UA76877C2 - Похідні бензоксазину як 5-нт6 модулятори і їх застосування - Google Patents

Похідні бензоксазину як 5-нт6 модулятори і їх застосування Download PDF

Info

Publication number
UA76877C2
UA76877C2 UA20041210144A UA20041210144A UA76877C2 UA 76877 C2 UA76877 C2 UA 76877C2 UA 20041210144 A UA20041210144 A UA 20041210144A UA 20041210144 A UA20041210144 A UA 20041210144A UA 76877 C2 UA76877 C2 UA 76877C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound according
dihydro
benzo
piperazin
oxazine
Prior art date
Application number
UA20041210144A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Джейкоб Бєргєр
Робін Дуглас Кларк
Шу-Хай ЖАО
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Ф. Хоффманн Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг, Ф. Хоффманн Ля Рош Аг filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of UA76877C2 publication Critical patent/UA76877C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/14—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

В даному винаході описано сполуку формули І, яка має спорідненість 5-НТ6 рецептора, її фармацевтично прийнятні солі або проліки, де R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Y, Z1, m, n, і р - визначені в описі. Об‘єктами даного винаходу є також фармацевтична композиція, способи одержання сполуки формули І, а також застосування сполуки І в терапії.

Description

Опис винаходу
Даний винахід стосується похідних бензоксазину і композиції сполук, методів використання їх як 2 терапевтичних агентів і методів лікування ними.
Дія нейротрансмітеру 5-гідрокситриптаміну (5-НТ) як основного модулюючого трансмітера в головному мозку спрямовано на сімейство рецепторів 5-НТ1, 5-НТ2, 5-НТЗ, 5-НТ4, 5-НТ5, 5-НТ6 та 5-НТ7. На підставі високої активності м-РНК 5-НТбЄ рецептору в головному мозку, встановили, що 5-НТб рецептор може грати роль в патології і лікуванні порушень центральної нервової системи (ЦНС). Зокрема, 5-НТ6 вибірні ліганди визначені 70 які, що потенційно можуть бути використаними у лікуванні таких порушень центральної нервової системи як хвороба Паркінсона, хвороба Гантінгтона, тривожність, депресія, маніакальна депресія, психоз, епілепсія, нав'язливий невроз, мігрень, хвороба Альцгеймера, порушення сну, харчові порушення, такі як анорексія і булемія, приступи паніки, гіперактивність дефіциту уваги (АОНО), дефіцит уваги (АБ), абстиненція, що спричинена зловживанням кокаїном, етанолом, нікотином і бензодіазепіном, шизофренія, а також порушення, що 12 спричинені спінальною травмою і/або порушенням голови, таким як гідроцефалія. Такі сполуки, ймовірно, будуть застосовуватися для лікування ряду шлунково-кишкових (СІ) порушень, таких як порушення функції кишечнику.
Дивись, наприклад, В.Ї. Коїйп еї аї., 9). Ріаптасої. Ехр. ТНЕК., 1994, 268, радез 1403-14120, О.К. 5іврієеу еї аі. Мої. Ріпагтасої, 1993,43, 320-327, А.). еіІеідні еї аї., Меигоїгапвтізвіоп, 1995, 11, 1-5, апа А.). іІеідні еї аіІ.,, Зегоїюпіп ІО Кезеагсі Аїегі, 1997,2 (3), 115-8).
Не дивлячись на те, що деякі 5-НТЄ модулятори розкриті, зберігається потреба в сполуках, які можна використати для 5-НТЄ модуляції.
Об'єкт даного винаходу - Це (ї): сполука формули І: в сч
ЖІ с іш Чері ЗК, "а ще ; ц » п г. " її фармацевтично прийнятна сіль або проліки, де т - ціле число від 0 до З; це. кожний п і р, незалежно один від одного, - 2 або 3; б м - -802- або -5БО2-М(В79)-, де К "9 - водень або нижчий алкіл; со 7-СН або М; кожний з В і В, незалежно один від одного, - водень або алкіл; - ВЗ - алкіл, арил, галоалкіл, гетероцикліл або гетероарил; "І кожний БК", незалежно один від одного, - гало, алкіл, галоалкіл, алкокси, ціано, -5022, -с(-50)-МК ве, -50-МАРКе,- 5АО,-М(В)-С(50)-85,-С(50)-К? або -Щ(К 2)-505-К2, де 29 кожний РУ, незалежно один від одного, - алкіл або галоалкіл, і
ГФ) кожний В: і БУ, незалежно один від одного, - водень, алкіл або галоалкіл, юю кожний ВУ, 85, В і Е8, незалежно один від одного, - водень або алкіл,
ВЗ - водень, алкіл, циклоалкіл або бензил; або КЗ і один з Б, К5, Б" або ВЗ разом з атомами, з якими вони бр утворюють гетероциклоамінне 5-7 атомне кільце.
Подальшими об'єктами даного винаходу є: (ії) Сполука п.(і), де т - число від 0 до 2. (ії) Сполука п.(і), де т - число від 0 до 1; б5 й п - число від 2 до 3;
р-г;
М --5(05)-; -1- М;
В! їВ2 - водень;
ВЗ - арил або гетероарил; 27, незалежно один від одного, - галоген, алкіл або алкокси; кожний з В, КЗ, в" і 28, незалежно один від одного, - водень або алкіл;
В? - водень, алкіл. (їм) Сполука за будь-яким з пп.(І)-(ії), де 71-М. (М) Сполука за будь-яким з пп.1-4 це сполука формули: зи ід ; . ва щ Н : і Не», І о Не ку о: з КВ и
Ів. й щі Її о їх и. ек В. з (о) де В", В, ВЗ, 87, е?, 5, В", в, ВУ, т, п, р, і Х описані вище, (мі) Сполука за будь-яким з пп.(І)-(ім) це сполука формули: що: ї- ній м ще с й пе зації щу ку ч. шо. Що І«о)
М а Не ле» : п" КМ. в тя Щі М
Ф т со КЕ -і де В", В, 23, 27, 5, 5, в", ВВ, ВУ, т, п, р, і М описані вище. «м (мії) Сполука за будь-яким з пп.(і)-(мі), депір-2. (мії) Сполука за будь-яким з пп.(і)-(мії), де У - -3О5-. (їх) Сполука за будь-яким з пп.(і)-(міїї), (Ф) де В'Ї 82 - водень. ка (С) Сполука за будь-яким з пп.(і)-(їх), де кожний В, незалежно один від одного, - галоген, алкокси або алкіл. во (хі) Сполука за будь-яким з пп.(і)-(х), де кожний В, незалежно один від одного, - хлор, фтор, метокси або метил. (хі) Сполука за будь-яким з пп.(1і)-(хі), дет-1. (хії) Сполука за будь-яким з пп.(і)-(їх), 65 де ВЗ - арил або гетероарил. (хім) Сполука за п.(хіїї),
де ВЗ - арил. (ху) Сполука за будь-яким з пп.(хіїї)-(хім), де КЗ - факультативно заміщений феніл або факультативно заміщений нафтил. (хмї) Сполука за будь-яким з пп.(хіїї)-(хм), де КЗ - феніл або галоген заміщений феніл. (хмії) Сполука за будь-яким з пп.(хіїї)-(хмі), де ВЗ - феніл, 2-фторфеніл, 2-хлорфеніл, 3,4-дихлорфеніл, 4-хлорфеніл, З-хлорофеніл, 4-метоксифеніл,
З,5-дихлорфеніл, 2,6-дихлорфеніл, 2,4-дихлорфеніл, З-метансульфоніл феніл, 2-метансульфонілфеніл, 70 2-карбамоілфеніл, З-метансульфонілфеніл, 4-метансульфонілфеніл, З-фторфеніл, нафтил, 2,4-дифторфеніл, 2-ціанофеніл, 2-хлор-4-фторфеніл, 5-фтор-2-метилфеніл, 5-хлорнафтил. (хмії) Сполука за будь-яким з пп.(хіїї)-(хмії), де В3- 4-фтор-2-метилфеніл, 2-гідроксифеніл, 4-піперазин-1-іл або 2,3-дигідробензої| 1,4)діоксиніл. (хіх) Сполука за будь-яким з пп.(і)-(хмії), т де КЗ - феніл, 2-хлорфеніл, 2-фторфеніл. (09 Сполука за п.(хіїї), де КЗ - гетероарил. (ххі) Сполука за п.(хх), де КЗ - факультативно заміщений ізохінолін, факультативно заміщений хінолін, факультативно заміщений бензотіадіазолін, факультативно заміщений імідазолін або факультативно заміщений бензоксадіазолін. (ххії) Сполука за п.(ххі), де ВЗ - хінолін-8-іл, 2-тіафеніл, 5-хлортіафен-2-іл, ізохінолін-5-іл, бензо|1,2,5|гіадизол-4-іл, 17 -метил- 1Н-імідазол-4-іл або бензо|1,2,5|оксадіазол-4-іл. Га (ххії) Сполука за будь-яким з пп.(І)-(іїї), де У - -3О5-. о (ххім) Сполука за п.(ххіїї), де ВЗ - арил або гетероарил. (ххУу) Сполука за п.(ххії) або (ххім), ї- де кожний ВК, незалежно один від одного, - гало, алкокси або алкіл. їч- (ххуї) Сполука за будь-яким з пп.(ххіїї)-(ххм), де і 82 - водень. со (ххмії) Сполука за будь-яким з пп.(ххіїї)-(ххмі), Ге депір-2.
Зо (ххміїї) Сполука за будь-яким з пп.(ххіїї)-(ххмії), ї- де т - О або 1. (ххіх) Сполука за будь-яким з пп.(ххіїї)-(ххмії), де7!-М. « (бос) Сполука за будь-яким з пп.(І)-(іїї), - то де КЗ - арил або гетероарил. с (Соххі) Сполука за п.0009, :з» де кожний ВК, незалежно один від одного, - гало, алкокси або алкіл. (Схххії) Сполука за п.(хххі), 415 де7!-М. -І (Схоххії) Сполука за п.(хім), де КО - водень. б (хххім) Сполука за п.(хххі), (ее) де В?, 85, В і 28 - водень. - 50 (ххху) Сполука п.(хххі) або п.(хххії), дет-0. що Даний винахід описує методи приготування сполук формули І, композиції що включають сполуки формули І, методи застосування сполук формули І.
Якщо не зазначено інше, наступні терміни, що використані в даній заявці, як в описі так і в формулі винаходу, мають визначення які наведені нижче. Необхідно також зазначити, що використані в описі та формулі об'єкти, які зазначені в однині можуть також мати значення множини, якщо в контексті прямо не зазначено інше. о "Агоніст" означає сполуку, яка посилює активність іншої сполуки або рецепторного сайту, іншими словами, іме) як це відомо фахівцям у цій галузі, |див. також, наприклад, соодтап апа Сіїтап, "Те РНагтасоіодіса! Вавзів ої
Тпегареціїсв, 7 ед., "р.35, Мастійап Рирі. Сотрапу, САМАВА (1985). 60 "Алкіл" означає одновалентний лінійний або розгалужений насичений вуглеводневий компонент, що складається тільки з атомів вуглецю і водню, і має 1-12 атомів вуглецю. "Нижчий алкіл" означає алкільну групу що має 1-6 атомів вуглецю. Алкільні групи, наприклад, включають але не обмежуються переліченими: метил, етил, пропіл, ізопропіл, п-бутил, ізобутил, зес-бутил, трет-бутил, пентил, п-гексил, октил, додецил, та подібні, а також спеціально описані в даному документі. 65 "Алкілен' означає лінійний насичений двовалентний вуглеводневий радикал з 1-6 атомів вуглецю або розгалужений двовалентний вуглеводневий радикал з 3-6 атомів вуглецю, наприклад, метилен, етилен,
2,2-диметилетилен, пропілен, 2-метилпропілен, бутилен, пентилен, та подібні, а також спеціально описані в даному документі. "Алкокси" означає компонент формули -ОБ-, де Б - алкільний компонент, визначений вище. Приклади алкокси компонентів включають наступні, але не обмежуються ними: метокси, етокси, ізопропокси, та подібні, а також спеціально описані в даному документі. "Антагоніст" - це сполука, яка знижує активність або заважає дії іншої сполуки або рецепторного сайту, іншими словами, як це відомо фахівцям у цій галузі, див. також, |наприклад, бСоодтап апа Сіїтап, "Те
Рпагтасоіодіса! Вавзіз ої Тегарешіісв, 7 ейд., "р.35, МастіМйап Рирі. Сотрапу, САМАВА (1985). "Арил" означає одновалентний циклічний ароматичний вуглеводневий компонент, що складається з моно- або біциклічного ароматичного кільця. Арильна група може бути факультативно заміщеною одним, двома або трьома замісниками, переважно одним або двома замісниками, де кожний замісник - це, незалежно гідрокси, ціано, оалкіл, оалкокси, тіол, тіоалкіл, гало, галоалкіл, нітро, аміно, моноалкіламіно, діалкіламіно, піперазиніл або піперадиніл, або інший якщо про це спеціально вказано. Наприклад, арильні компоненти 75 включають наступні, але не обмежується ними, - факультативно заміщений феніл і факультативно заміщений нафтил, та подібні, а також спеціально описані в даному документі. "Циклоалкіл" означає одновалентний насичений карбоциклічний компонент, що складається з моно- або біциклічних кілець. Циклоалкіл може бути факультативно заміщений одним або декількома замісниками, такими як, гідрокси, алкіл, алкокси, гало, галоалкіл, аміно, моноалкіламіно або діалкіламіно, крім інших спеціально вказаних. Наприклад, циклоалкільні компоненти включають, але не обмежуються, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, а також аналогічні описаним тут. "Циклоалкілалкіл" означає компонент з формулою - КК - К", де К' - алкілен і К" - циклоалкіл, визначений тут, а також аналогічні приведеним тут. "Хвороба" означає будь-яке захворювання, умови, симптоми або ознаки захворювання. с
Вирази "гало" і "галоген" використовуються тут взаємозамінно і означають такі замісники, як фтор, хлор, бром і йод, переважно фтор або хлор. і9) "Галоалкіл" означає алкіл, визначений тут, в якому один або більш атом водню може бути заміщений однаковими або різними галогенами. Наприклад, галоалкіл включає -СНЬСІ, -СНЬСЕз, -СНЬССІз, перфторалкіл (такий як -СЕз), а також аналогічні описаним тут. рч- "Гетероарил" означає моноциклічний або біциклічний радикал з 5-12, переважно з 5-10, атомами в кільці, що має, принаймні, один, два або три гетероатома в кільці (М, О або 5), атоми, що залишилися атоми - С. -
Гетероарил може бути факультативно заміщений одним, двома або трьома, більш ймовірно одним, замісником. о
Це, можливо незалежно, гідрокси, ціано, алкіл, алкокси, тіоалкіл, гало, галоалкіл, гідроксиалкіл, алкоксикарбоніл, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, амінокарбоніл, піперазиніл, піперидиніл або карбоніламіно, о переважно гало або алкіл, крім інших спеціально вказаних. Наприклад, гетероарильний компонент включає, але р не обмежується, оксазолін, тіазолін, піразиніл, тіофеніл, фураніл, піраніл, хінолініл, ізохінолініл, бензофурол, бензотіофеніл, бензотіопіраніл, бензоімідазоліл, бензооксазоліл, бензооксадіазоліл, бензатіазоліл, бензотіадіазоліл, бензопіраніл, ізоіндоліл, а також аналогічні описаним тут. « "Гетероциклоаміно" означає насичене кільце, де, принаймні, один атом кільця є М, МН або М-алкіл, а атоми 70 кільця, що залишилися приймають форму алкіленової групи або тих груп, які спеціально описані тут. - с "Гетероцикліл" одновалентний насичений компонент, що складається з одного або трьох кілець, що ц включають один, два або три гетероатома (М, О або 5). Гетероцикліл може факультативно заміщатися одним, "» двома або трьома, переважно одним або двома, замісниками, незалежно, такими як, гідрокси, алкіл, алкокси, тіоалкіл, гало, галоалкіл, гідроксиалкіл, алкоксикарбоніл, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, амінокарбоніл або карбоніламіно, крім інших спеціально вказаних. Приклади гетероциклічних компонентів включають, але не -І обмежуються переліченим, морфолініл, піперазиніл, піперидиніл, піролідиніл, тетрагідропіраніл, а також аналогічні описаним тут. б "Група, що заміщається" означає групу або атом, здатні заміщатися в умовах реакції. Цей вираз є умовно (ее) прийнятим в хімії органічного синтезу. Приклади груп, що заміщаються включають, але не обмежуються, галоген, алкан або ариленесульфонілокси, такий як метансульфонілокси, етанесульфонілокси, тіометил, 7 бензолсульфонілокси, тосилокси, тіенілокси, дигалофосфіноіїлокси, факультативно заміщений бензілокси, "І ізопропілокси, ацилокси, а також аналогічні описаним тут. "Модулятор" означає молекулу, яка взаємодіє з ціллю. Взаємодія включає, але не обмежується, агонізм, антагонізм, і подібні описаним тут. "Факультативний" або "факультативно" означає, що подія, яка послідовно описується, або умова, може відбуватися або дотримуватися, а в окремих випадках не відбуватися або не дотримуватися.
Ф, "Інертний органічний розчинник" означає розчинник інертний при умовах реакції, в певному поєднанні, ко включає, наприклад, бензол, толуол, ацетонітрил, тетрагідрофуран, М,М-диметилформамід, хлороформ, метиленхлорид або дихлорометан, дихлороетан, діетиловий ефір, етилацетат, ацетон, метил етил кетон, бо метанол, етанол, пропанол, ізопропанол, трет-бутанол, діоксан, піридин і подібні. За винятком специфічно несумісних, розчинники, використані в даному винаході є інертними. "Фармацевтично прийнятна" означає таку фармацевтичну композицію, яка звичайно безпечна, не токсична, допустима для використання у ветеринарії і фармакології. "Фармацевтично прийнятна сіль" означає фармацевтично прийнятну сіль початкової сполуки, визначену тут, 65 що має необхідну фармакологічну активність. Такі солі включають ті, що утворені неорганічними кислотами, такими як хлоро- і бромоводнева, сірчана, азотна, фосфорна;
або утворені органічними кислотами, такими як ацетатна, бензолсульфонова, бензойна, камфорсульфонова, лимонна, етансульфонова, фумарова, глюкогептонова, глюконова, глютамова, гідроксинафтонова, 2-гідроксиетансульфонова, молочна, малеїнова, оксибурштинова, малонова, мигдальна, метансульфонова, Муконова, 2-нафталінсульфонова, пропіонова, саліцилова, сукцинінова, винна, р-толуолсульфонова, триметилацетатна і т.п.; солі, утворені при заміщенні Н-протона початкової сполуки іоном металу, наприклад, іоном лужного, лужноземельного металу або іоном алюмінію; або комплексні з органічною і неорганічною основою. Прийнятні органічні основи включають диетаноламін, 70 етаноламін, М-метилглюкамін, триетаноламін, трометамін і подібні. Прийнятні неорганічні основи включають гідроксид алюмінію, гідроксид кальцію, гідроксид калію, карбонат натрію і гідроксид натрію.
Переважно фармацевтично прийнятні солі - це солі, що утворені ацетатною, хлороводневою, сірчаною, метансульфоновою, малеїновою, фосфорною, винною, лимонною кислотами та натрієм, кальцієм, калієм, цинком і магнієм.
Зрозуміло, що всі згадані фармацевтично прийнятні солі, розчинні (сольвати) або кристалічні (поліморфи), є фармацевтично прийнятними, як визначено тут. "Проліки" означає фармакологічно неактивну форму сполуки, яка повинна бути перетворена в обміні речовин іп мімо, наприклад, біологічними рідинами або ензимами, які, після ведення об'єкту фармакологічно активних форм сполук забезпечують досягнення бажаного фармакологічного ефекту. Проліки можуть бути метаболічно 2о Змінені перед абсорбцією, протягом абсорбції, після абсорбції або специфічним чином. Хоч метаболізм відбувається для багатьох сполук в печінці, майже всі інші тканини і органи, особливо легені, можуть також здійснювати метаболізм у різній мірі. Пролікові форми сполук можуть використовуватися, наприклад, для поліпшення біологічної цінності, для маскування або зменшення неприємних відчуттів під час прийому, такого як гіркий смак або шлунково-кишкове подразнення, для поліпшення розчинності при внутрішньовенному с ов застосуванні, для пролонгування або уповільненого вивільнення, для забезпечення сайт-специфічної доставки сполуки. Це стосується приведених тут сполук, включаючи пролікові форми сполук. і) "Захисна група" або "група, що захищає" означає групу, яка виборче блокує певний реактивний сайт мультифункціональної сполуки так, що хімічна реакція може виконуватися виборче на інших незахищених реактивних сайтах в значенні, що умовно прийнято в хімії синтезу. Певні процеси у в цьому винаході залежать М зо Від захисних груп у блоці з активними атомами азоту і/або кисню, присутніх в реагуючих речовинах. Наприклад, вирази "амін-захисна група" і "азот-захисна група" використовуються тут взаємозамінно і посилаються на - органічні групи, призначені для захисту атома азоту від небажаних реакцій протягом синтезу. Типові со азот-захисні групи включають, але не обмежуються, трифторацетіл, ацетамід, бензил, бензилоксикарбоніл (карбобензилокси, КБЗ), р-метоксибензилоксикарбоніл, р-нітробензилоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл (БОК) і ісе) подібні. Фахівцям цієї галузі буде відомо, як вибрати групу для полегшення уникнення наступних реакцій і для ї- здатності чинити їм опір. "Сольвати" означають розчинні домішки, які містять стехіометричні або нестехіометричні кількості сольвентів. Деякі сполуки мають тенденцію поглинати певний відсоток молекул сольвенту в кристалічному стані, формуючи сольвати. Коли сольвентом є вода, формується гідрат, коли сольвент - спирт, формується алкоголят. « Підрати утворюються комбінацією одною або декількома молекулами води з одною молекулою субстанції, при з с цьому вода зберігає молекулярну будову - Н.О, такі комбінації здатні формувати від одного до кількох різних гідратів. ;» Вираз "об'єкт" означає ссавців і не ссавців. Ссавці, представники класу Ссавців, включають, але не обмежуються переліченим, людей, приматів, таких як шимпанзе і мавп інших видів; велику рогату худобу, коней, овець, кіз і домашніх свиней; кролів, собак і кішок; лабораторних тварин, включаючи гризунів, таких як щури, -І миші, морські свинки і т. п. Приклади не ссавців включають, але не обмежуються, птахів і т. п. Вираз "об'єкт" не означає особливості статі і віку.
Ме, "Терапевтично ефективна доза" означає кількість сполуки, яка регулює стан хвороби об'єкта, достатню для
Го! лікування хвороби. "Терапевтичного ефективна доза" буде варіювати в залежності від сполуки, від стану хвороби, ускладнень хвороби, віку і стану здоров'я об'єкта направлення і форм лікування, рішення
Ш- лікаря-куратора або ветеринара, і інших факторів. "М Вирази "описані вище" і "описані тут", коли вони відносяться до словосполучень з перемінними значеннями, означають, що дане словосполучення включає у вигляді посилання загальне широке значення, а також переважні, більш переважні і самі переважні значення даного словосполучення, якщо вони вказані.
Вирази "лікувальний" або "лікування" хвороби включають: а) попередження хвороби, тобто запобігання розвитку клінічних симптомів хвороби у суб'єкта, який може (Ф, бути незахищеним або схильним до хвороби, незважаючи на досвід або вияв симптомів хвороби; ка б) гальмування хвороби, тобто сповільнення розвитку хвороби або її клінічних симптомів; або в) полегшення хвороби, тобто хворобливого стану, спричиненого температурою або постійним погіршенням бр хвороби або її клінічних симптомів.
Вирази "обробний", "той, що контактує", "той, що впливає" по відношенню до хімічних реакцій означають додавання або змішування двох або більше реагентів у придатних умовах для отримання показаного і/або бажаного продукту. Бажано, щоб реакція отримання показаного і/або бажаного продукту, могла не обов'язково бути безпосередньо результатом комбінації двох реагентів, що змішали, тобто може бути одна або більше 65 проміжних сполук, які утворяться при змішуванні, що в кінцевому результаті призведе до утворення показаного і/або бажаного продукту.
В основному, номенклатура, що використовується в цій заявці, засновується на АОТОМОМ тм (М.4.0), що є компьютерізованою системою Бельштейнського інституту для номенклатури Міжнародної спілки теоретичної і прикладної хімії (ШРАС). Хімічні структурні формули, приведені тут, були приготовані з використанням системи 18І8ВУ (м2.2). Будь-яка відкрита валентність вуглецевого, азотного або кисневого атомів в хімічних структурних формулах означає тут присутність водню.
З одного боку, даний винахід подає сполуку формули І:
І
/ М, о (В'Є, (СЕУ, ге І
Й Ї | (св'в?
Ж /
М сч 25 (т | о в 1 ча 30 фармацевтично прийнятну сіль або проліки, м де т - ціле число від 0 до 3, переважно 0 або 1; п - 2 або 3; переважно п - 2; Ге р - 2 або 3; переважно р - 2; со м --8(02)- або -5(02)-М(В79)-, де В 9 - водень або нижчий алкіл; переважно У - -5(О5); 35 7! - СН або М; переважно 77 - М; о кожний з В і В, незалежно один від одного, - водень або алкіл; переважно В їв. водень;
ВЗ - алкіл, арил, галоалкіл, гетероцикліл або гетероарил; переважно КЗ - арил або гетероарил; кожний БК", незалежно один від одного, - гало, алкіл, галоалкіл, алкокси, ціано, -5022, -с(-50)-МК ве, « -50 Мене, -585, -Щ(22)-С(-0)-85, -С(50)-2? або -Щ(К2)-805-К2, - с де кожний КУ, незалежно один від одного, - алкіл або галоалкіл, кожний Р? і ВО, незалежно один від одного, ц - водень, алкіл або галоалкіл; я переважно кожний В", незалежно один від одного, - алкіл, галоген або алкокси; більш переважно кожний В" , незалежно один від одного, - хлор, метил або метокси; кожний Е?, 85, В і 88, незалежно один від одного, - водень або алкіл; переважно - 25, 89 вів - водень;
Ф ВЗ - водень, алкіл, циклоалкіл або бензил; або Р і один з В?, Е5, В" або ЕЗ разом з атомами, до яких вони со прикріплені, утворюють гетероциклоамінне кільце з 5-7 кільцевими атомами; переважно КЗ - водень.
Зрозуміло, що предмет даного винаходу охоплює не тільки різні ізомери, які можуть існувати, але також -і різні суміші ізомерів, які можуть формуватися. До того ж, предмет даного винаходу охоплює сольвати і солі «м сполуки формули |.
У одному варіанті здійснення, сполука формули | має формулу:
Ф) іме) 60 б5
Ми, 70 ; З 3 т : шию лу їй р Я -. сій т Щ : й Її То 4 Й
ЦВС й «одер, ва де В", В, 23, 27, В», 25, в", 8, ВУ, т, п, р і У - описані тут.
У іншому варіанті здійснення, сполука формули | має формулу: 20 . г Що
М м
Ще Оу со й 4 (свя, к. 1, МН й г. й сЗу т ї Е з
Є Ді: Ь 8 с Ж. з
І» КЕ де В", 2, 3, в", 5, кб, в", КВ, ВУ, т, п, р і М - описані тут, більш детально, де п - 2, р - 2, М - -5(053- і В", -1 45 р? ВЗ ВЯ, в5 Вб В", ВВ. водень. Сполука формули І може бути подана формулою: (е)) (ее) - 50 і (Ф) ко бо б5
; Її о чі Кен 2 і й ЩЕ снАВЯ сч
Оу у о ча зо де ВЗ і 29 - описані тут.
У одному специфічному варіанті здійснення, БЕЗ - арил. Переважніше, КЗ -факультативно заміщений феніл - або заміщений нафтил. Переважніше, ВЗ - феніл, 2-фторфеніл, 2-хлорфеніл, 3,4-дихлорфеніл, 4-хлорфеніл, ее)
З-хлорфеніл, 4-метоксифеніл, З,5-дихлорофеніл, 2,6-дихлорофеніл, 2,4-дихлорофеніл, З-метансульфонілфеніл, 2-метансульфонілфеніл, 2-карбомоілфеніл, З-метансульфонілфеніл, 4-метансульфонілфеніл, З-фторфеніл, о нафтил, 2,4-дифторфеніл, 2-ціанофеніл, 2-хлор-4-фторфеніл, 2-метил-5-фторфеніл або 5-хлорнафтил. -
У іншому специфічному варіанті здійснення, ВЗ - переважно феніл або гало-заміщений феніл. Переважніше,
ВЗ - феніл, 2-хлорзамещений феніл або 2-фторзамещений феніл.
Крім того, в іншому варіанті здійснення, Б З - гетероарил. Переважно КЗ -факультативно заміщений « ізохінолініл, факультативно заміщений тіофеніл, факультативно заміщений бензотіадіазоліл, факультативно - 70 заміщений імідазоліл або факультативно заміщений бензоксадіазоліл. Переважніше КЗ - хінолін-8-іл, с 2-тіофеніл, 5-хлортіофен-2-іл, ізохінолін-5-іл, бензо|1,2,5)гіадіазол-4-іл, 1-метил-1Н-імідазол-4-іл або "» бензо|1,2,5|оксадіазол-4-іл. п -
Додатково, комбінації переважних груп, описаних тут, будуть формувати інші переважні варіанти здійснення. 15 Наприклад, в одному особливо переважному варіанті здійснення, 71-М,т-1, п-2, р-2, 3 - 2-хлорфеніл, У - - -305-, К - хлор і 25, 5 ві в8 - водень. Таким чином, різноманіття переважних сполук втілюється в даному винаході. (о) Зразки сполук Формули | у відповідності з винаходом подані в таблиці 71, яка визначає відповідні о експериментальні зразки, дані нижче. - 50 що
Ф) іме) 60 б5
Таблиця 1.
Найменування а ПТОМОМ ") Структурна формула то 4-бензолсульфоніл-б-метил-8- АХ о піперазин- 1-1л-3,4-дигідро-ІН- у я д
НМ м бензо| 1,оксазин сн, 2 |4-О-хлор-бензолсульфоніл)-6- | КД іх метил-8-піперазин- 1-іл-3,4-дигідро- ї- ТУ ня х с 2Н-бензо| І оксазин - сн, сч 7 Г3 ТГах3,а-дихлоро-бензолсульфоніл)-6- | З З що о метил-8-піперазин- 1-іл-3,4-дигідро- ее хо де ки с М 2Н-бензо І 4|оксазин ся, че со (Ге) їч- « ші с з -І
Ф
Ге) - 50 нм
Ф) т бо б5
4 | 444-хлор-бензолеульфоніл)-6- 3 тро - - де; метил-8-піперазин- 1-іл-3,4-дигідро- суруг з 2Н-бензог 1, оксазин і Ів 1 5 | 4(4-хлор-бензолсульфоніл)-8-(3,5- |З яв нм ак с диметил-піперазин- 1-іл)-6-метил- ! ФІ р ) а; м. 3 ,4-дигідро-2Н-бензо| І ЦДоксазин бо сн, 6-хлор-4-4-2-хлор-бензолесульфоніл)- | З нм ще є 8-піперазин- 1-іл-3,4-дигідро-2Н- шо; во бензу І, оксазин й я сч 25.0.|7. 1 4443-хлор-бензолсульфоніл)-6б- рф у о піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н- м м фі О-3го бензо| І,оксазин їч- їч- а со - о шо 4-(2-хлор-бензолсульфоніл)-6- і ,/ в у м піперазин-1-11-3,4-дигідро-2Н- пн н нк. Охешо бензо| 1,4 |оксазин а « ! б, - с з 4-(2-хлор-бензолсульфоніл)-8- 1 нет от . | . Її А мо ; піперазин- 1-1л1-3,4-дигідро-2Н- " ее - Ге о бензо| І 4|оксазин (ее) 7 є -14.50 10) 4-(4-хлор-бензолсульфоніл)-8- і б -Ї а -ч4 піперазин- 1-іл-3,4-дигідро-2Н- «У "Дн ши бензо(1,4|оксазин
Ф) т 60 б5
11 | 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-8- 4 -Гу й піперазин- 1-іл-3,4-дигідро-2Н- «7-45 м / бензої І,оксазин 12 | З-піперазин-1-іл-4-(хінолін-8- М 3 / сульфоніл)-3 4-дигідро-2Н- б в. бензо| 1,оксазин «3 о хі 13 1 4-(3,4-дихлор-бензолсульфоніл)-8- а шк син Гіл «лигіл сон. «77 е р ; р - ух ї 2 бензо|! 1,оксазин ча 14 | 4443-хлор-бензолсульфоніл)-8- 1 (3-хлор У. н ) --8 сч піперазин- 1-іл-3,4-дигідро-2Н- я о ї к о бензої І,Хоксазин о 4
М
"7" пе 4-(3,5-дихлор-бензолсульфоніл)-Я- | І я-9 ї- піперазин- І-іл-3,4-дигідро-2Н- о о Фо «3 о сі о зе бензоЇ І оксазин ЧИ, к 4-(2,3-дихлор-бензолеоульфоніл)-8- ( р ульфоніл) л-- « піперазин- І-іл-3,4-дигідро-2Н- й 8 я сода із бензо| І.Єоксазин чо 75. 117 | 4402,6-дихлор-бензолсульфоніл)-8- в і й у фонія) ух? б піперазин- 1-іл-3,4-дигідро-2Н- шум: со бензо( 1,4) «7-4 Ще ензо| 1,оксазин ! 4 х/ "І - я 4-(2,4-дихлор-бензолсульфоніл)-8- І "7 тує піперазин- 1-іл-3,4-дигідро-2Н- Шо вд 4 М
Ф. бензо| І,4|оксазин КИ Міна т 60 б5
19 | 4-44-хлор-бензолсульфоніл)-6- в
Й піперазин- 1-11-3,4-дигідро-2Н- ще у бензо| І, Доксазин нн. гу є) с 10 о 29 | М-І3-(в-піперазин- І1-іл-2,3-дигидро- 12 К в, бензо| І «Чоксазин-4-сульфоніл)- ит (З о нм М ок Мн феніл|-метансульфонамід М-ї пре 21 | М-12-(8-піперазин-1-іл-2,3-дигідро- |2 и, 7 бензої 1 оксазин-4-сульфоніл)- «7 к ке феніл|-метансульфонамід с/х е осн, с ї (5) 22 | 2-(8-піперазин- 1-іл-2,3-дигідро- У ї бензо! І, Цоксазин-4-сульфоніл)- ух о ща , нк " Х Й о
Зо бензамід -/ мн, - со 23 | 44(3-метансульфоніл- | ау У (е)
Зо бензолсульфоніл)-8-піперазин- 1 -іл- но х -7 о й -
Ку осн, 3, 4-дигідро-2Н-бензо І. |оксазин « с т390 124 | б-хлор-4-(4-метансульфоніл- 1 ій зго не хз» бензолсульфоніл)-8-піперазин- 1-іл- ' У 3,4-дигідро-2Н-бензо| 1,оксазин бом -й ще 45 оо Ге) нм /
Ф Хі сі со - 50 мих 1 25 | 4-бензолсульфоніл-8-піперазин-1-.- | | ГУ іл-3,4-дигідро-2Н-бензої І оксазин Дх і-5 о" не х мч (Ф,
По) 60 б5
26 | 4442-фтор-бензолеульфоніл)-8- і і;
Й піперазин- 1-іл-3,4-дигідро-2Н- 9-х Е бензо| 1, Чоксазин ДИ х-4 ро 9127 1 4-(3-фтор-бензолсульфоніл)-8- 1 піперазин- 1-іл-3,4-дигідро-2Н- З
Р дигідр нак бензо 1,4Цоксазин у й
ІЙ ща о с 28 | 4-бензолсульфоніл-б-хлор-8- 3 дих що 7 піперазин- і-іл-3,4-дигідро-2Н- т о нм бензо!1,оксазин К/ с сч о 29 | 6-хлор-4-42-фФтор-бензолсульфоніл)- | З /л-в
В-пиперазин- 1 -іл-3,4-дитідро-2Н- -х о Що і у, М
Зо бензо| 1,4|оксазин о Я, ї- о со (Те) зв | 30 | б-хлор-4-(нафтален-1-сульфоніл)-8- | З Я С ча піперазин- 1-іл-3,4-дигідро-2Н- онко і лу 1, бензо|( І 4оксазин : « а т с
І» 31 | 442-метансульфоніл- т -У . о А бензенсульфоніл)-8-піперазин- 1-іл- ва; о 395 НМ М -п : о-5-о
В. 3,4-дигідро-2Н-бензої 1,4 |оксазин М сн,
Ф о 3216 8-піперазин- 1-іл-4-(тіофен тк 1. -хлор-8-піперазин- 1-іл-4-( - с х-ї -Г ще 2-сульфоніл)-3 4-дигідро-2Н- тт о 5 нко хх бензо| 1,4 |оксазин м са (Ф,
Пе) 60 б5
33 | б-хлор-8-піперазин- 1-іл-4-(хінолін- т о зале 8-сульфоніл)-3,4-дигідро-2Н- тт го нн /х у бензо| 1,Доксазин М с то | 34 |) б-хлор-4-(3-фтор-бензолсульфоніл)- | 1 о ту 8-піперазин- 1-іл-3,4-дигідро-2Н- о г б 1,4 З о ензої 1,2оксазин : й их а 35 | б-хлор-4-(2,4- - хлор дифтор ї- бензолсульфоніл)-8-піперазин- 1-іл- ЧИ Е лу а 3,4-дигідро-2Н-бензо! 1,4 |оксазин н о с с о 36 | б-хлор-4-(5-хлор-тіофен-2- 1 в р-4-(5-хлор-тіоф "в --у сульфоніл)-8-піперазин- 1-іл-3,4- тк -ї3З о - нм м Кк дигідро-2Н-бензо| 1,4 |оксазин - ; сі со (е) 35137 | б-хлор-4-(3-хлор-бензолсульфоніл)- | З я-9 : т 8-піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н- о Ед; бензо| 1,4|оксазин що НУ ч " Аня - с сі ;» 38 | 6-хлор-4-(2,3-дихлор- с 18 | | | Я- в - бензолеульфоніл)-8-піперазин- 1-м1- р 9 ЩЕ
Ф 3,4-дигідро-2Н-бензо| 1, Моксазин НМ. 3 со с -І 50 що
Ф;
По) 60 б5
39 2-(6-хлор-8-піперазин- 1-іл-2,3- 1 і дигідро-бензої 1,4 |(оксазин-4- 77 й сульфоніл)-бензонітрил ніх о х сі 40 | б-хлор-4-(2-хлор-4-фтор- 1 а /у- бензолсульфоніл)-8-піперазин- 1-іл- о -07ух т о 3,4-дигідро-2Н-бензої| 1,4 |оксазин щи -О с 2 41 | б-хлор-4-(5-фтор-2-метил- І о бензолсульфоніл)-8-піперазин- 1-іл- о Ат й тт в) 3,4-дигідро-2Н-бензо| 1 4 ожсазин нк - Е х / сч сі о 42 | б-хлор-4-(5-хлор-нафталін 1- Я щ сульфоніл)-8-піперазин- 1-1л-3,4- км о о с ча
Ки дигідро-2Н-бензо| І,оксазин с со (е) 143 | 6-хлор-4-(изохінолин-5-сульфоніл)- 5 те 8-піперазин- 1-іл-3,4-дигідро-2Н- т о бензої!1,4|оксазин АЛ , У ч " с м 2 с щ 44 | 4-(бензо|1,2,5гіадіазол-4- СО сульфоніл)-б-хлор-8-піперазин- І гіл- я о ух - нм м ЩИ б 3,4-дигідро-2Н-бензо| І ,Поксазин М- 5 сі со -І 50 45 ) б-хлор-4-(1-метил- 1Н-імідазол-4- її З ж тм . ! . чи Я сульфоніл)-8-піперазин- 1-1л-3,4- щедих -5 о М дигідро-2Н-бензої І Чоксазин - з
Ф;
По) 60 б5
46 | 4-(бензо| 1,2,5|оксадіазол-4- и сульфоніл)-6-хлор-8-піперазин- 1-іл- т ; с ї км М. ом 3,4-дигідро-2Н-бензо| 1,4 |оксазин - о аа т 147 )4-(2-фтор-бензолсульфоніл)-6- 1 ух 9о й М-5 метил-8-ніперазин-1-іл-3,4-дигідро- - о 7 2Н-бензо| 1,4 |оксазин нм и т сн, 48 | 2-(6-метил-8-піперазин- 1-іл-2,3- и-х бо о о щи дигідро-бензо|1,4|оксазин-4- я й й НМ Кк сульфоніл)-бензонітрил ж сн, сч г) 49 | б-метил-8-піперазин- І -іл-4-(тіофен- А, тт - іл)-3,4-дигідро-2Н- нм ї- зо 2-сульфоніл)-3,4-дигідро с. -7 о щу й бензо| І Яоксазин о -5-х п с о (ге) з5 | 50 | б-метил-8-піперазин- І -іл-4- 1 М. "- (хінолін-8-сульфоніл)-3,4-дигідро- Ф о "д. А « 2Н-бензо 1,4 |оксазин 049 ми
З с і з» 51 | 4-(3-фтор-бензолсульфоніл)-6- 1 з метил-8-піперазин- І-іл-3,4-дигідро- «о о
А
5-4 /
Ш- 2Нн-о0 г) М М ензо!1,оксазин 6 Е
Ф со : -1 50 52, | 4-(2,4-дифтор-бензолоульфоніл)-о- 1 СН, що метил-8-піперазин- І-іл-3,4-дигідро- ска о о х-- - 2Н-бензої І Ноксазин о 5 є (Ф,
По) 60 б5
53 | 4-(2-хлор-4-фтор-бензолсульфоніл)- | 1 ій ; б-метил-8-піперазин- 1-іл-3,4- «ско З г дигідро-2Н-бензої і, 4|оксазин о Що о сі у | 54 | 44(5-фтор-2-метил- 1 я я, і бензолсульфоніл)-б-метил-8- не о піперазин- 1-1л1-3,4-дигідро-2Н- вл, з бензо| 1,оксазин не 55 | 4-(ізохінолін-5-сульфоніл)-б-метия- | 1 н, 8-піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н- иа, бевзо| 1,Цоксазин нм ой о Сам сч 2 156 б-метил-4-(1-метил-ІН-імідазол-4- |1 сн, Ге) сульфоніл)-8-піперазин- 1-іл-3,4- «о ОМ дигідро-2Н-бензо| І 4оксазин 9. М М. сн, ї- м 57 | 4(2-фтор-бензолсульфоніл)-6- "ил 973 Е їй . . М МО зе метокси-8-піперазин- 1-іл-3,4- о Кк дигідро-2Н-бензо| і1,Доксазин осн, « й - с 58 | б-хлор-4-(2-фтор-бензолсульфоніл)- м ме ее "я з 8-(4-метил-піперазин-1-1л)-3,4- в ге о дигідро-2Н-бензо( 1,оксазин -І с їй 59 | 6 4-2 1 Е со фтор-4-(2-фтор- -адо -.70 бензолсульфоніл)-8-піперазин- 1-іл- о 75 т-- ще 3,4-дигідро-2Н-бензої 1, оксазин не
Е
Ф) т 60 б5
4-(3-метансульфоніл- п. о й ензолсульфоніл)-8-(4-метил- бо 05 піперазин- 1-іл)-3 4-дигідро-2Н- бензо( 1 4оксазин 61 !| б-хлор-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-. 11 нен мк са 4-(нафталін-2-сульфоніл)-3,4- у» о дигідро-2Н-бензо| І, Цоксазин с 62 ї 4-бензолеоульфоніл-8-(4-метил- 1 з Кк ак /Ф піперазин- 1-1л)-3,4-дигідро-2Н- Абу» й о бензої І, оксазин 7 ря Е се я | 63 | 44(42-фтор-бензолсульфоніл)-8-4- ем "же ,Ф о метил-піперазин- 144л)-3,4-дигідро- ру о 2Н-бензої 1,4 |оксазин м м 64 | 4-бензолсульфоніл-6-метокси-8- т-и56 УФ со піперазин- І-іл-3,4-дигідро-2Н- о м, со т---
М в. бензої! 1,4 |оксазин НМ -7 о-сн, « 65 | 4-бензолесульфоніл-б-фтор-8- т-- у 2 - І-іл-34-дигідро-Н о 5 хз» піперазин- І1-іл-3,4-дигідро-2Н- - о бензо 1,оксазин нн
Е
-І
Ф : : : НО со 2-(8-піперазин- 1-іл-2,3-дигідро-2Н- как 9 - т ОО ре Ме - - бензої І1,оксазин-4-сульфоніл) нн щі й тм фенол
Ф) т 60 б5
67 | 4442-метокси-бензолсульфоніл)-8- 1 сн, піперазин- 1-іл-3,4-дигідро-2Н- нм М-в С бензої 1,оксазин -- 5 о ю 4-42,3-дигідро-бензоЇ 1,4 |діоксин-о- | 1 А 9 во ом сульфоніл)-6б-метокси-8-піперазин- "у о 5, 1-1л-3,4-дигідро-2Н- о-сн, бензо( 1,4 |оксазин 4-(2,3-дигідро-бензої 1,4 діоксин-б- | ! "де о що й й у ся сульфоніл)-6-фторо-8-піперазин- 1- "о о о іл-3,4-дигідро-2Н-бензо|(1,4|оксазин Е рт сч 250 | 70 | б6-метокси-4-(нафталін-1- 1 з-ду о сульфоніл)-8-піперазин- 1-іл-3,4- г о ГУ игідро-2Н-бензоїі 1,4 |оксазин гв м'ї ФІ їч- з дигідр п ніч - о й Ге) й я со 71 1 4-(2-хлор-бензолсульфоніл)-6- І то со метокси-8-піперазин- 1-іл-3,4- Тв о ї- дигідро-2Н-бензої І ,Доксазин гм м-8. ни о -- о сі « й - с 72 1 443-хлор-бензолсульфоніл)-6- 1 з. з» метокси-8-піперазин- 1-іл-3,4- игідро-2Н-бензої 1, оксазин но Й кеВ щ 45 дигідр ' «- «ДО, о сі
Ф со 73 1 445-фтор-2-метил- Уа
Е
- бензолеульфоніл)-6-метокси-8- о 7 піперазин- 1-іл-3,4-дигідро-2Н- "І, м 5: о/ о дв бензо 1, оксазин сн, (Ф,
Пе) 60 б5
74. | 6-метокси-8-піперазин- 1-іл-4- Но, (толуол-2-сульфоніл)-3,4-дигідро- рт о 2Н-бензо| І,оксазин ни Іл кв, о /о сн, 7 7 о 75 ) 4-(6-метил-8-піперазин- 1-1л-2,3- І -о . це) й дигідро-бензої 1,оксазин-4- ні М і (7 с о /5 сульфоніл)-фенол сн, 76 | б-сеп-бутил-4-(2-фтор- і нм
М утил-44(2-фтор Ф) "М. е . - Мн бензолсульфоніл)-8-піперазин- 1 -іл- ГО . о 3,а-дигідро-2Н-бензо| 1,4 оксазин сн не сно с з (8) 77 | б6-піперазин- 1-1л-4-(4-піперазин-і- |1 сі" . й ! тм В. м зо іл-бензолесульфоніл)-3,4-дигідро- нм М ц 5 2Н-бензо 1,4 |оксазин р Або о
М
НМ «со - 78 | 4-(3-хлор-бензолсульфоніл)-8- З ИН я о ув . . - ни М че
П1,4Ідіазепан- 1-іл-3,4-дигідро-2Н- М ч в! о с -- - с бензо| І, оксазин з
Інший аспект даного винаходу передбачає композицію, що містить в собі терапевтично ефективну дозу сполуки формули І і фармацевтично прийнятного носія. -І Крім того, інший аспект даного винаходу передбачає метод лікування хвороби центральної нервової системи у об'єкта, включаючи введення об'єкту терапевтично ефективної дози сполуки формули І. Переважно до хвороби
Ме відносяться психози, шизофренія, маніакальна депресія, неврологічні порушення, дефіцит уваги, порушення о пам'яті, хвороба Паркінсона, аміотрофічний латеральний склероз, хвороба Альцгеймера і хвороба Гунтінгтона.
Наступний аспект даного винаходу передбачає метод лікування порушень шлунково-кишкового тракту, що - містить в собі терапевтично ефективну дозу сполуки формули І. "м Інший аспект даного винаходу передбачає метод отримання сполуки формули І.
Сполуки даного винаходу можуть бути зображені різними способами в схемах реакцій синтезу, показаних і описаних нижче.
Початкові матеріали і реагенти, що використовуються в приготуванні цих сполук, звичайно легко доступні у комерційних постачальників, таких як Хімічна компанія Олдріч, або отримані відомими фахівцям методами, що (Ф) мають місце |в таких описах, як Еіезег апа Рієвегз КБеадепів їог Огдапіс Зупіпевів; МИйеу й опе: Нью-Йорк, 1991, ка т.1-155 Кодаз Спетівігу ої Сагроп Сотроицпаз, ЕІвеміег Зсіепсе Рибіїзпег5, 1989, т.1-5 і доповнення; і
Огдапіс Кеасійопв, МИйеу 5 Зопв: Нью-Йорк, 1991, т.1-40). Схеми подальших реакцій синтезу ілюструють деякі бр Методи отримання сполук даного винаходу і різні модифікації цих схем реакцій синтезу допоможуть фахівцям цієї галузі розкрити зміст даного опису.
Початкові і проміжні речовини схем реакцій синтезу можуть бути ізольовані і рафіновані, коли необхідно, при використанні певної техніко, що включає, але не обмежується, фільтрацію, дистиляцію, кристалізацію, хроматографію і т.п. Отримані таким чином речовини можуть характеризуватися з використанням певних 65 показників, включаючи фізичні константи і дані спектрального аналізу.
Крім передбачених технічними умовами, реакції, описані тут переважно проводяться в інертній атмосфері при атмосферному тиску і при температурі від -782С до 1502С, більш переважно від 09С до 1252С, найбільш переважно при кімнатній (або навколишній) температурі - 2023.
У одному варіанті здійснення, сполуки формули І, де 77 - М, отримані реакцією приєднання між арильним галогеном формули ІІ:
І С (свв
Ух ЖЕ 7 в (83 т В! І И і гетероциклілом формули І: ; сч (в'ю и во і зо - р ї-
М в со (Се) з Н Ш М
Отримано гетероцикліл заміщений феніл формули ІМ: 40 . 54 - с » р " (вв, (СК ц В сЬ (СВ, и їй М
Щ о з | (СВ/КУ а р, / Р й М о (Вр і ю Кк ЇУ 60 де В", 22, 27, 5, 29, в, 8, в, т, п, і р - описані тут; Х! - галоген, переважно - бромід; і Б"! - азот захисна група або -У-23 (де У і ЕЗ - описані тут).
Реакція приєднання між сполуками формули ІЇ і ІП типово проводяться в інертних органічних сольвентах, таких як толуол або ксилол, при наявності каталізаторів приєднання. Відповідні каталізатори приєднання 65 включають суміш каталізаторів перехідних металів, таких як джерело паладію (наприклад, трис (дибензиліденацетон) паладій(О) і ацетат паладію), і відповідні фосфінові ліганди, такі як
2,2'-біс(дифенілфосфіно)-1,1-бінафтил, і три-о-толілфосфін. У деяких випадках, основи також додають до реакцій з'єднання. Відповідні основи включають ненуклеофільні або просторово ускладнені основи, такі як карбонати, бікарбонати і метал трет-бутилати (наприклад, трет-бутилат натрію, трет-бутилат калію).
Реакція приєднання між сполуками формули ІІ і формули Ії звичайно потребують підвищеної температури діапазону від 50-1502С. Переважно, температурний діапазон реакцій приєднання - від 809 до 110920. Більш переважно, температура - 9520. Проте, буде належним чином оцінено те, що температура реакції приєднання не обмежується цим діапазоном. Температура реакції приєднання може значно варіювати в залежності від природи субстрату і від інших факторів, таких як каталізатор приєднання, концентрація кожного компонента і т.п.
Час реакції приєднання формули Ії Її Ш може також широко варіювати в залежності від різних факторів, таких як указано вище. Як правило, час реакцій приєднання знаходиться у діапазоні від 5 до 72 годин, переважно - від 8 до 15 годин, типовий час реакцій приєднання - 12 годин.
Після реакції приєднання, захисна група ЕК"! сполуки формули ІМ видаляється при звичайних умовах реакції, і гетероцикліл заміщений феніл перетворюється на гетероцикліл заміщений феніл формули М, що не має 75 захисної групи: р роя ши (ев ою, 29 ЩА се еИ 0. о
Ї Ж СКК зо о. КЕ
І. т м
Н. У со
Умови для зняття дії захисної групи сполуки формули ІМ варіюють в залежності від природи захисної (Се) групи КК, Відповідні реакційні умови для зняття захисної дії добре відомі фахівцям цієї галузі. Дивись, їм- наприклад, Ргоїесіїме сгоцирз іп Огдапіс 5упіпевіз, З-е видання, Т.МУ. Сгеепе і Р.с.М. МуУців, допп МУПеу 5 Бопв,
Нью-Йорк, 1999, які включені тут посиланнями).
Видалення захисної групи гетероцикліл заміщеного фенілу формули М - є взаємодія із сполукою формули: « 23-У-МУ, де МУ - активуюча група, що призводить до отримання сполуки формули І. Придатна активуюча група, МУ, добре відома фахівцям цієї галузі. Наприклад, МУ може бути сульфоніл-групою (502). Типові активуючі групи й с включають також галогени, переважно хлорид. й Умови реакції, що знімає дію захисної групи гетероцикліл заміщеного фенілу формули М, із сполукою ,» формули КЗ-У-М/ може включати основу. Відповідні основи включають слабконуклеофільні або ненуклеофільні основи, такі як карбонати, бікарбонати, пірилін, стерично заблоковані третинні аміни і інші відомі основи.
Діапазон температур реакції залежить від різних факторів, що включають реакційну здатність реагентів. - І Звичайно, температурний діапазон реакції приєднання складає від -782С до кімнатної температури. Переважно
ФУ від -782С до 090.
З іншого боку, сполука формули І може бути отримана реакцією галогенування арилу формули: "« Х . -і ль гя ? р Не них ії (У, кА ей 60 зхо із сполукою формули: К3-У-М/ для отримання галогенованого фенілу формули МІ!: б5
І
Х о; ; в М р; (СК'ВЗ р , і і М 70 (КЕ т Ї у в!
Умови реакції взаємодії сполуки формули МІ із сполукою формули БЗ-У-М/ схожі з описаними вище для взаємодії сполуки формули М з деякими активованими взаємодіючими реагентами.
Отриманий галогенований феніл сполуки формули МІ! з'єднують потім з гетероциклічною сполукою формули: 9
В
АЛЬ сч « (ВбВ/СЬ (СВУ, о и )ку ча | їч-
Н УНІ со в присутності каталізатора для отримання сполуки формули І. Ці умови реакції схожі з описаними вище для о 3з5 взаємодії сполуки формули ІІ із сполукою формули ІІІ. -
Більш специфічні деталі для отримання сполуки формули І описані в розділі Приклади.
Сполуки винаходу мають виборчу спорідненість до 5-НТб рецептору, і мається намір використати їх в лікуванні ряду порушень ЦНС, таких як хвороба Паркінсона, хвороба Гантінгтона, тривожність, депресія, « маніакальна депресія, психоз, епілепсія, нав'язливий невроз, мігрень, хвороба Альцгеймера, порушення сну, 70 харчові порушення такі як анорексія і булемія, приступи паніки, гіперактивність дефіциту уваги (АСНО), - с дефіцит уваги (АОО), абстиненція, викликана зловживанням кокаїну, етанолу, нікотину і бензодіазепіну, ц шизофренія, а також порушення, що викликані спінальною травмою і/або порушенням голови, таким як "» гідроцефалія. Планується використання таких сполук в лікуванні ряду гастеро-інтеральних порушень, таких як порушення кишечнику.
Фармакологія сполук за даним винаходом визначається загальноприйнятими методиками. Методи іп міго для -І визначення спорідненості сполук, що аналізуються до 5-НТЄ рецептору шляхом радіолігандного зв'язування і функціональних дослідів, описані в Прикладі 4.
Фо Даний винахід включає фармацевтичні композиції, що складені, принаймні, з одної сполуки за даним (ее) винаходом або індивідуального ізомеру, рацемічної або не рацемічної суміші ізомерів, або фармацевтично прийнятної солі або сольвату, разом з, принаймні, одним фармацевтично допустимим носієм і, факультативно, з 7 іншими терапевтичними і/або профілактичними агентами. "І Взагалі, сполуки даного винаходу будуть вводитися в терапевтично ефективній дозі будь-яким прийнятним способом для введення агентів, які служать схожим потребам. Прийнятна доза становить 1-500мг в день, переважніше - 1-100мг в день і більш переважно - 1-3Омг в день, в залежності від ряду факторів, таких як ускладнення хвороби, вік і відносне здоров'я об'єкта; ефективність використання сполуки, шляхи і форми введення, показання для введення визначаються лікарем-куратором. Будь-який фахівець, що лікує вказані о хвороби, зможе без додаткових експериментів, опираючись на власний досвід і інформацію даного опису, ко встановити терапевтично ефективну дозу сполук за даним винаходом для даної хвороби.
Взагалі, сполуки за даним винаходом будуть вводитися як фармацевтичні препарати, включаючи прийнятні бо для орального (включаючи внутрішньоротового і під'язичного), ректального, назального, місцевого, пульмонального, вагінального або парентерального (включаючи внутрішньом'язового, внутрішньоартеріального, внутрішньотекального, підкожного і внутрішньовенного) введення або в формі інгаляції або інсуфляції.
Переважний спосіб введення - це, звичайно, режим орального застосування відповідної денної дози, який може бути встановлений згідно з ступенем захворювання. 65 Сполука або сполуки за даним винаходом разом з одним або більш відповідними допоміжними засобами, носіями або розчинниками можуть бути вміщені в фармацевтичні композиції і лікарські форми. Фармацевтичні композиції і лікарські форми можуть бути складені певними інгредієнтами в певних пропорціях з доданням або без активних сполук або компонентів, лікарські форми можуть містити будь-які прийнятні ефективні дози активних інгредієнтів сумірні з денними дозами, що плануються для застосування. Фармацевтичні композиції
Можуть застосовуватися в твердому стані, як таблетки або капсули, пластичні субстанції, порошки, пролонговані суміші або рідини, такі як мікстури, суспензії, емульсії, еліксири або капсули для орального застосування або в формі супозиторіїв для ректального і вагінального введення або в формі стерильних розчинів для парентерального використання. Склади, що містять більше за 1мг активного інгредієнта або, приблизно, від "- 0,01 до 10Омг в таблетці, відповідають прийнятному зразку лікарської форми. 70 Сполуки за даним винаходом можуть бути дозованими лікарськими формами орального введення, що широко варіюють. Фармацевтичні сполуки і дозовані форми можуть включати сполуку або сполуки за даним винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі як активні компоненти. Фармацевтично прийнятні носії можуть бути або твердими або рідкими. Тверді форми препарату включають порошки, таблетки, пілюлі, капсули, крохмальні капсули, супозиторії і дисперсні гранули. Тверді носії можуть бути однією або декількома /5 речовинами, які можуть діяти як розбавителі, смакові добавки, розчинники, мастила, консерванти, агенти, що зв'язують речовини, агенти, що руйнують компоненти препарату, або матеріали, що капсулюють. Носії у порошках - це, звичайно, тонко дисперговані тверді речовини, які змішані з добре подрібненою активною сполукою. У таблетках активна сполука звичайно змішана з носієм, що має необхідну зв'язуючу здатність в прийнятних пропорціях, і ущільнена до відповідної форми і розміру. Порошки і таблетки переважно містять від 1 дО 7095 активної сполуки. Прийнятні носії включають, але не обмежуються, карбонат магнію, стеарат магнію, тальк, цукор, лактозу, пектин, декстрин, крохмаль, желатин, трагакант, метилцелюлозу, натрій карбоксиметилцелюлозу, легкоплавкий віск, масло какао і т. п. Вираз "препарат" має на увазі активну сполуку з носієм, що забезпечує капсулювання активної сполуки з носіями або без. Подібним чином виготовлені капсули і пастилки, таблетки, порошки, пілюлі можуть бути в твердому стані, що прийнятно для орального введення. с
Інші форми, що прийнятні для орального введення, включають рідкі форми препаратів: емульсії, сиропи, еліксири, водні розчини, водні суспензії; або тверді форми препаратів, які можуть бути перетвореними і) безпосередньо перед вживанням в рідку форму препаратів. Емульсії можуть бути перетворені в розчини, наприклад, в рідкі пропіленгліколеві розчини, або можуть містити агенти, що емульсують, наприклад, такі як лецетин, сорбітан моноолеат або аравійську камедь. Рідкі розчини можуть бути виготовлені шляхом розчинення ї- зо активної сполуки у воді з доданням прийнятних барвників, смакових добавок, стабілізаторів і загусників. Рідкі суспензії можуть бути отримані шляхом тонкого диспергування активної сполуки у воді з в'язкими матеріалами, - такими як натуральна або синтетична гума, смола, метилцелюлоза, натрій карбоксиметилцелюлоза і іншими со добре відомими суспендуючими агентами. Тверда форма препаратів включає розчини, суспензії, емульсії, і може містити в добавок до активного компоненту барвники, смакові добавки, стабілізатори, буфери, штучні або ісе) натуральні підслащувачі, дисперсанти, загусники, розчинники і т.п. ї-
Сполуки даного винаходу можуть бути лікарською формою для парентерального введення (наприклад, шляхом ін'єкції, такої як, введення кульки або тривале вливання) і може бути представленим як елемент дозованої форми в ампулах, заздалегідь заповнених шприцах, інфузіях маленького об'єму або в мульти-дозованих контейнерах з доданням консерванту. Композиції можуть приймати таку форму як суспензії, « рОЗЧИНИ або емульсії в масляних або водних наповнювачах, наприклад, емульсії у водному поліетиленгліколі. з с Приклади масляних або неводних носіїв, розбавителів, розчинників або наповнювачів включають . пропіленгліколь, поліетиленгліколь, рослинні масла (наприклад, оливкове) і органічний ефір, придатний для и?» ін'єкції (наприклад, етилолеатний), і можуть містити агенти, що консервують, зволожують, емульсують, суспендують, стабілізують і/або диспергують. З іншого боку, активний інгредієнт може бути в формі порошку, що отриманий стерильною ізоляцією твердої фази або ліофілізацією з розчину для перетворення перед вживанням -І прийнятним наповнювачем (наприклад, стерильною піроген-вільною водою).
Сполуки за даним винаходом можуть бути лікарською формою для місцевого застосування на шкірі у вигляді
Ме. мазі, крему, лосьйону або трансдермального пластиру. Мазі і креми можуть, наприклад, бути лікарською о формою з водною або масляною основою з доданням прийнятних загусників і/або агентів, що желатинують.
Лосьйони можуть бути лікарською формою з водною або масляною основою і звичайно містять один або ш- декілька агентів, що емульсують, стабілізують, диспергують, суспендують, загущують або забарвлюють. "М Лікарські форми, що прийнятні для місцевого ротового введення, включають таблетки, що містять активні агенти на смаковій основі, звичайно сахарозі і камеді або трагаканті; пастилки, що містять активний інгредієнт на інертній основі, такій як желатин і гліцерин, або сахарозу і камедь; і рідини для полоскання рота, що містять активний інгредієнт в прийнятному рідкому носії.
Сполуки за даним винаходом можуть бути лікарською формою для застосування як супозиторії. (Ф) Легкоплавкий віск, такий як суміш жирнокислотних гліцеридів, або масло какао, плавляться, і активний ка компонент рівномірно розподіляється, наприклад, перемішуванням. Розплавлена гомогенна суміш потім заливається у відповідну по розміру форму, охолоджується і твердішає. во Сполука даного винаходу можуть бути лікарською формою для вагінального введення. Вагінальні супозиторії, тампони, креми, гелі, пасти, піни або спреї містять в добавок до активного інгредієнту відомі відповідні носії.
Сполуки за даним винаходом можуть бути лікарською формою для назального введення. Розчини або суспензії вводяться в носову порожнину традиційним шляхом, наприклад, піпеткою, крапельницею або за 65 Допомогою спрея. Технологія приготування лікарської форми може передбачати одиночні упаковки або упаковки для багаторазового прийому. У випадку з крапельницею або піпеткою пацієнту може вводитися відповідний заздалегідь встановлений об'єм розчину або суспензії. У випадку зі спреєм, це може бути досягнуте, наприклад, дозуванням розпилення пульверизаторним насосом.
Сполуки за даним винаходом можуть бути лікарською формою для аерозольного введення безпосередньо в респіраторний канал і включати внутришньоназальне введення. Сполука звичайно є у вигляді дрібних часток порядку 5мкм і менше. Такий розмір часток може бути отриманий відомими методами, наприклад, шляхом мікронізації. Активний інгредієнт вміщують в герметичну упаковку з прийнятним пропелентом, таким як хлорфторкарбон (СЕС), наприклад, дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторетан, або діоксидом вуглецю або іншими прийнятними газами. Аерозоль може також містити поверхнево-активну 7/о речовину, таку як лецетин. Доза лікарського препарату може контролюватися дозаторним клапаном. З іншого боку, активний інгредієнт може приймати форму сухого порошку, наприклад, порошкоподібної суміші сполуки і прийнятної порошкоподібної основи, такої як лактоза, крохмаль, похідні крохмалю, такі як гідроксипропілметил целюлоза і полівінілпіролідин (РМР). Порошкоподібний носій формує (гель в назальній порожнині.
Порошкоподібна композиція може бути представлена в елементарній дозованій формі, наприклад, в капсулах /5 або ампулах, наприклад, желатинових, якими порошок вводиться шляхом інгаляції.
Якщо необхідно, лікарська форма може бути приготована адаптованої до оболонки кишечнику для тривалого вивільнення введеного активного інгредієнту, що можна контролювати. Наприклад, сполуки за даним винаходом можуть бути лікарською формою для трансдермального або підкожного способу доставки ліків. Ці системи доставки переважні, коли необхідне тривале вивільнення сполуки, і якщо пацієнт згоден з режимом лікування,
ЩО передбачає розріз шкіри. Сполуки при трансдермальній системі доставки часто фіксують на шкірі липкими твердими агентами. Необхідна сполука може також знаходитися в комбінації з агентами, що посилюють проникнення, наприклад, озон-(1-додекалазоциклогептан-2-он). Системи доставки, що забезпечують тривале вивільнення, вводяться в субдермальний шар оперативним втручанням або ін'єкцією. Субдермальні імплантати капсульованої сполуки мають розчинну ліпідній оболонку, наприклад, силікон або біорозчинний полімер, сч 2г5 Наприклад, полімолочна кислота.
Фармакологічні препарати мають прийнятні елементарні дозовані форми. У такій формі препарат розділений і) на елементарні дози, що містять певні кількості активного компоненту. Елементарна дозована форма може бути розфасованим препаратом, розфасування передбачає дискретні кількості препарату, такі як пакетовані таблетки, капсули і порошки в пляшечках або ампулах. Також, елементарна дозована форма може являти ї- зо собою капсулу, таблетку або пастилку, або це може бути певна кількість будь-яких інших розфасованих форм.
Інші прийнятні фармацевтичні носії і їх композиції (описані в Кетіпдіоп: Те Зсіепсе апа Ргасіїсе ої -
Рпагтасу 1995, едйеа ру Е. МУ. Магіп, Маск Рибіїзвпіпу Сотрапу, 19ТН еййоп, Еавіоп, РеппзуїмапіаЇ Зразки оз фармацевтичних композицій, що містять сполуки за даним винаходом, описані в Прикладах 6-12.
ПРИКЛАДИ ке,
Приклад 1 ї-
Цей приклад ілюструє метод отримання сполуки формули | з використанням схем синтезу, що приведені нижче: Й ве Етап: ше Етап. вс « ря я Захвсг ди АМНуВанНЯ ос ку СА -І сЕ со Бкагу во Ба Й -1 20 що . Ді що 7 - ре МІЯ Рейкі т я а ! й се 2. Зняття-дієзахисної групи. й В! веб атеке пн я Пн ще іме) вуенНСїСНВ 60 б5
» Віко М Віко я М Он о б пиОО нь пі нн пи
Метод А: Синтез 8-бром-6б-хлор-2,3-дигідро-бензо|1,оксазин-4-карбонової кислоти бензилового ефіру
Бензил хлорформіат (1,877г, О,011моль) був доданий по краплях до розчину 8-бром-6б-хлор-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4)оксазину (2,85г, О,0їмоль) в суміші 1:11 етилацетату (30г) і 1095 водного гідроксиду натрію (ЗОмл). Через З години при навколишній температурі шари розділили, органічну фазу промили водою (2х50мл), додали водний розчин карбонату натрію (5Омл), висушили (К»СО»з), випарили у вакуумі і осадок очистили колонною хроматографією (силікагель, гексан/етил ацетат 7:3) Отримали 8-бром-6б-хлор-2,3-дигідро-бензо|1,оксазин-4-карбонової кислоти бензиловий ефір у вигляді масла (3,47г, 9890). Зразок перекристалізували (етанол-вода). (М8: МН"-383. Температура плавлення (М. Р.)-950-9772С.)
Подібним чином отримали 8-бром-2,3-дигідро-бензо|1,оксазин-4-карбонової кислоти бензиловий ефір (8196); 8-бром-6-метокси-2,3-дигідро-бензо|1,оксазин-4-карбонової кислоти бензиловий ефір; 8-бром-6-фтор-2,3-дигідро-бензо|1,оксазин-4-карбонової кислоти бензиловий ефір; с 8-бром-б-трет-бутил-2,3-дигідро-бензо|1,4|оксазин-4-карбонової кислоти бензиловий ефір. о о ЩІ ю ні й |. як гри | аг і ; м і х «оцінці нина др й йіівйй Ме. І І НЯ Я Я я т я ней Ес І«о) : їч-
Метод В: Синтез 8-бром-6-метил-2,3-дигідро-бензо|1,оксазин-4-карбонової кислоти бензилового ефіру
Розчин бензил хлорформіат (1,32г, О,008моль) в дихлорметані (20мл) додали по краплях в азоті до розчину, « що охолоджений до 09С, 8-бром-б-метил-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазину (1,78г, О0,007моль) і піридину (1,06г, О0,01Змоль) у дихлорметані (40мл). Через 1 годину при навколишній температурі додали 1095 розчин - с соляної кислоти. Шари розділили, органічну фазу промили водою (2 х5Омл), висушили (Ма»зО)), концентрували ч і отримали 8-бром-6б-метил-2,3-дигідро-бензо|1,оксазин-4-карбонової кислоти бензиловий ефір у вигляді и? о я я : безбарвного масла (2,34г, 9696), який був використаний на етапі 2 без очищення.
Етапд: -І - 70 ДІ шої Я.
Ви би Оси Ге обу о З
Синтез 8-(4-трет-бутоксикарбоніл-піперазин-1-іл)-6-хлор-2,3-дигідро-бензо|1,оксазин-4-карбонової кислоти во Три вузькогорлих колби наповнили трисом (дибензиліденацетон)-дипалладіум-(О) (21,5г, 0,024ммоль, 2моль
Фо Ра), (-2,2-бісідифенілфосфіно)-1,1-бінафтилом (36,4мг, О0,059ммоль, бмоль 90) і натрію трет-бутоксидом (159мг, 1,65ммоль) і промили з азотом. Додали розчин 8-бром-6б-хлор-2,3-дигідро-бензо|1,оксазин-4-карбонової кислоти бензиловий ефір (45Омг, 1,18ммоль) і піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір (26Змг, 1,41ммоль) в толуолі (2мл). Суміш нагріли до 9592 і перемішували 12 годин. Суміш охолодили до кімнатної 65 температури, адсорбували етилацетатом профільтрували крізь силіт і випарили. Неочищені матеріали очистили
Павзи хроматографією (силікагель, гексан/етил ацетат 7:3), отримали
8-(4-трет-бутоксикарбоніл-піперазин-1-іл)-б-хлор-2,3-дигідро-бензо|1,оксазин-4-карбонової кислоти бензиловий ефір у вигляді безбарвного масла (275г, 4890). МА:МН "488.
Подібним чином, використовуючи відповідний заміщений метил-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,Щоксазин, отримали наступні сполуки: 8-(4-трет-бутоксикарбоніл-піперазин-1-іл)-2,3-дигідро-бензо|1,оксазин-4-карбонової кислоти бензиловий ефір (6695); 8-(4-трет-бутоксикарбоніл-піперазин-1-іл)-б-метил-2,3-дигідро-бензо|1,Йоксазин-4-карбонової кислоти бензиловий ефір (58965); 70 8-(4-трет-бутоксикарбоніл-піперазин-1-іл)-б-метокси-2,3-дигідро-бензо|1,оксазин-4-карбонової кислоти бензиловий ефір; 8-(4-трет-бутоксикарбоніл-шперазин-1-іл)-6-фтор-2,3-дигідро-бензо|1,оксазин-4-карбонової кислоти бензиловий ефір; 8-(4-трет-бутоксикарбоніл-піперазин-1-іл)-6-Іегі-бутил-2,3-дигідро-бензо|1,оксазин-4-карбонової кислоти 75 бензиловий ефір.
Подібним чином, але заміщенням 8-бром-6б-метил-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,Щоксазину на етапі 1 8-бром-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,Доксазином отримали 6-(4-трет-бутоксикарбоніл-піперазин-1-іл)-2,3-дигідро-бензо|1,Доксазин-4-карбонової кислоти бензиловий ефір.
В щи й " наеаесери ві со
Метод А: Синтез 4-(6-хлор-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4оксазин-8-іл)-піперазин-1-карбонової кислоти бензилового ефіру (В1-СІ) в.
Розчин 8-(4-трет-бутоксикарбоніл-піперазин-1-іл)-6-хлор-2,3-дигідро-бензо 1,4 оксазин-4-карбонової кислоти бензилового ефіру (87Омг, 1,79ммоль) в етанолі (Юмл) гідрували при атмосферному тиску при 1095 Ра/С (75мг) протягом 0,5 години. Каталізатор видалили шляхом фільтрації, фільтрат випарили. Неочищені матеріали « очистили Павзи хроматографією (силікагель, гексан/етил ацетат 17), отримали 4-(6-хлор-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазин-8-іл)-піперазин-1-карбонової кислоти бензиловий ефір у вигляді о) с білої піни (45Омг, 7195). М8:МН"-354. "» Подібним чином, отримали наступні сполуки: " 4-(3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазин-8-іл)-піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір (9595). М:
МН -320; - 15 4-(6-метил-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,Доксазин-8-іл)-піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір (9595). М8: МН" -З334; (2) 4-(3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазин-6-іл)-піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір. о Метод В: Синтез 4-(3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазин-8-іл)-піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутилового го ефіру (КН) ш- Розчин 8-(4-трет-бутоксикарбоніл-піперазин-1-іл)-б-хлор-2,3-дигідро-бензо|1,оксазин-4-карбонової "М кислоти бензилового ефіру (640мг, 1,32ммоль) в етанолі (1Омл) гідрували при тиску 50 рзі (фунт на квадратний дюйм) в присутності паладію на вуглеці протягом 12 годин. Каталізатор видалили шляхом фільтрації, фільтрат випарили і отримали 4-(3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазин-8-іл)-піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір у вигляді яскраво-жовтої твердої речовини (З5Омг, 8495). МЕ: МН"-320.
Подібним чином отримали:
Ф, 4-(6-метокси-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4) оксазин-8-іл)-піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір; ко 4-(6-фтор-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазин-8-іл)-піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір; 4-(б-трет-бутил-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4оксазин-8-іл)-піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір. 60 б5 р ве " в | рях де т ою 8 о ей ше то | фе з Ця свя м шк Мао
Си елро ї ч
Кк
Синтез 6-хлор-4-(3-метансульфоніл-бензолсульфоніл)-8-піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазину 3-Метансульфоніл-бензолсульфоніл хлорид (8Омг, 0,314ммоль) додали невеликими порціями в атмосфері азоту до розчину, що охолоджений до Ос, 4-(6-хлор-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4Цоксазин-8-іл)-піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру (101мг, о. й не й
О,285ммоль) і піридину (5Омг, О0,628ммоль) у дихлорметані (2мл). Через 1,5 години при навколишній температурі додали воду. Шари розділили, органічну фазу промили концентрованим розчином бікарбонату натрію (2Омл), висушили (Ма»ЗО,), випарили і отримали 4-(б-хлор-4-(3-метансульфоніл-бензолсульфоніл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазин-8-іл|-піперазин-1-карбонової ря кислоти трет-бутиловий ефір у вигляді масла (15Омг, 91905). с
Неочищений матеріал розчинили в етанолі (мл) і очистили в розчині 1095 соляної кислоти в етанолі (Імл). о
Суміш випаровували на водяній бані протягом 15 хвилин. Білі кристали осадили при охолоджуванні до навколишньої температури, промили холодним етанолом. Висушили під вакуумом і отримали б-хлор-4-(3-метансульфоніл-бензолсульфоніл)-8-піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,Цоксазину сіль М зо хлороводневої кислоти у вигляді білого порошку (13Омг, 9595). МО: МН"-472. М. р.147.2-15326.
Подібним чином, але заміною З-метансульфоніл-бензолсульфоніл хлориду на прийнятні арилсульфоніл - хлориди і подальшим зняттям дії захисної групи з використанням трифторацетатної кислоти отримали наступні со сполуки: б-хлор-4-(3-фтор-бензолсульфоніл)-8-піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,Доксазинову сіль ісе) трифторацетатної кислоти. М5: МН"-412; - б-хлор-4-(2,4-дифтор-бензолсульфоніл)-8-піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазинову сіль трифторацетатної кислоти. М8: МН"-430; б-хлор-4-(2,3-дихлор-бензолсульфоніл)-8-піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазинову сіль « трифторацетатної кислоти. М5: МН" -463; б-хлор-4-(2-хлор-4-фтор-бензолсульфоніл)-8-піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,Щоксазинову сіль т с трифторацетатної кислоти. М8: МН"-447; "» б-хлор-4-(5-фтор-2-метил-бензолсульфоніл)-8-піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазинову сіль " трифторацетатної кислоти. М8: МН"-447; б-хлор-4-(5-хлор-нафтален-1-сульфоніл)-8-піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,Щоксазинову сіль - 15 трифторацетатної кислоти. М5: МН"-479; б-хлор-8-піперазин-1-іл-4-(хінолін-8-сульфоніл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазинову сіль трифторацетатної б» кислоти. МУ: МН" -445; о б-хлор-4-(ізохінолін-5-сульфоніл)-8-піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазинову сіль 5р трифторацетатної кислоти. М: МН -445;
Ш- 2-(6-хлор-8-піперазин-1-іл-2,3-дигідро-бензо|1,оксазин-4-сульфоніл)-бензонітрилову сіль "І трифторацетатної кислоти. М5: МН"-419; б-хлор-8-піперазин-1-іл-4-(тіофен-2-сульфоніл)-3,4-дигідро-бензо|1,Доксазинову сіль трифторацетатної кислоти; 4-(бензо|1,2,5Ігіадіазол-4-сульфоніл)-6-хлор-8-піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,Щоксазинову сіль трифторацетатної кислоти. М5: МН"-452; о б-хлор-4-(1-метил-1Н-імідазол-4-сульфоніл)-8-піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазинову сіль де трифторацетатної кислоти. М5: МН" -398; б-хлор-4-(5-хлор-тіофен-2-сульфоніл)-8-піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,Доксазинову сіль 60 трифторацетатної кислоти. М8: МН"-435; 4-(бензо|1,2,5)оксадіазол-4-сульфоніл)-6-хлор-8-піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,Щоксазинову сіль трифторацетатної кислоти. М5: МН" -436; б-хлор-4-(4-метансульфоніл-бензолсульфоніл)-8-піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазинову сіль трифторацетатної кислоти. бо Подібним чином, але заміною піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру на етапі 2 на
М-метил-піперазин і використанням відповідного арил- або гетероарил хлориду на етапі 4 з подальшим зняттям дії захисної групи соляною кислотою отримали: б-хлор-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4--нафтален-2-сульфоніл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,Доксазинову сіль Ххлороводневої кислоти. М: МН -457; б-хлор-4-(2-фтор-бензолсульфоніл)-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,Щоксазинову сіль хлороводневої кислоти. М5: МН'"-425. б-хлор-4-(2-фтор-бензолсульфоніл)-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,Щоксазин щ отримали також реакцією б-хлор-4-(2-фтор-бензолсульфоніл)-8-піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазину з 70 формальдегідом у водному розчині в присутності Мавн(ОАс)з. Подібним чином, був також отриманий б-хлор-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4--нафтален-2-сульфоніл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазин реакцією б-хлор-4-(нафтален-1-сульфоніл)-8-піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазину з водним формальдегідом і
Мавн(одс) з.
Подібним чином, але заміною 4-(6б-хлор-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазин-8-іл)-піперазин-1-карбонової 75 кислоти трет-бутилового ефіру на 4-(34-дигідро-2Н-бензо|1,Доксазин-8-іл|-піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір і заміною З3-метилсульфоніл-бензолсульфоніл хлориду відповідними арил- або гетеро-арилсульфоніл хлоридами у етанолі з подальшим використанням для зняття дії захисної групи трифторацетатної кислоти або гарячої хлороводневої кислоти у етанолі, отримали наступні сполуки: 4-(4-хлор-бензолсульфоніл)-8-піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазинову сіль трифторацетатної кислоти. МБ: МН"-390; 4-(3-хлор-бензолсульфоніл)-8-піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазинову сіль трифторацетатної кислоти. МО: МН"-390; 4-(3,4-дихлор-бензолсульфоніл)-8-піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазинову сіль трифторацетатної кислоти. МО: МН"-429; с 4-(2,3-дихлор-бензолсульфоніл)-8-піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4)оксазинову сіль трифторацетатної (9 кислоти. М8: МН"-429; 4-(2,6-дихлор-бензолсульфоніл)-8-піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазинову сіль трифторацетатної кислоти. МО: МН"-429; М 4-(2,4-дихлор-бензолсульфоніл)-8-піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазинову сіль трифторацетатної кислоти. М8: МН"-429; - 4-(3,5-дихлор-бензолсульфоніл)-8-піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазинову сіль трифторацетатної со кислоти. МБ: МН"-429; 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-8-піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазинову сіль трифторацетатної о кислоти. М5: МН"-429; - 8-піперазин-1-іл-4-(хінолін-8-сульфоніл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазинову сіль трифторацетатної кислоти. М5: МН"-411; 4-бензолсульфоніл-8-піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,Щоксазинову сіль хлороводневої кислоти у « вигляді білого порошку. М8: МН -360. М. р.235,8-239,52С; 4-(2-хлор-бензолсульфоніл)-8-піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазинову сіль хлороводневої не) с кислоти у вигляді білого порошку. М5: МН"-390. М. р.246,9-248,82С; ; з» 4-(3-фтор-бензолсульфоніл)-8-піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазинову сіль хлороводневої кислоти у вигляді білого порошку. МО: МН" -378; 4-(2-фтор-бензолсульфоніл)-8-піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазинову сіль хлороводневої -і кислоти у вигляді білого порошку. М8: МН"-378; 4-(3-метансульфоніл-бензолсульфоніл)-8-піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазинову сіль
Ф хлороводневої кислоти у вигляді білого порошку. М5: МН" -4384 (оо) 4-(2-метансульфоніл-бензолсульфоніл)-8-піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазинову сіль -1 50 хлороводневої кислоти у вигляді білого порошку. М8: МН" -438; 4-(2,3-дихлор-бензолсульфоніл)-8-піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазинову сіль хлороводневої "м кислоти у вигляді білого порошку. М8: МН"-429; 2-(8-піперазин-1-іл-2,3-дигідро-бензо|1,оксазин-4-сульфоніл)-фенолову сіль хлороводневої кислоти. М8: МН 7 ЕЗ74А; 4-(2-метокси-бензолсульфоніл)-8-піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,ЩЙоксазинову сіль хлороводневої
ГФ) кислоти. МО: МН"-388; юю б-піперазин-1-іл-4-(4-піперазин-1-іл-бензолсульфоніл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазинову сіль хлороводневої кислоти. М5: МН"-443; во 2-(8-піперазин-1-іл-2,3-дигідро-бензо|1,оксазин-4-сульфоніл)-бензамід.
Подібним чином, але заміною 8-бром-6б-хлор-2,3-дигідро-бензо|1,Цоксазин-4-карбонової кислоти бензилового ефіру і піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру на етапі 2 відповідно (на 8-бром-2,3-дигідро-бензо|1,оксазин-4-карбонової кислоти бензиловий ефір і метил піперазин з подальшим використанням відповідного арилсульфоніл хлориду на етапі 4 і зняттям дії захисної групи отримали: в 4-(3-метансульфоніл-бензолсульфоніл)-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазинову сіль хлороводневої кислоти. М: МН"-451;
4-бензолсульфоніл-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазинову сіль хлороводневої кислоти. МБ: МН"-372; 4-(2-фтор-бензолсульфоніл)-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазинову сіль
Хлороводневої кислоти. М5: МН"-390.
Подібним чином, але заміною 4-(6б-хлор-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазин-8-іл)-піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру на 4-(б-метил-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазин-8-іл)-піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір і заміною З3-метилсульфоніл-бензолсульфоніл хлориду відповідними арил- або гетероарил-сульфоніл хлоридами з подальшим зняттям дії захисної групи за допомогою трифторацетатної 70 кислоти в етанолі отримали наступні сполуки: 4-(2-фтор-бензолсульфоніл)-6-метил-8-піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазинову сіль трифторацетатної кислоти. М8: МН"-390; 2-(6-метил-8-піперазин-1-іл-2,3-дигідро-бензо|1,оксазин-4-сульфоніл)-бензонітрилову сіль трифторацетатної кислоти. М5: МН"-397; б-метил-8-піперазин-1-іл-4-(тіофен-2-сульфоніл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазинову сіль трифторацетатної кислоти. МВ: МН"-397; б-метил-8-піперазин-1-іл-4-(хінолін-8-сульфоніл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазинову сіль трифторацетатної кислоти. М5: МН" -424; 4-(3-фтор-бензолсульфоніл)-6-метил-8-піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазинову сіль 7 трифторацетатної кислоти. М5: МН" -390; 4-(2,4-дифтор-бензолсульфоніл)-6-метил-8-піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,Цоксазинову сіль трифторацетатної кислоти. М8: МН"-408; 4-(2-хлор-4-фтор-бензолсульфоніл)-6-метил-8-піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазинову сіль сч трифторацетатної кислоти. М5: МН"-425; 4-(5-фтор-2-метил-бензолсульфоніл)-6-метил-8-піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,Щоксазинову сіль і9) трифторацетатної кислоти. М5: МН"-404; 4-(ізохінолін-5-бензолсульфоніл)-6-метил-8-піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазинову сіль трифторацетатної кислоти. М8: МН"-424; в. б-метил-4-(1-метил-1Н-імідазол-4-сульфоніл)-8-піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,Щоксазинову сіль їч- трифторацетатної кислоти. М5: МН"-376; 4-бензолсульфоніл-б-метил-8-піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазинову сіль трифторацетатної со кислоти; «о 4-(2-хлор-бензолсульфоніл)-6-метил-8-піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазинову сіль трифторацетатної кислоти; ї- 2-(6-метил-8-піперазин-1-іл-2,3-дигідро-бензо|1,оксазин-4-сульфоніл)-фенолову сіль трифторацетатної кислоти.
Подібним чином, але заміною 4-(6б-хлор-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазин-8-іл)-піперазин-1-карбонової « кислоти трет-бутилового ефіру на 4-(6-метокси-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазин-8-іл)-піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, і заміною З-метилсульфоніл-бензолсульфоніл хлориду на відповідні арил- або З с гетеро-арилсульфоніл хлориди з подальшим зняттям дії захисної групи за допомогою трифторацетатної кислоти "» або гарячої хлороводневої кислоти в етанолі отримали наступні сполуки: " 4-(2-фтор-бензолсульфоніл)-6-метокси-8-піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,Щоксазинову сіль хлороводневої кислоти. МО: МН"-406; 4-бензолсульфоніл-б-метокси-8-піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,Йоксазинову сіль хлороводневої - « Міня-зва. кислоти. М5: МН" -388;
Ге) 4-(2,3-дигідро-бензо|1,41 бо диоксин-6-сульфоніл)-6-метокси-8-піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазинову сіль хлороводневої
Кислоти. М5: МН"-447; - б-метокси-4-(нафталін-1-сульфоніл)-8-піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазинову сіль "М трифторацетатної кислоти. МО: МН" -439; 4-(2-хлор-бензилсульфоніл)-6-метокси-8-піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазинову сіль трифторацетатної кислоти. М8: МН"-423; 4-(3-хлор-бензилсульфоніл)-6-метокси-8-піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазинову сіль трифторацетатної кислоти. М5: МН" -423; о 4-(5-фтор-бензилсульфоніл)-6-метокси-8-піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазинову сіль де трифторацетатної кислоти. М5: МН"-420; б-метокси-8-піперазин-1-іл-4-(толуол-2-сульфоніл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,Цоксазинову сіль 60 трифторацетатної кислоти. М8: МН"-402.
Подібним чином, але заміною 4-(6б-хлор-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазин-8-іл)-піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру на 4-(б-фтор-3,4-дигідро-2Н-бензо| 1,4оксазин-8-іл)-піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, і заміною З-метилсульфоніл-бензолсульфоніл хлориду на відповідні арил- або гетеро-арилсульфоніл хлориди з подальшим зняттям дії захисної групи за допомогою трифторацетатної кислоти бо або гарячої хлороводневої кислоти в етанолі отримали наступні сполуки:
б-фтор-4-(2-фтор-бензолсульфоніл)-8-піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,Щоксазинову сіль хлороводневої кислоти. МО: МН"-394; 4-бензолсульфоніл-б-фтор-8-піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4оксазинову сіль хлороводневої кислоти.
М8: МН" -376; 4-(2,3-дигідро-бензо|1,4діоксин-б6-сульфоніл)-6-фтор-8-піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазинову сіль хлороводневої кислоти. М5: МН'-434.
Подібним чином, але заміною 4-(6б-хлор-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазин-8-іл)-піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру на 70. 4-(6-трет-бутил-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазин-8-іл)-піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, і заміною З-метилсульфоніл-бензолсульфоніл хлориду на відповідні арил- або гетеро-арилсульфоніл хлориди з подальшим зняттям дії захисної групи за допомогою трифторацетатної кислоти або гарячої хлороводневої кислоти в етанолі отримали наступну сполуку: б-трет-бутил-4-(2-фтор-бензолсульфоніл)-8-піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазинову сіль 72 хплороводневої кислоти. МО: МН"-433.
Подібним чином, але заміною 4-(6б-хлор-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазин-8-іл)-піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру на 4-(3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазин-6-іл)-піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір, і заміною З-метилсульфоніл-бсензолсульфоніл хлориду на відповідний арилсульфоніл отримали наступні сполуки: 4-(3-хлор-бензолсульфоніл)-6-піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазинову сіль хлороводневої кислоти, т.р.: 192.3-201.02С, М8: МН"-390; 4-(2-хлор-бензолсульфоніл)-6-піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазинову сіль хлороводневої кислоти, т.р.: 180.1-186.12С, М5: МН"-390; 4-(4-хлор-бензолсульфоніл)-6-піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазинову сіль хлороводневої сч кислоти, МО: МН"-390; о б-піперазин-1-іл-4-(4-піперазин-1-іл-бензолсульфоніл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,Цоксазинову сіль хлороводневої кислоти, М5: МН'"-440.
Приклад 2 й М шо я г р я
Ж Ге по ня п У. ще вид - - чали -- шві Ф Ж вн -ч | | | | | їй
Синтез М-ІЗ-(8-піперазин-1-іл-2,3-дигідро-бензо|1,оксазин-4-сульфоніл)-феніл|-метансульфонаміду
Етап 1
Ж й ся сах зи ТЕ бо ай: й: МИНЕ ЩА не зе.
М ей 0 в-о С фе т тв
З-Нітро-бензолсульфоніл хлорид (122,9мг, 0,55ммоль) додали невеликими порціями в атмосфері азоту до бо розчину, що охолоджений до 09С, 4-(3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазин-8-іл)-піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру (161мг, 0,504ммоль) і піридину (88мг, 1,11ммоль) у дихлорметані (2мл). Через 0,5 години при навколишній температурі додали воду. Органічну фазу відділили, промили концентрованим водним розчином бікарбонату натрію (2О0мл), висушили (Ма»зо)), випарили і отримали 4-(4-(З-нітро-бензолсульфоніл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4оксазин-8-іл|-піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір у вигляді масла (260мг). МБ: МН"-505.
Етап2 70 З р 1 о
От 07 оо. ож
См Я 7, окт о / ув ув М- См М.Й ; ІФ о 5 мн, ше о /И в
Розчин неочищеного матеріалу, що отримали за Методикою А, в етанолі (бОмл) гідрогенували при 2о атмосферному тиску 1095 Ра/С (5Омг) протягом 0,5 години. Каталізатор видалили шляхом фільтрації, фільтрат випарили і отримали 4-І4-(3-аміно-бензолсульфоніл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,Доксазин-8-іл|-піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір у вигляді білої твердої речовини (150мг). М5: МН"-475.
Етап З Га р о о мо ою
А С м м. и о о М ТУ о нн пи 5 М. 7; - , / Зх
См М. в! МН о! у дісншь // ї с в; ге 3о Розчин метансульфоніл хлориду (75мг, О,б4ммоль) у дихлорметані (0,5мл) додали по краплях в атмосфері в азоту до розчину, що охолоджений до 0 С, неочищеного матеріалу, що отримали за Методикою В, (145мг, 0О,ЗТммоль), і триетиламіну (б5мг, ббммоль) у дихлорметані (2мл). Через 1 годину при навколишній температурі додали воду (2мл). Шари розділили. Органічну фазу промили водою (2мл), висушили (Ма»зО)), випарили і « отримали З 50 4-(4--3-диметансульфоніламіно-бензолсульфоніл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазин-8-іл|-піперазин-1-карбонової с кислоти трет-бутиловий ефір у вигляді масла (5Омг, 25965).
Із» Розчин проміжного продукту у тетрагідрофурані (їІмл) очистили за допомогою 2Н гідроксиду натрію (мл).
Через 12 годин додали етил ацетат (1Омл). Шари розділили, висушили (Ма»5О)) і випарили. Зняттям дії захисної групи, як описано в етапі 4, отримали
М-(3-(8-піперазин-1-іл-2,3-дигідро-бензо|1,оксазин-4-сульфоніл)-феніл|-метансульфонамід / (25мг, ЗО) у - ; ; «мн вигляді грязно-білого порошку. М: МН -453. (о) Подібним чином, але заміною З-нітро-бензолсульфоніл хлориду на 2-нітро-бензолсульфоніл хлорид, со отримали М-(2-(8-піперазин-1-іл-2,3-дигідро-бензо|1,оксазин-4-сульфоніл)-феніл|-"метансульфонамід.
Приклад З -і 50 Цей приклад ілюструє метод отримання сполуки формули І з використанням схеми, що приведена нижче: . М " Ве Вг Етап2
Етап 1 а и
ОО. / Сульфонування о Бюхвальд й: -- :-- ) -- фяЯ-Ш нн в о ю В м в. н ) 50,Аг бо ЕК М 50:
Етап 1 б5
70 т
Синтез 8-бром-4-(4-хлор-бензолсульфоніл)-6-метил-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,Доксазину 4-хлор-бензолсульфоніл хлорид (560мг, 2,65ммоль) додали невеликими порціями в атмосфері азоту до розчину, що охолоджений до 029С, 8-бром-б-метил-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазину (55Омг, 2,41ммоль) і піридину (З381мг, 4,82ммоль) у дихлорметані (20мл). Через 12 годин при навколишній температурі додали воду. 75 Шари розділили. Органічну фазу промили насиченим водним розчином бікарбонату натрію (20мл), висушили (Ма»зЗО)), випарили і отримали названу сполуку у вигляді твердої речовини (82Омг, 8495). Зразок випарили, позбавившись етанолу. М5: МН"-401,126.
Подібним чином, заміною 8-бром-6-метил-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,Цоксазину на 8-бром-6-хлор-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазин або 8-бром-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазин з використанням відповідних арилсульфоніл хлоридів отримали наступні сполуки: 8-бром-4-(3,4-дихлор-бензолсульфоніл)-б-метил-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазину у вигляді білого порошку.
М8: МН"-435. М.р. 150-1512С; 4-бензолсульфоніл-8-бром-6б-хлор-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазину. М8: МН"-387; 8-бром-6-хлор-4-(2-хлор-бензолсульфоніл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазину у вигляді білої твердої с речовини. М5: МН"-422; о 8-бром-6-хлор-4-(2-фтор-бензолсульфоніл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,Щоксазину у вигляді білої твердої речовини. М5: МН"-405; 8-бром-6-хлор-4--(нафтил-1-сульфоніл)-3,4-дигідро-2Н-бензо| 1,оксазину у вигляді білої твердої речовини. їм зо М8: МН" -437; 8-бром-4-(3-хлор-бензолсульфоніл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазину у вигляді масла, яке твердішає. -
Етап2 со о о / ле: ї
Са со г
З о н: (оМн --к т- о
Вг нм. НМ М щи, : «
Метод А: Синтез 4-(4-хлор-бензолсульфоніл)-6-метил-8-піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазину - с Три вузькогорлих колби наповнили трисом (дибензиліденацетон) дипаладіум(О) (9,1г, О0,001ммоль, 2моль 90 ц Ра), (-9-2,2'-бісідифенілфосфіно)-1,1-бінафтилом (15,5мг, 0,025ммоль, бБмоль 96) і натрію трет-бутоксидом "» (б7мг, О,7ммоль) і промили з азотом. Додали розчин 8-бром-(4-хлор-бензолсульфоніл)-6-метил-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазину (201мг, О,бБммоль) і піперазину (129мг, 1,5ммоль) у толуолі (мл). Суміш нагріли до 952С і перемішували протягом 18 годин. Суміш охолодили -і до кімнатної температури, абсорбували етилацетатом і профільтрували. Органічну фазу промили водою
ФО (2х20мл) і екстрагували у 1095 водному розчині хлороводневої кислоти. Комбіновані водні екстракти підлужили твердим карбонатом калію і екстрагували в етилацетаті (2х20мл). Комбінований органічний екстракт висушили со (К»СО»), відфільтровували, випарили і отримали названу сполуку у вигляді масла (16Змг, 79,6905). Сіль -І 20 хлороводневої кислоти отримали за допомогою розчину хлороводню в етанолі. М5: МН"-408.
Подібним чином, з використанням відповідних арил- і гетероарил-сульфоніл хлоридів отримали наступні
Ще сполуки: 4-(3,4-дихлор-бензолсульфоніл)-6-метил-8-піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,Цоксазину у вигляді білого порошку. М5: МН"-442. М. р.257-26120; 4-(4-хлор-бензолсульфоніл)-8-(3,5-диметил-піперазин-1-іл)-б-метил-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,|оксазину. у (Ф; вигляді білої твердої речовини. М5: МН -436.8 20. іме) 60 б5 оо | м о о
Ві м. о, М в м. ї б - Е о М о то СІ СА с
Метод В: Синтез 4-бензолсульфоніл-б-хлор-8-піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,Доксазину
Три вузькогорлих колби наповнили трисом (дибензиліденацетон) дипаладіум(О) (6,4г, 0,007ммоль, 2моль 90
Ра), рацемік-2,2'-бісі(ідифенілфосфіно)-1,1-бінафтилом (10,вмг, 0,017ммоль, 5 моль 90) і натрію трет-бутоксидом (47мг, О,48ммоль) і промили Кк) азотом. Додали розчин 4-бензилсульфоніл-8-бром-6б-хлор-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазину (165мг, 0,Зб5ммоль) і піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір (71,1мг, 0.Звммоль) у толуолі (2мл). Суміш нагріли до 9593 і перемішували протягом 12 годин. Суміш охолодили до кімнатної температури, абсорбували етилацетатом, профільтрували і випарили. Матеріал очистили ПШазпй хроматографією (силікагель, гексан/(етилацетат, 7:33) і отримали 4-(4-бензолсульфоніл-б-хлор-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазин-8-іл)-піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір у вигляді масла (129мг, 7595). М5: МН 7-494. Нечищений матеріал розчинили в етанолі (ТІмл) і додали розчин 1095 хлороводню в етанолі (1мл). Суміш нагрівали на водяній бані протягом 15 хвилин.
Білі кристали осадили шляхом охолодженя до кімнатної температури. Твердий осадок зібрали і промили холодним етанолом. Висушили у вакуумі і отримали М 4-бензолсульфоніл-б-хлор-8-піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазинову сіль хлороводневої кислоти. у г) вигляді білого порошку (9Омг, 7390). М8: МН" -394. М. р. 202-20596.
Подібним чином отримали наступні сполуки: б-хлор-4-(2-хлор-бензолсульфоніл)-8-піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазинову сіль хлороводневої м 20 кислоти у вигляді білого порошку. М5: МН" -428.М.р.225020; б-хлор-4-(3З-хлор-бензолсульфоніл)-8-піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазинову сіль хлороводневої /ї- кислоти у вигляді білого порошку. М8: МН"-428; со б-хлор-4-(2-фтор-бензолсульфоніл)-8-піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазинову сіль хлороводневої кислоти у вигляді білого порошку. М8: МН"-412; і-й б-хлор-4-(нафталін-1-бензолсульфоніл)-8-піперазин-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,Цоксазинову сіль ч- хлороводневої кислоти у вигляді білого порошку. М5: МН" -444.
Подібним чином, але заміною /піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру на
П1,4)діазепан-1-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір і « 4-бензолсульфоніл-8-бром-6-хлор-3,4-дигідро-2Н-бензої 1,Щоксазину на 8-бром-4-(З-хлор-бензолсульфоніл)-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,Щоксазин отримали наступну сполуку - с 4-(3-хлор-бензолсульфоніл)-8-І11,4)діазепан-1-іл-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазинову сіль хлороводневої "» кислоти у вигляді білого порошку. М8: МН -408. " Приклад 4
Ве Й ще шк в
Ф фі 1-01 фі ж су фі : - 50 Щі з. -ч Цей приклад ілюструє метод отримання 8-бром-2,3-дигідро-бензо|1,оксазину.
Розчин 2-(2,6-дибром-фенокси)ацетаміду (9,3г, О,О0Змоль) у тетрагідрофурані (10Омл) нагріли в колбі із зворотним холодильником і додали по краплях з періодичністю в 15 хвилин боран-диметилсульфід (4,5мл, 0,045мл). Через З години додали 20мл розчину хлороводню в етанолі (2М, 0,4моль). Розчин охолодили на 59 зворотному холодильнику протягом 30 хвилин. Шляхом охолодженя отримали білий твердий осадок
ГФ) 2-(2,6-дибром-фенокси)етиламінової солі хлороводневої кислоти (7,25г, 73,390), який відфільтровувати і промили
ГІ в діетиловому ефірі (2Омл). М5: МН"-294.
Три вузькогорлі колби наповнили трисом (дибензиліденацетон) дипаладіум(О) (0,37г, О,0004моль, 2моль 90 во Ра), «-рацемік-2,2'-біс(ідифенілфосфіно)-1,1-бінафтилом (0,б4мг, 0,001 моль, БбБмоль 95 Ра) і натрію трет-бутоксидом (2,7г, 0,028ммоль) і промили з азотом. Додали розчин 2-(2,6-дибром-фенокси)етиламіну (бг,
О,02моль) у толуолі (5Омл). Суміш нагріли до 959 і перемішували протягом 12 годин. Суміш охолодили до кімнатної температури, абсорбували етилацетатом, профільтрували і випарили. Матеріал очистили Павзп хроматографією (силікагель, гексан/'етилацетат, 7:3) і отримали 8-бром-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,Щоксазин.:- у бв вигляді масла (275мг, 4895). Сіль хлороводневої кислоти отримали взаємодією з розчином хлороводню в етанолі. МБ:МН-214.
6-Бром-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,ЩЦоксазин отримали згідно з методикою, |описаною Мидіеї, Юамій А.; дасобв,
Кіт; Согпеїїи5, Іупдоп; Спапд, Спопд-Нулап; дадрам, Ргарпакаг К.; еї а; 9. Мей. Спет.; 40; 10; 1997: 1465-1474), опис якої включений тут у вигляді посилання. 6-Бром-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазин може Використовуватися у методиці Прикладу 1 і 2 для отримання відповідних сполук формули І.
Приклад 5
Цей приклад ілюструє вивчення сполуки формули І іп міго методом радіолігандного зв'язування.
Зв'язуюча активність сполук даного винаходу іп міго була визначена таким чином. У декількох повторностях визначали спорідненість ліганду за допомогою конкуруючого зв'язування | ЗНІ 50 (діетиламід лізергінової 70 кислоти) в клітинних мембранах, які отримані від НЕК293 клітин, що стійко експресують рекомбінантний 5-НТ6 рецептор людини (|Воезгз еї аїЇ., Меигорпагтасоіоду, моі!.36 Мо.4/5, р.р.713-720, 1997; Мопзта еї аї., МоїІесшаг
Рпагтасоїіоду, моі!.43, р.р.320-327, 1993).
Всі аналізи були зроблені в буфері, що складається з 5Омл трис-НСІ, 10мММ МаоазоО ), 0,5ММ ЕОТА, 1мММ аскорбінової кислоти, рН7,4 при 372С, у реакційному об'єми 250мкл. Дослідні пробірки, що містили ІЗНІ 150 75 (Б5НМ), конкуруючий ліганд і мембрани, інкубували на водяній бані при перемішуванні протягом 60 хвилин (температура 372С), відфільтровували в Раскага СЕ-В чашки (що заздалегідь промочили 0,395 поліетиленіміном (РЕЇ)) з використанням клітинного колектора Раскага 96 і З рази промили трис-НСІ, що охолоджений до 0260.
Зв'язаний ІЗНІ І 50 визначили як радіоактивний підрахунок в хвилину з використанням топ лічильника Раскага.
Витіснення |ЗНІ 150 із сайтів, що зв'язані, підрахували шляхом співвіднесення даних по концентраційно залежному зв'язуванню з 4-факторним логарифмічним рівнянням:
Зв'язування - осноснпаранетри| а плчний
З опертя еоі ту де коефіцієнт Хіла визначається з нахилу графіку Хіла,
І(ліганді - концентрація конкуруючого радіоліганду і с
ІСьо - концентрація радіоліганду, що забезпечує напів-максимальне специфічне зв'язування радіоліганду. о
Вікно специфічного зв'язування - різниця між Вуплах і основними параметрами.
Сполуки формули І протестували за допомогою методики Приклада 5 і виявили вибірних 5-НТЄ антагоністів.
Дані радіолігандного зв'язування 4-(2-клор-бензопоульфоні- її- а Ії 93 б. Ід у І Я воля - я : ев Т. : | : (Се) 1 б-метил-в-піперазин-11л-34» поши "НН : : сн, т : Ї -
Со Гідфхлорфензопсулюфоній: ня о 5 1 "» | ЧЕКА ря Мих у. в: анна ве У во й 8 с. ї х 1
І б-метип-в-нінеразин-і й 1 и ру ко : Ї - І дигідро-2НебенЗо іт юксазин. А Ї ;
Т | ее ІЗ со ї Ї що
Ф) іме) 60 б5 піперазинеІ Я Зедитідроє - 00 ! 2Небензогі Доксазня: С
Її. пи тр пссриюж - 8-25 ння дження се ; Мшчши ШИН ї Б я ще що щи ШЕ їй такт: | | Я це , веж 4 Е якій Й ізо | 2Нобенвог! оксазни. ій (а су лика я - пт--- :
Процес вивчення здібностей сполук винаходу може здійснюватися на тваринній моделі. Як об'єкт для рішення задачі використали 4-місячних самців щурів УМізіаг (Спагіеєв Кімег, Те Ме(Пегіапаз). Сполуки готували щоденно, розбавляли і тестували у три прийоми. Введення завжди проводили ін'єкцією об'ємом мл/кг, за 60 хвилин до тесту. Через 30 хвилин після ін'єкції сполуки вводили скополаміну гідробромід. Дві групи, що сч однаково тестуються, складалися з 24 щурів і тестувалися двома експериментаторами. Порядок визначення норм визначався випадково. Експерименти виконувалися з використанням подвійного закритого протоколу. Всі Го) щури однократно були піддані кожній умовній дозі. Тест діагностування об'єкту виконали |за описом Еппасеиг,
А., Оеїасоцг, у., 1988, А пем/ опе-йніа! (еві їог пеийгобіоіодіса! віцдіез ої тептогу іп гаїв. 1: Вепаміогаї! дайда. Вепау. Вгаїп Кезв. 31, 47-59). М їч-

Claims (42)

Формула винаходу (ее)
1. Сполука формули І: (се) ге (І | 0 - ТК! (вет (СНО), -щж т « що І - с Ап Рв
М . І» (во У -рез її фармацевтично прийнятна сіль або проліки, -| де бо т - ціле число від 0 до З; кожне п і р, незалежно одне від одного, - ціле число від 2 до З; бо М - це -5(05)- або -5(05)-М(В79)-, де К "9 - водень або нижчий алкіл; - 2 77 - це СН або М; -ч кожний з В і В, незалежно один від одного, - водень або алкіл; ВЗ - алкіл, арил, галоалкіл, гетероцикліл або гетероарил; кожний БК", незалежно один від одного, - гало, алкіл, галоалкіл, алкокси, ціано, -5022, -с(-50)-МК ве, вв 50 -МВРВ, -8А2, МЩ(ВР)-с(20)-82 )-С(х0)-В? або -М(КР)-805-22, Ф вк кожний КУ, незалежно один від одного, - алкіл або галоалкіл, ю кожний В і ВУ, незалежно один від одного, - водень, алкіл або галоалкіл; кожний В, 25. в і Е8, незалежно один від одного, - водень або алкіл; 60 ВЗ - водень, алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл або бензил; або КУ і один з К?, К?9, В" або КЗ разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть формувати гетероциклоамінне кільце з 5 - 7 кільцевими атомами.
2. Сполука за п. 1, де т - ціле число від 0 до 2.
З. Сполука за п. 1, де т - ціле число від 0 до 1; бо п - ціле число від2 до 3, р. -2;
М - це -(О5)-; 71- цем; кожний з В і 2 - водень; ВЗ - арил або гетероарил; кожний В", незалежно один від одного, - гало, алкіл або алкокси; кожний з 27, К59 в і 8, незалежно один від одного, - водень або алкіл; В? - водень, алкіл. 70 4. Сполука за будь-яким з пп. 1 - 3, де 71-М.
5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4 формули: (Р ' х СЕ! то МЕНЕ) у. т, і у ве (Свят, Ов де В", В, 23, 27, В», 25, в", 8, ВУ, т, п, р і У - як визначено в цих пунктах.
6. Сполука за будь-яким з пп. 1-4 формули: З , ї (ВевЄІи С освевв, см ш- о Со шк ке й й (г т це рч- 1рг2рзраірбБ5орбор?рв ре : со де Кк", Кк, КУ, 7, КР, КР, КТ, КУ, КУ т, п, р і М - як визначено в цих пунктах.
7. Сполука за будь-яким з пп. 1 - 6, де п та р дорівнюють 2. (се)
8. Сполука за будь-яким з пп. 1 - 7, де М - це-505-. їч-
9. Сполука за будь-яким з пп. 1 - 8, де В та В2 - водень.
10. Сполука за будь-яким з пп. 1 - 9, де кожний Р, незалежно один від одного, - гало, алкокси або алкіл.
11. Сполука за будь-яким з пп. 1 - 10, де кожний 27, незалежно один від одного, - хлор, фтор, метокси або « метил.
12. Сполука за будь-яким з пп. 1 - 11, де т дорівнює 1. - с
13. Сполука за будь-яким з пп. 1 - 9, де ВЗ - це арил або гетероарил. "»
14. Сполука за п. 13, де ВЗ - це арил. "
15. Сполука за будь-яким з п. 13 або 14, де Б З - факультативно заміщений феніл або факультативно заміщений нафтил. - 15
16. Сполука за будь-яким з пп. 13 - 15, де КЗ - феніл або галогензаміщений феніл.
17. Сполука за будь-яким з пп. 13 - 16, де КЗ - це феніл, 2-фторфеніл, 2-хлорфеніл, 3,4-дихлорфеніл, (о) 4-хлорфеніл, З-хлорфеніл, 4-метоксифеніл, З,5-дихлорфеніл, 2,6-дихлорфеніл, 2,4-дихлорфеніл, о З-метансульфоніламінофеніл, 2-метансульфонілфеніл, 2-карбамоїлфеніл, З-метансульфонілфеніл, 4-метансульфонілфеніл, З-фторфеніл, нафтил, 2,4-дифторфеніл, 2-ціанофеніл, 2-хлор-4-фторфеніл, - 5-фтор-2-метилфеніл, 5-хлорнафтил. "М
18. Сполука за будь-яким з пп. 13 - 17, де КЗ - це 4-фтор-2-метилфеніл, 2-гідроксифеніл, 4-піперазин-1-іл або 2,3-дигідробензо|1,4|діоксиніл.
19, Сполука за будь-яким з пп. 1 - 17, де КЗ - це феніл, 2-хлорфеніл або 2-фторфеніл.
20. Сполука за п. 13, де КЗ - гетероарил. Ге!
21. Сполука за п. 20, де КЗ - це факультативно заміщений ізохінолін, факультативно заміщений хінолін, факультативно заміщений тіофеніл, факультативно заміщений бензотіадіазоліл, факультативно заміщений де імідазоліл або факультативно заміщений бензоксадіазоліл.
22. Сполука за п. 21, де ВЗ - с хінолін-8-іл, 2-тіофеніл, 5-хлортіофен-2-іл, ізохінолін-5-іл, 60 бензо|1,2,5|гіадіазол-4-іл, 1-метил-1Н-імідазол-4-іл або бензо|1,2,5)оксадіазол-4-іл.
23. Сполука за будь-яким з пп. 1 - З, де У - це -505-.
24. Сполука за п. 23, де КЗ - це арил або гетероарил.
25. Сполука за п. 23 або 24, де кожний 7, незалежно один від одного, - гало, алкокси або алкіл. 65
26. Сполука за будь-яким з пп. 23 - 25, де В'їв2 - водень.
27. Сполука за будь-яким з пп. 23 - 26, де п і р дорівнюють 2.
28. Сполука за будь-яким з пп. 23 - 27, де т дорівнює 0 або 1.
29. Сполука за будь-яким з пп. 23 - 28, де й1- це М.
30. Сполука за будь-яким з пп. 1 - 3, де ВЗ - це арил або гетероарил.
31. Сполука за п. 30, де кожний 7, незалежно один від одного, - це гало, алкокси або алкіл.
32. Сполука за п. 31, де й- це М.
33. Сполука за п. 14, де З - це водень.
34. Сполука за п. 31, де ВЕ?, 85, В" та ВЗ - це водень.
35. Сполука за п. 31 або 32, де т дорівнює 0. то
36. Спосіб одержання сполуки за п. 4, в якому проводять: (а) взаємодію галогенарилу формули У Тв га - Р І 5 ви з гетероциклілом формули а Ї ре (веАТСЬИ есе, ша М см й (8) в присутності каталізатора приєднання і отримання гетероциклілзаміщеного фенілу формули З ; ї м (БЗВ'Є "(сеена, "а що М со о і: (Се) (Св Кар М ї- і ЩО І (Б) зняття дії захисної групи гетероциклілзаміщеного фенілу і отримання гетероциклілзаміщеного фенілу без « захисної групи формули: ез : - с и р ,» (ес уСвеНа, ож М -і що (в Кр Ге») й со (вод у -І 20 (с) взаємодію гетероциклілзаміщеного фенілу без захисної групи із сполукою формули: -4 ВЗ, з отриманням сполуки за п. 1, де В", 7, 7, 5, 85 87, е8, в, т, п, та р - як визначено в п. 1; МУ - активуюча група;
11. Мч. . в М-захисна група; Х - галоген. Ф)
37. Спосіб одержання сполуки за п. 4, в якому проводять: ка (а) взаємодію галогенованого арилу формули р) бо що (СР ми (оп Н із сполукою формули бо ВЗ з отриманням галогенованого фенілу формули кх! ; ж (СР г І ве (по тор 70 (в) взаємодію галогенованого фенілу з гетероциклілом формули ЕЗ р (в Сеня, я М Н в присутності каталізатора приєднання з отриманням сполуки за п. 1, де У, В", 2, КЗ, 7, 25, 5, в, 8, ве, т, т, і р - як визначено в п. 1; МУ - активуюча група; Х - галоген.
38. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість щонайменше однієї сполуки за пунктами 1-35 разом з одним або кількома фармацевтично прийнятними носіями, для лікування хвороб.
39. Застосування однієї або кількох сполук за будь-яким з пп. 1 - 35 для виробництва ліків для лікування сч хворобливого стану або запобігання хворобливому стану, що поліпшується дією 5-НТ6 агоністів.
40. Застосування за п. 39, де хворобливий стан включає порушення центральної нервової системи. (о)
41. Застосування за п. 39, де хворобливий стан включає психози, шизофренію, маніакальну депресію, неврологічні порушення, порушення пам'яті, синдром порушення уваги, хворобу Паркінсона, боковий аміотрофічний склероз, хворобу Альцгеймера і хворобу Гантінгтона. їм
42. Застосування за п. 39, де хворобливий стан включає порушення шлунково-кишкового тракту. ча Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних со мікросхем", 2006, М 9, 15.09.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. (Се)
м. -
с . и? -І (о) (ее) - 50 що іме) 60 б5
UA20041210144A 2002-05-13 2003-05-05 Похідні бензоксазину як 5-нт6 модулятори і їх застосування UA76877C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37800302P 2002-05-13 2002-05-13
PCT/EP2003/004671 WO2003095434A1 (en) 2002-05-13 2003-05-05 Benzoxazine derivatives as 5-ht6 modulators and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA76877C2 true UA76877C2 (uk) 2006-09-15

Family

ID=29420358

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20041210144A UA76877C2 (uk) 2002-05-13 2003-05-05 Похідні бензоксазину як 5-нт6 модулятори і їх застосування

Country Status (37)

Country Link
US (4) US6867204B2 (uk)
EP (1) EP1506179B1 (uk)
JP (1) JP4307377B2 (uk)
KR (1) KR100636475B1 (uk)
CN (1) CN100429206C (uk)
AR (1) AR039988A1 (uk)
AT (1) ATE316523T1 (uk)
AU (1) AU2003233231B2 (uk)
BR (1) BRPI0310032B8 (uk)
CA (1) CA2485136C (uk)
DE (1) DE60303376T2 (uk)
DK (1) DK1506179T3 (uk)
EA (1) EA009982B1 (uk)
EC (1) ECSP045420A (uk)
EG (1) EG25683A (uk)
ES (1) ES2256744T3 (uk)
GT (1) GT200300108A (uk)
HK (1) HK1080846A1 (uk)
HR (1) HRP20041030B1 (uk)
IL (1) IL164928A0 (uk)
JO (1) JO2413B1 (uk)
MA (1) MA27118A1 (uk)
MX (1) MXPA04011254A (uk)
MY (1) MY139612A (uk)
NO (1) NO329380B1 (uk)
NZ (1) NZ536230A (uk)
PA (1) PA8573501A1 (uk)
PE (1) PE20040757A1 (uk)
PL (1) PL211057B1 (uk)
PT (1) PT1506179E (uk)
RS (1) RS51042B (uk)
TN (1) TNSN04225A1 (uk)
TW (1) TWI258479B (uk)
UA (1) UA76877C2 (uk)
UY (1) UY27803A1 (uk)
WO (1) WO2003095434A1 (uk)
ZA (1) ZA200408783B (uk)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2453837C (en) * 2001-07-20 2011-10-04 Psychogenics, Inc. Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder using eltoprazine and related compounds
JP4455064B2 (ja) 2002-03-27 2010-04-21 グラクソ グループ リミテッド キノリン誘導体および５−ｈｔ６リガンドとしてのその使用
DE60303376T2 (de) * 2002-05-13 2006-11-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzoxazinderivate als 5-ht6-modulatoren und deren verwendungen
MXPA05004758A (es) 2002-11-08 2005-08-02 Hoffmann La Roche Benzoxazinonas sustituidas y uso de las mismas.
EA009732B1 (ru) 2003-07-22 2008-02-28 Арена Фармасьютикалз, Инк. Диарильные и арилгетероарильные производные мочевины в качестве модуляторов 5-ht-рецептора серотонина, пригодные для профилактики и лечения связанных с ним заболеваний
CA2547764A1 (en) 2003-12-09 2005-06-30 F.Hoffmann-La Roche Ag Benzoxazine derivatives and uses thereof
RU2006129464A (ru) * 2004-01-16 2008-02-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Производные 1-бензил-5-пиперазин-1-ил-3, 4-дигидро-1н-хиназолин-2-она и соответствующие производные 1н-бензо (1, 2, 6) тиадиазин-2, 2-диоксида и 1, 4-дигидробензо (1, 3)оксазин-2-она в качестве модуляторов рецептора 5-гидрокситриптамина (5нт) для лечения заболевания центральной нервной системы
RU2372344C2 (ru) * 2004-05-05 2009-11-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Арилсульфонилбензодиоксаны, применяемые для модуляции 5-нт6 рецептора, 5-нт2a рецептора или и того, и другого
EP2301625B1 (en) * 2004-09-30 2017-07-19 F. Hoffmann-La Roche AG Compositions and methods for treating cognitive disorders
WO2006037481A1 (en) * 2004-09-30 2006-04-13 F.Hoffmann-La Roche Ag Benzoxazine and quinoxaline derivatives and uses
US7713954B2 (en) * 2004-09-30 2010-05-11 Roche Palo Alto Llc Compositions and methods for treating cognitive disorders
US7378415B2 (en) * 2004-09-30 2008-05-27 Roche Palo Alto Llc Benzoxazine and quinoxaline derivatives and uses thereof
WO2009074607A1 (en) 2007-12-12 2009-06-18 Glaxo Group Limited Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-quinoline
WO2009123714A2 (en) 2008-04-02 2009-10-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
US9126946B2 (en) 2008-10-28 2015-09-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)urea and crystalline forms related thereto
AR078770A1 (es) * 2009-10-27 2011-11-30 Elara Pharmaceuticals Gmbh Derivados de dihidrobenzo oxacinas y tiazinas, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades inflamatorias e hiperproliferativas.
KR101293384B1 (ko) * 2010-10-13 2013-08-05 주식회사 대웅제약 신규 피리딜 벤조옥사진 유도체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 용도
US9403800B2 (en) * 2012-01-24 2016-08-02 Chemregen, Inc. Compounds for inhibition of cancer cell proliferation
CA2935944A1 (en) 2014-01-09 2015-07-16 The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Established Under The Will Of J. David Gladstone Substituted benzoxazine and related compounds
EP4119141A1 (en) 2015-06-12 2023-01-18 Axovant Sciences GmbH Nelotanserin for the prophylaxis and treatment of rem sleep behavior disorder
BR112018000728A2 (pt) 2015-07-15 2018-09-04 Axovant Sciences Gmbh resumo método para a profilaxia e/ou tratamento de alucinações visuais em um sujeito com necessidade do mesmo

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1029479C (zh) * 1989-11-08 1995-08-09 山之内制药株式会社 新型苯并噁嗪衍生物的制备方法
US5492914A (en) * 1994-07-28 1996-02-20 Syntex (U.S.A.) Inc. 2-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3 s-yl)-6-hydroxy-2,4,5,6-tetrahydro-1H-benz[DE]is[2.2.2]oct-3's-yl)-6-hydroxy-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1h-benz [DE]isoquinolin-1-one and individual stereoisomers thereof
GB9507203D0 (en) 1995-04-07 1995-05-31 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
DZ2376A1 (fr) * 1996-12-19 2002-12-28 Smithkline Beecham Plc Dérivés de sulfonamides nouveaux procédé pour leurpréparation et compositions pharmaceutiques les c ontenant.
CN1260781A (zh) 1997-04-18 2000-07-19 史密丝克莱恩比彻姆有限公司 具有综合的5ht1a、5ht1b和5ht1d受体拮抗剂活性的吲哚衍生物
JP2002511097A (ja) 1997-07-11 2002-04-09 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５−ｈｔ▲下６▼レセプターアンタゴニストであるスルホンアミド誘導体およびその製造方法
KR100545329B1 (ko) * 1997-07-25 2006-01-24 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 인돌 및 2,3-디히드로인돌 유도체, 그들의 제조방법 및 사용
GB9801392D0 (en) 1998-01-22 1998-03-18 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
CA2335711A1 (en) * 1998-06-19 1999-12-29 Ivan Mikkelsen 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatives, their preparation and use
GB9818916D0 (en) * 1998-08-28 1998-10-21 Smithkline Beecham Plc Use
US6380235B1 (en) 1999-05-04 2002-04-30 American Home Products Corporation Benzimidazolones and analogues
RU2246494C2 (ru) * 1999-08-23 2005-02-20 Солвей Фармасьютикалс Б.В. Новые фенилпиперазины
US6566372B1 (en) 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
AU2001236606A1 (en) 2000-02-01 2001-08-14 Cor Therapeutics, Inc. 3,4-dihydro-2h-benzo(1,4)oxazine inhibitors of factor xa
DE60303376T2 (de) * 2002-05-13 2006-11-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzoxazinderivate als 5-ht6-modulatoren und deren verwendungen

Also Published As

Publication number Publication date
DE60303376T2 (de) 2006-11-16
CA2485136A1 (en) 2003-11-20
PL374019A1 (en) 2005-09-19
BR0310032A (pt) 2005-02-15
AU2003233231B2 (en) 2009-02-26
EP1506179B1 (en) 2006-01-25
KR100636475B1 (ko) 2006-10-18
KR20040106538A (ko) 2004-12-17
US8377931B2 (en) 2013-02-19
NO329380B1 (no) 2010-10-04
TW200400188A (en) 2004-01-01
RS51042B (sr) 2010-10-31
ATE316523T1 (de) 2006-02-15
BRPI0310032B1 (pt) 2019-01-08
DE60303376D1 (de) 2006-04-13
PE20040757A1 (es) 2004-11-06
DK1506179T3 (da) 2006-06-06
HRP20041030A2 (en) 2005-06-30
IL164928A0 (en) 2005-12-18
NZ536230A (en) 2007-05-31
US20090325950A1 (en) 2009-12-31
JP4307377B2 (ja) 2009-08-05
EP1506179A1 (en) 2005-02-16
MY139612A (en) 2009-10-30
NO20044665L (no) 2004-12-03
ES2256744T3 (es) 2006-07-16
MXPA04011254A (es) 2005-01-25
AR039988A1 (es) 2005-03-09
UY27803A1 (es) 2003-11-28
PT1506179E (pt) 2006-06-30
ZA200408783B (en) 2005-12-28
TWI258479B (en) 2006-07-21
CN1653054A (zh) 2005-08-10
US20030232825A1 (en) 2003-12-18
MA27118A1 (fr) 2004-12-20
GT200300108A (es) 2004-03-15
US20130123251A1 (en) 2013-05-16
EA200401455A1 (ru) 2005-06-30
PA8573501A1 (es) 2003-12-10
TNSN04225A1 (fr) 2007-03-12
WO2003095434A1 (en) 2003-11-20
HK1080846A1 (en) 2006-05-04
US20050130962A1 (en) 2005-06-16
ECSP045420A (es) 2005-01-03
HRP20041030B1 (hr) 2013-03-31
PL211057B1 (pl) 2012-04-30
CN100429206C (zh) 2008-10-29
EA009982B1 (ru) 2008-04-28
JO2413B1 (en) 2007-11-11
BRPI0310032B8 (pt) 2021-05-25
AU2003233231A1 (en) 2003-11-11
CA2485136C (en) 2011-12-20
JP2005530774A (ja) 2005-10-13
RS97004A (en) 2006-10-27
EG25683A (en) 2012-05-16
US6867204B2 (en) 2005-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA76877C2 (uk) Похідні бензоксазину як 5-нт6 модулятори і їх застосування
CN100395237C (zh) 用作5－ht6调节剂的2,5－取代的四氢异喹啉
EP3115361B1 (en) Heterocyclic compounds, and preparation method and use thereof
TWI298636B (en) Arylsulfonyl benzodioxanes and methods of use
KR100657056B1 (ko) 중추 신경계 장애의 치료를 위한 5-ｈｔ6-수용체조절제로서 1-설폰일-4-아미노알콕시 인돌 유도체
KR100683361B1 (ko) 치환된 벤즈옥사진온 및 그의 용도
KR100686757B1 (ko) 2,4-치환된 인돌 및 그의 5-ｈｔ6 조절제로서 용도
KR100686758B1 (ko) 2,7-치환된 인돌 및 5-ｈｔ6 조절 인자로서의 그 용도
CN1713908B (zh) 作为5-ht6-受体配体用于治疗中枢神经***病症的氨基烷氧基吲哚
CN101516852B (zh) 具有5-ht结合特性的喹啉衍生物
ES2305742T3 (es) Derivados de quinolinon/benzoxazinona y uso de los mismos.
ES2291984T3 (es) Derivados de benzoxazina y su empleo.
CN102906098B (zh) 具有2,5,7-取代的*唑并嘧啶环的杂环羧酸衍生物
ES2341489T3 (es) Derivados de 4-ariloxi quinolina como moduladores de 5-ht6.
CN102869665A (zh) 苯并氮杂环庚三烯化合物
CA2511021C (en) Substituted benzodioxepines