CZ146798A3

CZ146798A3 - Sulfonamidové inhibitory matricových metaloproteináz

Info

Publication number: CZ146798A3
Application number: CZ981467A
Authority: CZ
Inventors: Daniel Fred Ortwine; Claude Forsey Purchase Jr.; Andrew David White
Original assignee: Warner-Lambert Company
Priority date: 1995-11-17
Filing date: 1996-10-18
Publication date: 1998-08-12
Also published as: BG102448A; PL326700A1; DE69624262T2; PT874836E; EP0874836B1; DE69624262D1; HUP9902083A3; US6153612A; NO982223L; HUP9902083A2; US5977141A; IL123901A0; BR9611487A; DK0874836T3; NO310231B1; NO982223D0; BG63967B1; AU727569B2; SK64198A3; US6297247B1

Description

Oblast techniky

Vynález se týká sulfonamidových sloučenin, které inhibuji matricové metaloproteinázy farmaceutických kompozic, které zahrnuji tyto sloučeniny, a farmaceutických způsobů léčby za použiti těchto sloučenin.

Dosavadní stav techniky

Nové sloučeniny podle vynálezu představují inhibitory matricových metaloproteináz, například stromelysinu-1 a želatinázy A (72 kDa želatinázy). Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné zejména při léčení protržení aterosklerotických plátů, aneurysmy aorty, poškození srdce, restenózy, periodontálních poruch, korneální ulcerace, popálenin, dekubitálních vředů, chronických vředů nebo ran, rakovinových metastáz, nádorové angiogeneze, artritidy, multiplexní sklerózy a dalších autoimunitních nebo zánětlivých poruch, závislých na napadení tkáně leukocyty nebo dalšími aktivovanými migrujícími buňkami.

Stromelysin-1 a želatináza A jsou členy rodiny matričních metaloproteináz (MMP) (Woessner J.F., FASEB J. 1991;5:2145 až 2154). Dalšími členy této skupiny jsou fibroblastická kolagenáza, neutrofilová kolagenáza, želatináza B (92 kDa želatináza), stromelysin-2, stromelysin-3, matrilysin, kolagenáza 3 (Freije J.M., DiezItza I., Balbin M., Sanchez L.M., Blasco R., Tolivia J. a Lopez-Otin C . , J. Biol. Chem., 1994;269:16766 až 16773) a nově objevené matriční metaloproteinázy, spojené s membránou (Sáto H., Takino T., Okada Y. , Cao J., Shinagawa A., Yamamoto E., a Seiki M., Nátuře, 1994;370:61 až 65).

Katalytický zinek v matricových metaloproteinázách je místo, na které se zaměřuje výzkum při navrhování vhodného inhibitoru. Modifikací substrátů zaváděním chelatujících skupin se generovaly potenciální inhibitory, například peptidové hydroxamáty a peptidy, obsahující thiol. Peptidové hydroxamáty a přirozené endogenní inhibitory MMP (TIMP) se úspěšně používají při léčení zvířecích modelů rakoviny a zánětu.

Schopnost matricových metaloproteináz degradovat různé složky pojivové tkáně z nich činí potenciální cíle při kontrole patologických procesů. Například protržení aterosklerotických plátů je nejběžnější událostí, zahajující koronární trombózu. Destabilizace a degradace extracelulární matrice, obklopující tyto pláty pomocí MMP, byly navrženy jako způsob štěpení plátů. Ramena a oblasti akumulace pěnových buněk v lidských aterosklerotických plátech ukazují lokální zvýšení exprese želatinázy B, stromelysinu-1 a intersticiální kolagenázy. Zymografie této tkáně in šitu poskytla zvýšenou želatinolytickou a kaseinolytickou aktivitu (Galia, Z.S., Sukhova G.K., Lark M.W. a Libby P., „Increased expression of matrix metalloproteinases and matrix degrading activity in vulnerable regions of human atherosclerotic plagues, J. Clin. Invest., 1994;94:2494 až 2503). Kromě toho se ukázalo, že vysoké hladiny stromelysinového RNA přenosu jsou lokalizovány do jednotlivých buněk v aterosklerotických plátech, vyjmutých během operace pacientům, kteří podstoupili transplantaci srdce. (Henney A.M., Wakeley P.R., Davies M.J., Foster K., Hembry R., Murphy G.

a Humphries

S., „Localization of stromelysin expression in atherosclerotic plagues by in hybridization,

8158).

Inhibitory uplatněni při

gene šitu

Proč. Naťl. Acad. Sci. , 1991; 88:8154 až matricových metaloproteináz léčeni degenerativnich aortálnich najdou poruch, doprovázených ztenčením mediální aortálni stěny.

Zvýšené úrovně proteolytických aktivit MMP byly pozorovány u pacientů trpících aortálními aneurysmy a aortálni stenózou (Vine N. a Powel J.T., „Metalloproteinases in degenerative aortic disseases, Clin. Sci. , 1991;81:233 až 239).

Charakteristickým poškozením srdce, vzniklým v důsledku celé řady různých diverzních etiologií, je rozšíření srdce, které bylo označeno jako nezávislý rizikový faktor pro úmrtí (Lee T.H., Hamilton M.A., Stevenson L.W., Morigichi J.D., Fonarow G.C., Child J.S., Laks H. a Walden J.A., „Impact of left ventricular size on the survival in advanced heartfaliure, Am. J. Cardiol., 1993;72:672 až 676). Zdá se, že přemodelování poškozeného srdce zahrnuje porušení extracelulární matrice. Množství matricových metaloproteináz se zvyšuje u pacientů trpících jak idiopatickým, tak ischemickým poškozením srdce (Reddy H.K., Tyagi S.C., Thaja I.E., Voelker D.J., Campbell S.E. a Weber K.T., „Activated myocardial collagenase in idiopathic dilated cardiomyopathy, Clin. Res., 1993;41:660A; Tyagi S.C., Reddy H.K., Voelker D., Tjara I.E. a Weber K.T., „Myocardial collagenase in failing human heart, Clin. Res., 1993;41:681A). Zvířecí modely srdeční poruchy ukázaly, že indukce želatinázy je při rozšíření srdce důležitá (Armstrong P.W., Moe G.W., Howard R.J., Grima E.A. a Cruz T.F., „Structural remodeling in heart failure: gelatinase induction Can. J. Cardiol., 1994;10:214 až

220), přičemž rozšířeni srdce předchází vážným poruchám srdeční činnosti (Sabbah H.N., Kono T., Stein P.D., Mancini G.B. a Goldstein S., „Left ventricular shape changes during the course of evolving heart failure, Am. J. Physiol., 1992;263:H266 až H270).

Neointimová proliferace, způsobující restenózu, se často vyvine po implantaci koronárního angioplastu. Migrace buněk vaskulární hladké svaloviny (VSMC) z obalového prostředí do neointimy je klíčovou událostí ve vývoji a progresi celé řady vaskulárních chorob a velmi pravděpodobně vede k mechanickému poškození cévy (Bendeck M.P., Zempo N., Clowes A.W., Galardy R.E. a Reidy M., „Smooth muscle cell migration and matrix metalloproteinase expression after arterial injury in the rat, Circulation Research, 1994;75:539 až 545). Northernovým přenosem a zymografickou analýzou se ukázalo, že želatináza A byla hlavní MMP, exprimovanou a vyměšovanou těmito buňkami. Navíc antiséra, schopná selektivně neutralizovat aktivitu želatinázy A, rovněž inhibovala VSMC migraci přes spodní membránový nosič. Po poranění cévy se aktivita želatinázy A zvýší více než dvacetkrát, protože VSCM podstoupily přechod od klidového stavu k proliferujícímu pohyblivému fenotypu (Pauly R.R., Passaniti A., Bilato C., Monticone R., Cheng. L., Papadopoulos N., Gluzband Y.A., Smith L., Weinstein C., Lakatta E. a Crow M.T., „Migration of cultured vascular smooth muscle cells throung a basement membrane barrier requires type IV collagenase activity and is inhibited by cellular differentiation, Circulation Research, 1994;75:41 až 54) .

Aktivita kolagenázy a stromelysinu byla zjištěna ve fibroplastech, izolovaných ze zanícené dásně (Uitto V.J., Applegren R. a Robinson P.J., „Collagenase and neutrál metalloproteinase activity in extracts from inflamed human gingiva, J. Periodontal Res., 1981,-16:417 až 424), a hladiny enzymů se promítly ve vážném poškozeni měkké tkáně (Overall C.M., Wiebkin O.W. a Thonard J.C., „Demonstrations of tissue collagenase activity in vivo and its relationship to inflammatiom severity in human gingiva, J. Periodontal Res., 1987;81 až 88).

Proteolytická degradace extracelulární matrice byla pozorována v korneální ulceraci, vznikající po popálení alkáliemi (Brown S.I., Weller C.A. a Wasserman H.E., „Collagenolytic activity of alkali burned corneas, Arch. Opthalmol., 1969;91:370 až 373). Peptidy, obsahující thiol, inhibuji kolagenázu, izolovanou z králičích rohovek, popálených alkálií (Burns F.R., Stack M.S., Gray R.D. a Paterson C.A. Invest. Opththamol., 1989,-30:1569 až 1575).

Stromelysin je produkován bazálními keratinocyty v celé řadě chronických vředů (Saarialho-Kere U.K., Ulpu K., Pentland A.P., Birkedal-Hansen H., Parks W.C., Welgus H.G., „Distinct populations of basal keratinocytes express stromelysin-1 and stromelysin-2 in chronic wounds, J. Clin. Invest. , 1994,-94:79 až 88).

Stromelysin-1 mRNA a protein se detekovaly v bazálních keratinocytech, nacházejících se v místech blízkých nebo vzdálených od hrany poranění, která pravděpodobně představuje místa proliferujícího epidermu. Stromelysin-1 může tedy bránit léčbě rány.

Davies a kol. (Cancer Res., 1993,-53:2087 až 2091) uvádí, že peptidový hydroxamát, BB-94, redukoval nádorové obtíže prodloužil přežití myši, nesoucích xenotransplantáty karcinomu lidského vaj ečníku.

Peptid • · · · · • · · · · · • « · · · • · · · • · · · · ·· · · · zachované MMP propeptidové sekvence byl slabým inhibitorem želatinázy A a inhiboval průnik lidských nádorových buněk vrstvou rekonstituované spodní membrány (Melchiori A.,

Albili A., Ray J.M. a Stetler-Stevenson

W. G., Cancer Res.,

1992,-52:2353 až 2356) a přirozený tkáňový inhibitor metaloproteinázy-2 (TIMP-2) rovněž vykazoval blokaci průniku nádorových buněk v in vitro modelech (DeClerck

Y.A.,

Perez N., Shimada H.,

Boone T.C., Langley K.E. a

Taylor

S.M., Cancer. Res.,

1992,-52:701 až

708). Studie lidské rakoviny ukázaly, že želatináza A se aktivuje na invazni povrch nádorové buňky (Strongin A.Y.,

Marmer B.L.,

Grant G.A.

a Goldberg G.I., J. Biol. Chem., 1993,-268:14033 a je zde zachycena v důsledku interakce s molekulou, připomínájici receptor (Monsky W.L., Kelly T.,

Lin C.Y.,

Yeh Y., Stetler-Stevenson W.G., Mueller S.C. a

Chen W.T.,

Cancer Res., 1993;53:3159 až 3164).

Inhibitory MMP vykazovaly účinnost v modelech nádorové angiogeneze (Taraboletti G., Garofalo A., Belotti D.,

Drudis T. ,

Borscotti P., Scanziani E., Brown

P. D. a

Giavazzi R. ,

Journal of the National Cancer Institute,

1995;87:293;

a Benelli R., Adatia

R., Ensoli B., StetlerStevenson W.G., Santi L. a Albíni

A. , Oncology Research,

1994,-6:251 až

257) .

Několik vědců poukázalo na shodné zvýšení hladiny stromelysinu a kolagenázy v synoviálních tekutinách u revmatických a osteoartritických pacientů v porovnáni se synoviálnimi tekutinami kontrolních jedinců (Walakovits

V.L., Bhardwaj N., Gallick G.S.

a Lark M.W., „Detection of stromelysin and collagenase in synovial fluid from patients with rheumatoid arthritis and post-traumatic knee injury, Arthritis Rheum., 1992,-35:35 až 42;

Zafarullah M., Pelletier J.P., Cloutier J.M. a Marcel• · · · • ·

Pelletier inhibitor

J., „Elevated metalloproteinases and tissue of metalloproteinase mRNA in human osteoarthritic synovia,

J. Rheumatol., 1993,-20:693 až

697). TIMP-1 a

TIMP-2 zabraňují tvorbě kolagenových fragmentů, ale nezabránují tvorbě proteoglykanových fragmentů při degradaci hovězího nazálního a prasečího umělého chrupavkového modelu artritidy, zatímco syntetický peptidový hydroxamát by mohl zabránit tvorbě obou fragmentů (Andrews H.J., Pluumpton T.A., Harper

G.P. a Cawston T.E.,

Agents Actions, 1992,-37:147 až 154; Ellis A.J., Curry V.A.,

Powell E.K. a Cawston

T.E., Biochem. Biophys. Res. Commun.,

1994;201:94 až

Gijbels a (J. Clin. Invest., 1994,-94:2177 až

2182) nedávno popsal, že peptidový hydroxamát,

GM6001, potlačil vývoj nebo reverzoval klinickou expresi experimentální alergické encefalomyelitidy (EAE) při dávkově dependentním způsobu.

Tyto výsledky navrhují použití MMP inhibitorů při ošetření autoimunitních zánětlivých chorob, například při ošetření multiplexní sklerózy.

Nedávné studie, prováděné

Madrim, objasnily úlohu želatinázy A při výronu T-buněk krevního řečiště během zánětu (Ramanic A.M.

a Madri J.A., „The Induction of

72-kD

Gelatinase in T Cells upon Adhesion to Endothelial Cells is

VCAM-1 Dependent, J.

Cell Biology,

1994,-125:1165 až 1178) .

Tato transmigrace skrze endotelové buněčné vrstvy je koordinována se zaváděním želatinázy A a je zprostředkována navázáním na vaskulární buněčnou adhezivní molekulu-1 (VCAM-1).

Po ohrožení bariéry dojde v CNS ke vzniku edemu a zánětu.

Je známo, že migrace leukocytů skrze hematocerebrální bariéru souvisí se zánětlivou odezvou v

EAE. Inhibice metaloproteinázové želatinázy A by blokovala degradaci extracelulární matrice aktivovanými T-buňkami, které jsou nezbytné pro CNS pronikáni.

Tyto studie byly základem přesvědčeni, že inhibitor stromelysinu-1 a/nebo želatinázy A bude léčit nemoci, jejichž součásti je porušeni extracelulární matrice, které má za následek vznik zánětu, vznikajícího v důsledku lymfocytové infiltrace, nevhodné migrace metastázových nebo aktivovaných buněk, nebo ztráty strukturní integrity, nezbytné pro funkci orgánu.

Nyní byla identifikována série sulfonamidových sloučenin, které představují inhibitory matricových metaloproteináz, zejména stromelysinu-1 a želatinázy A, a které jsou tedy použitelné jako účinné látky pro léčení multiplexní sklerózy, protržení aterosklerotických plátů, aneurysmy aorty, poškození srdce, restenózy, periodontálních poruch, korneální ulcerace, popálenin, dekubitálních vředů, chronických vředů nebo ran, rakovinových metastáz, nádorové angiogeneze, artritidy nebo dalších autoimunitních nebo zánětlivých poruch, závislých na napadení tkáně leukocyty nebo dalšími aktivovanými migrujícími buňkami.

Podstata vynálezu

Vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce I

(CH)

ve kterém:

Ar se zvolí z fenylové skupiny;

fenylové skupiny substituované alkylovou skupinou, nitroskupinou, atomem halogenu, -0R⁵, kyanoskupinou, -CO2R⁵, -SO3R⁵, -CHO, -COR⁵, -CONHR⁵, -NHR⁵ nebo -NHCOR⁵; heteroarylové skupiny; nebo

2-naftylové skupiny;

R¹ znamená atom vodíku, methylovou skupinu, nitroskupinu, atom chloru, aminoskupinu, -NHCO₂CH₃, hydroxylovou skupinu nebo -CO₂H;

R², R³ a R^a jsou shodná nebo odlišná a nezávisle se zvolí z atomu vodíku, alkylové skupiny, -(CH2) v-arylové skupiny, - (CH2) V~heteroarylové skupiny, - (CH2) v-cykloalkylové skupiny, - (CH2) p-X- (CH2) q-arylové skupiny, - (CH2) P-X-(CH2) q-heteroarylové skupiny, - (CH2) tNR⁶R^6a, -(CH2)_vR⁷, - (CH2) vCO2R⁵, - (CH2) _vCONR⁶R^6a nebo -(CH₂)_VSR⁵;

m znamená 0 nebo 1;

Y znamená CH nebo N, za předpokladu, že pokud m znamená 1, potom Y neznamená N;

z znamená 0 nebo 1;

W znamená -CHR⁸;

n znamená 0 nebo 1;

R⁴ znamená -OH, -NR⁶R^6a nebo -NHOR⁹;

R⁵ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu;

v znamená 1 až 5;

X znamená atom kyslíku nebo atom síry;

p a q znamenají nezávisle 1 až 5, za předpokladu, že p + q není větší než 5;

t znamená 1 až 9;

R⁶ a R^6a jsou stejné nebo rozlišné a znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu;

♦ ·

R⁷ znamená 1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl nebo 1,3dihydro-1,3-dioxo-benzo[ f ]isoindol-2-yl;

R⁸ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu; a

R⁹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu; nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.

Ve výhodném provedení vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém:

Ar znamená fenylovou skupinu;

m znamená 0 nebo 1;

Y znamená CH nebo N;

R¹ znamená atom vodíku;

Z znamená 0;

R² znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu;

R³ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, -(CH₂) _n~arylovou skupinu nebo - (CH₂) _n-heteroarylovou skupinu;

R⁴ znamená -OH nebo -NHOH;

n znamená 0 nebo 1; a

W znamená -CH₂-; nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.

Další výhodná provedení vynálezu se týkají sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Z znamená 0 nebo Ar znamená fenylovou skupinu, znamená 0, nebo R² nebo Y znamená atom znamená atom atom vodíku, nebo n znamená 0, vodíku, nebo R⁴ dusíku, nebo R¹ znamená nebo m znamená

-OH, a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin za předpokladu, že pokud m znamená 1, potom neznamená atom dusíku.

V nejvýhodnějším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce I, kterými jsou:

• ·· · • · · · ······· • · · ····· ··· • ··· · ······ · • · ·· ···· ··· ···· ·♦ ··· ·· ·· kyselina [4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino] octová;

N-hydroxy-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino] acetamid;

kyselina 3-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino] propionová;

kyselina (R)-4-methyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]pentanová;

kyselina (S)-4-methyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]pentanová;

kyselina (S)-3-fenyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]propionová;

kyselina (R)-3-fenyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]propionová;

kyselina (S)-3-(lH-indol-3-yl)-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]propionová;

kyselina (±)-5-fenyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]pentanová;

kyselina [4-(4-fenylpiperazin-l-yl)benzensulfonylamino] octová;

kyselina {isobutyl-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonyl]amino}octová;

kyselina (S)-4-fenyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]butyrová;

sodná sůl kyseliny (R)-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]-3-tritylsulfanylpropionové;

monohydrát disodné soli kyseliny (R)-3-(lH-indol-3yl)-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]propionová;

kyselina (S)-2-{4-[-4-(4-hydroxyfenyl)piperazin-1yl]benzensulfonylamino}-3-fenylpropionová;

• · · • · ·· · ··· ··· ···· ·· ··· ·♦ ·· hydrochlorid, kyselina (S)-2-{4-[-4-(4-chlorofenyl)piperazin-l-yl]benzensulfonylamino}-3-fenylpropionová;

sůl kyseliny trifluoroctové a kyseliny (R)-3-merkapto2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]propionová;

kyselina (S)-2-[4-(4-benzylpiperidin-l-yl)benzensulf onylamino] -3-fenylpropionová;

kyselina (S)-3-(4-benzyloxyfenyl)-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]propionová;

kyselina (S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]propionová;

kyselina (S)-3-fenyl-2-[4-(4-fenylpiperazin-l-yl)benzensulfonylamino]propionová;

kyselina (S)—2 —{4 —[-4-(3-methoxy-fenyl)piperazin-1yl]benzensulfonylamino}-3-fenylpropionová;

hydrobromid, kyselina (S)-2-{4-[-4-(3-hydroxy-fenyl)piperazin-l-yl]benzensulfonylamino}-3-fenylpropionová; a kyselina (S)—2—{4—[—4—(4-methoxy-fenyl)piperazin-lyl ]benzensulfonylamino}-3-fenylpropionová.

Vynález rovněž poskytuje způsob inhibice matricových metaloproteináz, který zahrnuje podáni inhibujiciho množství sloučeniny obecného vzorce I pacientovi, který tuto inhibici potřebuje.

U výhodného provedení je matricovou metaloproteinázou stromelysin-1 nebo želatináza-A.

U dalšího provedení vynález poskytuje způsob prevence před protržením aterosklerotického plátu, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I pacientovi, který trpí aterosklerotickým plátem.

U dalšího provedeni vynález poskytuje způsob inhibice srdečnicové aneurysmy, který zahrnuje podáni terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I pacientovi se srdečnicovou aneurysmou.

U dalšího provedení vynález poskytuje způsob prevence restenózy, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I pacientovi, který se podrobil implantaci transplantátu nebo umělé cévky, nebo aterektomii.

U dalšího provedení vynález poskytuje způsob léčení periodontální poruchy, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I pacientovi, trpícímu touto chorobou.

U dalšího provedení vynález poskytuje způsob ošetření popálenin, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I pacientovi s popáleninami.

U dalšího provedení vynález poskytuje způsob léčení dekubitálních vředů, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I pacientovi, trpícímu těmito vředy.

U dalšího provedení vynález poskytuje způsob léčení chronických vředů nebo ran, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I pacientovi, trpícímu těmito chorobami.

U dalšího provedení vynález poskytuje způsob léčení rakoviny, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I pacientovi, trpícímu rakovinou.

• · ···· ·· ·· • · · · · · · • · ··· · · ·· • · · ·· ···· · • · · · · · • · ··· · · · ·

U dalšího provedení vynález poskytuje způsob léčení multiplexní sklerózy, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I pacientovi, trpícímu touto chorobou.

U dalšího provedení vynález poskytuje způsob léčení artritidy, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I pacientovi, trpícímu touto chorobou.

U dalšího provedení vynález poskytuje způsob léčení autoimunitní nebo zánětlivé choroby, způsobené napadením tkáně leukocyty, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I pacientovi, trpícímu autoimunitní nebo zánětlivou chorobou, způsobenou napadením tkáně leukocyty.

U dalšího provedení vynález poskytuje farmaceutickou kompozici, obsahující sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič.

Vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce I

I

	• 15	·« ·<» · ·· · · · · · ·· * · · ···· • · ·«·· · ··· • · · · · * · · · · · • · · · · · · ···«« · · · · · · · · ·
ve kterém:
Ar se zvolí z fenylové	skupiny;
fenylové skupiny	substituované	alkylovou skupinou,
nitroskupinou, atomem halogenu,	-0R⁵, kyanoskupinou,

-CO₂R⁵, -SO3R⁵, -CHO, -COR⁵, -CONHR⁵, -NHR⁵ nebo -NHCOR⁵; heteroarylové skupiny; nebo

2-naftylové skupiny;

R a R jsou shodná nebo odlišná a nezávisle se zvolí z atomu vodíku, alkylové skupiny, -(CH₂) _V ^_arylové skupiny, - (CH2) V~heteroarylové skupiny, - (CH2) v-cykloalkylové skupiny, - (CH2) p-X-(CH2) q-arylové skupiny, - (CH2) P-X-(CH2) q-heteroarylové skupiny, - (CH2) tNR⁶R^6a, -(CH2)_vR⁷, - (CH2) vCO2R⁵, - (CH2) _vCONR⁶R^6a nebo -(CH₂)_VSR⁵;

m znamená 0 nebo 1;

z znamená 0 nebo 1;

W znamená -CHR⁸;

n znamená 0 nebo 1;

R⁴ znamená -OH, -NR⁶R^6a nebo -NHOR⁹;

R⁵ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu;

v znamená 1 až 5;

X znamená atom kyslíku nebo atom síry;

t znamená 1 až 9;

• « « · · · t ·

R⁷ znamená 1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl nebo 1,3dihydro-1,3-dioxo-benzo[f]isoindol-2-yl;

R⁸ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu; a

Ar znamená fenylovou skupinu;

m znamená 0 nebo 1;

Y znamená CH nebo N;

R¹ znamená atom vodíku;

Z znamená 0;

R² znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu;

R³ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, -(CH₂) _n-arylovou skupinu nebo - (CH₂)_n-heteroarylovou skupinu;

R⁴ znamená -OH nebo -NHOH;

n znamená 0 nebo 1; a

W znamená -CH₂~; nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl, za předpokladu, že pokud m znamená 1, potom Y neznamená atom dusíku.

Výraz „alkylová skupina, jak je zde použit, znamená uhlovodíkový radikál s 1 až 8 atomy uhlíku a s přímým nebo větveným řetězcem. Reprezentativními příklady alkylových skupin jsou například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, sek.-butylová skupina, terč.-butylová skupina, isobutylová skupina, n-pentylová skupina, n-hexylová skupina, n-heptylová skupina a n-oktylová skupina.

Výraz „alkoxyskupina a výraz „thioalkoxyskupina, jak jsou zde použity, znamenají 0-alkylovou skupinu, resp.

9♦»··· • ·· • ·· · 9

9 9· • ·· • 99 99

9999

9 99 • 999

99 9· • ·9

9999

S-alkylovou skupinu, mající 1 až alkoxyskupin zahrnují neomezeným ethoxyskupinu, propoxyskupinu, butoxyskupinu.

Příklady způsobem methoxyskupinu, atomů uhlíku.

isopropoxysklupinu a

Výraz „cykloalkylová znamená nasycený uhlovodíkový kruh

Příklady cylkoalkylových skupin způsobem cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou cykloheptylovou skupinu a cyklooktylovou skupinu.

skupina”, jak je s 3 až 8 zahrnuj i cyklobutylovou zde použit, atomy uhlíku, neomezuj ícím skupinu, skupinu, znamená

Výraz „arylová skupina”, jak je zde použit, aromatický radikál. Arylovou skupinou může být například fenylová skupina nebo fenylová skupina, substituovaná 1 až 4 substituenty (zkratkou fenylové Substituenty mohou být stejné nebo zvoleny ze skupiny zahrnující alkoxyskupinu, thioalkoxyskupinu, halogenu, trifluoromethylovou alkylamínoskupínu,

-C0₂-alkylovou skupinu, -SO₃H, -CHO, -CONH2, -CONH-alkylovou - (CH₂)_n-NH₂, ve kterém alkylovou skupinu, -HNR⁵ skupiny odlišné a je „Ph”).

mohou být skupinu, alkylovou hydroxyskupinu, atom skupinu, aminoskupinu, dialkylaminoskupinu, -N0₂, -CN, -CO₂H , -CO-alkylovou skupinu, -CONHR⁵, -CON (alkyl) ₂, skupinu, n znamená až 5, -(CH₂)_n-NHnebo -HNCOR⁵.

Výraz „heteroarylová skupina”, jak je zde použit, znamená aromatickou sloučeninu, která zahrnuje jeden nebo více heteroatomů. Těmito heteroatomy mohou být atom Příklady heteroarylových

3-thienyl, 2-furanyl nebo 3-pyrrolyl, 2-piridinyl,

2-pyrazinyl, lH-indol-6-yl, kyslíku, atom síry a atom dusíku, skupin jsou 2-thienyl nebo 3-furanyl, 2-pyrrolyl nebo 3-piridinyl nebo 4-piridinyl, ·· ·· ···· ·· ·· • * » · · · · · · • · · ··· · · ·· • · · · · · ··· · · • · · · · · · • ···· 99 ··· ·· ·· lH-indol-5-yl, lH-benzimidazol-5-yl nebo

ΙΗ-benzimidazol6-yl.

Výraz „atom halogenu, jak je zde použit, znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu.

Některé sloučeniny obecného vzorce I jsou schopny dále tvořit farmaceuticky přijatelné kyselinové adični a/nebo

bazické soli. Všechny tyto vynálezu.	formy	spadaj i	do rozsahu
Farmaceuticky	přijatelné	kyselinové	adični soli
sloučenin obecného	vzorce I	zahrnuj i	soli,	odvozené z

netoxických anorganických kyselin, například kyseliny chlorovodíkové, kyseliny dusičné, kyseliny fosforové, kyseliny sírové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny jodovodíkové, kyseliny fluorovodíkové, kyseliny fosforečné, a rovněž soli, odvozené z netoxických organických kyselin, například alifatických monokarboxylových a dikarboxylových kyselin, fenylem substituovaných alkánových kyselin, hydroxyalkánových kyselin, alkándiových kyselin, aromatických kyselin a alifatických a aromatických sulfonových kyselin. Tyto soli tedy zahrnují síran, pyrosíran, hydrogensíran, siřičitan, hydrogensiřičitan, dusičnan, fosforečnan, monohydrogenfosforečnan, dihydrogenfosforečnan, metafosforečnan, pyrofosforečnan, chlorid, bromid, jodid, octan, trifluoroctan, propionát, kaprylát, isobutyrát, oxalát, malonát, sukcinát, suberát, sebakát, fumarát, maleinát, mandelát, benzoát, chlorobenzoát, methylbenzoát, dinitrobenzoát, ftalát, benzensulfonát, toluensulfonát, fenylacetát, citrát, laktát, vinan, methansulfonát apod..

Rovněž přijatelné jsou soli aminokyselin, například arginát a glukonát, galakturonát • · (viz například Berge S.M. a kol., „Pharmaceutical Salts,

J, of Pharma Sci., 1977,-66:1).

Kyselinové adiční soli uvedených bazických sloučenin se připraví uvedením volné bazické formy do kontaktu s dostatečným množstvím požadované kyseliny pro přípravu soli, přičemž toto zavedení se provádí běžným způsobem. Volnou bazickou formu lze regenerovat uvedením solné formy do kontaktu s bází a izolování této volné báze běžným způsobem. Volné bazické formy se od svých solných forem poněkud liší, pokud jde o jejich určité fyzikální vlastnosti, například rozpustnost v polárních rozpouštědlech, ale pro účely vynálezu lze tyto soli považovat za ekvivalent jim odpovídajících volných bází.

Pro adičních přípravu farmaceuticky používají kovy přijatelných solí se nebo aminy, alkalické aminy, sodík, kovy,

Příkladem kovy alkalických kovů, zemin nebo aminů bazických například organické používaných jako kationty jsou draslík, hořčík, vápník apod.. Příklady vhodných zahrnují N,Ν'-dibenzylethylendiamin, chloroprokain, cholin, dietha-nolamin, dicyklohexylamin, ethylendiamin, N methylglukamin a prokain (viz například Berge S.M. a kol., „Pharmaceutical Salts, J. of Pharma Sci., 1977,-66:1).

Bazické adiční soli uvedených kyselinových sloučenin se připraví uvedením volné kyselinové formy do kontaktu s dostatečným množstvím báze žádané pro přípravu soli, prováděným běžným způsobem. Volnou kyselinovou formu lze regenerovat uvedením solné formy do kontaktu s kyselinou a izolováním volné kyseliny běžným způsobem. Volné kyselinové formy se od svých příslušných solných forem poněkud liší, pokud jde o určité fyzikální vlastnosti, například

• · · ·· ·· ²⁰ rozpustnost v polárních rozpouštědlech, ale pro účely vynálezu lze tyto soli považovat za ekvivalenty odpovídající volné kyseliny.

Některé ze sloučenin podle vynálezu mohou existovat v nerozpuštěné formě, stejně jako v rozpuštěné, včetně hydratovaných forem. Rozpuštěné formy včetně hydratovaných forem jsou ekvivalentem nerozpuštěných forem a spadají tedy do rozsahu vynálezu.

Některé ze sloučenin podle vynálezu mají jeden nebo několik chirálních středů a každý z těchto středů může existovat v R nebo S konfiguraci. Do rozsahu vynálezu spadají všechny diastereomerní, enantiomerní a epimerní formy, stejně jako jejich příslušné směsi. Kromě toho sloučeniny podle vynálezu mohou existovat jako geometrické isomery, přičemž vynález zahrnuje všechny cis, trans, syn, anti, (E) a (Z) isomery a rovněž jejich příslušné směsi.

Vynález rovněž poskytuje způsob inhibice matricových metaloproteináz, který zahrnuje podání inhibujícího množství sloučeniny obecného vzorce I pacientovi, který tuto inhibici potřebuje. U výhodného provedení je matricovou metaloproteinázou stromelysin-1 nebo želatináza-A.

Výrazem „pacient, jak je a zvířata. Pacient, u kterého matricové metaloproteinázy je protržením aterosklerotických poškozením srdce, restenózou, korneální ulcerací, popáleninami, zde uveden, se rozumí člověk je třeba provést inhibici pacient, který může trpět plátů, aneurysmou aorty, periodontálními poruchami, dekubitálními vředy, chronickými vředy nebo ranami, rakovinovými metastázami, nádorovou angiogenezí, artritidou, multiplexní sklerózou a • · ···· · · · ···· • · ····· · · · · • · · · · ·· ···· · • · ·· · ··· ······· ·· ··· ·· ·· dalšími autoimunitními nebo zánětlivými poruchami, souvisejícími s napadením tkáně leukocyty nebo dalšími aktivovanými migrujícími buňkami.

U dalšího provedení vynález poskytuje způsob prevence proti protržení aterosklerotického plátu, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I pacientovi, který trpí aterosklerotickým plátem.

U dalšího provedení vynález poskytuje způsob inhibice srdečnicové aneurysmy, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I pacientovi se srdečnicovou aneurysmou.

U dalšího provedení vynález poskytuje způsob prevence restenózy, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I pacientovi, který se podrobil implantaci štěpu nebo zkratu, nebo aterektomii.

• · · · • · ····· · · · · • * ·· · · · ···· · ·· ·· · ··· ······· · · ··· · · ··

U dalšího provedeni vynález poskytuje způsob léčeni chronických vředů nebo ran, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I pacientovi, trpícímu těmito chorobami.

U dalšího provedení vynález poskytuje způsob léčení rakovinových metastáz, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I pacientovi, trpícímu rakovinou.

U dalšího provedení vynález poskytuje způsob léčení autoimunitní nebo zánětlivé choroby, související s napadením tkáně leukocyty, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I pacientovi, trpícímu autoimunitní nebo zánětlivou chorobou, způsobenou napadením tkáně leukocyty.

Sloučeniny podle vynálezu lze připravit a podávat v celé řadě orálních a parenterálních dávkových formách. Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány formou injekce, tj. intravenózně, intramuskulárně, subkutánně, intrakutánně, intraduodenálně nebo intraperitoneálně. Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž podávat formou inhalace, například intranazálně. Sloučeniny podle vynálezu • · • » · · • · lze dále podávat transdermálně. Odborníkům v daném oboru je zřejmé, že následující dávkové formy mohou jako účinnou složku obsahovat buď sloučeninu obecného vzorce I nebo odpovídající farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny obecného vzorce I. Pro přípravu farmaceutických kompozic ze sloučenin podle vynálezu lze použít farmaceuticky přijatelné nosiče v pevné nebo kapalné formě. Pevné formy preparátu zahrnují prášky, tablety, pilule, kapsle, oplatky, čípky a dispergovatelné granule. Pevný nosič může být tvořen jednou nebo více látkami, které mohou rovněž působit jako ředidla, ochucovadla, solubilizační činidla, maziva, suspendační činidla, pojivá, konzervační činidla, činidla desintegrujicí tablety nebo zapouzdřující materiál.

V prášcích je nosičem jemně dělená pevná látka, která tvoří směs s jemně dělenou účinnou složkou.

V tabletách je účinná složka smísena ve vhodném poměru s nosičem, majícím nezbytné vazebné vlastnosti a tato směs je zpracována do požadovaného tvaru a velikosti.

Prášky a tablety výhodně obsahují 5 nebo 10 až přibližně 70 % účinné složky. Vhodnými nosiči jsou uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, mastek, cukr, sacharóza, pektin, dextrin, škrob, želatina, tragant, methylcelulóza, nátrium karboxymethylcelulóza, vosk s nízkou tavnou teplotou, kakaové máslo apod.. Výraz „přípravek”, jak je zde použit, zahrnuje formulaci účinné sloučeniny se zapouzdřujícím materiálem jako nosičem, poskytujícím kapsli, ve které je účinná složka případně s dalšími nosiči obklopena zmíněným nosičem, který je s ní tímto způsobem spojen. Výraz přípravek rovněž zahrnuje oplatky a pastilky. Tablety, prášky, kapsle, pilule, • · • · ·· · ·· ···· · • · ·· · · · · ···«··· · · ··· ·· ·· oplatky a pastilky mohou být použity jako pevné dávkové formy, vhodné pro orální podání.

Při přípravě čípků se vosk s nízkou teplotou tání, například směs glyceridů mastných kyselin nebo kakaové máslo, nejprve roztaví a do takto roztaveného vosku se vmícháním homogenně disperguje účinná složka. Roztavená homogenní směs se následně vlije do forem, majících běžné rozměry a nechá ochladit, čímž se převede do pevného stavu.

Kapalné přípravky zahrnují roztoky, suspenze a emulze, například vodu nebo roztoky vody a propylenglykolu. Pro účely parenterálních injekcí mohou být kapalné přípravky formulovány ve vodném roztoku polyethylenglykolu.

Vhodné vodné roztoky pro orální aplikaci lze připravit rozpuštěním účinné složky ve vodě a přidáním vhodných barviv, ochucovadel, stabilizačních a zahušťovacích činidel.

Vhodné vodné suspenze pro orální aplikaci lze připravit dispergováním jemně dělené účinné složky ve vodě s viskózním materiálem, například přírodními nebo syntetickými pryžemi, pryskyřicemi, methylocelulózou, nátrium karboxymethylcelulózou a dalšími, dobře známými, suspendačními činidly.

Do rozsahu vynálezu rovněž spadají pevné formy přípravků, které lze krátce před použitím převést na kapalnou formu přípravku, vhodnou pro orální podání. Tyto kapalné formy zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Popsané přípravky mohou obsahovat, kromě účinné složky, barviva, ochucovadla, stabilizátory, pufry, umělá a přírodní • · · · • · sladidla, dispergační činidla, zahušťovadla, solubilizační činidla apod..

Farmaceutický přípravek jednotkové dávkové formě. V se výhodně této formě nachází v je přípravek rozdělen do jednotkových dávek, obsahujících příslušná množství účinné složky. Jednotkovou dávkovou formou může přípravek, balení, obsahující diskrétní množství být balený přípravku, lahvičkách rovněž být nebo jejich libovolný například balené tablety, kapsle a prášky v nebo ampulích. Jednotkovou dávkovou formou může samotná kapsle, tableta, oplatka nebo počet v balené formě.

pastilka,

Množství účinné složky v jednotkové dávce se může lišit v rozsahu od 1 mg do 1000 mg, výhodně od na možné účinnosti účinné mg do

100 mg, v závislosti Kompozice může, pokud slučitelná terapeuticky účinná činidla.

složky.

je to žádoucí, rovněž obsahovat další

Při terapeutickém použití jako účinných látek při léčení multiplexní sklerózy, protržení aterosklerotických plátů, aneurysmy aorty, poškození srdce, periodontálních poruch, korneální ulcerace, dekubitálních vředů, chronických vředů restenózy, popálenin, nebo ran, rakovinových metastáz, artritidy a nádorové angiogeneze, nebo zánětlivých poruch, závislých na napadení tkáně leukocyty nebo dalšími aktivovanými buňkami, se sloučeniny aplikují při použití podle vynálezu v počáteční dávce, obsahující mg až 100 mg této sloučeniny na kilogram a den. se výhodně pohybuje přibližně od 25 mg do 75 mg na kilogram. Nicméně tyto dávky se mohou lišit v závislosti na požadavcích pacienta, vážnosti choroby, která má být léčena a druhu použité sloučeniny. Stanovení správné dávky dalších autoimunitních migruj ičími sloučeniny přibližně 1

Denní dávka • · • · · · • · · · • · · · · • · · • · · · v konkrétní situaci je zcela v kompetenci odborníka v daném oboru. Léčení se zpravidla zahajuje aplikací menších dávek, které jsou menší než optimální dávka sloučeniny. Postupně se dávka aplikované sloučeniny zvyšuje v malých přírůstcích až do dosažení optimálního účinku za daných podmínek. Celková denní dávka může být v případě potřeby rozdělena a podávána v průběhu dne po dávkách.

Následující příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.

Příklady provedení vynálezu

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny běžným způsobem, podle níže uvedeného reakčního schéma I.

Pokud jde o reakční schéma

I, sloučenina obecného vzorce II se uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce III dostupnou od společnosti Sigma

Chemical Company, St.

Louis

Missouri, nebo sloučeninou, kterou lze syntetizovat podle reakčních přítomnosti vhodné báze, například triethylaminu, uhličitanu sodného nebo uhličitanu draselného ve vhodném rozpouštědle, například vodě, methanolu, tetrahydrofuranu nebo jejich určité kombinace při teplotách, pohybujících se v teplotním rozmezí od 0°C do 50°C za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV. Sloučenina obecného vzorce IV se následně uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce V v přítomnosti přebytku vhodné báze, jakou je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, ve vhodném rozpouštědle, jakým je například dimethylsulfoxid (DMSO) • · • · nebo dimethylformamid (DMF) při teplotách, pohybujících se v rozmezí od 25°C do 180°C za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ia, jehož proměnné jsou definovány v předcházející části přihlášky vynálezu s tou výjimkou, že z znamená 0 a R⁴ znamená OH.

Konkrétní sloučeniny podle vynálezu lze připravit různými způsoby, přičemž všechny tyto způsoby jsou v daném oboru známy.

REAKČNÍ SCHÉMA I

DMSO

/-\

NH \_7

---------►

Ia [Z = 0, R⁴ = OH]

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých z odpovídá n, které znamená 0, R¹ a R² znamenají atom vodíku, Y znamená CH, R⁴ znamená OH a Ar, m a R³ jsou definovány v souvislosti s obecným vzorcem I, lze připravit postupem, který charakterizuje níže popsané reakčni schéma II.

Pokud jde o reakčni schéma II se halogenid obecného vzorce (1), ve kterém je halogenoskupina definována jako jod, brom nebo chlor, uvede do reakce s vhodným metalačním činidlem (M), například alkyllithiem, zejména n-butyllithiem, sek.-butyllithiem nebo terč.-butyllithiem, nebo kovovým hořčíkem ve vhodném rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu (THF) nebo diethyletheru (Et₂O) , při teplotách, pohybujících se v rozmezí od -80°C do 60°C a následně s 1-(fenylmethyl)-4-piperidinonem při teplotách mezi -80°C a 25°C za vzniku 4-piperidinolu (2) . 4-piperidinol (2) se dehydratoval mícháním ve vhodném rozpouštědle, například v kyselině octové (AcOH) se silným kyselinovým katalyzátorem, například s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (HC1), při teplotách, pohybujících v rozmezí od 0°C do refluxní teploty za vzniku

1.2.5.6- tetrahydropyridinu (3) jako kyselinové soli.

1.2.5.6- tetrahydropyridin (3) se redukoval katalytickou redukcí za použití vhodného katalyzátoru, například 10% paládia na uhlíku (Pd/C) a plynného vodíku (H₂) , při tlaku 67,9 x 10~³ MPa až 679 x 10³ MPa ve vhodném rozpouštědle, jakým je například absolutní ethanol, kyselina octová nebo tetrahydrofuran, za vzniku piperidinhydrochloridu (4).

Sulfonamid (6), ve kterém R³ je definován v obecném vzorci I, může být připraven uvedením do reakce s aminokyselinou (5), která je komerčně dostupná z různých • · • · zdrojů, například od společnosti Sigma Chemical Company, St. Louis, Missouri, nebo syntetizována standardními, v daném oboru dobře známými, metodami (naznačen v níže uvedených reakčnich schématech V a VI) s 4-fluorobenzensulfonylchloridem, v přítomnosti vhodné báze, například v triethylaminu, uhličitanu sodném (Na₂CO₃) nebo uhličitanu draselném ve vhodném rozpouštědle, například vodě, methanolu, tetrahydrofuranu, při teplotách, pohybujících se v rozmezí od 0°C do 50°C.

Piperidinhydrochlorid (4) se uvedl do reakce se sulfonamidem (6) v přítomnosti přebytku vhodné báze, například uhličitanu sodného nebo uhličitanu draselného ve vhodném rozpouštědle, například v dimethylsulfoxidu nebo dimethylformamidu, při teplotách, v pohybujících se v rozmezí od 25°C do 180°C, za vzniku kyseliny (sulfonylamino)karboxylové (7).

• · · ·

REAKČNÍ SCHÉMA II

Ar (CH)_mhalogeno (1)

Ar

1.

2.

M THF nebo Et₂O

Ar·

(2)

(CH₂)

Ar

(7) ·· ··· ·

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých z odpovídá n, které znamená 0, R¹ a R² znamenají atom vodíku, Y znamená CH, R⁴ znamená NHOR⁹ nebo NR⁶R^6a a Ar, m a R³ jsou definovány v souvislosti s obecným vzorcem I, lze připravit postupem, naznačeným v níže uvedeném reakčním schéma III.

Pokud jde o reakční schéma III, kyselinu (sulfonylamino)karboxylovou lze uvést do reakce s vhodným O-substituovaným hydroxylaminhydrochloridem obecného vzorce H₂NOR⁹.HC1 v přítomnosti vhodné báze, například triethylaminu (Et₃N) nebo N,N-diisopropyl-N-ethylaminu a vhodného vazebného činidla, například 1,1'-karbonyl diimidazolu (CDI) nebo N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) a 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT) ve vhodném rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu (THF), dichloromethanu nebo N,N-dimethylformamidu (DMF), při teplotách, pohybujících se v rozmezí od 0°C do 100°C za vzniku O-substituované kyseliny hydroxamové (8). Pokud je R⁹ definováno jako benzyl (R⁹ = CH₂Ph) , potom lze O-substituovanou kyselinu hydroxamovou (8) redukovat katalytickou redukcí za použití plynného vodíku, při tlaku 67,9 x 10~³ MPa až 679 x 10^-3 MPa, za vzniku kyseliny hydroxamové (9), vhodného katalyzátoru, například 5% nebo 10% paládia na síranu barnatém ve vhodném rozpouštědle, například v THF nebo ethanolu. Alternativně lze kyselinu (sulfonylamino)karboxylovou (7) uvést do reakce s různými aminy obecného vzorce R⁶R^6aNH v přítomnosti vhodného vazebného činidla, například 1,1'karbonyldiimidazolu (CDI) nebo

N,N'-dicyklohexylkarbodiímidu (DCC) a 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT) ve vhodném rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu, dichloromethanu nebo N,N-dimethylformamidu, při teplotách, • ·· ·

pohybujících se v rozmezí od 0°C do

100^ο0_ζ za vzniku (sulfonylamino)karboxamidů (10).

REAKČNÍ SCHÉMA III

hn₂or⁹

DCC, HOBT

O (9) • · ·· · ·

Sloučeniny z = m = n = 0, R¹ obecného vzorce

I, ve kterých atom dusíku a Ar, a R²

R³ a znamenají atom vodíku, Y znamená R⁴ jsou definovány v souvislosti s obecným vzorcem I, lze připravit syntézou, naznačenou v niže uvedeném reakčním schéma IV.

Pokud jde o reakční schéma IV, amin (11) se uvede do reakce s bis (2-chloroethyl)aminhydrochloridem obecného vzorce HN(CH2CH2CI) 2·HC1 ve vhodném rozpouštědle, například chlorobenzenu, při teplotách, pohybujících se v rozmezí od 25°C do 180°C za vzniku piperazinhydrochloridu (12). Piperazinhydrochlorid (12) se uvede do reakce s sulfonamidem (6), podobným způsobem jako v případě přípravy sloučeniny (7), za vzniku odpovídající piperazinkarboxylové kyseliny (13). Piperazinkarboxylové kyselina (13) může být uvedena do reakce s vhodným O-substituovaným hydroxylaminhydrochloridem obecného vzorce H₂NOR⁹.HC1 v přítomnosti vhodné báze, například triethylaminu (Et₃N) nebo N,Ndiisopropyl-N-ethylaminu a vhodného vazebného činidla, například 1,1'-karbonyldiimidazolu dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) a (CDI) nebo N,N'~

1-hydroxybenzotriazolu (HOBT) ve vhodném rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu (THF), formamidu (DMF), při od 0°C do 100°C teplotách, za vzniku dichloromethanu nebo N,N-dimethylpohybujících se v rozmezí O-substituované kyseliny lze hydroxamové (14). Alternativně kyselinu (13) konvertovat na volnou (15) nejprve uvedením do reakce piperazinkarboxylovou kyselinu hydroxamovou s vhodným aktivačním činidlem, například isobutylchloroformátem obecného vzorce (CH₃) ₂CHCH₂COC1, v přítomnosti vhodné báze, například triethylaminu nebo N,N-diisopropyl-N-ethylaminu ve vhodném rozpouštědle, jakým je například dichloromethan nebo tetrahydrofuran, při teplotách, pohybujících se v rozmezí od -78 °C do +25°C a následně uvedením do reakce s vhodným O-substituovaným hydroxylaminem, například s O-(trimethylsilyl)hydroxylaminem obecného vzorce H₂NOSi(CH₃)₃(TMSONH2) nebo 0-(terč.-butyldimethylsilyl)hydroxylaminem obecného vzorce H₂NOSi (CH₃) ₂C (CH₃) 3, a následným prudkým ochlazením reakční směsi vodnou kyselinou. Alternativně lze kyselinu piperazinkarboxylovou (13) uvést do reakce s různými aminy obecného vzorce HNR⁶R^6a v přítomnosti vhodného vazebného činidla, například 1,1'-karbonyldiimidazolu (CDI) nebo N,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) a 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT) ve vhodném rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu, dichloromethanu nebo N,N-dimethylformamidu, při teplotách, pohybujících se v rozmezí od 0°C do 100°C, za vzniku piperazinkarboxamidů (16) .

·· ··« · • * • ··· • · · ·· ·· • · · · • · ·· • · · · · · • · · ·· ··

REAKČNÍ SCHÉ!

JE O X

J2

o <

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém z znamená 0, n znamená 1, R¹ znamená atom vodíku a Ar, Y, R², R³, R⁴ a R⁸jsou definovány v souvislosti s obecným vzorcem I, mohou být připraveny postupem, naznačeným v níže uvedeném reakčním schéma V.

Pokud jde o reakční schéma V, aldehyd (17) se uvede do reakce s trimethylfosfonoacetátem obecného vzorce (CH₃O) ₂P (O) CH2CO2CH3 v přítomnosti vhodné báze, jakou je například hydrid sodný nebo diisopropylamid lithný (LDA) ve vhodném rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, při teplotách, pohybujících se v rozmezí od -78°C do +60°C za vzniku nenasyceného esteru (18). Nenasycený ester (18) se uvede do reakce s lithium (R)-(+)-N-benzyl-N-a-methylbenzylaminem, připraveným in sítu pozvolným přidáním n-butyllithia k (R) - ( + )-N-benzyl-N-a-methylbenzylaminu ve vhodném rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu (THF) při -78°C, a následně se přidá R³-halogenoskupina, ve které halogenový substituent je definován jako chlor, brom nebo jod, a pozvolným zvýšením teploty z -78°C na +25°C, prováděným přes noc, za vzniku aminoesteru (19) (* označuje chirální uhlík). Diastereomery aminoesteru (19) lze od sebe oddělit sloupcovou chromatografií. Doplňkový diastereomer aminoesteru (19) lze připravit již popsaným postupem a nahrazením (R)-(+)-Ν-α-methylbenzylaminu (S) — (—) —N—cx— benzyl-N-a-methylbenzylaminem. Jednotlivé stereoisomery aminoesteru (19) lze redukovat samostatně, uvedením do reakce s plynným vodíkem v přítomnosti vhodného katalyzátoru, například 5% až 30% paládia na uhlíku ve vhodném rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu, kyselině octové, methanolu nebo jejich směsích při tlaku, pohybujícím se v rozmezí od atmosférického tlaku do ·· 4·· ·

679 x 10³ MPa a teplotách, pohybujících se v rozmezí 25°C až 100°C, za vzniku aminoesteru (20). Aminoester (20) se následně redukuje ve vhodné vodné kyselinové směsi, například 6M kyselině chlorovodíkové, při teplotách, pohybujících se v rozmezí 25°C až refluxní teplotě za vzniku hydrochloridu aminokyseliny (21) . Alternativně lze aminoester (20) uvést do reakce s alkylhalogenidem obecného vzorce R²-halogeno, ve kterém R² je definováno stejně jako v obecném vzorci I a halogenoskupina je definována jako chlor, brom nebo jod, v přítomnosti vhodné báze, například triethylaminu nebo N,N-diisopropyl-N-ethylaminu v rozpouštědle, jakým je například diethylether nebo tetrahydrofuran, při teplotách, pohybujících se v rozmezí 0°C až 50°C a následnou konverzí volného aminoesteru na aminoesterhydrochlorid (22). Aminoesterhydrochlorid (22) se nechá následně zreagovat ve vhodné vodné kyselinové směsi, například 6M kyselině chlorovodíkové způsobem popsaným výše, za vzniku hydrochloridu aminokyseliny (23) . Pokud v postupu, popsaném v reakčním schéma II hydrochloridy aminokyselin (21) nebo (23) nahradí aminokyselinu (5) a zreagují s 4-fluorobenzensulfonylchloridem, potom lze připravit sulfonamid (24), resp. (25). Pokud v reakčním schéma II a IV sulfonamidy (24) nebo (25) nahradí sulfonamid (6) a zreagují s piperidinhydrochloridem (4), resp. piperazinhydrochloridem (12) (obecně reprezentovaného V), potom lze připravit kyselinu (sulfonylamino) karboxylovou (26), resp. (27). Pokud v reakčním schéma III a IV kyselina (sulfonylamino)karboxylová (26), resp. (27) nahradí (sulfonylamino)karboxylovou kyselinu (7), resp. (13) a dodrží se vhodná metodologie pro piperidiny (reakční schéma III) nebo piperaziny (reakční schéma IV), ·· ··«* potom lze připravit sloučeniny (28), resp.

(29) .

x:

REAKČNÍ SCHÉMA V

o g o <D <D +J ω rú

Ή Ό O C '>1 Φ C o <c Ή +-> Φ cn X O

I g m (0 Pí ω m

<D s 03

O o

co

Pí

Φ

N 'Π5 X)

(23)

REAKČNÍ SCHÉMA V (pokračováni)

4W '73 ·· ·· • · · • · · • · · · · • · · • · · ·

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém z = n = 0, R¹znamená atom vodíku a Ar, m, Y, R², R³ a R⁴ jsou definovány v obecném vzorci I, lze syntetizovat způsobem, popsaným v níže uvedeném reakčním schéma VI.

Pokud jde o reakční schéma VI, amin obecného vzorce R²NH2, ve kterém R² je definován stejným způsobem jako v obecném vzorci I, se uvede do reakce s bromoesterem (30), ve kterém R³ je definován stejně jako v případě obecného vzorce I, v přítomnosti vhodné báze, například triethylaminu (Et₃N) nebo N,N-diisopropyl-N-ethylaminu v rozpouštědle, jakým je například diethylether nebo tetrahydrofuran, při teplotách v rozmezí od -10°C do 50°C, za vzniku volného aminoesteru, který se převede na aminoesterhydrochlorid (31) . Alternativně lze aminoesterhydrochlorid (31) připravit uvedením do reakce s alkylhalogenidem obecného vzorce R²-halogeno, ve kterém R²je definováno stejně jako v případě obecného vzorce I a halogenoskupina je definována jako chlor, brom nebo jod, s aminoesterhydrochloridem (30a), ve kterém R³ je definováno stejně jako v případě obecného vzorce I způsobem, naznačeným pro sloučeninu (31). Aminoesterhydrochlorid (31) se uvede do reakce ve vhodné vodné kyselinové směsi, například 6M kyselině chlorovodíkové, postupem popsaným v reakčním schéma V za vzniku hydrochloridu aminokyseliny (32). Pokud v postupu popsaném v reakčním schéma II hydrochlorid aminokyseliny (32) nahradí aminokyselinu (5) a zreaguje s 4-fluorobenzensulfonylchloridem, potom se získá sulfonamid (33). Pokud v postupech popsaných v reakčním schéma II a IV sulfonamid (33) nahradí sulfonamid (6) a zreaguje s piperidinhydrochloridem (4) resp. piperazinhydrochloridem (12), potom lze připravit kyselinu (sulfonylamino)karboxylovou (34) .

Pokud v postupech

	41	• · · · < • · · · · • · · • · · · • · ·	···· ·· ·« • · · · · ···· · · ·< • · · · · · · • · · · » · · · · · · 1
popsaných v reakčnim schéma III a	IV kyselina	(sulfonyl-
amino)karboxylová	(34)	nahradí	kyselinu	(sulfonyl-
amino)karboxylovou	(7)	nebo (13) ,	a pokud	se použije

metodologie vhodná pro piperidiny (reakčni schéma III) nebo piperaziny (reakčni schéma IV) , potom lze připravit sloučeninu (35) , ve které je R⁴ je definováno jako NHOR⁹nebo NR⁶R^6a.

REAKČNÍ SCHÉMA VI

R²-halogeno

CO₂Et -HCl

6M HC1

K₂CO₃, DMSO

(34)

Ar—

R⁴ = HNOR³; NR⁶R^6a

O (35) • · · ·

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých z znamená 0, Ar, Y, m, n, R¹, R² a R³ jsou definovány v souvislosti s obecným vzorcem I, a R⁴ znamená OH, lze syntetizovat způsobem, naznačeným v níže uvedeném reakčnim schéma VII.

Komerčně dostupné fluorosulfonové kyseliny (36) ve formě svých sodných soli se uvedou do reakce s vhodným halogenačnim činidlem, například se směsí chloridu fosforečného (PC1₅) v oxychloridu fosforečném (POC1₃) , při teplotách, pohybujících se v rozmezí od -20°C do 50°C, za vzniku sulfonylchloridu (37). Sulfonylchlorid (37) se uvede do reakce s aminokyselinou (5) z reakčního schéma II, s hydrochloridem aminokyseliny (21) z reakčního schéma V, s hydrochloridem aminokyseliny (23) z reakčního schéma V nebo hydrochloridem aminokyseliny (32) z reakčního schéma VI, které mohou být vyjádřeny obecným vzorcem III reakčního schéma I, v přítomnosti vhodné báze, jakou je například triethylamin, uhličitan sodný nebo uhličitan draselný ve vhodném rozpouštědle, například ve vodě, methanolu, tetrahydrofuranu nebo v některé jejich kombinaci, při teplotách, pohybujících se v rozmezí od 0°C do 50°C za vzniku kyseliny (sulfonylamino)karboxylové (38). Pokud se v postupech naznačených v reakčnim schéma II a IV sulfonamid (38) nahradí sulfonamidem (6) a zreaguje s piperidinhydrochloridem (4) nebo piperazinhydrochloridem (12), vyjádřených pomocí obecného strukturního vzorce (V), potom lze připravit kyselinu (sulfonylamino)karboxylovou (40) Pokud v postupech popsaných v reakčnim schéma III a IV kyselina (sulfonylamino)karboxylová (40) nahradí kyselinu (sulfonylamino)karboxylovou (7) nebo (13) a pokud se dodrží vhodná metodologie pro piperidiny (reakční schéma III) nebo piperaziny (reakční schéma IV) , potom lze připravit sloučeninu (40a), ve které R⁴ znamená NHOR⁹ nebo NR⁶R^6a.

• ·

REAKČNÍ SCHÉMA VII

• · • · · ·

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém z znamená 1, R¹znamená atom vodíku a Ar, Y, R², R³, R⁴, W, m a n jsou definovány v souvislosti s obecným vzorcem I, lze syntetizovat způsobem, naznačeným níže uvedeném reakčním schéma VIII.

Pokud jde o reakční schéma VIII, sloučenina obecného vzorce V se uvede do reakce s ethylesterem kyseliny 4-fluorobenzoové v přítomnosti přebytku vhodné báze, například uhličitanu sodného (Na2CO₃) nebo uhličitanu draselného ve vhodném rozpouštědle, například dimethylsulfoxidu (DMSO) nebo dimethylformamidu, při teplotách, pohybujících se v rozmezí 25°C až 180°C, za vzniku esteru (41) . Ester (41) se redukuje vhodným redukčním činidlem, například hydridem lithnohlinitým (1íA1H₄) ve vhodném rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu, při teplotách, pohybujících se v rozmezí 0°C až 60°C, za vzniku alkoholu (42). Alkohol (42) se uvede do reakce s vhodným halogenačním činidlem, například bromidem fosforečným (PBr₃) v dichloromethanu, při teplotách, pohybujících se v rozmezí -40°C až 40°C, za vzniku halogenidu (43). Tento halogenid (43) se uvede do reakce s thiosíranem sodným (Na₂S₂O₃) ve vodě, případně s činidlem fázového přenosu, například N-methyl-N,N,N-tri(noktyl)-amoniumchloridem při teplotách, pohybujících se v rozmezí od 0°C do 100°C v přítomnosti plynného chloru (Cl₂) za vzniku sulfonylchloridu (44). Alternativně lze halogenid (43) uvést do reakce s thiosíranem sodným (Na₂S₂O₃) ve vodě, případně s činidlem fázového přenosu, například N-methylN, N, N-tri(n-oktyl)amoniumchloridem, při teplotách v rozmezí od 25°C do 100°C, za vzniku sulfonátu (45). Získaný sulfonát (45) se následně uvedl do reakce s vhodným halogenačním činidlem, například směsí chloridu • · • · · · fosforečného (PCI5) v oxochloridu fosforečném (POCI3), při teplotách -20°C až 150°C za vzniku sulfonylchloridu (44). Sulfonylchlorid (44) se uvede do reakce s aminokyselinou (5) z reakčniho schéma II s hydrochloridem aminokyseliny (21) z reakčniho schéma V, s hydrochloridem aminokyseliny (23) z reakčniho schéma V, nebo s hydrochloridem aminokyseliny (32) z reakčniho schéma VI, přičemž všechny tyto sloučeniny mohou být vyjádřeny pomocí obecného vzorce I, v přítomnosti vhodné báze, jako je například triethylamin, uhličitan sodný nebo uhličitan draselný ve vhodném rozpouštědle, jakým je voda, methanol, tetrahydrofuran nebo některá jejich kombinace, při teplotách pohybujících se v rozmezí od 0°C do 50°C za vzniku kyseliny (sulfonylamino)karboxylové (46). Alternativně lze sulfonylchlorid (44) uvést do reakce s terč.-butylaminem ve vhodném rozpouštědle, například diethyletheru nebo tetrahydrofuranu v přítomnosti přebytku báze, například terč.-butylaminu nebo triethylaminu za vzniku sulfonamidu (48). Sulfonamid (48) může být uveden do reakce s ekvivalenty silné báze, jakou je například n-butyllithium, sec.-butyllithium nebo terč.-butyllithium ve vhodném rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, při teplotách, pohybujících se v rozmezí od -78°C do +25°C, a následně přidáním alkylhalogenidu obecného vzorce

R²-halogeno, ve kterém R² je definováno stejně jako v případě obecného vzorce

I a halogenoskupina je definována jako chlor, brom nebo jod za vzniku sulfonamidu (49) .

Sulfonamid (49) lze uvést do reakce se silnou kyselinou, jakou je například kyselina trifluorooctová (TFA) buď čistá nebo ve vhodném rozpouštědle, jakým je například dichloromethan, za vzniku sulfonamidu (50) . Sulfonamid (50) lze uvést do reakce s vhodnou bází, například s hydridem • · · · • · · • · · · • · · • · · · · · • · · · • · · · • · · · • · · · · · · • · · · • · · · sodným (NaH) ethanolu, kterém R³ vzorce v tetrahydrofuranu nebo ethoxidu přičemž následným přidáním bromoesteru je definováno stejně jako v případě získá (sulfonylamino)ester (51) se může uvést do

I, se (Sulfonylamino)ester hydroxidem draselným lithným, ethanol, hydroxidem sodným nebo ve vhodném rozpouštědle, jakým je a následným okyselením za vzniku (sulfonylamino)karboxylové (52).

kyselina sodném v (30), ve obecného (51) .

reakce s hydroxidem například kyseliny

Pokud v postupech popsaných v obecném schéma (sulfonylamino)karboxylová (46) nebo (52) (sulfonylamino)karboxylovou se vhodná metodologie pro

III a IV nahradí (7) nebo piperidiny schéma IV), (reakční potom lze kyselinu použije schéma III) nebo piperaziny (reakční připravit sloučeniny obecného vzorce (47) a kterých R⁴ znamená NHOR⁹ nebo NR⁶R^6a.

(53), ve • ·

REAKČNÍ SCHÉMA VIII

BuNH₂ (44)

REAKČNI SCHÉMA VIII (pokračováni)

Ar—(CH₂) • · · · · ♦

O-substituované hydroxylaminhydrochloridy obecného vzorce H2NOR⁹.HC1 lze získat z komerčních zdrojů nebo je připravit podle následujícího reakčního schéma IX.

REAKČNÍ SCHÉMA IX

1. R³-halogeno, THF, Et3N

2. H₂NNHCH₃, THF, 0-25°C

--------------------------► h₂nor⁹ *HC1

3. HCl(g), Et₂O

Příklad 1

Kyselina [4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]octová (a) Kyselina (4-fluorobenzensulfonylamino)octová

Směs

0,497 molu), (9,68 g, uhličitanu se míchala okyselila až 9 a okyselila

4-fluorobenzensulfonylchloridu glycinu (4,48 g, 0,0598 molu) a sodného (16,99 g, 0,160 molu) ve vodě (60 ml) 42 hodin při pokojové teplotě. Směs se opatrně koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH dvakrát promyla dichloromethanem. Vodná vrstva se na pH 2 a výsledná bílá suspenze se dvakrát extrahovala ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se sloučily, promyly nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušily nad bezvodým síranem hořečnatým. Vysušený roztok po odpaření rozpouštědla na rotační odparce poskytl bílou pevnou látku, která se sušila ve vakuu; výtěžek 4,7 g (41%), t.t. = 154,0 až 155,5°C.

• ·

(b) Kyselina [4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]octová

Míchaná směs kyseliny (4-fluorobenzensulfonylamino)octové (0,0895 g, 0,000384 molu), 4-fenylpiperidinu (0,618 g, 0,000383 molu) a uhličitanu draselného (0,109 g, 0,000789 molu) v suchém dimethylsulfoxidu (0,10 ml) se v těsně uzavřené lahvičce umístila do horké pískové lázně (115°C). Po 21 hodinách se reakční směs okyselila 1M kyselinou chlorovodíkovou (3,2 ml, 0,0032 molu) a provedla se separace vrstev. Vodná vrstva se promyla dalším ethylacetátem. Organické vrstvy se sloučily a vysušily (MgSO₄) a po odpaření rozpouštědla na rotační odparce poskytly sklo. Získané sklo se rozpustilo v methanolu, přidal se silikagel (4,2 g, 230 až 400 mesh) , a směs se odpařila na rotační odparce do sucha. Výsledný prášek se vsypal do sloupce silikagelu (14 g, 230 až 400 mesh) a eluoval směsí hexanů, ethylacetátu a kyseliny octové (15:15:1, 11 x 15 ml). Frakce, obsahující produkt, se sloučily a zbavily rozpouštědla na rotační odparce. Zbytek se krystalizoval ze směsi methanolu a vody (1:1) a po filtraci za horka poskytl titulní sloučeninu ve formě bledě žluté pevné látky; výtěžek 0,070 g (49%), t.t. = 154,5 až 155,5°C.

• · • · * · • · ····· ···· • · · · · ·· ···· · ·· ·· · ··· ««····· ·♦ ··· ·· ··

Příklad 2

N-hydroxy-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)-benzensulfonylamino]acetamid (a) N-[(fenylmethyl)oxy]-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]acetamid

Suspenze O-benzylhydroxylaminhydrochloridu (0,110 g, 0,000689 molu) ve směsi triethylaminu (0,096 ml, 0,00069 molu) v bezvodém tetrahydrofuranu (7 ml) se ohřála na parní lázni, a přidával se dimethylformamid («5 ml) až do okamžiku, kdy se veškerá pevná látka rozpustila. Směs se ochladila na pokojovou teplotu. Pevná látka, která se vysrážela, se přefiltrovala a dala stranou.

Do samostatné baňky, obsahující studený (5°C) míchaný roztok kyseliny [4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino] octové (0,2307 g, 0,0006161 molu) a 1-hydroxybenzo1,2,3-triazolu (0,0842 g, 0,000623 molu) v bezvodém tetrahydrofuranu (10 ml), se přidal najednou 1,3 dicyklohexylkarbodiimid (0,1449 g, 0,000702 molu). Směs se míchala 30 minut při 5°C a potom se nechala ohřát na pokojovou teplotu. Po 3 hodinách při pokojové teplotě se směs přidala najednou do filtrátu

O-benzylhydroxylamin. Tato směs se míchala obsahujícího hodin při pokojové teplotě a následně vařila (74°C) hodinu pod zpětným chladičem.

Těkavé podíly se odpařily na rotační odparce zbytek se rozdělil mezi ethylacetát a vodu. Vodná vrstva se extrahovala ethylacetátem.

Organické vrstvy se sloučily, promyly 0,lM NaOH, vodou,

0,lM HC1, vodou a nasyceným chloridem sodným. Organická vrstva se vysušila (MgSO₄) a těkavé podíly se odpařily na rotační odparce.

·· ··<·

Zbytek se rozpustil v chloroformu a chromatografoval na silikagelu (34 g, 230 až 400 mesh) eluaci dichloromethanem a acetonem (9:1, 10 x 30 ml). Frakce, obsahující produkt, se odpařovaly na rotační odparce a poskytly bílou, pevnou látku. Pevná látka se vysušila ve vakuu; výtěžek 0,1448 g (49%), t.t. = 163 až 165°C.

(b) N-hydroxy-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]acetamid

Směs N-[(fenylmethyl)oxy]-2-[4-(4-fenylpiperidin-l yl ) benzensulfonylamino] acetamidu (0,1115 g, 0,0002325 molu) v methanoltetrahydrofuranu (1:1, 25 ml), mající pokojovou teplotu, se hydrogenovala při 339 x 10³ MPa nad 5% paládiem na síranu barnatém (0,018 g) po dobu přibližně 10 hodin. Přidal se další katalyzátor (0,020 g) a směs se opět hydrogenovala dalších přibližně 10 hodin. Směs se filtrovala přes celit a filtrát po odpařování na rotační odparce poskytl glazuru. Tato glazura se rozpustila ve směsi chloroformu a methanolu, do získaného roztoku se přidal silikagel (1,6 g, 230 až 400 mesh) a směs se odpařila na rotační odparce do sucha.

Prášek se nasypal do sloupce na silikagel (10 g, 230 až

400 mesh) a eluoval hexany-ethylacetátem-kyselinou octovou (10:20:1, x 10 ml a 10:20:2, x 10 ml) Frakce, obsahující produkt, se zbavily na rotační odparce těkavých podílů a zbytek se trituroval chloroformem.

Suspenze chloroformu se přefiltrovala a filtrační koláč se výtěžek 0,0054 g (6,0%), t.t.

164 až vysušil ve vakuu;

166°C.

•	··			··
p « · ·	• ·	•	• ·	•		•
• ·	• ·	• · ·	• ·		• ·
• ·		• ·	···	•
• ·	• ·	•	•	•	• i	•
··· ····	··	···	• ·

Příklad 3

Kyselina 3-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]propionová (a) Sodná sůl kyseliny 3-[4-fluoro-(benzensulfonylamino)jpropionové

Směs

4-fluorobenzensulfonylchloridu (1,920

9/

0,009866 molu), kyseliny 3-aminopropionové (0,980

9,

0,0110 molu) a uhličitanu sodného (2,33 g, 0,020 molu) ve vodě (15 ml) se míchal při pokojové teplotě hodin, následně zběžně ohřál na parní lázni.

Směs se nechala ochladit a následně se míchala přes noc, při pokojové teplotě.

Směs se opět ohřála v parní lázni, přefiltrovala za horka a nechala ochladit. Filtrát koncentrovanou se okyselil kyselinou chlorovodíkovou na pH přibližně 5.

Bílá sraženina se odfiltrovala a vysušila ve vakuu; výtěžek

1, 907 g (78%) .

^ΧΗ NMR (DMSO-dg) :

δ 7,85 (m, 2H), 7,80 (široké s, 1H), 7,45 (m, 2H), 2,93 (t,

2H), 2,35 (t, 2H).

(b) Kyselina 3-[4- (4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]propionová

Míchaná směs sodné soli kyseliny 3-[4-fluoro(benzensulfonylamino]propionové (0,248 g, 0,00100 molu), hydrochloridu 4-fenylpiperidinu (0,218 g, 0,00110 molu) a uhličitanu sodného (0,317

9λ

0,00299 molu) suchém dimethylsulfoxidu ohřívala 22 hodin pískové lázni (130°C) pod dusíkem.

Směs se ochladila a rozdělila mezi ethylacetát a 1M kyselinu chlorovodíkovou.

Vodná vrstva se extrahovala dalším ethylacetátem. Organické • · · · • · • e extrakty vysušily se sloučily, promyly nasyceným chloridem (MgSO₄) a zbavily těkavých podílů na sodným, rotační odparce.

Zbytek se rozpustil v dichloromethanu a podrobil chromatografii na silikagelu použití eluční soustavy, (14 g, 230 až 400 mesh) za tvořené dichloromethanem a methanolem (15:1, se sloučily, zbavily x 15 ml). Frakce, obsahující produkt, těkavých podílů na rotační odparce a chromatografii za vzniku titulní opakovaně podrobily sloučeniny ve formě broskvově zbarvené pevné látky; výtěžek

0,082 g (21%). t.t. = 145 až 147°C.

Příklad 4

Kyselina (R)-4-methyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)-benzensulfonylamino] pentanová (a) Kyselina (R)-2-(4-fluorobenzensulfonylamino)4-methylpentanová

Směs 4-fluorobenzensulfonylchloridu (1,65 g,

0,00848 molu), kyseliny (R)-2-amino-4-methylpentanové ((1,233 g, 0,009398 molu) a uhličitanu sodného (1,91 g, 0,0180 molu) ve vodě (15 ml) se míchala při pokojové teplotě 5 dní. Roztok se přefiltroval a filtrát se okyselil koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH = 4. Směs se extrahovala ethylacetátem. Získaný extrakt se promyl nasyceným chloridem sodným, vysušil (MgSO₄) a zbavil na rotační odparce těkavých podílů, čímž se získal žlutý olej. Olej se chromatografoval na silikagelu (320 g, 230 až 400 mesh), eluoval dichloromethanem a methanolem (10:1, 10 x 300 ml) . Frakce, obsahující produkt, se sloučily a zbavily na rotační odparce těkavých podílů, čímž poskytly • ·

• · · bledě žlutý olej. Olej se vysušil ve vakuu; výtěžek 1,44 g (59%).

^XH NMR (DMSO-d₆) : δ 8,1 (široké s, 1H) , 7,80 (m, 2H) , 7,38 (m, 2H) , 3,55 (t, 1H) , 3,33 (široké s, H₂O) , 1,56 (m, 1H) , 1,36 (dd, 2H), 0,75 (dd, 6H).

(b) Kyselina (R)-4-methyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]pentanová

Stejným způsobem jako v příkladu 3(b) hydrochlorid 4fenylpiperidinu kondenzoval s kyselinou (R)-2-(4-fluorobenzensulfonylamino)-4-methylpentanovou za vzniku titulní sloučeniny, t.t. = 163 až 165°C.

Příklad 5

Kyselina (S)-4-methyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]pentanová (a) Kyselina (S)-2-(4-fluorobenzensulfonylamino)-4-methylpentanová

Použil se podobný způsob jako v příkladu 4 (a) s tou výjimkou, že kyselina (S)-2-amino-4-methylpentanová nahradila kyselinu (R)-2-amino-4-methylpentanovou; výtěžek 14,0 g (55%) .

300 MHz ^XH NMR (DMSO-d₆): δ 8,17 (široké s, 1H) , 7,83 (m, 2H), 7,40 (m, 2H) , 3,64 (t, 1H) , 1,57 (m, 1H) , 1,38 (m, 2H), 0,76 (dd, 6H).

• · (b) Kyselina (S)-4-methyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl) benzensulfonylamino]pentanová

Použil se podobný způsob jako v příkladu 3(b) s tou výjimkou, že hydrochlorid 4-fenylpiperidinu zkondenzoval s kyselinou (S)-2-(4—fluorobenzensulfonylamino)-4-methylpentanovou za vzniku titulní sloučeniny, %C, Η, N nalezeno: 63, 96, 6, 96, 6, 44.

Příklad 6

Kyselina (S)-3-fenyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)-benzensulfonylamino] propionová (a) Sodná sůl kyseliny (S)-2-(4-fluorobenzensulfonylamino)3-fenylpropionové

Podobným způsobem jako v příkladu 4 (a) 4-fluorobenzensulfonylchlorid a kyselina (S)-2-amino-3-fenylpropionová zkondenzovaly za vzniku titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky, t.t. = 108 až 111°C.

(b) Kyselina (S)-3-fenyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl) benzensulfonylamino]propionová

Podobným způsobem jako v příkladu 3(b) sodná sůl kyseliny (S)-2-(4-fluorobenzensulfonylamino)-3-fenylpropionové a 4-fenylpiperidinhydrochlorid zkondenzovaly za vzniku titulní sloučeniny, t.t. = 167 až 169°C.

• · · ·

Přiklad 7

Kyselina (R) -3-fenyl-2- [4- (4-fenylpiperidin-l-yl) -benzensulfonylamino]propionová (a) Disodná sůl kyseliny (R)-2-(4-fluoro-benzensulfonylamino)-3-fenylpropionové

Podobným způsobem jako v příkladu 4(a) kyselina (R)-2amino-3-fenylpropionová zkondenzovala s 4-fluoro-benzensulfonylchloridem za vzniku titulní sloučeniny, t.t. = 246 až 248°C.

(b) Kyselina (R)-3-fenyl-2-[4-(4-fenyl-piperidin-l-yl) benzensulfonylamino]propionová

Podobným způsobem jako v příkladu 3 (b) disodná sůl kyseliny (R)-2-(4-fluorobenzensulfonylamino)-3-fenylpropionové zkondenzovala s 4-fenylpiperidinhydrochloridem za vzniku titulní sloučeniny, t.t. = 168 až 170°C.

Příklad 8

Kyselina (S)-3-(lH-indol-3-yl)-2-[4-(4-fenylpiperidin-lyl)-benzensulfonylamino]propionová (a) Kyselina (S)-2- (4-fluorobenzensulfonylamino)-3-(1Hindol-3-yl)propionová

Podobným způsobem jako v příkladu 4(a) 4-fluorobenzensulfonyl chloridu zkondenzoval s kyselinou (S)-2amino-3-(lH-indol-3-yl)propionovou za vzniku titulní sloučeniny, t.t. - 51 až 60°C.

• ·· · · ···· ·· ·· ···· · · · ·· · · • · · · · · · ·· · · • · · · · ·· · · · · · • · . · ···· ······· ·· ··· ·· ·· (b) Kyselina (S)-3-(lH-indol-3-yl)-2-[4-(4-fenylpiperidin1-yl)-benzensulfonylamino]propionová

Podobným způsobem jako v příkladu 3(b) kyselina (S)—2— (4-fluorobenzensulfonylamino)-3-(lH-indol-3-yl)propionová zkondenzovala s 4-fenylpiperidinhydrochloridem za vzniku titulní sloučeniny, t.t. = 103 až 107°C.

Příklad 9

Kyselina (±)-5-fenyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)-benzensulfonylamino]pentanová (a) Kyselina (±)-2-amino-5-fenylpentanová

Míchaná suspenze kyseliny (±)-2-(acetylamino)-5fenylpentanové (0,5003 g, 0,002126 molu) v 2,8M kyselině chlorovodíkové se vařila 2 hodiny pod zpětným chladičem a výsledný hnědý roztok se nechal ochladit. Pevné látky se odfiltrovaly a filtrát se zbavil těkavých podílů na rotační odparce za vzniku žluté pryže. Získaná pryž se rozpustila v horké vodě, přefiltrovala a nechala ochladit. Finální směs se alkalizovala 1M hydroxidem sodným na pH = 5. Výsledná sraženina se odfiltrovala, promyla vodou a vysušila ve vakuu za vzniku žluté pevné látky; výtěžek 0,205 g (50%), t.t. = 213 až 215°C.

(b) Kyselina (±)-2-(4-fluorobenzensulfonylamino)-5- fenylpentanová

Směs kyseliny (±)-2-amino-5-fenylpentanové (0,188 g,

0,000973 molu), 4-fluorobenzensulfonylchloridu (0,198 g, ·

• · • · · 9 • · • · · ···· · 999

9 9 9 · ·· ···· · ·· ·· · · · · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 ⁶⁰

0,000971 molu) a uhličitanu sodného (0,208 g, 0,00196 molu) ve vodě (4 ml) se míchala 4 dny při pokojové teplotě. Směs se zběžně ohřála na parní lázni a poskytla zakalený roztok. Roztok se přefiltroval za horka a filtrát se nechal vychladnout. Výsledná pevná látka, která zkrystalizovala, se promyla vodou a vysušila ve vakuu; výtěžek 0,131 g (38%) .

^XH NMR (DMSO-d₆) : δ 7,81 (m, 2H) , 7,37 (t, 2H) , 7,25 (t,

2H) , 7,14 (m, 4H) , 3,34 (široké s, H₂) , 3,04 (t, 1H) , 2,46 (m, 2H), 1,6 až 1,4 (m, 4H).

(c) Kyselina (±)-5-fenyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]pentanová

Podobným způsobem jako v příkladu 3 (b) kyselina (±)-2(4-fluorobenzensulfonylamino)-5-fenylpentanová zkondenzovala s 4-fenylpiperidinhydrochloridem za vzniku titulní sloučeniny, t.t. = 59 až 62°C.

Příklad 10

Kyselina [4-(4-fenylpiperazin-l-yl)-benzensulfonylamino]octová

Podobným způsobem jako v příkladu 3 (b) kyselina (4fluorobenzensulfonylamino)octová zkondenzovala s 4-fenylpiperazinem za vzniku titulní sloučeniny, t.t. - 120 až 124°C.

• · « · ·

Příklad 11

Kyselina {isobutyl-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonyl]amino}octová (a) Kyselina isobutylaminooctová, ethylesterhydrochlorid

Směs isobutylaminu (0,90 ml, 0,0091 molu), kyseliny bromooctové, ethylesteru (1,0 ml, 0,0090 mol) a triethylaminu (1,28 ml, 0,00918 molu) v diethyletheru (15 ml) se míchala 24 hodin při pokojové teplotě. Výsledná suspenze se odfiltrovala a promyla diethyletherem. Filtrát a průplachy se sloučily a zbavily těkavých podílů za vzniku oleje. Olej se podrobil chromatografii na silikagelu (150 g, 230 až 400 mesh) za použití eluční soustavy tvořené dichloromethanem a diethyletherem (19:1, 8 x 125 ml; 15:1, x 125 ml; 10:1, 15 x 125 ml). Frakce, obsahující produkt, se sloučily a zbavily těkavých podílů na rotační odparce za vzniku oleje. Získaný olej se rozpustil v diethyletheru, přidala se koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,52 ml, 0,0063 molu HC1) a po odpaření těkavých podílů na rotační odparce se získala bílá, pevná látka. Získaná pevná látka se vysušila ve vakuu; výtěžek 1,0 g (59%).

NMR (DMSO-dg) : δ 9,23 (široké s, 2H) , 4,22 (q, 2H), 3,96 (m, 2H) , 3,41 (široké s, H₂O), 2,78 (m, 2H), 2,00 (m, 1H), 1,25 (t, 3H), 0,94 (d, 6H).

(b) Kyselina [(4-fluorobenzensulfonyl)isobutylamino]octová

Směs kyseliny isobutylaminooctové, ethylesterhydrochloridu (0,359 g, 0,00183 molu) v 6M kyseliny chlorovodíkové (10 ml) se vařila 20 hodin pod zpětným chladičem a potom nechala ochladit. Směs se alkalizovala 50% hm./hm. hydroxidem sodným a 1M hydroxidem sodným na hodnotou pH = 5 a zbavila se těkavých podílů na rotační odparce. Zbytek se třikrát trituroval vařícím methanolem, a trituráty se sloučily a zbavily těkavých podílů na rotační odparce. Zbytek se třikrát trituroval horkou kyselinou octovou a trituráty se po sloučení zbavily těkavých podílů na rotační odparce. Finální zbytek se rozpustil ve vodě a vysušil ze zmrzlé fáze za vzniku bílé pevné látky. Tato pevná látka se sloučila s 4-fluorobenzensulfonylchloridem (0,3334 g, 0,001713 molu) a uhličitanem sodným (0,547 g, 0,00516 molu) ve vodě a směs se míchala tři dny při pokojové teplotě. Získaná směs se okyselila koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala ethylacetátem. Extrakt se sušil (MgSO₄) a bílá, pevná látka, získaná po odpaření těkavých podílů na rotační odparce, se podrobila chromatografické analýze na silikagelu (15 g, 230 až 400 mesh) za použití eluční soustavy, tvořené dichloromethanem a methanolem (10:1, 10 x 15 ml). Frakce, obsahující produkt, se sloučily a po odpařování na rotační odparce poskytly bílou, pevnou látku. Tato pevná látka se vysušila ve vakuu; výtěžek 0,32 g (64% celkem).

^XH NMR (DMSO-d₆) : δ 7,85 (m, 2H) , 7,39 (m, 2H) , 3,91 (s, 2H), 3,32 (široké s, H₂O) , 2,94 (d, 2H) , 1,77 (m, 1H), 0,79 (d, 6H) .

(c) Kyselina {isobutyl-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonyl]amino}octová

Podobným způsobem jako v příkladu 3 (b) kyselina [ (4fluorobenzensulfonyl)isobutylamino]octová zkondenzovala s • · • · · · • ·

4-fenylpiperidinhydrochloridem za vzniku titulní sloučeniny, t.t. = 140 až 143°C.

Příklad 12

Kyselina (S)-2-[4-(4-benzylpiperidin-l-yl)-benzensulfonylamino]-3-fenylpropionová

Podobným způsobem jako v příkladu 3(b) kyselina (S)—2— (4-fluorobenzensulfonylamino)-3-fenylpropionová, zkondenzovala se sodnou solí a 4-benzylpiperidinem za vzniku titulní sloučeniny, t.t. = 164 až 165°C.

Příklad 13

Kyselina (S)-3-(4-benzyloxyfenyl)-2-[4-(4-fenylpiperidin-lyl)-benzensulfonylamino]propionová (a) Kyselina (S)-3-(4-benzyloxyfenyl)-2-(4fluorobenzensulfonylamino)propionová

Směs kyseliny (S)-2-amino-3-(4-benzyloxyfenyl)propionové (2,7 g, 0,010 molu), 4-fluorobenzensulfonylchloridu (2,0 g, 0,010 molu) a uhličitanu sodného (2,2 g, 0, 020 molu) ve směsi tetrahydrofuranu (20 ml) a vody (20 ml) se míchala při pokojové teplotě 3 dny. Reakční směs se rozdělila mezi ethylacetát a 1M kyselinu chlorovodíkovou. Organická vrstva se promyla nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a po odpaření těkavých podílů na rotační odparce poskytla olej. Získaný olej se chromatografoval na silikagelu (445 g, 230 až 400 mesh) za použití eluční soustavy, obsahující • · • · · · • · dichloromethan a methanol (20:1) a frakce, obsahující produkt, po odpaření těkavých podílů na rotační odparce poskytly pevnou látku. Tato pevná látka se rektystalizovala z toluenu za vzniku titulní sloučeniny ve formě světle žluté pevné látky; výtěžek 0,22 g (5%), t.t. = 138 až 139°C.

(b) Kyselina (S)-3-(4-benzyloxyfenyl)-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)-benzensulfonylamino]propionová

Podobným způsobem jako v příkladu 3 (b) kyselina (S)3-(4-benzyloxyfenyl)-2-(4-fluorobenzensulfonylamino)propionová zkondenzovala s 4-fenylpiperidinhydrochloridem za vzniku titulní sloučeniny, t.t. = 75 až 78°C.

Příklad 14

Kyselina (S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-[4-(4-fenylpiperidin-1yl)benzensulfonylamino]propionová

Do míchané směsi kyseliny (S)-3-(4-benzyloxyfenyl)-2[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]propionové (0,033 g, 0,000058 molu) v thioanisolu (0,34 ml) se za pokojové teploty přidala kyselina trifluorooctová (1 ml) a směs se míchala 18 hodin. Po uplynutí této doby se reakční směs nalila do vody a extrahovala ethylacetátem. Organická vrstva se vysušila (Na₂SO₄) a na rotační odparce se za sníženého tlaku zbavila těkavých látek. Výsledný žlutý roztok se chromatografoval na silikagelu (5,5 g) za použití dichloromethanu jako elučního činidla (10 x 5 ml) a následně dichloromethanu a methanolu (14:1). Frakce, • · · · • · ····· · · ·· • · · · · ·· ···· · • · ·· · · · · «······ ·· ··· ·· ·· obsahující produkt, se odpařovaly na rotační odparce. Získaný zbytek se suspendoval ve vodě a míchal za vzniku titulní sloučeniny ve formě ne zcela bílé, pevné látky; výtěžek 0,0079 g (28%), t.t. = 108 až 110°C.

Příklad 15

Kyselina (S)-3-fenyl-2-[4-(4-fenylpiperazin-l-yl)-benzensulfonylamino] propionová

Podobným způsobem jako v příkladu 3 (b) kyselina (S)—2— (4-fluorobenzensulfonylamino)propionová zkondenzovala se sodnou solí a 4-fenylpiperazinem za vzniku titulní sloučeniny ve formě béžové, pevné látky, t.t. = 192 až 193°C.

Příklad 16

Kyselina (S)-2-{4- [-4-(3-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]benzensulfonylamino}-3-fenylpropionová

Podobným způsobem jako v příkladu 3 (b) kyselina (S)-2(4-fluorobenzensulfonylamino)propionová zkondenzovala se sodnou solí a 4-(3-methoxyfenyl)piperazinem za vzniku titulní sloučeniny ve formě bledě červeno-hnědé, pevné látky, t.t. = 137 až 139°C.

• ·

Přiklad 17

Hydrobromid, kyselina (S)-2-{4-[-4-(3-hydroxyfenyl)piperazin-l-yl]benzensulfonylamino}-3-fenylpropionová

Do míchané suspenze kyseliny (S)-2-{4-[-4-(3-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]benzensulfonylamino}-3-fenylpropionové (0,103 g, 0,000208 molu) v dichloromethanu (2 ml) se při

-78 C pod dusíkem přidal po boritého v dichloromethanu C míchala 15 minut při -78°C a Po šesti hodinách se reakční suspenze se míchala přes noc. promyly dalším množstvím vody titulní sloučeniny ve formě výtěžek 0,069 g (69%), t.t. = kapkách l,0M roztok bromidu .,0 ml, 0,0010 molu). Směs se potom nechala ohřát na +3°C. směs naředila vodou. Výsledná

Pevné látky se odfiltrovaly, a vysušily ve vakuu za vzniku ne zcela bílé, pevné látky; 229 až 230°C.

Příklad 18

Kyselina (S)-2-{4-[-4-(4-methoxyfenyl)-piperazin-l-yl] benzensulfonylamino}-3-fenylpropionová

Podobným způsobem jako v příkladu 3(b) kyselina (S)—2— (4-fluorobenzensulfonylamino)propionová zkondenzovala se sodnou solí a 4-(4-methoxyfenyl)piperazindihydrochloridem za vzniku titulní sloučeniny ve formě hnědé, pevné látky, = 203 až 205°C.

t.t.

• · · · • · · · · · · · ······· ·· «·· ·· ··

INHIBIČNÍ STUDIE

Provedly se experimenty, které ukázaly účinnost sloučenin obecného vzorce I jako potencionálních inhibitorů stromelysinu-1 a želatinázy A. K experimentům se použily katalytické domény. Tabulka 1 ukazuje účinnost sloučenin z příkladů 1 až 12 proti GCD (katalytické doméně rekombinantní želatinázy A), resp. SCD (katalytické doméně stromelysinu-1). IC50 hodnoty se stanovily za použití thiopeptidového substrátu, Ac-Pro-Leu-Gly-thioester-LeuLeu-Gly-OEt (Ye Q.Z., Johnson L.L., Hupe D.J. a Baragi V., „Purification and Characterization of the Human Stromelysin Catalytic Domain Expressed in Escherichia co li, Biochemistry, 1992;31:11231-11235).

• · · · ·

TABULKA 1

Sloučenina číslo	IC₅₀ μΜ/SCD	IC₅₀ μΜ/GCD
1	0, 02	0,21
2	0,019	0,81
3	1,24	4,8
4	0,036	0, 93
5	0,011	0,084
6	0,014	0,22
7	0,012	0,12
8	0,01	0,32
9	0,30	0,40
10	0, 05	0,50
11	0,17	3,3
12	0, 60	3,2
13	0,19	5, 3
14	0,015	0,13
15	0,021	0,088
16	0, 062	0, 33
17	0,077	0,18
18	0,014	0,033

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina obecného vzorce I ve kterém:

Ar se zvolí z fenylové skupiny;

fenylové skupiny substituované alkylovou skupinou, nitroskupinou, atomem halogenu, -0R⁵, kyanoskupinou, -CO2R⁵, -SO3R⁵, -CHO, -COR⁵, -CONHR⁵, -NHR⁵ nebo -NHCOR⁵; heteroarylové skupiny; nebo

2-naftylové skupiny;

R , R jsou shodná nebo odlišná a nezávisle se zvolí z atomu vodíku, alkylové skupiny, -(CH₂) _V~arylové skupiny, - (CH₂) _v-heteroarylové skupiny, - (CH₂) _v-cykloalkylové skupiny, - (CH₂) _p-X-(CH₂) _q-arylové skupiny, - (CH₂) p-X- (CH₂) _q-heteroarylové skupiny, - (CH₂) _tNR⁶R^6a, -(CH2)vR⁷, - (CH2) _vCO₂R⁵, - (CH2) vCONR⁶R^6a nebo -(CH2)_VSR⁵;

m znamená 0 nebo 1;

z znamená 0 nebo 1;

W znamená -CHR⁸;

n znamená 0 nebo 1; R⁴ znamená -OH, -NR⁶R^6a nebo -NHOR⁹; R⁵ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu; v znamená 1 až 5; X znamená atom kyslíku nebo atom síry r P a q znamenají nezávisle 1 až 5, za předpokladu, že p + q

není větší než 5;

t znamená 1 až 9;

R⁸ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu; a

2. Sloučenina podle nároku 1, vyznačená tím, že

Ar znamená fenylovou skupinu;

m znamená 0 nebo 1;

Y znamená CH nebo N; za předpokladu, že pokud m znamená 1, potom Y neznamená N;

z znamená 0 nebo 1;

R¹ znamená atom vodíku;

Z znamená 0;

R² znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu;

R³ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, -(CH₂) _n~arylovou skupinu nebo -(CH₂) _n~heteroarylovou skupinu;

R⁴ znamená -OH nebo -NHOH;

n znamená 0 nebo 1; a

• · · • · · · • · • · · ·« ···· • · · • · ··· • · · · ·· ·· • · · · • · · · • · · · · 71 • · • · · · · · · • · · • · · · · • · · • · · · W znamená -CH₂-; nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl. 3. Sloučenina podle nároku 1, v y z nač e n á tím, že Z znamená 0 nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl. 4. Sloučenina podle nároku 1, v y z nač e n á tím, že Ar znamená fenylovou skupinu nebo j ej ich farmaceuticky přijatelnou sůl. 5. Sloučenina podle nároku I, v y z nač e n á

tím, že Y znamená atom dusíku nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl za předpokladu, že m znamená 0.

6. Sloučenina podle nároku 1, v y z n a č e n á tím, že m znamená 0 nebo jej ich farmaceuticky přijatelnou sůl.

7. Sloučenina podle nároku 1, v y z nač e n á t í m , že R² znamená atom vodíku nebo jej ich farmaceuticky přijatelnou sůl. 8. Sloučenina podle nároku 1, v y z nač e n á t i m , že R¹ znamená atom vodíku nebo jejich

farmaceuticky přijatelnou sůl.

9. Sloučenina podle nároku 1, tím, že n znamená 0 nebo vyznačená jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.

10. Sloučenina podle nároku 1, tím, že R⁴ znamená -OH.

11. Sloučenina podle nároku 1, vyznačená vyznačená tím, že znamená kyselinu [4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]octovou;

N-hydroxy-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonyl amino] acetamid;

kyselinu 3 - [4 - (4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino] propionovou;

kyselinu (R)-4-methyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]pentanovou;

kyselinu (S)-4-methyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]pentanovou;

kyselinu (S)-3-fenyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]propionovou;

kyselinu (R)-3-fenyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]propionovou;

kyselinu (S)-3-(lH-indol-3-yl)-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl )benzensulfonylamino]propionovou;

kyselinu (±)-5-fenyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]pentanovou;

kyselinu [4-(4-fenylpiperazin-l-yl)benzensulfonyl amino] octovou;

• * kyselinu {isobutyl-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonyl]amino}octovou;

kyselinu (S)-4-fenyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]butyrovou;

sodnou sůl kyseliny (R)-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]-3-tritylsulfanylpropionové;

monohydrát, disodné soli kyseliny (R)-3-(lH-indol-3yl)-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]propionové;

kyselinu (S)—2—{4—[—4—(4-hydroxyfenyl)piperazin-l-yl]benzensulfonylamino}-3-fenylpropionovou;

hydrochlorid, kyselinu (S)-2-{4-[-4-(4-chlorofenyl)piperazin-l-yl]benzensulfonylamino}-3-fenylpropionovou;

trifluoroctovou kyselinovou sůl kyseliny (R)—3— merkapto-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]propionové;

kyselinu (S)-2-[4-(4-benzylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino] -3-fenylpropionovou;

kyselinu (S)-3-(4-benzyloxyfenyl)-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl) benzensulfonylamino]propionovou;

kyselinu (S)-3- (4-hydroxyfenyl)-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl) benzensulfonylamino] propionovou;

kyselinu (S)-3-fenyl-2-[4-(4-fenylpiperazin-l-yl)benzensulfonylamino]propionovou;

kyselinu (S)—2—{4—[-4-(3-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]benzensulfonylamino}-3-fenylpropionovou;

hydrobromid, kyseliny (S)-2-{4-[-4-(3-hydroxyfenyl)piperazin-l-yl]benzensulfonylamino}-3-fenylpropionové; a kyselinu (S)—2—{4—[—4—(4-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]benzensulfonylamino}-3-fenylpropionovou.

• * • · · · • · · · ··· · · ·· • · ·· · ·· ···· · • · · · · · · · ··· ···· ·· ··· ·· ··

12. Sloučenina podle nároku 1, vyznačená tím, že znamená kyselinu (R)-4-methyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]pentanovou;

kyselinu (R)-3-fenyl-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]propionovou; a kyselinu (S)-3-(lH-indol-3-yl)-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl·) benzensulf ony lamino] propionovou .

13. Způsob inhibice matricových metaloproteináz, vyznačený tím, že zahrnuje podání inhibujícího množství sloučeniny podle nároku 1 pacientovi, který tuto inhibici matricové metaloproteinázy potřebuje.

14. Způsob podle nároku 13, vyznačený tím, že matricovou metaloproteinázou je stromelysin-1.

15. Způsob podle nároku 13, vyznačený tím, že matricovou metaloproteinázou je želatináza-A.

16. Způsob prevence protržení aterosklerotických plátů, vyznačený tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 pacientovi, který trpí aterosklerotickými pláty.

17. Způsob inhibice srdečnicové aneurysmy, vyznačený tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 pacientovi se srdečnicovou aneurysmou.

18. Způsob prevence restenózy, vyznačený tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 pacientovi, který se podrobil implantaci roztažitelného angioplastu, štěpu nebo zkratu, nebo aterektomii.

19.

Způsob periodontální poruchy, vyznačený tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 pacientovi, trpícímu touto chorobou.

20. Způsob ošetření popálenin, vyznačený tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 pacientovi, trpícímu popáleninami.

21. Způsob léčení dekubitálních vředů, vyzna čený tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného • * · ·· · • · • · · • · » · ··· · · · · • · « · · · · · · ·· • · · · · · · · · · · * • · · · · · · · ··· ···· ·4 ··· ·4 ·· množství sloučeniny podle nároku 1 pacientovi, trpícímu těmito vředy.

22. Způsob léčení chronických vředů nebo ran, vyznačený tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 pacientovi, trpícímu těmito chorobami.

23. Způsob léčení rakoviny, vyznačený tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 pacientovi, trpícímu rakovinou.

24. Způsob léčení artritidy, vyznačený tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství

sloučeniny podle nároku 1 pacientovi, trpícímu touto chorobou. 25. Způsob léčení autoimunitních nebo zánětlivých chorob, způsobených napadením tkáně leukocyty, v y z n a č e n ý tím, že zahrnuje podání

terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I pacientovi, trpícímu autoimunitní nebo zánětlivou chorobou, způsobenou napadením tkáně leukocyty.

26. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.

• » ··*·

27. Způsob léčeni multiplexní sklerózy, značený tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I pacientovi, trpícímu touto chorobou.