JP2006510673A - プラスミノゲンアクティベータインヒビター1(pai−1)のインヒビターとしての、アリール、アリールオキシ、および、アルキルオキシ置換1h−インドール−3−イルグリオキシル酸誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
R2は、水素、ハロゲン、カルボキシ、低アルケニル、アシル、保護カルボキシ、カルボキシ、低アルコキシ、又は、水素により、任意に置換された低アルキルであり、
R3は、低アルケニル又は低アルキニルであって、両者は、オキソ、アリール及びヘテロサイクリック基から成る群より選択される1以上の置換基により置換されていてもよい、
R4は、カルボキシ、保護カルボキシ、又はアシル、シアノ、ハロゲン、ヘテロサイクリック基、アミノ、又は、低アルキル、である。
Aはアザ五員複素環であり、
Bはアザ六員複素環、または、任意で置換されたベンゼン環であり、
Zは、化学結合、O、S、NHであり、
A1は、化学結合、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、又はC2-C6アルキニルであり、
R1は、水素、又は、OH又は1以上のハロで任意に置換されたC1-C4アルキルであり、そして、
R3は、カルボキシアミド、アシル、置換アルケニル、置換アルキル、アシルアミノ、オキシイミノ、アルキニル、ケトメチル、アミノアルキル、スルホニルメチル、スルフィニルメチル、CF2OR、アルキルアミノ、アルコキシ、アルキルスルフィニル、スルフィニル、アシルオキシ、スルホニル、OCF2R、アゾ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、またはアミノオキサリル、である。
Qは、CO、CH2又はCHNHCORであり、
R1は、XH、Ar又はXarであり、
X、Y、Zは、1-19Cアルキル、2-19C アルケニル、2-19Cアルキニルであって、O原子で置換されていてもよい、
R2は、COOH、YCOOH、テトラゾール及びY-テトラゾールであり、そして、
R3は、H、HZ、Ar、ZAr、ZOR、ZSR、ZNHR、である。
b) アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、フェニル、ベンジル及びナフチル基が、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、C1-C3アルコキシ、C1-C3ペルフルオロアルコキシ、C1-C3アルキルチオ、C1-C3ペルフルオロアルキルチオ、-OCHF2、-CN、-C(O)CH3、-CO2R7、-C(O)NH2、-S(O)2、-CH3、-CH2、-CH3、-OH、-NH2、又は、-NO2、から、独立して選択される1から3の基により、任意に置換されていることを特徴とし、好ましくは、ベンジル、CH2-1-ナフチル、CH2-2-ナフチル、CH2CH2-フェニル、又はCH2CH2-ナフチルから選択される部分を有する、C1-C8アルキル、ベンゾ[1,3]ジオキシ-5-イルメチル、C4-C15シクロアルキルアルキル、C10-C17ヘテロアリールアルキル、C7-C14アリールアルキルであり、
R4は、水素、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、C1-C3アルコキシ、C1-C3ペルフルオロアルコキシ、C1-C3アルキルチオ、C1-C3ペルフルオロアルキルチオ、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-CO2R7、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2又は-NO2、であり、
Xは、O、S又はNHであり、
R5は、シクロアルキル、ヘテロアルキル、フェニル、及びアリール基の環が、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、C1-C3アルコキシ、C1-C3ペルフルオロアルコキシ、C1-C3ペルフルオロアルコキシ、C1-C3アルキルチオ、C1-C3ペルフルオロアルキルチオ、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-CO2R7、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2又は-NO2から独立して選択される、1から5の基に任意で置換されることを特徴とする、C1-C8アルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、C3-C6シクロアルキル、-CH2-C3-C6シクロアルキル、ヘテロアリール、-CH2-ヘテロアリール、フェニル、又は、C7-C18アリールアルキルであり、
R2は、アルキル及びシクロアルキル基が、ハロゲン、 -CN、 C1-C6 アルコキシ、-COOH、-CH2CO2H、-C (O) CH3、-CO2R7、-C (O) NH2、-S (O) 2CH3、 -OH、 -NH2、又は -NO2により、任意で置換されることを特徴とする、水素、C1-C6アルキル、-CH2-C3-C6 シクロアルキル、又は、C1-C3 ペルフルオロアルキル、であり、
R3は、 (a) アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 シクロアルキル、 ヘテロアリール、 及び、フェニル基が、ハロゲン、 C1-C3 アルキル、 C1-C3 ハロアルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、C1-C3 アルコキシ、 C1-C3 ペルフルオロアルコキシ、 C1-C3 アルキルチオ、C1-C3ペルフルオロアルキルチオ、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-CO2R7、-C (O) NH2、 -S(O)2CH3、 -OH、 -NH2、 又は、-NO2、から独立して選択される1から3の基により、任意で置換されていることを特徴とする、水素、 ハロゲン、 C1-C8 アルキル、 C2-C8 アルケニル、 C2-C8 アルキニル、 C3-C6シクロアルキル、-CH2-C3-C6 シクロアルキル、 ヘテロアリール、 又は、フェニル、であるか、あるいは、 (b) X-R6であり、
R6は、アルキル, アルケニル, アルキニル, シクロアルキル, ヘテロアリール, フェニル, 及び、ナフチル基が、ハロゲン、C1-C3 アルキル、C1-C3 ペルフルオロアルキル、好ましくは、-CF3、-O-C1-C3 ペルフルオロアルキル、 好ましくは、-OCF3、-S-C1-C3 ペルフルオロアルキル、好ましくは、 -SCF3、C1-C3 アルコキシ、-OCHF2、 -CN、-C(O)CH3、-CO2R7、-S(O)2CH3、-OH、-NH2、又は -NO2 から選択される1から3の基により任意で置換されていることを特徴とする、C1-C8 アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8 アルキニル、C3-C6 シクロアルキル、-CH2-C3-C6 シクロアルキル、ヘテロアリール、フェニル、C7-C8 アリールアルキル、CH2CH2-フェニル、又は、CH2CH2-ナフチルであり、そして、
R7 はC1-C6アルキル、C3-C6 シクロアルキル、-CH2-C3-C6 シクロアルキル, 又はC7-C18 アリールアルキルである、化合物、
あるいは、上記化合物の医薬品上許容される、塩またはエステル形態の化合物である。
R1は、アルキル、 シクロアルキル、 ヘテロアリール、 及び アリール 基 がハロゲン、C1-C3 アルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、-O-C1-C3 ペルフルオロアルキル、 -S-C1-C3 ペルフルオロアルキル、 C1-C3 アルコキシ、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-CO2R7、-C(O)NH2、-S (O)2CH3、-OH、-NH2、又は、-NO2から独立して選択される1から3の基により、任意で置換されていることを特徴とし、好ましくは、ベンジル、CH2-1-ナフチル、CH2-2-ナフチル、CH2CH2-フェニル、 又は、CH2CH2-ナフチル、から選択される部分を有する、C1-C8 アルキル、 ベンゾ [1,3] ジオキソル-5-イルメチル、C4-C15 シクロアルキルアルキル、C10-C17ヘテロアリールアルキル、C7-C14アリールアルキルであり、
R4は、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C3ハロアルキル、C1-C3 ペルフルオロアルキル、-O-C1-C3ペルフルオロアルキル、-S-C1-C3 ペルフルオロアルキル、C1-C3 アルコキシ、-OCHF2、-CN、-C(O) CH3、-CO2R7、-S(O)2CH3、-OH、-NH2、又は、-NO2であり、
R5は、シクロアルキル、ヘテロアリール、及び、アリール基の環が、ハロゲン、C1-C3 アルキル、 C1-C3ペルフルオロアルキル、 -O-C1-C3ペルフルオロアルキル、 -S-C1-C3ペルフルオロアルキル、 C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-CN、-C (O) CH3、-CO2R7、-S(O)2CH3、-OH、-NH2、又は、-NO2から独立して選択される1から5の基によって、任意で置換されることを特徴とする、C1-C8アルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、-CH2-C3-C6 シクロアルキル、-CH2-ヘテロアリール、又は、C7-C18アリールアルキルであり、
R2 は、アルキル基が、ハロゲン、-CN、C1-C6アルコキシ、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-CO2R7、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2、 又は、-NO2により、任意で置換されていることを特徴とする、水素、C1-C6アルキル、又は、C1-C3ペルフルオロアルキルであり、
R3は、アルキル、アルキニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びフェニル基が、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-CF3、-O-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-OCF3、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-SCF3、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-CN、-C(O)CH3、-CO2R7、-S(O)2CH3、-OH、-NH2、-N2又は-NO2から独立して選択される1から3の基により任意で置換されることを特徴とする、水素、ハロゲン、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C3-C6シクロアルキル、-CH2-C3-C6シクロアルキル、ヘテロアリール、又は、フェニルであり、
R6は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、フェニル、及びナフチル基が、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-CF3、-O-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-OCF3、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-SCF3、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-CN、-C(O)CH3、-CO2R7、-S(O)2CH3、-OH、-NH2、又は、-NO2から独立して選択される1から3の基により、任意で置換されることを特徴とする、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C3-C6シクロアルキル、-CH2-C3-C6シクロアルキル、ヘテロアリール、フェニル、C1-C8アリールアルキル、CH2CH2-フェニル、又は、CH2CH2-ナフチルであり、そして、
R7は、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、-CH2C3-C6シクロアルキル、又は、C1-C18アリールアルキルである、化合物
あるいは、上記化合物の医薬品上許容される塩またはエステル形態の化合物を含む。
(1-{4-[(4-シアノベンジル)オキシ]フェニル}-1H-インドール-3-イル)(オキソ)酢酸、
{1-{4-(3-メトキシベンジルオキシ)-フェニル} 1H-インドール-3-イル}-オキソ-酢酸、
{1-(4-(3-クロロベンジルオキシ)-フェニル)1H-インドール-3-イル}-オキソ-酢酸、
{1-{4-(4-シアノベンジルオキシ)-フェニル}-5-フルオロ-1 H-インドール-3-イル}-オキソ酢酸、
{1-{4-(3,5-ジメトキシベンジルオキシ)-フェニル}-5-フルオロ-1H-インドール-3-イル}-オキソ酢酸、
{1-[4-(3-クロロベンジルオキシ)-フェニル]-5-メチル-1H-インドール-3イル}-オキソ酢酸、 {1-[4-(4-tert ブチルベンジルオキシ)-フェニル]-5-メチル-1H-インドール-3-イル}-オキソ酢酸、
{1-[4-(2,4-ジクロロベンジルオキシ)-フェニル]-5-メチル-1H-インドール-3イル}-オキソ酢酸、
{5-クロロ-1-[3-(4-シアノベンジルオキシ)-フェニル]-1H-インドール-3イル}-オキソ酢酸、
{5-クロロ-1-[3-(3,5-ジメトキシベンジルオキシ)-フェニル]-1H-インドール-3イル}-オキソ酢酸、
{1-[4-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルオキシ)-フェニル]1H-インドール-3イル}-オキソ-酢酸、
{1-[4-(4-[1,2,3] チアジアゾール-4-イルベンジルオキシ)-フェニルl-1H インドール-3イル]-オキソ酢酸、
{1-[4-(2,6,-ジクロロピリジン-4-イル メトキシ)-フェニル]1H-インドール-3イル}-オキソ酢酸、
5-[4-(5-フルオロ-3-カルボキシ(オキソ)メチル-1H-インドール-1-イル)フェノキシメチル]-フラン-2-カルボキシ酢酸エチルエステル、
{1-[4-(2,6,-ジクロロピリジン-4-イルメトキシ)-フェニル]-5-メチル-1H-インドール-3イル}-オキソ酢酸、
{5-クロロ-1-[3-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-フェニル]-1H-インドール-3-イル}オキソ酢酸、
5-[3-(5-クロロ-3-カルボキシ(オキソ)メチル-1H-インドール-1-イル)フェノキシメチル] フラン-2カルボキシ酢酸エチルエステル、
{5-クロロ-1-[3-(4-[1,2,3] チアジアゾール-4-イルベンジルオキシ)-フェニル]-1Hインドール-3イル}-オキソ酢酸、
{5-クロロ-1-[3-(2, 6-ジクロロピリジン-4-イルメトキシ)-フェニル]1H-インドール-3イル}-オキソ酢酸、
[1,5-ビス-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-インドール-3-イル]-オキソ-酢酸、
{1-(4-フルオロベンジル)-5-{2-(4-フルオロフェニル)エトキシ}-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸、
(1-ベンジル-5-ベンジルオキシ-1H-インドール-3-イル)-オキソ-酢酸、
{1-ベンジル-5-(2-クロロ-4-リフルオロメチルフェノキシ)-1H-インドール-3イル} (オキソ) 酢酸、
(5-アリルオキシ-1-シクロブチルメチル-1H-インドール-3-イル)-オキソ-酢酸、
(5-アリルオキシ-1-フェネチル-1H-インドール-3-イル)-オキソ-酢酸、
(5-アリルオキシ-1-ベンゾ[1,3] ジオキソル-5-イルメチル-1H-インドール-3-イル)-オキソ-酢酸、
{5-アリルオキシ-1-[2-(4-メトキシフェニル)-エチル]-1H-インドール-3-イル}-オキソ-酢酸、
[5-アリルオキシ-1-(2-ナフタレン-1-イル-エチル)-1H-インドール-3-イル]-オキソ-酢酸、
{5-アリルオキシ-1-[2-(3-トリフルオロメチルフェニル)-エチル]-1H-インドール-3-イル}-オキソ-酢酸、
{5-アリルオキシ-1-[2-(4-ブロモフェニル)-エチル]-1H-インドール-3-イル}-オキソ-酢酸、
あるいは、上記化合物の医薬品上許容される、塩またはエステル形態の化合物を含む。
b) アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、フェニル、ベンジル、及びナフチル基が、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、C1-C3アルコキシ、C1-C3ペルフルオロアルコキシ、C1-C3アルキルチオ、C1-C3ペルフルオロアルキルチオ、-OCHF2、-CN、-C(O)CH3、-CO2R7、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2又は-NO2から選択される1から3の基によって任意で置換されていることを特徴とし、CH2-1-ナフチル、CH2-2-ナフチル、CH2-CH2-フェニル、又はCH2-CH2-ナフチルから選択される部分を有する、C1-C8アルキル、C1-C3シクロアルキルアルキル、C1-C3へテロアリールアルキル、C1-C3アリールアルキル、であり、
R4は、水素、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、C1-C3アルコキシ、C1-C3ペルフルオロアルコキシ、C1-C3アルキルチオ、C1-C3ペルフルオロアルキルチオ、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-CO2R7、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2又は、-NO2であり、
XはO、S又はNHであり、
R5は、シクロアルキル、ヘテロアリール、フェニル、及びアリール基の環が、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、C1-C3アルコキシ、C1-C3ペルフルオロアルコキシ、C1-C3アルキルチオ、C1-C3ペルフルオロアルキルチオ、-COHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-CO2R7、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2又は-NO2から選択される1から5の基によって任意に置換されることを特徴とする、C1-C8アルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、C3-C6シクロアルキル、-CH2-C3-C6シクロアルキル、ヘテロアリール、-CH2-ヘテロアリール、フェニル、又は、C1-C8アリールアルキルであり、
R2は、アルキル及びシクロアルキル基が、ハロゲン、-CN、C1-C6アルコキシ、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-CO2R7、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2、又は-NO2により、任意に置換されることを特徴とする、水素、C1-C6アルキル、-CH2-C3-C6シクロアルキル、又は、C1-C3ペルフルオロアルキルであり、
R3は、(a) アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール及びフェニル基が、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、C1-C3アルコキシ、C1-C3ペルフルオロアルコキシ、C1-C3アルキルチオ、C1-C3ペルフルオロアルキルチオ、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-CO2R7、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2、又は-NO2から選択される1から3の基によって任意に置換されることを特徴とする、水素、ハロゲン、C1-C8アルキル、C1-C8アルケニル、C1-C8アルキニル、C3-C6シクロアルキル、-CH2-C3-C6シクロアルキル、ヘテロアリール又は、フェニルであるか、もしくは、(b)X-R6の部分、であり、
R6は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、フェニル、及びナフチル基が、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-CF3、-O-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-OCF3、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-SCF3、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-CN、-C(O)CH3、-CO2R7、-S(O)2CH3、-OH、-NH2又は-NO2から選択される1から3の基によって、任意で置換されることを特徴とする、C1-C8アルキル、C1-C8アルケニル、C1-C8アルキニル、C3-C6シクロアルキル、-CH2-C3-C6シクロアルキル、ヘテロアリール、フェニル、C1-C8アリールアルキル、CH2-CH2-フェニル、又はCH2-CH2ナフチルであり、そして、
R7は、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、-CH2-C3-C6シクロアルキル、又はC1-C8アリールアルキルである、化合物あるいは、上記化合物の医薬品上許容される塩又はエステル形態の化合物を含む。
本発明の化合物は、以下に示す、容易に利用可能な開始物質、試薬及び簡易な合成手順を用いた、方法及び実施例に従って、容易に調製することができる。医薬品化学の技術分野において、同様の範囲内であると認識される、変更プロセス工程を利用することも可能である。以下の反応スキームにおいて、R1からR8は、前記の群から選択される。
置換インドールは、さらなる合成のために好適なハンドルを有するアリールヨウ化物、ブロム化合物、塩化物、およびトリフラートを用いて、窒素に接触させることにより、最初にアリール基導入される。このハンドルは、メトキシ又はベンゾキシ等のエーテル置換基であるが、これらに限られない。銅(I)塩又は銅(II)塩を含む、ピリジン、コリジン、ジメチルホルムアミド(DME)、N-メチルピロリジオン、あるいはDMSO溶液中、100から210℃に高められた温度条件下において、インドールは、アリールハリド、特に、アリールインドールを用いた反応により窒素に接触させ、アリール基導入される。インドールN-アリール化は、80℃から100℃の温度において、トルエン等の挿入溶媒中を用いて、Pb2(dba)3との組み合わせ、好ましくは、ベースとして、NaOt-Bu、又はK3PO4、及び、ブチル、電子が豊富なフォスフィン配位子の存在下において、アリールヨウ化物、ブロム化合物、塩化物、およびトリフラートを用いて行うことができる。エーテル保護基は、任意の簡便な手段(例えば、メチルエーテルの場合には、-78から25℃の温度におけるジクロロメタン(DCM)等の導入溶媒中のBBr3を用いて、あるいは、ベンンジルエーテルの場合には、メタノールなどの極性溶媒の中で過剰のパラジウムと炭素(Pd-C)を接触させることによる水素化)により、その後、取り除かれる。水酸基は、-40℃から100℃の温度において、THF、ジオキサン、ピリジン、DMF、又はDMSO等の導入溶媒中のKOH又はNaH等のベースの存在化、アルキル、又はベンジルヨウ化物、臭化物、塩化物を用いて、次々にアルキル化される。得られた生成物を、次に、-40℃から64℃において、DCM、THF、又はジオキサン等の挿入溶媒中で、1-100の塩化オキサリルの等価物を用いて反応させる。得られた、グリオキシル塩化物中間体を、水又は、Na2CO3、NaHCO3、NaOH等のベース水溶液を用いて加水分解する。得られた溶液は、酸性化され、生成物を単離するために、ジクロロメタン、又はエチルアセテート等の加水分解溶液を用いて抽出する。
3-又は4-ヒドロキシインドールを、-40℃から100℃の温度において、THF、ジオキサン、ピリジン、DMF、NMP又はDMSO等の導入溶媒中、KOH、NaH等のベースの存在下、ベンジル、ジフェニルメチル又はナフチルメチルヨウ化物、臭化物、又は塩化物又はトリフラートを用いて、アルキル化する。得られたエーテルは、水素化により、好ましくは、25℃から100℃において、Pd-C、あるいは、H2、NH4CHO、NH4OAc、HCO2H等の水素源、シクロヘキサジエン又はイソプロピルアルコールを用いた、あるいは、メタノール、エタノール又はプロペルノール等の溶媒中における転移水素化によって、選択的に保護がはずされる。得られたハイドロキシインドールは、-25℃から-110℃の温度において、ピリジン、コリジン、DMF、NMP、又はDMSO等の挿入溶媒中の、Cs2CO3又はK2CO3等のベースの存在下、アリールフッ化物、塩化物、臭化物又はヨウ化物を用いて、O-アリール化することができる。該エーテル中間体は、前記方法Aで述べた方法を用いて、グリオキシル酸生成物に転化することができる。
5-ヒドロキシインドールは、0-25℃において、挿入溶媒、好ましくは、THF中の、トリフェニルフォスフィン、及びアゾジカルボキシレート、特に、ジエチル、ジイソプロピル又はジ-t-ブチルアゾジカルボキシレートの存在下、脂肪族アルコールを用いて、O-アルキレート化することができる。別法として、N-ベンジル-5-ヒドロキシインドールは、方法Bで説明した手順にしたがって調製することができ、-40℃から100℃において、THF、ジオキサン、ピリジン、DMF、NMP、又はDMSO等の挿入溶液中のK2CO3、Cs2CO3、KOH、NaH等のベースの存在下、アルキル、ベンジル、フェネチル、又は、ナフチルメチルヨウ化物、臭化物、塩化物、又はトリフラートを用いて、アルキル化する。該1H-インドール中間体は、すでに述べたように、アルキル、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチルヨウ化物、臭化物、塩化物、又はトリフラートを用いて次々にアルキル化することができる。得られたN,O-アルキル化ヨウ化物は、目的物を得るために、オキサリル塩を用いて反応させる。
試験化合物を、最終濃度が10mMになるようにDMSO中で溶解し、次いで、生理的緩衝液中で100倍(100X)に希釈する。この阻害アッセイは、組換えヒトプラスミノゲンアクティベータインヒビター-1(Molecular Innovations, Royal Oak, MI)104nMを含むpH6.6の緩衝液中に試験化合物(1-100μM 最終濃度, 0.2%の最大 DMSO 濃度)を添加することにより開始する。引き続き室温で1時間インキュベートした後、70nMの組換えヒト組織プラスミノゲンアクティベータ(tPA)を添加し、次いで、試験化合物、PAI-1及びtPAの混合物を、さらに30分間インキュベートする。第二のインキュベーション後に続いて、tPAの色素生産基質である、Spectrozyme-tPA (American Diagnostica, Greenwich,CT)、を添加し、0分及び60分において、405nmの吸光度を測定する。相対PAI-1阻害は、試験化合物及びPAI-1の存在中のにおける残余tPA活性に等しい。正常割合である2:1のモル比におけるPAI-1のtPAに対する完全な阻害を対象処置とした。tPA単独では、試験化合物にいかなる効果も生じなかった。
このアッセイは、tPAと活性PAI-1の間の非SDS分離可能相互作用に基づいている。このアッセイプレートは、あらかじめヒトtPA(10 μg/ml)でコートされている。試験化合物は、10 nMになるようにDMSO中で溶解し、次いで、1-50 μMの最終濃度になるように生理緩衝液(pH 7.5)で希釈する。試験化合物は、ヒトPAI-1(50 ng/ml)を添加して、室温で15分間インキュベートされる。このtPAコートプレートを、0.05%Tween20及び0.1%BSAで洗浄し、3%のBSA溶液を用いて反応を停止させる。試験化合物/PAI-1溶液のアリコート(試料の分割単位)を、tPAコートプレートに添加し、1時間室温でインキュベートした後、洗浄する。プレートに結合したPAI-1活性は、ヒトPAI-1に対するモノクローナル抗体33B8の1:1000希釈溶液の一部を添加し、室温で1時間インキュベートし(Molecular Innovations,Royal Oak, MI)、測定される。このプレートは、再度洗浄し、ヤギ-抗-マウスIgG-アルカリフォスファターゼコンジュゲートの溶液を、ヤギ血清中に1:5000希釈になるように、添加する。このプレートを、30分室温でインキュベートし、洗浄し、アルカリフォスファターゼ溶液を添加する。このプレートを、室温で45分間インキュベートし、OD405nmにて発色を測定する。試験化合物のさまざまな濃度におけるtPAに結合する活性PAI-1の定量により、IC50を決定する。結果は、対数最適等式を用いて解析する。このアッセイ感度は、0-100 ng/mlの幅の標準曲線で決定され、5 ng/mlヒトPAI-1である。
60 mlの無水N-メチル-ピロリドン(NMP)中に2.63 g(22.5 mmol)のインドール、5.26 g(22.5 mmol)の4-ヨードアニソール、0.43 g(3 mmol)のCuBr、及び、4.14 g(30 mmol) のK2CO3を有する懸濁液を、加熱し、16時間還流攪拌した。次いで、この溶液を冷却し、水の中に注ぎ、酢酸エチルを添加して、振騰した。この二相系全体を、セライト(Celite)のパッドを用いてフィルター処理することにより分離し、分離した有機溶媒相を、MgSO4を用いて乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物は、3.53 gの1-(4-メトキシ-フェニル)-1H-インドールを得るために、シリカ(5-7%EtOAc-ヘキセン)を用いてクロマト処理した。
-78 ℃の温度で、80 mlの無水DCM中に2.90 g (13 mmol)の1-(4-メトキシフェニル)-1H-インドールを含む溶液に、2.27 ml(24 mmol)BBr3を添加した。この溶液を、徐々に温め、室温で一晩放置した。この溶液を、氷と水の懸濁液中に注いだ。次いで、塩水を添加し、酢酸エチルを用いて生成物を抽出した。この有機相は、MgSO4を用いて乾燥し、濃縮された。該粗生成物は、オイル状の0.37gの1-(4-ハイドロキシフェニル)-1H-インドールを得るために、SiO2を用いてクロマト処理された。
1.2 mlのDMF中に0.038 g(0.18 mmol)の1-(4-ハイドロキシフェニル)-1H-インドールを有する溶液に、0.05 g(0.38 mol)のK2CO3を添加した。この懸濁液を30分間混合した。次いで、59 g(0.3 mol)のα-ブロモ-p-トルエン及び0.01 g(66μmol)のNalを添加し、この懸濁液を60℃で4時間混合した。この溶液を冷却し、次いで2 mlのDMFを添加し、続いて、0.10 gのPS-Trisamine スカベンジャー試薬(Argonaut Technologies, San Carlos, CA)を、添加した。この懸濁液をさらに3時間60 ℃で混合し、冷却した。この反応物をフィルター処理し、得られた溶液は、オイル状の0.045 gの1-{4-[(シアノベンジル)オキシ]フェニル}-1H-インドールを得るために濃縮された。
1 mlのTHF中に工程3の生成物を有する溶液に、1 Mの(COCl2)200μlを添加した。この溶液を、5分間攪拌し、この間に、さらに200μlの1 M(COCl2)を添加した。該溶液を55℃で6時間過熱し、次いで、冷却した。次いで、この溶液を、反応管から、2 mlの水性NaHCO3を含むバイアル内に排出し、1 mlの2 N水性HClを添加し、一晩混合した。生成物を、2 mlのDCMを用いて抽出し、有機層を分離し、濃縮した。オイル状の(1-{4-[(4-シアノベンジル)オキシ] フェニル}-1H-インドール-3-イル)(オキソ) 酢酸 (19.9 mg)を得るために、残査を、RP-HPLCを用いて精製した(以下の記1を参照のこと)。LC/MSデータ(以下の記2を参照のこと)(分子データ及び保持時間):m/z(M+H);1.97分。
ユニポイントソフトウェアを用いたギルソン分取 HPLC システム
カラム:PhenomenexCis Luna 21.6 mm x 60 mm、5μM ;
溶液A:水(0.02% TFA緩衝液);溶液 B:アセトニトリル (0.02 % TFA 緩衝液);
溶液勾配:0分:5% B、2.5分:5% B、7分:95% B、95% Bを5分間保持
流速: 22.5 mL/min
生成物はUV吸光度によるピークに基づいて収集され、濃縮された。
ケムステーションソフトウェアを用いたヒューレットパッカード1100MSD
カラム:YMC ODS-AM2.0 mm×50mm、5μカラム、23℃
溶液A:水(0.02% TFA緩衝液)
溶液 B:アセトニトリル (0.02 % TFA緩衝液)
勾配:0分:5% B、0.3分:5% B、3.0分:90% B、95% B を2分間保持
流速:1.5 ml/分
検出:254 nmDAD;API-ESスキャニングモードポシティブ150-700;
フアグメンター 70mV。
1H NMR(CDC13, 400 MHz)δ2.49 (s, 3H), 5.23 (s, 2H), 7.17 (d, J = 8 Hz,1H), 7.25 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8 Hz,1H), 7.40-7. 50 (m, 3H), 7.57-7. 63 (m, 4H), 8.10 (s,1H), 8.47 (s,1 H) ;
マススペクトル:m/z (ESI) 420 (M+H);
C24H18CINO4に対する分析値:C, H, N。
6.56 g の(62 mmol)Na2CO3、3.03 g (15.5 mmol) 5-ブロモインドール、 3.415 g (16.5 mmol)4-(トリフルオロメトキシ) フェニルボロン酸、及び 0.50 g (0.43 mmol) テトラキストリフェニルフォスフェリンペルラジウムの攪拌スラリーを、加熱し、3時間還流させた。この反応混合物を、冷却し、300 mlの水の中に注ぎ、エチルアセテートと共に振とうした。結合した水溶性及び有機溶媒の相を、フィルター処理し、有機相を分離し、MgSO4を用いて乾燥し、濃縮した。2.49 g(58 %)5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]インドール固形物を得るために、残査を、シリカを用いてクロマトグラム処理(20-33 % のEtOAc-ヘキサンで溶離)した。
無水 N-メチルピロリドン10 mL中に、0.6 g (2.6 mmol)の 5-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1 H-インドール、 0.53 mL (2.8 mmol)の4-(トリフルオロメトキシヨードベンゼン、 0.075 g (0.52 mmol)の臭化銅(l)、及び0.54 g (3.9 mmol)の K2CO3 を含む混合物を、加熱し、一晩還流攪拌した。この反応物を、冷却し、水200 ml中に注いだ。水溶液を、200 mlの酢酸エチルとともに振とうし、結合した水性相と有機相を、フィルター処理し、有機相を分離した。水性相を、複数の200 mlのエチルアセテート処理により抽出し、有機相は、塩水で洗浄し、濃縮した。粗生成物は、2.49 g (58 %)5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H-インドール固形物を得るために、シリカ上でクロマトグラム処理された(5-7 %のEtOAc-ヘキサンで溶離)。
3 mL 無水THF中に0.505 g (1.15 mmol)の 1, 5-ビス-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-インドールを含む溶液に、0.13 ml(2.9 mmol)の塩化オキサリルを添加した。この溶液を、室温で18時間混合し、次いで、反応管の内容物を、10 ml水性NaHCO3を含むバイアル内に移し替えた。このバイアルの蓋を閉め、該バイアルを振とうし、次いで、バイアル内の溶液に、10 mlの2 N水性HClを滴下して、酸性に調製した。有機層を、除去し、濃縮した。粗生成物を、0.142 g の[1,5-ビス-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-インドール-3-イル]-オキソ-酢酸エチルエステルを得るために RP-HPCLを用いて精製した(記1参照)。
1ml THF中に、工程3で得られた、0.142 gの[1,5-ビス- (4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1H-インドール-3-イル]-オキソ-酢酸エチルエステルを含む溶液に、2 mlの0.5 M水性LiOHを添加した。この反応物を、オービタルシェーカーを用いて5時間混合した後、TLCを用いて、反応が、完結したことを確認した。この溶液を、2 NのHClを滴下して、酸性に調製し、ジクロロメタンを用いて有機相を抽出した。該有機相を、ChemElute column (VarianInc., Palo Alto, CA)を通してフィルター処理し、乾燥、蒸発させて、以下に示す黄色い固形物である、[1,5-ビス-(4-トリフルオロメトキシ-フェイル)-1H-インドール-3-イル]-オキソ-酢酸(82 mg)を得た。
マススペクトル:m/z (ESI) 508.2 (M-H);
氷中で0℃に冷却されている、40 mlの無水THF中に、1.06 g(8 mmol)の5-ハイドロキシインドール及び2.09 g(8 mmol)のトリフェニルフォスフィンを含む溶液に、1.0 ml(8 mmol)の4-フルオロフェネチルアルコール及び1.6 ml(8 mmol)のジイソプロピルアゾジカルボキシレートを添加した。この溶液を、一晩かけて、緩やかに室温に戻した。この溶液を、濃縮し、残査を、白い固形物である0.525 gの5-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-1H-インドールを得るために、20-25 %のEtOAc-ヘキサンを用た、シリカで、クロマトグラム処理した。
20 ml無水THF中に懸濁している0.2 g の、60 % NaH分散を有するミネラルオイルに、工程1で得られた、0.61 g(2.38 mmol)の5-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-1H-インドールを添加した。この懸濁液を、15分間攪拌し、次いで、0.33 ml(2.6 mmol)の4-フルオロベンジルブロマイドを添加した。この懸濁液を、一晩攪拌した。この懸濁液をバキュームにより濃縮し、残査を酢酸エチルに再溶解し、塩水で洗浄した。有機相を、MgSO4を用いて、乾燥、濃縮した。この残査は、綿毛状の粉体である、0.61gの1-(4-フルオロ-ベンジル)-5-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-1H-インドールを得るために、シリカを用いてクロマトグラム処理された。
10mlの無水THF中にパート3で得られた生成物を含む溶液に、0.30 mlの(COCl)2を添加した。この溶液を、室温で4晩以上攪拌した。次いで、この溶液を、20 mlの水溶性NaHCO3を含むフラスコ内に注いだ。10 mlの2 N水性HClを、この溶液を酸性にするために添加し、溶媒をDMCを用いて抽出し、有機相を濃縮した。残査を、以下に示す、0.43 gの黄色い結晶を得るためにRP-HPLC(記1参照)を用いて精製した。
1H NMR (CDCI3, 400 MHz)δ 3.10 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.24 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 5.33 (s, 2H), 6.90-6. 93 (m,1H), 6.97-7.05 (m, 4H), 7.14-7.18 (m, 3H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.85 (s,1H), 8.92 (s,1 H) ;
マススペクトル: m/z(ESI) 434 (M-H)
(1-ベンジル-5-ベンジルオキシ-1 H-インドール-3-イル)-オキソ-酢酸
1-ベンジル-5-ベンジルオキシ-1 H-インドールを用いて、実施例21の工程3の方法に従い、以下に示す(1-ベンジル-5-ベンジルオキシ-1 H-インドール-3-イル)-オキソ-酢酸を調製した。
マススペクトル:m/z(ESI) 386 (M+H)
0.98 g(3.12 mmol)の1-ベンジル-5-ベンジルオキシ-1H-インドール、0.20 gの20 %パラジウムカーボン、及び1.51 g(24 mmol)NH4CHOを、3日間攪拌して、加熱により還流させた。この反応物を、冷却し、0.20 gの20 %パラジウムカーボン及び1.33 gのNH4CHOを添加した。この反応物を、さらに24時間還流し、次いで、TLCを用いて、反応が完結したことを確認した。この反応物を、ろ紙を用いてフィルター処理することにより濃縮した。0.44 gの1-ベンジル-5-ハイドロキシ-1H-インドール固形物を得るために、残査を、25-40 %EtOA-ヘキサンを用いて、クロマトグラム処理した。
12 mlの中に0.413 g(1.85 mmol)1-ベンジル-5-ハイドロキシ-1H-インドール、0.3 ml(2.2 mmol)の3-クロロ-4-フルオロベンゾトリフルオライド及び1.0 g(0.3 mmol)のCs2CO3を有する懸濁液を、130℃に加熱し、16時間攪拌した。この溶液を、冷却し、Cs2CO3を除くためにフィルター処理した。この溶液を、真空条件において濃縮し、油状の0.51 gの1-ベンジル-5-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-1H-インドールを得るために、5-7 %EtOAc-ヘキサンを用いたシリカ上でクロマトグラム処理した。
8 mlの無水THF中に工程2の生成物を加えた溶液に、(COCl2)の0.22 mlを添加した。この溶液を、室温で4時間攪拌した。10 mlのNaHCO3飽和水溶液を添加した後、この二相系を30分間攪拌した。酸性にするために、2 Nの水溶性HClを溶液に添加した。溶媒をDMCで抽出し、有機相を濃縮した。残査を、RP-HPCLを用いて精製し、以下に示す0.315 gの黄色い固形物を得た。
1H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5.42 (s, 2H), 6.89 (d, J =4.4 Hz,1H), 7.05 (dd, J =6.2 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.34-7.40 (m, 5H), 7.74 (s,1 H), 8.06 (s,1 H), 9.04 (s,1 H) ;
マススペクトル:m/z(ESI) 472 (M-H)
110 mlのアセトン中に0.292 g(22 mmol)の5-ヒドロキシインドール及び12.43 g(90 mmol)K2CO3を含む懸濁液に、2.07 ml(24 mmol)のアリルブロマイドを添加した。この反応物を、室温で2日間以上攪拌し、TLCにて、この反応が完結したことを確認した。さらに、0.66 mlのアリルブロマイドを添加し、この反応物を1.5時間、加熱による還流で、一晩攪拌した。この反応物は、沈殿物を取り除くために、フィルター処理され、濃縮された。油状の3.128 g (18 mmol)5-アリルオキシインドールを得るために、この粗生成物を、シリカゲルを用いた20-33 %のEtOAc-ヘキサンの溶離条件で、クロマトグラム処理した。
40 mlの無水THF中に、0.45 g(9.4 mmol)の水素化ナトリウム(ミネラルオイル中に50 %の分散)を含む、懸濁液に、1.90 gの5-アリルオキシインドールを添加した。この懸濁液を、室温で15分間攪拌し、この間に、1.14 ml(9 mmol)のベンゼンスルホニルクロライドを、滴下した。この反応物を室温で3晩以上攪拌した後、水の中に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出を行った。この有機抽出物を、MgSO4を用いて乾燥、濃縮した。この生産物は、濃縮することによって固形物化された。この粗生成物は、薄茶色固形物の5-アリルオキシ-1-ベンゼンスルホニル-1H-インドール、1.36 gを得るために、ジエチルエーテルと共に粉砕された。
スクリューキャップバイアル中にある1.6 mlのトルエンに、43 mg(0.14mmol)の5-アリルオキシ-1-ベンゼンスルホニル-1H-インドールを含む懸濁液に、31μL(0.41 mmol)のシクロブタン-メタノール、及び、0.66 mlのトルエン中に0.6 Mビス(トリメチルシリルアミド)ナトリウムを含む溶液を添加した。この溶液を、100 ℃において、一晩、オービタルシェーカーを用いて、加熱攪拌した。この反応物を濃縮し、得られた粗生成物を、2.4 Nの1 N水性HCl中に再溶解し、この水溶液を、1.6 mlのジクロロメタンを用いて抽出した。分離された有機相を濃縮し、残査を、約50 ℃の適度な温度で、一晩真空乾燥した。
工程3で得られた、粗5-アリルオキシ-1-シクロブチルメチル-1H-インドールを、0.5 mlの無水THFに溶解し、ここに0.22 ml(2.5 mmol)のオキサリルクロライドを添加した。この反応物を、オービタルシェーカーで一晩攪拌した。この反応物を、濃縮し、粗生成物をジクロロメタンの最小容量で溶解した。この反応物に、0.8 mlの1N水性NaOHを添加し、蓋をして、振とうした。この溶液を、2Nの水性HClの滴下により酸性に調製し、1.6 mlのジクロロメタンで抽出を行った。LC/MS(記2参照のこと)が、この反応が完結していないことを示したため、この粗物質を、0.5 mlの無水THF中に再溶解し、オキサリルクリライドを、添加した。ついで、この反応物を、オービタルシェーカーを用いて40 ℃、6時間攪拌した。反応が完結したことが確認されたため、この粗生成物を、6.2 mg(1.98 mmol)の(5-アリルオキシ-1-シクロブチルメチル-1H-インドール-3-イル)-オキソ-酢酸(LC/MSデータ(分子イオン及び保持時間):m/z 312(M-H);2.49分)を得るために、RP-HPLCにて精製した。
Claims (22)
- 以下に示す式1の化合物であって、
R4は、ハイドロゲン、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、C1-C3アルコキシ、C1-C3ペルフルオロアルコキシ、C1-C3アルキルチオ、C1-C3ペルフルオロアルキルチオ、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-CO2R7、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2、-NO2であり、
Xは、O、S、又はNHであり、
R5は、シクロアルキル、ヘテロアルキル、フェニル、及びアリール基の環が、水素、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、C1-C3アルコキシ、C1-C3ペルフルオロアルコキシ、C1-C3アルキルチオ、C1-C3ペルフルオロアルキルチオ、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-CO2R7、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2又は-NO2から独立して選択される1から5の基により任意で置換されることを特徴とする、C1-C8アルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、C3-C6シクロアルキル、-CH2-C3-C6シクロアルキル、ヘテロアリール、-CH2-ヘテロアリール、フェニル、又はC7-C18アリールアルキルであり、
R2は、アルキル及びシクロアルキル基が、ハロゲン、-CN、C1-C6アルコキシ、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-CO2R7、-C(O)NH2、-S(O)2HC3、-OH、-NH2又は-NO2により任意で置換されることを特徴とする、ハロゲン、C1-C6アルキル、-CH2-C3-C6シクロアルキル、又はC1-C3ペルフルオロアルキルであり、
R3は、(a)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール及びフェニル基が、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、C1-C3アルコキシ、C1-C3ペルフルオロアルコキシ、C1-C3アルキルチオ、C1-C3ペルフルオロアルキルチオ、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-CO2R7、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2、又は、-NO2から独立して選択される1から3の基により、任意で置換されることを特徴とする、水素、ハロゲン、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C3-C6シクロアルキル、-CH2-C3-C6シクロアルキル、ヘテロアリール、又はフェニルであるか、
あるいは、(b)X-R6部分であり、
R6は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、フェニル、及びナフチル基が、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、-O-C1-C3ペルフルオロアルキル、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-CN、-C(O)CH3、-CO2R7、-S(O)2CH3、-OH、-NH2、又は-NO2から独立に選択される、1から3の基により任意で置換されることを特徴とする、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C3-C6シクロアルキル、-CH2-C3-C6シクロアルキル、ヘテロアリール、フェニル、C7-C18アリールアルキル、CH2-CH2-フェニル、又はCH2-CH2-ナフチルであり、そして、
R7がC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、-CH2-C3-C6シクロアルキル、又は、C7-C8アリールアルキルである、化合物、
あるいは、上記化合物の医薬品上許容される、塩またはエステル形態の化合物。 - R2が水素である請求項1から3のいずれか1請求項の化合物。
- R3が水素、C1-C8アルキル、ハロゲン、又は、-O-C2-C8アルケニルであることを特徴とする、請求項1から4のいずれか1請求項の化合物。
- 式(II)又は(III)の化合物であって、
R1は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、及びアリール基が、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、-O-C1-C3ペルフルオロアルキル、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、C1-C3アルコキシ、-COHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-CO2R7、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2、又は、-NO2から独立して選択される1から3の基により任意で置換されることを特徴とし、ベンジル、CH2-1-ナフチル、CH2-2-ナフチル、CH2CH2-フェニル、又は、CH2CH2-ナフチルから選択される部分を有する、C1-C8アルキル、ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル、C4-C15シクロアルキルアルキル、C10-C17ヘテロアリールアルキル、C7-C14アリールアルキルであり、
R4は、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C3ハロアルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、-O-C1-C3ペルフルオロアルキル、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-CN、-C(O)CH3、-CO2R7、-S(O)2HC3、-OH、-NH2、又は、-NO2であり、
R5は、シクロアルキル、ヘテロアリール及びアリール基の環が、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、-O-C1-C3ペルフルオロアルキル、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、及びC1-C3アルコキシ、-OCHF2、-CN、-C(O)CH3、-CO2R7、-S(O)2CH3、-OH、-NH2又は-NO2から独立して選択される1-5の基により任意で置換されることを特徴とする、
C1-C8アルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、-CH2-C3-C6シクロアルキル、又は、C7-C18アリールアルキルであり、
R2は、アルキル基が、ハロゲン、-CN、C1-C6アルコキシ、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-CO2R7、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2、又は、-NO2により任意で置換される、ハロゲン、C1-C6アルキル、又は、C1-C3ペルフルオロアルキルであり、
R3は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びフェニル基が、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、-O-C1-C3ペルフルオロアルキル、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-CN、-C(O)CH3、-CO2R7、-S(O)2CH3、-OH、-NH2、-N2から独立して選択される1から3の基により任意で置換されることを特徴とする、水素、ハロゲン、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C3-C6シクロアルキル、-CH2-C3-C6シクロアルキル、ヘテロアリール又はフェニルであり、
R6は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、フェニル、及びナフチル基が、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、-O-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-OCF3、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-CN、-C(O)CH3、-CO2R7、-S(O)2CH3、-OH、-NH2、又は-NO2から独立して選択される1から3の基により、任意で置換されることを特徴とする、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C3-C6シクロアルキル、-CH2-C3-C6シクロアルキル、ヘテロアリール、フェニル、C1-C8アリールアルキル、CH2CH2-フェニル、又はCH2CH2-ナフチルであり、そして、
R7は、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、-CH2C3-C6シクロアルキル又はC7-C18アリールアルキルである、化合物、
あるいは、上記化合物の医薬品上許容される、塩またはエステル形態の化合物。 - 請求項1の化合物が、
(1-{4-[(4-シアノベンジル)オキシ]フェニル}-1H-インドール-3-イル)(オキソ) 酢酸、
{1-[4-(3-メトキシ-ベンジルオキシ)-フェニル]1H-インドール-3-イル}-オキソ-酢酸、
{1-[4-(3-クロロ-ベンジルオキシ)-フェニル]1H-インドール-3-イル}-オキソ-酢酸、
{1-[4-(4-シアノベンジルオキシ)-フェニル]-5-フルオロ-1H-インドール-3-イル}-オキソ-酢酸、
{1-[4-(3,5-ジメトキシ-ベンジルオキシ)-フェニル]-5-フルオロ-1H-インドール-3-イル}-オキソ-酢酸、
{1-[4-(3-クロロ-ベンジルオキシ)-フェニル]-5-メチル-1H-インドール-3-イル}-オキソ-酢酸、
{1-[4-(4-tert-ブチル-ベンジルオキシ)-フェニル]-5-メチル-1H-インドール-3-イル}-オキソ-酢酸、
{1-[4-(2,4-ジクロロベンジルオキシ)-フェニル]-5-メチル-1H-インドール-3-イル}-オキソ-酢酸、
{5-クロロ-1-[3-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-フェニル]1H-インドール-3-イル}-オキソ-酢酸、
{5-クロロ-1-[3-(3,5-ジメトキシ ベンジルオキシ)-フェニル]1H インドール-3-イル}-オキソ-酢酸、
{1-[4-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-フェニル] 1H-インドール-3-イル}- オキソ-酢酸、
{1-[4-(4-[1,2,3]チアジアゾール-4-イル-ベンジルオキシ)-フェニル]-1H-インドール-3-イル}-オキソ-酢酸、
{1-[4-(2,6-ジクロロ-ピリジン-4-イルメトキシ)-フェニル]1H-インドール-3-イル}-オキソ-酢酸、
5- [4- (5-フルオロ-3-カルボキシ(オキソ)メチル-1 H-インドール-1-イル)フェノキシメチル]-フラン-2カルボキシ酸 エチルエステル、
{1-[4-(2,6-ジクロロピリジン-4-イルメトキシ)-フェニル]-5-メチル-1H-インドール-3-イル}-オキソ-酢酸、
{5-クロロ-1-[3-(2, 3,5,6-テトラフルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-フェニル]1H-インドール-3-イル}-オキソ-酢酸、
5-[3-(5-クロロ-3-カルボキシ(オキソ)メチル-1 H-インドール-1-イル)フェノキシメチル] フラン-2-カルボキシ酸 エチルエステル、
{5-クロロ-1-[3-(4-[1,2,3] チアジアゾール-4-イル-ベンジルオキシ)-フェニル]1H-インドール-3-イル}-オキソ-酢酸、
{5-クロロ-1-[3-(2,6-ジクロロ-ピリジン-4-イルメトキシ)-フェニル] 1H-インドール-3-イル}-オキソ-酢酸、
[1,5-ビス-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1 H-インドール-3-イル]-オキソ-酢酸、
{1-(4-フルオロベンジル)-5-[2-(4-フルオロフェニル)エトキシ]-1H-インドール-3-イル}(オキソ)酢酸、
(1-ベンジル-5-ベンジルオキシ-1H-インドール-3-イル)-オキソ-酢酸、
[1-ベンジル-5-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-1H-インドール-3-イル] (オキソ) 酢酸、
(5-アリルオキシ-1-シクロブチルメチル-1H-インドール-3-イル)-オキソ-酢酸、
(5-アリルオキシ-1-フェネチル-1H-インドール-3-イル)-オキソ-酢酸、
(5-アリルオキシ-1-ベンゾ [1,3]ジオキソl-5-イルメチル-1H-インドール-3-イル)-オキソ-酢酸、
(5-アリルオキシ-1-[2-(4-メトキシフェニル)-エチル]-1H-インドール-3-イル)-オキソ-酢酸、
(5-アリルオキシ-1-[2-ナフチレン-1-イル-エチル]-1H-インドール-3-イル)-オキソ-酢酸、
{5-アリルオキシ-1-[2-(3-トリフルオロメチルフェニル)-エチル]-1H-インドール-3-イル}-オキソ-酢酸、又は、
{5-アリルオキシ-1-[2-(4-ブロモフェニル)-エチル]-1H-インドール-3-イル}-オキソ-酢酸、
あるいは、上記化合物の医薬品上許容される、塩またはエステル形態の化合物。 - 哺乳動物におけるプラスミノゲンアクティベータインヒビターを阻害する方法であって、医薬品上有効な量の請求項1から7のいずれか1請求項の化合物を、治療が必要な哺乳動物に投与することから成る方法。
- 請求項1から7のいずれか1請求項の化合物、及び、医薬品キャリアを含む医薬品組成物。
- 哺乳動物の全血栓、又は、繊維素溶解障害を治療する方法であって、医薬品上有効な量の請求項1から7のいずれか1請求項の化合物を投与することから成る方法。
- アテローム性動脈硬化プラークの形成、静脈及び動脈血栓、心筋虚血、心房細動、深部静脈血栓症、凝固症候群、肺線維症、脳血栓症、外科(人工関節等の)の血栓塞栓性合併症、および抹消動脈閉塞と関連する、血栓症または線維素溶解現象の障害を治療する、請求項10の方法。
- 哺乳動物における抹消動脈障害の治療に関する方法であって、医薬品上有効な量の請求項1から7のいずれか1請求項の化合物を投与することから成る方法。
- 心房性細動と関係する、あるいは、心房性細動を招く発作に対する治療方法であって、医薬品上有効な量の請求項1から7のいずれか1請求項の化合物を投与することから成る方法。
- 哺乳動物における深部静脈血栓症の治療方法であって、医薬品上有効な量の請求項1から7のいずれか1請求項の化合物を、治療が必要な哺乳動物に投与することから成る方法。
- 哺乳動物における心筋虚血の治療方法であって、医薬品上有効な量の請求項1から7のいずれか1請求項の化合物を、治療が必要な哺乳動物に投与することから成る方法。
- 哺乳動物における非インシュリン依存真性糖尿病由来の循環器疾患の治療方法であって、医薬品上有効な量の請求項1から7のいずれか1請求項の化合物を、治療が必要な哺乳動物に投与することから成る方法。
- 哺乳動物における動脈硬化性プラークの形成の治療方法であって、医薬品上有効な量の請求項1から7のいずれか1請求項の化合物を、治療が必要な哺乳動物に投与することから成る方法。
- 哺乳動物における慢性閉塞性肺疾患の治療方法であって、医薬品上有効な量の請求項1から7のいずれか1請求項の化合物を、治療が必要な哺乳動物に投与することから成る方法。
- 哺乳動物における腎繊維形成の治療方法であって、医薬品上有効な量の請求項1から7のいずれか1請求項の化合物を、治療が必要な哺乳動物に投与することから成る方法。
- 哺乳動物における多嚢胞卵巣の治療方法であって、医薬品上有効な量の請求項1から7のいずれか1請求項の化合物を、治療が必要な哺乳動物に投与することから成る方法。
- 哺乳動物におけるアルツハイマー病の治療方法であって、医薬品上有効な量の請求項1から7のいずれか1の化合物を、治療が必要な哺乳動物に投与することから成る方法。
- 哺乳動物における癌の治療方法であって、医薬品上有効な量の請求項1から7のいずれか1の化合物を、治療が必要な哺乳動物に投与することから成る方法。
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