JP2002513408A

JP2002513408A - チオールスルホンアミドヒドロキサム酸化合物

Info

Publication number: JP2002513408A
Application number: JP53879798A
Authority: JP
Inventors: ゲットマン，ダニエル，ピー．; ベッカー，ダニエル，ピー．; バルタ，トマス，イー．; ビラミル，クララ，アイ．; ホッカーマン，スーザン，エル．; ベデル，ルイス，ジェイ．; リー，マドレーヌ，エイチ．; フレスコス，ジョン，エヌ．; ハインツ，ロバート，エム．; マクドナルド，ジョセフ，ジェイ．; デクレセンゾ，ゲイリイ，エイ．
Original assignee: モンサントカンパニー
Priority date: 1997-03-04
Filing date: 1998-03-04
Publication date: 2002-05-08
Also published as: US6451791B1; EP0983267B1; EP0977745A1; ES2236893T3; DE69828783D1; JP2002513409A; EP0977745B1; DE69827940D1; ATE283848T1; EP0977745A4; CA2282399A1; ES2234103T3; DK0983267T3; EP0983267A4; ATE287885T1; WO1998039329A1; PT983267E; DK0977745T3; EP0983267A1; CA2285405A1

Abstract

(57)【要約】とくにマトリックスメタロプロテアーゼ活性を阻害するチオアリールスルホンアミドヒドロキサム酸化合物、および意図されたチオアリールスルホンアミドヒドロキサム酸化合物のＭＭＰ酵素阻害有効量を病的なマトリックスメタロプロテアーゼ活性を伴う状態を有する宿主に投与することからなる処置方法が開示される。

Description

【発明の詳細な説明】チオールスルホンアミドヒドロキサム酸化合物発明の分野本発明は、プロテイナーゼ（プロテアーゼ）阻害剤を目的とするものであり、さらに詳しくはとくにマトリックスメタロプロテイナーゼの阻害剤として有用なチオールスルホンアミドヒドロキサム酸化合物、それらの化合物の組成物、それらの化合物の合成中間体、それらの化合物の製造方法および病的なマトリックスメタロプロテイナーゼ活性に伴う病的状態の処置方法に関する。発明の背景結合組織、細胞外マトリックス構成成分および基底膜は、すべての哺乳動物に要求される成分である。これらの成分は、ヒトおよび他の哺乳動物を含めて生物学的システムに剛性、差別、付着および、ある場合には弾性を付与する生物学的材料である。結合組織構成成分は、たとえばコラーゲン、エラスチン、プロテオグリカン、フィブロネクチンおよびラミニンを包含する。これらの生化学的物質はたとえば、皮膚、骨、歯、腱、軟骨、基底膜、血液、角膜、およびガラス状の体液を形成し、またはその成分である。正常な条件下には、結合組織の代謝回転および／または修復過程は制御され、平衡状態にある。いかなる理由であれ、このバランスの喪失は多くの疾患状態を招くことになる。平衡の喪失に関与する酵素の阻害はこの組織の分解の制御機構したがって、これらの疾患の処置方法を提供する。結合組織もしくは結合組織構成成分の退化は、定住の組織細胞および／または侵襲した炎症もしくは癌細胞から放出されるプロテイナーゼ酵素の作用によって行われる。この機能に係わる主要なクラスの酵素は、亜鉛メタロプロテイナーゼ（メタロプロテアーゼ、またはＭＭＰ）である。メタロプロテアーゼ酵素は２クラスに分類され、一部のメンバーは共通して用いられる数種の異なる名称を有する。たとえば、コラーゲナーゼＩ（ＭＭＰ-1、ハイブロブラストコラーゲナーゼ；ＥＣ 3.4.24.3）；コラーゲナーゼII（ＭＭＰ-8、ニュートロフィルコラーゲナーゼ；ＥＣ 3.4.24.34）；コラーゲナーゼII I（ＭＭＰ-13）；ストロメリシン１（ＭＭＰ-3；ＥＣ 3.4.24.17）；ストロメリシン２（ＭＭＰ-10；ＥＣ 3.4.24.22）；プロテオグリカナーゼ、マトリリシン（ＭＭＰ-7）、ゼラチナーゼＡ（ＭＭＰ-2、72kDaゼラチナーゼ、基底膜コラーゲナーゼ；ＥＣ 3.4.24.24）；ゼラチナーゼＢ（ＭＭＰ-9、92kDaゼラチナーゼ；ＥＣ 3.4.24.35）；ストロメリシン３（ＭＭＰ-11）；メタロエラスターゼ（ＭＭＰ-12、ＨＭＥ、ヒトマクロファージエラスターゼ）、および膜ＭＭＰ（ＭＭＰ-14）である。ＭＭＰは、マトリックスメタロプロテアーゼの語を表す略号または頭文字による造語であり、付加された数字はＭＭＰグループの特定のメンバーの間の識別を提供する。メタロプロテアーゼによる結合組織の制御されない分解は、多くの病的状態の特徴である。たとえば、慢性関節リウマチ；変形性関節炎；敗血症性関節炎；角膜、上皮または胃の潰瘍；腫瘍転移、浸潤または血管形成；歯周疾患；蛋白尿；アルツハイマー病；冠状動脈血栓症；および骨疾患がある。欠損傷害修復過程も起こる。これは、不適正な創傷治癒を生じ、弱い修復、接着および瘢痕を招く。これらの後者の欠損は術後接着の場合と同様、瑕疵および／または永久の廃疾を生じることがある。マトリックスメタロプロテアーゼはまた、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の生合成にも関与し、ＴＮＦおよび関連化合物の産生または活性の阻害は重要な臨床的疾患処置機構である。ＴＮＦ-αは、たとえば、現在では、最初に28kD細胞関連分子として産生されると考えられているサイトカインである。それはインビトロおよびインビボにおいて、多くの有害な作用を仲介することができる活性な17kD型として放出される。たとえばＴＮＦは炎症、慢性関節リウマチ、自己免疫疾患、多発性硬化症、移植片拒絶、線維症疾患、癌、感染疾患、マラリア、マイコバクテリア感染、髄膜炎、発熱、乾癬、心脈管系／肺作用たとえば梗塞後再循環傷害、うつ血性心不全、出血、血液凝固、過酸素肺胞傷害、放射線傷害、ならびに感染および敗血症とともに、また敗血症ショックおよび血行動態ショックのようなショック時にみられる急性相反応の作用を生じ、および／または、それらの作用に寄与する。活性ＴＮＦの慢性的放出はカヘキシーおよび食欲不振を生じることがある。ＴＮＦは致死的であり得る。ＴＮＦ-αコンバーターゼは活性なＴＮＦ-αの形成に関与するメタロプロテイナーゼである。ＴＮＦ-αコンバーターゼの阻害は活性なＴＮＦ-αの産生を阻害する。両ＭＭＰ活性を阻害する化合物が、WIPOの国際出願公開ＷＯ94/24140、ＷＯ94/02466およびＷＯ97/20824に開示されている。しかしながら、なお有効なＭＭＰおよびＴＮＦ-αコンバーターゼの阻害剤の必要性は残ってる。コラーゲナーゼ、ストロメリシンおよびゼラチナーゼのようなＭＭＰを阻害する化合物はＴＮＦの放出を阻害することが示されている（Gearingら，Nature 376:555-557，1 994；McGeehanら，Nature 376:558-561，1994）。ＭＭＰは同様に哺乳動物において、他の生物学的過程にも関与している。*** の制御、子宮の産褥後退縮、おそらく着床、ＡＰＰ（β-アミロイド前駆体タンパク質）のアミロイドプラークへの切断およびα₁-プロテアーゼ阻害剤（α₁-ＰＩ）の不活性化が包含される。これらのメタロプロテアーゼの阻害は、妊孕性の制御およびアルツハイマー病の処置または予防を可能にする。さらに内因性または投与されたセリンプロテアーゼ阻害薬または生化学物質たとえばα₁-ＰＩのレベルの上昇および維持は気腫、肺疾患、炎症性疾患および加齢から生じる疾患たとえば皮膚または臓器の伸展性および弾力性の喪失の処置および予防を支持する。選択されたＭＭＰの阻害がまた他の例では望ましい。癌の処置および／または転移の阻害および／または血管形成の阻害は、ストロメリシン（ＭＭＰ-3）、ゼラチナーゼ（ＭＭＰ-2）、ゼラチナーゼＢ（ＭＭＰ-9）またはコラーゲナーゼII I（ＭＭＰ-13）の選択的阻害が、とくにコラーゲナーゼＩ（ＭＭＰ-1）に比較して、比較的に最も重要な阻害すべき酵素（単数または複数）である疾患の処置へのアプローチの例である。コラーゲナーゼＩを阻害しない薬剤が、優れた治療的プロファイルをもつことができる。炎症関節の軟骨分解が、刺激されたクロンドロサイト（chrondrocyte）のような細胞から放出されたＭＭＰ-13によって少なくとも部分的に生じたと考えられる他の主要な疾患、変形性関節炎はその一つの作用機構がＭＭＰ-13の阻害にある薬剤の投与によって最もよく処置されるものと思われる（たとえばMitchellら，J.Clin.Invest．97:761-768，1966および Reboulら，J.Clin.Invest．97:2011-2019，1996参照）。メタロプロテアーゼの阻害剤は周知である。たとえば、これにはメタロプロテイナーゼの組織阻害剤（ＴＩＭＰ）、α₂-マクログロブリンおよびそれらの類縁体または誘導体のような天然の生化学的物質が包含される。これらはメタロプロテアーゼと不活性な複合体を形成する高分子量のタンパク質分子である。メタロプロテアーゼを阻害する多数の小さなペプチド様化合物も記載されている。メルカプトアミドペプチジル誘導体はインビトロおよびインビボにおいてＡＣＥ阻害作用を示した。アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）は、哺乳動物において強力な昇圧物質であるアンギオテンシンIIの産生を補助し、この酵素の阻害は血圧の低下を招く。チオール基含有アミドもしくはペプチジルアミドをベースとしたメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の阻害剤はたとえばＷＯ95/12389、ＷＯ96/11209およびＵＳ4, 595,700に示されていて周知である。ヒドロキサメート基含有ＭＭＰ阻害剤は多数の公開された特許出願に開示され、たとえばＷＯ95/29892、ＷＯ97/24117、ＷＯ97/49679およびＥＰ0 780 386には炭素骨格を有する化合物が開示され、またＷＯ90/05719、ＷＯ93/20047、ＷＯ95/09841およびＷＯ96/06074にはペプチジル骨格もしくはペプチド類似の骨格を有するヒドロキサメートが開示され、Schwar tzら，Progr.Med.Chem．29:271-334，1992の文献およびRasmussenら，Pharmacol .Ther．75(1):69-75，1997、Denisら，Invest.New Drugs 15(3):175-185，1997 の文献にも開示されている通りである。既知のＭＭＰ阻害剤に伴う一つの可能性のある問題は、このような化合物が、しばしば、それぞれのＭＭＰ酵素に対して、同じかまたは類似の阻害作用を発揮することである。たとえばバティマスタット（batimastat）として知られるペプチド類似のヒドロキサメートは、ＭＭＰ-1、ＭＭＰ-2、ＭＭＰ-3、ＭＭＰ-7、およびＭＭＰ-9に対して約１〜20ナノモル（nM）のＩＣ₅₀値を示すと報告されている。他のペプチド類似のヒドロキサメート、マリマスタット（marimastat）はＭＭＰ-3に対して230ｎＭのＩＣ₅₀値を示すほかはバティマスタットときわめて類似した酵素阻害スペクトルをもつ、他の広域スペクトルのＭＭＰ阻害剤であった（Rasmussenら，Pharmacol.Ther．75(1):69-75,1997）。進行した、急速進行性の処置-反復性固形腫瘍癌（結腸癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌）患者において、マリマスタットを使用したフェーズI/II試験からのデータのメタ分析により、生物学的活性に対する代用マーカーとして用いられる癌特異的抗原の上昇の用量に関係した低下が指示された。マリマスタットはこれらのマーカーを介した有効性のある種の指標を示したが、毒性の副作用も記録された。これらの臨床試験において、マリマスタットの最も一般的な薬剤関連の毒性は骨格筋の痛みおよび多くの場合、手の小関節に始まり、腕および肩に広がるこわばりであった。１〜３週の短い投薬休止とそれに続く投与量の減少により処置を継続することが可能である（Rasmussenら，Pharmacol.Ther．75(1):69-75,199 7）。ＭＭＰ内の阻害作用の特異性の欠如がその作用の原因と思われる。ヒドロキサメートＭＭＰ阻害剤化合物の数種の疾患の処置における重要性および現在臨床試験中のさらに強力な２種類の薬剤によって発揮された酵素特異性の欠如を考慮すると、さらに大きな酵素特異性を示すヒドロキサメートが見出されれば、大きな利点であろう。数種の病的状態に伴うＭＭＰ-2、ＭＭＰ-9またはＭＭＰ-13の１種または２種以上に対して強力な阻害活性を発揮し、一方、同時に、比較的普遍的な酵素で、これまで何らかの病的状態との関連は明らかにされていないＭＭＰ-1には限られた阻害しか示さないヒドロキサメート阻害剤であれば、まさに好ましいと思われる。以下の開示は、その望ましい活性を示すヒドロキサメートＭＭＰ阻害剤の一ファミリーを記述する。発明の簡単な概要本発明は、とくにマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）活性を阻害する分子のファミリー、とくにＭＭＰ-2、ＭＭＰ-9またはＭＭＰ-13の１種または２種以上の活性を阻害し、一方、ＭＭＰ-1に対しては一般にほとんど活性を発揮しない分子のファミリー、ならびに病的な活性に関連する状態を有する哺乳動物を処置する方法を目的とするものである。略述すれば、本発明の一実施態様はチオアリールスルホンアミドヒドロキサム酸化合物を目的とするものである。その化合物は式Ｉの構造に相当する。式中、Ｗはアリーレンまたはヘテロアリーレンである。Ｒ¹は、ヘテロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アラルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノイルアルキル、アラルカノイルアルキル、アリールカルボニルアルキル、ハロアルキル、アラルキルアリール、アリールオキシアルキルアリール、アラルコキシアリール、アルキルチオアルキル、アルキルチオアリール、アリールチオアルキル、アルキルチオアラルキル、アラーキルチオアルキル、アラルキルチオアリール置換基、上記チオ置換基のスルフォキシドまたはスルホン、アリール、ヘテロアリール、および２またはそれ以上の、アリール、ヘテロアリール、炭素環およびヘテロ環からなる群より選択される５または６員環から構成される縮合環構造置換基からなる群より選択される。Ｒ¹が構成されるアリール、シクロアルキルおよびヘテロアリール置換基は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ペルフルオロアルキル、トリフルオロメチルアルキル、ヒドロキシ、チオール、ヒドロキシカルボニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアミノ、アラルキル、アリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヘテロシクロチオ、ヘテロシクロアミノ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルキルアミノ、アラルコキシ、アラルキルチオ、アラルキルアミノ、ヘテロ環、ヘテロアリール、ヒドロキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルカノイル、アリールカルボニル、アラルカノイル、アルカノイルオキシ、アラルカノイルオキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルキルチオ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルヒドロキシカルボニルアルキルチオ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルチオ、アミノ、アルカニルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルカニルカルボニルアミノ、ヘテロシクロルキルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アラルキルスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアラルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ヘテロシクロアルキルスルホニルアミノおよびＮ-モノ置換またはＮ,Ｎ-ジ置換アミノアルキル基（式中、窒素上の置換基はアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、アラルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルおよびアルカノイルからなる群より選ばれるか、または窒素およびそれに結合した２個の置換基は５〜８員のヘテロ環またはヘテロアリール環を形成する）からなる群より独立に選択される１個または２個以上の置換基で任意に置換されていてよい（非置換または置換されている）。Ｒ²は、独立に、水素（ヒドリド）、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルキニル、アルケニル、チオールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシアルキル、アラルコキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヒドロキシカルボニルアラルキル、アミノカルボニルアルキルおよびＮ -モノ置換またはＮ,Ｎ-ジ置換アミノカルボニルアルキル基（式中窒素上の置換基はアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキルおよびアルカノイルからなる群より選ばれるか、または窒素およびそれに結合した２個の置換基は５〜８員のヘテロ環またはヘテロアリール環を形成する）からなる群より選択される基である。アリールもしくはヘテロアリール基または置換基は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ペルフルオロアルキル、トリフルオロメチルアルキル、ヒドロキシ、チオール、ヒドロキシカルボニル、アリルオキシ、アリールチオ、アリールアミノ、アラルキル、アリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、ヘテロシクロアミノ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルキルアミノ、アラルコキシ、アラルキルチオ、アラルキルアミノ、ヘテロ環、ヘテロアリール、アリールアゾ、ヒドロキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルカノイル、アリールカルボニル、アラルカノイル、アルカノイルオキシ、アラルカノイルオキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルキルチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシアルコキシアリール、アリールチオアルキルチオアリール、アリールオキシアルキルチオアリール、アリールチオアルコキシアリール、ヒドロキシカルボニルアルコキシ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルチオ、アミノ、アルカニルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルカニルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アラルキルスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアラルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ヘテロシクロアルキルスルホニルアミノおよびＮ-モノ置換またはＮ,Ｎ-ジ置換アミノアルキル基（式中、窒素上の置換基はアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、アラルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルおよびアルカノイルからなる群より選ばれるか、または窒素およびそれに結合した２個の置換基は５〜８員のヘテロ環またはヘテロアリール環を形成する）からなる群より独立に選択される１個または２個以上の置換基で任意に置換されていてよい（非置換または置換されている）。Ｒ³およびＲ⁴は独立に、水素（ヒドリド）、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロ環、ヘテロシクコアルキル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、ペルフルオロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルアルキル、チオールアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、アラルキルチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、または上記チオ置換基のスルフォキシドもしくはスルホン、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキルおよびＮ-モノ置換またはＮ,Ｎ-ジ置換アミノカルボニルまたはアミノカルボニルアルキル基（式中、窒素上の置換基は独立にアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、およびアルカノイルからなる群より選ばれるか、または窒素およびそれに結合した２個の置換基は５〜８員のヘテロ環またはヘテロアリール環を形成する）からなる群より選択されるか、またはＲ²およびＲ³またはＲ²およびＲ⁴は独立に、それらが結合する原子とともに３〜８員環を、またはＲ³およびＲ⁴はそれらが結合する原子とともに３〜８員環を形成してもよい。とくに好ましい阻害剤化合物は以下の式IIIに相当する構造を有する。式中、Ｒ³は先に定義した通りであり、Ｒ⁴はヒドリドであり示されておらず、Ｒ¹⁰は６員のアリール、シクロアリールまたはヘテロアリール環であり、ＸはＯまたはＣＨ₂である。本発明の数種の利点と進歩は、マトリックスメタロプロテイナーゼ活性の阻害剤として有効な化合物および組成物の提供であり、また結合組織の制御されない分解が関与する疾患および障害に関係するメタロプロテイナーゼの阻害に有効な化合物および組成物の提供である。さらに詳しくは本発明の利点は、たとえば慢性関節リウマチ、変形性関節炎、敗血症関節炎、角膜、上皮または胃における潰瘍、腫瘍転移、浸潤または血管形成、歯周病疾患、蛋白尿、アルツハイマー病、冠状動脈血栓および骨疾患のような病的状態に関連してメタロプロテイナーゼ、とくにＭＭＰ-13および／またはＭＭＰ-2を阻害するのに有効な化合物および組成物の提供である。本発明の進歩はこのような組成物の製造方法の提供である。他の利点は異常なマトリックスメタロプロテイナーゼ活性に関連する病的状態の処置方法の提供である。本発明の他の進歩はこのような病的状態に関連するＭＭＰ-13およびＭＭＰ-2 のようなメタロプロテイナーゼの選択的阻害により、正常な生体機能にその活性が必要であるかまたは望ましいＭＭＰ-1のような他のプロテイナーゼの阻害から生じる副作用は最小限にして、このような病的状態の処置に有効な化合物、組成物および方法の提供である。本発明のさらに他の利点および進歩は以下の開示かた本技術分野の熟練者には自明の通りである。発明の詳細な説明本発明によれば、ある種のチオアリールスルホンアミドヒドロキサム酸化合物が、とくに結合組織の制御されないまたは他の病的分解に関連すると考えられるマトリックスメタロプロテイナーゼ（「ＭＭＰ」）の阻害に有効であることが見出された。とくに、これらのある種のチオアリールスルホニル化合物は、存在するかまたは異常な量もしくは濃度に発生した場合は組織にとくに破壊的であり、したがって病的活性を発揮できるコラーゲナーゼIII（ＭＭＰ-13）およびゲラチナーゼＡ（ＭＭＰ-2）の阻害に有効であることを見出した。しかも、これらのチオアリールスルホニル化合物の多くは、正常な生体の機能たとえば組織の代謝回転および修復に必須である他のコラーゲナーゼを過剰に阻害することなく、疾患状態に関連するＭＭＰの阻害に選択的であることが発見されたのである。さらに詳しくは、チオアリールスルホニル化合物はＭＭＰ-13および／またはＭＭＰ-2の阻害にとくに活性であり、一方、ＭＭＰ-1に対しては限られた最小の作用しか示さないのでとくに好ましいことが見出された。この点に関しては、以下に詳細に論じ、また以下の阻害表に例示する。主題の化合物は置換-アリールまたはヘテロアリールスルホンアミド、スルフィンアミドまたはスルホンアミドカルボン酸またはヒドロキサム酸である。意図される化合物の構造は式Ｉに相当する。式中、Ｗはアリーレンまたはヘテロアリーレンである。Ｒ¹は、ヘテロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アラルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノイルアルキル、アラルカノイルアルキル、アリールカルボニルアルキル、ハロアルキル、アラルキルアリール、アリールオキシアルキルアリール、アラルコキシアリール、アルキルチオアルキル、アルキルチオアリール、アリールチオアルキル、アルキルチオアラルキル、アラーキルチオアルキル、アラルキルチオアリール置換基、上記チオ置換基のスルフォキシドまたはスルホン、アリール、ヘテロアリール、および２またはそれ以上の、アリール、ヘテロアリール、炭素環およびヘテロ環からなる群より選択される５または６員環から構成される縮合環構造置換基からなる群より選択される。Ｒ¹が構成されるアリール、シクロアルキルおよびヘテロアリール置換基は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ペルフルオロアルキル、トリフルオロメチルアルキル、ヒドロキシ、チオール、ヒドロキシカルボニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアミノ、アラルキル、アリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヘテロシクロチオ、ヘテロシクロアミノ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルキルアミノ、アラルコキシ、アラルキルチオ、アラルキルアミノ、ヘテロ環、ヘテロアリール、ヒドロキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルカノイル、アリールカルボニル、アラルカノイル、アルカノイルオキシ、アラルカノイルオキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルキルチオ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルヒドロキシカルボニルアルキルチオ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルチオ、アミノ、アルカニルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルカニルカルボニルアミノ、ヘテロシクロルアルキルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アラルキルスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアラルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ヘテロシクロアルキルスルホニルアミノおよびＮ-モノ置換またはＮ,Ｎ-ジ置換アミノアルキル基（式中、窒素上の置換基はアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、アラルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルおよびアルカノイルからなる群より選ばれるか、または窒素およびそれに結合した２個の置換基は５〜８員のヘテロ環またはヘテロアリール環を形成する）からなる群より独立に選択される１個または２個以上の置換基で任意に置換されていてよい（非置換または置換されている）。Ｒ²は、独立に、水素（ヒドリド）、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルキニル、アルケニル、チオールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシアルキル、アラルコキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヒドロキシカルボニルアラルキル、アミノカルボニルアルキルおよびＮ -モノ置換またはＮ,Ｎ-ジ置換アミノカルボニルアルキル基（式中窒素上の置換基はアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキルおよびアルカノイルからなる群より選ばれるか、または窒素およびそれに結合した２個の置換基は５〜８員のヘテロ環またはヘテロアリール環を形成する）からなる群より選択される基である。アリールもしくはヘテロアリール基または置換基は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ペルフルオロアルキル、トリフルオロメチルアルキル、ヒドロキシ、チオール、ヒドロキシカルボニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアミノ、アラルキル、アリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、ヘテロシクロアミノ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルキルアミノ、アラルコキシ、アラルキルチオ、アラルキルアミノ、ヘテロ環、ヘテロアリール、アリールアゾ、ヒドロキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルカノイル、アリールカルボニル、アラルカノイル、アルカノイルオキシ、アラルカノイルオキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルキルチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシアルコキシアリール、アリールチオアルキルチオアリール、アリールオキシアルキルチオアリール、アリールチオアルコキシアリール、ヒドロキシカルボニルアルコキシ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルチオ、アミノ、アルカニルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルカニルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アラルキルスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアラルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ヘテロシクロアルキルスルホニルアミノおよびＮ-モノ置換またはＮ,Ｎ-ジ置換アミノアルキル基（式中、窒素上の置換基はアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、アラルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルおよびアルカノイルからなる群より選ばれるか、または窒素およびそれに結合した２個の置換基は５〜８員のヘテロ環またはヘテロアリール環を形成する）からなる群より独立に選択される１個または２個以上の置換基で任意に置換されていてよい（非置換または置換されている）。Ｒ³およびＲ⁴は独立に、水素（ヒドリド）、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロ環、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、ペルフルオロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルアルキル、チオールアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、アラルキルチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、または上記チオ置換基のスルフォキシドもしくはスルホン、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキルおよびＮ-モノ置換またはＮ,Ｎ-ジ置換アミノカルボニルまたはアミノカルボニルアルキル基（式中、窒素上の置換基は独立にアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、およびアルカノイルからなる群より選ばれるか、または窒素およびそれに結合した２個の置換基は５〜８員のヘテロ環またはヘテロアリール環を形成する）からなる群より選択されるか、またはＲ²およびＲ³またはＲ²およびＲ⁴は独立に、それらが結合する原子とともに３〜８員環を、またはＲ³およびＲ⁴はそれらが結合する原子とともに３〜８員環を形成してもよい。本発明はさらに式IIの化合物に関する。式中、Ｗ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、およびＲ⁴は式Ｉについて定義した通りであり、Ｒ⁶はヒドリド、Ｃ_1-6アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキル基である。好ましい実施態様においては、Ｗは単環アリールまたはヘテロアリール基であり、Ｒ¹はアリールまたはヘテロアリール基である。とくに好ましいＷ基は、好ましくはフェニレン基の場合の1-位および4-位に相当する位置で置換されている単一環（単環）アリーレンまたはヘテロアリーレン（２価の芳香族基）である。それらの基には、1,4-フェニレンおよびピリジレン基（2,5-ピリジレンおよび3,6-ピリジレン）が包含される。とくに好ましいＲ¹ 基は、シクロヘキシル、シクロペンチル（シクロアルキル）、フェニル（アリール）、３個のピリジルのそれぞれ（2-、3-および4-）の基、ならびにピリミジル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、およびピラジニル（ヘテロアリール）基が包含され、とくにアリールおよびヘテロアリール基がより好ましい。フェニレンは最も好ましいＷ基であり、一方、フェニルが最も好ましいＲ¹基であり、したがって置換基-Ｗ-Ｓ-Ｒ¹はチオフェノキシフェニルであることが最も好ましい。とくに好ましいＲ²置換基は、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルであり、ヘテロシクロアルキルアルキルであることが最も好ましい。これらの特定の最も好ましい置換基中では、置換されたアルキル基はエチル（エチレン）基が好ましく、環状構造は好ましくは６個の原子およびヘテロ原子を含有し、ヘテロ原子が存在する場合には好ましくは1-もしくは4-位置または両者に存在する。とくに好ましい阻害剤化合物は、以下の式IIIに相当する構造を有する。式中、Ｒ³は前に定義した通りであり、Ｒ⁴はヒドリドであり、示していないＲ¹⁰ は６員のアリール、シクロアルキルまたはヘテロアリール環であり、ＸはＯまたはＣＨ₂である。最も好ましい化合物はしたがって、以下の式IIIＡの構造に相当する。式中、置換基は前に定義した通りである。意図されたさらに好ましい化合物は、以下の式IVに記載の立体化学を有する。式中、置換基は前に定義した通りである。したがって、最も好ましい阻害剤化合物は、以下の式Ｖに示す立体化学を有する。式中、置換基は前に定義した通りであり、Ｒ¹⁰はアリールもしくはヘテロアリールである。さらに好ましい実施態様においては、Ｒ¹⁰はアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ²はシクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり、Ｒ⁴はヒドリドであり、Ｒ³はアルキルである。本明細書において用いられる「アルキル」の語は、単独でまたは組合わせて、１〜約12個、好ましくは１〜約10個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。このような基の例には、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル等が包含される。「アルケニル」の語は単独でまたは組合わせで、１個または２個以上の二重結合および２〜約12個、好ましくは２〜約10個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。適当なアルケニル基の例には、エテニル（ビニル）、2-プロペニル、3-プロペニル、 1,4-ペンタジエニル、1,4-ブタジエニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、デセニル等が包含される。「アルキニル」の語は単独でまたは組合わせで、１個または２個以上の三重結合および２〜約12個、好ましくは２〜約10個の炭素原子を有する直鎖の炭化水素基を意味する。アルキニル基の例には、エチニル、2- プロピニル、3-プロピニル、デシニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル等が包含される。「カルボニル」の語は単独でまたは組合わせで、-Ｃ(=Ｏ)-基（残った２つの結合（原子価）は独立に置換できる）を意味する。「チオール」または「スルフヒドリル」の語は単独でまたは組合わせで、-ＳＨ基を意味する。「チオ」または「チア」の語は単独でまたは組合わせで、チアエーテル、すなわちエーテルの酸素が硫黄原子によって置換されたエーテル基を意味する。「アミノ」の語は、単独でまたは組合わせで、アミンまたは-ＮＨ₂基を意味し、一方、モノ置換アミノの語は、単独でまたは組合わせで、１個の水素原子が置換基で置換された置換アミン-Ｎ(Ｈ)(置換基)基を意味し、ジ置換アミンの語は、アミノ基の２個の水素原子が独立に選択される置換基で置換されている-Ｎ(置換基)₂を意味し、アミン、アミノ基、およびアミドは、アミノ窒素の置換の程度により、一級、二級または三級あるいは非置換（Ｉ°）、モノ置換（II°）またはジ置換（III°）と命名され、分類される。四級アミン（IV°）は窒素が４個の置換基で（-Ｎ⁺(置換基)₄）に置換され、陽性に荷電されて対立イオンを伴うことを意味するか、またはＮ-オキシドは１個の置換基が酸素であることを意味し、基は（-Ｎ⁺(置換基)₃-Ｏ^-）で表され、すなわち電荷は内部的に補償されている。「シアノ」の語は、単独でまたは組合わせで、-Ｃ-三重結合-Ｎ（-ＣＮ）基を意味する。「アジド」の語は、単独でまたは組合わせて、-Ｎ-二重結合-Ｎ-二重結合-Ｎ（-Ｎ＝Ｎ＝Ｎ）基を意味する。「ヒドロキシル」の語は単独でまたは組合わせで、-ＯＨ基を意味する。「ニトロ」の語は、単独でまたは組合わせで、-ＮＯ₂基を意味する。「アゾ」の語は、単独でまたは組合わせで、末端位置における結合が独立に置換できる-Ｎ＝Ｎ-基を意味する。「ヒドラジノ」の語は、単独でまたは組合わせで、残った２個の結合（原子価）が独立に置換できる-ＮＨ-ＮＨ-基を意味する。ヒドラジノ基の水素原子は置換基により独立に置換が可能であり、窒素原子は酸付加塩を形成するか、または四級化できる。「スルホニル」の語は単独でまたは組合わせで、残った２個の結合（原子価）が独立に置換できる-Ｓ(Ｏ)₂基を意味する。「スルフォキシド」の語は単独でまたは組合わせで、残った２個の結合（原子価）が独立に置換できる-Ｓ(Ｏ)₁-基を意味する。「アルコキシ」の語は単独でまたは組合わせで、アルキルエーテル基（アルキルの語は上に定義した通りである）を意味する。適当なアルキルエーテル基にはメトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ等が包含される。「シクロアルキル」の語は、単独でまたは組合わせで、約３個から約８個までの炭素原子を含有し、それが環状であるアルキル基を意味する。「シクロアルキルアルキル」の語は、約３個から約８個まで、好ましくは約３個から約６個までの炭素原子を含有するシクロアルキル基によって置換されている上に定義したアルキル基を意味する。このようなシクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が包含される。「アリール」の語は、単独でまたは組合わせで、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ等から選択される１個または２個以上の置換基をもっていてもよい、たとえばフェニル、ｐ-トリル、4-メトキシフェニル、4 -(tert-ブトキシ)フェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、4-ヒドロキシフェニル、1-ナフチル、2-ナフチル等であるフェニルまたはナフチル基を意味する。「アラルキル」の語は、単独でまたは組合わせで、１個の水素原子が上に定義した通りのアリール基で置換されたアルキル基を意味し、たとえばベンジル、2-フェニルエチル等である。「アラルコキシカルボニル」の語は、単独でまたは組合わせで、式：-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-アラルキル（式中、「アラルキル」の語は上に与えた意味を有する）の基を意味する。アラルコキシカルボニル基の例にはベンジルオキシカルボニルがある。「アリールオキシ」の語は、式：アリール-Ｏ- （式中アリールの語は上に与えた意味を有する）の基を意味する。「アルカノイル」または「アルキルカルボニル」の語は、単独でまたは組合わせで、アルカンカルボン酸から誘導されるアシル基を意味し、その例には、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、4-メチルバレリル等が包含される。「シクロアルキルカルボニル」は、単環式または架橋シクロアルカンカルボン酸から誘導されるアシル基を意味し、たとえばシクロプロパンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、アダマンタンカルボニル等、またはたとえば1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフトイル、2-アセトアミド-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフトイルのようなアルカノイルアミノによって任意に置換されたベンゾ縮合単環式シクロアルカンカルボン酸から誘導されるアシル基を意味する。「アラルカノイル」または「アラルキルカルボニル」の語はアリール置換アルカンカルボン酸から誘導されるアシル基を意味し、たとえばフェニルアセチル、3-フェニルプロピオニル（ヒドロシンナモイル）、4-フェニルブチリル、(2-ナフチル)アセチル、4-クロロヒドロシンナモイル、4-アミノヒドロシンナモイル、4-メトキシヒドロシンナモイル等である。「アロイル」または「アリールカルボニル」の語は、芳香族カルボン酸から誘導されるアシル基を意味する。このような基の例には、芳香族カルボン酸、任意に置換された安息香酸またはナフトエ酸を包含し、たとえばベンゾイル、4-クロロベンゾイル、4-カルボキシベンゾイル、4-(ベンジルオキシカルボニル)ベンゾイル、1-ナフトイル、2-ナフトイル、6-カルボキシ-2-ナフトイル、6-(ベンジルオキシカルボニル)-2-ナフトイル、3-ベンジルオキシ-2-ナフトイル、3-ヒドロキシ-2-ナフトイル、3-(ベンジルオキシホルムアミド)-2-ナフトイル等である。ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニルもしくはヘテロシクリルアルキル基等のヘテロシクリル（ヘテロ環）またはヘテロシクロアルキル部分は、窒素、酸素および硫黄原子から選択される１個または２個以上のヘテロ原子を含有し、１個または２個以上の炭素原子がハロゲン、アルキル、アルコキシ、オキソ等で任意に置換され、および／または二級窒素原子（すなわち、-ＮＨ-）がアルキル、アラルコキシカルボニル、アルカノイル、アリールまたはアリールアルキルによって任意に置換され、または三級窒素原子（すなわち、=Ｎ-）がオキシドによって任意に置換され、それは炭素原子を介して結合している、飽和または部分的不飽和の単環、二環または三環性ヘテロ環である。３個の置換基を有する三級窒素原子はまた結合してＮ-オキシド（=Ｎ(Ｏ)-）基を形成することもできる。ヘテロアロイル、ヘテロアリールオキシカルボニル、またはヘテロアラルコキシカルボニル基等のヘテロアリール部分は、ヘテロ原子を含有し、ヘテロシクリルの定義に関して上述した任意の置換基を有する芳香族単環、二環または三環式ヘテロ環である。このようなヘテロシクリルおよびヘテロアリール基の例にはピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、ピロリル、イミダゾリル（たとえばイミダゾール-4-イル、4-ベンジルオキシカルボニルイミダゾール-4-イル等）、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、インドリル（たとえば2-インドリル等）、キノリニル（たとえば、2-キノリニル、3-キノリニル、1-オキシド-2-キノリニル等）、イソキノリニル（たとえば1-イソキノリニル、3-イソキノリニル等）、テトラヒドロキノリニル（たとえば、1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キノリニル等）、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル（たとえば、1,2,3,4-テトラヒドロ-1- オキソ-イソキノリニル等）、キノキサリニル、β-カルボリニル、2-ベンゾフランカルボニル、ベンゾチオフェニル、1-、2-、4-または5-ベンゾイミダゾリル等がある。「シクロアルキルアルコキシカルボニル」の語は、式：シクロアルキルアルキル-Ｏ-ＣＯＯＨ（式中、シクロアルキルアルキルは上に与えた意味を有する）のシクロアルキルアルコキシカルボン酸から誘導されるアシル基を意味する。「アリールオキシアルカノイル」の語は、式：アリール-Ｏ-アルカノイル（式中、アリールおよびアルカノイルは上に与えた意味を有する）のアシル基を意味する。「ヘテロシクリルオキシカルボニル」の語は、式：ヘテロシクリル-Ｏ-ＣＯＯＨ（式中、ヘテロシクリルは上に定義した通りである）から誘導されるアシル基を意味する。「ヘテロシクリルアルカノイル」の語は、ヘテロシクリル-飽和アルカンカルボン酸（この場合、ヘテロシクリルは上に与えた意味を有する）から誘導されるアシル基である。「ヘテロシクリルアルコキシカルボニル」の語は式：ヘテロシクリル-置換アルカン-Ｏ-ＣＯＯＨ（式中、ヘテロシクリルは上に与えた意味を有する）から誘導されるアシル基を意味する。「ヘテロアリールオキシカルボニル」の語は、式：ヘテロアリール-Ｏ-ＣＯＯＨ（式中、ヘテロシクリルは上に与えた意味を有する）から誘導されるアシル基を意味する。「アミノカルボニル」の語は、単独でまたは組合せで、アミノ置換カルボン酸（この場合、アミノ基は水素、およびアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル基等から選ばれる置換基を含有する一級、二級または三級アミノ基であり得る）から誘導されるアミノ置換カルボニル（カルバモイル）基を意味する。「アミノアルカノイル」の語は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル基等から独立に選択される置換基を含有する一級、二級または三級アミノ基であり得るアミノ置換アルカンカルボン酸から誘導されるアシル基を意味する。「ハロゲン」または「ハロ」の語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。「ハロアルキル」の語は、１個または２個以上の水素原子がハロゲンによって置換された上述の意味を有するアルキル基を意味する。このようなハロアルキル基の例にはクロロメチル、1-ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1,1,1-トリフルオロエチル等が包含される。ベルフルオロアルキルは各水素原子がフッ素原子で置換されたアルキル基を意味する。このようなペルフルオロアルキル基の例には、上記のトリフルオロメチルに加えて、ペルフルオロブチル、ペルフルオロイソプロピル、ペルフルオロドデシルおよびペルフルオロデシルがある。たとえば、置換芳香環チオエーテル、置換芳香環スルホキシドまたは置換芳香環スルホンにおいて組合わせられたの「芳香環」の語は上に定義したようなアリールまたはヘテロアリールを意味する。表１〜表14および実施例１ａ〜実施例８ｄに掲げたのが、数シリーズの好ましいクラスの化合物である。とくに表に包含されたのは、一般式Ｉに基づく化合物である。式中、Ｗは1,4-ジ置換フェニルであり、ｎは０であり、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³ 、およびＲ⁴は各表に示した通りであり、Ｒ⁵は水素である。本発明の個々の化合物中にとくに包含されるのは、表１〜14のヒドロキサム酸化合物のそれぞれに相当する、カルボン酸化合物である。このようなカルボン酸化合物はそれぞれ、ヒドロキサム酸のＨＯ-ＮＨ基の構造と同じ位置において、カルボン酸はＨＯ-基を有するほかは、表に記載の相当するヒドロキサム酸化合物について描写した構造を有する。すなわち、本発明はとくに、表１に例示した（例）１〜９の化合物、表２の例１〜13の化合物、表３の例１〜13の化合物、表４の例１〜12の化合物、表５の例１〜８の化合物、表６の例１〜９の化合物、表７の例１〜６の化合物、表８の例１〜５の化合物、表９の例１〜10の化合物、表 10の例１〜10の化合物、表11の例１〜９の化合物、表12の例１〜９の化合物、表 13の例１〜６の化合物。表14の例１〜14の化合物のそれぞれに相当するカルボン酸化合物を包含する。本発明はとくに、以下に掲げる実施例１ａから８ｄまでのそれぞれに相当するカルボン酸化合物を包含する。処置方法病的なマトリックスメタロプロテアーゼ活性を有する宿主咄乳動物の処置方法が意図される。この方法は、このような状態を有する哺乳動物宿主に、前述の化合物のＭＭＰ酵素阻害有効量を投与することからなる。複数回の反復投与の使用がとくに意図される。意図された化合物は、病的なマトリックスメタロプロテアーゼ活性を伴う状態を有する宿主哺乳動物、たとえばラット、ウサギ、イヌ、ウマ、霊長類たとえばサル、チンパンジーまたはヒトの処置に使用される。同じく意図される化合物の、メタロプロテアーゼ活性たとえばＴＮＦ-αコンバーターゼによって影響することができる疾患状態の処置における同様の使用も意図される。このような疾患状態の例としてはショックおよび敗血症、血液凝固反応、出血および心脈管系作用、発熱および炎症、食欲不振およびカーヘキシアの急性相がある。病的なマトリックスメタロプロテアーゼ活性を伴う疾患状態の処置には、意図されたＭＭＰ阻害剤化合物を適宜、無機酸または有機酸から誘導されるアミン塩の形態で使用できる。酸塩の例としては、それらに限定されるものではないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酢酸塩、カンファン酸塩、カンファースルホン酸塩、ニグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマール酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモエ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩およびウンデカン酸塩が包含される。また、塩基性窒素含有基は、低級アルキル（Ｃ₁〜Ｃ₆）ハライド、たとえばメチル、エチル、プロピル、およびブチルクロリド、ブロミドおよびヨージド：ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル硫酸のようなジアルキル硫酸塩、長鎖（Ｃ₈〜Ｃ₂₀）ハライドたとえばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびドデシルクロリド、ブロミドおよびヨージド、アラルキルハライドたとえばベンジルおよびフェネチルブロミド、ならびに水溶性を上昇させるための他の物質により四級化することができる。それによって、所望により水もしくは油溶解性または分散性の生成物を得ることができる。塩は塩基性化合物を所望の酸と混合することにより形成させることができる。本発明で有用な他の酸性の化合物も塩を形成させることができる。例にはアルカリ金属またはアルカリ土類金属たとえばナトリウム、カリウム、カルシウムもしくはマグネシウムまたは有機塩基との塩あるいは四級アンモニウム塩が包含される。一部の場合には、塩はまた、本発明の化合物の単離、生成または分割の補助としても使用することができる。哺乳動物宿主にＭＭＰ酵素阻害有効量が単回または分割用量として投与される総１日用量は、たとえば約0.001〜約30mg/kg体重/日、さらにより通常には約0.0 1〜約10mg/kgの量とすることができる。用量単位組成物はこのような量またはその約数の量を含有し、合わせて１日用量とすることができる。適当な用量を１日に何回にも分割して投与することができる。このような投薬法が薬剤の処方者によって所望されれば、１日に何回も投与する方法は総１日用量を上昇させることになる。疾患状態の本発明の化合物および／または組成物による処置に際しての投薬基準は、患者の種類、年齢、体重、性別、食餌および医学的状態、疾患の重篤度、投与経路、使用する特定の化合物の薬理学的考察たとえば活性、有効性、薬物速度論および毒性プロファイル、薬物送達システムを利用したか否か、および化合物が薬剤併用の部分として使用されたか否かを含む多様な因子によって選択される。すなわち、実際に使用される投薬基準はきわめて広範囲であり、したがって上掲の好ましい投薬基準から逸脱することも考えられる。本発明の有用な化合物は医薬組成物として製剤化することができる。このような組成物はついで、慣用の非毒性の医薬的に許容された担体、補助剤および所望によりビヒクルを含有する投与単位剤形により、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、経直腸的にまたは局所的に投与することができる。局所投与はまた経皮パッチまたは微小電気泳動デバイスのような経皮投与の使用も包含する。本明細書で用いる非経口的の語は皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または輸液技術を包含する。薬物の製剤化はたとえばHoover，John E.，Remington's P harmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania，1975 ならびにLiberman，H.A．& Lachman L．Eds.，Pharmaceutical Dosage Forms，M arcel Docker，New York，N.Y.，1980に論じられている。注射可能な製剤、たとえば滅菌注射用水性または油性の懸濁液は、既知の技術により、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて製剤化できる。滅菌注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の滅菌注射可能な溶液、たとえば1,3-ブタンジオールの溶液または懸濁液としても使用できる。使用できる許容されたビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル溶液および等張性食塩溶液がある。さらに、滅菌した固定油は、溶媒または懸濁メジウムとして慣習的に使用される。この目的では、任意の配合固定油が合成モノ-またはジグリセライドを含めて使用できる。さらに、脂肪酸たとえばオレイン酸が注射用液の製造に使用できることが見出された。ジメチルアセトアミド、イオン性および非イオン性の洗浄剤を含む界面活性剤、ポリエチレングリコールが使用できる。上述のような溶媒と湿潤剤の混合物もまた有用である。薬物の直腸投与用の坐剤は、薬物を適当な非刺激性の賦形剤、たとえば常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって、直腸で溶融して薬物を放出するココア脂、合成モノ-、ジ-またはトリグリセライド、脂肪酸およびポリエチレングリコールと混合することにより調製することができる。経口投与用の固体剤形には、カプセル、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が包含される。このような固体剤形では、本発明の化合物は通常、指示された投与経路に適当な１種または２種以上の補助剤と混合される。経口的に投与される場合、化合物はラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルキン酸ナトリウム、ポリビニルビロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混合し、ついで投与の便宜上、錠剤化またはカプセル化される。このようなカプセルまたは錠剤は、活性成分をヒドロキシプロピルメチルセルロースに分散させて提供されるような制御放出処方を含むこともできる。カプセル、錠剤および丸剤の場合は、その剤形は緩衝剤たとえばクエン酸ナトリウム、炭酸または重炭酸マグネシウムまたはカルシウムから構成することができる。錠剤および丸剤はさらに腸溶性皮膜を施すこともできる。治療的目的では、非経口投与のための製剤は、水性または非水性の等張性滅菌注射用溶液または懸濁液の形態とすることができる。これらの溶液または懸濁液は経口投与用の製剤に使用するために上述した１種または２種以上の担体または希釈剤を有する滅菌散剤または顆粒剤から調製することができる。化合物は水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、落花生油、胡麻油、ベンジルアルコール、食塩、および／または各種の緩衝剤に溶解させることができる。他の補助剤および投与様式は医薬分野において、十分広範囲に知られている。経口投与用の液体製剤には、医薬的に許容される乳化液、溶液、懸濁液、シロップ、および本技術分野で共通して用いられる不活性な希釈剤たとえば水を含有するエリキシールが包含される。このような組成物にはさらに補助剤、たとえば湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、ならびに甘味剤、フレーバーおよび香料を加えることもできる。単一の投与剤形を製造するために担体物質と混合できる活性成分の量は、処置される哺乳動物宿主および特定の投与様式に依存して変動する。有用な化合物の調製本発明の化合物の調製操作を考察および反応式により提供し、続いて本発明の化合物の製造に有用な例示的化学変換を示す。本明細書において論じられるすべての反応によるこれらの合成は、乾燥した不活性雰囲気において、所望により、窒素またはアルゴン下に実施される。本技術分野の熟練者には周知の選択された反応は乾燥した雰囲気たとえば乾燥空気下に実施できるが、他の合成工程、たとえば水性の酸もしくは塩基によるエステルまたはアミド加水分解は実験室の空気下に実施することができる。意図された化合物は多くの経路で製造することができる。一般的な一つの経路では、アミノ酸のα-アミノ基を芳香族スルホニルハライド等と反応させて相当するスルホンアミドを形成させる。本発明の化合物のアミノ酸部分における窒素置換基は多様である。さらにこの変化は本発明の化合物を合成する本技術分野の熟練者の必要および目的に基づき合成順序の異なる段階で実施することができる。窒素側鎖の変化は水素置換基のアルキル、アラルキル、アルケンまたはアルキンによる置換を包含できる。これは本技術分野でよく知られた方法により、たとえば、所望の側鎖のハロまたは硫酸塩エステル（活性化エステル）誘導体のような求電子試薬によるアミンのアルキル化によって達成できる。アルキル化反応は通常、上述のような塩基の存在下に、上述のような純粋または混合溶媒中で行われる。好ましい塩基は炭酸カリウムであり、好ましい溶媒はＤＭＦである。このように形成されたアルケン、アリールアルケン、アリールアルキンおよびアルキンは、たとえば、金属触媒と水素で水素化して本発明のアルキルまたはアリールアルキル化合物に還元し、またアルキンまたはアリールアルキンは本明細書に述べるような接触水素化条件下にまたは脱活性化金属触媒によりアルケン、アリールアルケン、アリールアルカンまたはアルカンに還元することができる。触媒にはたとえば、PdまたはPd-炭、Pt、PtO₂等が包含される。より弱い触媒（脱活性化）にはPd-炭酸バリウムまたはPd-キノリンまたは／および硫黄のような触媒が包含される。アミン窒素のアルキル化の別法には、還元アルキル化がある。この方法は、本技術分野でよく知られていて、二級アミンを、還元剤たとえばボラン、ボラン：ＴＨＦ、ボラン：ピリジン、水素化リチウムアルミニウムの存在下にアルデヒドまたはケトンで処理することを可能にする。また、還元アルキル化は水素化条件下に金属触媒の存在下に行うこともできる。触媒、水素圧および温度が論じられ、本技術分野においては周知である。好ましい還元アルキル化触媒はボラン：ピリジン複合体である。中間体がカルボン酸である場合には、本技術分野において周知の標準カップリング反応が、保護された中間体を含めて、本発明の化合物の形成に使用できる。たとえば、酸は、酸クロリド、混合酸無水物、または活性化エステルに変換し、アルコール、アミン、ヒドロキシルアミンまたは保護されたヒドロキシルアミンと塩基の存在下に反応させて、アミド、エステル、ヒドロキサム酸、保護されたヒドロキサム酸を形成させることができる。これは、上述の場合と同じ生成物である。塩基は上述のように、Ｎ-メチルモルホリン、トリエチルアミン等を包含する。この性質のカップリング反応は本技術分野において、とくにペプチドおよびアミノ酸化学に関連する技術分野において周知である。保護基の除去は前述のように、所望により標準加水分解条件たとえば塩基加水分解もしくは交換、または酸交換もしくは加水分解を用いて行うことができる。エステルまたはアミドとして保護されたカルボン酸のヒドロキサム酸誘導体、たとえばＯ-アリールアルキルエステルまたはＯ-シクロアルコキシアルキルエステル基たとえばＴＨＦ基への変換も意図される。酸または酸誘導体をヒドロキシルアミンまたはヒドロキシルアミン誘導体で処理してヒドロキサム酸またはヒドロキサメート誘導体を形成させる方法は前述した。ヒドロキシルアミンは、カルボキシるがエステルまたはアミドとして保護された前駆体化合物を１または２当量のヒドロキシルアミン塩酸塩またはヒドロキシルアミンと室温またはそれ以上の温度でヒドロキサム酸を直接提供する処理により、交換反応に使用することができる。溶媒（単数または複数）は通常、本明細書に掲げるような、プロトン性溶媒またはプロトン性溶媒の混合物である。この交換反応はさらに酸を加えてさらに触媒させることができる。また溶媒として用いられるアルコールの塩のような塩基、たとえばメタノール中ナトリウムメトキシドをエステルまたはアミドと交換できるヒドロキシルアミン塩酸塩からヒドロキシルアミンを形成するためにインシトウで使用することができる。-L述のように、交換は、保護されたヒドロキシルアミン、たとえばテトラヒドロピラニル-ヒドロキシアミン（ＴＨＰＯＮＨ₂）、ベンジルヒドロキシルアミン（BnON H₂）、Ｏ-(トリメチルシリル)ヒドロキシルアミン等により実施することが可能であり、この場合、形成される化合物はテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、ベンジル（Bn）またはＴＭＳヒドロキサム酸誘導体である。保護基の除去が所望の場合には、分子の他の部分における変換をさらに実施したのちまたは保存後に、本技術分野において周知の標準方法により、たとえば上述のようにＴＨＰ基の酸加水分解によりまたベンジル基の水素および金属触媒たとえばパラジウム、白金、パラジウム-炭またはニッケルによる還元除去により達成できる。本発明のα-アミノ酸もしくはα-ヒドロキシカルボン酸、または保護カルボン酸、ヒドロキサメートまたはヒドロキサム酸誘導体もしくは中間体（前駆体）はそれら自体、たとえば上掲したような酸または誘導体のα-炭素からハロゲン、硫酸エステルまたは他の求電子試薬を置換することによって製造することができる。酸、酸エステル、酸クロリド等のハロゲン化方法は、本技術分野で周知であり、たとえばＨＶＺ反応、CuCl₂、N-ブロモもしくはＮ-クロロ-スクシンイミド、Ｉ₂、四ヨウ化もしくは四臭化炭素等による処理が包含される。ハロゲンはＳＮ₂反応において求電子試薬で置換できる。求電子試薬には水酸化物、アンモニアまたはアミンが包含される。使用できる塩基の例には、金属水酸化物たとえばナトリウム、カリウム、リチウムまたはマグネシウム水酸化物、酸化物たとえばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウムまたはマグネシウム酸化物、金属炭酸塩たとえばナトリウム、カリウム、リチウム、カリシウムまたはマグネシウム炭酸塩、金属重炭酸塩たとえばナトリウム重炭酸塩またはカリウムの重炭酸塩、一級（Ｉ°）、二級（II° ）、三級（III°）有機アミンたとえばアルキルアミン、アラルキルアミン、アルキルアリールアルキルアミン、ヘテロ環アミンまたはヘテロアリールアミン、アンモニウム水酸化物または四級アンモニウム水酸化物が包含される。このようなアミンの非限定的例にはトリエチルアミン、トリメチルアミン、ジイソプロピルアミン、メチルジイソプロピルアミン、ジアザビシクロノナン、トリベンジルアミン、ジメチルベンジルアミン、モルホリン、Ｎ-メチルモルホリン、Ｎ,Ｎ'- ジメチルピベラジン、Ｎ-エチルピペリジン、1,1,5,5-テトラメチルピペリジン、ジメチルアミノピペリジン、ピリジン、キノリン、テトラメチレンジアミン等が包含される。アンモニウム水酸化物の非限定的例には、通常アミンと水から作成される水酸化アンモニウム、トリエチル水酸化アンモニウム、トリメチル水酸化アンモニウム、メチルジイソプロピル水酸化アンモニウム、トリベンジル水酸化アンモニウム、ジメチルベンジル水酸化アンモニウム、モルホリニウム水酸化物、Ｎ-メチルモルホリニウム水酸化物、Ｎ,Ｎ'-ジメチルピペラジニウム水酸化物、Ｎ-エチルピペリジニウム水酸化物等が包含される。四級アンモニウム水酸化物の非限定的例には、テトラエチルアンモニウム水酸化物、テトラメチルアンモニウム水酸化物、ジメチルジイソプロピルアンモニウム水酸化物、ベンジルメチルジイソプロピルアンモニウム水酸化物、メチルジアザビシクロノニルアンモニウム水酸化物、メチルトリベンジルアンモニウム水酸化物、Ｎ,Ｎ'-ジメチルモルホリニウム水酸化物、Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルピペラジニウム水酸化物、およびＮ- エチル-Ｎ'-ヘキシルピペリジニウム水酸化物等が包含される。金属水酸化物、アミドまたはアルコラートたとえば水素化カルシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、ナトリウムメトキシド、カリウムtert-ブトキシド、カルシウムエトキシド、マグネシウムエトキシド、ナトリウムアミド、カリウムジイソプロピルアミド等もまた適当な試薬である。有機金属脱保護剤、たとえばアルキルまたはアリールリチウム試薬たとえばメチル、フェニル、ブチル、イソブチル、sec-ブチルまたはtert-ブチルリチウム、ジメチルスルホキシドのナトリウムまたはカリウム塩、グリニアール試薬たとえばメチルマグネシウムブロミドまたはメチルマグネシウムクロリド、有機カドミウム試薬たとえばジメチルカドミウム等も、塩形成を生じるためまたは反応を触媒するための塩基として作用できる。四級アンモニウム水酸化物または混合塩もまた、相変換カップリングの補助または相問移動試薬としての作用に有用である。アルキル化反応に使用される好ましい塩基は、上述のようにリチウムジイソプロピルアミドである。反応メジウムは一般に単一溶媒、同種もしくは異種の混合溶媒から構成され、または単一もしくは混合溶媒系において試薬として作用する。溶媒は、プロトン性、非プロトン性または極性プロトン性であってもよい。プロトン性溶媒の非限定的な例は水、メタノール（ＭｅＯＨ）、変性もしくは純95％無水エタノール、イソプロパノール等である。代表的な非プロトン性溶媒には、アセトン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、芳香族溶媒、たとえばキシレン、トルエンもしくはベンゼン、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル、トリクロロエタン、メチレンクロリド、エチレンジクロリド（ＥＤＣ）、ヘキサン、ヘプタン、イソオクタン、シクロヘキサン等が包含される。極性非プロトン性溶媒には、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、アセトニトリル、ニトロメタン、テトラメチル尿素、Ｎ-メチルピロリドン等が包含される。溶媒としてまたは混合溶媒系の一部として使用できる試薬の非限定的な例には有機または無機の１価または多価の酸または塩基たとえば塩酸、リン酸、硫酸、酢酸、ギ酸、クエン酸、コハク酸、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ-メチルモルホリン、ピペリジン、ピラジン、ピペラジン、ピリジン、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、エステルもしくはアミドを作成するためのアリコールもしくはアミン、または本発明の生成物を作成するためのチオール等が包含される。室温もしくはそれ以下または穏和な加熱（−10℃〜60℃）が、反応の好ましい温度である。所望により、反応温度は−78℃から反応溶媒（単数または複数）の還流温度までにすることもできる。アルキル化反応の好ましい溶媒はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である。酸は多くの反応において多様な合成時に使用される。反応式ならびにこの考察の製造方法は、ＴＨＦ保護基の除去によるヒドロキサム酸の製造、tert−ブトキシカルボニル基の除去、ヒドロキシルアミン／エステル交換等における酸の使用を例示する。カルボキシル保護基または誘導体の酸加水分解は本技術分野において周知である。本技術分野において周知のこれらの方法では、酸または酸性触媒を使用できる。酸は、１価、２価または３価の有機または無機酸である。酸の例には塩酸、リン酸、硫酸、酢酸、ギ酸、クエン酸、コハク酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、炭酸、ホスホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ジフルオロ酢酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、2,6-ジメチルベンゼンスルホン酸、トリクロロ酢酸、ニトロ安息香酸、ジニトロ安息香酸、トリニトロ安息香酸等が包含される。それらはまたルイス酸たとえばアルミニウムクロリド、三フッ化ホウ素、アンチモンペンタフルオリド等であってもよい。意図された化合物には、アミンの窒素がアシル化されてたとえばアミノ酸カルバメートを提供する化合物を含むことができる。これらのカルバメートの非限定的な例には、カルボベンゾキシカルボニル（Ｚ。ＣＢＺ。ベンジルオキシカルボニル）、イソブトキシカルボニルおよびtert-ブトキシカルボニル（ＢＯＣ、t- ＢＯＣ）化合物がある。この物質は上述のように必要性および本技術分野で周知の方法を使用する本技術分野の熟練者の決定に基づく合成の各種段階で作成することができる。有用な合成技術および試薬は、タンパク質、ペプチドおよびアミノ酸合成、カップリングおよび変換化学において用いられるものである。tert-ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）およびベンジルオキシカルボニル（Ｚ）の使用ならびにそれらの合成および除去はこのような保護または合成反応式の例である。本発明のまたは本発明に使用されるアミノ酸、アミノエステル、アミノ酸ヒドロキサメート、アミノ酸ヒドロキサメート誘導体およびアミノ酸アミドの変換は本明細書において論じられるかまたは／および反応式中に示される。これは、たとえば活性エステルまたは混合無水物カップリングを包含し、この場合必要ならば、好ましい塩基は三級アミンたとえばＮ-メチルモルホリンである。保護されたアミノ酸のアミノ基を保護するための試薬には、カルボベンゾキシクロリド、クロロギ酸イソブチルエステル、tert-ブトキシカルボニルクロリド、炭酸ジtert-ブチルエステル等があり、それらはアミンと非プロトン性または極性非プロトン性溶媒たとえばＤＭＦもしくはＴＨＦまたは溶媒の混合物中で反応させる。保護基たとえばカルバメート、シリル基、およびベンジル、ｐ-メトキシベンジルもしくは他の置換されたベンジル基またはジフェニルメチル（ベンツヒドリル）もしくはトリフェニルメチル（トリチル）の除去は、本技術分野の熟練者によって選択された方法により必要な合成の異なる段階で実施することができる。これらの方法は、アミノ酸を包含する技術分野、アミノ酸カップリング、ペプチド合成、ペプチド類縁体合成技術において周知である。除去方法には、接触水素化、塩基加水分解、カルボニル付加反応、酸加水分解等が包含される。保護基の調製および除去の両者は、たとえば、カルバメート、ベンジル基および／または置換アリールアルキル基については、Green T，Protecting Groups in Organic Chemistry，Second ed.，John Wiley & Sons，New York，1991に論じられている。ＢＯＣ基の除去の好ましい方法はメチレンクロリド中HClガスによる方法で、ついで通常の後処理後、本発明のアミノ酸の塩酸塩が直接提供される。本発明の化合物または中間体の塩は、酸性の化合物を、たとえば、金属または窒素含有の陽イオン塩を製造するためには上述したような塩基と反応させることによる通常の様式で調製される。アミンのような塩基性化合物は、酸で処理してアミン塩を形成させることができる。本発明の化合物は、１または２以上の不斉炭素原子をもつことが可能であり、したがって光学異性体の形態でならびにそのラセメートまたは非ラセメート混合物として存在することができる。光学異性体はラセメート混合物の分割により、本技術分野で周知の慣用方法に従い、たとえば光学活性な酸または塩基で処理してジアステレオアイソマーを形成させることによって得られる。適当な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸であり、ついでジアステレオアイソマーの混合物を分別結晶によって分割し、これらの塩から光学活性な塩基を遊離させる。光学異性体の分離の他の方法には、エナンチオーマーの分離を最大にするように至適に選ばれたキラルなクロマトグラフィーカラムの使用が包含される。さらに他の利用可能な方法には、式Ｉの化合物を活性型の光学活性な酸、光学活性なジオールまたは光学活性なイソシアナートと反応させることによって共有結合したジアステレオアイソマー分子たとえばエステル、アミド、アセタール、ケタール等の合成が包含される。合成されたジアステレオアイソマーは慣用手段たとえばクロマトグラフィー、分別蒸留、分別結晶または昇華等により分離し、ついでエナンチオーマー的に純粋な化合物を取り出すために加水分解することができる。場合によりこの化合物はプロドラッグとして挙動するので、患者に投与する前に、母体の光学活性な薬物に加水分解する必要はない。式Ｉの光学活性な化合物はまた光学活性な出発原料を用いても得られる。上述の光学異性体または光学異性体の可能性のある化合物に加えて、この説明および本発明には、他の種類の異性体もとくに意図され包含される。異性体の例としてはシス異性体、トランス異性体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、syn-異性体、 anti-異性体、互変異性体等が包含される。アリール、ヘテロ環またはヘテロアリール互変異性体、ヘテロ原子異性体、オルト、メタまたはパラ置換異性体が包含される。溶媒和または溶媒付加化合物、たとえば、水和物またはアルコーラートもとくに本発明の化学物質および、たとえば薬物送達用の処方または医薬組成物の両者に包含される。置換基が水素と指定されているかまたは水素であり得る場合は、その位置における水素以外たとえばヒドロキシカルビル基またはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ等の官能基の置換基の正確な化学的本質はそれが全体的な活性および／または合成操作に悪影響を与えない限り重要ではない。たとえば、同一の炭素原子上における２つのヒドロキシル基、２つのアミノ基、２つのチオール基または２つの水素-ヘテロ原子基は、保護なしではまたは誘導体としないと不安定であることが知られている。上述の化学反応は一般的に、本発明の化合物の製造へのそれらの最も広い適用の意味において開示されている。時にはこれらの反応は開示された範囲内に包含される各化合物に上述にように適用可能ではない場合がある。このようなことが起こる化合物は本技術分野の熟練者には容易に認識される。このような場合には反応は本技術分野の熟練者には周知の慣用の修飾により、たとえば、妨害する基の適当な保護により、反応条件のルーチンな修飾等により、または本発明の相当する化合物の製造に適用可能な本明細書に開示された他の反応または他の慣用法のいずれかにより、成功裡に実施することができる。すべての製造方法においてすべての出発原料は既知物質であるか既知の出発原料から容易に製造できる。酸である本発明の他の化合物は、また塩を形成することができる。例としてはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の塩、たとえばナトリウム、カリウム、カルシウムもしくはマグネシウムの塩、または有機塩基の塩、または塩基性四級アンモニウム塩が包含される。本発明のヒドロキサメート化合物は、たとえば反応式Ｉに従って製造できる。その反応式において、アミノ酸１は、トリエチルアミンの存在下に4-フルオロフェニルスルホニルクロリドで処理してスルホンアミド２を得る。２を酸触媒のもとにイソブチレンで処理すると、tert-ブチルエステル３を与える。フルオロアリール誘導体３を適当なチオールと炭酸カリウムまたは炭酸セシウムいずれかの存在下に反応させると、求核性芳香族で置換された生成物４が得られ、これを炭酸カリウムの存在下に適当なアルキル化剤で処理するとアルキル化スルホンアミド５が得られる。アルキル化剤の例は、2-Ｎ-モルホリニルエチルクロリドまたはＮ-[2-(4-モルホリニル)エチルクロリドである。５のtert-ブチルエステルを加水分解するとカルボン酸６が得られ、これをＯ-テトラヒドロ-2Ｈ-ピラン-2 -イル-ヒドロキシルアミンと標準的カップリング条件でカップリングさせるとＴＨＰ保護ヒドロキサメート７が得られる。ＴＨＰ保護基を酸性条件下に除去すると所望のヒドロキサム酸８が得られる。反応式１別法として、本発明のヒドロキサメート化合物は反応式２により製造できる。この場合は、スルホンアミドカルボン酸２を標準条件下にエステル化して、エステル９を得る。９を適当チオールと炭酸カリウムまたは炭酸セシウムいずれかの存在下に反応させると、スルフィド10が得られ、これを炭酸カリウムの存在下に適当なアルキル化剤で処理するとアルキル化スルホンアミド11が得られる。ついでメチルエステル11を反応させるとヒドロキサメート生成物８が得られる。反応式２本発明のスルフィドまたはスルフオキシドの酸化は、過酸化水素、メタ過ヨード酸ナトリウム、過硫酸塩、tert-ブチル過酸化物、過酢酸等のような試薬を用いて達成できる。本発明の化合物は１個または２個以上の不斉炭素原子を有し、したがって光学異性体の形態ならびにそのラセミまたは非ラセミ混合物の形態で存在することが可能である。光学異性体は本技術分野において周知の慣用方法によるラセミ混合物の分割によって、たとえば光学活性な酸または塩基と処理してジアステレオアイソマーを形成させることにより得ることができる。適当な酸の例には酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸があり、ついでジアステレオアイソマーの混合物を分別結晶によって分離し、続いてこれらの塩から光学活性な塩基を遊離させる。光学異性体の分離の別法には、エナンチオーマーの分離が最大になるように至適に選択されたキラルなクロマトグラフィーカラムの使用が包含される。さらに他の利用可能な方法には、式Ｉの化合物を活性型の光学活性な酸、光学活性なジオールまたは光学活性なイソシアナートと反応させることにより、共有結合したジアステレオアイソマー分子たとえばエステル、アミド、アセタール、ケタール等を合成する方法が包含される。合成されたジアステレオアイソマーは慣用手段によりたとえばクロマトグラフィー、分別蒸留、分別結晶または昇華によって分離し、ついでエナンチオーマーとして純粋な化合物を取り出すため加水分解する。場合により、化合物がプロドラッグとして挙動できるので、患者に投与する前に母体の光学活性な薬物を加水分解する必要はない。式Ｉの光学活性な化合物は光学活性な出発原料を用いることにより同様に得ることができる。上述の化学反応は、一般的に本発明の化合物の製造に適用する最も広い意味で開示される。時には、反応は開示された範囲内に包含される各化合物に記載のように適用できない場合がある。このようなことが起こる化合物は本技術分野の熟練者には容易に認識される。このような場合は、反応は本技術分野の熟練者には周知の慣用の修飾、たとえば妨害する基の適当な保護、別の慣用試薬への変更、反応条件のルーチンな修飾等により成功裡に実施できるか、または本明細書に開示された他の反応もしくは他の慣用方法が本発明の相当する化合物の製造に適用可能である。すべての製造方法において、出発原料は既知物質であるか、または既知の出発原料から容易に製造できる。発明を実施するための最良の様式さらに苦労することなく、本技術分野の熟練者は以上の記載を用い、本発明をその完全な程度まで利用できるものと確信する。したがって、以下の特異的実施態様は単なる例示を意味するものであり、いかなる意味においても本開示の残部を限定するものではない。実施例１ａ：Ｎ-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-Ｄ-バリンＨ₂Ｏ（62ml）およびアセトン（25ml）中D-バリン（6.40g，54.6ミリモル）の溶液にトリエチルアミン（16.2ml，117ミリモル）を加えた。この溶液を氷／Ｈ₂ Ｏ浴中０℃に冷却し、アセトン（25ml）中4-フルオロベンゼンスルホニルクロリド（10.0g，51.4ミリモル）の溶液を滴下して加えた。室温で20時間撹拌したのち、得られた黄色の溶液を真空中で濃縮してアセトンを除去した。水性の残留物を、トルエン（2×50ml）で抽出し、12Ｍ塩酸でｐＨ＝１の酸性にした。この溶液を酢酸エチル（3×50ml）で抽出し、有機層を合わせて順次、１ＭＫＨＳＯ₄ （50ml）、Ｈ₂Ｏ（50ml）および飽和食塩水（50ml）で洗浄し、MgSO₄上で乾燥した。真空中で濃縮し、ヘキサンで磨砕すると、Ｎ-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-Ｄ-バリンが白色の固体として得られた（12.56g，89％）。ＭＳＭＨ+計算値。元素分析：Ｃ₁₁Ｈ₁₄ＮＯ₄ＳＦとして計算値Ｃ、Ｈ、Ｎ、分析値Ｃ、Ｈ、Ｎ。ＨＲマスＣ₁₁Ｈ₁₄ＮＯ₄ＳＦとして計算値：276.0706、分析値：276.1710。実施例１ｂ：Ｎ-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-Ｄ-バリン、1,1-ジメチルエチルエステル CH₂Cl₂/ジオキサン中実施例１ａからのＮ-[(4-フルオロフェニル)スルホニル] -Ｄ-バリン（8.00g，29,1ミリモル）の溶液をＨ₂ＳＯ₄の存在下に室温，圧力18p siでイソブチレンにより処理した。氷浴で冷却した水（300ml）中、NaHCO₃（20g ）の混合物に、上記溶液を加えて反応を停止させた。混合物を酢酸エチルにより抽出した。酢酸エチル層を合わせて、Ｈ₂Ｏおよび食塩水で洗浄し、MgSO₄上で乾燥し、濃縮して固体を得た。ジエチルエーテル／ヘキサンから再結晶すると、Ｎ -[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-Ｄ-バリン、1,1-ジメチルエチルエステルが白色の固体として得られた（6.99g，73％）。ＭＳＭＨ+ Ｃ₁₅Ｈ₂₂ＮＯ₄ＳＦとして、計算値332、分析値332。元素分析：Ｃ₁₅ Ｈ₂₂ＮＯ₄ＳＦとして計算値Ｃ 54.36、Ｈ 6.69、Ｎ 4.23、分析値Ｃ 54.21、Ｈ 6.86、Ｎ 4.14。実施例１ｃ：Ｎ-[[4-[(3-メチルフェニル)チオ]フェニル]スルホニル]-Ｄ-バリン、1,1-ジメチルエチルエステル 35mlのＤＭＦ中、実施例１ｂからのＮ-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-Ｄ -バリン、1,1-ジメチルエチルエステル（3.0g，9.06ミリモル）の溶液にｍ-チオクレゾール（3.23ml，27.2ミリモル）、および粉末化Ｋ₂ＣＯ₃（3.76g，27.2ミリモル）を加えた。この混合物を70℃に20時間加熱した。室温に冷却後、溶液をＨ₂Ｏ（4×100ml）および飽和NaCl（2×100ml）で洗浄し、MgSO₄上で乾燥した。真空中で濃縮したのち、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（10:90 EtOAc/ ヘキサン）で精製すると、Ｎ-[[4-[(3-メチルフェニル)チオ]フェニル]スルホニル]-Ｄ-バリン、1,1-ジメチルエチルエステルが白色の固体として得られた（3.9 5g，定量的収率）。ＭＳＭＨ+ Ｃ₂₂Ｈ₂₉ＮＯ₄Ｓ₂として、計算値436、分析値436。元素分析：Ｃ₂ ₂ Ｈ₂₉ＮＯ₄Ｓ₂として計算値Ｃ 60.66、Ｈ 6.71、Ｎ 3.22、分析値Ｃ 60.57、Ｈ 6.47、Ｎ 3.14。実施例１ｄ：Ｎ-[[4-[(3-メチルフェニル)チオ]フェニル]スルホニル]-Ｎ-[(2 -(4-モルホリニル)エチル]-Ｄ-バリン、1,1-ジメチルエチルエステル 30mlのＤＭＦ中、実施例１ｃからのＮ-[[4-[(3-メチルフェニル)チオ]フェニル]スルホニル]-Ｄ-バリン、1,1-ジメチルエチルエステル（3.96g，9.08ミリモル）の溶液に、4-(2-クロロエチル)-モルホリン塩酸塩（5.07g，27.2ミリモル）およびＫ₂ＣＯ₃（3.76g，27.2ミリモル）を加えた。この溶液を63℃に24時間加熱した。さらに、Ｋ₂ＣＯ₃（1.25g，9.08ミリモル）および4-(2-クロロエチル)- モルホリン塩酸塩（1.69g，9.08ミリモル）を加え、混合物を63℃でさらに24時間加熱した。ついで混合物を酢酸エチルおよびＨ₂Ｏの間に分配し、有機相を飽和NaCl（3×30ml）で洗浄し、MgSO₄上で乾燥した。真空中で濃縮したのち、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（20:80 ヘキサン/EtOAc）で精製すると、Ｎ-[[4-[(3-メチルフェニル)チオ]フェニル]スルホニル]-Ｎ-[(2-(4-モルホリニル)エチル]-Ｄ-バリン、1,1-ジメチルエチルエステルが白色の固体として得られた（5.21g）。ＭＳＭＨ+ Ｃ₂₈Ｈ₄₁Ｎ₂Ｏ₅Ｓ₂として、計算値549、分析値549。ＨＲＭＳ：Ｃ₂₈ Ｈ₄₁Ｎ₂Ｏ₅Ｓ₂として計算値518.2379、分析値548.2384。実施例１ｅ：Ｎ-[[4-[(3-メチルフェニル)チオ]フェニル]スルホニル]-Ｎ-[(2 -(4-モルホリニル)エチル]-Ｄ-バリン一塩酸塩 12Ｍ HCl（30ml）およびＨ₂Ｏ（30ml）中、実施例１ｄからのＮ-[[4-[(3-メチルフェニル)チオ]フェニル]スルホニル]-Ｎ-[(2-(4-モルホリニル)エチル]-Ｄ- バリン、1,1-ジメチルエチルエステル（5.21g，9.08ミリモル）の溶液を、室温で30分間攪拌し、ついで還流温度に25分間加熱した。真空中で濃縮すると、Ｎ-[ [4-[(3-メチルフェニル)チオ]フェニル]スルホニル]-Ｎ-[(2-(4-モルホリニル) エチル]-Ｄ-バリン一塩酸塩が白色の固体として得られた（5.30g）。ＭＳＭＨ+ Ｃ₂₄Ｈ₃₃Ｎ₂Ｏ₅Ｓ₂として、計算値494、分析値494。ＨＲＭＳ：Ｃ₂₄ Ｈ₃₃Ｎ₂Ｏ₅Ｓ₂として計算値493.1831、分析値493.1833。実施例１ｆ：3-メチル-2Ｒ-[[[4-[(3-メチルフェニル)チオ]フェニル]スルホニル]-Ｎ-[(2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ-Ｎ-[(テトラヒドロ-2Ｈ-ピラン- 2-イル)オキシ]ブタンアミドＤＭＦ（50ml）中実施例１ｅからのＮ-[[4-[(3-メチルフェニル)チオ]フェニル]スルホニル]-Ｎ-[(2-(4-モルホリニル)エチル]-Ｄ-バリン一塩酸塩（5.30g， 9.08ミリモル）、4-メチルモルホリン（3.99ml，36.3ミリモル）、Ｎ-ヒドロキシベンゾチアゾール（1.47g，10.9ミリモル）、およびＮ-(3-ジメチルアミノプロピル)-Ｎ'-エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、2.44g，12.7ミリモル）の溶液にＯ-テトラヒドロ-2Ｈ-ピラン-2-イル-ヒドロキシルアミン（1.60g，13.6 ミリモル）を加え、アルゴン雰囲気下に３時間攪拌した。この溶液をＨ₂Ｏで希釈し、酢酸エチル（３×）に抽出した。有機層を飽和NaCl（2×50ml）で洗浄し、MgSO₄上で乾燥した。真空中で濃縮したのち、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（40:60 アセトン/ヘキサン）で精製すると、3-メチル-2Ｒ-[[[4-[(3- メチルフェニル)チオ]フェニル]スルホニル]-Ｎ-[(2-(4-モルホリニル)エチル] アミノ-Ｎ-[(テトラヒドロ-2Ｈ-ピラン-2-イル)オキシ]ブタンアミドが油状物として得られた（3.60g，67％）。ＭＳＭＨ+ Ｃ₂₉Ｈ₄₁Ｎ₃Ｏ₆Ｓ₂として、計算値592、分析値592。元素分析：Ｃ₂₉ Ｈ₄₁Ｎ₃Ｏ₆Ｓ₂として計算値Ｃ 58.86、Ｈ 6.98、Ｎ 7.10、分析値Ｃ 58.45、Ｈ 7.34、Ｎ 6.71。実施例１ｇ：Ｎ-ヒドロキシ-3-メチル-2Ｒ-[[[4-[(3-メチルフェニル)チオ]フェニル]スルホニル]-[(2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ-ブタンアミド一塩酸塩実施例１ｆからの3-メチル-2Ｒ-[[[4-[(3-メチルフェニル)チオ]フェニル]スルホニル]-Ｎ-[(2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ-Ｎ-[(テトラヒドロ-2Ｈ-ピラン-2-イル)オキシ]ブタンアミドをメタノール（50ml）に溶解した溶液を氷浴で０℃に冷却し、この溶液にHClを15分間を通じた。この溶液をついでＮ₂気流下に濃縮した。残留物を最小量のエタノールに溶解し、これを攪拌したジエチルエーテル中に滴下して加えた。真空ろ過すると、標記化合物が白色の固体として得られた（2.88g，87％）。ＨＲＮＨ+ Ｃ₂₄Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₅Ｓ₂として計算値：508（ＮＨ+）。ＨＲＭＳ：Ｃ₂₄ Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₅Ｓ₂として計算値508.1940、分析値508.1965。元素分析：Ｃ₂₄Ｈ₃₃Ｎ₃ Ｏ₅Ｓ₂・HCl・Ｈ₂Ｏとして計算値Ｃ 51.28、Ｈ 6.46、Ｎ 7.47、Ｓ 11.41、Cl 6 .31、分析値Ｃ 50.83、Ｈ 6.17、Ｎ 7.29、Ｓ 11.48、Cl 6.64。実施例２ａ：Ｎ-[[4-[(4-メチルフェニル)チオ]フェニル]スルホニル]-Ｄ-バリン、1,1-ジメチルエチルエステルＮ-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-Ｄ-バリン、1,1-ジメチルエチルエステル（実施例１ｂの標記化合物；1.95g，5.9ミリモル）のＤＭＦ（50ml）溶液に、炭酸カリウム（2.44g，17.8ミリモル）およびｐ-チオクレゾール（2.2g，17.8 ミリモル）を加え、得られた溶液を68℃で18時間攪拌した。溶液を室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせて順次、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮すると油状物が得られ、これをシリカゲル上クロマトグラフィーに付し15％酢酸エチル/ヘキサンで溶出するとＮ-[[ 4-[(4-メチルフェニル)チオ]フェニル]スルホニル]-Ｄ-バリン、1,1-ジメチルエチルエステル（2.5g，98％）が得られた。元素分析：Ｃ₂₂Ｈ₂₉ＮＳ₂Ｏ₄として、計算値Ｃ 60.66、Ｈ 6.71、Ｎ 3.22、Ｓ 14.72、分析値Ｃ 60.45、Ｈ 7.08、Ｎ 3.17、Ｓ 14.90。ＭＳＭＨ+ Ｃ₂₂Ｈ₂₉ ＮＳ₂Ｏ₄として計算値436、分析値436。実施例２ｂ：Ｎ-[[4-[(4-メチルフェニル)チオ]フェニル]スルホニル]-Ｎ-[2- (4-モルホリニル)エチル]-Ｄ-バリン、1,1-ジメチルエチルエステル実施例２ａからのＮ-[[4-[(4-メチルフェニル)チオ]フェニル]スルホニル]-Ｄ -バリン、1,1-ジメチルエチルエステル（2.4g，5.5ミリモル）を、ＤＭＦ（50ml ）に溶解した溶液に、炭酸カリウム（2.28g，16.5ミリモル）および4-(2-クロロエチル）モルホリン塩酸塩（3.07g，16.5ミリモル）を加えた。60℃で18時間激しく攪拌したのち、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出して後処理した。有機抽出液を水、食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO₄）、ろ過して真空中で濃縮すると油状物が得られ、これをシリカゲル上クロマトグラフィーに付し 50/50酢酸エチル/ヘキサンで溶出して精製すると、Ｎ-[[4-[(4-メチルフェニル) チオ]フェニル]スルホニル]-Ｎ-[2-(4-モルホリニル)エチル]-Ｄ-バリン、1,1- ジメチルエチルエステル（3.62g，100％）が得られた。元素分析：Ｃ₂₈Ｈ₄₀Ｎ₂Ｓ₂Ｏ₅として、計算値Ｃ 61.28、Ｈ 7.35、Ｎ 5.10、分析値Ｃ 61.12、Ｈ 7.69、Ｎ 4.91。ＨＲＭＳＭＨ+ Ｃ₂₈Ｈ₄₀Ｎ₂Ｓ₂Ｏ₅として計算値548.2379、分析値548.2386。実施例２ｃ：Ｎ-[[4-[(4-メチルフェニル)チオ]フェニル]スルホニル]-Ｎ-[2- (4-モルホリニル)エチル]-Ｄ-バリン一塩酸塩実施例２ｂからのＮ-[[4-[(4-メチルフェニル)チオ]フェニル]スルホニル]-Ｎ -[2-(4-モルホリニル)エチル]-Ｄ-バリン、1,1-ジメチルエチルエステル（3.5g ，6.4ミリモル）を水（50ml）に懸濁した液に濃HCl（50ml）を加えた。１時間室温で、30分間還流下に攪拌後、反応混合物を濃縮すると、Ｎ-[[4-[(4-メチルフェニル)チオ]フェニル]スルホニル]-Ｎ-[2-(4-モルホリニル)エチル]-Ｄ-バリン一塩酸塩が白色の泡状物（3.5g，100％）として得られた。ＭＳＭＨ+ Ｃ₂₄Ｈ₃₂Ｎ₂Ｓ₂Ｏ₅として計算値493、分析値493。実施例２ｄ：3-メチル-2Ｒ-[[[4-[(4-メチルフェニル)チオ]フェニル]スルホニル][2-(4-モルホリニル)エチル]-アミノ]-Ｎ-[(テトラヒドロ-2Ｈ-ピラン-2- イル)オキシ]ブタンアミドＤＭＦ（50ml）中、実施例２ｃからのＮ-[[4-[(4-メチルフェニル)チオ]フェニル]スルホニル]-Ｎ-[2-(4-モルホリニル)エチル]-Ｄ-バリン一塩酸塩（3.5g,6 .6ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（2.9ml，26.4ミリモル）、Ｎ-メチルモルホリン（1.07g，7.9ミリモル）、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド（1.77g，9.2ミリモル）およびＯ-テトラヒドロ-2Ｈ-ピラン-2- イル-ヒドロキシルアミン（1.16g，9.9ミリモル）を加えた。室温で18時間攪拌後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせて水、食塩水で順次洗浄し、乾燥し（MgSO₄）、ろ過して真空中で濃縮すると油状物が得られ、これをシリカゲル上クロマトグラフィーに付し20％アセトン/ヘキサンで溶出すると、3-メチル-2Ｒ-[[[4-[(4-メチルフェニル)チオ]フェニル]スルホニル] [2-(4-モルホリニル)エチル]-アミノ]-Ｎ-[(テトラヒドロ-2Ｈ-ピラン-2-イル) オキシ]ブタンアミドが、ジアステレオマーの混合物として得られた（2.3g，57 ％）。ＨＲＭＳ：Ｃ₂₉Ｈ₄₂Ｎ₃Ｓ₂Ｏ₆として計算値592.2515、分析値592.2554。実施例２ｅ：Ｎ-ヒドロキシ-3-メチル-2Ｒ-[[[4-[(4-メチルフェニル)チオ]フェニル]スルホニル][2-(4-モルホリニル)エチル]-アミノ]-ブタンアミド一塩酸塩メタノール（50ml）中実施例２ｄからの3-メチル-2Ｒ-[[[4-[(4-メチルフェニル)チオ]フェニル]スルホニル][2-(4-モルホリニル)エチル]-アミノ]-Ｎ-[(テトラヒドロ-2Ｈ-ピラン-2-イル)オキシ]ブチルアミド（2.3g，3.9ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、HClを20分間通じた。この溶液を真空中で濃縮すると泡状物が得られ、これをメタノール（1ml）に溶解し、大容量（600ml）のエチルエーテルに激しく攪拌しながら滴下して加えた。得られた固体をろ過するとＮ-ヒドロキシ-3-メチル-2Ｒ-[[[4-[(4-メチルフェニル)チオ]フェニル]スルホニル][2-(4 -モルホリニル)エチル]-アミノ]-ブタンアミド一塩酸塩（1.84g，88％）が得られた。元素分析：Ｃ₂₄Ｈ₃₃Ｎ₃Ｓ₂Ｏ₅・HCl・Ｈ₂Ｏとして計算値Ｃ 52.11、Ｈ 6.38、Ｎ 7.60、Ｓ 11.59、分析値Ｃ 51.90、Ｈ 6.16、Ｎ 7.43、Ｓ 11.83。実施例３ａ：Ｎ-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-Ｄ-アラニン水（124ml）とアセトン（50ml）にＤ-アラニン（9.73g，0.109ミリモル）およびトリエチルアミン（32.6ml、0.234ミリモル）を溶解した溶液を０℃に冷却した。4-フルオロベンゼンスルホニルクロリド（20.0g，0.103ミリモル）をアセトン（50ml）に取り、１分間で滴下して加えた。この溶液を放置して室温まで加温し、一晩攪拌した。溶液を濃縮してアセトンを除去した。水性の残留物をトルエンで洗浄したのち、12Ｎ塩酸で約ｐＨ＝１の酸性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせて順次、１ＮＫＨＳＯ₄水溶液、水および食塩水で洗浄した。MgSO₄で乾燥したのち、ろ液を濃縮すると白色の固体が得られた（23. 3g、収率92％）。プロトンＮＭＲスペクトルはＮ-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-Ｄ-アラニンと一致した。元素分析：Ｃ₉Ｈ₁₀ＮＯ₄ＦＳとして計算値Ｃ 43.72、Ｈ 4.08 、Ｎ 5.67、分析値Ｃ 43.99、Ｈ 3.97、Ｎ 5.68。実施例３ｂ：Ｎ-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-Ｄ-アラニン、1,1-ジメチルエチルエステル 1,4-ジオキサン（20ml）とCH₂Cl₂（60ml）中、実施例３ａからのＮ-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-Ｄ-アラニン（8.00g，32.4ミリモル）、イソブチレン（120ml）および濃Ｈ₂ＳＯ₄（0.5ml）の溶液を500mlの高圧瓶に取り密閉した。この混合物を室温，圧力18psiで95時間振盪した。20gの重炭酸ナトリウムを含む水溶液を氷浴で冷却し、これに上記混合物を注いだ。この水溶液を酢酸エチルにより抽出し、有機層を合わせ、水および食塩水で順次洗浄し、MgSO₄上で乾燥し、濃縮すると澄明な黄色油状物（6.06g）が得られた。シリカゲル上クロマトグラフィー（ヘキサン中20％酢酸エチル）に付すと、Ｎ-[(4-フルオロフェニル) スルホニル]-Ｄ-アラニン、1,1-ジメチルエチルエステルが白色の固体として得られた（5.00g,収率51％）。元素分析：Ｃ₁₃Ｈ₁₈ＮＯ₄ＳＦとして計算値Ｃ 51.47、Ｈ 5.98、Ｎ 1.62、分析値Ｃ 51.39、Ｈ 5.82、Ｎ 4.53 実施例３ｃ：Ｎ-[[4-(フェニルチオ)フェニル]スルホニル]-Ｄ-アラニン、1,1 -ジメチルエチルエステル乾燥ＤＭＦ（48ml）中、実施例３ｂからのＮ-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-Ｄ-アラニン、1,1-ジメチルエチルエステル（4.98g，16.4ミリモル）、チオフェノール（5.05ml，49.2ミリモル）および炭酸カリウム（6.80g，49.2ミリモル）の混合物を70℃の油浴で一晩加熱した。この混合物を室温に冷却後、水（70 0ml）とトルエン（250ml）の混合物中に注いだ。水層のｐＨを濃HClで酸性にした。水層をトルエン（2×250ml）で抽出し、トルエン層を合わせて水および食塩水で洗浄し、MgSO₄上で乾燥し濃縮すると澄明な橙色の油状物が得られた（6.28g ）。これをクロマトグラフィー（ヘキサン中25％酢酸エチル）で精製すると、Ｎ -[[4-(フェニルチオ)フェニル]スルホニル]-Ｄ-アラニン、1,1-ジメチルエチルエステルが白色固体として得られた（5.35g，83％）。元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₂₃ＮＯ₄Ｓ₂として計算値Ｃ 57.99、Ｈ 5.89、Ｎ 3.56、分析値Ｃ 58.02、Ｈ 6.04、Ｎ 3.47。実施例３ｄ：Ｎ-[(2-(4-モルホリニル)エチル]-Ｎ-[[4-(フェニルチオ)フェニル]スルホニル]-Ｄ-アラニン、1,1-ジメチルエチルエステル乾燥したＤＭＦ（40ml）中、実施例３ｃからのＮ-[[4-(フェニルチオ)フェニル]スルホニル]-Ｄ-アラニン、1,1-ジメチルエチルエステル（1.06g，2.96ミリモル）、4-(2-クロロエチル)-モルホリン塩酸塩（7.51g，40.4ミリモル）、および炭酸カリウム（7.46g，54.0ミリモル）の混合物を70℃の油浴で一晩加熱した。室温の混合物を水と酢酸エチル中に注いだ。酢酸エチル層を合わせ、水および食塩水で洗浄し、MgSO₄上で乾燥し、濃縮すると白色のペースト状物質が得られた。このペーストをヘキサンと磨砕すると白色の固体（5.28g）が得られ、これをクロマトグラフィー（トルエン中45％メチルtert-ブチルケトン）で精製すると、標記化合物が白色の固体（4.38g，64％）として得られた。プロトンＮＭＲスペクトルは、Ｎ-[(2-(4-モルホリニル)エチル]-Ｎ-[[4-(フェニルチオ)フェニル]スルホニル]-Ｄ-アラニン、1,1-ジメチルエチルエステルと一致した。元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₅Ｓ₂として、計算値Ｃ 59.26、Ｈ 6.76、Ｎ 5.53、分析値Ｃ 59.21、Ｈ 6.68、Ｎ 5.32。実施例３ｅ：Ｎ-[(2-(4-モルホリニル)エチル]-Ｎ-[[4-(フェニルチオ)フェニル]スルホニル]-Ｄ-アラニン一塩酸塩 6ＭＨＣｌ（71ml）中、実施例３ｄからのＮ-[(2-(4-モルホリニル)エチル]- Ｎ-[[4-(フェニルチオ)フェニル]スルホニル]-Ｄ-アラニン、1,1-ジメチルエチルエステル（4.33g，8.55ミリモル）を20分間還流し、室温に冷却すると、白色固体が沈殿した。固体を集め、水で洗浄し、40℃の真空オーブン中で乾燥するとＮ-[(2-(4-モルホリニル)エチル]-Ｎ-[[4-(フェニルチオ)フェニル]スルホニル] -Ｄ-アラニン一塩酸塩が白色の固体（2.38g）収率57％）として得られた。元素分析：Ｃ₂₁Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₅Ｓ₂・1.2 HClとして、計算値Ｃ 51.02、Ｈ 5.55、Ｎ 5.67、分析値Ｃ 50.94、Ｈ 5.41、Ｎ 5.57。水層を濃縮すると白色の固体が得られた。この固体を数滴のメタノールを含む CH₂Cl₂に溶解し、急速に攪拌したエチルエーテル中に滴下して加えると、それから白色の固体が沈殿した。沈殿を集め、乾燥すると、付加量のＮ-[(2-(4-モルホリニル)エチル]-Ｎ-[[4-(フェニルチオ)フェニル]スルホニル]-Ｄ-アラニン一塩酸塩が無色の固体（1.41g、収率34％）として得られた。実施例３ｆ：2Ｒ-[[[4-フェニルチオ]フェニル]スルホニル][2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ]-Ｎ-[(テトラヒドロ-2Ｈ-ピラン-2-イル)オキシ]プロパンアミド乾燥したＤＭＦ中実施例３ｅからのＮ-[(2-(4-モルホリニル)エチル]-Ｎ-[[4- (フェニルチオ)フェニル]スルホニル]-Ｄ-アラニン一塩酸塩（3.77g，7.74ミリモル）、4-メチルモルホリン（3.34ml，30.3ミリモル）、およびＮ-ヒドロキシベンゾトリアゾール（1.23g，9.10ミリモル）の溶液に室温でエチル-3-(3-ジメチルアミノ)プロピルカルボネート塩酸塩（2.04g，10.6ミリモル）を添加した。 10分間攪拌後、Ｏ-テトラヒドロ-2Ｈ-ピラン-2-イル-ヒドロキシルアミン（1.33 g，11.4ミリモル）を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルの間に分配した。酢酸エチル層を合わせて、水および食塩水で洗浄し、 MgSO₄上で乾燥し、濃縮すると白色固体（4.80g）が得られた。クロマトグラフィー（ヘキサン中30％アセトン）で精製するとＮ-[(2-(4-モルホリニル)エチル]- Ｎ-[[4-(フェニルチオ)フェニル]スルホニル]-Ｄ-アラニン、テトラヒドロ-2Ｈ- ピラン-2-イルエステルが白色固体として得られた（3.51g，82％）。プロトンＮＭＲはＮ-[(2-(4-モルホリニル)エチル]-Ｎ-[[4-(フェニルチオ)フェニル]スルホニル]-Ｄ-アラニン、テトラヒドロ-2Ｈ-ピラン-2-イルエステルと一致した。元素分析：Ｃ₂₆Ｈ₅₁Ｎ₃Ｏ₆Ｓ₂として、計算値Ｃ 56.81、Ｈ 6.42、Ｎ 7.64、分析値Ｃ 56.74、Ｈ 6.66、Ｎ 7.98。実施例３ｇ：Ｎ-ヒドロキシ-2Ｒ-[[2-(4-メチルモルホリニル)エチル][[4-(フェニルチオ)フェニル]スルホニル]アミノ]-プロパンアミドエタノール（40ml）中、実施例３ｆからのＮ-[(2-(4-モルホリニル)エチル]- Ｎ-[[4-(フェニルチオ)フェニル]スルホニル]-Ｄ-アラニン、テトラヒドロ-2Ｈ- ピラン-2-イルエステル（2.05g，3.73ミリモル）の溶液に０℃で乾燥HClガスを1 5分間通じた。この溶液を室温に加温し、１時間攪拌した。この溶液を濃縮し、ジエチルエーテルを加えた。再び濃縮すると白色の固体（1.44g）が得られた。この固体に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物をメチレンクロリドで抽出した。有機層を合わせて水、食塩水で洗浄し、MgSO₄上で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム中５％メタノール）で精製すると、Ｎ-ヒドロキシ-2Ｒ-[[2-(4-メチルモルホリニル)エチル][[4-(フェニルチオ)フェニル]スルホニル]アミノ]-プロパンアミドが白色の固体として得られた（0.65g，37％）。ＭＳＭＨ+ Ｃ₂₁Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₅Ｓ₂として、計算値466、分析値466。元素分析：Ｃ₂₁ Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₅Ｓ₂・0.1Ｈ₂ＯとしてＣ 53.97、Ｈ 5.87、Ｎ 8.99、分析値Ｃ 53.7 3、Ｈ 5.72、Ｎ 8.87。実施例４ａ：Ｎ-[[4-[(4-メチルフェニル)チオ]フェニル]スルホニル]-Ｄ-アラニンＤＭＡＣ中実施例３ａのＮ-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-Ｄ-アラニン（10g，40.44ミリモル）にｐ-チオチオクレゾール（15.75g，121.3ミリモル）および粉末化CsCO₃（54.04g，16.58ミリモル）を添加した。混合物を100℃に15時間加熱した。ついで、この混合物を濃縮し、水（400ml）中に注いだ。水層をエーテル（2×250ml）により抽出したのち、濃HClでｐＨ＝２の酸性にした。ついで、水層をCH₂Cl₂（2×200ml）で抽出し、有機層を合わせてMgSO₄上で乾燥し、濃縮すると、白色の固体が定量的な収率で得られた。プロトンＮＭＲおよびＭＩＲはＮ-[[4-[(4-メチルフェニル)チオ]フェニル]スルホニル]-Ｄ-アラニンと一致した。ＨＲマスはＣ₁₆Ｈ₁₇ＮＯ₄Ｓ₂として計算値3 51.0599、分析値351.0603。実施例４ｂ：Ｎ-[[4-[(4-メチルフェニル)チオ]フェニル]スルホニル]-Ｄ-アラニン、メチルエステル実施例４ａからのＮ-[[4-[(4-メチルフェニル)チオ]フェニル]スルホニル]-Ｄ -アラニン（14.89g，42.36ミリモル）をメタノール中０℃に冷却し、SOCl₂（9.2 7ml，127.08ミリモル）を滴下ろ斗を介して滴下した。この添加完了後、反応混合物を５時間還流した。ついで反応溶液を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー精製すると（20/80酢酸エチル/ヘキサン）、明黄色の油状物が得られ固化した（14.2g，91.6ミリモル）。プロトンＮＭＲおよびＩＲは、Ｎ-[[4-[(4-メチルフェニル)チオ]フェニル]スルホニル]-Ｄ-アラニン、メチルエステルと一致した。元素分析：Ｃ₁₇Ｈ₁₉ＮＯ₄ Ｓ₂として、計算値Ｃ 55.87，Ｈ 5.24，Ｎ 3.83，Ｓ 17.55、分析値Ｃ 55.82，Ｈ 5.48，Ｎ 3.81，Ｓ 17.55。実施例４ｃ：Ｎ-[2-(4-モルホリニル)エチル]-Ｎ-[[4-[(4-メチルフェニル)チオ]フェニル]スルホニル]-Ｄ-アラニン、メチルエステル実施例４ｂからのＮ-[[4-[(4-メチルフェニル)チオ]フェニル]スルホニル]-Ｄ -アラニン、メチルエステル（6.4g，17.5ミリモル）、4-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩（9.77g，52.5ミリモル）、および炭酸カリウム(10g,72.4ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（60ml）中混合物を70℃に16時間加熱した。室温に冷却後、混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせて水および食塩水で洗浄し、MgSO₄上で乾燥し、濃縮すると、油状物が得られ、これをクロマトグラフィー精製すると（40/100アセトン/ヘキサン）、Ｎ-[2-(4-モルホリニル) エチル]-Ｎ-[[4-[(4-メチルフェニル)チオ]フェニル]スルホニル]-Ｄ-アラニン、メチルエステルが油状物として得られた（6.86g,81.86％）。プロトンＮＭＲはＮ-[2-(4-モルホリニル)エチル]-Ｎ-[[4-[(4-メチルフェニル)チオ]フェニル]スルホニル]-Ｄ-アラニン、メチルエステルに一致した。ＨＲマス：Ｃ₂₃Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₅Ｓ₂として、計算値Ｃ 478.1597、分析値478.1596。実施例４ｄ：Ｎ-[2-(4-モルホリニル)エチル]-Ｎ-[[4-[(4-メチルフェニル)チオ]フェニル]スルホニル]-Ｄ-アラニン一塩酸塩実施例４ｃからのＮ-[2-(4-モルホリニル)エチル]-Ｎ-[[4-[(4-メチルフェニル)チオ]フェニル]スルホニル]-Ｄ-アラニン、メチルエステル（5.13g,10.7ミリモル）を6Ｎ塩酸（120ml）中で一夜還流した。反応混合物を高真空下に濃縮すると、白色の固体（4.48g，収率83.4％）が得られた。プロトンＮＭＲは、Ｎ-[2-(4-モルホリニル)エチル]-Ｎ-[[4-[(4-メチルフェニル)チオ]フェニル]スルホニル]-Ｄ-アラニン一塩酸塩と一致した。元素分析： C₂₂H₂₉N₂O₅S₂Clとして、計算値Ｃ 52.36，Ｈ 5.87，Ｎ 5.55，Ｓ 12.71、分析値Ｃ 51.99，Ｈ 5.68，Ｎ 5.37，Ｓ 13.05。実施例４ｅ：2Ｒ-[[[4-[(4-メチルフェニル)チオ]フェニル]スルホニル][2-(4 -モルホリニル)アミノ]-Ｎ-(テトラヒドロ-2Ｈ-ピラン-2-イル)オキシ]プロパンアミド実施例４ｄからのＮ-[2-(4-モルホリニル)エチル]-Ｎ-[[4-[(4-メチルフェニル)チオ]フェニル]スルホニル]-Ｄ-アラニン一塩酸塩（3.61g，7.20ミリモル）の乾燥ＤＭＦ中溶液に、ＥＤＣ（2.57g，13.4ミリモル）、4-(メチルモルホリン（2.96ml，26.96ミリモル）およびＮ-ヒドロキシベンゾトリアゾール（1.81g，1 3.4ミリモル）を０℃で加えた。45分間０℃で攪拌したのち、Ｏ-テトラヒドロ-2 Ｈ-ピラン-2-イル-ヒドロキシルアミン（1.88g，16.0ミリモル）を加え、この溶液を室温で一晩攪拌し続けた。反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルに分配した。酢酸エチル層を合わせて、水および食塩水で洗浄し、MgSO₄上で乾燥し、濃縮すると白色の固体が得られた（2.4g）。これをクロマトグラフィー精製すると（ヘキサン中40％アセトン）Ｎ-[2-(4-モルホリニル)エチル]-Ｎ-[[4-[(4-メチルフェニル)チオ]フェニル]スルホニル]-Ｄ-アラニン、テトラヒドロ-2Ｈ-ピラン- 2-イルエステルが白色固体として得られた（1.43g，収率34.6％）。プロトンＮＭＲおよびＭＩＲはＮ-[2-(4-モルホリニル)エチル]-Ｎ-[[4-[(4- メチルフェニル)チオ]フェニル]スルホニル]-Ｄ-アラニン、テトラヒドロ-2Ｈ- ピラン-2-イルエステルと一致した。元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ₆Ｓ₂として計算値Ｃ 57.53，Ｈ 6.62，Ｎ 7.45，Ｓ 11.38、分析値Ｃ 57.43，Ｈ 6.80，Ｎ 7.34，Ｓ 11.34。実施例４ｆ：Ｎ-ヒドロキシ-2Ｒ-[[2-(4-モルホリニル)エチル][[4-[(4-メチルフェニル)チオ]フェニル]スルホニル]アミノ]-プロパンアミド一塩酸塩実施例４ｅからのＮ-[2-(4-モルホリニル)エチル]-Ｎ-[[4-[(4-メチルフェニル)チオ]フェニル]スルホニル]-Ｄ-アラニン、テトラヒドロ-2Ｈ-ピラン-2-イルエステル（0.9g，1.59ミリモル）の無水エタノール（7ml）の溶液に、０℃で乾燥HClガスを15分間通じた。溶液を濃縮すると、白色固体が得られた。この固体に飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、混合物をメチレンクロリドで抽出した。有機層を合わせて水および食塩水で洗浄し、MgSO₄上で乾燥し濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー精製すると（5/50/50メタノール/酢酸エチル/ヘキサン）標記化合物の遊離塩基が結晶性の固体（0.7g）として得られた。この白色結晶性遊離塩基化合物、Ｎ-ヒドロキシ-2Ｒ-[[2-(4-モルホリニル)エチル][[4 -[(4-メチルフェニル)チオ]フェニル]スルホニル]アミノ]-プロパンアミドをアセトニトリル（30ml）に溶解し、この溶液に12ＮHCl（0.24ml，2.9ミリモル）を加えた。20分間室温で攪拌したのち、反応混合物を濃縮し、残留物をエーテルで３回磨砕すると、Ｎ-ヒドロキシ-2Ｒ-[[2-(4-モルホリニル)エチル][[4-[(4-メチルフェニル)チオ]フェニル]スルホニル]アミノ]プロピオンアミド一塩酸塩が無色の粉末として得られた（0.47g,57.3％）。プロトンＮＭＲおよびＭＩＲは標記化合物と一致した。元素分析：C₂₂H₃₀N₃O₅ S₂Cl・0.5Ｈ₂Ｏとして計算値，Ｃ 50.32、Ｈ 5.95，Ｎ 8.00，Ｓ 12.21、分析値Ｃ 50.18，Ｈ 5.79，Ｎ 7.91，Ｓ 12.37。実施例５ａ：Ｎ-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]グリシン、1,1-ジメチルエーテルエステル Tert-ブチルグリシン塩酸塩（20ミリモル、3.36g）を水浴中、室温でアセトニトリル（60ml）に懸濁した。トリエチルアミン（40ミリモル、６ml）およびジメチルアミノピリジン（65mg）、ついで4-フルオロベンゼンスルホニルクロリド（ 20ミリモル、3.88g）を添加した。この混合物を４時間攪拌し、ついで水（80ml ）で希釈し、酢酸エチル（400ml、ついで100ml）で抽出した。有機相を合わせて硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を酢酸エチル：メタノール（9:1，250ml）で再び希釈し、シリカゲルプラグを通してろ過し、ついで濃縮すると、Ｎ-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]グリシン、1,1-ジメチルエチルエステルが白色固体として得られた（5.13g，89％）。構造は比色的に確認した。ＤＳＣ（10℃/分）：113.3〜117.2℃；176.7〜180. 3℃。元素分析：Ｃ₁₂Ｈ₁₆ＮＯ₄ＳＦとして，Ｃ 49.82、Ｈ 5.54，Ｎ 4.84，分析値Ｃ 49.53，Ｈ 5.47，Ｎ 4.70。実施例５ｂ：Ｎ-[[4-[(シクロヘキシルチオ)フェニル]スルホニル]グリシン、 1,1-ジメチルエーテルエステル実施例５ａからのＮ-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]グリシン、1,1-ジメチルエチルエステル（4.5ミリモル、1.30g）を、乾燥325メッシュＫ₂ＣＯ₃（5.0 ミリモル、0.69g）およびＮ,Ｎ-ジメチルアセトアミド（4.5ml）と混合したシクロヘキシルメルカプタン（5ミリモル、0.61ml）を加え、この混合物をアルゴン下に60℃で40時間攪拌した。水（50ml）を加え、混合物を酢酸エチル（125ml）で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、シリカゲルを通してろ過し、濃縮した。クロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル（4:1）で溶出するとＮ-[[4-[(シクロヘキシルチオ)フェニル]スルホニル]グリシン、1,1-ジメチルエチルエステルが白色固体（528mg）として得られた。クロマトグラフィー後のＮＭＲは約20％の出発原料の存在を示したが、この混合物をそのまま次工程に用いた。構造は比色法により確認した。実施例５ｃ：Ｎ-[[4-[(シクロヘキシルチオ)フェニル]フェニル]スルホニル]- Ｎ-[2-(4-モルホリニル)エチル]-グリシン、1,1-ジメチルエーテルエステル実施例５ｂからのＮ-[[4-[(シクロヘキシルチオ)フェニル]スルホニル]グリシン、1,1-ジメチルエチルエステル（3.34ミリモル、1.145g）、乾燥325メッシュのＫ₂ＣＯ₃（13.4ミリモル、1.84g）、Ｎ-(クロロエチル)モルホリン（10ミリモル、1.86g）およびＮ,Ｎ-ジメチルアセトアミド（13ml）を混合し、不活性雰囲気下に60℃で16時間加熱し、ついでさらに80℃で４時間加熱した。水（40ml）を加え、混合物を酢酸エチル（100ml、ついで50ml）で抽出した。有機相を合わせて乾燥し（MgSO₄）、シリカプラグを通してろ過し濃縮し、クロマトグラフィーに付すと（酢酸エチル：トルエン 1:1）、Ｎ-[[4-[(シクロヘキシルチオ)フェニル]フェニル]スルホニル]-Ｎ-[2-(4-モルホリニル)エチル]-グリシン1,1-ジメチルエチルエステルが油状物（954mg、57％）として得られた。構造は比色的に確認した。ＭＳＭＨ+：Ｃ₂₄Ｈ₃₈Ｎ₂Ｏ₅Ｓ₂として計算値499、分析値499。元素分析：Ｃ₂₄Ｈ₃₈Ｎ₂Ｏ₅Ｓ₂・0.25Ｈ₂Ｏとして，計算値Ｃ 57.29 、Ｈ 7.71，Ｎ 5.57，分析値Ｃ 57.32，Ｈ 8.21，Ｎ 5.27。実施例５ｄ：Ｎ-[[1-[(シクロヘキシルチオ)フェニル]スルホニル]-Ｎ-[2-(4- モルホリニル)エチル]-グリシン実施例５ｃで得られたＮ-[[4-[(シクロヘキシルチオ)フェニル]フェニル]スルホニル]-Ｎ-[2-(4-モルホリニル)エチル]-グリシン、1,1-ジメチルエチルエステル（1.9ミリモル、954mg）を水（1.5ml）および濃HCl（1.5ml）で希釈し、ついで還流させた。15分後、反応混合物を濃縮し、ついでトルエンと共沸させ、真空中で乾燥させると、Ｎ-[[4-[(シクロヘキシルチオ)フェニル]スルホニル]-Ｎ-[2 -(4-モルホリニル)エチル]-グリシンが白色の固体として得られた。ＮＭＲは提案された構造に一致し、この化合物はさらに精製せずに使用した。実施例５ｅ：[[[4-(シクロヘキシルチオ)フェニル]スルホニル]-Ｎ-[2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ]-Ｎ-[テトラヒドロ-2Ｈ-ピラン-2-イル)オキシ]アセトアミド実施例５ｄからのＮ-[[4-[(シクロヘキシルチオ)フェニル]スルホニル]-Ｎ-[2 -(4-モルホリニル)エチル]-グリシン（1.9ミリモル）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（2.3ミリモル、0.308g）、Ｏ-テトラヒドロピランヒドロキシルアミン（5ミリモル、0.585g）、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（4ml）およびＮ-メチルモルホリン（12ミリモル、1.32ml）を混合し、次にＥＤＣ（2.3ミリモル、0.3 11g）を加えた。この混合物を室温で40時間攪拌し、ついで飽和重炭酸ナトリウム（20ml）で希釈した。この懸濁液を酢酸エチル（100ml）で抽出し、食塩水（2 0ml）で洗浄した。有機相を乾燥し（MgSO₄）ろ過し濃縮した。クロマトグラフィー（酢酸エチル）に付し、[[[4-(シクロヘキシルチオ)フェニル]スルホニル][2- (4-モルホリニル)エチル]アミノン]-Ｎ-[テトラヒドロ-2Ｈ-ピラン-2-イル)オキシ]アセトアミドを油状物として得た（842mg）。構造は比色的に確認された。実施例５ｆ：[[[4-(シクロヘキシルチオ)フェニル]スルホニル][2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ]-Ｎ-ヒドロキシアセトアミド実施例５ｅからの[[[4-(シクロヘキシルチオ)フェニル]スルホニル][2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ]-Ｎ-[テトラヒドロ-2Ｈ-ピラン-2-イル)オキシ]アセトアミド（842mg）を冷（０℃）メタノール（50ml）に溶解し、この溶液に無水H Clを５分間通じた。溶液を濃縮し、トルエン（3ml）と共沸蒸留した。残留物をメタノール（2ml）に取り、乾燥エーテル（250ml）に加えた。濃縮すると白色の泡状物が得られた。更なる精製は、化合物を３％メタノール：クロロホルムに溶解し、トリエチルアミン（0.6ml）を加え、フラッシュクロマトグラフィー（3％メタノール：クロロホルム）を実施することにより行った。濃縮すると、[[[4-( シクロヘキシルチオ)フェニル]スルホニル][2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ] -Ｎ-ヒドロキシアセトアミド（441mg）が白色固体として得られた。構造は比色法により確認された。ＭＳＮＨ+：Ｃ₂₀Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₅Ｓ₂として，計算値458、分析値458。ＤＳＣ（10℃/分）：141.4〜145.3℃。元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₃ ₁ Ｎ₃Ｏ₅Ｓ₂として，計算値Ｃ 52.49、Ｈ 6.83，Ｎ 9.18，分析値Ｃ 52.34，Ｈ 6 .59，Ｎ 9.67。実施例６ａ：Ｎ-[[4-(フェニルチオ)フェニル]スルホニル]グリシン、1,1-ジメチルエチルエステル実施例５ａからのＮ-[4-(フルオロフェニル)スルホニル]グリシン、1,1-ジメチルエチルエステル12.0g（41.6ミリモル）、およびチオフェノール12.8ml（125 ミリモル）の無水ジメチルホルムアミドの溶液に、予め窒素を通じて脱ガスしたのち、粉末化炭酸カリウム17.3g（125ミリモル）を加えた。この混合物を激しく攪拌し、70℃に加温し、その温度に13時間維持し、冷却し、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分離し、食塩水で４回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮すると、粗生成物を得た。これをジエチルエーテルおよびヘキサンで磨砕し、固体をろ過し、風乾すると、標記化合物、Ｎ-[[4-(フェニルチオ )フェニル]スルホニル]グリシン、1,1-ジメチルエーテルエステル15.3gが得られた。ｍ/ｅ＝386（Ｍ＋Ｈ）。実施例６ｂ：Ｎ-[[4-(フェニルチオ)フェニル]スルホニル]-Ｎ-[2-(4-モルホリニル)エチル]グリシン、1,1-ジメチルエチルエステル実施例６ａからのＮ-[[4-(フェニルチオ)フェニル]スルホニル]グリシン、1,1 -ジメチルエチルエステル10g（26.3ミリモル）の無水ジメチルホルムアミド50ml の溶液に4-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩9.80g（52.7ミリモル）、ついで粉末化炭酸カリウム10.9g（79.0ミリモル）を添加した。この混合物を激しく攪拌しがら50℃に加熱し、その温度に20時間維持した。サンプルを取り、ＨＰＬＣで分析すると出発原料を含有することが確認され、そこで4-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩4.90g（26.3ミリモル）、ついで粉末化炭酸カリウム3.63g（26.3 ミリモル）を加え、加熱をさらに70℃で４時間継続した。この溶液を冷却し、酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分離し、食塩水で４回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮すると、粗生成物が得られた。これをシリカゲル上クロマトグラフィーに付し、０〜５％メタノール/酢酸エチルを用いて溶出すると、純粋なＮ-[[4-(フェニルチオ)フェニル]スルホニル]-Ｎ-[2-(4-モルホリニル) エチル]グリシン、1,1-ジメチルエチルエステル12.9gが得られた。ｍ/ｅ＝490（Ｍ＋Ｈ）。実施例６ｃ：Ｎ-[[4-(フェニルチオ)フェニル]スルホニル]-Ｎ-[2-(4-モルホリニル)エチル]グリシン塩酸塩実施例６ｂからのＮ-[[4-[(フェニルチオ)フェニル]スルホニル]-Ｎ-[2-(4-モルホニル)エチル]グリシン、1,1-ジメチルエチルエステル12.8g（25.9ミリモル）と100mlの水の混合物に100mlの12Ｎ塩酸を加えた。この混合物を還流下に加熱し、この温度に15分間維持し、室温に冷却し濃縮すると澄明な油状物が得られた。アセトンを加え減圧下に２回除去すると、標記化合物、Ｎ-[[4-(フェニルチオ)フェニル]スルホニル]-Ｎ-[2-(4-モルホリニル)エチル]-グリシン塩酸塩11.3gがガラス状の固体として得られた。ｍ/ｅ＝437（Ｍ＋Ｈ）。実施例６ｄ：2-[[4-[(フェニルチオ)フェニル]スルホニル]-[2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ]-Ｎ-[(テトラヒドロ-2Ｈ-ピラン-2-イル)オキシ]アセトアミド無水ジメチルホルムアミド80ml中実施例６ｃからのＮ-[[4-(フェニルチオ)フェニル]スルホニル]-Ｎ-[2-(4-モルホリニル)エチル]-グリシン塩酸塩11.3g（23 .9ミリモル）に溶液に、Ｎ-ヒドロキシベンゾトリアゾール3,87g（28.7ミリモル）、Ｎ-メチルモルホリン15.7ml（143ミリモル）、Ｏ-テトラヒドロ-2Ｈ-ピラン -2-イル-ヒドロキシルアミン9.7g（74ミリモル）を加え、ついでＮ-(3-ジメチルアミノプロピル)-Ｎ'-エチルカルボジイミド塩酸塩6.4g（33.5ミリモル）を加えた。室温で14時間撹拌したのち、酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分離し、食塩水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し濃縮すると、粗生成物が得られた。これをシリカゲル上０〜５％メタノール／酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーに付すと純粋な2-[[4-[(フェニルチオ)フェニル]スルホニル]-[2-( 4-モルホリニル)エチル]アミノ]-Ｎ-[(テトラヒドロ-2Ｈ-ピラン-2-イル)オキシ ]アセトアミド10.37gが得られた。ｍ/ｅ＝542（Ｍ＋Ｈ）。実施例６ｅ：2-[[4-[(フェニルチオ)フェニル]スルホニル]-[2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ]-Ｎ-ヒドロキシアセトアミド塩酸塩実施例６ｄからの2-[[4-[(フェニルチオ)フェニル]スルホニル]-[2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ]-Ｎ-[(テトラヒドロ-2Ｈ-ピラン-2-イル)オキシ]アセトアミド1.20gを無水エタノール15mlに０℃で懸濁した液に無水塩化水素を約２分間、固体のすべてが溶消するまで通じた。５分後、この溶液に窒素を通じて気体を追い出したのち、濃縮すると粗生成物が得られた。これを15mlの加温したエタノールに溶かし放置すると沈殿した。ジエチルエーテルを加え、固体を集めると、純粋な2-[[[(4-フェニルチオ)フェニル]スルホニル]-[2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ]-Ｎ-ヒドロキシアセトアミド塩酸塩762mg得られた。ｍ/ｅ＝452（Ｍ＋Ｈ）。実施例７ａ：Ｎ-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-Ｄ-バリン、エチルエステル無水エタノール55ml中、実施例１ａからのＮ-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-Ｄ-バリン15.0g（54ミリモル）の溶液を氷浴で冷却し、これにチオニルクロリド5.0ml（8.1g、68ミリモル）を５分間を要して徐々に加えた。ついで反応混合物を室温で28時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルに溶解した。ついで、これを飽和重炭酸ナトリウム、５％硫酸水素カリウムおよび食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し濃縮すると粗生成物が得られ、これをシリカゲル上、10〜20％酢酸エチル／ヘキサン用いてクロマトグラフィーに付すと、純粋なＮ-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-Ｄ-バリン、エチルエステル12.8gが得られた。ｍ/ｅ＝304（Ｍ＋Ｈ）。実施例７ｂ：Ｎ-[[4-(フェニルチオ)スルホニル]-Ｄ-バリン、エチルエステル無水ジメチルホルムアミド50ml中、実施例７ａからのＮ-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-Ｄ-バリン、エチルエステル7.76g（25.6ミリモル）の溶液に、チオフェノール7.8ml（77ミリモル）を加えた。窒素を５分間通じて気体を追い出したのち、10.6g（77ミリモル）の粉末化した炭酸カリウムを加え、反応混合物を70℃に21時間加熱した。溶液を冷却し、水と酢酸エチルを加えて分離した。酢酸エチル層を飽和重炭酸ナトリウム、食塩水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮すると粗生成物が得られた。これをシリカゲル上、20％酢酸エチル／ヘキサンを使用してクロマトグラフィーに付すと、Ｎ-[[4-(フェニルチオ)スルホニル]-Ｄ-バリン、エチルエステル4.2gが得られた。ｍ/ｅ＝400（Ｍ＋Li）。実施例７ｃ：Ｎ-[[(4-フェニルチオ)フェニル]スルホニル]-Ｎ-[2-(4-モルホリニル)エチル]-Ｄ-バリン、エチルエステル無水ジメチルホルムアミド22ml中、実施例７ｂの[[(4-フェニルチオ)フェニル ]スルホニル]-Ｄ-バリンエチルエステル4.3g（11.0ミリモル）の溶液に、4-(2- クロロエチル)モルホリン塩酸塩3.08g（16.6ミリモル）、ついで粉末化炭酸カリウム4.58g（33.1ミリモル）を加えた。反応混合物を50℃に17時間加熱し、冷却し、水および酢酸エチルを加えた。酢酸エチル層を分離し、食塩水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると、標記化合物、Ｎ-[[(4-フェニルチオ) フェニル]スルホニル]-Ｎ-[2-(4-モルホリニル)エチル]-Ｄ-バリン、エチルエステル6.2gが得られ、次工程における使用に適当であった。ｍ/ｅ＝507（Ｍ＋Ｈ）。実施例７ｄ：Ｎ-[[(4-フェニルチオ)フェニル]スルホニル]-Ｎ-[2-(4-モルホリニル)エチル]-Ｄ-バリン塩酸塩水91ml中、実施例７ｃからのＮ-[[(4-フェニルチオ)フェニル]スルホニル]-Ｎ -[2-(4-モルホリニル)エチル]-Ｄ-バリン、エチルエステル6.2g（12.2ミリモル）の混合物に12Ｎ塩酸91mlを加え、この反応混合物を還流下に21時間加熱した。溶媒を減圧下に除去すると、Ｎ-[[(4-フェニルチオ)フェニル]スルホニル]-Ｎ-[ 2-(4-モルホリニル)エチル]-Ｄ-バリン塩酸塩6.29ｇが得られた。ｍ/ｅ＝479（Ｍ＋Ｈ）。実施例７ｅ：3-メチル-2Ｒ-[[[(4-フェニルチオ)フェニル]スルホニル]-[2-(4 -モルホリニル)エチル]アミノ]-Ｎ-[(テトラヒドロ-2Ｈ-ピラン-2-イル)オキシ] ブタンアミド無水ジメチルホルムアミド45ml中、実施例７ｄからのＮ-[[(4-フェニルチオ) フェニル]スルホニル]-Ｎ-[2-(4-モルホニル)エチル]-Ｄ-バリン塩酸塩（6.2g， 12ミリモル）の溶液に、Ｎ-ヒドロキシベンゾトリアゾール（1.94g、14.4ミリモル）、Ｎ-メチルモルホリン（7.9ml，72ミリモル）、Ｏ-テトラヒドロ-2Ｈ-ピラン-2-イル-ヒドロキシルアミン（4.37g，37.3ミリモル）、ついでＮ-(3-ジメチルアミノプロピル)-Ｎ'-エチルカルボジイミド（3.23g，16.8ミリモル）を添加した。室温で21時間攪拌したのち、酢酸エチルと水を加え、有機層を分離し、食塩水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮すると、粗生成物が得られた。これをシリカゲル上、50〜100％酢酸エチル／ヘキサン、ついで５％メタノール／酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーに付すと、3-メチル-2Ｒ-[ [(4-フェニルチオ)フェニル]スルホニル]-[2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ]- Ｎ-[(テトラヒドロ-2Ｈ-ピラン-2-イル)オキシ]ブタンアミド（4.9g）、ｍ/ｅ＝ 578（Ｍ＋Ｈ）が得られた。実施例７ｆ：Ｎ-ヒドロキシ-3-メチル-2Ｒ-[[(4-フェニルチオ)フェニル]スルホニル]-[2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ]ブタンアミド一塩酸塩実施例７ｅからの3-メチル-2Ｒ-[[(4-フェニルチオ]フェニル]スルホニル]-[2 -(4-モルホリニル)エチル]アミノ]-Ｎ-[(テトラヒドロ-2Ｈ-ピラン-2-イル)オキシ]ブタンアミド（4.9g）の無水メタノール40ml中溶液を氷浴で冷却し、無水の塩化水素ガスを15分間通じた。溶媒を減圧下に除去し、固体をジエチルエーテルで磨砕すると、純粋なＮ-ヒドロキシ-3-メチル-2Ｒ-[[(4-フェニルチオ)フェニル]スルホニル]-[2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ]ブタンアミド一塩酸塩（3. 75g）、ｍ/ｅ＝494（Ｍ＋Ｈ）が得られた。実施例８ａ：Ｎ-[[(4-フェニルチオ)フェニル]スルホニル]-Ｎ-[2-(1-ピペリジニル)エチル]-Ｄ-バリン、エチルエステル実施例７ｂからの[(4-フェニルチオ)フェニル]スルホニル]-Ｄ-バリンエチルエステル（3.00g、7.62ミリモル）の無水ジメチルホルムアミド17mlの溶液に、1 -(2-クロロエチル)ピペリジン塩酸塩（2.10g、11.4ミリモル）、ついで粉末化炭酸カリウム（3.16g、22.9ミリモル）を加えた。反応混合物を次に50℃に15時間加熱し、冷却し、水と酢酸エチルを加えた。酢酸エチル層を分離し、食塩水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮したところ粗生成物が得られた。これをシリカゲル上、５％メタノール／酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーに付すと、Ｎ-[[(4-フェニルチオ)フェニル]スルホニル]-Ｎ-[2-(1-ピペリジニル)エチル]-Ｄ-バリン、エチルエステル（3.50g）が得られた。ｍ/ｅ＝505 （Ｍ＋Ｈ）。実施例８ｂ：Ｎ-[[(4-フェニルチオ)フェニル]スルホニル]-Ｎ-[2-(1-ピペリジニル)エチル]-Ｄ-バリン塩酸塩実施例８ａからのＮ-[[(4-フェニルチオ)フェニル]スルホニル]-Ｎ-[2-(1-ピペリジニル)エチル]-Ｄ-バリン、エチルエステル3.5gの水51ml中混合物に12Ｎの塩酸51mlを加え、反応混合物を20時間還流加熱した。溶媒を減圧下に除去すると、Ｎ-[[(4-フェニルチオ)フェニル]スルホニル]-Ｎ-[2-(1-ピペリジニル)エチル ]-Ｄ-バリン塩酸塩（3.5g）が得られ、次工程に使用するのに適当であった。実施例８ｃ：3-メチル-2Ｒ-[[(4-フェニルチオ)フェニル]スルホニル]-[2-(1- ピペリジニル)エチル]アミノ]-Ｎ-[(テトラヒドロ-2Ｈ-ピラン-2-イル)-オキシ] ブタンアミド無水ジメチルホルムアミド23ml中、実施例８ｂからのＮ-[[(4-フェニルチオ) フェニル]スルホニル]-Ｎ-[2-(1-ピペリジニル)エチル]-Ｄ-バリン塩酸塩（3.5g ，6.8ミリモル）を溶かした溶液に、Ｎ-ヒドロキシベンゾトリアゾール（1．10g、8.2ミリモル）、Ｎ-メチルモルホリン（4.5ml，40.9ミリモル）およびＯ-テトラヒドロ-2Ｈ-ピラン-2-イル-ヒドロキシルアミン（2.48g,21.1ミリモル）、ついでＮ-(3-ジメチルアミノプロピル)-Ｎ'-エチルカルボジイミド塩酸塩（1.83g，9.54ミリモル）を添加した。室温で25時間攪拌したのち、酢酸エチルと水を加え、有機層を分離し、食塩水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥しろ過し、濃縮すると、粗生成物が得られた。これをシリカゲル上、0〜100％テトラヒドロフラン／酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーに付すと、純粋な3-メチル-2Ｒ-[[(4-フェニルチオ)フェニル]スルホニル]-[2-(1-ピペリジニル)エチル]アミノ]-Ｎ-[(テトラヒドロ-2Ｈ-ピラン-2-イル)オキシ]ブタンアミド（2.9g ）、ｍ/ｅ＝576（Ｍ＋Ｈ）が得られた。実施例８ｄ：Ｎ-ヒドロキシ-3-メチル-2Ｒ-[[(4-フェニルチオ)フェニル]スルホニル]-[2-(1-ピペリジニル)エチル]アミノ]ブタンアミド一塩酸塩実施例８ｃからの3-メチル-2Ｒ-[[(4-フェニルチオ)フェニル]スルホニル]−[ 2-(1-ピペリジニル)エチル]アミノ]-Ｎ-[(テトラヒドロ-2Ｈ-ピラン-2-イル)オキシ]ブタンアミド（2.98g、5.18ミリモル）の無水メタノール20ml中溶液を氷浴で冷却し、無水の塩化水素ガスを15分間通じた。溶媒を減圧下に除去し、固体をジエチルエーテルで磨砕すると、純粋なＮ-ヒドロキシ-3-メチル-2Ｒ-[[(4-フェニルチオ)フェニル]スルホニル]-[2-(1-ピペリジニル)エチル]アミノ]ブタンアミド一塩酸塩（2.46g）、ｍ/ｅ＝492（Ｍ＋Ｈ）が得られた。実施例９：インビトロメタロプロテアーゼ阻害前の実施例に記載の方法で製造した数種の化合物について、活性をインビトロアッセイで評価した。Knightら，FEBS Lett．296(3):263，1992の操作に従った。略述すれば、酢酸4-アミノフェニル第二水銀（ＡＰＭＡ）またはトリプシン活性化ＭＭＰを各種濃度の阻害剤化合物と室温で５分間インキュベートした。さらに詳細には、組換えヒトＭＭＰ-13およびＭＭＰ-1酵素を譲受人の実験室で製造した。ＭＭP-13は、バキュロウイルスにおいてプロ酵素として発現させ、最初はヘパリンアガロースカラムで、次にキレート化用の塩化亜鉛カラムで精製した。プロ酵素はアッセイに用いるため、ＡＰＭＡで活性化した。トランスフェクトしたＨＴ-1080細胞で発現したＭＭＰ-１はワシントン大学（St.Louis,MO）のHoward Welgus博士により恵与された。酵素はまたＡＰＭＡを用いて活性化し、ついでヒドロキサム酸カラム上で精製した。酵素基質は以下の配列を有するメトキシクマリン含有ポリペプチドである：ＭＣＡ-ProLeuGlyLeuDpaAlaArgＮＨ₂ 式中、ＭＣＡは、メトキシクマリンであり、Dpaは3-(2,4-ジニトロフェニル)- Ｌ-2,3-ジアミノプロピオニルアラニンである。この基質はBaychemから製品Ｍ-1 895として市販されている。アッセイに使用した緩衝液は100ｍＭ Tris-HCl、100ｍＭ NaCl、10ｍＭ CaCl₂ および0.05％ポリエチレングリコール（23）ラウリルエーテルを含有し、ｐＨ値は7.5であった。アッセイは室温で実施し、最終濃度１％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を阻害剤化合物を溶解させるために使用した。ＤＭＳＯ／緩衝液中でアッセイした阻害剤化合物は、Microfluor（商標）Whit e Plates（Dynatech）を用い対照として阻害剤を含まない等量のＤＭＳＯ／緩衝液と比較した。阻害剤または対照溶液はプレート内に10分間維持し、基質を最終濃度４μＭを与えるように添加した。阻害剤活性の不存在下には、蛍光原性ペプチドはgly-leuペプチド結合の位置で***し、2,4-ジニトロフェニルクエンチャーから高度に蛍光原性なペプチドを分離し、蛍光強度の増大を生じた（328nmで励起／415nmで発光）。阻害は阻害剤の濃度の関数としての蛍光強度の低下として、Perkin Elmer L550プレートリーダーを用い測定した。それらの値からＩＣ₅₀値を計算した。結果はＩＣ₅₀によって記録した以下の阻害表に掲げる。実施例10：インビボ血管形成アッセイ血管形成の試験は血管新生反応の刺激および阻害の確実な再現性のあるモデルによる。角膜マイクロポケットアッセイは、マウスの角膜における、このような血管形成のモデルを提供する。A Model of Angiogenesis in the Mouse Cornea; Kenyon BMら，Investigative Ophthalmology & Visual Science，July 1966，37 巻，8号参照。このアッセイでは、ｂＦＧＦおよびスクラルファートを含有する均一サイズの Hydron（商標）ペレットを調製し、側頭縁に隣接する間質マウス角膜に外科的に移植する。ペレットは、10μgの組み換えｂＦＧＦ、10mgのスクラルファートおよびエタノール中12％のHydron（商標）10μlを含有する滅菌食塩水20μlの懸濁液を作成して形成させる。ついでスラリーを10×10mm片の滅菌ナイロンメッシュ上に沈着させる。乾燥後、メッシュのナイロン繊維を分離してペレットを放出させる。７週齢のＣ57Ｂ1/6雌性マウスを麻酔して角膜ポケットを準備し、ついで宝石商の鉗子により眼球を突出させた。解剖顕微鏡を用い、長さ約0.6mmの中央の間質線状角膜切開を側方直筋の着生に平行に#15外科用ブレードで行う。改良した白内障用ナイフを使用し、層状のマイクロポケットを側方縁の方向に切開する。単一なペレットを宝石商の鉗子により、角膜表面上ポケットの底部に配置する。ついでペレットをポケットの側頭端の方向に前進させる。ついで、抗生物質軟膏を眼に適用する。マウスに１日の基準でアッセイ期間中投薬を行う。動物の投薬は化合物の生物学的利用性および総能力に基づき、たとえば50mg/kg bid,po．とする．角膜間質の血管新生は、ほぼ日３に始まり、アッセイされる化合物の影響下に日５まで続けられる。日５に血管形成の阻害程度を血管新生の進行を細隙灯顕微鏡で可視的に評点を付す。マウスを麻酔し、試験した眼球を再び突出させる。突出脈管叢からぺレットに向けて延長する新生血管の最大血管長を測定する。さらに、新生血管の接触する周囲領域を、30°の円弧を１時間とする時計時間として測定する。血管新生の面積は次のように計算する。試験したマウスは次に対照マウスと比較し、新生血管の面積の差を記録する。意図された化合物は通常、約25〜75％の阻害を示し、一方、ビヒクル対照は０％阻害を示す。以上の説明から、本技術分野の熟練者は本発明の主要な特徴を容易に確認することが可能で、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明に多様な使用法および条件を適用するため本発明に多様な変化および改良を行うことができるものと確信する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/4409 Ａ６１Ｋ 31/4409 31/4453 31/4453 31/5375 31/5375 31/5377 31/5377 31/55 31/55 Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 7/04 7/04 9/00 9/00 9/02 9/02 29/00 29/00 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 209/18 Ｃ０７Ｄ 209/18 209/48 213/32 213/32 213/38 213/38 213/70 213/70 215/36 215/36 233/42 233/42 233/64 １０６ 233/64 １０６ 235/28 235/28 239/38 239/38 239/93 239/93 241/12 241/12 249/12 ５１２ 249/12 ５１２ 257/04 257/04 263/46 263/46 263/58 263/58 271/10 271/10 277/36 277/36 277/78 277/78 285/08 285/08 307/38 285/125 307/64 307/38 307/79 307/64 317/56 307/79 317/62 317/56 333/18 317/62 333/34 333/18 333/54 333/34 401/04 333/54 405/04 401/04 409/04 405/04 413/04 409/04 471/04 １０７Ａ 413/04 513/04 ３４３ 471/04 １０７Ｃ０７Ｃ 323/67 513/04 ３４３Ｃ０７Ｄ 285/12 Ｄ // Ｃ０７Ｃ 323/67 209/48 Ｚ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者バルタ，トマス，イー. アメリカ合衆国，イリノイ，エバンストン，メイプルアベニュー 1133，アパートメントナンバー３Ｗ (72)発明者ビラミル，クララ，アイ. アメリカ合衆国，イリノイ，グレンビュー，ロングロード 813 (72)発明者ホッカーマン，スーザン，エル. アメリカ合衆国，イリノイ，シカゴ，ダブリュ．ハッチンソン 5319 (72)発明者ベデル，ルイス，ジェイ. アメリカ合衆国，イリノイ，マウントプロスペクト，イー．キャンプマクドナルドロード 1832 (72)発明者リー，マドレーヌ，エイチ. アメリカ合衆国，ミズーリ，バーノンヒルズ，ジェファーソンコート 322 (72)発明者フレスコス，ジョン，エヌ. アメリカ合衆国，ミズーリ，クレイントン，ヨーク 7572 (72)発明者ハインツ，ロバート，エム. アメリカ合衆国，ミズーリ，ボールウィン，ナンシイプレース 603 (72)発明者マクドナルド，ジョセフ，ジェイ. アメリカ合衆国，ミズーリ，ボールウィン，ジョハンナドライブ 1036 (72)発明者デクレセンゾ，ゲイリイ，エイ. アメリカ合衆国，ミズーリ，セントチャールズ，スプルースヒルコート 7345

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ：［式中、Ｗはアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、Ｒ¹は、ヘテロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アラルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノイルアルキル、アラルカノイルアルキル、アリールカルボニルアルキル、ハロアルキル、アラルキルアリール、アリールオキシアルキルアリール、アラルコキシアリール、アルキルチオアルキル、アルキルチオアリール、アリールチオアルキル、アルキルチオアラルキル、アラーキルチオアルキル、アラルキルチオアリール置換基、上記チオ置換基のスルフォキシドまたはスルホン、アリール、ヘテロアリール、および２またはそれ以上の、アリール、ヘテロアリール、炭素環およびヘテロ環からなる群より選択される５または６員環から構成される縮合環構造置換基からなる群より選択され、Ｒ²は、独立に、ヒドリド、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルキニル、アルケニル、チオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシアルキル、アラルコキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヒドロキシカルボニルアラルキル、アミノカルボニルアルキルおよびN-モノ置換またはＮ,Ｎ-ジ置換アミノカルボニルアルキル基（式中、窒素上の置換基はアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキルおよびアルカノイルからなる群より選ばれるか、または窒素およびそれに結合した２個の置換基は５〜８員のヘテロ環またはヘテロアリール環を形成する）からなる群より選択される基であり、Ｒ³およびＲ⁴は独立に、ヒドリド、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロ環、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、ペルフルオロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルアルキル、チオールアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、アラルキルチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、または上記チオ置換基のスルフォキシドもしくはスルホン、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキルおよびＮ-モノ置換またはＮ,Ｎ-ジ置換アミノカルボニルまたはアミノカルボニルアルキル基（式中、窒素上の置換基は独立にアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルおよびアルカノイルからなる群より選ばれるか、または窒素およびそれに結合した２個の置換基は５〜８員のヘテロ環またはヘテロアリール環を形成する）からなる群より選択されるか、またはＲ²およびＲ³またはＲ²およびＲ⁴は独立に、それらが結合する原子とともに３〜８員環を、またはＲ³およびＲ⁴はそれらが結合する原子とともに３〜８員環を形成してもよい］の構造に相当する化合物。２．Ｒ¹を構成するアリール、シクロアルキルおよびヘテロアリール置換基はハロ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ペルフルオロアルキル、トリフルオロメチルアルキル、ヒドロキシ、チオール、ヒドロキシカルボニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアミノ、アラルキル、アリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヘテロシクロチオ、ヘテロシクロアミノ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルキルアミノ、アラルコキシ、アラルキルチオ、アラルキルアミノ、ヘテロ環、ヘテロアリール、ヒドロキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルカノイル、アリールカルボニル、アラルカノイル、アルカノイルオキシ、アラルカノイルオキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルキルチオ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルヒドロキシカルボニルアルキルチオ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルチオ、アミノ、アルカニルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルカニルカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アラルキルスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアラルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ヘテロシクロアルキルスルホニルアミノおよびＮ-モノ置換またはＮ,Ｎ-ジ置換アミノアルキル基（式中、窒素上の置換基はアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、アラルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルおよびアルカノイルからなる群より選ばれるか、または窒素およびそれに結合した２個の置換基は５〜８員のヘテロ環またはヘテロアリール環を形成する）からなる群より独立に選択される１個または２個以上の置換基で任意に置換されていてよい請求項１記載の化合物。３．Ｒ²置換基アリールもしくはヘテロアリール基はハロ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ペルフルオロアルキル、トリフルオロメチルアルキル、ヒドロキシ、チオール、ヒドロキシカルボニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアミノ、アラルキル、アリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、ヘテロシクロアミノ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルキルアミノ、アラルコキシ、アラルキルチオ、アラルキルアミノ、ヘテロ環、ヘテロアリール、アリールアゾ、ヒドロキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルカノイル、アリールカルボニル、アラルカノイル、アルカノイルオキシ、アラルカノイルオキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルキルチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシアルコキシアリール、アリールチオアルキルチオアリール、アリールオキシアルキルチオアリール、アリールチオアルコキシアリール、ヒドロキシカルボニルアルコキシ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルチオ、アミノ、アルカニルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルカニルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アラルキルスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアラルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ヘテロシクロアルキルスルホニルアミノおよびＮ-モノ置換またはＮ,Ｎ-ジ置換アミノアルキル基（式中、窒素上の置換基はアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、アラルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルおよびアルカノイルからなる群より選ばれるか、または窒素およびそれに結合した２個の置換基は５〜８員のヘテロ環またはヘテロアリール環を形成する）からなる群より独立に選択される１個または２個以上の置換基で任意に置換されていてよい請求項１記載の化合物。４．Ｒ²置換基はシクロアルキルアルキまたはヘテロシクロアルキルアルキ基である請求項１記載の化合物。５．Ｒ¹はアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル基である請求項１記載の化合物。６．Ｒ¹は、アリールまたはヘテロアリール基である請求項１記載の化合物。７．-Ｗ-Ｓ-Ｒ¹はチオフェノキシフェニルである請求項１記載の化合物。８．式III：［式中、Ｒ³はヒドリド、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロ環、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、ペルフルオロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルアルキル、チオールアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、アラルキルチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、または上記チオ置換基のスルフォキシドもしくはスルホン、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキルおよびＮ-モノ置換またはＮ,Ｎ-ジ置換アミノカルボニルまたはアミノカルボニルアルキル基（式中、窒素上の置換基は独立にアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、およびアルカノイルからなる群より選ばれるか、または窒素およびそれに結合した２個の置換基は５〜８員のヘテロ環またはヘテロアリール環を形成する）からなる群より選択され、Ｒ¹⁰は６員のアリール、シクロアルキルまたはヘテロアリール環であり、ＸはＯまたはＣＨ₂である］の構造に相当する化合物。９．Ｒ¹は、アリールまたはヘテロアリール基である請求項８記載の化合物。 10．Ｒ³はアルキル基である請求項８記載の化合物。 11．式IIIＡ：の構造に相当する請求項８記載の化合物。 12．式Ｖ：の立体コンフィギュレーションに相当する請求項８記載の化合物。 13．式II：［式中、Ｗはアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、Ｒ¹は、ヘテロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘチロアラルキル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アラルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノイルアルキル、アラルカノイルアルキル、アリールカルボニルアルキル、ハロアルキル、アラルキルアリール、アリールオキシアルキルアリール、アラルコキシアリール、アルキルチオアルキル、アルキルチオアリール、アリールチオアルキル、アルキルチオアラルキル、アラーキルチオアルキル、アラルキルチオアリール置換基、上記チオ置換基のスルフォキシドまたはスルホン、アリール、ヘテロアリール、および２もしくはそれ以上のアリール、ヘテロアリール、炭素環およびヘテロ環からなる群より選択される５または６員環から構成される縮合環構造置換基からなる群より選択され、Ｒ²は、独立に、ヒドリド、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルキニル、アルケニル、チオールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシアルキル、アラルコキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヒドロキシカルボニルアラルキル、アミノカルボニルアルキルおよびＮ-モノ置換またはＮ,Ｎ-ジ置換アミノカルボニルアルキル基（式中、窒素上の置換基はアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキルおよびアルカノイルからなる群より選ばれるか、または窒素およびそれに結合した２個の置換基は５〜８員のヘテロ環またはヘテロアリール環を形成する）からなる群より選択される基であり、Ｒ³およびＲ⁴は独立に、ヒドリド、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロ環、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、ペルフルオロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルアルキル、チオールアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、アラルキルチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、または上記チオ置換基のスルフォキシドもしくはスルホン、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキルおよびＮ-モノ置換またはＮ,Ｎ-ジ置換アミノカルボニルまたはアミノカルボニルアルキル基（式中、窒素上の置換基は独立にアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルおよびアルカノイルからなる群より選ばれるか、または窒素およびそれに結合した２個の置換基は５〜８員のヘテロ環またはヘテロアリール環を形成する）からなる群より選択されるか、またはＲ²およびＲ³またはＲ²およびＲ⁴は独立に、それらが結合する原子とともに３〜８員環を、またはＲ³およびＲ⁴はそれらが結合する原子とともに３〜８員環を形成してもよく、Ｒ⁶はヒドリド、Ｃ_1-6アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキル基である］の構造に相当する化合物。 14．Ｒ¹を構成するアリール、シクロアルキルおよびヘテロアリール置換基はハロ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ペルフルオロアルキル、トリフルオロメチルアルキル、ヒドロキシ、チオール、ヒドロキシカルボニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアミノ、アラルキル、アリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヘテロシクロチオ、ヘテロシクロアミノ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルキルアミノ、アラルコキシ、アラルキルチオ、アラルキルアミノ、ヘテロ環、ヘテロアリール、ヒドロキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルカノイル、アリールカルボニル、アラルカノイル、アルカノイルオキシ、アラルカノイルオキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルキルチオ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルヒドロキシカルボニルアルキルチオ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルチオ、アミノ、アルカニルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルカニルカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アラルキルスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアラルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ヘテロシクロアルキルスルホニルアミノおよびＮ-モノ置換またはＮ,Ｎ-ジ置換アミノアルキル基（式中、窒素上の置換基はアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、アラルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルおよびアルカノイルからなる群より選ばれるか、または窒素およびそれに結合した２個の置換基は５〜８員のヘテロ環またはヘテロアリール環を形成する）からなる群より独立に選択される１個または２個以上の置換基で任意に置換されていてよい請求項13記載の化合物。 15．Ｒ²置換基アリールもしくはヘテロアリール基はハロ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ペルフルオロアルキル、トリフルオロメチルアルキル、ヒドロキシ、チオール、ヒドロキシカルボニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアミノ、アラルキル、アリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、ヘテロシクロアミノ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルキルアミノ、アラルコキシ、アラルキルチオ、アラルキルアミノ、ヘテロ環、ヘテロアリール、アリールアゾ、ヒドロキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルカノイル、アリールカルボニル、アラルカノイル、アルカノイルオキシ、アラルカノイルオキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルキルチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシアルコキシアリール、アリールチオアルキルチオアリール、アリールオキシアルキルチオアリール、アリールチオアルコキシアリール、ヒドロキシカルボニルアルコキシ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルチオ、アミノ、アルカニルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルカニルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アラルキルスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアラルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ヘテロシクロアルキルスルホニルアミノおよびＮ-モノ置換またはＮ,Ｎ-ジ置換アミノアルキル基（式中、窒素上の置換基はアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、アラルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルおよびアルカノイルからなる群より選ばれるか、または窒素およびそれに結合した２個の置換基は５〜８員のヘテロ環またはヘテロアリール環を形成する）からなる群より独立に選択される１個または２個以上の置換基で任意に置換されていてよい請求項13記載の化合物。 16．Ｒ²置換基はシクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキ基である請求項13記載の化合物。 17．式：の構造に相当する化合物。 18．式：の構造に相当する化合物。 19．式：の構造に相当する化合物． 20．式：の構造に相当する化合物． 21．式：の構造に相当する化合物． 22．式：の構造に相当する化合物。 23．式：の構造に相当する化合物。 24．式：の構造に相当する化合物。 25．病的なマトリックスメタロプロテアーゼ活性を伴う状態を有する宿主哺乳動物を処置するにあたり、式Ｉ：［式中、Ｗはアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、Ｒ¹は、ヘテロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アラルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノイルアルキル、アラルカノイルアルキル、アリールカルボニルアルキル、ハロアルキル、アラルキルアリール、アリールオキシアルキルアリール、アラルコキシアリール、アルキルチオアルキル、アルキルチオアリール、アリールチオアルキル、アルキルチオアラルキル、アラーキルチオアルキル、アラルキルチオアリール置換基、上記チオ置換基のスルフォキシドまたはスルホン、アリール、ヘテロアリール、および２またはそれ以上の、アリール、ヘテロアリール、炭素環およびヘテロ環からなる群より選択される５または６員環から構成される縮合環構造置換基からなる群より選択され、Ｒ²は、独立に、ヒドリド、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルキニル、アルケニル、チオールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシアルキル、アラルコキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヒドロキシカルボニルアラルキル、アミノカルボニルアルキルおよびＮ-モノ置換またはＮ,Ｎ-ジ置換アミノカルボニルアルキル基（式中、窒素上の置換基はアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキルおよびアルカノイルからなる群より選ばれるか、または窒素およびそれに結合した２個の置換基は５〜８員のヘテロ環またはヘテロアリール環を形成する）からなる群より選択される基であり、Ｒ³およびＲ⁴は独立に、ヒドリド、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロ環、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、ベルフルオロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルアルキル、チオールアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、アラルキルチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、または上記チオ置換基のスルフォキシドもしくはスルホン、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキルおよびＮ-モノ置換またはＮ,Ｎ-ジ置換アミノカルボニルまたはアミノカルボニルアルキル基（式中、窒素上の置換基は独立にアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルおよびアルカノイルからなる群より選ばれるか、または窒素およびそれに結合した２個の置換基は５〜８員のヘテロ環またはヘテロアリール環を形成する）からなる群より選択されるか、またはＲ²およびＲ³またはＲ²およびＲ⁴は独立に、それらが結合する原子とともに３〜８員環を、またはＲ³およびＲ⁴はそれらが結合する原子とともに３〜８員環を形成してもよい］の構造に相当する化合物を、このような状態を有する哺乳動物宿主にＭＭＰ酵素阻害有効量を投与することからなる方法。 26．Ｒ¹を構成するアリール、シクロアルキルおよびヘテロアリール置換基はハロ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ペルフルオロアルキル、トリフルオロメチルアルキル、ヒドロキシ、チオール、ヒドロキシカルボニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアミノ、アラルキル、アリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヘテロシクロチオ、ヘテロシクロアミノ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルキルアミノ、アラルコキシ、アラルキルチオ、アラルキルアミノ、ヘテロ環、ヘテロアリール、ヒドロキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルカノイル、アリールカルボニル、アラルカノイル、アルカノイルオキシ、アラルカノイルオキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルキルチオ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルヒドコキシカルボニルアルキルチオ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルチオ、アミノ、アルカニルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルカニルカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アラルキルスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアラルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ヘテロシクロアルキルスルホニルアミノおよびＮ-モノ置換またはＮ,Ｎ-ジ置換アミノアルキル基（式中、窒素上の置換基はアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、アラルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルおよびアルカノイルからなる群より選ばれるか、または窒素およびそれに結合した２個の置換基は５〜８員のヘテロ環またはヘテロアリール環を形成する）からなる群より独立に選択される１個または２個以上の置換基で任意に置換されていてよい請求項25記載の方法。 27．Ｒ²置換基アリールもしくはヘテロアリール基はハロ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ペルフルオロアルキル、トリフルオロメチルアルキル、ヒドロキシ、チオール、ヒドロキシカルボニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアミノ、アラルキル、アリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、ヘテロシクロアミノ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルキルアミノ、アラルコキシ、アラルキルチオ、アラルキルアミノ、ヘテロ環、ヘテロアリール、アリールアゾ、ヒドロキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルカノイル、アリールカルボニル、アラルカノイル、アルカノイルオキシ、アラルカノイルオキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルキルチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシアルコキシアリール、アリールチオアルキルチオアリール、アリールオキシアルキルチオアリール、アリールチオアルコキシアリール、ヒドロキシカルボニルアルコキシ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルチオ、アミノ、アルカニルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルカニルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アラルキルスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアラルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、ヘテロシクロアルキルスルホニルアミノおよびＮ-モノ置換またはＮ,Ｎ-ジ置換アミノアルキル基（式中、窒素上の置換基はアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、アラルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルおよびアルカノイルからなる群より選ばれるか、または窒素およびそれに結合した２個の置換基は５〜８員のヘテロ環またはヘテロアリール環を形成する）からなる群より独立に選択される１個または２個以上の置換基で任意に置換されていてよい請求項25記載の方法。 28．Ｒ²置換基はシクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル基である請求項25記載の方法。 29．Ｒ¹はアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル基である請求項25 記載の方法。 30．Ｒ¹はアリールまたはヘテロアリール基である請求項25記載の方法。