DE4325204C2 - Acylpyrrolalkansäuren und ihre Derivate als Hemmstoffe der Phospholipase A¶2¶ - Google Patents

Acylpyrrolalkansäuren und ihre Derivate als Hemmstoffe der Phospholipase A¶2¶

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Description

Die Erfindung betrifft neuartige Acylpyrrolalkansäuren und deren Derivate, welche das Enzym Phospholipase A2 hemmen. Die Verbindungen sind geeignet als Arzneimittel zur Prävention und zur Behandlung von Erkrankungen, die durch eine erhöhte Aktivität die­ ses Enzyms verursacht bzw. mitverursacht werden, wie zum Beispiel Entzündungen, Al­ lergien, Asthma, Psoriasis und Endotoxinschock. Die Erfindung betrifft ferner Methoden zur Darstellung dieser Verbindungen sowie pharmazeutische Mittel, die diese Verbindun­ gen enthalten.
Hintergrund der Erfindung
Es ist bekannt, daß die Phospholipase A2 hydrolytisch die Esterbindung in 2-Position von Membranphospholipiden spaltet, wobei freie Fettsäuren, hauptsächlich Arachidon­ säure, und lyso-Phospholipide entstehen.
Die freigesetzte Arachidonsäure wird über den Cyclooxygenase-Weg zu den Prosta­ glandinen und Thromboxanen sowie über die Lipoxygenase-Wege zu den Leukotrienen und anderen hydroxylierten Fettsäuren metabolisiert. Die Prostaglandine sind an der Ent­ stehung des Schmerzes und des Fiebers sowie an entzündlichen Reaktionen wesentlich beteiligt. Leukotriene sind wichtige Mediatoren bei Entzündungsprozessen und bei ana­ phylaktischen und allergischen Vorgängen (Forth et al. "Allgemeine und spezielle Pharma­ kologie und Toxikologie", BI Wissenschaftsverlag Mannheim - Wien - Zürich 1987).
Die durch die Phospholipase A2 gebildeten lyso-Phospholipide besitzen zellschädigende Eigenschaften. Lyso-phosphatidylserin führt zur Freisetzung des an allergischen Prozes­ sen beteiligten Histamins (Moreno et al. "Agents Actions", 1992, 36, 258). Lyso-Phospha­ tidylcholin wird darüberhinaus zum plättchenaktivierenden Faktor (PAF) metabolisiert, der ebenfalls ein wichtiger Mediator z. B. bei Entzündungen ist.
Da die Phospholipase A2 das Schlüsselenzym für die Bildung der genannten pathophy­ siologisch bedeutsamen Mediatoren darstellt, lassen sich durch eine Hemmung des En­ zyms diese Mediatorwirkungen ausschalten.
Die pathophysiologische Bedeutung der Phospholipase A2 zeigt sich auch daran, daß ihre Aktivität bei verschiedenen krankhaften Zuständen deutlich erhöht ist: so wurden zum Beispiel hohe Phospholipase-A2-Aktivitäten in der Synovialflüssigkeit von Patienten mit rheumatischer Arthritis (Vadas et al., "Life Sci.", 1985, 36, 579), im Serum von Patienten mit Endotoxinschock (Vadas, "J. Lab. Clin. Med.", 1984, 104, 873) oder Pankreatitis (Nevalainer, "Scand. J. Gastroent.", 1980, 15, 641) sowie in der Epidermis von Patienten mit Psoriasis (Forster et al., "Br. J. Derm.", 1985, 112, 135) nachgewiesen (s. auch Wong et al., "Adv. Exp. Med. Biol.", 1990, Vol. 275 Phospholipase A2: Role and Function in In­ flammation, Plenum Press, New York).
Gegenstand der Erfindung
Es wurde nun gefunden, daß bestimmte Pyrrolverbindungen potente Phospholipase-A2- Inhibitoren sind und daher zur Prävention und zur Behandlung von Erkrankungen, die durch eine erhöhte Aktivität dieses Enzyms verursacht bzw. mitverursacht werden, wie zum Beispiel Entzündungen, Allergien, Asthma, Psoriasis und Endotoxinschock, brauchbar sind.
Gegenstand der Erfindung sind daher Pyrrolverbindungen der allgemeinen Formeln I, II, III und IV:
worin
R1 für -COOH oder X-COOH steht, wobei X eine geradkettige oder verzweigte C1-C8- Alkyl- bzw. C2-C8-Alkenyl- oder Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauer­ stoffheteroatom oder eine Carbonylgruppe unterbrochen sein kann, bedeutet;
R3 für -CO-CH3, -CO-Y oder -CO-Y-Phenyl steht, wobei Y eine geradkettige oder ver­ zweigte C2-C19-Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sau­ erstoffheteroatom unterbrochen sein kann, und Phenyl eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch einen oder zwei Reste substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Nitro-, Trifluormethyl-, C1-C12-Alkyl-, C1-C12-Alkoxy- oder Hydroxygruppe, bedeutet;
R2, R4 und R5 stehen unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom; für eine ge­ radkettige oder verzweigte C1-C20-Alkyl- bzw. C2-C20-Alkenyl- oder Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffheteroatom unterbrochen sein kann; für eine Phenyl­ gruppe, die gegebenenfalls durch ein oder zwei Reste substituiert ist, die gleich oder ver­ schieden sein können und ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Nitro-, Trifluormethyl-, C1-C12-Alkyl-, C1-C12-Alkoxy- oder Hydroxygruppe; für -Z-Phenyl, wobei Z eine geradkettige oder verzweigte C1-C20-Alkyl- bzw. C2-C20-Alkenyl- oder Alkinyl­ gruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffheteroatom unterbrochen sein kann, und Phenyl eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch einen oder zwei Reste substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Nitro-, Trifluormethyl-, C1-C12-Alkyl-, C1-C12-Alkoxy- oder Hydroxygruppe, bedeutet;
R4 und R5 können außerdem zusammen mit dem Kohlenstoffatom bzw. dem Stick­ stoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-8-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls mit 1 bis 2 C1-C4-Alkylgruppen substituiert sein kann.
Die Erfindung beinhaltet ebenfalls die pharmazeutisch verträglichen Salze und Ester der Verbindungen zur Anwendung in der Pharmazie.
Die pharmazeutisch verträglichen Salze können Basenadditionssalze sein. Dazu zählen Salze der Verbindungen mit anorganischen Basen, wie Alkalihydroxiden, Erdalkalihy­ droxiden oder mit organischen Basen, wie Mono-, Di- oder Triethanolamin.
Zu der Estern der Verbindungen zählen insbesondere physiologisch leicht hydrolisier­ bare Ester, beispielsweise Alkyl-, Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl-, Phthalidyl-, In­ danyl- und Methoxymethylenester.
Der Ausdruck "Alkyl" umfaßt geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl, n- und iso-Propyl, n-, iso- oder t-Butyl, n-Pentyl, Neopentyl, n-Undecyl-, n-Do­ decyl-, n-Pentadecyl, n-Hexadecyl, n-Heptadecyl-, n-Octadecyl etc.
Der Ausdruck "Alkenyl" umfaßt geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppen, wie Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Decenyl, Heptadecenyl etc.
Der Ausdruck "Alkinyl" umfaßt geradkettige oder verzweigte Alkinylgruppen, wie Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Decinyl, Heptadecenyl etc.
Der Ausdruck "Halogenatom" umfaßt ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom und ins­ besondere ein Fluor- oder Chloratom.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben sich als potente Phospholipase-A2-Hem­ mer erwiesen. Die Verbindungen sind daher brauchbar als Arzneimittel zur Prävention und zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Produkte bzw. Folgeprodukte dieses Enzyms verursacht bzw. mitverursacht werden, wie zum Beispiel zur Behandlung des rheumatischen Formenkreises und zur Prävention und Behandlung von allergisch indu­ zierten Erkrankungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit u. a. wirksame Antiphlogistika, Antipyretika, Antiallergika und Broncholytika dar und sind zur Throm­ boseprophylaxe und zur Prophylaxe des anaphylaktischen Schocks sowie zur Behandlung dermatologischer Erkrankungen, wie Psoriasis, Urtikaria, akute und chronische Exantheme allergischer und nicht-allergischer Genese, brauchbar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder als einzelne therapeutische Wirkstoffe oder als Mischungen mit anderen therapeutischen Wirkstoffen verabreicht werden. Sie können alleine verabreicht werden; im allgemeinen werden sie jedoch in Form pharmazeutischer Mittel verabreicht, das heißt als Mischungen der Wirkstoffe mit geeigneten pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmitteln. Die Verbindungen oder Mittel können oral, parenteral, durch Inhalation oder topisch (einschließlich dermal, transdermal, buccal und sublingual) verabreicht werden.
Die Art des pharmazeutischen Mittels und des pharmazeutischen Trägers bzw. Verdün­ nungsmittels hängt von der gewünschten Verabreichungsart ab. Orale Mittel können bei­ spielsweise als Tabletten oder Kapseln, auch in retardierter Form, vorliegen und können übliche Exzipienzien enthalten, wie Bindmittel (z. B. Sirup, Akazia, Gelatine, Sorbit, Tra­ gant oder Polyvinylpyrrolidon); Füllstoffe (z. B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calcium­ phosphat, Sorbit oder Glycin); Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talcum, Polyethy­ lenglykol oder Siliciumdioxid); desintegrierende Mittel (z. B. Stärke) oder Netzmittel (z. B. Natriumlaurylsulfat). Orale, flüssige Präparate können in Form wäßriger oder öliger Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen, Elixieren oder Sprays usw. vorliegen oder können als Trockenpulver zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeig­ neten Träger vorliegen. Derartige, flüssige Präparate können übliche Additive, beispiels­ weise Suspendiermittel, Geschmacksstoffe, Verdünnungsmittel oder Emulgatoren enthal­ ten. Für die parenterale Verabreichung kann man Lösungen oder Suspensionen mit übli­ chen pharmazeutischen Trägern einsetzen. Für die Verabreichung durch Inhalation kön­ nen die Verbindungen in wäßriger oder teilweise wäßriger Lösung vorliegen, die in Form eines Aerosols angewendet werden kann. Mittel für die topische Anwendung können z. B. als pharmazeutisch verträgliche Puder, Lotionen, Salben, Cremes, Gele oder als thera­ peutische Systeme vorliegen, die therapeutisch wirksame Mengen der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten.
Die erforderliche Dosierung ist abhängig von der Form des angewendeten, pharmazeuti­ schen Mittels, von der Art der Anwendung, der Schwere der Symptome und dem spezi­ ellen Subjekt (Mensch oder Tier), das behandelt wird. Die Behandlung wird üblicherwei­ se mit einer Dosis begonnen, die unterhalb der optimalen Dosis liegt. Danach wird die Dosis erhöht, bis der für die gegebenen Bedingungen optimale Effekt erzielt wird. Im all­ gemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen am besten in Konzentrationen verabreicht, mit welchen sich effektive Wirkungen erzielen lassen, ohne daß schädliche oder nachteilige Wirkungen auftreten. Sie können in einer Einzeldosis oder in mehreren Dosen verabreicht werden.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen läßt sich anhand der Hemmung der Phospholipase A2 bestimmen. Dazu wird in intakten Rinderthrombozyten die Phos­ pholipase A2 mit Calcium Ionophor A23187 stimuliert und dadurch die Freisetzung von Arachidonsäure aus den Membranphospholipiden ausgelöst. Um die Metabolisierung des Enzymproduktes Arachidonsäure über den Cyclooxygenase-Weg und den 12-Lipoxy­ genase-Weg zu verhindern, wird dabei der duale Cyclooxygenase/12-Lipoxygenase-Inhi­ bitor 5,8,11,14-Eikosatetrainsäure zugesetzt. Nach Reinigung mittels Festphasenextrak­ tion wird die freigesetzte Arachidonsäure durch RP-HPLC mit UV-Detektion bestimmt. Die Hemmung des Enzyms durch eine Testsubstanz ergibt sich aus dem Verhältnis von den in Anwesenheit bzw. in Abwesenheit der Testsubstanz gebildeten Arachidonsäure­ mengen. Nähere Angaben zum Testsystem erfolgen in den hinten angegebenen Beispie­ len.
Die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen kann, wie in den folgenden Reak­ tionsschemata am Beispiel einzelner, spezieller Verbindungen angegeben, erfolgen.
Verbindungen der Formel I
Die 3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäure läßt sich beispielsweise durch Verseifung des 3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäureethylesters gewin­ nen. Die entsprechende, am Stickstoff methylierte Verbindung kann aus dem Ester in ana­ loger Weise nach vorheriger N-Alkylierung mit p-Toluolsulfonsäuremethylester erhalten werden (Schema 1).
Das homologe, N-methylierte Essigsäurederivat ist z. B. aus der 3,5-Dimethyl-4-octade­ canoylpyrrol-2-yl-ameisensäure, wie in Schema 2 angegeben, darstellbar.
Schema 1
(a) 10%-ige, wäßrige KOH, Ethanol; (b) p-Toluolsulfonsäuremethylester, (C4H9)4NBr, NaOH pulv., Ether, CH2Cl2.
Schema 2
(a) 10%-ige, wäßrige KOH, Ethanol; (b) 160-170°C; (c) p-Toluolsulfonsäuremethylester, (C4H9)4NBr, NaOH pulv., Ether, CH2Cl2; (d) N2CHCOOC2H5, Cuo, Toluol.
Dimethylacylpyrrole der Formel I mit einer Propionsäure bzw. α-Methylpropionsäure­ seitenkette in Position 2 des Pyrrolkerns (entspricht R1 in Formel I) lassen sich aus dem entsprechenden in Position 2 unsubstituierten Pyrrol durch Friedel-Crafts-Alkylierung mit Acrylsäure bzw. α-Methylacrylsäure darstellen. Die N-methylierte Acylpyrrolpropion­ säure kann man z. B. aus dem Dimethylacylpyrrol durch Friedel-Crafts-Alkylierung mit Acrylsäuremethylester, N-Methylierung mit p-Toluolsulfonsäuremethylester und nach­ folgender Verseifung gewinnen (Schema 3).
Schema 3
(a) CH2=CHCOOH, BF3, Dichlorethan; (b) CH2=C(CH3)COOH, BF3, Dichlorethan; (c) CH2=CHCOOCH3, BF3, Nitrobenzol; (d) p-Toluolsulfonsäuremethylester, (C4H9)4NBr, NaOH pulv., Ether; (e) 10%-ige, wäßrige KOH, Ethanol.
Zur Synthese analoger Verbindungen mit Acrylsäureseitenkette in Position 2 des Pyr­ rols eignet sich die in Schema 4 angegebene Reaktionssequenz.
Schema 4
(a) DMF, POCl3, Benzol; (b) Ethoxycarbonylmethyltriphenylphosphoniumbromid, Natriumethanolat, Ethanol, CH2Cl2; (c) 10%-ige, wäßrige KOH, Ethanol.
Die Herstellung der entsprechenden Buttersäure-Derivate erfolgt gemäß Reaktionssche­ ma 5. Dabei wird zunächst aus 2,4-Dimethylpyrrol durch Friedel-Crafts-Acylierung mit Bernsteinsäuremethylesterchlorid der 4-Oxobuttersäuremethylester dargestellt, der dann mit Natriumborhydrid/Bortrifluorid reduziert. Die Acylseitenkette wird anschließend durch Vilsmeier-Synthese eingeführt. Durch Verseifung, gegebenenfalls nach vorheriger N-Methy­ lierung, erhält man die gewünschten Produkte.
Schema 5
(a) Bernsteinsäuremethylesterchlorid, AlCl3, CH2Cl2; (b) NaBH4, BF3, THF, Methylacetat, CH2Cl2; (c) Octadecansäuredimethylamid, POCl3, Benzol; (d) 10%-ige, wäßrige KOH, Ethanol; (e) p-Toluol­ sulfonsäuremethylester, (C4H9)4NBr, NaOH pulv., Ether, CH2Cl2.
4-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-4-oxobuttersäuren und 5-(3,5-Dimethyl-4- octadecanoylpyrrol-2-yl)-5-oxovaleriansäuren sowie analoge N-methylierte Derivate las­ sen sich aus den entsprechenden Dimethyl- bzw. Trimethylacylpyrrolen durch Friedel- Crafts-Acylierung mit Bernsteinsäuremethylesterchlorid bzw. Glutarsäuremethylester­ chlorid und anschließender Verseifung der erhaltenen Ester gewinnen (Schema 6).
Schema 6
(a) Bernsteinsäuremethylesterchlorid, AlCl3, CH2Cl2; (b) 10%-ige, wäßrige KOH, Ethanol; (c) Glutarsäuremethylesterchlorid, AlCl3, CH2Cl2.
3-(1,3,5-Trimethyl-4-acylpyrrol-2-yl)-propionsäuren kann man alternativ zur oben an­ gegebenen Methode (Schema 3) auch ausgehend von 1,2,4-Trimethylpyrrol darstellen. Die­ ses wird dabei zunächst durch Friedel-Crafts-Alkylierung mit Acrylsäuremethylester zum 3-(1,3,5-Trimethylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester umgesetzt, aus welchem dann durch Friedel-Crafts-Acylierung mit Carbonsäurechloriden die entsprechenden 4-Acyl- Derivate synthetisiert werden können. Durch Verseifung dieser Verbindungen erhält man die gewünschte Carbonsäure (Schema 7).
Schema 7
(a) CH2=CHCOOCH3, BF3, CH2Cl2; (b) Carbonsäurechlorid, AlCl3, CH2Cl2; (c) 10%-ige, wäßrige KOH, Ethanol.
Erfindungsgemäße Acylpyrrolameisensäuren der Formel I, bei denen R2 und R4 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, können z. B. aus 1-Methylpyrrol-2-yl-ameisensäureme­ thylester durch Friedel-Crafts-Acylierung z. B. mit Octadecansäurechlorid und anschlie­ ßender Verseifung des erhaltenen Acylpyrrolesters hergestellt werden (Schema 8). Zur Synthese der homologen Essigsäuren wird 1-Methylpyrrol-2-yl-essigsäureethylester zu­ nächst mittels Vilsmeier-Synthese acyliert. Dabei entsteht neben dem 1-Methyl-4-octade­ canoylpyrrol-2-yl-essigsäureethylester auch der 1-Methyl-5-octadecanoylpyrrol-2-yl-es­ sigsäureethylester. Die Verseifung der Ester liefert deshalb auch eine erfindungs­ gemäße Verbindung der allgemeinen Formel III. Zur Synthese der homologen Propion­ säuren eignet sich die ebenfalls in Schema 8 angegebene Reaktionssequenz.
Schema 8
(a) Octadecansäurechlorid, AlCl3, Dichlorethan; (b) 20%-ige, wäßrige KOH, Ethanol; (c) Octadecan­ säuredimethylamid, POCl3, Benzol; (d) 10%-ige, wäßrige KOH, Ethanol; (e) Ethoxycarbonylmethyl­ triphenylphosphoniumbromid, Natriumethanolat, Ethanol; (f) H2, Pd/C, THF, Ethanol.
Ausgangsprodukt für die Synthese von Verbindungen der Formel I, in denen R2 für ein Wasserstoffatom und R4 für eine Methylgruppe stehen, ist 1,2-Dimethylpyrrol. Die Umsetzungen können dem Reaktionsschema 9 entnommen werden.
Schema 9
(a) Chlorameisensäurephenylester, AlCl3, CH2Cl2; (b) Kaliumethanolat, Ethanol, CH2Cl2; (c) Octadecansäurechlorid, AlCl3, Dichlorethan; (d) 20%-ige, wäßrige KOH, Ethanol; (e) N2CHCOOC2H5, Cuo, Toluol; (f) Octadecansäuredimethylamid, POCl3, Benzol; (g) 10%-ige, wäßrige KOH, Ethanol; (h) CH2=CHCOOCH3, BF3, CH2Cl2; (i) Octadecansäurechlorid, AlCl3, CH2Cl2.
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I, in denen R2 und/oder R4 z. B. einen Ethyl-, Phenyl-, Benzyl- oder auch einen längerkettigen Alkylrest, wie z. B. Dodecyl, be­ deuten, lassen sich analog zu den bisher beschriebenen Beispielen aus den entsprechen­ den alkyl-, aryl- oder alkylarylsubstituierten Pyrrolen darstellen (Schemata 10-15).
Schema 10
(a) p-Toluolsulfonsäuremethylester, (C4H9)4NBr, NaOH pulv., Ether, CH2Cl2; (b) H2SO4; (c) N2CHCOOC2H5, Cuo, Toluol; (d) Octadecansäurechlorid, AlCl3, CH2Cl2; (e) 10%-ige, wäßrige KOH, Ethanol; (f) CH2=CHCOOCH3, BF3, CH2Cl2.
Schema 11
(a) p-Toluolsulfonsäuremethylester, (C4H9)4NBr, NaOH pulv., Ether, CH2Cl2; (b) H2SO4; (c) N2CHCOOC2H5, Cuo, Toluol; (d) Octadecansäuredimethylamid, POCl3, Benzol; (e) 10%-ige, wäßrige KOH, Ethanol; (f) CH2=CHCOOCH3, BF3, CH2Cl2.
Schema 12
(a) Hydrazin-Hydrat, KOH, Triethylenglykol; (b) N2CHCOOC2H5, Cuo, Toluol; (c) Octadecan­ säuredimethylamid, POCl3, Benzol; (d) 10%-ige, wäßrige KOH, Ethanol; (e) CH2=CHCOOCH3, BF3, CH2Cl2.
Schema 13
(a) p-Toluolsulfonsäuremethylester, (C4H9)4NBr, NaOH pulv., Ether, Wasser; (b) CH2=CHCOOCH3, BF3, Nitromethan; (c) Octadecansäuredimethylamid, POCl3, Benzol; (d) 10%-ige, wäßrige KOH, Ethanol.
Schema 14
(a) Dichlormethoxymethan, AlCl3, CH2Cl2; (b) Hydrazin-Hydrat, KOH, Triethylenglykol; (c) N2CHCOOC2H5, Cuo, Toluol; (d) Octadecansäuredimethylamid, POCl3, Benzol; (e) 10%-ige, wäßrige KOH, Ethanol; (f) CH2=CHCOOCH3, BF3, CH2Cl2.
Schema 15
(a) Dodecansäuredimethylamid, POCl3, Benzol; (b) Dichlormethoxymethan, AlCl3, CH2Cl2; (c) Hydrazin-Hydrat, KOH, Triethylenglykol; (d) N2CHCOOC2H5, Cuo, Toluol; (d) Octadecan­ säuredimethylamid, POCl3, Benzol; (e) 10%-ige, wäßrige KOH, Ethanol.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I mit unterschiedlichen Substituenten an R5 kann man von einem N-unsubstituierten Acylpyrrol, wie z. B. 2,4-Dimethyl-3-octa­ decanoylpyrrol, ausgehen (Schema 16). Der erste Schritt besteht in einer Alkylierung des Pyrrolstickstoffatoms. Diese Reaktion erfolgt z. B. unter Verwendung der entsprechenden Alkylhalogenide in Gegenwart einer Base, z. B. Alkalimetallalkoholat, wie Kalium-t-bu­ tylat, in einem inerten Lösungsmittel, wie DMSO oder dergleichen, wie üblich. Die Alkylierung läßt sich auch heterogen mit den entsprechenden Alkylhalogeniden unter Verwen­ dung von Phasentranspherkatalysatoren in üblicher Weise durchführen (s. z. B. Wang et al., "Can. J. Chem.", 1977, 55, 4112-4116). Die Einführung der Säureseitenkette kann dann, wie bei den obigen Beispielen beschrieben, erfolgen.
Schema 16
(a) Alkylbromid, (C4H9)4NBr, 50%-ige, wäßrige NaOH, Ether, (CH2Cl2) oder Allrylbromid, Kalium-t- butylat, DMSO; (b) N2CHCOOC2H5, Cuo, Toluol; (c) 10%-ige, wäßrige KOH, Ethanol; (d) CH2=CHCOOCH3, BF3, Nitrobenzol.
Verbindungen der Formel I, in der R4 und R5 zusammen mit zwei Atomen des Pyrrol­ ringes z. B. einen 5-gliedrigen Ring bilden, lassen sich beispielsweise, ausgehend vom 2,2-Dimethyl-6-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin, darstellen. Dabei wird zunächst in Po­ sition 5 des Pyrrolizins (entspricht R1 der Formel I) z. B. mit Diazoessigsäureethylester eine Essigsäureethylesterseitenkette und danach in Position 7 (entspricht R3 der Formel I) durch Vilsmeier-Reaktion z. B. eine Octadecanoylgruppe eingeführt. Verseifung des Esters liefert dann die gewünschte Carbonsäure (Schema 17). Analoge, an der Phenyl­ gruppe substituierte Verbindungen lassen sich in entsprechender Weise synthetisieren. Die dafür notwendigen Ausgangsverbindungen können wie das 2,2-Dimethyl-6-phenyl- 2,3-dihydro-1H-pyrrolizin durch Reaktion von 2,4,4-Trimethyl-Δ1-pyrrolin mit phenyl­ substituierten α-Bromacetophenonen gewonnen werden.
Schema 17
(a) N2CHCOOC2H5, Cuo, Toluol; (b) Octadecansäuredimethylamid, POCl3, Benzol; (c) 10%-ige, wäßrige KOH, Ethanol; (d) Ethanol, wäßrige NaHCO3.
Verbindungen der Formel II
Ausgangssubstanzen zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen der For­ mel II sind z. B. 1,2,4-Trimethyl- oder 2,4-Dimethylpyrrol. Dabei wird zunächst in Po­ sition 2 der Pyrrole (entspricht R3 in Formel II) durch Vilsmeier-Synthese bzw. Friedel- Crafts-Acylierung der Acylrest eingeführt. Durch Umsetzung mit Diazoessigsäureethyl­ ester und nachfolgender Verseifung, gegebenenfalls nach vorheriger N-Alkylierung, lassen sich beispielsweise derartige Essigsäure-Derivate herstellen (Schema 18).
Schema 18
(a) Octadecansäurechlorid, AlCl3, CH2Cl2; (b) N2CHCOOC2H5, Cuo, Toluol; (c) 10%-ige, wäßrige KOH, Ethanol; (d) Octadecansäuredimethylamid, POCl3, Benzol; (e) 1-Bromhexan, Kalium-t-butylat, DMSO.
Verbindungen der Formel III
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel III werden z. B., ausgehend von 3,4-Di­ methylpyrrol, dargestellt. Die Einführung der Säure- und Acylseitenketten erfolgt dabei analog den oben beschriebenen Synthesen (Schema 19). Weitere Beispiele für Verbin­ dungen der Formel III sind oben in Schema 8 angegeben.
Schema 19
(a) p-Toluolsulfonsäuremethylester, (C4H9)4NBr, NaOH pulv., Ether, Wasser; (b) Octadecansäure­ dimethylamid, POCl3, Benzol; (c) N2CHCOOC2H5, Cuo, Toluol; (d) 10%-ige, wäßrige KOH, Ethanol.
Verbindungen der Formel IV
Der erste Schritt bei der Darstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel IV besteht in der Einführung der Acylgruppe in Position 3 des Pyrrols (entspricht R3 in Formel IV). Anschließend wird die Säureseitenkette am Pyrrolstickstoff durch Umset­ zung mit Bromcarbonsäureestern, wie z. B. Bromessigsäurebenzylester, in Gegenwart einer Base, wie z. B. Kalium-t-butylat, in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. DMSO, eingeführt. Verseifung bzw. Hydrogenolyse des Esters führt zur gewünschten Carbon­ säure (Schema 20).
Schema 20
(a) Octadecansäuredimethylamid, POCl3, Benzol; (b) Bromessigsäurebenzylester, Kalium-t-butylat, DMSO; (c) H2, Pd/C, THF, Ethanol.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Die Ansätze wurden unter Ausschluß von Luftsauerstoff durchgeführt. Zur Säulenchro­ matographie (SC) wurde Kieselgel 60 (70-230 mesh ASTM) der Fa. Merck, Darmstadt, verwendet; die Substanzen wurden zum Auftragen auf die Säulen in Lösungsmitteln ge­ löst, deren Elutionsstärke geringer war als die Elutionsstärke des jeweils angegebenen Elutionsmittels (üblicherweise Toluol, CHCl3 oder CH2Cl2 bzw. Mischungen dieser Lö­ sungsmittel mit Petrolether). Alle Temperaturangaben sind unkorrigiert. Die Massenspek­ tren wurden mit einer Anregungsenergie von 70 eV vermessen. Die NMR-Spektren sind 400-MHz-Spektren, die, sofern nicht anders vermerkt, in CDCl3 mit Tetramethylsilan (TMS) als internem Standard aufgenommen wurden.
Beispiel 1 3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäure
Die Mischung aus 152 mg (0.35 mmol) 3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-amei­ sensäureethylester (Mironov et al., "Khim. Geterotsikl. Soedin.", 1973, 27-30), 15 ml Ethanol und 5 ml 10%-iger, wäßriger KOH-Lösung wird zwei Stunden zum Sieden er­ hitzt. Anschließend versetzt man mit Wasser, säuert mit 10%-iger Salzsäure an und ex­ trahiert zweimal mit CHCl3. Die Extrakte werden über Na2SO4 getrocknet und das Lö­ sungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in wenig CH2Cl2 unter Erwärmen gelöst. Nach Zusatz von Petrolether wird eingeengt, wobei das Produkt ausfällt.
Ausbeute: 100 mg (70%)
Schmp.: 139-141°C
C25H43NO3 (405.6):
Berechnet:
C 74.03; H 10.69 N 3.45;
Gefunden:
C 73.85; H 10.68; N 3.68.
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.12-1.44 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.53 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.62 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.73 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 8.97 (s, 1H, -NH)
Beispiel 2 1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäure A. 1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäureethylester
Die Mischung aus 217 mg (0.50 mmol) 3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-amei­ sensäureethylester (s. Beispiel 1), 102 mg (0.55 mmol) p-Toluolsulfonsäuremethylester, 16 mg (0.05 mmol) Tetrabutylammoniumbromid, 10 ml Ether, 2 ml CH2Cl2 und 80 mg (2 mmol) pulverisiertem NaOH wird 8 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend ver­ setzt man mit Wasser und extrahiert zweimal mit Ether. Die Extrakte werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird aus Methanol umkri­ stallisiert.
Ausbeute: 0.18 g (80%)
Schmp.: 64-65°C
C28H49NO3 (447.7):
Berechnet:
C 75.12; H 11.03; N 3.13;
Gefunden:
C 74.93; H 11.27; N 3.21.
MS: m/z (rel. Int.) = 447 (5%), 223 (72%), 208 (100%), 180 (25%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.38 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.67 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.43 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.50 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.72 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.77 (s, 3H, < N-CH3), 4.32 (q, 2H, -O-CH2-, J = 7 Hz)
B. 1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäure
157 mg (0.35 mmol) 1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäureethylester werden gemäß Beispiel 1 verseift. Das Produkt wird aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 116 mg (79%)
Schmp.: 100-102°C
C26H45NO3 (419.7):
Berechnet:
C 74.42; H 10.81; N 3.34;
Gefunden:
C 74.19; H 10.85; N 3.47.
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.40 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.67 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.45 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.57 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.74 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.81 (s, 3H, < N-CH3)
Beispiel 3 1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure A. 2,4-Dimethyl-3-octadecanoylpyrrol
Die Mischung aus 7.4 g (17 mmol) 3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäu­ reethylester (s. Beispiel 1), 80 ml Ethanol und 30 ml 20%-iger, wäßriger KOH-Lösung wird zwei Stunden zum Sieden erhitzt. Anschließend versetzt man mit Wasser, säuert mit 10%-iger Salzsäure an und extrahiert zweimal mit CHCl3. Das Lösungsmittel wird abde­ stilliert und der Rückstand 20 min im Ölbad bei 160-170°C erhitzt. Das Produkt wird durch SC (Kieselgel, CH2Cl2) isoliert und aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 3.3 g (54%)
Schmp.: 70-72°C
C24H43NO (361.6):
Berechnet:
C 79.72; H 11.99; N 3.87;
Gefunden:
C 79.63; H 11.92; N 4.01.
MS: m/z (rel. Int.) = 361 (8%), 122 (100%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.15-1.41 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.28 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.50 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.70 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 6.36 (s, 1H, Pyr-H), 7.92 (s, 1H, < N-H)
B. 1,2,4-Trimethyl-3-octadecanoylpyrrol
Die Mischung aus 0.98 g (2.7 mmol) 2,4-Dimethyl-3-octadecanoylpyrrol, 0.56 g (3 mmol) p-Toluolsulfonsäuremethylester, 0.17 g (0.54 mmol) Tetrabutylammoniumbro­ mid, 15 ml Ether und 5 ml 50%-iger, wäßriger NaOH-Lösung wird unter kräftigem Rüh­ ren 4 h zum schwachen Sieden erhitzt. Anschließend wird die Etherphase abgetrennt und die wäßrige Phase noch zweimal mit Ether extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel bis auf wenige ml abdestilliert. Nach Zu­ satz von Methanol wird erneut eingeengt, wobei das Produkt ausfällt.
Ausbeute: 0.87 g (86%)
Schmp.: 56-58°C
C25H45NO (375.6):
Berechnet:
C 79.94; H 12.08; N 3.73;
Gefunden:
C 79.71; H 12.33; N 3.79.
MS: m/z (rel. Int.) = 375 (7%), 151 (64%), 136 (100%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.12-1.41 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.67 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.25 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.69 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.46 (s, 3H, < N-CH3), 6.26 (s, 1H, Pyr-H)
C. 1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäureethylester
Zu einer Lösung von 300 mg (0.8 mmol) 1,2,4-Trimethyl-3-octadecanoylpyrrol in 3 ml absol. Toluol wird bei 115-120°C Badtemperatur eine Lösung von 137 mg (1.2 mmol) Diazoessigsäureethylester in 1.5 ml absol. Toluol in Anteilen von jeweils einigen Tropfen unter Rühren während 30 min zugesetzt. Dabei wird nach jedem Diazoessigsäureethyl­ ester-Zusatz eine Spatelspitze Kupferpulver zugegeben. Anschließend erhitzt man weitere 15 min. Nach dem Erkalten wird der gesamte Ansatz auf eine Kieselgel-Säule gegeben; die Elution erfolgt zunächst mit Petrolether/Ethylacetat 9 + 1, dann mit Petrolether/Ethyl­ acetat 8.5 + 1.5. Die Produktfraktionen werden bis auf wenige ml eingeengt. Nach Zusatz von Methanol wird erneut eingeengt, wobei das Produkt ausfällt.
Ausbeute: 130 mg (35%)
Schmp.: 66-67°C
C29H51NO3 (461.7):
Berechnet:
C 75.44; H 11.13; N 3.03;
Gefunden:
C 75.31; H 11.10; N 3.06.
MS: m/z (rel. Int.) = 461 (21%), 388 (36%), 222 (100%), 164 (41%), 122 (33%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.12-1.41 (m, 31H, -(CH2)14- und -CH3), 1.67 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.23 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.47 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.70 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.45 (s, 3H, < N- CH3), 3.58 (s, 2H, Pyr-CH2-CO-), 4.15 (q, 2H, -O-CH2-, J = 7 Hz)
D. 1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure
Die Mischung aus 46 mg (0.1 mmol) 1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essig­ säureethylester, 15 ml Ethanol und 5 ml 10%-iger, wäßriger KOH-Lösung wird 15 min zum Sieden erhitzt. Anschließend versetzt man mit Wasser, säuert mit 10%-iger Salzsäure an und extrahiert mit Ether. Die Extrakte werden über Na2SO4 getrocknet und das Lö­ sungsmittel bis auf wenige ml abdestilliert. Nach Zusatz von Petrolether wird erneut ein­ geengt, wobei das Produkt ausfällt.
Ausbeute: 29 mg (66%)
Schmp.: 98-99°C
C27H47NO3 (433.7):
Berechnet:
C 74.78; H 10.92; N 3.23;
Gefunden:
C 74.82; H 10.87; N 3.22.
1H-NMR (DMSO): δ (ppm) = 0.86 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.12-1.34 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.47-1.58 (m, 2H, -CH2-), 2.10 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.39 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.62 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.38 (s, 3H, < N-CH3), 3.56 (s, 2H, Pyr-CH2-CO-), 12.38 (breit, 1H, -COOH)
Beispiel 4 3-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäure
Die Lösung von 0.5 g (1.4 mmol) 2,4-Dimethyl-3-octadecanoylpyrrol (siehe Beispiel 3A) und 0.5 ml Acrylsäure in 10 ml absol. Dichlorethan wird mit 0.2 ml BF3-Ethylether- Komplex versetzt. Man rührt 5 h bei Raumtemperatur. Nach Zusatz von gesättigter NaCl- Lösung und Ansäuern mit verd. H3PO4 wird mit Ether extrahiert. Das Lösungsmittel wird nach dem Trocknen über Na2SO4 abdestilliert und der verbleibende Rückstand mit­ tels SC (Kieselgel, CH2Cl2/Methanol/Eisessig 9 + 0.8 + 0.1) gereinigt. Die Produktfrakti­ onen werden eingeengt und der Rückstand in wenig CH2Cl2 gelöst. Nach Zusatz von Petrolether wird bis auf wenige ml eingeengt, wobei das Produkt ausfällt.
Ausbeute: 400 mg (66%)
Schmp.: 108-109°C
C27H47NO3 (433.7):
Berechnet:
C 74.78; H 10.92; N 3.23;
Gefunden:
C 74.53; H 11.04; N 3.32.
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.14-1.44 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.67 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.19 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.45 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.62 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.68 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.80 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 8.40 (s, 1H, < NH)
Beispiel 5 2-Methyl-3-(3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäure
Die Lösung von 120 mg (0.33 mmol) 2,4-Dimethyl-3-octadecanoylpyrrol (siehe Beispiel 3­ A) und 0.12 ml Methacrylsäure in 5 ml absol. Dichlorethan wird mit 0.05 ml BF3-Ethyl­ ether-Komplex versetzt und 5 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Zusatz von Wasser und Ansäuern mit verd. Salzsäure wird mit Ether extrahiert. Das Lösungs­ mittel wird nach dem Trocknen über Na2SO4 abdestilliert und der verbleibende Rückstand mittels SC (Kieselgel, 1. Petrolether/Ethylacetat 7 + 3, 2. Ether/Eisessig 10 + 0.1) gereinigt. Die Produktfraktionen werden eingeengt und das Produkt durch Zusatz von Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 63 mg (43%)
Schmp.: 110-111°C
C28H49NO3 (447.7):
Berechnet:
C 75.12; H 11.03; N 3.13;
Gefunden:
C 74.99; H 11.28; N 3.14.
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.10-1.46 (m, 31H, -(CH2)14- und < CH-CH 3), 1.67 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.18 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.45 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.63-2.74 (m, 4H, Pyr-CH2- und -CH2-CO-Pyr), 2.75-2.85 (m, 1H, < CH-), 8.24 (s, 1H, < NH)
Beispiel 6 3-(1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäure A. 3-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester
Die Lösung von 1.0 g (2.8 mmol) 2,4-Dimethyl-3-octadecanoylpyrrol (siehe Beispiel 3A) und 1.0 ml Acrylsäuremethylester in 10 ml absol. Nitrobenzol wird mit 0.4 ml BF3- Ethylether-Komplex versetzt. Man rührt 36 h bei Raumtemperatur. Nach Zusatz von gesättigter NaCl-Lösung wird mit Ether extrahiert. Das Lösungsmittel wird nach dem Trocknen über Na2SO4 abdestilliert und der verbleibende Rückstand mittels SC (Kiesel­ gel, 1. Petrolether/Ethylacetat 9 + 1, 2. Petrolether/Ethylacetat 7 + 3) gereinigt. Die Pro­ duktfraktionen werden eingeengt; das zurückbleibende Öl kristallisiert nach einiger Zeit.
Ausbeute: 0.90 g (72%)
Schmp.: 82-83°C
C28H49NO3 (447.7):
Berechnet:
C 75.12; H 11.03; N 3.13;
Gefunden:
C 75.16; H 11.37; N 3.28.
MS: m/z (rel. Int.) = 447 (21%), 208 (100%), 176 (54%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.14-1.44 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.67 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.18 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.56 (t, 2H, -CH2-, J = 6 Hz), 2.68 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.79 (t, 2H, -CH2-, J = 6 Hz), 3.70 (s, 3H, -O-CH3), 8.51 (s, 1H, < NH)
B. 3-(1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester
Die Mischung aus 170 mg (0.38 mmol) 3-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)- propionsäuremethylester, 78 mg (0.42 mmol) p-Toluolsulfonsäuremethylester, 12 mg (0.038 mmol) Tetrabutylammoniumbromid, 5 ml Ether und 60 mg (1.5 mmol) pulveri­ siertem NaOH wird 32 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend versetzt man mit Wasser und extrahiert mit Ether. Die Extrakte werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Aus dem Rückstand wird das Produkt durch SC (Kieselgel, 1. Petrolether/Ethylacetat 8.5 + 1.5, 2. Petrolether/Ethylacetat 8 + 2) isoliert. Das nach Ein­ engen der Produktfraktionen zurückbleibende Öl kristallisiert nach kurzer Zeit.
Ausbeute: 160 mg (91%)
Schmp.: 54-55°C
C29H51NO3 (461.7):
Berechnet:
C 75.44; H 11.13; N 3.03;
Gefunden:
C 74.57; H 11.20; N 3.00.
MS: m/z (rel. Int.) = 461 (19%), 388 (28%), 222 (100%), 184 (34%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.11-1.41 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.66 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.20 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.44 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.69 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.90 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.43 (s, 3H, < N-CH3), 3.69 (s, 3H, -O-CH3)
C. 3-(1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäure
92 mg (0.2 mmol) 3-(1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethyl­ ester werden gemäß Beispiel 3D verseift. Abweichend davon wird das Produkt aus Me­ thanol ausgefällt.
Ausbeute: 65 mg (73%)
Schmp.: 104-105°C
C28H49NO3 (447.7):
Berechnet:
C 75.12; H 11.03; N 3.13;
Gefunden:
C 74.95; H 11.03; N 3.12.
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.12-1.38 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.66 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.21 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.50 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 2.70 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.92 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.44 (s, 3H, < N-CH3)
Beispiel 7 3-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-acrylsäure A. 3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-carbaldehyd
0.55 g (7.5 mmol) absol. DMF werden unter Eiskühlung mit 0.38 g (2.5 mmol) POCl3 versetzt. Die Mischung wird 30 min bei 0°C gerührt. Dann tropft man die Lösung von 0.90 g (2.5 mmol) 2,4-Dimethyl-3-octadecanoylpyrrol (siehe Beispiel 3A) in 10 ml absol. Benzol zu und rührt 2 h bei Raumtemperatur. Nach Zusatz der Lösung von 1 g Natrium­ acetat in 4 ml Wasser wird 15 min unter kräftigem Rühren zum Sieden erhitzt. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ether/CH2Cl2 (3 + 1) ex­ trahiert. Nach dem Trocknen der organischen Phasen über Na2SO4 wird das Lösungs­ mittel abdestilliert und aus dem Rückstand das Produkt durch SC (Kieselgel, CH2Cl2/ Ethylacetat 9 + 1) isoliert. Die Produktfraktionen werden bis auf wenige ml eingeengt. Nach Zusatz von Petrolether und erneutem Einengen fällt das Produkt aus.
Ausbeute: 0.60 g (62%)
Schmp.: 96-97°C
C25H43NO2 (389.6):
Berechnet:
C 77.07; H 11.12; N 3.60;
Gefunden:
C 76.84; H 11.31; N 3.73.
MS: m/z (rel. Int.) = 389 (3%), 150 (100%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.12-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.62 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.57 (s, 6H, Pyr-CH3), 2.72 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 9.65 (s, 1H, -CHO)
B. 3-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-acrylsäureethylester
Zu einer aus 3 mmol (69 mg) Natrium und 2 ml absol. Ethanol bereiteten Lösung von Natriumethanolat gibt man die Lösung von 1 mmol (430 mg) Ethoxycarbonylmethyl­ triphenylphosphoniumbromid in 2 ml absol. Ethanol. Nach Zusatz von 1 mmol (390 mg) 3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-carbaldehyd, gelöst in 6 ml absol. CH2Cl2, läßt man 7 Tage bei Raumtemperatur stehen. Anschließend wird mit Wasser versetzt und zweimal mit CHCl3 extrahiert, wobei zur besseren Phasentrennung NaCl zugegeben wird. Nach dem Trocknen der organischen Phasen über Na2SO4 wird das Lösungsmittel abdestilliert und aus dem Rückstand das Produkt durch SC (Kieselgel, Petrolether/Ethyl­ acetat 8.5 + 1.5) isoliert. Die Produktfraktionen werden bis auf wenige ml eingeengt. Nach Zusatz von Petrolether und erneutem Einengen fällt das Produkt aus.
Ausbeute: 110 mg (24%)
Schmp.: 97-100°C
C29H49NO3 (459.7):
Berechnet:
C 75.77; H 10.74; N 3.05;
Gefunden:
C 75.85; H 10.51; N 3.12.
MS: m/z (rel. Int.) = 459 (17%), 235 (91%), 159 (100%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.12-1.40 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.32 (t, 3H, -O-CH2-CH 3, J = 7 Hz), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.37 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.55 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.71 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 4.25 (q, 2H, -O-CH 2-CH3, J = 7 Hz), 5.88 (d, 1H, =CH-CO-, J = 15 Hz), 7.61 (d, 1H, Pyr-CH=, J = 15 Hz), 8.52 (s, 1H, < NH)
C. 3-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-acrylsäure
Die Mischung aus 92 mg (0.2 mmol) 3-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-acryl­ säureethylester, 15 ml Ethanol und 5 ml 10%-iger, wäßriger KOH-Lösung wird 1 h zum Sieden erhitzt. Anschließend versetzt man mit Wasser, säuert mit 10%-iger Salzsäure an und extrahiert zweimal mit CHCl3. Die Extrakte werden über Na2SO4 getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und das Produkt aus Diisopropylether ausgefällt.
Ausbeute: 37 mg (43%)
Schmp.: 145-146°C
C27H45NO3 (431.7):
Berechnet:
C 75.13; H 10.51; N 3.24;
Gefunden:
C 74.83; H 10.55; N 3.41.
1H-NMR (DMSO): δ (ppm) = 0.85 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.35 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.49-1.60 (m, 2H, -CH2-), 2.26 (s, 3H, Pyr-CH3), 2,45 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.66 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 6.12 (d, 1H, =CH-CO-, J = 15 Hz), 7.40 (d, 1H, Pyr-CH=, J = 15 Hz), 11.52 (s, 1H), 11.99 (s, 1H)
Beispiel 8 4-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-buttersäure A. 4-(3,5-Dimethylpyrrol-2-yl)-4-oxobuttersäuremethylester
Zur Lösung von 500 mg (5.3 mmol) 2,4-Dimethylpyrrol (Fischer et al., "Justus Liebigs Ann. Chem.", 1926, 447, 38-48) in 3 ml absol. CH2Cl2 wird bei -20°C die Mischung aus 750 mg (5 mmol) Bernsteinsäuremethylesterchlorid, 693 mg (5.2 mmol) AlCl3 und 5 ml absol. CH2Cl2 zugesetzt. Man rührt 1 h bei -20°C und dann 1 h bei Raumtemperatur. Anschließend wird mit Wasser versetzt und zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die Extrakte werden mit gesättigter, wäßriger NaHCO3-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Aus dem Rückstand wird das Hauptprodukt durch SC (Kieselgel, Petrol­ ether/CH2Cl2/Ethylacetat 50 + 90 + 10) isoliert. Die Produktfraktionen werden bis auf we­ nige ml eingeengt. Nach Zusatz von Petrolether wird erneut eingeengt, wobei das Produkt ausfällt.
Ausbeute: 260 mg (23%)
Schmp.: 158-159°C
C11H15NO3 (209.2):
MS: m/z (rel. Int.) = 209 (32%), 178 (16%), 150 (14%), 122 (100%), 94 (22%)
1H-NMR: δ (ppm) = 2.24 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.36 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.73 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 3.03 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 3.70 (s, 3H, -O-CH3), 5.82 (s, 1H, Pyr-H), 9.02 (s, 1H, < NH)
B. 4-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-buttersäuremethylester
Die Mischung aus 250 mg (1.2 mmol) 4-(3,5-Dimethylpyrrol-2-yl)-4-oxobuttersäure­ methylester, 3.5 ml absol. THF, 5 ml absol. Methylacetat, 5 ml absol. CH2Cl2, 140 mg NaBH4 und 0.75 ml BF3-Ethylether-Komplex wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz von 5 ml Methanol wird 5 min zum Sieden erhitzt. Anschließend versetzt man mit Wasser und extrahiert zweimal mit Ether. Die Etherphasen werden mit gesättigter, wäßriger NaHCO3-Lösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in 5 ml absol. Benzol gelöst und zur siedenden Lösung von 0.69 g (2.2 mmol) Octadecansäuredimethylamid und 230 mg (1.5 mmol) POCl3 in 10 ml absol. Benzol zugetropft. Man hält den Ansatz 4 h am Sieden, gibt dann vorsichtig die Lösung von 2 g Natriumacetat in 8 ml Wasser zu und kocht weitere 15 min unter Rückfluß. Anschließend versetzt man mit Wasser und extrahiert mit Ether. Die Extrakte werden mit ge­ sättigter, wäßriger NaHCO3-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Aus dem Rückstand wird das Produkt durch SC (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 8.5 + 1.5) isoliert. Die Produktfraktionen werden bis auf wenige ml eingeengt. Nach Zusatz von Methanol wird erneut eingeengt, wobei das Produkt ausfällt.
Ausbeute: 120 mg (22%)
Schmp.: 73-74°C
C29H51NO3 (461.7):
Berechnet:
C 75.44; H 11.13; N 3.03;
Gefunden:
C 75.26; H 11.02; N 2.95.
MS: m/z (rel. Int.) = 461 (9%), 429 (14%), 374 (5%), 237 (24%), 190 (100%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.61-1.74 (m, 2H, -CH2-), 1.84 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.17 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.32 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.47 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.54 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.68 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 3.68 (s, 3H, -O-CH3), 8.08 (s, 1H, < NH)
C. 4-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-buttersäure
Die Mischung aus 60 mg (0.13 mmol) 4-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-but­ tersäuremethylester, 15 ml Ethanol und 5 ml 10%-iger, wäßriger KOH-Lösung wird 30 min zum Sieden erhitzt. Anschließend versetzt man mit Wasser, säuert mit 10%-iger Salzsäure an und extrahiert zweimal mit Ether. Die Extrakte werden über Na2SO4 ge­ trocknet und das Lösungsmittel bis auf wenige ml abdestilliert. Nach Zusatz von Metha­ nol wird erneut eingeengt, wobei das Produkt ausfällt.
Ausbeute: 40 mg (69%)
Schmp.: 118-120°C
C28H49NO3(447.7):
Berechnet:
C 75.12; H 11.03; N 3.13;
Gefunden:
C 74.89; H 11.22; N 3.18.
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.14-1.40 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.67 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 1.87 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.19 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.35 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.48 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.59 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.69 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 8.20 (s, 1H, < NH)
Beispiel 9 4-(1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-buttersäure A. 4-(1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-buttersäuremethylester
Die Mischung aus 46 mg (0.1 mmol) 4-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-but­ tersäuremethylester (siehe Beispiel 8B), 28 mg (0.15 mmol) p-Toluolsulfonsäuremethyl­ ester, 3.2 mg (0.01 mmol) Tetrabutylammoniumbromid, 3 ml absol. Ether, 1 ml absol. CH2Cl2 und 50 mg (1.25 mmol) pulverisiertem NaOH wird 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend versetzt man mit Wasser und extrahiert zweimal mit Ether. Die Ex­ trakte werden mit gesättigter, wäßriger NaHCO3-Lösung gewaschen, über Na2SO4 ge­ trocknet und bis aus wenige ml eingeengt. Nach Zusatz von Methanol und erneutem Ein­ engen fällt das Produkt aus.
Ausbeute: 32 mg (67%)
Schmp.: 51-52°C
C30H53NO3 (475.8):
MS: m/z (rel. Int.) = 475 (43%), 388 (45%), 236 (100%), 164 (26%), 122 (18%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.67 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 1.77 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.18 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.35 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.59 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.70 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 3.42 (s, 3H, < N-CH3), 3.66 (s, 3H, -O-CH3)
B. 4-(1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-buttersäure
23 mg (0.05 mmol) 4-(1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-buttersäuremethyl­ ester werden gemäß Beispiel 8C verseift. Das Produkt wird aus Methanol/Wasser aus­ gefällt.
Ausbeute: 11 mg (48%)
Schmp.: 72-73°C
C29H51NO3 (461.7):
Berechnet:
C 75.44; H 11.13; N 3.03;
Gefunden:
C 76.33; H 11.37; N 2.96.
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.67 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 1.79 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.19 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.39 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.61 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.70 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 3.42 (s, 3H, < N-CH3)
Beispiel 10 4-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-4-oxobuttersäure A. 4-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-4-oxobuttersäuremethylester
Zur Mischung aus 136 mg (0.9 mmol) Bernsteinsäuremethylesterchlorid, 246 mg (1.85 mmol) AlCl3 und 3 ml absol. CH2Cl2 wird bei 0°C die Lösung von 300 mg (0.83 mmol) 2,4-Dimethyl-3-octadecanoylpyrrol (siehe Beispiel 3A) in 6 ml absol. CH2Cl2 zugesetzt. Man rührt 24 h bei Raumtemperatur. Anschließend wird mit Wasser versetzt und zweimal mit Ether/CHCl3 (3 + 1) extrahiert. Nach dem Trocknen der Extrakte über Na2SO4 wird das Lösungsmittel abdestilliert. Das Produkt wird aus dem Rückstand durch SC (Kiesel­ gel, 1. Petrolether/Ethylacetat 9 + 1, 2. Petrolether/Ethylacetat 7 + 3) isoliert und mit Pe­ trolether ausgefällt.
Ausbeute: 180 mg (46%)
Schmp.: 102-103°C
C29H49NO4 (475.7)
MS: m/z (rel. Int.) = 475 (5%), 443 (10%), 251 (41%), 204 (100%), 176 (28%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.17-1.46 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.50 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.61 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.71 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.75 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 3.10 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 3.71 (s, 3H, -O-CH3), 9.18 (s, 1H, < NH)
B. 4-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-4-oxobuttersäure
Die Mischung aus 81 mg (0.17 mmol) 4-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-4- oxobuttersäuremethylester, 15 ml Ethanol und 5 ml 10%-iger, wäßriger KOH-Lösung wird 15 min zum Sieden erhitzt. Anschließend versetzt man mit Wasser, säuert mit 10%- iger Salzsäure an und extrahiert zweimal mit Ether/CH2Cl2 (3 + 1). Die Extrakte werden über Na2SO4 getrocknet und nach Erwärmen filtriert. Das Produkt fällt beim Abdestillie­ ren des Lösungsmittels aus.
Ausbeute: 55 mg (70%)
Schmp.: 146-147°C
C28H47NO4 (461.7):
Berechnet:
C 72.84; H 10.26; N 3.03;
Gefunden:
C 72.46; H 10.47; N 3.03.
1H-NMR (DMSO): δ (ppm) = 0.85 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.17-1.33 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.50-1.60 (m, 2H, -CH2-), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.50 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.53 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.68 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.98 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 11.75 (s, 1H), 12.09 (s, 1H)
Beispiel 11 4-(1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-4-oxobuttersäure A. 4-(1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-4-oxobuttersäuremethylester
Zur Mischung aus 90 mg (0.6 mmol) Bernsteinsäuremethylesterchlorid, 167 mg (1.25 mmol) AlCl3 und 3 ml absol. CH2Cl2 wird bei 0°C die Lösung von 207 mg (0.55 mmol) 1,2,4-Trimethyl-3-octadecanoylpyrrol (siehe Beispiel 3B) in 6 ml absol. CH2Cl2 zugesetzt. Man rührt 5 Tage bei Raumtemperatur. Anschließend wird mit Wasser versetzt und zwei­ mal mit Ether CHCl3/(3 + 1) extrahiert. Die Extrakte werden mit gesättigter, wäßriger NaHCO3-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird aus dem Rückstand durch SC (Kieselgel, 1. Petrolether/Ethylacetat 9 + 1, 2. Petrolether/­ Ethylacetat 8.5 + 1.5) isoliert und aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 110 mg (41%)
Schmp.: 79-80°C
C30H51NO4 (489.7):
MS: m/z (rel. Int.) = 489 (9%), 374 (4%), 250 (100%), 190 (18%), 164 (13%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.38 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.39 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.51 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.71 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.74 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 3.08 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 3.70 (s, 3H, -CH3), 3.72 (s, 3H, -CH3)
B. 4-(1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-4-oxobuttersäure
49 mg (0.1 mmol) 4-(1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-4-oxobuttersäureme­ thylester werden gemäß Beispiel 3D verseift. Das Produkt wird aus Petrolether ausge­ fällt.
Ausbeute: 25 mg (53%)
Schmp.: 93-94°C
C29H49NO4 (475.7):
Berechnet:
C 73.22; H 10.38; N 2.94;
Gefunden:
C 73.20; H 10.25; N 3.04.
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.36 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.39 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.51 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.71 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.78 (t, 2H, -CH2-, J = 6 Hz), 3.09 (t, 2H, -CH2-, J = 6 Hz), 3.73 (s, 3H, < N-CH3)
Beispiel 12 5-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-5-oxovaleriansäure A. 5-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-5-oxovaleriansäuremethylester
Zur Mischung aus 148 mg (0.9 mmol) Glutarsäuremethylesterchlorid, 247 mg (1.85 mmol) AlCl3 und 3 ml absol. CH2Cl2 wird bei 0°C die Lösung von 300 mg (0.83 mmol) 2,4-Dimethyl-3-octadecanoylpyrrol (siehe Beispiel 3A) in 6 ml absol. CH2Cl2 zugesetzt. Man rührt 24 h bei Raumtemperatur. Anschließend wird mit Wasser versetzt und zweimal mit Ether/CHCl3 (3 + 1) extrahiert. Nach dem Trocknen der Extrakte über Na2SO4 wird das Lösungsmittel abdestilliert. Das Produkt wird aus dem Rückstand durch SC (Kiesel­ gel, 1. Petrolether/Ethylacetat 9 + 1, 2. CH2Cl2/Ethylacetat 7 + 3) isoliert und mit Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 230 mg (57%)
Schmp.: 109-110°C
C30H51NO4 (489.7):
MS: m/z (rel. Int.) = 489 (9%), 335 (12%), 285 (13%), 265 (100%), 218 (41%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.14-1.39 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.04 (quint, 2H, -CO-CH2-CH 2-CH2- CO-, J = 7 Hz), 2.46 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.52 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.59 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.71 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.81 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 3.70 (s, 3H, -O-CH3), 9.52 (s, 1H, < NH)
B. 5-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-5-oxovaleriansäure
98 mg (0.2 mmol) 5-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-5-oxovaleriansäureme­ thylester werden gemäß Beispiel 3D verseift. Das Produkt wird aus Petrolether ausge­ fällt.
Ausbeute: 70 mg (74%)
Schmp.: 119-120°C
C29H49NO4 (475.7):
Berechnet:
C 73.22; H 10.38; N 2.94;
Gefunden:
C 73.15; H 10.48; N 3.04.
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.14-1.39 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.08 (quint, 2H, -CO-CH2-CH 2-CH2- CO-, J = 7 Hz), 2.49 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.50 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.59 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.70 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.86 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 9.54 (s, 1H, < NH)
Beispiel 13 5-(1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-5-oxovaleriansäure A. 5-(1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-5-oxovaleriansäuremethylester
Darstellung gemäß Beispiel 11A unter Verwendung von 98 mg (0.6 mmol) Glutarsäure­ methylesterchlorid anstelle von Bernsteinsäuremethylesterchlorid.
Ausbeute: 90 mg (32%)
Schmp.: 50-51°C
C31H53NO4 (503.8):
MS: m/z (rel. Int.) = 503 (11%), 264 (100%), 151 (24%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.14-1.38 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.67 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.05 (quint, 2H, -CO-CH2-CH 2-CH2- CO-, J = 7 Hz), 2.39 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.42 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.47 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.70 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.82 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 3.68 (s, 3H, -CH3), 3.72 (s, 3H, -CH3)
B. 5-(1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-5-oxovaleriansäure
60 mg (0.12 mmol) 5-(1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-5-oxovaleriansäure­ methylester werden gemäß Beispiel 3D verseift. Das Produkt wird aus Petrolether aus­ gefällt.
Ausbeute: 45 mg (77%)
Schmp.: 83-84°C
C30H51NO4 (489.7):
Berechnet:
C 73.58; H 10.50; N 2.86;
Gefunden:
C 72.59; H 10.42; N 2.97.
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.14-1.38 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.67 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.06 (quint, 2H, -CO-CH2-CH 2-CH2- CO-, J = 7 Hz), 2.39 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.47 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.48 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.71 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.85 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 3.73 (s, 3H, < N-CH3)
Beispiel 14 3-(4-Butanoyl-1,3,5-trimethylpyrrol-2-yl)-propionsäure A. 3-(1,3,5-Trimethylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester
Die Lösung von 3.1 g (28 mmol) 1,2,4-Trimethylpyrrol (Treibs et al., "Justus Liebigs Ann. Chem.", 1958, 619, 80-95) und 2.5 ml Acrylsäuremethylester in 40 ml absol. CH2Cl2 wird unter Eiskühlung tropfenweise mit 1.7 ml BF3-Ethylether-Komplex ver­ setzt. Anschließend rührt man noch 15 min, versetzt dann mit Wasser und extrahiert zweimal mit Ether. Die organischen Phasen werden nach dem Trocknen über Na2SO4 eingeengt und das verbleibende Produkt mittels SC (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 9 + 1) isoliert (Öl).
Ausbeute: 3.2 g (59%)
C7H11N (109.2):
1H-NMR: δ (ppm) = 2.00 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.17 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.44-2.48 (m, 2H, -CH2-), 2.86-2.90 (m, 2H, -CH2-), 3.39 (s, 3H, < N-CH3), 3.69 (s, 3H, -O-CH3), 5.67 (s, 1H, Pyr-H)
B. 3-(4-Butanoyl-1,3,5-trimethylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester
Die Lösung von 293 mg (1.5 mmol) 3-(1,3,5-Trimethylpyrrol-2-yl)-propionsäureme­ thylester und 181 mg (1.7 mmol) Buttersäurechlorid in 10 ml absol. CH2Cl2 wird unter Eiskühlung portionsweise mit 253 mg (1.9 mmol) AlCl3 versetzt und anschließend noch 30 min gerührt. Nach Zusatz von Wasser und NaCl wird mit Ether/CH2Cl2 (3 + 1) ex­ trahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt fällt nach Reinigung mittels SC (Kie­ selgel, Petrolether/Ethylacetat 1. 9 + 1, 2. 7 + 3) als Öl an.
Ausbeute: 92 mg (23%)
C15H23NO3 (265.3):
IR (Film): νmax = 1730 (C=O), 1640 (C=O) cm-1
1H-NMR: δ (ppm) = 0.97 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.70 (sext, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.20 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.44 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 2.46 (s, 3H, Pyr- CH3), 2.68 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.90 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.43 (s, 3H, < N-CH3), 3.69 (s, 3H, -O-CH3)
C. 3-(4-Butanoyl-1,3,5-trimethylpyrrol-2-yl)-propionsäure
Die Mischung aus 80 mg (0.3 mmol) 3-(4-Butanoyl-1,3,5-trimethylpyrrol-2-yl)-propion­ säuremethylester, 15 ml Ethanol und 5 ml 10%-iger, wäßriger KOH-Lösung wird 15 min unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend versetzt man mit Wasser, säuert mit 10%-iger Salzsäure an und extrahiert mit Ether. Die Etherphase wird mit verd. Salzsäure gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird aus Methanol um­ kristallisiert.
Ausbeute: 18 mg (24%)
Schmp.: 164-166°C
C14H21NO3 (251.3):
Berechnet:
C 66.91; H 8.42; N 5.57;
Gefunden:
C 66.85; H 8.50; N 5.57.
1H-NMR: δ (ppm) = 0.97 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.71 (sext, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.21 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.47 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.50 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 2.69 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.91 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.44 (s, 3H, < N-CH3)
Beispiel 15 3-(1,3,5-Trimethyl-4-octanoylpyrrol-2-yl)-propionsäure A. 3-(1,3,5-Trimethyl-4-octanoylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester
293 mg (1.5 mmol) 3-(1,3,5-Trimethylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester (siehe Beispiel 14A) werden mit 277 mg (1.7 mmol) Octansäurechlorid gemäß Beispiel 14B umgesetzt. Das Produkt fällt nach Reinigung mittels SC (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 1. 9 + 1, 2. 8 + 2) als Öl an.
Ausbeute: 91 mg (19%)
C19H31NO3 (321.5):
IR (Film): νmax = 1745 (C=O), 1640 (C=O) cm-1
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.17-1.40 (m, 8H -(CH2)4-), 1.64 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.20 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.44 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.69 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.90 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.43 (s, 3H, < N-CH3), 3.69 (s, 3H, -O-CH3)
B. 3-(1,3,5-Trimethyl-4-octanoylpyrrol-2-yl)-propionsäure
80 mg (0.25 mmol) 3-(1,3,5-Trimethyl-4-octanoylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester werden gemäß Beispiel 14C verseift. Abweichend davon wird der Etherextrakt vor dem Trocknen mit Na2SO4 zur Entfernung von Verunreinigungen mit etwas Kieselgel und 10 Tropfen Eisessig versetzt. Das Produkt wird aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 22 mg (29%)
Schmp.: 111-112°C
C18H29NO3 (307.4):
Berechnet:
C 70.32; H 9.51; N 4.56;
Gefunden:
C 70.15; H 9.71; N 4.62.
1H-NMR: δ (ppm) = 0.87 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.20-1.40 (m, 8H -(CH2)4-), 1.67 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.21 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.46 (s, 3H, Pyr- CH3), 2.50 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 2.69 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.91 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.44 (s, 3H, < N-CH3)
Beispiel 16 3-(4-Dodecanoyl-1,3,5-trimethylpyrrol-2-yl)-propionsäure A. 3-(4-Dodecanoyl-1,3,5-trimethylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester
293 mg (1.5 mmol) 3-(1,3,5-Trimethylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester (siehe Beispiel 14A) werden mit 372 mg (1.7 mmol) Dodecansäurechlorid gemäß Beispiel 14B umge­ setzt. Das Produkt wird mittels SC (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 1. 9 + 1, 2. 8 + 2) gereinigt und aus Ethanol/Wasser umkristallisiert.
Ausbeute: 117 mg (21%)
Schmp.: 47-48°C
C23H39NO3 (377.6):
IR (KBr): νmax = 1740 (C=O), 1635 (C=O) cm-1
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.14-1.40 (m, 16H -(CH2)8-), 1.66 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.20 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.44 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.69 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.90 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.43 (s, 3H, < N-CH3), 3.69 (s, 3H, -O-CH3)
B. 3-(4-Dodecanoyl-1,3,5-trimethylpyrrol-2-yl)-propionsäure
94 mg (0.25 mmol) 3-(4-Dodecanoyl-1,3,5-trimethylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethyl­ ester werden gemäß Beispiel 14C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Petrolether aus­ gefällt.
Ausbeute: 66 mg (73%)
Schmp.: 104-105°C
C22H37NO3 (363.5):
Berechnet:
C 72.69; H 10.26; N 3.85;
Gefunden:
C 72.64; H 10.24; N 3.97.
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.15-1.40 (m, 16H -(CH2)8-), 1.67 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.21 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.46 (s, 3H, Pyr- CH3), 2.50 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 2.70 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.92 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.44 (s, 3H, < N-CH3)
Beispiel 17 3-(4-Hexadecanoyl-1,3,5-trimethylpyrrol-2-yl)-propionsäure A. 3-(4-Hexadecanoyl-1,3,5-trimethylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester
293 mg (1.5 mmol) 3-(1,3,5-Trimethylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester (siehe Beispiel 14A) werden mit 467.3 mg (1.7 mmol) Hexadecansäurechlorid gemäß Beispiel 14B umgesetzt. Das Produkt wird mittels SC (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 1. 9 + 1, 2. 8 + 2) gereinigt und aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 105 mg (16%)
Schmp.: 50-52°C
C27H47NO3 (433.7):
IR (KBr): νmax = 1740 (C=O), 1640 (C=O) cm-1
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.15-1.40 (m, 24H -(CH2)12-), 1.66 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.20 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.44 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.69 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.90 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.43 (s, 3H, < N-CH3), 3.69 (s, 3H, -O-CH3)
B. 3-(4-Hexadecanoyl-1,3,5-trimethylpyrrol-2-yl)-propionsäure
87 mg (0.20 mmol) 3-(4-Hexadecanoyl-1,3,5-trimethylpyrrol-2-yl)-propionsäureme­ thylester werden gemäß Beispiel 14C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 61 mg (73%)
Schmp.: 104-105°C
C26H45NO3 (419.6):
Berechnet:
C 74.42; H 10.81; N 3.34;
Gefunden:
C 74.38; H 11.09; N 3.38.
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.15-1.40 (m, 24H -(CH2)12-), 1.67 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.21 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.50 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 2.70 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.92 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.43 (s, 3H, < N-CH3)
Beispiel 18 3-(1,3,5-Trimethyl-4-(3-phenylpropionyl)-pyrrol-2-yl)-propionsäure A. 3-(1,3,5-Trimethyl-4-(3-phenylpropionyl)-pyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester
293 mg (1.5 mmol) 3-(1,3,5-Trimethylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester (siehe Beispiel 14A) werden mit 287 mg (1.7 mmol) 3-Phenylpropionsäurechlorid gemäß Beispiel 14B umgesetzt. Das Produkt fällt nach Reinigung mittels SC (Kieselgel, Petrolether/Ethylace­ tat 1. 8 + 2, 2. 7 + 3) als Öl an.
Ausbeute: 136 mg (28%)
C20H25NO3 (327.4):
IR (Film): νmax = 1740 (C=O), 1640 (C=O) cm-1
1H-NMR: δ (ppm) = 2.19 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.44 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.89 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.02 (s, 4H, Phenyl-CH 2- CH 2-CO-Pyr), 3.43 (s, 3H, < N-CH3), 3.68 (s, 3H, -O-CH3), 7.07-7.28 (m, 5H, Arom.)
B. 3-(1,3,5-Trimethyl-4-(3-phenylpropionyl)-pyrrol-2-yl)-propionsäure
131 mg (0.40 mmol) 3-(1,3,5-Trimethyl-4-(3-phenylpropionyl)-pyrrol-2-yl)-propion­ säuremethylester werden gemäß Beispiel 14C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Ethanol/Wasser umkristallisiert.
Ausbeute: 63 mg (29%)
Schmp.: 144-145°C
C19H23NO3 (313.4):
Berechnet:
C 72.82; H 7.40; N 4.47;
Gefunden:
C 72.77; H 7.46; N 4.46.
1H-NMR: δ (ppm) = 2.20 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.49 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 2.91 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.03 (s, 4H, Phenyl-CH 2- CH 2-CO-Pyr), 3.43 (s, 3H, < N-CH3), 7.09-7.29 (m, 5H, Arom.)
Beispiel 19 1-Methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäure A. 1-Methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäuremethylester
Zur Lösung von 0.97 g (7 mmol) 1-Methylpyrrol-2-yl-ameisensäuremethylester und 2.54 g (8.4 mmol) Octadecansäurechlorid in 20 ml absol. Dichlorethan werden bei Raumtem­ peratur 1.03 g (7.7 mmol) AlCl3 unter Rühren zugesetzt. Nach 6 h wird der Ansatz in gesättigte NaCl-Lösung gegossen und zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Phasen werden zweimal mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wird bis auf wenige ml abdestilliert und das Produkt durch Zusatz von Isopropanol ausgefällt.
Ausbeute: 1.9 g (67%)
Schmp.: 84-86°C
C25H43NO3 (405.6):
MS: m/z (rel. Int.) = 405 (3%), 194 (8%), 181 (100%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.15-1.40 (m, 28H -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.71 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.84 (s, 3H, -CH3), 3.95 (s, 3H, -CH3), 7.32 (d, 1H, Pyr-H, J = 2 Hz), 7.37 (d, 1H, Pyr-H, J = 2 Hz)
B. 1-Methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäure
Die Mischung aus 1.62 g (4 mmol) 1-Methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäure­ methylester, 20 ml Ethanol und 7.5 ml 20%-iger, wäßriger KOH-Lösung wird 1 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend versetzt man mit Wasser, säuert mit 10%-iger Salzsäure an und extrahiert zweimal mit CH2Cl2. Die Extrakte werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel bis auf wenige ml abdestilliert. Nach Zusatz von Ethanol und erneutem Einengen kristallisiert das Produkt aus. Zur weiteren Reinigung wird dieses in wenig CH2Cl2 gelöst und durch Zusatz von Petrolether erneut ausgefällt.
Ausbeute: 1.0 g (64%)
Schmp.: 116-118°C
C24H41NO3 (391.6):
Berechnet:
C 73.61; H 10.55; N 3.58;
Gefunden:
C 73.36; H 10.64; N 3.84.
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.15-1.41 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.69 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.73 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.97 (s, 3H, < N-CH3), 7.43 (s, 1H, Pyr-H), 7.46 (s, 1H, Pyr-H)
Beispiel 20 1-Methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure
Zur siedenden Lösung von 374 mg (1.2 mmol) Octadecansäuredimethylamid und 153 mg (1 mmol) POCl3 in 5 ml absol. Benzol setzt man 167 mg (1 mmol) 1-Methylpyrrol-2-yl- essigsäureethylester (Nenitzescu et al., "Ber. Dtsch. Chem. Ges.", 1931, 64, 1924-1931), gelöst in 3 ml absol. Benzol, zu und kocht 2 h unter Rückfluß. Nach Zusatz der Lösung von 1 g Natriumacetat in 4 ml Wasser wird die Mischung weitere 15 min unter kräftigem Rühren unter Rückfluß erhitzt. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 ge­ trocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrol­ ether/Ethylacetat 9 + 1 chromatographiert. Dabei wird zunächst 1-Methyl-5-octadecanoyl­ pyrrol-2-yl-essigsäureethylester (100 mg = 23% Ausbeute) und danach 1-Methyl-4-octa­ decanoylpyrrol-2-yl-essigsäureethylester (79 mg = 18% Ausbeute) eluiert. Letzteres wird gemäß Beispiel 14C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 21 mg (29%)
Schmp.: 91-93°C
C25H43NO3 (405.6):
Berechnet:
C 74.03; H 10.69; N 3.45;
Gefunden:
C 73.61; H 10.91; N 3.77.
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.15-1.41 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.67 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.67 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.62 (s, 3H, < N-CH3), 3.66 (s, 2H, Pyr-CH2-CO-), 6.52 (s, 1H, Pyr-H), 7.24 (s, 1H, Pyr-H)
Beispiel 21 1-Methyl-5-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure
100 mg (0.23 mmol) 1-Methyl-5-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäureethylester (siehe Bei­ spiel 20) werden gemäß Beispiel 14C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 61 mg (65%)
Schmp.: 103-104°C
C25H43NO3 (405.6):
Berechnet:
C 74.03; H 10.69; N 3.45;
Gefunden:
C 73.94; H 10.73; N 3.63.
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.15-1.40 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.74 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.71 (s, 2H, Pyr-CH2-CO-), 3.89 (s, 3H, < N-CH3), 6.11 (d, 1H, Pyr-H, J = 4 Hz), 6.94 (d, 1H, Pyr-H, J = 4 Hz)
Beispiel 22 3-(1-Methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäure A. 3-(1-Methylpyrrol-2-yl)-acrylsäureethylester
Die Lösung von 3.34 g (20 mmol) Bromessigsäureethylester und 5.2 g (20 mmol) Tri­ phenylphosphin in 15 ml absol. Benzol wird 30 min unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die erhaltene Suspension zu einer aus 1.35 g Natrium und 30 ml absol. Ethanol bereiteten Lösung von Natriumethanolat gegeben. Die Mischung wird dann mit 1.09 g (10 mmol) 1-Methylpyrrol-2-carbaldehyd (Silverstein et al., "J. Org. Chem.", 1955, 20, 668-672) versetzt und 4 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschließend wird mit Wasser verdünnt und zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Aus dem Rückstand wird das Produkt durch SC (Kieselgel, Petroether/Ethylacetat 9 + 1) isoliert (vgl. Sinisterra et al., "Synthesis", 1985, 1097-1100).
Ausbeute: 0.9 g (50%)
C10H13NO2 (179.2):
1H-NMR: δ (ppm) = 1.32 (t, 3H, -O-CH2-CH3, J = 7 Hz), 3.72 (s, 3H, < N-CH3), 4.24 (q, 2H, -O-CH2-, J = 7 Hz), 6.12-6.18 (m, 2H, Pyr-H und =CH-CO-), 6.66 (t, 1H, Pyr-H, J = 2 Hz), 6.74 (d, 1H, Pyr-H, J = 2 Hz), 7.59 (d, 1H, Pyr-CH=, J = 15 Hz)
B. 3-(1-Methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäure
448 mg (2.5 mmol) 3-(1-Methylpyrrol-2-yl)-acrylsäureethylester werden in 10 ml THF/­ Ethanol (1 + 1) gelöst und nach Zusatz einer Spatelspitze Pd/C bei Raumtemperatur und Normaldruck unter Wasserstoffatmosphäre unter kräftigem Rühren 1 h hydriert. Nach Zusatz von Kieselgur wird filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in 6 ml absol. Benzol gelöst und zur siedenden Lösung von 779 mg (2.5 mmol) Octadecansäuredimethylamid und 368 mg (2.4 mmol) POCl3 in 10 ml absol. Benzol zugegeben. Nach zweistündigem Kochen unter Rückfluß wird mit der Lösung von 2 g Natriumacetat in 8 ml Wasser versetzt und weitere 15 min unter kräftigem Rühren am Sieden gehalten. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 9 + 1 chromatographiert. Dabei wird zunächst 3-(1-Methyl-5-octadecanoylpyrrol-2-yl)- propionsäureethylester (530 mg = 47% Ausbeute) und danach 3-(1-Methyl-4-octadeca­ noylpyrrol-2-yl)-propionsäureethylester (370 mg = 33% Ausbeute) eluiert. 270 mg (0.60 mmol) der letzteren Verbindung werden gemäß Beispiel 14C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 60 mg (24%)
Schmp.: 101-102°C
C26H45NO3 (419.6):
Berechnet:
C 74.42; H 10.81; N 3.34;
Gefunden:
C 73.98; H 11.23; N 3.35.
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.15-1.41 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.67 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.66 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.74 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.86 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 3.59 (s, 3H, < N- CH3), 6.35 (s, 1H, Pyr-H), 7.20 (s, 1H, Pyr-H)
Beispiel 23 3-(1-Methyl-5-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäure
270 mg (0.60 mmol) 3-(1-Methyl-5-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäureethylester (siehe Beispiel 22B) werden gemäß Beispiel 14C verseift. Abweichend davon erfolgt die Ex­ traktion der Carbonsäure mit Ether/CH2Cl2 (3 + 1). Das Produkt wird aus Petrolether aus­ gefällt.
Ausbeute: 190 mg (75%)
Schmp.: 108-110°C
C26H45NO3 (419.6):
Berechnet:
C 74.42; H 10.81; N 3.34;
Gefunden:
C 74.02; H 11.28; N 3.32.
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.15-1.41 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.70-2.76 (m, 4H, -CH2- und -CH2-), 2.92 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.89 (s, 3H, < N-CH3), 5.96 (d, 1H, Pyr-H, J = 4 Hz), 6.92 (d, 1H, Pyr-H, J = 4 Hz)
Beispiel 24 1,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäure A. 1,5-Dimethylpyrrol-2-yl-ameisensäurephenylester
Zur Lösung von 2.38 g (25 mmol) 1,2-Dimethylpyrrol (Doyle et al., "J. Org. Chem.", 1958, 23, 4458-4466) und 4.30 g (27.5 mmol) Chlorameisensäurephenylester in 30 ml absol. CH2Cl2 werden unter Kühlung portionsweise 4.00 g (30 mmol) AlCl3 zugesetzt, wobei die Innentemperatur unterhalb 5°C gehalten wird. Anschließend rührt man noch 15 min unter Eiskühlung, gießt den Ansatz in Wasser und extrahiert zweimal mit Ether. Die or­ ganischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Aus dem Rückstand wird das Produkt durch SC (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 19 + 1) isoliert. Beim Einengen der Eluate fällt das Produkt aus.
Ausbeute: 1.46 g (27%)
Schmp.: 97-99°C
C13H13NO2 (215.3):
MS: m/z (rel. Int.) = 215 (7%), 122 (100%), 94 (6%), 53 (23%)
1H-NMR: δ (ppm) = 2.29 (s, 3H, Pyr-CH3), 3.86 (s, 3H, < N-CH3), 6.00 (d, 1H, Pyr-H, J = 4 Hz), 7.13-7.18 (m, 3H, Pyr-H und Arom.), 7.23 (t, 1H, Arom., J = 7 Hz), 7.40 (t, 2H, Arom., J = 7 Hz)
B. 1,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäureethylester
1.29 g (6 mmol) 1,5-Dimethylpyrrol-2-yl-ameisensäurephenylester, gelöst in 10 ml absol. CH2Cl2, werden zu 40 ml 0.1 M ethanolischer Kaliumethanolat-Lösung (117 mg Kalium/40 ml absol. Ethanol) gegeben. Nach 24 h wird mit 5%-iger Na2CO3-Lösung versetzt und zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in 30 ml 0.1 M ethanolischer Kaliumethanolat-Lösung gelöst. Man läßt 3 Tage stehen und arbeitet dann erneut, wie oben beschrieben, auf. Der erhaltene Rückstand wird in 20 ml absol. Di­ chlorethan gelöst und mit 2.18 g (7.2 mmol) Octadecansäurechlorid und 0.88 g (6.6 mmol) AlCl3 versetzt. Nach 20 h wird der Ansatz in Wasser gegossen und zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Phasen werden mit gesättigter NaHCO3-Lösung ge­ waschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute: 1.40 g (54%)
Schmp.: 69-71°C
C27H47NO3 (433.7):
MS: m/z (rel. Int.) = 433 (4%), 360 (3%), 267 (6%), 209 (100%), 194 (82%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.15-1.41 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.37 (t, 3H, -O-CH2-CH 3, J = 7 Hz), 1.67 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.59 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.74 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.85 (s, 3H, < N-CH3), 4.30 (q, 2H, -O-CH 2-CH3, J = 7 Hz), 7.31 (s, 1H, Pyr-H)
C. 1,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäure
Die Mischung aus 1.08 g (2.5 mmol) 1,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisen­ säureethylester, 20 ml Ethanol und 7.5 ml 20%-iger, wäßriger KOH-Lösung wird 1 h un­ ter Rückfluß erhitzt. Anschließend versetzt man mit Wasser, säuert mit 10%-iger Salz­ säure an und extrahiert zweimal mit CHCl3. Die Extrakte werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel bis auf wenige ml abdestilliert. Nach Zusatz von Ethanol und er­ neutem Einengen fällt das Produkt aus.
Ausbeute: 0.66 g (65%)
Schmp.: 130-131°C
C25H43NO3 (405.6):
Berechnet:
C 74.03; H 10.69; N 3.45;
Gefunden:
C 73.70; H 10.73; N 3.75.
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.15-1.41 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.61 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.75 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.86 (s, 3H, < N-CH3), 7.45 (s, 1H, Pyr-H)
Beispiel 25 1,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure A. 1,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäureethylester
0.48 g (5 mmol) 1,2-Dimethylpyrrol (siehe Beispiel 24A), gelöst in 5 ml absol. Toluol, werden mit 0.68 g (6 m 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002004325204 00004 99880mol) Diazoessigsäureethylester, gelöst in 3 ml absol. Toluol, und einer Spatelspitze Kupferpulver im Ölbad bei 115-120°C bis zum Ende der Stickstoff­ entwicklung erhitzt (Dauer ca. 15 min). Nach dem Erkalten wird der Ansatz auf eine Kieselgelsäule gegeben und der entstandene 1,5-Dimethylpyrrol-2-yl-essigsäureethylester mit Petrolether/Ethylacetat 95 + 5 eluiert. Der nach Einengen der Eluate verbleibende Rückstand (0.2 g) wird in 3 ml absol. Benzol gelöst und zur siedenden Lösung von 405 mg (1.3 mmol) Octadecansäuredimethylamid und 169 mg (1.1 mmol) POCl3 in 10 ml absol. Benzol zugegeben. Nach zweistündigem Kochen unter Rückfluß wird mit der Lö­ sung von 1 g Natriumacetat in 4 ml Wasser versetzt und weitere 15 min unter kräftigem Rühren am Sieden gehalten. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 ge­ trocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrol­ ether/Ethylacetat 1. 95 + 5, 2. 9 + 1 chromatographiert. Das Produkt wird aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 115 mg (5%)
Schmp.: 69-71°C
C28H49NO3 (447.7):
MS: m/z (rel. Int.) = 447 (8%), 374 (10%), 223 (100%), 150 (49%), 108 (17%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.15-1.41 (m, 31H, -(CH2)14- und -O-CH2-CH 3), 1.65 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.55 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.68 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.43 (s, 3H, < N-CH3), 3.60 (s, 2H, Pyr-CH2-CO-), 4.18 (q, 2H, -O-CH 2-CH3, J = 7 Hz), 6.38 (s, 1H, Pyr-H)
1H-NMR-NOE-Differenzspektrum: Einstrahlung bei 6.38 ppm (s), positiver NOE-Effekt bei 2.68 ppm (t) und 3.60 ppm (s)
B. 1,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure
67 mg (0.15 mmol) 1,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäureethylester werden gemäß Beispiel 14C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 48 mg (76%)
Schmp.: 114-116°C
C26H45NO3 (419.6):
Berechnet:
C 74.42; H 10.81; N 3.34;
Gefunden:
C 74.12; H 11.00; N 3.39.
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.37 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.66 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.55 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.68 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.44 (s, 3H, < N-CH3), 3.67 (s, 2H, Pyr-CH2- CO-), 6.42 (s, 1H, Pyr-H)
Beispiel 26 3-(1,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäure A. 3-(1,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester
Die Lösung von 0.38 g (4 mmol) 1,2-Dimethylpyrrol (siehe Beispiel 24A) und 0.36 ml Acrylsäuremethylester in 10 ml absol. CH2Cl2 wird mit 0.24 ml BF3-Ethylether-Kom­ plex versetzt und 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend verdünnt man mit Wasser und extrahiert zweimal mit Ether. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in 10 ml absol. CH2Cl2 gelöst und unter Eiskühlung mit 1.33 g (4.4 mmol) Octadecansäurechlorid und 0.64 g (4.8 mmol) AlCl3 versetzt. Der Ansatz wird 15 min gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter NaHCO3-Lösung ge­ waschen, über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Das entstandene Hauptprodukt wird durch SC (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 1. 9 + 1, 2. 8 + 2) isoliert und aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 250 mg (14%)
Schmp.: 68-69°C
C28H49NO3 (447.7):
MS: m/z (rel. Int.) = 447 (10%), 374 (4%), 223 (100%), 208 (95%), 150 (34%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.40 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.66 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.54 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.67 (t, 4H, -CH2-CO-Pyr und -CH2-), 2.87 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.42 (s, 3H, < N-CH3), 3.71 (s, 3H, -O-CH3), 6.20 (s, 1H, Pyr-H)
1H-NMR-NOE-Differenzspektrum: Einstrahlung bei 6.20 ppm (s), positiver NOE-Effekt bei 2.67 ppm (t)
B. 3-(1,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäure
112 mg (0.25 mmol) 3-(1,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethyl­ ester werden gemäß Beispiel 14C verseift. Abweichend davon erfolgt die Extraktion der Carbonsäure mit Ether/CH2Cl2 (3 + 1). Das Produkt wird aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 65 mg (60%)
Schmp.: 125-127°C
C27H47NO3 (433.7):
Berechnet:
C 74.78; H 10.92; N 3.23;
Gefunden:
C 74.56; H 11.05; N 3.31.
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.15-1.41 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.66 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.54 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.68 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.73 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 2.88 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.43 (s, 3H, < N-CH3), 6.22 (s, 1H, Pyr-H)
Beispiel 27 3,5-Diethyl-1-methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure A. 2,4-Diethyl-1-methylpyrrol
Die Mischung aus 9.6 g (40 mmol) 3,5-Diethylpyrrol-2,4-dicarbonsäuredimethylester (Darstellung analog 3,5-Diethylpyrrol-2,4-dicarbonsäurediethylester: Fischer et al., "Justus Liebigs Ann. Chem.", 1927, 459, 53-98), 8.2 g (44 mmol) p-Toluolsulfonsäuremethyl­ ester, 1.3 g (4 mmol) Tetrabutylammoniumbromid, 50 ml Ether, 75 ml CH2Cl2 und 5 g gepulvertem NaOH wird 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der Ansatz abgenutscht und der Filterrückstand mit CH2Cl2 gewaschen. Die Filtrate werden über Na2SO4 getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und der entstandene 1-Methyl-3,5-di­ ethylpyrrol-2,4-dicarbonsäuredimethylester aus Methanol/Wasser ausgefällt und abge­ saugt. Der Feststoff wird dann portionsweise zu einer Mischung aus 10 ml Wasser und 29 ml konz. H2SO4 zugesetzt. Der Ansatz wird 1 h auf dem siedenden Wasserbad erhitzt, nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt, unter Eiskühlung mit 50%-iger NaOH-Lösung alkalisiert und zweimal mit Ether extrahiert. Nach dem Trocknen über Na2SO4 wird ein­ geengt und aus dem Rückstand das Produkt durch Destillation isoliert (Siedepunkt 87°C bei 20 mm Hg).
Ausbeute: 3.3 g (60%)
C9H15N (137.2):
1H-NMR: δ (ppm) = 1.19 (t, 3H, Pyr-CH2-CH 3, J = 8 Hz), 1.25 (t, 3H, Pyr-CH2- CH 3, J = 8 Hz), 2.47 (q, 2H, Pyr-CH 2-CH3, J = 8 Hz), 2.53 (q, 2H, Pyr-CH 2-CH3, J = 8 Hz), 3.47 (s, 3H, < N-CH3), 5.78 (s, 1H, Pyr-H), 6.34 (s, 1H, Pyr-H)
B. 3,5-Diethyl-1-methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäureethylester
0.41 g (3 mmol) 2,4-Diethyl-1-methylpyrrol, gelöst in 5 ml absol. Toluol, werden mit 0.51 g (4.5 mmol) Diazoessigsäureethylester, gelöst in 3 ml absol. Toluol, und einer Spatelspitze Kupferpulver im Ölbad bei 115-120°C bis zum Ende der Stickstoffent­ wicklung erhitzt (Dauer ca. 15 min). Nach dem Erkalten wird der Ansatz auf eine Kie­ selgelsäule gegeben und der entstandene 3,5-Diethyl-1-methylpyrrol-2-yl-essigsäure­ ethylester mit Petrolether/Ethylacetat 95 + 5 eluiert. Der nach Einengen der Eluate verblei­ bende Rückstand (0.30 g) wird in 10 ml absol. CH2Cl2 gelöst und unter Eiskühlung mit 0.45 g (1.5 mmol) Octadecansäurechlorid und 0.21 g (1.6 mmol) AlCl3 versetzt. Der Ansatz wird 15 min gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die organi­ sche Phase wird mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Das entstandene Hauptprodukt wird durch SC (Kie­ selgel, Petrolether/Ethylacetat 1. 9 + 1, 2. 9 + 1) isoliert und aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 116 mg (8%)
Schmp.: 55-57°C
C31H55NO3 (489.8):
MS: m/z (rel. Int.) = 489 (18%), 460 (11%), 416 (25%), 250 (100%), 150 (23%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.11 (t, 3H, Pyr-CH2-CH 3, J = 7 Hz), 1.18 (t, 3H, Pyr-CH2-CH 3, J = 7 Hz), 1.15-1.41 (m, 31H, -(CH2)14- und -O-CH2-CH 3), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.65 (q, 2H, Pyr- CH 2-CH3, J = 7 Hz), 2.73 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.87 (q, 2H, Pyr-CH 2-CH3, J = 7 Hz), 3.48 (s, 3H, < N-CH3), 3.57 (s, 2H, Pyr-CH2- CO-), 4.15 (q, 2H, -O-CH 2-CH3, J = 7 Hz)
C. 3,5-Diethyl-1-methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure
49 mg (0.10 mmol) 3,5-Diethyl-1-methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäureethylester werden gemäß Beispiel 14C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 22 mg (48%)
Schmp.: 71-73°C
C29H51NO3 (461.7):
Berechnet:
C 75.44; H 11.13; N 3.03;
Gefunden:
C 75.48; H 11.41; N 2.89.
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.12 (t, 3H, Pyr-CH2-CH 3, J = 7 Hz), 1.18 (t, 3H, Pyr-CH2-CH 3, J = 7 Hz), 1.14-1.40 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.66 (q, 2H, Pyr-CH 2-CH3, J = 7 Hz), 2.73 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.87 (q, 2H, Pyr-CH 2-CH3, J = 7 Hz), 3.47 (s, 3H, < N-CH3), 3.63 (s, 2H, Pyr-CH2-CO-)
Beispiel 28 3-(3,5-Diethyl-1-methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäure A. 3-(3,5-Diethyl-1-methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester
Die Lösung von 0.41 g (3 mmol) 2,4-Diethyl-1-methylpyrrol (siehe Beispiel 27A) und 0.27 ml Acrylsäuremethylester in 7 ml absol. CH2Cl2 wird mit 0.18 ml BF3-Ethylether-Kom­ plex versetzt und 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend verdünnt man mit Wasser und extrahiert zweimal mit Ether. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in 10 ml absol. CH2Cl2 gelöst und unter Eiskühlung mit 1.0 g (3.3 mmol) Octadecansäurechlorid und 0.48 g (3.6 mmol) AlCl3 versetzt. Der Ansatz wird 15 min gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter NaHCO3-Lösung ge­ waschen, über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Das entstandene Hauptprodukt wird durch SC (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 9 + 1) isoliert und aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 80 mg (5%)
Schmp.: 61-62°C
C31H55NO3 (489.8):
MS: m/z (rel. Int.) = 489 (16%), 416 (16%), 250 (100%), 209 (57%), 149 (60%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.11 (t, 3H, Pyr-CH2-CH 3, J = 7 Hz), 1.17 (t, 3H, Pyr-CH2-CH 3, J = 7 Hz), 1.14-1.40 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.46 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 2.62 (q, 2H, Pyr-CH 2-CH3, J = 7 Hz), 2.72 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.85 (q, 2H, Pyr-CH 2-CH3, J = 7 Hz), 2.88 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.45 (s, 3H, < N-CH3), 3.70 (s, 3H, -O-CH3)
B. 3-(3,5-Diethyl-1-methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäure
49 mg (0.10 mmol) 3-(3,5-Diethyl-1-methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäure­ methylester werden gemäß Beispiel 14C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Metha­ nol/Wasser ausgefällt.
Ausbeute: 28 mg (59%)
Schmp.: 75-76°C
C30H53NO3 (475.8):
Berechnet:
C 75.74; H 11.23; N 2.94;
Gefunden:
C 75.61; H 11.31; N 2.91.
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.12 (t, 3H, Pyr-CH2-CH 3, J = 7 Hz), 1.18 (t, 3H, Pyr-CH2-CH 3, J = 7 Hz), 1.14-1.40 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.52 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 2.63 (q, 2H, Pyr-CH 2-CH3, J = 7 Hz), 2.73 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.86 (q, 2H, Pyr-CH 2-CH3, J = 7 Hz), 2.90 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.46 (s, 3H, < N-CH3)
Beispiel 29 1,5-Dimethyl-4-octadecanoyl-3-phenylpyrrol-2-yl-essigsäure A. 1,2-Dimethyl-4-phenylpyrrol
Die Mischung aus 12.1 g (40 mmol) 5-Methyl-3-phenylpyrrol-2,4-dicarbonsäurediethyl­ ester (Chu et al., "J. Org. Chem.", 1954, 19, 266-269), 8.2 g (44 mmol) p-Toluolsulfon­ säuremethylester, 1.3 g (4 mmol) Tetrabutylammoniumbromid, 50 ml Ether, 75 ml CH2Cl2 und 5 g gepulvertem NaOH wird 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschlie­ ßend wird der Ansatz abgenutscht und der Filterrückstand mit CH2Cl2 gewaschen. Die Filtrate werden über Na2SO4 getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und der entstan­ dene 1,5-Dimethyl-3-phenylpyrrol-2,4-dicarbonsäurediethylester aus Methanol/Wasser ausgefällt und abgesaugt. Der Feststoff wird dann portionsweise zu einer Mischung aus 10 ml Wasser und 29 ml konz. H2SO4 zugesetzt. Der Ansatz wird 1 h auf dem siedenden Wasserbad erhitzt, nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt, unter Eiskühlung mit 50%- iger NaOH-Lösung alkalisiert und zweimal mit Ether extrahiert. Nach dem Trocknen über Na2SO4 wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in Petrolether suspen­ diert, auf eine Kieselgelsäule gegeben und mit Petrolether/Ethylacetat 9 + 1 eluiert. Das Produkt wird aus Methanol/Wasser umkristallisiert.
Ausbeute: 3.7 g (54%)
Schmp.: 49-51°C
C12H13N (171.2):
1H-NMR: δ (ppm) = 2.25 (s, 3H, Pyr-CH3), 3.55 (s, 3H, < N-CH3), 6.29 (d, 1H, Pyr-H, J = 2 Hz), 6.85 (d, 1H, Pyr-H, J = 2 Hz), 7.13 (t, 1H, Arom., J = 7 Hz), 7.30 (t, 2H, Arom., J = 7 Hz), 7.46 (d, 2H, Arom., J = 7 Hz)
B. 1,5-Dimethyl-4-octadecanoyl-3-phenylpyrrol-2-yl-essigsäureethylester
0.86 g (5 mmol) 1,2-Dimethyl-4-phenylpyrrol, gelöst in 5 ml absol. Toluol, werden mit 0.68 g (6 mmol) Diazoessigsäureethylester, gelöst in 3 ml absol. Toluol, und einer Spa­ telspitze Kupferpulver im Ölbad bei 115-120°C bis zum Ende der Stickstoffentwicklung erhitzt (Dauer ca. 15 min). Nach dem Erkalten wird der Ansatz auf eine Kieselgelsäule gegeben und der entstandene 1,5-Dimethyl-3-phenylpyrrol-2-yl-essigsäureethylester mit Petrolether/Ethylacetat 19 + 1 eluiert. Der nach Einengen der Eluate verbleibende Rück­ stand (0.12 g) wird in 3 ml absol. Benzol gelöst und zur siedenden Lösung von 218 mg (0.7 mmol) Octadecansäuredimethylamid und 84 mg (0.55 mmol) POCl3 in 10 ml absol. Benzol zugegeben. Nach siebenstündigem Kochen unter Rückfluß wird mit der Lösung von 1 g Natriumacetat in 4 ml Wasser versetzt und weitere 15 min unter kräftigem Rühren am Sieden gehalten. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/­ Ethylacetat 1. 9 + 1, 2. 8 + 2 chromatographiert. Nach Einengen der Eluate bleibt das Pro­ dukt als Öl zurück.
Ausbeute: 102 mg (4%)
C34H53NO3 (523.8):
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 0.95 (m, 2H, -CH2-), 1.03 (m, 2H, -CH2-), 1.05-1.33 (m, 27H, -(CH2)12- und -O-CH2-CH 3), 1.38 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.07 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.51 (s, 3H, Pyr-CH3), 3.43 (s, 2H, Pyr-CH2-CO-), 3.49 (s, 3H, < N-CH3), 4.15 (q, 2H, -O-CH 2-CH3, J = 7 Hz), 7.23-7.37 (m, 5H, Arom.)
C. 1,5-Dimethyl-4-octadecanoyl-3-phenylpyrrol-2-yl-essigsäure
89 mg (0.17 mmol) 1,5-Dimethyl-4-octadecanoyl-3-phenylpyrrol-2-yl-essigsäureethyl­ ester werden gemäß Beispiel 14C verseift. Das Produkt wird aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 57 mg (68%)
Schmp.: 62-64°C
C32H49NO3 (495.7):
Berechnet:
C 77.53; H 9.96; N 2.83;
Gefunden:
C 77.11; H 10.21; N 2.93.
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 0.95 (m, 2H, -CH2-), 1.03 (m, 2H, -CH2-), 1.05-1.33 (m, 24H, -(CH2)12-), 1.38 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.07 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.51 (s, 3H, Pyr-CH3), 3.49 (s, 2H, Pyr-CH2-CO-), 3.50 (s, 3H, < N-CH3), 7.23-7.39 (m, 5H, Arom.)
Beispiel 30 3-(1,5-Dimethyl-4-octadecanoyl-3-phenylpyrrol-2-yl)-propionsäure A. 3-(1,5-Dimethyl-4-octadecanoyl-3-phenylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester
Die Lösung von 1.37 g (8 mmol) 1,2-Dimethyl-4-phenylpyrrol (siehe Beispiel 29A) und 0.72 ml Acrylsäuremethylester in 20 ml absol. CH2Cl2 wird mit 0.48 ml BF3-Ethylether- Komplex versetzt. Man läßt drei Tage reagieren, verdünnt dann mit Wasser und extrahiert mit Ether. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet, das Lösungsmittel abde­ stilliert und der entstandene 3-(1,5-Dimethyl-4-phenylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester durch SC (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 1. 9 + 1, 2. 8 + 2) isoliert (Ausbeute: 0.6 g). 0.33 g (1.3 mmol) dieser Verbindung werden in 5 ml absol. Benzol gelöst und zur siedenden Lösung von 592 mg (1.9 mmol) Octadecansäuredimethylamid und 230 mg (1.5 mmol) POCl3 in 10 ml absol. Benzol zugegeben. Nach siebenstündigem Kochen unter Rückfluß wird mit der Lösung von 2 g Natriumacetat in 8 ml Wasser versetzt und weitere 15 min unter kräftigem Rühren am Sieden gehalten. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rück­ stand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 1. 9 + 1, 2. 8 + 2 chromatographiert. Das Produkt wird aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 266 mg (12%)
Schmp.: 54-56°C
C24H53NO3 (523.8):
MS: m/z (rel. Int.) = 523 (42%), 450 (18%), 284 (100%), 210 (50%), 184 (41%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 0.94 (m, 2H, -CH2-), 1.03 (m, 2H, -CH2-), 1.05-1.32 (m, 24H, -(CH2)12-), 1.36 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.02 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.35 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 2.50 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.79 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.50 (s, 3H, < N- CH3), 3.61 (s, 3H, -O-CH3), 7.23-7.39 (m, 5H, Arom.)
B. 3-(1,5-Dimethyl-4-octadecanoyl-3-phenylpyrrol-2-yl)-propionsäure
89 mg (0.17 mmol) 3-(1,5-Dimethyl-4-octadecanoyl-3-phenylpyrrol-2-yl)-propionsäure­ methylester werden gemäß Beispiel 14C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Petrol­ ether ausgefällt.
Ausbeute: 55 mg (63%)
Schmp.: 125-126°C
C33H51NO3 (509.8):
Berechnet:
C 77.75; H 10.08; N 2.75;
Gefunden:
C 77.63; H 10.28; N 2.80.
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 0.94 (m, 2H, -CH2-), 1.03 (m, 2H, -CH2-), 1.05-1.32 (m, 24H, -(CH2)12-), 1.36 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.03 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.38 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 2.50 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.79 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.50 (s, 3H, < N- CH3), 7.20-7.38 (m, 5H, Arom.)
Beispiel 31 3-Benzyl-1,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure A. 4-Benzyl-1,2-dimethylpyrrol
Die Mischung aus 4.26 g (20 mmol) 4-Benzoyl-1-methylpyrrol-2-carbaldehyd (Massa et al., "J. Med. Chem.", 1990, 33, 2845-2849), 35 ml Triethylenglykol und 7 ml Hydrazin- Hydrat (80%) wird 1 h unter Rückfluß erhitzt. Man läßt den Ansatz abkühlen, gibt 8.5 g KOH zu, ersetzt den Rückflußkühler durch eine Destillationsbrücke und erhitzt im Ölbad bei 210-220°C bis zum Ende der Stickstoffentwicklung (ca. 45 min). Nach dem Abküh­ len werden Ansatz und Destillat vereinigt, mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die Etherphase wird mit verd. Salzsäure gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und einge­ engt. Das Produkt bleibt dabei als Öl zurück.
Ausbeute: 3 g (81%)
C13H15N (185.3):
1H-NMR: δ (ppm) = 2.16 (s, 3H, Pyr-CH3), 3.44 (s, 3H, < N-CH3), 3.76 (s, 2H, Pyr- CH2-), 5.72 (s, 1H, Pyr-H), 6.26 (s, 1H, Pyr-H), 7.15-7.29 (m, 5H, Arom.)
B. 3-Benzyl-1,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäureethylester
0.93 g (5 mmol) 4-Benzyl-1,2-dimethylpyrrol, gelöst in 5 ml absol. Toluol, werden mit 0.86 g (7.5 mmol) Diazoessigsäureethylester, gelöst in 3 ml absol. Toluol, und einer Spatelspitze Kupferpulver im Ölbad bei 115-120°C bis zum Ende der Stickstoffentwick­ lung erhitzt (Dauer ca. 15 min). Nach dem Erkalten wird der Ansatz auf eine Kieselgel­ säule gegeben und der entstandene 3-Benzyl-1,5-dimethylpyrrol-2-yl-essigsäureethylester mit Petrolether/Ethylacetat 9 + 1 eluiert. Der nach Einengen der Eluate verbleibende Rück­ stand (0.40 g) wird in 3 ml absol. Benzol gelöst und zur siedenden Lösung von 592 mg (1.9 mmol) Octadecansäuredimethylamid und 245 mg (1.6 mmol) POCl3 in 10 ml absol. Benzol zugegeben. Nach eineinhalbstündigem Kochen unter Rückfluß wird mit der Lö­ sung von 1 g Natriumacetat in 4 ml Wasser versetzt und weitere 15 min unter kräftigem Rühren am Sieden gehalten. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 ge­ trocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrol­ ether/Ethylacetat 8.5 + 1.5 chromatographiert. Das Produkt wird aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 90 mg (3%)
Schmp.: 54-56°C
C35H55NO3 (537.8):
MS: m/z (rel. Int.) = 537 (35%), 464 (27%), 298 (100%), 270 (32%), 211 (30%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.17 (t, 3H, -O-CH2-CH 3, J = 7 Hz), 1.05-1.34 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.50 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.49 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.53 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.49 (s, 3H, < N-CH3), 3.55 (s, 2H, Pyr-CH2-CO-), 4.05 (q, 2H, -O-CH 2-CH3, J = 7 Hz), 4.08 (s, 2H, Pyr-CH2-Phenyl), 7.08 (d, 2H, Arom., J = 7 Hz), 7.10 (t, 1H, Arom, J = 7 Hz), 7.20 (t, 2H, Arom., J = 7 Hz)
C. 3-Benzyl-1,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure
54 mg (0.10 mmol) 3-Benzyl-1,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäureethyl­ ester werden gemäß Beispiel 14C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Petrolether aus­ gefällt.
Ausbeute: 33 mg (65%)
Schmp.: 90-92°C
C33H51NO3 (509.8):
Berechnet:
C 77.75; H 10.08; N 2.75;
Gefunden:
C 77.74; H 10.44; N 2.89.
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.05-1.34 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.50 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.49 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.54 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.48 (s, 3H, < N-CH3), 3.61 (s, 2H, Pyr-CH2- CO-), 4.09 (s, 2H, Pyr-CH2-Phenyl), 7.09 (d, 2H, Arom., J = 7 Hz), 7.11 (t, 1H, Arom, J = 7 Hz), 7.21 (t, 2H, Arom., J = 7 Hz)
Beispiel 32 3-(3-Benzyl-1,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäure A. 3-(3-Benzyl-1,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester
Die Lösung von 0.74 g (4 mmol) 4-Benzyl-1,2-dimethylpyrrol (siehe Beispiel 31A) und 0.36 ml Acrylsäuremethylester in 10 ml absol. CH2Cl2 wird mit 0.24 ml BF3-Ethylether- Komplex versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend verdünnt man mit Wasser und extrahiert zweimal mit Ether/CH2Cl2 (3 + 1). Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in 10 ml absol. Benzol gelöst und zur siedenden Lösung von 1.56 g (5 mmol) Octade­ cansäuredimethylamid und 0.74 g (4.8 mmol) POCl3 in 20 ml absol. Benzol zugegeben. Nach eineinhalbstündigem Kochen unter Rückfluß wird mit der Lösung von 4 g Natri­ umacetat in 16 ml Wasser versetzt und weitere 15 min unter kräftigem Rühren am Sieden gehalten. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 8.5 + 1.5 chromatographiert. Das Produkt wird aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 360 mg (17%)
Schmp.: 56-58°C
C35H55NO3 (537.8):
MS: m/z (rel. Int.) = 537 (41%), 464 (20%), 298 (100%), 270 (32%), 211 (28%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.05-1.34 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.50 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.34 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 2.48 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.52 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.89 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.47 (s, 3H, < N-CH3), 3.63 (s, 3H, -O-CH3), 4.07 (s, 2H, Pyr- CH2-Phenyl), 7.07 (d, 2H, Arom., J = 7 Hz), 7.12 (t, 1H, Arom, J = 7 Hz), 7.21 (t, 2H, Arom., J = 7 Hz)
B. 3-(3-Benzyl-1,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäure
108 mg (0.20 mmol) 3-(3-Benzyl-1,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäu­ remethylester werden gemäß Beispiel 14C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Petrol­ ether ausgefällt.
Ausbeute: 72 mg (69%)
Schmp.: 122-124°C
C34H53NO3 (523.8):
Berechnet:
C 77.96; H 10.20; N 2.67;
Gefunden:
C 77.83; H 10.35; N 2.83.
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.05-1.34 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.50 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.37 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 2.48 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.53 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.89 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.47 (s, 3H, < N-CH3), 4.08 (s, 2H, Pyr-CH2-Phenyl), 7.08 (d, 2H, Arom., J = 7 Hz), 7.12 (t, 1H, Arom, J = 7 Hz), 7.21 (t, 2H, Arom., J = 7 Hz)
Beispiel 33 3-(1,3-Dimethyl-4-octadecanoyl-5-phenylpyrrol-2-yl)-propionsäure A. 1,4-Dimethyl-2-phenylpyrrol
Die Mischung aus 0.94 g (6 mmol) 2-Phenyl-4-methylpyrrol (Engel et al., "Angew. Chem.", 1978, 90, 719-720), 1.23 g (6.6 mmol) p-Toluolsulfonsäuremethylester, 0.19 g (0.6 mmol) Tetrabutylammoniumbromid, 30 ml Ether, 1 g gepulvertem NaOH und 6 Tropfen Wasser wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der Ansatz filtriert und der Filterrückstand mit CH2Cl2 gewaschen. Die Filtrate werden über Na2SO4 getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und das entstandene 1,4-Dimethyl-2-phenylpyrrol mittels SC (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 19 + 1) gereinigt. Das Produkt bleibt nach Einengen der Eluate als Öl zurück.
Ausbeute: 0.97 g (94%)
C12H13N (171.2):
1H-NMR: δ (ppm) = 2.13 (s, 3H, Pyr-CH3), 3.61 (s, 3H, < N-CH3), 6.07 (d, 1H, Pyr-H, J = 2 Hz), 6.50 (d, 1H, Pyr-H, J = 2 Hz), 7.26-7.44 (m, 5H, Arom.)
B. 3-(1,3-Dimethyl-4-octadecanoyl-5-phenylpyrrol-2-yl)-propionsäure
Die Lösung von 0.34 g (2 mmol) 1,4-Dimethyl-2-phenylpyrrol und 0.18 ml Acrylsäure­ methylester in 5 ml absol. Nitromethan wird mit 0.12 ml BF3-Ethylether-Komplex ver­ setzt und 30 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend verdünnt man mit Wasser und extrahiert mit Ether. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet, das Lösungs­ mittel abdestilliert und der entstandene 3-(1,3-Dimethyl-5-phenylpyrrol-2-yl)-propion­ säuremethylester durch SC (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 1. 19 + 1, 2. 9 + 1) isoliert. Der nach Einengen der Eluate verbleibende Rückstand (70 mg) wird in 3 ml absol. Benzol gelöst und zur siedenden Lösung von 125 mg (0.4 mmol) Octadecansäuredimethylamid und 49 mg (0.32 mmol) POCl3 in 5 ml absol. Benzol zugegeben. Nach siebenstündigem Kochen unter Rückfluß wird mit der Lösung von 1 g Natriumacetat in 4 ml Wasser ver­ setzt und weitere 15 min unter kräftigem Rühren am Sieden gehalten. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die orga­ nischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 1. 19 + 1.5, 2. 9 + 1 chromatogra­ phiert und der erhaltene 3-(1,3-Dimethyl-4-octadecanoyl-5-phenylpyrrol-2-yl)-propion­ säuremethylester gemäß Beispiel 14C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Ethanol/­ Wasser umkristallisiert.
Ausbeute: 10 mg (1%)
Schmp.: 54-56°C
C33H51NO3 (509.8):
Berechnet:
C 77.75; H 10.08; N 2.75;
Gefunden:
C 77.82; H 10.00; N 2.73.
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 0.95 (m, 2H, -CH2-), 1.04 (m, 2H, -CH2-), 1.05-1.32 (m, 24H, -(CH2)12-), 1.39 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.03 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.27 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.58 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 2.97 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.28 (s, 3H, < N- CH3), 7.26-7.46 (m, 5H, Arom.)
Beispiel 34 5-Benzyl-1,3-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure A. 5-Benzoyl-1-methylpyrrol-3-carbaldehyd
Zur Mischung aus 2.04 g (11 mmol) 2-Benzoyl-1-methylpyrrol (Hess et al., "Ber. Dtsch. Chem. Ges.", 1914, 47, 1416-1428), 4.40 g (33 mmol) AlCl3 und 20 ml absol. CH2Cl2 werden unter Eiskühlung und Rühren 1.49 g (13 mmol) Dichlormethoxymethan, so schnell es die exotherme Reaktion zuläßt, zugesetzt. Anschließend rührt man noch 15 min, versetzt mit Eiswasser und extrahiert zweimal mit CH2Cl2. Die organischen Phasen wer­ den mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 1. 8 + 2, 2. 7 + 3 chromatographiert und das Produkt aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 0.61 g (26%)
Schmp.: 110-112°C
C13H11NO2 (213.2):
MS: m/z (rel. Int.) = 213 (88%), 212 (100%), 184 (15%), 136 (43%), 105 (31%), 77 (57%)
1H-NMR: δ (ppm) = 4.09 (s, 3H, < N-CH3), 7.17 (d, 1H, Pyr-H, J = 1.5 Hz), 7.49 (t, 2H, Arom., J = 7 Hz), 7.52 (d, 1H, Pyr-H, J = 1.5 Hz), 7.59 (t, 1H, Arom., J = 7 Hz), 7.82 (d, 2H, Arom., J = 7 Hz), 9.79 (s, 1H, -CHO)
B. 2-Benzyl-1,4-dimethylpyrrol
Die Mischung aus 0.60 g (2.8 mmol) 5-Benzoyl-1-methylpyrrol-3-carbaldehyd, 10 ml Triethylenglykol und 3 ml Hydrazin-Hydrat (80%) wird 1 h unter Rückfluß erhitzt. Man läßt den Ansatz abkühlen, gibt 3 g KOH zu, ersetzt den Rückflußkühler durch eine De­ stillationsbrücke und erhitzt im Ölbad bei 210-220°C bis zum Ende der Stickstoffent­ wicklung (ca. 45 min). Nach dem Abkühlen werden Ansatz und Destillat vereinigt, mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ether extrahiert. Die Etherphasen werden über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt bleibt dabei als Öl zurück.
Ausbeute: 0.48 g (93%)
C13H15N (185.3):
1H-NMR: δ (ppm) = 2.06 (s, 3H, Pyr-CH3), 3.37 (s, 3H, < N-CH3), 3.89 (s, 2H, Pyr- CH2-Phenyl), 5.71 (s, 1H, Pyr-H), 6.34 (s, 1H, Pyr-H), 7.16 (d, 2H, Arom., J = 7 Hz), 7.20 (t, 1H, Arom., J = 7 Hz), 7.29 (t, 2H, Arom, J = 7 Hz)
C. 5-Benzyl-1,3-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure
278 mg (1.5 mmol) 2-Benzyl-1,4-dimethylpyrrol, gelöst in 4 ml absol. Toluol, werden mit 228 mg (2 mmol) Diazoessigsäureethylester, gelöst in 2 ml absol. Toluol, und einer Spatelspitze Kupferpulver im Ölbad bei 115-120°C bis zum Ende der Stickstoffentwic­ klung erhitzt (Dauer ca. 15 min). Nach dem Erkalten wird der Ansatz auf eine Kieselgel­ säule gegeben und der entstandene 5-Benzyl-1,3-dimethylpyrrol-2-yl-essigsäureethylester mit Petrolether/Ethylacetat 19 + 1 eluiert. Der nach Einengen der Eluate verbleibende Rückstand (176 mg) wird in 3 ml absol. Benzol gelöst und zur siedenden Lösung von 312 mg (1 mmol) Octadecansäuredimethylamid und 123 mg (0.8 mmol) POCl3 in 5 ml absol. Benzol zugegeben. Nach dreistündigem Kochen unter Rückfluß wird mit der Lö­ sung von 1 g Natriumacetat in 4 ml Wasser versetzt und weitere 15 min unter kräftigem Rühren am Sieden gehalten. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 ge­ trocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrol­ ether/Ethylacetat 1. 19 + 1, 2. 9 + 1 chromatographiert und der erhaltene 3-(5-Benzyl-1,3- dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-essigsäureethylester (144 mg) gemäß Beispiel 14C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 74 mg (10%)
Schmp.: 93-95°C
C33H51NO3 (509.8):
Berechnet:
C 77.75; H 10.08; N 2.75,
Gefunden:
C 77.69; H 10.31; N 2.90.
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.13-1.34 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.64 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.27 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.71 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.33 (s, 3H, < N-CH3), 3.63 (s, 2H, Pyr-CH2- CO-), 4.37 (s, 2H, Pyr-CH2-Phenyl), 7.07 (d, 2H, Arom., J = 7 Hz), 7.16 (t, 1H, Arom, J = 7 Hz), 7.24 (t, 2H, Arom., J = 7 Hz)
Beispiel 35 3-(5-Benzyl-1,3-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäure
Die Lösung von 0.19 g (1 mmol) 2-Benzyl-1,4-dimethylpyrrol (siehe Beispiel 34B) und 0.18 ml Acrylsäuremethylester in 5 ml absol. CH2Cl2 wird mit 0.12 ml BF3-Ethylether- Komplex versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend verdünnt man mit Wasser und extrahiert zweimal mit Ether/CH2Cl2 (3 + 1). Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und der entstandene 3- (5-Benzyl-1,3-dimethylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester durch SC (Kieselgel, Pe­ trolether/Ethylacetat 1. 19 + 1, 2. 9 + 1) isoliert. Der nach Einengen der Eluate verbleibende Rückstand (70 mg) wird in 3 ml absol. Benzol gelöst und zur siedenden Lösung von 125 mg (0.4 mmol) Octadecansäuredimethylamid und 49 mg (0.32 mmol) POCl3 in 5 ml ab­ sol. Benzol zugegeben. Nach dreistündigem Kochen unter Rückfluß wird mit der Lösung von 1 g Natriumacetat in 4 ml Wasser versetzt und weitere 15 min unter kräftigem Rühren am Sieden gehalten. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/­ Ethylacetat 1. 19 + 1.5, 2. 9 + 1 chromatographiert und der erhaltene 3-(5-Benzyl-1,3-di­ methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester gemäß Beispiel 14C ver­ seift. Das Produkt wird jedoch aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 31 mg (6%)
Schmp.: 70-72°C
C34H53NO3 (523.8):
Berechnet:
C 77.96; H 10.20; N 2.67;
Gefunden:
C 77.81; H 10.18; N 2.90.
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.13-1.39 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.64 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.25 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.49 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 2.71 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.91 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.31 (s, 3H, < N-CH3), 4.35 (s, 2H, Pyr-CH2-Phenyl), 7.06 (d, 2H, Arom., J = 7 Hz), 7.16 (t, 1H, Arom, J = 7 Hz), 7.24 (t, 2H, Arom., J = 7 Hz)
Beispiel 36 5-Dodecyl-1,3-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure A. 2-Dodecanoyl-1-methylpyrrol
Zur siedenden Lösung von 6.82 g (30 mmol) Dodecansäuredimethylamid und 4.29 g (28 mmol) POCl3 in 30 ml absol. Benzol werden 2.43 g (30 mmol) 1-Methylpyrrol, gelöst in 10 ml absol. Benzol, zugegeben. Nach zweistündigem Kochen unter Rückfluß wird mit der Lösung von 11 g Natriumacetat in 44 ml Wasser versetzt und weitere 15 min unter kräftigem Rühren am Sieden gehalten. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 1. 9 + 1, 2. 6 + 4 chromatographiert. Dabei wird zunächst 2- Dodecanoyl-1-methylpyrrol (Öl) und danach 3-Dodecanoyl-1-methylpyrrol (3.0 g) erhal­ ten.
Ausbeute: 3.6 g (46%)
C17H29NO (263.4):
MS: m/z (rel. Int.) = 263 (12%), 136 (13%), 123 (100%), 108 (93%), 81 (26%)
1H-NMR (DMSO): δ (ppm) = 0.86 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.10-1.35 (s, 16H, -(CH2)8-), 1.56 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.71 (t, 2H, -CH2- CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.84 (s, 3H, < N-CH3), 6.08 (t, 1H, Pyr-H, J = 4 Hz), 7.03 (d, 1H, Pyr-H, J = 4 Hz), 7.08 (1H, Pyr-H)
B. 5-Dodecanoyl-1-methylpyrrol-3-carbaldehyd
Zur Mischung aus 2.11 g (8 mmol) 2-Dodecanoyl-1-methylpyrrol, 2.40 g (18 mmol) AlCl3 und 20 ml absol. CH2Cl2 werden 1.15 g (10 mmol) Dichlormethoxymethan, gelöst in 10 ml absol. CH2Cl2, so schnell es die exotherme Reaktion zuläßt, zugesetzt. Anschlie­ ßend rührt man noch 15 min, versetzt mit Eiswasser und extrahiert zweimal mit CH2Cl2. Die organischen Phasen werden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 1. 9 + 1, 2. 8 + 2 chromatographiert und das Produkt aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 0.74 g (32%)
Schmp.: 53-54°C
C18H29NO2 (291.4):
MS: m/z (rel. Int.) = 291 (13%), 262 (5%), 151 (100%), 136 (82%), 108 (11%)
1H-NMR (DMSO): δ (ppm) = 0.85 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.14-1.36 (m, 16H, -(CH2)8-), 1.57 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.81 (t, 2H, -CH2- CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.90 (s, 3H, < N-CH3), 7.50 (s, 1H, Pyr-H), 7.90 (s, 1H, Pyr-H), 9.72 (s, 1H, -CHO)
C. 2-Dodecyl-1,4-dimethylpyrrol
Die Mischung aus 0.58 g (2 mmol) 5-Dodecanoyl-1-methylpyrrol-3-carbaldehyd, 15 ml Triethylenglykol und 3 ml Hydrazin-Hydrat (80%) wird 1 h unter Rückfluß erhitzt. Man läßt den Ansatz abkühlen, gibt 4 g KOH zu, ersetzt den Rückflußkühler durch eine De­ stillationsbrücke und erhitzt im Ölbad bei 210-220°C bis zum Ende der Stickstoffentwic­ klung (ca. 90 min). Nach dem Abkühlen wird der Ansatz mit gesättigter NaCl-Lösung verdünnt und zweimal mit Ether extrahiert. Die Etherphasen werden über Na2SO4 ge­ trocknet und eingeengt. Das Produkt bleibt dabei als Öl zurück.
Ausbeute: 0.48 g (91%)
C18H33N (263.5):
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.18-1.45 (m, 18H, -(CH2)9-), 1.59 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.06 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.46 (t, 2H, -CH2-CH 2-Pyr, J = 8 Hz), 3.61 (s, 3H, < N-CH3), 5.71 (s, 1H, Pyr-H), 6.29 (s, 1H, Pyr-H)
D. 5-Dodecyl-1,3-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure
448 mg (1.7 mmol) 2-Dodecyl-1,4-dimethylpyrrol, gelöst in 4 ml absol. Toluol, werden mit 240 mg (2.1 mmol) Diazoessigsäureethylester, gelöst in 2 ml absol. Toluol, und einer Spatelspitze Kupferpulver im Ölbad bei 115-120°C bis zum Ende der Stickstoffentwick­ lung erhitzt (Dauer ca. 15 min). Nach dem Erkalten wird der Ansatz auf eine Kieselgel­ säule gegeben und der entstandene 5-Dodecyl-1,3-dimethylpyrrol-2-yl-essigsäureethyl­ ester mit Petrolether/Ethylacetat 19 + 1 eluiert. Der nach Einengen der Eluate verbleibende Rückstand (210 mg) wird in 3 ml absol. Benzol gelöst und zur siedenden Lösung von 327 mg (1.05 mmol) Octadecansäuredimethylamid und 126 mg (0.82 mmol) POCl3 in 5 ml absol. Benzol zugegeben. Nach sechsstündigem Kochen unter Rückfluß wird mit der Lösung von 1 g Natriumacetat in 4 ml Wasser versetzt und weitere 15 min unter kräftigem Rühren am Sieden gehalten. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 ge­ trocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrol­ ether/Ethylacetat 19 + 1 chromatographiert und der erhaltene 5-Dodecyl-1,3-dimethyl-4- octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäureethylester (128 mg) gemäß Beispiel 14C verseift. Das Produkt wird aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 54 mg (5%)
Schmp.: 95-97°C
C38H69NO3 (588.0):
Berechnet:
C 77.63; H 11.83; N 2.38;
Gefunden:
C 77.67; H 12.34; N 2.37.
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 6H, -CH3 und -CH3, J = 7 Hz), 1.13-1.43 (m, 46H, -(CH2)14- und -(CH2)9-), 1.51 (m, 2H, -CH2-), 1.67 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.23 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.70 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.85 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.46 (s, 3H, < N-CH3), 3.63 (s, 2H, Pyr-CH2-CO-)
Beispiel 37 1-Ethyl-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure A. 1-Ethyl-2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol
Die Mischung aus 723 mg (2 mmol) 2,4-Dimethyl-3-octadecanoylpyrrol (siehe Beispiel 3A), 240 mg (2.2 mmol) Bromethan, 322 mg (1 mmol) Tetrabutylammoniumbromid, 30 ml Ether und 15 ml 50%-iger, wäßriger NaOH-Lösung wird 7 h unter kräftigem Rühren zum schwachen Sieden erhitzt. Anschließend wird die Etherphase abgetrennt und die wäßrige Phase mit Ether extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen werden über Na2SO4 ge­ trocknet und eingeengt. Das Produkt wird aus dem Rückstand mittels SC (Kieselgel, Pe­ trolether/Ethylacetat 14 + 1) isoliert und aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 260 mg (33%)
Schmp.: 49-50°C
C26H47NO (389.7):
MS: m/z (rel. Int.) = 389 (9%), 150 (100%), 122 (8%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.13-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.32 (t, 3H, < N-CH2-CH 3, J = 7 Hz), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.26 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.47 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.70 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.80 (q, 2H, < N-CH2-, J = 7 Hz), 6.31 (s, 1H, Pyr-H)
B. 1-Ethyl-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure
195 mg (0.5 mmol) 1-Ethyl-2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol, gelöst in 5 ml absol. Toluol, werden mit 86 mg (0.75 mmol) Diazoessigsäureethylester, gelöst in 3 ml absol. Toluol, und einer Spatelspitze Kupferpulver im Ölbad bei 115-120°C bis zum Ende der Stickstoffentwicklung erhitzt (Dauer ca. 15 min). Nach dem Erkalten wird der Ansatz auf eine Kieselgelsäule gegeben und der entstandene Pyrrolylessigsäureethylester mit Petrol­ ether/Ethylacetat 1. 19 + 1, 2. 9 + 1 eluiert. Die Eluate werden eingeengt und der Rückstand gemäß Beispiel 14C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 64 mg (29%)
Schmp.: 79-81°C
C28H49NO3 (447.7):
Berechnet:
C 75.12; H 11.03; N 3.13;
Gefunden:
C 74.91; H 11.15; N 3.16.
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.13-1.39 (m, 31H, -(CH2)14- und < N-CH2-CH 3), 1.67 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.23 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.49 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.70 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.63 (s, 2H, Pyr-CH2-CO-), 3.89 (q, 2H, < N-CH2-, J = 7 Hz)
Beispiel 38 3,5-Dimethyl-4-octadecanoyl-1-propylpyrrol-2-yl-essigsäure A. 2,4-Dimethyl-3-octadecanoyl-1-propylpyrrol
Darstellung gemäß Beispiel 37A mit 1-Brompropan anstelle von Bromethan.
Ausbeute: 240 mg (30%)
Schmp.: 54-55°C
C27H49NO (403.7):
MS: m/z (rel. Int.) = 403 (9%), 192 (8%), 164 (100%), 122 (20%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 0.92 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.62-1.76 (m, 4H, -CH2- und -CH2-), 2.25 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.70 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr-, J = 7 Hz), 3.70 (t, 2H, < N-CH2-, J = 7 Hz), 6.28 (s, 1H, Pyr-H)
B. 3,5-Dimethyl-4-octadecanoyl-1-propylpyrrol-2-yl-essigsäure
Darstellung gemäß Beispiel 37B.
Ausbeute: 50 mg (22%)
Schmp.: 95-97°C
C29H51NO3 (461.7):
Berechnet:
C 75.44; H 11.13; N 3.03;
Gefunden:
C 75.23; H 11.14; N 3.16.
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 0.94 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.57-1.71 (m, 4H, -CH2- und -CH2-), 2.23 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.47 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.70 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.62 (s, 2H, Pyr-CH2-CO-), 3.77 (t, 2H, < N-CH2-, J = 7 Hz)
Beispiel 39 1-Hexyl-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure A. 1-Hexyl-2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol
Darstellung gemäß Beispiel 37A mit 1-Bromhexan anstelle von Bromethan.
Ausbeute: 270 mg (30%)
Schmp.: 40-42°C
C30H55NO (445.8):
MS: m/z (rel. Int.) = 445 (12%), 234 (9%), 206 (100%), 151 (9%), 122 (20%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.86-0.90 (m, 6H, -CH3 und -CH3), 1.16-1.39 (m, 34H, -(CH2)14- und -(CH2)3-), 1.59-1.72 (m, 4H, -CH2- und -CH2-), 2.25 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.69 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.72 (t, 2H, < N-CH2-, J = 7 Hz), 6.28 (s, 1H, Pyr-H)
B. 1 Hexyl-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure
Darstellung gemäß Beispiel 37B. Abweichend davon beträgt die Verseifungsdauer 30 min. Die Extraktion der Carbonsäure erfolgt mit Ether/CH2Cl2 (3 + 1). Das Produkt wird zunächst aus Methanol und danach aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 41 mg (22%)
Schmp.: 83-84°C
C32H57NO3 (503.8):
Berechnet:
C 76.29; H 11.40; N 2.78;
Gefunden:
C 75.87; H 11.68; N 2.98.
1H-NMR: δ (ppm) = 0.86-0.90 (m, 6H, -CH3 und -CH3), 1.16-1.39 (m, 34H, -(CH2)14- und -(CH2)3-), 1.56-1.69 (m, 4H, -CH2- und -CH2-), 2.23 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.47 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.70 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.62 (s, 2H, Pyr-CH2-CO-), 3.77 (t, 2H, < N-CH2-, J = 7 Hz)
Beispiel 40 1-Dodecyl-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure A. 1-Dodecyl-2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol
Darstellung gemäß Beispiel 37A mit 1-Bromdodecan anstelle von Bromethan.
Ausbeute: 650 mg (61%)
Schmp.: 45-46°C
C36H67NO (529.9):
MS: m/z (rel. Int.) = 530 (8%), 305 (48%), 290 (100%), 151 (6%), 122 (12%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 6H, -CH3 und -CH3, J = 7 Hz), 1.18-1.42 (m, 46H, -(CH2)14- und -(CH2)9-), 1.63-1.71 (m, 4H, -CH2- und -CH2-), 2.25 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.69 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.72 (t, 2H, < N-CH2-, J = 7 Hz), 6.28 (s, 1H, Pyr-H)
B. 1-Dodecyl-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure
Darstellung gemäß Beispiel 37B. Abweichend davon wird bei der SC mit Petrolether/­ Ethylacetat 17 + 1 eluiert.
Ausbeute: 72 mg (24%)
Schmp.: 65-67°C
C38H69NO3 (588.0):
Berechnet:
C 77.63; H 11.83; N 2.38;
Gefunden:
C 77.56; H 12.27; N 2.41.
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 6H, -CH3 und -CH3, J = 7 Hz), 1.18-1.42 (m, 46H, -(CH2)14- und -(CH2)9-), 1.52-1.63 (m, 2H, -CH2-), 1.67 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.22 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.47 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.70 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.61 (s, 2H, Pyr-CH2-CO-), 3.79 (t, 2H, < N-CH2-, J = 8 Hz)
Beispiel 41 3,5-Dimethyl-1-neopentyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure A. 2,4-Dimethyl-1-neopentyl-3-octadecanoylpyrrol
Die Mischung aus 542 mg (1.5 mmol) 2,4-Dimethyl-3-octadecanoylpyrrol (siehe Beispiel 3­ A), 224 mg (2 mmol) Kalium-t-butylat, 340 mg (2.25 mmol) Neopentylbromid und 7 ml absol. DMSO wird 1 h unter Rühren im Ölbad bei 140°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser versetzt und zweimal mit Ether extrahiert. Die organischen Phasen wer­ den über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird aus dem Rückstand mittels SC (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 14 + 1) isoliert und aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 280 mg (43%)
Schmp.: 47-49°C
C29H53NO (431.7):
MS: m/z (rel. Int.) = 431 (6%), 192 (100%), 122 (24%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 0.95 (s, 9H, -C(CH3)3), 1.17-1.41 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.26 (s, 3H, Pyr- CH3), 2.44 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.70 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.56 (s, 2H, < N-CH2-), 6.28 (s, 1H, Pyr-H)
B. 3,5-Dimethyl-1-neopentyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure
Darstellung gemäß Beispiel 37B. Abweichend davon wird bei der SC mit Petrolether/­ Ethylacetat 15 + 1 eluiert. Das zunächst als Öl anfallende Produkt verfestigt sich sehr lang­ sam.
Ausbeute: 70 mg (29%)
Schmp.: 53-56°C
C31H55NO3 (489.8):
Berechnet:
C 76.02; H 11.32; N 2.86;
Gefunden:
C 75.83; H 11.69; N 2.67.
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 0.95 (s, 9H, -C(CH3)3), 1.17-1.39 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.67 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.23 (s, 3H, Pyr- CH3), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.71 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.70 (s, 2H, -CH2-), 3.70-3.75 (m, 2H, -CH2-)
Beispiel 42 1-Benzyl-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure A. 1-Benzyl-2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol
Die Mischung aus 362 mg (1 mmol) 2,4-Dimethyl-3-octadecanoylpyrrol (siehe Beispiel 3­ A), 188 mg (1.1 mmol) Benzylbromid, 161 mg (0.5 mmol) Tetrabutylammoniumbromid, 10 ml Ether, 5 ml CH2Cl2 und 5 ml 50%-iger, wäßriger NaOH-Lösung wird 1.5 h unter kräftigem Rühren zum schwachen Sieden erhitzt. Anschließend wird die Etherphase ab­ getrennt und die wäßrige Phase mit Ether/CH2Cl2 (3 + 1) extrahiert. Die vereinigten, orga­ nischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird aus dem Rückstand mittels SC (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 14 + 1) isoliert und aus Me­ thanol ausgefällt.
Ausbeute: 245 mg (54%)
Schmp.: 61-63°C
C31H49NO (451.7):
MS: m/z (rel. Int.) = 451 (13%), 436 (3%), 212 (100%), 186 (9%), 91 (90%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.39 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.69 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.27 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.41 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.72 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 4.98 (s, 2H, Pyr-CH2- Phenyl), 6.34 (s, 1H, Pyr-H), 7.01 (d, 2H, Arom., J = 7 Hz), 7.26-7.34 (m, 3H, Arom.)
B. 1-Benzyl-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure
Darstellung gemäß Beispiel 37B.
Ausbeute: 43 mg (17%)
Schmp.: 115-117°C
C33H51NO3 (509.8):
Berechnet:
C 77.75; H 10.08; N 2.75;
Gefunden:
C 77.64; H 9.87; N 3.06.
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.40 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.69 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.23 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.42 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.74 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.48 (s, 2H, Pyr-CH2- CO-), 5.13 (s, 2H, Pyr-CH2-Phenyl), 6.86 (d, 2H, Arom., J = 7 Hz), 7.19-­ 7.31 (m, 3H, Arom.)
Beispiel 43 1-(4-Methylbenzyl)-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure A. 1-(4-Methylbenzyl)-2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol
Darstellung gemäß Beispiel 42A mit 4-Methylbenzylchlorid anstelle von Benzylbromid.
Ausbeute: 180 mg (39%)
Schmp.: 50-51°C
C32H51NO (465.8):
MS: m/z (rel. Int.) = 465 (10%), 450 (2%), 241 (65%), 226 (80%), 105 (100%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.26 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.32 (s, 3H, Phenyl-CH3), 2.41 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.71 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 4.93 (s, 2H, Pyr-CH2-Aryl), 6.32 (s, 1H, Pyr-H), 6.91 (d, 2H, Arom., J = 7 Hz), 7.12 (d, 2H, Arom., J = 7 Hz)
B. 1-(4-Methylbenzyl)-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure
163 mg (0.35 mmol) 1-(4-Methylbenzyl)-2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol, gelöst in 4 ml absol. Toluol, werden mit 60 mg (0.53 mmol) Diazoessigsäureethylester, gelöst in 2 ml absol. Toluol, und einer Spatelspitze Kupferpulver im Ölbad bei 115-120°C bis zum Ende der Stickstoffentwicklung erhitzt (Dauer ca. 15 min). Nach dem Erkalten wird der Ansatz auf eine Kieselgelsäule gegeben und der entstandene Pyrrolylessigsäureethylester mit Petrolether/Ethylacetat 1. 14 + 1, 2. 9 + 1 eluiert. Die Eluate werden eingeengt und der Rückstand gemäß Beispiel 14C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Petrolether ausge­ fällt.
Ausbeute: 51 mg (28%)
Schmp.: 90-91°C
C34H53NO3 (523.8):
Berechnet:
C 77.96; H 10.20; N 2.67;
Gefunden:
C 77.82; H 10.02; N 2.90.
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.13-1.39 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.69 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.26 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.30 (s, 3H, Phenyl-CH3), 2.42 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.74 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.48 (s, 2H, Pyr-CH2-CO-), 5.08 (s, 2H, Pyr-CH2-Aryl), 6.75 (d, 2H, Arom., J = 7 Hz), 7.09 (d, 2H, Arom., J = 7 Hz)
Beispiel 44 1-(4-Methoxybenzyl)-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure A. 1-(4-Methoxybenzyl)-2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol
Darstellung gemäß Beispiel 42A mit 4-Methoxybenzylchlorid anstelle von Benzylbromid. Bei der SC wird mit Petrolether/Ethylacetat 12 + 1 eluiert.
Ausbeute: 200 mg (42%)
Schmp.: 66-67°C
C32H51NO2 (481.8):
MS: m/z (rel. Int.) = 481 (3%), 257 (12%), 121 (100%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.26 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.43 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.71 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.79 (s, 3H, -O-CH3), 4.90 (s, 2H, Pyr-CH2-Aryl), 6.31 (s, 1H, Pyr-H), 6.85 (d, 2H, Arom., J = 9 Hz), 6.96 (d, 2H, Arom., J = 9 Hz)
B. 1-(4-Methoxybenzyl)-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure
Darstellung aus 1-(4-Methoxybenzyl)-2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol gemäß Beispiel 43B. Bei der SC wird jedoch mit Petrolether/Ethylacetat 1. 12 + 1, 2. 9 + 1 eluiert.
Ausbeute: 57 mg (30%)
Schmp.: 96-98°C
C34H53NO4 (539.8):
Berechnet:
C 75.65; H 9.90; N 2.59;
Gefunden:
C 75.40; H 9.94; N 2.49.
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.69 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.26 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.44 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.74 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.50 (s, 2H, Pyr-CH2- CO-), 3.77 (s, 3H, -O-CH3), 5.06 (s, 2H, Pyr-CH2-Aryl), 6.79 (d, 2H, Arom., J = 9 Hz), 6.83 (d, 2H, Arom., J = 9 Hz)
Beispiel 45 1-(4-Fluorbenzyl)-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure A. 1-(4-Fluorbenzyl)-2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol
Darstellung gemäß Beispiel 42A mit 4-Fluorbenzylchlorid anstelle von Benzylbromid. Bei der SC wird mit Petrolether/Ethylacetat 12 + 1 eluiert.
Ausbeute: 256 mg (55%)
Schmp.: 63-64°C
C31H48FNO (469.7):
MS: m/z (rel. Int.) = 469 (8%), 454 (2%), 245 (72%), 230 (89%), 109 (100%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.26 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.40 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.71 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 4.94 (s, 2H, Pyr-CH2- Aryl), 6.33 (s, 1H, Pyr-H), 6.95-7.03 (m, 4H, Arom.)
B. 1-(4-Fluorbenzyl)-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure
Darstellung aus 1-(4-Fluorbenzyl)-2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol gemäß Beispiel 43­ B. Bei der SC wird jedoch mit Petrolether/Ethylacetat 1. 12 + 1, 2. 9 + 1 eluiert.
Ausbeute: 54 mg (29%)
Schmp.: 80-82°C
C33H50FNO3 (527.8):
Berechnet:
C 75.10; H 9.55; N 2.65;
Gefunden:
C 74.84; H 9.85; N 2.76.
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.69 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.26 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.42 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.74 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.48 (s, 2H, Pyr-CH2- CO-), 5.09 (s, 2H, Pyr-CH2-Aryl), 6.81-7.00 (m, 4H, Arom.)
Beispiel 46 1-(4-Chlorbenzyl)-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure A. 1-(4-Chlorbenzyl)-2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol
Darstellung gemäß Beispiel 42A mit 4-Fluorbenzylchlorid anstelle von Benzylbromid. Bei der SC wird mit Petrolether/Ethylacetat 12 + 1 eluiert.
Ausbeute: 295 mg (61%)
Schmp.: 62-63°C
C31H48ClNO (486.2):
MS: m/z (rel. Int.) = 485 (7%), 274 (10%), 246 (100%), 125 (93%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.26 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.39 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.71 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 4.94 (s, 2H, Pyr-CH2- Aryl), 6.32 (s, 1H, Pyr-H), 6.93 (d, 2H, Arom., J = 7 Hz), 7.29 (d, 2H, Arom., J = 7 Hz)
B. 1-(4-Chlorbenzyl)-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure
Darstellung aus 1-(4-Chlorbenzyl)-2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol gemäß Beispiel 43­ B. Bei der SC wird jedoch mit Petrolether/Ethylacetat 1. 12 + 1, 2. 9 + 1 eluiert.
Ausbeute: 48 mg (25%)
Schmp.: 104-106°C
C33H50ClNO3 (544.2):
Berechnet:
C 72.83; H 9.26; N 2.57;
Gefunden:
C 72.95; H 9.09; N 2.76.
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.69 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.26 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.41 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.74 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.48 (s, 2H, Pyr-CH2- CO-), 5.09 (s, 2H, Pyr-CH2-Aryl), 6.79 (d, 2H, Arom., J = 8 Hz), 7.26 (d, 2H, Arom., J = 8 Hz)
Beispiel 47 1-(3-Chlorbenzyl)-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure A. 1-(3-Chlorbenzyl)-2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol
Darstellung gemäß Beispiel 42A mit 3-Chlorbenzylbromid anstelle von Benzylbromid. Bei der SC wird mit Petrolether/Ethylacetat 12 + 1 eluiert.
Ausbeute: 260 mg (53%)
Schmp.: 69-70°C
C31H48ClNO (486.2):
MS: m/z (rel. Int.) = 485 (6%), 274 (8%), 246 (100%), 125 (59%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.69 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.28 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.40 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.72 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 4.95 (s, 2H, Pyr-CH2- Aryl), 6.33 (s, 1H, Pyr-H), 6.85-6.88 (m, 1H, Arom.), 7.01 (s, 1H, Arom.), 7.24-7.27 (m, 2H, Arom.)
B. 1-(3-Chlorbenzyl)-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure
Darstellung aus 1-(3-Chlorbenzyl)-2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol gemäß Beispiel 43­ B. Bei der SC wird jedoch mit Petrolether/Ethylacetat 1. 12 + 1, 2. 9 + 1 eluiert.
Ausbeute: 45 mg (24%)
Schmp.: 83-85°C
C33H50ClNO3 (544.2):
Berechnet:
C 72.83; H 9.26; N 2.57;
Gefunden:
C 72.77; H 9.29; N 2.61.
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.69 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.27 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.41 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.75 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.48 (s, 2H, Pyr-CH2- CO-), 5.11 (s, 2H, Pyr-CH2-Aryl), 6.71-6.73 (m, 1H, Arom.), 6.88 (s, 1H, Arom.), 7.20-7.24 (m, 2H, Arom.)
Beispiel 48 1-(2-Chlorbenzyl)-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure A. 1-(2-Chlorbenzyl)-2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol
Darstellung gemäß Beispiel 42A mit 2-Chlorbenzylchlorid anstelle von Benzylbromid. Bei der SC wird mit Petrolether/Ethylacetat 12 + 1 eluiert.
Ausbeute: 331 mg (68%)
Schmp.: 66-68°C
C31H48ClNO (486.2):
MS: m/z (rel. Int.) = 485 (7%), 246 (100%), 226 (25%), 184 (18%), 125 (62%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.20-1.40 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.70 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.28 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.39 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.74 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 5.05 (s, 2H, Pyr-CH2- Aryl), 6.33 (s, 1H, Pyr-H), 6.52 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.17 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.23 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.39 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz)
B. 1-(2-Chlorbenzyl)-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure
Darstellung aus 1-(2-Chlorbenzyl)-2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol gemäß Beispiel 43­ B. Bei der SC wird jedoch mit Petrolether/Ethylacetat 15 + 1 eluiert.
Ausbeute: 39 mg (20%)
Schmp.: 90-92°C
C33H50ClNO3 (544.2):
Berechnet:
C 72.83; H 9.26; N 2.57;
Gefunden:
C 72.62; H 9.51; N 2.53.
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.18-1.45 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.70 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.28 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.38 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.75 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.46 (s, 2H, Pyr-CH2- CO-), 5.16 (s, 2H, Pyr-CH2-Aryl), 6.25 (d, 1H, Arom., J = 7 Hz), 7.12 (t, 1H, Arom., J = 7 Hz), 7.20 (t, 1H, Arom., J = 7 Hz), 7.39 (d, 1H, Arom., J = 7 Hz)
Beispiel 49 1-(3,4-Dichlorbenzyl)-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure A. 1-(3,4-Dichlorbenzyl)-2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol
Darstellung gemäß Beispiel 42A mit 3,4-Dichlorbenzylchlorid anstelle von Benzylbro­ mid. Bei der SC wird mit Petrolether/Ethylacetat 12 + 1 eluiert.
Ausbeute: 357 mg (69%)
Schmp.: 68-69°C
C31H47Cl2NO (520.6):
MS: m/z (rel. Int.) = 519 (6%), 295 (82%), 280 (100%), 159 (69%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.27 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.39 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.72 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 4.93 (s, 2H, Pyr-CH2- Aryl), 6.32 (s, 1H, Pyr-H), 6.81 (dd, 1H, Arom., J = 2 Hz und 8 Hz), 7.10 (d, 1H, Arom., J = 2 Hz), 7.39 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz)
B. 1-(3,4-Dichlorbenzyl)-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure
Darstellung aus 1-(3,4-Dichlorbenzyl)-2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol gemäß Beispiel 43B. Bei der SC wird jedoch mit Petrolether/Ethylacetat 1. 12 + 1, 2. 9 + 1 eluiert.
Ausbeute: 43 mg (21%)
Schmp.: 75-77°C
C33H49Cl2NO3 (578.7):
Berechnet:
C 68.50; H 8.54; N 2.42;
Gefunden:
C 68.44; H 8.41; N 2.58.
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.13-1.39 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.69 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.26 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.40 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.74 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.48 (s, 2H, Pyr-CH2- CO-), 5.08 (s, 2H, Pyr-CH2-Aryl), 6.68 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 6.98 (s, 1H, Arom.), 7.36 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz)
Beispiel 50 3,5-Dimethyl-4-octadecanoyl-1-(4-trifluormethylbenzyl)-pyrrol-2-yl-essigsäure A. 2,4-Dimethyl-3-octadecanoyl-1-(4-trifluormethylbenzyl)-pyrrol
Darstellung gemäß Beispiel 42A mit 4-Trifluormethylbenzylbromid anstelle von Benzyl­ bromid. Bei der SC wird mit Petrolether/Ethylacetat 12 + 1 eluiert.
Ausbeute: 324 mg (62%)
Schmp.: 61-63°C
C32H48F3NO (519.7):
MS: m/z (rel. Int.) = 519 (5%), 295 (78%), 280 (100%), 159 (39%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.69 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.28 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.39 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.72 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 5.04 (s, 2H, Pyr-CH2- Aryl), 6.35 (s, 1H, Pyr-H), 7.10 (d, 2H, Arom., J = 8 Hz), 7.58 (d, 2H, Arom., J = 8 Hz)
B. 3,5-Dimethyl-4-octadecanoyl-1-(4-trifluormethylbenzyl)-pyrrol-2-yl-essigsäure
Darstellung aus 2,4-Dimethyl-3-octadecanoyl-1-(trifluormethylbenzyl)-pyrrol gemäß Bei­ spiel 43B. Bei der SC wird jedoch mit Petrolether/Ethylacetat 1. 12 + 1, 2. 9 + 1 eluiert.
Ausbeute: 60 mg (30%)
Schmp.: 106-108°C
C34H50F3NO3 (577.8):
Berechnet:
C 70.68; H 8.72; N 2.42;
Gefunden:
C 70.53; H 8.91; N 2.37.
1H-NMR: δ (ppm) = 0.87 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.13-1.39 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.69 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.26 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.40 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.74 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.46 (s, 2H, Pyr-CH2- CO-), 5.17 (s, 2H, Pyr-CH2-Aryl), 6.97 (d, 2H, Arom., J = 8 Hz), 7.55 (d, 2H, Arom., J = 8 Hz)
Beispiel 51 1-(4-Hydroxybenzyl)-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure
Die Lösung von 27 mg (0.05 mmol) 1-(4-Methoxybenzyl)-3,5-dimethyl-4-octadecanoyl­ pyrrol-2-yl-essigsäure (siehe Beispiel 44B) in 3 ml absol. CH2Cl2 wird bei -20°C mit der Lösung von 0.025 ml BBr3 in 1 ml absol. CH2Cl2 versetzt. Man läßt den Ansatz wäh­ rend ca. 2 h auf Raumtemperatur erwärmen, schüttet ihn dann in verd. Salzsäure und ex­ trahiert zweimal mit Ether. Die Etherphasen werden über Na2SO4 getrocknet und bis auf wenige ml eingeengt. Nach Zusatz von Petrolether und erneutem Einengen fällt das Pro­ dukt aus.
Ausbeute: 21 mg (80%)
Schmp.: 94-97°C
C33H51NO4 (525.8):
Berechnet:
C 75.39; H 9.78; N 2.66;
Gefunden:
C 75.01; H 10.01; N 2.85.
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.69 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.25 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.39 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.73 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.50 (s, 2H, Pyr-CH2- CO-), 5.04 (s, 2H, Pyr-CH2-Aryl), 6.64-6.76 (m, 4H, Arom.)
Beispiel 52 3-(1-Ethyl-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäure
Die Lösung von 97 mg (0.25 mmol) 1-Ethyl-2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol (siehe Bei­ spiel 37A), 0.12 ml Acrylsäuremethylester und 0.05 ml BF3-Ethylether-Komplex in 3 ml absol. Nitrobenzol wird 3 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschließend wird der Ansatz mit Wasser versetzt und zweimal mit Ether extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Pe­ trolether/Ethylacetat 1. 19 + 1, 2. 8 + 2 chromatographiert und der erhaltene Pyrrolylpropi­ onsäuremethylester gemäß Beispiel 14C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Petrol­ ether ausgefällt.
Ausbeute: 38 mg (33%)
Schmp.: 96-97°C
C29H51NO3 (461.7):
Berechnet:
C 75.44; H 11.13; N 3.03;
Gefunden:
C 75.25; H 11.15; N 3.03.
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 31H, -(CH2)14- und < N-CH2-CH 3), 1.67 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.21 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.48 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.51 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 2.70 (t, 2H, -CH2- CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.90 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.86 (q, 2H, < N-CH 2- CH3, J = 7 Hz)
Beispiel 53 3-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoyl-1-propylpyrrol-2-yl)-propionsäure
Darstellung aus 2,4-Dimethyl-3-octadecanoyl-1-propylpyrrol (siehe Beispiel 38A) gemäß Beispiel 52.
Ausbeute: 45 mg (38%)
Schmp.: 69-70°C
C30H53NO3 (475.8):
Berechnet:
C 75.74; H 11.23; N 2.94;
Gefunden:
C 75.72; H 11.47; N 3.13.
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 0.95 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.56-1.69 (m, 4H, -CH2- und -CH2-), 2.21 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.50 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 2.69 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.89 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.73 (t, 2H, < N-CH2-, J = 7 Hz)
Beispiel 54 3-(1-Hexyl-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäure
Darstellung aus 1-Hexyl-2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol (siehe Beispiel 39A) gemäß Beispiel 52. Das Produkt wird jedoch nicht aus Petrolether, sondern aus Aceton/Wasser ausgefällt.
Ausbeute: 35 mg (27%)
Schmp.: 59-61°C
C33H59NO3 (517.8):
Berechnet:
C 76.54; H 11.48; N 2.70;
Gefunden:
C 76.54; H 11.83; N 2.80.
1H-NMR: δ (ppm) = 0.86-0.91 (m, 6H, -CH3 und -CH3), 1.16-1.42 (m, 34H, -(CH2)14- und -(CH2)3-), 1.55-1.63 (m, 2H, -CH2-), 1.63-1.70 (m, 2H, -CH2-), 2.21 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.50 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 2.69 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.90 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.75 (t, 2H, < N-CH2-, J = 8 Hz)
Beispiel 55 3-(1-Benzyl-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäure
Darstellung aus 1-Benzyl-2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol (siehe Beispiel 42A) gemäß Beispiel 52.
Ausbeute: 36 mg (27%)
Schmp.: 97-99°C
C34H53NO3 (523.8):
Berechnet:
C 77.96; H 10.20; N 2.67;
Gefunden:
C 77.81; H 10.06; N 3.03.
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.69 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.24 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.31 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 2.39 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.73 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.82 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 5.08 (s, 2H, Pyr-CH2-Phenyl), 6.86 (d, 2H, Arom., J = 7 Hz), 7.22-7.32 (m, 3H, Arom.)
Beispiel 56 3-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoyl-1-(3-phenylpropyl)-pyrrol-2-yl)-propionsäure A. 2,4-Dimethyl-3-octadecanoyl-1-(3-phenylpropyl)-pyrrol
Die Mischung aus 181 mg (0.5 mmol) 2,4-Dimethyl-3-octadecanoylpyrrol (siehe Beispiel 3­ A), 110 mg (0.55 mmol) 1-Brom-3-phenylpropan, 81 mg (0.25 mmol) Tetrabutylammo­ niumbromid, 10 ml Ether und 5 ml 50%-iger, wäßriger NaOH-Lösung wird 8 h unter kräftigem Rühren zum schwachen Sieden erhitzt. Anschließend wird der Ansatz mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ether extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Aluminiumoxid (Aktivität I) mit Petrolether/Ethylacetat 9 + 1 chromatographiert. Das beim Einengen der Produktfrak­ tionen zurückbleibende Öl kristallisiert nach einiger Zeit.
Ausbeute: 170 mg (71%)
Schmp.: 45-47°C
C33H53NO (479.8):
MS: m/z (rel. Int.) = 479 (14%), 240 (100%), 151 (58%), 91 (34%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.02 (quint, 2H, < N-CH2-CH 2-, J = 7 Hz), 2.25 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.42 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.63 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.70 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 3.76 (t, 2H, < N-CH2-, J = 7 Hz), 6.28 (s, 1H, Pyr-H), 7.16 (d, 2H, Arom., J = 7 Hz), 7.21 (t, 1H, Arom., J = 7 Hz), 7.30 (t, 2H, Arom., J = 7 Hz)
B. 3-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoyl-1-(3-phenylpropyl)-pyrrol-2-yl)-propionsäure
Die Lösung von 144 mg (0.3 mmol) 2,4-Dimethyl-3-octadecanoyl-(3-phenylpropyl)- pyrrol und 0.15 ml Acrylsäure in 4 ml absol. Dichlorethan wird mit 0.05 ml BF3-Ethyl­ ether-Komplex versetzt. Man rührt 8 h bei Raumtemperatur. Nach Zusatz von Wasser wird mit Ether extrahiert. Das Lösungsmittel wird nach dem Trocknen über Na2SO4 ab­ destilliert und der Rückstand an Kieselgel (1. Petrolether/Ethylacetat 8 + 2 und 2. Ether) chromatographiert. Das Produkt wird aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 77 mg (47%)
Schmp.: 81-82°C
C36H57NO3 (551.9):
Berechnet:
C 78.35; H 10.41; N 2.54;
Gefunden:
C 78.34; H 10.72; N 2.64.
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.66 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 1.93 (quint, 2H, < N-CH2-CH 2-, J = 8 Hz), 2.19 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.40 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.42 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 2.66-2.70 (m, 4H, -CH2- und -CH2-CO-Pyr), 2.81 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.77 (t, 2H, < N-CH2-, J = 8 Hz), 7.17-7.23 (m, 3H, Arom.), 7.30 (t, 2H, Arom., J = 7 Hz)
Beispiel 57 2,2-Dimethyl-7-octadecanoyl-6-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl-essigsäure
317 mg (1,5 mmol) 2,2-Dimethyl-6-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin (Dannhardt et al., "Arch. Pharm.", 1979, 312, 896-907) gelöst in 4 ml absol. Toluol, werden mit 205 mg (1.8 mmol) Diazoessigsäureethylester, gelöst in 2 ml absol. Toluol, und einer Spatelspitze Kupferpulver im Ölbad bei 115-120°C bis zum Ende der Stickstoffentwicklung erhitzt (Dauer ca. 15 min). Nach dem Erkalten wird der Ansatz auf eine Kieselgelsäule gegeben und der entstandene 2,2-Dimethyl-6-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl-essigsäure­ ethylester mit Petrolether/Ethylacetat 19 + 1 eluiert. Der nach Einengen der Eluate verblei­ bende Rückstand (75 mg) wird in 3 ml absol. Benzol gelöst und zur siedenden Lösung von 90 mg (0.29 mmol) Octadecansäuredimethylamid und 37 mg (0.24 mmol) POCl3 in 5 ml absol. Benzol zugegeben. Nach vierstündigem Kochen unter Rückfluß wird mit der Lösung von 1 g Natriumacetat in 4 ml Wasser versetzt und weitere 15 min unter kräftigem Rühren am Sieden gehalten. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ether/CH2Cl2 (3 + 1) extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 1. 19 + 1, 2. 9 + 1 chromatographiert und der erhaltene 2,2-Di­ methyl-7-octadecanoyl-6-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl-essigsäureethylester (28 mg) gemäß Beispiel 14C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 14 mg (2%)
Schmp.: 128-130°C
C35H53NO3 (535.8):
Berechnet:
C 78.46; H 9.97; N 2.61;
Gefunden:
C 78.43; H 9.95; N 2.67.
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.05-1.37 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.31 (m, 6H, < C(CH3)2), 1.47 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.26 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.00 (s, 2H, -CH2-), 3.44 (s, 2H, -CH2-), 3.71 (s, 2H, -CH2-), 7.26-7.42 (m, 5H, Arom.)
Beispiel 58 6-(4-Methoxyphenyl)-2,2-dimethyl-7-octadecanoyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl- essigsäure A. 6-(4-Methoxyphenyl)-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin
Die Mischung aus 1.11 g (10 mmol) 2,4,4-Trimethyl-Δ1-pyrrolin (Agolini et al., "Can. J. Chem.", 1962, 40, 181-183), 2.29 g (10 mmol) α-Brom-4-methoxyacetophenon und 30 ml Ethanol wird zum Rückfluß erhitzt. Nach 15 min setzt man die heiße Lösung von 1.5 g NaHCO3 in 10 ml Wasser zu und kocht weitere 2 h unter Rückfluß. Nach dem Abküh­ len wird mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ether/CH2Cl2 (3 + 1) extrahiert. Die orga­ nischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 15 + 1 chromatographiert und das Produkt aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 0.43 g (18%)
Schmp.: 116-118°C
C16H19NO (241.3):
1H-NMR: δ (ppm) = 1.26 (m, 6H, < C(CH3)2), 2.66 (s, 2H, Pyr-CH2-), 3.68 (s, 2H, < N-CH2-), 3.81 (s, 3H, -O-CH3), 6.04 (s, 1H, Pyr-H), 6.84 (s, 1H, Pyr-H), 6.86 (d, 2H, Arom., J = 9 Hz), 7.40 (d, 2H, Arom., J = 9 Hz)
B. 6-(4-Methoxyphenyl)-2,2-dimethyl-7-octadecanoyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5- yl-essigsäure
362 mg (1.5 mmol) 6-(4-Methoxyphenyl)-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin, ge­ löst in 4 ml absol. Toluol, werden mit 205 mg (1.8 mmol) Diazoessigsäureethylester, ge­ löst in 2 ml absol. Toluol, und einer Spatelspitze Kupferpulver im Ölbad bei 115-120°C bis zum Ende der Stickstoffentwicklung erhitzt (Dauer ca. 15 min). Nach dem Erkalten wird der Ansatz auf eine Kieselgelsäule gegeben und der entstandene Pyrrolizin-5-yl-es­ sigsäureethylester mit Petrolether/Ethylacetat 15 + 1 eluiert. Der nach Einengen der Eluate verbleibende Rückstand (170 mg) wird in 4 ml absol. Benzol gelöst und zur siedenden Lösung von 193 mg (0.62 mmol) Octadecansäuredimethylamid und 80 mg (0.52 mmol) POCl3 in 8 ml absol. Benzol zugegeben. Nach vierstündigem Kochen unter Rückfluß wird mit der Lösung von 1 g Natriumacetat in 4 ml Wasser versetzt und weitere 15 min unter kräftigem Rühren am Sieden gehalten. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ether/CH2Cl2 (3 + 1) extrahiert. Die organischen Pha­ sen werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 1. 15 + 1, 2. 10 + 1 chromatographiert und der erhaltene 7-Octadecanoylpyrrolizin-5-yl-essigsäureethylester (100 mg) gemäß Beispiel 14 C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 40 mg (5%)
Schmp.: 78-80°C
C36H55NO4 (565.8):
Berechnet:
C 76.42; H 9.80; N 2.48;
Gefunden:
C 76.43; H 9.82; N 2.45.
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.03-1.39 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.31 (m, 6H, < C(CH3)2), 1.48 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.29 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 8 Hz), 3.00 (s, 2H, -CH2-), 3.43 (s, 2H, -CH2-), 3.70 (s, 2H, -CH2-), 3.83 (s, 3H, -O-CH3), 6.91 (d, 2H, Arom., J = 8 Hz), 7.19 (d, 2H, Arom., J = 8 Hz)
Beispiel 59 6-(4-Chlorphenyl)-2,2-dimethyl-7-octadecanoyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl- essigsäure A. 6-(4-Chlorphenyl)-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin
Darstellung gemäß Beispiel 58A unter Verwendung von α-Brom-4-chloracetophenon anstelle von α-Brom-4-methoxyacetophenon. Bei der SC wird mit Petrolether/Ethylacetat 17 + 1 chromatographiert; das Produkt wird aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 0.65 g (26%)
Schmp.: 116-118°C
C15H16ClN (245.7):
MS: m/z (rel. Int.) = 245 (97%), 189 (100%), 154 (19%), 127 (29%)
1H-NMR: δ (ppm) = 1.26 (m, 6H, < C(CH3)2), 2.66 (s, 2H, Pyr-CH2-), 3.69 (s, 2H, < N-CH2-), 6.07 (s, 1H, Pyr-H), 6.84 (s, 1H, Pyr-H), 7.25 (d, 2H, Arom., J = 9 Hz), 7.39 (d, 2H, Arom., J = 9 Hz)
B. 6-(4-Chlorphenyl)-2,2-dimethyl-7-octadecanoyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl- essigsäure
Darstellung gemäß Beispiel 58B unter Verwendung von 6-(4-Chlorphenyl)-2,2-dime­ thyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin anstelle von 6-(4-Methoxyphenyl)-2,2-dimethyl-2,3-di­ hydro-1H-pyrrolizin.
Ausbeute: 55 mg (6%)
Schmp.: 121-123°C
C35H52ClNO3 (570.3):
Berechnet:
C 73.72; H 9.19; N 2.46;
Gefunden:
C 73.88; H 9.64; N 2.45.
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.05-1.37 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.32 (m, 6H, < C(CH3)2), 1.51 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.35 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.99 (s, 2H, -CH2-), 3.42 (s, 2H, -CH2-), 3.71 (s, 2H, -CH2-), 7.20 (d, 2H, Arom., J = 8 Hz), 7.33 (d, 2H, Arom., J = 8 Hz)
Beispiel 60 1,2,4-Trimethyl-5-octadecanoylpyrrol-3-yl-essigsäure A. 1,3,5-Trimethyl-2-octadecanoylpyrrol
Die Lösung von 328 mg (3 mmol) 1,2,4-Trimethylpyrrol (siehe Beispiel 14A) und 1.0 g (3.3 mmol) Octadecansäurechlorid in 20 ml absol. CH2Cl2 wird unter Eiskühlung porti­ onsweise mit 480 mg (3.6 mmol) AlCl3 versetzt und anschließend 15 min gerührt. Nach Zusatz von Wasser wird mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 19 + 1 chromatographiert und das Produkt aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 261 mg (23%)
Schmp.: 52-54°C
C25H45NO (375.6):
MS: m/z (rel. Int.) = 375 (13%), 151 (100%), 136 (70%), 109 (66%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.19 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.35 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.68 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.77 (s, 3H, < N-CH3), 5.77 (s, 1H, Pyr-H)
B. 1,2,4-Trimethyl-5-octadecanoylpyrrol-3-yl-essigsäure
Darstellung aus 1,3,5-Trimethyl-2-octadecanoylpyrrol gemäß Beispiel 37B. Die Versei­ fungsdauer beträgt jedoch davon abweichend 2 h. Die Extraktion der Carbonsäure erfolgt mit Ether/CH2Cl2 (3 + 1).
Ausbeute: 26 mg (12%)
Schmp.: 108-110°C
C27H47NO3 (433.7):
Berechnet:
C 74.78; H 10.92; N 3.23;
Gefunden:
C 74.75; H 11.00; N 3.19.
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.19 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.30 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.71 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.46 (s, 2H, Pyr-CH2- CO-), 3.77 (s, 3H, < N-CH3)
Beispiel 61 1-Hexyl-2,4-dimethyl-5-octadecanoylpyrrol-3-yl-essigsäure A. 3,5-Dimethyl-2-octadecanoylpyrrol
Zur siedenden Lösung von 3.43 g (11 mmol) Octadecansäuredimethylamid und 1.53 g (10 mmol) POCl3 in 20 ml absol. Benzol setzt man 0.95 g (10 mmol) 2,4-Dimethylpyrrol (siehe Beispiel 8A), gelöst in 5 ml absol. Benzol, zu und kocht 2 h unter Rückfluß. Nach Zusatz der Lösung von 5 g Natriumacetat in 20 ml Wasser wird die Mischung weitere 15 min unter kräftigem Rühren unter Rückfluß erhitzt. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/­ Ethylacetat 8 + 2 chromatographiert und das Produkt aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 1.45 g (40%)
Schmp.: 91-92°C
C24H43NO (361.6):
MS: m/z (rel. Int.) = 361 (7%), 150 (13%), 137 (100%), 95 (10%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.69 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.24 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.34 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.68 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 5.80 (s, 1H, Pyr-H), 8.96 (s, 1H, -NH)
B. 1-Hexyl-3,5-dimethyl-2-octadecanoylpyrrol
Die Mischung aus 362 mg (1 mmol) 3,5-Dimethyl-2-octadecanoylpyrrol, 123 mg (1.1 mmol) Kalium-t-butylat, 182 mg (1.1 mmol) 1-Bromhexan und 8 ml absol. DMSO wird 30 min unter Rühren im Ölbad bei 110°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser versetzt und zweimal mit Ether extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 19 + 1 chromatographiert. Das beim Einengen der Produktfraktionen zurückbleibende Öl kristallisiert nach einiger Zeit.
Ausbeute: 161 mg (36%)
Schmp.: 39-41°C
C30H55NO (445.8):
MS: m/z (rel. Int.) = 445 (19%), 206 (100%), 178 (97%), 108 (32%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 6H, -CH3 und -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 34H, -(CH2)14- und -(CH2)3-), 1.55-1.64 (m, 2H, -CH2-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.20 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.35 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.67 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 4.19 (t, 2H, < N-CH2-, J = 8 Hz), 5.75 (s, 1H, Pyr-H)
C. 1-Hexyl-2,4-dimethyl-5-octadecanoylpyrrol-3-yl-essigsäure
Darstellung aus 1-Hexyl-3,5-dimethyl-2-octadecanoylpyrrol gemäß Beispiel 43B. Davon abweichend wird bei der SC des Esters mit Petrolether/Ethylacetat 19 + 1 eluiert; die Ver­ seifungsdauer beträgt 2 h; das Produkt wird aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 22 mg (12%)
Schmp.: 76-78°C
C32H57NO3 (503.8):
Berechnet:
C 76.29; H 11.40; N 2.78;
Gefunden:
C 75.84; H 11.89; N 2.73.
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 6H, -CH3 und -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.41 (m, 34H, -(CH2)14- und -(CH2)3-), 1.57-1.72 (m, 4H, -CH2- und -CH2-), 2.20 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.30 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.70 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.45 (s, 2H, Pyr-CH2-CO-), 4.19 (t, 2H, < N-CH2-)
Beispiel 62 1,3,4-Trimethyl-5-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure A. 1,3,4-Trimethyl-2-octadecanoylpyrrol
Eine Mischung aus 0.34 g (3.6 mmol) 3,4-Dimethylpyrrol (Baldwin et al., "J. Chem. Soc. Chem. Commun.", 1982, 624-625), 0.80 g (4.3 mmol) p-Toluolsulfonsäuremethylester, 116 g (0.36 mmol) Tetrabutylammoniumbromid, 20 ml Ether, 600 mg gepulvertem NaOH und 4 Tropfen Wasser wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der Ansatz filtriert und der Filterrückstand mit CH2Cl2 gewaschen. Die Filtrate werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Das entstandene 1,3,4-Tri­ methylpyrrol wird in 5 ml absol. Benzol gelöst und zur siedenden Lösung von 1.31 g (4.2 mmol) Octadecansäuredimethylamid und 0.55 g (3.6 mmol) POCl3 in 25 ml absol. Benzol zugegeben. Nach eineinhalbstündigem Kochen unter Rückfluß wird mit der Lö­ sung von 4 g Natriumacetat in 16 ml Wasser versetzt und weitere 15 min unter kräftigem Rühren am Sieden gehalten. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ether extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getroc­ knet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/­ Ethylacetat 19 + 1 chromatographiert und das Produkt aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 0.50 g (37%)
Schmp.: 63-64°C
C25H45NO (375.6):
MS: m/z (rel. Int.) = 375 (6%), 360 (3%), 151 (100%), 136 (61%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 1.99 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.28 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.72 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 8 Hz), 3.81 (s, 3H, < N-CH3), 6.53 (s, 1H, Pyr-H)
B. 1,3,4-Trimethyl-5-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure
263 mg (0.7 mmol) 1,3,4-Trimethyl-2-octadecanoylpyrrol, gelöst in 5 ml absol. Toluol, werden mit 120 mg (1.05 mmol) Diazoessigsäureethylester, gelöst in 3 ml absol. Toluol, und einer Spatelspitze Kupferpulver im Ölbad bei 115-120°C bis zum Ende der Stick­ stoffentwicklung erhitzt (Dauer ca. 15 min). Nach dem Erkalten wird der Ansatz auf eine Kieselgelsäule gegeben und der entstandene 1,3,4-Trimethyl-5-octadecanoylpyrrol-2-yl- essigsäureethylester mit Petrolether/Ethylacetat 1. 19 + 1, 2. 19 + 1.5 eluiert. Die Eluate werden eingeengt und der Rückstand gemäß Beispiel 14C verseift. Das Produkt wird je­ doch aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 20 mg (7%)
Schmp.: 96-98°C
C27H47NO3 (433.7):
Berechnet:
C 74.78; H 10.92; N 3.23;
Gefunden:
C 74.52; H 11.19; N 3.20.
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 1.98 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.28 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.72 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.66 (s, 2H, Pyr-CH2- CO-), 3.79 (s, 3H, < N-CH3)
Beispiel 63 2,4,5-Trimethyl-3-octadecanoylpyrrol-1-yl-essigsäure A. 2,4,5-Trimethyl-3-octadecanoylpyrrol-1-yl-essigsäurebenzylester
Zur siedenden Lösung von 1.71 g (5.5 mmol) Octadecansäuredimethylamid und 0.77 g (5 mmol) POCl3 in 10 ml absol. Benzol setzt man 0.55 g (5 mmol) 2,3,5-Trimethylpyrrol (Hess et al., "Ber. Dtsch. Chem. Ges.", 1915, 48, 1865-1884), gelöst in 5 ml absol. Benzol, zu und kocht 1 h unter Rückfluß. Nach Zusatz der Lösung von 5 g Natriumacetat in 20 ml Wasser wird die Mischung weitere 15 min unter kräftigem Rühren am Sieden gehalten. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit CH2Cl2 ex­ trahiert. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit CH2Cl2 chromatographiert und das 2,4,5-Trimethyl-3- octadecanoylpyrrol aus Methanol ausgefällt (Ausbeute: 1.0 g). Das Zwischenprodukt wird dann mit 335 mg (3 mmol) Kalium-t-butylat, 618 mg (2.7 mmol) Bromessigsäure­ benzylester und 10 ml absol. DMSO versetzt und 15 min unter Rühren im Ölbad bei 120°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser verdünnt und dreimal mit CH2Cl2 ex­ trahiert. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 12 + 1 chromatographiert und das Produkt aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 219 mg (8%)
Schmp.: 61-63°C
C34H53N 04509 00070 552 001000280000000200012000285910439800040 0002004325204 00004 04390O3 (523.8):
MS: m/z (rel. Int.) = 523 (14%), 299 (37%), 284 (79%), 91 (100%)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.67 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.05 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.19 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.40 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.71 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 4.56 (s, 2H, < N-CH2-CO-), 5.20 (s, 2H, -COO-CH2-), 7.28-7.40 (m, 5H, Arom.)
B. 2,4,5-Trimethyl-3-octadecanoylpyrrol-1-yl-essigsäure
79 mg (0.15 mmol) 2,4,5-Trimethyl-3-octadecanoylpyrrol-1-yl-essigsäurebenzylester werden in 20 ml THF/Ethanol (1 + 1) gelöst und nach Zusatz einer Spatelspitze Pd/C bei Raumtemperatur und Normaldruck unter Wasserstoffatmosphäre und unter kräftigem Rühren 1 h hydriert. Nach Zusatz von etwas Kieselgur wird filtriert, das Lösungsmittel abdestilliert und das Produkt aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 30 mg (46%)
Schmp.: 82-85°C
C27H47NO3 (433.7):
Berechnet:
C 74.78; H 10.92; N 3.23;
Gefunden:
C 74.30; H 11.43; N 3.19.
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.66 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.10 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.19 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.43 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.71 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 4.57 (s, 2H, < N-CH2-CO-)
Beispiel 64
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen läßt sich anhand der Hemmung der Phospholipase A2 bestimmen. Die verwendete Testmethode wurde bereits beschrie­ ben (s. Lehr, Matthias: "In-vitro-assay for the evaluation of phospholipase-A2-inhibitors using bovine-platelets and HPLC with UV-detection". Pharm. Pharmacol. Lett. 1992, 2, 176-179).
Die Testsubstanzen wurden üblicherweise in DMSO, ggf. unter Erwärmen, gelöst. Bei Substanzen, die sich in diesem Lösungsmittel nicht lösten, wurde als Lösungsmittel die Mischung aus DMSO/0.05 M ethanolischer NaOH (1 + 1) verwendet. Im letzteren Fall wurde abweichend von oben zitierter Vorschrift nicht die Thrombozytensuspension zur Testsubstanzlösung sondern umgekehrt die Testsubstanzlösung zur Thrombozytensus­ pension zupipettiert.
Die bei der Testung erfindungsgemäßer Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 1 aufgeführt. Für die bereits bekannten PLA2-Inhibitoren N-(S)- Hexadecyl-2-pyrrolidincarboxamid (McGregor et al. US Patent 4792555) und 1-Methyl- 4-(2-naphthoyl)-pyrrol-2-yl-ameisensäure (Bessin Eur. Pat. Appl. EP 377539) wurden mit dem verwendeten Testsystem die in Tabelle 2 angegebenen Ergebnisse erhalten.
Weitere, im Laufe des Prüfungsverfahrens nachgereichte Er­ gebnisse sind in den Tabellen 3-8 aufgeführt.
Tabelle 1
Tabelle 2
Tabelle 3 Hemmung der Phospholipase A2 von Rinderthrombozyten durch erfindungsgemäße Verbindungen und Tolmetin
Substanz
IC50-Wert [µM]
Verbindung von Beispiel 6 13
Verbindung von Beispiel 16 13
Verbindung von Beispiel 17 13
Verbindung von Beispiel 21 25
Verbindung von Beispiel 42 8
1-Benzyl-4-dodecanoyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl-essigsäure (erfindungsgemäße Verbindung, nicht als Beispiel angegeben) 4
Tolmetin keine Hemmung der Phospholipase A2 bei 100 µM
Tabelle 4
Tabelle 5
Tabelle 6
Tabelle 7
Tabelle 8

Claims (6)

1. Substituierte Pyrrolverbindungen der allgemeinen Formeln I, II, III und IV:
worin
R1 für -COOH oder X-COOH steht, wobei X eine geradkettige oder verzweigte C1-C8- Alkyl- bzw. C2-C8-Alkenyl- oder Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauer­ stoffheteroatom oder eine Carbonylgruppe unterbrochen sein kann, bedeutet;
R3 für -CO-CH3, -CO-Y oder -CO-Y-Phenyl steht, wobei Y eine geradkettige oder ver­ zweigte C2-C19-Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sau­ erstoffheteroatom unterbrochen sein kann, und Phenyl eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch einen oder zwei Reste substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Nitro-, Trifluormethyl-, C1-C12-Alkyl-, C1-C12-Alkoxy- oder Hydroxygruppe, bedeutet;
R2, R4 und R5 stehen unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom; für eine ge­ radkettige oder verzweigte C1-C20-Alkyl- bzw. C2-C20-Alkenyl- oder Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffheteroatom unterbrochen sein kann; für eine Phenyl­ gruppe, die gegebenenfalls durch einen oder zwei Reste substituiert ist, die gleich oder ver­ schieden sein können und ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Nitro-, Tri­ fluormethyl-, C1-C12-Alkyl-, C1-C12-Alkoxy- oder Hydroxygruppe; für -Z-Phenyl, wobei Z eine geradkettige oder verzweigte C1-C20-Alkyl- bzw. C2-C20-Alkenyl- oder Alkinyl­ gruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffheteroatom unterbrochen sein kann, und Phenyl eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch einen oder zwei Reste substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Nitro-, Trifluormethyl-, C1-C12-Alkyl-, C1-C12-Alkoxy- oder Hydroxygruppe, bedeutet;
R4 und R5 können außerdem zusammen mit dem Kohlenstoffatom bzw. dem Stick­ stoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-8-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls mit 1 bis 2 C1-C4-Alkylgruppen substituiert sein kann;
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester zur Anwendung in der Phar­ mazie.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formeln I, II, III und IV:
worin
R1 für -COOH oder X-COOH steht, wobei X eine geradkettige oder verzweigte C1-C8- Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Carbonylgruppe unterbrochen sein kann, be­ deutet;
R3 für -CO-CH3, -CO-Y oder -CO-Y-Phenyl steht, wobei Y eine geradkettige oder ver­ zweigte C2-C19-Alkylgruppe und Phenyl eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch einen oder zwei Reste substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Nitro-, Trifluormethyl-, C1-C12-Alkyl-, C1-C12- Alkoxy- oder Hydroxygruppe, bedeutet;
R2, R4 und R5 stehen unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom; für eine ge­ radkettige oder verzweigte C1-C20-Alkylgruppe; für eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch einen oder zwei Reste substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Nitro-, Trifluormethyl-, C1-C12-Alkyl-, C1-C12-Alkoxy- oder Hydroxygruppe; für -Z-Phenyl, wobei Z eine geradkettige oder ver­ zweigte C1-C20-Alkylgruppe und Phenyl eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch einen oder zwei Reste substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Nitro-, Trifluormethyl-, C1-C12-Alkyl-, C1-C12- Alkoxy- oder Hydroxygruppe, bedeutet;
R4 und R5 können außerdem zusammen mit dem Kohlenstoffatom bzw. dem Stick­ stoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-8-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls mit 1 bis 2 C1-C4-Alkylgruppen substituiert sein kann;
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester zur Anwendung in der Phar­ mazie.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, nämlich:
1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure,
3-(1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäure,
3-(4-Dodecanoyl-1,3,5-trimethylpyrrol-2-yl)-propionsäure,
3-(4-Hexadecanoyl-1,3,5-trimethylpyrrol-2-yl)-propionsäure,
1,5-Dimethyl-4-octadecanoyl-3-phenylpyrrol-2-yl-essigsäure,
3-(1,5-Dimethyl-4-octadecanoyl-3-phenylpyrrol-2-yl)-propionsäure und
1-Benzyl-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure.
4. Verfahren zur Herstellung von substituierten Pyrrolverbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man:
  • A) in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, II, III oder IV:
    in der R1 für ein Wasserstoffatom steht und in der R2, R3, R4 und R5 den in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen entsprechen, in einer gegebenenfalls mehrstufigen Reaktion einen Rest R1 einführt, der den in Anspruch 1 für R1 angegebenen Bedeutungen ent­ spricht, oder
  • B) in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, II, III oder IV:
    in der R3 für ein Wasserstoffatom steht und in der R1, R2, R4 und R5 den in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen entsprechen, in einer gegebenenfalls mehrstufigen Reaktion einen Rest R3 einführt, der den in Anspruch 1 für R3 angegebenen Bedeutungen ent­ spricht; gegebenenfalls kann sich dieser Reaktion eine Esterspaltung anschließen, oder
  • C) eine Verbindung der allgemeinen Formel I, II, III oder IV:
    in der der Pyrrolstickstoff ein Wasserstoffatom trägt und die übrigen Reste den in An­ spruch 1 angegebenen Bedeutungen entsprechen, am Pyrrolstickstoff alkyliert; bei der am Pyrrolstickstoff eingeführten Gruppe handelt es sich dabei gemäß Anspruch 1 um eine geradkettige oder verzweigte C1-C20-Alkylgruppe bzw. C2-C20-Alkenyl- oder Alkinyl­ gruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffheteroatom unterbrochen sein kann, um eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch einen oder zwei Reste substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Ni­ tro-, Trifluormethyl-, C1-C12-Alkyl-, C1-C12-Alkoxy- oder Hydroxygruppe; für -Z-Phenyl, wobei Z eine geradkettige oder verzweigte C1-C20-Alkylgruppe bzw. C2-C20-Alkenyl- oder Alkinyl-Gruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffheteroatom unterbrochen sein kann, und Phenyl eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch einen oder zwei Reste sub­ stituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Nitro-, Trifluormethyl-, C1-C12-Alkyl-, C1-C12-Alkoxy- oder Hy­ droxygruppe; gegebenenfalls kann sich der N-Alkylierung eine Esterspaltung anschlie­ ßen.
5. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach einem der An­ sprüche 1 bis 3, gegebenenfalls zusammen mit üblichen, pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen und/oder Zusatzstoffen.
6. Verwendung von wenigstens einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Prävention und zur Behandlung von Erkrankungen, die durch eine erhöhte Aktivität der Phospholipase A2 verursacht bzw. mitverursacht werden.
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