JP2005527463A - Cns疾患を治療するための5−ht6受容体アフィニティーを有する3−アリールスルホニル−7−ピペラジニル−インドール、−ベンゾフランおよび−ベンゾチオフェン - Google Patents
Cns疾患を治療するための5−ht6受容体アフィニティーを有する3−アリールスルホニル−7−ピペラジニル−インドール、−ベンゾフランおよび−ベンゾチオフェン Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、薬理学的活性を有する新規インドール化合物、それらの製造方法、それらを含有する組成物ならびにCNS疾患および他の疾患の治療のためのそれらの使用に関する。
WO98/27081には、5−HT6受容体アンタゴニストであるといわれる一連のアリールスルホンアミド化合物が開示されており、それらは種々のCNS疾患の治療に有用であると主張されている。GB−2341549、WO99/47516およびWO99/65906のいずれにも5−HT6受容体アフィニティーが主張されている一連のインドール誘導体が開示されている。
今回、やはり5−HT6受容体アフィニティーを有する構造的に新規なクラスの化合物が見出された。それゆえ、本発明は、第1の態様において式(I):
(I)
[式中、R1およびR2は独立して水素またはC1−6アルキルであるか、あるいはR1はR2と結合して基(CH2)2、(CH2)3または(CH2)4を形成し;
R3は独立して水素、ハロゲン、シアノ、−CF3、−CF3O、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイルまたは基−CONR5R6であり;
R4は水素またはC1−6アルキルであり;
R5およびR6は独立して水素またはC1−6アルキルであるか、あるいは一緒になって、OまたはS原子により中断されていてもよい5ないし7員の芳香族または非芳香族複素環を形成し;
mは1ないし4の整数であり、mが1よりも大きい整数である場合には該R2基は結合してCH2、(CH2)2または(CH2)3を形成してもよく;
nは1ないし3の整数であり;
XはNH、N−C1−6アルキル、OまたはSであり;
Aは基−Ar1または−Ar2Ar3であり;
Ar1、Ar2およびAr3は独立してアリール基またはヘテロアリール基であり、それらは両方とも、同じであっても異なっていてもよい1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、該置換基はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−6アルキル、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエチル、C1−6アルコキシ、アリールC1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C3−7シクロアルキルC1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニルオキシ、C1−6アルキルスルホニルC1−6アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホンアミド、C1−6アルキルアミド、C1−6アルキルスルホンアミドC1−6アルキル、C1−6アルキルアミドC1−6アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキシアミド、アリールスルホンアミドC1−6アルキル、アリールカルボキシアミドC1−6アルキル、アロイル、アロイルC1−6アルキル、アリールC1−6アルカノイルからなる群より選択されるか、あるいは基CONR7R8またはSO2NR7R8であり、ここにR7およびR8は独立して水素またはC1−6アルキルであるか、あるいは一緒になって縮合して、OまたはSにより中断されていてもよい5ないし7員の芳香族または非芳香族複素環を形成してもよい]で示される化合物またはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物を提供する。
[式中、R1およびR2は独立して水素またはC1−6アルキルであるか、あるいはR1はR2と結合して基(CH2)2、(CH2)3または(CH2)4を形成し;
R3は独立して水素、ハロゲン、シアノ、−CF3、−CF3O、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイルまたは基−CONR5R6であり;
R4は水素またはC1−6アルキルであり;
R5およびR6は独立して水素またはC1−6アルキルであるか、あるいは一緒になって、OまたはS原子により中断されていてもよい5ないし7員の芳香族または非芳香族複素環を形成し;
mは1ないし4の整数であり、mが1よりも大きい整数である場合には該R2基は結合してCH2、(CH2)2または(CH2)3を形成してもよく;
nは1ないし3の整数であり;
XはNH、N−C1−6アルキル、OまたはSであり;
Aは基−Ar1または−Ar2Ar3であり;
Ar1、Ar2およびAr3は独立してアリール基またはヘテロアリール基であり、それらは両方とも、同じであっても異なっていてもよい1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、該置換基はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−6アルキル、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエチル、C1−6アルコキシ、アリールC1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C3−7シクロアルキルC1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニルオキシ、C1−6アルキルスルホニルC1−6アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホンアミド、C1−6アルキルアミド、C1−6アルキルスルホンアミドC1−6アルキル、C1−6アルキルアミドC1−6アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキシアミド、アリールスルホンアミドC1−6アルキル、アリールカルボキシアミドC1−6アルキル、アロイル、アロイルC1−6アルキル、アリールC1−6アルカノイルからなる群より選択されるか、あるいは基CONR7R8またはSO2NR7R8であり、ここにR7およびR8は独立して水素またはC1−6アルキルであるか、あるいは一緒になって縮合して、OまたはSにより中断されていてもよい5ないし7員の芳香族または非芳香族複素環を形成してもよい]で示される化合物またはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物を提供する。
アリール基は、単独であるいは別の基の一部として、直鎖状または分枝状であってよく、基アルコキシおよびアルカノイルは同様に解釈される。より好ましくは、アルキル基はC1−4アルキル、例えばメチルまたはエチルである。本明細書の用語「ハロゲン」は、特記しないかぎりフッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される基である。
用語「アリール」はフェニルおよびナフチルを包含する。
用語「ヘテロアリール」は、酸素、窒素およびイオウから選択される1ないし3個の異種原子を含む、5ないし7員の単環式芳香族環または8ないし11員の二環式芳香族環を意味する。かかる単環式芳香族環の適当な例はチエニル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルおよびピリジルを包含する。かかる縮合芳香族環の適当な例はキノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シノリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル等のごときベンゾ縮合芳香族環を包含する。上記の複素環基は、炭素原子あるいは存在する場合には適当な窒素原子を介して分子の残りの部分に結合してもよい。
上記アリールまたはヘテロアリール基が1個よりも多い置換基を有する場合、該置換基が結合して環を形成してもよく、例えば、カルボキシル基とアミン基が結合してアミド基を形成してもよい。
Ar1、Ar2またはAr3が置換される場合、好ましくは、1個または2個の置換基により置換される。
好ましくは、R1は水素またはメチルである。最も好ましくは、R1は水素である。
好ましくは、R2は水素である。
好ましくは、R3は水素またはハロゲン(塩素のごとき、例えば、4−、5−または6−塩素)である。
好ましくは、R3は水素である。
好ましくは、R4は水素またはメチルである。最も好ましくは、R4は水素である。
好ましくは、XはNH、N−CH3、OまたはSである。最も好ましくは、XはN−CH3である。
好ましくは、mは1である。
好ましくは、nは1または2である。最も好ましくは、nは1である。
好ましくは、AはAr1である。
Ar1がヘテロアリール基である場合、好ましくは、それは1H−インドール−1−イルのごときN−結合インドールであるか、あるいは2−ピリジルのごときC−結合ピリジルであり、それぞれ置換されていてもよい。
Ar1がアリール基である場合、好ましくは、それは置換されていてもよいフェニルである。
好ましくは、Ar1は1個またはそれ以上のハロゲン(特に2−または3−クロロならびに2−、3−および4−フルオロ)、シアノ(特に2−シアノ)、トリフルオロメチル(特に2−トリフルオロメチル)、メチル、トリフルオロメトキシまたはアセチル基で置換されていてもよい。より好ましくは、Ar1は1個またはそれ以上のハロゲン(特に2−または3−クロロならびに2−、3−および4−フルオロ)、シアノ(特に2−シアノ)またはトリフルオロメチル(特に2−トリフルオロメチル)基で置換されていてもよいフェニルである。
本発明の好ましい化合物は後で示すE1〜E26、またはその医薬上許容される塩を包含する。
好ましくは、R1は水素またはメチルである。最も好ましくは、R1は水素である。
好ましくは、R2は水素である。
好ましくは、R3は水素またはハロゲン(塩素のごとき、例えば、4−、5−または6−塩素)である。
好ましくは、R3は水素である。
好ましくは、R4は水素またはメチルである。最も好ましくは、R4は水素である。
好ましくは、XはNH、N−CH3、OまたはSである。最も好ましくは、XはN−CH3である。
好ましくは、mは1である。
好ましくは、nは1または2である。最も好ましくは、nは1である。
好ましくは、AはAr1である。
Ar1がヘテロアリール基である場合、好ましくは、それは1H−インドール−1−イルのごときN−結合インドールであるか、あるいは2−ピリジルのごときC−結合ピリジルであり、それぞれ置換されていてもよい。
Ar1がアリール基である場合、好ましくは、それは置換されていてもよいフェニルである。
好ましくは、Ar1は1個またはそれ以上のハロゲン(特に2−または3−クロロならびに2−、3−および4−フルオロ)、シアノ(特に2−シアノ)、トリフルオロメチル(特に2−トリフルオロメチル)、メチル、トリフルオロメトキシまたはアセチル基で置換されていてもよい。より好ましくは、Ar1は1個またはそれ以上のハロゲン(特に2−または3−クロロならびに2−、3−および4−フルオロ)、シアノ(特に2−シアノ)またはトリフルオロメチル(特に2−トリフルオロメチル)基で置換されていてもよいフェニルである。
本発明の好ましい化合物は後で示すE1〜E26、またはその医薬上許容される塩を包含する。
式(I)の化合物はその酸付加塩を形成しうる。医薬に用いるには式(I)の化合物の塩は医薬上許容されるものであるべきである。適当な医薬上許容される塩は当業者に明らかであり、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸;ならびに有機酸、例えばコハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸とともに形成される酸付加塩のごとき、J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載されたものを包含する。本発明は、すべての存在可能な化学量論的および非化学量論的形態をその範囲内に包含する。
式(I)の化合物を結晶形態または非結晶形態として製造してもよく、結晶の場合、例えば水和物のように溶媒和されていてもよい。本発明は、化学量論的水和物のほかに種々の量の水を含む化合物をその範囲内に包含する。
式(I)の化合物のある種のものは立体異性体(例えば、ジアステレオマーおよびエナンチオマー)として存在することができ、本発明は、これらの立体異性体のそれぞれならびにラセミ体を包含するそれらの混合物をその範囲内に包含する。異なる立体異性体を通常の方法により互いに分離してもよく、あるいは立体特異的または不斉合成により特定の異性体を得てもよい。本発明は、互変異性体およびそれらの混合物も包含する。
本発明は、式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法も提供し、該方法は下記の(a)〜(d)のいずれかを行った後に、式(I)の化合物の相互変換を行ってもよいことを特徴とする:
(a)式(II):
(II)
で示される化合物を式(III):
(III)
[式中、R1’は上記R1に関する定義と同じであるかあるいはN−保護基であり、R2、R3、R4、A、X、mおよびnは上記定義と同じであり、L1はハロゲン原子(例えば臭素)のごとき適当な脱離基であるかあるいはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基である]
で示される化合物と反応させること;あるいは
(b)式(IV):
(IV)
で示される化合物を式(V):
(V)
[式中、R1’は上記R1に関する定義と同じであるかあるいはN−保護基であり、R3、R4、X、Aおよびnは上記定義と同じであり、L2はハロゲン原子のごとき適当な脱離基である]
で示される化合物と反応させて、R2が水素である式(I)の化合物を得ること;あるいは
(c)式(VI):
(VI)
[式中、R1’は上記R1に関する定義と同じであるかあるいはN−保護基であり、R2、R3、R4、A、m、nおよびXは上記定義と同じ]
で示される化合物を酸化すること;あるいは
(d)保護されている式(I)の化合物を脱保護すること。
(a)式(II):
で示される化合物を式(III):
[式中、R1’は上記R1に関する定義と同じであるかあるいはN−保護基であり、R2、R3、R4、A、X、mおよびnは上記定義と同じであり、L1はハロゲン原子(例えば臭素)のごとき適当な脱離基であるかあるいはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基である]
で示される化合物と反応させること;あるいは
(b)式(IV):
で示される化合物を式(V):
[式中、R1’は上記R1に関する定義と同じであるかあるいはN−保護基であり、R3、R4、X、Aおよびnは上記定義と同じであり、L2はハロゲン原子のごとき適当な脱離基である]
で示される化合物と反応させて、R2が水素である式(I)の化合物を得ること;あるいは
(c)式(VI):
[式中、R1’は上記R1に関する定義と同じであるかあるいはN−保護基であり、R2、R3、R4、A、m、nおよびXは上記定義と同じ]
で示される化合物を酸化すること;あるいは
(d)保護されている式(I)の化合物を脱保護すること。
使用されるN−保護基はいずれの慣用的な基であってもよく、例えば、t−ブトキシカルボニル(Boc)またはベンジルオキシカルボニルであってもよい。
典型的には、プロセス(a)は、ジオキサンまたはジメチルホルムアミドのごとき適当な溶媒中、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(BINAP)のごとき適当なリガンドの存在下、パラジウム触媒(例えば、酢酸パラジウム(II)またはトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0))の存在下、ナトリウムt−ブトキシドまたは炭酸セシウムのごとき適当な塩基の使用を特徴とする。
典型的には、プロセス(b)は、炭酸ナトリウムのごとき適当な塩基の使用、ならびにn−ブタノールのごとき適当な溶媒の使用を特徴とする。
典型的には、プロセス(c)は、酸化剤、例えば過酸化水素または過酢酸または3−クロロ過安息香酸のごとき過酸試薬の使用を特徴とする。
プロセス(d)において、保護基の例およびその除去手段の例はT.W.Greene 'Protective Groups in Organic Synthesis'(J.Wiley and Sons, 1991)中に見出すことができる。適当なアミン保護基はスルホニル(例えば、トシル)、アシル(例えば、ベンジルオキシカルボニルまたはt−ブトキシカルボニル)およびアリールアルキル(例えば、ベンジル)を包含し、それらは加水分解または加水素分解により適宜除去されうる。他の適当なアミン保護基はトリフルオロアセチル(−COCF3)を包含し、それは塩基触媒加水分解または固相樹脂結合ベンジル基、例えばメリフィールド樹脂結合2,6−ジメトキシベンジル基(Ellmanリンカー)により除去でき、あるいは例えばトリフルオロ酢酸のごとき酸触媒加水分解により除去できる。さらなるアミン保護基はメチルを包含し、それはN−脱アルキル化のための標準的方法(例えば、塩基性条件下におけるクロロギ酸1−クロロエチル、次いで、メタノールでの処理)を用いて除去されうる。
エピマー化、酸化、還元、アルキル化、求核芳香族置換、エステル加水分解またはアミド結合形成のごとき慣用的な相互変換法を用いて式(I)の化合物の相互変換を行ってもよい。例えば、R1がアルキル基である式(I)の化合物のN−脱アルキル化によりR1が水素である式(I)の化合物が得られる。相互変換のさらなる例は、XがNHである式(I)の化合物のアルキル化を包含し、それによりXがN−C1−6アルキルである式(I)の化合物が得られる。かかる相互変換は、下記の相互変換のような、後で脱保護される式(I)の保護された誘導体の相互変換であってもよいことが理解されよう。
[式中、R3、R4、X、Aおよびnは上記定義と同じであり、L3はハロゲン原子(例えば、フッ素または塩素原子)のごとき適当な脱離基である]。
[式中、R3、R4、X、Aおよびnは上記定義と同じであり、L3はハロゲン原子(例えば、フッ素または塩素原子)のごとき適当な脱離基である]。
典型的には、工程(i)は、式(VII)の化合物を式A−Mの化合物と反応させることを特徴とし、ここにAは上記定義と同じであり、Mはハロゲン化ナトリウム、リチウム、マグネシウムあるいはハロゲン化亜鉛のごとき金属含有部分である。
典型的には、工程(ii)は、例えば、炭素上パラジウムのごとき適当な触媒の存在下で水素添加を用いて式(VIII)の化合物を還元することを特徴とする。
上記工程(i)と類似のプロセスで式(II)の化合物を得てもよいことが理解されるであろう。
工程(i)は、適切な温度、例えば−40℃において、N,N−ジメチルホルムアミドのごとき適当な溶媒中、カリウムt−ブトキシドのごとき塩基の存在下で、式(XI)の化合物を式(XII)の化合物と反応させることを特徴とする。
工程(ii)は、適切な温度、例えば60℃において、酢酸のごとき適当な溶媒中で硫酸のごとき強塩基を使用することを特徴とする。
典型的には、工程(iii)は、例えば、炭素上パラジウムのごとき適当な触媒のし^存在下、水素添加を用いて式(VIII)aの化合物を還元することを特徴とする。
式(VIII)の他の化合物は知られているか、あるいは文献記載の方法と類似の方法または上記方法と類似の方法により得てもよい。
下記プロセスに従って、XがNHである式(IV)の化合物を得てもよい:
[式中、R1’はR1に関する上記定義と同じであるかあるいはN−保護基、例えばベンジルオキシカルボニル(Boc)であり、R2、R3、R4、A、mおよびnは上記定義と同じ]。
[式中、R1’はR1に関する上記定義と同じであるかあるいはN−保護基、例えばベンジルオキシカルボニル(Boc)であり、R2、R3、R4、A、mおよびnは上記定義と同じ]。
典型的には、工程(i)は、適当な温度、例えば−40℃において、溶媒、例えばテトラヒドロフランを用いることを特徴とする。
典型的には、工程(ii)は、塩基、例えば水素化ナトリウムの使用、次いで、適当な温度、例えば20℃において、N,N−ジメチルホルムアミドのごとき溶媒中での、Aが上記定義と同じものである式A−S−S−Aで示される化合物の反応を特徴とする。
典型的には、工程(i)は、塩基、例えば水素化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムの使用、次いで、適当な温度、例えば20℃において、N,N−ジメチルホルムアミドまたはアセトンのごとき溶媒中、ヨウ化メチルまたは硫酸ジメチルのごとき適切なC1−6アルキル化剤を用いる反応を特徴とする。
典型的には、工程(i)は、適切な温度(例えば、還流温度)において、p−トルエンスルホン酸のごとき酸の存在下において、ベンゼンのごとき適当な溶媒中で、Aが上記定義と同じである化合物A−SHを用いる反応を特徴とする。
典型的には、工程(ii)は、適当な溶媒系、例えばメタノールとジクロロメタンとの混合物中、モノペルオキシフタル酸または3−クロロ安息香酸のごとき酸化剤を用いることを特徴とする。
式(II)の他の化合物は知られているか、あるいは文献記載の方法と類似の方法または上記方法と類似の方法により得てもよい。
式(III)、(V)、(VII)、(IX)、(XI)、(XII)および(XIV)の化合物は知られているか、あるいは文献記載の方法と類似の方法または上記方法と類似の方法により得てもよい。式(XIV)の化合物はヒドロキシ互変異性体として存在してもよいことが理解されよう。
慣用的には、適切な酸または酸誘導体との反応により医薬上許容される塩を得てもよい。
式(I)の化合物およびそれらの医薬上許容される塩は5−HT6受容体活性を有し、不安症、鬱病、癲癇、強迫観念性疾患、偏頭痛、認識記憶障害(例えば、アルツハイマー病、老化に関連した認識低下および軽度の認識障害)、パーキンソン病、ADHD(注意力欠損疾患/過剰活性症候群)、睡眠障害(日周リズムの混乱を包含)、拒食症および大食症のごとき摂食障害、パニック発作、コカイン、エタノール、ニコチンおよびベンゾジアゼピン類のごとき薬剤耽溺からの撤退、精神***病、ならびに脊髄外傷および/または水頭症のごとき頭部傷害に関連した疾患のごときある種のCNS疾患の治療において潜在的に有用であると確信される。また本発明の化合物はIBS(過敏性腸症候群)のごときある種のGI(胃腸)疾患の治療においても有用であると考えられる。
よって、本発明は、特に、上記疾患の治療または予防において治療物質として使用される式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩も提供する。詳細には、本発明は、鬱病、不安症、アルツハイマー病、老化に関連した認識低下、ADHD、肥満、軽度の認識障害および精神***病の治療に使用される式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
さらに本発明は、ヒトを包含する哺乳動物における上記疾患の治療または予防方法を提供し、該方法は、治療上有効量の式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩を対象に投与することを特徴とする。
もう1つの態様において、本発明は、上記疾患の治療または予防のための医薬の製造における式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
式(I)の化合物を治療に使用するためには、通常には、それらを標準的な製薬慣習に従って医薬組成物として処方する。本発明は、式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩、ならびに医薬上許容される担体を含む医薬組成物も提供する。
本発明の医薬組成物は、適当には周囲温度および大気圧下における混合により製造され、通常には経口投与、非経口投与または直腸投与に適合され、そのようなものとして、錠剤、カプセル、経口液体調合物、粉末、顆粒、ロゼンジ、復元可能な粉末、注射可能または輸液可能な溶液または懸濁液あるいは坐薬の形態であってもよい。経口投与可能組成物が一般的に好ましい。
経口投与用錠剤およびカプセルは単位剤形であってもよく、結合剤、充填剤、錠剤化滑沢剤、崩壊剤および許容される湿潤剤のごとき環王的な賦形剤を含んでいてもよい。錠剤は通常の製薬慣習においてよく知られた方法によりコーティングされていてもよい。
経口液体調合物は、例えば、水性または油性の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または他の適当な担体で復元される乾燥粉末の形態であってもよい。かかる液体調合物は、懸濁剤、乳化剤、非水性担体(食用油を包含しうる)、保存料、そして必要ならば慣用的な香料または着色料のごとき慣用的な添加物を含んでいてもよい。
非経口投与には、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩ならびに滅菌済み担体を用いて液体単位剤形を調合する。担体および使用濃度にもよるが、化合物を担体に懸濁または溶解することができる。溶液を調合する場合、化合物を注射用水に溶解し、フィルター滅菌し、次いで、適当なバイアルまたはアンプル中に充填し、密封することができる。有利には、局所麻酔剤、保存料およびバッファー剤のごときアジュバントを担体に溶解させる。安定性を向上させるためには、組成物をバイアルに入れた後で凍結し、減圧下で水分を除去することができる。化合物を担体に溶解せずに懸濁し、濾過によっては滅菌できないことを除き、実質的に同じ方法で非経口懸濁液を調合する。滅菌済み担体に懸濁する前にエチレンオキサイドに曝露することにより化合物を滅菌することができる。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物に含有させて化合物の均質な分散を容易ならしめる。
投与方法にもよるが、組成物は0.1ないし99重量%、好ましくは10ないし60重量%の活性物質を含んでいてもよい。
上記疾患の治療に使用される化合物の用量は、疾患の重さ、対象の体重、および他の類似の因子により、通常の方法で変更される。しかしながら、一般的指針として、適当な1回分の用量は0.05ないし1000mg、より適当には0.05ないし20.0mg、例えば0.2ないし5mgであり、かかる1回分の用量を1日に1回よりも多く、例えば1日に2または3回投与して、1日の合計用量が約0.5ないし100mgの範囲になるようにしてもよく;かかる治療を何週間または何ヶ月かにわたり継続してもよい。
本明細書中に引用された特許および特許出願(これらに限らない)を包含するすべての刊行物を、参照により本明細書に一体化させる。
以下の記載例および実施例は本発明の化合物の製造を説明するものである。
以下の記載例および実施例は本発明の化合物の製造を説明するものである。
記載例1:3-(1H-インドール-1-スルホニル)-7-ニトロ-1H-インドール(D1)
ジメチルホルムアミド(10ml)中の水素化ナトリウム(0.46g,11.5mmol,油中60%懸濁液)の撹拌されている溶液に、1H−インドール(1.34g,11.5mmol)をジメチルホルムアミド(5ml)中の溶液として滴下した。20分撹拌後、ジメチルホルムアミド(5ml)中塩化7-ニトロ-1H-インドール-3-スルホニル(Mandur et al. Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transl.); 1990, 26, 1116-1120, 2.0 g, 7.7 mmol)の溶液を滴下し、得られた混合物を15時間撹拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタン(100ml)で希釈し、水(2x50ml)、ブライン(50ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4で)、濾過した。濾液を減圧濃縮し、ジクロロメタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(D1)(88mg,77%)を得た。MS: m/z (M-H)- 339, C16H11N3O4S として 340。
ジメチルホルムアミド(10ml)中の水素化ナトリウム(0.46g,11.5mmol,油中60%懸濁液)の撹拌されている溶液に、1H−インドール(1.34g,11.5mmol)をジメチルホルムアミド(5ml)中の溶液として滴下した。20分撹拌後、ジメチルホルムアミド(5ml)中塩化7-ニトロ-1H-インドール-3-スルホニル(Mandur et al. Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transl.); 1990, 26, 1116-1120, 2.0 g, 7.7 mmol)の溶液を滴下し、得られた混合物を15時間撹拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタン(100ml)で希釈し、水(2x50ml)、ブライン(50ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4で)、濾過した。濾液を減圧濃縮し、ジクロロメタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(D1)(88mg,77%)を得た。MS: m/z (M-H)- 339, C16H11N3O4S として 340。
記載例2:3-(1H-インドール-1-スルホニル)-1H-7-インドール-7-イルアミン (D2)
3-(1H-インドール-1-スルホニル)-7-ニトロ-1H-インドール(D1)(1.0g,2.9mmol)をエタノール(50ml)に溶解し、次いで、パラジウム触媒(0.2g,10% Pd/C)を添加した。得られた混合物を水素雰囲気下で15分撹拌し、次いで、濾過し(珪藻土で)、溶媒を減圧除去した。これにより標記化合物(D2)(0.73g、80%)を得た。MS: m/z (M-H)- 309, C16H13N3O2S として 310。
3-(1H-インドール-1-スルホニル)-7-ニトロ-1H-インドール(D1)(1.0g,2.9mmol)をエタノール(50ml)に溶解し、次いで、パラジウム触媒(0.2g,10% Pd/C)を添加した。得られた混合物を水素雰囲気下で15分撹拌し、次いで、濾過し(珪藻土で)、溶媒を減圧除去した。これにより標記化合物(D2)(0.73g、80%)を得た。MS: m/z (M-H)- 309, C16H13N3O2S として 310。
記載例3:4-(1H-インドール-7-イル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (D3)
アルゴン雰囲気下でTHF(750ml)中の4-(2-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル [(合成するには Tetrahedron Lett. 1997, 38 (23), 4091-4094 参照), (33.1 g, 0.108 mol)]の溶液を−45℃まで冷却した。この冷却された溶液に、THF中ビニルマグネシウムブロミドの1M溶液(345ml,0.345mol)を20分かけて滴下漏斗により添加した。この温度で混合物を40分撹拌し、次いで、NH4Cl飽和溶液をゆっくりと添加し、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を水洗し、乾燥させ(MgSO4で)、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(アセトン/トルエンのグラジエント)により精製して標記化合物(D3)(3.55g,11%)を得た。δH (CDCl3) 1.50 (9H, s), 3.06 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.65 (4H, t, J = 4.8 Hz), 6.56 (1H, m), 6.83 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.07 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.20 (1H, m), 7.39 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.28 (1H, br s)。
アルゴン雰囲気下でTHF(750ml)中の4-(2-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル [(合成するには Tetrahedron Lett. 1997, 38 (23), 4091-4094 参照), (33.1 g, 0.108 mol)]の溶液を−45℃まで冷却した。この冷却された溶液に、THF中ビニルマグネシウムブロミドの1M溶液(345ml,0.345mol)を20分かけて滴下漏斗により添加した。この温度で混合物を40分撹拌し、次いで、NH4Cl飽和溶液をゆっくりと添加し、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を水洗し、乾燥させ(MgSO4で)、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(アセトン/トルエンのグラジエント)により精製して標記化合物(D3)(3.55g,11%)を得た。δH (CDCl3) 1.50 (9H, s), 3.06 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.65 (4H, t, J = 4.8 Hz), 6.56 (1H, m), 6.83 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.07 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.20 (1H, m), 7.39 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.28 (1H, br s)。
記載例4:4-[3-(3-クロロフェニル)スルホニル-1H-インドール-7-イル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (D4)
アルゴン雰囲気下において、DMF(15ml)中の水素化ナトリウム(0.20g,5.0mmol)の懸濁液に、4-(1H-インドール-7-イル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (D3)(1.0g,3.3mmol)を5分間かけて少しずつ添加した。添加完了後、混合物を室温でさらに10分間撹拌し、次いで、DMF(5ml)中のビス-(3-クロロフェニル)ジスルフィド (1.04 g, 3.6 mmol)の溶液を5分かけて添加した。溶液を2時間撹拌し、次いで、水(100ml)を注意深く添加し、その後ジエチルエーテル(100ml)を添加した。有機層を分離し、水(100ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4で)、減圧濃縮して4-[3-(3-クロロフェニル)スルファニル-1-メチル-1H-インドール-7-イル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.16 g, 79%)を得た。これをジクロロメタン(40ml)に溶解し、それに3−クロロ安息香酸(2.1g,9.1mmol)を5分かけて少しずつ添加した。得られた混合物を周囲温度で18時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン(40ml)で希釈し、メタ重亜硫酸ナトリウム飽和水溶液(100ml)、NaHCO3飽和溶液(100ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4で)、次いで、減圧濃縮した。ジクロロメタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して標記化合物(D4)(930mg,75%)を得た。δH (CDCl3) 1.49 (9H, s), 3.00 (4H, t, J = 5.1 Hz), 3.63 (4H, t, J = 4.9 Hz), 6.94 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.22 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.40-7.47 (2H, m), 7.64 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.89-7.93 (2H, m), 7.98 (1H, t, J = 1.5 Hz), 9.13 (1H, br s)。
アルゴン雰囲気下において、DMF(15ml)中の水素化ナトリウム(0.20g,5.0mmol)の懸濁液に、4-(1H-インドール-7-イル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (D3)(1.0g,3.3mmol)を5分間かけて少しずつ添加した。添加完了後、混合物を室温でさらに10分間撹拌し、次いで、DMF(5ml)中のビス-(3-クロロフェニル)ジスルフィド (1.04 g, 3.6 mmol)の溶液を5分かけて添加した。溶液を2時間撹拌し、次いで、水(100ml)を注意深く添加し、その後ジエチルエーテル(100ml)を添加した。有機層を分離し、水(100ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4で)、減圧濃縮して4-[3-(3-クロロフェニル)スルファニル-1-メチル-1H-インドール-7-イル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.16 g, 79%)を得た。これをジクロロメタン(40ml)に溶解し、それに3−クロロ安息香酸(2.1g,9.1mmol)を5分かけて少しずつ添加した。得られた混合物を周囲温度で18時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン(40ml)で希釈し、メタ重亜硫酸ナトリウム飽和水溶液(100ml)、NaHCO3飽和溶液(100ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4で)、次いで、減圧濃縮した。ジクロロメタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して標記化合物(D4)(930mg,75%)を得た。δH (CDCl3) 1.49 (9H, s), 3.00 (4H, t, J = 5.1 Hz), 3.63 (4H, t, J = 4.9 Hz), 6.94 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.22 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.40-7.47 (2H, m), 7.64 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.89-7.93 (2H, m), 7.98 (1H, t, J = 1.5 Hz), 9.13 (1H, br s)。
記載例5:4-[3-(3-クロロフェニル)スルホニル-1-メチル-1H-インドール-7-イル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (D5)
エタノール(2ml)中の4-[3-(3-クロロフェニル)スルホニル-1H-インドール-7-イル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(D4)(115mg、0.24mmol)およびKOH(17mg,0.3mmol)の混合物を室温で30分撹拌し、溶媒を減圧除去した。残渣をアセトン(2ml)に溶解し、硫酸ジメチル(23μl,0.24mmol)を溶液に添加した。混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン(20ml)を添加した。有機相を水(10ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4で)、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル(40−60)/酢酸エチルグラジエント)により粗物質を精製して標記化合物(D5)(70mg、60%)を得た。δH (CDCl3) 1.49 (9H, s), 2.85-2.91 (2H, m), 3.02-3.09 (4H, m), 4.12 (2H, m), 4.21 (3H, s), 7.05 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.23 (1H, t, J = Hz), 7.36-7.46 (2H, m), 7.69 (2H, m), 7.91 (1H, m), 7.96 (1H, t, J = 1.8 Hz)。
エタノール(2ml)中の4-[3-(3-クロロフェニル)スルホニル-1H-インドール-7-イル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(D4)(115mg、0.24mmol)およびKOH(17mg,0.3mmol)の混合物を室温で30分撹拌し、溶媒を減圧除去した。残渣をアセトン(2ml)に溶解し、硫酸ジメチル(23μl,0.24mmol)を溶液に添加した。混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン(20ml)を添加した。有機相を水(10ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4で)、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル(40−60)/酢酸エチルグラジエント)により粗物質を精製して標記化合物(D5)(70mg、60%)を得た。δH (CDCl3) 1.49 (9H, s), 2.85-2.91 (2H, m), 3.02-3.09 (4H, m), 4.12 (2H, m), 4.21 (3H, s), 7.05 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.23 (1H, t, J = Hz), 7.36-7.46 (2H, m), 7.69 (2H, m), 7.91 (1H, m), 7.96 (1H, t, J = 1.8 Hz)。
記載例6:1-(5-クロロ-2-ニトロ)フェニル-4-メチルピペラジン (D6)
ジクロロメタン(5ml)中の4−クロロ−2−フルオロニトロベンゼン(Fluorochem)(863mg,5mmol)の溶液を、0℃においてトリエチルアミン(505mg、5mmol)およびN−メチルピペラジン(5mmol,500mg)で処理した。溶液を放置して室温まで温め、水(500ml)中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した(3回)。一緒にしたエーテル抽出物を乾燥させ(MgSO4で)、濾過し、蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(メタノール−ジクロロメタン)により精製して標記化合物(D6)を黄色固体として得た(440mg,34%)。δH (CDCl3) 2.53 (3H, s), 2.57 (4H, t, J = 4.8Hz), 3.10 (4H, t, J = 4.8Hz), 6.96 (1H, dd, J = 2.1Hz, 8.7Hz), 7.07 (1H, d, J = 2.1Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.7Hz)。
ジクロロメタン(5ml)中の4−クロロ−2−フルオロニトロベンゼン(Fluorochem)(863mg,5mmol)の溶液を、0℃においてトリエチルアミン(505mg、5mmol)およびN−メチルピペラジン(5mmol,500mg)で処理した。溶液を放置して室温まで温め、水(500ml)中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した(3回)。一緒にしたエーテル抽出物を乾燥させ(MgSO4で)、濾過し、蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(メタノール−ジクロロメタン)により精製して標記化合物(D6)を黄色固体として得た(440mg,34%)。δH (CDCl3) 2.53 (3H, s), 2.57 (4H, t, J = 4.8Hz), 3.10 (4H, t, J = 4.8Hz), 6.96 (1H, dd, J = 2.1Hz, 8.7Hz), 7.07 (1H, d, J = 2.1Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.7Hz)。
記載例7:2,3-ジヒドロ-7-ニトロ-3-フェニルスルホニル-ベンゾ[b]フラン-2-オール (D7)
N,N−ジメチルホルムアミド(160ml)中の2−ヒドロキシ−3−ニトロベンズアルデヒド(2.0g,12mmol)およびクロロメチルフェニルスルホン(4.6g,24mmol)の溶液を、−40℃においてN,N−ジメチルホルムアミド(200ml)中のカリウム−t−ブトキシド(45.6g,400mmol)の撹拌されている溶液に5分かけて添加した。2時間後、溶液を室温まで温め、酢酸エチル(500ml)および0.5M塩酸(5001m)とともに振盪した。層分離させ、有機相を乾燥させ(MgSO4で)、減圧濃縮して油状物質を得た。アセトン/トルエンの溶媒グラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより油状物質を精製して標記化合物(D7)をゴム状物質として得た(2.1g,55%)。質量スペクトル:m/z [M-H]- 320 (C14H11NO6S)。
N,N−ジメチルホルムアミド(160ml)中の2−ヒドロキシ−3−ニトロベンズアルデヒド(2.0g,12mmol)およびクロロメチルフェニルスルホン(4.6g,24mmol)の溶液を、−40℃においてN,N−ジメチルホルムアミド(200ml)中のカリウム−t−ブトキシド(45.6g,400mmol)の撹拌されている溶液に5分かけて添加した。2時間後、溶液を室温まで温め、酢酸エチル(500ml)および0.5M塩酸(5001m)とともに振盪した。層分離させ、有機相を乾燥させ(MgSO4で)、減圧濃縮して油状物質を得た。アセトン/トルエンの溶媒グラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより油状物質を精製して標記化合物(D7)をゴム状物質として得た(2.1g,55%)。質量スペクトル:m/z [M-H]- 320 (C14H11NO6S)。
記載例8:7-ニトロ-3-フェニルスルホニル-ベンゾ[b]フラン (D8)
濃硫酸(比重1.8)(20ml)および氷酢酸(20ml)中の2,3-ジヒドロ-7-ニトロ-3-フェニルスルホニル-ベンゾ[b]フラン-2-オール (D7)の溶液を60℃で10時間加熱した。反応混合物をアイスバスで冷却後、10%水酸化ナトリウム溶液を用いてpH8とし、クロロホルム(2x150ml)で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(MgSO4で)、減圧濃縮して標記化合物(D8)を油状物質として得た(1.65g,83%)。
δH (CDCl3) 7.51-7.67 (4H, m), 8.06 (2H, d, J = 7.4Hz), 8.20 (1H, d, J = 7.9Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.1Hz), 8.44 (1H, s)。
濃硫酸(比重1.8)(20ml)および氷酢酸(20ml)中の2,3-ジヒドロ-7-ニトロ-3-フェニルスルホニル-ベンゾ[b]フラン-2-オール (D7)の溶液を60℃で10時間加熱した。反応混合物をアイスバスで冷却後、10%水酸化ナトリウム溶液を用いてpH8とし、クロロホルム(2x150ml)で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(MgSO4で)、減圧濃縮して標記化合物(D8)を油状物質として得た(1.65g,83%)。
δH (CDCl3) 7.51-7.67 (4H, m), 8.06 (2H, d, J = 7.4Hz), 8.20 (1H, d, J = 7.9Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.1Hz), 8.44 (1H, s)。
記載例9:3-フェニルスルホニル-ベンゾ[b]フラン-7-イルアミン (D9)
エタノール(110ml)およびN,N−ジメチルホルムアミド(40ml)中の7-ニトロ-3-フェニルスルホニル-ベンゾ[b]フラン (D8)(1.5g,5.0mmol)の溶液を、1気圧の水素雰囲気下で炭素上10%パラジウム(5g)とともに周囲温度で3時間撹拌した。混合物を濾過して触媒を除去し、濾液を減圧濃縮して油状物資を得た。アセトン/トルエンの溶媒グラジエントで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより油状物質を精製して標記化合物(D9)を得た(0.51g,37%)。質量スペクトル:m/z [MH]+ 274 (C14H11NO3S)。
エタノール(110ml)およびN,N−ジメチルホルムアミド(40ml)中の7-ニトロ-3-フェニルスルホニル-ベンゾ[b]フラン (D8)(1.5g,5.0mmol)の溶液を、1気圧の水素雰囲気下で炭素上10%パラジウム(5g)とともに周囲温度で3時間撹拌した。混合物を濾過して触媒を除去し、濾液を減圧濃縮して油状物資を得た。アセトン/トルエンの溶媒グラジエントで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより油状物質を精製して標記化合物(D9)を得た(0.51g,37%)。質量スペクトル:m/z [MH]+ 274 (C14H11NO3S)。
記載例10:7-ブロモ-3-フェニルスルファニル-ベンゾ[b]チオフェン (D10)
乾ベンゼン(30ml)中の7-ブロモ-3-ヒドロキシ-ベンゾ[b]チオフェン [J. Indian Chem. Soc. 43 (9) 597 1966] (1.15g, 5.0 mmol)、チオフェノール (0.56g, 5.0 mmol) および p-トルエンスルホン酸 (0.1g 触媒)の溶液を、ソックスレーの装置で16時間還流させ、濃縮液を3Aのモレキュラーシーブ(10ml)に通した。溶媒を除去し、ペンタンを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに残渣を供して標記化合物(D10)を得た(710mg,収率50%)。δH (CDCl3) 7.23-7.12 (5H, m), 7.25 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.75 (2H, m)。
乾ベンゼン(30ml)中の7-ブロモ-3-ヒドロキシ-ベンゾ[b]チオフェン [J. Indian Chem. Soc. 43 (9) 597 1966] (1.15g, 5.0 mmol)、チオフェノール (0.56g, 5.0 mmol) および p-トルエンスルホン酸 (0.1g 触媒)の溶液を、ソックスレーの装置で16時間還流させ、濃縮液を3Aのモレキュラーシーブ(10ml)に通した。溶媒を除去し、ペンタンを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに残渣を供して標記化合物(D10)を得た(710mg,収率50%)。δH (CDCl3) 7.23-7.12 (5H, m), 7.25 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.75 (2H, m)。
記載例11:7-ブロモ-3-フェニルスルホニル-ベンゾ[b]チオフェン (D11)
7-ブロモ-3-フェニルスルファニル-ベンゾ[b]チオフェン (D10)(125mg,0.39mmol)およびモノ−ペルオキシフタル酸マグネシウム(268mg,0.43mmol)を、メタノール(5ml)およびジクロロメタン(20ml)中、室温で16時間撹拌した。溶媒を除去して粗生成物を得て、ジクロロメタンを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標記化合物(D11)を得た(125mg,収率91%)。δH (CDCl3) 7.36 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.59-7.49 (4H, m), 8.08 (2H, dd, J = 0.3 Hz, 8.4 Hz), 8.18 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.50 (1H, s)。
7-ブロモ-3-フェニルスルファニル-ベンゾ[b]チオフェン (D10)(125mg,0.39mmol)およびモノ−ペルオキシフタル酸マグネシウム(268mg,0.43mmol)を、メタノール(5ml)およびジクロロメタン(20ml)中、室温で16時間撹拌した。溶媒を除去して粗生成物を得て、ジクロロメタンを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標記化合物(D11)を得た(125mg,収率91%)。δH (CDCl3) 7.36 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.59-7.49 (4H, m), 8.08 (2H, dd, J = 0.3 Hz, 8.4 Hz), 8.18 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.50 (1H, s)。
記載例12:7-(4-tert-ブトキシカルボニル-1-ピペラジニル)-3-フェニルスルホニル-ベンゾ[b]チオフェン (D12)
アルゴン雰囲気下、ジオキサン(5ml)中で酢酸パラジウム (5mg, 0.022 mmol)、炭酸セシウム (98 mg, 0.3 mmol)およびBINAP [2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル] (20 mg, 0.032 mmol)を35℃で45分超音波処理することにより触媒懸濁液を得た。7-ブロモ-3-フェニルスルホニル-ベンゾ[b]チオフェン (D11)(66mg,0.19mmol)および1−tert−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン(56mg,0.3mmol)を上記触媒に添加し、アルゴン雰囲気下で混合物を撹拌しながら100℃に加熱した。混合物を濾過し、溶媒を除去した。ペンタン/酢酸エチルの混合物(3:1)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して標記化合物(D12)を得た(48mg,収率53%)。δH (CDCl3) 1.48 (9H, s), 3.08 (4H, m), 3.63 (4H, m), 7.00 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.41 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.51 (3H, m), 7.90 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.03 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.44 (1H, s)。
アルゴン雰囲気下、ジオキサン(5ml)中で酢酸パラジウム (5mg, 0.022 mmol)、炭酸セシウム (98 mg, 0.3 mmol)およびBINAP [2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル] (20 mg, 0.032 mmol)を35℃で45分超音波処理することにより触媒懸濁液を得た。7-ブロモ-3-フェニルスルホニル-ベンゾ[b]チオフェン (D11)(66mg,0.19mmol)および1−tert−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン(56mg,0.3mmol)を上記触媒に添加し、アルゴン雰囲気下で混合物を撹拌しながら100℃に加熱した。混合物を濾過し、溶媒を除去した。ペンタン/酢酸エチルの混合物(3:1)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して標記化合物(D12)を得た(48mg,収率53%)。δH (CDCl3) 1.48 (9H, s), 3.08 (4H, m), 3.63 (4H, m), 7.00 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.41 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.51 (3H, m), 7.90 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.03 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.44 (1H, s)。
記載例13および14:7-(4-tert-ブチルオキシカルボニル-1-ピペラジニル)-6-クロロ-3-フェニルスルホニル-ベンゾ[b]チオフェン (D13) および 7-(4-tert-ブチルオキシカルボニル-1-ピペラジニル)-4-クロロ-3-フェニルスルホニル-ベンゾ[b]チオフェン (D14)
氷酢酸(10ml)中mの7-(4-tert-ブトキシカルボニル-1-ピペラジニル)-3-フェニルスルホニル-ベンゾ[b]チオフェン (D12)の溶液に、N−クロロサクシンイミド(71mg,0.53mmol)を10分かけて少しずつ添加した。アルゴン雰囲気下で反応混合物を60℃で18時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン(20ml)、水(10ml)で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液でpH8とした。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4で)、減圧濃縮した。15−20%酢酸エチル/ケトンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して2種の標記化合物を得た。溶出順に:
(D13) (131 mg, 50%) は無色油状物質として得られ、δH (CDCl3) 1.49 (9H, s), 3.00-3.50 (6H, m), 3.90-4.00 (2H, m), 7.40 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.49-7.53 (2H, m), 7.55-7.57 (1H, m), 7.92 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.00-8.03 (2H, m), 8.40 (1H, s)。
(D14) (49 mg, 19%) は白色固体として得られ、δH (CDCl3) 1.49 (9H, s), 3.04-3.06 (4H, m), 3.64-3.66 (4H, m), 6.97 (1H, d, J=8.24), 7.34 (1H, d, J=8.20 Hz), 7.48-7.52 (2H, m), 7.56-7.58 (1H, m), 7.87-7.89 (2H, m), 8.73 (1H, s)。
氷酢酸(10ml)中mの7-(4-tert-ブトキシカルボニル-1-ピペラジニル)-3-フェニルスルホニル-ベンゾ[b]チオフェン (D12)の溶液に、N−クロロサクシンイミド(71mg,0.53mmol)を10分かけて少しずつ添加した。アルゴン雰囲気下で反応混合物を60℃で18時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン(20ml)、水(10ml)で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液でpH8とした。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4で)、減圧濃縮した。15−20%酢酸エチル/ケトンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して2種の標記化合物を得た。溶出順に:
(D13) (131 mg, 50%) は無色油状物質として得られ、δH (CDCl3) 1.49 (9H, s), 3.00-3.50 (6H, m), 3.90-4.00 (2H, m), 7.40 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.49-7.53 (2H, m), 7.55-7.57 (1H, m), 7.92 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.00-8.03 (2H, m), 8.40 (1H, s)。
(D14) (49 mg, 19%) は白色固体として得られ、δH (CDCl3) 1.49 (9H, s), 3.04-3.06 (4H, m), 3.64-3.66 (4H, m), 6.97 (1H, d, J=8.24), 7.34 (1H, d, J=8.20 Hz), 7.48-7.52 (2H, m), 7.56-7.58 (1H, m), 7.87-7.89 (2H, m), 8.73 (1H, s)。
記載例15:7-(4-tert-ブトキシカルボニル-ピペラジン-1-イル)-1H-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (D15)
乾ジクロロメタン(30ml)中の4-(1H-インドール-7-イル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (D3)(1g,3.3mmol)の溶液に、ジ炭酸ジ-tert-ブチル (1.08 g, 5 mmol) および N,N-ジメチルアミノピリジン (203 mg, 1.66 mmol)添加し、反応混合物をアルゴン雰囲気下で18時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、20%酢酸エチル/石油エーテルで溶離(40−60℃)するシリカゲルカラムクロマトグラフィー粗物質を精製して標記化合物(D15)を無色油状物質として得た(1.35g,100%)。δH (CDCl3) 1.48 (9H, s), 1.63 (9H, s), 2.98 (4H, m), 3.63 (4H, m), 6.53 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.90 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.15-7.25 (2H, m), 7.46 (1H, d, J=3.7 Hz)。質量スペクトル: m/z [MH]+ 402 (C22H31N3O4)。
乾ジクロロメタン(30ml)中の4-(1H-インドール-7-イル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (D3)(1g,3.3mmol)の溶液に、ジ炭酸ジ-tert-ブチル (1.08 g, 5 mmol) および N,N-ジメチルアミノピリジン (203 mg, 1.66 mmol)添加し、反応混合物をアルゴン雰囲気下で18時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、20%酢酸エチル/石油エーテルで溶離(40−60℃)するシリカゲルカラムクロマトグラフィー粗物質を精製して標記化合物(D15)を無色油状物質として得た(1.35g,100%)。δH (CDCl3) 1.48 (9H, s), 1.63 (9H, s), 2.98 (4H, m), 3.63 (4H, m), 6.53 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.90 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.15-7.25 (2H, m), 7.46 (1H, d, J=3.7 Hz)。質量スペクトル: m/z [MH]+ 402 (C22H31N3O4)。
記載例16:7-(4-tert-ブトキシカルボニル-ピペラジン-1-イル)-2-メチル-1H-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (D16)
アルゴン雰囲気下、−78℃において、テトラヒドロフラン(5ml)中の7-(4-tert-ブトキシカルボニル-ピペラジン-1-イル)-1H-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (D15)(0.622g,1.55mmol)の撹拌されている溶液に、t−ブチルリチウム(1.09ml,1.9mmol,ヘキサン中1.7M溶液)を滴下した。同じ温度で1時間撹拌を継続し、次いで、ヨードメタン(0.116ml,1.9mmol)を添加することにより反応を不活性化させた。その後、反応物をゆっくりと室温まで温めて、18時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム水溶液(10ml)中に注ぎ、全体をジクロロメタン(20ml)で抽出した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4で)、減圧濃縮して標記化合物(D16)を得た(0.653g,100%)。δH (CDCl3) 1.49 (9H, s), 1.64 (9H, s), 2.46 (3H, s), 2.95-2.97 (4H, m), 3.58 (4H, m), 6.24 (1H, s), 6.94 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.11 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.20 (1H, d, J=7.6 Hz)。質量スペクトル: m/z [MH]+ 416。
アルゴン雰囲気下、−78℃において、テトラヒドロフラン(5ml)中の7-(4-tert-ブトキシカルボニル-ピペラジン-1-イル)-1H-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (D15)(0.622g,1.55mmol)の撹拌されている溶液に、t−ブチルリチウム(1.09ml,1.9mmol,ヘキサン中1.7M溶液)を滴下した。同じ温度で1時間撹拌を継続し、次いで、ヨードメタン(0.116ml,1.9mmol)を添加することにより反応を不活性化させた。その後、反応物をゆっくりと室温まで温めて、18時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム水溶液(10ml)中に注ぎ、全体をジクロロメタン(20ml)で抽出した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4で)、減圧濃縮して標記化合物(D16)を得た(0.653g,100%)。δH (CDCl3) 1.49 (9H, s), 1.64 (9H, s), 2.46 (3H, s), 2.95-2.97 (4H, m), 3.58 (4H, m), 6.24 (1H, s), 6.94 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.11 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.20 (1H, d, J=7.6 Hz)。質量スペクトル: m/z [MH]+ 416。
記載例17:4-(2-メチル-1H-インドール-7-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (D17)
1,4−ジオキサン(5ml)中の7-(4-tert-ブトキシカルボニル-ピペラジン-1-イル)-2-メチル-1H-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (D16)(473mg,1.1mmol)の撹拌されている溶液に、4M塩酸水溶液(5ml)を添加し、アルゴン雰囲気下、80℃で反応物を1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して紫色固体(285mg)を得た。固体をジクロロメタン(10ml)に溶解し、撹拌されている溶液にトリエチルアミン(0.166ml,1.2mmol)および乾ジクロロメタン(5ml)中ジ炭酸ジ−t−ブチル(260mg,1.2mmol)を順次滴下した。アルゴン雰囲気下、周囲温度で反応物を15分撹拌し、次いで、ジクロロメタン(10ml)および水(10ml)で希釈した。混合物を激しく振盪した後、層分離させ、有機層を乾燥させ(MgSO4で)、減圧濃縮した。15%酢酸エチル/石油エーテルで溶離(40−60℃)するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して標記化合物(D17)を得た(196mg,57%)。δH (CDCl3) 1.50 (9H, s), 2.46 (3H, s), 3.02-3.06 (4H, m), 3.63-3.67 (4H, m), 6.21 (1H, s), 6.75 (1H, d, J= 7.6 Hz), 7.00 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.26 (1H, d, J=7.2 Hz), 8.00 (1H, br s)。質量スペクトル: m/z [MH]+ 316 (C18H25N3O2)。
1,4−ジオキサン(5ml)中の7-(4-tert-ブトキシカルボニル-ピペラジン-1-イル)-2-メチル-1H-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (D16)(473mg,1.1mmol)の撹拌されている溶液に、4M塩酸水溶液(5ml)を添加し、アルゴン雰囲気下、80℃で反応物を1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して紫色固体(285mg)を得た。固体をジクロロメタン(10ml)に溶解し、撹拌されている溶液にトリエチルアミン(0.166ml,1.2mmol)および乾ジクロロメタン(5ml)中ジ炭酸ジ−t−ブチル(260mg,1.2mmol)を順次滴下した。アルゴン雰囲気下、周囲温度で反応物を15分撹拌し、次いで、ジクロロメタン(10ml)および水(10ml)で希釈した。混合物を激しく振盪した後、層分離させ、有機層を乾燥させ(MgSO4で)、減圧濃縮した。15%酢酸エチル/石油エーテルで溶離(40−60℃)するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して標記化合物(D17)を得た(196mg,57%)。δH (CDCl3) 1.50 (9H, s), 2.46 (3H, s), 3.02-3.06 (4H, m), 3.63-3.67 (4H, m), 6.21 (1H, s), 6.75 (1H, d, J= 7.6 Hz), 7.00 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.26 (1H, d, J=7.2 Hz), 8.00 (1H, br s)。質量スペクトル: m/z [MH]+ 316 (C18H25N3O2)。
記載例18:4-(2-メチル-3-フェニルスルファニル-1H-インドール-7-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(D18)
乾N,N−ジメチルホルムアミド(5ml)中の水素化ナトリウム(38mg,0.94mmol)の撹拌されている懸濁液に、乾N,N−ジメチルホルムアミド(5ml)中の4-(2-メチル-1H-インドール-7-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (D17)(198mg,0.63mmol)を5分かけて滴下した。アルゴン雰囲気下、室温で10分撹拌した後、乾N,N−ジメチルホルムアミド(2ml)中のフェニルジスルフィド(151mg,0.7mmol)の溶液を滴下し、反応混合物を室温でさらに4時間撹拌した。反応混合物をエーテル(20ml)および水(20ml)で希釈し、全体を振盪し、分離させた。有機層を乾燥させ(MgSO4で)、減圧濃縮した。20%酢酸エチル/石油エーテルで溶離(40−60℃)するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して標記化合物(D18)を得た(119mg,45%)。δH (CDCl3) 1.50 (9H, s), 2.54 (3H, s), 3.05-3.09 (4H, m), 3.65-3.69 (4H, m), 6.85 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.00-7.06 (4H, m), 7.10-7.17 (2H, m), 7.30 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.38 (1H, br s)。質量スペクトル: m/z [MH]+ 424 (C24H29N3O2S)。
乾N,N−ジメチルホルムアミド(5ml)中の水素化ナトリウム(38mg,0.94mmol)の撹拌されている懸濁液に、乾N,N−ジメチルホルムアミド(5ml)中の4-(2-メチル-1H-インドール-7-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (D17)(198mg,0.63mmol)を5分かけて滴下した。アルゴン雰囲気下、室温で10分撹拌した後、乾N,N−ジメチルホルムアミド(2ml)中のフェニルジスルフィド(151mg,0.7mmol)の溶液を滴下し、反応混合物を室温でさらに4時間撹拌した。反応混合物をエーテル(20ml)および水(20ml)で希釈し、全体を振盪し、分離させた。有機層を乾燥させ(MgSO4で)、減圧濃縮した。20%酢酸エチル/石油エーテルで溶離(40−60℃)するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して標記化合物(D18)を得た(119mg,45%)。δH (CDCl3) 1.50 (9H, s), 2.54 (3H, s), 3.05-3.09 (4H, m), 3.65-3.69 (4H, m), 6.85 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.00-7.06 (4H, m), 7.10-7.17 (2H, m), 7.30 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.38 (1H, br s)。質量スペクトル: m/z [MH]+ 424 (C24H29N3O2S)。
記載例19:4-(2-メチル-3-フェニルスルホニル-1H-インドール-7-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (D19)
乾ジクロロメタン(5ml)中の4-(2-メチル-3-フェニルスルファニル-1H-インドール-7-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (D18)(119mg,0.28mmol)の溶液に、3−クロロペルオキシ安息香酸(291mg,0.84mmol)を一度に添加した。アルゴン雰囲気下、室温で反応混合物を2時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン(10ml)、水(10ml)およびジ亜硫酸ナトリウム(10w/v溶液を20ml)で希釈した。全体を振盪し、有機相を乾燥させ(MgSO4で)、減圧濃縮した。40−50%酢酸エチル/石油エーテルのグラジエントで溶離(40−60℃)するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して標記化合物(D19)を得た。δH (CDCl3) 1.48 (9H, s), 2.76 (3H, s), 2.98-3.02 (4H, m), 3.61-3.65 (4H, m), 6.88 (1H, d, J=7.7Hz), 7.17 (1H, t, J=7.9Hz), 7.40-7.49 (3H, m), 7.79 (1H, d, J=8.0Hz), 7.95-7.98 (2H, m), 9.18 (1H, br s)。質量スペクトル: m/z [M-H]- 454 (C24H29N3O4S)。
乾ジクロロメタン(5ml)中の4-(2-メチル-3-フェニルスルファニル-1H-インドール-7-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (D18)(119mg,0.28mmol)の溶液に、3−クロロペルオキシ安息香酸(291mg,0.84mmol)を一度に添加した。アルゴン雰囲気下、室温で反応混合物を2時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン(10ml)、水(10ml)およびジ亜硫酸ナトリウム(10w/v溶液を20ml)で希釈した。全体を振盪し、有機相を乾燥させ(MgSO4で)、減圧濃縮した。40−50%酢酸エチル/石油エーテルのグラジエントで溶離(40−60℃)するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して標記化合物(D19)を得た。δH (CDCl3) 1.48 (9H, s), 2.76 (3H, s), 2.98-3.02 (4H, m), 3.61-3.65 (4H, m), 6.88 (1H, d, J=7.7Hz), 7.17 (1H, t, J=7.9Hz), 7.40-7.49 (3H, m), 7.79 (1H, d, J=8.0Hz), 7.95-7.98 (2H, m), 9.18 (1H, br s)。質量スペクトル: m/z [M-H]- 454 (C24H29N3O4S)。
記載例20:4-(1,2-ジメチル-3-フェニルスルホニル-1H-インドール-7-イル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (D20)
エタノール(2ml)中の4-(2-メチル-3-フェニルスルホニル-1H-インドール-7-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (D19)の溶液に、アルゴン雰囲気下において粉末水酸化カリウム(17mg,0.3mmol)を添加した。室温で5分間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣油状物質を乾アセトン(2ml)に再懸濁し、硫酸ジメチル(29μl,0.3mmol)を滴下した。アルゴン雰囲気下、室温で反応混合物を18時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン(2x10ml)で希釈し、水洗し、乾燥させ(MgSO4で)、減圧濃縮した。20−30%酢酸エチル/石油エーテルのグラジエントで溶離(40−60℃)するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して標記化合物(D20)を得た(72mg,77%)。δH (CDCl3) 1.49 (9H, s), 2.74 (3H, s), 2.82-2.86 (2H, m), 3.02-3.05 (4H, m), 4.11-4.13 (2H, m), 4.15 (3H, s), 6.98 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.15 (1H, t, J= 7.9 Hz), 7.41-7.48 (3H, m), 7.92-7.97 (3H, m)。質量スペクトル: m/z [MH]+ 470 (C25H31N3O4S)。
エタノール(2ml)中の4-(2-メチル-3-フェニルスルホニル-1H-インドール-7-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (D19)の溶液に、アルゴン雰囲気下において粉末水酸化カリウム(17mg,0.3mmol)を添加した。室温で5分間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣油状物質を乾アセトン(2ml)に再懸濁し、硫酸ジメチル(29μl,0.3mmol)を滴下した。アルゴン雰囲気下、室温で反応混合物を18時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン(2x10ml)で希釈し、水洗し、乾燥させ(MgSO4で)、減圧濃縮した。20−30%酢酸エチル/石油エーテルのグラジエントで溶離(40−60℃)するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して標記化合物(D20)を得た(72mg,77%)。δH (CDCl3) 1.49 (9H, s), 2.74 (3H, s), 2.82-2.86 (2H, m), 3.02-3.05 (4H, m), 4.11-4.13 (2H, m), 4.15 (3H, s), 6.98 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.15 (1H, t, J= 7.9 Hz), 7.41-7.48 (3H, m), 7.92-7.97 (3H, m)。質量スペクトル: m/z [MH]+ 470 (C25H31N3O4S)。
記載例21:5-クロロ-7-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-インドール (D21)
1-(5-クロロ-2-ニトロ)フェニル-4-メチルピペラジン (D6)(644mg,2.5mmol)をTHF(20ml)に溶解し、−45℃に冷却した。温度が−40℃ないし−45℃の間に維持されるようにビニルマグネシウムブロミド(THF中1M,8.25ml)を一度に導入した。混合物をこの温度範囲に30分維持し、次いで、塩化アンモニウム飽和水溶液(100ml)中に注いだ。混合物をジクロロメタン(3x50ml)で抽出し、一緒にした抽出物を乾燥させ(MgSO4で)、濾過し、蒸発させて褐色油状物質を得た。残渣をトルエン(20ml)とともに共沸させ、得られた油状物質をシリカゲルクロマトグラフィー(アンモニア水溶液−メタノール−ジクロロメタンで溶離)による精製に供して標記化合物(D21)を褐色ゴム状物質として得た(100mg,13%)。δH (CDCl3) 2.39 (3H, s), 2.64 (4H, t, J = 4.6Hz), 3.13 (4H, t, J = 4.6Hz), 6.48 (1H, t, J = 2.7Hz), 6.78 (1H, d, J = 1.5Hz), 7.18 (1H, t, J = 2.7 Hz), 7.33 (1H, d, J = 1.5Hz), 8.3 (1H, br s)。
1-(5-クロロ-2-ニトロ)フェニル-4-メチルピペラジン (D6)(644mg,2.5mmol)をTHF(20ml)に溶解し、−45℃に冷却した。温度が−40℃ないし−45℃の間に維持されるようにビニルマグネシウムブロミド(THF中1M,8.25ml)を一度に導入した。混合物をこの温度範囲に30分維持し、次いで、塩化アンモニウム飽和水溶液(100ml)中に注いだ。混合物をジクロロメタン(3x50ml)で抽出し、一緒にした抽出物を乾燥させ(MgSO4で)、濾過し、蒸発させて褐色油状物質を得た。残渣をトルエン(20ml)とともに共沸させ、得られた油状物質をシリカゲルクロマトグラフィー(アンモニア水溶液−メタノール−ジクロロメタンで溶離)による精製に供して標記化合物(D21)を褐色ゴム状物質として得た(100mg,13%)。δH (CDCl3) 2.39 (3H, s), 2.64 (4H, t, J = 4.6Hz), 3.13 (4H, t, J = 4.6Hz), 6.48 (1H, t, J = 2.7Hz), 6.78 (1H, d, J = 1.5Hz), 7.18 (1H, t, J = 2.7 Hz), 7.33 (1H, d, J = 1.5Hz), 8.3 (1H, br s)。
記載例22:5-クロロ-3-(3-クロロフェニル)スルファニル-7-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (D22)
DMF(1ml)中の水素化ナトリウム(40%油中分散物,20mg,0.5mmol)の懸濁液を、DMF(1ml)中の5-クロロ-7-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-インドール (D21) (87mg, 0.24 mmol)の溶液で処理した。発泡が停止した後、ビス-(3-クロロフェニル)-ジスルフィド (110mg, 0.39mmol)を導入し、混合物を17時間撹拌した。溶液を蒸発させ、シリカゲルフラシュクロマトグラフィー(メタノール−ジクロロメタン−アンモニア水溶液)により残渣を精製して標記化合物(D22)を無色固体として得た(95mg,68%)。δH (CDCl3) 2.40 (3H, s), 2.66 (4H, t, J = 4.7Hz), 3.15 (4H, t, J = 4.7Hz), 6.85 (1H, d, J = 1.7Hz), 6.93 (1H, dd), 7.01-7.10 (3H, m), 7.27 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.46 (1H, d, J = 2.6Hz), 8.6 (1H, br s)。
DMF(1ml)中の水素化ナトリウム(40%油中分散物,20mg,0.5mmol)の懸濁液を、DMF(1ml)中の5-クロロ-7-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-インドール (D21) (87mg, 0.24 mmol)の溶液で処理した。発泡が停止した後、ビス-(3-クロロフェニル)-ジスルフィド (110mg, 0.39mmol)を導入し、混合物を17時間撹拌した。溶液を蒸発させ、シリカゲルフラシュクロマトグラフィー(メタノール−ジクロロメタン−アンモニア水溶液)により残渣を精製して標記化合物(D22)を無色固体として得た(95mg,68%)。δH (CDCl3) 2.40 (3H, s), 2.66 (4H, t, J = 4.7Hz), 3.15 (4H, t, J = 4.7Hz), 6.85 (1H, d, J = 1.7Hz), 6.93 (1H, dd), 7.01-7.10 (3H, m), 7.27 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.46 (1H, d, J = 2.6Hz), 8.6 (1H, br s)。
実施例1:3-(1H-インドール-1-スルホニル)-7-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (E1)
3-(1H-インドール-1-スルホニル)-1H-7-インドール-7-イルアミン (D2)(0.5g,1.6mmol)をn−ブタノール(20ml)に溶解し、次いで、炭酸ナトリウム(0.85g,8.0mmol)および塩酸メトクロレタミン(methchlorethamine hydrochloride)(0.47g,2.4mmol)を添加した。得られた懸濁液を加熱して48時間還流させた。放冷した後、溶媒を減圧除去し、残渣をジクロロメタン(100ml)中に取り、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(2x50ml)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4で)、濾過し、溶媒を蒸発させた。メタノール/ジクロロメタンのグラジエントで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗物質を精製して標記化合物(E1)を得た(0.25g,40%)。MS: m/z (M-H)- 393, C21H22N4O2S として 394。
3-(1H-インドール-1-スルホニル)-1H-7-インドール-7-イルアミン (D2)(0.5g,1.6mmol)をn−ブタノール(20ml)に溶解し、次いで、炭酸ナトリウム(0.85g,8.0mmol)および塩酸メトクロレタミン(methchlorethamine hydrochloride)(0.47g,2.4mmol)を添加した。得られた懸濁液を加熱して48時間還流させた。放冷した後、溶媒を減圧除去し、残渣をジクロロメタン(100ml)中に取り、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(2x50ml)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4で)、濾過し、溶媒を蒸発させた。メタノール/ジクロロメタンのグラジエントで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗物質を精製して標記化合物(E1)を得た(0.25g,40%)。MS: m/z (M-H)- 393, C21H22N4O2S として 394。
実施例2:3-(1H-インドール-1-スルホニル)-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール (E2)
乾1,2−ジクロロエタン(5ml)中の3-(1H-インドール-1-スルホニル)-7-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (E1)(0.1g,0.25mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.11ml,0.76mmol)およびクロロギ酸1−クロロエチル(83μl,0.76mmol)を添加した。溶液を80℃で30分撹拌し、周囲温度まで冷却し、次いで、減圧濃縮した。残渣をメタノール(10ml)に溶解し、溶液を加熱して1時間還流させた。混合物を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタン(20ml)に溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(20ml)次いで水(2x10ml)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4で)、減圧濃縮して残渣を得て、メタノール/ジクロロメタンのグラジエントで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物(E2)を得た(55mg,57%)。δH (CD3OD) 3.22 (4H, br s), 3.42 (4H, br s), 6.62 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.92 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.12-7.17 (2H, m), 7.25 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.49 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.76 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.09 (1H, s)。 MS: m/z (M-H)- 379,C20H20N4O2S として 380。
乾1,2−ジクロロエタン(5ml)中の3-(1H-インドール-1-スルホニル)-7-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (E1)(0.1g,0.25mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.11ml,0.76mmol)およびクロロギ酸1−クロロエチル(83μl,0.76mmol)を添加した。溶液を80℃で30分撹拌し、周囲温度まで冷却し、次いで、減圧濃縮した。残渣をメタノール(10ml)に溶解し、溶液を加熱して1時間還流させた。混合物を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタン(20ml)に溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(20ml)次いで水(2x10ml)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4で)、減圧濃縮して残渣を得て、メタノール/ジクロロメタンのグラジエントで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物(E2)を得た(55mg,57%)。δH (CD3OD) 3.22 (4H, br s), 3.42 (4H, br s), 6.62 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.92 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.12-7.17 (2H, m), 7.25 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.49 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.76 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.09 (1H, s)。 MS: m/z (M-H)- 379,C20H20N4O2S として 380。
実施例3:3-(3-クロロフェニル)スルホニル-1-メチル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール塩酸塩 (E3)
1,4−ジオキサン(6ml)中の4-[3-(3-クロロフェニル)スルホニル-1-メチル-1H-インドール-7-イル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (D5)(52mg,0.11mmol)の溶液に3M HCl(6ml)を添加し、得られた溶液を60℃で60分加熱した。周囲温度まで放冷した後、混合物を減圧濃縮して標記化合物(E3)を得た(39mg,90%)。δH (CD3OD) 3.19 (2H, m), 3.33-3.35 (2H, m), 3.36-3.50 (4H, m), 4.24 (3H, s), 7.20-7.27 (2H, m), 7.52 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.59 (1H, m), 7.71 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.92-7.97 (2H, m), 8.00 (1H, s)。質量スペクトル: m/z [MH]+ 390 (C19H20ClN3O2S)。
1,4−ジオキサン(6ml)中の4-[3-(3-クロロフェニル)スルホニル-1-メチル-1H-インドール-7-イル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (D5)(52mg,0.11mmol)の溶液に3M HCl(6ml)を添加し、得られた溶液を60℃で60分加熱した。周囲温度まで放冷した後、混合物を減圧濃縮して標記化合物(E3)を得た(39mg,90%)。δH (CD3OD) 3.19 (2H, m), 3.33-3.35 (2H, m), 3.36-3.50 (4H, m), 4.24 (3H, s), 7.20-7.27 (2H, m), 7.52 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.59 (1H, m), 7.71 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.92-7.97 (2H, m), 8.00 (1H, s)。質量スペクトル: m/z [MH]+ 390 (C19H20ClN3O2S)。
実施例4−17(E4−E17)
3-(フェニル)スルホニル-1-メチル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール (E4);
3-(2-フルオロフェニル)スルホニル-1-メチル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール (E5);
3-(2-クロロフェニル)スルホニル-1-メチル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール (E6);
3-(2-シアノフェニル)スルホニル-1-メチル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール (E7);
3-(3-フルオロフェニル)スルホニル-1-メチル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール (E8);
3-(2-トリフルオロメチルフェニル)スルホニル-1-メチル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール (E9);
3-(フェニル)スルホニル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール (E10);
3-(3-クロロフェニル)スルホニル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール (E11);
3-(2-フルオロフェニル)スルホニル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール (E12);
3-(4-フルオロフェニル)スルホニル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール (E13);
3-(3-フルオロフェニル)スルホニル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール (E14);
3-(2-ピリジル)スルホニル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール (E15);
3-(2-クロロフェニル)スルホニル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール (E16);
3-(2-シアノフェニル)スルホニル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール (E17);
D4記載の方法と類似の方法、次いで、D5記載の方法と類似の方法を用い、そして実施例3(E3)に記載の方法を類似の方法で脱保護して実施例4−9を得た。D4記載の方法と類似の方法を用い、そして実施例3に記載の方法を類似の方法で脱保護して実施例10−17を得た。
3-(フェニル)スルホニル-1-メチル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール (E4);
3-(2-フルオロフェニル)スルホニル-1-メチル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール (E5);
3-(2-クロロフェニル)スルホニル-1-メチル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール (E6);
3-(2-シアノフェニル)スルホニル-1-メチル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール (E7);
3-(3-フルオロフェニル)スルホニル-1-メチル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール (E8);
3-(2-トリフルオロメチルフェニル)スルホニル-1-メチル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール (E9);
3-(フェニル)スルホニル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール (E10);
3-(3-クロロフェニル)スルホニル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール (E11);
3-(2-フルオロフェニル)スルホニル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール (E12);
3-(4-フルオロフェニル)スルホニル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール (E13);
3-(3-フルオロフェニル)スルホニル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール (E14);
3-(2-ピリジル)スルホニル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール (E15);
3-(2-クロロフェニル)スルホニル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール (E16);
3-(2-シアノフェニル)スルホニル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール (E17);
D4記載の方法と類似の方法、次いで、D5記載の方法と類似の方法を用い、そして実施例3(E3)に記載の方法を類似の方法で脱保護して実施例4−9を得た。D4記載の方法と類似の方法を用い、そして実施例3に記載の方法を類似の方法で脱保護して実施例10−17を得た。
実施例18:1,2-ジメチル-3-フェニルスルホニル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール塩酸塩 (E18)
4-(1,2-ジメチル-3-フェニルスルホニル-1H-インドール-7-イル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (D20)(64mg,0.14mmol)を1,4−ジオキサン(1ml)に溶解した。4M塩酸水溶液(1ml)を添加し、反応混合物をアルゴン雰囲気下、80℃で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させて標記化合物(E18)を白色固体として得た(45mg,79%)。δH ([CD3]2SO) 2.72 (3H, s), 3.02-3.39 (8H, m), 4.09 (3H, s), 7.01 (1H, d, J=7.3Hz), 7.16 (1H, t, J=7.9 Hz), 7.51-7.63 (3H, m), 7.75 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.89-7.97 (2H, m), 9.23 (1H, br s), 9.43 (1H, br s)。質量スペクトル: m/z [MH]+ 370 (C20H23N3O2S)。
4-(1,2-ジメチル-3-フェニルスルホニル-1H-インドール-7-イル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (D20)(64mg,0.14mmol)を1,4−ジオキサン(1ml)に溶解した。4M塩酸水溶液(1ml)を添加し、反応混合物をアルゴン雰囲気下、80℃で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させて標記化合物(E18)を白色固体として得た(45mg,79%)。δH ([CD3]2SO) 2.72 (3H, s), 3.02-3.39 (8H, m), 4.09 (3H, s), 7.01 (1H, d, J=7.3Hz), 7.16 (1H, t, J=7.9 Hz), 7.51-7.63 (3H, m), 7.75 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.89-7.97 (2H, m), 9.23 (1H, br s), 9.43 (1H, br s)。質量スペクトル: m/z [MH]+ 370 (C20H23N3O2S)。
実施例19:4-メチル-1-(3-フェニルスルホニル-ベンゾ[b]フラン-7-イル)ピペラジン,トリフルオロ酢酸塩 (E19)
n−ブタノール(7ml)中の3-フェニルスルホニル-ベンゾ[b]フラン-7-イルアミン (D9)(0.273, 1.0mmol)、メトクロレタミン塩酸塩 (0.243g, 1.3mmol) および無水炭酸ナトリウム (0.53g, 5.0mmol)の混合物をアルゴン雰囲気下で36時間還流させて撹拌した。混合物をジクロロメタン(25ml)で希釈し、水(25ml)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4で)、濃縮して油状物質とし、アセトニトリル/水/0.1%トリフルオロ酢酸の溶媒グラジエントで溶離する、12ミクロンのSUPELCOSIL ABZ+を充填した25cmx25cmのカラムによるHPLCクロマトグラフィーにより精製して標記化合物(E19)を白色物質として得た(60mg,0.17mmol,17%)。
δH (CD3OD) 2.98 (3H, s), 3.18 (2H, br t, J = 12Hz), 3.36 (2H, br t, J = 12Hz), 3.63 (2H, br d, J = 12Hz), 3.95 (2H, br d, J = 12Hz), 6.97 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.9Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.57-7.67 (3H, m), 8.07 (2H, d, J = 7.2Hz), 8.54 (1H, s)。
n−ブタノール(7ml)中の3-フェニルスルホニル-ベンゾ[b]フラン-7-イルアミン (D9)(0.273, 1.0mmol)、メトクロレタミン塩酸塩 (0.243g, 1.3mmol) および無水炭酸ナトリウム (0.53g, 5.0mmol)の混合物をアルゴン雰囲気下で36時間還流させて撹拌した。混合物をジクロロメタン(25ml)で希釈し、水(25ml)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4で)、濃縮して油状物質とし、アセトニトリル/水/0.1%トリフルオロ酢酸の溶媒グラジエントで溶離する、12ミクロンのSUPELCOSIL ABZ+を充填した25cmx25cmのカラムによるHPLCクロマトグラフィーにより精製して標記化合物(E19)を白色物質として得た(60mg,0.17mmol,17%)。
δH (CD3OD) 2.98 (3H, s), 3.18 (2H, br t, J = 12Hz), 3.36 (2H, br t, J = 12Hz), 3.63 (2H, br d, J = 12Hz), 3.95 (2H, br d, J = 12Hz), 6.97 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.9Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.57-7.67 (3H, m), 8.07 (2H, d, J = 7.2Hz), 8.54 (1H, s)。
実施例20:1-(3-フェニルスルホニル-ベンゾ[b]フラン-7-イル)ピペラジン,塩酸塩 (E20)
1,2−ジクロロエタン(1.5ml)中の4-メチル-1-(3-フェニルスルホニル-ベンゾ[b]フラン-7-イル)ピペラジン,トリフルオロ酢酸塩 (E19)(0.132g,0.37mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下、周囲温度においてクロロ蟻酸1−クロロエチル(0.06ml,0.6mmol)を添加し、次いで、N,N−ジ−イソプロピルエチルアミン(0.1ml,0.6mmol)を添加した。溶液を24時間加熱して還流させ、次いで、さらにクロロ蟻酸1−クロロエチル(0.16ml,1.5mmol)およびN,N−ジ−イソプロピルエチルアミン(0.26ml,1.5mmol)を添加し、さらに24時間還流状態を維持した。反応混合物を減圧濃縮して油状物質とし、酢酸エチル/ヘキサンの溶媒グラジエントで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。主要成分を含むカラムフラクション(シリカゲルプレートでの薄層クロマトグラフィー:Rf0.58;酢酸エチル/ヘキサン 4:1)をプールし、減圧濃縮して油状物質とした。この油状物質のメタノール(1.5ml)溶液をアルゴン雰囲気下で1時間加熱して還流させ、次いで、減圧濃縮して白色固体を得た。該固体をジクロロメタンおよびジエチルエーテル中1M塩酸から再結晶させて標記化合物(E20)を得た(41mg,29%)。
δH (CD3OD) 3.42-3.44 (4H, m), 3.52-3.54 (4H, m), 7.00 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.30 (1H, t, J = 2.7Hz), 7.44 (1H, d, J = 7.4Hz), 7.58-7.68 (3H, m), 8.08 (2H, 7.3Hz), 8.57 (1H, s)。質量スペクトル: m/z [MH]+ 343 (C18H18N2O3S)。
1,2−ジクロロエタン(1.5ml)中の4-メチル-1-(3-フェニルスルホニル-ベンゾ[b]フラン-7-イル)ピペラジン,トリフルオロ酢酸塩 (E19)(0.132g,0.37mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下、周囲温度においてクロロ蟻酸1−クロロエチル(0.06ml,0.6mmol)を添加し、次いで、N,N−ジ−イソプロピルエチルアミン(0.1ml,0.6mmol)を添加した。溶液を24時間加熱して還流させ、次いで、さらにクロロ蟻酸1−クロロエチル(0.16ml,1.5mmol)およびN,N−ジ−イソプロピルエチルアミン(0.26ml,1.5mmol)を添加し、さらに24時間還流状態を維持した。反応混合物を減圧濃縮して油状物質とし、酢酸エチル/ヘキサンの溶媒グラジエントで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。主要成分を含むカラムフラクション(シリカゲルプレートでの薄層クロマトグラフィー:Rf0.58;酢酸エチル/ヘキサン 4:1)をプールし、減圧濃縮して油状物質とした。この油状物質のメタノール(1.5ml)溶液をアルゴン雰囲気下で1時間加熱して還流させ、次いで、減圧濃縮して白色固体を得た。該固体をジクロロメタンおよびジエチルエーテル中1M塩酸から再結晶させて標記化合物(E20)を得た(41mg,29%)。
δH (CD3OD) 3.42-3.44 (4H, m), 3.52-3.54 (4H, m), 7.00 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.30 (1H, t, J = 2.7Hz), 7.44 (1H, d, J = 7.4Hz), 7.58-7.68 (3H, m), 8.08 (2H, 7.3Hz), 8.57 (1H, s)。質量スペクトル: m/z [MH]+ 343 (C18H18N2O3S)。
実施例21:3-フェニルスルホニル-7-(1-ピペラジニル)ベンゾ[b]チオフェン塩酸塩 (E21)
7-(4-tert-ブトキシカルボニル-1-ピペラジニル)-3-フェニルスルホニル-ベンゾ[b]チオフェン (D12)(45mg,0.1mmol)をジオキサン(1ml)中に溶解し、80℃で撹拌しながら4M塩酸(1ml)で5分間処理した。溶媒を除去し、メタノール、次いでメタノール中15%水酸化アンモニウムを用いるイオン交換クロマトグラフィー(Varian Mega Bond Elut SCX)により精製を行なった。溶媒を除去した後、生成物をメタノール/エーテル性塩化水素で処理し、溶媒を除去して標記化合物(E12)を得た(19mg,収率49%)。δH (CD3OD) 8.67 (1H, s) 8.03 (2H, dd, J = 8.6 Hz, 1.5 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.1 Hz) 7.64-7.47 (4H, m), 7.21 (1H, d, J = 7.2 Hz), 3.42 (4H, m) 3.36 (4H, m)。質量スペクトル: m/z [MH]+ 359。
7-(4-tert-ブトキシカルボニル-1-ピペラジニル)-3-フェニルスルホニル-ベンゾ[b]チオフェン (D12)(45mg,0.1mmol)をジオキサン(1ml)中に溶解し、80℃で撹拌しながら4M塩酸(1ml)で5分間処理した。溶媒を除去し、メタノール、次いでメタノール中15%水酸化アンモニウムを用いるイオン交換クロマトグラフィー(Varian Mega Bond Elut SCX)により精製を行なった。溶媒を除去した後、生成物をメタノール/エーテル性塩化水素で処理し、溶媒を除去して標記化合物(E12)を得た(19mg,収率49%)。δH (CD3OD) 8.67 (1H, s) 8.03 (2H, dd, J = 8.6 Hz, 1.5 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.1 Hz) 7.64-7.47 (4H, m), 7.21 (1H, d, J = 7.2 Hz), 3.42 (4H, m) 3.36 (4H, m)。質量スペクトル: m/z [MH]+ 359。
実施例22:6-クロロ-3-フェニルスルホニル-7-(1-ピペラジニル)-ベンゾ[b]チオフェン塩酸塩 (E22)
7-(4-tert-ブチルオキシカルボニル-1-ピペラジニル)-6-クロロ-3-フェニルスルホニル-ベンゾ[b]チオフェン (D13)(131mg,0.27mmol)を1,4−ジオキサン(2ml)に溶解し、4M HCl(2ml)水溶液を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、80℃で1.5時間撹拌し、溶媒を減圧除去して標記化合物(E22)を白色固体として得た(107mg,93%)。δH (CD3OD) 3.32-3.51 (6H, m), 3.84 (2H, m), 7.53-7.67 (4H, m), 8.04-8.07 (3H, m), 8.71 (1H, s)。質量スペクトル: m/z [MH]+ 393, 395 (C18H17ClN2O2S2)。
7-(4-tert-ブチルオキシカルボニル-1-ピペラジニル)-6-クロロ-3-フェニルスルホニル-ベンゾ[b]チオフェン (D13)(131mg,0.27mmol)を1,4−ジオキサン(2ml)に溶解し、4M HCl(2ml)水溶液を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、80℃で1.5時間撹拌し、溶媒を減圧除去して標記化合物(E22)を白色固体として得た(107mg,93%)。δH (CD3OD) 3.32-3.51 (6H, m), 3.84 (2H, m), 7.53-7.67 (4H, m), 8.04-8.07 (3H, m), 8.71 (1H, s)。質量スペクトル: m/z [MH]+ 393, 395 (C18H17ClN2O2S2)。
実施例23:4-クロロ-3-フェニルスルホニル-7-(1-ピペラジニル)-ベンゾ[b]チオフェン塩酸塩(E23)
実施例1に記載したようにして、7-(4-tert-ブチルオキシカルボニル-1-ピペラジニル)-4-クロロ-3-フェニルスルホニル-ベンゾ[b]チオフェン (D14)(42mg,0.086mmol)から定量的収率で標記化合物(E23)を得た(37mg)。δH ([CD3]2SO) 3.29-3.34 (8H, m), 7.25 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.48 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.60-7.66 (2H, m), 7.69-7.73 (1H, m), 7.83-7.85 (2H, m), 9.06 (3H, s)。質量スペクトル: m/z [MH]+ 393, 395 (C18H17ClN2O2S2)。
実施例1に記載したようにして、7-(4-tert-ブチルオキシカルボニル-1-ピペラジニル)-4-クロロ-3-フェニルスルホニル-ベンゾ[b]チオフェン (D14)(42mg,0.086mmol)から定量的収率で標記化合物(E23)を得た(37mg)。δH ([CD3]2SO) 3.29-3.34 (8H, m), 7.25 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.48 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.60-7.66 (2H, m), 7.69-7.73 (1H, m), 7.83-7.85 (2H, m), 9.06 (3H, s)。質量スペクトル: m/z [MH]+ 393, 395 (C18H17ClN2O2S2)。
実施例24:4,6-ジクロロ-3-フェニルスルホニル-7-(1-ピペラジニル)-ベンゾ[b]チオフェン塩酸塩 (E24)
氷酢酸(10ml)中の7-(4-tert-ブトキシカルボニル-1-ピペラジニル)-3-フェニルスルホニル-ベンゾ[b]チオフェン (D12)(285mg,0.62mmol)の溶液に、N−クロロサクシンイミド(166mg,1.24mmol)を10分かけて少しずつ添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下60℃で18時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン(20ml)、水(10ml)で希釈し、炭酸漉磯ナトリウム飽和溶液にてpH8に合わせた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4で)、減圧濃縮して油状物質を得て、ジクロロメタン/メタノールの溶媒グラジエントで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いで、アセトニトリル/水/0.1%トリフルオロ酢酸の溶媒グラジエントで溶離する、12ミクロンのSUPELCOSIL ABZ+を充填した25cmx25cmのカラムによるHPLCクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体をMeOH(5ml)に溶解し、ジエチルエーテル中1M塩化水素(0.2ml,4当量)で処理して標記化合物(E24)を白色固体として得た(22mg,8%)。
δH (CD3OD) 3.35-3.62 (6H, m), 3.91-4.00 (2H, m), 7.62 (1H, s), 7.64-7.80 (3H, m), 7.95-7.99 (2H, m), 8.96 (1H, s)。質量スペクトル: m/z [MH]+ 427 429, 431 (C18H16Cl2N2O2S2)。
氷酢酸(10ml)中の7-(4-tert-ブトキシカルボニル-1-ピペラジニル)-3-フェニルスルホニル-ベンゾ[b]チオフェン (D12)(285mg,0.62mmol)の溶液に、N−クロロサクシンイミド(166mg,1.24mmol)を10分かけて少しずつ添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下60℃で18時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン(20ml)、水(10ml)で希釈し、炭酸漉磯ナトリウム飽和溶液にてpH8に合わせた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4で)、減圧濃縮して油状物質を得て、ジクロロメタン/メタノールの溶媒グラジエントで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いで、アセトニトリル/水/0.1%トリフルオロ酢酸の溶媒グラジエントで溶離する、12ミクロンのSUPELCOSIL ABZ+を充填した25cmx25cmのカラムによるHPLCクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体をMeOH(5ml)に溶解し、ジエチルエーテル中1M塩化水素(0.2ml,4当量)で処理して標記化合物(E24)を白色固体として得た(22mg,8%)。
δH (CD3OD) 3.35-3.62 (6H, m), 3.91-4.00 (2H, m), 7.62 (1H, s), 7.64-7.80 (3H, m), 7.95-7.99 (2H, m), 8.96 (1H, s)。質量スペクトル: m/z [MH]+ 427 429, 431 (C18H16Cl2N2O2S2)。
実施例25:5-クロロ-3-(3-クロロフェニル)スルホニル-7-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (E25)
トリフルオロ酢酸(1.5ml)中の5-クロロ-3-(3-クロロフェニル)スルファニル-7-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (D22)(90mg,0.21mmol)の溶液を、過酸化水素(27%水溶液,100mg)で処理し、混合物を周囲温度で2時間撹拌した。混合物を亜硫酸ナトリウム飽和溶液(5ml)中に注ぎ、炭酸ナトリウム飽和水溶液(5ml)で処理し、ジクロロメタン(3x10ml)中に抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(MgSO4で)、濾過し、蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水溶液で溶離)により精製して標記化合物(E25)を無色固体として得た(39mg,40%)。
δH (CDCl3) 2.38 (3H, s), 2.64 (4H, t, 4.8Hz), 3.09 (4H, t, 4.8Hz), 6.9 (1H, d, J = 1.7Hz), 7.43 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.50 (1H, dd, J = 1.2, 3Hz), 7.60 (1H, d, J = 1.7Hz), 7.88-7.95 (3H, m), 8.9 (1H, br s); m/z [MH]+ 424, 426, 428, (C19H19Cl2N3O2S)。
トリフルオロ酢酸(1.5ml)中の5-クロロ-3-(3-クロロフェニル)スルファニル-7-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (D22)(90mg,0.21mmol)の溶液を、過酸化水素(27%水溶液,100mg)で処理し、混合物を周囲温度で2時間撹拌した。混合物を亜硫酸ナトリウム飽和溶液(5ml)中に注ぎ、炭酸ナトリウム飽和水溶液(5ml)で処理し、ジクロロメタン(3x10ml)中に抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(MgSO4で)、濾過し、蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水溶液で溶離)により精製して標記化合物(E25)を無色固体として得た(39mg,40%)。
δH (CDCl3) 2.38 (3H, s), 2.64 (4H, t, 4.8Hz), 3.09 (4H, t, 4.8Hz), 6.9 (1H, d, J = 1.7Hz), 7.43 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.50 (1H, dd, J = 1.2, 3Hz), 7.60 (1H, d, J = 1.7Hz), 7.88-7.95 (3H, m), 8.9 (1H, br s); m/z [MH]+ 424, 426, 428, (C19H19Cl2N3O2S)。
実施例26:5-クロロ-3-(3-クロロフェニル)スルホニル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール (E26)
ジクロロメタン(0.5ml)中の5-クロロ-3-(3-クロロフェニル)スルホニル-7-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (E25)(40mg,0.09mmol)の溶液をクロロ蟻酸1−クロロエチル(50μl)およびHunigの塩基(100μl)で処理した。2時間後、メタノール(5ml)および炭酸カリウム(70mg,0.5mmol)を添加し、混合物を加熱して2時間還流させた。冷却した混合物を蒸発させ、酢酸(0.5ml)で処理し、蒸発させ、次いで、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水溶液で溶離)に供して標記化合物(E26)を無色固体として得た(30mg,78%)。
δH (CDCl3 + 痕跡量のHunigの塩基) 3.04 (4H, br s), 3.0 (2H, br s), 3.18 (4H, br s), 6.79 (1H, d, J = 1.6Hz), 7.33-7.42 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = 1.6Hz), 7.81-7.87 (3H, m); 質量スペクトル: m/z [MH]+ 410, 412, 414, (C18H17Cl2N3O2S)。
ジクロロメタン(0.5ml)中の5-クロロ-3-(3-クロロフェニル)スルホニル-7-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-1H-インドール (E25)(40mg,0.09mmol)の溶液をクロロ蟻酸1−クロロエチル(50μl)およびHunigの塩基(100μl)で処理した。2時間後、メタノール(5ml)および炭酸カリウム(70mg,0.5mmol)を添加し、混合物を加熱して2時間還流させた。冷却した混合物を蒸発させ、酢酸(0.5ml)で処理し、蒸発させ、次いで、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水溶液で溶離)に供して標記化合物(E26)を無色固体として得た(30mg,78%)。
δH (CDCl3 + 痕跡量のHunigの塩基) 3.04 (4H, br s), 3.0 (2H, br s), 3.18 (4H, br s), 6.79 (1H, d, J = 1.6Hz), 7.33-7.42 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = 1.6Hz), 7.81-7.87 (3H, m); 質量スペクトル: m/z [MH]+ 410, 412, 414, (C18H17Cl2N3O2S)。
薬理学的データ
WO98/27081に概説された方法に従って化合物を試験することができる。実施例E1−E26の化合物を試験したところ、すべて5−HT6受容体に対して良好なアフィニティーを示し、ヒトクローン化5−HT6受容体においてpKi値>8.0を有していた。
WO98/27081に概説された方法に従って化合物を試験することができる。実施例E1−E26の化合物を試験したところ、すべて5−HT6受容体に対して良好なアフィニティーを示し、ヒトクローン化5−HT6受容体においてpKi値>8.0を有していた。
明細書および特許請求の範囲の全体にわたり、特記しないかぎり、用語「含む」およびその変化形(複数形および現在進行形)は、記述された数または工程または数の群を含むが、他の数または工程または数の群は排除されないと解される。
Claims (15)
- 式(I):
[式中、R1およびR2は独立して水素またはC1−6アルキルであるか、あるいはR1はR2と結合して基(CH2)2、(CH2)3または(CH2)4を形成し;
R3は独立して水素、ハロゲン、シアノ、−CF3、−CF3O、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイルまたは基−CONR5R6であり;
R4は水素またはC1−6アルキルであり;
R5およびR6は独立して水素またはC1−6アルキルであるか、あるいは一緒になって、OまたはS原子により中断されていてもよい5ないし7員の芳香族または非芳香族複素環を形成し;
mは1ないし4の整数であり、mが1よりも大きい整数である場合には該R2基は結合してCH2、(CH2)2または(CH2)3を形成してもよく;
nは1ないし3の整数であり;
XはNH、N−C1−6アルキル、OまたはSであり;
Aは基−Ar1または−Ar2Ar3であり;
Ar1、Ar2およびAr3は独立してアリール基またはヘテロアリール基であり、それらは両方とも、同じであっても異なっていてもよい1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、該置換基はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−6アルキル、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエチル、C1−6アルコキシ、アリールC1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C3−7シクロアルキルC1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニルオキシ、C1−6アルキルスルホニルC1−6アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホンアミド、C1−6アルキルアミド、C1−6アルキルスルホンアミドC1−6アルキル、C1−6アルキルアミドC1−6アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキシアミド、アリールスルホンアミドC1−6アルキル、アリールカルボキシアミドC1−6アルキル、アロイル、アロイルC1−6アルキル、アリールC1−6アルカノイルからなる群より選択されるか、あるいは基CONR7R8またはSO2NR7R8であり、ここにR7およびR8は独立して水素またはC1−6アルキルであるか、あるいは一緒になって縮合して、OまたはSにより中断されていてもよい5ないし7員の芳香族または非芳香族複素環を形成してもよい]で示される化合物またはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物。 - R1が水素である請求項1記載の化合物。
- R2が水素である請求項1または2記載の化合物。
- R3が水素である請求項1ないし3のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が水素である請求項1ないし4のいずれか1項に記載の化合物。
- XがN−CH3である請求項1ないし5のいずれか1項に記載の化合物。
- Aが1個のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである請求項1ないし6のいずれか1項に記載の化合物。
- 3-(1H-インドール-1-スルホニル)-7-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-1H-インドール;
3-(1H-インドール-1-スルホニル)-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール;
3-(3-クロロフェニル)スルホニル-1-メチル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール 塩酸塩;
3-(フェニル)スルホニル-1-メチル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール;
3-(2-フルオロフェニル)スルホニル-1-メチル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール;
3-(2-クロロフェニル)スルホニル-1-メチル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール;
3-(2-シアノフェニル)スルホニル-1-メチル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール;
3-(3-フルオロフェニル)スルホニル-1-メチル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール;
3-(2-トリフルオロメチルフェニル)スルホニル-1-メチル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール;
3-(フェニル)スルホニル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール;
3-(3-クロロフェニル)スルホニル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール;
3-(2-フルオロフェニル)スルホニル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール;
3-(4-フルオロフェニル)スルホニル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール;
3-(3-フルオロフェニル)スルホニル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール;
3-(2-ピリジル)スルホニル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール;
3-(2-クロロフェニル)スルホニル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール;
3-(2-シアノフェニル)スルホニル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール;
1,2-ジメチル-3-フェニルスルホニル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール 塩酸塩;
4-メチル-1-(3-フェニルスルホニル-ベンゾ[b]フラン-7-イル)ピペラジン トリフルオロ酢酸塩;
1-(3-フェニルスルホニル-ベンゾ[b]フラン-7-イル)ピペラジン 塩酸塩;
3-フェニルスルホニル-7-(1-ピペラジニル)ベンゾ[b]チオフェン 塩酸塩;
6-クロロ-3-フェニルスルホニル-7-(1-ピペラジニル)-ベンゾ[b]チオフェン 塩酸塩;
4-クロロ-3-フェニルスルホニル-7-(1-ピペラジニル)-ベンゾ[b]チオフェン 塩酸塩;
4,6-ジクロロ-3-フェニルスルホニル-7-(1-ピペラジニル)-ベンゾ[b]チオフェン 塩酸塩;
5-クロロ-3-(3-クロロフェニル)スルホニル-7-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-1H-インドール;
5-クロロ-3-(3-クロロフェニル)スルホニル-7-ピペラジン-1-イル-1H-インドール;
である化合物またはその医薬上許容される塩。 - 式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって、下記の(a)〜(d)のいずれかを行った後に、式(I)の化合物の相互変換を行ってもよいことを特徴とする方法:
(a)式(II):
で示される化合物を式(III):
[式中、R1’は上記R1に関する請求項1における定義と同じであるかあるいはN−保護基であり、R2、R3、R4、A、X、mおよびnは請求項1における定義と同じであり、L1は適当な脱離基である]
で示される化合物と反応させること;あるいは
(b)式(IV):
で示される化合物を式(V):
[式中、R1’は上記R1に関する請求項1における定義と同じであるかあるいはN−保護基であり、R3、R4、X、Aおよびnは請求項1における定義と同じであり、L2は脱離基である]
で示される化合物と反応させて、R2が水素である式(I)の化合物を得ること;あるいは
(c)式(VI):
[式中、R1’は上記R1に関する請求項1における定義と同じであるかあるいはN−保護基であり、R2、R3、R4、A、m、nおよびXは請求項1における定義と同じ]
で示される化合物を酸化すること;あるいは
(d)保護されている式(I)の化合物を脱保護すること。 - 請求項1ないし8のいずれか1項記載の化合物および医薬上許容される担体もしくは賦形剤を含む医薬組成物。
- 治療に使用される請求項1ないし8のいずれか1項記載の化合物。
- うつ病、不安症、アルツハイマー病、老化に関連した認識低下、ADHD、肥満、軽度の認識障害および精神***病の治療に使用される請求項1ないし8のいずれか1項記載の化合物。
- うつ病、不安症、アルツハイマー病、老化に関連した認識低下、ADHD、肥満、軽度の認識障害および精神***病の治療または予防のための医薬の製造における、請求項1ないし8のいずれか1項において定義された式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
- うつ病、不安症、アルツハイマー病、老化に関連した認識低下、ADHD、肥満、軽度の認識障害および精神***病の治療において使用される、請求項1ないし8のいずれか1項において定義された式(I)の化合物を含む医薬組成物。
- 請求項1ないし8のいずれか1項において定義された式(I)の安全かつ有効量の化合物を、治療を要する患者に投与することを特徴とする、うつ病、不安症、アルツハイマー病、老化に関連した認識低下、ADHD、肥満、軽度の認識障害および精神***病の治療方法。
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