JP2000515529A

JP2000515529A - 細胞質ホスホリパーゼａ▲下２▼の阻害剤としてのアシルピロリドンジカルボン酸およびアシルインドールジカルボン酸ならびにその誘導体

Info

Publication number: JP2000515529A
Application number: JP10507515A
Authority: JP
Inventors: レール、マチアス
Original assignee: メルクル・ゲーエムベーハー
Priority date: 1996-08-01
Filing date: 1997-07-17
Publication date: 2000-11-21
Also published as: KR20000029658A; NO312668B1; NO990413D0; CA2262847C; WO1998005637A1; ATE255090T1; NO990413L; DE59711058D1; US6310217B1; CA2262847A1; AU3767997A; ES2208935T3; EP0923546B1; KR100482268B1; EP0923546A1

Abstract

(57)【要約】本発明に従えば、下記する式で表される新規の解熱剤および鎮痛剤が提供される。かかる新規の化合物は、今日の技術水準において公知である化合物と比較して、阻害活性が改善されておりおよび／または細胞毒性が低減されている。本発明に従った化合物は、ホスホリパーゼＡ₂の活性が高まることによって起因されるかまたは他の原因と一緒に惹起される疾患、例えば炎症、アレルギー、喘息、乾癬やエンドトキシンショックなどを防止しおよび／または治療するために適している。

Description

【発明の詳細な説明】細胞質ホスホリパーゼＡ₂の阻害剤としてのアシルピロリドンジカルボン酸およびアシルインドールジカルボン酸ならびにその誘導体本発明は、酵素ホスホリパーゼＡ₂を阻害する新規なアシルピロリドンジカルボン酸およびアシルインドールジカルボン酸ならびにその誘導体に係る。これらの化合物は、前記酵素の活性が高まることによって起因されるかまたは他の原因と一緒に惹起される疾患、例えば炎症、痛み、発熱、アレルギー、喘息、乾癖やエンドトキシンショックなどを防止しかつ治療するための医薬品として適している。本発明は更には、かかる化合物を合成する方法およびかかる化合物を含有する医薬品の係る。ホスホリパーゼＡ₂は、膜リン脂質の２位におけるエステル結合を加水分解によって解裂するのであるが、この際種々の遊離の脂肪酸、主としてアラキドン酸とリゾリン脂質とが生成する。かくして有利されたアラキドン酸は、シクロオキシゲナーゼルートを経由してプロスタグランジン類やトロンボキサン類に代謝され、またリポキシゲナーゼルートを経由してロイコトリエン類やその他の水酸化脂肪酸類に代謝される。これらのプロスタグランジン類は、痛みや熱の発生や種々の炎症反応に実質的に関与している。ロイコトリエン類は、種々の炎症プロセスにおいてまたアナフィラキシーやアレルギーのいくつかのステップにおいて重要なメディエータとなっている(Forthら、Allgemeine und Spezielle Pharmakol ogie und Toxikologie Bl Wissenschaftsverlag Mannheim、Wien、Zuerich、198 7)。このホスホリパーゼＡ₂によって生成されるリゾリン脂質類は、細胞傷害性を有している。リゾホスファチジルセリンは、アレルギープロセスに関与するヒスタミンを有利せしめるに到る(Morenoら、Agents Actions 1992、36、258)。リゾホスファチジルコリンは、更にこれに留まらず血小板活性化因子（PAF）にまで代謝されるのであるが、このものは、例えば炎症において重要なメディエータともなる。かかるホスホリパーゼＡ₂は、上記したごとき病理学的に重要なメディエータを形成するためのキーとなる重要な酵素であるため、この酵素を阻害することによってこのようなメディエータとしての作用を阻止せしめることが可能である。これまでにいくつかのピロール誘導体が、消炎剤や鎮痛剤として知られている。医薬品としてすでに許可されている医薬物質であるトルメチン(Tolmetin−５ −（４−メチルベンゾイル）−ピロール−２−イル酢酸）(Ｕ．Ficke et al.Neu e Arzneimittel 1993、Wissennschaftliche Verlagsgesellshaft、Stuttgart 1994、S.20ff）およびドイツ特許公開公報第3、415、321号において開示されているベンゾイルピロール−アルカン酸が有する作用は、シクロオキシゲナーゼ阻害に基いているものである。かかるシクロオキシゲナーゼを阻害すれば、結果的に一工程でホスホリパーゼＡ₂接触反応において合成されるアラキドン酸がリポキシゲナーゼ物質代謝に供される量が一層多くなる。このような理由によって、炎症のいくつかの特定の症状は、リポキシゲナーゼ依存アラキドン酸誘導体によって惹起されるので、一層促進悪化されることになるわけである。ドイツ特許公開公報第OS 2、302、669号においては、１−メチル−５−（３−フェニルアクリロイル）−ピロール−２−イル蟻酸がマウスにおいて鎮痛作用を有する化合物として開示されている。更には、いくつかの化合物がホスホリパーゼＡ₂阻害剤として知られている。W O 88−06、885は、アミノアルキルアミドを開示しており、またEP−Ａ−377 539 においては、４−アリ−ロイル−ピロール−２−イル−蟻酸が開示されているが、何れもホスホリパーゼＡ₂阻害作用を有する。プロスタグランジン阻害作用およびトロンボキサン阻害作用を有する鎮痛薬としてのインドール−２−アルカン酸は、US特許第5、081、145号において開示されている。US特許第5、132、319号においては、ロイコトリエンの生合成を阻害する１−（ヒドロキシアミノアルキル）インドール誘導体が記載されている。かくして、このような化合物は、痛みと炎症とを抑制する作用を有するわけである。EP−Ａ−535 923においては開示されている（アザアリールメトキシ）インドールも同様に、ロイコトリエンの生合成を阻害する。特定のアシルピロールアルカン酸およびインドール−２−アルカン酸ならびにこれらの誘導体は、ホスホリパーゼＡ₂を阻害する可能性があるということは、すでにWO 95／13266から公知である。この明細書において開示されているアシルピロールアルカン酸およびインドール−２−アルカン酸は、強力なホスホリパーゼＡ₂阻害剤であるか、かかる専門領域においては、なお一層改良された阻害作用および／または低減された細胞傷害性とを有する新規な化合物に対する要請が存在する。従って本発明の課題は、現行技術水準に照らして公知である化合物と比較して改良された阻害作用および／または低減された細胞傷害性とを有する消炎剤と鎮痛剤とを提供することである。現在治療のために入手可能な非ステロイド消炎剤の消炎・鎮痛作用は、酵素シクロオキシゲナーゼの阻害に基づくプロスタグランジン生成の阻害に依拠するのであるが、本明細書において請求される物質は、WO 95/13266において開示されているように酵素ホスホリパーゼＡ₂を阻害するはずのものである。これによって、炎症プロセスや疼痛発生に関与するプロスタグランジンの生合成のみならずロイコトリエン、血小板活性化因子およびリゾリン脂質の生成をも阻止されるのである。ところで、特定の置換基を組合せたピロールカルボン酸誘導体およびインドールカルボン酸誘導体が、従来公知の化合物よりも改良された阻害作用と低減された細胞傷害作用とを有し、従って酵素ホスホリパーゼＡ₂の活性が増大したことによって惹起されるかまたは他の要因とともに惹起される疾患、例えば炎症、アレルギー、喘息、乾癖やエンドトキシンショックなどの予防およびまたは治療・処置のために従来公知の化合物よりもより良好に使用することができるということか、意外にも見出されたのである。異なるホスホリパーゼＡ₂が多く存在することが知られている(Connolly and R obinson、Drug News ＆ Perspectives 1993、6、584−590)。上記した病態生理学的に重要である脂質メディータの生合成においてキーとなる重要酵素は、所謂細胞質ホスホリパーゼＡ₂（cPLA₂）である(Clark et al、J．Lipid Mediators C ell Signalling 1995、12、83−117)。本発明に従った化合物は、特にこのcPLA₂ を阻害するのである。本発明の対象は従って、一般式ＩおよびIIで表される置換されたピロール化合物および置換されたインドール化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩およびエステルである：なお上式において；Ｒ¹は、残基−Ｙ¹−Ar−Ｙ²−Ｙ³であるが、ここにおいてＹ¹は、場合によっては一つ以上の酸素原子が介在していてもよいＣ₁−Ｃ₁₂−アルキル−、Ｃ₂−Ｃ₁₂ −アルケニル−、Ｃ₁−Ｃ₁₂−アルキルオキシ−またはＣ₁−Ｃ₁₂−アルケニルオキシ残基であり、Arは、場合によってはＲ⁶、Ｒ⁷とＲ⁸からなる群から選択された１ないし３個の置換基で置換されたアリール基てあり、Ｙ²は、場合によっては一つ以上の酸素原子が介在していてもよいＣ₁−Ｃ₁₂−アルキル−、Ｃ₂−Ｃ₁₂ −アルケニル−、Ｃ₁−Ｃ₁₂−アルキルオキシ−またはＣ₁−Ｃ₁₂−アルケニルオキシ残基であり、またＹ³は、−COOR¹⁷、−CONR¹⁷R¹⁷、−CONHCOR¹⁹、−CONHS (O)₂R¹⁹、−CONHNHS(O)₂R¹⁹および−Tzをそれぞれ表す−ここにおいて、Tzは、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾール−５−イルを意味する−；Ｒ²は、−COOR¹⁷、−Ｙ⁴−COOR¹⁷、−CONR¹⁷R¹⁷、−Ｙ⁴−CONR¹⁷R¹⁷、−CONHC OR¹⁹、−Ｙ⁴−CONHSOR¹⁹、−CONHS(O)₂R¹⁹、−Ｙ⁴−CONHS(O)₂R¹⁹、−CONHNHS(O )₂R¹⁹、−Ｙ−CONHNHS(O)₂R¹⁹、−Tzおよび−Ｙ−Tzをそれぞれ意味する−ここにおいて、Ｙ⁴は、場合によっては一つ以上の酸素原子が介在していてもよいＣ₁ −Ｃ₁₂−アルキル−またはＣ₂−Ｃ₁₂−アルケニル−残基であり、またTzは、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾール−５−イルを意味する−；Ｒ³は、−CO−Ｒ⁹を表すが、ここにおいてＲ⁹は、−Ｙ⁵、−アリールまたは− Ｙ⁵−アリールを表す−なお、Ｙ⁵は、場合によっては一つ以上の酸素原子が介在していてもよいＣ₁−Ｃ₁₉−アルキル−もしくはＣ₂−Ｃ₁₉−アルケニル−基またはアルキニル基でありまたアリールは、場合によってはＲ¹⁰、Ｒ¹¹とＲ¹²からなる群から選択された１ないし３個の置換基で置換されたアリール基である−；残基Ｒ⁶のそれぞれは、相互に独立して水素、ハロゲン原子、−CF_3oＹ⁶、−アリールまたは−Ｙ⁶−アリールを表すが、ここにおいてＹ⁶は、場合によっては一つ以上の酸素原子が介在していてもよいＣ₁−Ｃ₈−アルキルーもしくはＣ₂−Ｃ₉ −アルケニル−基またはアルキニル基でありまたアリールは、場合によってはＲ¹³ 、Ｒ¹⁴とＲ¹⁵からなる群から選択された１ないし３個の置換基で置換されたアリール基であり、またｎは、整数２である；またここにおいて、残基Ｙ⁶の二つは、二つの隣接するアルキル残基が該当する限りにおいて、これらが結合している炭素原子とともに、場合によっては１ないし２個のＣ₁−Ｃ₄−アルキル基で置換されていてもよい５−８員環を形成していてもよい；残基Ｒ⁵のそれぞれは、相互に独立して水素またはＲ¹⁶を表しまたｍは、整数４である；Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は、相互に独立して下記から選択される：（1）場合によっては一つの酸素原子が介在していてもよいＣ₁−Ｃ₂₀−アルキル基；（2）場合によっては一つの酸素原子が介在していてもよいＣ₂−Ｃ₂₀−アルケニル基；（3）場合によっては一つの酸素原子が介在していてもよいＣ₂−Ｃ₂₀−アルキニル基；（4）ハロゲン；（5）−CF₃；（6）パーフルオロ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルケニル基；（7）−CN；（8）−NO₂；（9）−OR¹⁷；（10）−SR¹⁷；（11）−COOR¹⁷；（12）−COR¹⁸；（13）−COCH₂OH；（14）−NHCOR¹⁷；（15）−NR¹⁷R¹⁷；（16）−NHS(O)₂R¹⁷；（17）−SOR¹⁷；（18）−S(O)₂R¹⁷；（19）−CONR¹⁷R¹⁷；（20）SO₂NR¹⁷R¹⁷；（21）−OOCR¹⁸；（22）−OOCNR¹⁷R¹⁷；（23）−OOCOR¹⁷；（24）−(CH₂)_rOR²³；（25）−(CH₂)_rSR²³；（26）−(CH₂)_rNHR²³；（27）−(CH₂)_sOR²⁰；Ｒ¹⁷はその都度相互に独立して、場合によっては一つ以上の酸素原子が介在していてもよいＣ₁−Ｃ₂₀−アルキル−またはＣ₂−Ｃ₁₉−アルケニル−もしくは− アルキニル基、または−(CH₂)_tOR²⁰を意味する；Ｒ¹⁸はその都度相互に独立して、Ｒ¹⁷、−CF₃、−(CH₂)_uCOOHまたは−(CH₂)_uC OOR²¹を意味する；Ｒ¹⁹はその都度相互に独立して、Ｒ¹⁷または−CF₃を意味する；Ｒ²⁰はその都度相互に独立して、Ｒ²²基の一つまたは二つで置換されたアリールを意味する；Ｒ²¹はその都度相互に独立して、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、ベンジルまたはフェニルを意味する；Ｒ²²はその都度相互に独立して、酸素原子、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₁₂−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₂−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₁₂−アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₁₂−アルキルスルホニル、Ｃ₁−Ｃ₁₂−アルキルカルボニル、−CF₃、−CNまたはNO₂を意味する； OHまたは−(CH₂)_uCOOR²¹を意味する；Ｒ²³はその都度相互に独立して、水素またはCOR²¹を意味する；ｒは、１ないし20である；ｓおよびｔはその都度相互に独立して、０ないし12である；ｕは、０ないし４である；本発明に従えば、当該窒素原子を特別に置換することによって本化合物が有する改善された阻害作用および／またはより低減した細胞傷害性とを得ることが出来ることが見出されたのである。前記薬学的に許容される塩は、塩基付加塩であってもよい。これらとしては、本化合物とアルカリ水酸化物やアルカリ土類水酸化物などの無機塩基との塩またはモノ−、ジ−、もしくはトリエタノールアミンなどの有機塩基との塩が挙げられる。また酸付加塩も含まれる。本化合物の薬学的に許容される塩としては、特に生理学的に容易に加水分解され得るエステル、例えばアルキル−、ピバロイルオキシメチル−、アセトキシメチル−、フタリジル−、インダニル−およびメトキシメチレンエステルが挙げられる。本明細書において用いられる“アルキル”なる用語は、直鎖状、分岐状または環状のアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピルとｉ−プロピル、ｎ− 、ｉ−またはｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ウンデシル、ｎ− ドデシル、ｎ−ペンタデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−ヘプタデシル、ｎ−オクタデシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロドデシルなどを包含する。 “アルケニル”なる用語は、直鎖状、分岐状または環状のアルケニル基、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、デセニル、ヘプタデセニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどを包含する。 “アルキニル”なる用語は、直鎖状または分岐状のアルキニル基、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、デシニル、ヘプタデシニル等を包含する。 “アリール”なる用語は、例えば酸素、言おうまたは窒素等のヘテロ原子を含有していてもよい炭素原子か５ないし14である芳香族の炭化水素を包含する。特にフェニル、ナフチルやピリジル基が好ましい。 “ハロゲン”なる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の原子を包含するが、ここにおいて特にフッ素または塩素の原子が好ましい。残基Ｒ²としては、特に蟻酸、酢酸、３−プロピオン酸、４−酪酸、３−α− メチルプロピオン酸および３−アクリル酸の相当する残基が本発明に対して適している。好ましいのは、蟻酸、酢酸、３−プロピオン酸、３−α−メチルプロピオン産や酪酸の残基である。残基Ｒ³としては、場合によっては多くの酸素原子、特に一つの酸素原子が介在していてもよい（Ｃ₁−Ｃ₁₉−アルキル−、−アルケニル−またはアルキニル）カルボニル基が特に適している。更にはでありまたアリールは、Ｒ³はアリール基で置換されていてもよい。これらのアリール基は、場合によっては一つ以上の、特に一つまたは二つの置換基を含んでいてもよい。本発明に従えば、置換機としては、ハロゲン、ニトロ−、トリフルオロメチル−、Ｃ₄−Ｃ₁₂−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₂−アルコキシ−および水酸基の群から選択された残基が適している。特に（Ｃ₇−Ｃ₁₇−アルキル）カルボニル−およびアリール（Ｃ₁−Ｃ₁₇−アルキル）カルボニル基が好ましい。置換されたＲ³としては、オクタノイル、ノナノニル、デカノイル、ドデカノイル、ヘキサデカノイルおよびオクタデカノイルからなる群が、特に挙げられる。残基Ｒ⁴については、水素原子、場合によっては一つ以上の酸素原子が介在していてもよいＣ_1-8−アルキル−もしくはＣ_2-8−アルケニル−またはＣ_2-8−アルキニル残基、場合によっては置換されたアリール基またはアリール残基で置換されたＣ_1-8−アルキル−、Ｃ_2-8−アルケニル−またはＣ_2-8−アルキニル基である。Ｒ⁴を表すアリール基だけでなくまたアルキル−、アルケニルまたはアルキニル基の置換基であってもよいアリール基Arも、置換されていてもよい。この場合好ましくは、一つまたは二つの置換基は、Ｃ_1-4−アルキル−、特にメチル、Ｃ₁ _-4 −アルコキシ、特にメトキシ、トリフルオロメチル−、水酸−、アミノ−、Ｎ、Ｎ−ジ−Ｃ_1-4−アルキルアミノ−、特にＮ、Ｎ−ジメチルアミノ−、アミノ −Ｃ_1-4−アルキル−、特にアミノメチル−、シアノ−、アミド−、Ｎ、Ｎ−ジ −Ｃ_1-4アルキルアミド−、特にＮ、Ｎ−ジメチルアミド−、カルボキシ−、Ｃ₁ _-4 −アルキニルスルホニル−、特にメチルスルホニル基およびハロゲン原子から選択される。残基Ｒ⁴については、特に水素原子、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、３−フェニルプロピル、フェニルおよびベンジルを挙げておく。特に好ましいのは、残基Ｒ⁴がその都度相互に独立して水素、Ｃ_1-5−アルキル残基、ベンジル−またはフェニル基を表すものである化合物である。本発明に従えは、残基Ｒ²およびＲ³としては、存在するとすれば酸素原子を有さない飽和アルキル残基を含有するような残基が好ましい。本発明は、特に一般式Ｉ’で表される化合物を包含する：上式において、Ｒ⁹は好ましくは、場合によっては置換されたアリール残基を有するＣ_7-17−アルキル−またはアリール（Ｃ_1-17−アルキル）基を表す；また残基Ｒ⁴は、その都度相互に独立して水素原子、メチル−、フェニル−およびベンジル基からなる群から選択される；またｌは、０ないし３の整数である。式Ｉ’で表される化合物のうち、ｌが１または２の整数であり、Ｒ⁹−CO−は（Ｃ_7-17−アルキル）カルボニル−または−またはアリール（Ｃ_1-17−アルキル）カルボニルでありかつ残基Ｒ⁴が、その都度相互に独立して水素原子またはメチル−もしくはベンジル基である化合物が特に好ましい。この場合、ｌが１または２の整数であり、Ｒ⁹−CO−が（Ｃ_7-17−アルキル）カルボニル基でありまた残基Ｒ⁴が、その都度水素原子またはメチル基である化合物が特に好ましい。更に好ましいのは、ｌが１または２の整数であり、Ｒ⁹−CO−がドデカノイル基であり、また残基Ｒ⁴が、その都度相互に独立して水素原子またはメチル−もしくはベンジル基である、式Ｉ’で表される化合物である。本発明に従えば、特に好ましいのは、残基Ｒ¹がＹ¹−Ar−Ｙ²−Ｙ³なる残基を有する３、５−ジメチル−４−ドデカノイル−ピロール−２−イル−酢酸である。残基Ｙ¹は、好ましくはＣ₁−Ｃ₁₂−アルキル残基でありまた特に好ましくはメチレン基である。残基Arは、好ましくは未置換のフェニレン基であり、また残基Ｙ²は、好ましくはＣ₁−Ｃ₆−アルキル−またはＣ₂−Ｃ₆−アルケニル残基であり、特に好ましくはエテニレン−またはエチレン基である。残基Ｙ²は、好ましくは残基Ｙ¹に対してメタ−またはパラ位に位置する。残基Ｙ³は、好ましくはカルボキシル基である。一般式IIで表される、置換されたインドール化合物は、好ましくは式II’を示す。残基Ｒ³の好ましい意義は、式ＩおよびＩ’に関連して前記において述べた通りである。式II’におけるｌなる記号は好ましくは０なる数値を示す。特に好ましくは、式IIおよびII’のそれぞれにおける残基Ｒ¹は、Ｙ¹−Ar−Ｙ² −COOHなる残基である。残基Ｙ¹はこの場合、好ましくはＣ₁−Ｃ₄−アルキル− またはアルコキシ残基であり、特に好ましくはメチレン−、エチレン−、メトキシ−またはエトキシ基である。残基Arは、好ましくは置換されていないフェニル基である。残基Ｙ²は、好ましくはＣ_1-4−アルキル−、Ｃ_2-4−アルケニル残基またはＣ_1-4−アルコキシ残基であるが、この場合メチレン−、メトキシ−、エチレン−およびエテニレン基が好ましい。残基Ｙ²は、好ましくは残基Ｙ¹に対してメタ−またはパラ位に位置する。残基Ｒ⁵の全ては、好ましくは水素原子であるかまたは残基Ｒ⁵の一つは、ハロゲン原子であり、特に４−または５−塩素原子またはアルコキシ−、特に５−メトキシ基である。式ＩまたはIIで表される化合物がアミノ−またはジアルキルアミノ基を含有する場合は、本発明はまたそっらの塩、特にそれらの塩酸塩を包含する。本発明に従った化合物は、強力なホスホリパーゼＡ２阻害剤であることが判明している。本化合物は従って、かかる酵素の産生物または随伴産生物によって惹起されるかまたは他の要因と共に惹起される疾患の予防および治療・処置のために、例えばリューマチ性の連繋種の処置・治療のためにまたアレルギーにより誘発された疾病の予防と治療のために医薬品として使用することができる。本発明に従った化合物は従って、有効な鎮痛剤、消炎剤、解熱剤、抗アレルギー剤や気管支拡張剤となり、血栓症予防およびアナフィラキシ−ショックの予防並びに例えば乾癖、じん麻疹、アレルギー性および非アレルギー性の急性および慢性の発疹などの皮膚疾患の治療のために使用することが可能である。本発明に従った化合物は、単一の治療有効物質としてかまたは他の治療有効物質との混合物として投与することができる。本化合物は、単独で投与してもよいが、通常は医薬製剤の形状として、即ち有効物質と適当な薬学的担体または希釈剤との混合物として投与してもよい。本化合物または製剤は、経口により、非経口により、吸入によりまたは局所・外用により（皮膚外用、経皮、口腔内や舌下投与を含む）投与することが可能である。かかる医薬製剤および医薬担体または希釈剤の種類は、所望される投与態様に依存して異なる。経口製剤は、例えば錠剤またはカプセルとして−徐放剤としても−もよく、また例えば結合剤（例えばアカシアシロップ、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン）、充填剤（例えば乳糖、蔗糖、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン）、滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたは二酸化ケイ素）、崩壊剤（例えば澱粉）または湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）など通常使用される賦形剤を含有していてもよい。経口の液状製剤は、水性または油性の分散液、溶液、乳化液、シロップ、エリキシルまたは噴霧剤などの形状であればよく、また水またはその他の適当な担体を用いた還元・再形成するための乾燥粉剤としてもよい。このような液状製剤は、通常使用される添加剤、例えば分散剤、香味剤、希釈剤または乳化剤などを含有していてもよい。非経口投与を行うために、通常使用される製剤担体と共に溶液または分散液を使用することができる。吸入による投与を行うために、本化合物は、エアロゾルの形態で使用することができる水性または一部水性の溶液とすればよい。局所的使用を行うための製剤は、例えば薬学的に許容可能な粉剤、ローション、軟膏、クリーム、ジェルとしてまたは本発明に従った化合物を治療上有効な量だけ含有する治療システムとすればよい。必要な投与量は、使用する医薬製剤の形状、使用態様・方法、症状の獣と九度および治療する特異的な対象（ヒトまたは動物）に依存して異なる。治療は、通報は最適投与量以下である投与量から開始する。その後は、この投与量を所与の諸条件に対して最適の効果が達成されるまで増大させて行く。一般的に、本発明に従った化合物は、有害なまたは不都合な作用が生起することなく有効な作用が達成出来る濃度で投与するのが最もよい。本化合物は、単解投与または多数解投与で投与してもよい。本発明に従った化合物の有効性は、ホスホリパーゼＡ２の阻害に基づいて測定・決定することができる。このためには、健常なウシの血小板においてホスホリパーゼＡ２をカルシウムイオノフォア（イオン透過体）A23187で刺激し、こうすることによって膜リン脂質からのアラキドン酸の遊離を停止させる。シクロオキシゲナーゼルートおよび12−リポキシゲナーゼルートを介したアラキドン酸の酵素産生物の代謝を阻害するために、ここでシクロオキシゲナーゼ／12−リポキシゲナーゼの二重阻害剤である５、８、11、14−エイコサテトラエン酸を添加する。固相抽出による精製を行った後、遊離させたアラキドン酸は、UV−検出装置を備えた逆相HPLCによって測定定量する。試験物質による当該酵素の阻害度は、試験物質の存在下および不存在下においてそれぞれ生成したアラキドン酸の量の比から行われる。この試験系についての詳細な記述は、実施例15において行う。本発明は更には、当該置換されたピロール化合物および置換されたインドール化合物の製造方法をも包含する。本発明に従った化合物は、下記する方法に従って製造することができる：方法１本発明に従った化合物を製造するための出発化合物としては、アシルピロールカルボン酸エステルIIIおよび３−アシルインドールカルボン酸エステルIVが適している。これらのエステルは、インドール窒素上においてアルキル化されてそれぞれ化合物IVとVIIとに転換される。かかるＮ−アルキル化は、例えば常法によって例えばDMSOまたは相当するものなどの不活性溶媒中において例えばカリウム−ｔ−ブチラートのようなアルカリ金属アルコラートなどの塩基の存在下で相当するハロゲン化アルキルであるBr−Ｙ¹−Aryl−Ｙ²−COOR²¹を使用することによって行われる。このＮ−アルキル化は、、エーテルなどの有機溶媒中において水酸化ナトリウムなどの粉末にしたアルカリ水酸化物を添加して、相間移動触媒を使用して不均一系でも行うことができる。IVおよびVIIのそれぞれから、エステル解裂することによって本発明に従ったカルボン酸ＶおよびVIIIがそれぞれ得られる。このエステル解裂は、例えばアルコール性苛性カリを用いて加水分解によって、またはベンジルエステルの場合は例えばTHF中においてPd／Cの存在下で水素を用いて水素化分解によっても行うことができる。後者の方法は、当該エステル基以外に更に別の加水分解感受性の官能基が当該化合物には包含されている場合または二つのエステル基の内の一つだけを解裂しなければならない場合は特に指示できる方法である。方法１方法２本発明に従ったアシルピローリルカルボン酸は、その代わりに方法２によっても製造することができる。この場合、アシルピロールIXを先ず方法１に従ってＮ −アルキル化する。次いで、適当な触媒を使用して、例えばジアソ酢酸エステルと反応させる場合は銅またクロロ蟻酸エステル、アクリル酸またはアクリル酸エステルと反応させる場合はAlCl₃またはBF₃を使用して、クロロ蟻酸エステル、ジアゾ酢酸エステル、アクリル酸またはアクリル酸エステルと反応させることによってカルボン酸エステルを導く。得られた化合物は最後に、場合に応じて方法１の項で記載したように加水分解してそれぞれカルボン酸XIおよひXIIとしてもよい。方法２方法３アシルピロールカルボン酸エステルおよび３−アシルインドールカルボン酸エステルは、ピロールカルボン酸エステルXIIIおよびインドールカルボン酸エステルXVIIから出発して方法３において示す反応様式によっても合成することができる。この場合、これらのピロールおよびインドール窒素をそれぞれ先ず方法１に従ってアルキル化する。次いでカルボン酸塩化物によるフリーデル−クラフツアシル化によってまたはインドールの場合は必要に応じて例えばCH₂CH₂またはニトロベンゼンなどの適当な溶媒中において無水三フッ化酢酸とポリリン酸の存在下カルボン酸によってアシル残基を誘導する(Mrakami et al.、Chem.Pharm．Bull ．1985、33、4707−4716；Murakami et al.、Heterocycles 1980、14、1939；Mu rakami et al.、Chem．Pharm．Bull．1988、36、2023−2035；Tani et al.、Che m.Pharm.Bull．1990、38、3261−3267)。得られた化合物XVおよびXIXは、最後に必要に応じて方法１において記載したように加水分解してそれぞれカルボン酸XV IおよびXXに変換する。方法１ないし３において中間生成物および最終生成物のそれぞれにおいて生起する−COOHおよび−COOR²¹基は、相互に独立して文献に記載された方法を用いることによって−CONR¹⁷R¹⁷、−CONHCOR¹⁹、−CONHS(O)₂R¹⁹、−CONHNHS(O)₂R¹⁹および１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾール−５−イルにそれぞれ転換することも可能である。代表的な化合物表１および２において、本発明の代表的な化合物を示す。下記する実施例によって、本発明を説明する。添加・製造は、空気中の酸素を排除して行った。カラムクロマトグラフィー（ SC）においては、サルムシュタットのメルク株式会社のシリカゲルを使用した；当該試験物質は、溶媒に溶解してカラムにかけたが、その溶出強度は、その都度明示した溶媒（通常はトルエン、CHCl₃またはCH₂CH₂またはこれらの溶媒と石油エーテルとの混合物）の溶出強度よりも低かった。温度データは全て未補正であった。質量スペクトルの吸収測定においては、電子衝突（EI）または化学的にクトルは、400MHz−スペクトルであり、内部標準としてテトラメチルシラン（TM S）を用いて測定したものである。実施例１１−［４−（２−カルボキシルエチル）ベンジル］−４−ドデカノイルピロール−２−カルボン酸Ａ.４−ドデカノイルピロール−２−カルボン酸メチルエステル 1.25g（10mmol）のピロール−２−カルボンメチルエステルと2.63g（12mmol）のドデカンカルボン酸クロライドを30mlの無水CH₂Cl₂に溶かした溶液に1.46g（1 1mmol）のAlCl₃を加えて、次いで24時間攪拌する。水を加えた後てエーテルで抽出する。有機層をNa₂SO₂で乾燥し、溶媒を留出させる。生成物をSC（珪酸ゲル、 1.石油エーテル／酢酸エチル９＋１、2.CHCl₃、3.石油エーテル／酢酸エチル８＋２)）単離し、石油エーテルから析出させる。収量：1.2ｇ（39％）融点：92−94℃ Ｃ₁₈Ｈ₂₉NO₃（307.4） MS（CI）：m／z（rel.Int.）＝308(100％)、277(５％)、250(７％) Ｂ.（Ｅ）−４−ドデカノイル−１−｛４−［２−（エトキシカルボニル）エテン−イル］ベンジル｝ピロール−２−カルボン酸メチルエステル 307mg（１mmol）の４−ドデカノイルピロール−２−カルボン酸メチルエステル、124mg（1.1mmol）のカリウムｔ−ブチラートと３mlの無水DMSOとからなる混合物を110℃の油浴上において攪拌する。次いで、296mg（1.1mmol）の（Ｅ）− ４−（ブロモエチル）ケイ皮酸エチルエステルを添加し(Ｗ暗ＧＪ.−Ｙ,．Jun Ｙ.−Ｆ，CA 62：1592A)、この混合物をさらに同温度で10分間加熱する。冷却した後、水とNaClとを添加し、エーテルで抽出する。有機層をNa₂SO₄で乾燥し、溶媒を留出させる。生成物をSC（珪酸ゲル、1.石油エーテル／酢酸エチル９＋１）で単離する。生成物の留分を濃縮する；残留する油分をしばらくして結晶化させる。収量：252mg（51％）融点：79−80℃ C₃₀H₄₁NO₅（495.7） MS（CI）：m／z（rel.Int.）＝495(12％）、355(100％）、189(60％)、115（2 9％）Ｃ.１−｛４−［２−（カルボキシエチル）ベンジル］−４−ドデカノイルピロール−２−カルボン酸 50mg（0.1mmol）の（Ｅ）−４−ドデカノイル−１−｛４−［２−（エトキシカルボニル）エテン−イル］ベンジル｝ピロール−２−カルボン酸メチルエステルを5mlのTHFに溶解する。スパーテル先端量のPd／Cを添加した後で、反応フラスコの上に水素を満たした風船を取り付けて生成させた水素雰囲気下で室温において４時間激しく攪拌しながら水添還元する。ケイ酸ゲルを添加して濾過し、溶媒を留出させ、残渣に12mlのエタノールおよび4mlの10％水性KOHを添加し、得られた混合物を１時間還流下に沸騰するまで加熱する。冷却してから、水で希釈し、希釈HClで酸性にし、エーテルデ抽出する。有機層を希釈HClで洗浄し、Na₂S O₄で乾燥し、濃縮させる。生成物を石油エーテルから析出させる。収量：26mg（57％）融点：131−132℃ C₂₇H₃₇NO₅（445.6）実施例２（Ｅ）−３−｛２−（カルボキシメチル）−４−ドデカノイル−３、５−ジメチルピロール−１−イル］ケイ皮酸Ａ.４−ドデカノイル−３、５−ジメチルピロール−２−カルボン酸エチルエステル 1.67g（10mmol）の３、５−ジメチルピロール−２−カルボンエチルエステルと2.63g（12mmol）のドデカンカルボン酸クロライドを30mlの無水ジクロルエタンに溶かした溶液に1.46g（11mmol）のAlCl₃を加えて、次いで24時間攪拌する。水と希釈HClとを加えた後てCH₂Cl₂で二度抽出する。有機層を希釈NaOHで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濃縮する。生成物をイソプロパノールから際結晶させる。収量：1.45ｇ（41％）融点：85−87℃ C₂₁H₃₅NO₃（349.5） MS（EI）：m／z（rel.Int.）＝349(12％)、209(86％)、194(199％)。 148（97）Ｂ.３−ドデカノイル−２、４−ジメチルピロール 1.40g（4mmol）の４−ドデカノイル−３、５−ジメチルピロール−２−カルボン酸エチルエステル、30mlのエタノールと10mlの20％水性KOH溶液とからなる混合物を沸騰するまで二時間加熱する。次いで、水を加え、10％HClで酸性化し、次いでCHCl₃で二度抽出する。溶媒を留出させ、残渣を水流真空を適用しなから油浴上で160−170℃に20分間加熱する。生成物をSC（中性酸化アルミニウム、Ak t 1.、石油エーテル／酢酸エチル９＋１）によって単離し、石油エーテルから析出させる。収量：0.85ｇ（76％）融点：59−6O℃ C₁₈Ｈ₃₃NO（279.5） MS（EI）：m／z（rel.Int.）＝277(12％)、137(44％)、122(100％) Ｃ.（Ｅ）−３−［(３−ドデカノイル−２、４−ジメチルピロール−１−イル )メチル］ケイ皮酸エチルエステル 277mg（1mmol）の３−ドデカノイル−２、４−ジメチルピロール、269mg（1.1 mmol）の（Ｅ）−３−（ブロモエチル）ケイ皮酸エチルエステル（Wang Ｊ.−Ｙ、Jun Ｙ.−Ｆ，CA 62：1592a)、35mg（O.11mmol）のテトラブチルアンモニウムブロマイド、200mgの粉末NaOH、10mlのエーテル、５mlのCH₂Cl₂と２滴のみずとからなる混合物を激しく攪拌しながら緩やかに沸騰するまで３時間加熱する。次いでこの混合物を濾過し、濾過残渣をCH₂Cl₂で洗浄する。濾液を Na₂SO₄で乾燥し、溶媒を留出させ、生じた生成物をSC（珪酸ゲル、石油エーテル／酢酸エチル９＋１）で単離する。生成物の留分を濃縮する；残留する油分をしばらくして結晶化させる。収量：272mg（58％）融点：58−60℃ C₃₀H₄₃NO₃（465.7） MS（EI）：m／z（rel.Int.）＝465(23％)、310(100％)、189(38％)、122(15％ ) Ｄ.（Ｅ）−３−（{３−ドデカノイル−５−［(エトキシカルボニル)メチル］ −２、４−ジメチルピロール−１−イル}メチル）ケイ皮酸エチルエステル 233mg（0.5mmol）の（Ｅ）−３−［(３−ドデカノイル−２、４−ジメチルピロール−１−イル)メチル］ケイ皮酸エチルエステルを３mlの無水トルエンに溶かした溶液によく温度115−120℃において0.24mlのジアゾ酢酸エチルエステルを 0.08mlずつに分けて攪拌下において15分間で加える。この場合、ジアゾ酢酸エチルエステルを添加する度にスパーテル先端部の銅粉末を添加する。次いで更に５分間加熱する。冷却した後で、全混合物は、いくらかの石油エーテルを添加してからケイ酸ゲルのカラムに加える；溶出を石油エーテル／酢酸エチル９＋１で行う。生成物の留分を濃縮するが、この際ワックス状の物質が残留する。収量：119mg（43％） C₃₄H₄₉NO₅（551.8） MS（EI）：m／z（rel.Int.）＝551(47％)、478(60％)、396(100％)、338(33％ )、189(72％) Ｅ.（Ｅ）−３−｛[２−（カルボキシメチル）−４−ドデカノイル−３、５− ジメチルピロール−１−イル｝メチル）ケイ皮酸 233mg（0.5mmol）の（Ｅ）−３−（{３−ドデカノイル−５−［(エトキシカルボニル）メチル］−２、４−ジメチルピロール−１−イル}メチル）ケイ皮酸エチルエステル、12mlのエタノールと４mlの10％KOH水溶液とからなる混合物１時間沸騰するまで加熱する。冷却後、水で希釈し、希塩酸で酸性化し、エーテルで抽出する。有機相を希塩酸で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濃縮する。生成物をメタノール／水から結晶化させる。収量：14mg（28％）融点：133−135℃ C₃₀H₄₁NO₅（495.7）実施例３３−（３−｛[２−（カルボキシメチル）−４−ドデカノイル−３、５−ジメチルピロール−１−メチル｝フェニル）プロピオン酸実施例１Ｃに従って（Ｅ）−４−ドデカノイル−１−｛４−［２−（エトキシカルボニル）エテン−イル］ベンジル｝ピロール−２−カルボン酸メチルエステルの替わりに55mg（0.1mmol）の（Ｅ）−３−（｛３−ドデカノイル−５−［(エトキシカルボニル)メチル］−２、４−ジメチルピロール−１−イル｝メチル）ケイ皮酸エチルエステル（実施例２Ｄ）を用いて調製を行う。生成物をメタノール／H₂Oから結晶化させる。収量：24mg（48％）融点：94−96℃ C₃₀H₄₃NO₅（497.7）実施例４（Ｅ）−４−｛[(２−（カルボキシメチル）−４−ドデカノイル−３、５− ジメチルピロール−１−イル]メチル｝ケイ皮酸Ａ.（Ｅ）−４−［(３−ドデカノイル−２、４−ジメチルピロール−１−イル）メチル］ケイ皮酸エチルエステル実施例３Ｃに従って（Ｅ）−３−（ブロモエチル）ケイ皮酸エチルエステルの替わりに（Ｅ）−４−（ブロモエチル）ケイ皮酸エチルエステルを用いて調製を行う。収量：267mg（58％）融点：57−59℃ C₃₀H₄₃NO₃（465.7） MS（EI）：m／z（rel.Int.）＝465(3％)、310(17％)、189(20％)、122 (100％) Ｂ.（Ｅ）−４−（{３−ドデカノイル−５−［(エトキシカルボニル)メチル］ −２、４−ジメチルピロール−１−イル｝メチル）ケイ皮酸エチルエステル実施例２Ｄに従って（Ｅ）−３−［(３−ドデカノイル−２、４−ジメチルピロール−１−イル）メチル］ケイ皮酸エチルエステルの替わりに（Ｅ）−４−［ (３−ドデカノイル−２、４−ジメチルピロール−１−イル)メチル］ケイ皮酸エチルエステルを用いて調製を行う。収量：146mg（53％）融点：69−71℃ C₃₄H₄₉NO₅（551.8） MS（EI）：m／z（rel.Int.）＝551(48％)、478(48％)、396(84％)、189(100％ )、115(51％) Ｃ.（Ｅ）−４−｛[２−（カルボキシメチル）−４−ドデカノイル−３、５− ジメチルピロール−１−イル｝メチル）ケイ皮酸実施例２Ｅに従って（Ｅ）−３−（{３−ドデカノイル−５−［(エトキシカルボニル)メチル］−２、４−ジメチルピロール−１−イル｝メチル）ケイ皮酸エチルエステルの替わりに（Ｅ）−４−（{３−ドデカノイル−５−［(エトキシカルボニル)メチル］−２、４−ジメチルピロール−１−イル｝メチル)ケイ皮酸エチルエステルを用いて調製を行う。生成物をメタノールから結晶化させる。収量：12mg（53％）融点：205−207℃ C₃₀H₄₁NO₅（495.7）実施例５３−（４−｛[２−（カルボキシメチル）−４−ドデカノイル−３、５−ジメチルピロール−１−メチル｝フェニル）プロピオン酸実施例１Ｃに従って（Ｅ）−４−ドデカノイル−１−｛４−［２−（エトキシカルボニル）エテン−イル］ベンジル｝ピロール−２−カルボン酸メチルエステルの替わりに55mg（0.1mmol）の（Ｅ）−４−（{３−ドデカノイル−５−［(エトキシカルボニル)メチル］−２、４−ジメチルピロール−１−イル｝メチル）ケイ皮酸エチルエステル（実施例４Ｄ）を用いて調製を行う。生成物をエーテル／石油エーテルから結晶化させる。収量：20mg（48％）融点：127−129℃ C₃₀H₄₃NO₅（497.7）実施例６（Ｅ）−４−｛[２−（２−カルボキシエチル）−３、５−ジメチル−４− オクタデカノイルピロール−１−イル］メチル｝ケイ皮酸Ａ.（Ｅ）−４−［(３−ドデカノイル−２、４−ジメチルピロール−１−イル）メチル］ケイ皮酸エチルエステル実施例２Ｃに従って３−ドデカノイル−２、４−ジメチルピロールおよび（Ｅ）−４−（ブロモメチル）ケイ皮酸エチルエステルの替わりに362mg（1mmol）の２、４−ジメチル−３−オクタデカノイルピロール（Lher、M.、WO95／13266）を用いて調製を行う。収量：300mg（55％）融点：53−55℃ C₃₀H₄₃NO₃（465.7） MS（EI）：m／z（rel.Int.）＝549(7％)、325(31％)、310(28％)、189(18％) 、122(100％) Ｂ.（Ｅ）−４−（{２−（２−メトキシカルボニル）エチル］−３、５−ジメチル−４−オクタデカノイルピロール−１−イル］メチル}ケイ皮酸エチルエステル 275mg（0.5mmol）の（Ｅ）−４−［(３−ドデカノイル−２、４−ジメチルピロール−１−イル）メチル］ケイ皮酸エチルエステルと0.25mlのアクリル産メチルエステルとを５mlの無水ニトロベンゼンに溶かした溶液に0.1mlのBF₃− エチルエーテル錯体を加える。室温で24時間攪拌する。飽和NaCl溶液を加えた後でエーテルで抽出する。Na₂SO₄で乾燥した後で溶媒を留出させ、残留する残渣を SC（ケイ酸ゲル、1.石油エーテル／酢酸エチル９＋１、2.石油エーテル／酢酸エチル８＋２)で精製する。生成物の溜分を濃縮する；残留する油分を暫くして結晶化させる。収量：250mg（79％）融点：72−74℃ C₄₀H₆₁NO₅（635.9） MS(EI)：m／z（rel.Int.）＝636(4％)、482(100％)、252（84％）Ｃ.（Ｅ）−４−({２−(２−カルボキシエチル）−３、５−ジメチル−４−オクタデカノイルピロール−１−イル］メチル}ケイ皮酸実施例２Ｅに従って（Ｅ）−３−（{３−ドデカノイル−５−［(エトキシカルボニル)メチル］−２、４−ジメチルピロール−１−イル}メチル）ケイ皮酸エチルエステルの替わりに64mg（0.1mmol）の（Ｅ）−４−（{２−（２−メトキシカルボニル）エチル］−３、５−ジメチル−４−オクタデカノイルピロール−１− イル］メチル}ケイ皮酸エチルエステルを用いて調製を行う。生成物をエーテル／石油エーテルから析出させる。収量：27mg（45％）融点：166−168℃ C₃₇H₅₅NO₅（593.8）実施例７３−（４−｛[２−（２−カルボキシエチル）−３、５−ジメチル−４−オクタデカノイルピロール−１−イル］メチル｝フェニル）プロピオン酸実施例１Ｃに従って（Ｅ）−４ドデカノイル−１−｛４−［２−（エトキシカルボニル）エテン−１−イル］ベンジル｝ピロール−２−カルボン酸メチルエステルの替わりに64mg（0.1mmol）の（Ｅ）−４−（{２−（２−メトキシカルボニル）エチル］−３、５−ジメチル−４−オクタデカノイルピロール−１−イル］メチル}ケイ皮酸エチルエステル（実施例６Ｂ）を用いて調製を行う。生成物をエーテル／石油エーテルから析出させる。収量：13mg（22％）融点：152−154℃ Ｃ₃₇H₅₇NO₅（595.9）実施例８（Ｅ）−１−［３−（２−カルボキシエテン−１−イル）ベンジル］−３−ドデカノイルインドール−２−カルボン酸Ａ.３−ドデカノイルインドール−２−カルボン酸エチルエステル 3.8ｇ（20mmol）のインドール−２−カルボン酸エチルエステル、6.0ｇ（30mm ol）のオクタデカン酸、1.0ｇの炭酸エチルエステル、20mlの無水CH₂Cl₂と4.4． mlの無水三フッ化酢酸からなる混合物を４時間室温で攪拌する。次いで、 1M NaOHを加えてエーテルで抽出する。エーテル相をNa₂SO₄で乾燥し、溶媒を留出させる。石油エーテルを加えると、生成物が析出する。収量：4.3ｇ（58％）融点：75−76℃ C₂₃H₃₃NO₃（371.5） MS（EI）：m／z（rel.Int.）＝371(6％)、298(60％)、216(100％)、188(42％) 、170（53％）Ｂ.（Ｅ）−３−ドデカノイル−１−｛３−［２−（エトキシカルボニル）エテン−１−イル］ベンジル｝インドール−２−カルボン酸エチルエステル実施例１Ｂに従って４−ドデカノイルピロール−２−カルボン酸メチルエステルの替わりに372mg（1mmo）の３−ドデカノイルインドール−２−カルボン酸メチルエステルをまた（Ｅ）−４−（ブロモメチル）ケイ皮酸エチルエステルの替わりに（Ｅ）−３−（ブロモメチル）ケイ皮酸エチルエステルを用いて調製する。生成物は、ワックス様物質として析出する。収量：393mg（70％） C₃₅H₄₅NO₅（559.7） MS（EI）：m／z（rel.Int.）＝559(11％)、486(39％)、419(100％)、189(86％ )、115（38％）Ｃ.（Ｅ）−１−［３−（２−カルボキシエテン−１−イル）ベンジル］−３ −ドデカノイルインドール−２−カルボン酸実施例２Ｅに従って（Ｅ）−３({３−ドデカノイル−５−［(エトキシカルボニル)メチル］−２、４−ジメチルピロール−１−イル}メチル)ケイ皮酸エチルエステルの替わりに56mg（0.1mmo）の（Ｅ）−３−ドデカノイル−１−｛３−［２−（エトキシカルボニル）エテン−１−イル］ベンジル｝インドール−２−カルボン酸エチルエステルを用いて調製する。生成物は、エーテルから析出させる。収量：21mg（70％）融点：186−187℃ C₃₁H₃₇NO₅（503.6）実施例９１−［３−（２−カルボキシエチル）ベンジル］−３−ドデカノイルインドール−２−カルボン酸実施例１Ｃに従って（Ｅ）−３−ドデカノイル−１−｛３−［２−（エトキシカルボニル）エテン−１−イル］ベンジル］ピロール−２−カルボン酸メチルエステルの替わりに56mg（0.1mmol）の（Ｅ）−３−ドデカノイル−１−｛３−［２−（エトキシカルボニル）エテン−１−イル］ベンジル］インドール−２−カルボン酸メチルエステルを用いて調製を行う。水添還元すると生じる相当する中間生成物をSC（ケイ酸ゲル、1.石油エーテル／酢酸エチル９＋１）で精製する。生成物をエーテルから析出させる。収量：11mg（22％）融点：131−132℃ C₃₁H₃₉NO₅（505.7）実施例10 （Ｅ）−１−［４−（２−カルボキシエテン−１−イル］ベンジル］−３−ドデカノイルインドール−２−カルボン酸Ａ.（Ｅ）−１−｛４−［２−（エトキシカルボニル）エテン−１−イル］ベンジル｝インドール−２−カルボン酸エチルエステル 378mg（２mmol）のインドール−２−炭酸エチルエステル、269mg（2.4mmol）のカリウムｔ−ブチラートと５mlの無水DMSOとからなる混合物を５分間110℃の油浴において攪拌する。次いで、538mg（２mmol）の（Ｅ）−４−（ブロモエチル）ケイ皮酸エチルエステルを加えて、混合物をさらに10分間同一温度で加熱する。冷却後に水とNaClとを加え、数回CHCl₃で抽出する。有機相をNa₂SO₄で乾燥し、溶媒を留出させて、生成物をSC（ケイ酸ゲル、1.石油エーテル／酢酸エチル９＋１）で単離する；残留する油状物は暫くして結晶化する。収量：479mg（63％）融点：89−91℃ C₂₃H₂₃NO₄（377.4） MS（EI）：m／z（rel.Int.）＝377(18％)、189(100％)、115（67％）Ｂ.（Ｅ）−３−ドデカノイル−１−｛４−［２−（エトキシカルボニル）エテン−１−イル］ベンジル｝インドール−２−カルボン酸エチルエステル 377mg（1mmol）の１−｛４−［２−（エトキシカルボニル）エテン−１−イル］ベンジル｝インドール−２−カルボン酸エチルエステル、300mg（1.5mmol）のドデカン酸、67mgのポリホスホール酸、５mlの無水CH₂Cl₂と0.33mlの無水三フッ化酢酸からなる混合物を４時間室温で攪拌する。次いで、1MNaOHを加えてエーテルで抽出する。有機相をNa₂SO₄で乾燥し、溶媒を留出させ、生成物をSC（ケイ酸ゲル、1.石油エーテル／酢酸エチル９＋１）で単離する。生成物の溜分を濃縮する；残留する油状物は暫くして結晶化する。収量：219mg（39％）融点：72−74℃ C₃₅H₄₅NO₅（559.7） MS（EI）：m／z（rel.Int.）＝559(12％)、486(35％)、419(75％)、189(100％ )、115（42％）Ｃ.（Ｅ）−１−［４−（２−カルボキシエテン−１−イル］ベンジル］−３ −ドデカノイルインドール−２−カルボン酸実施例２Ｅに従って（Ｅ）−３−（{３−ドデカノイル−５−［(エトキシカルボニル)メチル］−２、４−ジメチルピロール−１−イル}メチル］ケイ皮酸エチルエステルの替わりに56mg（0.1mmol）の（Ｅ）−３−ドデカノイル−１−｛４ − ［２−（エトキシカルボニル）エテン−１−イル］ベンジル｝インドール−２− カルボン酸エチルエステルを用いて調製する。生成物はエーテルから析出させる。収量：15mg（30％）融点：224−230℃ C₃₁H₃₇NO₅（503.6）実施例11 １−［４−（２−カルボキシエチル）ベンジル］−３−ドデカノイルインドール−２−カルボン酸実施例１Ｃに従って（Ｅ）−４−ドデカノイル−１−｛４−［２−（エトキシカルボニル）エテン−１−イル］べンジル｝ピロール−２−カルボン酸メチルエステルの替わりに56mg（0.1mmol）の（Ｅ）−３−ドテカノイル−１−｛４−［２−（エトキシカルボニル）エテン−１−イル｝ベンジル｝インドール−２−カルボン酸メチルエステルを用いて調製を行う。水添還元して生じる相当する中間生成物をSC（ケイ酸ゲル、1.石油エーテル／酢酸エチル８＋２）で精製する。生成物を石油エーテルから析出させる。収量：17mg（34％）融点：168−169℃ C₃₁H₃₉NO₅（505.7）実施例12 １−［４−（カルボキシメトキシ）ベンジル］−３−ドデカノイルインドール −２−カルボン酸 233mg（0.6mmol）の３−ドデカノイルインドール−２−炭酸エチルエステル、 81mg（0.72mmol）のカリウムｔ−ブチラートと２mlの無水DMSOとからなる混合物を５分間110℃の油浴において攪拌する。次いで、197mg（0.72mmol）の２−［４ −（ブロモエチル）フェノキシ］酢酸エチルエステルを加えて、混合物をさらに 10分間同一温度で加熱する。冷却後に水とNaClとを加え、エーテルで抽出する。有機相をNa₂SO₄で乾燥し、溶媒を留出させて、残渣をケイ酸ゲルにて、1.石油エーテル／酢酸エチル₍₉₊₁₎で単離クロマトグラフ処理する。得られた３−ドデカノイル−１−｛４−［(エトキシカルボニル）メトキシ］ベンジル｝インドール −２−カルボン酸エチルエステルを実施例２Ｅに準じて鹸化する。生成物をエーテルから析出させる。収量：60mg（20％）融点：191−193℃ C₃₀H₃₇NO₆（507.6）実施例13 １−｛２−［３−（カルボキシメトキシ）フェノキシ］エチル｝−３−ドデカノイルインドール−２−カルボン酸実施例12に従って２−［４−（ブロモエチル）フェノキシ］酢酸エチルエステルの替わりに207mg（0.72mmol）の２−［３−（２−ブロモエトキシ）フェニル］酢酸エチルエステルを用いて調製を行う。生成物をエーテル／石油エーテルから析出させる。収量：84mg（27％）融点：114−116℃ C₃₁H₃₉NO₆（521.7）実施例14 １−｛２−［４−（カルボキシメチル）フェノキシ］エチル｝−３−ドデカノイルインドール−２−カルボン酸実施例12に従って２−［４−（ブロモエチル）フェノキシ］酢酸エチルエステルの替わりに207mg（0.72mmol）の２−［４−（２−ブロモエトキシ）フェニル］酢酸エチルエステルを用いて調製を行う。生成物を石油エーテルから析出させる。収量：63mg（20％）融点：130−131℃ C₃₁H₃₉NO₆（521.7）実施例15 本発明に従った化合物の活性は、ホスホリパーゼＡ₂の抑制に基いて測定することができる。使用した試験方法は、すでに文献に記載されている（Lehr M.、I n−vitro assay for the evaluation of phospholipase A₂ inhibitorsusing b ovine platelets and HPLC with UV−detection．Pharm．Pharmacol．Lett ．1992、２、176−179。試験物質は通常は、DMSOに溶解しておく。本発明に従った化合物を試験して得られた結果を、下記する表５に示す。既知のＰＬＡ₂阻害剤である（Ｓ）−Ｎ−ヘキサデシルピロリジン−２−カルボキサミド(McGregor et al.、US特許第4792555号)、１−メチル−３−オクタデカノイルインドール−２−カルボン酸および３−（１、２、３−トリメチル−４ −オクタデカノイルピロール−２−イル）プロピオン酸（Lehr M.、WO95／13266 ）については、使用した試験方法によれば表６において示す阻害値が得られた。表５：化合物−実施例番号− 細胞質PLA₂阻害、IC₅₀［μＭ］２ 4.6 ３ 3.0 13 1.6 14 1.6 表６：化合物細胞質PLA₂阻害、IC₅₀［μＭ］（Ｓ）−Ｎ−ヘキサデシルピロリジン−２− 13 カルボキサミド１−メチル−３−オクタテカノイルイン 13 ドール−２−カルボン酸３−（１、２、３−トリメチル−４−オクタ 8 デカノイルピロール−２−イル）プロピオン酸

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 209/42 Ｃ０７Ｄ 209/42 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】 1.一般式ＩおよびIIで表される置換されたピロール化合物および置換されたインドール化合物：なお上式において；Ｒ¹は、残基−Ｙ¹−Ar−Ｙ²−Ｙ³であるが、ここにおいてＹ¹は、場合によっては一つ以上の酸素原子が介在していてもよいＣ₁−Ｃ₁₂−アルキル−、Ｃ₂−Ｃ₁₂ −アルケニル−、Ｃ₁−Ｃ₁₂−アルキルオキシ−またはＣ₁−Ｃ₁₂−アルケニルオキシ残基であり、Arは、場合によってはＲ⁶、Ｒ⁷とＲ⁸からなる群から選択された１ないし３個の置換基で置換されたアリール基であり、Ｙ²は、場合によっては一つ以上の酸素原子が介在していてもよいＣ₁−Ｃ₁₂−アルキル−、Ｃ₂−Ｃ₁₂ −アルケニル−、Ｃ₁−Ｃ₁₂−アルキルオキシ−またはＣ₁−Ｃ₁₂−アルケニルオキシ残基であり、またＹ³は、−COOR¹⁷、−CONR¹⁷R¹⁷、−CONHCOR¹⁹、−CONHS (O)₂R¹⁹、−CONHNHS(O)₂R¹⁹および−Tzをそれぞれ表す−ここにおいて、Tzは、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾール−５−イルを意味する−；Ｒ²は、−COOR¹⁷、−Ｙ⁴−COOR¹⁷、−CONR¹⁷R¹⁷、−Ｙ⁴−CONR¹⁷R¹⁷、−CONHC OR¹⁹、−Ｙ⁴−CONHCOR¹⁹、−CONHS(O)₂R¹⁹、−Ｙ⁴−CONHS(O)₂R¹⁹、−CONHNHS(O )₂R¹⁹、−Ｙ−CONHNHS(O)₂R¹⁹、−Tzおよび−Ｙ−Tzをそれぞれ意味する−ここにおいて、Ｙ⁴は、場合によっては一つ以上の酸素原子が介在していてもよいＣ₁ −Ｃ₁₂−アルキルーまたはＣ₂−Ｃ₁₂−アルケニル−残基であり、またTzは、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾール−５−イルを意味する−；Ｒ³は、−CO−Ｒ⁹を表すが、ここにおいてＲ⁹は、−Ｙ⁵、−アリールまたは− Ｙ⁵−アリールを表す−なお、Ｙ⁵は、場合によっては一つ以上の酸素原子が介在していてもよいＣ₁−Ｃ₁₉−アルキル−もしくはＣ₂−Ｃ₁₉−アルケニル−基またはアルキニル基でありまたアリールは、場合によってはＲ¹⁰、Ｒ¹¹とＲ¹²からなる群から選択された１ないし３個の置換基て置換されたアリール基である−；残基Ｒ⁶のそれぞれは、相互に独立して水素、ハロゲン原子、−CF₃₀Ｙ⁶、−アリールまたは−Ｙ⁶−アリールを表すが、ここにおいてＹ⁶は、場合によっては一つ以上の酸素原子が介在していてもよいＣ₁−Ｃ₈−アルキル−もしくはＣ₂−Ｃ₉ −アルケニル−基またはアルキニル基でありまたアリールは、場合によってはＲ¹³ 、Ｒ¹⁴とＲ¹⁵からなる群から選択された１ないし３個の置換基で置換されたアリール基であり、またｎは、整数２である；またここにおいて、残基Ｙ⁶の二つは、二つの隣接するアルキル残基が該当する限りにおいて、これらが結合している炭素原子とともに、場合によっては１ないし２個のＣ₁−Ｃ₄−アルキル基で置換されていてもよい５−８員環を形成していてもよい；残基Ｒ⁵のそれぞれは、相互に独立して水素またはＲ¹⁶を表しまたｍは、整数４である；Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は、相互に独立して下記から選択される：（1）場合によっては一つの酸素原子が介在していてもよいＣ₁−Ｃ₂₀−アルキル基；（2）場合によっては一つの酸素原子が介在していてもよいＣ₂−Ｃ₂₀−アルケニル基；（3）場合によっては一つの酸素原子が介在していてもよいＣ₂−Ｃ₂₀−アルキニル基；（4）ハロゲン；（5）−CF₃；（6）パーフルオロ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルケニル基；（7）−CN；（8）−NO₂；（9）−OR¹⁷；（10）−SR¹⁷；（11）−COOR¹⁷；（12）−COR¹⁸；（13）−COCH₂OH；（14）−NHCOR¹⁷；（15）−NR¹⁷R¹⁷；（16）−NHS(O)₂R¹⁷；（17）−SOR¹⁷；（18）−S(O)₂R¹⁷；（19）−CONR¹⁷R¹⁷；（20）SO₂NR¹⁷R¹⁷；（21）−OOCR¹⁸；（22）−OOCNR¹⁷R¹⁷；（23）−OOCOR¹⁷；（24）−(CH₂)_rOR²³；（25）−(CH₂)_rSR²³；（26）−(CH₂)_rNHR²³；（27）−(CH₂)_sOR²⁰；Ｒ¹⁷はその都度相互に独立して、場合によっては一つ以上の酸素原子か介在していてもよいＣ₁−Ｃ₂₀−アルキル−またはＣ₂−Ｃ₁₉−アルケニル−もしくは− アルキニル基、または−(CH₂)_tOR²⁰を意味する；Ｒ¹⁸はその都度相互に独立して、Ｒ¹⁷、−CF₃、−(CH₂)_uCOOHまたは−(CH₂)_uC OOR²¹を意味する；Ｒ¹⁹はその都度相互に独立して、Ｒ¹⁷または−CF₃を意味する；Ｒ²⁰はその都度相互に独立して、Ｒ²²基の一つまたは二つで置換されたアリールを意味する；Ｒ²¹はその都度相互に独立して、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、ベンジルまたはフェニルを意味する；Ｒ²²はその都度相互に独立して、酸素原子、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₁₂−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₂−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₁₂−アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₁₂−アルキルスルホニル、Ｃ₁−Ｃ₁₂−アルキルカルボニル、−CF₃、−CNまたはNO₂を意味する； OHまたは−(CH₂)_uCOOR²¹を意味する；Ｒ²³はその都度相互に独立して、水素またはCOR²¹を意味する；ｒは、１ないし20である；ｓおよびｔはその都度相互に独立して、０ないし12である；ｕは、０ないし４である； 2.一般式Ｉ’で表される化合物を包含する：上式において、残基Ｒ⁴は、その都度相互に独立して水素原子、Ｃ_1-5−アルキル−、ベンジル−およびフェニル基からなる群から選択され、また１は、０ないし３の整数である。 3.Ｒ⁹が、場合によっては置換されたアリール残基を有するＣ_7-17−アルキル基またはアリール（Ｃ_1-17−アルキル）基である、特許請求の範囲第２項において記載された化合物。 4.残基Ｒ⁴が、その都度相互に独立して水素原子、メチル−、ネオペンチル− 、フェニル−およびベンジル基からなる群から選択される、特許請求の範囲第２項において記載された化合物。 5.ｌが１または２の整数であり、Ｒ⁹が（Ｃ_7-17−アルキル）基か（アリール −Ｃ_1-17−アルキル）でありまた残基Ｒ⁴かその都度相互に独立して水素原子またはメチル−もしくはベンジル基である、特許請求の範囲第２項において記載された化合物。 6.ｌが１または２の整数であり、Ｒ⁹が（Ｃ_7-17−アルキル）基でありまた残基Ｒ⁴がメチル基である、特許請求の範囲第５項において記載された化合物。 7.Ｒ⁹−CO−かドデカノイル基でありまた残基Ｒ⁴が水素原子またはメチル基若しくはベンジル基である、特許請求の範囲第５項において記載された化合物。 8.残基Ｙ¹がメチレンまたはエチレン基でありまた、残基Arかフェニレン基でありまた残基Ｙ²が残基Ｙ¹に対してメタ−またはパラ位に位置するエテニレン− またはエチレン基である、。特許請求の範囲第１項ないし第７項の内の何れか一項において記載された化合物。 9.特許請求の範囲第１項おいて記載された化合物、即ち１−［４−（２−カルボキシルエチル）ベンジル］−４−ドデカノイルピロール−２−カルボン酸、（Ｅ）−３−｛[２−（カルボキシルメチル）−４−ドデカノイルピロール−３、５−ジメチルーピロール−１−イル］メチル｝ケイ皮酸、３−（３−｛[２−（カルボキシメチル）−４−ドデカノイル−３、５−ジメチルピロール−１−メチル｝フェニル）プロピオン酸、（Ｅ）−４−｛[(２−（カルボキシメチル）−４ −ドデカノイル−３、５−ジメチルピロール−１−イル］メチル｝ケイ皮酸、３ −（４−｛[２−（カルボキシメチル）−４−ドデカノイル−３、５−ジメチルピロール−１−メチル｝フェニル）プロピオン酸、（Ｅ）−４−｛[２−（２− カルボキシエチル）−３、５−ジメチル−４−オクタデカノイルピロール−１− イル］メチル｝ケイ皮酸、３−（４−｛[２−（２−カルボキシエチル）−３、５−ジメチル−４−オクタデカノイルピロール−１−イル］メチル｝フェニル）プロピオン酸。 10.一般式II’で表される特許請求の範囲第１項において記載された化合物：上式においてｌは０ないし３なる整数である。 11．Ｒ³が（Ｃ_7-17−アルキル）−CO−または（アリール−Ｃ_7-17−アルキル) −CO−基、特にドデカノイル基である、特許請求の範囲第10項において記載された化合物。 12．ｌが０なる数である、特許請求の範囲第10項または第11項において記載された化合物。 13.残基Ｒ⁵の三つが水素原子でありまた他の残基Ｒ⁵の一つが水素原子、４− 塩素、５−塩素原子または５−メトキシ基である、特許請求の範囲第10項ないし第12項のうちの何れか一項において記載された化合物。 14.残基Ｒ¹の残基Ｙ¹がメチレン−またはエトキシ基であり、Arがフェニル基でありまたＹ²がメチレン−、エチレン−またはメトキシ基である、特許請求の範囲第10項ないし第13項のうちの何れか一項において記載された化合物。 15.特許請求の範囲第10項おいて記載された化合物、即ち（Ｅ）−１−［３− （２−カルボキシエテン−１−イル）ベンジル］−３−ドデカノイルインドール −２−カルボン酸、１−［３−（２−カルボキシエチル）ベンジル］−３−ドデカノイルインドール−２−カルボン酸、（Ｅ）−１−［４−（２−カルボキシエテン−１−イル］ベンジル］−３−ドデカノイルインドール−２−カルボン酸、１−［４−（２−カルボキシエチル）ベンジル］−３−ドデカノイルインドール −２−カルボン酸、１−［４−（カルボキシメトキシ）ベンジル］−３−ドデカノイルインドール−２−カルボン酸、１−｛２−［３−（カルボキシメトキシ）フェノキシ］エチル｝−３−ドデカノイルインドール−２−カルボン酸、１−｛２−［４−（カルボキシメチル）フェノキシ］エチル｝−３−ドデカノイルインドール−２−カルボン酸。 16.特許請求の範囲第１項ないし第15項のうちの何れか一項において記載された化合物の少なくとも一種と、場合によっては通常薬学的に許容される助剤および／または添加剤とを含む医薬品。 17.ホスホリパーゼＡ₂の阻害剤として使用する、特許請求の範囲第16項おいて記載された医薬品。 18.ホスホリパーゼＡ₂の活性が高まることによって起因されるかまたは他の原因と共に惹起される疾患−この場合かかる疾患として炎症、痛み、発熱、アレルギー、喘息、乾癖やエンドトキシンショックが該当する−を防止しおよび／または治療するための医薬品を製造するために特許請求の範囲第１項ないし第15項のうちの何れか一項において記載された化合物の少なくとも一種を使用する用途。 19.特許請求の範囲第１項ないし第15項のうちの何れか一項において記載された化合物の少なくとも一種を、場合によっては通常薬学的に許容される助剤および／または添加剤とを使用して投与するために適した剤形に製剤することを特徴とする、特許請求の範囲第16項および第17項のうちの何れか一項おいて記載された医薬品を製造する方法。 20.それぞれ下記する式３’および４’ で表されるピロール化合物およびインドール化合物を通常の態様において塩基の一種の存在下において相当するハロゲン化アルキルHal−Ｙ¹−Aryl−Ｙ²−Ｙ³ 一本式においてＲ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｙ¹、Ｙ²、Ｙ³およびArylならびにｍおよびｎは、特許請求の範囲第１項において定義された通りであり、またHalはハロゲン原子、特に臭素原子である−でアルキル化する、特許請求の範囲第１項において記載された置換されたピロール化合物および置換されたインドール化合物を製造する方法。