WO1995013266A1 - Acylpyrrolalkansäuren und indol-2-alkansäuren sowie ihre derivate als hemmstoffe der phospholipase a¿2? - Google Patents

Acylpyrrolalkansäuren und indol-2-alkansäuren sowie ihre derivate als hemmstoffe der phospholipase a¿2? Download PDF

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WO1995013266A1
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PCT/DE1994/001121
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Inventor
Matthias Lehr
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Merckle Gmbh Chem.-Pharm. Fabrik
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/99—Enzyme inactivation by chemical treatment

Definitions

  • the present invention relates to novel acylpyrrolalkanoic acids and indole-2-alkanoic acids and their derivatives which inhibit the enzyme phospholipase A 2 .
  • These compounds are suitable as medicaments for the prevention and for the treatment of diseases which are caused or also caused by an increased activity of this enzyme, such as, for example, inflammation, pain, fever, allergies, asthma, psoriasis and endotoxin shock.
  • the invention further relates to methods for the synthesis of these compounds and pharmaceutical compositions containing these compounds.
  • the phospholipase A 2 hydrolytically cleaves the ester bond in the 2-position of membrane phospholipids, free fatty acids, mainly arachidonic acid, and lysophospholipids being formed.
  • the released arachidonic acid is metabolized to the prostaglandins and thromboxanes via the cyclooxygenase route and to the leukotrienes and other hydroxylated fatty acids via the lipoxygenase routes.
  • the prostaglandins are involved in the development of pain and fever as well as in inflammatory reactions.
  • Leukotrienes are important mediators in inflammatory processes and in anaphylactic and allergic processes (Forth et al., General and Special Pharmacology and Toxicology BI GmbH, Vienna, Zurich, 1987).
  • the lysophospholipids formed by the phospholipase A 2 have cell-damaging properties. Lysophosphatidylserine leads to the release of the histamine involved in allergic processes (Moreno et al., Agents Actions 1992, 36, 258). Lysophosphatidylcholine is also metabolized to the platelet activating factor (PAF), which is also an important mediator, for example in inflammation.
  • PAF platelet activating factor
  • phospholipase A 2 is the key enzyme for the formation of the pathophysiologically important mediators mentioned, these mediator effects can be eliminated by inhibiting the enzyme.
  • German OS 2,302,669 discloses 1-methyl-5- (3-phenylacryloyl) pyrrol-2-yl-formic acid as a compound with an analgesic effect in mice.
  • WO 88-06,885 discloses aminoalkylamides and EP-A-377 539 discloses 4-aryloyl-pyrrol-2-yl-formic acids with phospholipase A 2 inhibiting activity.
  • Indole-2-alkanoic acids as analgesics with prostaglandin and thromboxane inhibitory activity are disclosed in U.S. Patent No. 5,081,145.
  • U.S. Patent No. 5,132,319 describes 1- (hydroxylaminoalkyl) indole derivatives that inhibit leukotriene biosynthesis. As a result, these compounds have an analgesic and anti-inflammatory effect.
  • the (azaarylmethoxy) indoles disclosed in EP-A-535 923 also inhibit leukotriene biosynthesis.
  • the object of the present invention to provide anti-inflammatory drugs and analgesics with a novel quality of action. While the anti-inflammatory and analgesic effects of the currently therapeutically available non-steroidal anti-inflammatory drugs are based on the inhibition of prostaglandin formation due to an inhibition of the enzyme cyclooxygenase, the claimed substances are said to inhibit the enzyme phospholipase A 2 . This not only prevents the biosynthesis of the prostaglandins involved in inflammatory processes and pain, but also the formation of leukotrienes, the platelet activating factor and the lysophospholipids.
  • cytoplasmic phospholipases c-PLA 2 .
  • the compounds according to the invention particularly inhibit c-PLA 2 .
  • the present invention thus relates to pyrrole compounds of the general formula I:
  • R 1 represents a carboxylic acid, carboxamide, carboximide, carboxysulfonimide group
  • the hydrocarbon radical which may be present may contain a hetero atom or a carbonyl group, or a tetrazole, phosphine or sulfonamide group which is optionally bonded via a hydrocarbon radical, the hydrocarbon radical which may be present is a hetero atom or can contain a carbonyl group.
  • R 2 stands for (a) a saturated or unsaturated (C 5-19 alkyl) carbonyl group which may contain one or more heteroatoms and which may be substituted by an optionally substituted aryl group with which Provided that R 2 is not a 3-phenylacryloyl group or a phenylacetyl group; (b) for an optionally substituted arylcarbonyl group, with the proviso that if the pyrrole nitrogen atom bears a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl, benzyl or 2-chlorophenyl group, the aryl group has at least one optionally substituted aryl, arylalkyl , Arylalkoxy-, C 7-20 alkyl or C 7-20 alkoxy group is substituted, wherein the alkyl or alkoxy groups can be saturated or unsaturated and optionally interrupted by one or more heteroatoms; or (c) for a saturated or unsaturated alkyl group which may optionally contain one or more heteroatoms
  • R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a CF 3 group, a saturated or unsaturated optionally substituted alkyl group, which may optionally contain a hetero atom, or an optionally substituted aryl group.
  • n stands for 3, with the meaning that the pyrrole ring 3 carries identical or different substituents R 3 .
  • Two adjacent radicals R 1-3 together with the carbon or nitrogen atom to which they are attached, can form a 5- to 8-membered ring which can optionally be substituted by 1 to 2 C 1-4 alkyl groups.
  • the Ring closure takes place formally by the substitution of one hydrogen atom in one of the selected radicals by a bond, this bond being able to be inserted both at the end of the radical and at any point before the end of the radical.
  • the present invention further comprises substituted indole compounds of the general formula II:
  • R 4 represents -X, -X-aryl, -CO-R 9 or -CHR 9 -NH-COR 10 , where X is a C 8-20 -alkyl or C 2-20 _ alkenyl or -alkynyl group, which may optionally be interrupted by one or more oxygen atoms, and aryl is an aryl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the group R 11 , R 12 and R 13 ; R 9 and R 10 independently of one another represent -W, -aryl or -W-aryl, where W is a C 1-19 -alkyl or C 2-19 -alkenyl or -alkynyl group, which may be substituted by one or more oxygen atoms may be interrupted, and aryl is an aryl group optionally selected from 1 to 3 substituents from the group R 11 , R 12 and R 13 ;
  • R 6 represents a hydrogen atom, a group -Z, -aryl, -Z-aryl or -ZQ, where Z is a C 1-20 alkyl or C 2-20 alkenyl or alkynyl group, which may be replaced by a Oxygen atom may be interrupted, aryl is an aryl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the group R 14 , R 15 and R 16 , and Q is selected from:
  • R 7 , R 8 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 and R 16 are independently selected from:
  • R 17 each independently of one another denotes hydrogen, C 1-20 alkyl or C 2-20 alkenyl or alkynyl group, which can optionally be interrupted by an oxygen atom, or - (CH 2 ) t R 20 ;
  • R 18 each independently represents R 17 , -CF 3 , - (CH 2 ) u COOH or - (CH 2 ) u COOR 21 ;
  • R 19 each independently represents R 17 or -CF 3 ;
  • R 20 each independently represents aryl substituted with one or two R 22 groups
  • R 21 are each independently of the other C 1-6 alkyl, benzyl or
  • R 22 each independently of one another hydrogen, halogen,
  • R 23 each independently represents hydrogen or -COR 21 ;
  • r 1 to 20;
  • s and t are each independently 0 to 12; and u is 0 to 4.
  • the present invention further includes pharmaceutically acceptable salts and esters of the compounds described above.
  • the pharmaceutically acceptable salts can be base addition salts. These include salts of the compounds with inorganic bases such as alkali metal hydroxides, alkaline earth metal hydroxides or with organic bases such as mono-, di- or triethanolamine.
  • esters of the compounds include, in particular, physiologically readily hydrolyzable esters, for example alkyl, pivaoxyloxymethyl, Acetoxymethyl, phthalidyl, indanyl and methoxy methylene esters.
  • alkyl used here includes straight-chain, branched or cyclic alkyl groups, such as methyl, ethyl, n- and isopropyl, n-, iso- or t-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-undecyl, n- Dodecyl-, n-pentadecyl, n-hexadecyl, n-heptadecyl, n-octadecyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclododecyl etc.
  • alkenyl encompasses straight-chain, branched or cyclic alkenyl groups, such as ethenyl, propenyl, butenyl, decenyl, heptadecenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl etc.
  • alkynyl encompasses straight-chain or branched alkynyl groups such as ethynyl, propynyl, butynyl, decynyl, heptadecynyl, etc.
  • aryl encompasses aromatic hydrocarbons having 5 to 14 carbon atoms, which may contain a heteroatom such as oxygen, sulfur or nitrogen.
  • phenyl, naphthyl and pyridyl groups are preferred.
  • halogen atom includes fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, with fluorine or chlorine atom being particularly preferred.
  • the pyrrole compounds of the general formula I according to the invention preferably contain the radical R 1 -COOR 29 -Y'-COOR 29 , -Tz, -Y'-Tz, -CONHS (O) 2 -R 31 , -Y'-CONHS (O) 2 ⁇ R 31 -NHS (O) 2 -R 31 , -Y'-NHS (O) 2 -R 31 , -S (O) 2 NH-CO-R 31 -Y'-S (O) 2 NH- CO-R 31 , -S (O) 2 -NH-R 29 , -Y'-S (O) 2 -NH-R 29 -CONR 29 R 29 , -Y'-CONR 29 R 29 , -CONHCO-R 29 , -Y'-CONHCO-R 29 -PR 31 R 31 or -Y'-PR 31 R 31 , wherein Y 1 is a C 1-6 alkyl or C 2-8 alken
  • Suitable radicals R 1 for the present invention are, in particular, formic acid, acetic acid, 3-propionic acid, 4-butyric acid, 3- ⁇ -methylpropionic acid, 3-acrylic acid and 5-oxovaleric acid.
  • Formic acid, acetic acid, 3-propionic acid, 3- ⁇ -methylpropionic acid and 4-butyric acid are preferred.
  • R 2 are the groups -CO-R 24 and -CHR 24 -NH-COR 25 , where R 24 and R 25 independently of one another represent -D, -aryl or -D-aryl, where D is a C 5-1 g-alkyl, alkenyl or alkynyl group, which can optionally be interrupted by one or more oxygen atoms and aryl is an aryl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the group R 26 , R 27 and R 28 .
  • R 26 , R 27 and R 28 are independently selected from:
  • R 29 in each case independently of one another denotes hydrogen, C 1-20 alkyl or C 2-20 alkenyl or alkynyl group, which can optionally be interrupted by an oxygen atom, or - (CH 2 ) C R 32 .
  • R 30 each independently means R 29 , -CF 3 , - (CH 2 ) d COOH or - (CH-) d COOR 33 .
  • R 31 each independently means R 29 or -CF3.
  • R 32 each independently represents aryl, substituted with one or two R 34 groups.
  • R 33 each independently denotes C 1-6 alkyl, benzyl or phenyl.
  • R 34 each independently represents hydrogen, halogen, C 1-12 alkyl, C 1-12 alkoxy, C 1-12 alkylthio, C 1-12 alkylsulfonyl, C 1-12 alkylcarbonyl, -CF 3 . -CN or -NO 2 .
  • R 35 each independently represents hydrogen or -COR 33 .
  • a is 1 to 20
  • b and c are each independently 0 to 12 and d is 0 to 4.
  • saturated or unsaturated alkylcarbonyl groups represented by R 2 in general formula I (C 5-19 alkyl, alkenyl or alkynyl) carbonyl groups are particularly suitable, which can optionally be interrupted by a hetero atom, in particular an oxygen atom.
  • R 2 can be substituted with an aryl group.
  • This aryl group can optionally contain one or more, in particular one or two, substituents.
  • suitable substituents are radicals from the group consisting of halogen atoms, nitro, trifluoromethyl, C 4-12 alkyl, C 1-12 alkoxy and hydroxyl groups.
  • (C 7-17 alkyl) carbonyl and aryl (C 7-17 alkyl) carbonyl groups are particularly preferred.
  • the radical R 2 in the general formula I is not bound to the pyrrole nitrogen atom.
  • Preferred compounds are those in which R 2 is in the ⁇ position to the radical R 1 .
  • the groups hexanoyl, heptanoyl, octanoyl, nonanoyl, decanoyl, dodecanoyl, hexadecanoyl and octadecanoyl may be mentioned in particular.
  • R 3 preferably represents a hydrogen atom, a halogen atom or a group -E, -aryl, -E-aryl or -E-Q ', where E is a C 1-20 alkyl or C 2-20 alkenyl or Alkynyl group, which can optionally be interrupted by an oxygen atom, aryl is an aryl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the group R 36 , R 37 and R 38 , Q 'is selected from one of the groups (5) to ( 24) as defined above for R 26 -R 28 and R 36 , R 37 and R 38 are defined as the groups R 26 -R 28 defined above.
  • Suitable radicals R 3 are in particular a hydrogen atom, a C 1-20 alkyl or C 2-20 alkenyl or alkynyl group, which may be represented by an oxygen atom can be interrupted, or an optionally substituted aryl group.
  • the alkyl, alkenyl or alkynyl group can be selected with a substituent from carboxy, cyano, amide, N, N-di-C 1-4 -alkylamide, in particular N, N-dimethylamide, hydroxy and aryl group be substituted.
  • Both the aryl group representing R 3 and the aryl group which can be a substituent of the alkyl, alkenyl or alkynyl group, can be substituted.
  • 1 or 2 substituents are preferably selected from C 1-4 alkyl, in particular methyl, C 1-4 alkoxy, in particular methoxy, trifluoromethyl, hydroxy, amino, N, N-di-C 1 -4- alkylamino-, especially N, N-dimethylamino-, amino-C 1-4 -alkyl-, especially aminomethyl-, cyano-, amide-, N, N-Di-C 1-4 -alkylamide-, especially N , N-dimethylamide, carboxy, C 1-4 alkylsulfonyl, especially methylsulfonyl and halogen atom.
  • the radicals R 3 are in particular hydrogen, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, dodecyl, pentadecyl, octadecyl, 3-phenylpropyl, 4-methylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 4 -Fluorobenzyl, 4-chlorobenzyl, 3-chlorobenzyl, 2-chlorobenzyl, 3,4-dichlorobenzyl, 4-trifluoromethylbenzyl, 4-hydroxybenzyl, 4-aminomethylbenzyl, 4-cyanobenzyl, 4- (N, N-dimethylcarbamoyl) -benzyl, 4-carboxybenzyl, 6-carboxypentyl, 5-cyanopentyl, 5- (N, N-dimethylcarbamoyl) pentyl
  • R 3 each independently represents a hydrogen atom, a C 1-5 alkyl, in particular neopentyl, benzyl or phenyl group. According to the invention, preference is given to those groups for the radicals R 1 , R 2 and R 3 which, if present, contain saturated alkyl groups without heteroatoms.
  • the invention particularly includes compounds of the general formula I ':
  • A represents a C 7-17 alkyl or aryl (C 7-17 alkyl) group with an optionally substituted aryl radical
  • R 3 is in each case selected independently of one another from the group consisting of a hydrogen atom, a methyl, phenyl and benzyl group
  • m is an integer from 0 to 3.
  • R 2 a (C 7 -7 alkyl) carbonyl or aryl (C 7-17 alkyl) carbonyl group and for R 3 each independently contain a hydrogen atom or a methyl or benzyl group.
  • R 1 3-propionic acid and contain for R 2 is a (C 7-17 -alkyl) carbonyl for R 3 is a methyl group.
  • R 1 acetic acid or 3-propionic acid R 2 is a Octadecanoyl distr and R 3 is a hydrogen atom or a methyl or benzyl group.
  • 3- (3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) propionic acid which, as the third substituent R 3 on the pyrrole nitrogen atom, has an nC 1-5 alkyl, neopentyl, phenyl or benzyl group. If the compounds also contain amino or dialkylamino groups, the present invention also includes their salts, in particular their hydrochlorides.
  • the substituted indole compounds of the general formula II preferably contain as substituents R 4 , which stands for -X, -X-aryl, -CO-R 9 or -CHR 9 -NH-COR 10 , where X is a C 8-20 -alkyl- or is C 2-20 alkenyl group and aryl is as defined above; and R 9 and R 10 , which independently of one another represent -W, -aryl or -W-aryl, where W is a C 1-19 alkyl or C 2-19 alkenyl group and aryl is as defined above.
  • R 5 preferably represents -COOH, -Y-COOH, -Tz or -Y-Tz, where Y is a C 1-8 alkyl or C 2-8 alkenyl group and is preferably not interrupted by an oxygen atom.
  • Z in R 6 is preferably a C 1-20 alkyl or c 2-20 alkenyl group and the radicals R 7 , R 8 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 and R 16 are preferably independent selected from each other:
  • radicals R 18 , R 19 , R 20 , R 21 , R 22 and R 23 as well as r, s, t and u are as defined above and R 17 each independently represents hydrogen, C 1-20 -alkyl - or C 2-20 alkenyl group or - (CH 2 ) t R 20 .
  • the compound of the general formula II has the radicals R 4 , R 9 and R 10 as defined above as preferred and R 5 as -COOH or -Y-COOH, where Y is a C 1-8 alkyl group is.
  • R 6 preferably represents a hydrogen atom, a group -Z, -aryl, -Z-aryl or -Z-OR 17 , where Z represents a C 1-20 alkyl or C 2-20 alkenyl group.
  • R 7 , R 8 , R 11 , R 12 , R 13 , R! 4 , R 15 and R 16 are independently selected from:
  • R 4 preference is given to those compounds in which R 4 is -CO-R 9 or -CHR 9 -NH-COR 10 .
  • R 4 is a C 8-18 alkanoyl group or an optionally C 6-12 alkoxy-substituted benzoyl, phenylethanoyl or phenylpropanoyl group or in which R 4 is -CHR 9 -NH-COR 10 and R 9 is heptadecyl and R 10 is heptadecyl, 3-phenylpropyl or methyl.
  • R 4 octanoyl, decanoyl, dodecanoyl, tetradecanoyl, octadecanoyl, undec-10-enoyl, 4-hexylbenzoyl, 2-dodecyloxybenzoyl, 3-dodecyloxybenzoyl, 4-dodecyloxybenzoyloyloxybenzoyloyloyloxybenzoyl , 2-decyloxybenzoyl, 10-phenyldecanoyl, 2-decyloxyphenylethanoyl, 4-decyloxyphenylethanoyl, 3- (2-decyloxyphenyl) propanoyl, 3- (3-decyloxyphenyl) propanoyl and 3- (4-decyloxyphenyl) propanoyl.
  • Octadecanoyl is particularly suitable as radical R 4 .
  • Preferred radicals R 5 are formic acid, acetic acid or 3-propionic acid, formic acid being particularly preferred.
  • a hydrogen atom, a methyl, hexyl, dodecyl, octadecyl, optionally substituted propyl or hexyl or optionally substituted benzyl group or a 3-pyridylmethyl group is preferred as the R 6 radical.
  • Halogen preferably chlorine, methyl, carbamoyl, methoxy, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, t-butyl, carboxy and their amide and N, N-dimethylamide are particularly suitable as substituents of the benzyl group.
  • Hydroxy, mercapto, amino, carboxy, carbamoyl and phenyl are particularly suitable as substituents of the alkyl groups.
  • R 6 hydrogen, methyl, hexyl, dodecyl, octadecyl, 3-phenylpropyl, benzyl, 4-chlorobenzyl, 4-methylbenzyl, 4-carbamoylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 3-pyridylmethyl, 4-cyanobenzyl , 4-hydroxybenzyl, 3-hydroxypropyl, 4-trifluoromethylbenzyl, 3,4-dichlorobenzyl, 4-t-butylbenzyl, 4-carboxybenzyl and their amide and N, N-dimethylamide, 6-hydroxyhexyl, 6-mercaptohexyl, 6-aminohexyl, 5-carboxypentyl and 5-carbamoylpentyl.
  • a hydrogen atom is preferred as the substituent R 7 and a hydrogen atom, a halogen, in particular 4- or 5-chlorine, or an alkoxy, in particular 5-methoxy group, is preferred as the substituent R 8 .
  • R 7 and R 8 represent a hydrogen atom.
  • the compounds according to the invention have proven to be potent phospholipase A 2 inhibitors.
  • the compounds are therefore useful as pharmaceuticals for the prevention and / or treatment of diseases caused by products or By-products of this enzyme are caused or co-caused, such as for the treatment of the rheumatic type and for the prevention and treatment of allergy-induced diseases.
  • the compounds according to the invention thus represent, inter alia, effective analgesics, anti-inflammatory drugs, antipyretics, antiallergics and broncholytics and are useful for thrombosis prophylaxis and for the prophylaxis of anaphylactic shock and for the treatment of dermatological diseases such as psoriasis, urticaria, acute and chronic rashes of allergic and non-allergic genes .
  • the compounds according to the invention can be administered either as individual therapeutic active substances or as mixtures with other therapeutic active substances. They can be administered alone, but in general they are administered in the form of pharmaceutical agents, i.e. as mixtures of the active ingredients with suitable pharmaceutical carriers or diluents.
  • the compounds or agents can be administered orally, parenterally, by inhalation or topically (including dermal, transdermal, buccal and sublingual).
  • Oral agents can, for example, be in the form of tablets or capsules, also in retarded form, and can contain conventional excipients such as binders (e.g. acacia syrup, gelatin, sorbitol, tragacanth or polyvinylpyrrolidone), fillers (e.g. lactose, sugar, corn starch, calcium phosphate, sorbitol or Glycine), lubricants (e.g. magnesium stearate, talc, polyethylene glycol or silicon dioxide), disintegrating agents (e.g. starch) or wetting agents (e.g. sodium lauryl sulfate).
  • binders e.g. acacia syrup, gelatin, sorbitol, tragacanth or polyvinylpyrrolidone
  • fillers e.g. lactose, sugar, corn starch, calcium phosphate, sorbitol or Glycine
  • lubricants e.g. magnesium stearate
  • Oral liquid preparations can be in the form of aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups, elixirs or sprays, etc. and may be dry powder for reconstitution with water or other suitable vehicle.
  • Such liquid preparations can contain customary additives, for example suspending agents, flavoring agents, diluents or emulsifiers.
  • Solutions or suspensions with conventional pharmaceutical carriers can be used for parenteral administration.
  • the compounds can be in aqueous or partially aqueous solution which can be used in the form of an aerosol.
  • Agents for topical use can be present, for example, as pharmaceutically acceptable powders, lotions, ointments, creams, gels or as therapeutic systems which contain therapeutically effective amounts of the compounds according to the invention.
  • the dose required depends on the form of the pharmaceutical agent used, the type of application, the severity of the symptoms and the specific subject (human or animal) being treated. Treatment is usually started at a dose below the optimal dose. The dose is then increased until the optimal effect is achieved for the given conditions.
  • the compounds of the invention are best administered in concentrations at which effective effects can be achieved without causing harmful or disadvantageous effects. They can be administered in a single dose or in multiple doses.
  • the effectiveness of the compounds according to the invention can be determined from the inhibition of phospholipase A 2 .
  • the phospholipase A 2 is stimulated with calcium ionophore A23187 in intact cattle thrombocytes, thereby triggering the release of arachidonic acid from the membrane phospholipids.
  • the dual cyclooxygenase / 12-lipoxygenase inhibitor 5, 8, 11, 14-eicotatetraic acid is added. After purification by means of solid phase extraction, the arachidonic acid released is determined by reversed phase HPLC with UV detection.
  • the inhibition of the enzyme by a test substance results from the ratio of the amounts of arachidonic acid formed in the presence or absence of the test substance. Further information on the test system is given in Examples 68 and 107.
  • the present invention further comprises processes for the preparation of the substituted pyrrole compounds according to claim 1 and the substituted indole compounds according to claim 19.
  • the 3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-formic acid can be obtained, for example, by saponification of the 3,5-dimethyl4-octadecanoylpyrrol-2-yl-formic acid ester.
  • the corresponding nitrogen-methylated compound can be obtained from the ester in an analogous manner after prior N-alkylation with methyl p-toluenesulfonate (Scheme 1).
  • the homologous N-methylated acetic acid derivative is e.g. from the 3, 5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl formic acid as shown in Scheme 2.
  • Dimethylacylpyrroles with a propionic acid or ⁇ -methyl-propionic acid side chain in position 2 of the pyrrole nucleus can be prepared from the corresponding pyrrole unsubstituted in position 2 by Friedel-Crafts alkylation with acrylic acid or ⁇ -methylacrylic acid.
  • the N-methylated acylpyrrole propionic acid can be obtained, for example, from dimethylacylpyrrole by Friedel-Crafts alkylation with methyl acrylate, N-methylation with methyl p-toluenesulfonate and subsequent saponification (Scheme 3).
  • reaction sequence given in Scheme 4 is suitable for the synthesis of analogous compounds with an acrylic acid side chain in position 2 of the pyrrole.
  • 3- (1,3,5-Trimethyl-4-acylpyrrol-2-yl) propionic acids can also be prepared starting from 1,2,4-trimethylpyrrole as an alternative to the method given above (Scheme 3). This is first implemented by Friedel-Crafts alkylation with methyl acrylate to give methyl 3- (1,3,5-trimethylpyrrol-2-yl) propionate, from which the corresponding 4-acyl derivatives are then converted by Friedel-Crafts acylation with carboxylic acid chlorides can be synthesized. Saponification of these compounds gives the desired carboxylic acids (Scheme 7).
  • Acylpyrrole formic acids according to the invention in which positions 3 and 4 are each occupied by a hydrogen atom, can be prepared, for example, from 1-methylpyrrol-2-yl formic acid methyl ester by Friedel-Crafts acylation, for example with octadecanoic acid chloride and subsequent saponification of the acylpyrrole ester obtained (Scheme 8).
  • 1-methylpyrrol-2-ylacetic acid ethyl ester is first acylated using Vilsmeier synthesis.
  • the 1-methyl-5-octadecanoylpyrrol-2-ylacetic acid ethyl ester is also formed.
  • the saponification of the esters therefore also provides a compound according to the invention in which R 1 and R 2 are in the ⁇ position to the pyrrole nitrogen atom.
  • the reaction sequence also given in Scheme 8 is suitable for the synthesis of the homologous propionic acids.
  • Octadecanoic acid chloride AlCl 3 , CH 2 Cl 2 ;
  • Octadecanoic acid dimethylainide, P ⁇ Cl 3 , benzene; (e) 10% aqueous KOH, ethanol; (f) CH 2 CHCOOCH 3 , BF 3 , CH 2 Cl 2 .
  • pyrrole compounds according to the invention with different substituents in the 1-position, one can start from an N-unsubstituted acylpyrrole, such as, for example, 2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrole (Scheme 16).
  • the first step is to alkylate the pyrrole nitrogen atom. This reaction takes place under, for example Use of the corresponding alkyl halides in the presence of a base, for example alkali metal alcoholate, such as potassium t-butoxide, in an inert solvent, such as DMSO or the like, as usual.
  • a base for example alkali metal alcoholate, such as potassium t-butoxide
  • an inert solvent such as DMSO or the like
  • the alkylation can also be carried out heterogeneously with the corresponding alkyl halides using phase transfer catalysts in the customary manner (see, for example, Wang et al. Can. J. Chem. 1977, 55, 4112-4116).
  • the acid side chain can then be introduced as described in the examples above.
  • Analogous compounds substituted on the phenyl group can be synthesized in a corresponding manner.
  • the starting compounds necessary for this can be obtained like the 2, 2-dimethyl-6-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine by reaction of 2,4,4-trimethyl-D1-pyrroline with phenyl-substituted ⁇ -bromoacetophenones.
  • acyl radical is first introduced in position 2 of the pyrroles by Vilsmeier synthesis or Friedel-Crafts acylation. By reaction with ethyl diazoacetate and subsequent saponification, if necessary after prior N-alkylation, such acetic acid derivatives can be prepared (Scheme 18).
  • the first step in the preparation of these compounds according to the invention consists in the introduction of the acyl group in position 3 of the pyrroles.
  • the acid side chain on the pyrrole nitrogen is then reacted with bromocarboxylic acid esters, e.g. Benzyl bromoacetate, in the presence of a base, e.g. Potassium t-butoxide, in an inert solvent such as e.g. DMSO, introduced.
  • a base e.g. Potassium t-butoxide
  • an inert solvent such as e.g. DMSO
  • R 1 is in the 2-position and R 2 in the 3-position on the pyrrole ring can be prepared, for example, from ethyl 4,5-dimethylpyrrole-2-carboxylate.
  • this is first converted into the 3-acyl derivatives, for example by Friedel-Crafts acylation with acid chlorides. Saponification of the compounds obtained, if appropriate after prior N-alkylation, gives the desired carboxylic acids (Scheme 21).
  • reaction sequence given in Scheme 22 is suitable for the synthesis of analogous compounds with a propionic acid side chain in position 2 of pyrrole.
  • indole compounds according to the invention can be prepared according to the following methods.
  • Indole-2-carboxylic acid esters 1 can be reacted with carboxylic acids in the presence of trifluoroacetic anhydride and polyphosphoric acid, optionally in a suitable solvent such as CH 2 Cl 2 or nitrobenzene, or with carboxylic acid chlorides according to Friedel-Crafts to give 3-acylindole-2-carboxylic acid esters 2 (see Murakami et al. Chem. Pharm. Bull. 1985, 33, 4707-4716; Murakami et al. Heterocycles 1980, 14, 1939; Murakami et al. Heterocycles 1984, 22, 241-244; Murakami et al. Chem Pharm. Bull.
  • esters can be alkylated to the compounds 4 on the indole nitrogen.
  • the N-alkylation is carried out, for example, as usual using the corresponding alkyl halides in the presence of a base, for example alkali metal alcoholate, such as potassium t-butoxide, in an inert solvent, such as DMSO or the like.
  • the N-alkylation can also be carried out heterogeneously with toluenesulfonic acid alkyl esters or alkyl halides using phase transfer catalysts in an organic solvent, such as ether, with the addition of powdered alkali metal hydroxide, such as sodium hydroxide.
  • the carboxylic acids 3 or 5 according to the invention are obtained from ester 2 or 4 by ester cleavage.
  • the ester cleavage can be carried out hydrolytically, for example with alcoholic potassium hydroxide solution, or in the case of the benzyl esters also hydrogenolytically, for example in THF with hydrogen in the presence of Pd / C. The latter method is particularly indicated if, in addition to this ester group, further hydrolysis-sensitive functions are contained in the compounds.
  • compounds of formula 5 can also be prepared by method 2.
  • the reactions correspond to the reactions of method 1.
  • the indole-2-carboxylic acid esters 1 are first N-alkylated and only then acylated in position 3 of the indole.
  • alkanoic acids 9 or 11 homologous to 3-acylindole-2-carboxylic acids
  • the esters 8 obtained can be alkylated on the indole nitrogen to give the compounds 10.
  • the N-alkylation can be carried out as described in Method 1.
  • the carboxylic acids 9 and 11 according to the invention are obtained from 8 or 10 by ester cleavage.
  • the ester cleavage can be carried out hydrolytically, for example with alcoholic potassium hydroxide solution, or in the case of the benzyl esters also hydrogenolytically, for example in THF with hydrogen in the presence of Pd / C.
  • the latter method is particularly indicated if, besides this ester group, further hydrolysis-sensitive functions are contained in the compounds.
  • 3- (1-Acylaminoalkyl) indole-2-alkanoic acids 15 and 1/7 can be prepared using the reaction sequence shown in Method 5.
  • the starting compounds are the 3-acylindole-2-carboxylic acid esters 2 (see Method 1). These are first reductively aminated at the * keto group; the amination is carried out, for example, by reaction with hydroxylamine hydrochloride, for example in ethanol / pyridine or with Ethanol / BaCO 3 , to the oximes 13 and subsequent reduction of the oximes with zinc in sodium acetate / glacial acetic acid.
  • R 4 is -X or -X- aryl
  • R 4 is -X or -X- aryl
  • the desired indole derivatives 18 are obtained by reducing the keto group, for example with NaBH 4 / BF 3 -ethyl ether complex in a suitable solvent or solvent mixture, such as THF / methyl acetate, and subsequent ester cleavage.
  • a suitable solvent or solvent mixture such as THF / methyl acetate
  • R 5 is -Tz or -Y-Tz
  • R 5 is -COOH or -Y-COOH
  • Tables 1 through 4 show representative compounds of the invention.
  • Toluene is a solution of 137 mg (1.2 mmol) ethyl diazoacetate in 1.5 ml absolute at a bath temperature of 115-120 ° C. Toluene was added in portions of a few drops each with stirring over 30 minutes. A spatula tip of copper powder is added after each addition of ethyl diazoacetate. Then heated for a further 15 min.
  • the product is isolated from the residue by SC (silica gel, 1st petroleum ether / ethyl acetate 8.5 + 1.5, 2nd petroleum ether / ethyl acetate 8 + 2).
  • SC sica gel, 1st petroleum ether / ethyl acetate 8.5 + 1.5, 2nd petroleum ether / ethyl acetate 8 + 2).
  • the oil remaining after concentration of the product fractions crystallizes after a short time.
  • CH 2 Cl 2 is the mixture of 750 mg (5 mmol) succinic acid methyl ester chloride, 693 mg (5.2 mmol) AICI3 and 5 ml absolute at -20 ° C. CH 2 Cl 2 added. The mixture is stirred at -20 ° C. for 1 h and then at room temperature for 1 h. Then water is added and the mixture is extracted twice with CH 2 Cl 2 . The extracts are washed with saturated aqueous NaHCO 3 solution, dried over Na 2 SO 4 and concentrated.
  • the main product is isolated from the residue by SC (silica gel, petroleum ether / CH 2 Cl 2 / ethyl acetate 50 + 90 + 10).
  • SC sica gel, petroleum ether / CH 2 Cl 2 / ethyl acetate 50 + 90 + 10.
  • the product fractions are concentrated to a few ml. After adding petroleum ether, the mixture is concentrated again, the product precipitating.
  • CH 2 Cl 2 is the solution of 300 mg (0.83 mmol) of 2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrole (see Example 3 A) in 6 ml of absolute at 0 ° C. CH 2 Cl 2 added.
  • the mixture is stirred at room temperature for 24 h. Then water is added and the mixture is extracted twice with ether / CHCl 3 (3 + 1).
  • Petroleum ether / ethyl acetate 1. 9 + 1, 2. 7 + 3) as an oil.
  • Example 14 A 293 mg (1.5 mmol) of methyl 3- (1,3,5-trimethylpyrrol-2-yl) propionate (see Example 14 A) are reacted with 372 mg (1.7 mmol) of dodecanoic acid chloride according to Example 14 B.
  • the product is purified by means of SC (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate 1.9 + 1, 2.8 + 2) and recrystallized from ethanol / water.
  • Example 20 100 mg (0.23 mmol) of 1-methyl-5-octadecanoylpyrrol-2-yl-ethyl acetate (see Example 20) are saponified in accordance with Example 14 C. However, the product is precipitated from petroleum ether.
  • Example 22 B 270 mg (0.60 mmol) of ethyl 3- (1-methyl-5-octadecanoylpyrrol-2-yl) propionate (see Example 22 B) are saponified in accordance with Example 14 C. Deviating from this, the carboxylic acid is extracted with ether / CH 2 Cl 2 (3 + 1). The product is precipitated from petroleum ether.
  • the mixture is then filtered off with suction and the filter residue is washed with CH 2 Cl 2 .
  • the filtrates are dried over Na 2 SO 4 , the solvent is distilled off and the resulting 1-methyl-3,5-diethylpyrrole-2,4-dicarboxylic acid dimethyl ester is precipitated from methanol / water and suction filtered.
  • the solid is then portioned to a mixture of 10 ml of water and 29 ml of conc. H 2 SO 4 added.
  • the mixture is heated on the boiling water bath for 1 h, diluted with water after cooling, alkalized with ice-cooling with 50% NaOH solution and extracted twice with ether. After drying over Na 2 SO 4 , the mixture is concentrated and the product is isolated from the residue by distillation (boiling point 87 ° C. at 20 mm Hg).
  • Example 14 C saponified. The product is precipitated from methanol. Yield: 57 mg (68%)

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Abstract

Die Erfindung betrifft neue Acylpyrrolalkansäure-Derivate und Indol-2-alkansäure-Derivate der allgemeinen Formel (I) sowie deren Salze und Ester und deren pharmazeutische Verwendung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind potente Hemmstoffe der Phospholipase A2 und daher brauchbar zur Prävention und/oder zur Behandlung von Erkrankungen, die durch eine erhöhte Aktivität der Phospholipase A2 verursacht bzw. mitverursacht werden, wie Entzündungen, Schmerz, Fieber, Allergien, Asthma, Psoriasis und Endotoxinschock.

Description

Acylpyrrolalkansäuren und Indol-2-alkansäuren sowie ihre Derivate als Hemmstoffe der
Phospholipase A2
Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Acylpyrrolalkansäuren und Indol-2-alkansäuren sowie deren Derivate, welche das Enzym Phospholipase A2 hemmen. Diese Verbindungen sind geeignet als Arzneimittel zur Prävention und zur Behandlung von Erkrankungen, die durch eine erhöhte Aktivität dieses Enzyms verursacht bzw. mitverursacht werden, wie z.B. Entzündungen, Schmerz, Fieber, Allergien, Asthma, Psoriasis und Endotoxinschock. Die Erfindung betrifft ferner Methoden zur Synthese dieser Verbindungen sowie pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten.
Es ist bekannt, daß die Phospholipase A2 hydrolytisch die Esterbindung in 2-Position von Membranphospholipiden spaltet, wobei freie Fettsäuren, hauptsächlich Arachidonsäure, und lyso-Phospholipide entstehen. Die freigesetzte Arachidonsäure wird über den Cyclooxygenase-Weg zu den Prostaglandinen und Thromboxanen sowie über die Lipoxygenase-Wege zu den Leukotrienen und anderen hydroxylierten Fettsäuren metabolisiert. Die Prostaglandine sind an der Enstehung des Schmerzes und des Fiebers sowie an entzündlichen Reaktionen wesentlich beteiligt. Leukotriene sind wichtige Mediatoren bei Entzündungsprozessen und bei anaphylaktischen und allergischen Vorgängen (Forth et al., Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und Toxikologie BI Wissenschaftsverlag Mannheim, Wien, Zürich, 1987).
Die durch die Phospholipase A2 gebildeten lyso-Phospholipide besitzen zeilschädigende Eigenschaften. Lyso-Phosphatidylserin führt zur Freisetzung des an allergischen Prozessen beteiligten Histamins (Moreno et al., Agents Actions 1992, 36, 258). Lyso-Phosphatidylcholin wird darüber hinaus zum plättchenaktivierenden Faktor (PAF) metabolisiert, der ebenfalls ein wichtiger Mediator z.B. bei Entzündungen ist.
Da die Phospholipase A2 das Schlüsselenzym für die Bildung der genannten pathophysiologisch bedeutsamen Mediatoren darstellt, lassen sich durch eine Hemmung des Enzyms diese Mediatorwirkungen ausschalten.
Es sind bereits einige Pyrrolderivate als Antiphlogistika und Analgetika bekannt. Die Wirkung des bereits als Arzneimittel zugelassenen Stoffes Tolmetin (5-(4-Methylbenzoyl)-pyrrol-2-ylessigsäure) (U. Ficke et al. Neue Arzeimittel 1993, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 1994, S. 20 ff) und der in der deutschen Offenlegungsschrift 3,415,321 offenbarten Benzoylpyrrolalkansäuren beruht auf einer Cyclooxygenase-Hemmung. Eine Hemmung der Cyclooxygenase hat zur Folge, daß dem Lipoxygenasestoffwechsel vermehrt Arachidonsäure zur Verfügung steht, die in einem vorgelagerten Schritt in einer Phospholipase A2 katalysierten Reaktion synthetisiert wird. Dadurch werden bestimmte Symptome der Entzündung, die durch Lipoxygenase-abhängige Arachidonsäurederivate hervorgerufen werden, noch verstärkt. Die deutsche OS 2,302,669 offenbart 1-Methyl-5-(3-phenylacryloyl)-pyrrol-2-yl-ameisensäure als eine Verbindung mit analgetischer Wirkung bei Mäusen.
Weiterhin sind einige Verbindungen als Phospholipase A2-Inhibitoren bekannt. WO 88-06,885 offenbart Aminoalkylamide und EP-A-377 539 offenbart 4-Aryloyl-pyrrol-2-yl-ameisensäuren mit Phospholipase A2-hemmender Wirkung.
Indol-2-alkansäuren als Analgetika mit Prostaglandin- und Thromboxan-hemmender Wirkung werden in dem US-Patent Nr. 5,081,145 offenbart. US-Patent Nr. 5,132,319 beschreibt 1-(Hydroxylaminoalkyl)indolderivate, die die Leukotrien-Biosynthese inhibieren. Hierdurch besitzen diese Verbindungen eine schmerz- und entzündungshemmende Wirkung. Die in der EP-A-535 923 offenbarten (Azaarylmethoxy) indole inhibieren ebenfalls die Leukotrien-Biosynthese.
Es ist daher die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Antiphlogistika und Analgetika mit neuartiger Wirkungsqualität zur Verfügung zu stellen. Während die antiphlogistischen und analgetischen Wirkungen der derzeit therapeutisch verfügbaren nichtsteroidalen Antiphlogistika auf der Hemmung der Prostaglandinbildung infolge einer Hemmung des Enzyms Cyclooxygenase beruhen, sollen die beanspruchten Substanzen das Enzym Phospholipase A2 inhibieren. Dadurch wird nicht nur die Biosynthese der an entzündlichen Prozessen und am Schmerzgeschehen beteiligten Prostaglandine, sondern auch die Bildung der Leukotriene, des plättchenaktivierenden Faktors und der lyso-Phospholipide unterbunden. Es wurde nun unerwartet gefunden, daß bestimmte Pyrrol- carbonsäurederivate und bestimmte Indolcarbonsäurederivate potente Phospholipase A2-Inhibitoren sind und daher zur Prävention und/oder zur Behandlung von Erkrankungen, die durch eine erhöhte Aktivität dieses Enzyms verursacht bzw. mitverursacht werden, wie z.B. Entzündungen, Allergien, Asthma, Psoriasis und Endotoxinschock, brauchbar sind.
Es ist bekannt, daß es mehrere verschiedene Phospholipasen gibt. Einige Phosholipasen werden aus den Zellen sezerniert und andere verbleiben in der Zelle; die letztgenannten werden cytoplasmatische Phospholipasen genannt (c-PLA2). Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen insbesondere die c-PLA2.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit Pyrrolverbindungen der allgemeinen Formel I:
Figure imgf000006_0001
worin R1 für eine Carbonsäure-, Carbonsäureamid-, Carbonsäureimid-, Carbonsäuresulfonimidgruppe, deren gegebenenfalls vorhandener Kohlenwasserstoffrest ein Heteroatom oder eine Carbonylgruppe enthalten kann, oder eine gegebenenfalls über einen Kohlenwasserstoffrest gebundene Tetrazol-, Phosphin- oder Sulfonamidgruppe steht, deren gegebenenfalls vorhandener Kohlenwasserstoffrest ein Heteroatom oder eine Carbonylgruppe enthalten kann.
R2 steht (a) für eine gesättigte oder ungesättigte (C5-19-Alkyl)carbonylgruppe, die gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthalten sowie mit einer gegebenenfalls substituierten Arylgruppe substituiert sein kann, mit der Maßgabe, daß R2 nicht eine 3-Phenylacryloylgruppe oder eine Phenylacetylgruppe ist; (b) für eine gegebenenfalls substituierte Arylcarbonylgruppe, mit der Maßgabe, daß, sofern das Pyrrolstickstoffatom ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkyl-, Benzyl- oder 2-Chlorphenylgruppe trägt, die Arylgruppe mindestens mit einer gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Arylalkoxy-, C7-20-Alkyloder C7-20-Alkoxygruppe substituiert ist, wobei die Alkyloder Alkoxygruppen gesättigt oder ungesättigt sowie gegebenenfalls mit einem oder mehreren Heteroatomen unterbrochen sein können; oder (c) für eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe, die gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthalten sowie mit einer gegebenenfalls substituierten Arylgruppe substituiert sein kann und die in 1-Position eine Gruppe der Formel -NH-CO-Alkyl trägt, wobei Alkyl für eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe steht, die gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthalten sowie mit einer gegebenenfalls substituierten Arylgruppe substituiert sein kann. R2 kann dabei nicht am Pyrrolstickstoffatom gebunden sein.
Die nicht mit R1 oder R2 substituierten Atome des Pyrrolringes sind jeweils mit R3 substituiert. R3 steht dabei für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine CF3-Gruppe, eine gesättigte oder ungesättigte gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe, die gegebenenfalls ein Heteroatom enthalten kann, oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe. n steht für 3, mit der Bedeutung, daß der Pyrrolring 3 gleiche oder verschiedene Substituenten R3 trägt.
Zwei benachbarte Reste R1-3 können dabei zusammen mit dem Kohlenstoff- bzw. Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 8-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls mit 1 bis 2 C1-4-Alkylgruppen substituiert sein kann. Der Ringschluß erfolgt dabei formal durch die Substitution jeweils eines Wasserstoffatoms in einem der gewählten Reste durch eine Bindung, wobei diese Bindung sowohl am Ende des Restes als auch an beliebiger Stelle vor dem Ende des Restes eingefügt werden kann.
Die vorliegende Erfindung umfaßt weiterhin substituierte Indolverbindungen der allgemeinen Formel II:
worin
R4 für -X, -X-Aryl, -CO-R9 oder -CHR9-NH-COR10 steht, wobei X eine C8-20-Alkyl- oder C2-20 _Alkenyl- oder -Alkinylgruppe ist, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen sein kann, und Aryl eine gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe R11, R12 und R13 substituierte Arylgruppe ist; R9 und R10 unabhängig voneinander für -W, -Aryl oder -W-Aryl stehen, wobei W eine C1-19-Alkyl- oder C2-19-Alkenyl- oder -Alkinylgruppe ist, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen sein kann, und Aryl eine gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt 8us der Gruppe R11, R12 und R13 substituierte Arylgruppe ist;
R5 für -COOR17, -Y-COOR17, -Tz, -Y-Tz, -CONHS(O)2-R19, -Y-CONHS(O)2-R19, -NHS(O)2-R19, -Y-NHS(O)2-R19, -S(O)2NH-CO-R19, -Y-S(O)2NH-CO-R19, -S(O) 2-NH-R17 , -Y-S(O)2-NH-R17, -CONR17R17, -Y-CONR17R17 , -CONHCO-R17, -Y-CONHCO-R17, -PR19R19 oder -Y-PR19R19 steht, wobei Y eine C1-g-Alkyl- oder C2-8-Alkenyl- oder -Alkinylgruppe ist, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann, und Tz 1H- oder 2H-Tetrazol-5-yl bedeutet;
R6 für ein Wasserstoffatom, eine Gruppe -Z, -Aryl, -Z-Aryl oder -Z-Q steht, wobei Z eine C1-20-Alkyl- oder C2-20- Alkenyl- oder -Alkinylgruppe ist, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann, Aryl eine gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe R14, R15 und R16 substituierte Arylgruppe ist, und Q ausgewählt ist aus:
(I) Halogen, (2) -CF3,
(3) -CN, (4) -NO2,
(5) -OR17, (6) -SR17,
(7) -COOR17, (8) -C0R18,
(9) -COCH2OH, (10) -NHCOR17,
(11) -NR17R17, (12) -NHS(O)2R19,
(13) -SOR17, (14) -S(O)2R17,
(15) -CONR17R17, (16) -S(O)2NR17R17,
(17) -OOCR18, (18) -OOCNR17R17,
(19) -OOCOR17, und (20) Perhalo-C1-6-Alkyl; R7, R8, R11, R12, R13, R14, R15 und R16 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus:
(a) Wasserstoff,
(b) C1-2o_Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann,
(c) C2-20-Alkenylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann,
(d) C2-20-Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann,
(e) eine der Gruppen (1) bis (20) wie oben für Q
definiert,
(f) -(CH2)rOR23,
(g) -(CH2)rSR23,
(h) -(CH2)rNHR23, und
(i) -(CH2)sR20; mit der Maßgabe, daß R7 und R8 keine N-heterocyclische aromatische Gruppe enthalten;
R17 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-20- Alkyl- oder C2-20-Alkenyl- oder -Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann, oder -(CH2)tR20 bedeutet;
R18 jeweils unabhängig voneinander R17, -CF3, -(CH2)uCOOH oder -(CH2)uCOOR21 bedeutet;
R19 jeweils unabhängig voneinander R17 oder -CF3 bedeutet;
R20 jeweils unabhängig voneinander Aryl, substituiert mit einer oder zwei R22-Gruppen bedeutet;
R21 jeweils unabhängig voneinander C1-6-Alkyl, Benzyl oder
Phenyl bedeutet;
R22 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen,
C1-12-Alkyl, C1-12-Alkoxy, C1-12-Alkylthio, C1-12- Alkylsulfonyl, C1-12-Alkylcarbonyl, -CF3, -CN oder -N02 bedeutet;
R23 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder -COR21 bedeutet;
r 1 bis 20 ist;
s und t jeweils unabhängig voneinander 0 bis 12 sind; und u 0 bis 4 ist.
Die vorliegende Erfindung umfaßt weiterhin pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester der oben beschriebenen Verbindungen.
Die pharmazeutisch verträglichen Salze können Basenadditionssalze sein. Dazu zählen Salze der Verbindungen mit anorganischen Basen wie Alkalihydroxiden, Erdalkalihydroxiden oder mit organischen Basen, wie Mono-, Di- oder Triethanolamin .
Zu den pharmazeutisch verträglichen Estern der Verbindungen zählen insbesondere physiologisch leicht hydrolisierbare Ester, beispielsweise Alkyl-, Piva oyloxymethyl-, Acetoxymethyl-, Phthalidyl-, Indanyl- und Methoxy- methylenester.
Der hier verwendete Ausdruck "Alkyl" umfaßt geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl, n- und iso-Propyl, n-, iso- oder t-Butyl, n-Pentyl, Neopentyl, n-Undecyl-, n-Dodecyl-, n-Pentadecyl, n-Hexadecyl, n-Heptadecyl, n-Octadecyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclo- dodecyl etc.
Der Ausdruck "Alkenyl" umfaßt geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkenylgruppen, wie Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Decenyl, Heptadecenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl etc.
Der Ausdruck "Alkinyl" umfaßt geradkettige oder verzweigte Alkinylgruppen, wie Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Decinyl, Heptadecinyl etc.
Der Ausdruck "Aryl" umfaßt aromatische Kohlenwasserstoffe mit 5 bis 14 Kohlenstoffatomen, die ein Heteroatom, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthalten können. Insbesondere werden Phenyl-, Naphtyl- und Pyridylgruppen bevorzugt.
Der Ausdruck "Halogenatom" umfaßt Fluor-, Chlor-, Bromoder Jodatom, wobei insbesondere Fluor- oder Chloratom bevorzugt ist.
Die erfindungsgemäßen Pyrrolverbindungen der allgemeinen Formel I enthalten bevorzugt als Rest R1 -COOR29 -Y'-COOR29, -Tz, -Y'-Tz, -CONHS(O)2-R31, -Y'-CONHS(O)2~R31 -NHS(O)2-R31, -Y'-NHS(O)2-R31, -S(O)2NH-CO-R31 -Y'-S(O)2NH-CO-R31, -S(O)2-NH-R29, -Y'-S(O)2-NH-R29 -CONR29R29, -Y'-CONR29R29, -CONHCO-R29, -Y'-CONHCO-R29 -PR31R31 oder -Y'-PR31R31, wobei Y1 eine C-^g-Alkyl- oder C2-8-Alkenyl- oder -Alkinylgruppe ist, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom und/oder eine Carbonylgruppe unterbrochen sein kann, und Tz 1H- oder 2H-Tetrazol-5-yl bedeutet. R29, R31, R32 und R34 sind wie folgend für die Substituenten der Gruppe R2 definiert.
Als Rest R1 eignet sich für die vorliegende Erfindung insbesondere Ameisensäure, Essigsäure, 3-Propionsäure, 4-Buttersäure, 3-α-Methylpropionsäure, 3-Acrylsäure und 5-Oxovaleriansäure. Bevorzugt werden Ameisensäure, Essigsäure, 3-Propionsäure, 3-α-Methylpropionsäure und 4-Buttersäure.
Als Reste R2 eignen sich erfindungsgemäß besonders die Gruppen -CO-R24 und -CHR24-NH-COR25, wobei R24 und R25 unabhängig voneinander für -D, -Aryl oder -D-Aryl stehen, wobei D eine C5-1g-Alkyl-, -Alkenyl- oder -Alkinylgruppe ist, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen sein kann und Aryl eine gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe R26, R27 und R28 substituierte Arylgruppe ist.
R26, R27 und R28 sind unabhängig voneinander ausgewählt aus:
(1) Wasserstoff,
(2) C1-20-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann,
(3) C2-20-Alkenylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann,
(4) C2-20-Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffstom unterbrochen sein kann,
(5) Halogen,
(6) -CF3,
(7) -CN,
(8) -NO2,
(9) -OR29,
(10) -SR29, (11) -COOR29,
(12) -COR30,
(13) -COCH2OH,
(14) -NHCOR29,
(15) -NR29R29,
(16) -NHS(O)2R31,
(17) -SOR29,
(18) -S(O)2R29,
(19) -CONR29R29,
(20] -S(O)2NR29R29,
(21) -OOCR30,
(22) -OOCNR29R29,
(23) -OOCOR29,
(24) Perhalo-C1-6-Alkyl;
(25) -(CH2)aOR35,
(26) -(CH2)aSR35,
(27) -(CH2)aNHR35, und
(28) -(CH2)bR32.
R29 bedeutet jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-20-Alkyl- oder C2-20-Alkenyl- oder -Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann, oder -(CH2)CR32. R30 bedeutet jeweils unabhängig voneinander R29, -CF3, -(CH2)dCOOH oder -(CH-)dCOOR33. R31 bedeutet jeweils unabhängig voneinander R29 oder -CF3. R32 bedeutet jeweils unabhängig voneinander Aryl, substituiert mit einer oder zwei R34-Gruppen. R33 bedeutet jeweils unabhängig voneinander C1-6-Alkyl, Benzyl oder Phenyl. R34 bedeutet jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C1-12-Alkyl, C1-12-Alkoxy, C1-12-Alkylthio, C1-12-Alkylsulfonyl, C1-12-Alkylcarbonyl, -CF3. -CN oder -NO2.
R35 bedeutet jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder -COR33. a ist 1 bis 20, b und c sind jeweils unabhängig voneinander 0 bis 12 und d ist 0 bis 4.
Als gesättigte oder ungesättigte Alkylcarbonylgruppen, die in der allgemeinen Formel I durch R2 dargestellt sind, eignen sich insbesondere (C5-19-Alkyl-, -Alkenyl- oder -Alkinyl)carbonylgruppen, die gegebenenfalls durch ein Heteroatom, insbesondere ein Sauerstoffatom, unterbrochen sein können. Weiterhin kann R2 mit einer Arylgruppe substituiert sein. Diese Arylgruppe kann gegebenenfalls einen oder mehrere, insbesondere einen oder zwei Substituenten enthalten. Erfindungsgemäß eignen sich als Substituenten Reste aus der Gruppe Halogenatom, Nitro-, Trifluormethyl-, C4-12-Alkyl-, C1-12-Alkoxy- und Hydroxy- gruppe. Besonders bevorzugt werden (C7-17-Alkyl)carbonyl- und Aryl (C7-17-alkyl)carbonylgruppen.
Der Rest R2 ist in der allgemeinen Formel I nicht an das Pyrrolstickstoffatom gebunden. Bevorzugt werden solche Verbindungen, worin R2 in ß-Position zu dem Rest R1 steht.
Für den Substituenten R2 seien insbesondere die Gruppen Hexanoyl, Heptanoyl, Octanoyl, Nonanoyl, Decanoyl, Dodecanoyl, Hexadecanoyl und Octadecanoyl erwähnt.
Die verbliebenen drei Positionen am Pyrrolring sind erfindungsgemäß unabhängig voneinander mit einem Rest R3 besetzt. R3 steht dabei bevorzugt für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Gruppe -E, -Aryl, -E-Aryl oder -E-Q', wobei E eine C1-20-Alkyl- oder C2-20-Alkenyl- oder - Alkinylgruppe ist, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann, Aryl eine gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe R36, R37 und R38 substituierte Arylgruppe ist, Q' ausgewählt ist aus einer der Gruppen (5) bis (24) wie oben für R26-R28 definiert und R36, R37 und R38 wie die oben definierten Gruppen R26-R28 definiert sind.
Als Reste R3 eignen sich dabei insbesondere ein Wasserstoffatom, eine C1-20-Alkyl- oder C2-20-Alkenyl- oder Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann, oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe. Die Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe kann dabei mit einem Substituenten ausgewählt aus Carboxy-, Cyano-, Amid-, N,N-Di-C1-4-alkylamid-, insbesondere N,N-Dimethylamid-, Hydroxy- und Arylgruppe substituiert sein.
Sowohl die für R3 stehende Arylgruppe als auch die Arylgruppe, die ein Substituent der Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe sein kann, kann substituiert sein. Bevorzugt sind dabei 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus C1-4- Alkyl-, insbesondere Methyl-, C1-4-Alkoxy-, insbesondere Methoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, N,N-Di-C1-4-alkylamino-, insbesondere N,N-Dimethylamino-, Amino-C1-4- alkyl-, insbesondere Aminomethyl-, Cyano-, Amid-, N,N-Di-C1-4-alkylamid-, insbesondere N,N-Dimethylamid-, Carboxy-, C1-4-Alkylsulfonyl-, insbesondere Methylsulfonylgruppe und Halogenatom.
Für die Reste R3 seien insbesondere Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Dodecyl, Pentadecyl, Octadecyl, 3-Phenylpro- pyl, 4-Methylbenzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Fluorbenzyl, 4-Chlorbenzyl, 3-Chlorbenzyl, 2-Chlorbenzyl, 3,4-Dichlorben- zyl, 4-Trifluormethylbenzyl, 4-Hydroxybenzyl, 4-Aminome- thylbenzyl, 4-Cyanobenzyl, 4-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-benzyl, 4-Carboxybenzyl, 6-Carboxypentyl, 5-Cyanopentyl, 5-(N,N-Dimethylcarbamoyl)pentyl, 6-Hydroxyhexyl und 4-Methylsulfonylbenzyl erwähnt.
Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen, in denen R3 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine C1-5-Alkyl-, insbesondere Neopentyl, Benzyl- oder Phenylgruppe steht. Erfindungsgemäß werden für die Reste R1, R2 und R3 solche Gruppen bevorzugt, die, wenn vorhanden, gesättigte Alkylgruppen ohne Heteroatome enthalten.
Die Erfindung umfaßt insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel I':
Figure imgf000016_0001
worin A für eine C7-17-Alkyl- oder Aryl(C7-17-alkyl)gruppe mit gegebenenfalls sustituiertem Arylrest steht; R3 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Wasserstoffatom, einer Methyl-, Phenyl- und Benzylgruppe; und m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen, die für R! Essigsäure oder 3-Propionsäure, für R2 eine (C7-ι7-Alkyl)carbonyl- oder Aryl(C7-17-alkyl)carbonylgruppe und für R3 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Benzylgruppe enthalten. Dabei sind insbesondere solche Verbindungen bevorzugt, die für R1 3-Propionsäure, für R2 eine (C7-17-Alkyl)carbonyl- und für R3 jeweils eine Methylgruppe enthalten.
Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen, die für R1 Essigsäure oder 3-Propionsäure, für R2 eine Octadecanoylgruppe und für R3 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Benzylgruppe enthalten.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist 3-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäure, die als dritten Substituenten R3 am Pyrrolstickstoffatom eine n-C1-5-Alkyl-, Neopentyl-, Phenyl- oder Benzylgruppe trägt. Beinhalten die Verbindungen auch Amino- oder Dialkylamino- gruppen, so umfaßt die vorliegende Erfindung auch deren Salze, insbesondere deren Hydrochloride.
Die substituierten Indolverbindungen der allgemeinen Formel II enthalten bevorzugt als Substituenten R4, der für -X, -X-Aryl, -CO-R9 oder -CHR9-NH-COR10 steht, wobei X eine C8-20-Alkyl- oder C2-20-Alkenylgruppe ist und Aryl wie oben definiert ist; sowie R9 und R10, die unabhängig voneinander für -W, -Aryl oder -W-Aryl stehen, wobei W eine C1-19-Alkyl- oder C2-19-Alkenylgruppe ist und Aryl wie oben definiert ist.
R5 steht bevorzugt für -COOH, -Y-COOH, -Tz oder -Y-Tz, wobei Y eine C1-8-Alkyl- oder C2-8-Alkenylgruppe ist und bevorzugt nicht durch ein Sauerstoffatom unterbrochen wird. Z in R6 ist bevorzugt eine C1-20-Alkyl- oder c2-20- Alkenylgruppe und die Reste R7, R8, R11, R12, R13, R14, R15 und R16 werden bevorzugt unabhängig voneinander ausgewählt aus:
(a) Wasserstoff,
(b) C1-20-Alkylgruppe,
(c) C2-20-Alkenylgruppe,
(d) C2-20-Alkinylgruppe,
(e) eine der Gruppen (1) bis (20) wie oben definiert,
(f) -(CH2)rOR23,
(g) -(CH2)rSR23,
(h) -(CH2)rNHR23, und
(i) -(CH2)sR20.
In dieser bevorzugten Form sind die Reste R18, R19, R20, R21, R22 und R23 sowie r, s, t und u wie oben definiert und R17 bedeutet jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-20-Alkyl- oder C2-20-Alkenylgruppe oder -(CH2)tR20. In einer weiteren bevorzugten Form dieser Erfindung besitzt die Verbindung der allgemeinen Formel II die Reste R4, R9 und R10 wie oben als bevorzugt definiert und R5 als -COOH oder -Y-COOH, wobei Y eine C1-8-Alkylgruppe ist. R6 steht dabei bevorzugt für ein Wasserstoffatom, eine Gruppe -Z, -Aryl, -Z-Aryl oder -Z-OR17, wobei Z eine C1-20-Alkyl- oder C2-20-Alkenylgruppe bedeutet. R7, R8, R11, R12, R13, R!4, R15 und R16 sind dabei unabhängig voneinander ausgewählt aus:
(a) Wasserstoff,
(b) C1-20-Alkylgruppe,
(c) C2-20-Alkenylgruppe , und
(d) eine der Gruppen (1) bis (19) wie oben definiert. Die Reste R17 bis R23 sowie r, s, t und u sind dabei wie oben definiert.
Erfindungsgemäß werden solche Verbindungen bevorzugt, worin R4 für -CO-R9 oder -CHR9-NH-COR10 steht. Besonders bevorzugt sind dabei Verbindungen, worin R4 eine C8-18-Alkanoylgruppe oder eine gegebenenfalls C6-12-Alkoxy- substituierte Benzoyl-, Phenylethanoyl- oder Phenyl- propanoylgruppe ist oder worin R4 für -CHR9-NH-COR10 steht und R9 Heptadecyl und R10 Heptadecyl, 3-Phenylpropyl oder Methyl ist.
Als bevorzugte Reste R4 seien die folgenden Gruppen genannt: Octanoyl, Decanoyl, Dodecanoyl, Tetradecanoyl, Octadecanoyl, Undec-10-enoyl, 4-Hexylbenzoyl, 2-Dodecyloxybenzoyl, 3-Dodecyloxybenzoyl, 4-Dodecyloxybenzoyl, 2-Hexyloxybenzoyl, 2-0ctyloxybenzoyl, 2-Decyloxybenzoyl, 10- Phenyldecanoyl, 2-Decyloxyphenylethanoyl, 4-Decyloxyphenylethanoyl, 3-(2-Decyloxyphenyl)propanoyl, 3-(3-Decyloxyphenyl)propanoyl und 3-(4-Decyloxyphenyl)propanoyl.
Insbesondere eignet sich Octadecanoyl als Rest R4. Als Reste R5 sind Ameisensäure, Essigsäure oder 3-Propion- säure bevorzugt, wobei Ameisensäure besonders bevorzugt wird.
Als Rest R6 wird ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Hexyl-, Dodecyl-, Octadecyl-, gegebenenfalls substituierte Propyl- oder Hexyl- oder gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe oder eine 3-Pyridylmethylgruppe bevorzugt. Als Substituenten der Benzylgruppe eignen sich insbesondere Halogen, bevorzugt Chlor, Methyl, Carbamoyl, Methoxy, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, t-Butyl, Carboxy sowie deren Amid und N,N-Dimethylamid. Als Substituenten der Alkylgruppen eignen sich insbesondere Hydroxy, Mercapto, Amino, Carboxy, Carbamoyl sowie Phenyl.
Als bevorzugter Substituent R6 seien die folgenden Gruppen genannt: Wasserstoff, Methyl, Hexyl, Dodecyl, Octadecyl, 3-Phenylpropyl, Benzyl, 4-Chlorbenzyl, 4-Methylbenzyl, 4-Carbamoylbenzyl, 4-Methoxybenzyl, 3-Pyridylmethyl, 4-Cyanobenzyl, 4-Hydroxybenzyl, 3-Hydroxypropyl, 4-Trifluormethylbenzyl, 3,4-Dichlorbenzyl, 4-t-Butylbenzyl, 4-Carboxybenzyl sowie deren Amid und N,N-Dimethylamid, 6-Hydroxyhexyl, 6-Mercaptohexyl, 6-Aminohexyl, 5-Carboxypentyl und 5-Carbamoylpentyl.
Als Substituent R7 wird ein Wasserstoffatom und als Substituent R8 wird ein Wasserstoffatom, ein Halogen, insbesondere 4- oder 5-Chlor, oder eine Alkoxy-, insbesondere 5-Methoxygruppe bevorzugt. Insbesondere sind solche Verbindungen bevorzugt, in denen R7 und R8 für ein Wasserstoffatom stehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben sich als potente Phospholipase A2-Hemmer erwiesen. Die Verbindungen sind daher brauchbar als Arzneimittel zur Prävention und/oder zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Produkte bzw. Folgeprodukte dieses Enzyms verursacht bzw. mitverursacht werden, wie z.B. zur Behandlung des rheumatischen Formenkreises und zur Prävention und Behandlung von allergisch induzierten Erkrankungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit u.a. wirksame Analgetika, Antiphlogistika, Antipyretika, Antiallergika und Broncholytika dar und sind zur Thromboseprophylaxe und zur Prophylaxe des anaphylaktisehen Schocks sowie zur Behandlung dermatologischer Erkrankungen, wie Psoriasis, Urtikaria, akute und chronische Exantheme allergischer und nicht-allergischer Genese, brauchbar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder als einzelne therapeutische Wirkstoffe oder als Mischungen mit anderen therapeutischen Wirkstoffen verabreicht werden. Sie können alleine verabreicht werden, im allgemeinen werden sie jedoch in Form pharmazeutischer Mittel verabreicht, d.h. als Mischungen der Wirkstoffe mit geeigneten pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmitteln. Die Verbindungen oder Mittel können oral, parenteral, durch Inhalation oder topisch (einschließlich dermal, transdermal, bukal und sublingual) verabreicht werden.
Die Art des pharmazeutischen Mittels und des pharmazeutischen Trägers bzw. Verdünnungsmittels hängt von der gewünschten Verabreichungsart ab. Orale Mittel können beispielsweise als Tabletten oder Kapseln, auch in retardierter Form, vorliegen und können übliche Exzipienzien enthalten, wie Bindemittel (z.B. Sirup Akazia, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (z.B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin), Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Polyethylenglycol oder Siliciumdioxid), desintegrierende Mittel (z.B. Stärke) oder Netzmittel (z.B. Natriumlaurylsulfat). Orale flüssige Präparate können in Form wäßriger oder öliger Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen, Elixieren oder Sprays usw. vorliegen und können als Trockenpulver zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vorliegen. Derartige flüssige Präparate können übliche Additive, beispielsweise Suspendiermittel, Geschmacksstoffe, Verdünnungsmittel oder Emulgatoren enthalten. Für die parenterale Verabreichung kann man Lösungen oder Suspensionen mit üblichen pharmazeutischen Trägern einsetzen. Für die Verabreichung durch Inhalation können die Verbindungen in wäßriger oder teilweise wäßriger Lösung vorliegen, die in Form eines Aerosols angewendet werden kann. Mittel für die topische Anwendung können z.B. als pharmazeutisch verträgliche Puder, Lotionen, Salben, Cremes, Gele oder als therapeutische Systeme vorliegen, die therapeutisch wirksame Mengen der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten.
Die erforderliche Dosis ist abhängig von der Form des angewendeten pharmazeutischen Mittels, von der Art der Anwendung, der Schwere der Symptome und dem speziellen Subjekt (Mensch oder Tier), das behandelt wird. Die Behandlung wird üblicherweise mit einer Dosis begonnen, die unterhalb der optimalen Dosis liegt. Danach wird die Dosis erhöht, bis der für die gegebenen Bedingungen optimale Effekt erzielt wird. Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen am besten in Konzentrationen verabreicht, mit welchen sich effektive Wirkungen erzielen lassen, ohne daß schädliche oder nachteilige Wirkungen auftreten. Sie können in einer Einzeldosis oder in mehreren Dosen verabreicht werden.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen läßt sich anhand der Hemmung der Phospholipase A2 bestimmen. Dazu wird in intakten Rinderthrombocyten die Phospholipase A2 mit Calcium Ionophor A23187 stimuliert und dadurch die Freisetzung von Arachidonsäure aus den Membranphospho- lipiden ausgelöst. Um die Metabolisierung des Enzym- Produktes Arachidonsäure über den Cyclooxygenase-Weg und den 12-Lipoxygenase-Weg zu verhindern, wird dabei der duale Cyclooxygenase/12-Lipoxygenase-Inhibitor 5,8,11, 14-Eikosa- tetrainsäure zugesetzt. Nach Reinigung mittels Festphasen-extraktion wird die freigesetzte Arachidonsäure durch reversed phase-HPLC mit UV-Detektion bestimmt. Die Hemmung des Enzyms durch eine Testsubstanz ergibt sich aus dem Verhältnis von der in Anwesenheit bzw. in Abwesenheit der Testsubstanz gebildeten Arachidonsäuremengen. Nähere Angaben zum Testsystem erfolgen in den Beispielen 68 und 107.
Die vorliegende Erfindung umfaßt weiterhin Verfahren zur Herstellung der substituierten Pyrrolverbindungen gemäß Anspruch 1 und der substituierten Indolverbindungen gemäß Anspruch 19.
Die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen kann, wie in den folgenden Reaktionsschemata am Beispiel einzelner spezieller Verbindungen angegeben, erfolgen.
A) Verbindungen in denen sich R1 in 2-Position und R2 in 4- Position am Pyrrolring befinden:
Die 3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäure läßt sich beispielsweise durch Verseif ung des 3,5-Dimethyl4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäuree thylesters gewinnen. Die entsprechende am Stickstoff methylierte Verbindung kann aus dem Ester in analoger Weise nach vorheriger N- Alkylierung mit p-Toluolsulfonsäuremethylester erhalten werden (Schema 1).
Das homologe N-methylierte Essigsäurederivat ist z.B. aus der 3, 5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-ylameisensäure wie in Schema 2 angegeben darstellbar.
Figure imgf000023_0001
(a) 10%-ige wäßrige KOH, Ethanol; (b) p-Toluolsulfonsäuremethylester, (C4H9)4NBr, NaOH pulv., Ether, CH2CI2.
Figure imgf000024_0001
(a) 10%-ige wäßrige KOH, Ethanol; (b) 160-170°C; (c) p- Toluolsulfonsäuremethylester, (C4H9)4NBr, NaOH pulv., Ether, CH2Cl2; (d) N2CHCOOC2H5, Cu°, Toluol.
Dimethylacylpyrrole mit einer Propionsäure bzw. α-Methyl- propionsäureseitenkette in Position 2 des Pyrrolkerns lassen sich aus dem entsprechenden in Position 2 unsubstituierten Pyrrol durch Friedel-Crafts-Alkylierung mit Acrylsäure bzw. α-Methylacrylsäure darstellen. Die N-methylierte Acylpyrrolpropionsaure kann man z.B. aus dem Dimethylacylpyrrol durch Friedel-Crafts-Alkylierung mit Acrylsäuremethylester, N-Methylierung mit p-Toluolsulfonsäuremethylester und nachfolgender Verseifung gewinnen (Schema 3).
Figure imgf000025_0002
(a) CH2=CHCOOH, BF3, Dichlorethan; (b) CH2=C(CH3)COOH, BF3,
Dichlorethan; (c) CH2=CHCOOCH3, BF3, Nitrobenzol; (d) p- Toluolsulfonsäuremethylester, (C4H9)4NBr, NaOH pulv., Ether; (e) 10%-ige wäßrige KOH, Ethanol.
Zur Synthese analoger Verbindungen mit Acrylsäureseitenkette in Position 2 des Pyrrols eignet sich die in Schema 4 angegeben Reaktionssequenz.
Figure imgf000025_0001
(a) DMF, POCl3, Benzol; (b) Ethoxycarbonylmethyltriphenylphosphoniumbromid, Natriumethanolat, Ethanol, CH2Cl2; (c) 10%-ige wäßrige KOH, Ethanol. Die Herstellung, der entsprechenden Buttersäure-Derivate erfolgt gemäß Reaktionsschema 5. Dabei wird zunächst aus 2,4-Dimethylpyrrol durch Friedel-Crafts-Acylierung mit Bernsteinsäuremethylesterchlorid der 4-0xobuttersäuremethylester dargestellt, der dann mit Natriumborhydrid/ Bortrifluorid reduziert wird. Die Acylseitenkette wird anschließend durch Vilsmeier-Synthese eingeführt. Durch Verseifung, ggf. nach vorheriger N-Methylierung, erhält man die gewünschten Produkte.
Figure imgf000026_0001
(a) Bernsteinsäuremethylesterchlorid, AlCl3, CH2Cl2; (b) NaBH4, BF3, THF, Methylacetat, CH2Cl2; (c) Octadecansäuredimethylamid, POCl3, Benzol; (d) 10%-ige wäßrige KOH, Ethanol; (e) p- Toluolsulfonsäuremethylester, (C4H9)4NBr, NaOH pulv., Ether, CH2Cl2.
4-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-4-oxobuttersäuren und 5-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-5- oxovaleriansäuren sowie analoge N-methylierte Derivate lassen sich aus den entsprechenden Dimethyl- bzw. Trimethylacylpyrrolen durch Friedel-Crafts-Acylierung mit Bernsteinsäuremethylesterchlorid bzw. Glutarsäuremethyl- esterchlorid und anschließender Verseifung der erhaltenen Ester gewinnen (Schema 6).
Figure imgf000027_0001
(a) Bernsteinsäuremethylesterchlorid, AlCl3, CH2Cl2; (b) 10%-ige wäßrige KOH, Ethanol; (c) Glutars äuremethylesterchlorid, AICI3, CH2Cl2.
3-(1,3,5-Trimethyl-4-acylpyrrol-2-yl)-propionsäuren kann man alternativ zur oben angegeben Methode (Schema 3) auch ausgehend von 1,2,4-Trimethylpyrrol darstellen. Dieses wird dabei zunächst durch Friedel-Crafts-Alkylierung mit Acrylsäuremethylester zum 3-(1,3,5-Trimethylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester umgesetzt, aus welchem dann durch Friedel-Crafts-Acylierung mit Carbonsäurechloriden die entsprechenden 4-Acyl-Derivate synthetisiert werden können. Durch Verseifung dieser Verbindungen erhält man die gewünschte Carbonsäuren (Schema 7).
Figure imgf000028_0001
(a) CH2=CHCOOCH3, BF3, CH2Cl2; (b) Carbonsäurechlorid, AlCl3, CH2Cl2; (c) 10%-ige wäßrige KOH, Ethanol.
Erfindungsgemäße Acylpyrrolameisensäuren, bei denen die Positionen 3 und 4 jeweils mit einem Wasserstoffatom besetzt sind, können z.B. aus 1-Methylpyrrol-2-ylameisensäuremethylester durch Friedel-Crafts-Acylierung z.B. mit Octadecansäurechlorid und anschließender Verseifung des erhaltenen Acylpyrrolesters hergestellt werden (Schema 8). Zur Synthese der homologen Essigsäuren wird 1-Methylpyrrol-2-ylessigsäureethylester zunächst mittels Vilsmeier-Synthese acyliert. Dabei entsteht neben dem 1-Methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-ylessigsäureethylester auch der 1-Methyl-5-octadecanoylpyrrol-2-ylessigsäureethylester. Die Verseifung der Ester liefert deshalb auch eine erfin- dungsgemäße Verbindung in denen R1 und R2 in α-Position zum Pyrrolstickstoffatom stehen. Zur Synthese der homologen Propionsäuren eignet sich die ebenfalls in Schema 8 angegebene Reaktionssequenz.
Figure imgf000029_0001
(a) Octadecansäurechlorid, AlCl3, Dichlorethan;
(b) 20%-ige wäßrige KOH, Ethanol; (c) Octadecansäuredimethylamid, POCI3, Benzol; (d) 10%-ige wäßrige KOH, Ethanol; (e) Ethoxycarbonylmethyltriphenylphosphoniumbromid, Natriumethanolat, Ethanol; (f) H2, Pd/C, THF, Ethanol.
Ausgangsprodukt für die Synthese von Verbindungen, in denen die 3-Position mit einem Wasserstoffatom und die 5-Position mit einer Methylgruppe belegt ist, ist 1,2-Dimethylpyrrol. Die Umsetzungen können dem Reaktionsschema 9 entnommen werden.
Figure imgf000030_0001
(a) Chlorameisensäurephenylester, AlCl3, CH2Cl2;
(b) Kaliumethanolat, Ethanol, CH2Cl2; (c) Octadecansäurechlorid, AlCl3, Dichlorethan; (d) 20%-ige wäßrige KOH, Ethanol;
(e) N2CHCOOC2H5, Cu°, Toluol;
(f) Octadecansäuredimethylamid, POCI3, Benzol;
(g) 10%-ige wäßrige KOH, Ethanol; (h) CH2=CHCOOCH3 , BF3, CH2Cl2; (i) Octadecansäurechlorid, AlCl3, CH2Cl2.
Erfindungsgemäße Verbindungen, in denen die 3- und/oder 4- Position z.B. mit einem Ethyl-, Phenyl-, Benzyl- oder auch einen längerkettigen Alkylrest, wie z.B. Dodecyl, belegt ist, lassen sich analog zu den bisher beschriebenen Beispielen aus den entsprechenden alkyl-, aryl- oder alkylarylsubstituierten Pyrrolen darstellen (Schemata 10- 15).
Figure imgf000031_0001
(a) p-Toluolsulfonsäuremethylester, (C4H9)4NBr, NaOH pulv., Ether, CH2Cl2; (b) H2SO4; (c) N2CHCOOC2H5, Cu°, Toluol; (d)
Octadecansäurechlorid, AlCl3, CH2Cl2;
(e) 10%-ige wäßrige KOH, Ethanol; (f) CH2=CHCOOCH3, BF3, CH2Cl2.
Figure imgf000032_0001
(a) p-Toluolsulfonsäuremethylester, (C4H9)4NBr, NaOH pulv., Ether, CH2Cl2; (b) H2SO4; (c) N2CHCOOC2H5, Cu°, Toluol; (d)
Octadecansäuredimethylainid, PθCl3, Benzol; (e) 10%-ige wäßrige KOH, Ethanol; (f) CH2=CHCOOCH3, BF3, CH2Cl2.
Figure imgf000033_0001
(a) Hydrazin-Hydrat, KOH, Triethylenglykol;
(b) N2CHCOOC2H5, Cu°, Toluol; (c) Octadecansäuredimethylainid, POCl3, Benzol; (d) 10%-ige wäßrige KOH, Ethanol; (e)
CH2=CHCOOOH3, BF3, CH2Cl2.
Figure imgf000033_0002
(a) p-Toluolsulfonsäuremethylester, (C4H9)4NBr, NaOH pulv., Ether, Wasser; (b) CH2=CHCOOCH3, BF3, Nitromethan; (c)
Octadecansäuredimethylamid, POCI3, Benzol;
(d) 10%-ige wäßrige KOH, Ethanol.
Figure imgf000034_0001
(a) Dichlormethoxymethan, AlCl3, CH2Cl2; (b) Hydrazin-Hydrat, KOH, Triethylenglykol; (c) N2CHCOOC2H5, Cu°, Toluol; (d)
Octadecansäuredimethylamid, PθCl3, Benzol;
(e) 10%-ige wäßrige KOH, Ethanol; (f) CH2=CHCOOCH3, BF3, CH2Cl2.
Figure imgf000034_0002
(a) Dodecansäuredimethylamid, PθCl3, Benzol;
(b) Dichlormethoxymethan, AlCl3, CH2Cl2; (c) Hydrazin-Hydrat, KOH, Triethylenglykol; (d) N2CHCOOC2H5, Cu°, Toluol; (d)
Octadecansäuredimethylamid, POCI3, Benzol; (e) 10%-ige wäßrige KOH, Ethanol.
Zur Herstellung von erfindungsgemäßen Pyrrolverbindungen mit unterschiedlichen Substituenten in 1-Position kann man von einem N-unsubstituierten Acylpyrrol, wie z.B. 2,4- Dimethyl-3-octadecanoylpyrrol, ausgehen (Schema 16). Der erste Schritt besteht in einer Alkylierung des Pyrrolstickstoffatoms. Diese Reaktion erfolgt z.B. unter Verwendung der entsprechenden Alkylhalogenide in Gegenwart einer Base, z.B. Alkalimetallalkoholat, wie Kalium-t-butylat, in einem inerten Lösungsmittel, wie DMSO oder dergleichen, wie üblich. Die Alkylierung läßt sich auch heterogen mit den entsprechenden Alkylhalogeniden unter Verwendung von Phasentranspherkatalysatoren in üblicher Weise durchführen (s. z.B. Wang et al. Can . J. Chem. 1977, 55, 4112-4116). Die Einführung der Säureseitenkette kann dann wie bei den obigen Beispielen beschrieben erfolgen.
Figure imgf000035_0001
(a) Alkylbromid, (C4H9)4NBr, 50%-ige wäßrige NaOH, Ether, (CH2Cl2) oder Alkylbromid, Kalium-t-butylat, DMSO;
(b) N2CHCOOC2H5, Cu°, Toluol; (c) 10%-ige wäßrige KOH, Ethanol;
(d) CH2=CHCOOCH3, BF3, Nitrobenzol. Pyrrolverbindungen, in denen zwei Reste R3 zusammen mit zwei Atomen des Pyrrolringes z.B. einen 5-gliedrigen Ring bilden, lassen sich beispielsweise ausgehend vom 2,2- Dimethyl-6-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin darstellen. Dabei wird zunächst in Position 5 des Pyrrolizins z.B. mit Diazoessigsäureethylester eine Essigsäureethylesterseitenkette und danach in Position 7 durch Vilsmeier- Reaktion z.B. eine Octadecanoylgruppe eingeführt. Verseifung des Esters liefert dann die gewünschte Carbonsäure (Schema 17). Analoge an der Phenylgruppe substituierte Verbindungen lassen sich in entsprechender Weise synthetisieren. Die dafür notwendigen Ausgangsverbindungen können wie das 2, 2-Dimethyl-6-phenyl- 2,3-dihydro-1H-pyrrolizin durch Reaktion von 2,4,4- Trimethyl-D1-pyrrolin mit phenylsubstituierten α-Bromacetophenonen gewonnen werden.
Figure imgf000036_0001
(a) N2CHCOOC2H5, Cu°, Toluol; (b) Octadecansäuredimethylamid,
POCI3, Benzol; (c) 10%-ige wäßrige KOH, Ethanol; (d) Ethanol, wäßrige NaHCO3. B) Verbindungen in denen sich R1 in 4-Position und R2 in 2- Position am Pyrrolring befinden:
Ausgangssubstanzen zur Herstellung dieser erfindungsgemäßen Verbindungen sind z.B. 1,2,4-Trimethyl- oder 2,4- Dimethylpyrrol. Dabei wird zunächst in Position 2 der Pyrrole durch Vilsmeier-Synthese bzw. Friedel-Crafts- Acylierung der Acylrest eingeführt. Durch Umsetzung mit Diazoessigsäureethylester und nachfolgender Verseifung, ggf. nach vorheriger N-Alkylierung, lassen sich beispielsweise derartige Essigsäure-Derivate herstellen (Schema 18).
Figure imgf000037_0001
( a ) Octadecansäurechlorid, AlCl3 , CH2Cl2 ;
(b ) N2CHCOOC2H5 , Cu°, Toluol ; ( c ) 10%-ige wäßrige KOH, Ethanol ; ( d) Octadecansäuredimethylamid, POCl3 , Benzol ; ( e ) 1-Bromhexan, Kalium-t-butylat, DMSO .
C) Verbindungen in denen sich R1 in 2-Position und R2 in 5-Position am Pyrrolring befinden:
Diese erfindungsgemäßen Verbindungen werden z.B. ausgehend von 3,4-Dimethylpyrrol dargestellt. Die Einführung der Säure- und Acylseitenketten erfolgt dabei analog den oben beschriebenen Synthesen (Schema 19). Weitere Beispiele für diese Verbindungen sind oben in Schema 8 angegeben.
Figure imgf000038_0001
(a) p-Toluolsulfonsäuremethylester, (C4Hg)4NBr, NaOH pulv., Ether, Wasser; (b) Octadecansäuredimethylamid, POCl3, Benzol; (c)
N2CHCOOC2H5, Cu°, Toluol;
(d) 10%-ige wäßrige KOH, Ethanol.
D) Verbindungen in denen sich R1 in 1-Position und R2 in 3- Position am Pyrrolring befinden:
Der erste Schritt bei der Darstellung dieser erfindungsgemäßen Verbindungen besteht in der Einführung der Acylgruppe in Position 3 der Pyrrols. Anschließend wird die Säureseitenkette am Pyrrolstickstof f durch Umsetzung mit Bromcarbonsäureestern, wie z.B. Bromessigsäurebenzylester, in Gegenwart einer Base, wie z.B. Kalium-t- butylat, in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. DMSO, eingeführt. Verseif ung bzw. Hydrogenolyse des Esters führt zur gewünschten Carbonsäure (Schema 20).
Figure imgf000038_0002
(a) Octadecansäuredimethylamid, P0Cl3, Benzol; (b)
Bromessigsäurebenzylester, Kalium-t-butylat, DMSO; (c) H2, Pd/C, THF, Ethanol. E) Verbindungen in denen sich R1 und R2 am Pyrrolring in vicinaler Stellung zueinander befinden:
Erfindungsgemäße Verbindungen in denen sich R1 in 2- Position und R2 in 3-Position am Pyrrolring befinden lassen sich z.B. ausgehend von 4,5-Dimethylpyrrol-2-carbonsäure- ethylester herstellen. Zur Darstellung entsprechender Ameisensäurederivate wird dieser zunächst z.B. durch Friedel-Crafts-Acylierung mit Säurechloriden in die 3- Acylderivate überführt. Durch Verseif ung der erhaltenen Verbindungen ggf. nach vorheriger N-Alkylierung erhält man die gewünschten Carbonsäuren (Schema 21).
Figure imgf000039_0001
(a) Octadecansäurechlorid, AlCl3, Nitrobenzol; (b) 10%-ige wäßrige
KOH, Ethanol; (c) p-Toluolsulfonsäuremethylester, (C4H9)4NBr, NaOH pulv., Ether, CH2Cl2;
Zur Synthese analoger Verbindungen mit Propionsäure- seitenkette in Position 2 des Pyrrols eignet sich die in Schema 22 angegebene Reaktionssequenz.
Figure imgf000040_0001
(a) 20%-ige wäßrige KOH, Ethanol; (b) Ethanolamin, 170 °C;
(c) DMF, POCl3, Benzol; (d) Triphenylphosphoranylidenessigsäure- benzylester, Benzol; (e) H2, Pd/C, Ethylacetat;
Die Herstellung von Verbindungen in denen sich R1 in 3- Position und R2 in 4-Position am Pyrrolring befinden kann z.B. ausgehend von 2, 5-Dimethylpyrrol-3-carbaldehyd in der in Schema 23 aufgezeigten Weise erfolgen.
Figure imgf000040_0002
( a) Ethoxycarbonylmethyltriphenylphosphoniumbromid, Natriumethanolat, Ethanol; (b) H2, Pd/C, Ethylacetat; (c) Octadecansäuredimethylamid, POCI3, Benzol; (d) 10%-ige wäßrige KOH, Ethanol; Die erfindungsgemäßen Indolverbindungen lassen sich gemäß den folgenden Methoden darstellen.
Methode 1
Indol-2-carbonsäureester 1 können mit Carbonsäuren in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid und Polyphosphorsäure, ggf. in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. CH2Cl2 oder Nitrobenzol, oder mit Carbonsäurechloriden nach Friedel-Crafts zu 3-Acylindol-2-carbonsäureestern 2 umgesetzt werden (vgl. Murakami et al. Chem. Pharm. Bull . 1985, 33, 4707-4716; Murakami et al. Heterocycles 1980, 14, 1939; Murakami et al. Heterocycles 1984, 22, 241-244; Murakami et al. Chem. Pharm. Bull . 1988, 36, 2023-2035; Tani et al. Chem. Pharm. Bull . 1990, 38, 3261-3267). Diese Ester lassen sich am Indolstickstoff zu den Verbindungen 4 alkylieren. Die N-Alkylierung erfolgt beispielsweise wie üblich unter Verwendung der entsprechenden Alkylhalogenide in Gegenwart einer Base, z.B. Alkalimetallalkoholat, wie Kalium-t-butylat, in einem inerten Lösungsmittel, wie DMSO oder dergleichen. Die N-Alkylierung läßt sich auch heterogen mit Toluolsulfonsäurealkylestern oder Alkylhalogeniden unter Verwendung von Phasentransferkatalysatoren in einem organischen Lösungsmittel, wie Ether, unter Zusatz von gepulvertem Alkalihydroxid, wie Natriumhydroxid, durchführen. Aus 2 bzw. 4 erhält man durch Esterspaltung die erfindungsgemäßen Carbonsäuren 3 bzw. 5. Die Esterspaltung kann hydrolytisch, z.B. mit alkoholischer Kalilauge, oder im Falle der Benzylester auch hydrogenolytisch, z.B. in THF mit Wasserstoff in Gegenwart von Pd/C, erfolgen. Letztere Methode ist vor allem dann angezeigt, wenn neben dieser Estergruppe weitere hydrolyseempfindliche Funktionen in den Verbindungen enthalten sind.
Figure imgf000042_0001
(a) Carbonsäure, Trifluoressigsäureanhydrid, Polyphosphorsäure, CH2Cl2;
(b) ethanolische Kalilauge oder H2, Pd/C, THF, wenn R21 = Benzyl;
(c) p-Toluolsulfon-säureester bzw. Alkylhalogenid, (C4H9)4NBr, NaOH pulv., Ether bzw. Ether/CH2Cl2 oder Alkylhalogenid, Kalium-t-butylat, DMSO.
Methode 2
Verbindungen der Formel 5 lassen sich alternativ auch nach Methode 2 darstellen. Die Reaktionen entsprechen im Prinzip den Reaktionen der Methode 1. Die Indol-2-carbonsäureester 1 werden hierbei jedoch zunächst N-alkyliert und dann erst in Position 3 des Indols acyliert.
Figure imgf000043_0001
(a) p-Toluolsulfonsäureester bzw. Alkylhalogenid, (C4H9)4NBr, NaOH pulv., Ether bzw. Ether/CH2Cl2 oder Alkylhalogenid, Kalium-t-butylat, DMSO; (b) Carbonsäure, Trifluoressigsäureanhydrid, Polyphosphorsäure, CH2Cl2 ; (c) ethanolische Kalilauge oder H2, Pd/C, THF, wenn R21 = Benzyl.
Methode 3
Zur Darstellung von zu 3-Acylindol-2-carbonsäuren homologen Alkansäuren 9 bzw. 11 kann man z.B. von den Indol-2-alkansäureestern 7 ausgehen. Diese werden zunächst in Position 3 des Indols mittels Vilsmeier- oder Friedel- Crafts-Synthese acyliert. Die erhaltenen Ester 8 lassen sich am Indolstickstoff zu den Verbindungen 10 alkylieren. Die N-Alkylierung kann wie bei Methode 1 beschrieben durchgeführt werden. Aus 8 bzw. 10 erhält man durch Esterspaltung die erfindungsgemäßen Carbonsäuren 9 bzw. 11. Die Esterspaltung kann hydrolytisch, z.B. mit alkoholischer Kalilauge, oder im Falle der Benzylester auch hydrogenolytisch, z.B. in THF mit Wasserstoff in Gegenwart von Pd/C, erfolgen. Letztere Methode ist vor allem dann angezeigt, wenn neben dieser Estergruppe weitere hydrolyseempfindliche Funktionen in den Verbindungen enthalten sind.
Figure imgf000044_0001
(a) Carbonsäuredimethylamid, POCl3, Benzol;
(b) ethanolische Kalilauge oder H2, Pd/C, THF, wenn R19 = Benzyl;
(c) p-Toluolsulfonsäureester bzw. Alkyl-halogenid, (C4H9)4NBr, NaOH pulv., Ether bzw. Ether/CH2Cl2 oder Alkylhalogenid, Kalium-t-butylat, DMSO.
Methode 4
Verbindungen der Formel 11 lassen sich alternativ auch nachMethode 4 darstellen. Die Reaktionen entsprechen im Prinzip den Reaktionen der Methode 3. Die Indol-2-carbonsäureester 7 werden hierbei jedoch zunächst N-alkyliert und dann erst in Position 3 des Indols acyliert werden.
Figure imgf000045_0001
(a) p-Toluolsulfonsäureester bzw. Alkylhalogenid, (C4H9)4NBr, NaOH pulv., Ether bzw. Ether/CH2Cl2 oder Alkylhalogenid, Kalium-t-butylat, DMSO; (b) Carbonsäuredimethylamid, POCl3, Benzol;
(c) ethanolische Kalilauge oder H2, Pd/C, THF, wenn R21 = Benzyl.
Methode 5
3-(1-Acylaminoalkyl)indol-2-alkansäuren 15 bzw. 1/7 können mit der in Methode 5 aufgezeigten Reaktionssequenz dargestellt werden. Ausgangsverbindungen sind dabei die 3-Acylindol-2-carbonsäureester 2 (s. Methode 1). Diese werden zunächst an der* Ketogruppe reduktiv aminiert; die Aminierung erfolgt beispielsweise durch Umsetzung mit Hydroxylamin-Hydrochlorid, z.B. in Ethanol/Pyridin oder mit Ethanol/BaCO3, zu den Oximen 13 und anschließender Reduktion der Oxime mit Zink in Natriumacetat/Eisessig. Acylierung der erhaltenen Aminfunktion, z.B. mit Carbonsäurechloriden in Gegenwart von Dimethylaminopyridin in Triethylamin/Chloroform, führt zu den Verbindungen 14. Diese lassen sich am Indolstickstoff zu den Verbindungen 16 alkylieren. Die N-Alkylierung kann wie bei Methode 1 beschrieben durchgeführt werden. Aus 14 bzw. 16 erhält man durch Esterspaltung die erfindungsgemäßen Carbonsäuren 15 bzw. 17. Die Esterspaltung kann hydrolytisch, z.B. mit alkoholischer Kalilauge, oder im Falle der Benzylester auch hydrogenolytisch, z.B. in THF mit Wasserstoff in Gegenwart von Pd/C, erfolgen. Letztere Methode ist vor allem dann angezeigt, wenn neben dieser Estergruppe weitere hydrolyseempfindliche Funktionen in den Verbindungen enthalten sind.
Figure imgf000047_0001
(a) Hydroxylamin-Hydrochlorid, Ethanol, Pyridin;
(b) Zink, Natriumacetat, Eisessig; (c) Acylchlorid,
4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, CHCl3;
(d) ethanolische Kalilauge oder H2, Pd/C, THF, wenn R21 = Benzyl;
(e) p-Toluolsulfonsäureester bzw. Alkylhalogenid, (C4H9)4NBr, NaOH pulv., Ether bzw. Ether/CH2Cl2 oder Alkylhalogenid, Kalium-t-butylat, DMSO.
Methode 6
Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen R4 für -X oder -X- Aryl steht, lassen sich beispielsweise aus den 3-Acylindol- Derivaten 4 bzw. 10 darstellen. Durch Reduktion der Ketogruppe z.B. mit NaBH4/BF3-Ethylether-Komplex in einem geeigneten Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch, wie THF/Methylacetat, und anschließender Esterspaltung erhält man die gewünschten Indolderivate 18. Die Darstellung dieser Verbindungen aus 4 bzw. 10 ist alternativ z.B. auch durch Wolff-Kishner-Reduktion möglich.
Figure imgf000048_0001
(a) NaBH4, BF3-Ethylester-Komplex, THF, Methylacetat;
(b) ethanolische Kalilauge oder H2, Pd/C, THF, wenn R21 = Benzyl.
Methode 7
Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen R5 für -Tz, oder -Y-Tz steht, lassen sich z.B. aus analogen Verbindungen, bei denen R5 für -COOH oder -Y-COOH steht, wie bekannt darstellen.
Repräsentative Verbindungen
Die Tabellen 1 bis 4 zeigen repräsentative Verbindungen der Erfindung.
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000050_0002
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000051_0002
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Die Ansätze wurden unter Ausschluß von Luftsauerstoff durchgeführt. Zur Säulenchromatographie (SC) wurde Kieselgel 60 (70-230 mesh ASTM) der Fa. Merck, Darmstadt, verwendet; die Substanzen wurden zum Auftragen auf die Säulen in Lösungsmitteln gelöst, deren Elutionsstärke geringer war als die Elutionsstärke des jeweils angegebenen Elutionsmittels (üblicherweise Toluol, CHCl3 oder CH2Cl2 bzw. Mischungen dieser Lösungsmittel mit Petrolether). Alle Temperaturangaben sind unkorrigiert. Die Massenspektren wurden mit einer Anregungsenergie von 70 eV vermessen (in den Beispielen 65-103 wurde chemisch mit CH4-Gas bzw. CH5 +- Ionen ionisiert). Die NMR-Spektren sind 400 MHz-Spektren, die, sofern nicht anders vermerkt, in CDCI3 mit Tetramethylsilan (TMS) als internem Standard aufgenommen wurden.
Beispiel 1
3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäure
Die Mischung aus 152 mg (0.35 mmol) 3, 5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäureethylester (Mironov et al. Khim. Geterotsikl . Soedin . 1973, 27-30), 15 ml Ethanol und 5 ml 10%-iger wäßriger KOH-Lösung wird zwei Stunden zum Sieden erhitzt. Anschließend versetzt man mit Wasser, säuert mit 10%-iger Salzsäure an und extrahiert zweimal mit CHCI3. Die Extrakte werden über Na2S04 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in wenig CH2CI2 unter Erwärmen gelöst. Nach Zusatz von Petrolether wird eingeengt, wobei das Produkt ausfällt.
Ausbeute: 100 mg (70 %)
Schmp. : 139-141 °C
C25H43NO3 (405.6) Ber. C 74.03 H 10.69 N 3.45
Gef. C 73.85 H 10.68 N 3.68 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.12-1.44 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.53 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.62 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.73 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 8.97 (s, 1H, -NH)
Beispiel 2
1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäure
A. 1, 3, 5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäureethylester
Die Mischung aus 217 mg (0.50 mmol) 3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäureethylester (s. Beispiel 1), 102 mg (0.55 mmol) p-Toluolsulfonsäuremethylester, 16 mg (0.05 mmol) Tetrabutylammoniumbromid, 10 ml Ether, 2 ml CH2Cl2 und 80 mg (2 mmol) pulverisiertem NaOH wird 8 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend versetzt man mit Wasser und extrahiert zweimal mit Ether. Die Extrakte werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 0.18 g (80 %)
Schmp.: 64-65 °C
C28H49NO3 (447.7) Ber. C 75.12 H 11.03 N 3.13
Gef. C 74.93 H 11.27 N 3.21 MS: m/z (rel.lnt.) = 447 (5 %), 223 (72 %), 208 (100 %), 180 (25 %)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.38 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.67 (quint, 2H, -CH2-, J - 7 Hz), 2.43 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.50 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.72 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.77 (s, 3H, >N-CH3), 4.32 (q, 2H, -O-CH2-, J = 7 Hz)
B . 1, 3, 5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäure
157 mg (0.35 mmol) 1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäureethylester werden gemäß Beispiel 1 verseift. Das Produkt wird aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 116 mg (79 %) Schmp.: 100-102 °C
C26H45NO3 (419.7) Ber. C 74.42 H 10.81 N 3.34
Gef. C 74.19 H 10.85 N 3.47 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.40 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.67 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.45 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.57 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.74 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.81 (s, 3H, >N-CH3)
Beispiel 3
1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure
A . 2, 4-Dimethyl-3-octadecanoylpyrrol
Die Mischung aus 7.4 g (17 mmol) 3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäureethylester (s. Beispiel 1), 80 ml Ethanol und 30 ml 20%-iger wäßriger KOH-Lösung wird zwei Stunden zum Sieden erhitzt. Anschließend versetzt man mit Wasser, säuert mit 10%-iger Salzsäure an und extrahiert zweimal mit CHCI3. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand 20 min im Ölbad bei 160-170 °C erhitzt. Das Produkt wird durch SC (Kieselgel, CH2Cl2) isoliert und aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 3.3 g (54 %)
Schmp. : 70-72 °C
C24H43NO (361.6) Ber. C 79.72 H 11.99 N 3.87
Gef. C 79.63 H 11.92 N 4.01 MS: m/z (rel.lnt.) = 361 (8 %), 122 (1OO %)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3 , J = 7 Hz), 1.15-1.41 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.28 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.50 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.70 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 6.36 (s, 1H, Pyr-H), 7.92 (s, 1H, >N-H)
B. 1, 2, 4-Trimethyl-3-octadecanoylpyrrol
Die Mischung aus 0.98 g (2.7 mmol) 2,4-Dimethyl-3-octadecanoylpyrrol, 0.56 g (3 mmol) p- Toluolsulfonsäuremethylester, 0.17 g (0.54 mmol) Tetrabutylammoniumbromid, 15 ml Ether und 5 ml 50%-iger wäßriger NaOH-Lösung wird unter kräftigem Rühren 4 h zum schwachen Sieden erhitzt. Anschließend wird die Etherphase abgetrennt und die wäßrige Phase noch zweimal mit Ether extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel bis auf wenige ml abdestilliert. Nach Zusatz von Methanol wird erneut eingeengt, wobei das Produkt ausfällt.
Ausbeute: 0.87 g (86 %)
Schmp. : 56-58 °C
C25H45NO (375.6) Ber. C 79.94 H 12.08 N 3.73
Gef. C 79.71 H 12.33 N 3.79 MS: m/z (rel.Int.) = 375 (7 %), 151 (64 %), 136 (100 %) 1H-NMR: δ (ppm) - 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.12-1.41 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.67 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.25 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.69 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.46 (s, 3H, >N-CH3), 6.26 (s, 1H, Pyr-H)
C. 1 , 3, 5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäureethylester
Zu einer Lösung von 3OO mg (0.8 mmol) 1,2,4-Trimethyl-3-octadecanoylpyrrol in 3 ml absol. Toluol wird bei 115-120 °C Badtemperatur eine Lösung von 137 mg (1.2 mmol) Diazoessigsäureethylester in 1.5 ml absol. Toluol in Anteilen von jeweils einigen Tropfen unter Rühren während 30 min zugesetzt. Dabei wird nach jedem Diazoessigsäureethylester-Zusatz eine Spatelspitze Kupferpulver zugegeben. Anschließend erhitzt man weitere 15 min. Nach dem Erkalten wird der gesamte Ansatz auf eine Kieselgel-Säule gegeben; die Elution erfolgt zunächst mit Petrolether/Ethylacetat 9+1, dann mit Petrolether/Ethylacetat 8.5+1.5. Die Produktfraktionen werden bis auf wenige ml eingeengt. Nach Zusatz von Methanol wird erneut eingeengt, wobei das Produkt ausfällt.
Ausbeute: 130 mg (35 %) Schmp. : 66-67 °C
C29H51NO3 (461.7) Ber. C 75.44 H 11.13 N 3.03
Gef. C 75.31 H 11.10 N 3.06 MS: m/z (rel.Int.) = 461 (21 %), 388 (36 %), 222 (100 %), 164 (41 %), 122 (33 %)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3 , J = 7 Hz), 1.12-1.41 (m, 31H, -(CH2)14- und -CH3), 1.67 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.23 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.47 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.70 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.45 (s, 3H, >N-CH3), 3.58 (s, 2H, Pyr-CH2-CO-), 4.15 (q, 2H, -0-CH2-, J = 7 Hz)
D . 1 , 3, 5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsaure
Die Mischung aus 46 mg (0.1 mmol) 1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäureethylester, 15 ml Ethanol und 5 ml 10%-iger wäßriger KOH-Lösung wird 15 min zum Sieden erhitzt. Anschließend versetzt man mit Wasser, säuert mit 10%-iger Salzsäure an und extrahiert mit Ether. Die Extrakte werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel bis auf wenige ml abdestilliert. Nach Zusatz von Petrolether wird erneut eingeengt, wobei das Produkt ausfällt.
Ausbeute: 29 mg (66 %)
Schmp.: 98-99 °C
C27H47NO3 (433.7) Ber . C 74. 78 H 10 . 92 N 3 .23
Gef . C 74 .82 H 10 .87 N 3 . 22 1H-NMR (DMSO): δ (ppm) = 0.86 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.12-1.34 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.47-1.58 (m, 2H, -CH2-), 2.10 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.39 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.62 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.38 (s, 3H, >N-CH3), 3.56 (s, 2H, Pyr-CH2-CO-), 12.38 (breit, 1H, -COOH)
Beispiel 4
3-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäure
Die Lösung von 0.5 g (1.4 mmol) 2,4-Dimethyl-3-octadecanoylpyrrol (s. Beispiel 3 A) und 0.5 ml Acrylsäure in 10 ml absol. Dichlorethan wird mit 0.2 ml BF3-Ethylether-Komplex versetzt. Man rührt 5 h bei Raumtemperatur. Nach Zusatz von gesättigter NaCl-Lösung und Ansäuern mit verd. H3PO4 wird mit Ether extrahiert. Das Lösungsmittel wird nach dem Trocknen über Na2SO4 abdestilliert und der verbleibende Rückstand mittels SC (Kieselgel, CH2Cl2/Methanol/Eisessig 9+0.8+0.1) gereinigt. Die Produktfraktionen werden eingeengt und der Rückstand in wenig CH2Cl2 gelöst. Nach Zusatz von Petrolether wird bis auf wenige ml eingeengt, wobei das Produkt ausfällt.
Ausbeute: 400 mg (66 %)
Schmp. : 108-109 °C
C27H47NO3 (433.7) Ber. C 74.78 H 10.92 N 3.23
Gef. C 74.53 H 11.04 N 3.32 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.14-1.44 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.67 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.19 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.45 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.62 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.68 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.80 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 8.40 (s, 1H, >NH)
Beispiel 5
2-Methyl-3-(3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäure
Die Lösung von 120 mg (0.33 mmol) 2,4-Dimethyl-3-octadecanoylpyrrol (s. Beispiel 3 A) und 0.12 ml Methacryl- säure in 5 ml absol. Dichlorethan wird mit 0.05 ml BF3-Ethylether-Komplex versetzt und 5 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Zusatz von Wasser und Ansäuern mit verd. Salzsäure wird mit Ether extrahiert. Das Lösungsmittel wird nach dem Trocknen über Na2SO4 abdestilliert und der verbleibende Rückstand mittels SC (Kieselgel, 1. Petrolether/Ethylacetat 7+3, 2. Ether/Eisessig 10+0.1) gereinigt. Die Produktfraktionen werden eingeengt und das Produkt durch Zusatz von Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 63 mg (43 %) Schmp.: 110-111 °C
C28H49NO3 (447.7) Ber. C 75.12 H 11.03 N 3.13
Gef. C 74.99 H 11.28 N 3.14 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.10-1.46 (m, 31H, -(CH2)14- und >CH-CH3), 1.67 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.18 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.45 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.63-2.74 (m, 4H, Pyr-CH2- und -CH2-CO-Pyr), 2.75-2.85 (m, 1H, >CH-), 8.24 (s, 1H, >NH)
Beispiel 6
3-(1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäure
A . 3- (3, 5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl ) -propionsäuremethylester
Die Lösung von 1.0 g (2.8 mmol) 2,4-Dimethyl-3-octadecanoylpyrrol (s. Beispiel 3 A) und 1.0 ml Acrylsäuremethylester in 10 ml absol. Nitrobenzol wird mit 0.4 ml BF3-Ethylether-Komplex versetzt. Man rührt 36 h bei Raumtemperatur. Nach Zusatz von gesättigter NaCl-Lösung wird mit Ether extrahiert. Das Lösungsmittel wird nach dem Trocknen über Na2SO4 abdestilliert und der verbleibende Rückstand mittels SC (Kieselgel, 1. Petrolether/Ethylacetat 9+1, 2. Petrolether/Ethylacetat 7+3) gereinigt. Die Produktfraktionen werden eingeengt; das zurückbleibende Öl kristallisiert nach einiger Zeit.
Ausbeute: 0.90 g (72 %)
Schmp.: 82-83 °C
C28H49NO3 (447.7) Ber. C 75.12 H 11.03 N 3.13
Gef. C 75.16 H 11.37 N 3.28 MS: m/z (rel.lnt.) = 447 (21 %), 208 (1OO %), 176 (54 %) 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.14-1.44 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.67 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.18 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.56 (t, 2H, -CH2-, J = 6 Hz), 2.68 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.79 (t, 2H, -CH2-, J = 6 Hz), 3.70 (s, 3H, -O-CH3), 8.51 (s, 1H, >NH) B. 3-(1, 3, 5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester
Die Mischung aus 170 mg (0.38 mmol) 3-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester, 78 mg (0.42 mmol) p-Toluolsulfonsäuremethylester, 12 mg (0.038 mmol) Tetrabutylammoniumbromid, 5 ml Ether und 60 mg (1.5 mmol) pulverisiertem NaOH wird 32 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend versetzt man mit Wasser und extrahiert mit Ether. Die Extrakte werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Aus dem Rückstand wird das Produkt durch SC (Kieselgel, 1. Petrolether/Ethylacetat 8.5+1.5, 2. Petrolether/Ethylacetat 8+2) isoliert. Das nach Einengen der Produktfraktionen zurückbleibende Öl kristallisiert nach kurzer Zeit.
Ausbeute: 160 mg (91 %)
Schmp. : 54-55 °C
C29H51NO3 (461.7) Ber. C 75.44 H 11.13 N 3.03
Gef. C 74.57 H 11.20 N 3.OO MS: m/z (rel.Int.) = 461 (19 %), 388 (28 %), 222 (100 %), 184 (34 %)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.11-1.41 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.66 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.20 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.44 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.69 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.90 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.43 (s, 3H, >N-CH3), 3.69 (s, 3H, -O-CH3)
C. 3-(1, 3, 5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)- propionsäure
92 mg (0.2 mmol) 3-(1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester werden gemäß Beispiel 3 D verseift. Abweichend davon wird das Produkt aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 65 mg (73 %)
Schmp.: 104-105 °C C28H49NO3 (447.7) Ber. C 75.12 H 11.03 N 3.13
Gef. C 74.95 H 11.03 N 3.12 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.12-1.38 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.66 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.21 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.50 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 2.70 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.92 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.44 (s, 3H, >N-CH3)
Beispiel 7
3-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-y1)-acrylsäure
A . 3, 5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-carbaldehyd
0.55 g (7.5 mmol) absol. DMF werden unter Eiskühlung mit 0.38 g (2.5 mmol) POCl3 versetzt. Die Mischung wird 30 min bei 0 °C gerührt. Dann tropft man die Lösung von 0.90 g (2.5 mmol) 2 , 4-Dimethyl-3-octadecanoylpyrrol (s. Beispiel 3 A) in 10 ml absol. Benzol zu und rührt 2 h bei Raumtemperatur. Nach Zusatz der Lösung von 1 g Natrium-acetat in 4 ml Wasser wird 15 min unter kräftigem Rühren zum Sieden erhitzt. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ether/CH2C12 (3+1) extrahiert. Nach dem Trocknen der organischen Phasen über Na2SO4 wird das Lösungsmittel abdestilliert und aus dem Rückstand das Produkt durch SC (Kieselgel, CH2Cl2/ Ethylacetat 9+1) isoliert. Die Produktfraktionen werden bis auf wenige ml eingeengt. Nach Zusatz von Petrolether und erneutem Einengen fällt das Produkt aus.
Ausbeute: 0.60 g (62 %)
Schmp.: 96-97 °C
C25H43NO2 (389.6) Ber. C 77.07 H 11.12 N 3.60
Gef. C 76.84 H 11.31 N 3.73 MS: m/z (rel.Int.) = 389 (3 %), 150 (100 %)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.12-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.62 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.57 (s, 6H, Pyr-CH3), 2.72 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 9.65 (s, 1H, -CHO) B. 3-(3, 5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) -acrylsäureethylester
Zu einer aus 3 mmol (69 mg) Natrium und 2 ml absol. Ethanol bereiteten Lösung von Natriumethanolat gibt man die Lösung von 1 mmol (430 mg) Ethoxycarbonylmethyl- triphenylphosphoniumbromid in 2 ml absol. Ethanol. Nach Zusatz von 1 mmol (390 mg) 3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-carbaldehyd, gelöst in 6 ml absol. CH2Cl2, läßt man 7 Tage bei Raumtemperatur stehen. Anschließend wird mit Wasser versetzt und zweimal mit CHCI3 extrahiert, wobei zur besseren Phasentrennung NaCl zugegeben wird. Nach dem Trocknen der organischen Phasen über Na2SO4 wird das Lösungsmittel abdestilliert und aus dem Rückstand das Produkt durch SC (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 8.5+1.5) isoliert. Die Produktfraktionen werden bis auf wenige ml eingeengt. Nach Zusatz von Petrolether und erneutem Einengen fällt das Produkt aus.
Ausbeute: 110 mg (24 %)
Schmp.: 97-100 °C
C29H49NO3 (459.7) Ber . C 75 . 77 H 10 . 74 N 3 . 05
Gef . C 75 .85 H 10 . 51 N 3 . 12
MS: m/z (rel.Int.) = 459 (17 %), 235 (91 %), 159 (100 %) 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.12-1.40 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.32 (t, 3H, -0-CH2-CH3, J = 7 Hz), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.37 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.55 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.71 (t, 2H, -CH2-C0-Pyr, J = 7 Hz), 4.25 (q, 2H, -O-CH2-CH3, J = 7 Hz), 5.88 (d, 1H, =CH-CO-, J= 15 Hz), 7.61 (d, 1H, Pyr-CH=, J = 15 Hz), 8.52 (s, 1H, >NH)
C. 3-(3, 5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-acrylsäure
Die Mischung aus 92 mg (0.2 mmol) 3-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-acrylsäureethylester, 15 ml Ethanol und 5 ml 10%-iger wäßriger KOH-Lösung wird 1 h zum Sieden erhitzt. Anschließend versetzt man mit Wasser, säuert mit 10%-iger Salzsäure an und extrahiert zweimal mit CHCI3. Die Extrakte werden über Na2SO4 getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und das Produkt aus Diisopropylether ausgefällt.
Ausbeute: 37 mg (43 %)
Schmp. : 145-146 °C
C27H45NO3 (431.7) Ber. C 75.13 H 10.51 N 3.24
Gef. C 74.83 H 10.55 N 3.41 1H-NMR (DMSO): δ (ppm) = 0.85 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.35 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.49-1.60 (m, 2H, -CH2-), 2.26 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.45 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.66 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 6.12 (d, 1H, =CH-CO-, J= 15 Hz), 7.40 (d, 1H, Pyr-CH=, J = 15 Hz), 11.52 (s, 1H), 11.99 (s, 1H)
Beispiel 8
4-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-buttersäure
A . 4-(3, 5-Dimethylpyrrol-2-yl ) -4-oxobuttersäuremethylester
Zur Lösung von 5OO mg (5.3 mmol) 2,4-Dimethylpyrrol (Fischer et al. Justus Liebigs Ann. Chem. 1926, 447, 38-48) in 3 ml absol. CH2Cl2 wird bei -20 °C die Mischung aus 750 mg (5 mmol) Bernsteinsäuremethylesterchlorid, 693 mg (5.2 mmol) AICI3 und 5 ml absol. CH2Cl2 zugesetzt. Man rührt 1 h bei -20 °C und dann 1 h bei Raumtemperatur. Anschließend wird mit Wasser versetzt und zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die Extrakte werden mit gesättigter wäßriger NaHCO3-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Aus dem Rückstand wird das Hauptprodukt durch SC (Kieselgel, Petrolether/CH2Cl2/Ethylacetat 50+90+10) isoliert. Die Produktfraktionen werden bis auf wenige ml eingeengt. Nach Zusatz von Petrolether wird erneut eingeengt, wobei das Produkt ausfällt.
Ausbeute: 260 mg (23 %) Schmp. : 158-159 °C
C11H15NO3 (209.2)
MS: m/z (rel.Int.) = 209 (32 %), 178 (16 %), 150 (14 %),
122 (100 %), 94 (22 %)
1H-NMR: δ (ppm) = 2.24 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.36 (s, 3H, Pyr- CH3), 2.73 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 3.03 (t, 2H, -CH2-, J
= 7 Hz), 3.70 (s, 3H, -O-CH3), 5.82 (s, 1H, Pyr-H), 9.02
(s, 1H, >NH)
B. 4- (3, 5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl ) -buttersäuremethylester
Die Mischung aus 250 mg (1.2 mmol) 4-(3,5-Dimethylpyrrol-2-yl)-4-oxobuttersäuremethylester, 3.5 ml absol. THF, 5 ml absol. Methylacetat, 5 ml absol. CH2Cl2, 140 mg NaBH4 und 0.75 ml BF3-Ethylether-Komplex wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz von 5 ml Methanol wird 5 min zum Sieden erhitzt. Anschließend versetzt man mit Wasser und extrahiert zweimal mit Ether. Die Etherphasen werden mit gesättigter wäßriger NaHC03-Lösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in 5 ml absol. Benzol gelöst und zur siedenden Lösung von 0.69 g (2.2 mmol) Octadecansäuredimethylamid und 230 mg (1.5 mmol) POCI3 in 10 ml absol. Benzol zugetropft. Man hält den Ansatz 4 h am Sieden, gibt dann vorsichtig die Lösung von 2 g Natriumacetat in 8 ml Wasser zu und kocht weitere 15 min unter Rückfluß. Anschließend versetzt man mit Wasser und extrahiert mit Ether. Die Extrakte werden mit gesättigter wäßriger NaHCO3-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Aus dem Rückstand wird das Produkt durch SC (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 8.5+ 1.5) isoliert. Die Produktfraktionen werden bis auf wenige ml eingeengt. Nach Zusatz von Methanol wird erneut eingeengt, wobei das Produkt ausfällt.
Ausbeute: 120 mg (22 %)
Schmp. : 73-74 °C
C2gH51NO3 (461.7) Ber . C 75 . 44 H 11 .13 N 3 . 03
Gef . C 75 .26 H 11 . 02 N 2 . 95 MS: m/z (rel.lnt.) = 461 (9 %), 429 (14 %), 374 (5 %), 237 (24 %), 190 (100 %)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16 - 1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.61 - 1.74 (m, 2H, -CH2-), 1.84
(quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.17 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.32 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.47 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.54 (t, 2H, ~CH2-, J = 7 HZ), 2.68 (t, 2H, ~CH2-, J = 7 Hz), 3.68 (s, 3H, -O-CH3), 8.08 (s, 1H, >NH)
C. 4- (3, 5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl ) -buttersäure
Die Mischung aus 60 mg (0.13 mmol) 4-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-buttersäuremethylester, 15 ml Ethanol und 5 ml 10%-iger wäßriger KOH-Lösung wird 30 min zum Sieden erhitzt. Anschließend versetzt man mit Wasser, säuert mit 10%-iger Salzsäure an und extrahiert zweimal mit Ether. Die Extrakte werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel bis auf wenige ml abdestilliert. Nach Zusatz von Methanol wird erneut eingeengt, wobei das Produkt ausfällt.
Ausbeute: 40 mg (69 %)
Schmp.: 118 -120 °C
C28H49NO3 (447.7) Ber. C 75.12 H 11.03 N 3.13
Gef. C 74.89 H 11.22 N 3.18 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.14 - 1.40 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.67 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 1.87 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.19 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.35 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.48 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.59 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.69 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 8.20 (s, 1H, >NH)
Beispiel 9
4-(1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-buttersäure
A . 4- (1 , 3, 5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) -buttersäuremethylester Die Mischung aus 46 mg (0.1 mmol) 4-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-y1)-buttersäuremethylester (s. Beispiel 8 B), 28 mg (0.15 mmol) p-Toluolsulfonsäuremethylester, 3.2 mg (0.01 mmol) Tetrabutylammoniumbromid, 3 ml absol. Ether, 1 ml absol. CH2Cl2 und 50 mg (1.25 mmol) pulverisiertem NaOH wird 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend versetzt man mit Wasser und extrahiert zweimal mit Ether. Die Extrakte werden mit gesättigter wäßriger NaHC03-Lösung gewaschen, über Na2S04 getrocknet und bis aus wenige ml eingeengt. Nach Zusatz von Methanol und erneutem Einengen fällt das Produkt aus.
Ausbeute: 32 mg (67 %)
Schmp. : 51-52 °C
C30H53NO3 (475.8)
MS: m/z (rel.Int.) = 475 (43 %), 388 (45 %), 236 (100 %), 164 (26 %), 122 (18 %)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16 - 1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.67 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 1.77 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.18 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.35 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.59 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.70 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 3.42 (s, 3H, >N-CH3), 3.66 (s, 3H, -O-CH3 ) B. 4-(1 , 3, 5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) - buttersäure
23 mg (0.05 mmol) 4-(1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-buttersäuremethylester werden gemäß Beispiel 8 C verseift. Das Produkt wird aus Methanol/Wasser ausgefällt. Ausbeute: 11 mg (48 %)
Schmp. : 72-73 °C
C29H51NO3 (461.7) Ber. C 75.44 H 11.13 N 3.03
Gef. C 76.33 H 11.37 N 2.96 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16 - 1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.67 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 1.79 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.19 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.39 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.61 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.70 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 3.42 (s, 3H, >N-CH3)
Beispiel 10
4-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-4-oxobuttersäure
A . 4-(3, 5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) -4-oxo- buttersäuremethylester
Zur Mischung aus 136 mg (0.9 mmol) Bernsteinsäuremethylesterchlorid, 246 mg (1.85 mmol) AlCl3 und 3 ml absol. CH2Cl2 wird bei 0 °C die Lösung von 300 mg (0.83 mmol) 2,4-Dimethyl-3-octadecanoylpyrrol (s. Beispiel 3 A) in 6 ml absol. CH2Cl2 zugesetzt. Man rührt 24 h bei Raumtemperatur. Anschließend wird mit Wasser versetzt und zweimal mit Ether/CHCl3 (3+1) extrahiert. Nach dem Trocknen der Extrakte über Na2SO4 wird das Lösungsmittel abdestilliert. Das Produkt wird aus dem Rückstand durch SC (Kieselgel, 1. Petrolether/ Ethylacetat 9+1, 2. Petrolether/Ethylacetat 7+3) isoliert und mit Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 180 mg (46 %)
Schmp. : 102-103 °C
C29H49NO4 (475.7)
MS: m/z (rel.Int.) = 475 (5 %), 443 (10 %), 251 (41 %), 204 (100 %), 176 (28 %)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.17 - 1.46 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.50 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.61 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.71 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.75 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 3.10 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 3.71 (s, 3H, -O-CH3), 9.18 (s, 1,, >NH) B. 4-(3, 5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) -4-oxobuttersäure
Die Mischung aus 81 mg (0.17 mmol) 4-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-4-oxobuttersäuremethylester, 15 ml Ethanol und 5 ml 10%-iger wäßriger KOH-Lösung wird 15 min zum Sieden erhitzt. Anschließend versetzt man mit Wasser, säuert mit 10%-iger Salzsäure an und extrahiert zweimal mit Ether/CH2Cl2 (3+1). Die Extrakte werden über Na2S04 getrocknet und nach Erwärmen filtriert. Das Produkt fällt beim Abdestillieren des Lösungsmittels aus.
Ausbeute: 55 mg (70 %)
Schmp. : 146-147 °C
C28H47NO4 (461.7) Ber. C 72.84 H 10.26 N 3.03
Gef. C 72.46 H 10.47 N 3.03 1H-NMR (DMSO): δ (ppm) = 0.85 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.17-1.33 (m, 28H, -(CH2)14-). 1.50-1.60 (m, 2H, -CH2-), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.50 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.53 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.68 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.98 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 11.75 (s, 1H) , 12.09 (s, 1H)
Beispiel 11
4-(1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-4-oxobuttersäure
A. 4-(1, 3, 5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-4-oxobuttersäuremethylester
Zur Mischung aus 90 mg (0.6 mmol) Bernsteinsäuremethylesterchlorid, 167 mg (1.25 mmol) AlCl3 und 3 ml absol. CH2Cl2 wird bei 0 °C die Lösung von 207 mg (0.55 mmol) 1,2,4-Trimethyl-3-octadecanoylpyrrol (s. Beispiel 3 B) in 6 ml absol. CH2Cl2 zugesetzt. Man rührt 5 Tage bei Raumtemperatur. Anschließend wird mit Wasser versetzt und zweimal mit Ether/ CHCl3 (3+1) extrahiert. Die Extrakte werden mit gesättigter wäßriger NaHCO3-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird aus dem Rückstand durch SC (Kieselgel, 1. Petrolether/Ethylacetat 9+1, 2. Petrolether/Ethylacetat 8.5+1.5) isoliert und aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 110 mg (41 %)
Schmp.: 79-80 °C
C30H51NO4 (489.7)
MS: m/z (rel.lnt.) = 489 (9 %), 374 (4 %), 250 (100 %), 190
(18 %), 164 (13 %)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16 - 1.38
(m, 28H, -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz),
2.39 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.51 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.71 (t, 2H,
-CH2-, J = 7 Hz), 2.74 (t, 2H, ~CH2-, J = 7 Hz), 3.08 (t,
2H, -CH2-, J = 7 Hz), 3.70 (s, 3H, -CH3 ) , 3.72 (s, 3H, -
CH3)
B. 4-(1, 3, 5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) -4-oxobuttersäure
49 mg (0.1 mmol) 4-(1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-4-oxobuttersäuremethylester werden gemäß Beispiel 3 D verseift. Das Produkt wird aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 25 mg (53 %)
Schmp. : 93-94 °C
C29H49NO4 (475.7) Ber. C 73.22 H 10.38 N 2.94
Gef. C 73.20 H 10.25 N 3.04 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16 - 1.36 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.39 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.51 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.71 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.78 (t, 2H, -CH2-, J = 6 Hz), 3.09 (t, 2H, -CH2-, J = 6 Hz), 3.73 (s, 3H, >N-CH3)
Beispiel 12
5-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-5-oxovaleriansäure
A . 5-(3, 5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-5-oxovaleriansäuremethylester Zur Mischung aus 148 mg (0.9 mmol) Glutarsäuremethylesterchlorid, 247 mg (1.85 mmol) AlCl3 und 3 ml absol. CH2Cl2 wird bei 0 °C die Lösung von 300 mg (0.83 mmol) 2,4-Dimethyl-3-octadecanoylpyrrol (s. Beispiel 3 A) in 6 ml absol. CH2Cl2 zugesetzt. Man rührt 24 h bei Raumtemperatur. Anschließend wird mit Wasser versetzt und zweimal mit Ether/CHCl3 (3+1) extrahiert. Nach dem Trocknen der Extrakte über Na2SO4 wird das Lösungsmittel abdestilliert. Das Produkt wird aus dem Rückstand durch SC (Kieselgel, 1. Petrolether/ Ethylacetat 9+1, 2. CH2Cl2/ Ethylacetat 7+3) isoliert und mit Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 230 mg (57 %)
Schmp. : 109-110 °C
C30H51NO4 (489.7)
MS: m/z (rel.Int.) = 489 (9 %), 335 (12 %), 285 (13 %), 265 (100 %), 218 (41 %)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.14 - 1.39 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.04 (quint, 2H, -CO-CH2-CH2-CH2-CO-, J = 7 Hz), 2.46 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.52 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.59 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.71 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.81 (t, 2H,
-CH2-, J = 7 Hz), 3.70 (s, 3H, -O-CH3), 9.52 (s, 1H, >NH)
B . 5-(3, 5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) -5-oxova1eriansäure
98 mg (0.2 mmol) 5- (3 , 5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2- yl)-5-oxovaleriansäuremethylester werden gemäß Beispiel 3 D verseift. Das Produkt wird aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 70 mg (74 %)
Schmp.: 119-120 °C
C2gH49NO4 (475.7) Ber. C 73.22 H 10.38 N 2.94
Gef. C 73.15 H 10.48 N 3.04 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.14 - 1 . 39 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.08 (quint, 2H, -CO-CH2-CH2-CH2-CO-, J = 7 Hz), 2.49 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.50 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.59 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.70 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.86 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 9.54 (s, 1H, >NH)
Beispiel 13
5-(1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-5- oxovaleriansäure
A . 5-(1, 3, 5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) -5-oxovaleriansäuremethylester
Darstellung gemäß Beispiel 11 A unter Verwendung von 98 mg (0.6 mmol) Glutarsäuremethylesterchlorid anstelle von Bernsteinsäuremethylesterchlorid.
Ausbeute: 90 mg (32 %)
Schmp. : 50-51 °C
C31H53NO4 (503.8)
MS: m/z (rel.Int.) = 503 (11 %), 264 (100 %), 151 (24 %) 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.14 - 1.38 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.67 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.05 (quint, 2H, -C0-CH2-CH2-CH2-CO-, J = 7 Hz), 2.39 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.42 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.47 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.70 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.82 (t, 2H,
-CH2-, J = 7 Hz), 3.68 (s, 3H, -CH3), 3.72 (s, 3H, -CH3)
B. 5-(1, 3, 5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-5-oxov aleriansäure
60 mg (0.12 mmol) 5-(1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-5-oxovaleriansäuremethylester werden gemäß Beispiel 3 D verseift. Das Produkt wird aus Petrolether ausgefällt. Ausbeute: 45 mg (77 %)
Schmp.: 83-84 °C
C30H51NO4 (489.7) Ber. C 73.58 H 10.50 N 2.86
Gef. C 72.59 H 10.42 N 2.97 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.14 - 1.38 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.67 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.06 (quint, 2H, -CO-CH2-CH2-CH2-CO-, J = 7 Hz), 2.39 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.47 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.48 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.71 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.85 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 3.73 (s, 3H, >N-CH3)
Beispiel 14
3-(4-Butanoyl-1,3,5-trimethylpyrrol-2-yl)-propionsäure
A. 3-(1 , 3, 5-Trimethylpyrrol-2-yl) -propionsäuremethylester
Die Lösung von 3.1 g (28 mmol) 1,2,4-Trimethylpyrrol (Treibs et al. Justus Liebigs Ann . Chem. 1958, 619, 80-95) und 2.5 ml Acrylsäuremethylester in 40 ml absol. CH2Cl2 wird unter Eiskühlung tropfenweise mit 1.7 ml BF3-Ethylether-Komplex versetzt. Anschließend rührt man noch 15 min, versetzt dann mit Wasser und extrahiert zweimal mit Ether. Die organischen Phasen werden nach dem Trocknen über Na2SO4 eingeengt und das verbleibende Produkt mittels SC (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 9+1) isoliert (Öl).
Ausbeute: 3.2 g (59 %)
C7H11N (109.2)
1H-NMR: δ (ppm) = 2.00 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.17 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.44-2.48 (m, 2H, -CH2-), 2.86-2.90 (m, 2H, -CH2-), 3.39 (s, 3H, >N-CH3), 3.69 (s, 3H, -O-CH3), 5.67 (s, 1H, Pyr-H)
B. 3-(4-Butanoyl-1, 3, 5-trimethylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester
Die Lösung von 293 mg (1.5 mmol) 3-(1,3,5-Trimethylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester und 181 mg (1.7 mmol) Buttersäurechlorid in 10 ml absol. CH2Cl2 wird unter Eiskühlung portionsweise mit 253 mg (1.9 mmol) AlCl3 versetzt und anschließend noch 30 min gerührt. Nach Zusatz von Wasser und NaCl wird mit Ether/CH2C12 (3+1) extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt fällt nach Reinigung mittels SC (Kieselgel,
Petrolether/Ethylacetat 1. 9+1, 2. 7+3) als Öl an.
Ausbeute: 92 mg (23 %)
C15H23NO3 (265.3)
IR (Film): vmax = 1730 (C=O), 1640 (C=O) cm-1
1H-NMR: δ (ppm) = 0.97 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.70 (sext,
2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.20 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.44 (t, 2H,
-CH2-, J = 8 Hz), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.68 (t, 2H, -CH2~
CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.90 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.43 (s,
3H, >N-CH3), 3.69 (s, 3H, -O-CH3)
C. 3-(4-Butanoyl-1, 3, 5-trimethylpyrrol-2-yl)-propionsäure
Die Mischung aus 80 mg (0.3 mmol) 3-(4-Butanoyl-1,3,5-trimethylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester, 15 ml Ethanol und 5 ml 10%-iger wäßriger KOH-Lösung wird 15 min unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend versetzt man mit Wasser, säuert mit 10%-iger Salzsäure an und extrahiert mit Ether. Die Etherphase wird mit verd. Salzsäure gewaschen, über Na2S04 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 18 mg (24 %)
Schmp. : 164-166 °C
C14H21NO3 (251.3) Ber. C 66.91 H 8.42 N 5.57
Gef. C 66.85 H 8.50 N 5.57 1H-NMR: δ (ppm) = 0.97 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.71 (sext, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.21 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.47 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.50 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 2.69 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.91 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.44 (s, 3H, >N-CH3)
Beispiel 15
3-(1,3,5-Trimethyl-4-octanoylpyrrol-2-yl)-propionsäure
A. 3-(1 , 3, 5-Trimethyl-4-octanoylpyrrol-2-yl)-propion- säuremethylester 293 mg (1.5 mmol) 3-(1,3,5-Trimethylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester (s. Beispiel 14 A) werden mit 277 mg (1.7 mmol) Octansäurechlorid gemäß Beispiel 14 B umgesetzt. Das Produkt fällt nach Reinigung mittels SC
(Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 1. 9+1, 2. 8+2) als Öl an.
Ausbeute: 91 mg (19 %)
C19H31NO3 (321.5)
IR (Film): vmax = 1745 (C=0), 1640 (C=0) cm-1
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.17-1.40
(m, 8H -(CH2)4-), 1.64 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.20
(s, 3H, Pyr-CH3), 2.44 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 2.46 (s,
3H, Pyr-CH3), 2.69 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.90 (t,
2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.43 (s, 3H, >N-CH3), 3.69 (s, 3H,
-O-CH3)
B. 3- (1 , 3, 5-Trimethyl-4-octanoylpyrrol-2-yl) -propionsäure
80 mg (0.25 mmol) 3-(1,3,5-Trimethyl-4-octanoylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester werden gemäß Beispiel 14 C verseift. Abweichend davon wird der Etherextrakt vor dem Trocknen mit Na2SO4 zur Entfernung von Verunreinigungen mit etwas Kieselgel und 10 Tropfen Eisessig versetzt. Das Produkt wird aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 22 mg (29 %)
Schmp. : 111-112 °C
C18H29NO3 (307.4) Ber. C 70.32 H 9.51 N 4.56
Gef. C 70.15 H 9.71 N 4.62 1H-NMR: δ (ppm) = 0.87 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.20-1.40 (m, 8H -(CH2)4-), 1.67 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.21 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.50 (t, 2H,
-CH2-, J = 8 Hz), 2.69 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.91 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.44 (s, 3H, >N-CH3)
Beispiel 16
3-(4-Dodecanoyl-1,3,5-trimethylpyrrol-2-yl)-propionsäure A . 3-(4-Dodecanoyl-1 , 3, 5-trimethylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester
293 mg (1.5 mmol) 3-(1,3,5-Trimethylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester (s. Beispiel 14 A) werden mit 372 mg (1.7 mmol) Dodecansäurechlorid gemäß Beispiel 14 B umgesetzt. Das Produkt wird mittels SC (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 1. 9+1, 2. 8+2) gereinigt und aus Ethanol/Wasser umkristallisiert.
Ausbeute: 117 mg (21 %)
Schmp.: 47-48 °C
C23H39NO3 (377.6)
IR (KBr): vmax = 1740 (C=O), 1635 (C=O) cm-1
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3 , J = 7 Hz), 1.14-1.40 (m, 16H -(CH2)8-), 1.66 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.20 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.44 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.69 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.90 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.43 (s, 3H, >N-CH3), 3.69 (s, 3H, -0-CH3 )
B. 3-(4-Dodecanoyl-1 , 3, 5-trimethylpyrrol-2-yl)- propionsäure
94 mg (0.25 mmol) 3-(4-Dodecanoyl-1,3,5-trimethylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester werden gemäß Beispiel 14 C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 66 mg (73 %)
Schmp.: 104-105 °C
C22H37NO3 (363.5) Ber. C 72.69 H 10.26 N 3.85
Gef. C 72.64 H 10.24 N 3.97 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.15-1.40 (m, 16H -(CH2)8-), 1.67 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.21 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.50 (t, 2H,
-CH2-, J = 8 Hz), 2.70 (t, 2H, -CH2-C0-Pyr, J = 7 Hz), 2.92 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.44 (s, 3H, >N-CH3) Beispiel 17
3-(4-Hexadecanoy1-1,3,5-trimethylpyrrol-2-yl)-propionsäure
A . 3-(4-Hexadecanoyl-1 , 3, 5-trimethylpyrrol-2-yl ) -propionsäuremethylester
293 mg (1.5 mmol) 3-(1,3,5-Trimethylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester (s. Beispiel 14 A) werden mit
467.3 mg (1.7 mmol) Hexadecansäurechlorid gemäß Beispiel 14
B umgesetzt. Das Produkt wird mittels SC (Kieselgel,
Petrolether/Ethylacetat 1. 9+1, 2. 8+2) gereinigt und aus
Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 105 mg (16 %)
Schmp. : 50-52 °C
C27H47NO3 (433.7)
IR (KBr): vmaχ = 1740 (C=O), 1640 (C=O) cm-1
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.15-1.40
(m, 24H -(CH2)12-), 1.66 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.20
(s, 3H, Pyr-CH3), 2.44 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 2.46 (s,
3H, Pyr-CH3), 2.69 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.90 (t,
2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.43 (s, 3H, >N-CH3), 3.69 (s, 3H,
-O-CH3)
B. 3- (4-Hexadecanoyl-1 , 3, 5-trimethylpyrrol-2-yl) - propionsäure
87 mg (0.20 mmol) 3-(4-Hexadecanoy1-1,3,5-trimethylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester werden gemäß Beispiel 14 C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 61 mg (73 %)
Schmp.: 104-105 °C
C26H45NO3 (419.6) Ber. C 74.42 H 10.81 N 3.34
Gef. C 74.38 H 11.09 N 3.38 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.15-1.40 (m, 24H -(CH2)12-), 1.67 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.21 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.50 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 2.70 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.92 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.43 (s, 3H, >N-CH3 )
Beispiel 18
3-(1,3,5-Trimethyl-4-(3-phenylpropionyl)-pyrrol-2-yl)-propionsäure
A . 3-(1 , 3, 5-Trimethyl-4-(3-phenylpropionyl ) -pyrrol-2-yl) - propionsäuremethylester
293 mg (1.5 mmol) 3-(1,3,5-Trimethylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester (s. Beispiel 14 A) werden mit 287 mg (1.7 mmol) 3-Phenypropionsäurechlorid gemäß Beispiel 14
B umgesetzt. Das Produkt fällt nach Reinigung mittels SC
(Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 1. 8+2, 2. 7+3) als Öl an.
Ausbeute: 136 mg (28 %)
C20H25NO3 (327.4)
IR (Film): vmax = 1740 (C=O), 1640 (C=O) cm-1
1H-NMR: δ (ppm) = 2.19 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.44 (t, 2H,
-CH2-, J = 8 Hz), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.89 (t, 2H,
-CH2-, J = 8 Hz), 3.02 (s, 4H, Phenyl-CH2-CH2-CO-Pyr), 3.43
(s, 3H, >N-CH3), 3.68 (s, 3H, -O-CH3), 7.07-7.28 (m, 5H,
Arom.)
B . 3-(1 , 3, 5-Trimethy1-4-(3-phenylpropionyl )-pyrrol-2-yl) - propionsäure
131 mg (0.40 mmol) 3-(1,3,5-Trimethyl-4-(3-phenylpropionyl)-pyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester werden gemäß Beispiel 14 C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Ethanol/Wasser umkristallisiert.
Ausbeute: 63 mg (29 %)
Schmp. : 144-145 °C
C19H23NO3 (313.4) Ber. C 72.82 H 7.40 N 4.47
Gef. C 72.77 H 7.46 N 4.46 1H-NMR: δ (ppm) = 2.20 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.46 (s, 3H, Pyr- CH3), 2.49 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 2.91 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.03 (s, 4H, Phenyl-CH2-CH2-CO-Pyr), 3.43 (s, 3H, >N-CH3), 7.09-7.29 (m, 5H, Arom.)
Beispiel 19 1-Methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäure
A . 1-Methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäure- methylester
Zur Lösung von 0.97 g (7 mmol) 1-Methylpyrrol-2-yl-ameisensäuremethylester und 2.54 g (8.4 mmol) Octadecansäurechlorid in 20 ml absol. Dichlorethan werden bei Raumtemperatur 1.03 g (7.7 mmol) A1C13 unter Rühren zugesetzt. Nach 6 h wird der Ansatz in gesättigte NaCl- Lösung gegossen und zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Phasen werden zweimal mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wird bis auf wenige ml abdestilliert und das Produkt durch Zusatz von Isopropanol ausgefällt.
Ausbeute: 1.9 g (67 %)
Schmp. : 84-86 °C
C25H43NO3 (405.6)
MS: m/z (rel.Int.) = 405 (3 %), 194 (8 %), 181 (1OO %) 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.15-1.40 (m, 28H -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.71 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.84 (s, 3H, -CH3), 3.95 (s, 3H, -CH3), 7.32 (d, 1H, Pyr-H, J = 2 Hz), 7.37 (d, 1H, Pyr-H, J = 2 Hz)
B. 1-Methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäure
Die Mischung aus 1.62 g (4 mmol) 1-Methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäuremethylester, 20 ml Ethanol und 7.5 ml 20%-iger wäßriger KOH-Lösung wird 1 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend versetzt man mit Wasser, säuert mit 10%-iger Salzsäure an und extrahiert zweimal mit CH2Cl2. Die Extrakte werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel bis auf wenige ml abdestilliert. Nach Zusatz von Ethanol und erneutem Einengen kristallisiert das Produkt aus. Zur weiteren Reinigung wird dieses in wenig CH2Cl2 gelöst und durch Zusatz von Petrolether erneut ausgefällt.
Ausbeute: 1.0 g (64 %)
Schmp. : 116-118 °C
C24H41NO3 (391.6) Ber. C 73.61 H 10.55 N 3.58
Gef. C 73.36 H 10.64 N 3.84 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.15-1.41 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.69 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.73 (t, 2H, -CH2-C0-Pyr, J = 7 Hz), 3.97 (s, 3H, >N-CH3), 7.43 (s, 1H, Pyr-H), 7.46 (s, 1H, Pyr-H)
Beispiel 20
1-Methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure
Zur siedenden Lösung von 374 mg (1.2 mmol) Octadecansäuredimethylamid und 153 mg (1 mmol) POCl3 in 5 ml absol. Benzol setzt man 167 mg (1 mmol) 1-Methylpyrrol-2-yl-essigsäureethylester (Nenitzescu et al. Ber. Dtsch . Chem. Ges . 1931, 64, 1924-1931), gelöst in 3 ml absol. Benzol, zu und kocht 2 h unter Rückfluß. Nach Zusatz der Lösung von 1 g Natriumacetat in 4 ml Wasser wird die Mischung weitere 15 min unter kräftigem Rühren unter Rückfluß erhitzt. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 9+1 chromatographiert. Dabei wird zunächst 1-Methyl-5-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäureethylester (100 mg = 23 % Ausbeute) und danach 1-Methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäureethylester (79 mg = 18 % Ausbeute) eluiert. Letzteres wird gemäß Beispiel 14 C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 21 mg (29 %)
Schmp. : 91-93 °C
C25H43NO3 (405.6) Ber. C 74.03 H 10.69 N 3.45
Gef. C 73.61 H 10.91 N 3.77 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.15-1.41 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.67 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.67 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.62 (s, 3H, >N-CH3), 3.66 (s, 2H, Pyr-CH2-CO-), 6.52 (s, 1H, Pyr-H), 7.24 (s, 1H, Pyr-H)
Beispiel 21
1-Methyl-5-octadecanoylpyrrol-2-yl-essiqsäure
100 mg (0.23 mmol) 1-Methyl-5-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäureethylester (s. Beispiel 20) werden gemäß Beispiel 14 C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 61 mg (65 %)
Schmp.: 103-104 °C
C25H43NO3 (405.6) Ber. C 74.03 H 10.69 N 3.45
Gef. C 73.94 H 10.73 N 3.63 1H-NMR: δ (ppm) - 0.88 (t, 3H, -CH3 , 3 = 1 Hz), 1.15-1.40 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.74 (t, 2H, -CH2-C0-Pyr, J = 7 Hz), 3.71 (s, 2H, Pyr-CH2-CO-), 3.89 (s, 3H, >N-CH3), 6.11 (d, 1H, Pyr-H, J = 4 Hz), 6.94 (d, 1H, Pyr-H, J = 4 Hz)
Beispiel 22
3-(1-Methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäure
A . 3- (1 -Methylpyrrol-2-yl ) -acrylsäureethylester
Die Lösung von 3.34 g (20 mmol) Bromessigsäureethylester und 5.2 g (20 mmol) Triphenylphosphin in 15 ml absol. Benzol wird 30 min unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die erhaltene Suspension zu einer aus 1.35 g Natrium und 30 ml absol. Ethanol bereiteten Lösung von Natriumethanolat gegeben. Die Mischung wird dann mit 1.09 g (10 mmol) 1-Methylpyrrol-2-carbaldehyd (Silverstein et al. J. Org. Chem. 1955, 20, 668-672) versetzt und 4 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschließend wird mit Wasser verdünnt und zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Aus dem Rückstand wird das Produkt durch SC (Kieselgel, Petroether/Ethylacetat 9+1) isoliert (vgl. Sinisterra et al. Synthesis 1985, 1097- 1100).
Ausbeute: 0.9 g (50 %)
C10H13NO2 (179.2)
1H-NMR: δ (ppm) = 1.32 (t, 3H, -O-CH2-CH3, J = 7 Hz), 3.72 (s, 3H, >N-CH3), 4.24 (q, 2H, -O-CH2-, J = 7 Hz), 6.12-6.18 (m, 2H, Pyr-H und =CH-CO-), 6.66 (t, 1H, Pyr-H, J = 2 Hz), 6.74 (d, 1H, Pyr-H, 3 = 2 Hz), 7.59 (d, 1H, Pyr-CH=, J = 15 Hz)
B. 3-(1 -Methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl ) -propionsäure
448 mg (2.5 mmol) 3-(1-Methylpyrrol-2-yl)-acrylsäureethylester werden in 10 ml THF/Ethanol (1+1) gelöst und nach Zusatz einer Spatelspitze Pd/C bei Raumtemperatur und Normaldruck unter Wasserstoffatmosphäre unter kräftigem Rühren 1 h hydriert. Nach Zusatz von Kieselgur wird filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in 6 ml absol. Benzol gelöst und zur siedenden Lösung von 779 mg (2.5 mmol) Octadecansäuredimethylamid und 368 mg (2.4 mmol) POCl3 in 10 ml absol. Benzol zugegeben. Nach zweistündigem Kochen unter Rückfluß wird mit der Lösung von 2 g Natriumacetat in 8 ml Wasser versetzt und weitere 15 min unter kräftigem Rühren am Sieden gehalten. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 9+1 chroma- tographiert. Dabei wird zunächst 3-(1-Methyl-5-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäureethylester (530 mg = 47 % Ausbeute) und danach 3-(1-Methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäureethylester (370 mg = 33 % Ausbeute) eluiert. 270 mg (0.60 mmol) der letzteren Verbindung werden gemäß Beispiel 14 C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 60 mg (24 %)
Schmp.: 101-102 °C
C26H45NO3 (419.6) Ber. C 74.42 H 10.81 N 3.34
Gef. C 73.98 H 11.23 N 3.35
1H-NMR : δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.15-1.41
(m, 28H, -(CH2)14-), 1.67 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.66 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.74 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.86 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 3.59 (s, 3H, >N-CH3), 6.35 (s, 1H, Pyr-H), 7.20 (s, 1H, Pyr-H)
Beispiel 23
3-(1-Methyl-5-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäure
270 mg (0.60 mmol) 3-(1-Methyl-5-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäureethylester (s. Beispiel 22 B) werden gemäß Beispiel 14 C verseift. Abweichend davon erfolgt die Extraktion der Carbonsäure mit Ether/CH2Cl2 (3+1). Das Produkt wird aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 190 mg (75 %)
Schmp. : 108-110 °C
C26H45NO3 (419.6) Ber. C 74.42 H 10.81 N 3.34
Gef. C 74.02 H 11.28 N 3.32 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.15-1.41 (m, 28H, -(CH2)14~), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.70-2.76 (m, 4H, -CH2- und -CH2-), 2.92 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.89 (s, 3H, >N-CH3), 5.96 (d, 1H, Pyr-H, J = 4 Hz), 6.92 (d, 1H, Pyr-H, J = 4 Hz) Beispiel 24
1,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäure
A. 1, 5-Dimethylpyrrol-2-yl-ameisensäurephenylester
Zur Lösung von 2.38 g (25 mmol) 1,2-Dimethylpyrrol (Doyle et al. J. Org. Chem. 1958, 23, 4458-4466) und 4.30 g (27.5 mmol) Chlorameisensäurephenylester in 30 ml absol. CH2Cl2 werden unter Kühlung portionsweise 4.00 g (3 0 mmol) AlCl3 zugesetzt, wobei die Innentemperatur unterhalb 5 °C gehalten wird. Anschließend rührt man noch 15 min unter Eiskühlung, gießt den Ansatz in Wasser und extrahiert zweimal mit Ether. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Aus dem Rückstand wird das Produkt durch SC (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 19+1) isoliert. Beim Einengen der Eluate fällt das Produkt aus.
Ausbeute: 1.46 g (27 %)
Schmp. : 97-99 °C
C13H13NO2 (215.3)
MS: m/z (rel.Int.) = 215 (7 %), 122 (100 %), 94 (6 %), 53 (23 %)
1H-NMR: δ (ppm) = 2.29 (s, 3H, Pyr-CH3), 3.86 (s, 3H,
>N-CH3), 6.00 (d, 1H, Pyr-H, J = 4 Hz), 7.13-7.18 (m, 3H, Pyr-H und Arom.), 7.23 (t, 1H, Arom., J = 7 Hz), 7.40 (t, 2H, Arom., J = 7 Hz)
B. 1, 5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäureethylester
1.29 g (6 mmol) 1,5-Dimethylpyrrol-2-yl-ameisensäurephenylester, gelöst in 10 ml absol. CH2C12, werden zu 40 ml 0.1 M ethanolischer Kaliumethanolat-Lösung (117 mg Kalium/40 ml absol. Ethanol) gegeben. Nach 24 h wird mit 5%-iger Na2CO3-Lösung versetzt und zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in 30 ml 0.1 M ethanolischer Kaliumethanolat-Lösung gelöst. Man läßt 3 Tage stehen und arbeitet dann erneut wie oben beschrieben auf. Der erhaltene Rückstand wird in 20 ml absol. Dichlorethan gelöst und mit 2.18 g (7.2 mmol) Octadecansäurechlorid und 0.88 g (6.6 mmol) AlCl3 versetzt. Nach 20 h wird der Ansatz in Wasser gegossen und zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Phasen werden mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute: 1.40 g (54 %)
Schmp. : 69-71 °C
C27H47NO3 (433.7)
MS: m/z (rel.Int.) = 433 (4 %), 360 (3 %), 267 (6 %), 209 (100 %), 194 (82 %)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.15-1.41 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.37 (t, 3H, -O-CH2-CH3, J = 7 Hz), 1.67 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.59 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.74 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.85 (s, 3H, >N-CH3), 4.30 (q, 2H, -O-CH2-CH3, J = 7 Hz), 7.31 (s, 1H, Pyr-H)
C. 1 , 5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäure
Die Mischung aus 1.08 g (2.5 mmol) 1,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäureethylester, 20 ml Ethanol und 7.5 ml 20%-iger wäßriger KOH-Lösung wird 1 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend versetzt man mit Wasser, säuert mit 10%-iger Salzsäure an und extrahiert zweimal mit CHCl3. Die Extrakte werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel bis auf wenige ml abdestilliert. Nach Zusatz von Ethanol und erneutem Einengen fällt das Produkt aus.
Ausbeute: 0.66 g (65 %)
Schmp.: 130-131 °C
C25H43NO3 (405.6) Ber. C 74.03 H 10.69 N 3.45
Gef. C 73.70 H 10.73 N 3.75 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.15-1.41 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.61 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.75 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.86 (s, 3H, >N-CH3), 7.45 (s, 1H, Pyr-H)
Beispiel 25
1,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essiqsäure
A . 1 , 5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäureethylester
0.48 g (5 mmol) 1,2-Dimethylpyrrol, (s. Beispiel 24 A) gelöst in 5 ml absol. Toluol, werden mit 0.68 g (6 mmol) Diazoessigsäureethylester, gelöst in 3 ml absol. Toluol, und einer Spatelspitze Kupferpulver im Ölbad bei 115-120 °C bis zum Ende der Stickstoffentwicklung erhitzt (Dauer ca. 15 min). Nach dem Erkalten wird der Ansatz auf eine Kieselgelsäule gegeben und der entstandene 1, 5-Dimethylpyrrol-2- yl-essigsäureethylester mit Petrolether/Ethylacetat 95+5 eluiert. Der nach Einengen der Eluate verbleibende Rückstand (0.2 g) wird in 3 ml absol. Benzol gelöst und zur siedenden Lösung von 405 mg (1.3 mmol) Octadecansäuredimethylamid und 169 mg (1.1 mmol) P0C13 in 10 ml absol. Benzol zugegeben. Nach zweistündigem Kochen unter Rückfluß wird mit der Lösung von 1 g Natriumacetat in 4 ml Wasser versetzt und weitere 15 min unter kräftigem Rühren am Sieden gehalten. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 1. 95+5, 2. 9+1 chromatographiert. Das Produkt wird aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 115 mg (5 %)
Schmp. : 69-71 °C
C28H49NO3 (447.7)
MS: m/z (rel.lnt.) = 447 (8 %), 374 (10 %), 223 (100 %), 150 (49 %), 108 (17 %) 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.15-1.41 (m, 31H, -(CH2)14- und -O-CH2-CH3), 1.65 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.55 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.68 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.43 (s, 3H, >N-CH3), 3.60 (s, 2H, Pyr-CH2-CO-), 4.18 (q, 2H, -0-CH2-CH3, J = 7 Hz), 6.38 (s, 1H, Pyr-H) 1H-NMR-NOE-Differenzspektrum: Einstrahlung bei 6.38 ppm (s), positiver NOE-Effekt bei 2.68 ppm (t) und 3.60 ppm (s)
B. 1, 5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsaure
67 mg (0.15 mmol) 1,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäureethylester werden gemäß Beispiel 14 C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 48 mg (76 %)
Schmp.: 114-116 °C
C26H45NO3 (419.6) Ber. C 74.42 H 10.81 N 3.34
Gef. C 74.12 H 11.00 N 3.39 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.37 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.66 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.55 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.68 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.44 (s, 3H, >N-CH3), 3.67 (s, 2H, Pyr-CH2-CO-), 6.42 (s, 1H, Pyr-H)
Beispiel 26
3-(1,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäure
A. 3-(1, 5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester
Die Lösung von 0.38 g (4 mmol) 1,2-Dimethylpyrrol (s. Beispiel 24 A) und 0.36 ml Acrylsäuremethylester in 10 ml absol. CH2Cl2 wird mit 0.24 ml BF3-Ethylether-Komplex versetzt und 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend verdünnt man mit Wasser und extrahiert zweimal mit Ether. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in 10 ml absol. CH2Cl2 gelöst und unter Eiskühlung mit 1.33 g (4.4 mmol) Octadecansäurechlorid und 0.64 g (4.8 mmol) AlCl3 versetzt. Der Ansatz wird 15 min gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Das entstandene Hauptprodukt wird durch SC (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 1. 9+1, 2. 8+2) isoliert und aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 250 mg (14 %)
Schmp. : 68-69 °C
C28H49NO3 (447.7)
MS: m/z (rel.Int.) = 447 (10 %), 374 (4 %), 223 (100 %),
208 (95 %), 150 (34 %)
-"-H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.40
(m, 28H, -(CH2)14-), 1.66 (quint, 2H, ~CH2-, J = 7 Hz),
2.54 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.67 (t, 4H, -CH2~CO-Pyr und -CH2-),
2.87 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.42 (s, 3H, >N-CH3), 3.71
(s, 3H, -O-CH3), 6.20 (s, 1H, Pyr-H)
1H-NMR-NOE-Differenzspektrum: Einstrahlung bei 6.20 ppm
(s), positiver NOE-Effekt bei 2.67 ppm (t)
B. 3-(1 , 5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)- propionsäure
112 mg (0.25 mmol) 3-(1,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester werden gemäß Beispiel 14 C verseift. Abweichend davon erfolgt die Extraktion der Carbonsäure mit Ether/CH2Cl2 (3+1). Das Produkt wird aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 65 mg (60 %)
Schmp.: 125-127 °C
C27H47NO3 (433.7) Ber. C 74.78 H 10.92 N 3.23
Gef. C 74.56 H 11.05 N 3.31 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.15-1.41 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.66 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.54 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.68 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.73 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 2.88 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.43 (s, 3H, >N-CH3), 6.22 (s, 1H, Pyr-H) Beispiel 27
3,5-Diethyl-1-methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essiqsäure
A . 2, 4-Diethyl-1-methylpyrrol
Die Mischung aus 9.6 g (40 mmol) 3,5-Diethylpyrrol-2,4-dicarbonsäuredimethylester (Darstellung analog 3,5-Diethylpyrrol-2,4-dicarbonsäurediethylester: Fischer et al. Justus Liebigs Ann . Chem. 1927, 459, 53-98), 8.2 g (44 mmol) p-Toluolsulfonsäuremethylester, 1.3 g (4 mmol) Tetrabutylammoniumbromid, 50 ml Ether, 75 ml CH2Cl2 und 5 g gepulvertem NaOH wird 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der Ansatz abgenutscht und der Filterrückstand mit CH2Cl2 gewaschen. Die Filtrate werden über Na2SO4 getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und der entstandene 1-Methyl-3,5-diethylpyrrol-2,4-dicarbonsäure-dimethylester aus Methanol/Wasser ausgefällt und abgesaugt. Der Feststoff wird dann portionsweise zu einer Mischung aus 10 ml Wasser und 29 ml konz . H2SO4 zugesetzt. Der Ansatz wird 1 h auf dem siedenden Wasserbad erhitzt, nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt, unter Eiskühlung mit 50%-iger NaOH-Lösung alkalisiert und zweimal mit Ether extrahiert. Nach dem Trocknen über Na2SO4 wird eingeengt und aus dem Rückstand das Produkt durch Destillation isoliert (Siedepunkt 87 °C bei 20 mm Hg).
Ausbeute: 3.3 g (60 %)
C9H15N (137.2)
1H-NMR: δ (ppm) = 1.19 (t, 3H, Pyr-CH2-CH3, J = 8 Hz), 1.25 (t, 3H, Pyr-CH2-CH3, J = 8 Hz), 2.47 (q, 2H, Pyr-CH2-CH3, J = 8 Hz), 2.53 (q, 2H, Pyr-CH2-CH3, J = 8 Hz), 3.47 (s, 3H, >N-CH3), 5.78 (s, 1H, Pyr-H), 6.34 (s, 1H, Pyr-H) B. 3, 5-Diethyl-1-methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl- essigsäureethylester
0.41 g (3 mmol) 2,4-Diethyl-1-methylpyrrol, gelöst in 5 ml absol. Toluol, werden mit 0.51 g (4.5 mmol) Diazoessigsäureethylester, gelöst in 3 ml absol. Toluol, und einer Spatelspitze Kupferpulver im Ölbad bei 115-120 °C bis zum Ende der Stickstoffentwicklung erhitzt (Dauer ca. 15 min). Nach dem Erkalten wird der Ansatz auf eine Kieselgelsäule gegeben und der entstandene 3,5-Diethyl-1-methylpyrrol-2-yl-essigsäureethylester mit Petrolether/Ethylacetat 95+5 eluiert. Der nach Einengen der Eluate verbleibende Rückstand (0.30 g) wird in 10 ml absol. CH2Cl2 gelöst und unter Eiskühlung mit 0.45 g (1.5 mmol) Octadecansäurechlorid und 0.21 g (1.6 mmol) AlCl3 versetzt. Der Ansatz wird 15 min gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Das entstandene Hauptprodukt wird durch SC (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 1. 9+1, 2. 9+1) isoliert und aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 116 mg (8 %)
Schmp.: 55-57 °C
C31H55NO3 (489.8)
MS: m/z (rel.Int.) = 489 (18 %), 460 (11 %), 416 (25 %), 250 (100 %), 150 (23 %)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.11 (t, 3H, Pyr-CH2-CH3, J = 7 Hz), 1.18 (t, 3H, Pyr-CH2-CH3, J = 7 Hz), 1.15-1.41 (m, 31H, -(CH2)14- und -O-CH2-CH3), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.65 (q, 2H, Pyr-CH2-CH3, J = 7 Hz), 2.73 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.87 (q, 2H, Pyr-CH2-CH3, J = 7 Hz), 3.48 (s, 3H, >N-CH3), 3.57 (s, 2H, Pyr-CH2-CO-), 4.15 (q, 2H, -O-CH2-CH3, J = 7 Hz) C. 3, 5-Diethyl-1 -methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl- essigsäure
49 mg (0.10 mmol) 3,5-Diethyl-1-methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-esigsäureethylester werden gemäß Beispiel 14 C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 22 mg (48 %)
Schmp. : 71-73 °C
C29H51NO3 (461.7) Ber. C 75.44 H 11.13 N 3.03
Gef. C 75.48 H 11.41 N 2.89 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.12 (t, 3H, Pyr-CH2-CH3. J = 7 Hz), 1.18 (t, 3H, Pyr-CH2-CH3, J = 7 Hz), 1.14-1.40 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.66 (q, 2H, Pyr-CH2-CH3, J = 7 Hz), 2.73 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.87 (q, 2H, Pyr-CH2-CH3, J = 7 Hz), 3.47 (s, 3H, >N-CH3), 3.63 (s, 2H, Pyr-CH2-CO-)
Beispiel 28
3-(3,5-Diethyl-l-methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäure
A. 3- (3, 5-Diethyl-l-methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) - propionsäuremethylester
Die Lösung von 0.41 g (3 mmol) 2,4-Diethyl-1-methylpyrrol (s. Beispiel 27 A) und 0.27 ml Acrylsäuremethylester in 7 ml absol. CH2Cl2 wird mit 0.18 ml BF3-Ethylether-Komplex versetzt und 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend verdünnt man mit Wasser und extrahiert zweimal mit Ether. Die organischen Phasen, werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in 10 ml absol. CH2Cl2 gelöst und unter Eiskühlung mit 1.0 g (3.3 mmol) Octadecansäurechlorid und 0.48 g (3.6 mmol) AlCl3 versetzt. Der Ansatz wird 15 min gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter NaHCO3-Lösung ge waschen, über Na2S04 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Das entstandene Hauptprodukt wird durch SC
(Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 9+1) isoliert und aus
Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 80 mg (5 %)
Schmp. : 61-62 °C
C31H55NO3 (489.8)
MS: m/z (rel.Int.) = 489 (16 %), 416 (16 %), 250 (100 %),
209 (57 %), 149 (60 %)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.11 (t,
3H, Pyr-CH2-CH3, J = 7 Hz), 1.17 (t, 3H, Pyr-CH2-CH3, J = 7
Hz), 1.14-1.40 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-,
J = 7 Hz), 2.46 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 2.62 (q, 2H, Pyr- CH2-CH3, J = 7 Hz), 2.72 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz),
2.85 (q, 2H, Pyr-CH2-CH3, J = 7 Hz), 2.88 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.45 (s, 3H, >N-CH3), 3.70 (s, 3H, -O-CH3)
B. 3- (3, 5-Diethyl-1 -methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) - propionsäure
49 mg (0.10 mmol) 3-(3,5-Diethyl-l-methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester werden gemäß Beispiel 14 C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Methanol/Wasser ausgefällt.
Ausbeute: 28 mg (59 %)
Schmp. : 75-76 °C
C30H53NO3 (475.8) Ber. C 75.74 H 11.23 N 2.94
Gef. C 75.61 H 11.31 N 2.91 1H-NMR: 6 (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.12 (t, 3H, Pyr-CH2-CH3, J = 7 Hz), 1.18 (t, 3H, Pyr-CH2-CH3, J = 7 Hz), 1.14-1.40 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.52 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 2.63 (q, 2H, Pyr-CH2-CH3, J = 7 Hz), 2.73 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz),
2.86 (q, 2H, Pyr-CH2-CH3, J = 7 Hz), 2.90 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.46 (s, 3H, >N-CH3) Beispiel 29
1,5-Dimethyl-4-octadecanoyl-3-phenylpyrrol-2-yl-essiqsäure
A . 1 , 2-Dimethyl-4-phenylpyrrol
Die Mischung aus 12.1 g (40 mmol) 5-Methyl-3-phenylpyrrol-2,4-dicarbonsäureethylester (Chu et al. J. Org. Chem. 1954, 19, 266-269), 8.2 g (44 mmol) p-Toluolsulfonsäuremethylester, 1.3 g (4 mmol) Tetrabutylammoniumbromid, 50 ml Ether, 75 ml CH2C12 und 5 g gepulvertem NaOH wird 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der Ansatz abgenutscht und der Filterrückstand mit CH2Cl2 gewaschen. Die Filtrate werden über Na2SO4 getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und das entstandene 1,5-Dimethyl-3-phenylpyrrol-2,4-dicarbonsäureethylester aus Methanol/Wasser ausgefällt und abgesaugt. Der Feststoff wird dann portionsweise zu einer Mischung aus 10 ml Wasser und 29 ml konz. H2SO4 zugesetzt. Der Ansatz wird 1 h auf dem siedenden Wasserbad erhitzt, nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt, unter Eiskühlung mit 50%-iger NaOH alkalisiert und zweimal mit Ether extrahiert. Nach dem Trocknen über Na2SO4 wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in Petrolether suspendiert, auf eine Kieselgelsäule gegeben und mit Petrolether/Ethylacetat 9+1 eluiert. Das Produkt wird aus Methanol/Wasser umkristallisiert.
Ausbeute: 3.7 g (54 %)
Schmp. : 49-51 °C
C12H13N (171.2)
1H-NMR: δ (ppm) = 2.25 (s, 3H, Pyr-CH3), 3.55 (s, 3H, >N-CH3), 6.29 (d, 1H, Pyr-H, J = 2 Hz), 6.85 (d, 1H, Pyr-H, J = 2 Hz), 7.13 (t, 1H, Arom., J = 7 Hz), 7.30 (t, 2H, Arom., J = 7 Hz), 7.46 (d, 2H, Arom., J = 7 Hz)
B. 1, 5-Dimethyl-4-octadecanoyl-3-phenylpyrrol-2-yl- essigsäureetyylester 0.86 g (5 mmol) 1,2-Dimethyl-4-phenylprrol, gelöst in 5 ml absol. Toluol, werden mit 0.68 g (6 mmol) Diazoessigsäureethylester, gelöst in 3 ml absol. Toluol, und einer Spatelspitze Kupferpulver im Ölbad bei 115- 120 °C bis zum Ende der Stickstoffentwicklung erhitzt (Dauer ca. 15 min). Nach dem Erkalten wird der Ansatz auf eine Kieselgelsäule gegeben und der entstandene 1,5-Dimethyl-3-phenylpyrrol-2-yl-essigsäureethylester mit Petrolether/Ethylacetat 19+1 eluiert. Der nach Einengen der Eluate verbleibende Rückstand (0.12 g) wird in 3 ml absol. Benzol gelöst und zur siedenden Lösung von 218 mg (0.7 mmol) Octadecansäuredimethylamid und 84 mg (0.55 mmol) P0C13 in 10 ml absol. Benzol zugegeben. Nach siebenstündigem Kochen unter Rückfluß wird mit der Lösung von 1 g Natriumacetat in 4 ml Wasser versetzt und weitere 15 min unter kräftigem Rühren am Sieden gehalten. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 1. 9+1, 2. 8+2 chromatographiert. Nach Einengen der Eluate bleibt das Produkt als Öl zurück.
Ausbeute: 102 mg (4 %)
C34H53NO3 (523.8)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 0.95 (m, 2H, -CH2-), 1.03 (m, 2H, -CH2~), 1.05-1.33 (m, 27H, - (CH2)12- und -O-CH2-CH3), 1.38 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.07 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.51 (s, 3H, Pyr-CH3), 3.43 (s, 2H, Pyr-CH2-CO-), 3.49 (s, 3H, >N-CH3), 4.15 (q, 2H, -O-CH2-CH3, J = 7 Hz), 7.23-7.37 (m, 5H, Arom.)
C. 1 , 5-Dimethyl-4-octadecanoyl-3-phenylpyrrol-2-yl- essigsäure
89 mg (0.17 mmol) 1,5-Dimethyl-4-octadecanoyl-3-phenylpyrrol-2-yl-essigsäureethylester werden gemäß
Beispiel 14 C verseift. Das Produkt wird aus Methanol ausgefällt. Ausbeute: 57 mg (68 %)
Schmp. : 62-64 °C
C32H49NO3 (495.7) Ber. C 77.53 H 9.96 N 2.83
Gef. C 77.11 H 10.21 N 2.93 -"-H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3 , J = 7 Hz), 0.95 (m, 2H, -CH2-), 1.03 (m, 2H, -CH2-) , 1.05-1.33 (m, 24H, - (CH2)12-), 1.38 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.07 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.51 (s, 3H, Pyr-CH3), 3.49
(s, 2H, Pyr-CH2-CO-), 3.50 (s, 3H, >N-CH3), 7.23-7.39 (m, 5H, Arom.)
Beispiel 30
3-(1,5-Dimethyl-4-octadecanoyl-3-phenylpyrrol-2-yl)-propionsäure
A . 3-(1 , 5-Dimethyl-4-octadecanoyl-3-phenylpyrrol-2-yl) - propionsäuremethylester
Die Lösung von 1.37 g (8 mmol) 1,2-Dimethyl-4-phenylpyrrol (s. Beispiel 29 A) und 0.72 ml Acrylsäuremethylester in 20 ml absol. CH2Cl2 wird mit 0.48 ml BF3-Ethylether-Komplex versetzt. Man läßt drei Tage reagieren, verdünnt dann mit Wasser und extrahiert mit Ether. Die organische Phase wird über Na2S04 getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und der entstandene 3-(1,5-Dimethyl-4-phenylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester durch SC (Kieselgel, Petrolether/ Ethylacetat 1. 9+1, 2. 8+2) isoliert (Ausbeute: 0.6 g) . 0.33 g (1.3 mmol) dieser Verbindung werden in 5 ml absol. Benzol gelöst und zur siedenden Lösung von 592 mg (1.9 mmol) Octadecansäuredimethylamid und 230 mg (1.5 mmol) POCl3 in 10 ml absol. Benzol zugegeben. Nach siebenstündigem Kochen unter Rückfluß wird mit der Lösung von 2 g Natriumacetat in 8 ml Wasser versetzt und weitere 15 min unter kräftigem Rühren am Sieden gehalten. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 1. 9+1, 2. 8+2 chromatographiert. Das Produkt wird aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 266 mg (12 %)
Schmp.: 54-56 °C
C24H53NO3 (523.8)
MS: m/z (rel.Int.) = 523 (42 %), 450 (18 %), 284 (1OO %), 210 (50 %), 184 (41 %)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 0.94 (m, 2H, -CH2-), 1.03 (m, 2H, -CH2-), 1.05-1.32 (m, 24H, - (CH2)12-), 1.36 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.02 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.35 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 2.50 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.79 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.50 (s, 3H, >N-CH3), 3.61 (s, 3H, -O-CH3), 7.23-7.39 (m, 5H, Arom.)
B . 3- (1 , 5-Dimethyl-4-octadecanoyl-3-phenylpyrrol-2-yl) - propionsäure
89 mg (0.17 mmol) 3-(1,5-Dimethyl-4-octadecanoyl-3-phenylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester werden gemäß Beispiel 14 C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 55 mg (63 %)
Schmp.: 125-126 °C
C33H51NO3 (509.8) Ber. C 77.75 H 10.08 N 2.75
Gef. C 77.63 H 10.28 N 2.80 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 0.94 (m, 2H, -CH2-), 1.03 (m, 2H, -CH2~), 1.05-1.32 (m, 24H, - (CH2)12-), 1.36 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.03 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.38 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 2.50 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.79 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.50 (s, 3H, >N-CH3), 7.20-7.38 (m, 5H, Arom.)
Beispiel 31
3-Benzyl-1,5-dime,hyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure A . 4-Benzyl-1 , 2-dimethylpyrrol
Die Mischung aus 4.26 g (20 mmol) 4-Benzoyl-1-methylpyrrol-2-carbaldehyd (Massa et al. J. Med. Chem. 1990, 33, 2845-2849), 35 ml Triethylenglykol und 7 ml Hydrazin-Hydrat (80%) wird 1 h unter Rückfluß erhitzt. Man läßt den Ansatz abkühlen, gibt 8.5 g KOH zu, ersetzt den Rückflußkühler durch eine Destillationsbrücke und erhitzt im Ölbad bei 210-220 °C bis zum Ende der Stickstoffentwicklung (ca. 45 min). Nach dem Abkühlen werden Ansatz und Destillat vereinigt, mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die Etherphase wird mit verd. Salzsäure gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt bleibt dabei als Öl zurück.
Ausbeute: 3 g (81 %)
C13H15N (185.3)
1H-NMR: δ (ppm) = 2.16 (s, 3H, Pyr-CH3), 3.44 (s, 3H, >N-CH3), 3.76 (s, 2H, Pyr-CH2-), 5.72 (s, 1H, Pyr-H), 6.26 (s, 1H, Pyr-H), 7.15-7.29 (m, 5H, Arom.)
B. 3-Benzyl-1 , 5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl- essigsäureethy lester
0.93 g (5 mmol) 4-Benzyl-l, 2-dimethylpyrrol, gelöst in 5 ml absol. Toluol, werden mit 0.86 g (7.5 mmol) Diazoessigsäureethylester, gelöst in 3 ml absol. Toluol, und einer Spatelspitze Kupferpulver im Ölbad bei 115-120 °C bis zum Ende der Stickstoffentwicklung erhitzt (Dauer ca. 15 min). Nach dem Erkalten wird der Ansatz auf eine Kieselgelsäule gegeben und der entstandene 3-Benzyl-1,5-dimethylpyrrol-2-yl-essigsäureethylester mit Petrolether/Ethylacetat 9+1 eluiert. Der nach Einengen der Eluate verbleibende Rückstand (0.40 g) wird in 3 ml absol. Benzol gelöst und zur siedenden Lösung von 592 mg (1.9 mmol) Octadecansäuredimethylamid und 245 mg (1.6 mmol) POCl3 in 10 ml absol. Benzol zugegeben. Nach eineinhalbstündigem Kochen unter Rückfluß wird mit der Lösung von 1 g Natriumacetat in 4 ml Wasser versetzt und weitere 15 min unter kräftigem Rühren am Sieden gehalten. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 8.5+1.5 chromatographiert. Das Produkt wird aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 90 mg (3 %)
Schmp. : 54-56 °C
C35H55NO3 (537.8)
MS: m/z (rel.Int.) = 537 (35 %), 464 (27 %), 298 (100 %),
270 (32 %), 211 (30 %)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3 , 3 = 1 Hz), 1.17 (t,
3H, -O-CH2-CH3, J = 7 Hz), 1.05-1.34 (m, 28H, -(CH2)14-),
1.50 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.49 (s, 3H, Pyr-CH3),
2.53 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.49 (s, 3H, >N-CH3),
3.55 (s, 2H, Pyr-CH2-CO-), 4.05 (q, 2H, -Q-CH2-CH3, J = 7
Hz), 4.08 (s, 2H, Pyr-CH2-Phenyl), 7.08 (d, 2H, Arom., J =
7 Hz), 7.10 (t, 1H, Arom, J = 7 Hz), 7.20 (t, 2H, Arom., J
= 7 Hz)
C. 3-Benzyl-1 , 5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl- essigsaure
54 mg (0.10 mmol) 3-Benzyl-1,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäureethylester werden gemäß Beispiel 14 C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 33 mg (65 %)
Schmp. : 90-92 °C
C33H51NO3 (509.8) Ber. C 77.75 H 10.08 N 2.75
Gef. C 77.74 H 10.44 N 2.89 1H-NMR: d (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.05-1.34 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.50 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.49 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.54 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.48 (s, 3H, >N-CH3), 3.61 (s, 2H, Pyr-CH2-CO-), 4.09 (s, 2H, Pyr-CH2-Phenyl), 7.09 (d, 2H, Arom., J = 7 Hz), 7.11 (t, 1H, Arom, J = 7 Hz), 7.21 (t, 2H, Arom., J = 7 Hz ) Beispiel 32
3-(3-Benzyl-1,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäure
A . 3- (3-Benzyl-1 , 5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl) - propionsäuremethylester
Die Lösung von 0.74 g (4 mmol) 4-Benzyl-l, 2-dimethylpyrrol (s. Beispiel 31 A) und 0.36 ml Acrylsäuremethylester in 10 ml absol. CH2Cl2 wird mit 0.24 ml BF3-Ethylether-Komplex versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend verdünnt man mit Wasser und extrahiert zweimal mit Ether/CH2Cl2 (3+1). Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in 10 ml absol. Benzol gelöst und zur siedenden Lösung von 1.56 g (5 mmol) Octadecansäuredimethylamid und 0.74 g (4.8 mmol) POCl3 in 20 ml absol. Benzol zugegeben. Nach eineinhalbstündigem Kochen unter Rückfluß wird mit der Lösung von 4 g Natriumacetat in 16 ml Wasser versetzt und weitere 15 min unter kräftigem Rühren am Sieden gehalten. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 8.5+1.5 chromatographiert. Das Produkt wird aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 360 mg (17 %)
Schmp. : 56-58 °C
C35H55NO3 (537.8)
MS: m/z (rel.Int.) = 537 (41 %), 464 (20 %), 298 (100 %), 270 (32 %), 211 (28 %)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.05-1.34 (m, 28H, -(CH2)14~), 1.50 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz),2.34 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 2.48 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.52 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.89 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.47 (s, 3H, >N-CH3), 3.63 (s, 3H, -0-CH3), 4.07 (s, 2H, Pyr-CH2-Phenyl), 7.07 (d, 2H, Arom., J = 7 Hz), 7.12 (t, 1H, Arom, J = 7 Hz), 7.21 (t, 2H, Arom., J = 7 Hz)
B. 3-(3-Benzyl-1,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)- propionsäure
108 mg (0.20 mmol) 3-( 3-Benzyl-l, 5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester werden gemäß Beispiel 14 C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 72 mg (69 %)
Schmp. : 122-124 °C
C34H53NO3 (523.8) Ber. C 77.96 H 10.20 N 2.67
Gef. C 77.83 H 10.35 N 2.83 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.05-1.34 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.50 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.37 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 2.48 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.53 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.89 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.47 (s, 3H, >N-CH3), 4.08 (s, 2H, Pyr-CH2-Phenyl), 7.08 (d, 2H, Arom., J = 7 Hz), 7.12 (t, 1H, Arom, J = 7 Hz), 7.21 (t, 2H, Arom., J = 7 Hz)
Beispiel 33
3-(1,3-Dimethyl-4-octadecanoyl-5-phenylpyrrol-2-yl)-propionsäure
A . 1,4-Dimethyl-2-phenylpyrrol
Die Mischung aus 0.94 g (6 mmol) 2-Phenyl-4-methylpyrrol (Engel et al. Angew.Chem. 1978, 90, 719-720), 1.23 g (6.6 mmol) p-Toluolsulfonsäuremethylester, 0.19 g (0.6 mmol) Tetrabutylammoniumbromid, 30 ml Ether, 1 g gepulvertem NaOH und 6 Tropfen Wasser wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der Ansatz filtriert und der Filterrückstand mit CH2Cl2 gewaschen. Die Filtrate werden über Na2SO4 getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und das entstandene l,4-Dimethyl-2-phenylpyrrol mittels SC (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 19+1) gereinigt. Das
Produkt bleibt nach Einengen der Eluate als Öl zurück.
Ausbeute: 0.97 g (94 %)
C12H13N (171.2)
1H-NMR: δ (ppm) = 2.13 (s, 3H, Pyr-CH3), 3.61 (s, 3H,
>N-CH3), 6.07 (d, 1H, Pyr-H, J = 2 Hz), 6.50 (d, 1H, Pyr-H, J = 2 Hz), 7.26-7.44 (m, 5H, Arom.)
B . 3-(1 , 3-Dimethyl-4-octadecanoyl-5-phenylpyrrol-2-yl) - propionsäure
Die Lösung von 0.34 g (2 mmol) 1,4-Dimethyl-2-phenylpyrrol und 0.18 ml Acrylsäuremethylester in 5 ml absol. Nitromethan wird mit 0.12 ml BF3-Ethylether-Komplex versetzt und 30 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend verdünnt man mit Wasser und extrahiert mit Ether. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und der entstandene 3-(1,3-Dimethyl-5-phenylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester durch SC (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 1. 19+1, 2. 9+1) isoliert. Der nach Einengen der Eluate verbleibende Rückstand (70 mg) wird in 3 ml absol. Benzol gelöst und zur siedenden Lösung von 125 mg (0.4 mmol) Octadecansäuredimethylamid und 49 mg (0.32 mmol) POCl3 in 5 ml absol. Benzol zugegeben. Nach siebenstündigem Kochen unter Rückfluß wird mit der Lösung von 1 g Natriumacetat in 4 ml Wasser versetzt und weitere 15 min unter kräftigem Rühren am Sieden gehalten. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 1. 19+1.5, 2. 9+1 chromatographiert und der erhaltene 3-(1,3-Dimethyl-4-octadecanoyl-5-phenylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester gemäß Beispiel 14 C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Ethanol/Wasser umkristallisiert.
Ausbeute: 10 mg (1 %)
Schmp.: 54-56 °C C33H51NO3 (509.8) Ber. C 77.75 H 10.08 N 2.75
Gef. C 77.82 H 10.00 N 2.73 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 0.95 (m, 2H, -CH2-), 1.04 (m, 2H, -CH2-), 1.05-1.32 (m, 24H,
-(CH2)12-), 1.39 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.03 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.27 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.58 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 2.97 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.28 (s, 3H, >N-CH3), 7.26-7.46 (m, 5H, Arom.)
Beispiel 34
5-Benzyl-1,3-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essiqsäure
A . 5-Benzoyl-1 -methylpyrrol-3-carbaldehyd
Zur Mischung aus 2.04 g (11 mmol) 2-Benzoyl-1-methylpyrrol (Hess et al. Ber. Dtsch . Chem. Ges . 1914, 47, 1416-1428), 4.40 g (33 mmol) AlCl3 und 20 ml absol. CH2Cl2 werden unter Eiskühlung und Rühren 1.49 g (13 mmol) Dichlormethoxymethan so schnell es die exotherme Reaktion zuläßt zugesetzt. Anschließend rührt man noch 15 min, versetzt mit Eiswasser und extrahiert zweimal mit CH2Cl2. Die organischen Phasen werden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 1. 8+2, 2. 7+3 chromatographiert und das Produkt aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 0.61 g (26 %)
Schmp.: 110-112 °C
C13H11NO2 (213.2)
MS: m/z (rel.Int.) = 213 (88 %), 212 (100 %), 184 15 %),
136 (43 %), 105 (31 %), 77 (57 %)
1H-NMR: δ (ppm) = 4.09 (s, 3H, >N-CH3), 7.17 (d, 1H, Pyr-H,
J = 1.5 Hz), 7.49 (t, 2H, Arom., J = 7 Hz), 7.52 (d, 1H,
Pyr-H, J = 1.5 Hz), 7.59 (t, 1H, Arom., J = 7 Hz), 7.82 (d,
2H, Arom., J = 7 Hz), 9.79 (s, 1H, -CHO) B . 2-Benzyl-1, 4-dimethylpyrrol
Die Mischung aus 0.60 g (2.8 mmol) 5-Benzoyl-1-methylpyrrol-3-carbaldehyd, 10 ml Triethylenglykol und 3 ml Hydrazin-Hydrat (80%) wird 1 h unter Rückfluß erhitzt. Man läßt den Ansatz abkühlen, gibt 3 g KOH zu, ersetzt den Rückflußkühler durch eine Destillationsbrücke und erhitzt im Ölbad bei 210-220 °C bis zum Ende der Stickstoffentwicklung (ca. 45 min). Nach dem Abkühlen werden Ansatz und Destillat vereinigt, mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ether extrahiert. Die Etherphasen werden über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt bleibt dabei als Öl zurück.
Ausbeute: 0.48 g (93 %)
C13H15N (185.3)
1H-NMR: δ (ppm) = 2.06 (s, 3H, Pyr-CH3), 3.37 (s, 3H, >N-CH3), 3.89 (s, 2H, Pyr-CH2-Phenyl), 5.71 (s, 1H, Pyr-H), 6.34 (s, 1H, Pyr-H), 7.16 (d, 2H, Arom., J = 7 Hz), 7.20 (t, 1H, Arom., J = 7 Hz), 7.29 (t, 2H, Arom, J = 7 Hz)
C. 5-Benzyl-1 , 3-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl- essigsäure
278 mg (1.5 mmol) 2-Benzyl-1,4-dimethylpyrrol, gelöst in 4 ml absol. Toluol, werden mit 228 mg (2 mmol) Diazoessigsäureethylester, gelöst in 2 ml absol. Toluol, und einer Spatelspitze Kupferpulver im Ölbad bei 115-120 °C bis zum Ende der Stickstoffentwicklung erhitzt (Dauer ca. 15 min). Nach dem Erkalten wird der Ansatz auf eine Kieselgelsäule gegeben und der entstandene 5-Benzyl-1,3-dimethylpyrrol-2-yl-essigsäureethylester mit Petrorether/ Ethylacetat 19+1 eluiert. Der nach Einengen der Eluate verbleibende Rückstand (176 mg) wird in 3 ml absol. Benzol gelöst und zur siedenden Lösung von 312 mg (1 mmol) Octadecansäuredimethylamid und 123 mg (0.8 mmol) POCl3 in 5 ml absol. Benzol zugegeben. Nach dreistündigem Kochen unter Rückfluß wird mit der Lösung von 1 g Natriumacetat in 4 ml Wasser versetzt und weitere 15 min unter kräftigem Rühren am Sieden gehalten. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 1. 19+1, 2. 9+1 chromatographiert und der erhaltene 3-(5-Benzyl-1,3-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-essigsäureethylester (144 mg) gemäß Beispiel 14 C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 74 mg (10 %)
Schmp.: 93-95 °C
C33H51NO3 (509.8) Ber. C 77.75 H 10.08 N 2.75
Gef. C 77.69 H 10.31 N 2.90 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.13-1.34 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.64 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.27 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.71 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.33 (s, 3H, >N-CH3), 3.63 (s, 2H, Pyr-CH2-CO-), 4.37 (s, 2H, Pyr-CH2-Phenyl), 7.07 (d, 2H, Arom., J = 7 Hz), 7.16 (t, 1H, Arom, J = 7 Hz), 7.24 (t, 2H, Arom., J = 7 Hz)
Beispiel 35
3-(5-Benzyl-1,3-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäure
Die Lösung von 0.19 g (1 mmol) 2-Benzyl-l ,4-dimethylpyrrol (s. Beispiel 34 B) und 0.18 ml Acrylsäuremethylester in 5 ml absol. CH2Cl2 wird mit 0.12 ml BF3-Ethylether-Komplex versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend verdünnt man mit Wasser und extrahiert zweimal mit Ether/CH2Cl2 (3+1). Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und der entstandene 3-(5-Benzyl-1,3-dimethylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester durch SC (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 1. 19+1, 2. 9+1) isoliert. Der nach Einengen der Eluate verbleibende Rückstand (70 mg) wird in 3 ml absol. Benzol gelöst und zur siedenden Lösung von 125 mg (0.4 mmol) Octadecansäuredimethylamid und 49 mg (0.32 mmol) POCl3 in 5 ml absol. Benzol zugegeben. Nach dreistündigem Kochen unter Rückfluß wird mit der Lösung von 1 g Natriumacetat in 4 ml Wasser versetzt und weitere 15 min unter kräftigem Rühren am Sieden gehalten. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 1. 19+1.5, 2. 9+1 chromatographiert und der erhaltene 3-(5-Benzyl-1,3-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester gemäß Beispiel 14 C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 31 mg (6 %)
Schmp. : 70-72 °C
C34H53NO3 (523.8) Ber. C 77.96 H 10.20 N 2.67
Gef. C 77.81 H 10.18 N 2.90 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.13-1.39 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.64 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.25 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.49 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 2.71 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.91 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.31 (s, 3H, >N-CH3), 4.35 (s, 2H, Pyr-CH2-Phenyl), 7.06 (d, 2H, Arom., J = 7 Hz), 7.16 (t, 1H, Arom, J = 7 Hz), 7.24 (t, 2H, Arom., J = 7 Hz)
Beispiel 36
5-Dodecyl-1,3-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure
A . 2-Dodecanoyl-1 -methylpyrrol
Zur siedenden Lösung von 6.82 g (30 mmol) Dodecansäuredimethylamid und 4.29 g (28 mmol) POCl3 in 30 ml absol. Benzol werden 2.43 g (30 mmol) 1-Methylpyrrol, gelöst in 10 ml absol. Benzol, zugegeben. Nach zweistündigem Kochen unter Rückfluß wird mit der Lösung von 11 g Natriumacetat in 44 ml Wasser versetzt und weitere 15 min unter kräftigem Rühren am Sieden gehalten. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Phasen werden über
Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der
Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 1.
9+1, 2. 6+4 chromatographiert. Dabei wird zunächst 2-Dodecanoyl-1-methylpyrrol (Öl) und danach 3-Dodecanoyl-1- methylpyrrol (3.0 g) erhalten.
Ausbeute: 3.6 g (46 %)
C17H29NO (263.4)
MS: m/z (rel.Int.) = 263 (12 %), 136 (13 %), 123 (1OO %),
108 (93 %), 81 (26 %)
1H-NMR (DMSO): δ (ppm) = 0.86 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz),
1.10-1.35 (s, 16H, -(CH2)g-), 1.56 (quint, 2H, -CH2-, 3 = 1
Hz), 2.71 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.84 (s, 3H,
>N-CH3), 6.08 (t, 1H, Pyr-H, 3 = 4 Hz), 7.03 (d, 1H, Pyr-H,
J = 4 Hz), 7.08 (1H, Pyr-H)
B. 5 -Dodecanoyl-1-methylpyrrol-3-carbaldehyd
Zur Mischung aus 2.11 g (8 mmol) 2-Dodecanoyl-l- methylpyrrol, 2.40 g (18 mmol) AlCl3 und 20 ml absol. CH2Cl2 werden 1.15 g (10 mmol) Dichlormethoxymethan, gelöst in 10 ml absol. CH2Cl2, so schnell es die exotherme Reaktion zuläßt zugesetzt. Anschließend rührt man noch 15 min, versetzt mit Eiswasser und extrahiert zweimal mit CH2Cl2. Die organischen Phasen werden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 1.9+1, 2. 8+2 chromatographiert und das Produkt aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 0.74 g (32 %)
Schmp.: 53-54 °C
C18H29NO2 (291.4)
MS: m/z (rel.Int.) = 291 (13 %), 262 (5 %), 151 (100 %), 136 (82 %), 108 (11 %)
1H-NMR (DMSO): δ (ppm) = 0.85 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.14-1.36 (m, 16H, -(CH2)8-), 1.57 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.81 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.90 (s, 3H, >N- CH3 ) , 7 . 50 ( s , 1H , Pyr-H ) , 7 . 90 ( s , 1H , Pyr-H ) , 9 . 72 ( s , 1H , -CHO )
C . 2 -Dodecyl-1 , 4-dimethylpyrrol
Die Mischung aus 0.58 g (2 mmol) 5-Dodecanoyl-1-methylpyrrol-3-carbaldehyd, 15 ml Triethylenglykol und 3 ml Hydrazin-Hydrat (80%) wird 1 h unter Rückfluß erhitzt. Man läßt den Ansatz abkühlen, gibt 4 g KOH zu, ersetzt den Rückflußkühler durch eine Destillationsbrücke und erhitzt im Ölbad bei 210-220 °C bis zum Ende der Stickstoffentwicklung (ca. 90 min) . Nach dem Abkühlen wird der Ansatz mit gesättigter NaCl-Lösung verdünnt und zweimal mit Ether extrahiert. Die Etherphasen werden über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt bleibt dabei als Öl zurück.
Ausbeute: 0.48 g (91 %)
C18H33N (263.5)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3 , J = 7 Hz), 1.18-1.45 (m, 18H, -(CH2)9-), 1.59 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.06 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.46 (t, 2H, -CH2-CH2-Pyr, J = 8 Hz), 3.61 (s, 3H, >N-CH3), 5.71 (s, 1H, Pyr-H), 6.29 (s, 1H, Pyr-H)
D. 5-Dodecyl-1 , 3-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl- essigsaure
448 mg (1.7 mmol) 2-Dodecyl-1,4-dimethylpyrrol, gelöst in 4 ml absol. Toluol, werden mit 240 mg (2.1 mmol) Diazoessigsäureethylester, gelöst in 2 ml absol. Toluol, und einer Spatelspitze Kupferpulver im Ölbad bei 115-120 °C bis zum Ende der Stickstoffentwicklung erhitzt (Dauer ca. 15 min). Nach dem Erkalten wird der Ansatz auf eine Kieselgelsäule gegeben und der entstandene 5-Dodecyl-1,3-dimethylpyrrol-2-yl-essigsäureethylester mit Petrolether/ Ethylacetat 19+1 eluiert. Der nach Einengen der Eluate verbleibende Rückstand (210 mg) wird in 3 ml absol. Benzol gelöst und zur siedenden Lösung von 327 mg (1.05 mmol) Octadecansäuredimethylamid und 126 mg (0.82 mmol) POCl3 in 5 ml absol. Benzol zugegeben. Nach sechsstündigem Kochen unter Rückfluß wird mit der Lösung von 1 g Natriumacetat in 4 ml Wasser versetzt und weitere 15 min unter kräftigem Rühren am Sieden gehalten. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit CH2C12 extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na2S04 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 19+1 chromatographiert und der erhaltene 5-Dodecyl-l, 3-dimethyl- 4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäureethylester (128 mg) gemäß Beispiel 14 C verseift. Das Produkt wird aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 54 mg (5 %)
Schmp. : 95-97 °C
C38H69NO3 (588.0) Ber. C 77.63 H 11.83 N 2.38
Gef. C 77.67 H 12.34 N 2.37 -"-H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 6H, -CH3 und -CH3, J = 7 Hz), 1.13-1.43 (m, 46H, -(CH2)14- und -(CH2)g-), 1.51 (m, 2H, -CH2-), 1.67 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.23 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.70 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.85 (t, 2H,
-CH2-, J = 8 Hz), 3.46 (s, 3H, >N-CH3), 3.63 (s, 2H, Pyr-CH2-CO-)
Beispiel 37
1-Ethyl-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essiqsäure
A . 1 -Ethyl-2, 4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol
Die Mischung aus 723 mg (2 mmol) 2,4-Dimethyl-3-octadecanoylpyrrol (s. Beispiel 3 A), 240 mg (2.2 mmol) Bromethan, 322 mg (1 mmol) Tetrabutylammoniumbromid, 30 ml Ether und 15 ml 50%-iger wäßriger NaOH-Lösung wird 7 h unter kräftigem Rühren zum schwachen Sieden erhitzt. Anschließend wird die Etherphase abgetrennt und die wäßrige Phase mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird aus dem Rückstand mittels SC (Kieselgel, Pe- trolether/Ethylacetat 14+1) isoliert und aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 260 mg (33 %)
Schmp.: 49-50 °C
C26H47NO (389.7)
MS: m/z (rel.Int.) = 389 (9 %), 150 (1OO %), 122 (8 %) 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3 , J = 7 Hz), 1.13-1.42
(m, 28H, -(CH2)14-), 1.32 (t, 3H, >N-CH2-CH3, J = 7 Hz),
1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.26 (s, 3H, Pyr-CH3),
2.47 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.70 (t, 2H, -CH2~CO-Pyr, J = 7 Hz),
3.80 (q, 2H, >N-CH2-, J = 7 Hz), 6.31 (s, 1H, Pyr-H)
B. 1 -Ethyl-3, 5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl- essigsäure
195 mg (0.5 mmol) 1-Ethyl-2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol, gelöst in 5 ml absol. Toluol, werden mit 86 mg (0.75 mmol) Diazoessigsäureethylester, gelöst in 3 ml absol. Toluol, und einer Spatelspitze Kupferpulver im Ölbad bei 115-120 °C bis zum Ende der Stickstoffentwicklung erhitzt (Dauer ca. 15 min). Nach dem Erkalten wird der Ansatz auf eine Kieselgelsäule gegeben und der entstandene Pyrrolylessigsäureethylester mit Petrolether/Ethylacetat 1. 19+1, 2. 9+1 eluiert. Die Eluate werden eingeengt und der Rückstand gemäß Beispiel 14 C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 64 mg (29 %)
Schmp.: 79-81 °C
C28H49NO3 (447.7) Ber. C 75.12 H 11.03 N 3.13
Gef. C 74.91 H 11.15 N 3.16 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.13-1.39 (m, 31H, -(CH2)14- und >N-CH2-CH3), 1.67 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.23 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.49 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.70 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.63 (s, 2H, Pyr-CH2-CO-), 3.89 (q, 2H, >N-CH2-, J = 7 Hz)
Beispiel 38 3,5-Dimethyl-4-octadecanoyl-1-propylpyrrol-2-yl-essiqsäure
A . 2, 4-Dimethyl-3-octadecanoyl-1-propylpyrrol
Darstellung gemäß Beispiel 37 A mit 1-Brompropan anstelle von Bromethan.
Ausbeute: 240 mg (30 %)
Schmp.: 54-55 °C
C27H49NO (403.7)
MS: m/z (rel.Int.) = 403 (9 %), 192 (8 %), 164 (100 %),
122 (20 %)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 0.92 (t,
3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.62- 1.76 (m, 4H, -CH2- und -CH2-), 2.25 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.46
(s, 3H, Pyr-CH3), 2.70 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr-, J = 7 Hz),
3.70 (t, 2H, >N-CH2-, J = 7 Hz), 6.28 (s, 1H, Pyr-H)
B. 3, 5-Dimethyl-4-octadecanoyl-1-propylpyrrol-2-yl- essigsäure
Darstellung gemäß Beispiel 37 B.
Ausbeute: 50 mg (22 %)
Schmp.: 95-97 °C
C29H51NO3 (461.7) Ber. C 75.44 H 11.13 N 3.03
Gef. C 75.23 H 11.14 N 3.16 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 0.94 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.57- 1.71 (m, 4H, -CH2- und -CH2-), 2.23 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.47 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.70 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.62 (s, 2H, Pyr-CH2-CO-), 3.77 (t, 2H, >N-CH2-, J = 7 Hz)
Beispiel 39
1-Hexyl-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure A . 1-Hexyl-2, 4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol
Darstellung gemäß Beispiel 37 A mit 1-Bromhexan anstelle von Bromethan.
Ausbeute: 270 mg (30 %)
Schmp. : 40-42 °C
C30H55NO (445.8)
MS: m/z (rel.Int.) = 445 (12 %), 234 (9 %), 206 (100 %),
151 (9 %), 122 (20 %)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.86-0.90 (m, 6H, -CH3 und -CH3), 1.16- 1.39 (m, 34 H, -(CH2)14- und -(CH2)3-), 1.59-1.72 (m, 4H, -
CH2- und -CH2-), 2.25 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.46 (s, 3H, Pyr- CH3), 2.69 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.72 (t, 2H,
>N-CH2-, J = 7 Hz), 6.28 (s, 1H, Pyr-H)
B. 1-Hexyl-3, 5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl- essigsäure
Darstellung gemäß Beispiel 37 B. Abweichend davon beträgt die Verseifungsdauer 30 min. Die Extraktion der Carbonsäure erfolgt mit Ether/CH2Cl2 (3+1). Das Produkt wird zunächst aus Methanol und danach aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 41 mg (22 %)
Schmp. : 83-84 °C
C32H57NO3 (503.8) Ber. C 76.29 H 11.40 N 2.78
Gef. C 75.87 H 11.68 N 2.98 1H-NMR: 6 (ppm) = 0.86-0.90 (m, 6H, -CH3 und -CH3), 1.16-1.39 (m, 34 H, -(CH2)14- und -(CH2)3-), 1.56-1.69 (m, 4H, -CH2- und -CH2-), 2.23 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.47 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.70 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.62 (s, 2H, Pyr-CH2-CO-), 3.77 (t, 2H, >N-CH2-, J = 7 Hz)
Beispiel 40
1-Dodecyl-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure A . 1 -Dodecyl-2, 4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol
Darstellung gemäß Beispiel 37 A mit 1-Bromdodecan anstelle von Bromethan.
Ausbeute: 650 mg (61 %)
Schmp. : 45-46 °C
C36H67NO (529.9)
MS: m/z (rel.Int.) = 530 (8 %), 305 (48 %), 290 (1OO %),
151 (6 %), 122 (12 %)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 6H, -CH3 und -CH3, J = 7 Hz),
1.18-1.42 (m, 46H, -(CH2)14- und -(CH2)9-), 1.63-1.71 (m,
4H, -CH2- und -CH2~), 2.25 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.46 (s, 3H,
Pyr-CH3), 2.69 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.72 (t, 2H,
>N-CH2-, J = 7 Hz), 6.28 (s, 1H, Pyr-H)
B . 1-Dodecyl-3, 5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl- essigsaure
Darstellung gemäß Beispiel 37 B. Abweichend davon wird bei der SC mit Petrolether/ Ethylacetat 17+1 eluiert.
Ausbeute: 72 mg (24 %)
Schmp.: 65-67 °C
C38H69NO3 (588.0) Ber. C 77.63 H 11.83 N 2.38
Gef. C 77.56 H 12.27 N 2.41 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 6H, -CH3 und -CH3, J = 7 Hz), 1.18-1.42 (m, 46H, -(CH2)14- und -(CH2)9-), 1.52-1.63 (m, 2H, -CH2-), 1.67 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.22 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.47 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.7 (t, 2H, -CH2-CO- Pyr, J = 7 Hz), 3.61 (s, 2H, Pyr-CH2-CO-), 3.79 (t, 2H, >N-CH2-, J = 8 Hz)
Beispiel 41
3,5-Dimethyl-l-neopentyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure A . 2, 4-Dimethyl-1-neopentyl-3-octadecanoylpyrrol
Die Mischung aus 542 mg (1.5 mmol) 2,4-Dimethyl-3-octadecanoylpyrrol (s. Beispiel 3 A) , 224 mg (2 mmol) Kalium-t-butylat, 340 mg (2.25 mmol) Neopentylbromid und 7 ml absol. DMSO wird 1 h unter Rühren im Ölbad bei 140 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser versetzt und zweimal mit Ether extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird aus dem Rückstand mittels SC (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 14+1) isoliert und aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 280 mg (43 %)
Schmp. : 47-49 °C
C29H53NO (431.7)
MS: m/z (rel.Int.) = 431 (6 %), 192 (100 %), 122 (24 %) 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 0.95 (s, 9H, -C(CH3)3), 1.17-1.41 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.26 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.44 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.70 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.56 (s, 2H, >N-CH2-), 6.28 (s, 1H, Pyr-H)
B. 3, 5-Dimethyl-1 -neopentyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl- essigsäure
Darstellung gemäß Beispiel 37 B. Abweichend davon wird bei der SC mit Petrolether/ Ethylacetat 15+1 eluiert. Das zunächst als Öl anfallende Produkt verfestigt sich sehr langsam.
Ausbeute: 70 mg (29 %)
Schmp.: 53-56 °C
C31H55NO3 (489.8) Ber. C 76.02 H 11.32 N 2.86
Gef. C 75.83 H 11.69 N 2.67 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 0.95 (s, 9H, -C(CH3)3), 1.17-1.39 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.67 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.23 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.71 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.70 (s, 2H, -CH2-), 3.70-3.75 (m, 2H, -CH2-) Beispiel 42
1-Benzyl-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure
A . 1-Benzyl-2, 4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol
Die Mischung aus 362 mg (1 mmol) 2,4-Dimethyl-3- octadecanoylpyrrol (s. Beispiel 3 A), 188 mg (1.1 mmol) Benzylbromid, 161 mg (0.5 mmol) Tetrabutylammoniumbromid, 10 ml Ether, 5 ml CH2Cl2 und 5 ml 50%-iger wäßriger NaOH- Lösung wird 1.5 h unter kräftigem Rühren zum schwachen Sieden erhitzt. Anschließend wird die Etherphase abgetrennt und die wäßrige Phase mit Ether/CH2Cl2 (3+1) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird aus dem Rückstand mittels SC (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 14+1) isoliert und aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 245 mg (54 %)
Schmp.: 61-63 °C
C31H49NO (451.7)
MS: m/z (rel.Int.) = 451 (13 %), 436 (3 %), 212 (100 %), 186 (9 %), 91 (90 %)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.39 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.69 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.27 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.41 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.72 (t, 2H, -CH2-C0-Pyr, J = 7 Hz), 4.98 (s, 2H, Pyr-CH2-Phenyl), 6.34 (s, 1H, Pyr-H), 7.01 (d, 2H, Arom., J = 7 Hz), 7.26-7.34 (m, 3H, Arom.)
B. 1-Benzyl-3, 5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl- essigsäure
Darstellung gemäß Beispiel 37 B.
Ausbeute: 43 mg (17 %)
Schmp. : 115-117 °C
C33H51NO3 (509.8) Ber. C 77.75 H 10.08 N 2.75
Gef. C 77.64 H 9.87 N 3.06 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.40 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.69 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.23 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.42 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.74 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.48 (s, 2H, Pyr-CH2-CO-), 5.13 (s, 2H, Pyr-CH2-Phenyl), 6.86 (d, 2H, Arom., J = 7 Hz), 7.19-7.31 (m, 3H, Arom.)
Beispiel 43
1-(4-Methylbenzyl)-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure
A. 1-(4-Methylbenzyl)-2, 4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol
Darstellung gemäß Beispiel 42 A mit 4-Methylbenzylchlorid anstelle von Benzylbromid.
Ausbeute: 180 mg (39 %)
Schmp.: 50-51 °C
C32H51NO (465.8)
MS: m/z (rel.Int.) = 465 (10 %), 450 (2 %), 241 (65 %),
226 (80 %), 105 (100 %)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42
(m, 28H, -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz),
2.26 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.32 (s, 3H, Phenyl-CH3), 2.41 (s,
3H, Pyr-CH3), 2.71 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 4.93 (s,
2H, Pyr-CH2-Aryl), 6.32 (s, 1H, Pyr-H), 6.91 (d, 2H, Arom.,
J = 7 Hz), 7.12 (d, 2H, Arom., J = 7 Hz)
B. 1-(4-Methylbenzyl) -3, 5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol- 2-yl-essigsaure
163 mg (0.35 mmol) 1-(4-Methylbenzyl)-2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol, gelöst in 4 ml absol. Toluol, werden mit 60 mg (0.53 mmol) Diazoessigsäureethylester, gelöst in 2 ml absol. Toluol, und einer Spatelspitze Kupferpulver im Ölbad bei 115-120 °C bis zum Ende der Stickstoffentwicklung erhitzt (Dauer ca. 15 min). Nach dem Erkalten wird der Ansatz auf eine Kieselgelsäule gegeben und der entstandene Pyrrolylessigsäureethylester mit Petrolether/Ethylacetat 1. 14+1, 2. 9+1 eluiert. Die Eluate werden eingeengt und der Rückstand gemäß Beispiel 14 C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 51 mg (28 %)
Schmp.: 90-91 °C
C34H53NO3 (523.8) Ber. C 77.96 H 10 . 20 N 2 . 67
Gef. C 77.82 H 10 . 02 N 2 .90 1H-NMR: 6 (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.13-1.39 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.69 (quint, 2H, ~CH2-, J = 7 Hz), 2.26 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.30 (s, 3H, Phenyl-CH3), 2.42 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.74 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.48 (s, 2H, Pyr-CH2-CO-), 5.08 (s, 2H, Pyr-CH2-Aryl), 6.75 (d, 2H, Arom., J = 7 Hz), 7.09 (d, 2H, Arom., J = 7 Hz)
Beispiel 44
1-(4-Methoxybenzyl)-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essiqsäure
A . 1 - (4-Methoxybenzyl ) -2, 4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol
Darstellung gemäß Beispiel 42 A mit 4-Methoxybenzylchlorid anstelle von Benzylbromid. Bei der SC wird mit Petrolether/Ethylacetat 12+1 eluiert.
Ausbeute: 200 mg (42 %)
Schmp. : 66-67 °C
C32H51NO2 (481.8)
MS: m/z (rel.Int.) = 481 (3 %), 257 (12 %), 121 (100 %) 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.26 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.43 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.71 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.79 (s, 3H, -O-CH3), 4.90 (s, 2H, Pyr-CH2-Aryl), 6.31 (s, 1H, Pyr-H), 6.85 (d, 2H, Arom., J = 9 Hz), 6.96 (d, 2H, Arom., J = 9 Hz) B. 1 -(4-Methoxybenzyl ) -3, 5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol- 2-yl-essigsaure
Darstellung aus 1-(4-Methoxybenzyl)-2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol gemäß Beispiel 43 B. Bei der SC wird jedoch mit Petrolether/Ethylacetat 1. 12+1, 2. 9+1 eluiert.
Ausbeute: 57 mg (30 %)
Schmp.: 96-98 °C
C34H53NO4 (539.8) Ber. C 75.65 H 9.90 N 2.59
Gef. C 75.40 H 9.94 N 2.49 1H-NMR: 6 (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.69 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.26 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.44 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.74 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.50 (s, 2H, Pyr-CH2-CO-), 3.77 (s, 3H, -O-CH3), 5.06 (s, 2H, Pyr-CH2-Aryl), 6.79 (d, 2H,
Arom., J = 9 Hz), 6.83 (d, 2H, Arom., J = 9 Hz)
Beispiel 45
1-(4-Fluorbenzyl)-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure
A . 1-(4-Fluorbenzyl) -2, 4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol
Darstellung gemäß Beispiel 42 A mit 4-Fluorbenzylchlorid anstelle von Benzylbromid. Bei der SC wird mit Petrolether/Ethylacetat 12+1 eluiert.
Ausbeute: 256 mg (55 %)
Schmp.: 63-64 °C
C31H48FNO (469.7)
MS: m/z (rel.Int.) = 469 (8 %), 454 (2 %), 245 (72 %), 230
(89 %), 109 (100 %)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42
(m, 28H; -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz),
2.26 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.40 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.71 (t, 2H,
-CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 4.94 (s, 2H, Pyr-CH2-Aryl), 6.33
(s, 1H, Pyr-H), 6.95-7.03 (m, 4H, Arom.) B. 1 -(4-Fluorbenzyl) -3, 5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol- 2-yl-essigsäure
Darstellung aus l-(4-Fluorbenzyl)-2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol gemäß Beispiel 43 B. Bei der SC wird jedoch mit Petrolether/Ethylacetat 1. 12+1, 2. 9+1 eluiert.
Ausbeute: 54 mg (29 %)
Schmp.: 80-82 °C
C33H50FNO3 (527.8) Ber. C 75.10 H 9.55 N 2.65
Gef. C 74.84 H 9.85 N 2.76 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.69 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.26 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.42 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.74 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.48 (s, 2H, Pyr-CH2-CO-), 5.09 (s, 2H, Pyr-CH2-Aryl), 6.81-7.00 (m, 4H, Arom.)
Beispiel 46
1-(4-Chlorbenzyl)-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure
A . 1 - (4-Chlorbenzyl ) -2, 4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol
Darstellung gemäß Beispiel 42 A mit 4-Fluorbenzylchlorid anstelle von Benzylbromid. Bei der SC wird mit
Petrolether/Ethylacetat 12+1 eluiert.
Ausbeute: 295 mg (61 %)
Schmp.: 62-63 °C
C31H48ClNO (486.2)
MS: m/z (rel.Int.) = 485 (7 %), 274 (10 %), 246 (100 %),
125 (93 %)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42
(m, 28H, -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz),
2.26 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.39 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.71 (t, 2H,
-CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 4.94 (s, 2H, Pyr-CH2-Aryl), 6.32
(s, 1H, Pyr-H), 6.93 (d, 2H, Arom., J = 7 Hz), 7.29 (d, 2H,
Arom., J = 7 Hz) B. 1 - (4-Chlorbenzyl ) -3, 5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol- 2-yl-essigsaure
Darstellung aus 1-(4-Chlorbenzyl)-2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol gemäß Beispiel 43 B. Bei der SC wird jedoch mit Petrolether/Ethylacetat 1. 12+1, 2. 9+1 eluiert.
Ausbeute: 48 mg (25 %)
Schmp.: 104-106 °C
C33H50ClNO3 (544.2) Ber. C 72.83 H 9.26 N 2.57
Gef. C 72.95 H 9.09 N 2.76 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.69 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.26 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.41 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.74 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.48 (s, 2H, Pyr-CH2-CO-), 5.09 (s, 2H, Pyr-CH2-Aryl), 6.79 (d, 2H, Arom., J = 8 Hz), 7.26 (d, 2H, Arom., J = 8 Hz)
Beispiel 47
1-(3-Chlorbenzyl)-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure
A . 1 -(3-Chlorbenzyl) -2, 4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol
Darstellung gemäß Beispiel 42 A mit 3-Chlorbenzylbromid anstelle von Benzylbromid. Bei der SC wird mit
Petrolether/Ethylacetat 12+1 eluiert.
Ausbeute: 260 mg (53 %)
Schmp.: 69-70 °C
C31H48ClNO (486.2)
MS: m/z (rel.Int.) = 485 (6 %), 274 (8 %), 246 (100 %),
125 (59 %)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42
(m, 28H, -(CH2)14-), 1.69 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz),
2.28 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.40 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.72 (t, 2H,
-CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 4.95 (s, 2H, Pyr-CH2-Aryl), 6.33 ( s , 1H , Pyr-H) , 6 .85-6 .88 (m, 1H , Arom. ) , 7 . 01 ( s , 1H, Arom . ) , 7 . 24-7 . 27 (m, 2H , Arom . )
B. 1-(3-Chlorbenzyl)-3, 5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol- 2-yl-essigsaure
Darstellung aus 1-(3-Chlorbenzyl)-2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol gemäß Beispiel 43 B. Bei der SC wird jedoch mit Petrolether/Ethylacetat 1. 12+1, 2. 9+1 eluiert.
Ausbeute: 45 mg (24 %)
Schmp.: 83-85 °C
C33H50ClNO3 (544.2) Ber. C 72.83 H 9.26 N 2.57
Gef. C 72.77 H 9.29 N 2.61 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.69 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.27 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.41 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.75 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.48 (s, 2H, Pyr-CH2-CO-), 5.11 (s, 2H, Pyr-CH2-Aryl), 6.71-6.73 (m, 1H, Arom.), 6.88 (s, 1H, Arom.), 7.20-7.24 (m, 2H, Arom.)
Beispiel 48
1-(2-Chlorbenzyl)-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essiqsäure
A. 1-(2-Chlorbenzyl)-2, 4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol
Darstellung gemäß Beispiel 42 A mit 2-Chlorbenzylchlorid anstelle von Benzylbromid. Bei der SC wird mit
Petrolether/Ethylacetat 12+1 eluiert.
Ausbeute: 331 mg (68 %)
Schmp. : 66-68 °C
C31H48ClNO (486.2)
MS: m/z (rel.Int.) = 485 (7 %), 246 (100 %), 226 (25 %),
184 (18 %), 125 (62 %)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.20-1.40
(m, 28H, -(CH2)14-), 1.70 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz),
2.28 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.39 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.74 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 5.05 (s, 2H, Pyr-CH2-Aryl), 6.33 (s, 1H, Pyr-H), 6.52 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.17 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.23 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.39 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz)
B. 1-(2-Chlorbenzyl) -3, 5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol- 2-yl-essigsaure
Darstellung aus 1-(2-Chlorbenzyl)-2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol gemäß Beispiel 43 B. Bei der SC wird jedoch mit Petrolether/Ethylacetat 15+1 eluiert.
Ausbeute: 39 mg (20 %)
Schmp.: 90-92 °C
C33H50ClNO3 (544.2) Ber. C 72.83 H 9.26 N 2.57
Gef. C 72.62 H 9.51 N 2.53 -"-H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.18-1.45 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.70 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.28 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.38 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.75 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.46 (s, 2H, Pyr-CH2-CO-), 5.16 (s, 2H, Pyr-CH2-Aryl), 6.25 (d, 1H, Arom., J = 7 Hz), 7.12 (t, 1H, Arom., J = 7 Hz), 7.20 (t, 1H, Arom., J = 7 Hz), 7.39 (d, 1H, Arom., J = 7 Hz)
Beispiel 49
1-(3,4-Dichlorbenzyl)-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure
A . 1 -(3, 4-Dichlorbenzyl ) -2, 4-dimethyl-3-octadecanoyl- pyrrol
Darstellung gemäß Beispiel 42 A mit 3,4-Dichlorbenzylchlorid anstelle von Benzylbromid. Bei der SC wird mit Petrolether/Ethylacetat 12+1 eluiert.
Ausbeute: 357 mg (69 %)
Schmp. : 68-69 °C
C31H47Cl2NO (520.6) MS: m/z (rel.Int.) = 519 (6 %), 295 (82 %), 280 (100 %), 159 (69 %)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3 , J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.27 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.39 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.72 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 4.93 (s, 2H, Pyr-CH2-Aryl), 6.32 (s, 1H, Pyr-H), 6.81 (dd, 1H, Arom., J = 2 Hz und 8 Hz), 7.10 (d, 1H, Arom., 3 = 2 Hz), 7.39 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz)
B. 1 -(3, 4-Dichlorbenzyl ) -3, 5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsaure
Darstellung aus 1-(3,4-Dichlorbenzyl)-2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol gemäß Beispiel 43 B. Bei der SC wird jedoch mit Petrolether/Ethylacetat 1. 12+1, 2. 9+1 eluiert.
Ausbeute: 43 mg (21 %)
Schmp. : 75-77 °C
C33H49Cl2NO3 (578.7) Ber. C 68.50 H 8.54 N 2.42
Gef. C 68.44 H 8.41 N 2.58 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.13-1.39 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.69 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.26 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.40 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.74 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.48 (s, 2H, Pyr-CH2~CO-), 5.08 (s, 2H, Pyr-CH2-Aryl), 6.68 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 6.98 (s, 1H, Arom.), 7.36 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz)
Beispiel 50
3 ,5-Dimethy1-4-octadecanoy1-1-(4-trifluormethylbenzyl)-pyrrol-2-yl-essigsäure
A . 2, 4-Dimethyl-3-octadecanoy1-1-(4-trifluormethylbenzyl ) -pyrrol
Darstellung gemäß Beispiel 42 A mit 4-Trifluormethylbenzylbromid anstelle von Benzylbromid. Bei der SC wird mit Petrolether/Ethylacetat 12+1 eluiert. Ausbeute: 324 mg (62 %)
Schmp. : 61-63 °C
C32H48F3NO (519.7)
MS: m/z (rel.Int.) = 519 (5 %), 295 (78 %), 280 (100 %),
159 (39 %)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42
(m, 28H, -(CH2)14-), 1.69 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz),
2.28 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.39 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.72 (t, 2H,
-CH2-CO-Pyr, j = 7 Hz), 5.04 (s, 2H, Pyr-CH2-Aryl), 6.35
(s, 1H, Pyr-H), 7.10 (d, 2H, Arom., J = 8 Hz), 7.58 (d, 2H,
Arom., J = 8 Hz)
B. 3, 5-Dimethy1-4-octadecanoy1-1-(4-trifluormethylbenzyl) -pyrrol-2-yl-essigsaure
Darstellung aus 2,4-Dimethyl-3-octadecanoyl-1-(trifluor-methylbenzyl)-pyrrol gemäß Beispiel 43 B. Bei der SC wird jedoch mit Petrolether/Ethylacetat 1. 12+1, 2. 9+1 eluiert. Ausbeute: 60 mg (30 %)
Schmp.: 106-108 °C
C34H50F3NO3 (577.8) Ber. C 70.68 H 8.72 N 2.42
Gef. C 70.53 H 8.91 N 2.37 1H-NMR: δ (ppm) = 0.87 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.13-1.39 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.69 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.26 (S, 3H, Pyr-CH3), 2.40 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.74 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.46 (s, 2H, Pyr-CH2-CO-), 5.17 (s, 2H, Pyr-CH2-Aryl), 6.97 (d, 2H, Arom., J = 8 Hz), 7.55 (d, 2H, Arom., J = 8 Hz)
Beispiel 51
1-(4-Hydroxybenzy1)-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure
Die Lösung von 27 mg (0.05 mmol) 1-(4-Methoxybenzyl)-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure (s. Beispiel 44 B) in 3 ml absol. CH2C12 wird bei -20 °C mit der Lösung von 0.025 ml BBr3 in 1 ml absol. CH2Cl2 versetzt. Man läßt den Ansatz während ca. 2 h auf Raumtemperatur erwärmen, schüttet ihn dann in verd. Salzsäure und extrahiert zweimal mit Ether. Die Etherphasen werden über Na2S04 getrocknet und bis auf wenige ml eingeengt. Nach Zusatz von Petrolether und erneutem Einengen fällt das Produkt aus. Ausbeute: 21 mg (80 %)
Schmp.: 94-97 °C
C33H51NO4 (525.8) Ber. C 75.39 H 9.78 N 2.66
Gef. C 75.01 H 10.01 N 2.85 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3 , J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.69 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.25 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.39 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.73 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.50 (s, 2H, Pyr-CH2-CO-), 5.04 (s, 2H, Pyr-CH2-Aryl ) , 6. 64-6. 76 (m, 4H, Arom . )
Beispiel 52
3-(1-Ethyl-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäure
Die Lösung von 97 mg (0.25 mmol) 1-Ethyl-2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol (s. Beispiel 37 A), 0.12 ml Acrylsäuremethylester und 0.05 ml BF3-Ethylether-Komplex in 3 ml absol. Nitrobenzol wird 3 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschließend wird der Ansatz mit Wasser versetzt und zweimal mit Ether extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 1. 19+1, 2. 8+2 chromatographiert und der erhaltene Pyrrolylpropion- säuremethylester gemäß Beispiel 14 C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 38 mg (33 %)
Schmp.: 96-97 °C
C29H51NO3 (461.7) Ber. C 75.44 H 11.13 N 3.03
Gef. C 75.25 H 11.15 N 3.03 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 31H, -(CH2)14- und >N-CH2-CH3), 1.67 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.21 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.48 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.51 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 2.70 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.90 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.86 (q, 2H,
>N-CH2-CH3, J = 7 Hz)
Beispiel 53
3-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoyl-1-propylpyrrol-2-yl)-propionsäure
Darstellung aus 2,4-Dimethyl-3-octadecanoyl-1-propylpyrrol (s. Beispiel 38 A) gemäß Beispiel 52.
Ausbeute: 45 mg (38 %)
Schmp. : 69-70 °C
C30H53NO3 (475.8) Ber. C 75.74 H 11.23 N 2.94
Gef. C 75.72 H 11.47 N 3.13 1H-NMR: 6 (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3 , J = 7 Hz), 0.95 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.56-1.69 (m, 4H, -CH2- und -CH2~), 2.21 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.50 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 2.69 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.89 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.73 (t, 2H, >N-CH2-, J = 7 Hz )
Beispiel 54
3-(1-Hexyl-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäure
Darstellung aus 1-Hexyl-2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol (s. Beispiel 39 A) gemäß Beispiel 52. Das Produkt wird jedoch nicht aus Petrolether, sondern aus Aceton/Wasser ausgefällt.
Ausbeute: 35 mg (27 %)
Schmp. : 59-61 °C
C33H59NO3 (517.8) Ber. C 76.54 H 11.48 N 2.70
Gef. C 76.54 H 11.83 N 2.80 1H-NMR: δ (ppm) = 0.86-0.91 (m, 6H, -CH3 und -CH3), 1.16-1.42 (m, 34H, -(CH2)14- und -(CH2)3-), 1.55-1.63 (m, 2H, -CH2-), 1.63-1.70 (m, 2H, -CH2-), 2.21 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.50 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 2.69 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.90 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 3.75 (t, 2H, >N-CH2-, J = 8 Hz)
Beispiel 55
3-(1-Benzyl-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäure
Darstellung aus 1-Benzyl-2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol (s. Beispiel 42 A) gemäß Beispiel 52.
Ausbeute: 36 mg (27 %)
Schmp. : 97-99 °C
C34H53NO3 (523.8) Ber. C 77.96 H 10.20 N 2.67
Gef. C 77.81 H 10.06 N 3.03 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.69 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.24 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.31 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 2.39 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.73 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.82 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz), 5.08 (s, 2H, Pyr-CH2-Phenyl), 6.86 (d, 2H, Arom., J = 7 Hz), 7.22-7.32 (m, 3H, Arom.)
Beispiel 56
3-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoyl-1-(3-phenylpropyl)-pyrrol-2-yl)-propionsäure
A . 2, 4-Dimethyl-3-octadecanoyl-1-(3-phenylpropyl)-pyrrol
Die Mischung aus 181 mg (0.5 mmol) 2,4-Dimethyl-3-octadecanoylpyrrol (s. Beispiel 3 A), 110 mg (0.55 mmol) 1-Brom-3-phenylpropan, 81 mg (0.25 mmol) Tetrabutylammoniumbromid, 10 ml Ether und 5 ml 50%-iger wäßriger NaOH-Lösung wird 8 h unter kräftigem Rühren zum schwachen Sieden erhitzt. Anschließend wird der Ansatz mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ether extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Aluminiumoxid (Aktivität I) mit Petrolether/Ethylacetat 9+1 chromatographiert. Das beim Einengen der Produktfraktionen zurückbleibende Öl kristallisiert nach einiger Zeit.
Ausbeute: 170 mg (71 %)
Schmp. : 45-47 °C
C33H53NO (479.8)
MS: m/z (rel.Int.) = 479 (14 %), 240 (1OO %), 151 (58 %), 91 (34 %)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.02 (quint, 2H, >N-CH2-CH2-, J = 7 Hz), 2.25 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.42 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.63 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.70 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 3.76 (t, 2H, >N-CH2-, J = 7 Hz), 6.28 (s, 1H, Pyr-H), 7.16 (d, 2H, Arom., J = 7 Hz), 7.21 (t, 1H, Arom., J = 7 Hz), 7.30 (t, 2H, Arom., J = 7 Hz)
B. 3-(3, 5-Dimethyl-4-octadecanoyl-1- (3-phenylpropyl ) - pyrrol-2-yl ) -propionsäure
Die Lösung von 144 mg (0.3 mmol) 2,4-Dimethyl-3-octadecanoyll-(3-phenylpropyl)-pyrrol und 0.15 ml Acrylsäure in 4 ml absol. Dichlorethan wird mit 0.05 ml BF3-Ethylether-Komplex versetzt. Man rührt 8 h bei Raumtemperatur. Nach Zusatz von Wasser wird mit Ether extrahiert. Das Lösungsmittel wird nach dem Trocknen über Na2SO4 abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel (1. Petrolether/Ethylacetat 8+2 und 2. Ether) chromatographiert. Das Produkt wird aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 77 mg (47 %)
Schmp.: 81-82 °C
C36H57NO3 (551.9) Ber. C 78.35 H 10.41 N 2.54
Gef. C 78.34 H 10.72 N 2.64 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.66 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 1.93 (quint, 2H, >N-CH2-CH2-, J = 8 Hz), 2.19 (s, 3H, Pyr- CH3), 2.40 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.42 (t, 2H, -CH2-, J = 8 Hz),
2.66-2.70 (m, 4H, -CH2- und -CH2-CO-Pyr), 2..81 (t, 2H,
-CH2-, J = 8 Hz), 3.77 (t, 2H, >N-CH2-, J = 8 Hz), 7.17- 7.23 (m, 3H, Arom.), 7.30 (t, 2H, Arom., J = 7 Hz)
Beispiel 57
2,2-Dimethyl-7-octadecanoyl-6-phenyl-2,3-dihydro-lH- pyrrolizin-5-yl-essigsäure
317 mg (1.5 mmol) 2,2-Dimethyl-6-phenyl-2,3-dihydro-1H- pyrrolizin (Dannhardt et al. Arch . Pharm. 1979, 312, 896- 907) gelöst in 4 ml absol. Toluol, werden mit 205 mg (1.8 mmol) Diazoessigsäureethylester, gelöst in 2 ml absol. Toluol, und einer Spatelspitze Kupferpulver im Ölbad bei 115-120 °C bis zum Ende der Stickstoffentwicklung erhitzt (Dauer ca. 15 min). Nach dem Erkalten wird der Ansatz auf eine Kieselgelsäule gegeben und der entstandene 2,2-Dimethyl-6-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl-essigsäureethylester mit Petrolether/Ethylacetat 19+1 eluiert. Der nach Einengen der Eluate verbleibende Rückstand (75 mg) wird in 3 ml absol. Benzol gelöst und zur siedenden Lösung von 90 mg (0.29 mmol) Octadecansäuredimethylamid und 37 mg (0.24 mmol) POCl3 in 5 ml absol. Benzol zugegeben. Nach vierstündigem Kochen unter Rückfluß wird mit der Lösung von 1 g Natriumacetat in 4 ml Wasser versetzt und weitere 15 min unter kräftigem Rühren am Sieden gehalten. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ether/CH2Cl2 (3+1) extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 1. 19+1, 2. 9+1 chromatographiert und der erhaltene 2,2-Dimethyl-7-octadecanoyl-6-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl-essigsäureethylester (28 mg) gemäß Beispiel 14 C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 14 mg (2 %)
Schmp.: 128-130 °C C35H53NO3 (535.8) Ber. C 78.46 H 9.97 N 2.61
Gef. C 78.43 H 9.95 N 2.67 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.05-1.37 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.31 (m, 6H, >C(CH3)2), 1.47 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.26 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.00 (s, 2H, -CH2-), 3.44 (s, 2H, -CH2~), 3.71 (s, 2H, -CH2-), 7.26-7.42 (m, 5H, Arom.)
Beispiel 58
6-(4-Methoxyphenyl)-2,2-dimethyl-7-octadecanoyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl-essigsäure A . 6-(4-Methoxyphenyl) -2, 2-dimethyl-2, 3-dihydro-1H- pyrrolizin
Die Mischung aus 1.11 g (10 mmol) 2,4,4-Trimethyl-D1-pyrrolin (Agolini et al. Can . J. Chem. 1962, 40, 181-183), 2.29 g (10 mmol) α-Brom-4-methoxyacetophenon und 30 ml Ethanol wird zum Rückfluß erhitzt. Nach 15 min setzt man die heiße Lösung von 1.5 g NaHC03 in 10 ml Wasser zu und kocht weitere 2 h unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ether/CH2Cl2 (3+1) extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 15+1 chromatographiert und das Produkt aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 0.43 g (18 %)
Schmp. : 116-118 °C
C16H19NO (241.3)
1H-NMR: δ (ppm) = 1.26 (m, 6H, >C(CH3)2), 2.66 (s, 2H, Pyr-CH2-), 3.68 (s, 2H, >N-CH2-), 3.81 (s, 3H, -O-CH3), 6.04 (s, 1H, Pyr-H), 6.84 (s, 1H, Pyr-H), 6.86 (d, 2H, Arom., J = 9 Hz), 7.40 (d, 2H, Arom., J = 9 Hz) B . 6-(4-Methoxyphenyl)-2, 2-dimethyl-7-octadecanoyl-2, 3- dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl-essigsaure
362 mg (1.5 mmol) 6-(4-Methoxyphenyl)-2,2-dimethy1-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin, gelöst in 4 ml absol. Toluol, werden mit 205 mg (1.8 mmol) Diazoessigsaureethylester, gelöst in 2 ml absol. Toluol, und einer Spatelspitze Kupferpulver im Ölbad bei 115-120 °C bis zum Ende der Stickstoffentwicklung erhitzt (Dauer ca. 15 min). Nach dem Erkalten wird der Ansatz auf eine Kieselgelsäule gegeben und der entstandene Pyrrolizin-5-yl-essigsäureethylester mit Petrolether/ Ethylacetat 15+1 eluiert. Der nach Einengen der Eluate verbleibende Rückstand (170 mg) wird in 4 ml absol. Benzol gelöst und zur siedenden Lösung von 193 mg (0.62 mmol) Octadecansäuredimethylamid und 80 mg (0.52 mmol) POCl3 in 8 ml absol. Benzol zugegeben. Nach vierstündigem Kochen unter Rückfluß wird mit der Lösung von 1 g Natriumacetat in 4 ml Wasser versetzt und weitere 15 min unter kräftigem Rühren am Sieden gehalten. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ether/CH2Cl2 (3+1) extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 1. 15+1, 2. 10+1 chromatographiert und der erhaltene 7-Octadecanoylpyrrolizin-5-yl-essigsäureethylester (100 mg) gemäß Beispiel 14 C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 40 mg (5 %)
Schmp. : 78-80 °C
C36H55NO4 (565.8) Ber. C 76.42 H 9.80 N 2.48
Gef. C 76.43 H 9.82 N 2.45 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.03-1.39 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.31 (m, 6H, >C(CH3)2), 1.48 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.29 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 8 Hz), 3.00 (s, 2H, -CH2-), 3.43 (s, 2H, -CH2-), 3.70 (s, 2H, -CH2-), 3.83 (s, 3H, -O-CH3), 6.91 (d, 2H, Arom., J = 8 Hz), 7.19 (d, 2H, Arom., J = 8 Hz) Beispiel 59
6-(4-Chlorphenyl)-2,2-dimethy1-7-octadecanoyl-2,3-dihydro- 1H-pyrrolizin-5-yl-essigsäure
A . 6- (4-Chlorphenyl) -2, 2-dimethy1-2, 3-dihydro-1H- pyrrolizin
Darstellung gemäß Beispiel 58 A unter Verwendung von α-Brom-4-chloracetophenon anstelle von α-Brom-4-methoxyacetophenon. Bei der SC wird mit Petrolether/Ethylacetat 17+1 chromatographiert; das Produkt wird aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 0.65 g (26 %)
Schmp. : 116-118 °C
C15H16ClN (245.7)
MS: m/z (rel.Int.) = 245 (97 %), 189 (100 %), 154 (19 %), 127 (29 %)
1H-NMR: δ (ppm) = 1.26 (m, 6H, >C(CH3)2), 2.66 (s, 2H, Pyr-CH2-), 3.69 (s, 2H, >N-CH2-), 6.07 (s, 1H, Pyr-H), 6.84 (s, 1H, Pyr-H), 7.25 (d, 2H, Arom., J = 9 Hz), 7.39 (d, 2H, Arom., J = 9 Hz )
B. 6-(4-Chlorphenyl) -2, 2-dimethyl-7-octadecanoyl-2, 3- dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl-essigsäure
Darstellung gemäß Beispiel 58 B unter Verwendung von 6-(4-Chlorphenyl)-2,2-dimethy1-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin
anstelle von 6-(4-Methoxyphenyl)-2,2-dimethyl-2,3-dihydro- 1H-pyrrolizin.
Ausbeute: 55 mg (6 %)
Schmp.: 121-123 °C
C35H52ClNO3 (570.3) Ber. C 73.72 H 9.19 N 2.46
Gef. C 73.88 H 9.64 N 2.45 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.05-1.37 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.32 (m, 6H, >C(CH3)2), 1.51 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.35 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.99 (s, 2H, -CH2-), 3.42 (s, 2H, -CH2-), 3.71 (s, 2H -CH2-), 7.20 (d, 2H, Arom., J = 8 Hz), 7.33 (d, 2H, Arom., J = 8 Hz)
Beispiel 60
1,2,4-Trimethyl-5-octadecanoylpyrrol-3-yl-essigsäure
A . 1 , 3, 5-Trimethyl-2-octadecanoylpyrrol
Die Lösung von 328 mg (3 mmol) 1,2,4-Trimethylpyrrol (s. Beispiel 14 A) und 1.0 g (3.3 mmol) Octadecansäurechlorid in 20 ml absol. CH2Cl2 wird unter Eiskühlung portionsweise mit 480 mg (3.6 mmol) AlCl3 versetzt und anschließend 15 min gerührt. Nach Zusatz von Wasser wird mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 19+1 chromatographiert und das Produkt aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 261 mg (23 %)
Schmp.: 52-54 °C
C25H45NO (375.6)
MS: m/z (rel.Int.) = 375 (13 %), 151 (100 %), 136 (70 %), 109 (66 %)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.19 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.35 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.68 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.77 (s, 3H, >N-CH3), 5.77 (s, 1H, Pyr-H)
B. 1, 2, 4-Trimethyl-5-octadecanoylpyrrol-3-yl-essigsäure
Darstellung aus 1, 3, 5-Trimethyl-2-octadecanoylpyrrol gemäß Beispiel 37 B. Die Verseifungsdauer beträgt jedoch davon abweichend 2 h. Die Extraktion der Carbonsäure erfolgt mit Ether/CH2Cl2 (3+1).
Ausbeute: 26 mg (12 %)
Schmp.: 108-110 °C C27H47NO3 (433.7) Ber. C 74.78 H 10.92 N 3.23
Gef. C 74.75 H 11..00 N 3.19 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.19 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.30 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.71 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.46 (s, 2H, Pyr-CH2-CO-), 3.77 (s, 3H, >N-CH3)
Beispiel 61
1-Hexyl-2,4-dimethyl-5-octadecanoylpyrrol-3-yl-essigsäure
A . 3, 5-Dimethyl-2-octadecanoylpyrrol
Zur siedenden Lösung von 3.43 g (11 mmol) Octadecansäuredimethylamid und 1.53 g (10 mmol) POCl3 in 20 ml absol. Benzol setzt man 0.95 g (10 mmol) 2,4-Dimethylpyrrol (s. Beispiel 8 A) , gelöst in 5 ml absol. Benzol, zu und kocht 2 h unter Rückfluß. Nach Zusatz der Lösung von 5 g Natriumacetat in 20 ml Wasser wird die Mischung weitere 15 min unter kräftigem Rühren unter Rückfluß erhitzt. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 8+2 chromatographiert und das Produkt aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 1.45 g (40 %)
Schmp.: 91-92 °C
C24H43NO (361.6)
MS: m/z (rel.Int.) = 361 (7 %), 150 (13 %), 137 (1OO %), 95 (10 %)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.69 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.24 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.34 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.68 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 5.80 (s, 1H, Pyr-H), 8.96 (s, 1H, -NH) B. 1 -Hexyl-3, 5-dimethyl-2-octadecanoylpyrrol
Die Mischung aus 362 mg (1 mmol) 3,5-Dimethyl-2-octadecanoylpyrrol, 123 mg (1.1 mmol) Kalium-t-butylat, 182 mg (1.1 mmol) 1-Bromhexan und 8 ml absol. DMSO wird 30 min unter Rühren im Ölbad bei 110 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser versetzt und zweimal mit Ether extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 19+1 chromatographiert. Das beim Einengen der Produktfraktionen zurückbleibende Öl kristallisiert nach einiger Zeit.
Ausbeute: 161 mg (36 %)
Schmp. : 39-41 °C
C30H55NO (445.8)
MS: m/z (rel.Int.) = 445 (19 %), 206 (100 %), 178 (97 %), 108 (32 %)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 6H, -CH3 und -CH3 , J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 34H, -(CH2)14- und -(CH2)3-), 1.55-1.64 (m, 2H, -CH2-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.20 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.35 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.67 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 4.19 (t, 2H, >N-CH2-, J = 8 Hz), 5.75 (s, 1H, Pyr-H)
C. 1-Hexyl-2, 4-dimethyl-5-octadecanoylpyrrol-3- yl-essigsaure
Darstellung aus 1-Hexyl-3,5-dimethyl-2-octadecanoylpyrrol gemäß Beispiel 43 B. Davon abweichend wird bei der SC des Esters mit Petrolether/Ethylacetat 19+1 eluiert; die Verseifungsdauer beträgt 2 h; das Produkt wird aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 22 mg (12 %)
Schmp.: 76-78 °C
C32H57NO3 (503.8) Ber. C 76.29 H 11.40 N 2.78
Gef. C 75.84 H 11.89 N 2.73 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 6H, -CH3 und -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.41 (m, 34H, -(CH2)14- und -(CH2)3-), 1.57-1.72 (m, 4H, -CH2- und -CH2-), 2.20 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.30 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.70 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.45 (s, 2H, Pyr-CH2-CO-), 4.19 (t, 2H, >N-CH2-)
Beispiel 62
1,3,4-Trimethyl-5-octadecanoylpyrrol-2-yl-essiqsäure
A . 1 , 3, 4-Trimethyl-2-octadecanoylpyrrol
Eine Mischung aus 0.34 g (3.6 mmol) 3, 4-Dimethylpyrrol (Baldwin et al. J. Chem. Soc. Chem. Commun . 1982, 624-625), 0.80 g (4.3 mmol) p-Toluolsulfonsäuremethylester, 116 g (0.36 mmol) Tetrabutylammoniumbromid, 20 ml Ether, 600 mg gepulvertem NaOH und 4 Tropfen Wasser wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der Ansatz filtriert und der Filterrückstand mit CH2Cl2 gewaschen. Die Filtrate werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Das entstandene 1,3,4-Trimethylpyrrol wird in 5 ml absol. Benzol gelöst und zur siedenden Lösung von 1.31 g (4.2 mmol) Octadecansäuredimethylamid und 0.55 g (3.6 mmol) POCl3 in 25 ml absol. Benzol zugegeben. Nach eineinhalbstündigem Kochen unter Rückfluß wird mit der Lösung von 4 g Natriumacetat in 16 ml Wasser versetzt und weitere 15 min unter kräftigem Rühren am Sieden gehalten. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ether extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 19+1 chromatographiert und das Produkt aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 0.50 g (37 %)
Schmp. : 63-64 °C
C25H45NO (375.6)
MS: m/z (rel.Int.) =-375 (6 %), 360 (3 %), 151 (100 %), 136 (61 %)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-). -1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 1.99 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.28 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.72 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 8 Hz), 3.81 (s, 3H, >N-CH3 ), 6.53 (s, IH, Pyr-H)
B. 1,3,4-Trimethyl-5-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure
263 mg (0.7 mmol) 1,3,4-Trimethyl-2-octadecanoylpyrrol, gelöst in 5 ml absol. Toluol, werden mit 120 mg (1.05 mmol) Diazoessigsaureethylester, gelöst in 3 ml absol. Toluol, und einer Spatelspitze Kupferpulver im Ölbad bei 115-120 °C bis zum Ende der Stickstoffentwicklung erhitzt (Dauer ca. 15 min). Nach dem Erkalten wird der Ansatz auf eine Kieselgelsäule gegeben und der entstandene 1,3,4-Trimethyl- 5-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäureethylester mit Petrolether/Ethylacetat 1. 19+1, 2. 19+1.5 eluiert. Die Eluate werden eingeengt und der Rückstand gemäß Beispiel 14 C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 20 mg (7 %)
Schmp.: 96-98 °C
C27H47NO3 (433.7) Ber. C 74.78 H 10.92 N 3.23
Gef. C 74.52 H 11.19 N 3.20 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 1.98 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.28 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.72 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.66 (s, 2H, Pyr-CH2-CO-), 3.79 (s, 3H, >N-CH3)
Beispiel 63
2,4,5-Trimethyl-3-octadecanoylpyrrol-1-yl-essiqsäure
A. 2,4,5-Trimethyl-3-octadecanoylpyrrol-1-yl-essigsäurebenzylester
Zur siedenden Lösung von 1.71 g (5.5 mmol) Octadecansäuredimethylamid und 0.77 g (5 mmol) POCl3 in 10 ml absol. Benzol setzt man 0.55 g (5 mmol) 2,3,5- Trimethylpyrrol (Hess et al. Ber. Dtsch . Chem. Ges. 1915, 48, 1865-1884), gelöst in 5 ml absol. Benzol, zu und kocht 1 h unter Rückfluß. Nach Zusatz der Lösung von 5 g Natriumacetat in 20 ml Wasser wird die Mischung weitere 15 min unter kräftigem Rühren am Sieden gehalten. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit CH2Cl2 chromatographiert und das 2,4,5-Trimethyl-3-octadecanoylpyrrol aus Methanol ausgefällt (Ausbeute: 1.0 g). Das Zwischenprodukt wird dann mit 335 mg (3 mmol) Kalium-t-butylat, 618 mg (2.7 mmol) Bromessigsäurebenzylester und 10 ml absol. DMSO versetzt und 15 min unter Rühren im Ölbad bei 120 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser verdünnt und dreimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 12+1 chromatographiert und das Produkt aus Methanol ausgefällt. Ausbeute: 219 mg (8 %)
Schmp. : 61-63 °C
C34H53NO3 (523.8)
MS: m/z (rel.Int.) = 523 (14 %), 299 (37 %), 284 (79 %), 91 (100 %)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.67 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.05 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.19 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.40 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.71 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 4.56 (s, 2H, >N-CH2-CO-), 5.20 (s, 2H, -COO-CH2-), 7.28-7.40 (m, 5H, Arom.)
B. 2, 4, 5-Trimethyl-3-octadecanoylpyrrol-1 -yl-essigsäure
79 mg (0.15 mmol) 2,4,5-Trimethyl-3-octadecanoylpyrrol-1-yl-essigsäurebenzylester werden in 20 ml THF/Ethanol (1+1) gelöst und nach Zusatz einer Spatelspitze Pd/C bei Raumtemperatur und Normaldruck unter Wasserstoffatmosphäre und unter kräftigem Rühren 1 h hydriert. Nach Zusatz von etwas Kieselgur wird filtriert, das Lösungsmittel abdestilliert und das Produkt aus Petrolether ausgefällt. Ausbeute: 30 mg (46 %)
Schmp.: 82-85 °C
C27H47NO3 (433.7) Ber. C 74.78 H 10.92 N 3.23
Gef. C 74.30 H 11.43 N 3.19 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3 , J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.66 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.10 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.19 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.43 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.71 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 4.57 (s, 2H, >N-CH2-CO-)
Beispiel 64
4,5-Dimethyl-3-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäure
A . 4, 5-Dimethyl-3-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäureethylester
Die Lösung von 6.7 g (40 mmol) 4,5-Dimethylpyrrol-2-yl-ameisensäureethylester (Falk et al. Monatshefte für Chemie 1973, 925-932) und 23.0 g (80 mmol) Octadecansäurechlorid in 50 ml absol. Nitrobenzol wird mit 10.6 g (80 mmol) A1C13 versetzt und 2 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Zusatz von Wasser wird zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Phasen werden mit ges. NaHCO3-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird aus dem Rückstand mittels SC (Kieselgel, 1. CH2Cl2/Petrolether 3+1, 2. Petrolether/Ethylacetat 8+2) isoliert und aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 3.95 g (23 %)
Schmp.: 95-97 °C
C27H47NO3 (433.7)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.15-1.38 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.32 (t, 3H, -O-CH2-CH3, J = 7 Hz), 1.64 (quint, 2H, -CH2-, 3 = 1 Hz), 1.96 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.20 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.86 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 4.30 (q, 2H, -O-CH2-CH3, J = 7 Hz), 8.76 (s, 1H, >NH) B. 4, 5-Dimethyl-3-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäure
108 mg (0.25 mmol) 4, 5-Dimethyl-3-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäureethylester werden gemäß Beispiel 1 verseift.
Das Produkt wird aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 50 mg
Schmp.: 138-140 °C
C25H43NO3 (405.6)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3 , J = 7 Hz), 1.21-1.43
(m, 28H, -(CH2)14-), 1.74 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz),
2.27 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.29 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.92 (t, 2H,
-CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 9.86 (s, 1H, >NH), 15.56 (s, 1H,
-COOH)
Beispiel 65
1,4,5-Trimethyl-3-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäure
A. 1, 4, 5-Trimethyl-3-octadecanoylpyrrol-2-yl- ameisensäureethylester
Die Mischung aus 217 mg (0.50 mmol) 4, 5-Dimethyl-3- octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäureethylester (s. Beispiel 64 A), 102 mg (0.55 mmol) p-Toluolsulfonsäuremethylester, 16 mg (0.05 mmol) Tetrabutylammoniumbromid, 10 ml Ether, 6 ml CH2Cl2 und 80 mg (2 mmol) pulverisiertem NaOH wird 8 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend versetzt man mit Wasser und extrahiert zweimal mit Ether. Die Extrakte werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 162 mg (72 %)
Schmp.: 55-57 °C
C28H49NO3 (447.7)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.14-1.38 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.29 (t, 3H, -O-CH2-CH3, J = 7 Hz), 1.63 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 1.93 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.14 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.69 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.78 (s, 3H, >N-CH3), 4.24 (q, 2H, -O-CH2-CH3, J = 7 Hz)
B . 1,4,5-Trimethy1-3-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäure
112 mg (0.25 mmol) 1,2,4-Trimethyl-3-octadecanoylpyrrol-2- yl-ameisensäureethylester werden gemäß Beispiel 1 verseift.
Das Produkt wird aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 75 mg (71 %)
Schmp. : 92-94 °C
C26H45NO3 (419.7)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.12-1.41
(m, 28H, -(CH2)14-), 1.72 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz),
2.24 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.29 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.91 (t, 2H,
-CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.95 (s, 3H, >N-CH3), 15.32 (s, 1H,
-COOH)
Beispiel 66
3-(4,5-Dimethyl-3-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäure
A . 2,3-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol
Die Mischung aus 3.0 g (7 mmol) 4,5-Dimethyl-3-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäureethylester (s. Beispiel 64 A), 40 ml Ethanol und 15 ml 20%-iger wäßriger KOH-Lösung wird zwei Stunden zum Sieden erhitzt. Anschließend versetzt man mit Wasser, säuert mit 10%-iger Salzsäure an und extrahiert zweimal mit CH2Cl2. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand mit 5 ml Ethanolamin versetzt. Man erhitzt 1.5 h unter Rückfluß und gießt dann die noch heiße Lösung in Wasser. Das ausfallende Produkt wird abgesaugt und aus Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 1.4 g (55 %)
Schmp.: 118-120 °C
C24H43NO (361.6)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.13-1.42 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.17 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.24 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.68 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 3 Hz, Pyr-H), 8.06 (s, 1H, >NH)
B. 4,5-Dimethyl-3-octadecanoylpyrrol-2-carbaldehyd
0.55 g (7.5 mmol) absol. DMF werden unter Eiskühlung mit 0.38 g (2.5 mmol) POCl3 versetzt. Die Mischung wird 30 min bei 0 °C gerührt. Dann tropft man die Suspension von 0.90 g (2.5 mmol) 2,3-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol in 25 ml absol. Benzol zu und rührt 1 h bei Raumtemperatur. Anschließend versetzt man mit 5 ml Wasser und alkalisiert die Wasserphase unter kräftigem Rühren mit 10%-iger NaOH. Der Ansatz wird zweimal mit Ether/CH2Cl2 (3+1) extrahiert. Nach dem Trocknen der organischen Phasen über Na2S04 wird das Lösungsmittel abdestilliert und aus dem Rückstand das Produkt durch SC (Kieselgel, Petrolether/ Ethylacetat 1+1) isoliert. Die Produktfraktionen werden bis auf wenige ml eingeengt. Nach Zusatz von Petrolether und erneutem Einengen fällt das Produkt aus.
Ausbeute: 0.52 g (53 %)
C25H43NO2 (389.6)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, 3 = 1 Hz), 1.15-1.42
(m, 28H, -(CH2)14-), 1.71 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz),
2.20 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.26 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.83 (t, 2H,
-CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 9.55 (s, 1H, >NH), 9.87 (s, 1H,
-CHO)
C. 3-(4,5-Dimethyl-3-octadecanoylpyrrol-2-yl)- acrylsäurebenzylester
Die Lösung von 0.79 g (3 mmol) Triphenylphosphin und 0.69 g (3 mmol) Bromessigsäurebenzylester in 5 ml absol. Benzol wird 10 min bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann 30 min unter Rückfluß erhitzt. Nach Zusatz von 5 ml Wasser, 5 ml Toluol, 10 ml CH2Cl2 und 2 Tropfen Phenolphthalein-Lösung wird mit 2 N NaOH alkalisiert. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird mit der Lösung von 0.49 g (1.25 mmol) 4, 5-Dimethyl-3- octadecanoylpyrrol-2-carbaldehyd in 20 ml absol. Benzol versetzt. Man rührt 24 h bei Raumtemperatur und extrahiert dann nach Zusatz von Wasser zweimal mit CH2C12. Die organischen Phasen werden über Na2S04 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird aus dem Rückstand mittels SC (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 8.5+1.5) isoliert und aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 248 mg (38 %)
Schmp. : 89-90 °C
C34H51NO3 (521.8)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.40 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.16 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.21 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.76 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 5.24 (s, 2H, -0-CH2-Phenyl) , 6.04 (d, 1H, =CH-, 3= 16 Hz), 7.29-7.41 (m, 5H, Arom), 8.06 (d, 1H, =CH-, J = 16 Hz), 8.47 (s, 1H, >NH)
D. 3-(4, 5-Dimethyl-3-octadecanoylpyrrol-2-yl) - propionsäure
52 mg (0.1 mmol) 3-(4,5-Dimethyl-3-octadecanoylpyrrol-2-yl)-acrylsäurebenzylester werden in 15 ml Ethylacetat gelöst und nach Zusatz einer Spatelspitze Pd/C bei Raumtemperatur und Normaldruck unter Wasserstoffatmosphäre unter kräftigem Rühren 2 h hydriert. Nach Zusatz von etwas Kieselgur wird filtriert, das Lösungsmittel abdestilliert und das Produkt aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 23 mg (53 %)
Schmp. : 111-113 °C
C27H47NO3 (433.7)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.12-1.39 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.66 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.12 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.17 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.71 (t, 2H, -CH2-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.77 (t, 2H, -CH2-, J = 6 Hz), 3.10 (t, 2H, -CH2-, J = 6 Hz), 8.37 (s, 1H, >NH) Beispiel 67
3-(2,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-3-yl)-propionsäure
A . 3-(2, 5-Dimethylpyrrol-3-yl)-acrylsäure
Zu einer aus 0.48 g (21 mmol) Natrium und 7 ml absol. Ethanol bereiteten Lösung von Natriumethanolat gibt man die Lösung von 3.0 g (7 mmol) Ethoxycarbonylmethyltriphenylphosphoniumbromid in 11 ml absol. Ethanol. Nach Zusatz von 0.86 g (7 mmol) 2,5-Dimethylpyrrol-3-carbaldehyd (Gardner et al. J. Org. Chem. 1958, 23, 823), gelöst in 5 ml absol. Ethanol, läßt man 20 Tage bei Raumtemperatur stehen. Anschließend wird mit Wasser versetzt und zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Nach dem Trocknen der organischen Phasen über Na2SO4 wird das Lösungsmittel abdestilliert und aus dem Rückstand das Produkt durch SC (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 7+3) isoliert.
Ausbeute: 300 mg (22 %)
C11H15NO2 (193.2)
1H-NMR: δ (ppm) = 1.31 (t, 3H, -O-CH2-CH3, J = 7 Hz), 2.21 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.31 (s, 3H, Pyr-CH3), 4.22 (q, 2H, -O- CH2-CH3, J = 7 Hz), 5.96 (d, 1H, =CH-, J= 16 Hz), 6.02 (d, 1H, Pyr-H, J = 1.5 Hz), 7.63 (d, 1H, =CH-, J = 16 Hz), 8.47 (s, 1H, >NH)
B . 3-(2, 5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-3-yl)- propionsäureethylester
97 mg (0.5 mmol) 3-(2,5-Dimethylpyrrol-3-yl)acrylsäureethylester werden in 5 ml Ethylacetat gelöst und nach Zusatz einer Spatelspitze Pd/C bei Raumtemperatur und Normaldruck unter Wasserstoffatmosphäre unter kräftigem Rühren 12 h hydriert. Nach Zusatz von etwas Kieselgur wird filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in 3 ml absol. Benzol gelöst und zur siedenden Lösung von 311 mg (1 mmol) Octadecansäuredimethylamid und 115 mg (0.75 mmol) POCl3 in 5 ml absol. Benzol zugegeben. Nach zweistündigem Kochen unter Rückfluß wird mit der Lösung von 1 g Natriumacetat in 5 ml Wasser versetzt und weitere 15 min unter kräftigem Rühren am Sieden gehalten. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 8+2 chromatographiert.
Ausbeute: 125 mg (54 %)
Schmp.: 70-73 °C
C29H51NO3 (461.7)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.12-1.41 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.23 (t, 3H, -0-CH2-CH3, J = 7 Hz), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, 3 = 1 Hz), 2.14 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.47 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.53 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.66 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 2.92 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 4.09 (q, 2H, -O-CH2-CH3, J = 7 Hz), 7.71 (s, 1H, >NH)
C. 3- (2, 5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-3-yl) - propionsäure
69 mg (0.15 mmol) 3-(2,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-3-yl)propionsäureethylester werden analog Beispiel 14 C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 47 mg (72 %)
Schmp.: 159-161 °C
C27H47NO3 (433.7)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.18-1.42
(m, 28H, -(CH2)14-), 1.68 (quint, 2H, -CH2-, 3 = 1 Hz),
2.14 (s, 3H, Pyr-CH3), 2.49 (s, 3H, Pyr-CH3 ), 2.60 (t, 2H,
-CH2-, J = 7 Hz), 2.69 (t, 2H, -CH2-, 3 = 1 Hz), 2.93 (t,
2H, -CH2-, J = 7 Hz), 7.76 (s, 1H, >NH) Beispiel 68
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen läßt sich anhand der Hemmung der Phospholipase A2 bestimmen. Die verwendete Testmethode wurde bereits beschrieben (s. Lehr Matthias: Invitro assay for the evaluation of phospholipase A2 inhibitors using bovine platelets and HPLC with UV-detection. Pharm. Pharmacol . Lett . 1992, 2, 176-179).
Die Testsubstanzen wurden üblicherweise in DMSO, ggf. unter Erwärmen, gelöst. Bei Substanzen, die sich in diesem Lösungsmittel nicht lösten, wurde als Lösungsmittel die Mischung aus DMSO/0.05M ethanolischer NaOH (1+1) verwendet. Im letzteren Fall wurde abweichend von oben zitierter Vorschrift nicht die Thrombozytensuspension zur Testsubstanzlösung sondern umgekehrt die Testsubstanzlösung zur Thrombozytensuspension zupipettiert.
Die bei der Testung erfindungsgemäßer Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind in den nachfolgenden Tabellen 5 und 6 aufgeführt. Für die bereits bekannten PLA2-Inhibitoren N-(S)-Hexadecyl-2-pyrrolidincarboxamid
(McGregor et al. US Patent 4792555) und 1-Methyl-4-(2-naphthoyl)-pyrrol-2-yl-ameisensäure (Bessin Eur. Pat . Appl . EP 377539) wurden mit dem verwendeten Testsystem die in Tabelle 7 angegebenen Ergebnisse erhalten.
Tabelle 5 :
Verbindung von % Hemmung bei der Konzentration Beispiel Nr. 10 μM 33 μM 100 μM
1 62
2 55
3 39 90 97
4 62 91
6 34 86 96
9 22 33 88
15 18
16 36 95
17 37 89
20 47
22 37
29 46
30 34
31 42
32 33
33 19
34 35
35 16
42 54 96
52 45
53 45
60 94
63 93
65 83
66 65 88
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Beispiel 69 3-Octadecanoylindol-2-carbonsäure
A . 3-Octadecanoylindol-2-carbonsäureethylester
Die Mischung aus 2.27 g (12 mmol) Indol-2- carbonsäureethylester, 5.12 g (18 mmol) Octadecansäure, 550 mg Polyphosphorsäure, 40 ml absol. CH2Cl2 und 2.6 ml Trifluoressigsäureanhydrid wird 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend versetzt man mit gesättigter NaCl-Lösung und extrahiert mit Ether. Die organische Phase wird mit NaCl-haltiger 1 M NaOH gewaschen und nach Zusatz von Kieselgur zur Entfernung des ausgefallenen Octadecanoats abgesaugt. Die Etherphase wird über Na2S04 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel zunächst mit CH2Cl2/ Petrolether 3+1 und dann mit CH2Cl2 chromatographiert. Nach Einengen der Eluate bleibt das Produkt als Feststoff zurück.
Ausbeute: 2.28 g (42 %)
Schmp. : 65-68 °C
C29H45NO3 (455.7)
MS: m/z (rel.Int.) = 456 (71 %), 428 (100 %)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.13-1.41 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.43 (t, 3H, -0-CH2-CH3, J = 7 Hz), 1.74 (quint, 2H, -CH2-CH2-CO-, J = 7 Hz), 3.07 (t, 2H, -CH2-CO-, J = 7 Hz), 4.45 (q, 2H, -O-CH2-CH3, J = 7 Hz), 7.24 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.37 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.42 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.91 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 9.05 (s, 1H, >NH)
B. 3-Octadecanoylindol-2-carbonsäure
Die Mischung aus 456 mg (1 mmol) 3-Octadecanoylindol-2-carbonsäureethylester, 15 ml Ethanol und 5 ml 10%-iger wäßriger KOH-Lösung wird 1 h unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend versetzt man mit Wasser, säuert mit 10%-iger Salzsäure an und extrahiert zweimal mit CH2Cl2. Die organischen Phasen werden mit verd. Salzsäure gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 200 mg (47 %)
Schmp. : 148-150 °C
C27H41NO3 (427.6)
-LH-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3 , J = 7 Hz), 1.12-1.48 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.88 (quint, 2H, -CH2-CH2-CO-, J = 7 Hz), 3.28 (t, 2H, -CH2-CO-, J = 7 Hz), 7.42-7.52 (m, 2H, Arom.), 7.62 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 8.00 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 10.25 (s, 1H, >NH), 17.93 (s, 1H, -COOH)
Beispiel 70
1-Methyl-3-octadecanoylindol-2-carbonsäure
A . 1 -Methyl-3-octadecanoylindol-2-carbonsäureethylester
Die Mischung aus 456 mg (1 mmol) 3-Octadecanoylindol-2-carbonsäureethylester (s. Beispiel 65 A) , 205 mg (1.1 mmol) p-Toluolsulfonsäuremethylester, 32 mg (0.1 mmol) Tetrabutylammoniumbromid, 10 ml Ether und 48 mg (1.2 mmol) pulverisiertem NaOH wird 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend versetzt man mit Wasser und extrahiert zweimal mit Ether, wobei zur besseren Phasentrennung NaCl zugegeben wird. Die Extrakte werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 9+1 chromatographiert. Nach Einengen der Eluate bleibt das Produkt als Feststoff zurück.
Ausbeute: 350 mg (75 %)
Schmp.: 45-48 °C
C30H47NO3 (469.7)
MS: m/z (rel.Int.) = 470 (61 %), 442 (100 %)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.07-1.39 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.42 (t, 3H, -O-CH2-CH3, J = 7 Hz), 1.75 (quint, 2H, -CH2-CH2-CO-, J = 7 Hz), 2.90 (t, 2H, -CH2-CO-, J = 7 Hz), 3.90 (s, 3H, >N-CH3), 4.47 (q, 2H, -O-CH2-CH3, J = 7 Hz), 7.26-7.30 (m, 1H, Arom.), 7.35-7.40 (m, 2H, Arom.), 7.94 (d, IH, Arom., J = 8 Hz)
B. 1-Methyl-3-octadecanoylindol-2-carbonsäure
164 mg (0.35 mmol) 1-Methyl-3-octadecanoylindol-2-carbonsäureethylester werden gemäß Beispiel 65 B verseift. Das Produkt wird aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 123 mg (80 %)
Schmp. : 108-111 °C
C28H43NO3 (441.7)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.14-1.43 (m, 26H, -(CH2)13-), 1.48 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 1.86 (quint, 2H, -CH2-CH2-CO-, J = 7 Hz), 3.28 (t, 2H, -CH2-CO-, J = 7 Hz), 4.27 (s, 3H, >N-CH3), 7.45 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.51 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.61 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 8.02 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 16.70 (s, 1H, -COOH)
Beispiel 71
1-Methyl-3-octanoylindol-2-carbonsäure
A. 1-Methylindol-2-carbonsäureethylester
Die Mischung aus 1.89 g (10 mmol) Indol-2-carbonsäureethylester, 2.05 g (11 mmol) p-Toluolsulfonsäuremethylester, 0.32 g (1 mmol) Tetrabutylammoniumbromid, 100 ml Ether und 0.48 g (12 mmol) pulverisiertem NaOH wird 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der Ansatz abgesaugt und der Filterkuchen zweimal mit Ether nachgewaschen. Die vereinigten Etherphasen werden eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 19+1 chromatographiert. Das nach Einengen der Eluate verbleibende Öl kristallisiert nach einiger Zeit (vgl. Johnson et al. J. Am. Chem. Soc. 1945, 67, 428)
Ausbeute: 1.54 g (76 %)
Schmp.: 63-64 °C C12H13NO2 (203.2)
1H-NMR: δ (ppm) = 1.41 (t, 3H, -O-CH2-CH3, J = 7 Hz), 4.09 (s, 3H, >N-CH3), 4.38 (q, 2H, -O-CH2-CH3, J = 7 Hz), 7.15 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.31 (s, 1H, Arom.), 7.33-7.40 (m, 2H, Arom.), 7.68 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz)
B . 1-Methyl-3-octanoylindol-2-carbonsäure
Die Mischung aus 122 mg (0.6 mmol) l-Methylindol-2- carbonsäureethylester, 130 mg (0.9 mmol) Octansäure, 27 mg Polyphosphorsäure, 3 ml absol. CH2Cl2 und 0.13 ml Trifluoressigsäureanhydrid wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend versetzt man mit gesättigter NaCl-Lösung und extrahiert mit Ether. Die organische Phase wird mit NaCl-haltiger 1 M NaOH gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 9+1 chromatographiert und der erhaltenen l-Methyl-3-octanoyl- indol-2-carbonsäureethylester gemäß Beispiel 65 B verseift, wobei zur Extraktion der gebildeten Carbonsäure Ether anstatt CH2Cl2 verwendet wird. Das Produkt wird aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 71 mg (38 %)
Schmp.: 113-114 °C
C18H23NO3 (311.5)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.90 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.23-1.52 (m, 6H, -(CH2)3-), 1.48 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 1.86 (quint, 2H, -CH2-CH2-CO-, J = 7 Hz), 3.28 (t, 2H, -CH2-CO-, J = 7 Hz), 4.27 (s, 3H, >N-CH3), 7.43-7.53 (m, 2H, Arom.), 7.61 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 8.01 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 16.73 (s, 1H, -COOH)
Beispiel 72
3-Decanoyl-1-methylindol-2-carbonsäure
Darstellung gemäß Beispiel 67 B mit 155 mg (0.9 mmol) Decansäure anstelle von Octansäure. Ausbeute: 46 mg (23 %)
Schmp.: 114-116 °C
C20H27NO3 (329.4)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.23-1.41 (m, 10H, -(CH2)5-), 1.48 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 1.86 (quint, 2H, -CH2-CH2-CO-, J = 7 Hz), 3.28 (t, 2H, -CH2-CO-, J = 7 Hz), 4.27 (s, 3H, >N-CH3), 7.43-7.53 (m, 2H, Arom.), 7.61 (d, 1H, Arom., J = 9 Hz), 8.02 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 16.71 (s, 1H, -COOH)
Beispiel 73
3-Dodecanoyl-1-methylindol-2-carbonsäure
Darstellung gemäß Beispiel 67 B mit 182 mg (0.9 mmol) Dodecansäure anstelle von Octansäure. Bei der Säulenchromatographie wird davon abweichend mit Petrolether/Ethylacetat 19+1 eluiert.
Ausbeute: 49 mg (23 %)
Schmp. : 116-117 °C
C22H31NO3 (357.5)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.43 (m, 14H, -(CH2)7-), 1.48 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 1.86 (quint, 2H, -CH2-CH2-CO-, J = 7 Hz), 3.28 (t, 2H, -CH2-CO-, J = 7 Hz), 4.27 (s, 3H, >N-CH3), 7.43-7.53 (m, 2H, Arom.), 7.61 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 8.02 (d, 1H, Arom., J = 9 Hz), 16.72 (s, 1H, -COOH)
Beispiel 74
1-Methyl-3-tetradecanoylindol-2-carbonsäure
Darstellung gemäß Beispiel 67 B mit 206 mg (0.9 mmol) Tetradecansäure anstelle von Octansäure. Abweichend davon erfolgt die Isolierung des 1-Methyl-3-tetradecanoylindol-2-carbonsäureethylesters gemäß Beispiel 65 B; bei der Säulenchromatographie wird mit Petrolether/Ethylacetat 19+1 eluiert. Ausbeute: 33 mg (14 %)
Schmp.: 118-119 °C
C24H35NO3 (385.5)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.43 (m, 18H, -(CH2)9-), 1.47 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 1.86 (quint, 2H, -CH2-CH2-CO-, J = 7 Hz), 3.28 (t, 2H, -CH2-CO-, J = 7 Hz), 4.27 (s, 3H, >N-CH3), 7.43-7.53 (m, 2H, Arom.), 7.61 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 8.02 (d, 1H, Arom., J = 9 Hz), 16.72 (s, 1H, -COOH)
Beispiel 75
1-Methyl-3-(10-undecenoyl)indol-2-carbonsäure
Darstellung gemäß Beispiel 67 B mit 166 mg (0.9 mmol) 10-Undecensäure anstelle von Octansäure. Bei der Säulenchromatographie wird davon abweichend mit Petrolether/Ethylacetat 19+1 eluiert.
Ausbeute: 54 mg (26 %)
Schmp.: 93-95 °C
C21H27NO3 (341.5)
1H-NMR: δ (ppm) = 1.23-1.43 (m, 8H, -(CH2)4-), 1.48 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 1.86 (quint, 2H, -CH2-CH2-CO-, J = 7 Hz), 2.05 (q, 2H, -CH2-CH=CH2, J = 7 Hz), 3.28 (t, 2H, -CH2-CO-, J = 7 Hz), 4.27 (s, 3H, >N-CH3), 4.92-5.02 (m, 2H, -CH=CH2), 5.76-5.86 (m, 1H, -CH=CH2), 7.43-7.53 (m, 2H, Arom.), 7.61 (d, 1H, Arom., J = 9 Hz), 8.01 (d, 1H, Arom., J = 9 Hz), 16.72 (s, 1H, -COOH)
Beispiel 76
3-(4-Hexylbenzoyl)-l-methylindol-2-carbonsäure
Darstellung gemäß Beispiel 67 B mit 206 mg (0.9 mmol) 4-Hexylbenzoesäure anstelle von Octansäure. Bei der Säulenchromatographie wird davon abweichend mit Petrolether/Ethylacetat 19+1 eluiert; das Endprodukt wird aus Ethanol/Wasser ausgefällt. Ausbeute: 32 mg (15 %)
Schmp.: 114-116 °C
C23H25NO3 (363.5)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.90 (t, 3H, -CH3 , J = 7 Hz), 1.24-1.46 (m, 6H, -(CH2)3-), 1.46-1.66 (m, 2H, -CH2-), 1.68 (quint, 2H, Phenyl-CH2-CH2-, J = 7 Hz), 2.73 (t, 2H, Phenyl-CH2-, J = 7 Hz), 4.26 (s, 3H, >N-CH3 ) , 6.98 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.11 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.31 (d, 2H, Arom., J = 8 Hz), 7,41 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.54 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.73 (d, 2H, Arom., J = 8 Hz), 14.58 (breit, 1H, -COOH)
Beispiel 77
3-(2-Dodecyloxybenzoyl)-l-methylindol-2-carbonsäure
Darstellung gemäß Beispiel 67 B mit 276 mg (0.9 mmol) 2-Dodecyloxybenzoesäure anstelle von Octansäure. Bei der Säulenchromatographie wird davon abweichend mit Petrolether/Ethylacetat 19+1 eluiert.
Ausbeute: 79 mg (28 %)
Schmp. : 63-65 °C
C29H37NO4 (463.6)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.72 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 0.92-1.04 (m, 4H, -CH2- und
-CH2-), 1.04-1.15 (m, 2H, -CH2-), 1.15-1.32 (m, 12H,
-(CH2)6-), 3.75 (t, 2H, -O-CH2-, J = 6 Hz), 4.28 (s, 3H, >N-CH3), 6.65 (d, 1H, Arom., J = 7 Hz), 6.98 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.05 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.12 (t, 1H, Arom., J = 7 Hz), 7.36 (t, 1H, Arom., J = 7 Hz), 7.47 (d, 1H, Arom., J = 7 Hz), 7.50 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.57 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 16.06 (s, 1H, -COOH)
Beispiel 78
3-(3-Dodecyloxybenzoyl)-l-methylindol-2-carbonsäure Darstellung gemäß Beispiel 67 B mit 276 mg (0.9 mmol) 3- Dodecyloxybenzoesäure anstelle von Octansäure. Bei der Säulenchromatographie wird davon abweichend mit Petrolether/Ethylacetat 19+1 eluiert.
Ausbeute: 18 mg (6 %)
Schmp.: 118-120 °C
C29H37NO4 (463.6)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.18-1.37 (m, 16H, -(CH2)8-), 1.43 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 1.77 (quint, 2H, -O-CH2-CH2-, J = 7 Hz), 3.97 (t, 2H, -O-CH2-, J = 7 Hz), 4.27 (s, 3H, >N-CH3), 6.96 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.11 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.19-7.22 (m, 1H,
Arom.), 7.30-7.32 (m, 2H, Arom.), 7.37-7.42 (m, 2H, Arom.), 7.54 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 14.92 (breit, 1H, -COOH)
Beispiel 79
3-(4-Dodecyloxybenzoyl)-1-methylindol-2-carbonsäure
Darstellung gemäß Beispiel 67 B mit 276 mg (0.9 mmol) 4-Dodecyloxybenzoesäure anstelle von Octansäure. Bei der Säulenchromatographie wird davon abweichend mit Petrolether/Ethylacetat 19+1 eluiert.
Ausbeute: 95 mg (34 %)
Schmp. : 90-92 °C
C29H37NO4 (463.6)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.18-1.41 (m, 16H, -(CH2)8-), 1.49 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 1.84 (quint, 2H, -O-CH2-CH2-, J = 7 Hz), 4.07 (t, 2H, -0-CH2-, J = 7 Hz), 4.25 (s, 3H, >N-CH3), 6.96 (d, 2H, Arom., J = 9 Hz), 7.11-7.15 (m, 2H, Arom.), 7.39-7.43 (m, 1H , Arom. ) , 7 . 53 (d, 1H , Arom . , J = 9 Hz ) , 7 .82 (d, 2H, Arom., J = 9 Hz), 14.75 (breit, 1H, -COOH)
Beispiel 80 l-Hexyl-3-octadecanoylindol-2-carbonsäure Die Mischung aus 189 mg (1 mmol) Indol-2-carbonsäureethylester, 135 mg (1.2 mmol) Kalium-t-butylat und 4 ml absol. DMSO wird 15 min im Ölbad bei 110 °C gerührt. Anschließend gibt man 198 mg (1.2 mmol) 1-Bromhexan zu und erhitzt den Ansatz weitere 15 min. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser versetzt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Zum Rückstand werden 427 mg (1.5 mmol) Octadecansäure, 67 mg Polyphosphorsäure, 6 ml absol. CH2Cl2 und 0.33 ml Trifluoressigsäureanhydrid gegeben. Man rührt die Mischung 4 h bei Raumtemperatur, versetzt anschließend mit gesättigter NaCl-Lösung und extrahiert mit Ether. Die organische Phase wird mit NaCl- haltiger 1 M NaOH gewaschen und nach Zusatz von Kieselgur zur Entfernung des ausgefallenen Octadecanoats abgesaugt. Die Etherphase wird über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 29+1 chromatographiert und der erhaltene 1-Alkyl-3-octadecanoylindol-2-carbonsäureethylester gemäß Beispiel 65 B verseift, wobei zur Extraktion der gebildeten Carbonsäure Ether anstatt CH2Cl2 verwendet wird. Das Produkt wird aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 66 mg (13 %)
Schmp.: 75-77 °C
C33H53NO3 (511-8)
IH-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 0.89 (t,
3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.55 (m, 34H, -(CH2)3- und
-(CH2)14-), 1.86 (quint, 4H, -CH2-CH2-CO- und -CH2-CH2-N<,
J = 7 Hz), 3.27 (t, 2H, -CH2-CO-, J = 7 Hz), 4.79 (t, 2H,
-CH2-N<, J = 7 Hz), 7.44 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.49 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.59 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 8.01
(d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 16.67 (breit, 1H, -COOH)
Beispiel 81
1-Dodecyl-3-octadecanoylindol-2-carbonsäure Darstellung gemäß Beispiel 76 mit 299 mg (1.2 mmol) 1-Bromdodecan anstelle von 1-Bromhexan. Bei der Säulenchromatographie wird davon abweichend mit Petrolether/Ethylacetat 200+3 eluiert.
Ausbeute: 135 mg (23 %)
Schmp. : 74-76 °C
C39H65NO3 (596.0)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 6H, -CH3 und -CH3, J = 7 Hz), 1.11-1.52 (m, 46H, -(CH2)9- und -(CH2)14-), 1.86 (quint, 4H, -CH2-CH2-CO- und -CH2-CH2-N< , J = 7 Hz), 3.27 (t, 2H, -CH2-CO-, J = 7 HZ), 4.79 (t, 2H, -CH2-N<, J = 7 Hz), 7.44 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.49 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.59 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 8.01 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 16.73 (breit, 1H, -COOH)
Beispiel 82
1-Octadecyl-3-octadecanoylindol-2-carbonsäure
Darstellung gemäß Beispiel 76 mit 398 mg (1.2 mmol) 1-Bromoctadecan anstelle von 1-Bromhexan. Bei der Säulenchromatographie wird davon abweichend mit Petrolether/ Ethylacetat 200+3 eluiert.
Ausbeute: 174 mg (26 %)
Schmp. : 83-84 °C
C45H77NO3 (680.1)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 6H, -CH3 und -CH3, J = 7 Hz), 1.14-1.52 (m, 58H, -(CH2)15- und -(CH2)14-), 1.86 (quint, 4H, -CH2-CH2-CO- und -CH2-CH2-N<, J = 7 Hz), 3.27 (t, 2H, -CH2-CO-, J = 7 Hz), 4.79 (t, 2H, -CH2-N< , J = 7 Hz), 7.44 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.49 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.59 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 8.01 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 16.71 (breit, 1H, -COOH)
Beispiel 83
3-Octadecanoyl-l-( 3-phenylpropyl) indol-2-carbonsäure Darstellung gemäß Beispiel 76 mit 239 mg (1.2 mmol) 1-Brom- 3-phenylpropan anstelle von 1-Bromhexan.
Ausbeute: 156 mg (29 %)
Schmp. : 73-74 °C
C36H51NO3 (545.8)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.14-1.41 (m, 26H, -(CH2)13-), 1.47 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 1.85 (quint, 4H, -CH2-CH2-CO-, J = 7 Hz), 2.22 (quint, 2H, -CH2-CH2-N<, J = 7 Hz), 2.79 (t, 2H, Phenyl-CH2-, J = 7 Hz), 3.26 (t, 2H, -CH2-CO-, J = 7 Hz), 4.81 (t, 2H,
-CH2-N<, J = 7 Hz), 7.20-7.43 (m, 8H, Arom.), 7.98-8.00 (m, 1H, Arom.), 16.72 (breit, 1H, -COOH)
Beispiel 84
1-Benzyl-3-octadecanoylindol-2-carbonsäure
Darstellung gemäß Beispiel 76 mit 205 mg (1.2 mmol) Benzylbromid anstelle von 1-Bromhexan. Bei der Säulenchromatographie wird davon abweichend mit Petrolether/Ethylacetat 19+1 eluiert.
Ausbeute: 50 mg (10 %)
Schmp.: ab 87 °C
C34H47NO3 (517.8)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.43 (m, 26H, -(CH2)13-), 1.49 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 1.88 (quint, 4H, -CH2-CH2-CO-, J = 7 Hz), 3.31 (t, 2H, -CH2-CO-, J = 7 Hz), 6.13 (s, 2H, -CH2-N<), 7.09 (d, 2H, Arom., J = 7 Hz), 7.21-7.30 (m, 3H, Arom.), 7.42-7.46 (m, 2H, Arom.), 7.52-7.57 (m, 1H, Arom.), 8.03-8.06 (m, 1H, Arom.), 16.57 (breit, 1H, -COOH)
Beispiel 85
1-(4-Chlorbenzyl)-3-octadecanoylindol-2-carbonsäure
Darstellung gemäß Beispiel 76 mit 193 mg (1.2 mmol) 4-Chlorbenzylchlorid anstelle von 1-Bromhexan. Bei der Säulenchromatographie wird davon abweichend mit Petrolether/Ethylacetat 19+1 eluiert.
Ausbeute: 18 mg (3 %)
Schmp.: 101-102 °C
C34H46ClNO3 (552.2)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.21-1.44 (m, 26H, -(CH2)13-), 1.48 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 1.88 (quint, 4H, -CH2-CH2-CO-, J = 7 Hz), 3.31 (t, 2H, -CH2-CO-, J = 7 Hz), 6.07 (s, 2H, -CH2-N<), 7.04 (d, 2H, Arom., J = 9 Hz), 7.24 (d, 2H, Arom., J = 9 Hz), 7.43-7.48 (m, 2H, Arom.), 7.50-7.53 (m, 1H, Arom.), 8.04-8.06 (m, 1H, Arom.)
Beispiel 86
1-(4-Methylbenzyl)-3-octadecanoylindol-2-carbonsäure
Darstellung gemäß Beispiel 76 mit 169 mg (1.2 mmol) 4- Methylbenzylchlorid anstelle von 1-Bromhexan. Bei der Säulenchromatographie wird davon abweichend mit Petrolether/Ethylacetat 19+1 eluiert.
Ausbeute: 109 mg (20 %)
Schmp. : 102-103 °C
C35H49NO3 (531.8)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.43 (m, 26H, -(CH2)13-), 1.48 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 1.88 (quint, 4H, -CH2-CH2-C0-, J = 7 Hz), 2.28 (s, 3H, Phenyl-CH3), 3.30 (t, 2H, -CH2-CO-, J = 7 Hz), 6.09 (s, 2H, -CH2-N<), 7.00 (d, 2H, Arom., J = 8 Hz), 7.06 (d, 2H,
Arom., J = 8 Hz), 7.41-7.45 (m, 2H, Arom.), 7.55-7.60 (m, 1H, Arom.), 8.01-8.05 (m, 1H, Arom.), 16.54 (breit, 1H, -COOH)
Beispiel 87
1-(4(Carbamoylbenzyl)-3-octadecanoylindol-2-carbonsäure Darstellung gemäß Beispiel 76 mit 169 mg (1.2 mmol) 4- Cyanobenzylbromid anstelle von 1-Bromhexan. Bei der Säulenchromatographie wird davon abweichend mit Petrolether/Ethylacetat 9+1 eluiert. Nach der Verseifung wird ferner nicht mit Ether, sondern mit Ether/CH2Cl2 3+1 extrahiert; das Produkt wird aus Ether ausgefällt.
Ausbeute: 39 mg (7 %)
Schmp.: 158-160 °C
C35H48N2O4 (560.8) Ber. C 74.96 H 8.63 N 5.00
Gef. C 74.91 H 8.34 N 5.29 IR (KBr): vnmax = 3400 (N-H), 1690 (C=O), 1630 (C=O) cm-1 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.14-1.45 (m, 26H, -(CH2)13-), 1.49 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 1.89 (quint, 4H, -CH2-CH2-CO-, J = 7 Hz), 3.33 (t, 2H, -CH2-CO-, J = 7 Hz), 5.56 (breit, 1H, >NH), 5.98 (breit, 1H, >NH), 6.15 (s, 2H, -CH2-N<), 7.15 (d, 2H, Arom., J = 8 Hz), 7.43-7.52 (m, 3H, Arom.), 7.71 (d, 2H, Arom., J = 8 Hz), 8.05-8.08 (m, 1H, Arom.), 16.56 (breit, 1H, -COOH)
Beispiel 88
1-(4-Methoxybenzyl)-3-octadecanoylindol-2-carbonsäure
Die Mischung aus 182 mg (0.4 mmol) 3-Octadecanoylindol-2-carbonsäureethylester (s. Beispiel 65 A) , 49 mg (0.44 mmol) Kalium-t-butylat, 3 ml absol. DMSO und 69 mg (0.44 mmol) 4-Methoxybenzylchlorid wird 15 min im Ölbad bei 110 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser versetzt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird über Na2S04 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 19+1 chromatographiert und der erhaltene 1-(4-Methoxybenzyl)-3-octadecanoylindol-2-carbonsäureethylester gemäß Beispiel 65 B verseift, wobei zur Extraktion der gebildeten Carbonsäure Ether anstatt CH2Cl2 verwendet wird. Das Produkt wird aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 57 mg (10 %)
Schmp.: 110-113 °C C35H49NO4 (547.8)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3 , J = 7 Hz), 1.16-1.43
(m, 26H, -(CH2)13-), 1.48 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz),
1.87 (quint, 4H, -CH2-CH2-CO-, J = 7 Hz), 3.30 (t, 2H, -CH2-CO-, J = 7 HZ), 3.75 (s, 3H, -O-CH3), 6.06 (s, 2H, -CH2-N<), 6.79 (d, 2H, Arom., J = 9 Hz), 7.08 (d, 2H, Arom., J = 9 Hz), 7.41-7.46 (m, 2H, Arom.), 7.59-7.62 (m, 1H, Arom.), 8.01-8.04 (m, 1H, Arom.), 16.59 (breit, 1H, -COOH)
Beispiel 89
1-(3-Pyridylmethyl)-3-octadecanoylindol-2-carbonsäure
Die Mischung aus 182 mg (0.4 mmol) 3-Octadecanoylindol-2-carbonsäureethylester (s. Beispiel 65 A), 99 mg (0.88 mmol) Kalium-t-butylat, 3 ml absol. DMSO und 69 mg (0.44 mmol) 3-Picolylchlorid-Hydrochlorid wird 15 min im Ölbad bei 110 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit gesättigter NaCl-Lösung versetzt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 1. 7+3 und 2. 1+1 chromatographiert. Der erhaltene 1-(3-PyridyImethyl)-3-octadecanoylindol-2-carbonsäureethylester wird mit 15 ml Ethanol und 5 ml 10%-iger wäßriger KOH-Lösung 1 h unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit Phosphatpuffer pH 4 und extrahiert zweimal mit Ether. Die organischen Phasen werden mit Phosphatpuffer pH 4 gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird aus Ethylacetat ausgefällt.
Ausbeute: 22 mg (4 %)
Schmp. : 132-133 °C
C33H46N2O3 (518.7)
IH-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.20-1.43
(m, 26H, -(CH2)13-), 1.48 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz),
1.88 (quint, 4H, -CH2-CH2-CO-, J = 7 Hz), 3.31 (t, 2H, -CH2-CO-, J = 7 Hz), 6.12 (s, 2H, -CH2-N<), 7.18-7.22 (m, 1H, Arom.), 7.43-7.49 (m, 3H, Arom.), 7.52-7.59 (m, 1H, Arom.), 8.05-8.07 (m, IH, Arom.), 8.48-8.51 (m, 2H, Arom.)
Beispiel 90 1-(4-Cyanobenzyl)-3-octadecanoylindol-2-carbonsäure
A. 3-Octadecanoylindol-2-carbonsäurebenzylester
Die Mischung aus 302 mg (1.2 mmol) Indol-2-carbonsäurebenzylester, 512 mg (1.8 mmol) Octadecansäure, 55 mg Polyphosphorsäure, 8 ml absol. CH2Cl2 und 0.26 ml Trifluoressigsäureanhydrid wird 10 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend versetzt man mit gesättigter NaCl-Lösung und extrahiert mit Ether. Die organische Phase wird mit NaCl-haltiger 1 M NaOH gewaschen und nach Zusatz von Kieselgur zur Entfernung des ausgefallenen Octadecanoats abgesaugt. Die Etherphase wird über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 1. 19+1 und 2. 9+1 chromatographiert. Nach Einengen der Eluate bleibt das Produkt als Feststoff zurück.
Ausbeute: 218 mg (35 %)
Schmp.: 82-85 °C
C34H47NO3 (517.8)
MS: m/z (rel.Int.) = 518 (37 %), 490 (62 %), 234 (35 %), 91 (1OO %)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.13-1.37 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.64 (quint, 2H, -CH2-CH2-CO-, J = 7 Hz), 2.99 (t, 2H, -CH2-CO-, J = 7 Hz), 5.40 (s, 2H,
-COO-CH2-), 7.22-7.25 (m, 1H, Arom.), 7.34-7.48 (m, 7H, Arom.), 7.90 (d, 1H, Arom., J = 9 Hz), 9.02 (s, 1H, >NH)
B . 1-(4-Cyanobenzyl)-3-octadecanoylindol-2-carbonsäure
Die Mischung aus 52 mg (0.1 mmol) 3-Octadecanoylindol-2-carbonsäurebenzylester, 22 mg (0.11 mmol) 4-Cyanobenzyl- bromid, 32 mg (0.1 mmol) Tetrabutylammoniumbromid, 10 ml Ether und 40 mg (1 mmol) pulverisiertem NaOH wird 1 h unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird der Ansatz abgesaugt und der Filterkuchen zweimal mit Ether/CH2Cl2 1+ 1 nachgewaschen. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 1. 9+1 und 2. 17+3 chromatographiert. Der erhaltene 1-(4-Cyanobenzyl)-3-octadecanoylindol-2-carbonsäurebenzylester wird in 5 ml THF gelöst und nach Zusatz einer Spatelspitze Pd/C bei Raumtemperatur und Normaldruck unter Wasserstoffatmosphäre und unter kräftigem Rühren 1.5 h hydriert. Nach Zugabe von etwas Kieselgur wird filtriert, das Lösungsmittel abdestilliert und das Produkt aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 15 mg (28 %)
Schmp.: 122-124 °C
C35H46N2O3 (542.8)
IR (KBr): vmaχ = 2240 (CN), 1705 (C=0) cm-1
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.05-1.61
(m, 28H, -(CH2)14-), 1.89 (quint, 2H, -CH2-CH2-CO-, 3 = 1
Hz), 3.33 (t, 2H, -CH2-CO-, J = 7 Hz), 6.16 (s, 2H,
-CH2-N<), 7.16 (d, 2H, Arom., J = 8 Hz), 7.46-7.49 (m, 3H,
Arom.), 7.57 (d, 2H, Arom., J = 8 Hz), 8.07-8.09 (m, 1H,
Arom.), 16.58 (breit, 1H, -COOH)
Beispiel 91
1-(4-Hydroxybenzyl)-3-octadecanoylindol-2-carbonsäure
Die Lösung von 27 mg (0.05 mmol) 1-(4-Methoxybenzyl)-3-octadecanoylindol-2-carbonsäure (s. Beispiel 84) in 5 ml absol. CH2Cl2 wird bei -20 °C mit der Lösung von 0.025 ml BBr3 in 1 ml absol. CH2Cl2 versetzt. Man rührt den Ansatz 1 h bei -20 °C und läßt ihn dann während 1 h auf Raumtemperatur erwärmen. Nach Zusatz von verd. Salzsäure wird zweimal mit Ether extrahiert. Die Etherphasen werden über Na2SO4 getrocknet und bis auf wenige ml eingeengt. Nach Zusatz von Petrolether und erneutem Einengen fällt das
Produkt aus.
Ausbeute: 25 mg (94 %)
Schmp.: 119-122 °C
C34H47NO4 (533.8)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.17-1.43
(m, 26H, -(CH2)13-), 1.48 (quint, 2H, -CH2~, J = 7 Hz),
1.87 (quint, 4H, -CH2-CH2-CO-, J = 7 Hz), 3.30 (t, 2H,
-CH2-CO-, J = 7 Hz), 6.03 (s, 2H, -CH2-N<), 6.70 (d, 2H,
Arom., J = 9 Hz), 7.01 (d, 2H, Arom., 3 = 9 Hz), 7.42-7.48
(m, 2H, Arom.), 7.60-7.62 (m, 1H, Arom.), 8.02-8.04 (m, 1H,
Arom.), 16.70 (breit, 1H, -COOH)
Beispiel 92
1-(3-Hydroxypropyl)-3-octadecanoylindol-2-carbonsäure
A . 1 - (3-Acetoxypropyl ) -3-octadecanoylindol-2-carbonsäureethylester
Die Mischung aus 114 mg (0.6 mmol) Indol-2-carbonsäureethylester, 67 mg (0.6 mmol) Kalium-t-butylat und 3 ml absol. DMSO wird 15 min im Ölbad bei 110 °C gerührt. Anschließend gibt man die Lösung von 109 mg (0.6 mmol) Essigsäure- (3-brompropyl) ester zu und erhitzt den Ansatz weitere 15 min. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser versetzt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Zum Rückstand werden 228 mg (0.8 mmol) Octadecansäure, 35 mg Polyphosphorsäure, 3 ml absol. CH2Cl2 und 0.17 ml Trifluoressigsäureanhydrid gegeben. Man rührt die Mischung 4 h bei Raumtemperatur, versetzt anschließend mit gesättigter NaCl-Lösung und extrahiert mit Ether. Die organische Phase wird mit NaCl-haltiger 1 M NaOH gewaschen und nach Zusatz von Kieselgur zur Entfernung des ausgefallenen Octadecanoats abgesaugt. Die Etherphase wird über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 9+1 chromatographiert. Das Produkt bleibt nach Entfernung des Elutionsmittels als wachsartige Substanz zurück.
Ausbeute: 97 mg (3 %)
C34H53NO5 (555.8)
MS: m/z (rel.Int.) = 556 (56 %), 528 (100 %), 331 (40 %) 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.17-1.43 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.41 (t, 3H, -O-CH2-CH3, J = 7 Hz), 1.75 (quint, 2H, -CH2-CH2-CO-, J = 7 Hz), 2.05 (s, 3H, -CO-CH3), 2.17 (quint, 2H, -CH2-CH2-N<, J = 6.4 Hz), 2.90 (t, 2H, -CH2-CO-, J = 7 HZ), 4.09 (t, 2H, -CH2-, J = 6 Hz), 4.45 (q, 2H, -O-CH2-CH3, J = 7 Hz), 4.45 (t, 2H, -CH2-, J =
7 Hz), 7.27-7.30 (m, 1H, Arom.), 7.35-7.41 (m, 2H, Arom.), 7.90 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz)
B. 1 - (3-Hydroxypropyl) -3-octadecanoylindol-2-carbonsäure
Die Mischung aus 83 mg (0.15 mmol) 1-(3-Acetoxypropyl)-3-octadecanoylindol-2-carbonsäureethylester, 15 ml Ethanol und 5 ml 10%-iger wäßriger KOH-Lösung wird 1.5 h unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend versetzt man mit der Lösung von 4.1 g Na2HPO4·H2O in 80 ml Wasser und extrahiert mit Ether. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 36 mg (49 %)
Schmp. : 77-80 °C
C30H47NO4 (485.7)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 26H, -(CH2)13-), 1.47 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 1.86 (quint, 2H, -CH2-CH2-CO-, J = 7 Hz), 2.15 (quint, 2H, -CH2-CH2-N<, J = 6 Hz), 3.28 (t, 2H, -CH2-CO-, J = 7 Hz), 3.66 (t, 2H, -CH2-, J = 6 Hz), 4.90-5.00 (m, 2H, -CH2-), 7.45 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.50 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.69 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 8.01 (d, 1H, Arom., J =
8 Hz) Beispiel 93
4-Chlor-1-methyl-3-octadecanoylindol-2-carbonsäure
Die Mischung aus 224 mg (1 mmol) 4-Chlorindol-2- carbonsäureethylester, 205 mg (1.1 mmol) p-Toluolsulfonsäuremethylester, 32 mg (0.1 mmol) Tetrabutylammoniumbromid, 10 ml Ether und 48 mg (1.2 mmol) pulverisiertem NaOH wird 8 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der Ansatz abgesaugt, der Filterkuchen mit Ether/CH2Cl2 1+1 nachgewaschen und das Lösungsmittel abdestilliert. Zum Rückstand werden 427 mg (1.5 mmol) Octadecansäure, 67 mg Polyphosphorsäure, 6 ml absol. CH2Cl2 und 0.33 ml Trifluoressigsäureanhydrid gegeben. Man rührt die Mischung 4 h bei Raumtemperatur, versetzt anschließend mit gesättigter NaCl-Lösung und extrahiert mit Ether. Die organische Phase wird mit NaCl-haltiger 1 M NaOH gewaschen und nach Zusatz von Kieselgur zur Entfernung des ausgefallenen Octadecanoats abgesaugt. Die Etherphase wird über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 19+1 chromatographiert und der erhaltene 3-Acylindol-2-carbonsäureester gemäß Beispiel 65 B verseift, wobei zur Extraktion der gebildeten Carbonsäure Ether anstatt CH2Cl2 verwendet wird. Das Produkt wird aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 130 mg (27 %)
Schmp. : 130-132 °C
C28H42ClNO3 (476.1)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.13-1.45 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.80 (quint, 2H, -CH2-CH2-CO-, J = 7 Hz), 3.02 (t, 2H, -CH2-CO-, J = 7 Hz), 4.08 (s, 3H,
>N-CH3), 7.18-7.34 (m, 3H, Arom.)
Beispiel 94
5-Chlor-1-methyl-3-octadecanoylindol-2-carbonsäure Darstellung gemäß Beispiel 89 mit 5-Chlorindol-2-carbon- säureethylester anstelle von 4-Chlorindol-2-carbonsäure- ethylester.
Ausbeute: 112 mg (24 %)
Schmp.: 97-99 °C
C28H42ClNO3 (476.1)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.42
(m, 26H, -(CH2)13-), 1.48 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz),
1.86 (quint, 2H, -CH2-CH2-CO-, J = 7 Hz), 3.22 (t, 2H,
-CH2-CO-, J = 7 Hz), 4.25 (s, 3H, >N-CH3), 7.47 (dd, 1H,
Arom., J = 2 Hz und 9 Hz), 7.54 (d, 1H, Arom., J = 9 Hz),
7.98 (d, 1H, Arom., J = 2 Hz)
Beispiel 95
5-Methoxy-1-methyl-3-octadecanoylindol-2-carbonsäure
Darstellung gemäß Beispiel 89 mit 219 mg (1 mmol) 5-Methoxyindol-2-carbonsäureethylester anstelle von 4-Chlorindol-2-carbonsäureethylester. Die Reaktionszeit bei der N-Methylierung beträgt jedoch 15 h. Das Endprodukt wird aus Petrolether und danach zur weiteren Reinigung aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 42 mg ( %)
Schmp.: 97-99 °C
C29H45NO4 (471.7)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.18-1.69 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.86 (quint, 2H, -CH2-CH2-CO-, J = 7 Hz), 3.21 (t, 2H, -CH2-CO-, J = 7 Hz), 3.93 (s, 3H, -CH3), 4.25 (s, 3H, -CH3), 7.16 (dd, 1H, Arom., J = 2 Hz und 9 Hz), 7.35 (s, 1H, Arom.), 7.51 (d, 1H, Arom., J = 9 Hz)
Beispiel 96
3-Qctadecanoylindol-2-yl-essigsäure
A. 3-Octadecanoylindol-2-yl-essigsäureethylester Zur siedenden Lösung von 374 mg (1.2 mmol) Octadecansäuredimethylamid und 153 mg (1 mmol) POCl3 in 10 ml absol. Benzol setzt man 203 mg (0.4 mmol) Indol-2-yl- essigsäureethylester (Capuano et al. Chem. Ber. 1986, 119, 2069-2074), gelöst in 3 ml absol. Benzol, zu und kocht 3 h unter Rückfluß. Nach Zugabe der Lösung von 1 g Natriumacetat in 4 ml Wasser wird die Mischung weitere 15 min unter kräftigem Rühren unter Rückfluß erhitzt. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ether extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 1. 9+1 und 2. 8+2 chromatographiert und das Produkt aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 222 mg (47 %)
Schmp. : 86-97 °C
C30H47NO3 (469.7)
MS: m/z (rel. Int) = 470 (100 %), 468 (16 %), 424 (8 %), 245 (9 %)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3 , J = 7 Hz), 1.16-1.43 (m, 26H, -(CH2)13-), 1.32 (t, 3H, -O-CH2-CH3, J = 7 Hz), 1.44 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 1.78 (quint, 2H,
-CH2-CH2-CO-, J = 7 Hz), 3.03 (t, 2H, -CH2-CH2-CO-, J = 7 Hz), 4.26 (q, 2H, -O-CH2-CH3, J = 7 Hz), 4.40 (s, 2H,
-CH2-COO-), 7.23-7.29 (m, 2H, Arom.), 7.42-7.44 (m, 1H, Arom.), 7.88-7.90 (m, 1H, Arom.), 10.09 (s, 1H, >NH)
B . 3-Octadecanoylindol-2-yl-essigsaure
80 mg (0.17 mmol) 3-Octadecanoylindol-2-yl-essigsäureethylester werden gemäß Beispiel 65 B verseift. Die Reaktionszeit beträgt jedoch nur 15 min; außerdem wird zur Extraktion der gebildeten Carbonsäure Ether anstatt CH2Cl2 verwendet und das Produkt aus Petrolether anstatt aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 59 mg (79 %)
Schmp. : 134-136 °C
C28H43NO3 (441.7) 1H-NMR: 6 (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3 , J = 7 Hz), 1.16-1.41 (m, 26H, -(CH2)13-), 1.45 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 1.83 (quint, 2H, -CH2-CH2-CO-, J = 7 Hz), 3.15 (t, 2H, -CH2-CH2-CO-, J = 7 Hz), 4.12 (s, 2H, -CH2-COO-), 7.28-7.35 (m, 2H, Arom.), 7.45-7.47 (m, 1H, Arom.), 7.81-7.83 (m, 1H, Arom.), 10.17 (s, 1H, >NH)
Beispiel 97
1-Methyl-3-octadecanoylindol-2-yl-essiqsäure
Die Mischung aus 80 mg (0.1 mmol) 3-Octadecanoylindol-2-yl-essigsäureethylester (s. Beispiel 92 A), 32 mg (0.19 mmol) p-Toluolsulfonsäuremethylester, 22 mg (0.07 mmol) Tetrabutylammoniumbromid, 10 ml Ether, 5 ml CH2Cl2 und 105 mg (2.6 mmol) pulverisiertem NaOH wird 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der Ansatz abgesaugt und der Filterkuchen zweimal mit Ether/CH2Cl2 1+ 1 nachgewaschen. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 17+3 chromatographiert. Der erhaltene l-Methyl-3-octadecanoylindol-2-ylessigsäureethylester wird dann gemäß Beispiel 92 B verseift.
Ausbeute: 22 mg (28 %)
Schmp. : 119-121 °C
C29H45NO3 (455.7)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.09-1.39 (m, 26H, -(CH2)13-). 1.45 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 1.83 (quint, 2H, -CH2-CH2-CO-, J = 7 Hz), 3.15 (t, 2H, -CH2-CH2-CO-, J = 7 Hz), 3.91 (s, 3H, >N-CH3), 4.09 (s, 2H, -CH2-COO-), 7.33-7.44 (m, 3H, Arom.), 7.82-7.85 (m, 1H, Arom.), 13.05 (s, 1H, -COOH)
Beispiel 98
3-Octadecanoylindol-2-yl-propionsäure
A. 3 -Octadecanoylindol-2-yl-propionsäuremethylester Zur siedenden Lösung von 137 mg (0.44 mmol) Octadecansäuredimethylamid und 61 mg (0.4 mmol) POCl3 in 8 ml absol. Benzol setzt man 81 mg (0.4 mmol) Indol-2-yl-propionsäuremethylester (Capuano et al. Chem. Ber. 1986, 119, 2069-2074), gelöst in 2 ml absol. Benzol, zu und kocht 3 h unter Rückfluß. Nach Zugabe der Lösung von 1 g Natriumacetat in 4 ml Wasser wird die Mischung weitere 15 min unter kräftigem Rühren unter Rückfluß erhitzt. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ether extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 126 mg (67 %)
Schmp. : 91-93 °C
C30H47NO3 (469.7)
MS: m/z (rel.Int.) = 470 (80 %), 438 (1OO %)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.16-1.37 (m, 26H, -(CH2)13-), 1.43 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 1.78 (quint, 2H, -CH2-CH2-CO-Aryl, J = 7 Hz), 2.83 (t, 2H, -CH2-, J = 6 Hz), 3.02 (t, 2H, -CH2-C0-, J = 7 Hz), 3.46 (t, 2H, -CH2-, J = 6 Hz), 3.67 (s, 3H, -0-CH3), 7.21-7.25 (m, 2H, Arom.), 7.37-7.40 (m, 1H, Arom.), 7.86-7.88 (m, 1H, Arom.), 9.22 (s, 1H, >NH)
B . 3-Octadecanoylindol-2-yl-propionsäure
70 mg (0.15 mmol) 3-Octadecanoylindol-2-yl-propionsäuremethylester werden gemäß Beispiel 92 B verseift.
Ausbeute: 42 mg (61 %)
Schmp.: 134-136 °C
C29H45NO3 (455.7)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.21-1.37 (m, 26H, -(CH2)13-), 1.44 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 1.78 (quint, 2H, -CH2-CH2-CO-Aryl, J = 7 Hz), 2.90 (t, 2H, -CH2-, J = 6 Hz), 3.03 (t, 2H, -CH2-CO-, J = 7 Hz), 3.44 (t, 2H, -CH2-, J = 6 Hz), 7.21-7.28 (m, 2H, Arom.), 7.37- 7.39 (m, 1H, Arom.), 7.86-7.88 (m, 1H, Arom.) Beispiel 99
1-Methyl-3-octadecanoylindol-2-yl-propionsäure
Die Mischung aus 46 mg (0.1 mmol) 3-Octadecanoylindol-2-yl-propionsäuremethylester (s. Beispiel 94 A), 20 mg (0.11 mmol) p-Toluolsulfonsäuremethylester, 13 mg (0.04 mmol) Tetrabutylammoniumbromid, 5 ml Ether, 2 ml CH2Cl2 und 60 mg (1.5 mmol) pulverisiertem NaOH wird 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der Ansatz abgesaugt und- der Filterkuchen zweimal mit Ether/CH2Cl2 (1+1) nachgewaschen. Das Filtrat wird eingeengt und der entstandene 1-Methyl-3-octadecanoylindol-2-ylpropionsäuremethylester aus Methanol ausgefällt. Dieser wird dann gemäß Beispiel 92 B verseift. Ausbeute: 22 mg (47 %)
Schmp. : 106-108 °C
C230H47NO3 (469.7)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.17-1.38 (m, 26H, -(CH2)13-), 1.43 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 1.79 (quint, 2H, -CH2-CH2-CO-Aryl, J = 7 Hz), 2.83 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 3.05 (t, 2H, -CH2-CO-, J = 7 Hz), 3.47 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 3.80 (s, 3H, >N-CH3), 7.28-7.32 (m, 2H, Arom.), 7.36-7.40 (m, 1H, Arom.), 7.86-7.91 (m, 1H, Arom.)
Beispiel 100
3-(1-Octadecanoylaminooctadecy1)indol-2-carbonsäure
A . 3- (1-Hydroxyiminooctadecyl)indol-2-carbonsäureethylester
Die Mischung aus 2.28 g (5 mmol) 3-Octadecanoylindol-2-carbonsäureethylester (s. Beispiel 65 A), 850 mg Hydroxylamin-Hydrochlorid, 40 ml absol. Ethanol und 13 ml absol. Pyridin wird 2 h unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser verdünnt, mit verd. H3PO4 angesäuert und zweimal mit Ether/CH2Cl2 3+1 extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Na2S04 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Petrolether versetzt und kurze Zeit stehen gelassen. Die dabei ausfallende Substanz wird abgesaugt; aus dem Filtrat wird das Produkt durch Säulenchromatographie (Kieselgel, mit Petrolether/Ethylacetat 1. 9+1 und 2. 7+3 rasch eluieren) isoliert. Nach Einengen der Produktfraktionen bleibt ein Öl zurück, das nach einiger Zeit kristallisiert. Ausbeute: 0.78 g (33 %)
Schmp.: 71-74 °C
C29H46N2O3 (470.7)
MS: m/z (rel.Int.) = 471 (45 %), 427 (100 %), 215 (62 %) 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.08-1.35 (m, 28H, -(CH2)14-), 1.39 (t, 3H, -O-CH2-CH3, J =7 Hz), 1.44 (quint, 2H, -CH2-CH2-CNOH-, J = 8 Hz), 2.87 (t, 2H, -CH2-CNOH-, J = 8 Hz), 4.40 (q, 2H, -O-CH2-CH3, J =7 Hz), 7.14-7.18 (m, 1H, Arom.), 7.28-7.33 (m, 2H, Arom.), 7.68 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 9.16 (s, 1H, >CNOH)
B. 3- (1-Octadecanoylaminooctadecyl )indol-2-carbonsäureethylester
235 mg (0.5 mmol) 3-(1-Hydroxyiminooctadecyl)indol-2-carbonsäureethylester und 1.7 g Natriumacetat werden in 30 ml Eisessig gelöst. Nach Zusatz von 1 g Zinkstaub wird 45 min bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird in 350 ml eisgekühlte 2 M NaOH gegossen und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit der Lösung von 86 mg (0.7 mmol) 4-Dimethylaminopyridin und 1 ml absol. Triethylamin in 5 ml CHCl3 und unmittelbar danach mit der Lösung von 182 mg (0.6 mmol) Octadecansäurechlorid in 5 ml CHCl3 versetzt. Man rührt 15 min, gibt dann verd. Salzsäure zu und extrahiert zweimal mit Ether. Die organische Phase wird mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat .1. 8.5+1.5 und 2. 8+2 chromatographiert und das Produkt aus Petrolether umkristallisiert.
Ausbeute: 203 g (56 %)
Schmp. : 84-86 °C
C47H82N2O3 (723.2)
MS: m/z (rel.Int.) = 724 (10 %), 695 (20 %), 483 (9 %), 412 (38 %), 391 (90 %), 284 (79 %), 149 (100 %), 113 (41 %) 1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 6H, -CH3 und -CH3, J = 7 Hz), 1.08-1.39 (m, 58H, "(CH2)14- und -(CH2)15-), 1.46 (t, 3H, -0-CH2-CH3, J = 7 Hz), 1.57-1.65 (m, 2H, -CH2-CH2-CO-), 1.76-1.94 (m, 2H, -CH2-CH<), 2.17 (t, 2H, -CH2-CO-, J = 8 Hz), 4.46 (q, 2H, -O-CH2-CH3, J = 7 Hz), 5.73-5.79 (m, 1H, -CH2-CH<), 7.15-7.19 (m, 1H, Arom.), 7.32-7.37 (m, 2H, Arom.), 7.65 (d, 1H, >CH-NH-CO-, J = 9 Hz), 7.84 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 8.74 (s, 1H, >NH)
C. 3- (1 -Octadecanoylaminooctadecyl)indol-2-carbonsäure
Die Mischung aus 72 mg (0.1 mmol) 3-(1-Octadecanoylaminooctadecyl)indol-2-carbonsäureethylester, 15 ml Ethanol und 5 ml 10%-iger wäßriger KOH-Lösung wird 30 min unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend versetzt man mit Wasser, säuert mit 10%-iger Salzsäure an und extrahiert mit Ether. Die organische Phase wird mit verd. Salzsäure gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 33 mg (47 %)
Schmp. : 56-58 °C
C45H78N2O3 (695.1)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 6H, -CH3 und -CH3 , J = 7 Hz), 1.03-1.38 (m, 58H, -(CH2)14- und -(CH2)15-), 1.52-1.64 (m, 2H, -CH2-CH2-CO-), 1.97-2.07 (m, 2H, -CH2-CH<), 2.20 (t, 2H, -CH2-CO-, J = 8 Hz), 5.47-5.53 (m, 1H, -CH2-CH<), 6.96 (breit, 1H, >CH-NH-CO-), 7.15 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.33 (t,. 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.39 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.76 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 8.92 (s, 1H, >NH) Beispiel 101
3-[1-(3-Phenylpropionylamino)octadecyl]indol-2-carbonsäure
A . 3-[1-(3-Phenylpropionylamino)octadecyl]indol-2- carbonsäureethylester
Darstellung gemäß Beispiel 96 B mit 101 mg (0.6 mmol) 3- Phenylpropionsäurechlorid anstelle von Octadecansäurechlorid. Bei der Säulenchromatographie wird mit Petrolether/Ethylacetat 1. 7.5+2.5 und 2. 7+3 eluiert. Das Produkt bleibt nach Entfernung der Elutionsmittels als wachsartige Substanz zurück.
Ausbeute: 153 mg (52 %)
C38H56N2O3 (588.9)
MS: m/z (rel.Int.) = 589 (66 %), 561 (1OO %), 412 (99 %), 349 (53 %), 150 (65 %)
IH-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3. J = 7 Hz), 1.00-1.37 (m, 30H, -(CH2)15-), 1.44 (t, 3H, -O-CH2-CH3, J = 7 Hz), 1.70-1.87 (m, 2H, -CH2-CH<), 2.40-2.55 (m, 2H, -CH2-), 2.88-3.01 (m, 2H, -CH2-), 4.41 (q, 2H, -O-CH2-CH3, J = 7 Hz), 5.70-5.76 (m, 1H, -CH2-CH<), 7.11-7.22 (m, 6H, Arom.), 7.33-7.39 (m, 2H, Arom.), 7.62 (d, 1H, >CH-NH-CO-, J = 9 Hz), 7.82 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 8.75 (s, 1H, >NH)
B. 3-[1-(3-Phenylpropionylamino)octadecyl]indol-2- carbonsäure
Darstellung aus 3-[1-(3-Phenylpropionylamino)octadecyl]-indol-2-carbonsäureethylester gemäß Beispiel 96 C. Das Produkt bleibt nach Entfernung der Lösungsmittels als wachsartige Substanz zurück.
Ausbeute: 41 mg (73 %)
C36H52N2O3 (560.8)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.00-1.37 (m, 30H, -(CH2)15-), 1.87-2.OO (m, 2H, -CH2-CH<), 2.44-2.57 (m, 2H, -CH2-), 2.87-2.98 (m, 2H, -CH2-), 5.45-5.51 (m, 1H, -CH2-CH<), 6.84 (m, 1H, >CH-NH-CO-), 7.08-7.15 (m, 6H, Arom. ) , 7 . 34 ( t , 1H, Arom . , J = 8 Hz ) , 7 .40 ( d, 1H, Arom. , J = 8 Hz ) , 7 . 67 ( d, 1H, Arom . , J = 8 Hz ) , 8.89 ( s , 1H, >NH)
Beispiel 102
3-(1-Acetylaminooctadecyl)indol-2-carbonsäure
A . 3-(1-Acetylaminooctadecyl)indol-2-carbonsäureethylester
Darstellung gemäß Beispiel 96 B mit 47 mg (0.6 mmol) Acetylchlorid anstelle von Octadecansäurechlorid. Bei der Säulenchromatographie wird mit Petrolether/Ethylacetat 1. 7+3 und 2. 1+1 eluiert. Das nach Einengen der Produktfraktionen zurückbleibende Öl kristallisiert nach einiger Zeit.
Ausbeute: 95 mg (38 %)
Schmp. : 98-101 °C
C31H50N2O3 (498.9)
MS: m/z (rel.Int.) = 499 (76 %), 471 (90 %), 440 (73 %),
412 (93 %), 259 (1OO %)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.09-1.41
(m, 30H, -(CH2)15-), 1.47 (t, 3H, -O-CH2-CH3, J = 7 Hz),
1.75-1.94 (m, 2H, -CH2~CH< ) , 1.97 (s, 3H, -CO-CH3), 4.46
(q, 2H, -O-CH2-CH3, J = 7 Hz), 5.71-5.77 (m, 1H, -CH2-CH<),
7.16-7.20 (m, 1H, Arom.), 7.33-7.38 (m, 2H, Arom.), 7.70
(d, 1H, >CH-NH-CO-, J = 9 Hz), 7.85 (d, 1H, Arom., J = 9
Hz), 8.76 (s, 1H, >NH)
B. 3-(1-Acetylaminooctadecyl)indol-2-carbonsäure
Die Mischung aus 50 mg (.0.1 mmol) 3-(1-Acetylaminooctadecyl)indol-2-carbonsäureethylester, 15 ml Ethanol und 5 ml 10%-iger wäßriger KOH-Lösung wird 30 min unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend versetzt man mit 2.5%-iger Na2CO3-Lösung und wäscht mit Ether. Die wäßrige Phase wird vorsichtig mit verd. Salzsäure angesäuert und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird über Na2S04 getrocknet und eingeengt. Das Produkt bleibt als Öl zurück.
Ausbeute: 22 mg (73 %)
Schmp. : ab 65 °C
C29H46N2O3 (470.7)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3 , J = 7 Hz), 1.08-1.38 (m, 30H, -(CH2)15-), 1.93-2.05 (m, 2H, -CH2-CH<), 2.02 (s, 3H, -C0-CH3), 5.54-5.60 (m, 1H, -CH2-CH<), 7.15 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.33 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.40 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.78 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 8.96 (s, 1H, >NH)
Beispiel 103
1-Methyl-3-(1-octadecanoylaminooctadecyl)indol-2-carbonsäure
A . 1-Methyl-3- (1 -octadecanoylaminooctadecyl)indol-2- carbonsäureethylester
Die Mischung aus 108 mg (0.15 mmol) 3-(1-Octadecanoylaminooctadecyl)indol-2-carbonsäureethylester (s. Beispiel 96 B), 32 mg (0.17 mmol) p-Toluolsulfonsäuremethylester, 13 mg (0.04 mmol) Tetrabutylammoniumbromid, 5 ml Ether, 5 ml CH2C12 und 16 mg (0.4 mmol) pulverisiertem NaOH wird 7 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend versetzt man mit Wasser und extrahiert mit Ether. Die Etherphase wird zweimal mit verd. Na2CO3-Lösung gewaschen, über Na2S04 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 82 mg (74 %)
Schmp. : 78-80 °C
C48H84N2O3 (737.2)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 6H, -CH3 und -CH3, J = 7 Hz), 1.04-1.41 (m, 58H, -(CH2)14- und -(CH2)15-), 1.49 (t, 3H, -O-CH2-CH3, J = 7 Hz), 1.53-1.67 (m, 2H, -CH2-CH2-CO-), 1.75-1.97 (m, 2H, -CH2-CH<), 2.14 (t, 2H, -CH2-CO-, J = 8 Hz), 3.97 (s, 3H, >N-CH3), 4.48 (q, 2H, -O-CH2-CH3, J= 7 Hz), 5.77-5.83 (m, 1H, -CH2-CH<), 7.15-7.19. (m, 2H,
>CH-NH-CO- und Arom.), 7.33-7.39 (m, 2H, Arom.), 7.85 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz)
B . 1-Methyl-3-(1-octadecanoylaminooctadecyl)indol-2- carbonsäure
Darstellung aus 1-Methyl-3-(l-octadecanoylaminooctadecyl)-indol-2-carbonsäureethylester gemäß Beispiel 96 C. Das
Produkt bleibt nach Einengen der Etherphase als Feststoff zurück.
Ausbeute: 32 mg (45 %)
Schmp.: 110-113 °C
C32H52N2O3 (709.2)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 6H, -CH3 und -CH3, J = 7 Hz), 1.07-1.34 (m, 58H, -(CH2)14- und -(CH2)15~), 1.46-1.66 (m, 2H, -CH2-CH2-CO-), 2.07-2.23 (m, 4H, -CH2-CH< und
-CH2-C0-), 3.92 (s, 3H, >N-CH3 ) , 5.08-5.14 (m, 1H,
-CH2-CH< ) , 6.33 (d, 1H, >CH-NH-CO- , J = 6 Hz ) , 7. 13 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.33 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.39 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.66 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz)
Beispiel 104
1-Methyl-3-[1-(3-phenylpropionylamino)octadecyl]indol-2-carbonsäure
A . 1-Methyl-3-[1-(3-phenylpropionylamino)octadecyl]indol- 2-carbonsäureethylester
Darstellung aus 3-[1-(3-Phenylpropionylamino)octadecyl]-indol-2-carbonsäureethylester (s. Beispiel 97 A) gemäß Beispiel 99 A. Das Produkt wird jedoch durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 1. 9+1 und 2. 8+2) gereinigt. Nach Entfernung des Elutionsmittels bleibt das Produkt als wachsartige Substanz zurück.
Ausbeute: 71 mg (79 %) C39H58N2O3 (602.9)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.05-1.37 (m, 30H, -(CH2)15-), 1.46 (t, 3H, -0-CH2-CH3, J = 7 Hz), 1.69-1.89 (m, 2H, -CH2-CH<), 2.38-2.50 (m, 2H, -CH2-), 2.86-3.00 (m, 2H, -CH2-), 3.97 (s, 3H, -CO-CH3), 4.43 (q, 2H, -O-CH2-CH3, J = 7 Hz), 5.75-5.81 (m, 1H, -CH2-CH<), 7.08 (d, 1H, >CH-NH-CO-, J = 9.5 Hz), 7.10-7.18 (m, 6H, Arom.), 7.29-7.40 (m, 2H, Arom.), 7.79 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz)
B . 1-Methyl-3-[1-(3-phenylpropionylamino)octadecyl]- indol-2-carbonsäure
Darstellung gemäß Beispiel 96 C. Das Produkt bleibt nach Einengen der Etherphase als wachsartige Substanz zurück. Ausbeute: 42 mg (73 %)
C37H54N2O3 (574.8)
IH-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.03-1.37 (m, 30H, -(CH2)15-), 1.89-2.08 (m, 2H, -CH2-CH<), 2.43-2.55 (m, 2H, -CH2-), 2.88 (t, 2H, -CH2-, J = 7 Hz), 3.92 (s, 3H, -CO-CH3), 5.04-5.10 (m, 1H, -CH2-CH<), 6.26 (d, 1H, >CH-NH- CO-, 3 = 6 Hz), 7.04-7.14 (m, 6H, Arom.), 7.34 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.39 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.51 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz)
Beispiel 105
1-Methyl-3-(1-acetylaminooctadecy1)indol-2-carbonsäure 1 -Methyl-3-(1-acetylaminooctadecyl)indol-2- carbonsäureethylester
Darstellung aus 3-(1-Acetylaminooctadecyl)indol-2-carbonsäureethylester (s. Beispiel 98 A) gemäß Beispiel 99 A. Das Produkt wird jedoch durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 1. 8+2 und 2. 9+1) gereinigt. Nach Entfernung des Elutionsmittels bleibt das Produkt als wachsartige Substanz zurück. Ausbeute: 70 mg (91 %)
C32H52N2O3 (512.8)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.03-1.42 (m, 30H, -(CH2)15-). 1-49 (t, 3H, -0-CH2-CH3, J = 7 Hz), 1.74-1.97 (m, 2H, -CH2-CH< ), 1.95 (s, 3H, -CO-CH3), 3.97 (s, 3H, >N-CH3), 4.49 (q, 2H, -0-CH2-CH3, J = 7 Hz), 5.76-5.82 (m, 1H, -CH2-CH<), 7.15-7.20 (m, 2H, >CH-NH-CO- und Arom.), 7.33-7.40 (m, 2H, Arom.), 7.85 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz)
B. 1-Methyl-3-(1-acetylaminooctadecyl)indo1-2-carbonsäure
Darstellung gemäß Beispiel 96 C. Das Produkt bleibt nach Einengen der Etherphase als Feststoff zurück.
Ausbeute: 33 mg (68 %)
Schmp. : 134-137 °C
C30H48N2O3 (484.7)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.05-1.36 (m, 30H, -(CH2)15-), 1.99 (s, 3H, -CO-CH3), 2.04-2.19 (m, 2H, -CH2-CH<), 3.92 (s, 3H, >N-CH3), 5.10-5.16 (m, 1H, -CH2-CH<), 6.41 (d, 1H, >CH-NH-CO-, J = 6 Hz), 7.14 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.35 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.40 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.68 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz)
Beispiel 106
1-Methyl-3-octadecylindol-2-carbonsäure
Die Mischung aus 94 mg (0.2 mmol) 1-Methyl-3-octadecanoylindol-2-carbonsäureethylester (s. Beispiel 66 A), 2 ml absol. THF, 3 ml absol. Methylacetat, 40 mg NaBH4 und 0.2 ml BF3-Ethylether-Komplex wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz von 2 ml Methanol (50 %) rührt man weitere 15 min, verdünnt dann mit Wasser und extrahiert zweimal mit Ether. Die organischen Phasen werden eingeengt und der erhaltene l-Methyl-3-octadecylindol-2-carbonsäureethylester gemäß Beispiel 65 B verseift, wobei zur Extraktion der gebildeten Carbonsäure Ether anstatt CH2Cl2 verwendet wird. Das Produkt wird aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 24 mg (26 %)
Schmp. : 87-90 °C
C30H49NO2 (455.7)
1H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH3, J = 7 Hz), 1.11-1.39
(m, 28H, -(CH2)14-), 1.41 (quint, 2H, -CH2-, J = 7 Hz),
1.68 (quint, 2H, -CH2-CH2-Indolyl, J = 7 Hz), 3.15 (t, 2H,
-CH2-CO-Indolyl, J = 7 Hz), 4.05 (s, 3H, >N-CH3), 7.13-7.17
(m, 1H, Arom.), 7.36-7.41 (m, 2H, Arom.), 7.70 (d, 1H,
Arom., J = 8 Hz)
Beispiel 107
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen läßt sich anhand der Hemmung der Phospholipase A2 bestimmen. Die verwendete Testmethode wurde bereits beschrieben (s. Lehr Matthias: In-vitro assay for the evaluation of phospholipase A2 inhibitors using bovine platelets and HPLC with UV-detection. Pharm. Pharmacol . Lett . 1992, 2, 176-179). Die Testsubstanzen wurden üblicherweise in DMSO, ggf. unter Erwärmen, gelöst. Bei Substanzen, die sich in diesem Lösungsmittel nicht lösten, wurde als Lösungsmittel die Mischung aus DMSO/0.05M ethanolischer NaOH (1+1) verwendet. Im letzteren Fall wurde abweichend von oben zitierter Vorschrift nicht die Thrombozytensuspension zur Testsubstanzlösung sondern umgekehrt die Testsubstanzlösung zur Thrombozytensuspension zupipettiert.
Die bei der Testung erfindungsgemäßer Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 8 aufgeführt. Für den bereits bekannten PLA2-Inhibitor N-(S)-Hexadecyl-2-pyrrolidincarboxamid (McGregor et al. US Patent 4792555) wurde mit dem verwendeten Testsystem der in Tabelle 7 angegebene Hemmwert erhalten. Tabelle 8 :
Verbindung von % Hemmung der PLA2 Beispiel Nr. bei 10 μM
70 61 73 62 74 63 77 82 78 79 79 76 80 75

Claims

Patentansprüche Substituierte Pyrrolverbindungen der allgemeinen FormelI: worin R1 für eine Carbonsäure-, Carbonsäureamid-, Carbonsäureimid-, Carbonsäuresulfonimidgruppe, deren gegebenenfalls vorhandener Kohlenwasserstoffrest ein Heteroatom oder eine Carbonylgruppe enthalten kann, oder eine gegebenenfalls über einen Kohlenwasserstoffrest gebundene Tetrazol-, Phosphin- oder Sulfonamidgruppe steht, deren gegebenenfalls vorhandener Kohlenwasserstoffrest ein Heteroatom oder eine Carbonylgruppe enthalten kann; R2 (a) für eine gesättigte oder ungesättigte ( C5-19-Alkyl) carbonylgruppe steht, die gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthalten sowie mit einer gegebenenfalls substituierten Arylgruppe substituiert sein kann, mit der Maßgabe, daß R2 nicht eine 3-Phenylacryloylgruppe oder eine Phenylacetylgruppe ist; (b) für eine gegebenenfalls substituierte Arylcarbonylgruppe steht, mit der Maßgabe, daß, sofern das Pyrrolstickstoffatom ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkyl-, Benzyl- oder 2-Chlorphenylgruppe trägt, die Arylgruppe mindestens mit einer gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Arylalkoxy-, C7-20-Alkyl- oder C7-20-Alkoxygruppe substituiert ist, wobei die Alkyl- oder Alkoxygruppen gesättigt oder ungesättigt sowie gegebenenfalls mit einem oder mehreren Heteroatomen unterbrochen sein können; oder (c) für eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe steht, die gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthalten sowie mit einer gegebenenfalls substituierten Arylgruppe substituiert sein kann und die in 1-Position eine Gruppe der Formel -NH-CO-Alkyl trägt, wobei Alkyl für eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe steht, die gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthalten sowie mit einer gegebenenfalls substituierten Arylgruppe substituiert sein kann; mit der Maßgabe, daß R2 nicht am Pyrrolstickstoffatom gebunden ist; und die nicht mit R1 oder R2 substituierten Atome des Pyrrolringes jeweils mit R3 substituiert sind, wobei jeder Rest R3 eine Bedeutung haben kann, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sein kann aus der Gruppe bestehend aus einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom, einer CF3-Gruppe, einer gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten Alkylgruppe, die gegebenenfalls ein Heteroatom enthalten kann, und einer gegebenenfalls substituierten Arylgruppe; und n für 3 steht, mit der Bedeutung, daß der Pyrrolring 3 gleiche oder verschiedene Substituenten R3 trägt; wobei zwei benachbarte Reste R1-3 zusammen mit dem Kohlenstoff- bzw. Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 8-gliedrigen Ring bilden können, der gegebenenfalls mit 1 bis 2 C1-4-Alkylgruppen substituiert sein kann; sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze und Ester. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 -COOR29, -Y'-COOR29, -Tz, -Y'-Tz, -CONHS(O)2-R31, -Y'-CONHS(O)2-R31, -NHS(O)2-R31, -Y'-NHS(O)2-R31, -S(O)2NH-CO-R31, -Y'-S(O)2NH-CO-R3l, -S(O)2-NH-R29, -Y'-S(O)2-NH-R29, -CONR29R29, -Y'-CONR29R29, -CONHCO-R29, -Y'-CONHCO-R29, -PR31R31 oder -Y'-PR31R31 bedeutet, wobei Y' eine C1-8-Alkyl- oder C2-8-Alkenyl- oder -Alkinylgruppe ist, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom und/oder eine Carbonylgruppe unterbrochen sein kann, und Tz 1H- oder 2H-Tetrazol-5-yl bedeutet; R29 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-20-Alkyl- oder C2-20-Alkenyl- oder -Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann, oder -(CH2)CR32 bedeutet; R31 jeweils unabhängig voneinander R29 oder -CF3 bedeutet; R32 jeweils unabhängig voneinander Aryl, substituiert mit einer oder zwei R34-Gruppen bedeutet; R34 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C1-12-Alkyl, C1-12-Alkoxy, C1-12-Alkylthio, C1-12-Alkylsulfonyl, C1-12-Alkylcarbonyl, -CF3, -CN oder -NO2 bedeutet; und c 0 bis 12 ist. Verbindung nach Anspruch 1, worin R2 für -CO-R24 oder -CHR24-NH-COR25 steht, wobei R24 und R25 unabhängig voneinander für -D, -Aryl oder -D-Aryl stehen, wobei D eine C5-19-Alkyl-, -Alkenyl- oder -Alkinylgruppe ist, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen sein kann und Aryl eine gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe R26, R27 und R28 substituierte Arylgruppe ist; und R26, R27 und R28 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: (1) Wasserstoff, (2) C1-20-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann,(3) C2-20-Alkenylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann,(4) C2-20-Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffstom unterbrochen sein kann,(5) Halogen, (6) -CF3, (7) -CN, (8) -NO2, (9) -OR29, (10) -SR29, (11) -COOR29, (12) -COR30, (13) -COCH2OH, (14) -NHCOR29, (15) -NR29R29, (16) -NHS(O)2R31, (17) -SOR29, (18) -S(O)2R29, (19) -CONR29R29, (20) -S(O)2NR29R29, (21) -OOCR30, (22) -OOCNR29R29, (23) -OOCOR29, (24) Perhalo-C1-6-Alkyl; (25) -(CH2)aOR35, (26) -(CH2)aSR35, (27) -(CH2)aNHR35, und (28) -(CH2)bR32; R30 jeweils unabhängig voneinander R29, ~CF3, -(CH2)dCOOH oder -(CH2)dCOOR33 bedeutet; R33 jeweils unabhängig voneinander C1-6-Alkyl, Benzyl oder Phenyl bedeutet; R35 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder -COR33 bedeutet; R29, R31, R32, R34 und c wie ins Anspruch 2 definiert sind; a 1 bis 20 ist; b 0 bis 12 ist; und d 0 bis 4 ist. Verbindung nach Anspruch 3, worin R2 für eine (C5-19-Alkyl, -Alkenyl- oder -Alkinyl) carbonylgruppe steht, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen und/oder mit einer Arylgruppe, die gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogenatom, Nitro-, Trifluormethyl-, C4-12-Alkyl-, C1-12-Alkoxy- und Hydroxygruppe, substituiert sein kann. Verbindung nach Anspruch 1, worin R3 für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Gruppe -E, -Aryl, -E-Aryl oder -E-Q' steht, wobei E eine C1-20-Alkyl- oder C2-20-Alkenyl- oder -Alkinylgruppe ist, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann, Aryl eine gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe R36, R37 und R38 substituierte Arylgruppe ist, Q1 ausgewählt ist aus einer der Gruppen (5) bis (24) wie in Anspruch 3 definiert und R36, R37 und R38 wie die Gruppen R26-R28 in Anspruch 3 definiert sind. 6. Verbindung nach Anspruch 5, worin R3 jeweils unabhängig voneinander für (a) ein Wasserstoffatom, (b) eine C1-20-Alkyl- oder C2-20-Alkenyl- oder -Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann und die gegebenenfalls mit einem Substituenten ausgewählt aus Carboxy-, Cyano-, Amid-, N,N-Di-C1-4-alkylamid-, Hydroxy- und Arylgruppe substituiert sein kann, wobei die Arylgruppe mit gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus C1-4- Alkyl-, C1-4-Alkoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, N,N-Di-Cι-4-alkylamino-, Amino-C1-4-alkyl-, Cyano-, Amid-, N,N-Di-C1-4-alkylamid-, Carboxy-, C1-4- Alkylsulfonylgruppe und Halogenatom substituiert sein kann, (c) eine Arylgruppe, die gegebenenfalls die unter (b) beschrieben Substituenten aufweisen kann oder (d) ein Halogenatom steht. 7. Verbindung nach einem der Ansprüche 2 - 6, worin R1 für eine Carboxy(C0-8-alkyl)gruppe steht, die gegebenenfalls durch eine Carbonylgruppe unterbrochen sein kann, R2 für eine gegebenenfalls substituierte (C5-19- Alkyl)carbonylgruppe steht und R3 für ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte C1-20-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe steht. 8. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin R2 in ß-Position zu R1 steht. 9. Verbindung nach Anspruch 8 der allgemeinen Formel I': worin A für eine C7-17-Alkyl- oder Aryl(C7-17- alkyl)gruppe mit gegebenenfalls sustituiertem Arylrest steht; R3 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Wasserstoffatom, einer Methyl-, Neopentyl-, Phenyl- und Benzylgruppe; und m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist. 10. Verbindung nach Anspruch 7, worin R1 Ameisensäure, Essigsäure, 3-Propionsäure, 3-α-Methylpropionsäure oder 4-Buttersäure ist. 11. Verbindung nach Anspruch 7, worin R2 für eine (C7-17- Alkyl)carbonyl- oder (Aryl-C7-17-alkyl)carbonylgruppe steht. 12. Verbindung nach Anspruch 7, worin R3 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine C1-5-Alkyl-, Benzyl-, oder Phenylgruppe steht. 13. Verbindung nach Anspruch 7, worin R! Essigsäure oder 3- Propionsäure, R2 eine (C7-17-Alkyl)carbonyl- oder (Aryl-C7-17-alkyl)carbonylgruppe und R3 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Benzylgruppe ist. 14. Verbindung nach Anspruch 13, worin R1 3-Propionsäure, R2 eine (C7-17-Alkyl) carbonylgruppe und R3 jeweils eine Methylgruppe ist. 15. Verbindung nach Anspruch 13, worin R1 Essigsäure oder 3-Propionsäure, R2 eine Octadecanoylgruppe und R3 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Benzylgruppe ist. 16. N-substituierte 3-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2- yl)-propionsäure nach Anspruch 8, worin der N- Substituent R3 eine C1-5-Alkyl-, Neopentyl-, Phenyl- oder Benzylgruppe ist. 17. Verbindung nach Anspruch 8, ausgewählt aus der Gruppe: 1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure, 3-(1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäure, 3-(4-Dodecanoy1-1,3,5-trimethylpyrrol-2-yl)-propionsäure, 3-(4-Hexadecanoyl-1,3,5-trimethylpyrrol-2-yl)-propionsäure, 1,5-Dimethyl-4-octadecanoyl-3-phenylpyrrol-2-yl-essigsäure, 3-(1,5-Dimethyl-4-octadecanoyl-3-phenylpyrrol-2-yl)- propionsäure, 1-Benzyl-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure, 1-Benzyl-3,5-dimethyl-4-dodecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure, 3-(3,5-Dimethyl-4-ocadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäure, und 4-(4-Octadecanoyl-1,3,5-trimethylpyrrol-2-yl)-buttersäure. 18. Verfahren zur Herstellung substituierter Pyrrolverbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a) in eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der die Position des Restes R1 und/oder R2 durch ein Wasserstoffatom belegt ist, in einer gegebenenfalls mehrstufigen Reaktion, insbesondere einer Friedel-Crafts-Alkylierung mit nachfolgender Esterspaltung oder einer Friedel-Crafts-Acylierung mit gegebenenfalls nachfolgender Reduktion und/oder Esterspaltung, den Rest R1 einführt und/oder in einer gegebenenfalls mehrstufigen Reaktion, insbesondere einer Vilsmeier-Synthese oder Friedel-Crafts- Acylierung, den Rest R2 einführt, b) in eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der der Rest R3, der sich nicht am Pyrrol-Stickstoffatom befindet, ein Wasserstoffatom ist, in einer gegebenenfalls mehrstufigen Reaktion, insbesondere einer Friedel-Crafts-Alkylierung oder -Acylierung mit gegebenenfalls anschließender Reduktion oder Hydrierung, an dieser Stelle einen anderen wie in Anspruch 1 definierten Rest R3 einführt und gegebenenfalls eine Esterspaltung einschließt, oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der der Pyrrolstickstoff ein Wasserstoffatom trägt, alkyliert und gegebenenfalls eine Esterspaltung anschließt und dadurch einen wie in Anspruch 1 definierten Rest R1 oder R3 einführt. 19. Substituierte Indolverbindungen der allgemeinen Formel II: worin R4 für -X, -X-Aryl, -CO-R9 oder -CHR9-NH-COR10 steht, wobei X eine C8-20-Alkyl- oder C2-20-Alkenyl- oder -Alkinylgruppe ist, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen sein kann, und Aryl eine gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe R11, R12 und Ri3 substituierte Arylgruppe ist; wobei R9 und R!° unabhängig voneinander für -W, -Aryl oder -W-Aryl stehen, wobei W eine C1-19-Alkyl- oder C2-19-Alkenyl- oder -Alkinylgruppe ist, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen sein kann, und Aryl eine gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe R11, R12 und R13 substituierte Arylgruppe ist; R5 für -COOR17, -Y-COOR17, -TZ, -Y-TZ, -CONHS(O)2-R19,-Y-CONHS(O)2-R19, -NHS(O)2-R19, -Y-NHS(O)2-R19, -S(O)2NH-CO-R!9, -Y-S(O)2NH-CO-R!9, -S(O)2-NH-R17, -Y-S(O)2-NH-R17, -CONR17R17, -Y-CONR17R17, -CONHCO-R17, -Y-CONHCO-R17, -PR19Rl9 oder -Y-PR19Ri9 steht, wobei Y eine C1-8-Alkyl- oder C2-8-Alkenyl- oder -Alkinylgruppe ist, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann, und Tz 1H- oder 2H-Tetrazol-5-yl bedeutet; R6 für ein Wasserstoffatom, eine Gruppe -Z, -Aryl, -Z- Aryl oder -Z-Q steht, wobei Z eine C1-20-Alkyl- oder C2-20-Alkenyl- oder -Alkinylgruppe ist, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann, Aryl eine gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe R14, R15 und R16 substituierte Arylgruppe ist, und Q ausgewählt ist aus:
(1) Halogen,
(2) -CF3,
(3) -CN,
(4) -NO2,
(5) -OR17,
(6) -SR17,
(7) -COOR17,
(8) -COR18,
(9) -COCH2OH,
(10) -NHCOR17,
(11) -NR17R17,
(12) -NHS(O)2R19,
(13) -SOR17,
(14) -S(O)2R17,
(15) -CONR17R17,
(16) -S(O)2NR17R17.
(17) -OOCR18,
(18] -OOCNR17R17,
(19) -OOCOR17, und
(20) Perhalo-C1-6-Alky1;
R7, R8, R11, R12, R13, R14, R15 und R16 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus:
(a) Wasserstoff,
(b) C1-20 _Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann,
(c) C2-20-Alkenylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann,
(d) C2-20-Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffstom unterbrochen sein kann,
(e) eine der Gruppen (1) bis (20) wie oben für Q definiert,
(f) -(CH2)rOR23,
(g) -(CH2)rSR23, ( h ) - ( CH2 ) rNHR23 , und
( i ) - ( CH2 ) sR20 ; mit der Maßgabe, daß R7 und R8 keine N-heterocyclische aromatische Gruppe enthalten;
R17 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-20-Alkyl- oder C2-20-Alkenyl- oder -Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann, oder -(CH2)tR20 bedeutet;
R18 jeweils unabhängig voneinander R17, -CF3, -(CH2)uCOOH oder -(CH2)uCOOR21 bedeutet;
R19 jeweils unabhängig voneinander R17 oder -CF3 bedeutet;
R20 jeweils unabhängig voneinander Aryl, substituiert mit einer oder zwei R22-Gruppen bedeutet;
R21 jeweils unabhängig voneinander C1-6-Alkyl, Benzyl oder Phenyl bedeutet;
R22 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C1-12-Alkyl, C1-12-Alkoxy, C1-12-Alkylthio, C1-12-Alkylsulfonyl, C1-12-Alkylcarbonyl, -CF3, -CN oder -NO2 bedeutet;
R23 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder -COR21 bedeutet; r 1 bis 20 ist; s und t jeweils unabhängig voneinander 0 bis 12 sind; und u 0 bis 4 ist; sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze und Ester.
20. Verbindung nach Anspruch 19, worin
R4 für -X, -X-Aryl, -CO-R9 oder -CHR9-NH-COR10 steht, wobei X eine C8-20-Alkyl- oder C2-20-Alkenylgruppe ist und Aryl wie in Anspruch 19 definiert ist;
R9 und R10 unabhängig voneinander für -W, -Aryl oder -W-Aryl stehen, wobei W eine C1- 19-Alkyl- oder C2-19- Alkenylgruppe ist und Aryl wie in Anspruch 19 definiert ist;
R5 für -COOH, -Y-COOH, -Tz oder -Y-Tz steht, wobei Y eine C1-8-Alkyl- oder C2-8-Alkenylgruppe ist und Tz 1H- oder 2H-Tetrazol-5-yl bedeutet;
R6 für ein Wasserstoffatom, eine Gruppe -Z, -Aryl, -Z- Aryl oder -Z-Q steht, wobei Z eine C1-20-Alkyl- oder C2-20-Alkenylgruppe ist und Aryl und Q wie in Anspruch 19 definiert sind;
R7, R8, R11, R12, R13, R14, R15 und R16 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus:
(a) Wasserstoff,
(b) C1-20-Alkylgruppe,
(c) C2-20-Alkenylgruppe,
(d) C2-20-Alkinylgruppe,
(e) einer der Gruppen (1) bis (20) wie in Anspruch 19 für Q definiert,
(f) -(CH2)rOR23, (g) -(CH2)rSR23,
(h) -(CH2)rNHR23, und
(i) -(CH2)SR20;
R18, R19, R20, R21, R22 und R23 wie in Anspruch 19 definiert sind;
R17 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-20- Alkyl- oder C2-20-Alkenylgruppe oder -(CH2)tR20 bedeutet; und r, s, t und u wie in Anspruch 19 definiert sind; sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze und Ester.
21. Verbindung nach Anspruch 19, worin
R4, R9 und R10 wie in Anspruch 20 definiert sind;
R5 für -COOH oder -Y-COOH steht, wobei Y eine C1-8- Alkylgruppe ist;
R6 für ein Wasserstoffatom, eine Gruppe -Z, -Aryl, -Z- Aryl oder -Z-ORi7 steht, wobei Z eine C1-20-Alkyl- oder C2-20-Alkenylgruppe bedeutet;
R7, R8, R11, R12, R13, R14, R15 und R16 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus:
(a) Wasserstoff,
(b) C1-20-Alkylgruppe,
(c) C2-20-Alkenylgruppe, und
(d) eine der Gruppen (1) bis (19)
wie in Anspruch 19 für Q definiert; R17 bis R23 wie in Anspruch 20 definiert sind; und r, s, t und u wie in Anspruch 20 definiert sind, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze und Ester.
22. Verbindung nach Anspruch 21, worin R4 für -CO-R9 oder -CHR9-NH-COR10 steht; und R9 und R10 wie in Anspruch 20 definiert sind.
23. Verbindung nach Anspruch 22, worin R4 eine C8-18- Alkanoylgruppe oder eine gegebenenfalls C5-12-Alkoxy- substituierte Benzoyl-, Phenylethanoyl- oder Phenyl- propanoylgruppe ist.
24. Verbindung nach Anspruch 22, worin R4 für Octadecanoyl steht.
25. Verbindung nach Anspruch 22, worin R4 für -CHR9-NH- COR10 steht, R9 Heptadecyl und R10 Heptadecyl, 3- Phenylpropyl oder Methyl ist.
26. Verbindung nach Anspruch 21, worin R5 für Ameisensäure, Essigsäure oder 3-Propionsäure steht.
27. Verbindung nach Anspruch 21, worin R5 für Ameisensäure steht.
28. Verbindung nach Anspruch 21, worin R6 für ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Hexyl-, Dodecyl-, Octadecyl-, gegebenenfalls substituierte Propyl- oder Hexyl- oder gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe oder 3-PyridyImethyl ssteht.
29. Verbindung nach Anspruch 21, worin R7 ein Wasserstoffatom ist und R8 für ein Wasserstoffatom, 4-Chlor, 5- Chlor oder 5-Methoxy steht.
30. Verbindung nach Anspruch 19, ausgewählt aus. der Gruppe:
1-Methyl-3-octanoylindol-2-carbonsäure,
1-Methyl-3-decanoylindol-2-carbonsäure,
1-Methyl-3-dodecanoylindol-2-carbonsäure,
1-Methyl-3-tetradecanoylindol-2-carbonsäure,
1-Methyl-3-octadecanoylindol-2-carbonsäure,
3-(2-Dodecyloxybenzoy1)-l-methylindol-2-carbonsäure,
3-(3-Dodecyloxybenzoyl)-1-methylindol-2-carbonsäure,
3-(4-Dodecyloxybenzoy1)-1-methylindol-2-carbonsäure, und
1-Hexyl-3-octadecanoylindol-2-carbonsäure.
31. Verfahren zur Herstellung substituierter Indolverbindungen gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß man a) in eine Verbindung der allgemeinen Formel II gemäß Anspruch 19, in der R6 für ein Wasserstoffatom steht und in der R4, R5, R7 und R8 den in Anspruch 19 angegebenen Bedeutungen entsprechen, in einer gegebenenfalls mehrstufigen Reaktion, insbesondere einer N- Alkylierung, einen anderen Rest R6 einführt, der der in Anspruch 19 für R6 angegebenen Bedeutungen entspricht, und gegebenenfalls dieser Reaktion eine Esterspaltung anschließt; b) in eine Verbindung der allgemeinen Formel II gemäß Anspruch 19, in der die Position des Substituenten R4 mit einem Wasserstoffatom belegt ist und in der R5, R6, R7 und R8 den in Anspruch 19 angegebenen Bedeutungen entsprechen, in einer gegebenenfalls mehrstufigen Reaktion, insbesondere einer Vilsmeier- oder Friedel- Crafts-Synthese und gegebenenfalls nachfolgender Reduktion oder reduktiver Aminierung mit anschließender Acylierung, einen Rest R4 einführt, der der in Anspruch 19 für R4 angegebenen Bedeutungen entspricht, und gegebenenfalls dieser Reaktion eine Esterspaltung anschließt.
32. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 oder 19 bis 30, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen und/oder Zusatzstoffen.
33. Pharmazeutisches Mittel gemäß Anspruch 32 zur Verwendung als Hemmstoff der Phospholipase A2.
34. Verwendung von wenigstens einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17 oder 19 bis 30 zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Prävention und/oder zur Behandlung von Erkrankungen, die durch eine erhöhte Aktivität der Phospholipase A2 verursacht bzw. mitverursacht werden, wobei es sich bei den Erkrankungen insbesondere um Entzündungen, Schmerz, Fieber, Allergien, Asthma, Psoriasis und Endotoxinschock handelt.
35. Verfahren zur Herstellung des pharmazeutischen Mittels nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß man wenigstens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 oder 19 bis 30 in einer zur Verabreichung geeigneten Form bereitstellt, gegebenenfalls unter Verwendung üblicher pharmazeutischer Träger und/oder Zusatzstoffe.
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