mg/kg、p.o.)および化合物B(10mg/kg,p.o.)
【0125】
【化51】
の効果を、Bolserら、British Journal of Pharmacology(1995)114,735〜738の方法に従って、モルモットにおいて、カプサイシンで誘導される咳に対して評価した。このモデルは潜在的な鎮咳薬の活性を評価するために広く用いられている方法である。終夜絶食させた雄のHartleyモルモット(350〜450g、Charles River、Bloomington、MA、USA)を12”×14”の透明チャンバーに入れた。この動物を、ジェット噴霧器(Purtan Bennett、Lenexa、KS、USA)で生成したエーロゾル化されたカプサイシン(300μM、4分間)に曝露して、咳反射を誘発させた。各モルモットを1回だけカプサイシンに曝露した。咳の数をチャンバーに入れたマイクロホンで検出し、かつ訓練を受けた観察者によって確かめた。マイクロホンからの信号をポリグラフに中継し、これにより咳の数の記録を提供する。ビヒクル(メチルセルロース、1ml/kg、p.o.)あるいは化合物Aまたは化合物Bのいずれかをエーロゾル化カプサイシンの2時間前に与えた。バクロフェン(3mg/kg、p.o.)の鎮咳活性もまた、ポジティブコントロールとして試験した。結果を図1の棒グラフにまとめる。
【0126】
(実施例13)
(呼吸測定)
体重450gから550gの範囲の雄のHartleyモルモットで研究を行った。動物を終夜絶食させ、ただし水およびlibitumは与えた。モルモットを、全身の、頭部を出すプレチスモグラフ中に置き、ゴムのカラーを動物の頭のまわりに配置して、モルモットとプレチスモグラフとの間が気密シールされるようにする。プレチスモグラフの壁の1インチの孔を覆うワイヤメッシュスクリーンを通過する気流を、圧力差として測定した。気流信号をプリアンプル回路および肺機能コンピュータ(Buxco Electronics、Sharon、CT.,モデルXA)を用いて、容積に比例する信号に対して積分した。ヘッドチャンバーをプレチスモグラフに取付け、そして継続時間の研究のために、圧縮ガス源(21%O2、残りN2)からの空気をヘッドチャンバーを通して循環させた。モルモットがこの循環空気を呼吸している間、全ての呼吸測定が行われた。
【0127】
各動物からの容積信号をデータ獲得/分析システム(Buxco Electronics、モデルXA)に送り、このシステムにより一回呼吸気量および呼吸速度を呼吸ごとの基準で計算した。これらの信号をモニターに視覚的に表示した。一回呼吸気量および呼吸速度を毎分の平均値として記録した。
【0128】
モルモットをプレチスモグラフ中で30分間平衡させた。ベースラインの測定値をこの30分間の最後に得た。次にモルモットをプレチスモグラフから取り出し、そして実施例12の化合物A(10mg/kg、p.o.)、バクロフェン(3mg/kg、p.o.)またはメチルセルロースビヒクルプラシーボ(2mg/kg、p.o.)を経口投与した。投与の直後に、モルモットをプレチスモグラフに入れ、ヘッドチャンバーおよび循環空気を再度つなぎ、そして呼吸変数を処置の30、60、90および120分後に測定した。この研究はACUCプロトコル#960103に従って行った。
【0129】
(データ分析)
一回呼吸気量(VT)、呼吸速度(f)および分容量(MV=VT×f)についてのデータを、ベースライン条件に対して、薬物またはビヒクルの投与後の各時点で作製した。結果を平均±SEMとして表した。結果を、図2A、2Bおよび2Cに示す。図2Aは一回呼吸気量の変化を示し、図2Bは一回呼吸気量の変化を示し、そして図2Cは呼吸の頻度の変化を示す。
【0130】
本発明者らは驚くべきことに、ノシセプチンレセプターORL−1アゴニストが鎮咳活性を示すことを発見し、それによりこれらは哺乳類の咳の抑制に有用となる。ノシセプチンレセプターORL−1アゴニストの非限定的な例は、本明細書に記載のノシセプチンレセプターORL−1アゴニスト化合物を包含する。咳に対して処置される哺乳類に対して、ノシセプチンレセプターORL−1アゴニストは、抗ヒスタミン薬、5−リポキシゲナーゼインヒビター、ロイコトリエンインヒビター、H3インヒビター、β−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、キサンチン誘導体、α−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、マスト細胞安定剤、鎮咳薬、去痰薬、NK1、NK2およびNK3タキキニンレセプターアンタゴニスト、およびGABABアゴニストから選択される、咳、アレルギーまたは喘息症状の処置のための1つまたはそれ以上のさらなる薬剤と共に投与され得る。
【0131】
抗ヒスタミン薬の非限定的な例は:アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、セルチリジン(certirizine)、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、セレバスチン(cerebastine)、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン(descarboethoxyloratadine)(SCH−34117としても知られる)、ドキシラミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン(efletirizine)、フェキソフェナジン(fexofenadine)、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、ミゾラスチン(mizolastine)、エクイタジン(equitazine)、ミアンセリン、ノベラスチン、メクリジン、ノルアステミゾール(norastemizole)、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、およびテルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプラジン、およびトリプロリジンを包含する。
【0132】
ヒスタミンH3レセプターアンタゴニストの非限定的な例は:チオペラミド(thioperamide)、インプロミジン、ブリマミド(burimamide)、クロベンプロピット(clobenpropit)、インペンタミン(impentamine)、ミフェチジン(mifetidine)、S−ソプロミジン(S−sopromidine)、R−ソプロミジン(R−sopromidine)、SKF−91486、GR−175737、GT−2016、UCL−1199およびクロザピンを包含する。他の化合物は、H3レセプターにおける活性を決定するために公知の方法で容易に評価され得る。この方法には、モルモット脳膜アッセイおよびモルモット神経回腸収縮アッセイが包含され、これらは両方とも米国特許第5,352,707号に記載されている。他の有用なアッセイはラット脳膜を使用し、これはWestら、「2つのH3−ヒスタミンレセプターサブタイプの同定」Molecular Pharmacology,38巻、610−613頁(1990)に記載されている。
【0133】
用語「ロイコトリエンインヒビター」は、ロイコトリエンの作用または活性を阻害、抑制、遅延、または他の方法で相互作用する任意の薬剤または化合物を包含する。ロイコトリエンインヒビターの非限定的な例は、モンテルカスト(montelukast)[R−(E)]−1[[[1−[3−[2−(7−クロロ−2−キノリニル)−エテニル]フェニル]−3[2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]プロピル]チオ]メチル]シクロプロパン酢酸およびそのナトリウム塩、EP 0480 717に記載;1−(((R)−(3−(2−(6,7−ジフルオロ−2−キノリニル)エテニル)フェニル)−3−(2−(2−ヒドロキシ−2−プロピル)フェニル)チオ)メチルシクロプロパン酢酸、およびそのナトリウム塩、WO 97/28797および米国特許5,270,324号に記載;1−(((1(R)−3(3−(2−(2,3−ジクロロチエノ[3,2−b]ピリジン−5−イル)−(E)−エテニル)フェニル)−3−(2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸、およびそのナトリウム塩、WO 97/28797及び米国特許第5,472,964号に記載;プランルカスト(pranlukast),N−[4−オキソ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)−4H−1−ベンゾピラン−8−イル]−p−(4−フェニルブトキシ)ベンズアミド)、WO 97/28797およびEP 173,516に記載;ザフィルルカスト(zafirlukast)、(シクロペンチル−3−[2−メトキシ−4−[(o−トリルスルホニル)カルバモイル]ベンジル]−1−メチルインドール−5−カルバメート)、WO 97/28797およびEP 199,543に記載;および[2−[[2(4−tert−ブチル−2−チアゾリル)−5−ベンゾフラニル]オキシメチル]フェニル]酢酸、米国特許第5,296,495号および日本国特許JP08325265Aに記載、を包含する。
【0134】
用語「5−リポキシゲナーゼインヒビター」または「5−LOインヒビター」は、5−リポキシゲナーゼの酵素作用を、阻害、抑制、遅延または他の方法で相互作用する任意の薬剤または化合物を包含する。5−リポキシゲナーゼインヒビターの非限定的な例は、ジロイトン、ドセベノン、ピリポスト(piripost)、ICI−D2318、およびABT761を包含する。
【0135】
β−アドレナリン作動性レセプターアゴニストの非限定的な例は:アルブテロール、ビトルテロール、イソエタリン、マタプロテレノール(mataproterenol)、ペルブテロール(perbuterol)、サルメテロール、テルブタリン、イソプロテレノール、エフェドリンおよびエピネフリンを包含する。
【0136】
キサンチン誘導体の非限定的な例はテオフェリンである。
【0137】
α−アドレナリン作動性レセプターアゴニストの非限定的な例は、アリールアルキルアミン(例えば、フェニルプロパノールアミンおよびシュードエフェドリン)、イミダゾール(例えば、ナファゾリン、オキシメタゾリン、テトラヒドロゾリン、およびキシロメタゾリン)、およびシクロアルキルアミン(例えば、プロピルヘキセドリン(propylhexedrine))を包含する。
【0138】
マスト細胞安定剤の非限定的な例は、ネドクロミルナトリウム(nedocromil sodium)である。
【0139】
鎮咳薬の非限定的な例は、コデイン、デキストロメトルファン、ベンゾナテート、クロフェジアノール、およびノスカピンを包含する。
【0140】
去痰薬の非限定的な例はグアイフェネシンである。
【0141】
NK1、NK2およびNK3タキキニンレセプターアンタゴニストの非限定的な例は、CP−99,994およびSR 48968を包含する。
【0142】
GABABアゴニストの非限定的な例は、バクロフェンおよび3−アミノプロピル−ホスフィン酸を包含する。
【0143】
本発明で記載の化合物から薬学的組成物を調製するための、不活性の薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態の製剤は、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤を包含する。散剤および錠剤は、約5から約70パーセントの活性成分を含み得る。適切な固体キャリアは当該分野で公知である。例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体剤形として使用され得る。
【0144】
坐剤の調製のためには、脂肪酸グリセリド混合物またはカカオバターのような低融点のワックスを最初に溶融し、攪拌によりその中に活性成分を均一に分散する。次に、溶融した均一混合物を便利な大きさの型に注ぎ、冷却させて、それにより固化させる。
【0145】
液体形態の製剤は、液剤、懸濁剤および乳剤を包含する。例として、水または水−プロピレングリコール液剤が、非経口注射のために挙げられる。
【0146】
液体形態製剤はまた、経鼻投与のための液剤を包含する。
【0147】
吸入に適したエーロゾル製剤は、液剤および散剤形態の固体を包含し得、これらは薬学的に受容可能なキャリア、例えば、不活性圧縮ガスと組み合わせ得る。
【0148】
使用の直前に経口または非経口投与のための液体形態の製剤に転化することを意図した固体形態の製剤もまた包含される。このような液体形態は、液剤、懸濁剤および乳剤を包含する。
【0149】
本発明の化合物はまた経皮送達可能であり得る。経皮組成物は、クリーム、ローション、エーロゾルおよび/または乳剤の形態をとり得、そしてこの目的のために当該分野で一般的なマトリックスまたはレザバータイプの経皮パッチに含まれ得る。
【0150】
好ましくは、化合物は経口投与される。
【0151】
好ましくは、薬剤製剤は単位剤形である。このような剤形において、製剤は、適切な量(例えば、所望の目的を達成する有効量)の活性成分を含む単位用量に細分される。
【0152】
製剤の単位用量中の活性化合物の量は、特定の適用に応じて、約0.1mgから1000mg、より好ましくは約1mgから300mgまで変化または調節され得る。
【0153】
用いられる実際の用量は、処置される患者および症状の重篤度の必要性に応じて変化し得る。特定の状況に対する適切な用量の決定は、当該分野の技術の範囲内である。一般に、処置は化合物の至適用量未満の少な目の用量から開始される。その後、その状況下で達成される至適効果になるまで用量を少量ずつ増やす。利便のために、所望であれば、一日当たりの総用量を分割して、一日にわたって、一部ずつ投与され得る。
【0154】
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、担当医師の、患者の年齢、状態および大きさならびに、処置される症状の重篤度のような因子を考慮した判断に従って調節される。典型的な推奨用量養生法は、疼痛、不安、抑鬱、喘息またはアルコール中毒の軽減のために、経口投与で、10mgから2000mg/日、好ましくは10から1000mg/日を、2回から4回に分けて服用する。この用量範囲内で投与された場合、これらの化合物は、無毒である。
【0155】
咳の処置のためには、ノシセプチンレセプターORL−1アゴニストの量は、好ましくは約0.1mgから1000mg、より好ましくは約1mgから300mgの単位用量である。典型的な推奨用量養生法は、経口投与で1mgから2000mg/日、好ましくは1mgから1000mg/日を2回から4回に分けて服用する。咳を処置する場合、ノシセプチンレセプターORL−1アゴニストは、咳、アレルギーまたは喘息症状を処置するための、抗ヒスタミン薬、5−リポキシゲナーゼインヒビター、ロイコトリエンインヒビター、H3インヒビター、β−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、キサンチン誘導体、α−アドレナリンレセプター作動性アゴニスト、マスト細胞安定剤、鎮咳薬、去痰薬、NK1、NK2およびNK3タキキニンレセプターアンタゴニスト、およびGABABアゴニストからなる群から選択される1つまたはそれ以上の追加の薬剤と共に投与され得る。ノシセプチンレセプターORL−1アゴニストおよび追加薬剤は好ましくは組み合わせた剤形(例えば、単独の錠剤)で投与されるが、別々に投与されてもよい。追加薬剤は、咳、アレルギーまたは喘息症状からの軽減を提供する有効量で投与され、好ましくは単位用量当たり約0.1mgから1000mg、より好ましくは約1mgから300mgで投与される。追加薬剤の典型的な推奨用量養生法は、1mgから2000mg/日、好ましくは1から1000mg/日を、2回から4回に分けて投与する。
【0156】
以下は本発明の化合物を含む薬剤剤形の例である。本発明の薬学的組成物の局面の範囲は、提供される実施例に限定されない。
【0157】
【表11】
(製造方法)
番号1および2の成分を適切なミキサー中で10−15分間混合する。混合物を番号3の成分と共に造粒する。必要であれば、湿った顆粒を粗いふるい(例えば1/4”、0.63cm)を通して、粉砕する。湿った顆粒を乾燥する。必要であれば乾燥した顆粒をふるいにかけ、そして番号4の成分と混合し、10−15分間混合する。成分番号5を加え、1−3分間混合する。適切な製錠機で混合物を圧縮して適切な大きさおよび重量とする。
【0158】
【表12】
(製造方法)
番号1、2および3の成分を適切なブレンダー中で10〜15分間混合する。番号4の成分を加え、1〜3分間混合する。適切なカプセル化装置で混合物を適切な2ピースの硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【0159】
本発明を上記の特定の実施態様と共に記載してきたが、多くの、別法、改変およびバリエーションが当業者には明らかである。これらの別法、改変およびバリエーションは本発明の精神および範囲内に入ることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【図1】 図1はモルモットにおける、カプサイシンで誘導された咳に対する化合物AおよびB(実施例12参照)の効果とバクロフェンの効果との比較を示す。
【図2A】 図2Aは、化合物Aまたはバクロフェンを投与した後の一回呼吸気量の変化を示す。
【図2B】 2Bは、化合物Aまたはバクロフェンを投与した後の一回呼吸気量の変化を示す。
【図2C】 図2Cは、化合物Aまたはバクロフェンを投与した後の呼吸の頻度の変化を示す。
Claims (17)
- 次式:
点線は任意の二重結合を表わし、かつ上記式のピペリジニル環に該任意の二重結合が存在する場合には、X1およびX2のうちの1つは3位の炭素と結合を形成し;
X1はR5−(C1−C12)アルキル、R6−(C3−C12)シクロアルキル、R7−アリール、R8−ヘテロアリールまたはR10−(C3−C7)ヘテロシクロアルキルであり;
X2は−CHO、−CN、−NHC(=NR26)NHR26、−CH(=NOR26)、−NHOR26、R7−アリール、R7−アリール(C1−C6)アルキル、R7−アリール(C1−C6)アルケニル、R7−アリール(C1−C6)アルキニル、−(CH2)vOR13、−(CH2)vCOOR27、−(CH2)vCONR14R15、−(CH2)vNR21R22または−(CH2)vNHC(O)R21であり、ここでvは0、1、2または3であり;
あるいはX1は
かつX2は水素であり;
あるいはX1およびX2は一緒に次式:
mは1または2であり;
nは1、2または3であり、ただしnが1の場合、R16およびR17のうちのひとつは−C(O)R28であり;
pは0または1であり;
Qは−CH2−、−O−、−S−、−SO−、−SO2−または−NR17−であり;
R1、R2、R3およびR4は独立して、水素および(C1−C6)アルキルからなる群から選択され、あるいは(R1およびR4)または(R2およびR3)または(R1およびR3)または(R2およびR4)は一緒に1個から3個の炭素原子のアルキレン架橋を形成し得;
R5は1個から3個の置換基であり、独立して、H、R7−アリール、R6−(C3−C12)シクロアルキル、R8−ヘテロアリール、R10−(C3−C7)ヘテロシクロアルキル、−NR19R20、−OR13および−S(O)0−2R13からなる群から選択され;
R6は1個から3個の置換基であり、独立して、H、(C1−C6)アルキル、R7−アリール、−NR19R20、−OR13および−SR13からなる群から選択され;
R7は1個から3個の置換基であり、独立して、水素、ハロ、(C1−C6)アルキル、R25−アリール、(C3−C12)シクロアルキル、−CN、−CF3、−OR19、−(C1−C6)アルキル−OR19、−OCF3、−NR19R20、−(C1−C6)アルキル−NR19R20、−NHSO2R19、−SO2N(R26)2、−SO2R19、−SOR19、−SR19、−NO2、−CONR19R20、−NR20COR19、−COR19、−COCF3、−OCOR19、−OCO2R19、−COOR19、−(C1−C6)アルキル−NHCOOC(CH3)3、−(C1−C6)アルキル−NHCOCF3、−(C1−C6)アルキル−NHSO2−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−NHCONH−(C1−C6)−アルキルまたは
R8は1個から3個の置換基であり、独立して、水素、ハロ、(C1−C6)アルキル、R25−アリール、(C3−C12)シクロアルキル、−CN、−CF3、−OR19、−(C1−C6)アルキル−OR19、−OCF3、−NR19R20、−(C1−C6)アルキル−NR19R20、−NHSO2R19、−SO2N(R26)2、−NO2、−CONR19R20、−NR20COR19、−COR19、−OCOR19、−OCO2R19および−COOR19からなる群から選択され;
R9は、水素、(C1−C6)アルキル、ハロ、−OR19、−NR19R20、−NHCN、−SR19または−(C1−C6)アルキル−NR19R20であり;
R10は、H、(C1−C6)アルキル、−OR19、−(C1−C6)アルキル−OR19、−NR19R20または−(C1−C6)アルキル−NR19R20であり;
R11は、独立して、H、R5−(C1−C6)アルキル、R6−(C3−C12)シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル(C3−C12)シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−OR19、−(C1−C6)アルキル−NR19R20、および
R12は、H、(C1−C6)アルキル、ハロ、−NO2、−CF3、−OCF3、−OR19、−(C1−C6)アルキル−OR19、−NR19R20または−(C1−C6)アルキル−NR19R20であり;
R13は、H、(C1−C6)アルキル、R7−アリール、−(C1−C6)アルキル−OR19、−(C1−C6)アルキル−NR19R20または−(C1−C6)アルキル−SR19であり;
R14およびR15は独立して、H、R5−(C1−C6)アルキル、R7−アリールおよび
R16およびR17は独立して、水素、R5−(C1−C6)アルキル、R7−アリール、(C3−C12)シクロアルキル、R8−ヘテロアリール、R8−ヘテロアリール(C1−C6)アルキル、−C(O)R28、−(C1−C6)アルキル(C3−C7)−ヘテロシクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−OR19および−(C1−C6)アルキル−SR19からなる群から選択され;
R19およびR20は独立して、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C12)シクロアルキル、アリールおよびアリール(C1−C6)アルキルからなる群から選択され;
R21およびR22は独立して、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C12)シクロアルキル、(C3−C12)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、(C3−C7)ヘテロシクロアルキル、−(C1−C6)アルキル(C3−C7)ヘテロシクロアルキル、R7−アリール、R7−アリール(C1−C6)アルキル、R8−ヘテロアリール(C1−C12)アルキル、−(C1−C6)アルキル−OR19、−(C1−C6)アルキル−NR19R20、−(C1−C6)アルキル−SR19、−(C1−C6)アルキル−NR18−(C1−C6)アルキル−O−(C1−C6)アルキルおよび−(C1−C6)アルキル−NR18−(C1−C6)アルキル−NR18−(C1−C6)アルキルからなる群から選択され;
R18は水素または(C1−C6)アルキルであり;
Z1はR7−アリールであり;Z2はR7−アリールであり;Z3は水素または(C1−C6)アルキルであり;
R25は1個から3個の置換基であり、独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシおよびハロからなる群から選択され;
R26は、独立して、H、(C1−C6)アルキルおよびR25−C6H4−CH2−からなる群から選択され;
R27は、H、(C1−C6)アルキル、R7−アリール(C1−C6)アルキル、または(C3−C12)シクロアルキルであり;
R28は、(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル(C3−C12)シクロアルキル、R7−アリール、R7−アリール−(C1−C6)アルキル、R8−ヘテロアリール、−(C1−C6)アルキル−NR19R20、−(C1−C6)アルキル−OR19または−(C1−C6)アルキル−SR19であり;
ただし、X1が
ここで、アリールはフェニルまたはナフチルであり、ヘテロアリールはピリジル、フリルおよびチエニルからなる群から選択され、そしてヘテロシクロアルキルはテトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される、化合物。 - 治療有効量の請求項1に記載の化合物を薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含む薬学的組成物。
- ノシセプチンレセプターORL−1アゴニストとしての治療有効量の請求項1に記載の化合物;治療有効量の:抗ヒスタミン薬、5−リポキシゲナーゼインヒビター、ロイコトリエンインヒビター、H3インヒビター、β−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、キサンチン誘導体、α−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、マスト細胞安定剤、鎮咳薬、去痰薬、NK1、NK2およびNK3タキキニンレセプターアンタゴニスト、およびGABABアゴニストからなる群から選択される第2の薬剤;ならびに薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
- 疼痛の処置のための請求項1に記載の化合物を含む組成物。
- 疼痛の処置のための製剤の製造における請求項1に記載の化合物の使用。
- 不安の処置のための請求項1に記載の化合物を含む組成物。
- 喘息の処置のための請求項1に記載の化合物を含む組成物。
- 抑鬱の処置のための請求項1に記載の化合物を含む組成物。
- アルコール中毒の処置のための請求項1に記載の化合物を含む組成物。
- 咳の処置のための製剤の製造における請求項1に記載の化合物の使用。
- 不安の処置のための製剤の製造における請求項1に記載の化合物の使用。
- 喘息の処置のための製剤の製造における請求項1に記載の化合物の使用。
- 抑鬱の処置のための製剤の製造における請求項1に記載の化合物の使用。
- アルコール中毒の処置のための製剤の製造における請求項1に記載の化合物の使用。
- 咳の処置のための請求項3に記載の薬学的組成物。
- 不安の処置のための請求項3に記載の薬学的組成物。
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