JP2000514779A - マトリックスメタロプロティナーゼのスルホンアミド阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 マトリックスメタロプロティナーゼ、特にストロメリシン−１およびゼラチナーゼ−Ａ（72 kDゼラチナーゼ）の阻害剤であるスルホンアミド化合物が開示される。また、これらの化合物を使用して、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化プラーク破壊、大動脈瘤、心不全、再狭窄、歯周疾患、角膜潰瘍化、火傷、褥瘡潰瘍、慢性潰瘍または創傷、癌転移、腫瘍脈管形成、関節炎、または白血球による組織侵入に依存する他の自己免疫または炎症性疾患を治療する方法が開示される。

Description

【発明の詳細な説明】 マトリックスメタロプロティナーゼの スルホンアミド阻害剤 発明の分野 本発明は、マトリックスメタロプロティナーゼを阻害するスルホンアミド化合 物、これらの化合物を含有する医薬組成物およびこれらの化合物を使用する医薬 的治療方法に関するものである。 発明の背景 本発明の新規な化合物は、マトリックスメタロプロティナーゼ、例えばストロ メリシン−１およびゼラチナーゼＡ(72kDaゼラチナーゼ)の阻害剤である。さら にくわしくは、本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化プラークの破壊、大動 脈瘤、心不全、再狭窄、歯周疾患、角膜潰瘍化、火傷、褥瘡性潰瘍、慢性潰瘍ま たは創傷、癌転移、腫瘍脈管形成、関節炎、多発性硬化症および白血球または他 の活性化遊走細胞の組織侵入に依存する他の自己免疫または炎症性疾患の治療に 有用である。 ストロメリシン−１およびゼラチナーゼＡは、マトリックスメタロプロティナ ーゼ（MMP）ファミリーのは構成員である(Woessner J.F.，FASEB J．1991;5:214 5-2154)。他の構成員は、線維芽細胞コラゲナーゼ、好中球コラゲナーゼ、ゼラ チナーゼＢ(92kDaゼラチナーゼ)、ストロメリシン−２、ストロメリシン−３、 マトリリシン、コラゲナーゼ３(Freije J.M.，Diez-Itza I.，Balbin M.，Sanch ez L.M.，Blasco R.，Tolivia J.およびLopez-Otin C.，J．Biol．Chem.，1994; 269:16766-16773)および新しく発見された膜関連マトリックスメタロプロティナ ーゼ（Sato H.，Takino T.，Okada Y.，Cao J.，Shinagawa A.，Yamamoto E.お よびSeiki M.，Nature，1994;370:61-65）を包含する。 マトリックスメタロプロティナーゼ中の触媒亜鉛は、阻害剤設計の中心である 。キレート基を導入することによる基質の変性は、ペプチドヒドキサメートおよ びチオール含有ペプチドのような強力な阻害剤を生ずる。ペプチドヒドキサメー トおよびMMPsの自然内因性阻害剤(TIMPs)は、癌および炎症の動物モデルを治療 するために有利に使用されている。 結合組織の種々の成分を分解するマトリックスメタロプロティナーゼの能力は 、病理学的プロセスの制御のための標的となる可能性がある。例えば、アテロー ム性動脈硬化プラークの破壊は、冠状動脈血栓症を開始するもっとも普通の事象 である。MMPsによるこれらのプラークの周囲の細胞外マトリックスの不安定化お よび分解は、プラーク裂溝の原因と見られている。ヒトのアテローム性動脈硬化 プラーク中の泡沫細胞蓄積のショルダーおよび領域は、ゼラチナーゼＢ、ストロ メリシン−１および間隙性コラゲナーゼの局所的に増加した発現を示す。この組 織の系中でのザイモグラフィーは、増加したゼラチン分解およびカゼイン分解活 性を示す（Galla Z.S.，Sukhova G.K.，Lark M.W.およびLibby P．“ヒトのアテ ローム性動脈硬化プラークの易損性領域における増加したマトリックスメタロプ ロティナーゼ発現およびマトリックス分解活性”、J．Clin．Invest．1994;94:2 494-2503）。さらに、ストロメリシンRNAメッセージの高レベルは、手術時にお いて心臓移植患者から除去されたアテローム性動脈硬化プラークにおける個々の 細胞に局在化していることが見出されている（Henney A.M.，Wakeley P.R.，Dav ies M.J.，Foster K.，Hembry R.，Murphy G.およびHumphries S．“系中でのハ イブリッド形成によるアテローム性動脈硬化プラークにおけるストロメリシン遺 伝子発現の局在化”、Proc．Nat’l．Acad．Sci.，1991;88:8154-8158）。 マトリックスメタロプロティナーゼの阻害剤は、内側大動脈壁の薄層化 に関連した変性大動脈疾患の治療に利用される。MMPsの蛋白分解活性の増加した レベルは、大動脈瘤および大動脈狭窄症の患者において確認されている(Vine N. およびPowell J.T.，“変性大動脈疾患におけるメタロプロティナーゼ”、Clin ．Sci.，1991;81:233-239）。 心不全は、種々の病因から生ずるが、共通の特性は、死亡率に対する独立した 危険因子として確認されている心臓拡張である(Lee T.H.，Hamilton M.A.，Stev enson L.W.，Moriguchi J.D.，Fonarow G.C.，Child J.S.，Laks H.およびWalde n J.A.，“進行性心不全における生存者の左心室の大きさのインパクト”、Am． J．Cardiol.，1993;72:672-676)。機能不全の心臓のこのリモデリング（remodel ing）は、細胞外マトリックスの分解にかかわり合いを持っているように思われ る。マトリックスメタロプロティナーゼは、特発性および虚血性心不全の患者に おいて増加する(Reddy H.K.，Tyagi S.C.，Tjaha I.E.，Voelker D.J.，Campbel l S.E.およびWeber K.T.，“特発性拡張心筋症における活性化心筋コラゲナーゼ ”、Clin．Res．1993:41:660A;Tyagi S.C.，Reddy H.K.，Voelker D.，Tjara I. E.およびWeber K.T.，“機能不全のヒトの心臓における心筋コラゲナーゼ”、Cl in．Res．1993;41:681A)。心不全の動物モデルは、ゼラチナーゼの誘発が心臓拡 張において重要であり（Armstrong P.W.，Moe G.W.，Howard R.J.，Grima E.A. およびCruz T.F.，“心不全における構造的リモデリング：ゼラチナーゼ誘発” 、Can J．Cardiol．1994;10:214-220）そして心臓拡張が心臓機能における強力 な欠損に先行する(Sabbah H.N.，Kono T.，Stein P.D.，Mancini G.B.およびGol dstein S.，“心不全の進行の経過中の左心室形状変化”、Am．J．Physiol．199 2;263:H266-H270）ということを示す。 再狭窄を招く新内膜増殖は、しばしば冠状動脈血管形成術後に発生する。 中膜から新内膜への血管平滑筋細胞(VSMCs)の移動は、多くの血管疾患の発生お よび進行における重要な事象および血管に対する機械的損傷の非常に予測するこ とのできる結果である（Bendeck M.P.，Zempo N.，Clowes A.W.，Galardy R.E. およびReidy M.,“ラットにおける動脈損傷後の平滑筋細胞移動およびマトリッ クスメタロプロティナーゼ発現”、Circulation Research 1994;75:539-545）。 ノーザンブロット法およびザイモグラフィー分析は、ゼラチナーゼＡがこれらの 細胞により発現されそして***された主なMMPであることを示す。さらに、ゼラ チナーゼＡ活性を選択的に中和することのできる抗血清は、また、基底膜障壁を 横切るVSMC移動を阻害する。血管に対する損傷後、ゼラチナーゼＡ活性は、静止 状態から増殖する運動性の表現型への転移をうけるVSMCsとして20倍以上増加す る（Pauly R.R.，Passaniti A.，Bilato C.，Monticone R.，Cheng L.，Papadop oulos N.，Gluzband Y.A.，Smith L.，Weinstein C.，Lakatta E．およびCrow M .T.，“基底膜障壁を通る培養された血管平滑筋細胞の移動は、型IVのコラゲナ ーゼ活性を必要としそして細胞分化によって阻害される”、Circulation Resear ch 1994;75:41-54）。 コラゲナーゼおよびストロメリシン活性は、炎症を起こした歯肉から単離され た線維芽細胞において証明されており(Uitto V.J.，Applegren R．およびRobins on P.J.，“炎症を起こしたヒトの歯内からの抽出物中のコラゲナーゼおよび中 性メタロプロティナーゼ活性”、J．Periodontal Res．1981;16:417-424)そして 酵素レベルは、歯肉疾患の程度と相互関係がある(Overall C.M.，Wiebkin O.W. およびThonard J.C.，“生体内における組織コラゲナーゼ活性の証明およびヒト の歯肉における炎症程度とのその関係”、J．Periodontal Res．1987;22:81-88) 。細胞外マトリックスの蛋白分解は、アルカリ火傷後の角膜潰瘍化において観察 されている（Brown S.I.，Weller C.A.およびWasserman H.E.，“アルカリ火傷した角膜のコラーゲ ン分解活性”、Arch．Opthalmol．1969;81:370-373）。チオール含有ペプチドは 、アルカリ火傷したウサギの角膜から単離されたコラゲナーゼを阻害する（Burn s F.R.，Stack M.S.，Gray R.D.およびPaterson C.A.，Invest．Opththamol．19 89;30:1569-1575）。 ストロメリシンは、種々の慢性潰瘍における基底ケラチノサイトによって産生 される（Saarialho-Kere U.K.，Ulpu K.，Pentland A.P.，Birkedal-Hansen H. ，Parks W.C.，Welgus H.G.，“基底ケラチノサイトの異なった集団が慢性創傷 においてストロメリシン−１およびストロメリシン−２を発現する”、J．Clin ．Invest．1994;94:79-88）。 ストロメリシン−１ mRNAおよび蛋白質は、おそらく表皮を増殖する部位を示 す創傷縁から離れているが隣接した基底ケラチノサイトにおいて検出されている 。すなわち、ストロメリシン−１は、表皮を治癒できないようにする。 Davies等(Cancer Res．1993;53:2087-2091)は、ペプチドヒドロキサメートBB- 94は、腫瘍重荷を減少しそしてヒトの卵巣癌腫異種移植片を有するマウスの生存 を延長するということを報告している。保存MMPプロペプチド配列のペプチドは 、ゼラチナーゼＡの弱い阻害剤でありそして再構成基底膜の層を通るヒトの腫瘍 細胞侵入を阻害し(Melchiori A.，Albili A.，Ray J.M.およびStetler-Stevenso n W.G.，Cancer Res．1992;52:2353-2356）そしてメタロプロティナーゼ−２の 自然組織阻害剤（TIMP-2）は、また試験管内モデルにおける腫瘍細胞侵入の遮断 を示す(Declerck Y.A.，Perez N.，Shimada H.，Boone T.C.，Langley K.E.およ びTaylor S.M.，Cancer Res．1992;52:701-708)。ヒトの癌の研究は、ゼラチナ ーゼＡが侵入腫瘍細胞表面において活性化され（Strongin A.Y.，Marmer B.L.，Grant G.A.およびGoldberg G.I.，J．Biol．Chem．1993;268:14033-14039 ）そして受容体様分子との相互作用によってそこにおいて保持される（Monsky W .L.，Kelly T.，Lin C．-Y.，Yeh Y.，Stetler-Stevenson W.G.，Mueller S.C. およびChen W．-T.，Cancer Res．1993;53:3159-3164）ことを証明している。 MMPsの阻害剤は、腫瘍脈管形成のモデルにおいて活性を示す（Taraboletti G. ，Garofalo A.，Belotti D.，Drudis T.，Borsotti P.，Scanziani E.，Brown P .D.およびGiavazzi R.，Journal of the National Cancer Institute 1995;87:2 93;およびBenelli R.，Adatia R.，Ensoli B.，Stetler-Stevenson W.G.，Santi L.およびAlbini A.，Oncology Research 1994;6:251-257）。 数人の研修者等は、比較対照と比較したリウマチ様および変形性関節症の患者 からの滑液におけるストロメリシンおよびコラゲナーゼの首尾一貫した上昇を証 明している（Walakovits L.A.，Moore V.L.，Bhardwaj N.，Gallick G.S.および Lark M.W.，“リウマチ様関節炎および外傷後膝損傷の患者からの滑液における ストロメリシンおよびコラゲナーゼの検出”、Arthritis Rheum．1992;35:35-42 ;Zafarullah M.，Pelletier J.P.，Cloutier J.M.およびMarcel-Pelletier J.， “ヒトの変形性関節症の滑液における上昇したメタロプロティナーゼおよびメタ ロプロティナーゼmRNAの組織阻害剤”、J．Rheumatol．1993;20:693-697）。TIM P-1およびTIMP-2は、関節炎に対する牛の鼻および豚の関節軟骨モデルの分解か らのコラーゲンフラグメントの形成を妨げるが、プロテオグリカンフラグメント の形成は妨げない。一方においては、合成ペプチドヒドロキサメートは、両方の フラグメントの形成を妨げることができる（Andrews H.J.，Plumpton T.A.，Har per G.P.およびCawston T.E.，Agents Actions 1992; 37:147-154;Ellis A.J.，Curry V.A.，Powell E.K.およびCawston T.E.，Bioche m．Biophys．Res．Commun．1994;201;94-101）。 Gijbels等(J．Clin．Invest．1994;94:2177-2182)は、最近、用量依存的な方 式で実験的アレルギー性脳脊髄炎(EAE)の発生を抑制しまたはその臨床的発現を 逆転するペプチドヒドロキサメートGM6001を開示し、多発性硬化症のような自己 免疫炎症性疾患の治療におけるMMP阻害剤の使用を示唆している。 Madriによる最近の研究は、炎症中の血流からのＴ−細胞の溢流におけるゼラ チナーゼＡの役割を解明している（Ramanic A.M.およびMadri J.A.，“内皮細胞 への粘着によるＴ細胞中の72-kDゼラチナーゼの誘発は、VCAM-1依存性である” 、J．Cell Biology 1994;125:1165-1178）。内皮細胞層を通りすぎるこの移行は 、ゼラチナーゼＡの誘発と調和しそして血管細胞粘着分子−１（VCAM-1）への結 合によって仲介される。いったん障壁が妥協すると、浮腫および炎症がCNSにお いて生ずる。血液−脳関門を横切る白血球の移動は、EAEにおける炎症応答と関 連があることが知られている。メタロプロティナーゼであるゼラチナーゼＡの阻 害は、CNS浸透に必要である活性化Ｔ−細胞による細胞外マトリックスの分解を ブロックする。 これらの研究は、ストロメリシン−１および（または）ゼラチナーゼＡの阻害 剤は、リンパ球浸潤による炎症、転移性または活性化細胞の不適当な移動または 器官機能に必要な構造的完全性の喪失を招く細胞外マトリックスの分解に関連す る疾患を治療するであろうという確信の根拠となる。 発明者等は、マトリックスメタロプロティナーゼ、特にストロメリシン−１お よびゼラチナーゼＡの阻害剤でありそしてその結果、多発性硬化症、アテローム 性動脈硬化プラーク破壊、再狭窄、大動脈瘤、心不全、歯周疾 患、角膜潰瘍化、火傷、褥瘡性潰瘍、慢性潰瘍または創傷、癌転移、腫瘍脈管形 成、関節炎または白血球による組織侵入に依存する他の自己免疫または炎症性疾 患を治療するための剤として有用である一連のスルホンアミド化合物を確認した 。 発明の要約 本発明は、式Ｉ の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を提供する。 上記式において、 Arは、 フェニル； アルキル、-NO₂、ハロゲン、-OR⁵、-CN、-CO₂R⁵、-SO₃R⁵、-CHO、-COR⁵、-CON HR⁵、-NHR⁵または-NHCOR⁵により置換されたフェニル； ヘテロアリール；または ２−ナフチルであり； R¹は、水素、メチル、-NO₂、-Cl、-NH₂、-NHCO₂CH₃、-OHまたは-CO₂Hであり； R²、R³およびR^aは、同一または異なりそして独立して、水素、アルキル、-(CH₂ )_v-アリール、-(CH₂)_v-ヘテロアリール、-(CH₂)_v-シクロアルキル、-(CH₂)_p-X- (CH₂)_q-アリール、-(CH₂)_p-X-(CH₂)_q-ヘテロアリール、-(CH₂)_tNR⁶R^6a、-(CH₂)_v R⁷、-((CH₂)_vCO₂R⁵、-(CH₂)_vCONR⁶R^6aまたは-(CH₂)_vSR⁵から選択されたものであ り； ｍは、０または１であり； Ｙは、CHまたはＮであり；但し、ｍ＝１である場合は、ＹはＮでなく； ｚは、０または１であり； Ｗは、-CHR⁸であり； ｎは、０または１であり； R⁴は、-OH、-NR⁶R^6aまたは-NHOR⁹であり； R⁵は、水素またはアルキルであり； ｖは、１〜５であり； Ｘは、ＯまたはＳであり； ｐおよびｑは、独立して１〜５であり；但し、ｐ＋ｑは５より大でなく； ｔは、１〜９であり； R⁶およびR^6aは、それぞれ同一または異なりそして水素またはアルキルであり ； R⁷は、1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、ま たは1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−ベンゾ〔ｆ〕イソインドール−２−イルで あり； R⁸は、水素またはアルキルであり；そして R⁹は、水素、アルキルまたはベンジルである。 好ましい実施化においては、本発明は、 Arがフェニルであり； ｍが０または１であり； ＹがCHまたはＮであり； R¹が水素であり； ｚが０であり； R²が水素またはアルキルであり； R³が水素、アルキル、-(CH₂)_n-アリールまたは-(CH₂)_n-ヘテロアリールであり ； R⁴が-OHまたは-NHOHであり； ｎが０または１であり；そして Ｗが-CH₂-である式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩を提供する。 本発明の他の好ましい実施化においては、本発明は、ｚが０であり、またはAr がフェニルであり、またはＹがＣであり、またはｍが０であり、またはR²が水素 であり、またはR¹が水素であり、またはｎが０であり、またはR⁴が-OHである(但 し、ｍ＝１である場合は、ＹはＮでない)式Ｉの化合物およびこれらの化合物の 医薬的に許容し得る塩を提供する。 もっとも好ましい実施化においては、式Ｉの化合物は、次の通りである。 〔４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ 〕−酢酸； Ｎ−ヒドロキシ−２−〔４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ベン ゼンスルホニルアミノ〕−アセトアミド； ３−〔４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルア ミノ〕−プロピオン酸； (Ｒ)−４−メチル−２−〔４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ベ ンゼンスルホニルアミノ〕−ペンタン酸； (Ｓ)−４−メチル−２−〔４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ベ ンゼンスルホニルアミノ〕−ペンタン酸； (Ｓ)−３−フェニル−２−〔４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イ ル）−ベンゼンスルホニルアミノ〕−プロピオン酸； (Ｒ)−３−フェニル−２−〔４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）− ベンゼンスルホニルアミノ〕−プロピオン酸； (Ｓ)−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−〔４−（４−フェニル−ピ ペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ〕−プロピオン酸； (±)−５−フェニル−２−〔４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）− ベンゼンスルホニルアミノ〕−ペンタン酸； 〔４−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ 〕−酢酸； ｛イソブチル−〔４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ベンゼンス ルホニル〕アミノ｝−酢酸； (Ｓ)−４−フェニル−２−〔４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）− ベンゼンスルホニルアミノ〕−酪酸； (Ｒ)−２−〔４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホ ニルアミノ〕−３−トリチルスルファニル−プロピオン酸ナトリウム塩； (Ｒ)−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−〔４−（４−フェニル−ピ ペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ〕−プロピオン酸、ジナトリ ウム塩、一水和物； (Ｓ)−２−｛４−〔−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１− イル〕−ベンゼンスルホニルアミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸； (Ｓ)−２−｛４−〔−４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル 〕−ベンゼンスルホニルアミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸、 塩酸塩； (Ｒ)−３−メルカプト−２−〔４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル） −ベンゼンスルホニルアミノ〕−プロピオン酸、トリフルオロ酢酸塩； (Ｓ)−２−〔４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホ ニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸； (Ｓ)−３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−〔４−（４−フェニル− ピペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ〕−プロピオン酸； (Ｓ)−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−〔４−（４−フェニル−ピペ リジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ〕−プロピオン酸； (Ｓ)−３−フェニル−２−〔４−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）− ベンゼンスルホニルアミノ〕−プロピオン酸； (Ｓ)−２−｛４−〔−４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イ ル〕−ベンゼンスルホニルアミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸； (Ｓ)−２−｛４−〔−４−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１− イル〕−ベンゼンスルホニルアミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸臭化水素酸 塩；および (Ｓ)−２−｛４−〔−４（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル 〕−ベンゼンスルホニルアミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸。 本発明は、また、マトリックスメタロプロティナーゼ阻害を必要とする患者に 、式Ｉの化合物のマトリックスメタロプロティナーゼ阻害量を投与することから なるマトリックスメタロプロティナーゼを阻害する方法を提供する。 好ましい実施化においては、マトリックスメタロプロティナーゼは、ス トロメリシン−１またはゼラチナーゼＡである。 他の実施化においては、本発明は、アテローム性動脈硬化プラークの患者に、 式Ｉの化合物の治療的に有効な量を投与することからなるアテローム性動脈硬化 プラーク破壊を予防する方法を提供する。 他の実施化においては、本発明は、大動脈瘤を有する患者に、式Ｉの化合物の 治療的に有効な量を投与することからなる大動脈瘤を阻害する方法を提供する。 他の実施化においては、本発明は、バルーン血管形成術、移植またはシャント 移植またはアテレクトミー(atherectomy)後の患者に、式Ｉの化合物の治療的に 有効な量を投与することからなる再狭窄を予防する方法を提供する。 他の実施化においては、本発明は、歯周疾患にかかっている患者に、式Ｉの化 合物の治療的に有効な量を投与することからなる歯周疾患を治療する方法を提供 する。 他の実施化においては、本発明は、火傷の患者に、式Ｉの化合物の治療的に有 効な量を投与することからなる火傷を治療する方法を提供する。 他の実施化においては、本発明は、褥瘡潰瘍にかかっている患者に、式Ｉの化 合物の治療的に有効な量を投与することからなる褥瘡潰瘍を治療する方法を提供 する。 他の実施化においては、本発明は、慢性潰瘍または創傷にかかっている患者に 、式Ｉの化合物の治療的に有効な量を投与することからなる慢性潰瘍または創傷 を治療する方法を提供する。 他の実施化においては、本発明は、癌にかかっている患者に、式Ｉの化合物の 治療的に有効な量を投与することからなる癌を治療する方法を提供する。 他の実施化においては、本発明は、多発性硬化症にかかっている患者に、式Ｉ の化合物の治療的に有効な量を投与することからなる多発性硬化症を治療する方 法を提供する。 他の実施化においては、本発明は、関節炎にかかっている患者に、式Ｉの化合 物の治療的に有効な量を投与することからなる関節炎を治療する方法を提供する 。 他の実施化においては、本発明は、白血球による組織侵入に依存する自己免疫 または炎症性疾患にかかっている患者に、式Ｉの化合物の治療的に有効な量を投 与することからなる白血球による組織侵入に依存する自己免疫または炎症性疾患 を治療する方法を提供する。 他の実施化においては、本発明は、式Ｉの化合物および医薬的に許容し得る担 体からなる医薬組成物を提供する。 発明の詳細な説明 本発明は、式Ｉ の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を提供する。 上記式において、 Arは、 フェニル； アルキル、-NO₂、ハロゲン、-OR⁵、-CN、-CO₂R⁵、-SO₃R⁵、-CHO、-COR⁵、-CON HR⁵、-NHR⁵または-NHCOR⁵により置換されたフェニル； ヘテロアリール；または ２−ナフチルであり； R¹は、水素、メチル、-NO₂、-Cl、-NH₂、-NHCO₂CH₃、-OHまたは-CO₂Hであり； R²およびR³は、同一または異なりそして独立して、水素、アルキル、-(CH₂)_v- アリール、-(CH₂)_v-ヘテロアリール、-(CH₂)_v-シクロアルキル、-(CH₂)_p-X-(CH₂ )_q-アリール、-(CH₂)_p-X-(CH₂)_q-ヘテロアリール、-(CH₂)_tNR⁶R^6a、-(CH₂)_vR⁷、 -((CH₂)_vCO₂R⁵、-(CH₂)_vCONR⁶R^6aまたは-(CH₂)_vSR⁵から選択されたものであり； ｍは、０または１であり； Ｙは、CHまたはＮであり；但し、ｍ＝１である場合は、ＹはＮでなく； ｚは、０または１であり； Ｗは、-CHR⁸であり； ｎは、０または１であり； R⁴は、-OH、-NR⁶R^6aまたは-NHOR⁹であり； R⁵は、水素またはアルキルであり； ｖは、１〜５であり； Ｘは、ＯまたはＳであり； ｐおよびｑは、独立して１〜５であり；但し、ｐ＋ｑは５より大でなく； ｔは、１〜９であり； R⁶およびR^6aは、それぞれ同一または異なりそして水素またはアルキルであり ； R⁷は、1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、ま たは1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−ベンゾ〔ｆ〕イソインドール−２−イルで あり； R⁸は、水素またはアルキルであり；そして R⁹は、水素、アルキルまたはベンジルである。 好ましい実施化においては、本発明は、 Arがフェニルであり； ｍが０または１であり； ＹがCHまたはＮであり； R¹が水素であり； ｚが０であり； R²が水素またはアルキルであり； R³が水素、アルキル、-(CH₂)_n-アリールまたは-(CH₂)_n-ヘテロアリールであり ； R⁴が-OHまたは-NHOHであり； ｎが０または１であり；そして Ｗが-CH₂-である式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩（但し、ｍ＝ １である場合は、ＹはＮでない）を提供する。 “アルキル”なる用語は、１〜８個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状 の炭化水素基を意味する。限定するものではないがアルキル基の代表的な例は、 メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第２−ブチル、第 ３−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチルおよびｎ −オクチルを包含する。 “アルコキシ”および“チオアルコキシ”なる用語は、１〜６個の炭素原子を 有するＯ−アルキルまたはＳ−アルキルを意味する。限定するものではないが、 アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよび ブトキシを包含する。 “シクロアルキル”なる用語は、３〜８個の炭素原子を有する飽和の炭 化水素環を意味する。限定するものではないが、シクロアルキル基の例は、シク ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル およびシクロオクチルを包含する。 “アリール”なる用語は、芳香族基を意味する。例えば、アリール基は、フェ ニル基または１〜４個の置換基により置換されたフェニル基であることができる （フェニルは、“Ph”と略称される）。置換基は、同一または異なりそしてアル キル、アルコキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチ ル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-NO₂、-CN、-CO₂H、-CO₂アル キル、-SO₃H、-CHO、-COアルキル、-CONH₂、-CONH-アルキル、-CONHR⁵、-CON(ア ルキル)₂-、-(CH₂)_n-NH₂(式中、ｎは１〜５である)、-(CH₂)_n-NH-アルキル、-NH R⁵または-NHCOR⁵から選択することができる。 “ヘテロアリール”なる用語は、１個または２個以上の異種原子を含有する芳 香族化合物を意味する。異種原子の例は、Ｏ、ＳまたはＮを包含する。ヘテロア リール基の例は、２−または３−チエニル、２−または３−フラニル、２−また は３−ピロリル、２−、３−または４−ピリジニル、２−ピラジニル、１Ｈ−イ ンドール−６−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール −５−イルまたは１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イルである。 “ハロゲン”なる用語は、弗素、塩素、臭素または沃素を意味する。 若干の式Ｉの化合物は、医薬的に許容し得る酸付加塩および（または）塩基塩 を形成することができる。すべてのこれらの形態が本発明の範囲に包含される。 式Ｉの化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩は、非毒性の無機酸、例えば塩酸 、硝酸、燐酸、硫酸、臭化水素酸、沃化水素酸、弗化水素酸、亜燐 酸などから誘導された塩、ならびに、非毒性の有機酸、例えば脂肪族モノ−およ びジカルボン酸、フェニル置換されたアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アル カン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などから誘導された塩を包 含する。すなわち、このような塩は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩 、酸性亜硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、一水素燐酸塩、二水素燐酸塩、メタ燐酸塩、 ピロ燐酸塩、クロライド、ブロマイド、アイオダイド、酢酸塩、トリフルオロ酢 酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩、コハ ク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、マンデル 酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩 、フタール酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸 塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などを 包含する。また、アミノ酸の塩、例えばアルギネートなどおよびグルコン酸塩、 ガラクトウロン酸塩も企図される（例えば、Berge S.M.等、“Pharmaceutical S alts”、J．of Pharma Sci．1977;66:1参照）。 上記の塩基性化合物の酸付加塩は、普通の方法で、遊離塩基形態を、塩を生成 するのに十分な量の所望の酸と接触させることによって製造される。遊離塩基形 態は、普通の方法で、塩形態を塩基と接触させ遊離塩基を単離することによって 再生することができる。遊離塩基形態は、ある物理的性質、例えば極性溶剤中の 溶解度において、それぞれの塩形態とは若干異なっているが、他の点においては 、塩は本発明の目的に対してそれぞれの遊離塩基と均等である。 医薬的に許容し得る塩基付加塩は、金属またはアミン、例えばアルカリおよび アルカリ土類金属または有機アミンを使用して形成される。陽イオンとして使用 される金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、 カルシウムなどである。適当なアミンの例は、N,N’−シベンジルエチレンジア ミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミ ン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよびプロカインである（例えば 、Berge S.M.等、“Pharmaceutical Salts”、J of Pharma Sci．1977;66:1参照 ）。 上記の酸性化合物の塩基付加塩は、普通の方法で、遊離酸形態を、塩を生成さ せるのに十分な量の所望の塩基と接触させることによって製造される。遊離酸形 態は、普通の方法で、塩形態を酸と接触させ遊離酸を単離することによって再生 することができる。遊離酸形態は、ある物理的性質、例えば極性溶剤中の溶解度 において、それぞれの塩とは若干異なっているが、他の点においては、塩は本発 明の目的に対してそれぞれの遊離酸と均等である。 本発明のある化合物は、不溶媒和形態ならびに水和形態を包含する溶媒和形態 で存在することができる。一般に、水和形態を包含する溶媒和形態は、不溶媒和 形態と均等でありそして本発明の範囲に包含される。 本発明のある化合物は、１個または２個以上のキラル中心を有しそしてそれぞ れの中心は、ＲまたはＳ配置で存在することができる。本発明は、すべてのジア ステレオマー、エナンチオマーおよびエピマー形態ならびにそれらの適当な混合 物を包含する。さらに、本発明の化合物は、幾何学異性体として存在することが できる。本発明は、すべてのシス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン(e ntgegen)(Ｅ)異性体およびツーザンメン(zusammen)（Ｚ）異性体ならびにこれら の適当な混合物を包含する。 また、本発明によって、マトリックスメタロプロティナーゼ阻害を必要とする 患者に、式Ｉの化合物のマトリックスメタロプロティナーゼ阻害量を投与するこ とからなるマトリックスメタロプロティナーゼを阻害する方 法が提供される。好ましい実施化においては、マトリックスメタロプロティナー ゼは、ストロメリシン−１またはゼラチナーゼ−Ａである。 “患者”なる用語は、ヒトおよび他の動物を意味する。 マトリックスメタロプロティナーゼ阻害を必要とする患者は、アテローム性動 脈硬化プラーク破壊または再狭窄にかかる可能性のある患者または大動脈瘤、歯 周疾患、火傷、褥瘡潰瘍、慢性潰瘍、または創傷、癌、関節炎、多発性硬化症ま たは白血球による組織侵入に依存する他の自己免疫または炎症性疾患にかかって いる患者である。 また、本発明によって、アテローム性動脈硬化プラークにかかっている患者に 、式Ｉの化合物の治療的に有効な量を投与することからなるアテローム性動脈硬 化プラークの破壊を予防する方法が提供される。 また、本発明によって、大動脈瘤を有する患者に、式Ｉの化合物の治療的に有 効な量を投与することからなる大動脈瘤を阻害する方法が提供される。 また、本発明によって、バルーン血管形成術、移植またはシャント移植または アテレクトミー後の患者に、式Ｉの化合物の治療的に有効な量を投与することか らなる再狭窄を予防する方法が提供される。 また、本発明によって、歯周疾患にかかっている患者に、式Ｉの化合物の治療 的に有効な量を投与することからなる歯周疾患を治療する方法が提供される。 また、本発明によって、火傷の患者に、式Ｉの化合物の治療的に有効な量を投 与することからなる火傷を治療する方法が提供される。 また、本発明によって、褥瘡潰瘍にかかっている患者に、式Ｉの化合物の治療 的に有効な量を投与することからなる褥瘡潰瘍を治療する方法が提供される。 また、本発明によって、慢性潰瘍または創傷にかかっている患者に、式Ｉの化 合物の治療的に有効な量を投与することからなる慢性潰瘍または創傷を治療する 方法が提供される。 また、本発明によって、癌が転移している患者に、式Ｉの化合物の治療的に有 効な量を投与することからなる癌転移を治療する方法が提供される。 また、本発明によって、関節炎にかかっている患者に、式Ｉの化合物の治療的 に有効な量を投与することからなる関節炎を治療する方法が提供される。 また、本発明によって、多発性硬化症にかかっている患者に、式Ｉの化合物の 治療的に有効な量を投与することからなる多発性硬化症を治療する方法が提供さ れる。 また、本発明によって、白血球による組織侵入に依存する自己免疫または炎症 性疾患にかかっている患者に、式Ｉの化合物の治療的に有効な量を投与すること からなる白血球による組織侵入に依存する自己免疫または炎症性疾患を治療する 方法が提供される。 本発明の化合物は、広範囲の種々の経口的および非経口的投与形態で製造し投 与することができる。すなわち、本発明の化合物は、注射によって、すなわち、 静脈内的に、筋肉内的に、皮内的に、皮下的に、十二指腸内または腹腔内的に投 与することができる。また、本発明の化合物は、吸入によって、例えば鼻内的に 投与することもできる。さらに、本発明の化合物は、経皮的に投与することがで きる。当業者に明らかであるように、以下の投与形態は、活性成分として、式Ｉ の化合物または式Ｉの化合物の相当する医薬的に許容し得る塩を含有することが できる。 本発明の化合物から医薬組成物を製造するにあたっては、医薬的に許容 し得る担体は、固体または液体であることができる。固体形態の製剤は、粉末、 錠剤、ピル、カプセル、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒を包含する。固体の担 体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊 剤または封入物質として作用することもできる１種または２種以上の物質である ことができる。 粉末においては、担体は、微細な活性成分と混合される微細な固体である。 錠剤においては、活性成分を、適当な割合の必要な結合性を有する担体と混合 しそして所望の形状および大きさに圧縮する。 粉末および錠剤は、好ましくは活性化合物を５または10〜約70％を含有する。 適当な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラ クトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガント、メチルセル ロース、ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバ ターなどである。“製剤”なる用語は、他の担体を伴っているかまたは伴わない で、活性成分が担体によって囲まれそしてこの担体が活性成分と一緒になってい るようなカプセルを提供する担体としての封入物質と活性化合物との処方物を包 含することを企図している。同様に、カシェ剤およびロゼンジも包含される。錠 剤、粉末、カプセル、ピル、カシェ剤およびロゼンジは、経口投与に適した固体 の投与形態として使用することができる。 坐剤の製造にあたっては、低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリドの混合物 またはココアバターを、はじめに融解しそして活性成分を、撹拌によってその中 に均質に分散する。それから、融解した均質な混合物を、普通の大きさの型に注 入し、冷却しそしてそれによって固化させる。 液状形態の製剤は、溶液、懸濁液およびエマルジョン、例えば水または 水−プロピレングリコール溶液を包含する。非経口的注射にあたっては、液状製 剤は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液として処方することができる。 経口的使用に適した水溶液は、活性成分を水に溶解しそして必要に応じて適当 な着色剤、風味料、安定剤および環化剤を加えることによって製造することがで きる。 経口的使用に適した水性懸濁液は、微細な活性成分を、粘稠物質、例えば天然 または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロ ースおよび他の公知の懸濁剤と一緒に、水に分散することによって製造すること ができる。 また、使用直前に経口的投与用の液状形態の製剤に変換すべく企図された固体 形態の製剤も本発明に包含される。このような液状形態は、溶液、懸濁液および エマルジョンを包含する。これらの製剤は、活性成分のほかに、着色剤、風味料 、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、濃化剤、可溶化剤などを含 有することができる。 医薬製剤は、好ましくは単位投与量形態にある。このような形態においては、 製剤は、活性成分の適当な量を含有する単位投与量に小分けされる。単位投与量 形態は、包装された製剤であることができ、そして包装品は製剤の別個の量を含 有し、例えば、錠剤、カプセルおよびバイアルまたはアンプル中の散剤である。 また、単位投与量形態は、カプセル、錠剤、カシェ剤またはロゼンジそれ自体で あってもよい、またはそれは包装された形態のこれらの何れかの適当な数であっ てもよい。 単位投与製剤中の活性成分の量は、特定の適用および活性成分の力価によって 、１mg〜1000mg、好ましくは10mg〜100mgに変化または調節することができる。 所望により、組成物は、また、他の相容性の治療剤を含有す ることもできる。 多発性硬化症、アテローム性動脈硬化プラーク破壊、大動脈瘤、心不全、再狭 窄、歯周疾患、角膜潰瘍化、火傷、褥瘡潰瘍、慢性潰瘍または創傷、癌、多発性 硬化症、関節炎または白血球による組織侵入に依存する他の自己免疫または炎症 性疾患を治療する剤としての治療的使用において、本発明の医薬的方法に利用さ れる化合物は、１日につき１kg当たり約１〜約100mgの初期投与量で投与される 。１日につき１kg当たり約25〜約75mgの投与量範囲が好ましい。しかしながら、 投与量は、患者の必要条件、治療される状態の程度および使用される化合物によ って変化することができる。特定の状況に対する適当な投与量の決定は、技術の 熟練の範囲内にある。一般に、治療は、化合物の最適の投与量以下の低い投与量 で開始される。その後、投与量は、状況下で最適の作用に達するまで少量ずつ増 加する。便宜上、全体の１日の投与量は、所望により分割し１日中少量ずつ投与 することができる。 以下の実施例は本発明の特定の態様を示したものであって、特許請求の範囲を 含む本願を如何なる場合も制限するものではない。 実施例 式Ｉの化合物は、以下のスキームＩに示したような一般的経路によって製造す ることができる。 スキームＩにおいては、０℃と50℃との間の温度で適当な溶剤、例えば水、メ タノール、テトラヒドロフランまたはこれらの溶剤の若干の組み合わせ中におい て、適当な塩基、例えばトリエチルアミン、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム の存在下において、式IIの化合物を式IIIの化合物（Sigma Chemical Company，S t．Louis，Missouriから商業的に入手するかまたはスキームＶおよびVIによって 合成することができる）と反応させて 式IVの化合物を得る。それから、25℃と180℃との間の温度で適当な溶剤、例え ばジメチルスルホキシド（DMSO）またはジメチルホルムアミド（DMF）中で過剰 の適当な塩基、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムの存在下において、式 IVの化合物を式Ｖの化合物と反応させて式Ｉａ（式中、ｚ＝０そしてR⁴＝OHであ ることを除いて基および変数は上述した通りである）の化合物を得る。 本発明の特定の化合物は、当該技術において公知である種々の経路によって製 造することができる。 スキームＩ ｚ＝ｎ＝０であり、R¹およびR²が水素であり、Ｙ＝CHであり、R⁴＝OHで ありそしてAr、ｍおよびR³が式Ｉにおいて定義した通りである式Ｉの化合物は、 以下のスキームIIに記載した順序によって製造することができる。 スキームIIにおいて、−80℃と60℃との間の温度で適当な溶剤、例えばテトラ ヒドロフラン（THF）またはジエチルエーテル(Et₂O)中で、ハライド（Ｉ）（式 中、haloは、沃素、臭素または塩素として定義される）を適当な金属化剤（Ｍ） 、例えばアルキルリチウム、例えばｎ−ブチルリチウム、第２−ブチルリチウム または第３−ブチルリチウムまたはマグネシウム金属と反応させ、次いで−80℃ と25℃との間の温度で１−（フェニルメチル）−４−ピペリジノンと反応させて ４−ピペリジノール（２）を得る。４−ピペリジノール（２）を、０℃〜還流温 度の温度で強酸触媒、例えば濃塩酸（HCl）を使用して適当な溶剤、例えば酢酸( AcOH)中で撹拌することによって脱水して、酸塩として1,2,5,6−テトラヒドロピ リジン(３)を得る。この1,2,5,6−テトラヒドロピリジン(３)を、適当な溶剤、 例えば無水のエタノール、酢酸またはテトラヒドロフラン中において適当な触媒 、例えば10％パラジウム付炭素（Pd／C）および10〜100p.s.i.の圧力の水素ガス （H₂）を使用して、触媒還元によって還元してピペリジン塩酸塩(４)を得る。 スルホンアミド（６）(式中、R³は式Ｉにおいて定義された通りである)は、０ ℃と50℃との間の温度で適当な溶剤、例えば水、メタノール、テトラヒドロフラ ン中で適当な塩基、例えばトリエチルアミン、炭酸ナトリウム（Na₂CO₃）または 炭酸カリウムの存在下において、アミノ酸（５）〔これは、種々の販売会社、例 えばSigma Chemical Company，St．Louis，Missouriから商業的に入手するかま たは当該技術において公知の標準方法（以下のスキームＶおよびVIにおいて記載 した）によって合成される〕を４−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロライドと 反応させることによって 製造することができる。 25℃と180℃との間の温度で適当な溶剤、例えばジメチルスルホキシドまたは ジメチルホルムアミド中で過剰の適当な塩基、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸 カリウムの存在下において、ピペリジン塩酸塩（４）をスルホンアミド（６）と 反応させて、（スルホニルアミノ）−カルボン酸（７）を得る。 スキームII ｚ＝ｎ＝０であり、R¹およびR²が水素であり、Ｙ＝CHであり、R⁴＝NHOR⁹また はNR⁶R^6aでありそしてAr、ｍおよびR³が式Ｉにおいて定義された通りである式Ｉ の化合物は、スキームIIIに記載した順序によって製造することができる。 スキームIIIにおいて、０℃と100℃との間の温度で適当な溶剤、例えばテトラ ヒドロフラン（THF）、ジクロロメタンまたはN,N−ジメチルホルムアミド（DMF ）中で適当な塩基、例えばトリエチルアミン（Et₃N）またはN,N−ジイソプロピ ル−Ｎ−エチルアミンおよび適当なカップリング剤、例えば1,1’−カルボニル ジイミダゾール(CDI)またはN,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）お よび１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール（HOBT）の存在下において、（スルホ ニルアミノ）−カルボン酸（７）を式H₂NOR⁹-HClの適当なＯ−置換されたヒドロ キシルアミン塩酸塩と反応させて、Ｏ−置換されたヒドロキサム酸（８）を得る ことができる。R⁹がベンジルとして定義される(R⁹＝CH₂Ph)場合は、Ｏ−置換さ れたヒドロキサムされた（８）は、適当な溶剤、例えばTHFまたはエタノール中 で10〜100p.s.i.の圧力の水素ガスおよび適当な触媒、例えば５％または10％パ ラジウム付硫酸バリウムを使用して、触媒還元によって還元してヒドロキサム酸 (９)を得ることができる。このようにする代わりに、０℃〜100℃の間の温度で 適当な溶剤、例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはN,N−ジメチル ホルムアミド中で適当なカップリング剤、例えば1,1’−カルボニルジイミダゾ ール(CDI)またはN,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）および１−ヒ ドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)の存在下において、（スルホニルアミノ）− カルボン酸（７）を式R⁶R^6aNHの種々のアミンと反応させて、（スルホニルアミ ノ）−カルボキサミド（10）を得ることができる。 ｚ＝ｍ＝ｎ＝０であり、R¹およびR²が水素であり、Ｙ＝ＮでありそしてAr、R³ およびR⁴が式Ｉにおいて定義した通りである式Ｉの化合物は、以下のスキームIV に記載した順序によって合成することができる。 スキームIVにおいて、25℃と180℃との間の温度で適当な溶剤、例えばクロロ ベンゼン中で、アミン（11）を式HN(CH₂CH₂Cl)₂-HClのビス(２−クロロエチル) アミン塩酸塩と反応させて、ピペラジン塩酸塩（12）を得る。このピペラジン塩 酸塩（12）を、化合物（７）に対して上述した方法と同様な方法でスルホンアミ ド（６）と反応させて、相当するピペラジンカル ボン酸(13)を得る。０℃〜100℃の間の温度で適当な溶剤、例えばテトラヒドロ フラン（THF）、ジクロロメタンまたはN,N−ジメチルホルムアミド（DMF）中で 適当な塩基、例えばトリエチルアミン（Et₃N）またはN,N-ジイソプロピル−Ｎ− エチルアミンおよび適当なカップリング剤、例えば1,1’−カルボニルジイミダ ゾール(CDI)またはN,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）および１− ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)の存在下において、ピペラジンカルボン酸 （13）を式H₂NOR⁹-HClの適当なＯ−置換されたヒドロキシルアミン塩酸塩と反応 させて、Ｏ−置換されたヒドロキサム酸（14）を得ることができる。このように する代わりに、ピペラジンカルボン酸（13）は、はじめに−78℃〜＋25℃の温度 で適当な溶剤、例えばジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中で適当な塩基 、例えばトリエチルアミンまたはN,N−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミンの存 在下において、適当な活性化剤、例えば式(CH₃)₂CHCH₂COClのクロロギ酸イソブ チルと反応させ次いで適当なＯ−置換されたヒドロキシルアミン、例えば式H₂NO Si(CH₃)₃(TMSONH₂)のＯ−(トリメチルシリル)−ヒドロキシルアミンまたは式H₂N OSi(CH₃)₂C(CH₃)₃のＯ−（第３ブチルジメチルシリル）−ヒドロキシルアミンと 反応させそして、水性酸で反応を停止することによって、遊離のヒドロキサム酸 （15）に変換することができる。このようにする代わりに、０℃〜100℃の温度 で適当な溶剤、例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはN,N−ジメチ ルホルムアミド中で適当なカップリング剤、例えば1,1’−カルボニルジイミダ ゾール(CDI)またはN,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)および１−ヒ ドロキシベンゾトリアゾール（HOBT）の存在下において、ピペラジン−カルボン 酸（13）を式HNR⁶R^6aの種々のアミンと反応させて、ピペラジンカルボキサミド （16）を得ることができる。 ｚ＝０であり、ｎ＝１であり、R¹が水素でありそしてAr、Ｙ、R²、R³、R⁴およ びR⁸が式Ｉにおいて定義した通りである式Ｉの化合物は、以下のスキームＶに記 載したようにして製造することができる。 スキームＶにおいて、−78℃と＋60℃の間の温度で適当な溶剤、例えばテトラ ヒドロフラン中で適当な塩基、例えば水素化ナトリウムまたはリチウムジイソプ ロピルアミド（LDA）の存在下において、アルデヒド(17)を式(CH₃O)₂P(O)CH₂CO₂ CH₃のトリメチルホスホノ−アセテートと反応させて、不飽和エステル（18）を 得る。この不飽和エステル（18）を、−78℃で適当な溶剤、例えばテトラヒドロ フラン中で、リチウム（Ｒ）−（＋）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−α−メチルベンジル アミン（（Ｒ）−（＋）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−α−メチルベンジルアミンへのｎ −ブチルリチウムの徐々な添加によって反応系内で製造した）と反応させ次いで R³-Halo(式中、Haloは、塩素、臭素または沃素として定義されそしてR³は式Ｉに おいて定義された通りである)と添加しそして温度を一夜−78℃から＋25℃に徐 々に加温して、アミノエステル（19）を得る。（＊は、キラル炭素を示す）。ア ミノエステル（19）のジアステレオマーは、カラムクロマトグラフィーによって 分離することができる。アミノエステル（19）の相補的ジアステレオマーは、上 述した操作によってそして（Ｒ）−（＋）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−α−メチルベン ジルアミンの代わりに（Ｓ）−（−）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−α−メチルベンジル アミンを使用することによって製造することができる。アミノエステル(19)の単 一の立体異性体は、大気圧〜100p.s.i.の圧力および25℃〜100℃の温度で適当な 溶剤、例えばテトラヒドロフラン、酢酸、メタノールまたはこれらの混合物中で 適当な触媒、例えば５％〜30％パラジウム付炭素の存在下において水素ガスと反 応させることによって、別個に還元してアミノエステル（２０）を得ることがで きる。それから、ア ミノエステル（20）を、25℃〜還流温度の温度で適当な水性酸混合物、例えば６ Ｍ塩酸中で反応させてアミノ酸塩酸塩（21）を得る。このようにする代わりに、 ０℃と50℃との間の温度で溶剤、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフ ラン中で適当な塩基、例えばトリエチルアミンまたはN,N−ジイソプロピル−Ｎ −エチルアミンの存在下において、アミノエステル(20)を、式R²-Halo（式中、R² は式Ｉにおいて定義した通りでありそしてHaloは塩素、臭素または沃素として 定義される）のアルキルハライドと反応させ次いで遊離アミノエステルをアミノ エステル塩酸塩（22）に変換することができる。それから、アミノエステル塩酸 塩（22）を、上述した操作によって、適当な水性酸混合物、例えば６Ｍ塩酸中で 反応させて、アミノ酸塩酸塩（23）を得る。スキームIIにより記載された操作に おいて、アミノ酸塩酸塩（21）または（23）をアミノ酸（５）の代わりに使用し そして４−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロライドと反応させる場合は、それ ぞれスルホンアミド（24）および（25）を製造することができる。スキームIIお よびIVにより記載された操作において、スルホンアミド（24）または（25）をス ルホンアミド（６）の代わりに使用しそしてそれぞれピペリジン塩酸塩（４）ま たはピペラジン塩酸塩（12）（一般に、Ｖによって示される）と反応させる場合 は、それぞれ（スルホニルアミノ）−カルボン酸（26）および（27）を製造する ことができる。スキームIIIおよびIVにより記載された操作において、（スルホ ニルアミノ）−カルボン酸(26)および（27）を（スルホニルアミノ）−カルボン 酸（７）または（13）の代わりに使用しそしてピペリジン（スキームIII）また はピペラジン（スキームIV）に対する適当な方法を実施して、それぞれ化合物(2 8)および(29)を製造することができる。 ｚ＝ｎ＝０であり、R¹が水素であり、そしてAr、ｍ、Ｙ、R²、R³およびR⁴が式 Ｉにおいて定義した通りである式Ｉの化合物は、以下のスキームVIに記載した順 序によって合成することができる。 スキームVIにおいて、−10℃と50℃との間の温度で溶剤、例えばジエチルエー テルまたはテトラヒドロフラン中で適当な塩基、例えばトリエチルアミン(Et₃N) またはN,N−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミンの存在下において、式R²NH₂(式 中、R²は式Ｉにおいて定義した通りである)のアミンを、ブロモ−エステル（30 ）（式中、R³は式Ｉにおいて定義した通りである）と反応させて遊離アミノエス テルを得、これをアミノエステル塩酸塩（31）に変換する。このようにする代わ りに、（31）に対して記載した操作にしたがって、式R²-halo(式中、R²は式Ｉに おいて定義した通りでありそしてhaloは塩素、臭素または沃素として定義される )のアルキルハライドをアミノ−エステル塩酸塩（30a）（式中、Ｒ³は式Ｉにお いて定義した通りである)と反応させることによって、アミノエステル塩酸塩（ ３１）を製造することができる。スキームＶに対して上述した操作にしたがって 、アミノ−エステル塩酸塩（31）を適当な水性酸混合物、例えば６Ｍ塩酸中で反 応させてアミノ−酸塩酸塩（32）を得る。スキームIIに対して記載した操作にお いて、アミノ−酸塩酸塩（32）をアミノ酸（５）の代わりに使用しそして４−フ ルオロ−ベンゼンスルホニルクロライドと反応させる場合は、スルホンアミド（ 33）が得られる。スキームIIおよびIVに対して記載した操作において、スルホン アミド（33）をスルホンアミド（６）の代わりに使用しそしてそれぞれピペリジ ン塩酸塩（４）またはピペラジン塩酸塩（12）と反応させる場合は、（スルホニ ルアミノ）−カルボン酸（34）を製造することができる。スキームIIIおよびIV に対して記載した操作において、（スルホニルアミノ）−カルボン酸（34）を（ スルホニルアミノ） −カルボン酸（７）または（13）の代わりに使用しそしてピペリジン（スキーム III）またはピペラジン（スキームIV）に対する適当な方法を実施する場合は、 化合物（35）(式中、R⁴はNHOR⁹またはNR⁶R^6aとして定義される)を製造すること ができる。 スキームVI ｚ＝０であり、Ar、Ｙ、ｍ、ｎ、R¹、R²およびR³が式Ｉにおいて定義した通り でありそしてR⁴がOHである式Ｉの化合物は、以下のスキームVIIに記載した順序 によって合成することができる。 ナトリウム塩として商業的に入手することのできるフルオロスルホン酸（36） を、−20℃〜50℃の温度で、適当なハロゲン化剤、例えばオキシ塩化燐(POCl₃) 中の五塩化燐（PCl₅）の混合物と反応させて、スルホニルクロライド（37）を得 る。０℃〜50℃の温度で適当な溶剤、例えば水、メタノール、テトラヒドロフラ ンまたはそれら溶剤の若干の組み合わせ中で適当な塩基、例えばトリエチルアミ ン、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムの存在下において、スルホニルクロライ ド（37）を、スキームIIからのアミノ酸（５）、スキームＶからのアミノ酸塩酸 塩（21）、スキームＶからのアミノ酸塩酸塩（23）、またはスキームVIからのア ミノ酸塩酸塩（３２）（これらは、すべて、スキームＩの式IIIにより示される 一般構造によって示すことができる）と反応させて、(スルホニルアミノ)−カル ボン酸(38)を得る。スキームIIおよびIVに対して記載した操作において、スルホ ンアミド（38）を、スルホンアミド（６）の代わりに使用しそして一般構造Ｖに よって示されるピペリジン塩酸塩（４）またはピペラジン塩酸塩（12）のどちら かと反応させて（スルホニルアミノ）−カルボン酸（40）を製造することができ る。スキームIIIおよびIVに対して記載した操作において、（スルホニルアミノ ）−カルボン酸（40）を（スルホニルアミノ）−カルボン酸（７）または（13） の代わりに使用しそしてピペリジン（スキームIII）またはピペラジン（スキー ムIV）に対する適当な方法を実施する場合は、化合物（40a）（式中、R⁴は、NHO R⁹またはNR⁶R^6aとして定義される）を製造することができる。 ｚ＝１であり、R¹が水素でありそしてAr、Ｙ、R²、R³、R⁴、Ｗ、ｍおよびｎが 式Ｉにおいて定義した通りである式Ｉの化合物は、スキームVIIIに記載した順序 によって製造することができる。 スキームVIIIにおいて、25℃〜180℃の温度で適当な溶剤、例えばジメチルス ルホキシド（DMSO）またはジメチルホルムアミド中で過剰の適当な塩基、例えば 炭酸ナトリウム（Na₂CO₃）または炭酸カリウムの存在下において、式Ｖの化合物 を４−フルオロ安息香酸エチルエステルと反応させて、エステル（41）を得る。 このエステル（41）を、０℃〜60℃の温度で適当 な溶剤、例えばテトラヒドロフラン中で適当な還元剤、例えば水素化アルミニウ ムリチウム（LiAlH₄)で還元して、アルコール（42）を得る。このアルコール（4 2）を、−40℃〜40℃の温度でジクロロメタン中で適当なハロゲン化剤、例えば 三臭化燐（PBr₃）と反応させて、ハライド（43）を得る。このハライド（43）を 、塩素ガス（Cl₂）の存在下において０℃〜100℃の温度で相転移剤、例えばＮ− メチル−N,N,N-トリ(ｎ−オクチル)アンモニウムクロライドを使用しまたは使用 することなしに、水中でチオ硫酸ナトリウム（Na₂S₂O₃）と反応させて、スルホ ニルクロライド(44)を得る。このようにする代わりに、ハライド(43)を、25℃〜 100℃の温度で相転移剤、例えばＮ−メチル−N,N,N−トリ(ｎ−オクチル)アンモ ニウムクロライドを使用しまたは使用することなしに、水中でチオ硫酸ナトリウ ム（Na₂S₂O₃）と反応させて、スルホネート（45）を得ることができる。それか ら、スルホネート(45)を、−20℃〜150℃の温度で適当なハロゲン化剤、例えば オキシ塩化燐（POCl₃）中の五塩化燐(PCl₅)の混合物と反応させて、スルホニル クロライド（44）を得る。０℃〜50℃の温度で適当な溶剤、例えば水、メタノー ル、テトラヒドロフランまたはこれらの溶剤の若干の組み合わせ中で適当な塩基 、例えばトリエチルアミン、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムの存在下におい て、スルホニルクロライド（44）を、スキームIIからのアミノ酸（５）、スキー ムＶからのアミノ酸塩酸塩（21）、スキームＶからのアミノ酸塩酸塩（23）また はスキームVIからのアミノ酸塩酸塩（32）（これらは、すべて、スキームＩの式 IIIによって示される一般的構造によって示すことができる）と反応させて、（ スルホニルアミノ）−カルボン酸（46）を得る。このようにする代わりに、スル ホニルクロライド（44）を、過剰の塩基、例えば第３ブチルアミンまたはトリエ チルアミンの存在下において適当な溶剤、例えばジエチルエーテルまたはテトラ ヒドロフラン中において、第３ブチルアミンと反応させてスルホンアミド（48） を得ることができる。このスルホンアミド（48）は、−78℃〜＋25℃の温度で適 当な溶剤、例えばテトラヒドロフラン中で２当量の強塩基、例えばｎ−ブチルリ チウム、第２ブチルリチウムまたは第３ブチルリチウムと反応させ、次いで式R² -halo(式中、R²は式Ｉにおいて定義した通りでありそしてhaloは塩素、臭素また は沃素として定義される)のアルキルハライドを添加してスルホンアミド（49） を得ることができる。スルホンアミド（49）を、正味でまたは適当な溶剤、例え ばジクロロメタン中で強酸、例えばトリフルオロ酢酸（ＴFA）と反応させてスル ホンアミド(50)を得ることができる。スルホンアミド（50）は、適当な塩基、例 えば溶剤としてのテトラヒドロフラン中の水素化ナトリウム(NaH)または溶剤と してのエタノール中のナトリウムエトキシドと反応させ次いでブロモエステル(3 0)（式中、R³は式Ｉにおいて定義した通りである）を添加して（スルホニルアミ ノ）−エステル（51）を得ることができる。この(スルホニルアミノ)−エステル （51）を、適当な溶剤、例えばエタノール中で水酸化リチウム、水酸化ナトリウ ムまたは水酸化カリウムのどれかと反応させ次いで酸性化することによって、（ スルホニルアミノ）−カルボン酸（52）を得ることができる。 スキームIIIおよびIVに対して記載した操作において、（スルホニルアミノ） −カルボン酸（46）または（52）を（スルホニルアミノ）−カルボン酸（７）ま たは（13）の代わりに使用しそしてピペリジン（スキームIII）またはピペラジ ン（スキームIV）に対する適当な方法を実施した場合に、化合物（47）および（ 53）(式中、R⁴は、NHOR⁹またはNR⁶R^6aとして定義される)を製造することができ る。 式H₂NOR⁹-HClのＯ−置換された−ヒドロキシルアミン塩酸塩は、市販のものを 購入するかまたはスキームIXに記載したようにして製造することができる。 実施例 １ 〔４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ〕 酢酸 （ａ）（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−酢酸 水（60ml）中の４−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロライド（9.68ｇ、0.49 7モル）、グリシン（4.48ｇ、0.0598モル）および炭酸ナトリウム（16.99ｇ、0. 160モル）の混合物を、室温で42時間撹拌した。混合物を、濃塩酸で注意深くpH ８〜９に酸性化しそしてジクロロメタンで２回洗浄した。水性層を、さらにpH２ に酸性化しそして得られた白色の懸濁液を、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液 を合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄しそして硫酸マグネシウム上で乾燥した 。乾燥した溶液を、回転蒸発して白色の固体を得、これを真空中で乾燥した。収 量4.7ｇ(41％)。融点154.0〜155.5℃。 （ｂ）〔４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）ベンゼンスルホニル−ア ミノ〕酢酸 しっかりとふたをしたバイアル中の乾燥ジメチルスルホキシド(0.10ml)中の（ ４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−酢酸(0.0895ｇ、 0.000384モル）、４−フェニル−ピペリジン(0.618ｇ、0.000383モル)および炭 酸カリウム(0.109ｇ、0.000789モル)の撹拌混合物を、熱サンド浴（115℃）中に おいた。21時間後に、反応混合物を冷却しそして酢酸エチルと水との間に分配し た。混合物を、１Ｍ塩酸(3.2ml、0.0032モル)で酸性化しそして層を分離した。 水性層を、さらに酢酸エチルで洗浄した。有機層を合し、乾燥(MgSO₄)しそして 回転蒸発して、ガラス状物質を得た。このガラス状物質を、メタノールに溶解し 、シリカゲル(4.2ｇ、230〜400メッシュ)を加え、そして混合物を回転蒸発乾固 した。得られた粉末を、シリカゲル（14ｇ、230〜400メッシュ）のカラムに注ぎ そしてヘキサン−酢酸エチル−酢酸の混合物（15:15:１、11×15ml）で溶離した 。生成物を含有するフラクションを合しそして回転蒸発した。残留物を、熱時濾 過後、メタノール−水（１：１）から結晶化して、淡黄色の固体として標記化合 物を得た。収量0.070ｇ（49％）。融点154.5〜155.5℃。 実施例 ２ Ｎ−ヒドロキシ−２−〔４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ベンゼ ンスルホニルアミノ〕−アセトアミド （ａ）Ｎ−〔(フェニルメチル)オキシ〕−２−〔４−(４−フェニル−ピペリジ ン−１−イル)−ベンゼンスルホニルアミノ〕−アセトアミド 無水のテトラヒドロフラン（７ml）中のトリエチルアミン(0.096ml、0.00069 モル)の混合物中のＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.110ｇ、0.000689 モル)の懸濁液を、蒸気浴上で加熱しそしてすべての固体が 温に冷却した。沈殿した固体を濾去しそしてとっておく。 無水のテトラヒドロフラン（10ml）中の〔４−（４−フェニル−ピペリジン− １−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ〕−酢酸（0.2307ｇ、 0.0006161モル）および１−ヒドロキシ−ベンゾ−1,2,3−トリアゾール（0.0842 ｇ、0.000623モル）の冷却（５℃）した撹拌溶液を含有する別個のフラスコに、 1,3−ジシクロヘキシル−カルボシイミド（0.1449ｇ、0.000702モル）を一度に 加えた。混合物を、５℃で30分撹拌し、それから室温に加温した。室温で３時間 後に、混合物をＯ−ベンジルヒドロキシルアミンを含有する濾液に一度に加えた 。混合物を、室温で16時間撹拌し、それから１時間還流（74℃）した。揮発性物 質を、回転蒸発しそして残留物を、酢酸エチルと水との間に分配した。水性層を 、酢酸エチルで抽出した。有機層を合し、0.1Ｍ NaOH、水、0.1Ｍ HCl、水およ び飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を、乾燥(MgSO₄)しそして回転蒸発し た。残留物を、クロロホルムに溶解し、そして溶離剤としてジクロロメタン−ア セトン（９：１、10×30ml）を使用してシリカゲル（34ｇ、230〜400メッシュ） 上でクロマトグラフィー処理した。生成物を含有するフラクションを、回転蒸発 して白色の固体を得た。この固体を真空中で乾燥した。収量0.1448g（49％）。 融点163〜165℃。 （ｂ）Ｎ−ヒドロキシ−２−〔４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）− ベンゼンスルホニルアミノ〕−アセトアミド メタノール−テトラヒドロフラン（１：１、25ml）中のＮ−〔(フェニルメチ ル)オキシ〕−２−〔４−(４−フェニル−ピペリジン−１−イル)−ベンゼンス ルホニルアミノ〕−アセトアミド（0.1115ｇ、0.0002325モル）の室温混合物を 、５％パラジウム付硫酸バリウム（0.018ｇ）上で50p.s.i.で約10時間水素添加 した。追加量の触媒(0.020ｇ)を加えそして混合物を、再び約10時間水素添加し た。混合物を、セライトを通して濾過しそして濾液を回転蒸発してガラス状物質 を得た。このガラス状物質を、クロロホルム−メタノールに溶解し、シリカゲル (1.6ｇ、230〜400メッシュ)を加え そして混合物を回転蒸発乾固した。この粉末を、シリカゲル(10ｇ、230〜400メ ッシュ)のカラムに加えそしてヘキサン−酢酸エチル−酢酸（10：20：１、16×1 0mlおよび10：20：２、16×10ml）で溶離した。生成物を含有するフラクション を回転蒸発しそして残留物をクロロホルムと一緒にすりつぶした。クロロホルム 懸濁液を濾過しそして濾過ケーキを真空中で乾燥した。収量0.0054ｇ（6.0％） 。融点164〜166℃。 実施例 ３ ３−〔４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミ ノ〕−プロピオン酸 （ａ）３−〔４−フルオロ（ベンゼンスルホニルアミノ）〕−プロピオン酸ナト リウム塩 水（15ml）中の４−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロライド(1.920ｇ、0.00 9866モル)、３−アミノープロピオン酸(0.980ｇ、0.0110モル)および炭酸ナトリ ウム（2.33ｇ、0.0220モル）の混合物を、室温で28時間撹拌し、それから蒸気浴 上で簡単に加熱した。混合物を冷却し、それから室温で一夜撹拌した。混合物を 、蒸気浴上で再加熱し、重力熱時濾過しそして冷却する。濾液を、濃塩酸で約pH ５に酸性化した。白色の沈殿を濾去しそして真空中で乾燥した。収量1.907ｇ（7 8％）。 （ｂ）３−〔４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニ ルアミノ〕−プロピオン酸 乾燥ジメチルスルホキシド（３ml）中の３−〔４−フルオロ−（ベンゼンスル ホニルアミノ）〕−プロピオン酸ナトリウム塩（0.248ｇ、0.00100モル）、４− フェニル−ピペリジン塩酸塩（0.218ｇ、0.00110モル）およ び炭酸ナトリウム（0.317ｇ、0.00299モル）の撹拌混合物を、窒素下でサンド浴 (130℃)中で22時間加熱した。混合物を冷却しそして酢酸エチルと１Ｍ塩酸との 間に分配した。水性層を追加量の酢酸エチルで抽出した。有機層を合し、飽和塩 化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（MgSO₄)しそして回転蒸発した。残留物を、ジ クロロメタンに溶解しそして溶離剤としてジクロロメタン−メタノール（15：１ 、10×15ml）を使用して、シリカゲル（14ｇ、230〜400メッシュ）上でクロマト グラフィー処理した。生成物を含有するフラクションを合し、回転蒸発しそして 再クロマトグラフィー処理して桃色に着色した固体として標記化合物を得た。収 量0.082ｇ(21％)。融点145〜147℃。 実施例 ４ (Ｒ)−４−メチル−２−〔４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ベン ゼンスルホニルアミノ〕−ペンタン酸 （ａ）(Ｒ)−２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−メチル− ペンタン酸 水（15ml）中の４−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロライド（1.65ｇ、0.00 848モル）、(Ｒ)−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸（1.233ｇ、0.009398モ ル）および炭酸ナトリウム（1.91ｇ、0.0180モル）の混合物を、室温で５日間撹 拌した。溶液を濾過しそして濾液を、濃塩酸でpH＝４に酸性化した。混合物を、 酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥(MgSO₄) しそして回転蒸発して黄色の油を得た。この油を、溶離剤としてジクロロメタン −メタノール(10：１、10×300ml)を使用して、シリカゲル(320ｇ、230〜400メ ッシュ)上でクロマトグラフィー処理した。生成物を含有するフラクションを合 しそして回転蒸発して淡黄色の油を得た。この油を、真空中で乾燥した。収量1. 44ｇ（59％）。 （ｂ）(Ｒ)−４−メチル−２−〔４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル） −ベンゼンスルホニルアミノ〕−ペンタン酸 実施例３（ｂ）と同様な方法において、４−フェニル−ピペリジン塩酸塩を（ Ｒ）−２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−メチル−ペンタ ン酸と縮合させて、標記化合物を得た。融点163〜165℃。 実施例 ５ （Ｓ）−４−メチル−２−〔４−(４−フェニル−ピペリジン−１−イル)−ベン ゼンスルホニルアミノ〕−ペンタン酸 （ａ）（Ｓ）−２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−メチル −ペンタン酸 実施例４（ａ）と同様な方法において、（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペ ンタン酸を（Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸の代わりに使用した。 収量14.0ｇ（55％）。 （ｂ）（Ｓ）−４−メチル−２−〔４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル ）−ベンゼンスルホニルアミノ〕−ペンタン酸 実施例３（ｂ）と同様な方法において、４−フェニル−ピペリジン塩酸塩を（ Ｓ）−２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−メチル−ペンタ ン酸と縮合させて標記化合物を得た。Ｃ、Ｈ、Ｎ％実測値：63.96、6.96、6.44 。 実施例 ６ （Ｓ）−３−フェニル−２−〔４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イ ル）−ベンゼンスルホニルアミノ〕−プロピオン酸 （ａ）（Ｓ）−２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−フェニ ル−プロピオン酸ナトリウム塩 実施例４（ａ）と同様な方法において、４−フルオロ−ベンゼンスルホニルク ロライドおよび（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−プロピオン酸を縮合させて 、白色の固体として標記化合物を得た。融点108〜111℃。 （ｂ）（Ｓ）−３−フェニル−２−〔４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イ ル）−ベンゼンスルホニルアミノ〕−プロピオン酸 実施例３（ｂ）と同様な方法において、（Ｓ）−２−（４−フルオロ−ベンゼ ンスルホニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸ナトリウム塩および４−フ ェニル−ピペリジン塩酸塩を縮合させて標記化合物を得た。融点167〜169℃。 実施例 ７ （Ｒ）−３−フェニル−２−〔４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）− ベンゼンスルホニルアミノ〕−プロピオン酸 （ａ）（Ｒ）−２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−フェニ ル−プロピオン酸ジナトリウム塩 実施例４（ａ）と同様な方法において、（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニル− プロピオン酸を４−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロライドと縮合させて標記 化合物を得た。融点246〜248℃。 （ｂ）（Ｒ）−３−フェニル−２−〔４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イ ル）−ベンゼンスルホニルアミノ〕−プロピオン酸 実施例３（ｂ）と同様な方法において、（Ｒ）−２−（４−フルオロ−ベンゼ ンスルホニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸ジナトリウム塩を、４−フ ェニル−ピペリジン塩酸塩と縮合させて標記化合物を得た。 融点168〜170℃。 実施例 ８ （Ｓ）−３−(１Ｈ−インドール−３−イル)−２−〔４−(４−フェニル−ピペ リジン−１−イル)−ベンゼンスルホニルアミノ〕−プロピオン酸 （ａ）（Ｓ）−２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ −インドール−３−イル）−プロピオン酸 実施例４（ａ）と同様な方法において、４−フルオロ−ベンゼンスルホニルク ロライドを、（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロ ピオン酸と縮合させて標記化合物を得た。融点57〜60℃。 （ｂ）（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−〔４−（４−フェニ ル−ピペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ〕−プロピオン酸 実施例３（ｂ）と同様な方法において、（Ｓ）−２−（４−フルオロ−ベンゼ ンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸を 、４−フェニル−ピペリジン塩酸塩と縮合させて標記化合物を得た。融点103〜1 07℃。 実施例 ９ （±）−５−フェニル−２−〔４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）− ベンゼンスルホニルアミノ〕−ペンタン酸 （ａ）（±）−２−アミノ−５−フェニル−ペンタン酸 2.8Ｍ塩酸中の（±）−２−(アセチルアミノ)−５−フェニル−ペンタン酸（0 .5003ｇ、0.002126モル）の撹拌懸濁液を、２時間還流しそして得られた褐色の 溶液を、冷却した。冷却によって、黄褐色の沈殿が形成した。固体を濾去しそし て濾液を回転蒸発して黄色のゴム状物質を得た。このゴム状物質を、熱水に溶解 し、重力濾過しそして冷却した。混合物を、１Ｍ 水酸化ナトリウムで塩基性化してpH＝５にした。得られた沈殿を濾去し、水で洗 浄しそして真空中で乾燥して黄色の固体を得た。収量0.205ｇ（50％）。融点213 〜215℃。 （ｂ）（±）−２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−フェニ ル−ペンタン酸 水（４ml）中の（±）−２−アミノ−５−フェニル−ペンタン酸(0.188ｇ、0. 000973モル)、４−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロライド（0.189ｇ、0.0009 71モル）および炭酸ナトリウム（0.208ｇ、0.00196モル）の混合物を、室温で４ 日間撹拌した。混合物を、蒸気浴上で簡単に加熱して曇った溶液を得た。この溶 液を、重力熱時濾過しそして濾液を冷却した。結晶化した得られた固体を、濾去 し、水で洗浄しそして真空中で乾燥した。収量0.131ｇ（３８％）。 （ｃ）（±）−５−フェニル−２−〔４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イ ル）−ベンゼンスルホニルアミノ〕−ペンタン酸 実施例３（ｂ）と同様な方法において、（±）−２−（４−フルオロ−ベンゼ ンスルホニルアミノ）−５−フェニル−ペンタン酸を、４−フェニル−ピペリジ ン塩酸塩と縮合させて、標記化合物を得た。融点59〜62℃。 実施例 10 〔４−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ〕 −酢酸 実施例３（ｂ）と同様な方法において、（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル アミノ）−酢酸を４−フェニル−ピペラジンと縮合させて標記化合物を得た。融 点120〜124℃。 実施例 11 ｛イソブチル−〔４−（４−フェニル−ピペリジン−１−ィル）−ベンゼンスル ホニル〕アミノ｝−酢酸 （ａ）イソブチルアミノ−酢酸エチルエステル塩酸塩 ジエチルエーテル（15ml）中のイソブチルアミン(0.90ml、0.0091モル)、ブロ モ酢酸エチルエステル(1.0ml、0.0090モル）およびトリエチルアミン（1.28ml、 0.00918モル）の混合物を、室温で24時間撹拌した。得られた懸濁液を濾去しそ してジエチルエーテルで洗浄した。濾液および洗液を合しそして回転蒸発して油 を得た。この油を、溶離剤としてジクロロメタン−ジエチルエーテル（19：１、 ８×125ml；15：１、７×125ml;10：１、15×125ml）を使用して、シリカゲル（ 150ｇ、230〜400メッシュ）上でクロマトグラフィー処理した。生成物を含有す るフラクションを合しそして回転蒸発して油を得た。この油を、ジエチルエーテ ルに溶解し、濃塩酸(0.52ml、0.0063モル、HCl）を加えそして揮発性物質を回転 蒸発して白色の固体を得た。この固体を真空中で乾燥した。収量1.0ｇ（59％） 。 （ｂ）〔（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ〕−酢酸 ６Ｍ塩酸（10ml）中のイソブチルアミノ−酢酸エチルエステル塩酸塩（0.359 ｇ、0.00183モル）の混合物を、20時間還流しそして冷却する。混合物を、50w/w ％の水酸化ナトリウムおよび１Ｍ水酸化ナトリウムで塩基性化してpH＝５となし そして揮発性物質を回転蒸発した。残留物を、沸騰メタノールと一緒に３回すり つぶしそしてすりつぶし物質を合し回転蒸発 した。残留物を、熱酢酸と一緒に３回すりつぶしそしてすりつぶし物質を合し回 転蒸発した。残留物を、水に溶解しそして凍結乾燥して白色の固体を得た。この 固体を、４−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロライド（0.3334ｇ、0.001713モ ル）および炭酸ナトリウム（0.547ｇ、0.00516モル）と水中で合しそして混合物 を、室温で３日間撹拌した。混合物を、濃塩酸で酸性化しそして酢酸エチルで抽 出した。この抽出液を乾燥（NgSO₄）しそして回転蒸発して白色の固体を得た。 この固体を、溶離剤としてジクロロメタン−メタノール（10：１、10×15ml）を 使用して、シリカゲル（15ｇ、230〜400メッシュ）上でクロマトグラフィー処理 した。生成物を含有するフラクションを合しそして回転蒸発して白色の固体を得 た。この固体を、真空中で乾燥した。収量0.32ｇ（全収率64％）。 （ｃ）｛イソブチル−〔４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ベンゼ ンスルホニル〕アミノ｝−酢酸 実施例３（ｂ）と同様な方法において、〔（４−フルオロ−ベンゼンスルホニ ル）−イソブチル−アミノ〕−酢酸を、４−フェニル−ピペリジン塩酸塩と縮合 させて標記化合物を得た。融点140〜143℃。 実施例 12 （Ｓ）−２−〔４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホ ニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸 実施例３（ｂ）と同様な方法において、（Ｓ）−２−（４−フルオロ−ベンゼ ンスルホニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸ナトリウム塩および４−ベ ンジル−ピペリジンを縮合させて標記化合物を得た。融点164〜165℃。 実施例 13 （Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−〔４−（４−フェニル− ピペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ〕−プロピオン酸 （ａ）（Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−（４−フルオロ− ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸 テトラヒドロフラン（20ml）および水（20ml）の混合物中の（Ｓ）−２−アミ ノ−３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−プロピオン酸(2.7ｇ、0.010モル) 、４−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロライド(2.0ｇ、0.010モル)および炭酸 ナトリウム（2.2ｇ、0.020モル）の混合物を、室温で３日間撹拌した。反応混合 物を、酢酸エチルと１Ｍ塩酸との間に分配した。有機層を、飽和塩化ナトリウム 溶液で洗浄し、乾燥(MgSO₄)しそして減圧下で回転蒸発して油を得た。この油を 、溶離剤としてジクロロメタン−メタノール（20：１）を使用して、シリカゲル (445ｇ、230〜400メッシュ)上でクロマトグラフィー処理しそして生成物を含有 するフラクションを、回転蒸発して固体を得た。この固体をトルエンから再結晶 して、明るい黄色の固体として、標記化合物を得た。収量0.22ｇ(５％)。融点13 8〜139℃。 （ｂ）（Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−〔４−（４−フェ ニル−ピペリジン−１−イル)−ベンゼンスルホニルアミノ〕−プロピオン酸 実施例３（ｂ）と同様な方法において、（Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ− フェニル）−２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸 を４−フェニル−ピペリジン塩酸塩と縮合させて、標記化合物を得た。融点75〜 78℃。 実施例 14 （Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−〔４−（４−フェニル−ピペ リジン−１−イル)−ベンゼンスルホニルアミノ〕−プロピオン酸 チオアニソール（0.34ml）中の（Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−フェニル ）−２−〔４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル アミノ〕−プロピオン酸(0.033ｇ、0.000058モル)の室温の撹拌混合物に、トリ フルオロ酢酸（１ml）を加えそして混合物を18時間撹拌した。反応混合物を、水 に注加しそして酢酸エチルで抽出した。有機層を、乾燥（Na₂SO₄）しそして減圧 下で回転蒸発して揮発性物質を除去した。得られた黄色の溶液を、溶離剤として ジクロロメタン（10×５ml）次いでジクロロメタン−メタノール（14：１）を使 用して、シリカゲル（5.5ｇ）上でクロマトグラフィー処理した。生成物を含有 するフラクションを、回転蒸発した。残留物を、水に懸濁しそして撹拌して灰白 色の固体として標記化合物を得た。収量0.0079ｇ（28％）。融点108〜110℃。 実施例 15 （Ｓ）−３−フェニル−２−〔４−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）− ベンゼンスルホニルアミノ〕−プロピオン酸 実施例３（ｂ）と同様な方法において、（Ｓ）−２−（４−フルオロ−ベンゼ ンスルホニルアミノ）−プロピオン酸ナトリウム塩および４−フェニル−ピペラ ジンを縮合させて、ベージュ色の固体として標記化合物を得た。融点192〜193℃ 。 実施例 16 （Ｓ）−２−｛４−〔−４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イ ル)−ベンゼンスルホニルアミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸 実施例３（ｂ）と同様な方法において、（Ｓ）−２−（４−フルオロ− ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸ナトリウム塩および４−（３−メト キシ−フェニル）−ピペラジンを縮合させて、淡赤色−褐色の固体として標記化 合物を得た。融点137〜139℃。 実施例 17 （Ｓ）−２−｛４−〔−４−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１− イル）−ベンゼンスルホニルアミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸臭化水素酸 塩 窒素下−78℃のジクロロメタン（２ml）中の（Ｓ）−２−｛４−〔４−（３− メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ｝ −３−フェニル−プロピオン酸（0.103ｇ、0.000208モル）の撹拌懸濁液に、ジ クロロメタン中の三臭化硼素の1.0Ｍ溶液（1.0ml、0.0010モル）を滴加した。混 合物を、−78℃で15分撹拌しそしてそれから＋３℃に加温した。６時間後に、反 応混合物を水でうすめた。得られた懸濁液を、一夜撹拌した。固体を濾去し、追 加量の水で洗浄しそして真空中で乾燥して灰白色の固体として標記化合物を得た 。収量0.069ｇ（69％）。融点229〜230℃。 実施例 18 （Ｓ）−２−｛４−〔−４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イ ル〕−ベンゼンスルホニルアミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸 実施例３（ｂ）と同様な方法において、（Ｓ）−２−（４−フルオロ−ベンゼ ンスルホニルアミノ）−プロピオン酸ナトリウム塩および４−（４−メトキシ− フェニル）−ピペラジンジ塩酸塩を縮合させて、褐色の固体として標記化合物を 得た。融点203〜205℃。 阻害研究 ストロメリシン−１およびゼラチナーゼＡの強力な阻害剤としての式Ｉ の化合物の効能を証明する実験を、実施した。実験は、触媒ドメインを使用して 実施した。表１は、GCD(組み換えゼラチナーゼＡ触媒ドメイン)；SCD(ストロメ リシン−１触媒ドメイン)に対する実施例１〜12の化合物の活性度を示す。IC₅₀ 値は、チオペプトリド基質、Ac-Pro-Leu-Gly-チオエステル-Leu-Leu-Gly-OEtを 使用して測定した（Ye Q．-Z.，Johnson L.L.，Hupe D.J.およびBaragi V.，“E scherichia coliにおいて発現したヒトのストロメリシン触媒ドメインの精製お よび特性”、Biochemistry 1992；31：11231〜11235）。 表 １ 化合物番号 IC₅₀ μＭ／SCD IC₅₀ μＭ／GCD １ 0.02 0.21 ２ 0.019 0.81 ３ 1.24 4.8 ４ 0.036 0.93 ５ 0.011 0.084 ６ 0.014 0.22 ７ 0.012 0.12 ８ 0.01 0.32 ９ 0.30 0.40 10 0.05 0.50 11 0.17 3.3 12 0.60 3.2 13 0.19 5.3 14 0.015 0.13 15 0.021 0.088 16 0.062 0.33 17 0.077 0.18 18 0.014 0.033

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｋ 31/00 ６２９ 35/00 ６３５ 43/00 ６４３Ｄ Ａ６１Ｋ 31/445 31/445 31/495 31/495 Ｃ０７Ｄ 295/08 Ｃ０７Ｄ 295/08 Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ， ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，Ｌ Ｓ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ホワイト，アンドルー・デイビツド アメリカ合衆国ミシガン州 48169．ピン クニ．ウエストスプリツトストーン10608

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。 上記式において、 Arは、 フェニル； アルキル、-NO₂、ハロゲン、-OR⁵、-CN、-CO₂R⁵、-SO₃R⁵、-CHO、-COR⁵、-C ONHR⁵、-NHR⁵または-NHCOR⁵により置換されたフェニル； ヘテロアリール；または ２−ナフチルから選択されたものであり； R¹は、水素、メチル、-NO₂、-Cl、-NH₂、-NHCO₂CH₃、-OHまたは-CO₂Hであり ； R²およびR³は、同一または異なりそして独立して、水素、アルキル、-(CH₂)_v -アリール、-(CH₂)_v-ヘテロアリール、-(CH₂)_v-シクロアルキル、-(CH₂)_p-X-(C H₂)_q-アリール、-(CH₂)_p-X-(CH₂)_q-ヘテロアリール、-(CH₂)_tNR⁶R^6a、-(CH₂)_vR⁷ 、-((CH₂)_vCO₂R⁵、-(CH₂)_vCONR⁶R^6aまたは-(CH₂)_vSR⁵から選択されたものであり ； ｍは、０または１であり； Ｙは、CHまたはＮであり；但し、ｍ＝１である場合は、ＹはＮでなく； ｚは、０または１であり； Ｗは、-CHR⁸であり； ｎは、０または１であり； R⁴は、-OH、-NR⁶R^6aまたは-NHOR⁹であり； R⁵は、水素またはアルキルであり； ｖは、１〜５であり； Ｘは、ＯまたはＳであり； ｐおよびｑは、独立して１〜５であり；但し、ｐ＋ｑは５より大でなく； ｔは、１〜９であり； R⁶およびR^6aは、それぞれ同一または異なりそして水素またはアルキルであ り； R⁷は、1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、 または1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−ベンゾ〔ｆ〕イソインドール−２−イル であり； R⁸は、水素またはアルキルであり；そして R⁹は、水素、アルキルまたはベンジルである。 ２．Arがフェニルであり； ｍが０または１であり； ＹがCHまたはＮであり；但しｍ＝１である場合は、ＹはＮでなく； ｚが０または１であり； R¹が水素であり； ｚが０であり； R²が水素またはアルキルであり； R³が水素、アルキル、-(CH₂)_n-アリールまたは-(CH₂)_n-ヘテロアリールであ り； R⁴が-OHまたは-NHOHであり； ｎが０または１であり；そして Ｗが-CH₂-である請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。 ３．ｚが０である請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。 ４．Arがフェニルである請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩 。 ５．ＹがＮである請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩（但し 、ｍ＝０である）。 ６．ｍが０である請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。 ７．R²が水素である請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。 ８．R¹が水素である請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。 ９．ｎが０である請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。 10．R⁴が-OHである請求項１記載の化合物。 11．〔４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミ ノ〕−酢酸； Ｎ−ヒドロキシ−２−〔４−(４−フェニル−ピペリジン−１−イル)−ベン ゼンスルホニルアミノ〕−アセトアミド； ３−〔４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル アミノ〕−プロピオン酸； (Ｒ)−４−メチル−２−〔４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ベ ンゼンスルホニルアミノ〕−ペンタン酸； (Ｓ)−４−メチル−２−〔４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ベ ンゼンスルホニルアミノ〕−ペンタン酸； (Ｓ)−３−フェニル−２−〔４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）− ベンゼンスルホニルアミノ〕−プロピオン酸； (Ｒ)−３−フェニル−２−〔４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）− ベンゼンスルホニルアミノ〕−プロピオン酸； (Ｓ)−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−〔４−（４−フェニル−ピ ペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ〕−プロピオン酸； (±)−５−フェニル−２−〔４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）− ベンゼンスルホニルアミノ〕−ペンタン酸； 〔４−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ 〕−酢酸； ｛イソブチル−〔４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ベンゼンス ルホニル〕アミノ｝−酢酸； (Ｓ)−４−フェニル−２−〔４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）− ベンゼンスルホニルアミノ〕−酪酸； (Ｒ)−２−〔４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホ ニルアミノ〕−３−トリチルスルファニループロピオン酸ナトリウム塩； (Ｒ)−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−〔４−（４−フェニル−ピ ペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ〕−プロピオン酸、ジナトリ ウム塩、一水和物； (Ｓ)−２−｛４−〔−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１− イル〕−ベンゼンスルホニルアミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸； (Ｓ)−２−｛４−〔−４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル 〕−ベンゼンスルホニルアミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸、塩酸塩； (Ｒ)−３−メルカプト−２−〔４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル） −ベンゼンスルホニルアミノ〕−プロピオン酸、トリフルオロ酢酸塩； (Ｓ)−２−〔４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホ ニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸； (Ｓ)−３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−〔４−（４−フェニル− ピペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ〕−プロピオン酸； (Ｓ)−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−〔４−（４−フェニル−ピペ リジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ〕−プロピオン酸； (Ｓ)−３−フェニル−２−〔４−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）− ベンゼンスルホニルアミノ〕−プロピオン酸； (Ｓ)−２−｛４−〔−４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イ ル〕−ベンゼンスルホニルアミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸； (Ｓ)−２−｛４−〔−４−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１− イル〕−ベンゼンスルホニルアミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸臭化水素酸 塩；および (Ｓ)−２−｛４−〔−４（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イ ル〕−ベンゼンスルホニルアミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸 である請求項１記載の化合物。 12．(Ｒ)−４−メチル−２−〔４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）− ベンゼンスルホニルアミノ〕−ペンタン酸； (Ｓ)−４−メチル−２−〔４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）− ベンゼンスルホニルアミノ〕−ペンタン酸； (Ｓ)−３−フェニル−２−〔４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル） −ベンゼンスルホニルアミノ〕−プロピオン酸； (Ｒ)−３−フェニル−２−〔４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル） −ベンゼンスルホニルアミノ〕−プロピオン酸；および (Ｓ)−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−〔４−（４−フェニル− ピペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ〕−プロピオン酸 である請求項１記載の化合物。 13．マトリックスメタロプロティナーゼ阻害を必要とする患者に請求項１記載の 化合物のマトリックスメタロプロティナーゼ阻害量を投与することからなるマト リックスメタロプロティナーゼを阻害する方法。 14．マトリックスメタロプロティナーゼがストロメリシン−１である請求項13記 載の方法。 15．マトリックスメタロプロティナーゼがゼラチナーゼ−Ａである請求項13記載 の方法。 16．アテローム性動脈硬化プラークにかかっている患者に請求項１記載の化合物 の治療的に有効な量を投与することからなるアテローム性動脈硬 化プラーク破壊を予防する方法。 17．大動脈瘤を有している患者に請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を投 与することからなる大動脈瘤を阻害する方法。 18．バルーン血管形成術、移植またはシャント移植またはアテレクトミー後の患 者に請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を投与することからなる再狭窄を 予防する方法。 19．歯周疾患にかかっている患者に請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を 投与することからなる歯周疾患を治療する方法。 20．火傷の患者に請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を投与することから なる火傷を治療する方法。 21．褥瘡潰瘍にかかっている患者に請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を 投与することからなる褥瘡潰瘍を治療する方法。 22．慢性潰瘍または創傷にかかっている患者に請求項１記載の化合物の治療的に 有効な量を投与することからなる慢性潰瘍または創傷を治療する方法。 23．癌にかかっている患者に請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を投与す ることからなる癌を治療する方法。 24．関節炎にかかっている患者に請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を投 与することからなる関節炎を治療する方法。 25．白血球による組織侵入に依存する自己免疫または炎症性疾患にかかっている 患者に請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を投与することからなる白血球 による組織侵入に依存する自己免疫または炎症性疾患を治療する方法。 26．請求項１記載の化合物および医薬的に許容し得る担体からなる医薬組成物。 27．多発性硬化症にかかっている患者に請求項１記載の化合物の治療的に有効な 量を投与することからなる多発性硬化症を治療する方法。