JP2000505810A

JP2000505810A - アポｂ−分泌／ｍｔｐ阻害性アミド

Info

Publication number: JP2000505810A
Application number: JP10524464A
Authority: JP
Inventors: チャン，ジョージ; クァリッチ，ジョージ・ジョセフ
Original assignee: ファイザー・インク
Priority date: 1996-11-27
Filing date: 1997-11-03
Publication date: 2000-05-16
Anticipated expiration: 2017-11-03
Also published as: NO312760B1; YU23499A; BR9714364A; AU4634797A; AP9701145A0; KR100334567B1; TR199901180T2; BG103434A; UY24789A1; EA001539B1; DZ2358A1; NZ335162A; CA2272719A1; NO992525D0; US6121283A; TNSN97193A1; IL129744A0; SK65499A3; NO992525L; HN1997000144A

Abstract

(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、薬剤学的に許容しうる塩もしくは水和物に関する。本化合物は、ＡｐｏＢ／ＭＴＰ阻害薬であり、アテローム性動脈硬化症、急性出血性膵炎、肥満症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高脂血症および糖尿病など、種々の障害および状態を処置するのに有用である。本発明化合物は、コレステロール生合成阻害薬およびコレステロール吸収阻害薬、特にＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬およびＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害薬；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現阻害薬；ＣＥＴＰ阻害薬;胆汁酸封鎖薬；フィブレート；コレステロール吸収阻害薬；ＡＣＡＴ阻害薬、スクアレンシンセターゼ阻害薬、イオン交換樹脂、酸化防止剤およびナイアシンを含めた田野薬剤と併用しても有用である。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造に有用な中間体および方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】アポＢ−分泌／ＭＴＰ阻害性アミド発明の分野本発明は、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）および／またはアポリポタンパク質Ｂ（ＡｐｏＢ）分泌の阻害薬であり、したがってアテローム性動脈硬化症およびその臨床後遺症の予防および治療、血清脂質低下、ならびに関連疾患の予防および治療に有用である化合物に関する。本発明はさらに、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにそれらの化合物を単独で用いて、または脂質低下薬を含めた他の医薬と併用して、アテローム性動脈硬化症、肥満症ならびに関連の疾患および／または状態を処置する方法に関する。さらに本発明は本発明化合物の製造に有用な特定の方法およびそれに関連する中間体に関する。発明の背景ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質は、トリグリセリド、コレステリルエステルおよびリン脂質の輸送を触媒し、アテローム性動脈硬化症病変の形成に関与する生体分子であるＡｐｏＢ含有リポタンパク質の組立てに際しての推定媒介物質であることが指摘されている。詳細には、ＭＴＰの細胞レベル下分布（ミクロソーム画分の内腔）および組織分布（肝臓および腸）からみて、それは血漿リポタンパク質の組立てに際し役割を果たすと推測される。これらは血漿リポタンパク質を組立てる部位だからである。ＭＴＰが膜間でのトリグリセリド輸送を触媒しうることはこの推測と一致し、トリグリセリドを小胞体膜のそれの合成部位から小胞体内腔内の原始型リポタンパク質粒子へ輸送するのをＭＴＰが触媒している可能性を示唆する。したがって、ＭＴＰを阻害し、および／またはＡｐｏＢ分泌を阻害する化合物は、アテローム性動脈硬化症およびそれに関連する他の状態の処置に有用である。そのような化合物は、ＭＴＰおよび／またはＡｐｏＢ分泌の阻害により血清コレステロールおよびトリグリセリド濃度を低下させうる他の疾患または状態を処置するのにも有用である。そのような状態には、たとえば高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、急性出血性膵炎および肥満症；ならびに急性出血性膵炎、肥満症および糖尿病に伴う高コレステロール血症、高トリグリセリド血症および高脂血症が含まれる。詳細な考察については、たとえばＷｅｔｔｅｒａｕら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５８，９９９−１００１（１９９２）、Ｗｅｔｔｅｒａｕら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．，８７５，６１０−６１７（１９８６），欧州特許出願公開第０５８４４４６Ａ２号および欧州特許出願公開第０６４３０５７Ａ１号を参照されたい。後者には、ＭＴＰの阻害薬として有用な一般式：の特定の化合物が開示されている。発明の概要本発明は、構造式（Ｉ）で表されるＡｐｏＢ分泌／ＭＴＰ阻害薬、その立体異性体ならびに薬剤学的に許容しうる塩類および水和物に関する：式中のＧは下記のものから選択される：（ａ）フェニルまたは複素環式環；複素環式環は合計３〜１４個の環原子を含み、複素環式環は酸素、窒素および硫黄から独立して選択される環異種原子を合計１〜４個含み、複素環式環の個々の環は独立して飽和、部分飽和または芳香族であってもよく；フェニルまたは複素環式環はそれそれ、下記のものから独立して選択される置換基１〜４個を有していてもよい：ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシカルボニル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルチオ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）ペルフルオロアシル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ₁₀）アシルオキシ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アシルアミノおよび（Ｃ₁〜Ｃ₆）ペルフルオロアシルアミノ；（ｂ）−ＣＨ₂ＣＮ；（ｄ）（Ｃ₂〜Ｃ₁₂）アルキルまたは（Ｃ₂〜Ｃ₁₂）ペルフルオロアルキル；（Ｃ₂ 〜Ｃ₁₂）アルキルおよび（Ｃ₂〜Ｃ₁₂）ペルフルオロアルキルはそれそれ、下記のものから独立して選択される置換基１〜３個で置換されていてもよい：（１）フェニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、−ＮＲ¹Ｒ²、−ＯＣＯＲ³、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）チオアルコキシまたは（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロチオアルコキシ、ここで定義−ＮＲ¹Ｒ²中のＲ¹およびＲ²はそれぞれ独立して、水素、ホルミル、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルケニル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシカルボニル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アシル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）ペルフルオロアシル、アミノカルボニル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ₁〜Ｃ₄ ）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルキルアミノスルホニル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルスルホニルおよび（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ¹とＲ²はそれらが結合している窒素原子と一緒に飽和、部分飽和または芳香族の複素環式環を形成し、複素環式環は合計３〜１４個の環原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される環異種原子１〜４個をさらに含んでいてもよく、複素環式環は下記のものから独立して選択される置換基１〜４個を有していてもよい：ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシカルボニル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルチオ、(Ｃ₁〜Ｃ₁₀ ）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀ ）ペルフルオロアシル、(Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシルオキシおよび（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシルオキシ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル；Ｒ³は、−ＮＲ¹Ｒ²、フェニル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシおよび（Ｃ₁〜Ｃ₆）ペルフルオロアルコキシから選択される；（２）（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキルまたは（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルケニル；（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキルおよび（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルケニルはそれそれ、下記のものから独立して選択される置換基１〜４個を有していてもよい：ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、（Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ぺルフルオロアルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシカルボニル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルチオ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀ ）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）ペルフルオロアシル、（Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀）アシルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）ペルフルオロアシルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀ ）アシルオキシおよび（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシルオキシ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル；ならびに（３）合計３〜１４個の環原子を含む飽和、部分飽和または芳香族の複素環式環；複素環式環は酸素、窒素および硫黄から独立して選択される環異種原子を合計１〜４個含み、複素環式環は下記のものから独立して選択される置換基１〜４個を有していてもよい：ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシカルボニル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルチオ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀ ）アルキルアミノ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）ペルフルオロアシル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）ペルフルオロアシルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシルオキシおよび（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシルオキシ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル；ただし（Ｃ₂〜Ｃ₁₂）アルキルは非置換アリルを含まない；（ｅ）（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキルまたは（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルケニル；（Ｃ₃ 〜Ｃ₈）シクロアルキルおよび（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルケニルはそれぞれ、下記のものから独立して選択される置換基１〜４個を有していてもよい：ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、（Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシカルボニル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルチオ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀ ）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）ペルフルオロアシル、（Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀）アシルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）ペルフルオロアシルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀ ）アシルオキシおよび（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシルオキシ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル；ならびに（ｆ）−（ＣＨ₂）_nＣＯＲ⁴；ここでＲ⁴はヒドロキシ、フェニル、−ＮＲ¹Ｒ²、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキルおよび（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルケニルから選択され、ｎは１〜４の整数である。好ましいサブグループの式（Ｉ）の化合物、ならびにその立体異性体、薬剤学的に許容しうる塩類および水和物には、Ｇが下記のものから選択される化合物が含まれる：（ａ）フェニルまたは複素環；複素環は合計３〜７個の環原子を含み、複素環は酸素、窒素および硫黄から独立して選択される環異種原子を合計１〜４個含み、複素環式環は飽和、部分飽和または芳香族であってもよく；フェニルまたは複素環式環はそれそれ、下記のものから独立して選択される置換基１〜４個を有していてもよい：ハロゲン、ヒドロキシ、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルキル、（Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシカルボニル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルチオ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ（Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）ペルフルオロアシル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アシルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）ペルフルオロアシルアミノ、（Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀）アシルオキシおよび（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシルオキシ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル；（ｂ）（Ｃ₂〜Ｃ₁₂）アルキル；（Ｃ₂〜Ｃ₁₂）アルキルは、下記のものから選択される置換基１〜３個で置換されていてもよい；（１）フェニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−ＮＲ¹Ｒ²、−ＯＣＯＲ³ 、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシまたは（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルコキシ、ここでＲ³は、−ＮＲ¹Ｒ²、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルおよび（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルキルから選択される；（２）（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルキルまたは（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルケニル；（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルキルおよび（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルケニルはそれそれ、ヒドロキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシおよび（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシカルボニルから独立して選択される置換基１〜４個を有していてもよい；ならびに（３）合計３〜６個の環原子を含む飽和、部分飽和または芳香族の複素環式環；複素環式環は酸素、窒素および硫黄から独立して選択される環異種原子を合計１〜４個含み、複素環式環は下記のものから独立して選択される置換基１〜４個を有していてもよい：ハロゲン、ヒドロキシ、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシカルボニル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルチオ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）ペルフルオロアシルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシルオキシおよび（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシルオキシ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル；ただし（Ｃ₂〜Ｃ₁₂）アルキルは非置換アリルを含まない；（ｃ）（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルキルまたは（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルケニル；（Ｃ₃ 〜Ｃ₆）シクロアルキルおよび（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルケニルはそれそれ、下記のものから独立して選択される置換基１〜４個を有していてもよい:ヒドロキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）ペルフルオロアシルアミノおよび（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシカルボニル；ならびに（ｄ）−（ＣＨ₂）_nＣＯＲ⁴；ここでＲ⁴はヒドロキシ、フェニル、−ＮＲ¹Ｒ²、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルキルおよび（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルケニルから選択され、ｎは１〜４の整数である。より好ましい式（Ｉ）の化合物、ならびにその立体異性体、薬剤学的に許容しうる塩類および水和物は、Ｇが下記のものから選択される化合物である：（ａ）（Ｃ₂〜Ｃ₁₂）アルキル；（Ｃ₂〜Ｃ₁₂）アルキルは、フェニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ、またはチエニル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、ピリジルおよびピリミジルから選択される飽和、部分飽和もしくは芳香族の複素環式環から選択される基で置換されていてもよく、これらの複素環式環はそれそれハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アシル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアシル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルアミノカルボニルおよび（Ｃ₁〜Ｃ₄）アシルアミノから独立して選択される置換基１〜３個を有していてもよい；ただし（Ｃ₂〜Ｃ₁₂）アルキルは非置換アリルを含まない；（ｂ）−（ＣＨ₂）_nＮＲ¹Ｒ²、ここでｎは２〜４の整数である；ならびに（ｃ）−（ＣＨ₂）_nＣＯＲ⁴、ここでｎは１または２である。対応するＩＵＰＡＣ化学名と共に以下に挙げた、Ｇが下記のものから選択される下記式（Ｉ）の化合物、ならびにその立体異性体ならびに薬剤学的に許容しうる塩類および水和物は、特に好ましい： −ＣＨ₂ＣＯＯＨ、｛６−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］ −３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸； −（ＣＨ₂）₄ＣＨ₃、４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−（ｎ−ペンチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド； −（ＣＨ₂）₃ＯＣＨ₃、４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（３−メトキシプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド； −（ＣＨ₂）₂ＯＣＨ₃、４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（２−メトキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド； −（ＣＨ₂）₂ＯＣＨ₂ＣＨ₃、４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（２−エトキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド； −（ＣＨ₂）₂ＣＮ、４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（２−シアノエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド； −（ＣＨ₂）₂ＯＣＯＣＨ₃、酢酸２−｛６−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）− アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−エチルエステル； −（ＣＨ₂）₂ＯＣＯＮ（ＣＨ₃）₂、ジメチルカルバミン酸２−｛６−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２ −カルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−エチルエステル； −（ＣＨ₂）₂ＮＨ₂、４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（２−アミノエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド； −（ＣＨ₂）₂ＮＨＣＯＣＨ₃、４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（２−アセチルアミノエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド； −（ＣＨ₂）₂ＣＯＮ（ＣＨ₃）₂、４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（２−ジメチルカルバモイルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド； −ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₃）₂、４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−（２−ジメチルカルバモイルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド； −ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₃）₂、４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−（２−ジエチルカルバモイルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド； −（ＣＨ₂）₂ＮＨＳ（Ｏ）₂ＣＨ₃、４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド； −（ＣＨ₂）₂ＮＨＣＯＣＦ₃、４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）−エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−アミド； −（ＣＨ₂）₂ＮＨＣＯＣＨ₂ＣＨ₃、４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（２−プロピオニルアミノエチル）−１，２３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ −アミド； −（ＣＨ₂）₂ＮＨＣＯＯＣＨ₃、（２−｛６−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−エチル）−カルバミン酸メチルエステル； −（ＣＨ₂）₂ＮＨＣＨＯ、４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（２−ホルミルアミノエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド； −（ＣＨ₂）₂ＮＨＣＯＮＨＣＨ₃、４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−｛２−［２−（３−メチルウレイド）−エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６− イル｝−アミド；４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−｛２−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−アミド；４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−｛２−［２−（２Ｈ− ［１，２４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−アミド；４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（２，２−ジフェニルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド；４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（２−ピリジン −２−イル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド；４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−（２−フェニルエチル −１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド；４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−（２−ピペリジン−４ −イル−１２，３４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド；および４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（１−トリフルオロメチルアセチル−ピペリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド。本明細書および請求の範囲全体を通して、以下の選択した官能基の定義およびその例を用いるが、これらは例示であって、限定ではない。 “アシル”という用語は、カルボニル基に結合した直鎖または分枝鎖炭化水素部分を意味する。そのような基の代表例は、アセチル、プロピオニル、ブチリルおよびイソブチリルなどである。 “アルキル”という用語には直鎖および分枝鎖両方の炭化水素基が含まれ、これらは二重結合または三重結合炭素原子の形の不飽和を含んでいてもよい。そのような基の代表例は、メチル、エチル、プロピル、プロピレン、プロピニル、イソプロピル、イソプロピレン、ブチル、イソブチル、イソブチレン、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどである。 “アルコキシ”という用語には、酸素原子に結合した直鎖または分枝鎖炭化水素基が含まれる。そのような基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプトキシなどである。 “ハロゲン”という用語には、別途明記しない限りフッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。 “ペルフルオロ”という用語は、具体的な炭化水素基と組み合わせて用いる場合、その個々の水素原子が１個またはそれ以上、好ましくは１〜９個のフッ素原子で置換された置換基を意味する。そのような基の例は、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピルなどである。 “（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシカルボニル”という用語の具体的な意味には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロボキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルなどが含まれる。 “（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルチオ”という用語の具体的な意味には、前記に定義した用語“アルコキシ”に対応する硫黄含有類似体が含まれ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオなどが含まれる。 “（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ”という用語の具体的な意味には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノなどが含まれる。 “ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ”という用語の具体的な意味には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノなど、およびＮ−メチル−Ｎ’−エチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ’−プロピルアミノ、Ｎ −プロピル−Ｎ’−イソプロピルアミノなどが含まれる。 “（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシルオキシ”という用語の具体的な意味には、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシなどが含まれ、ベンゾイルオキシなど環式置換基を含む基も含まれる。 “（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキル”という用語の具体的な意味には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。 “（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルケニル”という用語の具体的な意味には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが含まれる。本明細書および請求の範囲全体を通して“複素環式環”という用語は、単環式および多環式のいずれであってもよい複素環式基を包含すると解すべきである。単環式複素環系の例は、フラニル、チエニル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピロリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピリミジルなどの基である。多環式複素環系の例は、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、アクリジニル、フタラジニルなどの基である。さらに、炭素環式環または複素環式環が具体的な連結点の記載なしに種々の環原子を介して、表示した基体（化合物（Ｉ）を含む）に結合その他の形で連結している場合、炭素原子または三価窒素原子のいずれを介していてもすべての可能な点を意図すると解すべきである。たとえば“ピリジル”という用語は２−３− または４−ピリジルを意味し、“チエニル”という用語は２−または３−チエニルを意味するなどである。本明細書で用いる“処置する”または“処置”という用語は、疾病軽減処置のほか、予防処置をも包含するものとする。本発明はさらに、アテローム性動脈硬化症、急性出血性膵炎、肥満症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高脂血症および糖尿病を含めた状態の処置に適した医薬組成物であって、薬剤学的に許容しうるキャリヤーまたは希釈剤と組み合わせた、療法上有効な量の、前記に示し、定義した式（Ｉ）の化合物、ならびにその立体異性体、薬剤学的に許容しうる塩類および水和物を含む組成物を提供する。本発明化合物はＡｐｏＢ分泌を阻害または低下させる。これはＭＴＰの阻害によると思われるが、さらに他の機構が関与している可能性もある。これらの化合物はＡｐｏＢ、血清コレステロールおよび／またはトリグリセリドの濃度が上昇しているいずれかの疾病状態または症状の処置に有用である。したがって本発明は、ＡｐｏＢ分泌の阻害または低下を必要とする哺乳動物においてその処置を行う方法であって、ＡｐｏＢ分泌を阻害または低下させる量の前記式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、薬剤学的に許容しうる塩もしくは水和物を投与することを含む方法を提供する。本発明はさらに、アテローム性動脈硬化症、急性出血性膵炎、肥満症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高脂血症および糖尿病から選択される状態を処置する方法であって、その処置を必要とする哺乳動物、特にヒトに、療法上有効な量の前記式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、薬剤学的に許容しうる塩もしくは水和物を投与することを含む方法を提供する。上記状態の好ましいサブグループは、アテローム性動脈硬化症、肥満症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高脂血症および糖尿病である。本発明化合物は、他の脂質低下薬を含めた他の薬剤と併用できる。そのような薬剤には、たとえば以下のものが含まれる：コレステロール生合成阻害薬およびコレステロール吸収阻害薬、特にＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬およびＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害薬；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現阻害薬；ＣＥＴＰ阻害薬；胆汁酸封鎖薬（ｓｅｑｕｅｓｔｒａｎｔ）；フィブレート（ｆｉｂｒａｔｅ）；コレステロール吸収阻害薬；ＡＣＡＴ阻害薬、スクアレンシンセターゼ阻害薬、イオン交換樹脂、酸化防止剤およびナイアシン。併用療法による処置では、本発明化合物および他の療法薬を常法により哺乳動物（たとえばヒト）に投与できる。具体的なコレステロール吸収阻害薬およびコレステロール生合成阻害薬につき以下に詳述する。他のコレステロール吸収阻害薬は当業者に既知であり、たとえば国際特許出願公開第ＷＯ９４／００４８０号に記載されている。いかなるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬も、本発明の併用療法態様の第２化合物として使用できる。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬という用語は、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼにより触媒されるヒドロキシメチルグルタリルー補酵素Ａからメバロン酸への生体内変化を阻害する化合物を意味する。そのような阻害は当業者が標準アッセイ法(たとえばＭｅｔｈｏｄｓｏｆＥｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１９８１；７１：４５５−５０９、およびそこに引用された参考文献)に従って容易に測定できる。以下にこれらの多様な化合物が記載されており、参照される。米国特許第４，２３１，９３８号（その開示内容を本明細書に援用する）には、アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）に属する微生物の培養後に単離される特定の化合物、たとえばロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）が開示されている。米国特許第４，４４４，７８４号（その開示内容を本明細書に援用する）にも、上記化合物の合成誘導体、たとえばシンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）が開示されている。さらに米国特許第４，７３９，０７３号（その開示内容を本明細書に援用する）には、特定の置換インドール、たとえばフルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）が開示されている。さらに米国特許第４，３４６，２２７号（その開示内容を本明細書に援用する）には、ＭＬ −２３６Ｂ誘導体、たとえばプラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）が開示されている。さらに欧州特許第４９１，２２６号は、特定のピリジルジヒドロキシヘプテン酸、たとえばリバスタチン（ｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）が開示されている。米国特許第４，６４７，５７６号（その開示内容を本明細書に援用する）にも、特定の６−［２−（置換−ピロール−１−イル）−アルキル］−ピラン−２−オン、たとえばアトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）が開示されている。他のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬は当業者に既知であろう。いかなるＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害薬も、本発明の併用療法態様の第２化合物として使用できる。ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害薬という用語は、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼにより触媒されるアセチル−補酵素Ａおよびアセトアセチル−補酵素Ａからのヒドロキシメチルグルタリル−補酵素Ａの生合成を阻害する化合物を意味する。そのような阻害は当業者が標準アッセイ法（たとえばＭｅｔｈｏｄｓｏｆＥｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１９７５；３５：１５５−１６０、およびＭｅｔｈｏｄｓｏｆＥｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１９８５；１１０：１９−２６、ならびにそこに引用された参考文献）に従って容易に測定できる。以下にこれらの多様な化合物が記載されており、参照される。米国特許第５，１２０，７２９号（その開示内容を本明細書に援用する）には、特定のβ−ラクタム誘導体が開示されている。米国特許第５，０６４，８５６号（その開示内容を本明細書に援用する）には、微生物ＭＦ５２５３の培養により産生される特定のスピローラクトン誘導体が開示されている。米国特許第４，８４７，２７１号（その開示内容を本明細書に援用する）には、特定のオキセタン化合物、たとえば１１−（３−ヒドロキシメチル−４−オキソ−２−オキセタリル）−３，５，７− トリメチル−２，４−ウンデカジエン酸誘導体が開示されている。他のＨＭＧ− ＣｏＡシンターゼ阻害薬は当業者に既知であろう。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現を低下させるいかなる化合物も、本発明の併用療法態様の第２化合物として使用できる。これらの薬剤は、ＤＮＡの転写を遮断する転写阻害薬であるか、またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼをコードするｍＲＮＡからタンパク質への翻訳を阻害するＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ翻訳阻害薬であってよい。そのような阻害薬は転写もしくは翻訳に直接に影響を与えることができるか、またはコレステロール生合成カスケードの１またはそれ以上の酵素により上記の属性をもつ化合物に生体内変化しうるか、または上記の活性をもつイソプレン代謝産物を蓄積させうるものであってもよい。そのような調節は当業者が標準アッセイ法（ＭｅｔｈｏｄｓｏｆＥｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１９８５；１１０：９−１９）に従って容易に測定できる。以下にそのような化合物が幾つか記載されており、参照されるが、他のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現阻害薬は当業者に既知であろう。米国特許第５，０４１，４３２号( その開示内容を本明細書に援用する)には、特定の１５−置換ラノステロール誘導体が開示されている。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの生合成を阻害する他の酸素化ステロールは、Ｅ．Ｉ．Ｍｅｒｃｅｒ（Ｐｒｏｇ．Ｌｉｐ．Ｒｅｓ．，１９９３；３２：３５７−４１６）が考察している。ＣＥＴＰ阻害薬としての活性をもついかなる化合物も、本発明の併用療法態様の第２化合物として使用できる。ＣＥＴＰ阻害薬という用語は、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）から低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）および超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）への、コレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）媒介による種々のコレステリルエステルおよびトリグリセリドの輸送を阻害する化合物を意味する。以下にこれらの多様な化合物が記載されており、参照されるが、他のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現阻害薬は当業者に既知であろう。米国特許第５，５１２，５４８号（その開示内容を本明細書に援用する）には、ＣＥＴＰ阻害薬としての活性をもつ特定のポリペプチド誘導体が開示されている。一方、特定のＣＥＴＰ阻害性ロゼノノラクトン（ｒｏｓｅｎｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ）誘導体およびコレステリルエステルのホスフェート含有類似体は、それそれＪ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，１９９６；４９（８）：８１５−８１６、およびＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９６；６：１９５１−１９５４に記載されている。いかなるＡＣＡＴ阻害薬も、本発明の併用療法態様の第２化合物として使用できる。ＡＣＡＴ阻害薬という用語は、酵素アシル−ＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼによる食物コレステロールの細胞内エステル化を阻害する化合物を意味する。そのような阻害は当業者が標準アッセイ法、たとえばＨｅｉｄｅｒら，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＬｉｐｉｄＲｅｓｅａｒｃｈ．，１９８３；２４：１１２７に記載の方法に従って容易に測定できる。以下にこれらの多様な化合物が記載されており、参照されるが、他のＡＣＡＴ阻害薬は当業者に既知であろう。米国特許第５，５１０，３７９号（その開示内容を本明細書に援用する）には、特定のカルボキシスルホナートが開示されている。一方、国際特許出願公開第ＷＯ９６／２６９４８号およびＷＯ９６／１０５５９号の両者には、ＡＣＡＴ阻害活性をもつ尿素誘導体が開示されている。スクアレンシンセターゼ阻害薬としての活性をもついかなる化合物も、本発明の併用療法態様の第２化合物として使用できる。スクアレンシンセターゼ阻害薬という用語は、２分子のファルネシルピロリン酸を縮合してスクアレンを形成する反応、すなわち酵素スクアレンシンセターゼにより触媒される反応を阻害する化合物を意味する。そのような阻害は当業者が標準法（たとえばＭｅｔｈｏｄｓｏｆＥｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１９６９；１５：３９３−４５４、およびＭｅｔｈｏｄｓｏｆＥｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１９８５；１１０：３５９−３７３、ならびにそこに引用された参考文献）に従って容易に測定できる。スクアレンシンセターゼ阻害薬の概説がある（Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（１９９３）８６１−４）。欧州特許出願公開第０５６７０２６Ａ１号には、スクアレンシンセターゼ阻害薬としての特定の４,１−ベンゾオキサゼピン誘導体、ならびにそれらを高コレステロール血症の治療に、および殺真菌薬として使用することが開示されている。欧州特許出願公開第０６４５３７８Ａ１号には、スクアレンシンセターゼ阻害薬としての特定の７員または８員複素環式化合物、ならびにそれらを高コレステロール血症および真菌感染症の予防および治療に使用することが開示されている。欧州特許出願公開第０６４５３７７Ａ１号には、高コレステロール血症または冠動脈硬化症の治療に有用な、スクアレンシンセターゼ阻害薬としての特定のベンゾオキサゼピン誘導体が開示されている。欧州特許出願公開第０６１１７４９Ａ１号には、アテローム性動脈硬化症の治療に有用な特定の置換アミド酸誘導体が開示されている。欧州特許出願公開第０７０５６０７Ａ２号には、抗高トリグリセリド血症薬として有用な特定の縮合７員または８員複素環式化合物が開示されている。国際特許出願公開第ＷＯ９６／０９８２７号には、ベンゾオキサゼピン誘導体およびベンゾチアゼピン誘導体を含むコレステロール吸収阻害薬とコレステロール生合成阻害薬の特定の組合わせが開示されている。欧州特許出願公開第００７１７２５Ａ１号には、血漿コレステロールおよびトリグリセリドの低下活性をもつ特定の光学活性化合物（ベンゾオキサゼピン誘導体を含む）が開示されている。本発明の特定の化合物が不斉置換された炭素原子を含む場合があり、したがって光学活性形およびラセミ形として存在し、および／または単離される可能性があることは、当業者には自明であろう。さらに、ある種の化合物は多形として存在する可能性がある。本発明はラセミ形、光学活性形、多形および立体異性体、またはその混合物であって、前記状態の処置に有用な特性をもついずれか、ならびにすべての形態を包含すると解すべきである。光学活性形の調製方法（たとえば再結晶によるラセミ形の分割、光学活性な出発物質からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を用いるクロマトグラフィーによる）、および本明細書に記載した状態の処置効力を後記の標準試験法により測定する方法は、当技術分野で周知である。発明の詳細な記述以下の考察においては、特定の化学的および方法上の一般的略号および別名を用いる。それには以下のものが含まれる：Ｍｅ（メチル）；Ｅｔ（エチル）；Ｂｎ（ベンジル）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）；ＢＯＣ（ｔ−ブトキシカルボニル、保護基）；ＤＭＡＰ（１，１’−ジメチルアミノピリジン）；Ｍｓ（メタンスルホニル、メシル）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；Ａｃ（アセチル）；ＲＰ（逆相）；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）。式（Ｉ）の化合物は、類似化合物の製造につき当技術分野で既知の方法と同様な方法を用いて合成するのが最も好都合である。以下に詳細に定める式（Ｉ）の化合物の製造方法は本発明の他の態様として提供され、以下の操作によって具体的に説明される。以下において総称的基の意味は、別途指示しない限り前記に定義したとおりである。本方法は、式（ＩＩ）の化合物：（これは分子の“西”部分、すなわちテトラヒドロイソキノリニル環窒素から水素を除いた式（ＩＩ）からなる部分に関与する）を、“東”部分、すなわち−Ｇ部分を付加する反応体と結合させることを伴う。東部分を与える反応体は一般に市販されているか、または化学文献中に十分な前例がある。式（ＩＩ）の化合物は化学名“４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド”をもち、以下、単に便宜上“化合物（ＩＩ）”と呼ぶ。式（Ｉ）の化合物に関与する分子の西部分は、通常６−［（４’−トリフルオロメチル）ビフェン−２−イルカルボニルアミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルとして知られ、より頻度は少ないが、化合物中の置換基として命名される場合はこの環系を６−置換“ ３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル”部分と表示することもできる。本発明の他の態様では、化合物（ＩＩ）の酸付加塩が提供される。化合物（ＩＩ）のイソキノリン環核は隔離した塩基性中心を含み、したがって種々の有機および無機の共役酸と酸付加塩を形成できる。本発明の目的につき、“酸付加塩” という表現には塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、酢酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシラート）およびｐ−トルエンスルホン酸塩（トシラート）、ならびにそのいずれかの水和物または溶媒和物を含むものとするが、これらに限定されない。これらのうちｐ−トルエンスルホン酸塩（トシラート）形が一般に好ましい。式（ＩＩ）の化合物は反応経路１〜４に概説したように合成でき、これらの本方法それそれの詳細な実験の記載を順に後記実施例１〜４に示す。本発明の態様によれば、化合物（ＩＩ）の製造に好ましい方法およびそれに関連する中間体が提供され、この方法を後記の反応経路４に概説する。反応経路につき述べる。１，２−（４−ブロモフェニル）エチルアミン臭化水素酸塩を塩基の存在下でギ酸エチルと反応させて、Ｎ−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］ホルムアミド（１）を形成する。次いで、こうして製造したホルムアミド誘導体をポリリン酸中の五酸化リンで処理することにより環化して、目的とするジヒドロイソキノリン誘導体（２）にする。環化生成物をハロゲン化水素ガス（たとえば塩化水素）で処理すると、７−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリンのハロゲン化水素塩が生成する。次いで、こうして生成したハロゲン化水素塩を還元して、７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（３）を得る。次いでこの還元生成物を濃硫酸中において硝酸カリウムで処理することにより硝酸化し、レジオ異性体として純粋な（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｔｒｉｃａｌｌｙ−ｐｕｒｅ）硝酸化画分を分離して、７−ブロモ−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（４）を得る。次いで、テトラヒドロイソキノリン環窒素原子を適切な保護基で官能化することにより、このニトロ化合物（４）を保護する。このような窒素原子保護基の例は、それそれベンジル基およびＢＯＣ基であるが、分子中に存在する他の離れた位置の官能基および用いる製造方法の条件に応じて、他の保護基も使用できる。保護基の一般的記載およびそれらの使用についてはＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ、ニューヨーク、１９９１参照。得られたＮ−保護テトラヒドロイソキノリン生成物（５）を炭酸カルシウム上パラジウムの存在下に水素化して、対応する６−アミノ誘導体（６）を形成する。こうして形成したアミンを４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸またはその活性形と結合させて、対応するアミド誘導体（７）を得る。４’−トリフルオロメチルビフェニル−２ −カルボン酸その他のカルボン酸の活性形の例には、対応する酸ハロゲン化物、遊離酸を適切な市販のカルボジイミド［たとえば塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）または１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）］と反応させることにより形成できる活性化誘導体、および当業者に自明の他の種々の活性形が含まれる。所望により米国特許第５，４１６，１９３号（その開示内容を本明細書に援用する）の開示に従ってＥＤＣをポリマー結合させるのが有利である。さらに、普通は活性化カルボン酸を適切な塩基、たとえばアミンの存在下に反応させる。これはポリマー結合していてもよく、たとえばポリマー結合モルホリノ−ポリスチレンである。カルボン酸を適切な基体との結合のために活性化する上記方法は４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸の場合に限定されず、本明細書および請求の範囲に開示したいかなるカルボン酸残基にも同様に適用できる。次いで（７）の官能化テトラヒドロイソキノリン環窒素原子を常法により脱保護すると、化合物（ＩＩ）、４’ −トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミドが得られる。あるいは化合物（ＩＩ）を反応経路２に概説した第２経路で合成することができる。以下に反応経路２につき述べる。２−クロロ−４−ニトロ安息香酸を塩基の存在下にマロン酸ジメチルで処理して、化合物（８）を形成する。次いで化合物（８）を塩基の水性アルコール溶液で処理して加水分解および脱カルボキシル化し、化合物（９）を得ることができる。所望により、化合物（９）をトルエンその他の適切な溶媒中において無水酢酸で処理して、無水物（１０）を得ることができる。化合物（９）の還元または化合物（１０）の開環により、対応するジオール（１１）が得られる。次いでこれを塩化メシル、続いてアンモニアで処理することにより環化して、化合物（１２）を得る。次いで化合物（１２）を反応経路１に記載したと同様な方法で脱保護すると、化合物（１３）が得られる。次いでこれを還元して、アミン（６）を得る。次いで、前記に反応経路１に示して説明したようにアミン（６）を４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸またはその活性形と結合させて、化合物（ＩＩ）の対応するアミド類似体（７）を得る。次いで化合物（７）を前記に従ってＮ−脱保護して、化合物（ＩＩ）を得る。反応経路１反応経路２さらに他の合成経路では、反応経路３に示して説明するように化合物（ＩＩ）を合成することができる。反応経路２で得たジオール（１１）を適切な触媒、たとえばカーボン上白金の存在下で水素化して、対応するアミノジオール（１４）を形成する。次いで、こうして製造したジオールを４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸またはその活性形と結合させて、アミド（１５）を形成することができる。化合物（１５）を反応経路２に示して説明したと同様な方法で適切な触媒の存在下にアンモニアにより環化すると、化合物（ＩＩ）が得られる。反応経路３しかし化合物（ＩＩ）への好ましい合成経路は、下記の反応経路４に概説するものである。この場合、反応経路２で得た硝酸化ジ酸（９）を酸性媒質中でベンジルアミンと反応させて、環化イソキノリンジオン（１６）を得る。このタイプの環化縮合反応は、普通は高沸点プロトン溶媒（たとえば酢酸）中において、閉環を誘導するのに十分な温度（通常は溶媒の還流温度）で行われる。本方法を実施する際には、好ましくはベンジルアミンおよび化合物（９）の酢酸溶液を還流温度に１８時間加熱し、生成したイソキノリンジオン（１６）を慣用される仕上げ処理により単離する。あるいはジ酸（９）を前記のように活性形に変換し、次いでベンジルアミンと縮合させてもよい。２工程還元によりＮ−保護した６−アミノイソキノリン誘導体（１８）が得られ、次いでこれを４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸またはその活性形で官能化して、ベンジル化アミド（１９）を得る。この還元処理の最初の工程で、ジオン（１６）を非プロトン溶媒系（たとえばＴＨＦ、アルキルエーテル、トルエンなど）中において、約０℃から選択した溶媒の還流温度までの温度で、多様な還元剤により還元して化合物（１７）にすることができる。還元剤には、種々のジボランおよび水素化ホウ素の複合体、たとえばジボラン／ＴＨＦ、ジボラン／ＤＭＳ、水素化ホウ素ナトリウム／三フッ化ホウ素エーテラートなどが含まれる。本発明の好ましい態様では、化合物（１６）をＴＨＦ中で水素化ホウ素ナトリウム／三フッ化ホウ素エーテラートにより０℃ないし還流温度で約１６時間還元して、Ｎ−保護した６− ニトロイソキノリン誘導体（１７）にする。本方法の第２還元工程では、化合物（１７）を還元してアミン（１８）にする。化合物（１７）の芳香族ニトロ基の還元に使用できる多数の方法が当業者に自明であろう。これにはＺｎ／水性ＨＣｌ、Ｆｅ／酢酸／水、およびプロトン溶媒または非プロトン溶媒中、水素圧１〜１，０００ｐｓｉで、パラジウム、白金、酸化白金、レニウムなどの存在下における水素化を含めた多様な接触法が含まれる。本方法を実施する際には、ＴＨＦ中で酸化白金の存在下に５０ｐｓｉの水素圧での接触水素化により化合物(１７) の還元を行うことが好ましい。次いで化合物（１８）を反応経路１に記載したように４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸と結合させて、アミド（１９）を得る。化合物（１９）の脱保護には多様な製造方法が当業者に知られているであろう。本方法を実施する際には、化合物（１９）をギ酸アンモニウムの存在下でカーボン上水酸化パラジウムにより脱保護することが好ましい。脱保護工程は、６０℃の温度でメタノール／ＴＨＦ溶媒系中において約３時間行われる。反応経路４式（Ｉ）の化合物の合成に用いる結合法は化合物（ＩＩ）から出発し、一般に常法またはそのわずかな変更を伴う。特に本発明化合物に関しては、構造式(Ｉ) の化合物の製造に合計１０の製造経路を用いる。これらそれそれを以下の方法Ａ〜Ｊに一般的に記載する。ただし本明細書に示した種々の製造方法は一般に便宜上選択したものであり、限定ではない。構造式（Ｉ）の化合物の合成には方法Ａ〜Ｊの種々の組合わせを含めた概念上可能な多数の経路があり、以下に概説した経路の例を唯一の可能な方法とみなすべきでないことは、当業者に自明であろう。これらの合成法それそれについての実験の詳細および特定の物理化学的データを実施例５〜１４に示す。個々の方法Ａ〜Ｊにつき合成例を示し、続いて以下の各方法につき同種の製造を挙げる。この節に記載する構造式（Ｉ）の化合物につき、通常は遊離塩基を単離した点を明記する。生物学的スクリーニングに用いるには、大部分の場合、遊離塩基を常法により塩酸塩形に変換した。方法Ａ方法Ａの操作を以下の反応経路に示す。これはＡｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄら，ＴｅｔｅａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，１９９０；３１：５５９５に記載された経路と本質的に同じである。方法Ａでは、適切に置換されたアルデヒド類を還元アミノ化法により化合物（ＩＩ）と縮合させる。多様な還元剤、たとえば水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムシアノボロヒドリド、水素化アルミニウムリチウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、および他の適切な水素化ホウ素系還元剤を方法Ａの実施に際し有効に使用できるが、通常はナトリウムトリアセトキシボロヒドリドが好ましい。さらに、１．０〜２．０当量のアルデヒド類が一般に好ましい。方法Ａの還元アミノ化法は、プロトン溶媒または非プロトン溶媒、たとえばメタノール、エタノール、ＴＨＦまたはＤＭＦ中で実施できる。方法Ａによる実験の詳細および製造された化合物の物理化学的データを、後記実施例５に示す。数種の関連誘導体を合成するためにこの方法をわずかに変更した。これらの化合物および代表的製造方法も実施例５に示す。方法Ｂ方法Ｂの操作を以下の経路により示す。方法Ｂでは、ジオール（１５）と適切に置換されたアミンとの環化縮合を、適切な活性化剤の存在下で行う。（１５）の２つのヒドロキシル部分を反応性基に変換できる適切な活性化剤をいずれも使用できる。たとえばヒドロキシル基を、対応する酸、酸ハロゲン化物または酸無水物との反応により、それらのメシラート、トシラートまたはトリフラート（ｔｒｉｆｌａｔｅ）にそれそれ変換できる。あるいは化合物（１５）のジヒドロキシアルキル置換基をアルキルハロゲン化物に変換してもよい。この方法を実施する際には、環化触媒として塩化メシルが一般に好ましい。方法Ｂの環化縮合反応は、普通はＴＨＦまたは塩化メチレンなどの非プロトン溶媒中で実施される。方法Ｂによる実験の詳細および製造された化合物の物理化学的データを、後記実施例６に示す。方法Ｃ方法Ｃの操作を以下の経路により示す。方法Ｃでは、化合物（ＩＩ）を塩基の存在下に、脱離基（−Ｘ）で活性化された適切なＧ保有部分と結合させる。このような脱離基は当業者に多数知られているが、本発明の目的には脱離基がハロゲン原子、たとえば塩素、臭素またはヨウ素であることが一般に好ましく、臭素が最も好ましい。多様な有機および無機塩素をこの結合法に有効に使用できるが、一般には無機塩素、たとえば炭酸カリウムを用いるのが好ましい。普通は方法Ｃの結合反応は非プロトン溶媒、たとえばＤＭＦまたはアセトニトリル中で実施される。後記２例において、上記結合反応に反応溶媒および塩基に関してわずかな変法を採用した。方法Ｃおよびその特定の変法による実験の詳細および製造された化合物の物理化学的データを、後記実施例７に示す。方法Ｄ方法Ｄの操作を以下の経路により示す。方法Ｄでは、化合物（ＩＩ）をミカエル付加反応によって適切なＧ保有基体と結合させる。このような付加反応は、その変法を含めて当業者に周知である。ミカエル付加反応の詳細な考察については、たとえばＨ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅ，ＭｏｄｅｒｎＳｙｎｔｈｅｔｉｃＲｅａｃｔｉｏｎｓ、第２版（Ｗ．Ａ．ベンジャミン社、カリフォルニア州メンロー・パーク、１９７２）を参照されたい。これらの付加反応は普通はプロトン溶媒、たとえば水、低級アルコール（たとえばメタノールまたはエタノール）または酢酸中で実施される。この例では、酢酸が一般に好ましい。方法Ｄによる実験の詳細および製造された化合物の物理化学的データを、後記実施例８に示す。方法Ｅ方法Ｅの操作を以下の経路により示す。方法Ｅでは、実施例７で得た活性形化合物７０を、適切に置換されたアミンとの反応により対応するアミド誘導体に変換する。カルボン酸残基のアミド化については、多様な製造方法が当業者に知られている。たとえば酸置換基を酸塩化物などの酸ハロゲン化物の形で活性化できる。他の好ましいカルボン酸活性化法は、遊離カルボン酸と適切なカルボジイミド、たとえば１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）または好ましくは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）との反応により、活性中間体を形成することを含む。このような活性化法を前記に詳述した。方法Ｅによる実験の詳細および製造された化合物の物理化学的データを、後記実施例９に示す。方法Ｆ方法Ｆの操作を以下の経路により示す。方法Ｆを実施する際には、還元性部分、すなわちＧ’を含む前駆物質を化合物（Ｉ）に変換する。多様な還元性物質をこの方法で有効に変換でき、この方法はカルボニル化合物の還元による構造式（Ｉ）の化合物の合成を示したこの例に限定されないことを理解すべきである。この方法のために、化合物（ＩＩ）をカルボン酸またはその活性形で処理することにより、適切に置換されたカルボニル誘導体（ＩＩ’）を合成することができる。この場合、４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（チオフェン−２−イルーアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド（ＩＩ’）を適切な還元剤で処理することにより、対応する還元形（ＩＩ）に変換する。この目的に適した還元剤には、たとえば水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウムその他の適切な水素化ホウ素化合物、接触水素化などが含まれる。この例では、水素化ホウ素ナトリウムが一般に好ましい。存在する可能性のある他の官能基および関係する還元性部分の性質に適合する溶媒系は、当業者が容易に決定できるであろう。そのような溶媒には、たとえばＴＨＦ、ＤＭＦ、酢酸、メタノール、エタノールなどが含まれる。ただし還元性部分の反応性によっては、上記の一般的教示から当業者に周知の特定の変更が必要な場合があろう。方法Ｆに関連する合成の詳細、ならびに製造された化合物および化合物（ＩＩ ’）の物理化学的データを、後記実施例１０に記載する。方法Ｇ方法Ｇの操作を以下の経路により示す。方法Ｇでは、実施例６で得た化合物６７のイソキノリン核のＮ−ヒドロキシエチル部分を、適切な合成経路、好ましくはアシル化により誘導体化する。適切ならば、アシル化を含めてこのような誘導体化反応を塩基の存在下で実施できる。たとえばトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノピリジンなど種々の有機塩基を用いるのが好都合である。ある種の無機塩基、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなども有効に使用できる。方法Ｇを実施する際には、通常はＮ，Ｎ’−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基が好ましい。前記のように、方法Ｇに示したアシル化変換以外のＮ−ヒドロキシエチル部分の誘導体化の実施は当業者に自明であり、この方法の教示はそれだけに限定されると解すべきでない。 −Ｇの具体的な意味ならびに合成の詳細およびそれに関連する物理化学的データを、実施例１１に示す。方法Ｈ方法Ｈの全操作は以下の２経路により示される。方法Ｈの工程１では、実施例６で得た化合物４９を加水分解してＮ−アミノエチル化合物９４にする。方法Ｈを実施する際には、化合物９４を遊離塩基の形で単離するのが最も好都合であるが、所望によりこの物質との多様な酸付加塩を形成してもよいことは当業者に自明であろう。このような酸付加塩形は後記により形成できる。工程１工程２方法Ｈの工程２では、化合物９４のイソキノリン環核のＮ−アミノエチル部分を適切な合成経路、好ましくはアミド化により誘導体化する。化合物９４のＮ− アミノエチル部分は多様な試薬でアミド化できる。これにはカルボン酸、酸ハロゲン化物、酸無水物、イソシアナート、イソチオシアナート、および当業者に周知の同様な反応体が含まれる。方法Ｈのアミド化法は塩基の存在下または不存在下で実施できる。さらに、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）または塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）などの活性化剤を適宜使用できる。方法Ｈに示した好ましいアミド変換以外のＮ−アミノエチル部分の誘導体化は、当業者が容易になしうる。この方法の教示は好ましいもののみに限定されると解すべきでない。数例において特定の化合物の合成に際しアミド化剤の選択にわずかな変更を採用した。これらの変更それぞれにつき関連する実験の詳細を実施例１２に示す。 −Ｇの具体的な意味ならびに合成の詳細およびそれに関連する物理化学的データを、後記の実施例１２に示す。方法Ｉ方法Ｉの全操作は以下の２経路により示される。方法Ｉの工程１では、実施例６で得た化合物６１を脱保護して化合物１０６を得る。この例では脱保護を行うのに接触水素化を用いたが、当業者には別経路も知られているであろう。工程１方法Ｉの工程２では、化合物１０６のピペリジン環窒素を適切な官能基（好ましくはアルキル基またはアシル基）で誘導体化する。ここに記載したもの以外の置換基の導入により、この窒素原子において多数の同様な変換を行うことができるという事実は、当業者に自明であろう。工程２本発明の目的のために、好ましいアルキルまたはアシル置換基を多様な既知の方法で導入できる。アルキル化法では、アミン置換基をアルキル化剤、たとえばハロゲン化アルキルと接触させることができる。あるいは好ましくはアミンを、たとえば前記の方法Ａに記載したような還元アミノ化法によりアルキル化する。アミンのアシル化は、好ましくは前記の方法Ｈに記載したものと同様な方法で実施される。 −Ｇの例（限定ではない）、ならびに方法Ｉの合成の詳細およびそれに関連する物理化学的データを、後記実施例１３に示す。方法Ｊ方法Ｊの操作を下記に示す。この場合、実施例７で得た化合物７４のシアノエチル基を塩基の存在下にギ酸ヒドラジンで環化して、化合物１１１を得る。化合物７４のニトリル部分を他の複素環式環系への最後から２番目の前駆物質として官能化できることは自明であろう。この例は例示のために示したにすぎず、限定ではない。方法Ｊの化合物１１１に関する製造の詳細、およびそれに関連する物理化学的データを、後記実施例１４に記載する。本発明化合物を単離するには、当業者に既知の、精製および分離のために慣用される方法および／または技術を使用できる。そのような技術には、たとえば周知の確立された種類のクロマトグラフィー（たとえばシリカゲルなど一般的吸着剤を用いるＨＰＬＣ、カラムクロマトグラフィー、および薄層クロマトグラフィー）、再結晶および分別（すなわち液−液）抽出法が含まれる。本明細書に記載した化合物は酸付加塩などのカチオン塩を形成する。“薬剤学的に許容しうる塩類”という表現は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、酢酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシラート）およびｐ−トルエンスルホン酸塩（トシラート）、ならびにそのいずれかの水和物または溶媒和物を含むものとするが、これらに限定されない。多くの化合物につき重付加塩が可能であり、および／または好ましい。本発明化合物の酸付加塩（化合物（ＩＩ）のものを含む）は、塩基形を適切な共役酸と反応させることによって容易に調製できる。塩が一塩基酸塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩）、二塩基酸の水素形（たとえば硫酸水素塩、コハク酸塩）、または三塩基酸の二水素形（たとえばリン酸二水素塩、コハク酸塩）である場合、少なくとも１モル当量、通常は過剰モルの酸を用いる。しかし硫酸塩、ヘミコハク酸塩、リン酸水素塩またはリン酸塩などの塩類を目的とする場合、一般に適切な化学量論的当量の酸を用いる。通常は遊離塩基と酸を目的塩がそれから沈殿する補助溶媒中で混和するか、または母液の濃縮もしくは非溶媒の添加により得られる沈殿作用により単離する。本発明化合物は経口投与でき、したがって経口投与剤形に適した薬剤学的に許容しうるキャリヤーまたは希釈剤と組み合わせて用いられる。適切な薬剤学的に許容しうるキャリヤーには、不活性固体キャリヤーもしくは希釈剤および／または無菌の水溶液もしくは有機溶液が含まれる。このような医薬組成物中に、有効化合物は後記範囲の目的投与量を供給するのに十分な量で存在する。たとえば経口投与用としては、これらの化合物を適切な固体または液体キャリヤーまたは希釈剤と組み合わせて、カプセル剤、錠剤、散剤、シロップ剤、液剤、懸濁液剤などにすることができる。医薬組成物は他の成分、たとえば着香剤、甘味剤、賦形剤などを含有してもよい。錠剤、丸剤、カプセル剤などは、結合剤、たとえばトラガントゴム、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチン；賦形剤、たとえばリン酸二カルシウム；崩壊剤、たとえばコーンスターチ、バレイショデンプン、アルギン酸；滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム；および甘味剤、たとえばショ糖、乳糖またはサッカリンを含有してもよい。単位剤形がカプセル剤である場合、それはさらに上記種類の材料のほか、液体キャリヤー、たとえば脂肪油を含有してもよい。コーチングとして、または投与単位の物理的形態を変更するために、他の種々の材料が存在してもよい。たとえば錠剤をシェラック、糖または両者でコーチングできる。シロップ剤またはエリキシル剤は、有効成分のほか、甘味剤としてのショ糖、保存剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、着色剤および着香剤、たとえばチェリーフレーバーまたはオレンジフレーバーを含有できる。本発明化合物は非経口的に投与することもできる。非経口投与のためには、本発明化合物を無菌の水性媒質または有機媒質と混和して注射用の液剤または懸濁液剤を調製する。これらの有効化合物の液剤または懸濁液剤は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適宜混合した水中に調製できる。必要ならば水溶液を適宜緩衝化し、液体希釈剤をまず十分な塩類溶液またはグルコースで等張にすべきである。この形態で用いる無菌水性媒質はすべて当業者に周知の標準法で容易に得られる。非経口投与製剤を無菌固体組成物の形に調製し、これを意図した使用の直前に無菌水または他のいずれかの無菌注射用媒質に溶解することもできる。ゴマ油またはラッカセイ油、エタノール、水、ポリオール（たとえばグリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、その適切な混合物、植物油、Ｎ−メチルグルカミン、ポリビニルピロリドンおよびその混合物（油中）中の分散液剤、ならびに本発明化合物の薬剤学的に許容しうる水溶性塩類の水性液剤も調製できる。通常の貯蔵および使用条件下では、これらの製剤は微生物の増殖を防止するために保存剤を含有してもよい。次いでこうして調製した注射用液剤を静脈内、腹腔内、皮下または筋肉内に投与できる。注射用として適した剤形には、無菌注射用液剤または分散液剤、および無菌注射用液剤または分散液剤の調合のための無菌散剤が含まれる。すべての場合、この剤形は無菌でなければならず、かつ注射器注入性がある程度には流動性でなければならない。それは製造および貯蔵条件下で安定でなければならず、かつ細菌や真菌などの微生物の汚染作用に対し保護されなければならない。それらはたとえば、細菌を保留するフィルターによるろ過、組成物への殺菌薬の装入、または組成物の照射もしくは加熱（照射もしくは加熱がその薬物配合物に適切かつ適合性である場合）により殺菌できる。他の薬剤配合物には、特に坐剤、舌下錠、局所用剤形などが含まれ、これらは当技術分野で慣用される方法で製造できる。本発明化合物の投与量は、処置すべき状態の程度および投与経路を考慮して、当技術分野で周知の原則に従って一般に変更されるであろう。一般に有効量、通常は１回量または分割量として投与される１日量、たとえば約０．１〜約１５ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１〜約５ｍｇ／ｋｇ体重が投与されるように、化合物を温血動物（たとえばヒト）に投与する。投与する全１日量は、一般に１〜１０００ｍｇ、好ましくは５〜３５０ｍｇである。上記の投与量は平均的な場合の一例であり、これより高いか、または低い投与範囲が有益である個々の場合がもちろんありうる。このような変更も本発明に包含される。本発明化合物は、以下の生物学的スクリーニング法で測定して有効である。本発明化合物の活性は、ＨｅｐＧ２細胞におけるＡｐｏＢ分泌の阻害を測定することにより評価できる。ＨｅｐＧ２細胞を、９６ウェル培養プレート内のダルベッコの改良イーグル培地プラス１０％ウシ胎児血清（増殖培地；ギブコ）中で、５％二酸化炭素を含有する加湿雰囲気において、約７０％集密になるまで増殖させる。被験化合物をジメチルスルホキシドに１０〜２０ｍＭとなるように溶解し、次いでこれを増殖培地に希釈して１ｍＭにする。この原液を１：１系列希釈し、ＨｅｐＧ２細胞を入れた９６ウェル培養プレートの別個のウェルに１００ｍｌずつ添加する。２４時間後、増殖培地を採集し、ＡｐｏＢおよび対照としてのＡｐｏＡ１濃縮物に対する特異的ＥＬＩＳＡによりアッセイする。ＡｐｏＡ１の分泌に影智を与えることなく培地中へのＡｐｏＢ分泌を減少させる化合物として、阻害薬を同定する。ＡｐｏＢについてのＥＬＩＳＡを下記に従って実施する。ヒトＡｐｏＢに対するモノクローナル抗体(ケミコン（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ）；カリフォルニア州テメキュラ)を、リン酸緩衝(８．７６ｇ／ＬＮａＣｌ,０．３８５ｇ／ＬＫＨ₂ＰＯ₄,１．２５ｇ／ＬＫ₂ＨＰＯ₄)塩類溶液／アジド（ＰＢＳ＋０．０２％Ｎａアジド）中に希釈して５ｍｇ／ｍｌにし、９６ウェルプレート（ＮＵＮＵマクシソルブ（ＮＵＮＵＭａｘｉｓｏｒｂ）、ニューヨーク州ロチェスター）の各ウェルに１００ｍｌを添加する。室温で一夜インキュベートした後、抗体溶液を取り出し、ウェルをＰＢＳ／アジドで３回洗浄する。ＰＢＳ／アジド中に調製した１％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）溶液中で１〜３時間、ウェルをインキュベートすることにより、プラスチック上の非特異的部位をブロックする。ＨｅｐＧ２細胞培養で得た増殖培地の種々の希釈液、または遠心により単離したＬＤＬの形のＡｐｏＢ（ＰＢＳ／アジド中の０．００４％ツイーン２０／１％ＢＳＡ中に希釈）１００μｌを各ウェルに添加し、１８時間インキュベートする。ウェルを吸引し、３回洗浄（ＰＢＳ中０．１％ツイーン２０）した後、第２抗体、ヤギ抗ヒトＡｐｏＢ（ケミコン）の１／１０００希釈液１００ｍｌを添加する。室温で３時間インキュベートした後、この溶液を吸引し、ウェルを上記に従って再び３回洗浄する。次いでアルカリホスファターゼ(シグマ；ミズーリ州セントルイス)に共役結合したウサギ抗ヤギＩｇＧの１：１６００希釈液（ＰＢＳ／１％ＢＳＡ／２ｍＭＭｇＣｌ₂中）１００ｍｌを各ウェルに添加し、室温で１時間インキュベートする。吸引後、ウェルを上記に従って４回洗浄し、２５ｍＭ炭酸水素ナトリウム／２ｍＭＭｇＣｌ₂（ｐＨ９．５）中の１ｍｇ／ｍｌｐ−ニトロフエニルホスフェート（ｐＮＰＰ；シグマ）１００ｍｌを各ウェルに添加し、２０〜３０分間インキュベートし、次いで０．２ＮＮａＯＨ５０ｍｌの添加により反応を停止する。４０５ｎｍで各ウェルの吸収を読み取り、６５０ｎｍにおけるバックグラウンドを差し引く。同じアッセイで並行して試験した精製ＬＤＬ標準品から作成した標準曲線より、ＡｐｏＢ濃度を計算する。ＡｐｏＡ１を同様にして測定する。ただしＡｐｏＢに対する抗体の代わりにＡｐｏＡ１に対する抗体（ケミコン）を用い、抗原インキュベーションを室温でなく３７°で行う。被験化合物がＭＴＰ活性を直接に阻害する場合、活性を確認することもできる。化合物によるＭＴＰ活性の阻害は、可溶性ヒトＭＴＰの存在下でのドナー小胞からアクセプター小胞への放射性標識トリグリセリド輸送阻害を観察することにより定量できる。ＭＴＰの調製法は、ＷｅｔｔｅｒａｕおよびＺｉｌｖｅｒｓｍｉｔ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ（１９８６）８７５：６１０）に基づく。要約すると、−８０℃に凍結したヒト肝臓塊を氷上で融解し、刻み、氷冷０．２５Ｍショ糖で数回すすぎ、以後の工程をすべて氷上で行う。ポッター−エルベジェン（Ｐｏｔｔｅｒ−Ｅ１ｖｅｈｊｅｍ）テフロン乳棒で０．２５Ｍショ糖中５０％ホモジェネートを調製する。このホモジェネートを０．２５Ｍショ糖で１：１希釈し、４℃において１０，０００×ｇで２０分間遠心分離する。ペレットをショ糖に再懸濁し、１０，０００×ｇで２０分間、再び遠心分離する。上清を合わせ、１０５，０００×gで７５分間遠心分離することにより、ミクロソームをペレット化する。上清を廃棄し、ミクロソームペレットを最小容量の０．２５Ｍショ糖に懸濁し、０．１５Ｍトリス−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）で出発肝重量１ｇ当たり３ｍｌに希釈する。この懸濁液を１２画分に分け、１０５，０００×ｇで７５分間遠心分離する。上清を廃棄し、ミクロソームペレットを必要時まで−８０℃で凍結保存する。アッセイ実施前にＭＴＰを調製するためには、融解ペレットを低温の５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、５０ｍＭＫＣｌ、５ｍＭＭｇＣｌ（ｐＨ７．４）１２ｍｌに懸濁し、０．５４％デオキシコレート（ｐＨ７．４）溶液１．２ｍｌを撹拌しながら徐々に添加して、ミクロソーム膜を破壊する。緩和に混合しながら氷上で３０分間インキュベートした後、懸濁液を１０５，０００×ｇで７５分間遠心分離する。可溶性ＭＴＰタンパク質を含有する上清を、アッセイ緩衝液（１５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、４０ｍＭＮａＣｌ、１ｍＭＥＤＴＡ、０．０２％ＮａＮ₃、ｐＨ７．４）を４回交換して２〜３日間透析する。ヒト肝臓ＭＴＰを４℃に保存し、使用直前にアッセイ緩衝液で１：５に希釈する。ＭＴＰ調製物は、最高３０日間保存しても認めうるほどの輸送活性損失を示さない。下記によりリポソームを調製する。窒素雰囲気下に、アッセイ緩衝液中の４００ｍＭ卵ホスファチジルコリン（ＰＣ）、７５ｍＭウシ心臓カルジオリピンおよび０．８２ｍＭ［¹⁴Ｃ］−トリオレイン（１１０Ｃｉ／ｍｏｌ）（ＮＥＮ；マサチュセッツ州ボストン）の分散液を、室温浴で超音波処理する。クロロホルム中の脂質を適量添加し、窒素流下で乾燥させた後、アッセイ緩衝液で水和する。窒素雰囲気下にアッセイ緩衝液中の１．２ｍＭＰＣ、２．３ｍＭトリオレインおよび３０ｐＭ［³Ｈ］−ＰＣ（５０Ｃｉ／ｍｏｌ）（ＮＥＮ；マサチュセッツ州ボストン）の分散液を室温浴で超音波処理することにより、同様にアクセプターリポソームを調製する。これらドナーリポソームおよびアクセプターリポソームを、７℃において１６０，０００×ｇで２時間遠心分離する。上清の上部８０％（小型の単膜リポソームを含有）を慎重に取り出し、輸送アッセイにその後使用するのに必要になるまで４℃に保存する。ＭＴＰ活性を輸送アッセイ法により測定する。まずドナー小胞およびアクセプター小胞を可溶性ＭＴＰおよび被験化合物と混和する。５％ＢＳＡ（対照）または被験化合物を含有する５％ＢＳＡ１００ｍｌに、アッセイ緩衝液５００ｍｌ, ドナーリポソーム１００ｍｌ、アクセプターリポソーム２００ｍｌおよび希釈ＭＴＰタンパク質１００ｍｌを添加する。３７℃で４５分間インキュベートした後、アッセイ緩衝液中５０％（ｗ／ｖ）ＤＥＡＥセルロース懸濁液５００ｍｌの添加により、トリグリセリド輸送を停止する。４分間撹拌した後、ＤＥＡＥセルロースに結合したドナーリポソームを低速遠心分離により選択的に沈降させる。アクセプターリポソームを含有する上清のアリコートを計数し、³Ｈおよび¹⁴Ｃの計数を用いてアクセプターリポソームの回収％を計算し、一次反応速度を用いてトリグリセリド輸送％を計算する。被験化合物によるトリグリセリド輸送阻害を、被験化合物が存在しない対照と比較した¹⁴Ｃ放射能低下として表す。ＭＴＰ阻害薬としての被験化合物の活性は、以下のアッセイ法に従ってインビボで証明することもできる：雄マウス（２０〜３０ｇ；種々の系統）に、０．５％メチルセルロース水溶液の形の被験化合物を経口胃管投与する（０．２５ｍｌ／２５ｇ体重）。化合物溶液は数日間にわたって多数回またはマウス屠殺の９０分前に１回投与され、そして血清調製のために採血する。この血清を、市販の酵素アッセイ法によりトリグリセリドおよびコレステロール濃度につきアッセイする（トリグリセリドＧ：和光純薬；ニューヨーク州エッジウッド、およびコレステロールＨＰ；ベーリンガー・マンハイム、インディアナ州インディアナポリス）。ＭＴＰ阻害薬である化合物を、それらがベヒクルのみ投与した対照マウスと比較して血清トリグリセリドを低下させる効力につき確認する。本発明を以下の実施例により説明する。ただしこれらの実施例は説明のために提示されたにすぎず、決して限定とみなすべきではない。実施例１以下の合成例は、反応経路１の化合物１〜７および（ＩＩ）の逐次製造につき前記に示し、説明した方法の具体例である。各表題化合物の名称の後のかっこ内に示した番号は反応経路１の各化合物番号に対応する。Ｎ−［２−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−ホルムアミド（１）５００ｇ（１．７８ｍｏｌ）の２−（４−ブロモ−フェニル）−エチルアミン臭化水素酸塩、１Ｌ（１２．４ｍｏｌ）のギ酸エチルおよび２８４ｍＬ（１．７８ｍｏｌ）のトリエチルアミンを混和し、３時間加熱還流した。反応物を各１Ｌの脱イオン水および酢酸エチルで処理した。有機層を分離し、各１Ｌの水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、３７８ｇの固体を得た。ＭＳ（ＣＩ）：２４５（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺）７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン塩酸塩（２）１２Ｌの三つ首丸底フラスコ内で、４ｋｇのポリリン酸を１５０℃に加熱し、撹拌した。撹拌ポリリン酸に５３０ｇ（３．７５ｍｏｌ）の五酸化リンを約１７６．７ｇずつ３つに分けて添加した。五酸化リンが溶解した時点で、３７８ｇ（１．６６ｍｏｌ）のＮ−［２−（４−ブロモ−フェフニル）−エチル］−ホルムアミドを添加した。次いで反応温度を２００℃に高め、２時間保持した。この時点で反応温度を１６０℃に低下させ、１６Ｌの氷に注いだ。この混合物を０．５時間撹拌し、１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１２の塩基性にし、次いで３Ｌの塩化メチレンで３回抽出した。有機層を合わせて１Ｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮すると油が得られた。この油を２．５Ｌのメタノールに溶解し、無水ＨＣｌガスを飽和させた。得られた溶液を１Ｌ容量に濃縮し、１Ｌのジエチルエーテルを添加した。生じた沈殿をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、風乾して、２１９ｇの表題化合物を固体として得た。ＭＳ（ＣＩ）：２１０（Ｍ＋Ｈ⁺）７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（３）合計２１９ｇ（０．８９ｍｏｌ）の７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン塩酸塩および１．５Ｌの水を混和し、５０℃に加熱した。合計３３．７ｇ（０．８９ｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを０．５時間かけて少量ずつ添加した。その間に温度は６２℃に上昇した。次いで反応物を周囲温度にまで冷却させ、１Ｌの塩化メチレンで３回抽出した。有機層を合わせて１Ｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、１７３ｇの油を得た。ＭＳ（ＣＩ）：２１２（Ｍ＋Ｈ⁺）７−ブロモ−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（４）５Ｌの三つ首丸底フラスコ内で、１７３ｇ（０．８１３ｍｏｌ）の７−ブロモ −１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを９５０ｍＬの濃硫酸に慎重に溶解した。得られた溶液を−５℃に冷却し、濃硫酸１Ｌ中における硝酸カリウム８２．７ｇ（０．８１６ｍｏｌ）の溶液を滴加した。添加後、反応物を−５℃に１５分間保持し、３Ｌの氷に注いだ。得られた混合物を５０％水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１４の塩基性にした。この塩基性溶液を１Ｌの塩化メチレンで３回抽出した。有機層を合わせて各１Ｌの水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して２０１ｇの油を得た。予めシリカゲルに吸着させたこの油をシリカゲル４ｋｇのカラムに装填し、１〜５％メタノール／塩化メチレンの濃度勾配により溶離した。生成物を含有する画分を合わせて濃縮し、１１５ｇの固体を得た。７−ブロモ−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５）１１５ｇ（０．４４７ｍｏｌ）の７−ブロモ−６−ニトロ−１，２，３，４− テトラヒドロイソキノリンの試料、４５．２ｇ（０．４４７ｍｏｌ）のトリエチルアミン、９７．５ｇ（０．４４７ｍｏ１）のジ−ｔ−ブチルジカーボネート、３．２Ｌのジオキサンおよび０．５Ｌの水を合わせ、周囲温度で１．５時間撹拌した。反応物を濃縮してジオキサンを除去し、１Ｌの飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、混合物を１Ｌの塩化メチレンで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。生じた固体をイソプロパノールから再結晶して、１１８ｇの固体を得た。６−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６）酢酸１Ｌ中の合計５９ｇ（０．１６ｍｏｌ）の７−ブロモ−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、１０ｇの炭酸カルシウム上５％パラジウムおよび４９ｇの酢酸アンモニウムを、パル（Ｐａｒｒ）振とう機上で５時間水素化した。反応物をろ過し、濃縮し、４Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ１２の塩基性にし、塩化メチレンで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、４０gの表題化合物を油の形で得た。６−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］− ３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（７）７．６ｇ（２９ｍｍｏｌ）の４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸の試料、７．１ｇ（２９ｍｍｏｌ）の６−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、１００ｍｇのＤＭＡＰおよび６．１ｇ（３２ｍｍｏｌ）のＥＤＣＩを、１３０ｍＬの塩化メチレン中で１２時間反応させた。反応混合物を１５０ｍＬの１ＮＨＣｌで２回、１５０ｍＬの１ＮＮａＯＨで２回、１５０ｍＬの水、ブラインで抽出し、次いで濃縮して、１４ｇのベージュ色泡状物を得た。４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド（ＩＩ）合計４ｇ（８ｍｍｏ１）の６−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２ −カルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルおよび６ｍＬ（７８ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を、６０ｍＬの塩化メチレン中で５時間混合した。塩化メチレン（４０ｍＬ）を添加し、有機層を５０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウムで３回、続いてブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、３．１ｇの固体を得た。ＭＳ（ＣＩ）：３９７（Ｍ＋Ｈ⁺）実施例２以下の合成例は、反応経路２の化合物８〜１３の逐次製造につき前記に示し、説明した方法の具体例である。各表題化合物の名称の後のかっこ内に示した番号は反応経路２の各化合物番号に対応する。２−（カルボキシ−５−ニトロフェニル）マロン酸ジメチルエステル（８）マロン酸ジメチル（９００ｍＬ）中における２−クロロ−４−ニトロ安息香酸（７５ｇ，３７２ｍｍｏｌ）の溶液に窒素を１５分間潅流した。ナトリウムメトキシド（４８．３ｇ，８９４ｍｍｏｌ）を一度に添加すると、内容物が発熱して４８℃になった。１５分後、臭化銅（Ｉ）（５．４ｇ，３７ｍｍｏｌ）を一度に添加し、内容物を７０℃に２４時間加熱した。ＮＭＲにより測定して７０％完了した反応物を、次いで８５℃に５時間加熱して、残りの２−クロロ−４−ニトロ安息香酸を完全に消費した。冷却した反応物に水（９００ｍＬ）、続いてヘキサン（９００ｍＬ）を添加した。水層を分離し、トルエン（９００ｍＬ）を添加し、混合物をろ過し、水層を分離した。新たなトルエン（１８００ｍＬ）を水層に添加し、この２相混合物を６ＮＨＣｌ水溶液（９０ｍＬ）で酸性にした。白色沈殿が生じた。内容物を１８時間撹拌した。生成物をろ過分離し、乾燥させて、白色固体（７８．１ｇ，７０％）を得た。融点１５３℃。２−カルボキシメチル−４−ニトロ安息香酸（９）メタノール（２００ｍＬ）中における２−（カルボキシ−５−ニトロフェニル）マロン酸ジメチルエステル（２５．０ｇ，８４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２００ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（５ｇ，１２５ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、反応が完了した。メタノールを真空下で除去し、内容物を０℃に冷却し、濃ＨＣｌ（３７ｍＬ）で酸性にした。水層を酢酸エチルで２回（２００ｍＬ、次いで１００ｍＬ）抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、大部分の溶媒を真空下で除去し、次いで塩化メチレン（３０ｍＬ）を添加した。生じた白色固体をろ過分離し、乾燥させて、１９．３ｇの生成物を白色固体として得た。融点１８０〜８２℃。異なる中間体（１０）を経た２−（２−ヒドロキシメチル−５−ニトロフェニル）−エタノール（１１）２−カルボキシメチル−４−ニトロ安息香酸（１３ｇ，５７．７ｍｍｏｌ）、無水酢酸（５．４５ｍＬ，５７．７ｍｍｏｌ）およびトルエン（１３０ｍＬ）の混合物を、５時間加熱還流した。溶媒を真空下で除去すると、６−ニトロ−イソクロマン−１，３−ジオン（反応経路２の化合物（１０））が黄色固体（１０．５１ｇ，８８％）として得られた。ボラン−テトラヒドロフラン複合体（３５．６ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中における６−ニトロ−イソクロマン−１，３−ジオン（２ｇ，９．６６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で４０分かけて滴加した。次いで内容物を２５℃で１８時間撹拌し、メタノール（３０ｍＬ）で反応停止し、１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加し、有機相を１０％塩酸水溶液で洗浄した。酸性水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で逆洗浄し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで洗浄し、約２ｍＬの酢酸エチルが残るまで真空下で蒸発させた。この溶液をシリカゲルでろ過し、塩化メチレン（３０ｍＬ）で洗浄して不純物を除去した。シリカゲルを酢酸エチルでフラッシし、溶媒を真空下で除去すると固体が得られ、これを塩化メチレンに懸濁し、ろ過して、表題ジオールを白色固体として得た。１．３８ｇ、７３％。２−（２−ヒドロキシメチル−５−ニトロフェニル）−エタノール（１１）２−カルボキシメチル−４−ニトロ安息香酸（３．０ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液を、ボラン−ＴＨＦ複合体（５３．３ｍＬ，５３．３ｍｍｏｌ）で０℃において１５分かけて処理した。反応物を１８．５時間撹拌し、ＴＨＦ／水（１：１，３０ｍＬ）で反応停止し、水（２０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水層をＴＨＦ（３０ｍＬ）で逆洗浄し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去して、生成物を白色固体（２．０５ｇ、７８％）として得た。融点７９〜８1℃。６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１２）塩化メタンスルホニル（０．９ｍＬ，１１．６３ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（２０ｍＬ）中における２−（２−ヒドロキシメチル−５−ニトロフェニル）− エタノール（１．０ｇ，５．０７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．８ｍＬ，１２．９ｍｍｏｌ）の溶液に１０分かけて滴加した。ＴＬＣは３０分後に反応が完了したことを示した。反応混合物を１０％ＨＣｌ水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、塩化メチレンを真空下で除去し、ＴＨＦ（１００ｍＬで３回）で追い出した。生成物（１．９ｇ）をそれ以上精製せずにそのまま次の工程に用いた。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のこのメシラート（１．９ｇ）に−７８℃でアンモニア（５０ｍＬ）を添加した。内容物を２４℃に６０時間加温し、過剰のアンモニアを留去し、溶媒を真空下で除去すると粗生成物（７８６ｍｇ，８２％）が得られた。トルエンを添加し、硫酸マグネシウムを通して溶液をろ過し、溶媒を真空下で除去して、黄褐色の油７２１ｍｇ（７５％）を得た。６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１３）トリエチルアミン（０．７２ｍＬ，５．１７ｍｍｏｌ）を含有する塩化メチレン（１７ｍＬ）中における６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（８４０ｍｇ，４．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＢＯＣ（１．４４ｍＬ，６．２６ｍｍｏｌ）を添加した。５時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、相を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去して、生成物を淡白色固体（１．２ｇ，９２％）として得た。融点１３８〜４1 ℃。６−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６）ＴＨＦ（２ｍＬ）中の６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン− ２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（８２ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を、５０ｐｓｉにおいて５時間、５％ｐｔ−ｃ（水５０％で湿潤、１０ｍｇ）で水素化した。触媒をろ過除去し、溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカ上で酢酸エチル／ヘキサンにより溶離するクロマトグラフィー処理して、４２ｍｇ（４７％）の表題生成物を得た。次いで生成物を前記に従って活性形４’−トリフルオロメチルビフェニル−２ −カルボン酸と反応させるとＮ−保護されたテトラヒドロイソキノリン（７）が得られ、次いでこれを脱保護して化合物（ＩＩ）を得た。実施例３以下の合成例は、反応経路３の化合物１４、１５および（ＩＩ）の製造につき前記に示し、説明した方法の具体例である。各表題化合物の名称の後のかっこ内に示した番号は反応経路３の各化合物番号に対応する。２−（５−アミノ−２−ヒドロキシメチルフェニル）−エタノール（１４）Ｐｔ−Ｃ（水５０％で湿潤、２００ｍｇ）を２−（２−ヒドロキシメチル−５ −ニトロフェニル）−エタノール（１．０ｇ，５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に添加し、混合物を５０ｐｓｉで２時間水素化した。ＮＭＲは、反応が完了して２−（５−アミノ−２−ヒドロキシメチルフェニル）−エタノール（反応経路３の化合物（１４））が形成されたことを示した。４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニルクロリド４’−（トリフルオロメチル）−２−ビフェニルカルボン酸（９．０８ｇ，３４ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（１２ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（０．０５ｍＬ）の溶液を２時間加熱還流した。この時点で反応は完了したことがＮＭＲにより判定された。過剰の塩化チオニルをトルエン（５６ｍＬ）で置換することにより蒸留した。溶媒を真空下で除去して、表題の酸塩化物を白色固体（９．４６ｇ，９７％）として得た。４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［３−（２−ヒドロキシエチル）−４−ヒドロキシメチルフェニル］−アミド（１５）上記Ｐｔ−Ｃ水素化物から触媒をろ過除去し、トリエチルアミン（１．４ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて４’−トリフルオロメチルビフェニル−２− カルボニルクロリド（１．４４ｇ，５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を１時間かけて滴加した。内容物を２４時間撹拌し、溶媒を真空下で除去し、酢酸エチル（４０ｍＬ）を添加した。有機相を水（４０ｍＬで２回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。残留物をトルエン（４０ｍＬで３回）で追加処理し、蒸発させると２．１１gの白色固体が得られた。これを塩化メチレン（２１ｍＬ）に１８時間再懸濁しておき、ろ過し、乾燥させて、表題生成物を白色固体１．７１ｇ（８１％）として得た。４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド（ＩＩ）塩化メタンスルホニル（０．０８５ｍＬ）を、ＴＨＦ（８．５ｍＬ）中における４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［３−（２−ヒドロキシエチル）−４−ヒドロキシメチルフェニル］−アミド（２１４ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１８ｍＬ）の溶液に０℃で添加した。ＴＬＣは３０分後に反応が完了したことを示した。内容物を−７８℃に冷却し、過剰のアンモニアを添加し、内容物を２５℃で１８時問撹拌した。溶媒を真空下で除去し、塩化メチレン（１０ｍＬ）および１ＮＨＣｌ水溶液を添加し、内容物を１時間撹拌した。相を分離し、水相を水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１２のアルカリ性にした。有機相を塩化メチレン（１０ｍＬで４回）で抽出し、溶媒を真空下で除去すると、白色固体（１０８ｍｇ）が得られた。これをシリカ上で０．５％水酸化アンモニウムを含有する５％メタノール／塩化メチレンにより溶離するクロマトグラフィー処理した。生成物を白色固体（４０ｍｇ，２０％）として得た。 ¹³ＣＮＭＲＣＤ₃Ｃｌ δ（脂肪族炭素のみ） 47.8,43.6,29.1.実施例４以下の合成例は、反応経路４の化合物１４〜１９および（ＩＩ）の製造につき前記に示し、説明した方法の具体例である。各表題化合物の名称の後のかっこ内に示した番号は反応経路４の各化合物番号に対応する。２−ベンジル−６−ニトロ−４Ｈ−イソキノリン−１，３−ジオン（１６）酢酸（５５０ｍＬ）中におけるジ酸（９）（５５ｇ，０．２４４ｍｏｌ）の懸濁液に、ベンジルアミン（２８．９１ｇ，０．２７ｍｏｌ）を添加した。反応物を１１５℃に１８時間加熱し、２５℃に冷却し、水（４５０ｍＬ）を添加し、内容物を２時間撹拌し、生成物を白色固体としてろ過分離した。生成物を水（４００ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、５９．５１ｇ（８２％）を得た。２−ベンジル−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１７）ＴＨＦ（５６ｍＬ）中における水素化ホウ素ナトリウム（２．１３ｇ，５６．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で三フッ化ホウ素エーテラート（９ｍＬ，７３ｍｍｏｌ）を滴加した。内容物を１時間撹拌した後、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のジオン（１６）（５．０ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）を０℃で１．５時間かけて添加した。内容物を２５゜Cに３０分間加温し、次いで１６時間還流した。完了した反応物を０℃に冷却し、温度を約９℃に維持しながら１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７５ｍＬ，７５ｍｍｏｌ）で慎重に反応停止した。停止した反応物を０℃で３０分間、２５℃で１時間、５０℃で１８時間撹拌し、次いで２０℃に冷却した。溶媒を真空下で除去し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで処理し、溶媒を真空下で除去して、淡褐色の油４．７３ｇを得た。これは次の工程に用いるのに十分な純度のものであった。アミン中間体（１８）を経た４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−（２−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド（１９）化合物（１７）（４．６ｇ，１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８４ｍＬ）溶液を、酸化白金（２３０ｍｇ）により５０ｐｓｉで１８時間水素化した。触媒をろ過除去し、酸化白金（２３０ｍｇ）を添加し、水素化を７２時間続けた。完了した水素化反応物をろ過して、中間体２−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルアミン（１８）のＴＨＦ溶液を得た。（１８）のＴＨＦ溶液にトリエチルアミンを添加し、続いて実施例３で得た４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニルクロリド（４．８８ｇ，１７ｍｍｏｌ）を滴加した。次いで内容物を１７時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、水（５０ｍＬ）を添加し、内容物を３時間撹拌し、生成物をろ過分離し、真空下で乾燥させて、５．９３ｇ（７１％）の化合物（１９）を白色固体として得た。４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド（ＩＩ）メタノール（６５ｍＬ）およびＴＨＦ（１３５ｍＬ）を窒素雰囲気下でカーボン上−水酸化パラジウム（１．５ｇ、水５０％で湿潤）に添加し、続いて前記例のアミン（１９）（５．０ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（６．４８ｇ，１０３ｍｍｏｌ）を添加した。内容物を６０℃に３時間加熱し、２５ ℃に冷却し、ろ過した。ろ液に水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ，１０ｍＬ）を添加し、有機溶媒を真空下で除去し、水（４０ｍＬ）を添加した。内容物を２時間撹拌し、粗生成物をろ過分離すると、４．０９ｇの固体が得られた。この物質をヘキサン／塩化メチレン（それそれ３：１の比率、４０ｍＬ）に懸濁し、２時間撹拌した。純粋な生成物をろ過分離し、乾燥させて、表題化合物を白色固体（３．７４ｇ，９２％）として得た。４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド（ＩＩ）トシラート塩化合物（ＩＩ）の試料１．１３ｇ（２．８５ｍｍｏｌ）を３ｍＬの酢酸エチルに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（４３６ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）を添加した。内容物を周囲温度で１８時間撹拌し、得られた白色固体をろ過分離し、酢酸エチルで洗浄した。固体生成物を真空下で乾燥させて、１．０９７ｇの表題トシラート塩を得た。融点１８７℃。以下の合成例は、前記構造式（Ｉ）の化合物の合成につき先に方法Ａ〜Ｊに示し、説明した方法の例示である。実施例５化合物２０〜３９以下の化合物を前記方法Ａの操作により製造した。以下の合成は方法Ａの例示である。化合物２０４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−（２−フェネチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド化合物（ＩＩ）の試料４００ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）、フェニルアセトアルデヒド（１２１ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３２０ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）および酢酸（６１ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬの１，２−ジクロロエタン中において周囲温度で１２時間撹拌した。反応物を塩化メチレンで希釈し、１ＮＮａＯＨ、水およびブラインで洗浄した。５０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。化合物２０につき上に記載したものと同様な方法で以下の化合物を合成した。化合物２１Ｇは−ＣＨ₂ＣＨ₃ ４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド化合物２２Ｇは−（ＣＨ₂）₂ＣＨ₃ ４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−（２−ｎ−プロピル− １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド化合物２３Ｇは−ＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₃ ４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（２，２−ジメチルプロピル）−１２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド化合物２４４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−２−（３−フェニルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド化合物２５Ｇは−ＣＨ（ＣＨ₃）₂ ４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−（２−イソプロピル− １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド化合物２６４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−（２−シクロヘキシル −１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド化合物２７４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ −アミド化合物２８Ｇは−（ＣＨ₂）₂Ｃ（ＣＨ₃）₃ ４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（３，３−ジメチルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド以下の化合物は方法Ａの変法により合成された。合成の一般的記載およびこの変法で製造した化合物のリストは以下のとおりである：１，２−ジクロロエタン３００μＬ中における、適切に置換されたアルデヒド（７．５μｍｏｌ）、化合物（ＩＩ）（５μｍｏｌ）、酢酸（７．５μｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１０μｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で６０時間振とうした。７．５μＬの試料を取り出し、ＴＬＣおよびＭＳ分析のために９３μＬのメタノールで希釈した。残りの試料を真空下で蒸発乾固した。この粗製固体を５００μＬの酢酸エチルに溶解し、３００μＬの５％炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を真空下で蒸発濃縮した。化合物２９Ｇは−（ＣＨ₂）₂ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₃ ４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（３−メチルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミドＭＳ（ＣＩ）：４６７（Ｍ＋Ｈ⁺）化合物３０Ｇは−（ＣＨ₂）₆ＣＨ₃ ４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−（２−ｎ−ヘプチル− １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミドＭＳ（ＣＩ）：４９５（Ｍ＋Ｈ⁺）化合物３１Ｇは−ＣＨ₂ＣＯＣＨ₃ ４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（２−オキソプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミドＭＳ（ＣＩ）：４５３（Ｍ＋Ｈ⁺）化合物３２Ｇは−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂ ４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−（２−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミドＭＳ（ＣＩ）：４５３（Ｍ＋Ｈ⁺）化合物３３４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（２，２−ジフェニルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド化合物３４４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−｛２−［２−（２，６，６−トリメチルシクロヘクス−１−エニル）−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−アミドＭＳ（ＣＩ）：５４７（Ｍ＋Ｈ⁺）化合物３５Ｇは−（ＣＨ₂）₁₁ＣＨ₃ ４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−（２−ドデシル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミドＭＳ（ＣＩ）：５６５（Ｍ＋Ｈ⁺）化合物３６Ｇは−ＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₂ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂ ４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミドＭＳ（ＣＩ）：５１１（Ｍ＋Ｈ⁺）化合物３７４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（３−フラン− ２−イル−２−メチルアリル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン− ６−イル］−アミドＭＳ（ＣＩ）：５１７（Ｍ＋Ｈ⁺）化合物３８Ｇは−（ＣＨ₂）₂ＣＨ（ＣＨ₃）ＳＣＨ₃ ４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（３−メチルスルフアニルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ −アミドＭＳ（ＣＩ）：４９９（Ｍ＋Ｈ⁺）化合物３９４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−｛２−［２−（１，３ −ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−アミドＭＳ（ＣＩ）：５７０（Ｍ＋Ｈ⁺）実施例６化合物４０〜６７以下の化合物を前記方法Ｂの操作により製造した。以下の合成は方法Ｂの例示である。化合物４０Ｇは−（ＣＨ₂）₃ＣＨ₃ ４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−（２−ｎ−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド塩化メタンスルホニル（０．１２ｍＬ，１．５５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７ｍＬ）中における化合物（１５）（０．３０ｇ，０．７２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２５ｍＬ，１．７９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。３０分後、ＴＬＣは反応が完了したことを示した。合計１．０６ｇ（１４．４ｍｍｏｌ）のｎ−ブチルアミンを添加し、内容物を周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を塩化メチレンに溶解し、１ＮＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発に際し得られた残留物の精製を、シリカゲル上で塩化メチレン中０〜８％メタノールの濃度勾配を溶離剤として用いて行った。化合物４０につき上に記載したものと同様な方法で以下の化合物を合成した。化合物４１４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（１−（Ｒ）− フェニルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］− アミド化合物４２４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−（２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド化合物４３４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド化合物４４Ｇは−ＣＨ₂ＣＦ₃ ４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（２，２，２− トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド化合物４５Ｇは−（ＣＨ₂）₂Ｎ（ＣＨ₃）₂ ４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（２−ジメチルアミノエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド化合物４６Ｇは−（ＣＨ₂）₄Ｎ（ＣＨ₃）₂ ４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（２−ジメチルアミノブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド化合物４７Ｇは−（ＣＨ₂）₂ＯＣＨ₃ ４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（２−メトキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド化合物４８Ｇは−（ＣＨ₂）₃ＯＨ４’−トリフルオロメチルビフエニル−２−カルボン酸−［２−（３−ヒドロキシプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド化合物４９Ｇは−（ＣＨ₂）₂ＮＨＣＯＣＨ₃ ４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（２−アセチルアミノエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド化合物５０４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（２−メチルアリル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド化合物５１Ｇは−（ＣＨ₂）₂Ｆ４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（２−フルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド化合物５２４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−｛２−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−アミド化合物５３Ｇは−（ＣＨ₂）₃Ｎ（ＣＨ₃）₂ ４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（３−ジメチルアミノプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］− アミド化合物５４４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（３，３−ジフェニルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］− アミド化合物５５Ｇは-ＣＨ₂ＣＮ４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−（２−シアノメチル− １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド化合物５６Ｇは−（ＣＨ₂）₅ＣＨ₃ ４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−（２−ｎ−ヘキシル− １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド化合物５７Ｇは−（ＣＨ₂）₂ＯＣＨ₂ＣＨ₃ ４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（２−エトキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド化合物５８４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−（２−ベンゾヒドリル −１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド化合物５９Ｇは−（ＣＨ₂）₃ＯＣＨ₃ ４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（３−メトキシプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル−アミド化合物６０Ｇは−（ＣＨ₂）₄ＣＨ₃ ４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−（２−ｎ−ペンチル− １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド化合物６１４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド化合物６２４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（２−ニトロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド化合物６３４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（４−アセチルアミノフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］− アミド化合物６４４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（３−アセチルアミノフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］− アミド化合物６５４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（２−アセチルアミノフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］− アミド化合物６６４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（４−アセチルアミノシクロヘキシル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド化合物６７Ｇは−（ＣＨ₂）₂ＯＨ４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミドＭＳ（ＣＩ）：４４１（Ｍ＋Ｈ⁺）実施例７化合物６８〜７５以下の化合物を前記方法Ｃの操作により製造した。以下の合成は方法Ｃの例示である。化合物６８４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（２−オキソ− ２−フェニルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド化合物（ＩＩ）（０．３０ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、２−ブロモアセトフェノン（０．１５ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１２ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのアセトニトリル中で混和し、１時間加熱還流し、次いで溶媒を真空下で除去した。残留物をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。乾燥した有機層の精製を、ヘキサン中５０％酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより行った。ＭＳ（ＣＩ）：５１５（Ｍ＋Ｈ⁺）化合物６８につき上に記載したものと同様な方法で以下の化合物を合成した。上記一般法をわずかに変更して合成した化合物７４および７５についての製造の詳細をそれそれの表題の下に示す。化合物６９Ｇは−ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂ ４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−（２−カルバモイルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド化合物７０Ｇは−ＣＨ₂ＣＯＯＨ｛６−［（４−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］− ３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸化合物７１Ｇは−ＣＨ₂ＣＯＯＣＨ₃ ｛６−［（４−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］− ３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸メチルエステル化合物７２Ｇは−ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₃）₂ ４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−（２−ジメチルカルバモイルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド化合物７３４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（２−シクロヘキシルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド化合物７４Ｇは−（ＣＨ₂）₂ＣＮ４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（２−シアノエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド化合物（ＩＩ）（７８０ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）、３−ブロモプロピオニトリル（２９０ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２６４ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＦ中で混和し、７０℃に７２時間加熱した。反応物を塩化メチレンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。蒸発に際し得られた残留物の精製を、ヘキサン中１０〜１００％酢酸エチルの濃度勾配を溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより行った。ＭＳ（ＣＩ）：４５０（Ｍ＋Ｈ⁺）化合物７５４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−（２−ピリジン−２− イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド化合物（ＩＩ）（０．２０ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリジン（０．１６ｇ，１．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１４ｇ，１．０ｍｍｏ１）を５ｍＬのクロロベンゼン中で混和し、得られた混合物を４８時間加熱還流した。溶媒を真空下で除去し、残留物をヘキサン中５０％酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。実施例８化合物７６および７７以下の化合物を前記方法Ｄの操作により製造した。以下の合成は方法Ｄの例示である。化合物７６４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（２−ピリジン −２−イル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド化合物（ＩＩ）（３００ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、２−ビニルピリジン（９５ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）および氷酢酸（２４ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのメタノール中で混和し、２４時間加熱還流した。溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチル中０〜３％メタノールの濃度勾配を溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。化合物７６につき上に記載したものと同様な方法で下記の化合物を合成した。化合物７７Ｇは−（ＣＨ₂）₂ＣＯＮ（ＣＨ₃）₂ ４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（２−ジメチルカルバモイルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド実施例９化合物７８〜８７以下の化合物を前記方法Ｅの操作により製造した。以下の合成は方法Ｅの例示である。化合物７８４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−｛２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−アミド実施例７の化合物７０（６０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（２２μＬ，０．２０ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル） −３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を４ｍＬの無水塩化メチレン中で混和し、周囲温度で１５時間撹拌した。反応物を塩化メチレンで希釈し、１ＮＮａＯＨ、続いてブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を真空下で蒸発させ、残留物を塩化メチレン中１〜８％メタノールの濃度勾配を溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフイーにより精製した。ＭＳ（ＣＩ）：５３７（Ｍ＋Ｈ⁺）化合物７８につき上に記載したものと同様な方法で以下の化合物を合成した。化合物７９４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（２−オキソ− ２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド化合物８０４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−（２−フェニルカルバモイルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド化合物８１Ｇは−ＣＨ₂ＣＯＮＨＣＨ₃ ４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−（２−メチルカルバモイルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド化合物８２Ｇは−ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₃）₂ ４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−（２−ジエチルカルバモイルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミドＭＳ（ＣＩ）：５１０（Ｍ＋Ｈ⁺）化合物８３４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−（２−シクロプロピルカルバモイルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル） −アミド化合物８４４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（２−ベンジルカルバモイルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド化合物８５４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−｛２−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−アミドＭＳ（ＣＩ）：５２４（Ｍ＋Ｈ⁺）化合物８６４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミドＭＳ（ＣＩ）：５２４（Ｍ＋Ｈ⁺）化合物８７４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（２−オキソ− ２−チアゾリジン−３−イル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミドＭＳ（ＣＩ）：５２６（Ｍ＋Ｈ⁺）実施例１０化合物（ＩＩ’）および８８以下の化合物を前記方法Ｆの操作により製造した。説明のためにカルボニル化合物（ＩＩ’）の製造も示す。化合物（ＩＩ’）４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（チオフェン− ２−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド化合物（ＩＩ）（３．１ｇ，７．８ｍｍｏｌ）、２−チオフェン酢酸（１．１４ｇ，８．０ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．７ｇ，８．８ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの塩化メチレン中において、周囲温度で１２時間撹拌した。反応物を塩化メチレンで希釈し、１Ｎ塩酸、１ＮＮａＯＨ、水およびブラインで洗浄した。蒸発に際し得られた残留物の精製を、ヘキサン中５０％酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより行って、３．６０ｇの表題化合物を固体として得た。化合物８８４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド化合物（ＩＩ’）の試料２００ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（４５ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を１ｍＬのピリジン中で混和し、混合物を１８時間加熱還流した。ピリジンを真空下で除去し、残留物を１０％塩酸と５０℃で２０時間混合した。反応物を塩基性（ｐＨ＞１２）にし、塩化メチレンで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで炭酸カリウムで乾燥させた。蒸発に際し得られた残留物の精製を、塩化メチレン中０．５％メタノールを溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより行った。実施例１１化合物８９〜９３以下の化合物を前記方法Ｇの操作により製造した。以下の合成は方法Ｇの例示である。化合物８９Ｇは−（ＣＨ₂）₂ＯＣＯＣＨ₃ 酢酸２−｛６−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）− アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−エチルエステル塩化アセチル（１００ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（７００ｍｇ，５．７ｍｍｏｌ）を５ｍＬのトルエン中で混和し、混合物を氷浴中で０℃に冷却した。この混合物に、塩化メチレン３ｍＬ中における実施例６で得た化合物６７（５００ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を周囲温度にまで高め、窒素雰囲気下で２時間撹拌した。反応物を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。蒸発に際し得られた残留物の精製を、酢酸エチル中３％メタノールを溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより行った。化合物８９につき上に記載したものと同様な方法で以下の化合物を合成した。化合物９０Ｇは−（ＣＨ₂）₂ＯＣＯＣ（ＣＨ₃）₃ ２，２−ジメチルプロピオン酸２−｛６−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン− ２−イル｝−エチルエステル化合物９１Ｇは−（ＣＨ₂）₂ＯＣＯＮ（ＣＨ₃）₂ ジメチルカルバミン酸２−｛６−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２ −カルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−エチルエステル化合物９２Ｇは−（ＣＨ₂）₂ＯＣＯＯＣＨ₃ 炭酸メチルエステル２−｛６−［（４’−トリフルオロメチルビフエニル−２− カルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝ −エチルエステル化合物９３安息香酸２−｛６−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−エチルエステル実施例１２化合物９４〜１０５以下の化合物を前記方法Ｈの操作により製造した。化合物９４４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（２−アミノエチル）−１，２３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド実施例６で得た化合物４９の試料８．００ｇ（１６．６ｍｍｏｌ）を２Ｎ塩酸１００ｍＬ中で２４時間還流した。反応物を１ＮＮａＯＨで塩基性にし、混合物を酢酸エチルで抽出した。蒸発に際し得られた残留物を、１％水酸化アンモニウムを含有する塩化メチレン中０〜１０％メタノールの濃度勾配を溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３．５の表題化合物を得た。化合物９５Ｇは−（ＣＨ₂）₂ＮＨＳ（Ｏ）₂ＣＨ₃ ４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド予め０℃に冷却した塩化メチレン中における化合物９４（２５０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）の溶液５ｍＬに、塩化メタンスルホニル（６５ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度にまで高め、１２時間撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。蒸発に際し得られた残留物の精製を、１％水酸化アンモニウムを含有する塩化メチレン中１０％メタノールを溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより行った。化合物９５につき上に記載したものと同様な方法で以下の化合物を合成した。化合物９６Ｇは−（ＣＨ₂）₂ＮＨＣＯＣＨ₂ＣＨ₃ ４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（２−プロピオニルアミノエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ −アミド化合物９７Ｇは−（ＣＨ₂）₂ＮＨＣＯＮ（ＣＨ₃）₂ ４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−｛２−［２−（３，３ −ジメチルウレイド）−エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン −６−イル｝−アミド化合物９８Ｇは−（ＣＨ₂）₂ＮＨＣＯＯＣＨ₃ （２−｛６−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−エチル）−カルバミン酸メチルエステル化合物９９Ｇは−（ＣＨ₂）₂ＮＨＣＯＣ（ＣＨ₃）₃ ４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−｛２−［２−（２，２ −ジメチルプロピオニルアミノ）−エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−アミド化合物１００４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（２−ベンゾイルアミノエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］− アミド以下の化合物を同様に化合物９５の方法に従って合成し、ただし酸ハロゲン化物の代わりに対応する酸無水物を用いた。化合物１０１Ｇは−（ＣＨ₂）₂ＮＨＳ（Ｏ）₂ＣＦ₃ ４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（２−トリフルオロメタンスルホニルアミノエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド化合物１０２Ｇは−（ＣＨ₂）₂ＮＨＣＯＣＦ₃ ４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）−エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−アミド化合物１０３Ｇは−（ＣＨ₂）₂ＮＨＣＨＯ４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（２−ホルミルアミノエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド化合物９４（２５０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）をギ酸（６６ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）と混和し、３０分間加熱還流した。蒸発に際し得られた残留物の精製を、１％水酸化アンモニウムを含有する塩化メチレン中１０％メタノールを溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより行った。化合物１０４Ｇは−（ＣＨ₂）₂ＮＨＣＯＮＨ₂ ４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（２−ウレイドエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド化合物９４（２５０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン６ｍＬ中の１，１’−カルボニルジイミダゾールと混和し、４時間撹拌した。反応物を氷浴中で０℃に冷却し、溶液中へアンモニアガスを潅流した。次いで反応物を周囲温度で１２時間撹拌した。蒸発に際し得られた残留物の精製を、１％水酸化アンモニウムを含有する塩化メチレン中１０％メタノールを溶離剤として用いるシリカケルクロマトグラフィーにより行った。化合物１０４につき上に記載したものと同様な方法で下記の化合物を合成した。化合物１０５Ｇは−（ＣＨ₂）₂ＮＨＣＯＮＨＣＨ₃ ４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−｛２−［２−（３−メチルウレイド）−エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６− イル｝−アミド実施例１３化合物１０６〜１１０以下の化合物を前記方法Ｉの操作により製造した。化合物１０６４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−（２−ピペリジン−４ −イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド実施例６で得た化合物６１の試料２０ｇ（４１５ｍｍｏｌ）を、２６０ｍＬのメタノールおよび５５０ｍＬのＴＨＦ中でカーボン上−水酸化パラジウム（６．１ｇ）と混和した。ギ酸アンモニウム（２６ｇ，４１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃に４時間加熱した。反応物をろ過し、フィルターケークをＴＨＦ、続いてメタノールで洗浄した。この溶液を濃縮し、４０ｍＬの１ＮＮａＯＨおよび１５０ｍＬの水を添加した。混合物を２時間撹拌し、ろ過して、１５ｇの表題化合物を得た。下記の化合物を、方法Ａの還元アミノ化法で化合物１０６の官能化により合成した。化合物１０７４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（１−メチルピベリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド以下の化合物を、方法Ｈのアミド化法で化合物１０６の官能化により合成した。化合物１０８４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド化合物１０９４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（１−トリフルオロアセチルピペリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド化合物１１０４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６− イル］−アミド実施例１４化合物１１１下記の化合物を前記方法Ｊの操作により合成した。化合物１１１４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−｛２−２−（２Ｈ− ［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−アミド化合物７４の試料３００ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（３．６ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）を２ｍＬのメタノール中で混和し、周囲温度で５時間撹拌した。メタノール１ｍＬ中のギ酸ヒドラジン（４０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で１２時間撹拌し、続いて４８時間還流した。反応物を濃縮し、クロロホルムで希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロロホルム中２〜１６％エタノールの濃度勾配を溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ（ＣＩ）：４９２（Ｍ＋Ｈ⁺）

【手続補正書】【提出日】１９９９年６月８日（１９９９．６．８）【補正内容】特許請求の範囲を以下のように補正する。『１．次式の化合物：またはその立体異性体、薬剤学的に許容しうる塩類および水和物［式中のＧは下記のものから選択される：（ａ）フェニルまたは複素環式環；複素環式環は合計３〜１４個の環原子を含み、複素環式環は酸素、窒素および硫黄から独立して選択される環異種原子を合計１〜４個含み、複素環式環の個々の環は独立して飽和、部分飽和または芳香族であってもよく、フェニルまたは複素環式環はそれぞれ、下記のものから独立して選択される置換基１〜４個を有していてもよい：ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシカルボニル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルチオ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）ペルフルオロアシル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシルオキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アシルアミノおよび（Ｃ₁〜Ｃ₆）ペルフルオロアシルアミノ；（ｂ）−ＣＨ₂ＣＮ；（ｄ）（Ｃ₂〜Ｃ₁₂）アルキルまたは（Ｃ₂〜Ｃ₁₂）ペルフルオロアルキル；（Ｃ₂ 〜Ｃ₁₂）アルキルおよび（Ｃ₂〜Ｃ₁₂）ペルフルオロアルキルはそれぞれ、下記のものから独立して選択される置換基１〜３個で置換されていてもよい：（１）フェニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、−ＮＲ¹Ｒ²、−ＯＣＯＲ³、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）チオアルコキシまたは（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロチオアルコキシ、ここで定義−ＮＲ¹Ｒ²中のＲ¹およびＲ²はそれぞれ独立して、水素、ホルミル、フェニル、ベンジル、べンゾイル、（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₈ ）シクロアルケニル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシカルボニル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アシル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）ペルフルオロアシル、アミノカルボニル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルキルアミノスルホニル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルキルアミノスルホニル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルスルホニルおよび（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ¹とＲ²はそれらが結合している窒素原子と一緒に飽和、部分飽和または芳香族の複素環式環を形成し、複素環式環は合計３〜１４個の環原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される環異種原子１〜４個をさらに含んでいてもよく、複素環式環は下記のものから独立して選択される置換基１〜４個を有していてもよい：ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシカルボニル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルチオ、（Ｃ₁〜Ｃ₁ ₀ ）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシル、（Ｃ₁〜Ｃ₁ ₀ ）ペルフルオロアシル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシルアミノおよび（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシルオキシ；定義−ＯＣＯＲ³中のＲ³は、−ＮＲ¹Ｒ²、フェニル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシおよび（Ｃ₁〜Ｃ₆）ペルフルオロアルコキシから選択される；（２）（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキルまたは（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルケニル；（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキルおよび（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルケニルはそれぞれ、下記のものから独立して選択される置換基１〜４個を有していてもよい：ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、（Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシカルボニル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルチオ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀ ）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）ペルフルオロアシル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）ペルフルオロアシルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシルオキシ；ならびに（３）合計３〜１４個の環原子を含む飽和、部分飽和または芳香族の複素環式環；複素環式環は酸素、窒素および硫黄から独立して選択される環異種原子を合計１〜４個含み、複素環式環は下記のものから独立して選択される置換基１〜４個を有していてもよい：ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシカルボニル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルチオ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀ ）アシル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）ペルフルオロアシル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）ペルフルオロアシルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシルオキシ；ただし（Ｃ₂〜Ｃ₁₂）アルキルは非置換アリルを含まない；（ｅ）（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキルまたは（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルケニル；（Ｃ₃ 〜Ｃ₈）シクロアルキルおよび（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルケニルはそれぞれ、下記のものから独立して選択される置換基１〜４個を有していてもよい：ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、（Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシカルボニル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルチオ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀ ）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）ペルフルオロアシル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）ペルフルオロアシルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシルオキシ；ならびに（ｆ）−（ＣＨ₂）_nＣＯＲ⁴；ここで定義−（ＣＨ₂）_nＣＯＲ⁴中のＲ⁴はヒドロキシ、フェニル、−ＮＲ¹Ｒ²、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキルおよび（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルケニルから選択され、ｎは１〜４の整数である］。２．Ｇが下記のものから選択される請求項１記載の化合物、ならびにその立体異性体、薬剤学的に許容しうる塩類および水和物：（ａ）フェニルまたは複素環；複素環は合計３〜７個の環原子を含み、複素環は酸素、窒素および硫黄から独立して選択される環異種原子を合計１〜４個含み、複素環式環は飽和、部分飽和または芳香族であってもよく、フェニルまたは複素環式環はそれぞれ、下記のものから独立して選択される置換基１〜４個を有していてもよい：ハロゲン、ヒドロキシ、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルキル、（Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシカルボニル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルチオ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）ペルフルオロアシル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アシルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）ペルフルオロアシルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシルオキシ；（ｂ）（Ｃ₂〜Ｃ₁₂）アルキル；（Ｃ₂〜Ｃ₁₂）アルキルは、下記のものから独立して選択される置換基１〜３個で置換されていてもよい；（１）フェニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、-ＮＲ¹Ｒ²、−ＯＣＯＲ³、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシまたは（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルコキシ、ここで定義−ＯＣＯＲ³中のＲ³は、−ＮＲ¹Ｒ²、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルおよび（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルキルから選択される；（２）（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルキルまたは（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルケニル；（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルキルおよび（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルケニルはそれぞれ、ヒドロキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシおよび（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシカルボニルから独立して選択される置換基１〜４個を有していてもよい；ならびに（３）合計３〜６個の環原子を含む飽和、部分飽和または芳香族の複素環式環；複素環式環は酸素、窒素および硫黄から独立して選択される環異種原子を合計１〜４個含み、複素環式環は下記のものから独立して選択される置換基１〜４個を有していてもよい：ハロゲン、ヒドロキシ、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシカルボニル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルチオ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）ペルフルオロアシルアミノ、（Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀）アシルオキシ；ただし（Ｃ₂〜Ｃ₁₂）アルキルは非置換アリルを含まない；（ｃ）（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルキルまたは（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルケニル；（Ｃ₃ 〜Ｃ₆）シクロアルキルおよび（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルケニルはそれぞれ、下記のものから独立して選択される置換基１〜４個を有していてもよい：ヒドロキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）ペルフルオロアシルアミノおよび（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシカルボニル；ならびに（ｄ）−（ＣＨ₂）_nＣＯＲ⁴；ここで定義−（ＣＨ₂）_nＣＯＲ⁴中のＲ⁴はヒドロキシ、フェニル、−ＮＲ¹Ｒ²、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルキルおよび（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルケニルから選択され、ｎは１〜４の整数である。３．Ｇが（Ｃ₂〜Ｃ₁₂）アルキルであり、ここで（Ｃ₂〜Ｃ₁₂）アルキルは、フェニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ、またはチエニル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、ピリジルおよびピリミジルから選択される飽和、部分飽和もしくは芳香族の複素環式環から選択される基で置換されていてもよく、これらの複素環式環はそれぞれハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アシル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアシル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルアミノカルボニルおよび（Ｃ₁〜Ｃ₄）アシルアミノから独立して選択される置換基１〜３個を有していてもよく、ただし（Ｃ₂〜Ｃ₁₂）アルキルは非置換アリルを含まない、請求項２記載の化合物、ならびにその立体異性体、薬剤学的に許容しうる塩類および水和物。４．Ｇが−（ＣＨ₂）_nＮＲ¹Ｒ²（ｎは２〜４の整数である）である、請求項２記載の化合物、ならびにその立体異性体、薬剤学的に許容しうる塩類および水和物。５．Ｇが−（ＣＨ₂）_nＣＯＲ⁴（ｎは１または２である）である、請求項２記載の化合物、ならびにその立体異性体、薬剤学的に許容しうる塩類および水和物。６．Ｇが−（ＣＨ₂）₂ＯＣＯＣＨ₃である、請求項２記載の化合物。７．Ｇが−（ＣＨ₂）₂ＯＣＯＮ（ＣＨ₃）₂である、請求項２記載の化合物。１０．Ｇが−（ＣＨ₂）₄ＣＨ₃である、請求項３記載の化合物。１１．Ｇが−（ＣＨ₂）₂ＯＣＨ₃である、請求項３記載の化合物。１２．Ｇが−（ＣＨ₂）₂ＯＣＨ₂ＣＨ₃である、請求項３記載の化合物。１３．Ｇが−（ＣＨ₂）₃ＯＣＨ₃である、請求項３記載の化合物。１４．Ｇが−（ＣＨ₂）₂ＣＮである、請求項３記載の化合物。２０．Ｇが−（ＣＨ₂）₂ＮＨＳ（Ｏ）₂ＣＨ₃である、請求項４記載の化合物。２１．Ｇが−（ＣＨ₂）₂ＮＨＣＨＯである、請求項４記載の化合物。２２．Ｇが−（ＣＨ₂）₂ＮＨＣＯＣＨ₂ＣＨ₃である、請求項４記載の化合物。２３．Ｇが−（ＣＨ₂）₂ＮＨＣＯＣＦ₃である、請求項４記載の化合物。２４．Ｇが−（ＣＨ₂）₂ＮＨＣＯＮＨＣＨ₃である、請求項４記載の化合物。２５．Ｇが−（ＣＨ₂）₂ＮＨＣＯＯＣＨ₃である、請求項４記載の化合物。２６．Ｇが−（ＣＨ₂）₂ＮＨＣＯＣＨ₃である、請求項４記載の化合物。２７．Ｇが−（ＣＨ₂）₂ＮＨ₂である、請求項４記載の化合物。２８．Ｇが−ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₃）₂である、請求項５記載の化合物。２９．Ｇが−ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₃）₂である、請求項５記載の化合物。３０．Ｇが−（ＣＨ₂）₂ＣＯＮ（ＣＨ₃）₂である、請求項５記載の化合物。３１．Ｇが−ＣＨ₂ＣＯＯＨである、請求項５記載の化合物。３２．下記のものから選択される、請求項１記載の化合物：｛６−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］ −３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸、４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−（ｎ−ペンチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド、４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（３−メトキシプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド、４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（２−メトキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド、４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（２−エトキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド、４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（２−シアノエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド、酢酸２−｛６−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）− アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−エチルエステル、およびジメチルカルバミン酸２−｛６−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２ −カルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−エチルエステル。３３．下記のものから選択される、請求項１記載の化合物：４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（２−アミノエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド、４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（２−アセチルアミノエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド、４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（２−ジメチルカルバモイルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド、４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−（２−ジメチルカルバモイルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド、４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−（２−ジエチルカルバモイルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド、４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド、４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）−エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−アミド、４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（２−プロピオニルアミノエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ −アミド、（２−｛６−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−エチル）−カルバミン酸メチルエステル、４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（２−ホルミルアミノエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド、および４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−｛２−［２−（３−メチルウレイド）−エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６− イル｝−アミド。３４．下記のものから選択される、請求項１記載の化合物：４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−｛２−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−アミド、４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−｛２−［２−（２Ｈ− ［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−アミド、４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（２，２−ジフェニルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド、４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（２−ピリジン −２−イル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド、４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−（２−フェニルエチル −１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド、４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−（２−ピペリジン−４ −イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド、および４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（１−トリフルオロメチルアセチル−ピペリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド。３５．構造式：を有する化合物の製造方法であって、（ａ）構造式：のジ酸またはその活性形をベンジルアミンで環化して構造式：のジオン誘導体となし；（ｂ）工程（ａ）の生成物を還元して構造式：のイソキノリン誘導体となし；（ｃ）工程（ｂ）の生成物を還元して構造式：のアミノ誘導体となし；（ｄ）工程（ｃ）の生成物を４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸またはその活性形と結合させて構造式：のアミド誘導体となし；（ｅ）工程（ｄ）のアミド誘導体を脱保護して構造式：のアミノ誘導体となし；そして（ｆ）遊離塩基形の工程（ｅ）のアミノ誘導体またはその酸付加塩を単離する工程を含む方法。３６．構造式：を有する化合物の製造方法であって、（ａ）構造式：のアミド誘導体を脱保護して構造式：のアミノ誘導体となし；そして（ｂ）遊離塩基形の工程（ａ）のアミノ誘導体またはその酸付加塩を単離する工程を含む方法。３７．化合物：のトシラート酸付加塩。３８．構造式：（式中、Ｒは−ＮＯ₂および−ＮＨ₂から選択される）を有する化合物またはその酸付加塩。』

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 3/06 3/06 3/10 3/10 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 401/06 401/06 405/04 405/04 405/06 405/06 409/06 409/06 417/06 417/06 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims

【特許請求の範囲】１．次式の化合物：またはその立体異性体、薬剤学的に許容しうる塩類および水和物［式中のＧは下記のものから選択される：（ａ）フェニルまたは複素環式環；複素環式環は合計３〜１４個の環原子を含み、複素環式環は酸素、窒素および硫黄から独立して選択される環異種原子を合計１〜４個含み、複素環式環の個々の環は独立して飽和、部分飽和または芳香族であってもよく、フェニルまたは複素環式環はそれそれ、下記のものから独立して選択される置換基１〜４個を有していてもよい：ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシカルボニル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルチオ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）ペルフルオロアシル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシルオキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アシルアミノおよび（Ｃ₁〜Ｃ₆）ペルフルオロアシルアミノ；（ｂ）−ＣＨ₂ＣＮ；（ｄ）（Ｃ₂〜Ｃ₁₂）アルキルまたは（Ｃ₂〜Ｃ₁₂）ペルフルオロアルキル；（Ｃ₂ 〜Ｃ₁₂）アルキルおよび（Ｃ₂〜Ｃ₁₂）ペルフルオロアルキルはそれそれ、下記のものから独立して選択される置換基１〜３個で置換されていてもよい：（１）フェニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、−ＮＲ¹Ｒ²、−ＯＣＯＲ³、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）チオアルコキシまたは（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロチオアルコキシ、ここで定義−ＮＲ¹Ｒ²中のＲ¹およびＲ²はそれぞれ独立して、水素、ホルミル、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₈ ）シクロアルケニル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシカルボニル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アシル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）ペルフルオロアシル、アミノカルボニル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルキルアミノスルホニル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ぺルフルオロアルキルアミノスルホニル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルスルホニルおよび（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルキルスルホニルから選択されるか、またはＲ¹とＲ²はそれらが結合している窒素原子と一緒に飽和、部分飽和または芳香族の複素環式環を形成し、複素環式環は合計３〜１４個の環原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される環異種原子１〜４個をさらに含んでいてもよく、複素環式環は下記のものから独立して選択される置換基１〜４個を有していてもよい：ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、(Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル、(Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシカルボニル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルチオ、（Ｃ₁〜Ｃ₁ ₀ ）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）ペルフルオロアシル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシルアミノおよび（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシルオキシ；定義−ＯＣＯＲ³中のＲ³は、−ＮＲ¹Ｒ²、フェニル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシおよび（Ｃ₁〜Ｃ₆）ペルフルオロアルコキシから選択される；（２）（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキルまたは（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルケニル；（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキルおよび（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルケニルはそれそれ、下記のものから独立して選択される置換基１〜４個を有していてもよい：ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、（Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシカルボニル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルチオ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀ ）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）ペルフルオロアシル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）ペルフルオロアシルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシルオキシ；ならびに（３）合計３〜１４個の環原子を含む飽和、部分飽和または芳香族の複素環式環；複素環式環は酸素、窒素および硫黄から独立して選択される環異種原子を合計１〜４個含み、複素環式環は下記のものから独立して選択される置換基１〜４個を有していてもよい：ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、(Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシカルボニル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルチオ、（Ｃ₁〜Ｃ₁ ₀ ）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀ ）アシル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）ペルフルオロアシル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）ペルフルオロアシルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシルオキシ；ただし（Ｃ₂〜Ｃ₁₂）アルキルは非置換アリルを含まない；（ｅ）（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキルまたは（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルケニル；（Ｃ₃ 〜Ｃ₈）シクロアルキルおよび（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルケニルはそれそれ、下記のものから独立して選択される置換基１〜４個を有していてもよい：ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイル、べンジルオキシ、（Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルコキシ、(Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシカルボニル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルチオ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁ ₀ ）アルキルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀ ）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）ペルフルオロアシル、(Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）ペルフルオロアシルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシルオキシ；ならびに（ｆ）−（ＣＨ₂）_nＣＯＲ⁴；ここで定義−（ＣＨ₂）_nＣＯＲ⁴中のＲ⁴はヒドロキシ、フェニル、−ＮＲ¹Ｒ²、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ぺルフルオロアルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキルおよび（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルケニルから選択され、ｎは１〜４の整数である］。２．Ｇが下記のものから選択される請求項１記載の化合物、ならびにその立体異性体、薬剤学的に許容しうる塩類および水和物：（ａ）フェニルまたは複素環；複素環は合計３〜７個の環原子を含み、複素環は酸素、窒素および硫黄から独立して選択される環異種原子を合計１〜４個含み、複素環式環は飽和、部分飽和または芳香族であってもよく、フェニルまたは複素環式環はそれぞれ、下記のものから独立して選択される置換基１〜４個を有していてもよい：ハロゲン、ヒドロキシ、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルキル、（Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシカルボニル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルチオ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）ペルフルオロアシル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アシルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）ペルフルオロアシルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシルオキシ；（ｂ）（Ｃ₂〜Ｃ₁₂）アルキル；（Ｃ₂〜Ｃ₁₂）アルキルは、下記のものから独立して選択される置換基１〜３個で置換されていてもよい；（１）フェニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−ＮＲ¹Ｒ²、−ＯＣＯＲ³ 、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシまたは（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルコキシ、ここで定義−ＯＣＯＲ³中のＲ³は、−ＮＲ¹Ｒ²、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルおよび（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルキルから選択される；（２）（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルキルまたは（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルケニル；（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルキルおよび（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルケニルはそれそれ、ヒドロキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシおよび（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシカルボニルから独立して選択される置換基１〜４個を有していてもよい；ならびに（３）合計３〜６個の環原子を含む飽和、部分飽和または芳香族の複素環式環；複素環式環は酸素、窒素および硫黄から独立して選択される環異種原子を合計１〜４個含み、複素環式環は下記のものから独立して選択される置換基１〜４個を有していてもよい：ハロゲン、ヒドロキシ、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシカルボニル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルチオ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ぺルフルオロアルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）ペルフルオロアシルアミノ、（Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀）アシルオキシ；ただし（Ｃ₂〜Ｃ₁₂）アルキルは非置換アリルを含まない；（ｃ）（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルキルまたは（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルケニル；（Ｃ₃ 〜Ｃ₆）シクロアルキルおよび（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルケニルはそれそれ、下記のものから独立して選択される置換基１〜４個を有していてもよい:ヒドロキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）ペルフルオロアシるアミノおよび（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシカルボニル；ならびに（ｄ）−（ＣＨ₂）_nＣＯＲ⁴；ここで定義−（ＣＨ₂）_nＣＯＲ⁴中のＲ⁴はヒドロキシ、フェニル、−ＮＲ¹Ｒ²、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルキルおよび（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルケニルから選択され、ｎは１〜４の整数である。３．Ｇが（Ｃ₂〜Ｃ₁₂）アルキルであり、ここで（Ｃ₂〜Ｃ₁₂）アルキルは、フェニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ、またはチエニル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、ピリジルおよびピリミジルから選択される飽和、部分飽和もしくは芳香族の複素環式環から選択される基で置換されていてもよく、これらの複素環式環はそれそれハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アシル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアシル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ペルフルオロアルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルアミノカルボニルおよび（Ｃ₁〜Ｃ₄）アシルアミノから独立して選択される置換基１〜３個を有していてもよく、ただし（Ｃ₂〜Ｃ₁₂）アルキルは非置換アリルを含まない、請求項２記載の化合物、ならびにその立体異性体、薬剤学的に許容しうる塩類および水和物。４．Ｇが−（ＣＨ₂）_nＮＲ¹Ｒ²（ｎは２〜４の整数である）である、請求項２記載の化合物、ならびにその立体異性体、薬剤学的に許容しうる塩類および水和物。５．Ｇが−（ＣＨ₂）_nＣＯＲ⁴（ｎは１または２である）である、請求項２記載の化合物、ならびにその立体異性体、薬剤学的に許容しうる塩類および水和物。６．Ｇが−（ＣＨ₂）₂ＯＣＯＣＨ₃である、請求項２記載の化合物。７．Ｇが−（ＣＨ₂）₂ＯＣＯＮ（ＣＨ₃）₂である、請求項２記載の化合物。１０．Ｇが−（ＣＨ₂）₄ＣＨ₃である、請求項３記載の化合物。１１．Ｇが−（ＣＨ₂）₂ＯＣＨ₃である、請求項３記載の化合物。１２．Ｇが−（ＣＨ₂）₂ＯＣＨ₂ＣＨ₃である、請求項３記載の化合物。１３．Ｇが−（ＣＨ₂）₃ＯＣＨ₃である、請求項３記載の化合物。１４．Ｇが−（ＣＨ₂）₂ＣＮである、請求項３記載の化合物。２０．Ｇが−（ＣＨ₂）₂ＮＨＳ（Ｏ）₂ＣＨ₃である、請求項４記載の化合物。２１．Ｇが−（ＣＨ₂）₂ＮＨＣＨＯである、請求項４記載の化合物。２２．Ｇが−（ＣＨ₂）₂ＮＨＣＯＣＨ₂ＣＨ₃である、請求項４記載の化合物。２３．Ｇが−（ＣＨ₂）₂ＮＨＣＯＣＦ₃である、請求項４記載の化合物。２４．Ｇが−（ＣＨ₂）₂ＮＨＣＯＮＨＣＨ₃である、請求項４記載の化合物。２５．Ｇが−（ＣＨ₂）₂ＮＨＣＯＯＣＨ₃である、請求項４記載の化合物。２６．Ｇが−（ＣＨ₂）₂ＮＨＣＯＣＨ₃である、請求項４記載の化合物。２７．Ｇが−（ＣＨ₂）₂ＮＨ₂である、請求項４記載の化合物。２８．Ｇが−ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₃）₂である、請求項５記載の化合物。２９．Ｇが−ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₃）₂である、請求項５記載の化合物。３０．Ｇが−（ＣＨ₂）₂ＣＯＮ（ＣＨ₃）₂である、請求項５記載の化合物。３１．Ｇが−ＣＨ₂ＣＯＯＨである、請求項５記載の化合物。３２．ＡｐｏＢ分泌の阻害または低下を必要とする哺乳動物においてその処置を行う方法であって、ＡｐｏＢ分泌を阻害または低下させる量の請求項１記載の化合物、またはその立体異性体、薬剤学的に許容しうる塩もしくは水和物を投与することを含む方法。３３．アテローム性動脈硬化症、急性出血性膵炎、肥満症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高脂血症または糖尿病から選択される状態を処置する方法であって、その処置を必要とする哺乳動物に、療法上有効な量の請求項１記載の化合物、またはその立体異性体、薬剤学的に許容しうる塩もしくは水和物を投与することを含む方法。３４．状態が、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症または高脂血症から選択される、請求項３２記載の方法。３５．状態が高コレステロール血症である、請求項３３記載の方法。３６．状態が高トリグリセリド血症である、請求項３３記載の方法。３７．状態が高脂血症である、請求項３３記載の方法。３８．状態がアテローム性動脈硬化症、肥満症または糖尿病から選択される、請求項３２記載の方法。３９．状態がアテローム性動脈硬化症である、請求項３７記載の方法。４０．状態が肥満症である、請求項３７記載の方法。４１．状態が糖尿病である、請求項３７記載の方法。４２．薬剤学的に許容しうるキャリヤーまたは希釈剤と組み合わせた、療法上有効な量の請求項１記載の化合物、またはその立体異性体、薬剤学的に許容しうる塩もしくは水和物を含む医薬組成物。４３．哺乳動物においてアテローム性動脈硬化症、急性出血性膵炎、肥満症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高脂血症または糖尿病から選択される状態を処置するための医薬組成物であって、薬剤学的に許容しうるキャリヤーまたは希釈剤と組み合わせた、療法上有効な量の請求項１記載の化合物、またはその立体異性体、薬剤学的に許容しうる塩もしくは水和物を含む組成物。４４．ａ．療法上有効な量の第１化合物であって、請求項１記載の化合物、またはその立体異性体、薬剤学的に許容しうる塩もしくは水和物である第１化合物；ｂ．療法上有効な量の第２化合物であって、コレステロール吸収阻害薬、ＣＥＴＰ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現阻害薬、ナイアシン、酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害薬またはスクアレンシンセターゼ阻害薬から選択される第２化合物；およびｃ．薬剤学的に許容しうるキャリヤーまたは希釈剤を含む医薬組成物。４５．第２化合物がロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンまたはリバスタチンから選択される、請求項４３記載の医薬組成物。４６．第２化合物がアトルバスタチンである、請求項４４記載の医薬組成物。４７．アテローム性動脈硬化症、急性出血性膵炎、肥満症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高脂血症または糖尿病から選択される状態を処置する方法であって、その処置を必要とする哺乳動物に、ａ．療法上有効な量の第１化合物であって、請求項１記載の化合物、またはその立体異性体、薬剤学的に許容しうる塩もしくは水和物である第１化合物；およびｂ．療法上有効な量の第２化合物であって、コレステロール吸収阻害薬、ＣＥＴＰ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現阻害薬、ナイアシン、酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害薬またはスクアレンシンセターゼ阻害薬から選択される第２化合物を投与することを含む方法。４８．第２化合物がロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンまたはリバスタチンから選択される、請求項４６記載の方法。４９．第２化合物がアトルバスタチンである、請求項４７記載の方法。５０．下記のものから選択される、請求項１記載の化合物：｛６−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］ −３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−酢酸、４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−（ｎ−ペンチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド、４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（３−メトキシプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド、４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（２−メトキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド、４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（２−エトキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド、４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（２−シアノエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド、酢酸２−｛６−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）− アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−エチルエステル、およびジメチルカルバミン酸２−｛６−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２ −カルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−エチルエステル。５１．下記のものから選択される、請求項１記載の化合物：４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（２−アミノエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド、４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（２−アセチルアミノエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド、４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（２−ジメチルカルバモイルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド、４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−（２−ジメチルカルバモイルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド、４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−（２−ジエチルカルバモイルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド、４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド、４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）−エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−アミド、４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（２−プロピオニルアミノエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ −アミド、（２−｛６−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−エチル）−カルバミン酸メチルエステル、４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（２−ホルミルアミノエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド、および４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−｛２−［２−（３−メチルウレイド）−エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６− イル｝−アミド。５２．下記のものから選択される、請求項１記載の化合物：４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−｛２−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−アミド、４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸-｛２−［２−（２Ｈ− ［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−アミド、４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（２，２−ジフェニルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド、４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（２−ピリジン −２−イル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド、４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−（２−フェニルエチル −１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド、４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−（２−ピペリジン−４ −イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド、および４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−（１−トリフルオロメチルアセチル−ピペリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド。５３．構造式：を有する化合物の製造方法であって、（ａ）構造式：のジ酸またはその活性形をベンジルアミンで環化して構造式：のジオン誘導体となし；（ｂ）工程（ａ）の生成物を還元して構造式：のイソキノリン誘導体となし；（ｃ）工程（ｂ）の生成物を還元して構造式：のアミノ誘導体となし；（ｄ）工程（ｃ）の生成物を４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸またはその活性形と結合させて構造式：のアミド誘導体となし；（ｅ）工程（ｄ）のアミド誘導体を脱保護して構造式：のアミノ誘導体となし；そして（ｆ）遊離塩基形の工程（ｅ）のアミノ誘導体またはその酸付加塩を単離する工程を含む方法。５４．構造式：を有する化合物の製造方法であって、（ａ）構造式：のアミド誘導体を脱保護して構造式：のアミノ誘導体となし；そして（ｂ）遊離塩基形の工程（ａ）のアミノ誘導体またはその酸付加塩を単離する工程を含む方法。５５．化合物：のトシラート酸付加塩。５６．構造式：（式中、Ｒは−ＮＯ₂および−ＮＨ₂から選択される）を有する化合物またはその酸付加塩。