SK282833B6 - Sulfónamidové inhibítory matricových metaloproteináz a farmaceutická kompozícia obsahujúca tieto inhibítory - Google Patents

Sulfónamidové inhibítory matricových metaloproteináz a farmaceutická kompozícia obsahujúca tieto inhibítory Download PDF

Info

Publication number
SK282833B6
SK282833B6 SK641-98A SK64198A SK282833B6 SK 282833 B6 SK282833 B6 SK 282833B6 SK 64198 A SK64198 A SK 64198A SK 282833 B6 SK282833 B6 SK 282833B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
benzenesulfonylamino
phenyl
acid
sulfonamide according
medicament
Prior art date
Application number
SK641-98A
Other languages
English (en)
Other versions
SK64198A3 (en
Inventor
Daniel Fred Ortwine
Claude Forsey Purchase Jr.
Andrew David White
Original Assignee
Warner-Lambert Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner-Lambert Company filed Critical Warner-Lambert Company
Publication of SK64198A3 publication Critical patent/SK64198A3/sk
Publication of SK282833B6 publication Critical patent/SK282833B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)

Abstract

Opisujú sa sulfónamidové zlúčeniny vzorca (I), ktoré sú použiteľné ako inhibítory matricových metaloproteináz, najmä stromelyzínu-1 a želatinázy A (72 kDa želatinázy). Použitie sulfónamidových zlúčenín vzorca (I) pri liečení multiplexnej sklerózy, pretrhnutia aterosklerotických plátov, aneuryzmy aorty, poškodenia srdca, restenózy, periodontálnych porúch, korneálnej ulcerácie, popálenín, dekubitálnych vredov, chronických vredov alebo rán, rakovinových metastáz, nádorovej angiogenézie, artritídy a ďalších autoimunitných alebo zápalových porúch závislých od napadnutia tkaniva leukocytmi alebo ďalšími aktivovanými migrujúcimi bunkami. Ďalej je opisovaná farmaceutická kompozícia obsahujúca tieto inhibítory.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka sulfónamidových zlúčenín, ktoré inhibujú matricové metaloproteinázy, a farmaceutických kompozícií, ktoré zahrnujú tieto sulfónamidové inhibítory.
Doterajší stav techniky
Nové zlúčeniny podľa vynálezu predstavujú inhibítory matricových metaloproteináz, napríklad stromelyzínu-1 a želatinázy A (72 kDa želatinázy). Zlúčeniny podľa vynálezu sú použiteľné najmä pri liečení pretrhnutia aterosklerotických plátov, aneuryzmy aorty, poškodenia srdca, restenózy, periodontálnych porúch, komeálnej ulcerácie, popálenín, dekubitälnych vredov, chronických vredov alebo rán, rakovinových metastáz, nádorovej angiogenézie, artritídy, multiplexnej sklerózy a ďalších autoimunitných alebo zápalových porúch, závislých od napadnutia tkaniva leukocytmi alebo ďalšími aktivovanými migrujúcimi bunkami.
Stromelyzín-1 a želatináza A sú členmi rodiny matričných metaloproteináz (MMP) (Woessner J. F., FASEB J. 1991; 5: 2145 až 2154). Ďalšími členmi tejto skupiny sú fibroblastická kolagenáza, neutrofilová kolagenáza, želatináza B (92 kDa želatináza), stromelyzín-2, stromelyzín-3, matrilyzín, kolagenáza 3 (Freije J. M., Diez-Itza I., Balbin M., Sanchez L. M., Blasco R., Tolivia J. a Lopez-Otin c., J. Biol. Chem., 1994; 269: 16766 až 16773) a novoobjavené matričné metaloproteinázy, spojené s membránou (Sato
H., Takino T., Okada Y., Čao J., Shinagawa A., Yamamoto E., a Seiki M., Náture, 1994; 370: 61 až 65).
Katalytický zinok v matricových metaloproteinázach je miesto, na ktoré sa zameriava výskum pri navrhovaní vhodného inhibítora. Modifikáciou substrátov zavádzaním chelatujúcich skupín sa generovali potenciálne inhibítory, napríklad peptidové hydroxamáty a peptidy, obsahujúce tiol. Peptidové hydroxamáty a prirodzené endogénne inhibítory MMP (TIMP) sa úspešne používajú pri liečení zvieracích modelov rakoviny a zápalu.
Schopnosť matricových metaloproteináz degradovať rôzne zložky spojivového tkaniva z nich robí potenciálne ciele pri kontrole patologických procesov. Napríklad pretrhnutie aterosklerotických plátov je najbežnejšou udalosťou, ktorá začína koronárnu trombózu. Destabilizácia a degradácia extracelulárnej matrice, obklopujúcej tieto pláty pomocou MMP, boli navrhnuté ako spôsob štiepenia plátov. Ramená a oblasti akumulácie penových buniek v ľudských aterosklerotických plátoch ukazujú lokálne zvýšenie expresie želatinázy B, stromelyzinu-1 intersticiálnej kolagenázy. Zymografia tohto tkaniva in situ poskytla zvýšenú želatinolytickú a kazeinolytickú aktivitu (Galia Z. S., Sukhova G. K., Lark M. W. a Libby P., „Increased expression of matrix metalloproteinases and matrix degrading activity in vulnerable regions of human atherosclerotic plaques“ J. Clin. Invest., 1994; 94: 2494 až 2503). Okrem toho sa ukázalo, že vysoké hladiny stromelyzínového RNA prenosu sú lokalizované do jednotlivých buniek v aterosklerotických plátoch, vybraných počas operácie pacientom, ktorí podstúpili transplantáciu srdca. (Henney A. M., Wakeley P. R., Davies M. J., Foster K., Hembry R., Murphy G. a Humphries S., „Localization of stromelysin gene expression in atherosclerotic plaques by in situ hybridization“, Proc. Nať 1. Acad. Sci., 1991; 88: 8154 až 8158).
Inhibítory matricových metaloproteináz nájdu uplatnenie pri liečení degeneratívnych aortálnych porúch sprevádzaných stenčením mediálnej aortálnej steny. Zvýšené úrovne proteolytických aktivít MMP boli pozorované u pa cientov trpiacich aortálnyml aneuryzmami a aortálnou stenózou (Vine N. a Powel J. T., „Metalloproteinases in degenerative aortic disseases“, Clin. Sci., 1991; 81: 233 až 239).
Charakteristickým poškodením srdca, vzniknutým v dôsledku mnohých rôznych diverzných etiológií, je rozšírenie srdca, ktoré bolo označené ako nezávislý rizikový faktor pre úmrtie (Lee T. H., Hamilton M. A., Stevenson L. W., Morigichi J. D., Fonarow G. C., Child J. S., Laks H. a Walden J. A., „Impact of left ventricular size on the survival in advanced heartfaliure“, Am. J. Cardiol., 1993; 72: 672 až 676). Zdá sa, že premodelovanie poškodeného srdca zahrnuje porušenie extracelulárnej matrice. Množstvo matricových metaloproteináz sa zvyšuje u pacientov trpiacich tak idiopatickým, ako aj ischemickým poškodením srdca (Reddy H. K., Tyagi S. C., Thaja I. E., Voeiker D. J., Campbell S. E, a Weber K. T., „Activated myocardial collagenase in idiopathic dilated cardiomyopathy“, Clin. Res., 1993; 41: 660A; Tyagi S. C., Reddy H. K., Voeiker D., Tjara I. E. a Weber K. T., „Myocardial collagenase in failing human heart“, Clin. Res., 1993; 41: 681 A). Zvieracie modely srdcovej poruchy ukázali, že indukcia želatinázy je pri rozšírení srdca dôležitá (Amstrong P. W., Moe G. W., Howard R. J., Grima E. A. a Cruz T. F., „Structural remodeling in heart failure: gelatinase induction“ Can. J. Cardiol., 1994;.10: 214 až 220), pričom rozšírenie srdca predchádza vážnym poruchám srdcovej činnosti (Sabbah H. N., Kono T., Stein P. D., Mancini G. B. a Goldstein S., „Left ventricular shape changes during the course of evolving heart failure“. Am. J. Physiol., 1992; 263: H266 až H270).
Neointimová proliferácia, spôsobujúca restenózu, sa často vyvinie po implantácii koronárneho angioplastu. Migrácia buniek vaskulárnej hladkej svaloviny (VSMC) z obalového prostredia do neointimy je kľúčovou udalosťou vo vývoji a progresii mnohých vaskulámych chorôb a veľmi pravdepodobne vedie k mechanickému poškodeniu cievy (Bendeck M. P., Zempo M., Clowes A. W., Galardy R. E. a Reidy M., „Smooth muscle celí migration and matrix metalloproteinase expression after arterial injury in the rat“, Circulation Research. 1994; 75: 539 až 545). Northemovým prenosom a zymografickou analýzou sa ukázalo, že želatináza A bola hlavnou MMP, exprimovanou a vylučovanou týmito bunkami. Navyše antiséra, schopné selektívne neutralizovať aktivitu želatinázy A, takisto inhibovali VSMC migráciu cez spodný membránový nosič. Po poranení cievy sa aktivita želatinázy A zvýši viac ako dvadsaťkrát, pretože VSCM podstúpili prechod od pokojového stavu k proliferujúcemu pohyblivému fenotypu (Pauly R. R., Passaniti A., Bilato C., Monticone R., Cheng. L., Papadopoulos N., Gluzband Y. A., Smith L., Melnstein C., Lakatta E. a Crow M. T.: Migration of cultured vascular smooth muscle cells throung a basement membráne barrier requires type IV collagenase activity and is inhibited by cellular dl fferentiation“, Circulation Rseearch, 1994; 75: 41 až 54).
Aktivita kolagenázy a stromelyzínu bola zistená vo fibroblastoch izolovaných zo zapáleného ďasna (Uitto V. J., Applegren R. a Robinson P. J., „Collagenase and neutrál metalloproteinase activity in extracte ftom inflamaed human gingiva“. J. Periodontal Res., 1981; 16: 417 až 424) a hladiny enzýmov sa premietli vo vážnom poškodení mäkkého tkaniva (overall C. M., Wiebkin O. W. a Thonard J. C., „Demonstrations of tissue collagenase activity in vivo and its relationship to ínflammation severity in human gingiva“, J. Periodontal Res., 1987; 81 až 88).
Proteolytická degradácia extracelulárnej matrice bola pozorovaná v korneálnej ulcerácii, vznikajúcej po popálení alkáliami (Brown S. L, Weller C. A. a Wasserman H. E„ „Collagenolytic acitivity of alkall burned comeas“, Árch.
Ophthalmol., 1969; 91: 370 až 373). Peptidy, obsahujúce tiol, inhibujú kolagenázu. Izolovanú z králičích rohoviek, popálených alkálií (Bums F. R., Stack M. S., Grav R. D. a Paterson C. A. Invest. Ophthalmol., 1989; 30: 1569 až 1575).
Stromelyzín je produkovaný bazálnymi keratinocytmi v mnohých chronických vredoch (Saarialho-Kere U. K., Ulpu
K. , Pentland A. P., Birkedal-Hensen H., Parks W. C., Welgus H. G., „Distinct populiations of basal keratinocytes exprese stromelyson-1 and stromelysin-2 in chronic wounds“. J. Clin. Invest., 1994; 94: 79 až 88).
Stromelyzín-1 mRNA a protein sa detegovali v bazálnych keratinocytoch, nachádzajúcich sa v miestach blízkych alebo vzdialených od hrany poranenia, ktorá pravdepodobne predstavuje miesta proliferujúcej epidermis. Stromelyzín-1 môže teda brániť liečeniu rany.
Davies a kol. (Cancer Res., 1993; 53: 2087 až 2091) uvádzajú, že peptidový hydroxamát, BB-94, redukoval nádorové problémy a predĺžil prežitie myší, nesúcich xenotransplantáty karcinómu ľudského vaječníka. Peptid zachovanej MMP propeptidovej sekvencie bol slabým inhibítorom želatinázy A a inhiboval prienik ľudských nádorových buniek vrstvou rekonštituovanej spodnej membrány (Melchiori A., Albíni A., Ray J. M. a Stetler-Stevenson W. G., Cancer Res., 1992; 52: 2353 až 2356) a prirodzený tkanivový inhibitor metaloproteinázy-2 (TIMP-2) takisto vykazoval blokádu prieniku nádorových buniek v in vitro modeloch (DeClerck Y. A., Perez N., Shimada H., Boone T.
C. , Langley K. E. a Taylor S. M., Cancer. Res., 1992; 52: 701 až 708). Štúdie ľudskej rakoviny ukázali, že želatináza A sa aktivuje na invázny povrch nádorovej bunky (Strongin A. Y., Marmer B. Ľ., Grant G. A. a Goldberg G. I., J. Biol. Chem.. 1993 ; 268: 14033 až 14039) aje tu zachytená v dôsledku interakcie s molekulou pripomínajúcou receptor (Monsky W. L., Kelly T., Lin C. Y., Yeh Y., StetlerStevenson W. G., Mueller S. C. a Chen. W. T., Cancer Res., 1993; 53: 3159 až 3164).
Inhibítory MMP vykazovali účinnosť v modeloch nádorovej angiogenézy (Taraboletti G. Garofalo A., Belotti
D. , Drudis T., Borscotti P., Scanziani E., Brown P. D. a Giavazzi R., Joumal of the National Cancer Inštitúte. 1995; 87: 293; a Benelli R., Adatia R., Ensoli B., StetlerStevenson W. G., Šanti L. a Albíni A., Oncology Research. 1994; 6: 251 až 257).
Niekoľko vedcov poukázalo na zhodné zvýšenie hladiny stromelyzínu a kolagenázy v synoviálnych tekutinách u reumatických a osteoartritických pacientov v porovnaní so synoviálnymi tekutinami kontrolných jedincov (Walakovits
L. A., Moore V. L., Bhardwaj N., Gallick G. S. a Lark M. W., „Detection of stromelysin and collagenase in synovial fluid from patients withrheumatoid arthritis and posttraumatic knee injury“, Arthritis Rheum., 1992; 35: 35 až 42; Zafarullah M., Pclletier J. P., Cloutier J. M, a MarcelPelletier J., „Elevated metalloproteinases and tissue inhibitor of metalloproteinase mRNA in human osteoarthritic synovia“, J. Rheumatol., 1993; 20: 693 až 697). T1MP-1 a T1MP-2 zabraňujú v tvorbe kolagénových fragmentov, ale nezabraňujú v tvorbe proteoglykánových fragmentov pri degradácii hovädzieho nazálneho a prasacieho umelého chrupkového modelu artritídy, zatiaľ čo syntetický peptidový hydroxamát by mohol zabrániť v tvorbe obidvoch fragmentov (Andrews H. J., Pluumpton T. A., Harpcr G. P. a Cawston T. E., Agents Actions, 1992; 37: 147 až 154; Ellis A. J., Curry V. A., Powell E. K. a Cawston T. E., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1994; 201: 94 až 101).
Gijbels a kol. (J. Clin. Invest., 1994; 94: 2177 až 2182) nedávno opísal, že peptidový hydroxamát, GM6001, potla čil vývoj alebo reverzoval klinickú expresiu experimentálnej alergickej encefalomyelitídy (EAE) pri dávkovo dependentnom spôsobe. Tieto výsledky navrhujú použitie MMP inhibítorov pri ošetrení autoimunitných zápalových chorôb, napríklad pri ošetrení multiplexnej sklerózy.
Nedávne štúdie, uskutočňované Madriom, objasnili úlohu želatinázy A pri výrone T-buniek z krvného riečiska počas zápalu (Ramanic A. H„ a Madri J. A., „The Induction of 72-kD Gelatinase in T Cells úpon Adhesion to Endothelial Cells is VCAM-1 Dcpendent“ J. Celí Biology, 1994; 125: 1165 až 1178). Táto transmigrácia cez endotelové bunkové vrstvy je koordinovaná so zavádzaním želatinázy A a je sprostredkovaná naviazaním na vaskulámu bunkovú adhezívnu molekulu-1 (VCAM-1). Po ohrození bariéry dôjde v CNS k vzniku edému a zápalu. Je známe, že migrácia leukocytov cez hematocerebrálnu bariéru súvisí so zápalovou odpoveďou v EAE. Inhibícia metaloproteinázovej želatinázy A by blokovala degradáciu extracelulámej matrice aktivovanými T-bunkami, ktoré sú nevyhnutné pre CNS prenikanie.
Tieto štúdie boli základom presvedčenia, že inhibítorstromelyzínu-1 a želatinázy A, a ktoré sú teda použiteľné ako účinné látky na liečenie multiplexnej sklerózy, pretrhnutia aterosklerotických plátov, aneuryzmy aorty, poškodenia srdca, restenózy, periodontálnych porúch, komeálnej ulcerácie, popálenín, dekubitálnych vredov, chronických vredov alebo rán, rakovinových metastáz, nádorovej angiogenézie, artritídy, multiplexnej sklerózy a ďalších autoimunitných alebo zápalových porúch, závislých od napadnutia tkaniva leukocytmi alebo ďalšími aktivovanými migrujúcimi bunkami.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje sulfónamid všeobecného vzorca (I)
v ktorom:
Ar sa zvolí z fenylovej skupiny; fenylovej skupiny substituovanej alkylovou skupinou, nitroskupinou, atómom halogénu, -OR5, kyanoskupinou, -CO2R5,-SO3R5, -CHO,-COR5, -CONHR5, -NHR5 alebo -NHCOR5;
heteroarylovej skupiny, ktorá sa zvolí z 2-tienylu alebo
3- tienylu, 2-furanylu alebo 3-furanylu, 2-pyrrolylu alebo 3pyrrolylu, 2-piridinylu, 3-piridinylu alebo
4- piridinylu, 2-pyrazinylu, 1 H-indol-6-ylu, lH-indol-5-ylu, lH-benzimidazol-5-yl alebo lH-benzimidazol-6-yl, 2-naftylovej skupiny;
R1 značí atóm vodíka, metylovú skupinu, nitroskupinu, atóm chlóru, aminoskupinu, -NHCO2CH3, hydroxylovú skupinu alebo CO2H;
R2, R3 a Ra sú zhodné alebo odlišné a nezávisle sa zvolia z atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 8 atómami uhlíku, -(CH2)v-arylovej skupiny, kde je arylovým zvyškom fenylová skupina alebo fenylová skupina substituovaná 1 až 4 substituentmi zvolenými zo skupiny zahrnujúcej alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíku, tioalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíku, hydroxyskupinu, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 ató mami uhlíku v alkylovom zvyšku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíku v každom alkylovom zvyšku, -NO2, -CN, -CO2H, -CO2-alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíku v alkylovom zvyšku, -SO3H, -CHO, -CO-alkylovú skupinu, -CONH2, -CONH-alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíku v alkylovom zvyšku, -CONHR5, -NOC-(alkyl)2, -(CH2)n-NH2, v ktorom n značí 1 až 5, -(CH2)nNH-alkylovú skupinu, -HNR5 alebo HNCOR5, -(CH2)v-heteroarylovej skupiny, kde má heteroarylový zvyšok definovaný význam, -(CH2)v-cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 atómami uhlíku v cykloalkylovom zvyšku, -(CH2)0-x-(CH2)-arylovej skupiny, kde má arylový zvyšok definovaný význam, -(CH2)-X-(CH2)q-heteroarylovej skupiny, kde má heteroarylový zvyšok definovaný význam, -(CH2)NR6R6a, -(CH,)VR; -(CH2)vCO2R5, -(CH2)vCO-NRf,R6a alebo -(CH2)VSR5;
m značí 0 alebo 1;
Y značí CH alebo N, za predpokladu, že pokiaľ m značí 1, potom Y neznačí N;
z značí 0 alebo 1;
W značí-CHR8; n značí 0 alebo 1;
R4 značí -OH, -NR6R6a alebo -NHOR9;
R5 značí atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíku;
v značí 1 až 5;
X značí atóm kyslíka alebo atóm síry;
p a q značia nezávisle 1 až 5, za predpokladu, že p + q nie je väčšie ako 5;
t značí 1 až 9;
R6 a Róa sú rovnaké alebo odlišné a značia atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíku;
R7 značí l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H.izoindol-2-yl alebo l,3-dihydro-l,3-dioxo-benzo[f]izoindol-2-yl;
R8 značí atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíku; a
R9 značí atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíku alebo benzylovú skupinu; alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ.
Vo výhodnom uskutočnení vynález poskytuje sulfónamidy všeobecného vzorca (I), v ktorom:
Ar značí fenylovú skupinu;
m značí 0 alebo 1;
Y značí CH alebo N; za predpokladu, že pokiaľ m značí 1, potom Y neznačí N;
z značí 0 alebo 1;
R1 značí atóm vodíka;
R2 značí atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíku;
R3 značí atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíku, -(CH2)n-arylovú skupinu, kde má definovaný arylový zvyšok, alebo -(CH2)n-heteroarylovú skupinu, kde má heteroarylový zvyšok definovaný význam;
R4 značí -OH alebo -NHOH.
n značí 0 alebo 1; a
W značí -CH2-; alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ.
Ďalšie výhodné uskutočnenia vynálezu sa týkajú zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom Z značí 0 alebo Ar značí fenylovú skupinu, alebo Y značí atóm dusíka, alebo m značí 0, alebo R2 značí atóm vodíka, alebo R1 značí atóm vodíka, alebo n značí 0. alebo R4 značí -OH, a farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín za predpokladu, že pokiaľ m značí 1, potom Y neznačí atóm dusíka.
V najvýhodnejšom uskutočnení sa vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktorými sú:
kyselina [4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzénsulfonylaminoJoctová;
-N-hydroxy-2-[4-(4-fenylpiperidin-1 -yljbenzénsulfonylaminojacetamid;
kyselina 3-[4-(4-fenylpiperidin-l-yljbenzénsulfonylamino]propiónová;
-kyselina (R)-4-metyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-1 -yljbenzénsulfonylaminojpentánová;
kyselina (S)-4-metyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-1 -yljbenzénsulfonylaminojpentánová;
kyselina (S)-3-fenyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzénsulfonyl aminojpropiónová;
kyselina (R)-3-fenyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzénsulfonylaminojpropiónová;
kyselina (S)-3-(lH-mdol-3-yl)-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzénsulfonylaminojpropiónová;
kyselina (+)-5-fenyl)-2-[4-(4-fenylpiperidin-1 -yljbenzénsulfonylaminojpentánová;
kyselina [4-(4-fenylpiperazin-1 -yljbenzénsulfonylaminojoctová;
kyselina {izobutyl-[4-(4-fenylpiperidin-l -yljbenzénsulfonyljaminooctová} kyselina (S)-4-fenyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-1 -yljbenzénsulfonylaminojbutyrová;
sodná soľ kyseliny (R)-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzénsulfonylamino]-3-tritylsulfanylpropiónovej;
monohydrát disodnej soli kyseliny (R)-3-(lH-indol-3-yl)-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzénsulfonylamino]propiónovej; kyselina (S)-2-j4-[-4-(4-hydroxyfenyl)piperazin-l-yl]benzénsufonylamino}-3-fenylpropiónová;
hydrochlorid, kyselina (S}-2-{4-[-4-(4-chlorofenyl)piperazin-l-yl]benzénsulfonylaminoj-3-fenyl propiónová;
soľ kyseliny trifluóroctovej a kyseliny (R)-3-merkapto-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzénsulfonylamino]propiónová;
kyselina (S)-2-[4-(4-benzylpiperidin-1 -yljbenzénsulfonylamino]-3-fenylpropiónová;
kyselina (S)-3-(4-benzyloxyfenyl)-2-[4-(4-fenylpiperidin-1 -yl) benzénsulfonylaminojpropiónová;
kyselina (S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-[4-(4-fenylpiperidin-1 -yljbenzénsulfonylaminojpropiónová;
kyselina (S)-3-fenyl-2-[4-(4-fenylpiperazin-1 -yljbcnzénsulfonyl aminojpropiónová;
kyselina (S)-2-{4-[4-(3-metoxyfenyl)piperazin-l-yl]benzénsulfony lamino} -3 -fenylpropióno vá;
hydrobromid, kyselina (S)-2-{4-[4-(3-hydroxyfenyl)piperazin-1 -yl]benzénsulfonylamino}3-fenylpropiónová; a kyselina (S)-2- {4-[4-(4-metoxyfenyl)piperazin-1 -yljbenzénsulfonylamino}-3-fenylpropiónová.
Vynález sa rovnako týka definovaných sulfónamidov na použitie ako liečivo na inhibíciu matricových metaloproteináz.
Pri vhodnom uskutočnení je matricovou metaloproteinázou stromelyzín-1 alebo želatináza A.
Pri ďalšom uskutočnení sa vynález rovnako týka definovaných sulfónamidov na použitie ako liečivo na prevenciu pred pretrhnutím aterosklerotického plátu.
Pri ďalšom uskutočnení sa vynález rovnako týka definovaných sulfónamidov na použitie ako liečivo na inhibíciu srdcovnicovej aneuryzmy.
Pri ďalšom uskutočnení sa vynález rovnako týka definovaných sulfónamidov na použitie ako liečivo na prevenciu restenózy u pacienta, ktorý sa podrobil implantácii transplantátu alebo umelej cievky, alebo aterektómii.
Pri ďalšom uskutočnení sa vynález rovnako týka definovaných sulfónamidov na použitie ako liečivo na liečenie periodontálnej poruchy.
Pri ďalšom uskutočnení sa vynález rovnako týka definovaných sulfónamidov na použitie ako liečivo na ošetrenie popálenín.
Pri ďalšom uskutočnení sa vynález rovnako týka definovaných sulfónamidov na použitie ako liečivo na liečenie dekubitálnych vredov.
Pri ďalšom uskutočnení sa vynález rovnako týka definovaných sulfónamidov na použitie ako liečivo na liečenie chronických vredov alebo rán.
Pri ďalšom uskutočnení sa vynález rovnako týka definovaných sulfónamidov na použitie ako liečivo na liečenie rakoviny.
Pri ďalšom uskutočnení sa vynález rovnako týka definovaných sulfónamidov na použitie ako liečivo na liečenie multiplexnej sklerózy.
Pri ďalšom uskutočnení sa vynález rovnako týka definovaných sulfónamidov na použitie ako liečivo na liečenie artritídy.
Pri ďalšom uskutočnení sa vynález rovnako týka definovaných sulfónamidov na použitie ako liečivo na liečenie autoimunitnej alebo zápalovej choroby, spôsobenej napadnutím tkaniva leukocytmi.
Pri ďalšom uskutočnení vynález poskytuje farmaceutickú kompozíciu, obsahujúcu zlúčeninu všeobecného vzorca (I) a farmaceutický prijateľný nosič.
Vynález poskytuje sulfónamidy všeobecného vzorca (I)
v ktorom:
Ar sa zvolí z fenylovej skupiny;
fenylovej skupiny substituovanej alkylovou skupinou, nitroskupinou, atómom halogénu, -OR5, kyanoskupinou, -CO3R5,-SO3R5, -CHO,-COR5, -CONHR5, -NHR5 alebo -NHCOR5;
heteroarylovej skupiny, ktorá sa zvolí z 2-tienylu alebo 3-tienylu, 2-furanylu alebo 3-furanylu, 2-pyrrolylu alebo 3-pyrrolylu, 2-piridinylu, 3-piridinylu alebo 4-piridinylu, 2-pyrazinylu, lH-indol-6-ylu, lH-indol-5-ylu, lH-benzimidazol-5-yl alebo lH-benzimidazol-6-yl.
2-naftylovej skupiny;
R1 značí atóm vodíka, metylovú skupinu, nitroskupinu, atóm chlóru, aminoskupinu, -NHCO2CH3, hydroxylovú skupinu alebo COjH;
R2, R3 a Ra sú zhodné alebo odlišné a nezávisle sa zvolia z atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 8 atómami uhlíku, -(CHjjv-arylovcj skupiny, kde je arylovým zvyškom fenylová skupina alebo ľenylová skupina substituovaná 1 až 4 substituentmi zvolenými zo skupiny zahrnujúcej alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíku, tioalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíku, hydroxyskupinu, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíku v alkylovom zvyšku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíku v každom alkylovom zvyšku, -NO2, -CN, -CO2H, -CO2-alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíku v alkylovom zvyšku, -SO3H, -CHO, -CO-alkylovú skupinu, -CONH2, -CONH-alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíku v alkylovom zvyšku, -CONHR5, -NOC-(alkyl)2, -(CHjjn-NHj, v ktorom n značí 1 až 5, -(CH2)n-NH-alkylovú skupinu, -HNR5 alebo HNCOR5,
-(CHjjv-heteroarylovej skupiny, kde má heteroarylový zvyšok definovaný význam, -(CH2)v-cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 atómami uhlíku v cykloalkylovom zvyšku.
-(CH2)D-X-(CH2)q-arylovej skupiny, kde má arylový zvyšok vyššie definovaný význam, -(CH2)p-X-(CH2)a-heteroarylovej skupiny, kde má heteroarylový zvyšok definovaný význam, -(CH2)tNR6R6a, -(CH2)VR7, -(CH2)VCO2R5', -(CH2)vCO-NR6R6a alebo -(CH2)VSR5;
m značí 0 alebo 1;
Y značí CH alebo N, za predpokladu, že pokiaľ m značí 1, potom
Y neznačí N;
z značí 0 alebo 1; W značí -CHR8; n značí 0 alebo 1;
R4 značí -OH, -NR6R6a alebo -NHOR9;
R5 značí atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíku;
v značí 1 až 5;
X značí atóm kyslíka alebo atóm síry;
p a g značia nezávisle 1 až 5, za predpokladu, že p + q nie je väčšie ako 5;
t značí 1 až 9;
R6 a R6a sú rovnaké alebo odlišné a značia atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíku;
R7 značí l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H.izoindol-2-yl alebo
1,3-dihydro-1,3-dioxobenzo[f]izoindol-2-yl;
R8 značí atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíku; a
R9 značí atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíku alebo benzylovú skupinu; alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ.
Vo výhodnom uskutočnení vynález poskytuje sulfónamidovú zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v ktorom: Ar značí fenylovú skupinu;
m značí 0 alebo l;
Y značí CH alebo N;
R1 značí atóm vodíka;
z značí 0;
R2 značí atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíku;
R3 značí atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíku, -(CH2)„-arylovú skupinu alebo -(CH2)n-heteroarylovú skupinu, kde majú arylový a heteroarylový zvyšok definované významy;
R4 značí -OH alebo -NHOH;
n značí 0 alebo 1; a
W značí -CH2-; alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ, za predpokladu, že pokiaľ m značí 1, potom Y neznačí atóm dusíka.
Výraz „alkylová skupina“, ako je tu použitý, značí uhľovodíkový radikál s 1 až 8 atómami uhlíka a s priamym alebo vetveným reťazcom. Reprezentatívne príklady alkylových skupín sú napríklad metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, n-butylová skupina, sek.-butylová skupina, tere.-butylová skupina, izobutylová skupina, n-pentylová skupina, n-hexylová skupina, n-heptylová skupina a n-oktylová skupina.
Výraz „alkoxyskupina“ a výraz „tioalkoxyskupina“, ako sú tu použité, znamenajú U-alkylovú skupinu, resp. S-alkylovú skupinu, majúcu 1 až 6 atómov uhlíka. Príklady alkoxyskupín zahrnujú neobmedzeným spôsobom metoxyskupinu, etoxyskupinu, propoxyskupinu, izopropoxyskupinu a butoxyskupinu.
Výraz „cykloalkylovú skupina“, ako je tu použitý, znamená nasýtený uhľovodíkový kruh s 3 až 8 atómami uhlíka. Príklady cykloalkylových skupín zahrnujú neobmedzujúcim spôsobom cyklopropylovú skupinu, cyklobutylo vú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, cykloheptylovú skupinu a cyklaoktylovú skupinu.
Výraz „arylová skupina“, ako je tu použitý, znamená aromatický radikál. Arylovou skupinou môže byť napríklad fenylová skupina alebo fenylová skupina, substituovaná 1 až 4 substituentmi (skratkou fenylovej skupiny je „Ph“). Substituenty' môžu byť rovnaké alebo rôzne a môžu byť zvolené zo skupiny zahrnujúcej alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, tioalkoxyskupinu, hydroxyskupinu, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, -NO2, -CN, -CO2H, -CO2-alkylovú skupinu, -SO2H, -CHO, -CO-alkylovú skupinu, -CONH2, -CONH-alkylovú skupinu, -CONH5, -CON(alkyl)2, -(CH2)n-NH2, v ktorom n znamená 1 až 5, -(CH2)n-NH-alkylovú skupinu, HNR5 alebo HNCOR5.
Výraz „heteroarylová skupina“, ako je tu použitý, znamená aromatickú zlúčeninu, ktorá zahrnuje jeden alebo viac heteroatómov. Týmito heteroatómami môžu byť atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka. Preklady heteroarylových skupín sú 2-tienyl alebo 3-tienyl, 2-furanyl alebo 3-furanyl, 2-pyrolyl alebo 3-pyrolyl, 2-piridinyl, 3-piridinyl alebo 4-piridinyl, 2-pyrazinyl, 1 H-indol-6-yl, lH-indol-5-yl, 1H-benzimidazol-5-yl alebo lH-benzimidazol-5-yl.
Výraz „atóm halogénu“, ako je tu použitý, znamená atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu.
Niektoré zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) sú schopné ďalej tvoriť farmaceutický prijateľné kyselinové adičné a/alebo bázické soli. Všetky tieto formy patria do rozsahu vynálezu.
Farmaceutický prijateľné kyselinové adičné soli zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) zahrnujú soli odvodené od netoxických anorganických kyselín, napríklad kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny dusičnej, kyseliny fosforečnej, kyseliny sírovej, kyseliny bromovodíkovej, kyseliny jodovodíkovej, kyseliny fluorovodíkovej, kyseliny fosforečnej a takisto soli odvodené od netoxických organických kyselín, napríklad alifatických, monokarboxylových a dikarboxylových kyselín, fenylom substituovaných alkánových kyselín, hydroxyalkánových kyselín, alkándiových kyselín, aromatických kyselín a alifatických a aromatických sulfónových kyselín. Tieto soli teda zahrnujú síran, pyrosíran, hydrogensíran, siričitan, hydrogensiričitan, dusičnan, fosforečnan, monohydrogenfosforečnan, dihydrogenfosforečnan, metafosforečnan, pyrofosforečnan, chlorid, bromid, jodid, octan, trifluóroctan, propionát, kaprylát, izobutyrát, oxalát, malonát, sukcinát, suberát, sebakát, fúmarát, maleinát, mandelát, benzoát, chlorobenzoát, metylbenzoát, dinitrobenzoát, ftalát, benzénsulfonát, toluénsulfonát, fenylacetát, citrát, laktít, vínan, metánsulfonát a pod. Takisto prijateľné sú soli aminokyselín, napríklad arginát a glukonát, galakturonát (pozri napríklad Berge S. M. a kol., „Pharmaceutical Salts“,
J. of Pharma Sci., 1977; 66 : 1).
Kyselinové adičné soli uvedených bázických zlúčenín sa pripravia uvedením voľnej bázickej formy do kontaktu s dostatočným množstvom požadovanej kyseliny na prípravu soli, pričom toto zavedenie sa uskutočňuje bežným spôsobom. Voľnú bázickú formu je možné regenerovať uvedením colnej formy do kontaktu s bázou a izolovaním tejto voľnej bázy bežným spôsobom. Voľné bázické formy sa od svojich soľných foriem trocha líšia, pokiaľ ide o ich určité fyzikálne vlastnosti, napríklad rozpustnosť v polárnych rozpúšťadlách, ale na ciele vynálezu je možné tieto soli považovať za ekvivalent im zodpovedajúcich voľných báz.
Na prípravu farmaceutický prijateľných bázických adičných solí sa používajú kovy alebo amíny, napríklad alkalické kovy, kovy alkalických zemín alebo organické amíny. Príkladom kovov, používaných ako katióny, je sodík, draslík, horčík, vápnik a pod. Príklady vhodných amínov zahrnujú N, N'-dibenzyletyléndiamín, chloroprokaín, cholín, dietanolamín, dicyklohexylamín, etyléndiamín, N-metylglukamín a prokaín (pozri napríklad Berge S. M. a kol., „Pharmaceutical Salts“, J. of Pharma Sci., 1977; 86 : I).
Bázické adičné soli uvedených kyselinových zlúčenín sa pripravia uvedením voľnej kyselinovej formy do kontaktu s dostatočným množstvom bázy požadovanej na prípravu soli, uskutočňovaným bežným spôsobom. Voľnú kyselinovú formu je možné regenerovať uvedením colnej formy do kontaktu s kyselinou a izolovaním voľnej kyseliny bežným spôsobom. Voľné kyselinové formy sa od svojich príslušných soľných foriem trocha líšia, pokiaľ ide o určité fyzikálne vlastnosti, napríklad rozpustnosť v polárnych rozpúšťadlách, ale na ciele vynálezu je možné tieto soli považovať za ekvivalenty príslušnej voľnej kyseliny.
Niektoré zo zlúčenín podľa vynálezu môžu existovať v nerozpustenej forme, rovnako ako v rozpúšťadle vrátane hydratovaných foriem. Rozpustené formy vrátane hydratovaných foriem, sú ekvivalentom nerozpustených foriem a patria teda do rozsahu vynálezu.
Niektoré zo zlúčenín podľa vynálezu majú jeden alebo niekoľko chirálnych stredov a každý z týchto stredov môže existovať v R alebo S konfigurácii. Do rozsahu vynálezu patria všetky diastereoméme, enantioméme a epiméme formy, rovnako ako aj ich príslušné zmesi. Okrem toho zlúčeniny podľa vynálezu môžu existovať ako geometrické izoméry, pričom vynález zahrnuje všetky cis, trans, syn, anti, (E) a (Z) izoméry a rovnako ich príslušné zmesi.
Vynález rovnako poskytuje liečivo na inhibíciu matricových metaloproteináz. Pri výhodnom uskutočnení je matricovou metaloproteinázou stromelyzin-1 alebo želatináza A.
Výrazom „pacient“, ako je tu uvedené, sa chápe človek a zvieratá. Pacient, u ktorého je treba uskutočniť inhibíciu matricovej metaloproteinázy je pacient, ktorý môže trpieť pretrhnutím aterosklerotických plátov, aneuryzmou aorty, poškodením srdca, restenózou, periodontálnymi poruchami, komeálnou ulceráciou, popáleninami, dekubitálnymi vredmi, chronickými vredmi alebo ranami, rakovinovými metastázami, nádorovou angiogenéziou, artritídou, multiplexnou sklerózou a ďalšími autoimunitnými alebo zápalovými poruchami, ktoré súvisia í napadnutím tkaniva leukocytmi alebo ďalšími aktivovanými migrujúcimi bunkami.
Pri ďalšom uskutočnení vynález poskytuje liečivo na prevenciu proti pretrhnutiu aterosklerotického plátu.
Pri ďalšom uskutočnení vynález poskytuje liečivo na inhibíciu srdcovnicovej aneuryzmy.
Pri ďalšom uskutočnení vynález poskytuje liečivo na prevenciu restenózy u pacienta, ktorý sa podrobil implantácii štepu alebo skratu, alebo aterektómii.
Pri ďalšom uskutočnení vynález poskytuje liečivo na liečenie periodontálnej poruchy.
Pri ďalšom uskutočnení vynález poskytuje liečivo na ošetrenie popálenín.
Pri ďalšom uskutočnení vynález poskytuje liečivo na liečenie dekubitálnych vredov.
Pri ďalšom uskutočnení vynález poskytuje liečivo na liečenie chronických vredov alebo rán.
Pri ďalšom uskutočnení vynález poskytuje liečivo na liečenie rakovinových metastáz.
Pri ďalšom uskutočnení vynález poskytuje liečivo na liečenie artritídy.
Pri ďalšom uskutočnení vynález poskytuje liečivo na liečenie multiplexnej sklerózy.
Pri ďalšom uskutočnení vynález poskytuje liečivo na liečenie autoimunitnej alebo zápalovej choroby, súvisiacej s napadnutím tkaniva leukocytmi.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné pripraviť a podávať v mnohých orálnych a parenterálnych dávkových formách. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť podávané formou injekcie, to znamená intravenózne, intramuskulárne, subkutánne, intrakutánne, intraduodenálne alebo intraperitoneálne. Zlúčeniny podľa vynálezu je možné takisto podávať formou inhalácie, napríklad intranazálne. Zlúčeniny podľa vynálezu je možné podávať transdermálne. Odborníkom v danom odbore je zrejmé, že nasledujúce dávkové formy môžu ako účinnú zložku obsahovať buď zlúčeninu so všeobecným vzorcom (1) alebo príslušnú farmaceutický prijateľnú soľ zlúčeniny so všeobecným vzorcom (1). Na prípravu farmaceutických kompozícií zo zlúčenín podľa vynálezu je možné použiť farmaceutický prijateľné nosiče v pevnej alebo kvapalnej forme. Pevné formy preparátu zahrnujú prášky, tablety, pilulky, kapsulky, oblátky, čapíky a dispergovateľné granulky. Pevný nosič môže byť tvorený jednou alebo viacerými látkami, ktoré môžu takisto pôsobiť ako riedidlá, ochucovadlá, solubilizačné činidlá, mazadlá, suspendačné činidlá, spojivá, konzervačné činidlá, činidlá dezintegrujúce tablety alebo zapuzdrujúci materiál.
V práškoch je nosičom jemne delená pevná látka, ktorá tvorí zmes s jemne delenou účinnou zložkou.
V tabletách je účinná zložka zmiešaná vo vhodnom pomere s nosičom majúcim nevyhnutné väzbové vlastnosti a táto zmes je spracovaná do požadovaného tvaru a veľkosti.
Prášky a tablety výhodne obsahujú 5 alebo 10 až približne 70 % účinnej zložky. Vhodnými nosičmi sú uhličitan horečnatý, stearát horečnatý, mastenec, cukor, sacharóza, pektín, dextrín, škrob, želatína, tragant, mctylcelulóza, nátriumkarboxymetylcelulóza, vosk s nízkou teplotou topenia, kakaové maslo a pod. Výraz „prípravok“, ako je tu použitý, zahrnuje formuláciu účinnej zlúčeniny so zapuzdrujúcim materiálom, ako napríklad nosičom, poskytujúcim kapsulku, v ktorej je účinná zložka prípadne s ďalšími nosičmi obklopená uvedeným nosičom, ktorý je s ňou týmto spôsobom spojený. Výraz prípravok takisto zahrnuje oblátky a pastilky. Tablety, prášky, kapsulky, pilulky, oblátky a pastilky môžu byť použité ako pevné dávkové formy, vhodné na orálne podanie.
Pri príprave čapíkov sa vosk s nízkou teplotou topenia, napríklad zmes glyceridov mastných kyselín alebo kakaové maslo, najprv roztaví a do takto roztaveného vosku sa vmiešavaním homogénne disperguje účinná zložka. Roztavená homogénna zmes sa potom vleje do foriem majúcich bežné rozmery a nechá sa ochladiť, čím sa prevedie do pevného stavu.
Kvapalné prípravky zahrnujú roztoky, suspenzie a emulzie, napríklad vodu alebo roztoky vody a propylénglykolu. Na ciele parenterálnych injekcií môžu byť kvapalné prípravky formulované vo vodnom roztoku polyetylénglykolu.
Vhodné vodné roztoky na orálnu aplikáciu je možné pripraviť rozpustením účinnej zložky vo vode a pridaním vhodných farbív, ochucovadiel a zahusťovacích činidiel.
Vhodné vodné suspenzie na orálnu aplikáciu je možné pripraviť dispergovaním jemne delenej účinnej zložky vo vode s viskóznym materiálom, napríklad prírodnými alebo syntetickými gumami, živicami, metylcelulózou, nátriumkarboxymetylcelulózau a ďalšími, dobre známymi, suspendačnými činidlami.
Do rozsahu vynálezu takisto patria pevné farmy prípravkov, ktoré je možné krátko pred použitím previesť na kvapalnú formu prípravkov, vhodnú na orálne podanie. Tieto kvapalné formy zahrnujú roztoky, suspenzie a emulzie. Opísané prípravky môžu obsahovať, okrem účinnej zložky, farbivá, ochucovadlá, stabilizátory, pufŕe, umelé a prírodné sladidlá, dispergačné činidlá, zahusťovadlá, solubilizačné činidlá a pod.
Farmaceutický prípravok sa výhodne nachádza v jednotkovej dávkovej forme. V tejto forme je prípravok rozdelený do jednotkových dávok, obsahujúcich príslušné množstvo účinnej zložky. Jednotkovou dávkovou formou môže byť balený prípravok, balenie, obsahujúce diskrétne množstvo prípravku, napríklad balené tablety, kapsulky a prášky vo fľaštičkách alebo ampulkách. Jednotkovou dávkovou formou môže takisto byť samotná kapsulka, tableta, oblátka alebo pastilka, alebo ich ľubovoľný počet v balenej forme.
Množstvo účinnej zložky v jednotkovej dávke sa môže líšiť v rozsahu od 1 mg do 1000 mg, výhodne od 10 mg do 100 mg, v závislosti od možnej účinnosti účinnej zložky. Kompozícia môže, ak to je žiaduce, takisto obsahovať ďalšie zlučiteľné terapeuticky účinné činidlá.
Pri terapeutickom použití ako účinných látok pri liečení multiplexnej sklerózy, pretrhnutia aterosklerotických plátov, aneuryzmy aorty, poškodenia srdca, restenózy, periodontálnych porúch, komeálnej ulcerácie, popálenín, dekubitálnych vredov, chronických vredov alebo rán, rakovinových metastáz, nádorovej angiogenézy, artritídy a ďalších autoimunitných alebo zápalových porúch, závislých od napadnutia tkaniva leukocytmi alebo ďalšími aktivovanými migrujúcimi bunkami, sa zlúčeniny aplikujú pri použití zlúčeniny podľa vynálezu v začiatočnej dávke, obsahujúcej približne 1 mg až 100 mg tejto zlúčeniny na kilogram a deň. Denná dávka sa výhodne pohybuje približne od 25 mg do 75 mg na kilogram. Ale tieto dávky sa môžu líšiť v závislosti od požiadaviek pacienta, vážnosti choroby, ktorá má byť liečená a druhu použitej zlúčeniny. Stanovenie správnej dávky v konkrétnej situácii je úplne v kompetencii odborníka v danom odbore. Liečenie sa zvyčajne začína aplikáciou menších dávok, ktoré sú menšie ako optimálna dávka zlúčeniny. Postupne sa dávka aplikovanej zlúčeniny zvyšuje v malých prírastkoch až do dosiahnutia optimálneho účinku pri daných podmienkach. Celková denná dávka môže byť v prípade potreby rozdelená a podávaná počas dňa po dávkach.
Nasledujúce príklady majú len ilustratívny charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený priloženými patentovými nárokmi.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) môžu byť pripravené bežným spôsobom, podľa uvedenej reakčnej schémy I.
Pokiaľ ide o reakčnú schému I, zlúčenina so všeobecným vzorcom (II) sa uvedie od reakcie so zlúčeninou so všeobecným vzorcom (III) (komerčne dostupnou od spoločnosti Sigma Chemical Company, St. Louis Missouri, alebo zlúčeninou, ktorú je možné syntetizovať podľa reakčných schém V a VI) v prítomnosti vhodnej bázy, napríklad trietylamínu, uhličitanu sodného alebo uhličitanu draselného vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad vode, metanole, tetrahydrofuráne alebo ich určitej kombinácii pri teplotách pohybujúcich sa v teplotnom rozmedzí od 0 °C do 50 °C za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom (IV). Zlúčenina so všeobecným vzorcom (IV) sa potom uvedie do reakcie so zlúčeninou so všeobecným vzorcom (V) v prítomnosti prebytku vhodnej bázy, ako je napríklad uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, vo vhodnom rozpúšťadle, akým je napríklad dimetylsulfoxid (DMSO) alebo dimetylformamid (DMF) pri teplotách pohybujúcich sa v rozmedzí od 25 °C do 180 °C za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom (la), ktorého premenné sú definované v predchádzajúcej časti prihlášky vynálezu s tou výnimkou, že z znamená 0 a R4 znamená OH.
Konkrétne zlúčeniny podľa vynálezu je možné pripraviť rôznymi spôsobmi, pričom všetky tieto spôsoby sú v danom odbore známe.
Reakčná schéma I
[Z - o, R4 = OH]
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (1), v ktorých z zodpovedá n, ktoré znamená O, R1 a R2 znamenajú atóm vodíka, Y znamená CH, R4 znamená OH a Ar, m a R3 sú definované v súvislosti so všeobecným vzorcom (I), je možné pripraviť prestupom, ktorý charakterizuje opísaná reakčná schéma II.
Pokiaľ ide o reakčnú schému II, sa halogenid so všeobecným vzorcom (1), v ktorom je halogenoskupina definovaná ako jód, bróm alebo chlór, uvedie do reakcie s vhodným metylačným činidlom (M), napríklad alkyllítiom, predovšetkým n-butyllítiom, sek.butyllítiom alebo terc.butyllítiom, alebo kovovým horčíkom vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v tetrahydroíuráne (THF) alebo dietyléteri (Et2O), pri teplotách pohybujúcich sa v rozmedzí od -80 °C do 60 °C a potom s l-(fenylmetyl)-4-piperidinónom pri teplotách medzi -80 °C a 25 °C za vzniku 4-piperidinolu (2). 4-Piperidinol (2) sa dehydratoval miešaním vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v kyseline octovej (AcOH) so silným kyselinovým katalyzátorom, napríklad s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (HCI), pri teplotách pohybujúcich sa v rozmedzí od 0 °C do refluxnej teploty za vzniku 1,2,5,6-tetrahydropyridínu (3) ako kyselinovej soli. 1,2,5,6-Tetrahydropyridín (3) sa redukoval katalytickou redukciou pri použití vhodného katalyzátora, napríklad 10 % paládia na uhlíku (Pd/C) a plynného vodíka (H2), pri tlaku 67,9 x 10‘3MP až 679 x 10‘3MPa vo vhodnom rozpúšťadle, akým je napríklad absolútny etanol, kyselina octová alebo tetrahydrofurán, za vzniku pipcridínhydrochloridu (4).
Sulfónamid (6), v ktorom R3 je definovaný vo všeobecnom vzorci (I), môže byť pripravený uvedením do reakcie s aminokyselinou (5), ktorá je komerčne dostupná z rôznych zdrojov, napríklad od spoločnosti Sigma Chemical Company, St. Louis, Missouri, alebo syntetizovaná štandardnými, v danom odbore dobre známymi, metódami (naznačené v uvedených reakčných schémach V a VI) s 4-fluórbenzénsulfonylchloridom, v prítomnosti vhodnej bázy, napríklad v trietylamíne, uhličitane sodnom (Na2CO3) alebo uhličitane draselnom vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad vode, metanole, tetrahydrofuráne, pri teplotách pohybujúcich sa v rozmedzí od 0 °C do 50 °C.
Piperidínhydrochlorid (4) sa uviedol do reakcie sa sulfónamidom (6) v prítomnosti prebytku vhodnej bázy, napríklad uhličitanu sodného alebo uhličitanu draselného vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v dimetylsulfoxide alebo dimetylformamide, pri teplotách pohybujúcich sa v rozmedzí od 25 °C do 180 °C, za vzniku kyseliny (sulfonylamino)karboxylovej (7).
Reakčná schéma II *r(CH)Jialogeno (1)
1.
2.
M THF alebo Eŕ»O 0=O'Ar— ICH3>ä -'Sb <2>
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), v ktorých z zodpovedá n, ktoré znamená 0, R1 a R2 znamenajú atóm vodíka, Y znamená CH, R4 znamená NHOR9 alebo NR6R6a a Ar, m a R3 sú definované v súvislosti so všeobecným vzorcom (I), je možné pripraviť postupom naznačeným v uvedenej reakčnej schéme III.
Pokiaľ ide o reakčnú schému III, kyselinu (sulfonylamino)karboxylovú je možné uviesť do reakcie s vhodným O-substituovaným hydroxylaminhydrochloridom s všeobecným vzorcom H2NOR9.HC1 v prítomnosti vhodnej bázy, napríklad trietylamínu (EtjN) alebo N,N-diizopropyl-N-etylamínu a vhodného väzbového činidla, napríklad 1,1'-karbonyldiimidazolu (CDI) alebo N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) a 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT) vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v tetrahydrofuráne (THF), dichlórmetáne alebo Ν,Ν-dimetylformamide (DMF), pri teplotách pohybujúcich sa v rozmedzí od 0 °C do 100 °C za vzniku O-substituovanej kyseliny hydroxamovej (8). Ak je R9 definované ako benzyl (R9 = CH2Ph), potom je možné O-substituovanú kyselinu hydroxamovú (8) redukovať katalytickou redukciou pri použití plynného vodíka, pri tlaku 67,9 x 10‘3 MPa až 679 x 10-3 MPa, za vzniku kyseliny hydroxamovej (9), vhodného katalyzátora, napríklad 5 % alebo 10 % paládia na sírane bámatom vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v THF alebo etanole. Alternatívne je možné ky selinu (sulfonylamino)karboxylovú (7) uviesť do reakcie s rôznymi amínmi so všeobecným vzorcom R6R6aNH v prítomnosti vhodného väzbového činidla, napríklad 1,1'-karbonyldiimidazolu (CDI) alebo N, N'-dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) a 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT) vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v tetrahydrofuráne, dichlórmetáne alebo Ν,Ν-dimetylformamide, pri teplotách pohybujúcich sa v rozmedzí od 0 °C do 100 “C, za vzniku (sulfonylamino)karboxamidov (10).
Reakčná schéma III vhodným O-substituovaným hydroxylamínom, napríklad s O-(trimetylsilyl)hydroxylamínom so všeobecným vzorcom H2NOSi(CH3)3(TMSONH2) alebo O-(terc.butyldimetylsilyl)hydroxylamínom so všeobecným vzorcom H2NOSi(CH3)2C(CH3)3 a následným prudkým ochladením reakčnej zmesi vodnou kyselinou. Alternatívne je možné kyselinu piperazínkarboxylovou (13) uviesť do reakcie s rôznymi amínmi so všeobecným vzorcom HNR6R6a v prítomnosti vhodného väzbového činidla, napríklad l,ľ-karbonyldiimidazolu (CDI) alebo N, N'-dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) a 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT) vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v tetrahydrofuráne, dichlórmetáne alebo Ν,Ν-dimetylformamide, pri teplotách pohybujúcich sa v rozmedzí od 0 °C do 100 °C, za vzniku piperazínkarboxamidov (16).
HNjOR9 DCC, HOBT
Reakčná schéma IV
NBjSjOj
Br
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), v ktorých z = m = n = 0, R1 a R2 znamenajú atóm vodíka, Y znamená atóm dusíka a Ar, R3 a R4 sú definované v súvislosti so všeobecným vzorcom (I), je možné pripraviť syntézou, naznačenou v uvedenej reakčnej schéme IV.
Pokiaľ ide o reakčnú schému IV, amín (11) sa uvedie do reakcie s bis(2-chlóretyl)aminhydrochloridom so všeobecným vzorcom HN(CH2CH2C1)2.HCI vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad chlórbenzéne, pri teplotách pohybujúcich sa v rozmedzí od 25 °C do 180 °C, za vzniku piperazínhydrochloridu (12). Piperazínhydrochlorid (12) sa uvedie do reakcie s sulfánamidom (6), podobným spôsobom ako v prípade prípravy zlúčeniny (7), za vzniku príslušnej piperazínkarboxylovej kyseliny (13). Piperazínkarboxylová kyselina (13) môže byť uvedená do reakcie s vhodným O-substituovaným hydroxylamínhydrochloridom so všeobecným vzorcom H2NOR9.HC1 v prítomnosti vhodnej bázy, napríklad trietylaminu (Et3N) alebo N,N-diizopropyl-N-etylamínu a vhodného väzbového činidla, napríklad l,ľkarbonyldiimidazolu (CDI) alebo N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) a 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT) vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v tetrahydrofuráne (THF), dichlórmetáne alebo Ν,Ν-dimetylformamide (DMF), pri teplotách pohybujúcich sa v rozmedzí od 0 °C do 100 °C, za vzniku O-substituovanej kyseliny hydroxámovej (14). Alternatívne je možné piperazínkarboxylovú kyselinu (13) konvertovať na voľnú kyselinu hydroxamovú (15) najprv uvedením do reakcie s vhodným aktivačným činidlom napríklad izobutylchlórformátom so všeobecným vzorcom (CH3)2CHCH2COC1, v prítomnosti vhodnej bázy, napríklad trietylaminu alebo N,N-diizopropyl-N-etylamínu vo vhodnom rozpúšťadle, akým je napríklad dichlórmetán alebo tetrahydrofurán, pri teplotách pohybujúcich sa v rozmedzí od -78 °C do +25 °C a následným uvedením do reakcie s
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), v ktorom z znamená 0, n znamená 1, R1 znamená atóm vodíka a Ar, Y, R2, R3, R4 a R5 sú definované v súvislosti so všeobecným vzorcom (I), môžu byť pripravené postupom, naznačeným v uvedenej reakčnej schéme V.
Pokiaľ ide o reakčnú schému V, aldehyd (17) sa uvedie do reakcie s trimetylfosfonoacetátom so všeobecným vzorcom (CH3O)2P(O)CH2CO2CH3 v prítomnosti vhodnej bázy, akou je napríklad hydrid sodný alebo diizopropylamid lítny (LDA) vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad tetrahydrofuráne, pri teplotách pohybujúcich sa v rozmedzí od -78 °C do + 60 °C za vzniku nenasýteného esteru (18). Nenasýtený ester (18) sa uvedie do reakcie s lítium (R)-(+)-N-benzyl-Ν-α-metylbenzylamínom, pripraveným in situ pomalým pridaním n-butyllítia k (R)-(+)-N-benzyl-N-a-metylbenzylamíne vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v tetrahydrofuráne (THF) pri -78 °C a následne sa pridá R3-halogenoskupina, v ktorej halogénový substituent je definovaný ako chlór, bróm alebo jód a pomalým zvýšením teploty z -78 °C na +25 °C, uskutočňovaným cez noc, za vzniku aminoesteru (19) (* označuje chirálny uhlík). Diastereoméry aminoesteru (19) možné od seba oddeliť stĺpcovou chromatografiou. Doplnkový' diastereomér aminoesteru (19) je možné pripraviť už opísaným postupom a nahradením (R)-(+)-N-a-metylbenzylamínu (S)-(-)-N-a-benzyl-N-a-mctylbenzylamínom. Jednotlivé stereoizoméry aminoesteru (19) je možné redukovať samostatne, uvedením do reakcie s plynným vodíkom v prítomnosti vhodného katalyzátora, napríklad 5 % až 30 % paládia na uhlíku vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v tetrahydrofuráne, kyseline octovej, metanole alebo ich zmesiach pri tlaku pohybujúcom sa v rozmedzí od atmosférického tlaku do 679 x 10’3 MPa a teplotách pohybujúcich sa v rozmedzí 25 °C až 100 °C, za vzniku aminoesteru (20). Aminoester (20) sa potom redu kuje vo vhodnej vodnej kyselinovej zmesi, napríklad 6M kyseline chlorovodíkovej, pri teplotách pohybujúcich sa v rozmedzí 25 °C až refluxnej teplote za vzniku hydrochloridu aminokyseliny (21). Alternatívne je možné aminoester (20) uviesť do reakcie s alkylhalogenidom so všeobecným vzorcom R2-halogeno, v ktorom R2 je definované rovnako ako vo všeobecnom vzorci (I) a halogenoskupina je definovaná ako chlór, bróm alebo jód, v prítomnosti vhodnej bázy, napríklad trietylamínu alebo N,N-diizopropyl-N-etylamínu v rozpúšťadle, akým je napríklad dietyléter alebo tetrahydrofurán, pri teplotách pohybujúcich sa v rozmedzí 0 °C až 50 °C a následnou konverziou voľného aminoesteru na aminoesterhydrochlorid (22). Aminoesterhydrochlorid (22) sa nechá potom zreagovať vo vhodnej vodnej kyselinovej zmesi, napríklad 5M kyseline chlorovodíkovej spôsobom opísaným, za vzniku hydrochloridu aminokyseliny (23) . Ak v postupe, opísanom v reakčnej schéme II hydrochloridy aminokyselín (21) alebo (23) nahradia aminokyselinu (5) a zreagujú s 4-fluórbenzénsulfonylchloridom, potom je možné pripraviť sulfónamid (24), resp. (25). Ak v reakčnej schéme II a IV sulfónamidy (24) alebo (25) nahradia sulfónamid (6) a zreagujú s piperidínhydrochloridom (4), resp. piperazínhydrochloridom (21) (všeobecne reprezentovaného V), potom je možné pripraviť kyselinu (sulfonylamino)karboxylovú (26), resp. (27). Ak v reakčnej schéme III a IV kyselina (sulfonylamino)karboxylová (26), resp. (27) nahradí (sulfonylamino)karboxylovú kyselinu (7), resp. (13) a dodrží sa vhodná metodológia pre piperidíny (reakčná schéma III) alebo piperazíny (reakčná schéma IV), potom je možné pripraviť zlúčeniny (28), resp. (29).
Reakčná schéma V
Ph^NLl
2. R3-halogeno
3. Samostatný diastereomár r8cho (17) (Me0)2P'^\C0aMe báza. THf
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), v ktorom z = n = 0, R1 znamená atóm vodíka a Ar, m, Y, R2, R3 a R4 sú definované vo všeobecnom vzorci (I), je možné syntetizovať spôsobom opísaným v uvedenej reakčnej schéme VI.
Pokiaľ ide o reakčnú schému VI, amín so všeobecným vzorcom R2NH2, v ktorom R2je definované rovnakým spôsobom ako vo všeobecnom vzorci (I), sa uvedie do reakcie s brómesterom (30), v ktorom R3 je definovaný rovnako ako v prípade všeobecného vzorca (I), v prítomnosti vhodnej bázy, napríklad trietylamínu (Et3N) alebo N,N-diizopropyl-N-etylamínu v rozpúšťadle, akým je napríklad dietyléter alebo tetrahydrofurán, pri teplotách v rozmedzí od -10 °C do 50 °C, za vzniku voľného aminoesteru, ktorý sa prevedie na aminoesterhydrochlorid (31). Alternatívne je možné aminoesterhydrochlorid (31) pripraviť uvedením do reakcie s alkylhalogenidom so všeobecným vzorcom R2-halogeno, v ktorom R2 je definované rovnako ako v prípade všeobecného vzorca (I) a halogenoskupina je definovaná ako chlór, bróm alebo jód, s aminoesterhydrochloridom (30a), v ktorom R3 je definované rovnako ako v prípade všeobecného vzorca (I) spôsobom naznačeným pre zlúčeninu (31). Aminoesterhydrochlorid (31) sa uvedie do reakcie vo vhodnej kyselinovej zmesi, napríklad 6M kyseline chlorovodíkovej, postupom opísaným v reakčnej schéme V za vzniku hydrochloridu aminokyseliny (32). Ak v postupe opísanom v reakčnej schéme II hydrochlorid aminokyseliny (32) nahradí aminokyselinu (5) a zreaguje s 4-fluórbenzénsulfonylchloridom, potom sa získa sulfónamid (33). Ak v postupoch opísaných v reakčných schémach II a IV sulfónamidom (33) nahradí sulfónamid (6) a zreaguje s piperidinhydrochloridom (4), resp. piperazínhydrochloridom (12), potom je možné pripraviť kyselinu (sulfonylamino)karboxylovú (34). Ak v postupoch opísaných v reakčných schémach III a IV kyselina (sulfonylamino)karboxylová (34) nahradí kyselinu (sulfonylamino)karboxylovú (7) alebo (13) a ak sa použije metodológia vhodné pre piperidíny (reakčná schéma III) alebo piperazíny (reakčná schéma IV), potom je možné pripraviť zlúčeninu (35), v ktorej je R4 definované ako HNOR9 alebo NR6R6a.
Reakčná schéma VI
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), v ktorom z znamená 0, Ar, Y, m, n, R’, R2 a R3 sú definované v súvislosti so všeobecným vzorcom (I) a R4 znamená OH, je možné syntetizovať spôsobom naznačeným v uvedenej reakčnej schéme VII.
Komerčne dostupné fluórsulfónové kyseliny (36) vo forme svojich sodných solí sa uvedú do reakcie s vhodným halogenačným činidlom, napríklad so zmesou chloridu fosforečného (PC15) v oxylchloride fosforečnom (POC13), pri teplotách pohybujúcich sa v rozmedzí od -20 °C do 50 °C, za vzniku sulfonylchloridu (37). Sulfonylchlorid (37) sa uvedie do reakcie s aminokyselinou (5) z reakčnej schémy II, s hydrochloridom aminokyseliny (21) z reakčnej schémy V, s hydrochloridom aminokyseliny (23) z reakčnej schémy V alebo hydrochloridom aminokyseliny (32) z reakčnej schémy VI, ktoré môžu byť vyjadrené všeobecným vzorcom (III) reakčnej schémy I, v prítomnosti vhodnej bázy, akou je napríklad trietylamin, uhličitan sodný alebo uhličitan draselný vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad vo vode, metanole, tetrahydrofuráne alebo v niektorej ich kombinácii, pri teplotách pohybujúcich sa v rozmedzí od 0 °C do 50 °C, za vzniku kyseliny (sulfonylamino)karboxylovej (38). Ak sa v postupoch naznačených v reakčnej schéme II a IV sulfónamid (38) nahradí sulfónamidom (6) a zreaguje s piperidínhydrochloridom (4) alebo piperazínhydrochloridom (12), ktoré sú vyjadrené pomocou všeobecného štruktúrneho vzorca (V), potom je možné pripraviť kyselinu (sulfonylamino)karboxylovú (40). Ak v postupoch opísaných v reakčnej schéme III a IV kyselina (sulfonylaminojkarboxylová (40) nahradí kyselinu (sulfonylamino)karboxylovú (7) alebo (13) a ak sa dodrží vodná metodológia pre piperidíny (reakčná schéma III) alebo piperazíny (reakčná schéma IV), potom je možné pripraviť zlúčeninu (40a), v ktorej R4 znamená NHOR9 alebo NR6R6a.
Reakčná schéma VII s2 f“2’
T A -O
X JIII so2ci---------2----s----
R (36) (37)
(40)
(40a)
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), v ktorom z znamená 1, R1 znamená atóm vodíka a Ar, Y, R2, R3, R4, W, m a n sú definované v súvislosti so všeobecným vzorcom (I), je možné syntetizovať spôsobom naznačeným uvedenou reakčnou schémou VIII.
Pokiaľ ide o reakčnú schému VIII, zlúčenina so všeobecným vzorcom (V) sa uvedie do reakcie s etylesterom kyseliny 4-fluórbenzoovej v prítomnosti prebytku vhodnej bázy, napríklad uhličitanu sodného (Na2CO3) alebo uhličitanu draselného vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad dimetylsulfoxide (DMSO) alebo dimetylformamide, pri teplotách pohybujúcich sa v rozmedzí 25 °C až 180 °C, za vzniku esteru (41). Ester (41) sa redukuje vhodným redukčným činidlom, napríklad hydridom lítnohlinitým (1íA1H4) vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v tetrahydrofuráne, pri teplotách pohybujúcich sa v rozmedzí 0 °C až 60 °C, za vzniku alkoholu (42). Alkohol (42) sa uvedie do reakcie s vhodným halogenačným činidlom, napríklad bromidom fosforečným (PBr3) v dichlórmetáne, pri teplotách pohybujúcich sa v rozmedzí -40 °C až 40 °C, za vzniku halogenidu (43). Tento halogenid (43) sa uvedie do reakcie s tiosíranom sodným (Na2S2O3) vo vode, prípadne s činidlom fázového prenosu, napríklad N-metyl-N,N,N-tri(n-oktyl)amóniumchloridom pri teplotách pohybujúcich sa v rozmedzí od 0 °C do 100 °C v prítomnosti plynného chlóru (Cl2) za vzniku sulfonylchloridu (44). Alternatívne je možné halogenid (43) uviesť do reakcie s tiosíranom sodným (Na2S2O3) vo vode, prípadne s činidlom fázového prenosu, napríklad N-metyl-N,N,N-tri(n-oktyl)amóniumchloridom, pri teplotách v rozmedzí od 25 °C do 100 °C, za vzniku sulfonátu (45). Získaný sulfanát (45) sa potom uviedol do reakcie s vhodným halogenačným činidlom, napríklad zmesou chloridu fosforečného (PC15) v oxochloride fosforečnom (POC13), pri teplotách -20 °C až 150 °C, za vzniku sulfonylchloridu (44). Sulfonylchlorid (44) sa uvedie do reakcie s aminokyselinou (5) z reakčnej schémy II s hydrochloridom aminokyseliny (21) z reakčnej schémy V, s hydrochloridom aminokyseliny (23) z reakčnej schémy V, alebo s hydrochloridom aminokyseliny (32) z reakčnej schémy VI, pričom všetky tieto zlúčeniny môžu byť vyjadrené pomocou všeobecného vzorca (I), v prítomnosti vhodnej bázy, ako je napríklad trietylamín, uhličitan sodný alebo uhličitan sodný alebo uhličitan draselný vo vhodnom rozpúšťadle, akým je voda, metanol, tetrahydrofurán alebo niektorá ich kombinácia, pri teplotách pohybujúcich sa v rozmedzí od 0 “C do 50 °C, za vzniku kyseliny (sulfonylamino)karboxylo vej (46). Alternatívne je možné sulfonylchlorid (44) uviesť do reakcie s terc.butylamínom vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad dietyléteri alebo tetrahydrofuráne v prítomnosti prebytku bázy, napríklad terc.butylaminu alebo trietylamínu za vzniku sulfónamidu (48). Sulfónamid (48) môže byť uvedený do reakcie s ekvivalentmi silnej bázy, akou je napríklad n-butyllítium, sek.butyllítium alebo terc.butyllítium vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad tetrahydrofuráne, pri teplotách pohybujúcich sa v rozmedzí od -78 °C do +25 °C a potom môže byť pridaný alkylhalogenid so všeobecným vzorcom R2-halogeno, v ktorom R2 je definované rovnako ako v prípade všeobecného vzorca (I) a halogenoskupina je definovaná ako chlór, bróm alebo jód, za vzniku sulfónamidu (49). Sulfónamid (49) je možné uviesť do reakcie so silnou kyselinou, akou je napríklad kyselina trifluóroctová (TFA), buď čistá alebo vo vhodnom rozpúšťadle, akým je napríklad dichlórmetán, za vzniku sulfónamidu (50). Sulfónamid (50) je možné uviesť do reakcie s vhodnou bázou, napríklad s hydridom sodným (NaH) v tetrahydrofuráne alebo etoxide sodnom v etanole, pričom následným pridanom bromoesteru (30), v ktorom R3 je definované rovnako ako v prípade všeobecného vzorca (I), sa získa (sulfonylamino)ester (51). (Sulfonylamino)ester (51) sa môže uviesť do reakcie s hydroxidom lítnym hydroxidom sodným alebo hydroxidom draselným vo vhodnom rozpúšťadle, akým je napríklad etanol a následným okyslením, za vzniku kyseliny (sulfonylamino)karboxylovej (52).
Ak v postupoch opísaných vo všeobecnej schéme III a IV kyselina (sulfonylamino)karboxylová (45) alebo (52) nahradí kyselinu (sulfonylamino)karboxylovú (7) alebo (13) a použije sa vhodná metodológia pre piperidíny (reakčná schéma III) alebo piperazíny (reakčná schéma IV), potom je možné pripraviť zlúčeniny so všeobecným vzorcom (47) alebo (53), v ktorých R4 znamená NHOR9 alebo NR6R6a.
Reakčná schéma VIII + pokračovanie
Ne2CO3 COjBC -------*
DMSO IM)
?Br3, CHjClj
t*») \___f \=J SOJKU?
(SO»
1| KOH.EtOH 1» esa»
O-substituované hydroxylamínhydrochloridy s všeobecným vzorcom H2NOR9.HC1 je možné získať z komerčných zdrojov alebo je možné ich pripraviť podľa nasledujúcej reakčnej schémy IX.
Reakčná schéma IX .9 1. R’-halogeno, THF, Et3N
2. HjNNHCHj, THF, 0-25°C iC yl 1,-011--------------------------* h2NOrS ’HC1
3. HCl(g), Et2O
O
Príklad 1
Kyselina [4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzénsulfonylamino]octová
a) Kyselina (4-fluórbenzénsulfonylamino)octová
Zmes 4-fluórbenzénsuIfonylchloridu (9,68 g, 0,497 mol), glycínu (4,48 g, 0,0598 mol) a uhličitanu sodného (16,99 g, 0,160 mol) vo vode (60 ml) sa miešala 42 hodín pri izbovej teplote. Zmes sa opatrne okyslila koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 8 až 9 a dvakrát premyla dichlórmetánom. Vodná vrstva sa okyslila na pH 2 a výsledná biela suspenzia sa dvakrát extrahovala etylacetátom. Etylacetátové extrakty sa zlúčili, premyli nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušili nad bezvodým síranom horečnatým. Vysušený roztok po odparení rozpúšťadla na rotačnej odparke poskytol bielu pevnú látku, ktorá sa sušila vo vákuu; výťažok 4,7 g (41 %), 1.1. = 154,0 až 155,5 °C.
b) Kyselina [4-(4-fenyllpiperidin-l-yl)benzénsulfonmino]octová
Miešaná zmes kyseliny (4-fluórbenzénsulfonylamino)octovej (0,0895 g, 0,000384 mol), 4-fenylpiperidínu (0,618 g, 0,000383 mol) a uhličitanu draselného (0,109 g, 0,000789 mol) v suchom dimetylsulfoxide (0,10 ml) sa v tesne uzatvorenej fľaštičke umiestila do horúceho pieskového kúpeľa (115 °C). Po 21 hodinách sa reakčná zmes okyslila IM kyselinou chlorovodíkovou (3,2 ml, 0,0032 mol) a uskutočnila sa separácia vrstiev. Vodná vrstva sa premyla ďalším etylacetátom. Organické vrstvy sa zlúčili a vysušili (MgSO4) a po odparení rozpúšťadla na rotačnej odparke poskytli sklo. Získané sklo sa rozpustilo v metanole, pridal sa silikagél (4,2 g, 230 až 400 mesh) a zmes sa odparila na rotačnej odparke do sucha. Výsledný prášok sa vsypal do stĺpca silikagélu (14 g, 320 až 400 mesh) a eluoval zmesou hexánov, etylacetátu a kyseliny octovej (15 ; 15 ; 1, 11 x x 15 ml). Frakcie, obsahujúce produkt, sa zlúčili a zbavili sa rozpúšťadla na rotačnej odparke. Zvyšok sa kryštalizoval zo zmesi metanolu a vody (1 : 1) a po filtrácii za horúca poskytol titulnú zlúčeninu vo forme bledožltej pevnej látky; výťažok 0,070 g (49 %), 1.1. = 154,5 až 155,5 °C.
Príklad 2
N-Hydroxy-2-[4-(4-fenylpiperidin-1 -yl)-benzénsulfonylaminojacetamid
a) N-[(Fenylmetyl)oxyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzénsulfonylaminojacetamid
Suspenzia (1-benzylhydroxylamínhydrochloridu (0,110 g, 0,000689 g) v zmesi trietylamínu (0,096 ml, 0, 00069 mol) v bezvodom tetrahydrofuráne (7 ml) sa ohriala na parnom kúpeli a pridávala sa dimetylformamid (~ 5 ml) až do okamihu, keď sa všetka pevná látka rozpustila. Zmes sa ochladila na izbovú teplotu. Pevná látka, ktorá sa vyzrážala, sa preflltrovala a dala sa nabok.
Do samostatnej banky, obsahujúcej studený (5 °C) miešaný roztok kyseliny [4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzénsulfonylaminojoctovej (0,2307 g, 0,0006161 mol) a 1-hydroxybenzo-l,2,3-triazolu (0,0842 g, 0,000623 mol) v bezvodom tetrahydrofuráne (10 ml), sa pridal naraz 1,3-dicyklohexylkarbodiimid (0.1449 g, 0,000702 mol). Zmes sa miešala 30 minút pri 5 °C a potom sa nechala ohriať na izbovú teplotu. Po 3 hodinách pri izbovej teplote sa zmes pridala naraz do filtrátu obsahujúceho O-benzylhydroxylamín. Táto zmes sa miešala 16 hodín pri izbovej teplote a potom sa varila (74 °C) 1 hodinu pod spätným chladičom. Prchavé podiely sa odparili na rotačnej odparke a zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát a vodu. Vodná vrstva sa extrahovala etylacetátom. Organické vrstvy sa zlúčili, premyli 0, IM NaOH, vodou, 0,1 M HC1, vodou a nasýteným chloridom sodným. Organická vrstva sa vysušila (MgSO4) a prchavé podiely sa odparili na rotačnej odparke. Zvyšok sa rozpustil v chloroforme a chromatografoval na silikagéli (34 g, 230 až 400 mesh) eluáciou dichlórmetánom a acetónom (9 : 1, 10 x 30 ml). Frakcie, obsahujúce produkt, sa odparovali na rotačnej odparke a poskytli bielu, pevnú látku. Pevná látka sa vysušila vo vákuu; výťažok 0,1448 g (49 %)> 1.1. = 163 až 165 °C.
b) N-Hydroxy-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)-benzénsulfonylaminojacetamid
Zmes N-[(fenylmetyl)oxy]-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzénsulfonylaminojacetamidu (0,1115 g, 0,0002325 mol) v metanoltetrahydrofúráne (1 : 1, 25 ml), majúci izbovú teplotu, sa hydrogenoval pri 339 x 10’3 MPa nad 5 % paládiom na sírane bámatom (0,018 g) počas približne 10 hodín. Pridal sa ďalší katalyzátor (0,020 g) a zmes sa opäť hydrogenizovala ďalších približne 10 hodín. Zmes sa filtrovala cez celit a filtrát po odparovaní na rotačnej odparke poskytol glazúru. Táto glazúra sa rozpustila v zmesi chloroformu a metanolu, do získaného roztoku sa pridal silikagél (1,6 g, 230 až 400 mech) a zmes sa odparila na rotačnej odparke do sucha. Prášok sa nasypal do stĺpca na silikagél (10 g, 230 až 400 mesh) a eluoval hexánmi-etylacetátomkyselinou octovou (10 : 20 : 1, 16 x 10 ml a 10 : 20 : 2, 16 x 10 ml). Frakcie, obsahujúce produkt, sa zbavili na rotačnej odparke prchavých podielov a zvyšok sa trituroval chloroformom. Suspenzia chloroformu sa preflltrovala a filtračný koláč sa vysušil vo vákuu; výťažok 0,00054 g (6 %), 1.1. = 164 až 166 °C.
Príklad 3
Kyselina 3-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzénsulfonylaminojpropiónová
a) Sodná soľ kyseliny 3-[4-fluór-(benzénsulfonylamino)]propiónovej
Zmes 4-fluórbenzénsulfonylchlorídu (1,920 g, 0,009866 mol), kyseliny 3-aminopropiónovej (0,980 g, 0,0110 mol) a uhličitanu sodného (2,33 g, 0,020 mol) vo vode (15 ml) sa miešala pri izbovej teplote 28 hodín, potom sa ohriala na parnom kúpeli. Zmes sa nechala ochladia a potom sa miešala cez noc, pri izbovej teplote. Zmes sa opäť ohriala v parnom kúpeli, preflltrovala za horúca a nechala ochladiť. Filtrát sa okyslil koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH približne 5. Biela zrazenina sa odfiltrovala a vysušila vo vákuu: výťažok 1,907 g (78 %).
'H NMR (DMSO-d6): δ 7,85 (m, 2H); 7,80 (široké s, IH); 7,45 (m, 2H), 2,93 (t, 2H), 2,35 (t, 2H).
b) Kyselina 3-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzénsulfonylaminojpropiánová
Miešaná zmes sodnej soli kyseliny 3-[4-fluór-(benzénsulfonylamino)]propiónovej (0,248 g, 0,00100 mol), hydrochloridu 4-fenylpiperidinu (0,218 g, 0,00110 mol) a uhličitanu sodného (0,317 g, 0,00299 mol) v suchom dimetylsulfoxide (3 ml) sa ohrievala 22 hodín v pieskovom kúpeli (130 °C) pod dusíkom. Zmes sa ochladila a rozdelila medzi etylacetát a IM kyselinu chlorovodíkovú. Vodná vrstva sa extrahovala ďalším etylacetátom. Organické extrakty sa zlúčili, premyli nasýteným chloridom sodným, vysušili (MgSO4) a zbavili prchavých podielov na rotačnej odparke. Zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne a podrobil chromatografii na silikagéli (14 g, 230 až 400 mech) pri použití elučnej sústavy, tvorenej dichlórmetánom a metanolom (15 : 1, 10 x 15 ml). Frakcie, obsahujúce produkt, sa zlúčili, zbavili prchavých podielov na rotačnej odparke a opakovane podrobili chromatografii, za vzniku titulnej zlúčeniny vo forme broskyňovo zafarbenej pevnej látky; výťažok 0.082 g (21%), 1.1. = 145 až 147 °C.
Príklad 4
Kyselina (R)-4-metyl-2-[4-(4-fenylpiperidin- l-yl)-benzénsulfonylaminojpentánová
a) Kyselina (R)-2-(4-fluórbcnzénsulfonylamino)-4-inetylpentánová
Zmes4-fluórbenzénsulfonylchloridu (1,65 g, 0,00848 mol), kyseliny (R)-2-amino-4-metylpentánovej (1,233 g, 0,009398 mol) a uhličitanu sodného (1,91 g, 0,0180 mol) vo vode (15 ml) sa miešala pri izbovej teplote 5 dní. Roztok sa prefiltroval a filtrát sa okyslil koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH = 4. Zmes sa extrahovala etylacetátom. Získaný extrakt sa premyl nasýteným chloridom sodným, vysušil (MgSO4) a zbavil na rotačnej odparke prchavých podielov, čím sa získal žltý olej. Olej sa chromatografoval na silikagéli (320 g, 230 až 400 mesh), eluoval dichlórmetánom a metanolom (10 : 1, 10 x 300 ml). Frakcie, obsahujúce produkt, sa zlúčili a zbavili na rotačnej odparke prchavých podielov, čím poskytli bledožltý olej. Olej sa vysušil vo vákuu; výťažok 1,44 g (59 %).
Ή NMR (DMSO-d6): δ 8,1 (široké s, 1H), 7,80 (m, 2H), 7, 38 (m, 2H), 3,55 (t, 1H). 3,33 (široké s, H2O), 1,56 (m, 1H), 1,36 (dd, 2H), 0,75 (dd, 6H).
b) Kyselina (R)-4-metyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)-benzénsulfonylaminojpentánová
Rovnakým spôsobom ako v príklade 3(b) hydrochlorid 4-fenylpiperidinu kondenzoval s kyselinou (R)-2-(4-fluórbenzénsulfonylamino)-4-metylpentánovou za vzniku titulnej zlúčeniny, 1.1. = 163 až 165 °C.
Príklad 5
Kyselina (S)-4-metyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)-benzénsulfonylaminojpentánová
a) Kyselina (S)-2-(4-fluórbenzénsulfonylamino)-4-metylpentánová
Použil sa podobný spôsob ako v príklade 4(a) s tou výnimkou, že kyselina (S)-2-amino-4-metylpentánová nahradila kyselinu (R)-2-amino-4-metylpentánovú; výťažok 14,0 g (55%). 300 MHz 'H NMR (DMSO-d6): δ 8.17 ( široké s, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 3,64 (t, 1H), 1,57 (m, 1H), 1,38 (m, 2H), 0,76 (dd, 6H).
b) Kyselina (S)-4-metyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)-benzénsulfonylaminojpentánová
Použil sa podobný spôsob ako v príklade 3(b) s tou výnimkou, žc hydrochlorid 4-fenylpiperidínu skondenzoval s kyselinou (S)-2-(4-fluórbenzénsulfonylamino)-4-metylpentánovou za vzniku titulnej zlúčeniny, % C, H, N zistené z 63,96, 6, 96,6,44.
Príklad 6
Kyselina (S)-3-fenyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzénsulfonylaminojpropiónová
a) Sodná soľ kyseliny (S)-2-(4-fluórbenzénsulfonylamino)-3-fenylpropiónovej
Podobným spôsobom ako v príklade 4(a) 4-fluórbenzénsulfonylchlorid a kyselina (S)-2-amino-3-fenylpropiónová skondenzovali za vzniku titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky, 1.1.= 108 až 111 °C.
b) Kyselina (S)-3-fenol-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzénsulfonylaminojpropiónová
Podobným spôsobom ako v príklade 3(b) sodná soľ kyseliny (S)-2-(4-fluórbenzénsulfonylamino)-3-fenylpropiónovej a 4-fenylpiperidínhydrochlorid skondenzovali za vzniku titulnej zlúčeniny, 1.1. = 167 až 169 °C.
Príklad 7
Kyselina (R)-3-fenol-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzénsulfonylaminojpropiónová
a) Disodná soľ kyseliny (R)-2-(4-fluórbenzénsulfonylamino)-3-fenylpropiónovej
Podobným spôsobom ako v príklade 4(a) kyselina (R)-2-amino-3-fenylpropiánavá skondenzovala s 4-fluór-benzénsulfonylchloridom za vzniku titulnej zlúčeniny, t. t. = = 246 až 248 °C.
b) Kyselina (R)-3-fenol-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzénsulfonylaminojpropiónová
Podobným spôsobom ako v príklade 3(b) disodná soľ kyseliny (R)-2-(4-fluórbenzénsulfbnylamino)-3-fenylpropiónovej skondenzovala s 4-fenylpiperidínhydrochloridom za vzniku titulnej zlúčeniny, 1.1. = 168 až 170 °C.
Príklad 8
Kyselina (S)-3-(lH-indol-3-yl)-2-[4-(4-fenylpiperidin-1 -yl)benzénsulfonylamino]propiónové
a) Kyselina (S)-2-(4-fluórbenzénsulfonylamino)-3-(1H-indol-3 -y l)propiónová
Podobným spôsobom ako v príklade 4(a) 4-fluórbenzénsulfonyl chlorid skondenzoval s kyselinou (S)-2-amino-3-(TH-indol-3-yl)propiónovou za vzniku titulnej zlúčeniny, 1.1. = 57 až 60 °C.
b) Kyselina (S)-3-(lH-indol-3-yl)-2-[4-(4-fenylpipcridin-l-yl)benzénsulfonylamino]propiónová
Podobným spôsobom ako v príklade 3 (b) kyselina (S)-2-(4-fluórbenzénsulfonylamino)-3-(lH-indol-3-yl)propiónová skondenzovala s 4-fenylpiperidínhydrochloridom za vzniku titulnej zlúčeniny, 1.1. = 103 až 107 °C.
Príklad 9
Kyselina (±)-5-fenol-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzénsulfonylaminojpropiónová
a) Kyselina (±)-2-amino-5-fenylpentánová
Miešaná suspenzia kyseliny (±)-2-(acetylamino)-5-fenylpentánovej (0,5003 g, 0,002120 mol) v 2,8M kyseline chlorovodíkovej sa varila 2 hodiny pod spätným chladičom a výsledný hnedý roztok sa nechal ochladiť. Pevné látky sa odfiltrovali a filtrát sa zbavil prchavých podielov na rotačnej odparke za vzniku žltej gumy. Získaná guma sa rozpustila v horúcej vode, prefiltrovala a nechala ochladiť. Finálna zmes sa alkalizovala 1M hydroxidom sodným na pH = = 5. Výsledná zrazenina sa odfiltrovala, premyla vodou a vysušila vo vákuu za vzniku žltej pevnej látky; výťažok 0,205 g (50%), 1.1. =213 až 215 °C.
b) Kyselina (±)-2-(4-fluórbenzénsulfonylamino)-5-fenylpentánová
Zmes kyseliny (±)-2-amino-5-fenylpentánovej (0,188 g, 0,000973 mol), 4-fluórbenzénsulfonylchloridu (0,198 g, 0,000971 mol) a uhličitanu sodného (0,208 g, 0,00196 mol) vo vode (4 ml) sa miešala 4 dni pri izbovej teplote. Zmes sa zbežne ohriala na parnom kúpeli a poskytla zakalený roztok. Roztok sa prefiltroval za horúca a filtrát sa nechal vy chladnúť. Výsledná pevná látka, ktorá skryštalizovala, sa premyla vodou a vysušila vo vákuu; výťažok 0,131 g (38 %). 'H NMR (DMSO-d6); δ 7,81 (m, 2H), 7,37 (t, 2H), 7,25 (t, 2H), 7,14 (m, 4H), 3,34 (široké s, H2), 3,04 (t, 1H), 2,46 (m, 2H), 1,6 až 1,4 (m, 4H).
c) Kyselina (±)-5-fenol-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzénsulfonylaminojpentánová
Podobným spôsobom ako v príklade 3 (b) kyselina (±)2-(4-fluórbenzénsulfonylamino)-5-fenylpentanová skondenzovala s 4-fenylpiperidínhydrochloridom za vzniku titulnej zlúčeniny, 1.1. = 59 až 62 °C.
Príklad 10 Kyselina (4-[4-fenylpiperazin-l-yl)benzénsulfonylamino]octová
Podobným spôsobom ako v príklade 3 (b) kyselina (4-fluórbenzénsulfonylaminojoctová skondenzovala s 4-fenylpiperazínom za vzniku titulnej zlúčeniny, 1.1. = 120 až 124 °C.
Príkladll Kyselina {izobutyl-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzénsulfonyl]amino}octová
a) Kyselina izobutylamínooctová, etvlesterhydrochlorid
Zmes izobutylamínu (0,90 ml, 0,0091 mol), kyseliny brómoctovej, etylesteru (1,0 ml, 0,0090 mol) a trietylamínu (1,28 ml, 0,00918 mol) v dietyléteri (15 ml) sa miešala 24 hodín pri izbovej teplote. Výsledná suspenzia sa odfiltrovala a premyla dietyiéterom. Filtrát a prieplachy sa zlúčili a zbavili prchavých podielov za vzniku oleja. Olej sa podrobil chromatografii na silikagéli (150 g, 230 až 400 mech) pri použití elučnej sústavy tvorenej dichlórmetánom a dietyléterom (19 : 1, 8 x 125 ml; 15 : 1, 7 x 125 ml; 10 : 1, 15 x 125 ml). Frakcie, obsahujúce produkt, sa zlúčili a zbavili prchavých podielov na rotačnej odparke za vzniku oleja. Získaný olej sa rozpustil v dietyléteri, pridala sa koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,52 ml, 0,0063 mol HCI) a po odparení prchavých podielov na rotačnej odparke sa získala biela, pevná látka. Získaná pevná látka sa vysušila vo vákuu; výťažok 1,0 g (59 %).
'H NMR (DMSO-d6) : δ 9,23 (široké s, 2H), 4,22 (q, 2H), 3,96 (m, 2H), 3,41 (široké s, H2O), 2,78 (m, 2H), 2,00 (m, 1H), 1,25 (t, 3H),0,94(d, 6H).
b) Kyselina [(4-fluórbenzénsulfonyl)izobutylamino]octová
Zmes kyseliny izobutylaminooctovej, etylester hydrochloridu (0,359 g, 0,00183 mol) v 6M kyseliny chlorovodíkovej (10 ml) sa varila 20 hodín pod spätným chladičom a potom nechala ochladiť. Zmes sa alkalizovala 50x hm./hm. hydroxidom sodným a IM hydroxidom sodným na hodnotu pH = 5 a zbavila sa prchavých podielov na rotačnej odparke. Zvyšok sa trikrát trituroval variacim metanolom a trituráty sa zlúčili a zbavili prchavých podielov na rotačnej odparke. Zvyšok sa trikrát trituroval horúcou kyselinou octovou a trituráty sa po zlúčení zbavili prchavých podielov na rotačnej odparke. Finálny zvyšok sa rozpustil vo vode a vysušil zo zmrznutej fázy za vzniku bielej pevnej látky. Táto pevná látka sa zlúčila s 4-fluórbenzénsulfonylchloridom (0,3334 g, 0,001713 mol) a uhličitanom sodným (0,547 g, 0,00516 mol) vo vode a zmes sa miešala tri dni pri izbovej teplote. Získaná zmes sa okyslila koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa sušil (MgSO4) a bicia, pevná látka, získaná po odparení prchavých podielov na rotačnej odparke, sa podrobila chromatografickej analýze na silikagéli (15 g, 230 až 400 mesh) pri použití elučnej sústavy, tvorenej dichlórmetánom a metanolom (10 : 1, 10 x 15 ml). Frakcie, obsahujúce produkt, sa zlúčili a po odparovaní na rotačnej odparke poskytli bielu, pevnú látku. Táto pevná látka sa vysušila vo vákuu; výťažok 0,32 g (64 % celkovo).
'H NMR (DMSO-d6) : δ 7,85 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,32 (široké s, H2O), 2,94 (d, 2H), 1,77 (m, 1H), 0,79 (d, 6H).
c) Kyselina (izobutyl-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzénsulfonyl]amino}octová
Podobným spôsobom ako v príklade 3 (b) kyselina [(4-fluórbenzénsulfonyl)izobutylamino]octová skondenzovala s 4-fenylpiperidínhydrochloridom za vzniku titulnej zlúčeniny, 1.1. = 140 až 143 °C.
Príklad 12
Kyselina (S)-2-[4-(4-benzyltpiperidin-1 -yl)benzénsuifonylamino] -3 -fenylpropiónová
Podobným spôsobom ako v príklade 3 (b) kyselina (S)-2-(4-fluórbenzénsulfonylamino)-3-fenylpropiónová, skondenzovala so sodnou soľou a 4-benzylpiperidínom za vzniku titulnej zlúčeniny, 1.1. = 164 až 165 °C.
Príklad 13
Kyselina (S)-3-(4-benzyloxyfenyl)-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzénsulfonylamino]propiónová
a) Kyselina (S)-3-(4-benzyloxyfenyl)-2-(4-fluórbenzénsulfonylamino)propiónová
Zmes kyseliny (S)-2-amino-3-(4-benzyíoxyfenyI)propiónovej (2,7 g, 0,010 mol), 4-fluórbenzénsulfonylchloridu (2,0 g, 0,010 mol) a uhličitanu sodného (2,2 g, 0,020 mol) v zmesi tetrahydrofuránu (20 ml) a vody (20 ml) sa miešala pri izbovej teplote 3 dni. Reakčná zmes sa rozdelila medzi etylacetát a IM kyselinu chlorovodíkovú. Organická vrstva sa premyla nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO4) a po odparení prchavých podielov na rotačnej odparke poskytla olej. Získaný olej sa chromatografoval na silikagéli (445 g, 230 až 400 mech) pri použití elučnej sústavy obsahujúcej dichlórmetán a metanol (20 : 1) a frakcie, obsahujúce produkt, po odparení prchavých podielov na rotačnej odparke, poskytli pevnú látku. Táto pevná látka sa rekryštalizovala z toluénu za vzniku titulnej zlúčeniny vo forme svetložltej pevnej látky; výťažok 0,22 g (5 %), 1.1. = = 138 až 139 °C.
b) Kyselina (S)-3-(4-benzyloxyfenyl)-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzénsulfonylamino]propiónová
Podobným spôsobom ako v príklade 3 (b) kyselina (S)-3-(4-benzyloxyfenyl)-2-(4-fluórbenzénsulfonylamino)propiónová skondenzovala s 4-fenylpiperidínhydrochloridom za vzniku titulnej zlúčeniny, 1.1. = 75 až 78 °C.
Príklad 14
Kyselina (S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzénsulfonylamino]propiónová
Do miešanej zmesi kyseliny (S)-3-(4-benzyloxyfenyl)-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzénsulfonylamino]propiónovej (0,033 g, 0,000058 mol) tioanizole (0,34 ml) sa pri izbovej teplote pridala kyselina trifluóroctová (1 ml) a zmes sa miešala 18 hodín. Po uplynutí tohto času sa reakčná zmes naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Organická vrstva sa vysušila (Na2SO4) a na rotačnej odparke sa pri zníženom tlaku zbavila prchavých látok. Výsledný žltý roztok sa chromatografoval na silikagéli (5,5 g) pri použití dichlórmetánu ako elučného činidla (10 x 5 ml) a potom dichlórmetánu a metanolu (14 : 1). Frakcie, obsahujúce produkt, sa odparovali na rotačnej odparke. Získaný zvyšok a suspendoval vo vode a miešal za vzniku titulnej zlúčeniny vo forme nie úplne bielej, pevnej látky; výťažok 0,0079 g (28%), t. t. = 108 až 110 °C.
Preklad 15
Kyselina (S)-3-fenyl-2-[4-(4-fenylpíperazin-1 -yljbenzénsulfonylaminojpropiónová
Podobným spôsobom ako v príklade 3 (b) kyselina (S)-2-(4-fluórbenzénsulfonylamino)propiónová skondenzovala sa sodnou soľou a 4-fenylpiperazínom za vzniku titulnej zlúčeniny vo forme béžovej, pevnej látky, 1.1. = 192 až 193 °C.
Príklad 16
Kyselina (S)-2-{4-[4-(3-metoxyfenyl)piperazinyl-l-yl]benzénsulfonylamino j -3-fenylpropióno vá
Podobným spôsobom ako v príklade 3 (b) kyselina (S)-2-(4-fluórbenzénsulfonylamino)propiónová skondenzovala so sodnou soľou a 4-(3-metoxyfenyl)piperazínom za vzniku titulnej zlúčeniny vo forme bledočervenohnedej, pevnej látky, 1.t. = 137 až 139 °C.
Príklad 17
Hydrobromid, kyselina (S)-2-{4-[4-(3-hydroxyfenyl)piperazin-l-yl]benzénsulfonylamino}-3-fenylpropiónová
Do miešanej suspenzie kyseliny (S)-2-{4-[4-(3-hydroxyfenyljpiperazin-1 -yl]benzénsulfonylamino}-3-fenylpropiónovej (0,103 g, 0,000208 mol) v dichlórmetáne (2 ml) sa pri -78 °C pod dusíkom pridal po kvapkách l,0M roztok bromidu boritého v dichlórmetáne (1,0 ml, 0,0010 mol). Zmes sa miešala 15 minút pri -78 °C a potom nechala ohriať na +3 °C. Po šiestich hodinách sa reakčná zmes nariedila vodou. Výsledná suspenzia sa miešala cez noc. Pevné látky sa odfiltrovali, premyli ďalším množstvom vody a vysušili vo vákuu za vzniku titulnej zlúčeniny vo forme nie úplne bielej, pevnej látky; výťažok 0,069 g (69 %), t. t. = = 229 až 230 °C.
Príklad 18 Kyselina (S)-2-(4-[4-(4-metoxyfenyl)piperazín-l-yljbenzénsulfonylamino}-3-fenylpropiónová
Podobným spôsobom ako v príklade 3 (b) kyselina (S)-2-(4-fl uórbenzénsulfonylamino)propiónová skondenzovala so sodnou soľou a 4-(4-metoxyfenyl)piperazíndihydrochloridom za vzniku titulnej zlúčeniny vo forme hnedej, pevnej látky, 1.1. = 203 až 205 °C.
Inhibičná štúdia
Uskutočnili sa experimenty, ktoré ukázali účinnosť zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) ako potenciálnych inhibítorov stromelyzínu-a a želatinázy A. Na experiment sa použili katalytické domény. Tabuľka 1 ukazuje účinnosť zlúčenín z príkladu l až 12 proti GCD (katalytickej doméne rekombinantnej želatinázy A), resp. SCD (katalytickej doméne stromelyzínu-1). IC50 hodnoty sa stanovili pri použití tiapeptidového substrátu, Ac-Pro-Leu-Gly-tioester-Leu-Leu-Gly-OEt (Ye Q. Z., Johnson L. L., Hupe D. J. a Baragi V., „Purificatian and Charakterization of the Human Stromelysin Catalytic Damain Expressed in Escherichia coli, Biochemistry, 1992; 31: 11231 - 11235).
Tabuľka 1
Zlúčenina číslo 1C5O μΜ/SCD IC50 μΜ/GCD
1 0,02 0,21
2 0,019 0,81
3 1,24 4,8
4 0,36 0,93
5 0,011 0,084
6 0,014 0,22
7 0,012 0,12
8 0,01 0,32
9 0,30 0,40
10 0,05 0,50
11 0,17 3,3
12 0,60 3,2
13 0,19 5,3
14 0,015 0,13
15 0,021 0,088
16 0,062 0,33
17 0,077 0,18
18 0,014 0,033
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (27)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sulfónamid všeobecného vzorca (I) v ktorom:
    Ar sa zvolí z fenylovej skupiny; fenylovej skupiny substituovanej alkylovou skupinou, nitroskupinou, atómom halogénu, -OR5, kyanoskupinou, -CO2R5,-SO3Rs, -CHO,-COR5, -CONHR5, -NHR5 alebo -NHCOR5;
    heteroarylovej skupiny, ktorá sa zvolí z 2-tienylu alebo 3-tienylu, 2-furanylu alebo 3-furanylu, 2-pyrrolylu alebo 3-pyrrolylu, 2-piridinylu, 3-piridinylu alebo 4-piridinylu, 2-pyrazinylu, lH-indol-6-ylu, lH-indol-5-ylu, lH-benzimidazol-5-yl alebo lH-benzimidazol-6-yl, 2-naftylovej skupiny;
    R1 značí atóm vodíka, metylovú skupinu, nitroskupinu, atóm chlóru, aminoskupinu, -NHCO2CH3, hydroxylovú skupinu alebo CO2H;
    R2, R3 a Ra sú zhodné alebo odlišné a nezávisle sa zvolia z atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 8 atómami uhlíku, -(CH2)v-arylovej skupiny, kde je arylovým zvyškom fenylová skupina alebo fenylová skupina substituovaná 1 až 4 substituentmi zvolenými zo skupiny zahrnujúcej alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíku, tioalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíku, hydroxyskupinu, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíku v alkylovom zvyšku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíku v každom alkylovom zvyšku, -NO2, -CN, -CO2H, -CO2-alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíku v alkylovom zvyšku, -SO3H, -CHO, -CO-alkylovú skupinu, -CONH2, -CONH-alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíku v alkylovom zvyšku, -CONHR5, -NOC-(alkyl)2, -(CH2)n-NH2, v ktorom n značí 1 až 5, -(CH2)n-NHalkylovú skupinu, -HNR5 alebo HNCOR5, -(CH2)v-heteroarylovej skupiny, kde má heteroarylový zvyšok definovaný význam, -(CH2)v-cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 atómami uhlíku v cykloalkylovom zvyšku, -(CH2)D-X-(CH2)a-arylovej skupiny, kde má arylový zvyšok definovaný význam, -(CH2)D-X-(CH2)g-heteroarylovej skupiny, kde má heteroarylový zvyšok definovaný význam, (CH2)q-NR6R6a, -(CH2)VR7, -(CH2)vCO2R5, -(CH2)vCO-NR6R6“ alebo -(CH2)VSR5;
    m značí 0 alebo 1;
    Y značí CH alebo N, za predpokladu, že pokiaľ m značí 1, potom Y neznačí N;
    z značí 0 alebo 1;
    W značí -CHR8; n značí 0 alebo 1;
    R4 značí -OH, -NR6R6a alebo -NHOR9;
    Rs značí atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíku;
    v značí 1 až 5;
    X značí atóm kyslíka alebo atóm síry;
    p a q značia nezávisle 1 až 5, za predpokladu, že p + q nie je väčšie ako 5;
    t značí 1 až 9;
    R6 a R61 sú rovnaké alebo odlišné a značia atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíku;
    R7 značí l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-yl alebo 1,3-dihydro-1,3-dioxobenzo[f]izoindol-2-yl;
    R8 značí atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíku; a R9 značí atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíku alebo benzylovú skupinu; alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ.
  2. 2. Sulfónamid podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom
    Ar značí fenylovú skupinu;
    m značí 0 alebo 1;
    Y značí CI I alebo N; za predpokladu, že pokiaľ m značí 1, potom Y neznačí N;
    z značí 0 alebo 1;
    R1 značí atóm vodíka;
    R2 značí atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíku;
    R3 značí atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíku, -(CH2)„-arylovú skupinu, kde má arylový zvyšok význam definovaný v nároku 1, alebo -(CH2)n-heteroarylovú skupinu, kde má heteroarylový zvyšok význam definovaný v nároku 1;
    R4 značí -OH alebo -NHOH;
    n značí 0 alebo 1; a
    W značí -CH2-; alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ,
  3. 3. Sulfónamid podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom z značí 0, alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ.
  4. 4. Sulfónamid podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom Ar značí fenylovú skupinu, alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ.
  5. 5. Sulfónamid podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom Y značí atóm dusíka, alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ za predpokladu, že m značí 0.
  6. 6. Sulfónamid podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom m značí 0, alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ.
  7. 7. Sulfónamid podľa nároku 1 všeobecného vzorca (1), v ktorom R2 značí atóm vodíka, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  8. 8. Sulfónamid podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 značí atóm vodíka, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  9. 9. Sulfónamid podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom n značí 0, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  10. 10. Sulfónamid podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom R4 značí hydroxylovú skupinu.
  11. 11. Sulfónamid podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), ktorou je kyselina [4-(4-fenylpiperidin-l -yljbenzénsulfonylamino]octová; -N-hydrbxy-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzénsulfonylaminojacetamid;
    kyselina 3-[4-(4-fenylpiperidin-l -yljbenzénsulfonylamino]propiónová;
    kyselina (R)-4-metyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzénsulfonylamino] pentánová; kyselina (S)-4-metyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-1 -yljbenzénsulfonylaminojpentánová;
    kyselina (S)-3-fenyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-1 -yljbenzénsulfonylaminojpropiónová;
    kyselina (R)-3-fenyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)bcnzénsulfonylaminojpropiónová;
    kyselina (S)-3-( 1 H-indol-3-yl)-2-[4-(4-fenylpiperidin-1 -yl)benzénsulfonylaminojpropiónová;
    kyselina (±)-5-fenyl)-2-[4-(4-fcnylpiperidin-1 -yl)benzénsulfonylaminojpentánová;
    kyselina [4-(4-fenylpiperazin-l -yljbenzénsulfonylamino]octová;
    kyselina {izobutyl-[4-(4-fenylpiperidin-1 -yljbenzén sulfonyljamino} octová;
    kyselina (S)-4-fenyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-1 -yljbenzénsulfonylaminojbutyrová;
    sodná soľ kyseliny (R)-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzénsulfonylamino]-3-tritylsulfonylpropiónovej;
    monohydrát disodnej soli kyseliny (R)-3-(lH-indol-3-yl)-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzénsulfonylamino]propiónovej;
    kyselina (S)-2-{4-[-4-(4-hydroxyfenyl)piperazin-l-yl]benzénsulfonylamino}-3-fenylpropiónová;
    hydrochlorid, kyselina (S)-2-(4-[-4-(4-chlorofenyl)piperazin-1 -yl]benzénsulfonylamino)-3 -fenylpropiónová;
    trifluóroctová kyselinová soľ kyseliny (R)-3-merkapto-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzénsulfonylamino]propiónovej;
    kyselina (S)-2-[4-(4-benzylpiperidin-l-yl)benzénsulfonylamino]-3-fenylpropiónová;
    kyselina (S)-3-(4-benzyIoxyfenyl}-2-[4-(4-fenylpiperidin-1 -yljbenzénsulfonylaminojpropiónová;
    kyselina (S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-[4-(4-fenylpiperidin-1 -yljbenzénsulfonylaminojpropiónová;
    kyselina (S)-3-fenyl-2-[4-(4-fenylpiperazin-l-yl)benzénsulfonylaminojpropiónová;
    kyselina (S)-2- {4-[4-(3-metoxyfenyl)piperazin-1 -yljbenzénsulfonylamino)-3-fenylpropiónová;
    hydrobromid, kyselina (S)-2-{4-[4-(3-hydroxyfenyl} -piperazin- l-yl]benzénsulfonylamino}3-fenylpropiónová; a kyselina (S)-2-{4-[4-(4-metoxyfenyl)piperazin-l-yl]benzénsulfonylamino)-3-fenylpropiónová.
  12. 12. Sulfónamid podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), ktorou je kyselina (R)-4-metyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzénsulfonylaminojpentánová;
    kyselina (S)-4-metyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-1 -yljbenzénsulfonylaminojpentánová;
    kyselina (S)-3-fenyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l -yljbenzénsulfonylaminojpropiónová;
    kyselina (R)-3-fenyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzénsulfonylaminojpropiónová;
    kyselina (S)-3-(l H-indol-3-yl)-2-[4-(4-fenylpiperidin-l -yl)benzénsulfonylaminojpropiónová;
  13. 13. Sulfónamid podľa niektorého z nárokov 1 až 12 na použitie ako liečivo na inhibíciu matricových metaloproteináz.
  14. 14. Sulfónamid podľa niektorého z nárokov 1 až 12 na použitie ako liečivo na inhibíciu stromelyzínu-1.
  15. 15. Sulfónamid podľa niektorého z nárokov 1 až 12 na použitie ako liečivo na inhibíciu želatinázy-A.
  16. 16. Sulfónamid podľa niektorého z nárokov 1 až 12 na použitie ako liečivo na prevenciu pretrhnutia aterosklerotických plátov.
  17. 17. Sulfónamid podľa niektorého z nárokov 1 až 12 na použitie ako liečivo na inhibíciu srdcovnicovej aneuryzmy.
  18. 18. Sulfónamid podľa niektorého z nárokov 1 až 12 na použitie ako liečivo na prevenciu restenózy.
  19. 19. Sulfónamid podľa niektorého z nárokov 1 až 12 na použitie ako liečivo na liečenie periodontálnej poruchy.
  20. 20. Sulfónamid podľa niektorého z nárokov 1 až 12 na použitie ako liečivo na ošetrenie popálenín.
  21. 21. Sulfónamid podľa niektorého z nárokov 1 až 12 na použitie ako liečivo na liečenie dekubitálnych vredov.
  22. 22. Sulfónamid podľa niektorého z nárokov 1 až 12 na použitie ako liečivo na liečenie chronických vredov alebo rán.
  23. 23. Sulfónamid podľa niektorého z nárokov 1 až 12 na použitie ako liečivo na liečenie rakoviny.
  24. 24. Sulfónamid podľa niektorého z nárokov 1 až 12 na použitie ako liečivo na liečenie artritídy.
  25. 25. Sulfónamid podľa niektorého z nárokov 1 až 12 na použitie ako liečivo na liečenie autoimunitných alebo zápalových chorôb, spôsobených napadnutím tkaniva leukocytmi.
  26. 26. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľný nosič.
  27. 27. Sulfónamid podľa niektorého z nárokov 1 až 12 na použitie ako liečivo na liečenie multiplexnej sklerózy.
SK641-98A 1995-11-17 1996-10-18 Sulfónamidové inhibítory matricových metaloproteináz a farmaceutická kompozícia obsahujúca tieto inhibítory SK282833B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US737295P 1995-11-17 1995-11-17
PCT/US1996/016761 WO1997019068A1 (en) 1995-11-17 1996-10-18 Sulfonamide inhibitors of matrix metalloproteinases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK64198A3 SK64198A3 (en) 1998-10-07
SK282833B6 true SK282833B6 (sk) 2002-12-03

Family

ID=21725784

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK641-98A SK282833B6 (sk) 1995-11-17 1996-10-18 Sulfónamidové inhibítory matricových metaloproteináz a farmaceutická kompozícia obsahujúca tieto inhibítory

Country Status (20)

Country Link
US (3) US5977141A (sk)
EP (1) EP0874836B1 (sk)
JP (1) JP2000514779A (sk)
AT (1) ATE225779T1 (sk)
AU (1) AU727569B2 (sk)
BG (1) BG63967B1 (sk)
BR (1) BR9611487A (sk)
CZ (1) CZ291659B6 (sk)
DE (1) DE69624262T2 (sk)
DK (1) DK0874836T3 (sk)
ES (1) ES2184893T3 (sk)
HU (1) HUP9902083A3 (sk)
IL (1) IL123901A (sk)
NO (1) NO310231B1 (sk)
NZ (1) NZ321293A (sk)
PL (1) PL326700A1 (sk)
PT (1) PT874836E (sk)
SK (1) SK282833B6 (sk)
WO (1) WO1997019068A1 (sk)
ZA (1) ZA969584B (sk)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6613804B2 (en) 1993-05-20 2003-09-02 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6500948B1 (en) 1995-12-08 2002-12-31 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors-compositions, uses preparation and intermediates thereof
ES2195034T3 (es) * 1995-12-08 2003-12-01 Agouron Pharma Inhibidor de metaloproteinasas, composicion farmaceutica que contiene este inhibidor y su utilizacion farmaceutica, y procedimientos que sirven para su preparacion.
US6747027B1 (en) * 1996-07-22 2004-06-08 Pharmacia Corporation Thiol sulfonamide metalloprotease inhibitors
BR9712794A (pt) 1996-09-04 1999-12-14 Warner Lambert Co Compostos para e um método de inibição de metaloproteinases matriciais
US6624177B1 (en) 1996-09-04 2003-09-23 Warner-Lambert Company Matrix metalloproteinase inhibitors and their therapeutic uses
KR20000068414A (ko) * 1996-09-04 2000-11-25 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제 및 그의 치료적 용도
US5929097A (en) * 1996-10-16 1999-07-27 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US5962481A (en) * 1996-10-16 1999-10-05 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6548524B2 (en) 1996-10-16 2003-04-15 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US5977408A (en) * 1996-10-16 1999-11-02 American Cyanamid Company Preparation and use of β-sulfonamido hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US6228869B1 (en) 1996-10-16 2001-05-08 American Cyanamid Company Ortho-sulfonamido bicyclic hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US6174915B1 (en) 1997-03-25 2001-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
US6008243A (en) * 1996-10-24 1999-12-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use
JP2001526631A (ja) * 1996-12-09 2001-12-18 ワーナー−ランバート・コンパニー 心不全および心拡張症の治療および予防方法
SI0946166T1 (en) * 1996-12-17 2004-06-30 Warner-Lambert Company Llc Use of matrix metalloproteinase inhibitors for promoting wound healing
AU737117B2 (en) 1996-12-17 2001-08-09 Warner-Lambert Company Use of matrix metalloproteinase inhibitors for treating neurological disorders and promoting wound healing
US5985900A (en) * 1997-04-01 1999-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
AP9901643A0 (en) * 1997-04-28 1999-10-02 Texas Biotechnology Corp Sulfonamides for treatment of endothelin-mediated disorders.
PT877019E (pt) * 1997-05-09 2002-05-31 Hoechst Ag Acidos diaminocarboxilicos substituidos
DE19719621A1 (de) 1997-05-09 1998-11-12 Hoechst Ag Sulfonylaminocarbonsäuren
EP1918278A1 (en) 1998-02-04 2008-05-07 Novartis AG Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases
US6410580B1 (en) 1998-02-04 2002-06-25 Novartis Ag Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases
AU5647099A (en) * 1998-09-11 2000-04-03 Shionogi & Co., Ltd. Remedal or preventive agent for congestive heart failure
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
US6200996B1 (en) 1999-01-27 2001-03-13 American Cyanamid Company Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
US6277885B1 (en) 1999-01-27 2001-08-21 American Cyanamid Company Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
US6313123B1 (en) 1999-01-27 2001-11-06 American Cyanamid Company Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6225311B1 (en) 1999-01-27 2001-05-01 American Cyanamid Company Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors
EP1147085B1 (en) 1999-01-27 2005-11-16 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid derivatives, their preparation and their use as matrix metalloproteinase (mmp) inhibitors / tnf-alpha converting enzyme (tace) inhibitors
US6326516B1 (en) 1999-01-27 2001-12-04 American Cyanamid Company Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6762178B2 (en) 1999-01-27 2004-07-13 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6465508B1 (en) 2000-02-25 2002-10-15 Wyeth Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors
US20030105144A1 (en) 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Stabilized oral pharmaceutical composition
WO2003037852A1 (en) 2001-11-01 2003-05-08 Wyeth Holdings Corporation Allenic aryl sulfonamide hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
UA78537C2 (en) * 2001-12-20 2007-04-10 Bristol Myers Squibb Co Derivatives of ?-(n-sulfonamido)acetamide as beta-amiloid inhibitors
US6864478B2 (en) * 2002-04-22 2005-03-08 Visx, Incorporation Beam position monitoring for laser eye surgery
US7199155B2 (en) 2002-12-23 2007-04-03 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid TACE and matrix metalloproteinase inhibitors
DE60331367D1 (de) 2002-12-30 2010-04-01 Angiotech Int Ag Wirkstofffreisetzung von schnell gelierender polymerzusammensetzung
US7537774B2 (en) * 2005-12-23 2009-05-26 Orion Therapeautics, Llc Therapeutic formulation
EP1997804A1 (en) * 2006-03-03 2008-12-03 Shionogi & Co., Ltd. Mmp-13-selective inhibitor
JPWO2008053913A1 (ja) * 2006-11-02 2010-02-25 塩野義製薬株式会社 Ｍｍｐ−１３を選択的に阻害するスルホニルウレア誘導体
US8084477B2 (en) 2007-10-31 2011-12-27 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound as an inhibitor of beta amyloid peptide production
US8093276B2 (en) * 2007-10-31 2012-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound as an inhibitor of beta amyloid peptide production
US20110059940A1 (en) * 2008-05-08 2011-03-10 Bristol- Myers Squibb Company 2-Aryl Glycinamide Derivatives
US8044077B2 (en) * 2009-03-19 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-sulfonamido)acetamide compounds incorporating deuterium as inhibitors of beta amyloid peptide production
US20110071199A1 (en) * 2009-03-20 2011-03-24 Bristol-Myers Squibb Company Thiophenyl Sulfonamides for the Treatment of Alzheimer's Disease
US7977362B2 (en) * 2009-03-20 2011-07-12 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-benzenesulfonamido)cycloalkyl derivatives
TW201043269A (en) * 2009-04-14 2010-12-16 Bristol Myers Squibb Co Bioavailable compositions of amorphous alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound
US8252821B2 (en) * 2009-04-14 2012-08-28 Bristol-Myers Squibb Company Bioavailable capsule compositions of amorphous alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0100158A3 (en) * 1982-07-28 1985-03-27 The Upjohn Company (3-pyridinyl)heteroalkarylalkanols, alkanoic acids and esters
DE3330603A1 (de) * 1983-08-25 1985-03-21 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue 2-amino-alkenylsulfonylharnstoffe
GB8609630D0 (en) * 1986-04-19 1986-05-21 Pfizer Ltd Anti-arrhythmia agents
AU675689B2 (en) * 1992-12-01 1997-02-13 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
CA2110524A1 (en) * 1992-12-10 1994-06-11 Gerald Burr Grindey Antitumor compositions and methods of treatment
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5506242A (en) * 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
US5552419A (en) * 1993-01-06 1996-09-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
DK0825184T3 (da) * 1993-03-29 2001-09-10 Astrazeneca Ab Heterocykliske derivater som blodpladeaggregeringsinhibitorer
IT1266582B1 (it) * 1993-07-30 1997-01-09 Recordati Chem Pharm Derivati (di)azacicloesanici e diazacicloeptanici
DK0822186T3 (da) * 1994-01-20 2000-06-26 British Biotech Pharm L-tert-leucin-2-pyridylamid
US5514716A (en) * 1994-02-25 1996-05-07 Sterling Winthrop, Inc. Hydroxamic acid and carboxylic acid derivatives, process for their preparation and use thereof
US5817822A (en) * 1994-06-24 1998-10-06 Novartis Corporation Certain alpha-azacycloalkyl substituted arylsulfonamido acetohydroxamic acids
US5919940A (en) * 1995-01-20 1999-07-06 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
JP2001526631A (ja) * 1996-12-09 2001-12-18 ワーナー−ランバート・コンパニー 心不全および心拡張症の治療および予防方法
AU737117B2 (en) * 1996-12-17 2001-08-09 Warner-Lambert Company Use of matrix metalloproteinase inhibitors for treating neurological disorders and promoting wound healing

Also Published As

Publication number Publication date
PL326700A1 (en) 1998-10-26
CZ291659B6 (cs) 2003-04-16
WO1997019068A1 (en) 1997-05-29
US5977141A (en) 1999-11-02
HUP9902083A3 (en) 2000-06-28
IL123901A0 (en) 1998-10-30
NO310231B1 (no) 2001-06-11
EP0874836B1 (en) 2002-10-09
SK64198A3 (en) 1998-10-07
NO982223L (no) 1998-05-15
ZA969584B (en) 1997-06-02
ES2184893T3 (es) 2003-04-16
IL123901A (en) 2003-06-24
DE69624262T2 (de) 2003-09-11
ATE225779T1 (de) 2002-10-15
BR9611487A (pt) 1999-01-19
CZ146798A3 (cs) 1998-08-12
AU7464196A (en) 1997-06-11
BG102448A (en) 1999-08-31
EP0874836A1 (en) 1998-11-04
JP2000514779A (ja) 2000-11-07
AU727569B2 (en) 2000-12-14
NO982223D0 (no) 1998-05-15
PT874836E (pt) 2003-02-28
DE69624262D1 (de) 2002-11-14
NZ321293A (en) 2001-04-27
DK0874836T3 (da) 2003-02-10
US6153612A (en) 2000-11-28
HUP9902083A2 (hu) 1999-10-28
BG63967B1 (bg) 2003-08-29
US6297247B1 (en) 2001-10-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK282833B6 (sk) Sulfónamidové inhibítory matricových metaloproteináz a farmaceutická kompozícia obsahujúca tieto inhibítory
US6117869A (en) Compounds for and methods of inhibiting matrix metalloproteinases
CZ287868B6 (en) Aromatic keto-acids and their derivatives functioning as inhibitors of matrix metalloproteinases
PL187136B1 (pl) Alfa-podstawione kwasy arylosulfonamidohydroksamowe inhibitujące TNF-alfa i metaloproteinazy macierzowe, kompozycje farmaceutyczne zawierające alfa-podstawione kwasy arylosulfonamidohydroksamowe, oraz zastosowanie i sposób wytwarzania alfa-podstawionych kwasów arylosulfonamidohydroksamowych inhibitujących TNF-alfa i metaloproteinazy macierzowe
SK157798A3 (en) Biphenylsulfonamide matrix metalloproteinase inhibitors
JP2003525203A (ja) ヒドロキサムおよびカルボン酸誘導体
HRP970474A2 (en) Compounds for and a method of inhibiting matrix metalloproteinases
SK1192001A3 (en) Tricyclic sulfonamides and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
EP1210326B1 (en) Hydroxamic acid compounds useful as matrix metalloproteinase inhibitors
CA2233560C (en) Sulfonamide inhibitors of matrix metalloproteinases
US6624177B1 (en) Matrix metalloproteinase inhibitors and their therapeutic uses
MXPA98003315A (en) Queto aromatic acids and their derivatives as inhibitors of metaloproteinases mat
MXPA98009871A (en) Matrix metalloproteinase inhibitors and their therapeutic uses
CZ2001302A3 (cs) Tricyklické sulfonamidy a jejich deriváty jako inhibitory matricových metaloproteináz
CA2236096A1 (en) Aromatic keto-acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases