ES2241133T3 - Sulfamidas para el tratamiento de los trastornos inducidos por la endotelina. - Google Patents
Sulfamidas para el tratamiento de los trastornos inducidos por la endotelina.Info
- Publication number
- ES2241133T3 ES2241133T3 ES98915281T ES98915281T ES2241133T3 ES 2241133 T3 ES2241133 T3 ES 2241133T3 ES 98915281 T ES98915281 T ES 98915281T ES 98915281 T ES98915281 T ES 98915281T ES 2241133 T3 ES2241133 T3 ES 2241133T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- methyl
- isoxazolyl
- chloro
- endothelin
- salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/14—Nitrogen atoms
- C07D261/16—Benzene-sulfonamido isoxazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
La invención se refiere a tienil-, furil- y pirolilsulfamidas, sales farmacéuticamente aceptables de sulfamidas, formulaciones de sales y de sulfamidas, así como procedimientos para modular o modificar la actividad de los péptidos que pertenecen a la familia de la endotelina mediante formulaciones y sulfamidas en cuestión. En particular, la invención se refiere a formulaciones de sales de sodio de N-(isoxazolil)tienilsulfamidas, N-(isoxazolil)furilsulfamidas, y N-(isoxazolil)pirolilsulfamidas. La invención se refiere también a un procedimiento de elaboración de sal de metal alcalino a partir de un sulfamida hidrofóbico. Este procedimiento consiste en disolver un sulfamida libre en un solvente orgánico, en presencia de una solución salina de metal alcalino saturado, y en extraer de la fase orgánica la sal de sulfamida así formada.
Description
Sulfamidas para el tratamiento de los trastornos
inducidos por la endotelina.
La presente invención se refiere a compuestos y
formulaciones de los mismos para la administración a mamíferos que
modulan la actividad de la familia de péptidos de endotelina. En
particular, se proporcionan sulfonamidas y formulaciones de
compuestos de sulfonamida, especialmente sales de sodio de
compuestos de sulfonamida, para su administración para el
tratamiento de trastornos mediados por endotelina. Asimismo se
proporciona un procedimiento para preparar sales de metales
alcalinos de sulfonamidas hidrófobas.
El endotelio vascular libera una variedad de
sustancias vasoactivas, incluyendo el péptido vasoconstrictor
derivado del endotelio, endotelina (ET) (ver, v.g., Vanhoutte y
col., (1986) Annual Rev. Physiol. 48:307-320;
Furchgott y Zawadski (1980) Nature 288:
373-376). La endotelina, que fue identificada
originalmente en el sobrenadante de cultivo de células endoteliales
aórticas porcinas (ver, Yanagisawa y col. (1988)
Nature 332:411-415), es un potente
vasoconstrictor peptídico de veintiún aminoácidos. Es el vasopresor
más potente conocido y es producido por numerosos tipos de células,
incluyendo las células del endotelio, la tráquea, el riñón y el
cerebro. La endotelina es sintetizado en forma de un precursor de
doscientos tres aminoácidos, la preproendotelina, que contiene una
secuencia señal que es escindida por una proteasa endógena para
producir un péptido de treinta y ocho (humano) o treinta y nueve
(porcino) aminoácidos. Este intermedio, referido como endotelina
grande, es madurado in vivo hasta la forma madura
biológicamente activa por medio de una supuesta enzima conversora
de endotelina (ECE) que parece ser una proteasa neutra dependiente
de metal (ver, v.g., Kashiwabara y col. (1989)
FEBS Lttrs. 247:337-340). Se requiere
la escisión para la inducción de las respuestas fisiológicas (ver,
v.g., von Geldern y col. (1991) Peptide Res.
4:32-35). En células endoteliales aórticas
porcinas, el intermedio de treinta y nueve aminoácidos, la
endotelina grande, es hidrolizada en el enlace
Trp^{21}-Val^{22} para generar la
endotelina-1 y un fragmento
C-terminal. Una escisión similar se produce en las
células humanas a partir del intermedio de treinta y ocho
aminoácidos. Se han identificado tres isopéptidos de endotelina
diferentes, endotelina-1,
endotelina-2 y endotelina-3, que
manifiestan una potente actividad vasoconstrictora.
La familia de los tres isopéptidos
endotelina-1, endotelina-2 y
endotelina-3 está codificada por una familia de
tres genes (ver, Inoue y col. (1989) Proc. Natl. Acad.
Sci. USA 86:2863-2867; ver, también Saida
y col. (1989) J. Biol. Chem.
264:14613-14616). Las secuencias de
nucleótidos de los tres genes humanos están altamente conservadas
dentro de la región que codifica los péptidos de 21 aminoácidos
maduros y las porciones C-terminales de los
péptidos son idénticas. La endotelina-2 es
(Trp^{6}, Leu^{7})endotelina-1 y la
endotelina-3 es
(Thr^{2},Phe^{4},Thr^{5},Tyr^{6},Lys^{7},
Tyr^{14})endotelina-1. Estos péptidos
están, por lo tanto, altamente conservados en los extremos
C-terminales. La liberación de endotelinas a partir
de células endoteliales cultivadas está modulada por una variedad
de estímulos químicos y físicos y parece estar regulada a nivel de
la transcripción y/o la traducción. La expresión del gen que
codifica la endotelina-1 es incrementada por
estímulos químicos, incluyendo la adrenalina, la trombina y el
ionóforo de Ca^{2+}. La producción y liberación de endotelina a
partir del endotelio es estimulada por la angiotensina II, la
vasopresina, la endotoxina, la ciclosporina y otros factores (ver,
Brooks y col, (1991) Eur. J. Pharm.
194:115-117), y es inhibida por el óxido
nítrico. Las células endoteliales parecen secretar factores de
relajación derivados del endotelio de corta vida (EDRF), incluyendo
óxido nítrico o una sustancia afín (Palmer y col. (1987)
Nature 327: 524-526), cuando son
estimuladas por agentes vasoactivos, tales como acetilcolina y
bradiquinina. La vasoconstricción inducida por endotelina también
es atenuada por el péptido natriurético atrial (ANP).
Los péptidos de endotelina manifiestan numerosas
actividades biológicas in vitro e in vivo. La
endotelina provoca una vasoconstricción fuerte y sostenida in
vivo en ratas y en preparaciones de músculo liso vascular
aislado; también provoca la liberación de eicosanoides y del factor
de relajación derivado del endotelio (EDRF) de lechos vasculares
perfundidos. La administración intravenosa de
endotelina-1 y la adición in vitro a tejidos
vasculares y otros tejidos de musculatura lisa produce efectos
presores y contracción de larga duración, respectivamente (ver,
v.g., Bolger y col. (1991) Can. J. Physiol.
Pharmacol. 69:406-413). En tiras
vasculares aisladas, por ejemplo, la endotelina-1
es un agente contráctil potente (CE_{50} = 4 x 10^{-10} M), de
acción lenta, pero persistente. In vivo, una única dosis
eleva la presión sanguínea en aproximadamente veinte a treinta
minutos. La vasoconstricción inducida por endotelina no resulta
afectada por los antagonistas de los neurotransmisores o los
factores hormonales conocidos, sino que es abolida por los
antagonistas del canal del calcio. El efecto de los antagonistas
del canal del calcio, sin embargo, es muy probablemente el
resultado de la inhibición del influjo de calcio, puesto que el
influjo de calcio parece ser requerido para la respuesta contráctil
de larga duración a la endotelina.
La endotelina también media la liberación de
renina, estimula la liberación de ANP e induce una acción
inotrópica positiva en atrios de cobaya. En el pulmón, la
endotelina-1 actúa como potente vasoconstrictor
(Maggi y col. (1989) Eur. J. Pharmacol.
160:179-182). La endotelina incrementa la
resistencia vascular renal, disminuye el flujo sanguíneo renal, y
disminuye la tasa de filtrado glomerular. Es un potente mitógeno
para las células mesangiales glomerulares e invoca la cascada de
fosfoinósido en tales células (Simonson y col. (1990) J.
Clin. Invest. 85:790-797).
Existen sitios de unión de elevada afinidad
específica (constantes de disociación en el intervalo de
2-6 x 10^{-10} M) para las endotelinas en el
sistema vascular y en otros tejidos, incluyendo el intestino, el
corazón, los pulmones, los riñones, el bazo, las glándulas
suprarrenales y el cerebro. La unión no es inhibida por las
catecolaminas, los péptidos vasoactivos, las neurotoxinas o los
antagonistas del canal del calcio. La endotelina se une e
interacciona con los sitios receptores que son distintos de otros
receptores autónomos y los canales del calcio dependientes del
voltaje. Los estudios de unión competitiva indican que hay
múltiples clases de receptores con diferentes afinidades por los
isopéptidos de endotelina. Las sarafotoxinas, un grupo de toxinas
peptídicas del veneno de la serpiente Atractaspis eingadensis
que ocasionan vasoespasmos coronarios graves en las víctimas de la
mordedura de la serpiente, tienen homología estructural y funcional
con la endotelina-1 y se unen competitivamente a los
mismos receptores de la membrana cardiaca (Kloog y col.
(1989) Trends Pharmacol. Sci.
10:212-214).
Se han identificado dos receptores de endotelina
distintos, denominados ET_{A} y ET_{B}, y se han aislado clones
de ADN que codifican cada receptor (Arai y col. (1990)
Nature 348:730-732; Sakurai y
col. (1990) Nature 348:732-735).
Basándose en las secuencias de aminoácidos de las proteínas
codificadas por el ADN clonado, parece que cada receptor contiene
siete dominios que abarcan la membrana y muestra similitud
estructural con las proteínas de membrana acopladas a la proteína
G. El ARN mensajero que codifica ambos receptores ha sido detectado
en una variedad de tejidos, incluyendo corazón, pulmón, riñón y
cerebro. La distribución de los subtipos de receptores es
específica del tejido (Martin y col. (1989) Biochem.
Biophys. Res. Commun. 162:130-137). Los
receptores ET_{A} parecen ser selectivos para la
endotelina-1 y son predominantes en tejidos
cardiovasculares. Los receptores ET_{B} son predominantes en
tejidos no cardiovasculares, incluyendo el sistema nervioso central
y el riñón, e interaccionan con los tres isopéptidos de endotelina
(Sakurai y col. (1990) Nature
348:732-734). Además, los receptores ET_{A}
se encuentran en músculo liso vascular, están ligados a la
vasconstricción y han sido asociados con enfermedades
cardiovasculares, renales y del sistema nervioso central; mientras
los receptores ET_{B} están localizados en el endotelio vascular,
ligados a la vasodilatación (Takayanagi y col. (1991) FEBS
Lttrs. 282:103-106) y han sido asociados
con trastornos broncoconstrictores.
En virtud de la distribución de los tipos de
receptores y de la afinidad diferencial de cada isopéptido por cada
tipo de receptor, la actividad de los isopéptidos de endotelina
varía en los diferentes tejidos. Por ejemplo, la
endotelina-1 inhibe la unión a
endotelina-1 marcada con I^{125} en tejidos
cardiovasculares cuatrocientas a setecientas veces más potentemente
que la endotelina-3. La unión a
endotelina-1 marcada con I^{125} en tejidos no
cardiovasculares, tales como riñón, glándula suprarrenal, y
cerebelo, es inhibida en el mismo grado por la
endotelina-1 y por la endotelina-3,
lo que indica que los receptores ET_{A} predominan en los tejidos
cardiovasculares y los receptores ET_{B} predominan en los
tejidos no cardiovasculares.
Los niveles de endotelina en plasma son elevados
en ciertos estados de enfermedad (ver, v.g., Solicitud
Internacional PCT WO 94/27979, y Patente de los Estados Unidos Núm.
5.382.569). Los niveles de endotelina-1 en plasma en
individuos sanos, medidos mediante radioinmunoanálisis (RIA), son
de aproximadamente 0,26-5 pg/ml. Los niveles de
endotelina-1 en sangre y de su precursor la
endotelina grande, son elevados en el choque, el infarto de
miocardio, la angina vasoespástica, la insuficiencia renal y una
variedad de trastornos de los tejidos conectivos. En pacientes que
experimentan hemodiálisis o transplante de riñón o que padecen
choque cardiogénico, infarto de miocardio o hipertensión pulmonar se
han observado niveles tan altos como 35 pg/ml (ver, Stewart y
col. (1991) Annals Internal Med.
114:464-469). Debido a que la endotelina es
probablemente un factor regulador local en lugar de general, es
probable que los niveles de endotelina en la interfase
endotelio/músculo liso sean mucho mayores que los niveles
circulantes.
Asimismo se han medido elevados niveles de
endotelina en pacientes que padecen enfermedades cardíacas
isquémicas (Yasuda y col. (1990) Amer. Heart J.
119:801-806, Ray y col. (1992) Br.
Heart J. 67:383-386). La
inmunorreactividad con la endotelina circulante y tisular aumenta
más del doble en pacientes con aterosclerosis avanzada (Lerman y
col. (1991) New Engl. J. Med.
325:997-1001). El incremento de la
inmunorreactividad con endotelina también ha sido asociado con la
enfermedad de Buerger (Kanno y col. (1990) J. Amer. Med.
Assoc. 264:2868) y con el fenómeno de Raynaud (Zamora y
col. (1990) Lancet 336:1144-1147). Se
observó un incremento de los niveles de endotelina circulante en
pacientes que experimentaban angiplastia transluminal percutánea
(PTCA) (Tahara y col. (1991) Metab. Clin. Exp.
40:1235-1237; Sanjay y col. (1991)
Circulation 84(Supl.4) :726), y en individuos
(Miyauchi y col. (1992) Jon. J. Pharmacol.58:279P;
Stewart y col. (1991) Ann. Internal Medicine
114:464-469) con hipertensión pulmonar. De
ese modo, existen datos humanos clínicos que apoyan la correlación
entre el aumento de los niveles de endotelina y numerosos estados de
enfermedad.
Debido a que la endotelina está asociada con
ciertas fases de enfermedades y está implicada en numerosos efectos
fisiológicos, tienen interés los compuestos que pueden interferir
en o potenciar las actividades asociadas a la endotelina, tales
como la interacción endotelina-receptor y la
actividad vasoconstrictora. Se han identificado compuestos que
manifiestan actividad antagónica de endotelina. Por ejemplo, un
producto de la fermentación de Streptomyces misakiensis,
denominado BE-18257B, ha sido identificado como
antagonista del receptor ET_{A}. BE-18257B es un
pentapéptido cíclico,
ciclo(D-Glu-L-Ala-alo-D-Ile-L-Leu-D-Trp),
que inhibe la unión a endotelina-1 marcada con
I^{125} en tejidos cardiovasculares de una manera dependiente de
la concentración (CI_{50} 1,4 \muM en músculo liso aórtico, 0,8
\muM en membranas de ventrículo y 0,5 \muM en células de
músculo liso aórtico cultivadas), pero fracasa al inhibir la unión
a receptores en tejidos en los que predominan los receptores
ET_{B} a concentraciones de hasta 100 \muM. Se han sintetizado
pentapéptidos cíclicos relacionados con BE-18257B,
tales como
ciclo(D-Asp-Pro-D-Val-Leu-D-Trp)
(BQ-123), y se ha demostrado que manifiestan
actividad como antagonistas del receptor ET_{A} (ver, Patente de
los Estados Unidos Núm. 5.114.918 de Ishikawa y col; ver,
también, EP A1 0 436 189 de BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD (7 de
Octubre de 1991). Los estudios que miden la inhibición por estos
péptidos cíclicos de la unión de la endotelina-1 a
los receptores específicos de endotelina indican que estos péptidos
cíclicos se unen preferentemente a los receptores ET_{A}. Se han
identificado otros antagonistas de ET_{A} peptídicos y no
peptídicos (ver, v.g., 5.352.800, 5.334.598, 5.352.659,
5.248.807, 5.240.910, 5.198.548, 5.187.195, 5.082.838). Entre estos
se incluyen otros pentapéptidos cíclicos, aciltripéptidos, análogos
de hexapéptidos, ciertos derivados de antraquinona, ácidos
indanocarboxílicos, ciertas
N-piriminilbencenosulfonamidas, ciertas
bencenosulfonamidas, y ciertas naftalenosulfonamidas (Nakajima y
col. (1991) J. Antibiot.
44:1348-1356; Miyata y col. (1992)
J. Antibiot. 45:74-8; Ishikawa y
col. (1992) J. Med. Chem.
35:2139-2142; Patente de los Estados Unidos
Núm. 5.114.918 de Ishikawa y col.; EP A1 0 569 193; EP A1 0
558 258; EP A1 0 436 189 de BANYU PHARMACEUTICAL CO. LTD (7 de
Octubre de 1991); Solicitud de Patente Canadiense 2.067.288;
Solicitud de Patente Canadiense 2.071.193; Patente de los Estados
Unidos Núm. 5.208.243; Patente de los Estados Unidos Núm.
5.270.313; Patente de los Estados Unidos Núm. 5.612.359; Patente de
los Estados Unidos Núm. 5.514.696, Patente de los Estados Unidos
Núm. 5.378.715 Cody y col. (1993) Med. Chem. Res.
3:154-162; Miyata y col. (1992) J.
Antibiot. 45:1041-1046; Miyata y
col. (1992) J. Antibiot
45:1029-1040, Fujimoto y col. (1992)
FEBS Lett. 305:41-44; Oshashi y
col. (1002) J. Antibiot
45:1684-1685; EP A1 0 496 452; Clozel y
col. (1993) Nature 365:759-761;
Solicitud de Patente Internacional WO93/08799; Nishikibe y
col. (1993) Life Sci. 52:717-724;
y Begnini y col. (1993) Kidney Int.
44:440-444). Asimismo se describen numerosas
sulfonamidas que son antagonistas peptídicos de la endotelina en
las Patentes de los Estados Unidos Núms. 5.464.853, 5.594.021,
5.591.761, 5.571.821, 5.514.691, 5.464.853, en la solicitud
Internacional PCT Núm. 96/31492 y en la solicitud Internacional PCT
Núm. WO 97/27979.
En general, los compuestos identificados tienen
actividades en análisis in vitro como antagonistas de
ET_{A} a concentraciones del orden de aproximadamente
50-100 \muM y menores. También se ha demostrado
que varios de esos compuestos también poseen actividad en modelos
animales in vivo.
En vista de los numerosos efectos fisiológicos de
la endotelina y su asociación con ciertas enfermedades, se cree que
la endotelina juega un papel crítico en estas afecciones
patofisiológicas (ver, v.g. Saito y col. (1990)
Hypertension 15:734-738; Tomita y
col. (1989) N. Engl. J. Med. 321:1127; Kurihara
y col. (1989) J. Cardiovasc. Pharmacol.
13(Supl.5):S13-S17; Doherty (1992) J.
Med. Chem. 35:1493-1508; Morel y
col. (1989) Eur. J. Pharmacol.
167:427-428). Un conocimiento más detallado
de la función y estructura de la familia de péptidos de endotelina
proporcionará una nueva percepción en el progreso y el tratamiento
de tales afecciones.
En EP-A-0569193
se proporcionan compuestos de fenilsulfonamida, útiles como
antagonistas de endotelina.
En EP-A-0558258
se proporcionan compuestos de naftilenosulfonamida y su uso como
antagonistas de endotelina.
Son necesarias formulaciones estables de estos
compuestos en un vehículo farmacéuticamente aceptable con el fin de
utilizar los compuestos de este modo.
Se ha reconocido que los compuestos que
manifiestan actividad a concentraciones CI_{50} o CE_{50} del
orden de 10^{-4} o inferior en análisis in vitro
normalizados que evalúan la actividad del antagonista o el agonista
de endotelina tienen utilidad farmacológica (ver, v.g., las
Patentes de los Estados Unidos Núms. 5.352.800, 5.334.598,
5.352.659, 5.248.807, 5.240.910, 5.198.548, 5.187.195, 5.082.838).
En virtud de esta actividad, se considera que tales compuestos son
útiles para el tratamiento de la hipertensión tal como la
insuficiencia circulatoria periférica, las enfermedades del corazón
tales como la angina de pecho, las cardiomiopatías, la
arterioesclerosis, el infarto de miocardio, la hipertensión
pulmonar, el vasoespasmo, la restenosis vascular, la enfermedad de
Raynaud, la apoplejía cerebral tal como el espasmo arterial
cerebral, la isquemia cerebral, el espasmo cerebral en fase tardía
tras hemorragia subaracnoidea, el asma, la broncoconstricción, la
insuficiencia renal, concretamente la insuficiencia renal
post-isquémica, la nefrotoxicidad por ciclosporina
tal como la insuficiencia renal aguda, la colitis, así como otras
enfermedades inflamatorias, el choque endotóxico causado por o
asociado con endotelina, y otras enfermedades en las cuales ha sido
implicada la endotelina. Como se ha observado antes, muchos de los
compuestos, concretamente los compuestos de sufonamida, son
potentes antagonistas de endotelina, y, por tanto, son candidatos
clínicos ideales. Para el uso clínico, se necesitan formulaciones
estables y formulaciones adecuadas para diversas rutas de
administración.
Los métodos existentes para elaborar tales
sulfonamidas están asociados con ciertas deficiencias. Por ejemplo,
se sabe que ciertas etapas de la ruta sintética dan como resultado
la dimerización de los intermedios con el consiguiente descenso de
rendimiento y pureza. Segundo, debido a que los compuestos son
hidrófobos, la purificación es difícil, requiriendo, típicamente,
el uso poco práctico de HPLC preparativa o de cromatografía en
columna. Finalmente, los métodos existentes se limitan a la
producción de la sulfonamida libre hidrófoba, cuya sulfonamida es
difícil de formular en composiciones farmacéuticas con una base
acuosa. Los intentos por convertir la sulfonamida libre en sales
útiles de metales alcalinos utilizando hidróxidos o metóxidos
metálicos puede conducir a la descomposición del compuesto.
Por lo tanto, un objeto de la presente es
proporcionar formulaciones de compuestos que tienen la capacidad de
modular la actividad biológica de uno o más de los péptidos de
endotelina. Otro objeto es proporcionar formulaciones de compuestos
que tienen uso como antagonistas de endotelina específicos. También
es un objeto utilizar las formulaciones de compuestos que
interaccionan específicamente con o inhiben la interacción de los
péptidos de endotelina con los receptores ETA y ET_{B}. Tales
formulaciones deben ser útiles como agentes terapéuticos para el
tratamiento de las enfermedades y trastornos mediados por
endotelina. Además, continúa existiendo la necesidad en la técnica
de un método eficaz, práctico para elaborar las sales de las
sulfonamidas deseadas.
Se proporcionan las sales de metales alcalinos de
derivados de sulfonamida para su uso en las formulaciones y métodos
proporcionados aquí, y los métodos para preparar los derivados de
sulfonamida. Las sales de metales alcalinos de los derivados son
útiles como antagonistas de receptores de endotelina. En
particular, se proporcionan sales que rinden formulaciones de
estabilidad inesperadamente mayor que las formulaciones que
contienen los correspondientes compuestos neutros. La invención
proporciona sales de metales alcalinos, y más preferiblemente sales
de sodio, incluyendo las sales preparadas a partir de compuestos de
sodio, incluyendo, pero no limitadas a, bicarbonato de sodio en el
que el producto resultante es una sal de sodio e hidrogenofosfato de
disodio en el que el compuesto resultante es una sal de
hidrogenofosfato de disodio. La sal de sodio de cada compuesto es
la más preferida.
Los derivados de sales son sales de metales
alcalinos y metales alcalinotérreos, incluyendo, pero no limitadas
a sales de sodio, sales de potasio, sales de litio, sales de calcio
y sales de magnesio.
Entre las sales de sulfonamidas más preferidas
está la sal de sodio de
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilendioxi)fenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida,
también referida como
4-cloro-3-metil-5-(2-(2-(6-metilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)acetil)-3-tienilsulfonamido)isoxazol,
sal de sodio.
Las sales de metales alcalinos de la invención
son activas como antagonistas del receptor de endotelina y
proporcionan un relativo aumento de tolerabilidad a las sulfonamidas
conocidas en la técnica. La invención proporciona una sal de metal
alcalino de un compuesto de una de las siguientes fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
R^{1} y R^{2} son (i), (ii) o (iii) como
sigue:
(i) R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno
independientemente entre H, NH_{2}, NO_{2}, haluro,
pseudohaluro, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo,
heteroarilo, alcoxi, alquilamino, alquiltio, alquiloxi,
haloalquilo, alqulsulfinilo, alquilsulfonilo, ariloxi, arilamino,
ariltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, haloalquilo, haloarilo,
alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, arilcarbonilo,
formilo, amido sustituido o no sustituido, ureido sustituido o no
sustituido, en los que las porciones alquílicas, alquenílicas y
alquinílicas contienen de 1 a 14 átomos de carbono y son cadenas o
bien lineales o bien ramificadas o cíclicas, y las porciones
arílicas contienen de 4 a 16 carbonos, excepto que R^{2} no es
haluro o pseudohaluro; o,
(ii) R^{1} y R^{2} forman juntos
-(CH_{2})_{n}, donde n es de 3 a 6; o,
(iii) R^{1} y R^{2} forman juntos
1,3-butadienilo;
M se selecciona entre
R^{31}, R^{32}, R^{33}, R^{34} y R^{35}
se seleccionan cada uno independientemente entre (i) o (ii) como
sigue:
(i) R^{31}, R^{32}, R^{33}, R^{34} y
R^{35} se seleccionan cada uno independientemente entre H, OH,
NHR^{38}, CONR^{38}R^{39}, NO_{2}, ciano, haluro,
pseudohaluro, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo,
heteroarilo, alcoxi, alquilamino, alquiltio, haloalquilo,
alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo,
alqueniltio, alquenilamino, alqueniloxi, alquenilsulfinilo,
alquenilsulfonilo, alcoxicarbonilo, arilaminocarbonilo,
alquilaminocarbonilo, aminocarbonilo,
(alquilaminocarbonil)alquilo, carboxilo, carboxialquilo,
carboxialquenilo, alquilsulfonilaminoalquilo, cianoalquilo,
acetilo, acetoxialquilo, hidroxialquilo, alquiloxialcoxi,
hidroxialquilo, (acetoxi)alcoxi, (hidroxi)alcoxi y
formilo; o
(ii) al menos dos de R^{31}, R^{32},
R^{33}, R^{34} y R^{35}, que sustituyen carbonos adyacentes
del anillo, forman juntos alquilendioxi, alquilentioxioxi o
alquilenditioxi, que no está sustituido o está sustituido
remplazando uno o más hidrógenos por haluro, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} o haloalquilo
C_{1}-C_{6}, y los otros R^{31}, R^{32},
R^{33}, R^{34} y R^{35} se seleccionan como en (i); y
R^{38} y R^{39} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo,
arilo, haloalquilo, alquilarilo, heterociclilo, arilalquilo,
arilalcoxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo y
cicloalquinilo, con la condición de que cuando M es
C(O)NH, al menos dos de R^{31}, R^{32}, R^{33},
R^{34} y R^{35} no son hidrógeno.
Se proporcionan formulaciones de compuestos de
sulfonamida, que tienen actividad como antagonistas de endotelina,
para su administración a mamíferos, incluyendo humanos. En
particular, se proporcionan formulaciones para la administración
parenteral, incluyendo intramuscular, intravenosa y subcutánea, la
administración oral, la administración transdérmica y otras rutas de
administración adecuadas. Las formulaciones proporcionan un medio
para liberar constantemente cantidades eficaces de los
compuestos.
Son de interés las formulaciones de derivados
farmacéuticamente aceptables, que son las sales de metales
alcalinos de las sulfonamidas. En particular, las sales rinden
formulaciones de mayor estabilidad que las formulaciones que
contienen los correspondientes compuestos neutros. Se prefieren las
sales de sodio, incluyendo las sales preparadas a partir de
compuestos de sodio, incluyendo, pero no limitadas a, bicarbonato de
sodio en el cual el producto resultante es una sal de sodio e
hidrogenofosfato de disodio en el cual el compuesto resultante es
una sal de hidrogenofosfato de sodio. La más preferida es la sal de
sodio de cada compuesto.
Las formulaciones son composiciones adecuadas
para la administración mediante cualquier ruta deseada y se
incluyen soluciones, suspensiones, emulsiones, tabletas, tabletas
dispersables, píldoras, cápsulas, polvos, polvos secos para
inhaladores, formulaciones de liberación sostenida, aerosoles para
liberación nasal y respiratoria, parches para la liberación
transdérmica y cualquier otra ruta adecuada. Las composiciones
deben ser adecuadas para la administración oral, la administración
parenteral mediante inyectables, incluyendo subcutáneamente,
intramuscularmente o intravenosamente en forma de una solución o
emulsión acuosa u oleosa inyectable, la administración transdérmica
y otras rutas seleccionadas.
Asimismo se proporcionan polvos liofilizados de
las sales de metales alcalinos de los derivados de sulfonamida, los
métodos para la preparación de los mismos, y las formulaciones que
contienen formas reconstituidas de los polvos liofilizados. También
se proporcionan viales y ampollas y jeringas y otros recipientes
adecuados que contienen los polvos.
Asimismo entre las formulaciones más preferidas
para su uso en los métodos proporcionados aquí, están aquellas que
contienen los compuestos que son selectivos para ET_{A}, es
decir, que interaccionan con los receptores ET_{A} a
concentraciones sustancialmente inferiores (a una CI_{50} al menos
aproximadamente 10 veces inferior, preferiblemente 100 veces
inferior) a las que interaccionan con los receptores ET_{B}. En
particular, se prefieren los compuestos que interaccionan con
ET_{A} con una CI_{50} de menos de aproximadamente 10 \muM,
preferiblemente menos de 1 \muM, más preferiblemente menos de 0,1
\muM, pero con ET_{B} con una CI_{50} de más de
aproximadamente 10 \muM o compuestos que interaccionan con
ET_{B} con una CI_{50} de menos de aproximadamente 10 \muM,
preferiblemente menos de 1 \muM, más preferiblemente menos de 0,1
\muM, pero con ET_{A} con una CI_{50} de más de
aproximadamente 10 \muM.
Entre las formulaciones preferidas también se
incluyen los compuestos que son selectivos para el receptor
ET_{B} o que se unen a los receptores ET_{B} con una CI_{50}
de menos de aproximadamente 1 \muM. Los compuestos selectivos
para ET_{B} interaccionan con los receptores ET_{B} a
concentraciones CI_{50} que son al menos aproximadamente 10 veces
menores que las concentraciones a las cuales interaccionan con los
receptores ET_{A}.
Las formulaciones proporcionadas aquí son para la
administración mediante una ruta seleccionada y contienen
concentraciones eficaces de las sales de metales alcalinos de los
compuestos observados antes. También se proporcionan formulaciones
que liberan cantidades efectivas para el tratamiento de la
hipertensión, la apoplejía, las enfermedades cardiovasculares, las
enfermedades cardíacas incluyendo el infarto de miocardio, la
hipertensión pulmonar, la hipertensión mediada por eritropoyetina,
las enfermedades respiratorias, las enfermedades inflamatorias,
incluyendo el asma, la broncoconstricción, las enfermedades
oftalmológicas incluyendo el glaucoma y la perfusión retinal
inadecuada, las enfermedades gastroentéricas, la insuficiencia
renal, el choque por endotoxinas, los trastornos menstruales, las
afecciones obstétricas, heridas, choque anafiláctico, choque
hemorrágico, y otras enfermedades en las cuales están implicadas
respuestas fisiológicas mediadas por endotelina o que implican
vasoconstricción o cuyos síntomas pueden ser aliviados mediante la
administración de un antagonista o agonista de endotelina.
En una realización, las formulaciones son
cápsulas y tabletas que contienen la sal de sodio de una
sulfonamida descrita en la presente. Las formulaciones preferidas
son aquellas que liberan cantidades efectivas para el tratamiento de
la hipertensión o la insuficiencia renal. Las cantidades y
concentraciones efectivas son eficaces para aliviar cualquiera de
los síntomas de cualquiera de los trastornos.
En las realizaciones más preferidas, las
formulaciones son formas de dosificación sólidas o geles,
preferiblemente cápsulas o tabletas. En una realización preferida,
las formulaciones son cápsulas que contienen una cantidad efectiva,
típicamente del 10 al 100%, preferiblemente del 50 al 95%, más
preferiblemente del 75 al 85%, muy preferiblemente del 80 al 85% en
peso de una o más sales de hidrogenofosfato de sodio o sodio,
preferiblemente sodio de uno o más compuestos de sulfonamida de
fórmula I; de aproximadamente el 0 al 25%, preferiblemente del 8 al
15%, de un diluyente o aglutinante, tal como lactosa o celulosa
microcristalina; de aproximadamente el 0 al 10%, preferiblemente de
aproximadamente el 3 al 7% de un disgregante, tal como un polímero
de almidón o celulosa modificado, concretamente carboximetilcelulosa
sódica entrecruzada, tal como Croscarmelosa sódica
(Crosscarmellose sodium NF es asequible comercialmente con
el nombre AC-DI-SOL, FMC
Corporation, Philadelphia, PA) o sal de sodio de glicolato de
almidón; y del 0 al 5%, preferiblemente del 0,1 al 2% de un
lubricante, tal como estearato de magnesio, talco y estearato de
calcio. El disgregante, tal como la croscarmelosa sódica y la sal
de sodio de glicolato de almidón, proporciona una rápida rotura de
la matriz de celulosa para la liberación inmediata del agente
activo tras la disolución del polímero de revestimiento. En todas
las realizaciones, la cantidad precisa de ingrediente activo e
ingredientes coadyuvantes puede ser determinada empíricamente y es
una función de la ruta de administración y del trastorno que se
esté tratando. También se contemplan aquí las formas sólidas para
la administración como
tabletas.
tabletas.
Las formulaciones preferidas se preparan a partir
de un polvo liofilizado estéril que contiene una sal de sodio de
una sulfonamida. También se proporcionan aquí los polvos
liofilizados y los métodos para preparar los polvos.
En una realización, se proporcionan las
composiciones en forma de sólidos liofilizados que contienen una o
más sales de hidrogenofosfato de sodio o sodio, preferiblemente
sodio, de uno o más compuestos de sulfonamida de fórmula I, y
también contienen uno o más de los siguientes:
un tampón, tal como fosfato de sodio o potasio, o
citrato;
un agente solubilizante, tal como LABRASOL
(polietilenglicol-8-glicéridos de
caprilcaproilo vendido por Gattefosse SA, Francia), dimetilsulfóxido
(DMSO), bis(trimetilsilil)acetamida, etanol,
propilenglicol (PG), o polivinilpirrolidona (PVP); y
un azúcar u otro de tales carbohidratos, tales
como sorbitol o dextrosa (típicamente en el intervalo del 1 al 20%,
preferiblemente del 5 al 15%, más preferiblemente del 5 al
10%).
Para la administración, el polvo liofilizado se
mezcla (típicamente para rendir una única dosificación o una
formulación de múltiples dosificaciones, de 100 a 500 mg,
preferiblemente 250 mg) con un portador adecuado, tal como solución
salina tamponada con fosfato.
En otras realizaciones preferidas, en las cuales
las formulaciones están diseñadas para la administración
parenteral, las composiciones contienen una o más sales de
hidrogenofosfato de sodio o sodio, preferiblemente sodio, de uno o
más compuestos de sulfonamida de la fórmula anterior; un tampón, tal
como fosfato de sodio o potasio, o citrato; y un azúcar, tal como
sorbitol o dextrosa. En una realización preferida descrita con
detalle aquí, las formulaciones contienen una o más sales de sodio
de los compuestos de sulfonamida de la invención; un tampón fosfato
de sodio; y dextrosa. La dextrosa puede ser añadida en forma de una
solución de dextrosa estéril, que es fácilmente asequible de
proveedores conocidos por los expertos en la técnica.
La invención también proporciona el uso de los
compuestos en la preparación de un medicamento que se describe más
abajo en términos de un método de tratamiento médico.
Se proporcionan los métodos en los que se
utilizan semejantes formulaciones para modular la interacción de un
péptido de endotelina con los receptores ET_{A} y/o ET_{B}. Los
métodos se efectúan poniendo en contacto los receptores con una o
más de las sales de metales alcalinos de las sulfonamidas
formuladas, preferiblemente sales de sodio de sulfonamidas
formuladas, antes de, o simultáneamente, o con posterioridad al
contacto de los receptores con el péptido de endotelina.
Se proporcionan los métodos para inhibir la unión
de un péptido de endotelina a un receptor de endotelina. Estos
métodos se ponen práctica poniendo en contacto el receptor con una
o más de las formulaciones de las sales de metales alcalinos de los
compuestos proporcionados aquí simultáneamente, antes, o con
posterioridad al contacto del receptor con el péptido de
endotelina.
Se proporcionan los métodos para el tratamiento
de los trastornos mediados por endotelina, incluyendo pero no
limitados a, hipertensión, asma, choque, hipertensión ocular,
glaucoma, perfusión retinal inadecuada y otras afecciones que están
en cierto modo mediadas por un péptido de endotelina, o para el
tratamiento de trastornos que implican vasoconstricción o que son
aliviados mediante la administración de un antagonista o agonista
de endotelina.
En particular, se proporcionan los métodos para
el tratamiento de los trastornos mediados por endotelina mediante
la administración de cantidades efectivas de formulaciones de sales
de metales alcalinos de las sulfonamidas. En particular, se
proporcionan los métodos para el tratamiento de trastornos mediados
por endotelina, incluyendo la hipertensión, las enfermedades
cardiovasculares, las enfermedades cardíacas incluyendo el infarto
de miocardio, la hipertensión pulmonar, la hipertensión mediada por
eritropoyetina, las enfermedades respiratorias y las enfermedades
inflamatorias, incluyendo el asma, la broncoconstricción, las
enfermedades oftalmológicas, las enfermedades gastroentéricas, la
insuficiencia renal, el choque por endotoxinas, los trastornos
menstruales, las afecciones obstétricas, las heridas, el choque
anafiláctico, el choque hemorrágico, y otras enfermedades en las
cuales están implicadas respuestas fisiológicas mediadas por
endotelina, mediante la administración de cantidades efectivas de
una o más de las formulaciones de sales de metales alcalinos de los
compuestos proporcionados aquí en portadores farmacéuticamente
aceptables. Los métodos preferidos de tratamiento son los métodos
para el tratamiento de la hipertensión y la insuficiencia renal.
Los métodos de tratamiento más preferidos son
aquellos en los que las formulaciones contienen al menos un
compuesto que inhibe la interacción de la
endotelina-1 con los receptores ET_{A} a una
CI_{50} de menos de aproximadamente 10 \muM, y preferiblemente
menos de aproximadamente 5 \muM, más preferiblemente menos de
aproximadamente 1 \muM, incluso más preferiblemente menos de 0,1
\muM, y muy preferiblemente menos de 0,05 \muM. Otros métodos
preferidos son aquellos en los que las formulaciones contienen
sales farmacéuticamente aceptables de uno o más compuestos que es
(son) selectivos para ET_{A} o las sales farmacéuticamente
aceptables de uno o más compuestos que es (son) selectivos para
ET_{B}. Los métodos en los cuales los compuestos son selectivos
para ET_{A} son para el tratamiento de trastornos, tales como la
hipertensión; y los métodos en los que los compuestos son
selectivos para ET_{B} son para el tratamiento de trastornos,
tales como el asma, que requieren broncodilatación.
Al poner en práctica los métodos, se administran
cantidades efectivas de las formulaciones que contienen las
concentraciones terapéuticamente efectivas de las sales de metales
alcalinos de los compuestos formulados para la aplicación oral,
intravenosa, local y tópica para el tratamiento de la hipertensión,
las enfermedades cardiovasculares, las enfermedades cardíacas
incluyendo el infarto de miocardio, las enfermedades respiratorias,
incluyendo el asma, las enfermedades inflamatorias, las
enfermedades oftalmológicas, las enfermedades gastroentéricas, la
insuficiencia renal, la vasoconstricción renal mediada por
inmunosupresores, la vasoconstricción mediada por eritropoyetina, el
choque por endotoxinas, el choque anafiláctico, el choque
hemorrágico, la hipertensión pulmonar, y otras enfermedades en las
cuales están implicadas respuestas fisiológicas mediadas por
endotelina a un individuo que manifieste los síntomas de uno o más
de estos trastornos. Las cantidades son efectivas para aliviar o
eliminar uno o más síntomas de los
trastornos.
trastornos.
Asimismo se proporcionan los métodos para la
identificación y el aislamiento de los subtipos de receptores de
endotelina. En particular, se proporcionan los métodos para
detectar, distinguir y aislar receptores de endotelina utilizando
los compuestos descritos. En particular, se proporcionan métodos
para detectar, distinguir y aislar receptores de endotelina
utilizando los compuestos proporcionados aquí.
Además, también se proporcionan métodos para
identificar compuestos que sean adecuados para su uso en el
tratamiento de enfermedades concretas basándose en su afinidad
preferencial por un subtipo de receptor de endotelina concreto.
Se proporcionan artículos manufacturados que
contienen material de envasado, una formulación proporcionada aquí,
que es efectiva para aliviar los síntomas de un trastorno mediado
por endotelina, ejerciendo una acción antagónica sobre los efectos
de la endotelina o inhibiendo la unión de un péptido de endotelina a
un receptor ET_{B}, en los cuales la formulación contenida dentro
del material de envasado incluye un compuesto que tiene una
CI_{50} de menos de aproximadamente 10 \muM, y una etiqueta
que indica que la formulación se utiliza para ejercer una acción
antagónica sobre los efectos de la endotelina, el tratamiento de un
trastorno mediado por endotelina, o la inhibición de la unión de un
péptido de endotelina a un receptor ET.
Las sales de metales alcalinos de una sulfonamida
libre hidrófoba pueden ser preparadas mediante un procedimiento que
incluye las etapas de disolución de la sulfonamida libre en un
disolvente orgánico, lavado de la sulfonamida libre disuelta con una
solución saturada de una sal del metal alcalino, y recuperación de
la sal de metal alcalino de la sulfonamida de la fase orgánica. Un
disolvente orgánico preferido es el acetato de etilo o el THF. Los
metales alcalinos preferidos son sodio, potasio, calcio o magnesio,
siendo sodio el más preferido. Según una realización preferida, en
el procedimiento se utiliza bicarbonato de sodio saturado o
carbonato de sodio como solución de sal de metal alcalino. El más
preferido es el bicarbonato de sodio.
En la recuperación se incluyen preferiblemente
las etapas de secado de la solución de sal en un disolvente
orgánico, concentración de la sal, cristalización de la sal en uno
o más disolventes orgánicos no miscibles con agua y recogida de la
sal de sulfonamida mediante filtración. Los disolventes orgánicos
no miscibles con agua preferidos son diclorometano y éter. En el
procedimiento proporcionado aquí se puede incluir adicionalmente la
etapa de purificación de la sal de sulfonamida tras su
recuperación.
El procedimiento anterior es particularmente útil
para elaborar
4-cloro-3-metil-5-(2-(6-metilbenzo-[d][1,3]dioxol-5-il]acetil)-3-tienil-sulfonamido)isoxazol,
sal de sodio;
N^{2}-(3-cianometil-2,4,6-trimetilfenil)-3-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil-sulfamoil)-2-tiofenocarboxamida,
sal de sodio;
N^{2}-(3-acetiloximetil-2,4,6-trimetilfenil)-3-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolilsulfamoil)-2-tiofenocarboxamida,
sal de sodio; y
N^{2}-(3-hidroximetil-2,4,6-trimetilfenil)-3-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolilsulfamoil)-2-tiofenocarboxamida,
sal de sodio.
Se proporcionan las sales de metales alcalinos de
sulfonamidas, concretamente las sales proporcionadas mediante el
presente procedimiento. Una de tales sales de sulfonamida
preferidas es
4-cloro-3-metil-5-(2-(2-(6-metilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il]acetil)-3-tienil-sulfonamido)isoxazol,
sal de sodio.
A menos que se defina de otro modo, todos los
términos técnicos y científicos utilizados aquí tienen el mismo
significado comúnmente comprendido por un experto en la técnica a
la cual pertenece esta invención. Todas las patentes y
publicaciones referidas aquí se incorporan como referencia.
Según se utiliza aquí, en los péptidos de
endotelina (ET) se incluyen péptidos que tienen sustancialmente la
secuencia de aminoácidos de la endotelina-1, la
endotelina-2 o la endotelina-3 y que
actúan como potentes péptidos vasoconstrictores endógenos.
Según se utiliza aquí, una afección mediada por
endotelina es una afección que está causada por la actividad
anómala de la endotelina o una en la que los compuestos que inhiben
la actividad de la endotelina tienen uso terapéutico. Entre tales
enfermedades se incluyen, pero no están limitadas a, la
hipertensión, las enfermedades cardiovasculares, el asma, las
enfermedades inflamatorias, las enfermedades oftalmológicas, las
alteraciones menstruales, las afecciones obstétricas, las
enfermedades gastroentéricas, la insuficiencia renal, la
hipertensión pulmonar, el choque por endotoxinas, el choque
anafiláctico, o el choque hemorrágico. Entre las afecciones mediadas
por endotelina también se incluyen afecciones que resultan de la
terapia con agentes, tales como la eritropoyetina y los
inmunosupresores, que elevan el nivel de endotelinas.
Según se utiliza aquí una cantidad efectiva de un
compuesto para tratar una enfermedad concreta es una cantidad que
es suficiente para aliviar, o de algún modo reducir los síntomas
asociados con la enfermedad. Semejante cantidad puede ser
administrada en forma de una única dosificación o puede ser
administrada según un régimen, por medio del cual sea efectiva. La
cantidad puede curar la enfermedad pero, típicamente, se administra
con el fin de aliviar los síntomas de la enfermedad. Típicamente,
se requiere la administración repetida para lograr el alivio
deseado de los síntomas.
Según se utiliza aquí, un agonista de endotelina
es un compuesto que potencia o manifiesta una actividad biológica
asociada con o poseída por un péptido de endotelina.
Según se utiliza aquí, un antagonista de
endotelina es un compuesto, tal como un fármaco o un anticuerpo,
que inhibe la vasoconstricción y la contracción estimuladas por
endotelina y otras respuestas fisiológicas mediadas por endotelina.
El antagonista puede actuar interfiriendo en la interacción de la
endotelina con un receptor específico de endotelina o interfiriendo
en la respuesta fisiológica o en la bioactividad de un isopéptido
de endotelina, tal como la vasoconstricción. De ese modo, según se
utiliza aquí, un antagonista de endotelina interfiere en la
vasoconstricción estimulada por endotelina u otra respuesta o
interfiere en la interacción de una endotelina con un receptor
específico de endotelina, tal como los receptores ET_{A}, según se
evalúa mediante análisis conocidos por los expertos en la
técnica.
La eficacia de los potenciales agonistas y
antagonistas puede ser evaluada utilizando métodos conocidos por
los expertos en la técnica. Por ejemplo, la actividad agonística de
endotelina puede ser identificada por medio de su capacidad para
estimular la vasoconstricción de segmentos de aorta torácica o de
vena porta de rata aislados (Borges y col. (1989) "Tissue
selectivity of endothelin" Eur. J. Pharmacol.
165:223-230). La actividad antagonista de
endotelina puede ser evaluada por medio de la capacidad para
interferir en la vasoconstricción inducida por endotelina. Los
análisis ejemplares se muestran en los EJEMPLOS. Como se ha
observado antes, los intervalos de concentración CI_{50}
preferidos se muestran con referencia a los análisis en los cuales
se incuba el compuesto de ensayo con las células portadoras del
receptor ET a 4ºC. Se identifican los datos presentados para los
análisis en los que se realiza la etapa de incubación a los 24ºC
menos preferidos. Se entiende que con fines comparativos, estas
concentraciones son algo superiores a las concentraciones
determinadas a 4ºC.
Según se utiliza aquí, en la actividad biológica
o bioactividad de la endotelina se incluye cualquier actividad
inducida, potenciada o influenciada por la endotelina in
vivo. Asímismo se incluye la capacidad para unirse a receptores
concretos y para inducir una respuesta funcional, tal como la
vasoconstricción. Esta puede ser evaluada en análisis in vivo
o mediante análisis in vitro, tales como los ejemplificados
aquí. Entre las actividades relevantes se incluyen, pero no están
limitadas a, vasoconstricción, vasorrelajación y broncodilatación.
Por ejemplo, los receptores ET_{B} parecen ser expresados en
células endoteliales vasculares y pueden mediar la vasodilatación y
otras respuestas semejantes; mientras los receptores ET_{A}, que
son específicos de endotelina-1, se encuentran en
músculo liso y están ligados a la vasoconstricción. Para evaluar
semejante actividad se puede utilizar cualquier análisis conocido
por los expertos en la técnica para medir o detectar tal actividad
(ver, v.g., Spokes y col. (1989) J. Cardiovasc.
Pharmacol. 13(Supl.5):S191-S192; Spinella
y col. (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA
88:7443-7446; Cardell y col. (1991)
Neurochem. Int. 18:571-574); y los
presentes Ejemplos).
Según se utiliza aquí, la biodisponibilidad hace
referencia a la tasa y el grado de absorción. Los métodos para
determinar la biodisponibilidad son bien conocidos por los expertos
en la técnica. Por ejemplo, la biodisponibilidad de cualquiera de
los compuestos descritos aquí puede ser determinada empíricamente
mediante la administración del compuesto a un animal, seguido de la
toma de muestras de sangre a lo largo del tiempo y la medida de la
concentración en sangre del compuesto. La vida media in vivo
(t_{1/2}) se define como el tiempo que lleva que la concentración
del compuesto en sangre se reduzca a la mitad. Las estimaciones del
área bajo la curva para la administración intravenosa pueden ser
utilizadas para estimar el área bajo la curva para la
administración oral, rindiendo datos de biodisponibilidad. Ver,
v.g., Milo Gibal (1991) Biopharmaceutics and Pharmacology, 4ª
edición (Lea y Sediger).
Según se utiliza aquí, eficacia hace referencia
al efecto máximo que puede ser producido por un compuesto. La
eficacia puede ser determinada mediante métodos conocidos por los
expertos en la técnica. Por ejemplo, puede ser determinada mediante
las propiedades del compuesto y su sistema
receptor-efector y se refleja en la meseta de la
curva concentración-efecto. La eficacia in
vivo hace referencia a la eficacia que se determina en un
modelo animal. Por ejemplo, la eficacia in vivo de los
compuestos descritos aquí puede ser determinada mediante el alivio
de la hipertensión pulmonar inducida por hipoxia en rata. En este
contexto, la eficacia in vivo hace referencia a la capacidad
de un compuesto para restaurar una presión de la arteria pulmonar
elevada al valor normal. Ver, v.g. DiCarlo y col.
(1995) Am. J. Physiol.
269:L690-L697.
Según se utiliza aquí, la CI_{50} hace
referencia a una cantidad, concentración o dosificación de un
compuesto de ensayo concreto que logra una inhibición del 50% de la
respuesta máxima, tal como la unión de la endotelina a los
receptores de los tejidos, en un análisis que mide semejante
respuesta.
Según se utiliza aquí, la CE_{50} hace
referencia a una dosificación, concentración o cantidad de un
compuesto de ensayo concreto que logra una respuesta dependiente de
la dosis a un 50% de la expresión máxima de una respuesta concreta
que es inducida, provocada o potenciada por el compuesto de ensayo
concreto.
Según se utiliza aquí una sulfonamida que es
selectiva para ET_{A} hace referencia a sulfonamidas que
manifiestan una CI_{50} que es al menos 10 veces menor con
respecto a los receptores ET_{A} que respecto a los ET_{B}.
Según se utiliza aquí una sulfonamida que es
selectiva para ET_{B} hace referencia a sulfonamidas que
manifiestan una CI_{50} que es al menos 10 veces menor con
respecto a los receptores ET_{B} que respecto a los ET_{A}.
Según se utiliza aquí, las sales son sales de
metales alcalinos y de metales alcalinotérreos, incluyendo pero no
limitadas a, sales de sodio, sales de potasio, sales de litio,
sales de calcio y sales de magnesio.
Entre las sales de metales alcalinos preferidas
se incluyen, pero no están limitadas a, hidrogenofosfato de calcio,
litio, potasio, sodio, fosfato de disodio y sales de sodio. Las
sales de sodio, concretamente la sal de sodio de cada uno de los
compuestos, son las más preferidas aquí.
Según se utiliza aquí, la referencia a las
"sales de sodio" hace referencia a sales de cualquier
compuesto de sodio en el cual el contraión incluye Na^{+} y puede
incluir otros iones, tales como HPO_{4}^{2-}; la referencia a
una "sal de sodio" (en lugar de a sales de sodio) hace
referencia específicamente a una sal en la cual Na^{+} es el
contraión.
Según se utiliza aquí, tratamiento significa
cualquier manera en la cual los síntomas de una afección, trastorno
o enfermedad son aliviados o alterados beneficiosamente de otro
modo. El tratamiento también abarca cualquier uso farmacéutico de
las presentes composiciones, tal como el uso como agentes
contraceptivos.
Según se utiliza aquí, el alivio de los síntomas
de un trastorno concreto mediante la administración de una
composición farmacéutica concreta hace referencia a cualquier
disminución, ya sea permanente o temporal, duradera o transitoria
que pueda ser atribuida o asociada a la administración de la
composición.
Según se utiliza aquí, sustancialmente puro
significa suficientemente homogéneo para parecer libre de impurezas
fácilmente detectables determinadas mediante métodos de análisis
normalizados, tal como cromatografía en capa fina (TLC),
electroforesis en gel y cromatografía de líquidos de alta resolución
(HPLC), utilizados por los expertos en la técnica para evaluar
semejante pureza, o suficientemente puro de manera que semejante
purificación adicional no altere detectablemente las propiedades
físicas y químicas, tales como las actividades enzimática y
biológica, de la sustancia. Los métodos de purificación de los
compuestos para producir compuestos sustancialmente químicamente
puros son conocidos por los expertos en la técnica. Un compuesto
sustancialmente químicamente puro puede ser, sin embargo, una
mezcla de estereoisómeros. En tales casos, la purificación
adicional podría incrementar la actividad específica del
compuesto.
Según se utiliza aquí, actividad biológica hace
referencia a las actividades in vivo de un compuesto o a las
respuestas fisiológicas que resultan tras la administración in
vivo de un compuesto, composición u otra mezcla. La actividad
biológica, por tanto, abarca los efectos terapéuticos y la actividad
farmacéutica de semejantes compuestos, composiciones y mezclas.
Según se utiliza aquí, el aumento de estabilidad
de una formulación significa que el porcentaje de componente activo
presente en la formulación, según se determina mediante los
análisis conocidos por los expertos en la técnica, tales la
cromatografía de líquidos de alta resolución, la cromatografía de
gases, y similares, en un período de tiempo dado tras la
preparación de la formulación es significativamente superior que el
porcentaje de componente activo en otra formulación en el mismo
período de tiempo tras la preparación de la formulación. En este
caso, se dice que la primera formulación posee una estabilidad
incrementada en relación a la última formulación.
Según se utiliza aquí, un profármaco es un
compuesto que, tras la administración in vivo, es
metabolizado o convertido de otro modo en la forma biológicamente,
farmacéuticamente o terapéuticamente activa del compuesto. Para
producir un profármaco, el compuesto farmacéuticamente activo es
modificado de manera que el compuesto activo sea regenerado
mediante procedimientos metabólicos. El profármaco puede ser
diseñado para alterar la estabilidad metabólica o las
características de transporte de un fármaco, para enmascarar los
efectos secundarios o la toxicidad, para mejorar el sabor de un
fármaco o para alterar otras características o propiedades de un
fármaco. En virtud del conocimiento de los procedimientos
farmacodinámicos y del metabolismo de fármaco in vivo, los
expertos en esta técnica, una vez que se conoce el compuesto
farmacéuticamente activo, pueden diseñar profármacos del compuesto
(ver, v.g., Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A
Biochemical Approach, Oxford University Press, Nueva York,
páginas 388-392). Por ejemplo, el
succinil-sulfatiazol es un profármaco de
4-amino-N-(2-tiazolil)bencenosulfonamida
(sulfatiazol) que manifiesta características de transporte
alteradas.
Según se utiliza aquí, isóstero de ácido
representa un grupo que está significativamente ionizado a pH
fisiológico. Entre los ejemplos de los isósteros de ácidos se
incluyen sulfo, fosfono, alquilsulfonil-carbamoilo,
tetrazolilo, arilsulfonilcarbamoilo o
heteroarilsulfonilcarbamoilo.
Según se utiliza aquí, halo o haluro hace
referencia a los átomos de halógeno; F, Cl, Br y I.
Según se utiliza aquí, pseudohaluros son
compuestos que se comportan sustancialmente de un modo similar a
los haluros. Tales compuestos pueden ser utilizados de la misma
manera y tratados de la misma manera que los haluros (X, donde X es
un halógeno, tal como Cl o Br). Entre los pseudohaluros se incluyen,
pero no están limitados a cianuro, cianato, tiocianato,
selenocianato y azida.
Según se utiliza aquí, haloalquilo hace
referencia a un radical alquilo inferior en el cual uno o más de
los átomos de hidrógeno son remplazados por halógeno incluyendo,
pero no limitados a, clorometilo, trifluorometilo,
1-cloro-2-fluoroetilo
y similares.
Según se utiliza aquí, alquilo representa un
grupo hidrocarbonado alifático que es una cadena lineal o
ramificada que tiene preferiblemente aproximadamente 1 a 12 átomos
de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos son los
grupos alquilo inferiores que son alquilos que contienen de 1 a 6
átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más
grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo o propilo están
anclados a una cadena alquílica lineal. El grupo alquilo puede no
estar sustituido o estar sustituido independientemente con uno o
más grupos, tales como, pero no limitados a: halo, carboxi, formilo,
sulfo, sulfino, carbamoilo, amino e imino. Entre los grupos alquilo
ejemplares se incluyen metilo, etilo y propilo.
Según se utiliza aquí el término inferior
describe grupos alquilo, alquenilo y alquinilo que contienen
aproximadamente 6 átomos de carbono o menos. También se utiliza para
describir grupos arilo o grupos heteroarilo que contienen 6 o menos
átomos en el anillo. Alquilo inferior, alquenilo inferior, o
alquinilo inferior hace referencia a cadenas carbonadas que tienen
menos de aproximadamente 6 carbonos. En las realizaciones preferidas
de los compuestos proporcionados aquí que incluyen porciones
alquílicas, alquenílicas o alquinílicas se incluyen porciones
alquílicas inferiores, alquenílicas inferiores, y alquinílicas
inferiores.
Según se utiliza aquí, alquenilo representa un
grupo hidrocarbonado alifático que contiene un doble enlace
carbono-carbono y que puede ser de cadena lineal o
ramificada que tiene de 2 a 10 átomos de carbono en la cadena. Los
grupos alquenilo preferidos tienen de 2 a 4 átomos de carbono en la
cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo
inferiores o alquenilo inferiores están anclados a una cadena
alquenílica lineal. El grupo alquenilo puede no estar sustituido o
estar sustituido independientemente con uno o más grupos, tales
como, pero no limitados a: halo, carboxi, formilo, sulfo, sulfino,
carbamoilo, amino e imino. Entre los grupos alquenilo ejemplares se
incluyen etenilo, propenilo y butenilo.
Según se utiliza aquí, alquinilo representa un
grupo hidrocarbonado alifático que contiene un triple enlace
carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado
que tiene de 2 a 10 átomos de carbono. Ramificado significa que uno
o más grupos alquilo inferiores, alquenilo o alquinilo están
anclados a una cadena alquinílica lineal. Un grupo alquinilo
ejemplar es etinilo.
Según se utiliza aquí, arilo representa un
sistema anular hidrocarbonado monocíclico o multicíclico aromático
que contiene de 3 a 15 ó 16 átomos de carbono, preferiblemente de 5
a 10. Entre los grupos arilo se incluyen, pero no están limitados a
grupos tales como fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo
sustituido, en los que el sustituyente es alquilo inferior,
halógeno, o alcoxi inferior. Los grupos arilo preferidos son los
grupos arilo inferiores que contienen menos de 7 carbonos en la
estructura anular.
Según se utiliza aquí, la nomenclatura alquilo,
alcoxi, carbonilo, etc. se utiliza como entienden
generalmente los expertos en esta técnica. Por ejemplo, según se
utiliza aquí alquilo hace referencia a cadenas carbonadas saturadas
que contienen uno o más carbonos; las cadenas pueden ser lineales o
ramificadas o incluir porciones cíclicas o ser cíclicas. Según se
utiliza aquí, alicíclico hace referencia a grupos arilo que son
cíclicos.
Según se utiliza aquí, cicloalquilo hace
referencia a cadenas carbonadas cíclicas saturadas; cicloalquenilo
y cicloalquinilo hacen referencia a cadenas carbonadas cíclicas que
incluyen al menos un doble o triple enlace insaturado,
respectivamente. Las porciones cíclicas de las cadenas carbonadas
pueden incluir un anillo o dos o más anillos fusionados.
Según se utiliza aquí, cicloalquenilo representa
un sistema anular monocíclico o multicíclico no aromático que
contiene un doble enlace carbono-carbono y que
tiene de 3 a 10 átomos de carbono. Entre los anillos
cicloalquenílicos monocíclicos ejemplares se incluyen ciclopentenilo
o ciclohexenilo; se prefiere ciclohexenilo. Un anillo
cicloalquenílico multicíclico ejemplar es norbornilenilo. El grupo
cicloalquenilo puede ser sustituido independientemente con uno o más
halógenos o grupos alquilo.
Según se utiliza aquí, "haloalquilo" hace
referencia a un radical alquilo inferior en el cual uno o más de
los átomos de hidrógeno son remplazados por un halógeno incluyendo,
pero no limitados a, clorometilo, trifluorometilo,
1-cloro-2-fluoroetilo
y similares.
Según se utiliza aquí, "haloalcoxi" hace
referencia a RO- en el que R es un grupo
haloalquilo.
Según se utiliza aquí, "carboxamido" hace
referencia a grupos de fórmula R_{p}CONH_{2} en los que R se
selecciona entre alquilo o arilo, preferiblemente alquilo inferior
o arilo inferior y p es 0 ó 1.
Según se utiliza aquí,
"alquilaminocarbonilo" hace referencia a
-C(O)NHR en el que R es hidrógeno, alquilo,
preferiblemente alquilo inferior o arilo, preferiblemente arilo
inferior.
Según se utiliza aquí,
"dialquilaminocarbonilo" hace referencia a
-C(O)NR'R en el que R' y R se seleccionan
independientemente entre alquilo o arilo, preferiblemente alquilo
inferior o arilo inferior; "carboxamido" hace referencia a
grupos de fórmula NR'COR.
Según se utiliza aquí, "alcoxicarbonilo"
según se utiliza aquí hace referencia a
-C(O)OR en el que R es alquilo, preferiblemente
alquilo inferior o arilo, preferiblemente arilo inferior.
Según se utiliza aquí, "alcoxi" y
"tioalcoxi" hace referencia a RO- y RS-, en el que
R es alquilo, preferiblemente alquilo inferior o arilo,
preferiblemente arilo inferior.
Según se utiliza aquí, "haloalcoxi" hace
referencia a RO- en el que R es un grupo
haloalquilo.
Según se utiliza aquí, "aminocarbonilo" hace
referencia a -C(O)NH_{2}.
Según se utiliza aquí, cicloalquilo hace
referencia a cadenas carbonadas cíclicas saturadas; cicloalquenilo
y cicloalquinilo hacen referencia a cadenas carbonadas cíclicas que
incluyen al menos un triple enlace insaturado. En las porciones
cíclicas de las cadenas de carbono se pueden incluir un anillo o dos
o más anillos fusionados.
Según se utiliza aquí, alquilendioxi representa
un grupo -O-alquil-O-
en el que el grupo alquilo se describe como antes. Un
análogo de reposición de alquilendioxi representa un grupo
alquilendioxi en el que uno o ambos átomos de oxígeno son
remplazados por un átomo o grupo de átomos de comportamiento similar
tal como S, N, NH, Se. Un grupo alquilendioxi de reposición
ejemplar es etilenbis(sulfandiilo). Alquilentioxioxi es
-S-alquil-O-,
-O-alquil-S-
y alquilenditioxi es
-S-alquil-S-.
Según se utiliza aquí, heteroarilo representa un
sistema anular monocíclico o fusionado aromático en el que uno o
más átomos de carbono del sistema anular es (son) remplazados por
uno o varios elementos distintos de carbono, por ejemplo, nitrógeno,
oxígeno o azufre. Los grupos cíclicos preferidos contienen uno o dos
anillos fusionados e incluyen de 3 a 7 miembros en cada anillo. De
un modo similar a los "grupos arilo", los grupos heteroarilo
pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más
sustituyentes. Entre los grupos heteroarilo ejemplares se incluyen
pirazinilo, pirazolilo, tetrazolilo, furilo, (2- o
3-)tienilo, (2-, 3- o 4-)piridilo, imidazolilo,
pirimidinilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, quinolinilo,
indolilo, isoquinolinilo, oxazolilo y
1,2,5-oxadiazolilo. Entre los grupos heteroarilo
preferidos se incluyen los anillos que contienen nitrógeno de 5 a 6
miembros, tales como pirimidinilo.
Según se utiliza aquí, alcoxicarbonilo representa
un grupo alquil-O-CO-. Entre los
grupos alcoxicarbonilo ejemplares se incluyen metoxi- y
etoxicarbonilo.
Según se utiliza aquí, carbamoilo representa
-CONH_{2}. Como con todos los grupos descritos aquí,
estos grupos pueden no estar sustituidos o estar sustituidos. Entre
los grupos carbamoilo sustituidos se incluyen grupos tales como
-CONY^{2}Y^{3} en los que Y^{2} e Y^{3} son
independientemente hidrógeno, alquilo, ciano(alquilo
inferior), arilalquilo, heteroaralquilo, carboxi(alquilo
inferior), carboxi(alquilo inferior sustituido con arilo),
carboxi(alquilo inferior sustituido con carboxi),
carboxi(alquilo inferior sustituido con hidroxi),
carboxi(alquilo inferior sustituido con heteroarilo),
carbamoil(alquilo inferior), alcoxicarbonil(alquilo
inferior) o alcoxicarbonil(alquilo inferior sustituido con
arilo), siempre que sólo uno de Y^{2} e Y^{3} es hidrógeno y
cuando uno de Y^{2} e Y^{3} es carboxi(alquilo
inferior), carboxi(alquilo inferior sustituido con arilo),
carbamoil(alquilo inferior), alcoxicarbonil(alquilo
inferior) o alcoxicarbonil(alquilo inferior sustituido con
arilo), el otro de Y^{2} e Y^{3} es hidrógeno o alquilo. Son
preferidos para Y^{2} e Y^{3} independientemente hidrógeno,
alquilo, ciano(alquilo inferior), arilaquilo,
heteroaralquilo, carboxi(alquilo inferior),
carboxi(alquilo inferior sustituido con arilo) y
carbamoil(alquilo inferior).
Según se utiliza aquí, cualquier derivado de
N-(4-halo-3-metil-5-isoxazolilo),
N-(4-halo-5-metil-3-isoxazolilo),
N-(3,4-dimetil-5-isoxazolilo),
N-(4-halo-5-metil-3-isoxazolilo),
N-(4-halo-3-metil-5-isoxazolilo),
N-(4,5-dimetil-3-isoxazolilo)
del mismo hace referencia a compuestos en los que Ar^{2} es igual
que el compuesto mostrado específicamente, pero Ar^{1} es
N-(4-halo-3-metil-5-isoxazolilo),
N-(4-halo-5-metil-3-isoxazolilo),
N-(3,4-dimetil-5-isoxazolilo),
N-(4-halo-5-metil-3-isoxazolilo),
N-(4-halo-3-metil-5-isoxazolilo),
o
N-(4,5-dimetil-3-isoxazolilo)
en el cual halo es cualquier haluro, preferiblemente Cl o Br.
Según se utilizan aquí, las abreviaturas para
cualquiera de los grupos protectores, aminoácidos y otros
compuestos, están, a menos que se indique de otro modo, de acuerdo
con su uso común, abreviaturas conocidas, o con la
IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclarure
(ver, (1972) Biochem, 11:942-944).
La invención proporciona una sal de metal
alcalino de un compuesto que tiene la fórmula:
donde:
R^{1} y R^{2} son (i), (ii) o (iii) como
sigue:
(i) R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno
independientemente entre H, NH_{2}, NO_{2}, haluro,
pseudohaluro, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo,
heteroarilo, alcoxi, alquilamino, alquiltio, alquiloxi,
haloalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ariloxi, arilamino,
ariltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, haloalquilo, haloarilo,
alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, arilcarbonilo,
formilo, amido sustituido o no sustituido, ureido sustituido o no
sustituido, en los que las porciones alquílicas, alquenílicas y
alquinílicas contienen de 1 a 14 átomos de carbono y son de cadena
lineal o ramificada o cíclicos, y las porciones arílicas contienen
de 4 a 16 carbonos, excepto que R^{2} no es haluro o pseudohaluro;
o
(ii) R^{1} y R^{2} forman juntos
-(CH_{2})_{n}, donde n es de 3 a 6; o
(iii) R^{1} y R^{2} forman juntos
1,3-butadienilo;
M se selecciona entre
\vskip1.000000\baselineskip
R^{31}, R^{32}, R^{33}, R^{34} y R^{35}
se seleccionan cada uno independientemente entre (i) o (ii) como
sigue:
(i) R^{31}, R^{32}, R^{33}, R^{34} y
R^{35} se seleccionan cada uno independientemente entre H, OH,
NHR^{38}, CONR^{38}R^{39}, NO_{2}, ciano, haluro,
pseudohaluro, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo,
heteroarilo, alcoxi, alquilamino, alquiltio, haloalquilo,
alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo,
alqueniltio, alquenilamino, alqueniloxi, alquenilsulfinilo,
alquenilsulfonilo, alcoxicarbonilo, arilaminocarbonilo,
alquilaminocarbonilo, aminocarbonilo,
(alquilaminocarbonil)alquilo, carboxilo, carboxialquilo,
carboxialquenilo, alquilsulfonilaminoalquilo, cianoalquilo,
acetilo, acetoxialquilo, hidroxialquilo, alquiloxialcoxi,
hidroxialquilo, (acetoxi)alcoxi, (hidroxi)alcoxi y
formilo;
o
o
(ii) al menos dos de R^{31}, R^{32},
R^{33}, R^{34} y R^{35}, que sustituyen carbonos adyacentes
del anillo, forman juntos alquilendioxi, alquilentioxioxi o
alquilenditioxi, que no está sustituido o está sustituido
remplazando uno o más hidrógenos por haluro, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} o haloalquilo
C_{1}-C_{6}, y los otros R^{31}, R^{32},
R^{33}, R^{34} y R^{35} se seleccionan como en (i); y
R^{38} y R^{39} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo,
arilo haloalquilo, alquilarilo, heterociclilo, arilalquilo,
arilalcoxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo y
cicloalquinilo, con la condición de que cuando M es
C(O)NH, al menos dos de R^{31}, R^{32}, R^{33},
R^{34} y R^{35} no son hidrógeno.
En las realizaciones proporcionadas aquí, las
porciones alquílicas, alquinílicas y alquenílicas de cada
sustituyente enumerado son de cadena lineal o ramificada, acíclicas
o cíclicas, y tienen preferiblemente de 1 a 10 carbonos; en
realizaciones más preferidas tienen de 1 a 6 carbonos. Los anillos
arílicos, alicíclicos, aromáticos y los grupos heterocíclicos
pueden tener de 3 a 16, generalmente de 3 a 7, más a menudo de 5 a
7 miembros en los anillos, y pueden ser anillos individuales o
fusionados. El tamaño del anillo y la longitud de la cadena
carbonada se seleccionan hasta una cantidad tal que la molécula
resultante se una y conserve su actividad como antagonista o
agonista de endotelina, de manera que el compuesto resultante
inhiba la unión en un 50% en comparación con la unión en ausencia
de la sulfonamida, de un péptido de endotelina a un receptor de
endotelina a una concentración de menos de aproximadamente 100
\muM.
En los compuestos preferidos aquí, R^{2} se
selecciona entre alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{1}-C_{6}, alquinilo
C_{1}-C_{6}, haloalquinilo
C_{1}-C_{6} y H; y R^{1} es H, haluro,
pseudohaluro, o alquilo C_{1}-C_{6}, y más
preferiblemente, R^{1} es bromuro, cloruro, metilo o etilo. En los
compuestos más activos proporcionados aquí, como se evidencia
mediante los análisis de unión in vitro, R^{1} es bromuro o
cloruro. Para su uso in vivo R^{1} es preferiblemente
cloruro.
En las realizaciones más preferidas de la
presente, las formulaciones contienen sales de sodio de los
compuestos anteriores en las que el grupo
-M-fenilo es un fenilacetilo. De los compuestos
descritos aquí, se prefieren aquellos que inhiben o incrementan la
actividad mediada por endotelina en aproximadamente un 50% a
concentraciones de menos de aproximadamente 10 \muM. Son más
preferidos aquellos que inhiben o incrementan la actividad mediada
por endotelina en aproximadamente un 50% a concentraciones de menos
de aproximadamente 1 \muM, más preferiblemente menos de
aproximadamente 0,1 \muM, incluso más preferiblemente menos de
aproximadamente 0,01 \muM, y muy preferiblemente menos de
aproximadamente 0,001 \muM. Se ha observado que, como se describe
más abajo, la concentración CI_{50} determinada en los análisis
in vitro es una función no lineal de la temperatura de
incubación. Los valores preferidos citados aquí hacen referencia a
los análisis que se realizan a 4ºC. Cuando se realizan los análisis
a 24ºC, se observan concentraciones CI_{50} algo superiores (ver,
Tabla 1). Por consiguiente, las concentraciones CI_{50} son
aproximadamente 10 veces superiores.
Entre los compuestos más preferidos para su uso
en los métodos proporcionados aquí, están aquellos que son
selectivos para ET_{A}, es decir aquellos que interaccionan con
los receptores ET_{A} a concentraciones sustancialmente inferiores
(una CI_{50} al menos aproximadamente 10 veces inferior,
preferiblemente 100 veces inferior) que las que interaccionan con
los receptores ET_{B}. En particular, se prefieren los compuestos
que interaccionan con ET_{A} con una CI_{50} de menos de
aproximadamente 10 \muM, preferiblemente menos de 1 \muM, más
preferiblemente menos de 0,1 \muM, pero con ET_{B} con una
CI_{50} de más de aproximadamente 10 \muM o compuestos que
interaccionan con ET_{B} con una CI_{50} de menos de
aproximadamente 10 \muM, más preferiblemente menos de 0,1 \muM,
pero con ET_{A} con una CI_{50} de más de aproximadamente 10
\muM.
Entre los compuestos preferidos también se
incluyen compuestos que son selectivos para los receptores ET_{B}
con una CI_{50} de menos de aproximadamente 1 \muM. Los
compuestos selectivos para ET_{B} interaccionan con los
receptores ET_{B} a concentraciones CI_{50} que son al menos
aproximadamente 10 veces inferiores que las concentraciones a las
cuales interaccionan con los receptores ET_{A}. En estos
compuestos, R^{2} se selecciona entre alquilo, alquenilo
inferior, alquinilo inferior, haloalquilo inferior, haluro o H; y
R^{1} es haluro o alquilo inferior, y en las realizaciones
preferidas, R^{1} es bromuro o cloruro, preferiblemente
cloruro.
Los compuestos más preferidos proporcionados aquí
son compuestos en los que las porciones alquílicas, alquinílicas y
alquenílicas son de cadena lineal o ramificada, acíclicas o
cíclicas, y tienen de 1 hasta 10 carbonos; en ciertas realizaciones
más preferidas tienen de 1 a 6 carbonos, y pueden tener menos de 6
carbonos. Los grupos arilo, homocíclicos y heterocíclicos pueden
tener de 3 a 16, generalmente de 3 a 7, más a menudo de 5 a 7
miembros en los anillos, y pueden ser anillos individuales o
fusionados. El tamaño del anillo y la longitud de la cadena
carbonada se seleccionan de manera que la molécula resultante
manifieste actividad como antagonista o agonista de la endotelina
como se evidencia por medio de ensayos in vitro o in
vivo, concretamente los ensayos ejemplificados aquí.
En cualquiera de las realizaciones preferidas:
R^{1} y R^{2} se seleccionan preferiblemente independientemente
entre alquilo, alquenilo inferior, alquinilo inferior, haloalquilo
inferior, haluro, pseudohaluro y H, excepto que R^{2} no es
haluro ni pseudohaluro, y en las realizaciones preferidas tampoco es
alquilo superior.
Los grupos arilo no están sustituidos o están
sustituidos con grupos tales como alquilo, alcoxi, alcoxialquilo,
halógeno, alquilendioxi, concretamente metilendioxi, amino, nitro u
otros grupos semejantes. Los sustituyentes del grupo alquilo son
preferiblemente alquilo inferior, más preferiblemente conteniendo
de 1 a 3 carbonos.
En todas las realizaciones, R^{1} es
preferiblemente haluro, H, CH_{3} o C_{2}H_{5}, y R_{2} es
H, CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{2}F_{5} o CF_{3}. En
realizaciones aún más preferidas, R^{1} es preferiblemente Br, Cl
o CH_{3}; R^{2} es H, CH_{3}, C_{2}H_{5} o CF_{3}.
En todas las realizaciones de todos los
compuestos de la presente R^{1} es preferiblemente haluro o
alquilo inferior, muy preferiblemente Br, y los compuestos son 2-
o 3-sulfonamidas, concretamente
tiofenosulfonamidas.
Los compuestos más preferidos proporcionados aquí
son las sales de los compuestos que tienen una CI_{50} para los
receptores ET_{A} en los análisis ejemplificados aquí menor de
0,1 \muM, más preferiblemente menos de 0,01 \muM, y más
preferiblemente menos de 0,001 (ver, v.g., la Tabla 1 para los
resultados experimentales representativos, cuando se mide a 4ºC,
como se describe en los Ejemplos. Cuando se miden a 24ºC, las
concentraciones de CI_{50} son algo superiores (2 a 10 veces;
ver, Tabla 1 para algunos valores comparativos).
En todas las realizaciones, los sustituyentes
preferidos también pueden ser determinados mediante la referencia a
la Tabla 1, que muestra los compuestos ejemplares. Los compuestos
preferidos son aquellos de la Tabla 1 que tienen las actividades más
altas, y los sustituyentes preferidos son aquellos de los
compuestos con las actividades más
altas.
altas.
En la Tabla 1 más abajo, los compuestos de la
invención están en negrita y los compuestos comparativos están en
cursiva.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ * \+ los resultados son generalmente la media de 2 a 5 experimentos\cr ** \+ \begin{minipage}[t]{142mm} resultados preliminares o resultados en los que uno o más datos puntuales fueron determinados sólo aproximadamente\end{minipage} \cr ^{+} \+ \begin{minipage}[t]{142mm} análisis realizado con incubación a 24 ^{o} C. Como se describe en los Ejemplos, la incubación a la temperatura superior reduce la actividad en un factor de 2 a aproximadamente 10 en comparación con la actividad a 4 ^{o} C\end{minipage} \cr - \+ datos no disponibles o medidos como % de inhibición @ 100 \mu M\cr % \+ % de inhibición @ 100 \mu M\cr \+ \begin{minipage}[t]{142mm} Se entiende que los grupos 4-bromo o 4-cloro pueden ser remplazados por otros sustituyentes 4-halo u otros sustituyentes adecuados para R ^{1} , tales como alquilo, particularmente alquilo con entre 1 y 15 carbonos en la cadena.\end{minipage} \cr}
Los compuestos particularmente preferidos se
seleccionan entre los siguientes:
N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-(((4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino)sulfonil)-2-tiofenocarboxamida,
3-(((4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino)sulfonil)-N-(2-isobutiril-4,6-dimetilfenil)-2-tiofenocarboxamida,
N-(4-cloro-3-metil-isoxazolil)-2-(2-(3-metoxi-2,4,6-trimetilfenil)acetil)-3-tiofenosulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-isoxazolil)-2-(2-(3-hidroxi-2,4,6-trimetilfenil)acetil)-3-tiofenosulfonamida,
3-(((4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino)sulfonil)-N-(2-(2-hidroxi-1-metiletil)-4,6-dimetilfenil)-2-tiofenocarboxamida,
3-(((4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino)sulfonil)-N-(2-(2-hidroxietil)-4,6-dimetilfenil)-2-tiofenocarboxamida,
3-(((4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino)sulfonil)-N-(2-(2,6-diacetil)-4-metilfenil)-2-tiofenocarboxamida,
y
3-(((4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino)sulfonil)-N-(2,4-dimetil-6-metilsulfonil)fenil)-2-tiofenocarboxamida.
En la Tabla 3 se muestran compuestos ejemplares
de esta realización y se demuestra que los compuestos tienen
actividad como antagonistas del receptor de endotelina. Los
compuestos más preferidos de la Tabla 3 son aquellos que tienen las
actividades más altas, y los sustituyentes preferidos son aquellos
de los compuestos con las actividades más altas. Se pretende que
los datos de la Tabla 3 tengan solamente fines ejemplares y
comparativos y no se pretende que limiten el alcance de esta
invención en modo alguno.
En la siguiente Tabla 3, los compuestos de la
invención están en negrita y los compuestos comparativos están en
cursiva.
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ * \+ los resultados son generalmente la media de 2 a 5 experimentos\cr ^{+} \+ \begin{minipage}[t]{140mm} análisis realizado con incubación a 24 ^{o} C. Como se describe en los Ejemplos, la incubación a la temperatura superior reduce la actividad en un factor de 2 a aproximadamente 10 en comparación con la actividad a 4 ^{o} C\end{minipage} \cr - \+ datos no disponibles o medidos como % de inhibición @ 100 \mu M\cr ^{1} \+ selectividad ET _{A} /ET _{B} \cr}
En la Tabla 4 se enumera la vida media oral, la
biodisponibilidad, y la actividad in vivo de los compuestos
ejemplares seleccionados. La actividad in vivo fue medida en
un modelo de hipertensión pulmonar y es una medida de la actividad
de los compuestos a las dosificaciones seleccionadas. Como se
indica en la Tabla 4, los compuestos reivindicados aquí manifiestan
una vida media oral, una biodisponibilidad, y/o una actividad in
vivo mejoradas sobre los descritos previamente (ver v.g., la
Publicación Internacional PCT Núm. WO 96/31492).
En la siguiente Tabla 4, los compuestos de la
invención están en negrita y los compuestos comparativos en
cursiva.
^{a} | x 10^{6} cm/seg |
^{b} | en horas |
^{c} | en \mug/ml |
^{d} | Modelo de hipertensión pulmonar: ++ eficaz a 5 mg/kg |
{}\hskip5cm - sin efecto a 5 mg/kg | |
{}\hskip5cm + eficaz a 15 mg/kg | |
^{e} | eficaz a 0,3 mg/kg in vivo |
La preparación de los compuestos de sulfonamida
neutros (es decir, libres) que poseen las actividades requisito se
exponen en las Patentes de los Estados Unidos Núms. 5.464.853,
5.594.021, 5.591.761, 5.571.821, 5.514.691, 5.464.853, solicitudes
de los Estados Unidos co-pendientes del mismo
propietario Núms. de Serie 08/721.183 y 08/847.797 y las solicitudes
PCT Internacionales Publicadas del mismo propietario Núms. WO
96/31492 y WO97/27979. Las síntesis representativas se muestran en
los Ejemplos. Los compuestos cuyas síntesis no se ejemplifican
explícitamente aquí o en las patentes y en las solicitudes PCT
internacionales enumeradas antes pueden ser sintetizados mediante
una modificación rutinaria de uno o más métodos descritos con
detalle en los Ejemplos sustituyendo los reactivos fácilmente
asequibles apropiados.
Las sales, ácidos y otros derivados de los mismos
pueden ser sintetizados como se ha esbozado antes y ejemplificado
aquí, o mediante otros métodos conocidos por los expertos en la
técnica.
En general, la mayoría de las síntesis implican
la condensación de un cloruro de sulfonilo con un aminoisoxazol en
piridina seca o en tetrahidrofurano (THF) e hidruro de sodio. Los
cloruros de sulfonilo y los aminoisoxazoles pueden ser obtenidos
comercialmente o sintetizados según los métodos descritos en los
Ejemplos o utilizando otros métodos asequibles para los expertos en
esta técnica (ver, v.g. las Patentes de los Estados Unidos Núms.
4.659.369, 4.861.366 y 4.753.672).
Las N-(alquilisoxazolil)sulfonamidas
pueden ser preparadas condensando un aminoisoxazol con un cloruro de
sulfonilo en piridina seca con o sin el catalizador de
4-(dimetilamino)piridina. Las
N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)sulfonamidas
y las
N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)sulfonamidas
pueden ser preparadas a partir del correspondiente
aminodimetilisoxazol, tal como
5-amino-3,4-dimetilisoxazol.
Por ejemplo, la
N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2-(carbometoxi)tiofeno-3-sulfonamida
fue preparada a partir de cloruro de
2-metoxicarboniltiofeno-3-sulfonilo
y
5-amino-3,4-dimetilisoxazol
en piridina seca.
Las
N-(4-haloisoxazolil)sulfonamidas pueden ser
preparadas mediante condensación de
amino-4-haloisoxazol con un cloruro
de sulfonilo en THF con hidruro de sodio como álcali. Por ejemplo,
la
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)tiofeno-2-sulfonamida
fue preparada a partir de
5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol
y cloruro de tiofeno-2-sulfonilo en
THF e hidruro de sodio. La
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(3-isoxazolil)tiofeno-2-sulfonamida
fue preparada a partir de
5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol
y cloruro de
5-(3-isoxazolil)tiofeno-2-sulfonilo.
Alternativamente, los compuestos pueden ser
preparados haciendo reaccionar un cloruro de sulfonilo apropiado con
5-aminoisoxazol sustituido en las posiciones 3 y 4,
tal como
5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol,
en solución de tetrahidrofurano (THF) conteniendo un álcali, tal
como hidruro de sodio. Tras la reacción, el THF es eliminado a
presión reducida, el residuo disuelto en agua, acidulado y extraído
con cloruro de metileno. La capa orgánica se lava y después se seca
sobre sulfato de magnesio anhidro, los disolventes se evaporan y el
residuo se purifica mediante recristalización utilizando
hexanos/acetato de etilo para rendir el producto bruto.
Estas sulfonamidas también pueden ser preparadas
a partir del correspondiente cloruro de sulfonilo y el aminoisoxazol
en piridina con o sin una cantidad catalítica de
4-dimetilaminopiridina (DMAP). En algunos casos, se
obtiene el compuesto bis-sulfonilado como producto
principal o exclusivo. Los productos
bis-sulfonilados pueden ser fácilmente hidrolizados
a la sulfonamida utilizado hidróxido de sodio acuoso y un
co-disolvente adecuado, tal como metanol o
tetrahidrofurano, generalmente a la temperatura ambiente.
Entre otros ejemplos de preparación se
incluyen:
(a)
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-(N-fenilaminocarbonil)tiofeno-3-sulfonamida
fue preparada a partir de
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-carboxil-tiofeno-3-sulfonamida,
anilina y
1-etil-3'-[3-dimetilaminopropil]carbodiimida
(EDCI). Se preparó
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(4-metoxifenil)amino-carbonil]tiofeno-3-sulfonamida
a partir de 4-metoxianilina,
N,N'-diisopropiletilamina y
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-carboxiltiofeno-3-sulfonamida.
Se preparó
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-(bencil-aminocarbonil)tiofeno-3-sulfonamida
a partir de
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-carboxiltiofeno-3-sulfonamida
y bencilamina como se ha descrito antes.
Se preparó
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-carboxiltiofeno-3-sulfonamida
a partir de
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-(carbomexi)tiofeno-3-sulfonamida,
anilina, que se preparó a partir de la condensación de
5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol
y cloruro de
2-(carbometoxi)tiofeno-3-sulfonilo.
(b) Se prepararon
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-1-(4'-isopropilfenil)pirrolo-2-sulfonamida
y
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-1-(4'-isopropilfenil)-pirrolo-3-sulfonamida
a partir de
5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol
y una mezcla de cloruro de
1-(4'-isopropilfenil)pirrolo-2-sulfonilo
y cloruro de
1-(4'-isopropilfenil)pirrolo-3-sulfonilo.
Estos cloruros de sulfonilo fueron preparados a partir de ácido
1-(4'-isopropilfenil)pirrolo-2-sulfónico,
oxicloruro fosforoso y pentacloruro fosforoso. Se preparó ácido
1-(4'-isopropilfenil)pirrolo-2-sulfónico
a partir de 1-(4'-isopropilfenil)pirrol y
ácido clorosulfónico. Se preparó
1-(4'-isopropilfenil)pirrol a partir de
4-isopropilanilina y
2,5-dimetoxitetrahidrofurano.
Se pueden preparar sales de metales alcalinos de
los compuestos mediante el método ejemplificado o cualquier método
conocido por los expertos en la técnica.
En el procedimiento para elaborar una sal de
metal alcalino de sulfonamida hidrófoba moduladora de la actividad
de la endotelina se incluyen las etapas de disolver la sulfonamida
libre en un disolvente orgánico en presencia de una solución acuosa
saturada de una sal de metal alcalino y recuperar y purificar la sal
de sulfonamida.
La conversión de la sulfonamida en una sal de
metal alcalino se puede realizar mediante cualquier procedimiento
bien conocido en la técnica (ver, v.g., las Patentes de los Estados
Unidos Núms. 5.591.761 y 5.594.021). A modo de ejemplo, se hace
reaccionar
N^{2}-metoxi-N^{2}-metil-3-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil-sulfamoil)-2-tiofenocarboxamida
con cloruro de
6-metilbenzo-[d][1,3]dioxolil-5-metilmagnesio
en un disolvente orgánico para proporcionar
4-cloro-3-metil-5-(2-(2-(6-metilbenzo[d][1,3]dioxol-5-acetil)-3-tienilsulfonamido)isoxazol
en forma de un producto bruto que es purificado mediante HPLC
preparativa.
Más abajo se ejemplifica un procedimiento
alternativo para prepara las sales (ver, Ejemplo 7). En resumen, en
el procedimiento se incluyen las etapas de (a) mezclar
5-clorometil-6-metilbenzo[d][1,3]dioxol
y magnesio activado en tetrahidrofurano para formar un reactivo de
Grignard; (b) añadir
N^{2}-metoxi-N^{2}-metil-3-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolilsulfamoil)-2-tiofenocarboxamida
a la mezcla de reacción; (c) diluir la mezcla de la etapa (b)
sucesivamente con un ácido inorgánico concentrado y un disolvente
orgánico para formar una capa acuosa y una capa orgánica; y (d)
secar la capa orgánica y evaporar el disolvente para formar un
residuo.
El procedimiento de formación de la sal comienza
con la disolución de la sulfonamida libre en un disolvente orgánico.
Los disolventes orgánicos adecuados para su uso en estos
procedimientos son bien conocidos en la técnica. Los disolventes
orgánicos ejemplares y preferidos son acetato de etilo, éter
metil-t-butílico, cloruro de
metileno, THF, éter, acetonitrilo, dioxano y cloroformo. El
disolvente orgánico más preferido es el acetato de etilo.
La formación de la sal de metal alcalino continúa
exponiendo el disolvente orgánico que contiene la sulfonamida libre
a una solución satura de una sal de metal alcalino. La sal concreta
utilizada depende de la sal de sulfonamida que se desee formar. Los
metales alcalinos adecuados para su uso en el presente procedimiento
son bien conocidos en la técnica y entre ellos se incluyen sodio,
potasio, calcio, magnesio y similares. Para la preparación de una
sal de sulfonamida útil para una composición farmacéutica las sales
de metales alcalinos preferidas son sodio y calcio. El sodio es el
más preferido. Los componentes aniónicos de la sal son bien
conocidos en la técnica e incluyen carbonato, fosfato, bicarbonato,
nitrato, hidróxido y similares y combinaciones de los mismos. Se
prefieren carbonato, bicarbonato e hidróxido. El más preferido es el
bicarbonato. La sal de metal alcalino utilizada para formar la sal
de sulfonamida está en forma de solución acuosa muy concentrada. Se
prefieren utilizar las soluciones saturadas. Los métodos para
enmascarar las soluciones de sales de metales alcalinos saturadas
son bien conocidos en la técnica. La mezcla bifásica se agita
mediante una variedad de métodos incluyendo el sacudimiento, la
agitación, la sonicación etc. Después de dejar que las capas se
separen, se elimina la fase acuosa.
La recuperación del producto del disolvente
orgánico se completa utilizando cualquier método conocido en la
técnica, tal como cristalización y filtración. En una realización,
el disolvente orgánico que contiene la sal de sulfonamida se lava
con una solución salina concentrada, en la cual el metal alcalino es
el mismo utilizado para la formación de la sal. Cuando la sal de
metal alcalino es sodio, las soluciones de lavado ejemplares son
soluciones de cloruro de sodio concentradas (v.g. salmuera) o
bicarbonato de sodio. Una vez que la forma protonada de la
sulfonamida ha sido convertida en la forma salina, es importante
utilizar soluciones de lavado salinas concentradas (> de
aproximadamente el 3 por ciento en peso). Sorprendentemente, la sal
de sulfonamida de metal alcalino es más soluble en disolventes
orgánicos que en soluciones de metales alcalinos saturadas. El uso
de una solución diluida (v.g. salmuera de fuerza media) o agua para
el lavado del disolvente orgánico puede ocasionar una desproporción
del producto entre el agua y la capa orgánica, y la subsiguiente
pérdida de material. Tras el lavado, la solución producto puede ser
concentrada en seco para proporcionar el producto bruto, en forma
por ejemplo, de un residuo. En una realización preferida, el secado
se produce sobre Na_{2}SO_{4} o MgSO_{4} y la concentración se
produce a vacío.
El residuo se recupera adicionalmente y se
purifica utilizando la recristalización. Según esta realización, el
producto se disuelve en un disolvente orgánico no miscible con agua.
Tales disolventes son bien conocidos en la técnica. Tales
disolventes ejemplares y preferidos son el éter y los halometanos
tales como diclorometano y cloroformo. También se puede utilizar una
combinación de tales disolventes. El producto cristalino puede ser
aislado del disolvente orgánico por medio de la filtración. El
producto recuperado puede ser lavado una o más veces con el
disolvente orgánico, no miscible con agua. Se puede encontrar una
descripción detallada de la elaboración de
4-cloro-3-metil-5-(2-(2-(6-metilbenzo[d]-[1,3]dioxol-5-il)acetil)-3-tienilsulfonamido)isoxazol,
sal de sodio según el procedimiento descrito más adelante en los
Ejemplos.
Las sales de sulfonamida proporcionadas aquí
pueden ser convertidas de nuevo en la sulfonamida libre y
adicionalmente purificadas mediante este procedimiento. La sal de
sulfonamida se disuelve en un disolvente acuoso (v.g. agua) y se
filtra. Preferiblemente, la filtración se realiza a través de más de
una capa de papel de filtro. Pueden no ser necesarias una presión
negativa o una succión para completar la filtración. En algunos
casos, la gran cantidad de impurezas que no son solubles en agua
(10% o más) ralentizan el procedimiento de filtración. Este problema
puede ser evitado utilizando un tamaño mayor de filtro durante la
filtración. Normalmente no hay problema con la filtración si la
pureza de la sal bruta es el 90% o superior.
La sal de aislamiento, típicamente en forma de
una solución turbia, se convierte en un ácido exponiendo la sal a un
ácido inorgánico concentrado. Entre los ácidos adecuados se incluyen
ácido clorhídrico (HCl), ácido sulfúrico (H_{2}SO_{4}), ácido
nítrico (H_{2}NO_{3}) y similares. La acidulación continúa hasta
que el pH de la solución producto es de aproximadamente 1,5 a
aproximadamente 2,5. La acidulación tiene lugar preferiblemente a
temperaturas por debajo de aproximadamente 10ºC. El producto puede
precipitar en forma de un material lechoso, no filtrable durante la
acidulación. La lenta adición gota a gota de cierta cantidad extra
de ácido hace que el producto forme un producto precipitado
fácilmente filtrable, fino. El producto precipitado se separa por
filtración, se lava con agua hasta la neutralidad y se presiona
sobre el filtro para deshacerse del exceso de agua. El ácido libre
obtenido es típicamente puro en más del 95% como se determina
mediante HPLC. La sulfonamida purificada puede ser convertida
después en la sal de metal alcalino mediante el procedimiento
descrito antes.
La práctica del procedimiento proporcionado aquí
permite acortar los tiempos de reacción, y da como resultado más
producto del que es posible con otros métodos. El aislamiento
directo de la sal de sulfonamida puede ser logrado mezclando el
producto con soluciones de sales alcalinas concentradas y
disolventes orgánicos. Una observación clave sorprendente es que la
sal de sulfonamida permanece en la capa orgánica, en lugar de en la
capa acuosa como cabría esperar con tal que la capa acuosa sea
intensamente salada. Esto permite el aislamiento directo de la sal,
que puede ser purificada adicionalmente mediante la conversión en la
sulfonamida libre y de nuevo en la sal, así como mediante
recristalización. Este descubrimiento es clave para sintetizar las
sales de sulfonamida con una elevada pureza a gran escala.
Aquí se proporcionan las formulaciones de las
sulfonamidas y sales de sulfonamidas descritas antes. Las
formulaciones preparadas como se describe más abajo son
composiciones diseñadas para la administración de las sales de
metales alcalinos de los compuestos de sulfonamida proporcionados
aquí. Debido a las superiores características de estabilidad de las
sales observadas, en comparación con las formas neutras, tales
sales, concretamente las sales de sodio son particularmente
adecuadas para la administración oral y parenteral. Entre tales
composiciones se incluyen soluciones, suspensiones, tabletas,
tabletas dispersables, píldoras, cápsulas, polvos, polvos secos para
inhaladores, formulaciones de liberación sostenida y cualquier otra
formulación adecuada. Preferiblemente las composiciones tomarán la
forma de píldora o tableta. Los métodos para la fabricación de
tabletas, cápsulas y otras formulaciones semejantes son conocidos
por los expertos en la técnica (ver, v.g., Ansel, H.C. (1985)
Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4ª Edición,
págs. 126-163). Las sales de sodio son las
preferidas para su uso aquí para preparar las formulaciones,
concretamente la sal de sodio en la que Na^{+} es el
contraión.
En las formulaciones, se mezclan concentraciones
efectivas de una o más de las sales de metales alcalinos con un
portador o vehículo farmacéutico aceptable. Preferiblemente, los
compuestos de sulfonamida son transformados en las correspondientes
sales de sodio, antes de la formulación, como se ha descrito antes.
Las concentraciones de las sales de los compuestos en las
formulaciones son efectivas para la liberación de una cantidad, tras
la administración, que alivie los síntomas de la enfermedad mediada
por endotelina. Típicamente, las composiciones se formulan para su
administración en una única dosis. Para formular una composición, se
disuelve, suspende, dispersa o mezcla de otro modo la fracción en
peso de un compuesto en un vehículo seleccionado a una concentración
eficaz de manera que la afección tratada sea aliviada o
mejorada.
Entre los portadores o vehículos farmacéuticos
adecuados para la administración de los compuestos proporcionados
aquí se incluye cualquiera de tales portadores conocidos por los
expertos en la técnica por ser adecuados para el modo concreto de
administración. Además, los compuestos pueden ser formulados como un
único ingrediente farmacéuticamente activo en la composición o puede
ser combinado con otros ingredientes activos. Las suspensiones
liposomales, incluyendo los liposomas dirigidos a tejidos, también
pueden ser adecuadas como portadores farmacéuticamente aceptables.
Estas pueden ser preparadas según los métodos conocidos por los
expertos en la técnica. Por ejemplo, se pueden preparar
formulaciones de liposomas como se describe en la Patente de los
Estados Unidos Núm. 4.522.811.
El compuesto activo en forma de sal de metal
alcalino, preferiblemente en forma de sal de sodio, está incluido en
el portador farmacéuticamente activo en una cantidad suficiente para
ejercer un efecto terapéuticamente útil en ausencia de efectos
secundarios no deseables sobre el paciente tratado. La concentración
terapéuticamente efectiva puede ser determinada empíricamente
sometiendo a ensayo los compuestos en sistemas in vitro e
in vivo conocidos (ver, v.g., la Patente de los Estados
Unidos Núm. 5.114.918 de Ishikawa y col.; EP A1 0 436 189 de
BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD (7 de Octubre de 1991); Borges y
col. (1989) Eur. Pharm.
165:223-230; Filep y col. (1991)
Biochem. Biophys. Res. Commun
177:171-176) y después extrapolada de allí
para las dosificaciones en humanos.
La concentración de sal de sodio de compuesto
activo en la composición de fármaco dependerá de las tasas de
absorción, inactivación y excreción del compuesto activo, de las
propiedades fisicoquímicas del compuesto activo, del programa de
dosificación, y de la cantidad administrada así como de otros
factores conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, la
cantidad que se cree que es suficiente para tratar los síntomas de
la hipertensión. Se espera que las cantidades efectivas para tratar
los trastornos mediados por endotelina sean superiores a la cantidad
de compuesto de sulfonamida que se administraría para tratar
infecciones bacterianas.
Típicamente una dosificación terapéuticamente
efectiva producirá una concentración en suero de ingrediente activo
de aproximadamente 0,1 ng/ml a aproximadamente
50-100 \mug/ml. Las composiciones farmacéuticas
proporcionarán típicamente una dosificación de aproximadamente 0,001
mg a aproximadamente 2.000 mg de compuesto por kilogramo de peso
corporal por día. Las formas unitarias de dosificación farmacéutica
se preparan para proporcionar de aproximadamente 1 mg a
aproximadamente 1.000 mg y preferiblemente de aproximadamente 10 a
aproximadamente 500 mg del ingrediente activo esencial o una
combinación de ingredientes esenciales por forma unitaria de
dosificación.
El ingrediente activo puede ser administrado de
una vez, o puede ser dividido en numerosas dosis más pequeñas que se
van a administrar a intervalos de tiempo. Se entiende que la
dosificación y la duración precisas del tratamiento son una función
de la enfermedad que esté siendo tratada y pueden ser determinadas
empíricamente utilizando protocolos de ensayo conocidos o
extrapolando a partir de datos de ensayos in vivo o in
vitro. Se debe observar que las concentraciones y los valores de
dosificación también pueden variar con la gravedad de la afección
que se vaya a aliviar. Se debe entender adicionalmente que para
cualquier sujeto concreto, los regímenes de dosificación específicos
deben ser ajustados a lo largo del tiempo según la necesidad
individual y el juicio profesional de la persona que administra o
supervisa la administración de las composiciones, y que los
intervalos de concentración mostrados aquí son solamente ejemplares
y no se pretende que limiten el alcance o la práctica de las
composiciones reivindicadas.
Entre las sales más preferidas se incluyen las
sales de sodio, tales como, pero no limitadas a, una sal
hidrogenofosfato de sodio y una sal de sodio, muy preferiblemente la
sal de sodio.
Así, las concentraciones o cantidades efectivas
de uno o más de los compuestos proporcionados aquí o los derivados
farmacéuticamente aceptables de los mismos se mezclan con un
portador o vehículo farmacéutico adecuado para la administración
sistémica, tópica o local para formar composiciones farmacéuticas.
Los compuestos están incluidos en una cantidad efectiva para aliviar
o tratar el trastorno mediado por endotelina para el cual se
contempla el tratamiento. La concentración de compuesto activo en la
composición dependerá de las tasas de absorción, inactivación,
excreción del compuesto activo, del programa de dosificación, de la
cantidad administrada, de la formulación concreta así como de otros
factores conocidos por los expertos en la técnica.
Se pretende que las composiciones sean
administradas mediante una ruta adecuada, entre las que se incluye
oralmente, parenteralmente, rectalmente y tópicamente y localmente
dependiendo del trastorno que esté siendo tratado. Por ejemplo, para
el tratamiento de los trastornos oftálmicos, tales como el glaucoma,
se contemplan las formulaciones para inyectables intraoculares y
también intravítreas. Para la administración oral, se prefieren en
la actualidad cápsulas y tabletas. Para la administración parenteral
se prefiere la reconstitución de un polvo liofilizado, preparado
como se describe aquí. Los compuestos en forma líquida,
semi-líquida o sólida son formulados de una manera
adecuada para cada ruta de administración. Entre los modos de
administración preferidos se incluyen los modos de administración
parenteral y oral.
Las soluciones o suspensiones utilizadas para la
aplicación parenteral, intradérmica, subcutánea, o tópica pueden
incluir cualquiera de los siguientes componentes: un diluyente
estéril, tal como agua para inyectables, solución salina, aceite
fijado, polietilenglicol, glicerina, propilenglicol u otro
disolvente sintético; agentes antimicrobianos, tales como alcohol
bencílico y metilparabenos; antioxidantes, tales como ácido
ascórbico y bisulfito de sodio; agentes quelantes, tales como ácido
etilendiaminotetraacético (EDTA); tampones, tales como acetatos,
citratos y fosfatos; y agentes para el ajuste de la tonicidad tales
como cloruro de sodio o dextrosa. Las composiciones parenterales
pueden ser incluidas en ampollas, jeringas desechables, o viales de
una o múltiples dosis fabricados de vidrio, plástico u otro material
adecuado.
En los casos en los que los compuestos
manifiestan una solubilidad insuficiente, se pueden utilizar métodos
de solubilización. Tales métodos son conocidos por los expertos en
esta técnica, y entre ellos se incluyen, pero no están limitados a,
la utilización de co-disolventes, tales como
dimetilsulfóxido (DMSO), la utilización de tensioactivos, tales como
Tween, o la disolución en bicarbonato de sodio acuoso. También se
pueden utilizar derivados de los compuestos, tales como profármacos,
en la formulación de composiciones farmacéuticas efectivas.
Tras la mezcla o adición de la sal de sodio de
los compuestos de sulfonamida, la mezcla resultante puede ser una
solución, suspensión, emulsión o similar. La forma de la mezcla
resultante depende de numerosos factores, incluyendo el modo de
administración pretendido y la solubilidad del compuesto en el
portador o vehículo seleccionado. La concentración efectiva es
suficiente para aliviar los síntomas de la enfermedad, trastorno o
afección tratado y puede ser determinada empirícamente.
Se proporcionan las formulaciones para la
administración a humanos y animales en formas de dosificación
unitaria, tales como tabletas, cápsulas, píldoras, polvos, polvos
secos para inhaladores, gránulos, soluciones o suspensiones
parenterales estériles, y soluciones o suspensiones orales, y
emulsiones de aceite en agua conteniendo cantidades adecuadas de los
compuestos, concretamente las sales farmacéuticamente aceptables,
preferiblemente las sales de sodio, de los mismos. Los compuestos
terapéuticamente activos farmacéuticamente y los derivados de los
mismos se formulan típicamente y se administran en formas de
dosificación unitarias o en formas de múltiples dosis. Las formas de
dosificación unitarias utilizadas aquí hacen referencia unidades
físicamente discretas adecuadas para sujetos humanos y animales y
son empaquetadas individualmente como es sabido en la técnica. Cada
dosis unitaria contiene una cantidad predeterminada del compuesto
terapéuticamente activo suficiente para producir el efecto
terapéutico deseado, asociada con el portador, vehículo o diluyente
farmacéutico requerido. Entre los ejemplos de las formas de
dosificación unitaria se incluyen las ampollas y las jeringas
empaquetadas individualmente, tabletas o cápsulas. Las formas de
dosificación unitarias pueden ser administradas en fracciones o
múltiplos de las mismas. Una forma de múltiples dosis es una
pluralidad de formas de dosificación unitarias idénticas
empaquetadas en un único recipiente que van a ser administradas en
forma de dosis unitarias segregadas. Entre los ejemplos de formas de
dosificación múltiple se incluyen viales, botes de tabletas o
cápsulas o botes de medio litro y de cuatro litros y medio. Por
tanto, la forma de múltiples dosis es un múltiplo de dosis unitarias
que no están segregadas en el envase.
La composición puede contener junto con el
ingrediente activo: un diluyente tal como lactosa, sacarosa, fosfato
dicálcico, o carboximetilcelulosa; un lubricante, tal como estearato
de magnesio, estearato de calcio y talco; y un aglutinante tal como
almidón, gomas naturales, tales como goma de
acacia-gelatina, glucosa, melazas,
polivinilpirrolidina, celulosas y derivados de los mismos, povidona,
crospovidonas y otros aglutinantes semejantes conocidos por los
expertos en la técnica. Las composiciones farmacéuticamente
administrables líquidas pueden ser preparadas, por ejemplo,
disolviendo, dispersando o mezclando de otro modo un compuesto
activo como se ha definido antes y coadyuvantes farmacéuticos
opcionales en un portador, tal como por ejemplo, agua, solución
salina, dextrosa acuosa, glicerol, glicoles, etanol, y similares,
para de ese modo formar una solución o suspensión. Si se desea, la
composición farmacéutica que se va a administrar también puede
contener cantidades minoritarias de sustancias coadyuvantes no
tóxicas tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes, o
agentes solubilizantes, agentes tamponadores del pH y similares, por
ejemplo, acetato, citrato de sodio, derivados de ciclodextrina,
monolaurato de sorbitán, acetato de sodio y trietanolamina, oleato
de trietanolamina, y otros agentes semejantes. Los métodos reales de
preparación de tales formas de dosificación son conocidos, o serán
evidentes, para los expertos en esta técnica; por ejemplo, ver
Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company,
Easton, Pa., 15ª Edición, 1975. La composición de la formulación que
va a ser administrada contendrá, en cualquier caso, una cantidad de
compuesto activo en una cantidad suficiente para aliviar los
síntomas del sujeto tratado.
Se pueden preparar formas de dosificación o
composiciones que contienen el ingrediente activo en el intervalo
del 0,005% al 100% con el resto formado por portador no tóxico. Para
la administración oral, se forma una composición farmacéuticamente
aceptable no tóxica mediante la incorporación de cualquiera de los
excipientes empleados normalmente, tales como por ejemplo, calidades
farmacéuticas de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio,
talco, derivados de celulosa, croscarmelosa sódica, glucosa,
sacarosa, carbonato de magnesio, sacarina sódica, talco. Entre tales
composiciones se incluyen soluciones, suspensiones, tabletas,
cápsulas, polvos, polvos secos para inhaladores y formulaciones de
liberación sostenida, tales como, pero no limitadas a, implantes y
sistemas de liberación microencapsulados, y polímeros
biodegradables, biocompatibles, tales como colágeno, acetato de
etilenvinilo, polianhídridos, ácido poliglicólico, poliortoésteres,
poli(ácido láctico) y otros. Los métodos para la preparación de
estas formulaciones son conocidos por los expertos en la técnica, y
similares. Las composiciones contempladas pueden contener del 0,01%
al 100% de ingrediente activo, preferiblemente del 0,1 al 95%,
típicamente del 75 al 95%.
Las sales de metales alcalinos, preferiblemente
las sales de sodio, de los compuestos activos pueden ser preparadas
con portadores que protejan el compuesto de la rápida eliminación
del organismo, tales como formulaciones o revestimientos de
liberación con el tiempo. Las formulaciones pueden incluir otros
compuestos activos para obtener combinaciones deseadas de sus
propiedades. Los compuestos o las sales de metales alcalinos y los
derivados de los mismos descritos aquí, también pueden ser
administrados ventajosamente con fines terapéuticos o profilácticos
junto con otro agente farmacológico conocido en la técnica general
por ser valioso en el tratamiento de una o más enfermedades o
afecciones médicas referidas aquí antes, tales como bloqueadores
beta-adrenérgicos (por ejemplo atenolol),
bloqueadores del canal del calcio (por ejemplo nifedipina), un
inhibidor de la enzima conversora de angiotensina (ACE) (por ejemplo
lisinopril), un diurético (por ejemplo furosemida o
hidroclorotiazida), un inhibidor de la enzima conversora de
endotelina (ECE) (por ejemplo fosforamidon), un inhibidor de
endopeptidasa neutra (NEP), un inhibidor de la
HMGCoA-reductasa, un donador de óxido nítrico, un
antioxidante, un vasodilatador, un agonista de dopamina, un agente
neuroprotector, un esteroide, un beta-agonista, un
anticoagulante, o un agente trombolítico. Se debe entender que
semejante terapia combinada constituye un aspecto adicional de las
composiciones y métodos de tratamiento proporcionados aquí.
Las formas de dosificación farmacéutica oral son
sólidas, en gel o líquidas. Las formas de dosificación sólidas son
tabletas, cápsulas, gránulos, y polvos a granel. Entre los tipos de
tabletas orales se incluyen grageas y tabletas masticables,
comprimidas que pueden tener un recubrimiento entérico, un
recubrimiento de azúcar, o un recubrimiento pelicular. Las cápsulas
pueden ser cápsulas de gelatina dura o blanda, mientras los gránulos
y los polvos pueden ser proporcionados en forma efervescente o no
efervescente combinados con otros ingredientes conocidos por los
expertos en la técnica.
En ciertas realizaciones, las formulaciones son
formas de dosificación sólidas, preferiblemente cápsulas o tabletas.
Las tabletas, píldoras, cápsulas, trociscos y similares pueden
contener cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de
naturaleza similar; un aglutinante; un diluyente; un agente
disgregante; un lubricante, un antiapelmazante; un agente
edulcorante; y un agente aromatizante.
Entre los ejemplos de los aglutinantes se
incluyen celulosa microcristalina, goma de tragacanto, solución de
glucosa, mucílago de acacia, solución de gelatina, sacarosa y pasta
de almidón. Entre los lubricantes se incluyen talco, almidón,
estearato de magnesio o calcio, licopodio y ácido esteárico. Entre
los diluyentes se incluyen, por ejemplo, lactosa, sacarosa, almidón,
caolín, sal, manitol y fosfato dicálcico. Entre los antiapelmazantes
se incluyen, pero no están limitados a, dióxido de silicio coloidal.
Entre los agentes disgregantes se incluyen croscarmelosa sódica, sal
de sodio de glicolato de almidón, ácido algínico, almidón de maíz,
almidón de patata, bentonita, metilcelulosa, agar y
carboximetilcelulosa. Entre los agentes colorantes se incluyen, por
ejemplo, cualquiera de los tintes FD y C solubles en agua
certificados aprobados, mezclas de los mismos; y tintes FD y C
insolubles en agua sobre hidrato de alúmina. Entre los agentes
edulcorantes se incluyen sacarosa, lactosa, manitol y agentes
edulcorantes artificiales tales como ciclamato de sodio y sacarina,
y cualquiera de los numerosos aromas liofilizados. Entre los agentes
aromatizantes se incluyen aromas naturales extraídos de plantas
tales como frutas y cualquier combinación sintética de compuestos
que produzcan una sensación agradable, tales como, pero no limitados
a menta y salicilato de metilo. Entre los agentes humectantes se
incluyen monoestearato de propilenglicol, monooleato de sorbitán,
monolaurato de dietilenglicol y polioxietilenlauriléter. Entre los
recubrimientos eméticos se incluyen ácidos grasos, grasas, ceras,
gomalaca, gomalaca amoniacal y ftalatoacetato de celulosa. Entre los
recubrimientos peliculares se incluyen hidroxietilcelulosa, sal de
sodio de carboximetilcelulosa, polietilenglicol 4000 y
ftalatoacetato de celulosa.
Si se desea una administración oral, la sal del
compuesto podría ser proporcionada en una composición que la proteja
del entorno ácido del estómago. Por ejemplo, la composición puede
ser formulada en un recubrimiento entérico que mantiene su
integridad en el estómago y libera el compuesto activo en el
intestino. La composición también puede ser formulada combinada con
un antiácido u otro ingrediente semejante.
Cuando la forma de dosificación unitaria es una
cápsula, ésta puede contener, además de las sustancias del tipo
anterior, un portador líquido tal como un ácido graso. Además, las
formas de dosificación unitarias pueden contener otras sustancias
diversas que modifican la forma física de la unidad de dosificación,
por ejemplo, recubrimientos de azúcar y otros agentes entéricos. Los
compuestos también pueden ser administrados en forma de un
componente de un elixir, suspensión, jarabe, oblea, pulverización,
chicle o similar. Un jarabe puede contener, además de los compuestos
activos, sacarosa como agente edulcorante y ciertos conservantes,
tintes, y colorantes y aromas.
Las sustancias activas también se pueden mezclar
con otras sustancias activas que no deterioren la acción deseada, o
con sustancias que suplementen la acción deseada, tales como
antiácidos, bloqueadores H2, y diuréticos. Por ejemplo, si se
utiliza el compuesto para el tratamiento del asma o la hipertensión,
éste se puede utilizar con otros broncodilatadores y agentes
antihipertensivos, respectivamente. El ingrediente activo es un
compuesto o una sal del mismo como se ha descrito aquí. Se pueden
incluir concentraciones superiores, de hasta aproximadamente el 98%
en peso del ingrediente activo.
Entre los portadores farmacéuticamente activos
incluidos en las tabletas están los aglutinantes, lubricantes,
diluyentes, agentes disgregantes, agentes colorantes, agentes
aromatizantes, y agentes humectantes. Las tabletas con recubrimiento
entérico, debido al recubrimiento entérico, resisten la acción del
ácido del estómago y se disuelven o disgregan en el intestino neutro
o alcalino. Las tabletas con recubrimiento de azúcar son tabletas
comprimidas a las cuales se aplican diferentes capas de sustancias
farmacéuticamente aceptables. Las tabletas con recubrimiento
pelicular son tabletas comprimidas que han sido recubiertas con
polímeros u otros recubrimientos adecuados. Las tabletas comprimidas
múltiples son tabletas comprimidas elaboradas mediante más de un
ciclo de compresión utilizando las sustancias farmacéuticamente
aceptables mencionadas previamente. También se pueden utilizar
agentes colorantes en las formas de dosificación anteriores. Los
agentes aromatizantes y edulcorantes se utilizan en las tabletas
comprimidas, recubiertas de azúcar, multicomprimidas y tabletas
masticables. Los agentes aromatizantes y edulcorantes son
especialmente útiles en la formación de tabletas y grageas
masticables.
Entre las formas de dosificación oral líquida se
incluyen soluciones, emulsiones, suspensiones, soluciones acuosas
y/o suspensiones reconstituidas a partir de gránulos no
efervescentes y preparaciones efervescentes reconstituidas a partir
de gránulos efervescentes. Entre las soluciones acuosas se incluyen,
por ejemplo, elixires y jarabes. Las emulsiones son o bien de aceite
en agua o bien de agua en aceite.
Los elixires son preparaciones claras,
edulcoradas, hidroalcohólicas. Entre los portadores
farmacéuticamente aceptables utilizados en los elixires se incluyen
disolventes. Los jarabes son soluciones acuosas concentradas de un
azúcar, por ejemplo, sacarosa, y pueden contener un conservante. Una
emulsión es un sistema de dos fases en el que un líquido se dispersa
en forma de pequeños glóbulos en otro liquido. Los portadores
farmacéuticamente aceptables utilizados en las emulsiones son
agentes emulsionantes y conservantes líquidos no acuosos. Las
suspensiones utilizan agentes de suspensión y conservantes
farmacéuticamente aceptables. Entre las sustancias farmacéuticamente
aceptables utilizadas en los gránulos no efervescentes, que van a
ser reconstituidos en una forma de dosificación oral líquida, se
incluyen diluyentes, edulcorantes y agentes humectantes. Entre las
sustancias farmacéuticamente aceptables utilizadas en los gránulos
efervescentes, que van a ser reconstituidos en una forma de
dosificación oral líquida, se incluyen ácidos orgánicos y una fuente
de dióxido de carbono. Los agentes colorantes y aromatizantes se
utilizan en todas las formas de dosificación anteriores.
Entre los disolventes se incluyen glicerina,
sorbitol, alcohol etílico y jarabe. Entre los ejemplos de
conservantes se incluyen glicerina, metil- y
propil-parabeno, ácido benzoico, benzoato de sodio y
alcohol. Entre los ejemplos de los líquidos no acuosos utilizados en
las emulsiones se incluyen aceite mineral y aceite de semilla de
algodón. Entre los ejemplos de los agentes emulsionantes se incluyen
gelatina, acacia, tragacanto, bentonita, y tensioactivos tales como
monooleato de polioxietilensorbitán. Entre los agentes suspensores
se incluyen carboximetilcelulosa de sodio, pectina, tragacanto, goma
Vee y acacia. Entre los diluyentes se incluyen lactosa y sacarosa.
Entre los agentes edulcorantes se incluyen sacarosa, jarabes,
glicerina y agentes edulcorantes artificiales tales como ciclamato
de sodio y sacarina. Entre los agentes humectantes se incluyen
monoestearato de propilenglicol, monooleato de sorbitán, monolaurato
de dietilenglicol y polioxietilen-lauriléter. Entre
los ácidos orgánicos se incluyen ácido cítrico y tartárico. Entre
las fuentes de dióxido de carbono se incluyen bicarbonato de sodio y
carbonato de sodio. Entre los agentes colorantes se incluye
cualquiera de los tintes FD y C solubles en agua certificados
aprobados, y las mezclas de los mismos. Entre los agentes
aromatizantes se incluyen aromas naturales extraídos de plantas
tales como frutas, y combinaciones sintéticas de compuestos que
producen una sensación de sabor agradable.
Para la forma de dosificación sólida, la solución
o suspensión, por ejemplo en carbonato de propileno, aceites
vegetales o triglicéridos, está preferiblemente encapsulada en una
cápsula de gelatina. Tales soluciones, y la preparación y
encapsulación de las mismas, se describen en las Patentes de los
Estados Unidos Núms. 4.328.245; 4.409.239; y 4.410.545. Para una
forma de dosificación líquida, la solución, v.g., por ejemplo, en un
polietilenglicol, puede ser diluida con una cantidad suficiente de
un portador líquido farmacéuticamente aceptable, v.g., agua, para
que sea fácilmente medida para su administración.
Alternativamente, se pueden preparar
formulaciones orales líquidas o semi-sólidas
disolviendo o dispersando el compuesto activo o la sal en aceites
vegetales, glicoles, triglicéridos, ésteres de propilenglicol (v.g.
carbonato de propileno) y otros portadores semejantes, y
encapsulando estas soluciones o suspensiones en cubiertas para
cápsulas de gelatina duras o blandas. Entre otras formulaciones
útiles se incluyen aquellas mostradas en las Patentes de los Estados
Unidos Núms. 28.819 y 4.358.603.
En una realización, las formulaciones son formas
de dosificación sólidas, preferiblemente cápsulas o tabletas. En una
realización preferida, las formulaciones son formas de dosificación
sólidas, preferiblemente cápsulas o tabletas, conteniendo del 10 al
100%, preferiblemente del 50 al 95%, más preferiblemente del 75 al
85%, muy preferiblemente del 80 al 85% en peso, de una o más
sulfonamidas o sales de sulfonamida, preferiblemente
hidrogenofosfato de sodio o sales de sodio, más preferiblemente las
sales de sodio de uno o más sales de metales alcalinos de la
invención; del 0 al 25%, preferiblemente del 8 al 15%, de un
diluyente o aglutinante, tal como lactosa o celulosa
microcristalina; del 0 al 10%, preferiblemente del 3 al 7% de un
disgregante, tal como polímero de almidón o celulosa modificado,
concretamente una sal de sodio de carboximetilcelulosa entrecruzada,
tal como croscarmelosa sódica (Crosscarmellose sodium NF es
asequible comercialmente bajo el nombre
AC-Di-SOL, FMC Corporation,
Filadelfia, PA) o sal de sodio de glicolato de almidón; y del 0 al
2% de un lubricante, tal como estearato de magnesio, talco y
estearato de calcio. El agente disgregante, tal como la
croscarmelosa sódica o la sal de sodio de glicolato de almidón,
proporciona una rápida rotura de la matriz celulósica para la
liberación inmediata del agente activo tras la disolución del
polímero de recubrimiento. En todas las realizaciones, la cantidad
precisa de ingrediente activo y de ingredientes coadyuvantes puede
ser determinada empíricamente y es una función de la ruta de
administración y del trastorno que se está
tratando.
tratando.
En una realización ejemplar, las formulaciones
son cápsulas que contienen del 80 al 90%, preferiblemente
aproximadamente el 83% de una o más sales de sodio según la
invención, del 10 al 15%, preferiblemente aproximadamente el 11% de
un diluyente o un aglutinante, tal como lactosa o celulosa
microcristalina; del 1 al 10%, preferiblemente aproximadamente el 5%
de un disgregante, tal como croscarmelosa sódica o sal de sodio de
glicolato de almidón; y del 0,1 al 5%, preferiblemente
aproximadamente el 1% de un lubricante, tal como estearato de
magnesio. También se contemplan aquí las formas sólidas para la
administración en forma de tabletas.
En una realización preferida ejemplar, las
formulaciones son cápsulas que contienen el 83% de una o más sales
de sodio de uno o más compuestos de sulfonamida; el 11% de celulosa
microcristalina; el 5% de un disgregante, tal como Croscarmellose
sodium o sal de sodio de glicolato de almidón; y el 1% de
estearato de magnesio.
Las realizaciones anteriores también pueden ser
formuladas en forma de una tableta, que puede estar opcionalmente
recubierta. Las tabletas contendrán las composiciones descritas
aquí.
En todas las realizaciones, las formulaciones en
tabletas y cápsulas pueden ser recubiertas como es sabido por los
expertos en la técnica con el fin de modificar o mantener la
disolución del ingrediente activo. Así, por ejemplo, pueden ser
recubiertas con un recubrimiento digestible entéricamente
convencional, tal como salicilato de fenilo, ceras y acetatoftalato
de celulosa.
También se contempla aquí la administración
parenteral, caracterizada generalmente por inyectables,
subcutáneamente, intramuscularmente o intravenosamente. Los
inyectables se pueden preparar mediante formas convencionales, o
bien como soluciones o suspensiones líquidas, formas sólidas
adecuadas para la solución o suspensión en un líquido antes de la
inyección, o bien en forma de emulsiones. Los excipientes adecuados
son, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa, glicerol o
etanol. Además, si se desea, las composiciones farmacéuticas que se
van a administrar también pueden contener cantidades minoritarias de
sustancias coadyuvantes no tóxicas tales como agentes humectantes o
emulsionantes, agentes tamponadores del pH, estabilizantes,
intensificadores de la solubilidad, y otros agentes semejantes,
tales como por ejemplo, acetato de sodio, monolaurato de sorbitán,
oleato de trietanolamina y ciclodextrinas. Asimismo se contempla
aquí la implantación de un sistema de liberación lenta o de
liberación sostenida, de manera que se mantenga un nivel de
dosificación constante (ver, v.g., la Patente de los Estados Unidos
Núm. 3.710.795). El porcentaje de compuesto activo contenido en
semejantes composiciones parenterales es altamente dependiente de la
naturaleza específica del mismo, así como de la actividad del
compuesto y de las necesidades del
sujeto.
sujeto.
Entre la administración parenteral de las
formulaciones se incluyen las administraciones intravenosas,
subcutáneas e intramusculares. Entre las preparaciones para la
administración parenteral se incluyen soluciones estériles listas
para la inyección, productos solubles secos estériles, tales como
los polvos liofilizados descritos aquí, listos para ser combinados
con un disolvente justo antes de su uso, incluyendo tabletas
hipodérmicas, suspensiones estériles listas para la inyección,
productos insolubles secos estériles listos para ser combinados con
un vehículo justo antes de su uso y emulsiones estériles. Las
soluciones pueden ser acuosas o no acuosas.
Si se administran intravenosamente, entre los
portadores adecuados se incluyen solución salina fisiológica o
solución salina tamponada con fosfato (PBS), y soluciones que
contienen agentes espesantes y solubilizantes, tales como glucosa,
polietilenglicol, y polipropilenglicol y mezclas de los mismos.
Entre los portadores farmacéuticamente aceptables
utilizados en las preparaciones parenterales se incluyen vehículos
acuosos, vehículos no acuosos, agentes antimicrobianos, agentes de
isotonicidad, tampones, antioxidantes, anestésicos locales, agentes
suspensores y dispersantes, agentes emulsionantes, agentes
secuestradores o quelantes y otras sustancias farmacéuticamente
aceptables.
Entre los ejemplos de los vehículos acuosos se
incluyen solución inyectable de cloruro de sodio, solución
inyectable de Ringer, solución inyectable de dextrosa isotónica,
solución inyectable de agua estéril, solución inyectable de dextrosa
y Ringer con lactato añadido. Entre los vehículos parenterales no
acuosos se incluyen aceites fijados de origen vegetal, aceite de
semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de sésamo y aceite de
cacahuete.
Se deben añadir agentes antimicrobianos a
concentraciones bacteriostáticas o fungistáticas a las preparaciones
parenterales empaquetadas en recipientes de múltiples dosis que
incluyen fenoles o cresoles, mercuriales, alcohol bencílico,
clorobutanol, ésteres de ácido metil- y
propil-p-hidroxibenzoico, timerosal,
cloruro de benzalconio y cloruro de benzetonio. Entre los agentes
isotónicos se incluyen cloruro de sodio y dextrosa. Entre los
tampones se incluyen fosfato y citrato. Entre los antioxidantes se
incluyen bisulfato de sodio. Entre los anestésicos locales se
incluye hidrocloruro de procaína. Entre los agentes suspensores y
dispersantes se incluyen sal de sodio de carboximetilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona. Entre los agentes
emulsionantes se incluyen Polysorbate 80 (Tween 80). Entre los
agentes secuestradores o quelantes de iones metálicos se incluye
EDTA. Los portadores farmacéuticos también pueden incluir alcohol
etílico, polietilenglicol y propilenglicol para vehículos miscibles
con agua e hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, ácido cítrico o
ácido láctico para el ajuste del pH.
La concentración del compuesto farmacéuticamente
activo se ajusta de manera que una inyección proporcione una
cantidad eficaz para producir el efecto farmacológico deseado. La
dosis exacta depende de la edad, el peso y la condición del paciente
o el animal como es sabido en la técnica.
Las preparaciones parenterales de dosis unitaria
son envasadas en una ampolla, un vial o una jeringa con una aguja.
Todas las preparaciones para la administración parenteral deben ser
estériles, como es sabido y praticado en la técnica.
Ilustrativamente, la infusión intravenosa o
intraarterial de una solución acuosa estéril conteniendo un
compuesto activo es un modo eficaz de administración.
Otra realización es una solución o suspensión
acuosa u oleosa que contiene una sustancia activa inyectada según
sea necesario para producir el efecto farmacológico deseado.
Los inyectables se diseñan para la administración
local y sistémica. Típicamente se formula una dosificación
terapéuticamente eficaz para que contenga una concentración de al
menos el 0,1% p/p hasta el 90% p/p o más, preferiblemente más del 1%
p/p del compuesto activo en el tejido o los tejidos tratados. El
ingrediente activo puede ser administrado a intervalos de tiempo. Se
entiende que la dosificación precisa y la duración del tratamiento
son una función del tejido que está siendo tratado y pueden ser
determinadas empíricamente utilizando protocolos de ensayo conocidos
o mediante extrapolación a partir de los datos de ensayos in
vivo o in vitro. Se debe observar que las concentraciones
y los valores de dosificación también pueden variar con la edad del
individuo tratado. Se debe entender adicionalmente que para
cualquier sujeto concreto, los regímenes de dosificación específicos
deben ser ajustados a lo largo del tiempo según la necesidad del
individuo y el criterio profesional de la persona que administra o
supervisa la administración de las formulaciones, y que los
intervalos de concentración mostrados aquí son meramente ejemplares
y no se pretende que limiten el alcance o la práctica de las
formulaciones reivindicadas.
El compuesto puede ser suspendido en forma
micronizada o en otra forma adecuada o puede ser transformado para
producir un producto activo más soluble o para producir un
profármaco. La forma de la mezcla resultante depende de numerosos
factores, incluyendo el modo de administración pretendido y la
solubilidad del compuesto en el portador o vehículo seleccionado. La
concentración eficaz es suficiente para aliviar los síntomas de la
afección y puede ser determinada empíricamente.
Se ha descubierto que las formulaciones que
contienen ciertas sales de sodio de las sulfonamidas proporcionadas
aquí, concretamente aquellas en las que R^{8} es fenilacetilo
manifiestan un incremento de la estabilidad en comparación con las
formulaciones que contienen el compuesto neutro. Los datos de la
Tabla 5 reflejan el incremento de estabilidad de soluciones de las
sales de hidrogenofosfato de sodio y de sodio de
4-cloro-3-metil-5-(2-(2-(6-metilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)acetil)-3-tienilsulfonamido)isoxazol
en comparación con el compuesto neutro. Estas sales también
manifiestan una solubilidad mejorada sobre el compuesto neutro en
medio acuoso. Como se puede observar a partir de la Tabla 5, la sal
hidrogenofosfato de sodio es más estable que el compuesto neutro en
una solución de LABRASOL. Se encontró que la sal de sodio, en
ciertas formulaciones acuosas, es tan estable como la sal
hidrogenofosfato de
sodio.
sodio.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{a} \+ horas después de la preparación de la formulación\cr ^{b} \+ \begin{minipage}[t]{143mm} porcentaje de 4-cloro-3-metil-5-(2-(2-(6-metilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)acetil)-3-tienilsulfonamido)-isoxazol restante determinado mediante análisis de cromatografía de líquidos de alta resolución.\end{minipage} \cr}
En muchos casos, las soluciones de sales de
sodio, incluyendo la sal de sodio y las sales de hidrogenofosfato de
sodio manifiestan una estabilidad mejorada en comparación con el
compuesto neutro. Estas sales también manifiestan una solubilidad
mejorada sobre el compuesto neutro en medio acuoso.
Aquí tienen particular interés los polvos
liofilizados, que pueden ser reconstituidos para su administración
en forma de soluciones, emulsiones y otras mezclas. También pueden
ser formulados en forma de sólidos o geles.
En realizaciones concretas, se proporcionan
formulaciones de sales de hidrogenofosfato de sodio o sodio,
preferiblemente sodio, de los compuestos de sulfonamida, que poseen
una estabilidad incrementada respecto a las formulaciones de las
sulfonamidas neutras. Específicamente, se proporciona la formulación
de las sales de sodio de sulfonamida en forma de un polvo
liofilizado estéril. Se encontró que estos polvos tenían una
estabilidad incrementada con respecto a las formulaciones de las
sulfonamidas neutras.
El polvo liofilizado, estéril se prepara
disolviendo la sal de sodio en una solución de tampón fosfato de
sodio conteniendo dextrosa u otro excipiente adecuado. La posterior
filtración estéril de la solución seguida de liofilización en
condiciones normalizadas conocidas por los expertos en la técnica
proporciona la formulación deseada. En resumen, el polvo liofilizado
se prepara disolviendo dextrosa, sorbitol, fructosa, jarabe de maíz,
xilitol, glicerina, glucosa, sacarosa u otro agente adecuado, del 1
al 20%, preferiblemente del 5 al 15%, en un tampón adecuado, tal
como citrato, fosfato de sodio o potasio u otro tampón semejante
conocido por los expertos en la técnica, típicamente a un pH
aproximadamente neutro. Después, se añade una sal seleccionada,
preferiblemente la sal de sodio de la sulfonamida (aproximadamente 1
g de la sal por 10 a 100 g de la solución tampón, típicamente
aproximadamente 1 g/30 g) a la mezcla resultante, preferiblemente
por encima de la temperatura ambiente, más preferiblemente de 30 a
35ºC, y se agita hasta que se disuelve. La mezcla resultante se
diluye añadiendo más tampón (de manera que la concentración
resultante de la sal disminuya aproximadamente el
10-50%, típicamente del 15 al 25%). La mezcla
resultante se filtra o se trata en condiciones estériles para
eliminar los productos particulados y asegurar la esterilidad, y se
reparte en viales para su liofilización. Cada vial contendrá una
única dosificación (100-500 mg, preferiblemente 250
mg) o múltiples dosificaciones de la sal de sulfonamida. El polvo
liofilizado puede ser almacenado en condiciones apropiadas, por
ejemplo de 4ºC a la temperatura ambiente. Los detalles del
procedimiento ejemplar se exponen en los Ejemplos.
La reconstitución de este polvo liofilizado con
agua para inyectables proporciona una formulación para su uso en la
administración parenteral de sales de sodio de las sulfonamidas.
Para la reconstitución, se añaden de 1 a 50 mg, preferiblemente de 5
a 35, más preferiblemente de 9 a 30 por ml de agua estéril u otro
portador adecuado. La cantidad precisa depende de la indicación
tratada y del compuesto seleccionado. Semejante cantidad puede ser
determinada empíricamente.
En una realización, las formulaciones contienen
sólidos liofilizados que contienen una o más sales hidrogenofosfato
de sodio o sodio, preferiblemente sodio, de uno o más de los
compuestos de sulfonamida de fórmula I, y también contienen uno o
más de los siguientes:
un tampón, tal como fosfato de sodio o potasio, o
citrato
un agente solubilizante, tal como LABRASOL, DMSO,
bis(trimetilsilil)acetamida, etanol, propilenglicol
(PG), o polivinilpirrolidona (PVP); y
un azúcar o carbohidrato, tal como sorbitol o
dextrosa.
En realizaciones más preferidas, las
formulaciones contienen una o más sales hidrogenofosfato de sodio o
sodio, preferiblemente sodio, de uno o más de los compuestos de
sulfonamida según la invención; un tampón, tal como fosfato de sodio
o potasio; un azúcar y un carbohidrato; tal como sorbitol o
dextrosa.
En las realizaciones más preferidas, las
formulaciones contienen una o más sales de sodio de los compuestos
de sulfonamida; un tampón fosfato de sodio; y dextrosa. La
preparación de estas formulaciones se ejemplifica en los
Ejemplos.
Las mezclas tópicas se preparan como se describe
para la administración local y sistémica. La mezcla resultante puede
ser una solución, suspensión, emulsión o similar y se formulan en
forma de cremas, geles, pomadas, emulsiones, soluciones, elixires,
lociones, suspensiones, tinturas, pastas, espumas, aerosoles,
irrigaciones, pulverizaciones, supositorios, vendas, parches
dérmicos y cualquier otra formulación adecuada para la
administración tópica.
Las sales de sodio y otros derivados de los
compuestos pueden ser formulados en forma de aerosoles para la
administración tópica, por ejemplo mediante inhalación (ver, v.g.,
las Patentes de los Estados Unidos Núms. 4.044.126, 4.414.209, y
4.364.923, que describen aerosoles para la liberación de un
esteroide útil para el tratamiento de enfermedades inflamatorias,
concretamente el asma). Estas formulaciones para la administración
al tracto respiratorio pueden ser en forma de un aerosol o una
solución para un nebulizador, o en forma de polvo microfino para la
insuflación, solas o combinadas con un portador inerte tal como
lactosa. En tal caso, las partículas de la formulación tendrán
típicamente diámetros de menos de 50 micras, preferiblemente menos
de 10 micras.
Las sales de sodio de los compuestos pueden ser
formuladas para la administración local o tópica, por ejemplo para
la aplicación tópica a la piel y a las membranas mucosas, tal como
el ojo, en forma de geles, cremas, y lociones y para la aplicación
al ojo o para la aplicación intracisternal o intraespinal. Se
contempla la administración para la liberación transdérmica y
también para la administración a los ojos o mucosas, o para terapias
de inhalación. También se pueden administrar soluciones nasales del
compuesto activo solo o combinado con otros excipientes
farmacéuticamente aceptables.
Estas soluciones, concretamente las destinadas a
uso oftálmico, pueden ser formuladas en forma de soluciones
isotónicas del 0,01% al 10%, pH de 5 a 7, con sales apropiadas.
Las sales de metales alcalinos, preferiblemente
las sales de sodio de los compuestos pueden ser envasadas en forma
de artículos de manufactura conteniendo material deempaquetado, una
sal de sodio de un compuesto proporcionado aquí, que sea eficaz
para ejercer una acción antagónica sobre los efectos de la
endotelina, aliviar los síntomas de un trastorno mediado por
endotelina, o inhibir la unión de un péptido de endotelina a un
receptor ET con una CI_{50} de menos de aproximadamente 10 \muM,
dentro del material de empaquetamiento, y una etiqueta que indique
que el compuesto o la sal del mismo se utiliza para ejercer un
efecto antagónico sobre los efectos de la endotelina, tratar los
trastornos mediados por endotelina o inhibir la unión de un péptido
de endotelina a un receptor ET.
Dependiendo de la afección tratada también se
contemplan aquí otras rutas de administración tales como la
aplicación tópica, los parches transdérmicos, y la administración
rectal.
Por ejemplo, las formas de dosificación
farmacéutica para la administración rectal son supositorios
rectales, cápsulas y tabletas para un efecto sistémico. Los
supositorios rectales se utilizan aquí representan cuerpos sólidos
para la inserción en el recto que se funden o reblandecen a la
temperatura corporal liberando uno o más ingredientes farmacológica
o terapéuticamente activos. Las sustancias farmacéuticamente
aceptables utilizadas en los supositorios rectales son bases o
vehículos y agentes para elevar el punto de fusión. Entre los
ejemplos de las bases se incluyen manteca de cacao (aceite de
teobroma), glicerina-gelatina, Carbowax,
(polioxietilenglicol) y mezclas apropiadas de mono-, di-
y triglicéridos de ácidos grasos. Se pueden utilizar combinaciones
de las diversas bases. Entre los agentes que elevan el punto de
fusión se incluyen espermaceti y ceras. Los supositorios rectales
pueden ser preparados mediante el método de compresión o de moldeo.
El peso típico de un supositorio rectal es de aproximadamente 2 a 3
g.
Las tabletas y cápsulas para la administración
rectal se fabrican utilizando la misma sustancia farmacéuticamente
aceptable y mediante los mismos métodos que para las formulaciones
para la administración oral.
Se encuentran disponibles procedimientos
fisiológicos, farmacológicos y bioquímicos normalizados para someter
a ensayo los compuestos para identificar aquellos que poseen
cualquier actividad biológica de un péptido de endotelina o la
capacidad para interferir con o inhibir los péptidos de endotelina.
Los compuestos que manifiestan actividades in vitro, tales
como la capacidad de unirse a receptores de endotelina o de competir
con uno o más de los péptidos de endotelina por la unión a los
receptores de endotelina pueden ser utilizados en los métodos para
el aislamiento de los receptores de endotelina y los métodos para
distinguir las especificidades de los receptores de endotelina, y
son candidatos para su uso en los métodos de tratamiento de los
trastornos mediados por endotelina.
Así, se pueden identificar otros compuestos
preferidos de la invención además de los identificados
específicamente aquí, que son antagonistas o agonistas de endotelina
utilizando semejantes análisis de rastreo.
Los compuestos son sometidos a ensayo en cuanto a
su capacidad para modular la actividad de la
endotelina-1. Numerosos ensayos son conocidos por
los expertos en la técnica para evaluar la capacidad de los
compuestos para modular la actividad de la endotelina (ver, v.g., la
Patente de los Estados Unidos Núm. 5.114.918 de Ishikawa y
col.; EP A1 0 436 189 de BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD. (7 de
Octubre de 1991); Borges y col. (1989) Eur. J. Pharm.
165:223-230; Filep y col. (1991)
Biochem. Biophys. Res. Commun 177:
171-176). Los estudios in vitro pueden ser
corroborados con estudios in vivo (ver, v.g., la Patente de
los Estados Unidos Núm. 5.114.918 de Ishikawa y col.; EP A1 0
436 189 de BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD. (7 de Octubre de 1991)) y
la actividad farmacéutica evaluada de ese modo. Tales análisis se
describen aquí en los Ejemplos e incluyen la capacidad para competir
por la unión a los receptores ET_{A} y ET_{B} en membranas
aisladas de líneas celulares que han sido diseñadas genéticamente
para expresar los receptores ET_{A} o ET_{B} sobre sus
superficies celulares.
Las propiedades de un antagonista potencial
pueden ser evaluadas como una función de su capacidad para inhibir
una actividad inducida por endotelina in vitro utilizando un
tejido concreto, tal como vena porta de rata así como útero, tráquea
y vaso deferente de rata (ver, v.g., Borges, R., Von Grafenstein, H.
y Knight, D.E., "Tissue selectivity of endothelin", Eur. J.
Pharmacol 165:223-230, (1989)). La
actividad para actuar como antagonista de endotelina in vivo
puede ser sometida a ensayo en ratas hipertensas, ratones ddy u
otros modelos animales reconocidos (ver, Kaltenbronn y col.
(1990) J. Med. Chem. 33:838-845, ver,
también, la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.114.918 de Ishikawa
y col.; y la EP A1 0 436 189 de BANYU PHARMACEUTICAL CO.,
LTD. (7 de Octubre de 1991); ver también Bolger y col. (1983)
J. Pharmacol. Exp. Ther.
225:291-309). Utilizando los resultados de
tales estudios en animales, se puede evaluar la eficacia
farmacéutica y determinar las dosificaciones farmacéuticamente
efectivas. Asimismo se puede evaluar un potencial agonista
utilizando análisis in vitro e in vivo conocidos por
los expertos en la
técnica.
técnica.
La actividad de la endotelina puede ser
identificada mediante la capacidad de un compuesto de ensayo para
estimular la constricción de aorta torácica de rata aislada (Borges
y col. (1989) "Tissue selectivity of endothelin" Eur.
J. Pharmacol. 165:223-230). Para realizar
el análisis, se raspa el endotelio y los segmentos anulares se
montan bajo tensión en un baño de tejidos y se trata con endotelina
en presencia del compuesto de ensayo. Se registran los cambios en la
tensión inducida por endotelina. Se pueden generar curvas
dosis-respuesta y utilizarlas para proporcionar
información referente a la potencia inhibidora relativa del
compuesto de ensayo. Se pueden utilizar otros tejidos, incluyendo
corazón, músculo esquelético, riñón, útero, tráquea y vaso deferente
para evaluar los efectos de un compuesto de ensayo concreto sobre la
contracción del tejido.
Los antagonistas específicos del isotipo de
endotelina pueden ser identificados mediante la capacidad de un
compuesto de ensayo para interferir en la unión de la endotelina a
diferentes tejidos o células que expresan los diferentes subtipos de
receptores de endotelina, o para interferir en los efectos
biológicos de la endotelina o de un isotipo de endotelina
(Takayanagi y col. (1991) Reg. Pep. 32:
23-37, Panek y col. (1992) Biochem.
Pbiophys. Res. Commun. 183:566-571). Por
ejemplo, los receptores ET_{B} son expresados en células
endoteliales vasculares, posiblemente mediando la liberación de
prostaciclina y factor relajante derivado del endotelio (De Nucci
y col. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA
85:9797). Los receptores ET_{A} no son detectados en
células endoteliales cultivadas, que expresan los receptores
ET_{B}.
ET_{B}.
La unión de los compuestos o la inhibición de la
unión de la endotelina a los receptores ET_{B} puede ser evaluada
midiendo la inhibición de la liberación de prostaciclina mediada por
endotelina-1, como se mide por su principal
metabolito estable, la
6-ceto-PGF_{1\alpha}, de células
endoteliales aórticas bovinas cultivadas (ver, v.g. Filep
y col. (1991) Biochem. And Biophys Res. Commun.
177:171-176). Así, se puede evaluar la
afinidad relativa de los compuestos para los diferentes receptores
de endotelina determinando las curvas
dosis-respuesta inhibidoras utilizando tejidos que
difieran en el subtipo de receptor.
Utilizando tales análisis, han sido y pueden ser
evaluadas las afinidades relativas de los compuestos para los
receptores ET_{A} y los receptores ET_{B}. Aquellos que poseen
las propiedades deseadas, tales como la inhibición específica de la
unión de la endotelina-1, son seleccionados. Los
compuestos seleccionados que manifiestan actividades deseables
pueden ser terapéuticamente útiles y son sometidos a ensayo en
cuanto a sus usos empleando los análisis descritos antes a partir de
los cuales se puede evaluar la eficacia in vivo (ver,
v.g. la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.248.807; la
Patente de los Estados Unidos Núm. 5.240.910; la Patente de los
Estados Unidos Núm. 5.198.548; la Patente de los Estados Unidos Núm.
5.187.195; la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.082.838; la
Patente de los Estados Unidos Núm. 5.230.999; las Solicitudes
Canadienses publicadas Núms. 2.067.288 y 2071193; la Solicitud
Británica publicada Núm. 2.259.450; la Solicitud PCT Internacional
Publicada Núm. WO 93/08799; Benigi y col. (1993) Kidney
International 44:440-444; y Nirei y
col. (1993) Life Sciences 52:
1869-1874). Los compuestos que manifiestan
actividades in vitro que se corresponden con una eficacia
in vivo serán formulados después en composiciones
farmacéuticas adecuadas y utilizados como agentes terapéuticos.
Los compuestos también pueden ser utilizados en
métodos para identificar y aislar los receptores específicos de
endotelina y ayudar al diseño de compuestos que sean antagonistas o
agonistas de endotelina más potentes o que sean más específicos para
un receptor de endotelina concreto.
Se proporciona un método para identificar
receptores de endotelina. Al poner en práctica el método, se unen
uno o más compuestos a un soporte y se utilizan en métodos de
purificación de los receptores por afinidad. Seleccionando
compuestos con especificidades concretas, se pueden identificar
distintas subclases de recetores ET.
Uno o más de los compuestos pueden ser ligados a
una resina apropiada, tal como Affi-gel,
covalentemente o por medio de otro enlace, mediante métodos
conocidos por los expertos en la técnica para unir la endotelina a
tales resinas (ver, Schwartz y col. (1990)
Endocrinology 126:3218-3222). Los
compuestos unidos pueden ser aquellos que son específicos para los
receptores ET_{A} o ET_{B} u otra subclase de receptores.
La resina es pre-equilibrada con
un tampón adecuado generalmente a un pH fisiológico (7 a 8). Una
composición que contiene receptores solubilizados de un tejido
seleccionado se mezcla con la resina a la cual se une el compuesto y
los receptores se hacen eluir selectivamente. Los receptores pueden
ser identificados sometiéndolos a ensayo en cuanto a la unión a un
isopéptido de endotelina o un análogo o mediante otros métodos
mediante los cuales son identificadas y caracterizadas las
proteínas. La preparación de los receptores, la resina y el método
de elución se pueden llevar a cabo mediante una modificación de los
protocolos normalizados conocidos por los expertos en la técnica
(ver, v.g., Schwartz y col. (1990)
Endocrinology 126:3218-3222).
Se proporcionan otros métodos para distinguir el
tipo de receptor basados en la afinidad diferencial de cualquiera de
los presentes compuestos. Cualquiera de los análisis descritos aquí
para medir la afinidad de los compuestos seleccionados para los
receptores de endotelina puede ser utilizado para distinguir los
subtipos de receptores basándose en la afinidad por compuestos
concretos proporcionados aquí. En particular, se puede identificar
un receptor desconocido como receptor ET_{A} o ET_{B} midiendo
la afinidad de unión del receptor desconocido por un compuesto
proporcionado aquí que tenga una afinidad conocida por un receptor
sobre el otro. Tal interacción preferente es útil para determinar la
enfermedad concreta que puede ser tratada con un compuesto preparado
como se describe aquí. Por ejemplo, los compuestos con una elevada
afinidad por los receptores ET_{A} y poca o ninguna afinidad por
los receptores ET_{B} son candidatos para su uso como agentes
anti-hipertensivos; mientras, los compuestos que
interaccionan preferentemente con los receptores ET_{B} son
candidatos para su uso como agentes
anti-asmáticos.
Los siguientes ejemplos se incluyen solamente con
fines ilustrativos y no se pretende que limiten el alcance de la
invención.
Ejemplo de preparación
1
Se añadió carbonildiimidazol (485 mg, 2,99
mmoles) a una solución de
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-carboxiltiofeno-3-sulfonamida
(1 g, 2,72 mmoles) en THF (10 ml) a la temperatura ambiente. La
mezcla se agitó durante 15 minutos. Después se añadió NH_{3}
acuoso (5 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 30 minutos. El disolvente se evaporó y el residuo se
repartió entre EtOAc y HCl 1N. La capa orgánica se secó
(MgSO_{4}). El sólido se filtró y el producto filtrado se
concentró. El residuo oleoso se recristalizó en EtOAc para dar
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-(aminocarbonil)tiofeno-3-sulfonamida
(946 mg, rendimiento 95%) en forma de un sólido de color blanco,
p.f. 168-170ºC.
Ejemplo de preparación
2
Se preparó
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(N-metoxi-N-metil)carboxamido]tiofeno-3-sulfonamida
mediante el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo de
Preparación 1 con la excepción de que se utilizó
N,O-dimetilhidroxilamina en lugar de hidróxido de
amonio. El rendimiento fue del 90%.
Se añadió bromuro de
(3,4-metilendioxi)-fenil-magnesio
(1,28 g de (3,4-metilendioxi)bromobenceno y
172 mg de virutas de Mg) recién preparado a una solución de
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(N-metoxi-N-metil)aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida
(A) (652 mg, 1,59 mmoles) en THF (10 ml) a la temperatura ambiente.
La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 30 minutos. Para
elaborarla, la mezcla se dejó enfriar a la temperatura ambiente y se
sofocó con HCl 1N (10 ml). Después se evaporó el THF. El residuo
orgánico se repartió entre HCl 1N y EtOAc. La capa orgánica se
concentró y el residuo se purificó mediante HPLC para dar
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(3,4-metilendioxi)-benzoil]tiofeno-3-sulfonamida
(90 mg, rendimiento 12%) en forma de un polvo de color amarillo
oscuro, p.f. 47-49ºC.
Se preparó
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(2-hidroxifenil)aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida
mediante el mismo método descrito en el Ejemplo de Preparación 1 con
la excepción de que se utilizó 3-aminofenol en lugar
de hidróxido de amonio. El producto se purificó mediante HPLC para
dar
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(2-hidroxifenil)aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida
(50 mg, rendimiento 18%) en forma de un sólido de color amarillo
apagado, p.f. 42-44ºC.
Se preparó
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(3,4-metilendioxi)fenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida
mediante el mismo método descrito en el Ejemplo de Preparación 2 con
la excepción de que se utilizó cloruro de piperonilmagnesio en lugar
de bromuro de (3,4-metilendioxi)fenilmagnesio
y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a la temperatura
ambiente en lugar de a reflujo durante 30 minutos. El producto bruto
se purificó mediante HPLC para dar
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)fenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida
(20 mg, rendimiento 40%) en forma de un aceite de color
amarillo.
Se preparó
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(3,4-metilendioxi)fenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida
mediante el mismo método descrito en el Ejemplo 4 con la excepción
de que se utilizó
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-carboxiltiofeno-3-sulfonamida
en lugar
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-carboxiletiofeno-3-sulfonamida.
Se obtuvo
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(3,4-metilendioxi)fenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida
(3 g, rendimiento 50%) mediante purificación por HPLC en forma de un
sólido de color amarillo, p.f. 35-38ºC.
A una mezcla 1:1 de éter etílico (100 ml) y HCl
concentrado (100 ml) a 0ºC se añadió
(3,4-metilendioxi)tolueno (10 ml). Después
se añadió gota a gota formaldehído (20 ml, 37% en agua). La reacción
se agitó a 0ºC durante 2 horas y a la temperatura ambiente durante
10 horas más. La mezcla de reacción se diluyó después con éter
etílico (100 ml) y las dos capa se separaron. La capa orgánica se
secó (MgSO_{4}), el sólido de filtró y el producto filtrado se
concentró. El residuo se calentó después con hexano (200 ml) y la
materia insoluble se separó por filtración de la solución caliente.
El producto filtrado se concentró para dar una mezcla de cloruro de
(3,4-metilendioxi)-6-metilbencilo
(9,4 g, 63%) y
bis[(3,4-metilendioxi)-6-metil]fenilmetano
(3,6 g) en forma de un sólido de color blanco. Esta mezcla se llevó
a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se sintetizó
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-metil]fenilacetil-3-tiofeno-sulfonamida
de la misma manera que en el Ejemplo 5 utilizando cloruro de
(3,4-metilendioxi)-6-metilbencilo
en lugar de cloruro de
(3,4-metilendioxi)bencilo. El producto bruto
se purificó mediante HPLC preparativa para dar
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-metil]fenilacetil-3-tiofenosulfonamida
en forma de un polvo de color amarillo (rendimiento 71%, p.f.
42-45ºC).
A una mezcla de cloruro de metileno (130 litros),
HCl concentrado (130 litros), y bromuro de tetrabutilamonio (1,61
kg) se añadió
5-metilbenzo[d][1,3]dioxol (10 kg)
seguido de la adición lenta de formaldehído (14 litros, 37% en peso
en agua). La mezcla se agitó durante la noche. La capa orgánica se
separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró hasta un
aceite. Se añadió hexano (180 litros) y la mezcla se calentó hasta
ebullición. La solución en hexano caliente se decantó de un resto
oleoso pesado y se evaporó para dar
5-clorometil-6-metilbenzo[d][1,3]dioxol
casi puro en forma de un sólido de color blanco. La recristalización
en hexano (50 litros) produjo
5-clorometil-6-metilbenzo[d][1,3]dioxol
(recuperación del 80% tras la recristalización).
Una porción de una solución de
5-clorometil-6-metilbenzo[d][1,3]dioxol
(16,8 g, 0,09 moles) en tetrahidrofurano (THF) (120 ml) se añadió a
una suspensión bien agitada de polvo de magnesio, (3,3 g, 0,136
átomos g, Alfa, o Johnson-Matthey, malla 20 + 100)
en THF (120 ml) a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción
resultante se calentó hasta 40-45ºC durante
aproximadamente 2-3 minutos, haciendo que comenzara
la reacción. Una vez que el magnesio fue activado mediante
calentamiento, y hubo comenzado la reacción, la mezcla se enfrió y
se mantuvo a una temperatura por debajo de aproximadamente 8ºC. El
magnesio puede ser activado con dibromoetano en lugar de con
calor.
Un matraz que contenía la mezcla de reacción se
enfrió y la solución restante de
5-clorometil-benzo[d][1,3]dioxol
se añadió gota a gota durante 1,5 horas mientras se mantenía a una
temperatura interna por debajo de 8ºC. El control de la temperatura
es importante: si se genera el reactivo de Grignard y se mantiene
por debajo de 8ºC, no se produce acoplamiento de Wurtz. Tiempos más
largos a temperaturas superiores promueven la ruta de acoplamiento
de Wurtz. El acoplamiento de Wurtz puede ser evitado utilizando Mg
de alta calidad y manteniendo la temperatura del reactivo de
Grignard por debajo de 8ºC y agitando vigorosamente. La reacción
funciona bien a -20ºC, de manera que cualquier
temperatura inferior a 8ºC a la que se forme reactivo de Grignard es
aceptable. El color de la mezcla de reacción se vuelve verdoso.
La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos
más a 0ºC, mientras se cargaba
N^{2}-metoxi-N^{2}-metil-3-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolilsulfamoil)-2-tiofenocarboxamida
(6,6 g, 0,018 moles) en THF anhidro (90 ml) en el embudo de adición.
La mezcla de reacción fue desgasificada dos veces después se añadió
la solución de
N^{2}-metoxi-N^{2}-metil-3-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolilsulfamoil)-2-tiofenocarboxamida
a 0ºC a lo largo de 5 minutos. La TLC de la mezcla de reacción
(Silice, MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 12%) tomada inmediatamente después
de la adición no mostraba
N^{2}-metoxi-N^{2}-metil-3-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil-sulfamoil)-2-tiofenocarboxamida.
La mezcla de reacción se transfirió a un matraz
que contenía HCl 1N (400 ml, HCl 0,4 moles, agitado en un baño de
hielo), y la mezcla se agitó durante 2 a 4 minutos, se transfirió a
un embudo separador y se diluyó con acetato de etilo (300 ml). Las
capas se separaron después de sacudirlas. La capa acuosa se extrajo
con acetato de etilo adicional (150 ml) y las capas orgánicas
combinadas se lavaron con semi-salmuera. Tras la
separación, el THF se separó secando las capa orgánica sobre sulfato
de sodio y concentrando después a presión reducida a aproximadamente
39ºC.
El producto del apartado A fue
re-disuelto después en acetato de etilo y lavado con
NaHCO_{3} saturado (5 x 50 ml) hasta que los lavados se volvieron
incoloros. La solución se lavó con salmuera, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío para dar un resto de color
amarillo semi-cristalino. Se añadieron 100 ml de
CH_{2}Cl_{2} a la solución y la mezcla se agitó en nitrógeno
durante 5 a 10 minutos hasta que se formó un producto cristalino
fino. Se añadió éter (150 ml) y la mezcla se agitó un tiempo
apropiado (v.g. 10 minutos). El producto se aisló mediante
filtración, se lavó con una mezcla de CH_{2}Cl_{2}/éter (1:2)
(30 ml) después con éter (30 ml) y se secó a presión reducida.
Cuando se preparaba según las realizaciones específicas mostradas
antes, se producía el compuesto del título en una cantidad de 7,3 g
con una pureza de aproximadamente el 85% (HPLC, RP,
acetonitrilo/agua al 40%, TFA al 01% neutralizado con amoníaco a pH
2,5, condiciones socráticas, 1 ml/min).
El producto salino anterior se disolvió en agua
(600 ml) a 10ºC, la solución se agitó durante un corto período de
tiempo (v.g., 3 minutos) y después se filtró a través de una capa de
papeles de filtro (v.g., 3 filtros) con succión. En algunos casos,
la gran cantidad de impurezas que no eran solubles en agua (10% o
más) ralentizaba extremadamente el proceso de filtración. Este
problema podía ser evitado utilizando un filtro de mayor tamaño
durante la filtración. Normalmente no hay problema con la filtración
si la pureza de la sal bruta es del 90% o superior.
La solución ligeramente turbia de color verdusco
obtenida de la filtración se enfrió en un baño de hielo y se aciduló
a un pH de 2 utilizando un ácido tal como HCl 4 N. Cuando el pH de
la solución era de 2, el producto precipitaba en forma de una
sustancia lechosa, no filtrable. La lenta adición gota a gota de HCl
4N hace que el producto forme un producto precipitado fácilmente
filtrable, fino. El producto precipitado de color amarillo pálido se
separó por filtración, se lavó con agua hasta la neutralidad y se
presionó sobre el filtro para deshacerse del exceso de agua). El
ácido libre obtenido era puro típicamente en un 95% como se
determinaba mediante HPLC.
La forma ácido libre del producto se disolvió en
acetato de etilo (aproximadamente 100 ml), se lavó con salmuera (30
ml) para separar el agua. La solución deshidratada se sacudió con
una solución de NaHCO_{3} saturada fría (2 x 30 ml), después de
nuevo con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a
vacío (temperatura del baño por debajo de 40ºC) para dar una espuma
de color amarillo muy brillante. Una vez completada la separación
del acetato de etilo de este producto, se añadió CH_{2}Cl_{2}
(100 ml) y la mezcla se agitó durante 5 a 10 minutos hasta que el
producto se volvió cristalino. Se añadió éter (150 ml) y se continuó
agitando durante 10 minutos más. El sólido formado se aisló por
filtración, se lavó con una mezcla de CH_{2}Cl_{2}/éter (1:2)
(30 ml) después con éter (30 ml) y se secó a presión reducida.
Cuando se hubo purificado de este modo, se obtuvo
4-cloro-3-metil-5-(2-(2-(6-metilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)acetil)-3-tienilsulfonamido)isoxazol,
sal de sodio con un elevado rendimiento (5,7 g, 68%) con una
excelente pureza (puro en un 98,2% mediante HPLC). El producto
también puede ser purificado adicionalmente mediante
recristalización en EtOH/éter
metil-t-butílico (MTBE) tras el
procedimiento anterior si la pureza inicial es suficientemente
elevada.
A una mezcla sólida de
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-metil]fenilacetil-3-tiofenosulfonamida
(1,1492 g, 2,5263 mmoles) y fosfato de sodio dibásico (0,3486 g,
2,5263 mmoles) se añadió agua desionizada (25 ml) y acetonitrilo (25
ml). La mezcla resultante se sacudió bien y se calentó a 50ºC para
obtener una solución clara, que se filtró. El producto filtrado se
congeló a -78ºC y se liofilizó para dar la sal en forma
de un polvo de color amarillo (= 1,50 g).
Se preparó tampón fosfato añadiendo 3200 ml de
agua estéril para inyectables, USP, a un cilindro graduado de 4
litros. Se añadió fosfato de sodio dibásico heptahidratado, USP
(21,44 g) al agua estéril y la mezcla se agitó durante 5 minutos o
hasta que se hubo disuelto. Se añadió fosfato de sodio monobásico,
USP (11,04 g) y la mezcla se agitó hasta que los sólidos se hubieron
disuelto. La solución se diluyó a 4,0 litros y se agitó. Se
añadieron 3000 g de tampón fosfato de sodio aun vaso de precipitados
de ocho litros. Se añadió dextrosa, USP (200,0 g), y la mezcla se
calentó a 30-35ºC en un baño de agua y se agitó
hasta que se formó una solución completa. Se añadió
4-cloro-3-metil-5-(2-(2-(6-metilbenzo[d][1,3]-dioxol-5-il)acetil)-3-tienilsulfonamido)isoxazol,
sal de sodio (100,0 g) mezclando eficazmente. La mezcla se agitó
durante un mínimo de diez minutos o hasta que se formó una
solución.
La solución se separó del baño de agua una vez
que la sal de sodio se hubo disuelto, se diluyó a 4.000 g de tampón
fosfato de sodio y se agitó durante cinco minutos. Esta solución se
filtró en condiciones estériles utilizando un filtro Durapore
Millipak 200 pre-ajustado a 0,22 micras. La solución
filtrada se cargó en viales estériles y se liofilizó en condiciones
normalizadas. Estos viales se taponaron. El producto liofilizado se
reconstituyó después o bien con 9,4 ml o bien con 19,4 ml de agua
para inyectables, para dar una concentración final de 25 mg/ml o
12,5 mg/ml, respectivamente.
Ejemplo de preparación
9
Una solución de
5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol
(177 mg, 1,0 mmoles) en tetrahidrofurano seco (THF, 2 ml) se añadió
a una suspensión de hidruro de sodio (dispersión en aceite mineral
al 60%, 90 mg, 2,2 mmoles) en THF seco (1 ml) a
0-5ºC. Después de agitar a 0-5ºC
durante 5 minutos, la reacción se agitó a la temperatura ambiente
durante 10 minutos para completar la reacción. La mezcla de reacción
se volvió a enfriar a 0ºC y se añadió gota a gota cloruro de
tiofeno-2-sulfonilo (200 mg, 1,1
mmoles) disuelto en THF seco (2 ml). La agitación continuó durante 1
hora; durante este período la mezcla de reacción alcanzó lentamente
la temperatura ambiente. El THF se separó a presión reducida. El
residuo se disolvió en agua (10 ml), el pH se ajustó a
10-11 añadiendo solución de hidróxido de sodio 5N, y
se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml) para separar las
impurezas neutras. La capa acuosa se aciduló con HCl concentrado (pH
2-3) y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 10
ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de
magnesio anhidro y se concentraron a presión reducida para dar
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-tiofeno-2-sulfonamida.
La sustancia pura se obtuvo mediante recristalización utilizando
hexanos/acetato de etilo (110 mg, rendimiento 34%), p.f.
125-127ºC.
\newpage
Ejemplo de preparación
10
Una solución de
5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol
(177 mg, 1,0 mmoles) en THF seco (2 ml) se añadió a una suspensión
de hidruro de sodio (dispersión en aceite mineral al 60%, 90 mg, 2,2
mmoles) en THf seco (1 ml) a 0-5ºC. Después de
agitar a 0-5ºC durante 5 minutos, la reacción se
templó a la temperatura ambiente durante 10 minutos para completar
la reacción. La mezcla de reacción se volvió a enfriar a 0ºC, y se
añadió lentamente cloruro de
5-(3-isoxazolil)tiofeno-2-sulfonilo
(273 mg, 1,1 mmoles), que se había disuelto en THF seco (2 ml). La
agitación continuó durante 1 hora; durante este período la mezcla de
reacción alcanzó lentamente la temperatura ambiente. El THF se
separó a presión reducida. El residuo se disolvió en agua (10 ml),
el pH se ajustó a 2-3 añadiendo HCl concentrado, y
se extrajo con cloruro de metileno (3 x 10 ml). Las capas orgánicas
combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se
concentraron a presión reducida para dar
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(3-isoxazolil)tiofeno-2-sulfonamida.
La sustancia pura se obtuvo mediante recristalización utilizando
hexanos/acetato de etilo (160 mg, rendimiento 41%), p.f.
120-123ºC.
Ejemplo de preparación
11
Se preparó
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-(carbometoxi)tiofeno-3-sulfonamida
de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Preparación 10
a partir de
5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol
y cloruro de
2-(carbometoxi)tiofeno-3-sulfonilo
con un rendimiento del 73%. La purificación se logró mediante
recristalización en acetato de etilo/hexanos para dar un sólido
cristalino, p.f. 198-200ºC.
Ejemplo de preparación
12
Se disolvió
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-(carbometoxi)tiofeno-3-sulfonamida
(Ejemplo de Preparación 11) (1,5 g, 3,95 mmoles) en metanol (10
ml). Después se añadieron bolitas de hidróxido de sodio (1 g, 25
mmoles) y unas pocas gotas de agua. La solución resultante se agitó
durante 16 horas a la temperatura ambiente. El metanol se separó a
presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con
acetato de etilo (2 x 10 ml). La capa acuosa se aciduló (pH = 2) con
ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con acetato de etilo (2 x
60 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de
magnesio anhidro y se filtraron. La separación del disolvente
produjo
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-(carbometoxi)tiofeno-3-sulfonamida
(1,2 g, rendimiento 82%), que se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo como eluyente,
p.f. 188-194ºC.
Ejemplo de preparación
13
Una solución de cloruro de
5-bromotiofeno-2-sulfonilo
(2,75 g, 10 mmoles) y
5-amino-3,4-dimetilisoxazol
(1,07 g, 9,57 mmoles) en piridina conteniendo una cantidad
catalítica de 4-dimetilaminopiridina (DMAP, 10 mg)
se agitó a la temperatura ambiente durante un período de 3 horas. La
solución se calentó a 50ºC durante 1,5 horas más para dirigir la
reacción a su conclusión a juzgar por la TLC. La piridina se separó
a presión reducida y el residuo, tras la extracción en acetato de
etilo, se lavó con HCl 1N (2 x 25 ml), agua (1 x 25), solución de
salmuera, (1 x 25 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro.
La evaporación del disolvente dejó una goma viscosa de color pardo,
que se sometió a cromatografía instantánea. La elución con metanol
en hexanos al 3% produjo 246 mg (10%) de sulfonamida pura.
Se añadió
N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-5-bromotiofeno-2-sulfonamida
(680 mg, 2 mmoles) en THF seco (2 ml) a hidruro de sodio (121 mg de
una dispersión en aceite al 60%, 3 mmoles) en THF seco (1 ml). La
suspensión resultante se enfrió a 0ºC y se añadió cloruro de
metoxietoximetilo (334 mg, 2,68 mmoles) gota agota por medio de una
jeringa. La solución se templó a la temperatura ambiente, y se
continuó agitando durante la noche. La evaporación del disolvente
dejó un aceite que se extrajo con acetato de etilo, se lavó con
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. La
cromatografía instantánea del residuo sobre gel de sílice utilizando
acetato de etilo/hexanos al 10-15% rindió 480 mg de
un aceite incoloro.
Se añadieron carbonato de sodio (2 ml de una
solución acuosa 2M) seguido de ácido fenilborónico (86 mg, 0,71
mmoles) en 2 ml de etanol al 95% a una solución de
N-(metoxietoximetil)-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-5-bromotiofeno-2-sulfonamida
(200 mg, 0,47 mmoles) y
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (23 mg, 0,02
mmoles) en benceno seco (4 ml) en argon. La mezcla se sometió a
reflujo durante 12 horas, se diluyó con 5 ml de agua y se extrajo en
acetato de etilo (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se
lavaron con salmuera (1 x 25 ml), se secaron y se evaporaron. El
residuo se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice
utilizando acetato de etilo/hexanos al 25% para proporcionar 123 mg
(62%) de la sulfonamida en forma de una goma incolora.
Se añadió HCl (3 ml de una solución acuosa 3 N) a
una solución de
N-(metoxietoximetil)-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-5-feniltiofeno-2-sulfonamida
(100 mg, 0,24 mmoles) en 3 ml de etanol al 95% y la mezcla
resultante se sometió a reflujo durante 6 horas. La mezcla se
concentró después, se diluyó con 5 ml de agua, se neutralizó con
solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se aciduló a pH 4
utilizando ácido acético glacial. La mezcla se extrajo con acetato
de etilo (2 x 25 ml) y el extracto combinado se lavó con salmuera (1
x 5 ml) se secó y se evaporó. La cromatografía instantánea del
residuo sobre gel de sílice utilizando MeOH/CHCl_{3} al 2% y la
adicional purificación mediante cromatografía en fase reversa
rindieron 33,4 mg (42%) de la sulfonamida pura en forma de un polvo
de color blanco, p.f. 176-178ºC.
Ejemplo de preparación
14
Se suspendió hidruro de sodio (dispersión en
aceite al 60%, 191 mg, 4,78 mmoles) en tetrahidrofurano seco (2 ml)
y la suspensión turbia resultante se enfrió a 0ºC en un baño de
hielo. Se añadió gota a gota pirrol (385 mg, 5,75 mmoles) en
tetrahidrofurano seco (2 ml) a lo largo de un período de 10 minutos.
El baño de hielo se separó y la solución se agitó a la temperatura
ambiente hasta que cesó la evolución de gas (15 minutos), después de
lo cual se añadió gota a gota cloruro de
5-bromotiofeno-2-sulfonilo
(1,0 g, 3,82 mmoles) previamente disuelto en tetrahidrofurano (4,0
ml) a través de una cánula de acero. Después de agitar 1 horas a la
temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de Celite. El
lecho del filtro se enjuagó con tetrahidrofurano, y el producto
filtrado se evaporó, lo que dejó un sólido de color pardo claro que
se recristalizó en metanol para producir la sulfonamida (821 mg,
rendimiento 74%) en forma de un polvo de color blanco.
Una solución de
1-bromo-4-etilbenceno
(2,0 g, 11 mmoles) en éter seco (5 ml) se añadió a virutas de
magnesio (311 mg, 13 mmoles), que habían sido suspendidas en éter
seco, mediante adición gota a gota. Una vez completada la adición,
la suspensión se sometió a reflujo durante un período de 15 minutos,
en cuyo tiempo casi todo el magnesio había reaccionado. Después la
solución se añadió a borato de trimetilo (1,12 g, 11 mmoles),
previamente disuelto en éter (5 ml) a -78ºC, se templó a
la temperatura ambiente y se agitó durante 90 minutos. La reacción
se sofocó mediante la adición de HCl acuoso al 10% (2 ml) y la
solución se extrajo con éter. El extracto etérico combinado se
extrajo con NaOH 1M (2 x 20 ml), los extractos acuosos se acidularon
con HCl diluido a pH 2 y se extrajeron con éter (2 x 25 ml). El
extracto etérico combinado resultante se lavó una vez con agua (10
ml), se secó y se evaporó para producir un sólido de color blanco
(676 mg, rendimiento 38%), p.f. 138-140ºC.
Se preparó
N-[5-(4-etilfenil)tiofeno-2-sulfonil]-pirrol,
de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Preparación 13C,
a partir de ácido 4-etilfenilborónico y
N-(5-bromotiofenosulfonil)pirrol. La
purificación mediante cromatografía en columna utilizando acetato de
etilo/hexanos al 10% proporcionó la sulfonamida pura en forma de un
sólido de color tostado con un rendimiento del 81%.
Una solución de
N-[5-(4-etilfenil)tiofeno-2-sulfonil]pirrol
(100 mg, 0,32 mmoles) e hidróxido de sodio 6N (1 ml) en metanol
(1,5 ml) se sometió a reflujo durante aproximadamente 6 horas. La
evaporación de los disolventes y el secado a vacío dieron como
resultado un aceite. Se añadieron oxicloruro fosforoso (258 ml, 2,52
mmoles) y pentacloruro fosforoso (131 mg, 0,63 mmoles) al aceite y
la suspensión de color pardo resultante se calentó a 50ºC durante 3
horas. La solución clara de color pardo resultante se añadió
cuidadosamente a aproximadamente 20 ml de hielo picado y después se
extrajo con salmuera (2 x 5 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó
para dejar un residuo oleoso. La cromatografía instantánea sobre gel
de sílice utilizando acetato de etilo/hexanos al 2% rindió (53 mg,
59%) del cloruro de sulfonilo puro en forma de un aceite de color
amarillo pálido.
Se preparó
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(4-etilfenil)tiofeno-2-sulfonamida
de la misma manera que se describe en el Ejemplo 10. La reacción de
5-clorosulfonil-2-(4-etilfenil)tiofeno
(47,1 mg, 11,16 mmoles) con
5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol
(29 mg, 0,16 mmoles) rindió, tras la cromatografía instantánea
utilizando MeOH/CHCl_{3} al 10%, un sólido de color pardo pálido
(46 mg, rendimiento 66%), p.f. 172-175ºC.
Ejemplo de preparación
15
Se preparó
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-4-fenetiltiofeno-2-sulfonamida
de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Preparación 10
a partir de
5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol
y cloruro de
4-fenetil-2-tiofenosulfonilo
con un rendimiento del 32%. Este se purificó mediante HPLC
(CH_{3}CN al 5% a CH_{3}CN al 100% a lo largo de 30 minutos)
para dar una goma.
Ejemplo de preparación
16
Se añadieron sucesivamente Et_{3}N (2,27 ml, 16
mmoles), 3-aminobenzoato de etilo (836 ml, 5,44
mmoles) y trímero de cloruro fosfonitrílico (1,89 g, 5,44 mmoles) a
una solución de
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-(carbonil)tiofeno-3-sulfonamida
(Ejemplo 12) (1 g, 2,27 mmoles) en THF seco (20 ml). La reacción se
agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora y se enfrió. Se
añadió agua (5 ml) para sofocar la reacción. La solución resultante
se concentró en un rotavapor. El residuo se diluyo con EtOAc y se
lavó con HCl 2N (2 x 150 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}).
El sólido se separó por filtración y el producto filtrado se
concentró. El residuo se trató co NaOH 1N (200 ml) y se agitó a 0ºC
durante 15 minutos. La mezcla se aciduló después con HCl concentrado
a pH \sim1. El producto precipitado de color amarillo resultante
se separó por filtración y se recristalizó en CH_{3}CN/H_{2}O
para dar
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[N-(3-carboxifenil)aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida
(153 mg, 11,6%) en forma de un polvo de color amarillento, p.f.
183-185ºC.
Ejemplo de preparación
17
Se preparó
N-[5-(4-metilfenil)tiofeno-2-sulfonil]-pirrol
de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Preparación 13C
utilizando ácido
4-metil-fenilborónico y
N-(5-bromotiofenosulfonil)pirrol. La
purificación mediante cromatografía en columna utilizando acetato de
etilo/hexanos al 2% produjo
N-[5-(4-metilfenil)tiofeno-2-sulfonil]pirrol
en forma de un sólido de color amarillo pálido con un rendimiento
del 77%.
Se preparó
2-clorosulfonil-5-(4-metilfenil)tiofeno
de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Preparación 14D
utilizando
N-[5-(4-metilfenil)tiofeno-2-sulfonil]pirrol.
La purificación mediante cromatografía en columna utilizando acetato
de etilo/hexanos al 2% produjo
2-clorosulfonil-5-(4-metilfenil)tiofeno
en forma de un polvo de color amarillo pálido (rendimiento
61%).
Se preparó
3-metil-5-isoxazolil-5-(4-metilfenil)-tiofeno-2-sulfonamida
de la misma manera que se describe en el Ejemplo 10. La reacción de
2-clorosulfonil-5-(4-metilfenil)tiofeno
(100 mg, 0,37 mmoles) con
5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol
(65 mg, 0,37 mmoles) rindió, tras la cromatografía en columna
utilizando MeOH/CHCl_{3} al 10%, 96 mg de producto final en forma
de un sólido de color amarillo pálido (rendimiento 63%, p.f.
175ºC).
Ejemplo de preparación
18
Se añadió hidruro de sodio (0,41 mg, 20 mmoles) a
una solución de 2-tiofenometanol (2,0 g, 0,18
mmoles) en THF (20 ml) a -40ºC. La reacción se agitó a
-40ºC durante 25 minutos, después se añadió bromuro de
bencilo puro (3,6 g, 20 mmoles) por medio de una jeringa. La
solución se agitó a -40ºC durante 0,5 horas, después a
la temperatura ambiente durante 1 hora. El THF se separó por
evaporación y el residuo restante se recogió en éter (\sim50 ml).
La solución orgánica se lavó con agua (1 x 10 ml), salmuera (1 x 10
ml) y se secó sobre MgSO_{4}. La evaporación de los disolventes
dejó un aceite que se purificó mediante cromatografía en columna
utilizando éter/hexanos al 1% para dar 2,6 g del tiofeno en forma de
un aceite de color amarillo pálido (rendimiento 78%).
Se preparó
2-clorosulfonil-5-(benciloximetil)tiofeno
de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Preparación 17A
a partir de 2-(benciloximetil)tiofeno (1,0 g, 5,25 mmoles).
La purificación mediante cromatografía en columna utilizando acetato
de etilo/hexanos al 2,5% produjo 520 mg de tiofeno puro en forma de
un aceite de color pardo (rendimiento 32%).
Se preparó
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(benciloximetil)tiofeno-2-sulfonamida
como se describe en el Ejemplo de Preparación 10 a partir de
2-clorosulfonil-5-(benciloximetil)tiofeno
(520 mg, 1,72 mmoles) y
5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol
(319 mg, 1,8 mmoles). La purificación mediante cromatografía en
columna utilizando MeOH/CHCl_{3} al 10% produjo 238 mg de
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-5-(benciloximetil)tiofeno-2-sulfonamida
pura en forma de un semisólido de color pardo (rendimiento 31%,
p.f. 92ºC).
Ejemplo de preparación
19
Se añadió ácido clorosulfónico (20 ml, 300
mmoles) a una solución de 3-bromotiofeno (8,15 g, 50
mmoles) en cloruro de metileno (50 ml) a -78ºC a lo
largo de un período de 20 minutos. Una vez completada la adición, el
baño frío se separó y se continuó agitando a la temperatura ambiente
durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió cuidadosamente, gota
a gota, hielo triturado (100 g). La mezcla se extrajo con cloruro
de metileno (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron
sobre MgSO_{4} y se evaporaron. El producto bruto se purificó
mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando
hexano como eluyente dando como resultado cloruro de
3-bromotiofeno-2-sulfonilo
(4 g, rendimiento 30%) y cloruro de
4-bromotiofeno-2-sulfonilo
(200 mg, \leq 1%).
Se preparó
N-(3-bromotiofeno-2-sulfonil)pirrol
de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Preparación 14A
haciendo reaccionar cloruro de
3-bromotiofeno-2-sulfonilo
con pirrol (durante 16 horas). Se obtuvo
N-(3-bromotiofeno-2-sulfonil)pirrol
con un rendimiento del 54%.
Se preparó
N-{[3-(3,4-metilendioxi)fenil]tiofeno-2-sulfonil}pirrol
de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Preparación 13C
utilizando ácido 3,4-metilendioxifenilborónico y
N-(3-bromotiofeno-2-sulfonil)pirrol.
El producto bruto se purificó mediante cromatografía e columna
instantánea sobre gel de sílice utilizando EtOAc en hexano al 2%
como eluyente dando como resultado
N-{[3-(3,4-metilendioxi)fenil]tiofeno-2-sulfonil}pirrol
con un rendimiento del 90%.
Se preparó
2-clorosulfonil-3-[3,4-metilendioxi)-fenil]tiofeno
de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Preparación 18B
utilizando
N-{[3-(3,4-metilendioxi)fenil]tiofeno-2-sulfonil}pirrol
mediante hidrólisis alcalina de la sulfonamida a sulfonato de sodio
(rendimiento 100%) seguido de conversión de la sal en el
correspondiente cloruro de sulfonilo dando como resultado un
rendimiento del 34% del producto final.
Se preparó
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-[3,4-(metilendioxi)fenil]tiofeno-2-sulfonamida
de la misma manera que se describe en el Ejemplo 9 mediante
reacción de
2-clorosulfonil-3-[3,4-(metilendioxi)fenil]tiofeno
con
5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol
dando como resultado un rendimiento del 60%, p.f.
183-186ºC.
Ejemplo de preparación
20
Se añadió hidruro de sodio (100 mg, 5 mmoles) a
una solución agitada de 3,4-metilendioxifenol (0,607
g, 4,5 mmoles) en DMF (seco, 5 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno
con agitación. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la
temperatura ambiente y se continuó agitando durante 1 hora. La
mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió
N-[(2-bromometil)tiofeno-3-sulfonil]pirrol.
La agitación continuó a la temperatura ambiente durante 16 horas. La
mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml), se extrajo con
acetato de etilo (2 x 50 ml) y se lavó con NaOH 1N (2 x 25 ml) para
separar el derivado fenólico. La mezcla se secó sobre MgSO_{4} y
se concentró dando como resultado
N-{2-[(3,4-metilendioxi)fenoximetil]tiofeno-3-sulfonil}pirrol,
que se recristalizó utilizando hexano/EtOAc (1,0 g, rendimiento
92%).
Se preparó
3-clorosulfonil-2-[(2-cloro-3,4-metilendioxi)fenoximetil]tiofeno
de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Preparación 15
utilizando
N-{2-[(3,4-metilendioxi)fenoximetil]tiofeno-3-sulfonil}pirrol
llevando a cabo una hidrólisis alcalina (utilizando hidróxido de
potasio en isopropanol) a sulfonato de potasio seguido de conversión
de la sal en el correspondiente cloruro de sulfonilo con un
rendimiento global del 50%.
Se preparó
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(2-cloro-3,4-metilendioxi)fenoximetil]tiofeno-3-sulfonamida
de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Preparación 9
por reacción de
3-clorosulfonil-2-[(2-cloro-3,4-metilendioxifenoxi)metil]tiofeno
con
5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol,
rendimiento 47%, p.f. 152-154ºC.
Ejemplo de preparación
21
Se suspendió
N-[2-bromometil)tiofeno-3-sulfonil]-pirrol
(0,915 g, 3 mmoles) en fosfito de trietilo (5 ml) y se calentó a
140ºC durante 1 hora con agitación en atmósfera de nitrógeno. El
exceso de fosfato de trietilo se separó a presión reducida y el
residuo se secó a vacío dando como resultado 0,9 g, rendimiento 83%
de
2-{3-[(N-pirrolil)sulfonil]tienilmetil}fosfonato
de dietilo.
Se añadió hidruro de sodio (200 mg, dispersión al
60%) en dos lotes a la solución agitada de
2-{3-[(N-pirrolil)sulfonil]tienilmetil}fosfonato
de dietilo (900 mg, 2,48 mmoles) en THF seco (10 ml) a 0ºC. La
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora, después se
añadió piperinal (600 mg). La agitación continuó durante 12 horas.
La mezcla se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con cloruro de
metileno (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron
sobre MgSO_{4}, se evaporaron, y el residuo se sometió a
cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando acetato de
etilo en hexano al 0,5% para dar
N-{2-[trans-3,4-(metilendioxi)cinamil]tiofeno-3-sulfonil}pirrol
(750 mg, rendimiento 84%).
Se preparó
3-clorosulfonil-2-[trans-3,4-(metilen-dioxi)cinamil]-tiofeno
de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Preparación 15
a partir de
N-{2-[trans-3,4-(metilendioxi)cinamil]tiofeno-3-sulfonil}pirrol
mediante hidrólisis alcalina (utilizando isopropanol e hidróxido de
potasio) al correspondiente sulfonato de potasio (100%) seguido de
conversión de la sal en el correspondiente cloruro de sulfonilo con
un rendimiento global del 31%.
Se preparó
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[trans-3,4-(metilendioxi)cinamil]tiofeno-3-sulfonamida
de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Preparación
9mediante reacción de
3-clorosulfonil-2-[trans-3,4-(metilendioxi)cinamil]tiofeno
con
5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol.
El producto bruto se purificó mediante HPLC dando como resultado un
rendimiento del 33%, p.f. 147-149ºC.
Ejemplo de preparación
22
Una solución en acetato de etilo (15 ml) de
N-{2-[trans-3,4-(metilendioxi)cinamil]tiofeno-3-sulfonil}pirrol
(Ejemplo 21B, 0,6 g, 1,67 mmoles) se sometió a hidrogenación
catalítica utilizando Pd-C al 10% (100 mg) a 3,86
kg\cdotcm^{2} durante 14 horas. El catalizador se filtró y el
producto filtrado se concentró para dar como resultado
N-{2-[3,4-(metilendioxi)fenetil]tiofeno-3-sulfonil}pirrol
(0,55 g, rendimiento 91%).
Se preparó
3-clorosulfonil-2-[3,4-(metilendioxi)-fenetil]tiofeno
de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Preparación 15
utilizando
N-{2-[3,4-(metilendioxi)fenetil]tiofeno-3-sulfonil}pirrol
llevando a cabo una hidrólisis alcalina (isopropanol e hidróxido de
potasio) de la sulfonamida a la sal de potasio de ácido sulfónico
(93%) seguido de la conversión de la sal en el correspondiente
cloruro de sulfonilo con un rendimiento del 42%.
Se preparó
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)fenetil]tiofeno-3-sulfonamida
de la misma manera que se describe en el Ejemplo 10. Haciendo
reaccionar
3-clorosulfonil-2-[3,4-(metilendioxi)fenetil]-tiofeno
con
5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol
y purificando el producto bruto mediante HPLC, se obtuvo el producto
bruto mediante HPLC,
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)fenetil]tiofeno-3-sulfonamida
con un rendimiento del 30%, p.f. 180º (desc.)
Ejemplo de preparación
23
Se preparó
N-[2-(4-metil-trans-estiril)-3-sulfonil}-pirrol
de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Preparación 21B
utilizando
{3-[(N-pirrolilsulfonil)-tien-2-[il]metilfosfonato
de dietilo y 4-metilbenzaldehído con un rendimiento
del 30%.
Se preparó cloruro de
2-(4-metil-trans-estiril)tiofeno-3-sulfonilo
de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Preparación 15
a partir de
N-[2-(4-metil-trans-estiril)-3-sulfonil}pirrol
mediante hidrólisis alcalina (utilizando etanol e hidróxido de
sodio) al correspondiente sulfonato de sodio seguido de la
conversión al correspondiente cloruro de sulfonilo con un
rendimiento del 13%.
Se preparó
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-(4-metil-trans-estiril)tiofeno-3-sulfonamida
de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Preparación 10
mediante reacción de cloruro de
2-(4-metil-trans-estiril)tiofeno-3-sulfonilo
con
5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol.
El producto bruto se purificó mediante HPLC seguido de
cristalización dando como resultado un rendimiento del 34%, p.f.
101-105ºC.
Ejemplo de preparación
24
Se preparó
N-{2-[(4-metil)fenetil]tiofeno-3-sulfonil}pirrol
como se describe en el Ejemplo de Preparación 22A mediante
hidrogenación catalítica de
N-[2-(4-metil-trans-estiril)-3-sulfonil}pirrol
con un rendimiento del 80%.
Se preparó cloruro de
2-[(4-metil)fenetil]tiofeno-3-sulfonilo
como se describe en el Ejemplo de Preparación 15, utilizando
N-{2-[(4-metil)fenetil]tiofeno-3-sulfonil}pirrol
mediante hidrólisis alcalina (KOH/etanol) de la sulfonamida a esta
sal de potasio seguido de conversión de la sal en el correspondiente
cloruro de sulfonilo con un rendimiento del 51%.
Se preparó
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(4-metil)fenetil]tiofeno-3-sulfonamida
como se describe en el Ejemplo de Preparación 10, utilizando cloruro
de
2-[(4-metil)fenetil]tiofeno-3-sulfonilo
y
5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol
con un rendimiento del 52%.
Ejemplo de preparación
25
Se preparó
N-{2-[(4-metilfenoxi)metil]tiofeno-3-sulfonil}pirrol
como se describe en el Ejemplo de Preparación 20A, haciendo
reaccionar
N-[2-bromometil)-tiofeno-3-sulfonil]pirrol
con 4-metilfenol, con un rendimiento del 81%.
Se preparó cloruro de
2-[(4-metilfenoxi)metil]-tiofeno-3-sulfonilo
como se describe en el Ejemplo 15E, utilizando
N-{2-[(4-metilfenoximetil]tiofeno-3
sulfonil}-pirrol mediante hidrólisis alcalina
(NaOH/EtOH) seguido de conversión en el correspondiente cloruro de
sulfonilo, con un rendimiento del 46%.
Se preparó
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(4-metilfenoxi)metil]tiofeno-3-sulfonamida
como se describe en el Ejemplo de Preparación 10, haciendo
reaccionar
3-clorosulfonil-2-[(4-metilfenoxi)metil]tiofeno
con
5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol,
dando como resultado un rendimiento del 64%, p.f.
128-130ºC.
A una solución de
(3,4-metilendioxi)tolueno (5 ml) en ácido
acético (20 ml) enfriada con un baño de agua fría se añadió, gota a
gota, ácido nítrico (70%, 5 ml). La mezcla se agitó durante 45
minutos. Para elaborarla, se añadió agua (100 ml) y el producto
precipitado de color amarillo resultante se filtró y se lavó con
agua hasta que el producto filtrado acuoso fue incoloro. El sólido
de color amarillo se disolvió en EtOAc (250 ml) y se secó
(MgSO_{4}), y sólido se separó por filtración. El producto
filtrado se sometió a hidrogenación catalítica (Pd/C al 10%, 1 atm)
durante 12 horas. La mezcla de reacción se separó después por
filtración del catalizador y el producto filtrado se concentró en un
rotavapor para dar
(3,4-metilendioxi)-6-metilanilina
en forma de un sólido de color gris parduzco (5,49 g, rendimiento
87%).
Se sintetizó
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-metil]fenilaminocarbonil-3-tiofeno-sulfonamida
de la misma manera que en el Ejemplo 3 utilizando
(3,4-metilendioxi)-6-metilanilina.
El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa para dar
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-metil]fenilaminocarbonil-3-tiofenosulfonamida
en forma de un sólido de color amarillo (rendimiento 45%,
60-62ºC).
Se sintetizó
3-amino-2,4,6-trimetilbenzoato
de metilo de la misma manera que la
(3,4-metilendioxi)-6-metilanilina
(ver el Ejemplo 26).
Se sintetizó
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3-metoxicarbonil-2,4,6-trimetil]fenilaminocarbonil-3-tiofenosulfonamida
de la misma manera que en el Ejemplo 3 excepto que se utilizó DMF
en lugar de THF y la reacción se calentó a 80ºC durante 5 horas. El
producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa para dar
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3-metoxicarbonil-2,4,6-trimetil]-fenilaminocarbonil-3-tiofenosulfonamida
en forma de un polvo blanquecino (48 mg, rendimiento 1%, p.f.
66-70ºC).
Se sintetizó
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(2,4,6-trimetil)fenilacetil-3-tiofenosulfonamida
de la misma manera que en el Ejemplo 5 utilizando cloruro de
2,4,6-trimetilbencilo y
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(N-metil-N'-metoxi)aminocarbonil-3-tiofenosulfonamida.
El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna
instantánea (eluyente metanol en CH_{2}Cl_{2} al 10%) para dar
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(2,4,6-trimetil)fenilacetil-3-tiofenosulfonamida
en forma de un sólido (rendimiento 31%, p.f.
42-46ºC).
Se sintetizó
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(2,4,6-trimetil)fenilaminocarbonil-3-tiofenosulfonamida
de la misma manera que en el Ejemplo 3. El producto bruto se
purificó por medio de una HPLC preparativa para dar
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(2,4,6-trimetil)-fenilaminocarbonil-3-tiofenosulfonamida
en forma de un polvo de color amarillento-parduzco
(410 mg, rendimiento 30%, p.f. 45-48ºC).
Se sintetizó
N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2-(2,4-dimetil)fenilacetil-3-tiofenosulfonamida
mediante el mismo método descrito para el Ejemplo 5 utilizando
cloruro de 2,4-dimetilbencilo y
N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2-(N-metil-N'-metoxi)aminocarbonil-3-tiofenosulfonamida.
El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna
instantánea (eluyente metanol en CH_{2}Cl_{2} al 1%) y
adicionalmente HPLC preparativa para dar
N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2-(2,4-dimetil)fenilacetil-3-tiofenosulfonamida
en forma de un semi-sólido (rendimiento 34%).
Se sintetizó
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(2,4-dimetil)fenilacetil-3-tiofenosulfonamida
de la misma manera que en el Ejemplo 5 utilizando cloruro de
2,4-dimetilbencilo y
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(N-metil-N'-metoxi)aminocarbonil-3-tiofenosulfonamida.
El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna
instantánea (eluyente metanol en CH_{2}Cl_{2} al 1%) para dar
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(2,4-dimetil)fenilacetil-3-tiofenosulfonamida
en forma de un sólido (rendimiento 52%, p.f.
48-54ºC).
Se sintetizó
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-(2,4-dimetil)fenilacetil-3-tiofenosulfonamida
de la misma manera que en el Ejemplo 5 utilizando cloruro de
2,4-dimetilbencilo y
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-(N-metil-N'-metoxi)aminocarbonil-3-tiofenosulfonamida.
El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna
instantánea (eluyente metanol en CH_{2}Cl_{2} al 1%) y
adicionalmente HPLC preparativa para dar
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-(2,4-dimetil)fenilacetil-3-tiofenosulfonamida
en forma de un sólido (rendimiento 28%, p.f.
58-63ºC).
Se sintetizó
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(3,5-dimetil)fenilacetil-3-tiofenosulfonamida
de la misma manera que en el Ejemplo 5 utilizando bromuro de
3,5-dimetilbencilo y
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(N-metil-N'-metoxi)aminocarbonil-3-tiofenosulfonamida.
El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna
instantánea (eluyente metanol en CH_{2}Cl_{2} al 2%) para dar
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(3,5-dimetil)fenilacetil-3-tiofenosulfonamida
en forma de un sólido (rendimiento 57%, p.f.
45-50ºC).
Se sintetizó
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(2,5-dimetil)fenilacetil-3-tiofenosulfonamida
de la misma manera que en el Ejemplo 5 utilizando cloruro de
2,5-dimetilbencilo y
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(N-metil-N'-metoxi)aminocarbonil-3-tiofenosulfonamida.
El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna
instantánea (eluyente metanol en CH_{2}Cl_{2} al 2%) para dar
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(2,5-dimetil)fenilacetil-3-tiofenosulfonamida
en forma de un sólido (rendimiento 33%, p.f.
72-76ºC).
A una solución de ácido
2-(3,4-metilendioxi)fenilacético (5 g, 25,75
mmoles) en THF anhidro (20 ml) a 0ºC se añadió BH_{3}. THF (40 ml,
1,0 M en THF). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante
1 hora. Para elaborarla, el THf se evaporó en un rotavapor. El
residuo se trató con agua (100 ml). Se aciduló y se extrajo con éter
(2 x 100 ml). La eliminación del disolvente a presión reducida
produjo
2-(3,4-metilendioxi)fenil-1-etanol
en forma de un aceite (4,7 g, rendimiento 98%).
A una solución agitada de
2-[3,4-metilendioxi)fenil-1-etanol
(1,68 g, 10 mmoles) en piridina seca se añadió anhídrido acético y
la mezcla de reacción resultante se agitó a 80ºC durante 1 horas. La
mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y se extrajo con éter
(2 x 75 ml). El extracto etérico combinado se lavó con agua (2 x 50
ml), HCl al 5% (2 x 50 ml) y después con NaHCO_{3} al 5% (2 x 50
ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el
disolvente se separó a presión reducida para dar
1-acetoxi-2-[(3,4-metilendioxi)fenil]etano
en forma de un sólido (1,7 g, rendimiento 81%).
A una solución agitada de
1-acetoxi-2-[(3,4-metilendioxi)fenil]etano
(1,7 g, 8,09 mmoles) en ácido acético (10 ml), gota a gota,
HNO_{3} concentrado (4,5 ml). Esta se agitó a la temperatura
ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua
(100 ml). El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y se
secó a alto vacío para obtener
1-acetoxi-2-[(3,4-metilendioxi)-6-nitrofenil]etano
(1,8 g, rendimiento 88%).
La solución de
1-acetoxi-2-[(3,4-metilendioxi)-6-nitrofenil]etano
(0,8 g, 3,13 mmoles) en acetato de etilo (25 ml) se sometió a
hidrogenación catalítica utilizando paladio sobre carbono al 10%
(100 mg) a 3,51 kg\cdotcm^{2} durante 30 minutos. El
catalizador se filtró y el disolvente se separó a presión reducida
para dar
1-acetoxi-2-[(3,4-metilendioxi)-6-aminofenil]etano
en forma de un sólido (0,69 g. Rendimiento 98%).
Se sintetizó
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-(2-acetoxietil)]fenilaminocarbonil-3-tiofenosulfonamida
de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 16. El producto
bruto se purificó mediante HPLC preparativa para dar
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)-6-(2-acetoxietil)]-fenilaminocarbonil-3-tiofenosulfonamida
en forma de un polvo de color amarillo apagado (rendimiento 12%,
p.f. 78-82ºC).
A una solución de BCl_{3} en diclorometano (1,0
M, 25 ml) a 0ºC se añadió lentamente
2,4-dimetilanilina (3,03 g, 25 mmoles) en
1,2-dicloroetano (25 ml). Después se añadió gota a
gota acetonitrilo (25 ml) a 0ºC. La mezcla se calentó después con
una temperatura del baño de 100ºC durante 2 días con un flujo lento
y estacionario de nitrógeno para separar el diclorometano de bajo
punto de ebullición. La reacción se enfrió a 0ºC y se sofocó con HCl
2 N (\sim25 ml) y la mezcla se calentó a 80ºC hasta que se formó
una solución homogénea (\sim20 min). Esta se dejó enfriar a la
temperatura ambiente y las dos capas se separaron. La capa acuosa se
alcalinizó con bicarbonato de sodio hasta que no se observaba más
evolución de gas y se formaba mucho producto precipitado. La mezcla
se extrajo con cloroformo (\sim30 ml) y las capas orgánicas se
combinaron y se concentraron. El residuo se disolvió en acetato de
etilo (50 ml) y se lavó con NaOH 1N (40 ml). La capa orgánica se
secó después (MgSO_{4}), los sólidos se filtraron, y el producto
filtrado se concentró. El residuo oleoso se disolvió en éter etílico
(\sim5 ml) y se dejó estar a la temperatura ambiente durante 24
horas. El producto precipitado de color amarillo resultante se
filtró para dar
2'-amino-3',5'-dimetilacetofenona
(1,3 g, 30%).
A una solución de
2'-amino-3',5'-dimetilacetofenona
(1,9 g, 11,66 mmoles) en diclorometano (20 ml) a la temperatura
ambiente se añadió cloruro de
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-N-metoximetil-3-sulfamoil-2-tiofenocarbonilo
(Ejemplo de Preparación 51) (1 g, 2,86 mmoles). La mezcla se agitó
durante 10 horas durante las cuales se formó mucho producto
precipitado de color amarillo. La reacción se concentró después y el
residuo se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con HCl 1N
(50 ml). La capa orgánica se concentró y el residuo se disolvió en
metanol (30 ml) seguido de la adición de HCl concentrado (15 ml). La
mezcla se calentó después a reflujo durante 2 horas antes de
enfriarla a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de
etilo(200 ml) y se lavó con agua (2 x 200 ml). La capa
orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), los sólidos se filtraron y
el producto filtrado se concentró. El residuo se purificó después
mediante HPLC en fase reversa para dar
N-[2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-(((4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino)sulfonil)-2-tiofenocarboxamida
(580 mg, 43%).
Se sintetizó
2'-amino-3',5'-dimetilpropiofenona
de la misma manera que la
2'-amino-3',5'-dimetilacetofenona
(Ejemplo 39) excepto que se utilizó propionitrilo en lugar de
acetonitrilo.
Se sintetizó
3-(((4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-amino)sulfonil)-N-(2,4-dimetil-6-propionilfenil)-2-tiofenocarboxamida
de la misma manera que la
N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)3-(((4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-amino)sulfonil)-2-tiofenocarboxamida
(Ejemplo 39) excepto que se utilizó
2'-amino-3',5'-dimetilpropiofenona
en lugar de
2-amino-3',5'-dimetilacetofenona.
Se sintetizó
2'-amino-3',5'-dimetil-2-metilpropiofenona
de la misma manera que la
2'-amino-3',5'-dimetilacetofenona
(Ejemplo 39) excepto que se utilizó isobutironitrilo en lugar de
acetonotrilo.
Se sintetizó
3-(((4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-amino)sulfonil)-N-(2-isobutiril-4,6-dimetilfenil)-2-tiofenocarboxamida
de la misma manera que la
N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)3-(((4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-amino)sulfonil)-2-tiofenocarboxamida
(Ejemplo 39) excepto que se utilizó
2'-amino-3',5'-dimetilpropiofenona
en lugar de
2-amino-3',5'-dimetilacetofenona.
Ejemplo de preparación
42
Se sintetizó
ciclohexil-2-amino-3,5-dimetilfenil-cetona
de la misma manera que la
2'-amino-3',5'-dimetilacetofenona
(Ejemplo 39) excepto que se utilizó cianuro de ciclohexilo en lugar
de acetonitrilo.
Se sintetizó
3-(((4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-amino)sulfonil)-N-(2-(ciclohexilcarbonil)-4,6-dimetilfenil)-2-tiofenocarboxamida
de la misma manera que la
N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-(((4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino)sulfonil)-2-tiofenocarboxamida
(Ejemplo 39) excepto que se utilizó
2-amino-3,5-dimetilfenilcetona
en lugar de
2'-amino-3',5'-dimetilacetofenona.
Ejemplo de preparación
43
Se sintetizó
Ciclopropil-2-amino-3,5-dimetilfenil-cetona
de la misma manera que la
2'-amino-3',5'-dimetilacetofenona
(Ejemplo 39) excepto que se utilizó cianuro de ciclopropilo en lugar
de acetonitrilo.
Se sintetizó
3-(((4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-amino)sulfonil)-N-(2-(ciclopropilcarbonil)-4,6-dimetilfenil)-2-tiofenocarboxamida
de la misma manera que la
N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-(((4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino)sulfonil)-2-tiofenocarboxamida
(Ejemplo 39) excepto que se utilizó
ciclopropil-2-amino-3,5-dimetilfenilcetona
en lugar de
2'-amino-3',5'-dimetilacetofenona.
Ejemplo de preparación
44
Se sintetizó
2-amino-3,5-dimetilfenilcetona
de la misma manera que la
2'-amino-3,5'-dimetilacetofenona
(Ejemplo 39) excepto que se utilizó benzonitrilo en lugar de
acetonitrilo.
Se sintetizó
N-(2-benzoil-4,6-dimetilfenil)-3-(((4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino)sulfonil)-2-tiofenocarboxamida
de la misma manera que la
N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-(((4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino)sulfonil)-2-tiofenocarboxamida
(Ejemplo 39) excepto que se utilizó
2-amino-3,5-dimetilfenilcetona
en lugar de
2'-amino-3',5'-dimetilacetofenona.
Ejemplo de preparación
45
A una solución de ácido
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-3-sulfamoil-2-tiofenocarboxílico
(6 g, 18,60 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (240 ml) a
-78ºC y en atmósfera de nitrógeno se añadió nBuLi (2,5 M
en hexano, 30 ml, 74,4 mmoles). La mezcla se vertió después en hielo
triturado y después se dejó que se templara a la temperatura
ambiente. Tras la acidulación con HCl concentrado a pH (\sim1), la
mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). Las capas
orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), los sólidos se
filtraron y el producto filtrado se concentró para dar ácido
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-3-sulfamoil-5-metil-2-tiofeno-carboxílico
y la sustancia de partida en una proporción de aproximadamente 2:1
(8,5 g de peso combinado).
A una solución de la mezcla producto del Ejemplo
45A (8,5 g) en THF (150 ml) se añadieron sucesivamente
diisopropiletilamina (9,62 g, 74,4 mmoles) y éter bromometilmetílico
(90%, 7,75 g, 55,80 mmoles). La mezcla se agitó durante 10 horas
antes de la adición de morfolina (4,6 g, 55,80 mmoles) para captar
el exceso de éter bromometilmetílico. La reacción se agitó durante
otros 30 minutos antes de diluirla con acetato de etilo (150 ml) y
se lavó con HCl 1N (200 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}),
los sólidos se filtraron y el producto filtrado se concentró. El
residuo se sometió a cromatografía (acetato de etilo en hexanos al
10%) para dar
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-3-sulfamoil-5-metil-2-tiofenocarboxilato
de metoximetilo. El carboxilato se hidrolizó después con NaOH 1N
para dar el correspondiente ácido carboxílico (3,5 g).
Se sintetizó cloruro de ácido
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-N-metoximetil-3-sulfamoil-5-metil-2-tiofeno-carboxílico
de la misma manera que el cloruro de
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-N-metoximetil-3-sulfamoil-2-tiofenocarbonilo
(Ejemplo 51) excepto que se utilizó ácido
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-N-metoximetil-3-sulfamoil-5-metil-2-tiofenocarboxílico
en lugar de ácido
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-N-metoximetil-3-sulfamoil-2-tiofenocarboxílico.
Se sintetizó
N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-(((4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino)sulfonil)-5-metil-2-tiofenocarboxamida
de la misma manera que la
N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-(((4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-amino)sulfonil)-2-tiofenocarboxamida
(Ejemplo 39) excepto que se utilizó cloruro de ácido
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-N-metoximetil-3-sulfamoil-5-metil-2-tiofenocarboxílico
en lugar de cloruro de ácido
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-N-metoximetil-3-sulfamoil-2-tiofenocarboxílico.
Ejemplo de preparación
46
A una solución de
N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-(((4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino)sulfonil)-2-tiofenocarboxamida
(Ejemplo 39) (50 mg, 0,11 mmoles) en NaOH 2 N (40 ml) y metanol (4
ml) se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (4 g, 57,6 mmoles). La
mezcla se calentó a 60ºC durante 3 horas antes de enfriarla a 0ºC y
se aciduló con HCl concentrado a pH 1-2. El producto
precipitado de color blanco resultante se filtró, se lavó con ácido
diluido y se secó mediante liofilización para dar
3-(((4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino)sulfonil)-N-(2-hidroxietanomidoil)-4,6-dimetilfenil)-2-tiofenocarboxamida
(45 mg, 87%).
Ejemplo de preparación
47
A una solución de
N^{2}-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-N-(3-hidroxi-2,4,6-trimetilfenil)-3-sulfamoil-2-tiofeno-carboxamida
(Ejemplo 52) (238 mg, 0,524 mmoles) en DMF anhidra a 0ºC se añadió
t-butóxido de potasio (177 mg, 1,57 mmoles). Una vez
que la mezcla se huno agitado durante 30 minutos a esta temperatura,
se añadió cloroformiato de etilo (99,2 mg, 1,05 mmoles). La reacción
se vertió en ácido diluido con hielo y el producto precipitado
resultante se recogió y se purificó mediante HPLC para dar carbonato
de
3-(((3-(((4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino)sulfonil)-2-tienil)carbonil)amino)-2,4,6-trimetilfenilmetilo
(186 mg, 70%).
Ejemplo de preparación
48
A una solución de
N^{2}-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-N-(3-hidroxi-2,4,6-trimetilfenil)-3-sulfamoil-2-tiofeno-carboxamida
(Ejemplo 52) (500 mg, 1,05 mmoles) en DMF anhidra a 0ºC se añadió
t-butóxido de potasio (295 mg, 2,61 mmoles). Una vez
que la mezcla se huno agitado durante 10 minutos a esta temperatura,
se añadió clorofomiato de p-nitrofenilo (317 mg,
1,57 mmoles). Después de agitar durante aproximadamente 1 minuto, la
mezcla se trató con hidróxido de amonio (8 ml) y se continuó
agitando a la temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se
vertió en ácido diluido con hielo y el producto precipitado
resultante se recogió y se purificó mediante HPLC para dar carbamato
de
3-(((3-(((4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino)sulfonil)-2-tienil)-carbonil)amino)-2,4,6-trimetilfenilo
(213 mg, 42%).
Ejemplo de preparación
49
Una solución de
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-3-sulfamoil-2-tiofenocarboxamida
(5 g, 15,6 mmoles) en POCl_{3} (50 ml) se calentó a 60ºC durante
3 horas. La reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se vertió
en hielo picado (\sim250 g), y la mezcla helada se sacudió, se
agitó hasta que el hielo se hubo fundido (\sim2 horas). La mezcla
se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se secó
(MgSO_{4}), los sólidos se filtraron y el producto filtrado se
concentró y se secó a vacío para dar
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-3-sulfamoil-2-tiofenocarbonitrilo
(4,8 g, \sim100%).
Se sintetizó cloruro de
3-metoxi-2,4,6-trimetil-bencilo
de la misma manera que el
5-clorometil-6-metilbenzo[d][1,3]dioxol
(Ejemplo 7) excepto que se utilizó
1-metoxi-2,4,6-trimetilbenceno
en lugar de
5-metilbenzo[d][1,3]dioxol.
Se sintetizó
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-(3-metoxi-2,4,6-trimetilfenil)acetil)-3-tiofeno-sulfonamida
de la misma manera que el
4-cloro-3-metil-5-(2-(2-(6-metilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)acetil)-3-tienilsulfonamido)isoxazol
(Ejemplo 7) excepto que se utilizó
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-3-sulfamoil-2-tiofenocarbonitrilo
(Ejemplo 49A) en lugar de
N^{2}-metoxi-N^{2}-metil-3-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolilsulfamoil)-2-tiofenocarboxamida.
Ejemplo de preparación
50
A una solución de
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(2-(3-metoxi-2,4,6-trimetilfenil)acetil)-3-tiofenosulfonamida
(Ejemplo 49) (50 mg, 0,107 mmoles) en diclorometano (20 ml) a 0ºC se
añadió BBr_{3} (1M en diclorometano, 3 ml, 3,0 mmoles). La mezcla
resultante se agitó a 0ºC durante 1 hora y a la temperatura ambiente
durante 8 horas antes de verterla en hielo picado (\sim100 g). La
mezcla acuosa se agitó hasta que el hielo se derritió y se extrajo
con diclorometano (2 x 100 ml). Las capas orgánicas se combinaron y
se concentraron, y el residuo se purificó mediante HPLC para dar
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(2-(3-hidroxi-2,4,6-trimetilfenil)-acetil)-3-tiofenosulfonamida
(47 mg, 85%).
Ejemplo de preparación
51
A una solución de
5-amino-3-metilisoxazol
(9,8 g, 100 mmoles) en cloruro de metileno (200 ml) se añadió
N-clorosuccinimida (14,7 g, 110 mmoles) a 0ºC a lo
largo de un período de 20 minutos. La mezcla de reacción se agitó
durante 2 horas a la temperatura ambiente. Para elaborar la mezcla
de reacción se concentró y se repartió entre NaOH 1N (150
ml)/acetato de etilo (400 ml). La capa orgánica se lavó con NaOH 1N,
agua, salmuera, se secó sobre MgSO_{4} después se concentró hasta
un sólido de color pardo. Para la purificación el producto se volvió
a precipitar en cloroformo/hexano después se recristalizó en acetato
de etilo/hexano para dar
5-amino-4-cloro-3-metilisoxazol
en forma de un sólido de color parduzco (5,5 g, 41%).
A una suspensión de una suspensión de NaH en
aceite mineral al 60% (8,5 g, 0,21 mmoles) en THF (100 ml) a
-20ºC se añadió una solución de
5-amino-4-cloro-3-metilisoxazol
(12,4 g, 92,4 mmoles) en THF anhidro (65 ml) en nitrógeno a lo
largo de un período de 20 minutos. Tras agitar durante 10 minutos se
añadió una solución de cloruro de
2-carbometoxi-3-tiofenosulfonilo
(22,2 g, 92,4 mmoles) en THF (65 ml) a -20ºC a lo largo
de 15 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos
después se sofocó con H_{2}O (5 ml) a la misma temperatura. Para
elaborar la mezcla de reacción se vertió en HCl 4N y el producto se
extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se
lavaron con agua después el compuesto se extrajo con NaHCO_{3}
semisaturado. Las soluciones alcalinas combinadas se decoloraron con
carbón activo, se enfriaron a 0ºC y se acidularon con HCl 4N. El
producto se aisló mediante filtración, se lavó con agua, se secó
para dar
2-carbometoxi-3-[N-(4-cloro-3-metilisoxazol-5-il)]tiofenosulfonamida
en forma de un polvo de color blanco (23,4 g, 75%).
A una solución de
2-carbometoxi-3-[N-(4-cloro-3-metilisoxazol-5-il)]tiofenosulfonamida
(3,3 g, 10,0 mmoles) en THF (50 ml) se añadió diisopropiletilamina
(1,9 g, 15,0 mmoles) a 0ºC seguido de la adición de éter
bromometilmetílico (1,5 g, 12,0 mmoles). La mezcla de reacción se
agitó durante la noche a la temperatura ambiente. Para elaborar la
mezcla de reacción se concentró y se repartió entre agua y acetato
de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre
MgSO_{4}, se concentró para dar
2-carbometoxi-3-[N-(4-cloro-3-metilisoxazol-5-il)-N-metoximetil]tiofenosulfonamida
en forma de un aceite de color verduzco (3,5 g, 90%).
Se agitó
2-carbometoxi-3-[N-(4-cloro-3-metil-isoxazol-5-il)-N-metoximetil]tiofenosulfonamida
(3,0 g, 7,8 mmoles) en una mezcla de THF (30 ml) y NaOH 1N (30 ml)
durante 3 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (5 ml). La
solución acuosa se aciduló con HCl 1N después se extrajo con acetato
de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua, salmuera, se
secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron para dar
2-carboxi-3-[N-(4-cloro-3-metilisoxazol-5-il)]-N-metoximetil]-tiofenosulfonamida
en forma de un aceite (rendimiento cuantitativo).
A una solución de
2-carboxi-3-[N-(4-cloro-3-metilisoxazol-5-il)]-N-metoximetil]-tiofenosulfonamida
(1,5 g, 4,1 mmoles) en una mezcla de THF (10 ml) y cloroformo (5
ml), se añadió piridina (1 gota) a 0ºC seguido de la adición de una
solución 2M de cloruro de oxalilo (4,5 ml, 9,0 mmoles). La mezcla
de reacción se agitó durante la noche a la temperatura ambiente.
Para elaborar la mezcla de reacción se concentró a presión reducida
para separar todas las sustancias volátiles. Se obtuvo el producto
deseado en forma de un aceite pegajoso que se solidificaba al
dejarlo
estar.
estar.
Ejemplo de preparación
52
A una solución de
2,4,6-trimetilfenol (10 g, 73,5 mmoles) y
trietilamina (11,1 g, 110,3 mmoles) en acetato de etilo (200 ml) se
añadió cloruro de acetilo (7,5 g, 95,6 mmoles) gota a gota a 0ºC. La
mezcla se agitó durante la noche. La reacción se sofocó con agua y
la capa orgánica se lavó con HCl 1N. La capa orgánica se secó y se
concentró como es habitual. El residuo se sometió a nitración a la
temperatura ambiente con HNO_{3} al 70% y H_{2}SO_{4}
concentrado. La mezcla de reacción de color pardo se agito durante 1
hora, se vertió en agua con hielo. El producto se extrajo con
acetato de etilo, el extracto se lavó con agua, se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró para dar el nitrocompuesto deseado. Este
compuesto se redujo en metanol mediante adición sucesiva de cloruro
de amonio y polvo de cinc. La reacción exotérmica se agitó
vigorosamente hasta que volvió a la temperatura ambiente (2 horas).
Para elaborar la mezcla bruta se separó por filtración y la torta se
lavó con metanol. Las soluciones metanólicas se concentraron y el
residuo se repartió entre acetato de etilo y NaOH 1N. La capa
orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar
3-acetoxi-2,4,6-trimetilanilina.
Se sintetizó
N^{2}-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-N-(3-hidroxi-2,4,6-trimetilfenil)-3-sulfamoil-2-tiofeno-carboxamida
mediante reacción de la amina anterior (Ejemplo 52A) con el producto
del Ejemplo de Preparación 51 en THF a 0ºC. Se dejó que la mezcla de
reacción se templara a la temperatura ambiente y se agitó durante 2
horas. Para elaborar la mezcla de reacción se vertió en HCl 0,05 N y
el producto se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos
se lavaron con HCl 0,05 N, agua, NaHCO_{3}
semi-saturado, agua, salmuera, se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró. La purificación por medio de
cromatografía en columna (sílice, acetato de etilo/hexano al 40%)
produjo
N^{2}-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-N-(3-hidroxi-2,4,6-trimetilfenil)-N-metoximetil-3-sulfamoil-2-tiofenocarboxamida.
Una solución de esta carboxamida en THF y HCl concentrado se agitó a
65-72ºC durante 3,5 horas. Para elaborar la mezcla
de reacción se enfrió y se vertió en agua. El producto se recogió en
acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, salmuera saturada,
NaHCO_{3}, salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró hasta
un aceite. El grupo acetoxi fue hidrolizado al correspondiente
hidroxilo durante la desprotección del grupo MOM. Se obtuvo
N^{2}-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-N-(3-hidroxi-2,4,6-trimetilfenil)-3-sulfamoil-2-tiofenocarboxamida
en forma de un sólido (p.f. 75-78ºC, 54%).
Los compuestos que son antagonistas potenciales
de endotelina son identificados sometiendo a ensayo su capacidad
para competir con ET-1 marcada con I^{125} en
cuanto a la unión a los receptores ET_{A} o a los receptores
ET_{B} humanos presentes en membranas celulares aisladas. La
eficacia del compuesto de ensayo como antagonista o agonista de la
respuesta de la endotelina en tejido biológico también puede ser
evaluada midiendo el efecto sobre la contracción inducida por
endotelina de anillos de aorta torácica de rata aislados. La
capacidad de los compuestos para actuar como antagonistas o
agonistas para los receptores ET_{B} puede ser evaluada sometiendo
a ensayo la capacidad de los compuestos para inhibir la liberación
de prostaciclina inducida por la endotelina-1 a
partir de células endoteliales aórticas bovinas cultivadas.
Las células TE 671 (Número de Acceso de la ATCC
HTB 139) expresan los receptores ET_{A}.
Estas células se hicieron crecer hasta la
confluencia en matraces T-175. Las células de
múltiples matraces fueron recogidas raspando, reunidas y
centrifugadas durante 10 minutos a 190 X g. Las células fueron
resuspendidas en solución salina tamponada con fosfato (PBS)
conteniendo EDTA 10 mM utilizando un homogeneizador Tenbroeck. La
suspensión fue centrifugada a 4ºC a 57.800 X g durante 15 minutos,
el sedimento fue resuspendido en 5 ml de tampón A (tampón HEPES 5
mM, pH 7,4 conteniendo aprotinina (100 KIU/ml) y después congelado y
descongelado una vez. Se añadieron 5 ml de Tampón B (Tampón HEPES 5
mM, pH 7,4 conteniendo MnCl_{2} 10 mM y desoxirribonucleasa de
Tipo 1 al 0,001%), la suspensión fue mezclada por inversión y
después incubada a 37ºC durante 30 minutos. La mezcla fue
centrifugada a 57.800 X g como se ha descrito antes, el sedimento
fue lavado dos veces con tampón A y después resuspendido en tampón C
(Tampón HEPES 30 mM, pH 7,4 conteniendo aprotinina (100 KIU/ml) para
dar una concentración final de proteína de 2 mg/ml y almacenado a
-70ºC hasta su uso.
La suspensión de membrana fue diluida con tampón
de unión (tampón HEPES 30 mM, pH 7,4 conteniendo NaCl 150 mM,
MgCl_{2} 5 mM, Bacitracina al 0,5%) hasta una concentración de 8
\mug/50 \mul. Se añadió
endotelina-1-I^{125} (3.000 cpm,
50 ml) a 50 \mul de: (A) endotelina-1 (para la
unión no especifica) para dar una concentración final de 80 nM); (B)
tampón de unión (para la unión total); o (C) un compuesto de ensayo
(concentración final de 1 nM a 100 \muM). La suspensión de
membrana (50 \mul), conteniendo hasta 8 \mug de proteína de
membrana, fue añadida a cada uno de (A), (B), o (C). Las mezclas
fueron sacudidas, e incubadas a 4ºC durante 16-18
horas, y después centrifugadas a 4ºC durante 25 minutos a 2.500 X g.
Alternativamente, se llevó a cabo la incubación a 24ºC. Cuando se
incubaba a 24ºC, las concentraciones CI_{50} eran 2 a 10 veces
superiores que cuando la incubación se realizaba a 4ºC. Esto, debe
ser tenido en cuenta cuando se comparen las concentraciones entre
los compuestos proporcionados aquí.
El sobrenadante, que contenía radiactividad no
unida, fue decantado y el sedimento sometido a recuento en un
contador gamma de múltiples pocillos Genesys. Se calculó el grado de
inhibición (D) según la siguiente ecuación:
% D = 100 -
\frac{(C) - (A)}{(B) - (A)} x
100
Cada ensayo se realizó generalmente por
triplicado.
Las células COS7 fueron transfectadas con ADN que
codificaba el receptor ET_{B}. Las células resultantes, que
expresaban el receptor ET_{B} humano, se hicieron crecer hasta la
confluencia en matraces T-150. Se preparó membrana
como se ha descrito antes. El análisis de unión se realizó como se
ha descrito antes utilizando la preparación de membrana diluida con
tampón de unión a una concentración de 1 \mug/50 \mul.
En resumen, las células COS7, descritas antes,
que habían sido transfectadas con ADN que codificaban el receptor
ET_{B} y expresaban el receptor ET_{B} humano en sus superficies
se hicieron crecer hasta la confluencia en matraces
T-175. Se recogieron células de múltiples matraces
raspando, se reunieron y se centrifugaron durante 10 minutos a 190 X
g. Las células fueron resuspendidas en solución salina tamponada con
fosfato (PBS) conteniendo EDTA 10 mM utilizando un homogeneizador
Tenbroeck. La suspensión fue centrifugada a 4ºC a 57.800 X g durante
15 minutos, el sedimento fue resuspendido en 5 ml de tampón A
(tampón HEPES 5 mM, pH 7,4, conteniendo aprotinina (100 KIU/ml)) y
después congelado y descongelado una vez. Se añadieron 5 ml de
Tampón B (Tampón HEPES 5 mM, pH 7,4 conteniendo MnCl_{2} 10 mM y
desoxirribonucleasa de Tipo 1 al 0,001%), la suspensión se mezcló
por inversión y después se incubó a 37ºC durante 30 minutos. La
mezcla fue centrifugada a 57.800 X g como se ha descrito antes, el
sedimento fue lavado dos veces con tampón A y después resuspendida
en tampón C (Tampón HEPES 30 mM, pH 7,4 conteniendo aprotinina (100
KIU/ml) para dar una concentración final de proteína de 2 mg/ml.
El análisis de unión fue realizado como se ha
descrito antes utilizando la preparación de membrana diluida para
dar 1 \mug/50 \mul de tampón de unión.
La eficacia del compuesto de ensayo como
antagonista o agonista de la respuesta del tejido biológico de la
endotelina también es evaluada midiendo el efecto sobre la
contracción inducida por endotelina de anillos aórticos torácicos de
rata aislados (ver, v.g., Borges y col. (1989) Eur. J.
Pharmacol. 165:223-230) o midiendo la
capacidad para contraer el tejido cuando se añade solo.
Los compuestos que van a ser sometidos a ensayo
se preparan en forma de soluciones de partida 100 \muM. Si es
necesario para efectuar la disolución, los compuestos se disuelven
primero en una cantidad mínima de DMSO y se diluyen con NaCl 150 mM.
Debido a que el DMSO puede ocasionar relajación del anillo aórtico,
se sometieron a ensayo soluciones de control conteniendo
concentraciones variables de DMSO.
La porción torácica de la aorta de rata adulta es
escindida, el endotelio es raspado frotando suavemente y después
cortado en segmentos anulares de 3 mm. Los segmentos se suspenden
con una carga previa de 2 g en un baño de órganos de 10 ml lleno de
solución de Krebs-Henseleit saturada con una mezcla
gaseosa de O_{2} al 95% y CO_{2} al 5% (NaCl
118 mM, KCl 4,7 mM, MgSO_{4} 1,2 mM, KH_{2}PO_{4} 1,2 mM, NaHCO_{3} 25 mM, CaCl_{2} 2,5 mM, D-glucosa 10 mM).
118 mM, KCl 4,7 mM, MgSO_{4} 1,2 mM, KH_{2}PO_{4} 1,2 mM, NaHCO_{3} 25 mM, CaCl_{2} 2,5 mM, D-glucosa 10 mM).
Existe una correlación entre la actividad como
antagonista de la contracción del anillo aórtico torácico inducida
por endotelina y la actividad como inhibidor de la unión de la
endotelina a los receptores de endotelina. PA_{2} es una función
lineal del log de la CI_{50}.
Puesto que la endotelina-1
estimula la liberación de prostaciclina de células endoteliales
aórticas bovinas cultivadas, los compuestos que tienen actividad
agonística o antagónica son identificados por su capacidad para
inhibir la liberación de prostaciclina inducida por
endotelina-1 de semejantes células endoteliales
midiendo la 6-ceto PGF_{1\alpha} sustancialmente
como describe (Filep y col. (1991) Biochem. Biophys. Res.
Commun. 177 171-176. Las células aórticas
bovinas son obtenidas a partir de aorta bovina tratada con
colagenasa, sembradas en placas de cultivo, desarrolladas en Medio
199 suplementado con suero de ternera fetal inactivado con calor al
15%, y L-glutamina (2 mM), penicilina,
estreptomicina y fungizona, y subcultivadas al menos cuatro veces.
Las células son sembradas después en placas de seis pocillos en el
mismo medio. Ocho horas antes del análisis, tras alcanzar la
confluencia, el medio es remplazado. Después las células son
incubadas con a) medio solo, b) medio conteniendo
endotelina-1 (10 nM), c) compuesto de ensayo solo, y
d) compuesto de ensayo + endotelina-1 (10 nM).
Tras una incubación de 15 minutos, se separa el
medio de cada pocillo y se miden las concentraciones de
6-ceto PGF_{1\alpha} mediante inmunoanálisis
directo. La producción de prostacilina se calcula como la diferencia
entre la cantidad de 6-ceto PGF_{1\alpha} liberada
por las células sensibilizadas con la endotelina-1
menos la cantidad liberada por células no sensibilizadas tratadas de
manera idéntica. Los compuestos que estimulan la liberación de
6-ceto PGF_{1\alpha} poseen actividad agonística y
aquellos que inhiben la liberación de 6-ceto
PGF_{1\alpha} por endotelina-1 poseen actividad
antagónica.
La sarafotoxina 6c es un antagonista de ET_{B}
específico que contrae tiras de estómago fúndico de rata. La
eficacia de los compuestos de ensayo para inhibir esta contracción
inducida por sarafotoxina 6c de tiras de estómago fúndico de rata se
utiliza como medida de la actividad antagónica de ET_{B}. Se
suspenden dos tiras de estómago fúndico de rata aisladas con una
carga de 1 g en baño de órganos de 10 ml lleno de solución de
Krebs-Henseleit conteniendo
ciclo(D-Asp-Pro-D-Val-Leu-D-Trp)
10 \muM (BQ-123; ver la Patente de los Estados
Unidos Núm. 5.114.918 de Ishikawa y col.), indometacina 5
\muM, y saturada con una mezcla gaseosa de O_{2} al 95%/CO_{2}
al 5%. Los cambios en la tensión se miden isométricamente y se
registran utilizando un Grass Polygraph acoplado a un transductor de
fuerza. Se añade sarafotoxina 6c cumulativamente a una tira mientras
la segunda tira es preincubada durante 15 minutos con un compuesto
de ensayo antes de la adición de dosis cumulativas de sarafotoxina
6c. Se examinan los efectos de los compuestos de ensayo sobre la
curva de concentración-respuesta para la
sarafotoxina 6c.
Los compuestos seleccionados descritos aquí han
sido sometidos a ensayo en cuanto a su actividad en el modelo de
rata hipertensa por sal acetato de desoxicorticosterona (DOCA). Para
realizar estos ensayos, se prepararon implantes elastoméricos
silásticos MDX4-4210 conteniendo 47 mg (DOCA) según
el método de Ornmsbee y col. ((1973) J. Pharm. Sci.
62:255-257). En resumen, se incorpora DOCA a
implantes de goma de silicona para su liberación sostenida. Para
preparar los implantes la DOCA es incorporada a goma de silicona no
polimerizada, se añade catalizador y la mezcla se moldea en forma
semicilíndrica.
Se sometieron a nefrectomía unilateralmente ratas
Sprague-Dawley (7-8 semanas de edad)
bajo anestesia con cetamina y se colocó el implante con DOCA en el
abdomen dorsal lateral izquierdo de animal. Se dejó que las ratas se
recuperaran durante 3 semanas. Durante la recuperación se les
permitió libre acceso a pienso para ratas normal y solución de
bebida con NaCl al 0,9% en lugar de agua potable. Las ratas
desarrollaron hipertensión en 3 semanas.
Todos los animales fueron utilizados en los
ensayos entre 21 y 30 días después de la cirugía. La presión
sanguínea arterial media de estos animales oscilaba entre
165-200 mm Hg.
El día del experimento, se insertaron catéteres
bajo anestesia con brevital en la arteria femoral derecha para la
medida de la presión sanguínea, y en la vena femoral derecha para la
administración del compuesto seleccionado. Los animales fueron
colocados en una jaula de confinamiento y se dejó que se recuperaran
durante un mínimo de 60 minutos o hasta que se registraba una
presión sanguínea arterial media estacionaria. En ese momento, se
administró el compuesto de ensayo o vehículo de control
intravenosamente, en forma de una infusión durante 60 minutos, u
oralmente mediante gavage oral. Se registró la presión sanguínea
continuamente durante 10 horas más.
Se anestesiaron ratas Sprague Dawley macho
(250-450 g) (Brevital 50 mg/kg, IP) y se colocaron
cánulas en la arteria femoral para medir la presión arterial media
(MAP) y en la vena femoral para la administración de fármacos
intravenosa. Los animales fueron colocados en una jaula de
confinamiento y se dejó que recuperaran la consciencia. Treinta
minutos más tarde se administró el bloqueo autónomo (metilnitrato de
atropina, 3 mg(kg, IV, seguido de propranolol, 2 mg/kg, IV).
Una hora más tarde los animales recibían una inyección de bolo de
vehículo (0,5 ml) seguido de la administración treinta minutos más
tarde de bolo intravenoso de ET-1 (Control, 1
\mug/kg). Una vez recuperadas de esta sensibilización, se
administraron los compuestos de ensayo mediante administración de
bolo intravenoso (0,5 ml) y después se volvieron a sensibilizar con
ET-1 treinta minutos más tarde. Los resultados se
expresan como el porcentaje de inhibición de la respuesta presora
inducida por ET-1 tras la administración del
compuesto de ensayo en comparación con la respuesta presora inducida
por la sensibilización con ET-1 de control. En
algunos casos se administraba una tercera sensibilización con
ET-1 noventa minutos después de la administración
del compuesto de ensayo.
Se ha medido la CI_{50} para cada uno de los
compuestos de los Ejemplos anteriores para los receptores ET_{A} y
ET_{B}. Casi todos los compuestos tienen una CI_{50} de menos de
10 \muM para cualquiera o para ambos receptores ET_{A} y
ET_{B}. Muchos de los compuestos tienen una CI_{50} menor de
aproximadamente 10 \muM, otros tienen una CI_{50} menor de
aproximadamente 1 \muM y algunos de los compuestos tienen una
CI_{50} menor de aproximadamente 0,1 \muM. Algunos de los
compuestos tienen una CI_{50} para los receptores ET_{A} que es
sustancialmente menor (10 a 100 veces o más) que para los receptores
ET_{B}, y, por tanto, son selectivos para los receptores ET_{A}.
Otros compuestos son selectivos para ET_{B}.
a. Los compuestos seleccionados tales como
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(N-(4-metilfenil)-aminocarbonil)tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilendioxi)bencil]benzo[b]-tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(3,4-metilendioxi)bencil)benzo[b]tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[\beta-hidroxi-(3,4-metilendioxi)feniletil]tiofeno-3-sulfonamida,
y
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(3,4-metilendioxi-bencilcarbonil)tiofeno-3-sulfonamida,
han sido sometidos a ensayo en el modelo de rata hipertensa, y eran
eficaces al disminuir la presión sanguínea.
b. Los compuestos seleccionado, tales como
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-{[3,4-(metilendioxi)-fenil]acetil}tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-{[2-acetil-4,5-(metilendioxi)fenil]-aminocarbonil}tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[(4-metoxi-2-metilfenil)aminocarbonil]-tiofeno-3-sulfonamida,
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-ciano-4,5-dimetoxifenil)aminocarbonil]tiofeno-3-sulfonamida,
y
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilendioxi)fenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida
han sido sometidos a ensayo en el modelo de rata normotensa,
autónomamente bloqueada y han demostrado que tienen actividad
sustancial, reduciendo la presión aproximadamente un 30% en 30
minutos a dosis tan bajas como 30 mg/kg, y más del 50% a dosis de 60
mg/kg. A dosis medias de 30-60 mg/kg del compuesto
de ensayo se producía una inhibición del 40-60% de
la respuesta presora.
Claims (50)
1. Una sal de metal alcalino de un compuesto de
una de las siguientes fórmulas:
donde:
R^{1} y R^{2} son (i), (ii) o (iii) como
sigue:
(i) R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno
independientemente entre H, NH_{2}, NO_{2}, haluro,
pseudohaluro, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo,
heteroarilo, alcoxi, alquilamino, alquiltio, alquiloxi, haloalquilo,
alqulsulfinilo, alquilsulfonilo, ariloxi, arilamino, ariltio,
arilsulfinilo, arilsulfonilo, haloalquilo, haloarilo,
alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, arilcarbonilo,
formilo, amido sustituido o no sustituido, ureido sustituido o no
sustituido, en los que las porciones alquílicas, alquenílicas y
alquinílicas contienen de 1 a 14 átomos de carbono y son cadenas o
bien lineales o bien ramificadas o cíclicas, y las porciones
arílicas contienen de 4 a 16 carbonos, excepto que R^{2} no es
haluro o pseudohaluro; o,
(ii) R^{1} y R^{2} forman juntos
-(CH_{2})_{n}, donde n es de 3 a 6; o,
(iii) R^{1} y R^{2} forman juntos
1,3-butadienilo;
\newpage
M se selecciona entre
R^{31}, R^{32}, R^{33}, R^{34} y R^{35}
se seleccionan cada uno independientemente entre (i) o (ii) como
sigue:
(i) R^{31}, R^{32}, R^{33}, R^{34} y
R^{35} se seleccionan cada uno independientemente entre H, OH,
NHR^{38}, CONR^{38}R^{39}, NO_{2}, ciano, haluro,
pseudohaluro, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo,
heteroarilo, alcoxi, alquilamino, alquiltio, haloalquilo,
alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo,
alqueniltio, alquenilamino, alqueniloxi, alquenilsulfinilo,
alquenilsulfonilo, alcoxicarbonilo, arilaminocarbonilo,
alquilaminocarbonilo, aminocarbonilo,
(alquilaminocarbonil)alquilo, carboxilo, carboxialquilo,
carboxialquenilo, alquilsulfonilaminoalquilo,
ciano-alquilo, acetilo, acetoxialquilo,
hidroxialquilo, alquiloxialcoxi, hidroxialquilo,
(acetoxi)alcoxi, (hidroxi)alcoxi y formilo; o
(ii) al menos dos de R^{31}, R^{32},
R^{33}, R^{34} y R^{35}, que sustituyen carbonos adyacentes
del anillo, forman juntos alquilendioxi, alquilentioxioxi o
alquilenditioxi, que no está sustituido o está sustituido
remplazando uno o más hidrógenos por haluro, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} o haloalquilo
C_{1}-C_{6}, y los otros R^{31}, R^{32},
R^{33}, R^{34} y R^{35} se seleccionan como en (i); y
R^{38} y R^{39} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo,
arilo, haloalquilo, alquilarilo, heterociclilo, arilalquilo,
arilalcoxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo y
cicloalquinilo, con la condición de que cuando M es
C(O)NH, al menos dos de R^{31}, R^{32}, R^{33},
R^{34} y R^{35} no son hidrógeno.
2. Una sal de metal alcalino según la
reivindicación 1, que es una sal de sodio.
3. Una sal de metal alcalino según la
reivindicación 1, donde:
R^{1} es H, alquilo
C_{1}-C_{6}, haluro o pseudohaluro; y
R^{2} alquilo C_{1}-C_{6},
alquenilo C_{1}-C_{6}, alquinilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6} o hidrógeno.
4. Una sal de metal alcalino según la
reivindicación 1, donde: R^{1} es Br, Cl, o alquilo
C_{1}-C_{6}; y
R^{2} es alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, o hidrógeno.
5. Una sal de metal alcalino según la
reivindicación 1, donde Ar^{2} se selecciona con la condición de
que, cuando Ar^{2} sea fenilaminocarboniltienilo, el grupo fenilo
esté sustituido al menos con dos sustituyentes seleccionados entre
Z, que es hidrógeno, haluro, pseudohaluro, alquilo, alcoxi,
alquenilo, alquinilo, arilo, ariloxi, heterociclilo, aralquilo,
aralcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, OH, CN,
C(O)R^{21}, CO_{2}R^{21}, SH,
S(O)_{n}R^{21} en el que n es
0-2, NHOH, NR^{22}R^{21}, NO_{2}, N_{3},
OR^{21}, R^{22}NCOR^{21} y CONR^{22}R^{21}; R^{22} se
selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
alquilarilo, heterociclilo, aralquilo, alcoxi, aralcoxi,
cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo,
C(O)R^{23} y S(O)_{n}R^{23} en el
que n es 0-2; y R^{21} y R^{23} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo,
arilo, alquilarilo, heterociclilo, aralquilo, aralcoxi,
cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo.
6. Una sal de metal alcalino según la
reivindicación 1, donde R^{31}, R^{32}, R^{33}, R^{34} y
R^{35} se seleccionan entre (i) o (ii):
(i) R^{31}, R^{32}, R^{33}, R^{34} y
R^{35} se seleccionan cada uno independientemente entre alquilo
C_{1}-C_{6}, haluro, haloalquilo
C_{1}-C_{6} y alcoxi
C_{1}-C_{6}; y
(ii) al menos dos de R^{31}, R^{32},
R^{33}, R^{34} y R^{35} forman etilendioxi o metilendioxi y
los otros se seleccionan como en (i).
7. Una sal de metal alcalino según la
reivindicación 1, donde al menos uno de R^{31} y R^{35} es
distinto de hidrógeno.
8. Una sal de metal alcalino según la
reivindicación 1, donde R^{31}, R^{32}, R^{33}, R^{34} y
R^{35} se seleccionan entre (i) o (ii):
(i) R^{31}, R^{32}, R^{33}, R^{34} y
R^{35} se seleccionan cada uno independientemente entre alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, fenilo, alcoxi,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilaminoalquilo
C_{1}-C_{6}, cianoalquilo
C_{1}-C_{6}, acetilo,
alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo,
ciano, OH, acetoxialquilo C_{1}-C_{6},
hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, acetoxialcoxi
C_{1}-C_{6} o
alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo;
o
(ii) R^{32} y R^{33} o R^{33} y R^{34}
forman alquilendioxi, y los otros de R^{31}, R^{32}, R^{33},
R^{34} y R^{35} se seleccionan como en (i).
9. Una sal de metal alcalino según la
reivindicación 1, donde R^{31}, R^{32}, R^{33}, R^{34} y
R^{35} se seleccionan entre (i) o (ii):
(i) R^{33} y R^{35} son distintos de
hidrógeno y se seleccionan entre alquilo
C_{1}-C_{6} o alcoxi
C_{1}-C_{6}, o
(ii) al menos uno de R^{31} o R^{35} es
distinto de hidrógeno, y R^{32} y R^{33} o R^{33} y R^{34}
forman metilendioxi o etilendioxi.
10. Una sal de metal alcalino según la
reivindicación 1, que es una sal de sodio y es
(fenilacetil)tiofenosulfonamida.
11. Una sal de metal alcalino según la
reivindicación 1, que es
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilendioxi)fenilacetil]-tiofeno-3-sulfonamida.
12. Una sal de metal alcalino según las
reivindicaciones 1 a 11, donde la sal se selecciona entre litio,
potasio, hidrogenofosfato de sodio, fosfato disódico y sodio.
13. Una sal de metal alcalino según las
reivindicaciones 1 a 12, donde la sal farmacéuticamente aceptable es
un hidrogenofosfato de sodio o es la sal de sodio.
14. Una sal de metal alcalino según la
reivindicación 12, que es
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilendioxi)fenilacetil]-tiofeno-3-sulfonamida.
15. Una sal de metal alcalino según la
reivindicación 13, que es
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilendioxi)fenilacetil]-tiofeno-3-sulfonamida.
16. Una sal de metal alcalino según la
reivindicación 1, seleccionada entre
4-cloro-3-metil-5-(6-metilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)acetil-3-tienil-sulfonamido)isoxazol,
sal de sodio;
N^{2}-(3-cianometil-2,4,6-trimetilfenil)-3-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolilsulfamoil)-2-tiofenocarboxamida,
sal de sodio;
N^{2}-(3-acetiloximetil-2,4,6-trimetilfenil)-3-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolilsulfamoil)-2-tiofenocarboxamida,
sal de sodio; y
N^{2}-(3-hidroximetil-2,4,6-trimetilfenil)-3-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolilsulfamoil)-2-tiofenocarboxamida,
sal de sodio.
17. Una sal de metal alcalino según la
reivindicación 16 que es
N^{2}-(3-cianometil-2,4,6-trimetilfenil)-3-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolilsulfamoil)-2-tiofenocarboxamida,
sal de sodio.
18. Una sal de metal alcalino según la
reivindicación 16 que es
N^{2}-(3-acetiloximetil-2,4,6-trimetilfenil)-3-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolilsulfamoil)-2-tiofenocarboxamida,
sal de sodio.
19. Una sal de metal alcalino según la
reivindicación 16 que es
N^{2}-(3-hidroximetil-2,4,6-trimetilfenil)-3-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolilsulfamoil)-2-tiofenocarboxamida,
sal de sodio.
20. Una composición farmacéutica, que comprende
la sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 en un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
21. Una composición según la reivindicación 20,
que se formula para la administración oral.
22. Una composición según la reivindicación 20,
que se formula para la administración parenteral.
23. Una composición según la reivindicación 20,
que se formula en forma de una tableta o cápsula.
24. Un procedimiento para preparar un polvo
liofilizado, que comprende:
mezclar una sal de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 19 con una cantidad suficiente de una solución
que contenga un azúcar para producir una solución del mismo,
filtrar en condiciones estériles la solución
resultante; y
liofilizar la solución filtrada para producir un
polvo.
25. Un procedimiento según la reivindicación 24,
donde el azúcar es dextrosa o sorbitol.
26. Un polvo liofilizado producido mediante el
método de la reivindicación 24.
27. Un polvo liofilizado según la reivindicación
26, donde:
la sal de metal alcalino es una sal de calcio,
litio, magnesio, potasio, hidrogenofosfato de sodio, fosfato
disódico, sodio o cinc.
28. Un polvo liofilizado según la reivindicación
26, donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de
sodio.
29. Un polvo liofilizado según la reivindicación
26, donde el compuesto es una sal de
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilendioxi)fenilacetil]-tiofeno-3-sulfonamida.
30. Una combinación, que comprende el polvo
liofilizado según la reivindicación 26, y un recipiente estéril que
contiene una cantidad del mismo para una dosis única o una dosis
múltiple.
31. Una combinación según la reivindicación 30,
donde el recipiente es una ampolla, vial o jeringa.
32. Una composición farmacéutica formulada para
la administración de una dosis única o una dosis múltiple preparada
mezclando una dosis única del polvo según la reivindicación 26 con
un medio acuoso.
33. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 32, donde la concentración final de la sal de
sulfonamida está entre 1 mg/ml y 500 mg/ml.
34. Una combinación que comprende:
un vial estéril que contiene la composición
farmacéutica según la reivindicación 32.
35. Una combinación según la reivindicación 34,
donde la cantidad es para la administración de una dosis única.
36. Una combinación según la reivindicación 35,
donde el vial estéril también contiene una cantidad de agua estéril
para inyectables donde la concentración final de la sal de sodio de
sulfonamida es de 125 mg/ml o 25 mg/ml.
37. Una composición según la reivindicación 23,
que comprende:
del 50 al 100% en peso del compuesto;
del 0 al 25% en peso de un diluyente o un
aglutinante;
del 0 al 10% en peso de un disgregante; y
del 0 al 5% de un lubricante.
38. Una composición según la reivindicación 23,
donde:
el aglutinante es celulosa microcristalina;
el diluyente es lactosa;
el disgregante es croscarmelosa sódica o sal de
sodio de glicolato de almidón; y
el lubricante es estearato de magnesio.
39. Una composición según la reivindicación 36,
donde:
el compuesto es una sal de sodio de
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilendioxi)-fenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida.
40. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones 20 o 37 a 39, para su uso en el tratamiento de las
enfermedades mediadas por endotelina.
41. Una composición según la reivindicación 40,
que comprende una sal de sodio de
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilendioxi)fenilacetil]-tiofeno-3-sulfonamida.
42. Una composición según la reivindicación 40,
que comprende una sal de sodio de
N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-(((4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino)-sulfonil)-2-tiofenocarboxamida
o
N-(2-acetil-4,6-dimetil-fenil)-3-(((4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino)sulfonil)-5-metil-2-tiofenocarboxamida.
43. Una composición según la reivindicación 40,
donde la enfermedad se selecciona entre hipertensión, enfermedad
cardiovascular, asma, hipertensión pulmonar, enfermedades
inflamatorias, enfermedades oftalmológicas, trastornos menstruales,
afecciones obstétricas, heridas, enfermedades gastroentéricas,
insuficiencia renal, vasoconstricción renal mediada por
inmunosupresores, vasoconstricción mediada por eritropoyetina,
choque por endotoxinas, hipertensión pulmonar, choque anafiláctico y
choque hemorrágico.
44. Un artículo de manufactura, que comprende
material de envasado y una sal según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 19 dentro del material de envasado, donde el
compuesto es eficaz para ejercer una acción antagónica de los
efectos de la endotelina, aliviar los síntomas de un trastorno
mediado por endotelina, o inhibir la unión de un péptido de
endotelina a un receptor ET con una CI_{50} de menos de
aproximadamente 10 \muM, y en el material de envasado se incluye
una etiqueta que indica que la sal del compuesto se utiliza para
ejercer una acción antagónica de los efectos de la endotelina,
inhibir la unión de endotelina a un receptor de endotelina o tratar
un trastorno mediado por endotelina.
45. Un artículo de manufactura según la
reivindicación 44, donde la sal es una sal de sodio.
46. Un artículo de manufactura según la
reivindicación 44 ó 45, donde la sal es
N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilendioxi)-fenilacetil]tiofeno-3-sulfonamida.
47. Una sal de metal alcalino según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 19, para su uso en el tratamiento de los
trastornos mediados por endotelina.
48. El uso de una sal de metal alcalino según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en la preparación de un
medicamento para el tratamiento de los trastornos mediados por
endotelina.
49. Un polvo liofilizado según la reivindicación
26, donde el compuesto es una sal de sodio de
N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-(((4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino)sulfonil)-2-tiofenocarboxamida
o
N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-(((4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino)sulfonil)-5-metil-2-tiofenocarboxamida.
50. Una composición según la reivindicación 37,
donde el compuesto es una sal de sodio de
N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-(((4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-amino)sulfonil)-2-tiofenocarboxamida
o
N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-(((4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino)-sulfonil)-5-metil-2-tiofenocarboxamida.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US847797 | 1997-04-28 | ||
US08/847,797 US5783705A (en) | 1997-04-28 | 1997-04-28 | Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides |
US938444 | 1997-09-26 | ||
US08/938,444 US6248767B1 (en) | 1997-04-28 | 1997-09-26 | Formulation of sulfonamides for treatment of endothelin-mediated disorders |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2241133T3 true ES2241133T3 (es) | 2005-10-16 |
Family
ID=27126732
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES98915281T Expired - Lifetime ES2241133T3 (es) | 1997-04-28 | 1998-04-02 | Sulfamidas para el tratamiento de los trastornos inducidos por la endotelina. |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6432994B1 (es) |
EP (1) | EP0980369B1 (es) |
JP (3) | JP3455233B2 (es) |
CN (2) | CN1179961C (es) |
AP (1) | AP9901643A0 (es) |
AT (1) | ATE292129T1 (es) |
AU (1) | AU749167B2 (es) |
BR (1) | BR9812258A (es) |
CA (2) | CA2281090C (es) |
CZ (1) | CZ301452B6 (es) |
DE (2) | DE69839534D1 (es) |
EA (1) | EA003993B1 (es) |
EE (1) | EE04156B1 (es) |
ES (1) | ES2241133T3 (es) |
HK (1) | HK1028033A1 (es) |
HU (1) | HU227183B1 (es) |
ID (1) | ID25921A (es) |
IL (2) | IL131318A (es) |
NO (1) | NO995221L (es) |
NZ (1) | NZ336898A (es) |
OA (1) | OA11167A (es) |
PL (1) | PL197843B1 (es) |
SG (2) | SG100767A1 (es) |
SK (1) | SK143399A3 (es) |
TR (3) | TR200101905T2 (es) |
WO (1) | WO1998049162A1 (es) |
Families Citing this family (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5962490A (en) * | 1987-09-25 | 1999-10-05 | Texas Biotechnology Corporation | Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
JP3050424B2 (ja) * | 1991-07-12 | 2000-06-12 | 塩野義製薬株式会社 | ヒトエンドセリンリセプター |
US6541498B2 (en) | 1993-05-20 | 2003-04-01 | Texas Biotechnology | Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin |
US6376523B1 (en) | 1994-05-20 | 2002-04-23 | Texas Biotechnology Corporation | Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin |
TR200101905T2 (tr) * | 1997-04-28 | 2002-06-21 | Texas Biotechnology Corporation | Endotelin ile ilgili hastalıkların tedavisinde kullanılan sülfanoamidler. |
JP2001518468A (ja) * | 1997-09-30 | 2001-10-16 | モレキュラー デザインズ インターナショナル,インコーポレイテッド | β3アドレナリン受容体拮抗薬、拮抗薬合成物およびこれらの応用方法 |
DK1095016T3 (da) | 1998-07-08 | 2006-03-13 | Sanofi Aventis Deutschland | Svovlsubstituerede sulfonylaminocarboxylsyre-N-arylamider, deres fremstilling, deres anvendelse og farmaceutiske præparater omfattende dem |
WO2001049289A1 (en) * | 1999-12-31 | 2001-07-12 | Texas Biotechnology Corporation | Pharmaceutical and veterinary uses of endothelin antagonists |
DK1533311T3 (da) * | 1999-12-31 | 2007-09-17 | Encysive Pharmaceuticals Inc | Sulfonamider og derivater deraf, der modulerer aktiviteten af endothelin |
EP1533311B1 (en) * | 1999-12-31 | 2007-04-25 | Encysive Pharmaceuticals, Inc | Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
US6593341B2 (en) | 2001-03-29 | 2003-07-15 | Molecular Design International, Inc. | β3-adrenoreceptor agonists, agonist compositions and methods of making and using the same |
US8329924B2 (en) * | 2001-06-11 | 2012-12-11 | Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated | Compounds and methods for the treatment or prevention of Flavivirus infections |
CN100509797C (zh) * | 2001-06-11 | 2009-07-08 | 病毒化学医药公司 | 用作黄病毒感染抗病毒剂的噻吩衍生物 |
AU2003210811B2 (en) * | 2002-01-30 | 2008-08-14 | Amgen Inc. | Arylsulfonamidobenzylic compounds |
US6596734B1 (en) | 2002-10-11 | 2003-07-22 | Molecular Design International, Inc. | Tetrahydroisoquinoline compounds for use as β3-adrenoreceptor agonists |
PT1569929E (pt) * | 2002-12-10 | 2010-06-18 | Virochem Pharma Inc | Compostos e métodos para o tratamento ou prevenção de infecções por flavivírus |
JPWO2004058826A1 (ja) * | 2002-12-25 | 2006-04-27 | 三菱レイヨン株式会社 | ビニル系重合体、ビニル系重合体の製造方法、熱硬化性被覆用組成物、及び塗料 |
US20060011305A1 (en) * | 2003-09-19 | 2006-01-19 | Donald Sandell | Automated seal applicator |
US7871632B2 (en) * | 2004-07-12 | 2011-01-18 | Adventrx Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for delivering highly water soluble drugs |
US20060252831A1 (en) * | 2005-05-06 | 2006-11-09 | Christopher Offen | Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies |
US20060252830A1 (en) * | 2005-05-06 | 2006-11-09 | Brandon Stephen F | Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies |
AU2011205048B2 (en) * | 2005-05-13 | 2013-05-02 | Virochem Pharma Inc. | Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections |
US7569600B2 (en) | 2005-05-13 | 2009-08-04 | Virochem Pharma Inc. | Compounds and methods for the treatment of prevention of Flavivirus infections |
US8158152B2 (en) * | 2005-11-18 | 2012-04-17 | Scidose Llc | Lyophilization process and products obtained thereby |
US20070219825A1 (en) * | 2005-11-23 | 2007-09-20 | Maetzold Derek J | Method of managing and reducing side effects associated with exposure to a drug |
CN101437818A (zh) * | 2006-03-03 | 2009-05-20 | 托伦特药物有限公司 | At1和eta受体的新的双重作用受体拮抗剂(dara) |
JP2009530284A (ja) * | 2006-03-13 | 2009-08-27 | エンサイシブ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 拡張期心不全を治療するための方法と組成物 |
JP2009530280A (ja) * | 2006-03-13 | 2009-08-27 | エンサイシブ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | シタクスセンタンナトリウムの配合物 |
US20080026061A1 (en) * | 2006-06-22 | 2008-01-31 | Reichwein John F | Crystalline N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[2-methyl-4.5-(methylenedioxy)phenylacetyl]-thiophene-3-sulfonamide |
AP2579A (en) | 2006-11-15 | 2013-01-29 | Virochem Pharma Inc | Thiophene analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections |
US8357711B2 (en) | 2007-03-23 | 2013-01-22 | Pfizer Limited | Heterocyclic sulfonamides as inhibitors of ion channels |
JP2009026126A (ja) * | 2007-07-20 | 2009-02-05 | Nec Electronics Corp | 半導体装置 |
ATE536893T1 (de) * | 2007-10-12 | 2011-12-15 | Astrazeneca Ab | Zibotentan zusammensetzung mit mannitol und mikrokristalliner zellulose |
EP2511263A1 (en) | 2011-04-14 | 2012-10-17 | Phenex Pharmaceuticals AG | Pyrrolo sulfonamide compounds for modulation of orphan nuclear receptor RAR-related orphan receptor-gamma (RORgamma, NR1F3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmune diseases |
US10463656B2 (en) | 2017-01-05 | 2019-11-05 | Iowa State University Research Foundation, Inc. | Methods and compositions for prevention of feedlot bovine respiratory disease |
CN106831736A (zh) * | 2017-02-15 | 2017-06-13 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种制备帕罗西汀杂质的方法 |
GB201810581D0 (en) | 2018-06-28 | 2018-08-15 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
MX2021016085A (es) | 2019-06-18 | 2022-04-20 | Pfizer | Derivados de benzisoxazol sulfonamida. |
WO2022197658A1 (en) * | 2021-03-15 | 2022-09-22 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Compounds, compositions, and methods for treating type 2 diabetes and dementia |
AU2022297082B2 (en) | 2021-06-22 | 2024-04-18 | Alchemedicine, Inc. | Compound, endothelin A receptor antagonist and pharmaceutical composition |
Family Cites Families (108)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB804036A (en) | 1956-03-02 | 1958-11-05 | Hoffmann La Roche | A process for the manufacture of a sulphanilamide of the isoxazole series |
US2888455A (en) | 1956-09-04 | 1959-05-26 | Shionogi & Co | New sulfonamide and process for producing the same |
US3225085A (en) | 1961-09-15 | 1965-12-21 | Monsanto Co | Succinic acid derivatives |
US3300488A (en) | 1963-12-23 | 1967-01-24 | Shionogi & Co | Nu, nu'-bis [4-halogenated-5-alkyl-3-isoxazolylsulfamoyl)-phenyl]-ureas |
FR1404615A (fr) | 1964-05-22 | 1965-07-02 | Kuhlmann Ets | Nouveaux colorants pour fibres à base de polyesters |
NL128672C (es) | 1964-08-08 | |||
US3660383A (en) | 1968-08-14 | 1972-05-02 | Shionogi & Co | Production of iodoisoxazole compounds |
US3710795A (en) | 1970-09-29 | 1973-01-16 | Alza Corp | Drug-delivery device with stretched, rate-controlling membrane |
US4044126A (en) | 1972-04-20 | 1977-08-23 | Allen & Hanburys Limited | Steroidal aerosol compositions and process for the preparation thereof |
GB1429184A (en) | 1972-04-20 | 1976-03-24 | Allen & Hanburys Ltd | Physically anti-inflammatory steroids for use in aerosols |
USRE28819E (en) | 1972-12-08 | 1976-05-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Dialkylated glycol compositions and medicament preparations containing same |
GB1473433A (es) | 1975-10-09 | 1977-05-11 | Banyu Pharmaceutical Co Ltd Hi | |
US4315014A (en) | 1980-09-24 | 1982-02-09 | Warner-Lambert Company | Antibacterial amide compounds and pharmaceutical composition containing the same |
US4328245A (en) | 1981-02-13 | 1982-05-04 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Carbonate diester solutions of PGE-type compounds |
US4410545A (en) | 1981-02-13 | 1983-10-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Carbonate diester solutions of PGE-type compounds |
US4358603A (en) | 1981-04-16 | 1982-11-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Acetal stabilized prostaglandin compositions |
DE3276313D1 (en) | 1981-09-24 | 1987-06-19 | Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg | Sulphonamides |
US4409239A (en) | 1982-01-21 | 1983-10-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Propylene glycol diester solutions of PGE-type compounds |
US4522811A (en) | 1982-07-08 | 1985-06-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides |
EP0194548A3 (de) | 1985-03-12 | 1988-08-17 | Dr. Karl Thomae GmbH | Neue Sulfonylaminoäthylverbindungen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US4914112A (en) | 1986-06-03 | 1990-04-03 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Aminoazole derivatives and their production and use |
DE3735555A1 (de) * | 1987-03-07 | 1988-09-15 | Bayer Ag | Aminomethylheterocyclen |
IL87019A (en) * | 1987-07-10 | 1993-07-08 | Hoffmann La Roche | Substituted alkene carboxamides and derivatives, their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
US4752613A (en) | 1987-08-03 | 1988-06-21 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Sulphonamidothienylcarboxylic acid compounds |
US5571821A (en) | 1993-05-20 | 1996-11-05 | Texas Biotechnology Corporation | Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
US5594021A (en) * | 1993-05-20 | 1997-01-14 | Texas Biotechnology Corporation | Thienyl-, furyl- and pyrrolyl sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
US5962490A (en) | 1987-09-25 | 1999-10-05 | Texas Biotechnology Corporation | Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
US5464853A (en) | 1993-05-20 | 1995-11-07 | Immunopharmaceutics, Inc. | N-(5-isoxazolyl)biphenylsulfonamides, N-(3-isoxazolyl)biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
US5591761A (en) * | 1993-05-20 | 1997-01-07 | Texas Biotechnology Corporation | Thiophenyl-, furyl-and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
US5514691A (en) | 1993-05-20 | 1996-05-07 | Immunopharmaceutics, Inc. | N-(4-halo-isoxazolyl)-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
US5112866A (en) * | 1988-09-06 | 1992-05-12 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Ethanesulfonamide derivatives |
US4997836A (en) | 1988-11-11 | 1991-03-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Trisubstituted piperazine compounds, their production and use |
DE69029231T2 (de) | 1989-02-10 | 1997-03-20 | Otsuka Pharma Co Ltd | Indolderivate, ihre herstellung und diese enthaltendes arzneimittel zum verhindern und behandeln von nephritis |
US5082838A (en) | 1989-06-21 | 1992-01-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sulfur-containing fused pyrimidine derivatives, their production and use |
JPH0347163A (ja) | 1989-06-30 | 1991-02-28 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | アントラキノン誘導体およびその製造 |
US5230999A (en) | 1989-07-24 | 1993-07-27 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Monoclonal antibody to endothelin-3 or precursor thereof and use thereof |
CA2032559C (en) | 1989-12-28 | 2001-11-06 | Kiyofumi Ishikawa | Endothelin antagonistic cyclic pentapeptides |
US5284828A (en) | 1990-05-14 | 1994-02-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. | Peptide compound and its preparation |
CA2043741C (en) | 1990-06-07 | 2003-04-01 | Kiyofumi Ishikawa | Endothelin antagonistic peptide derivatives |
CA2056142A1 (en) | 1990-11-27 | 1992-05-28 | Hirotomo Masuya | Pyridopyridazine compounds and their use |
CA2059380A1 (en) | 1991-01-24 | 1992-07-25 | Yiu-Kuen T. Lam | Endothelin receptor antagonists isolated from microbispora |
ATE164588T1 (de) | 1991-01-29 | 1998-04-15 | Shionogi & Co | Triterpenderivat |
CA2061246A1 (en) | 1991-02-15 | 1992-08-16 | Mitsuhiro Wakimasu | Peptides having antagonistic activities to endothelin receptors, production and use thereof |
TW270116B (es) | 1991-04-25 | 1996-02-11 | Hoffmann La Roche | |
US5382569A (en) | 1991-05-16 | 1995-01-17 | Warner-Lambert Company | Endotherlin antagonists |
RU2086544C1 (ru) | 1991-06-13 | 1997-08-10 | Хоффманн-Ля Рош АГ | Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина |
FR2679906B1 (fr) | 1991-07-31 | 1995-01-20 | Adir | Nouvelles (isoquinolein-5 yl) sulfonamides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
GB2259450A (en) | 1991-09-11 | 1993-03-17 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Compositions with endothelin antagonist activity |
US5198548A (en) | 1992-01-30 | 1993-03-30 | Warner-Lambert Company | Process for the preparation of D(-) and L(+)-3,3-diphenylalanine and D(-) and L(+)-substituted 3,3-diphenylalanines and derivatives thereof |
FR2687675B1 (fr) | 1992-01-31 | 1997-04-18 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives bicycliques de la pyridine, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
TW224462B (es) | 1992-02-24 | 1994-06-01 | Squibb & Sons Inc | |
US5378715A (en) | 1992-02-24 | 1995-01-03 | Bristol-Myers Squibb Co. | Sulfonamide endothelin antagonists |
LT3200B (en) | 1992-03-18 | 1995-03-27 | Takeda Chemical Industries Ltd | Triazolopyridazine methodfor production thereof and use |
US5240910A (en) | 1992-04-17 | 1993-08-31 | Merck & Co., Inc. | Antihypertensive compounds produced by fermentation |
US5514696A (en) | 1992-05-06 | 1996-05-07 | Bristol-Myers Squibb Co. | Phenyl sulfonamide endothelin antagonists |
NZ247440A (en) * | 1992-05-06 | 1995-04-27 | Squibb & Sons Inc | Phenyl sulphonamide derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
AU4376893A (en) | 1992-05-19 | 1993-12-13 | Immunopharmaceutics, Inc. | Compounds that modulate endothelin activity |
ES2042421B1 (es) | 1992-05-22 | 1994-08-01 | Uriach & Cia Sa J | Procedimiento para la obtencion de la 8-cloro-11-*1-*(5-metil-3-piridil)metil*-4-piperidiliden*-6,11-dihidro-5h-benzo*5,6*ciclohepta*1,2-b*piridina. |
IS2334B (is) | 1992-09-08 | 2008-02-15 | Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) | Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða |
US5783701A (en) | 1992-09-08 | 1998-07-21 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
TW287160B (es) | 1992-12-10 | 1996-10-01 | Hoffmann La Roche | |
US5420123A (en) | 1992-12-21 | 1995-05-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Dibenzodiazepine endothelin antagonists |
US5352800A (en) | 1993-03-11 | 1994-10-04 | Merck & Co., Inc. | Process for the production of a novel endothelin antagonist |
US5420133A (en) | 1993-03-19 | 1995-05-30 | Merck & Co., Inc. | Quinazolinones substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives |
US5565485A (en) | 1993-03-19 | 1996-10-15 | Merck & Co., Inc. | Biphenyl compounds useful or endothelin antagonists |
US5334598A (en) | 1993-03-19 | 1994-08-02 | Merck & Co., Inc. | Six-membered ring fused imidazoles substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives |
ES2062943B1 (es) | 1993-03-23 | 1995-11-16 | Uriach & Cia Sa J | Nuevos derivados de la (2-metil-3-piridil) cianometilpiperazinas. |
CA2121724A1 (en) | 1993-04-21 | 1994-10-22 | Toshifumi Watanabe | Methods and compositions for the prophylactic and/or therapeutic treatment of organ hypofunction |
US6342610B2 (en) | 1993-05-20 | 2002-01-29 | Texas Biotechnology Corp. | N-aryl thienyl-, furyl-, and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
US6030991A (en) | 1993-05-20 | 2000-02-29 | Texas Biotechnology Corp. | Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin |
FR2707089B1 (fr) | 1993-06-30 | 1995-08-18 | Adir | Nouveaux dérivés d'acide phosphonique, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
US5389620A (en) | 1993-08-18 | 1995-02-14 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Endothelin antagonistic heteroaromatic ring-fused cyclopentene derivatives |
KR960703901A (ko) | 1993-08-19 | 1996-08-31 | 로즈 암스트롱 | 치환된 2(5H)푸라논, 2(5H)티오페논 및 2(5H)피롤론 유도체, 그의 제조 방법 및 엔도텔린 길항제로서의 그의 용도(Substituted 2(5H)Furanone, 2(5H)Thiophenone and 2(5H)Pyrrolone Derivatives, Their Preparation and Their Use as Endothelin antagonists) |
US5965732A (en) | 1993-08-30 | 1999-10-12 | Bristol-Myers Squibb Co. | Sulfonamide endothelin antagonists |
US5661152A (en) | 1993-10-15 | 1997-08-26 | Schering Corporation | Tricyclic sulfonamide compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases |
US6063911A (en) | 1993-12-01 | 2000-05-16 | Marine Polymer Technologies, Inc. | Methods and compositions for treatment of cell proliferative disorders |
IL111959A (en) | 1993-12-17 | 2000-07-16 | Tanabe Seiyaku Co | N-(polysubstituted pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
JP3328045B2 (ja) | 1994-02-08 | 2002-09-24 | 日清製粉株式会社 | 粉体サンプル調整装置 |
GB9504854D0 (en) | 1994-03-31 | 1995-04-26 | Zeneca Ltd | Nitrogen derivatives |
GB9409618D0 (en) | 1994-05-13 | 1994-07-06 | Zeneca Ltd | Pyridine derivatives |
US5612359A (en) | 1994-08-26 | 1997-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides |
DE4440066A1 (de) | 1994-11-10 | 1996-05-15 | Basf Ag | Methin- und Azamethinfarbstoffe auf Basis von Trifluormethylpyridonen |
ATE223899T1 (de) | 1994-12-20 | 2002-09-15 | Hoffmann La Roche | Aryl-und hetaryl-sulfonamid derivate, deren herstellung und deren verwendung als endothelin- antagonisten |
CA2168154A1 (en) | 1995-02-06 | 1996-08-07 | Natesan Murugesan | Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists |
US5599811A (en) | 1995-02-21 | 1997-02-04 | Warner-Lambert Company | Benzothiazine dioxides as endothelin antagonists |
DE19509950A1 (de) | 1995-03-18 | 1996-09-19 | Merck Patent Gmbh | Endothelin-Rezeptor-Antagonisten |
CZ299246B6 (cs) * | 1995-04-04 | 2008-05-28 | Encysive Pharmaceuticals Inc. | Sulfonamid, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a jeho použití pro výrobu léciva |
UA58494C2 (uk) | 1995-06-07 | 2003-08-15 | Зенека Лімітед | Похідні n-гетероарилпіридинсульфонаміду, фармацевтична композиція, спосіб одержання та спосіб протидії впливам ендотеліну |
GB9512697D0 (en) | 1995-06-22 | 1995-08-23 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
US5922759A (en) | 1996-06-21 | 1999-07-13 | Warner-Lambert Company | Butenolide endothelin antagonists |
US5846990A (en) | 1995-07-24 | 1998-12-08 | Bristol-Myers Squibb Co. | Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides |
JPH09124620A (ja) | 1995-10-11 | 1997-05-13 | Bristol Myers Squibb Co | 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤 |
ATE225779T1 (de) * | 1995-11-17 | 2002-10-15 | Warner Lambert Co | Sulfonamidinhibitoren von matrix metalloproteinasen |
WO1997022595A1 (fr) | 1995-12-20 | 1997-06-26 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives arylethenesulfonamide et composition de medicaments renfermant ces derives |
US5977117A (en) | 1996-01-05 | 1999-11-02 | Texas Biotechnology Corporation | Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
DK0896533T3 (da) * | 1996-02-22 | 2004-01-26 | Tularik Inc | Pentafluorbenzensulfonamider og analoger |
US5958905A (en) | 1996-03-26 | 1999-09-28 | Texas Biotechnology Corporation | Phosphoramidates, phosphinic amides and related compounds and the use thereof to modulate the activity of endothelin |
WO1997037987A1 (en) | 1996-04-10 | 1997-10-16 | Warner-Lambert Company | Ketoacid endothelin antagonists |
US6133263A (en) | 1996-04-10 | 2000-10-17 | Warner-Lambert Company | Endothelin antagonists with ether-linked groups |
US5804585A (en) | 1996-04-15 | 1998-09-08 | Texas Biotechnology Corporation | Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin |
TW536540B (en) | 1997-01-30 | 2003-06-11 | Bristol Myers Squibb Co | Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe |
GB9702194D0 (en) * | 1997-02-04 | 1997-03-26 | Lilly Co Eli | Sulphonide derivatives |
TR200101905T2 (tr) * | 1997-04-28 | 2002-06-21 | Texas Biotechnology Corporation | Endotelin ile ilgili hastalıkların tedavisinde kullanılan sülfanoamidler. |
US5783705A (en) | 1997-04-28 | 1998-07-21 | Texas Biotechnology Corporation | Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides |
US6313119B1 (en) * | 1998-01-23 | 2001-11-06 | Adventis Pharma Deutschland Gmbh | Sulfonamide derivatives as inhibitors of bone resorption and as inhibitors of cell adhesion |
US6300341B1 (en) * | 1998-09-30 | 2001-10-09 | The Procter & Gamble Co. | 2-substituted heterocyclic sulfonamides |
US6313123B1 (en) * | 1999-01-27 | 2001-11-06 | American Cyanamid Company | Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors |
DK1533311T3 (da) | 1999-12-31 | 2007-09-17 | Encysive Pharmaceuticals Inc | Sulfonamider og derivater deraf, der modulerer aktiviteten af endothelin |
-
1998
- 1998-04-02 TR TR2001/01905T patent/TR200101905T2/xx unknown
- 1998-04-02 ID IDW991119A patent/ID25921A/id unknown
- 1998-04-02 AP APAP/P/1999/001643A patent/AP9901643A0/en unknown
- 1998-04-02 NZ NZ336898A patent/NZ336898A/en unknown
- 1998-04-02 CN CNB988046148A patent/CN1179961C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-02 BR BR9812258-4A patent/BR9812258A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-04-02 IL IL13131898A patent/IL131318A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-04-02 WO PCT/US1998/006680 patent/WO1998049162A1/en active Application Filing
- 1998-04-02 HU HU0001442A patent/HU227183B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-04-02 PL PL336290A patent/PL197843B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-04-02 SG SG200106591A patent/SG100767A1/en unknown
- 1998-04-02 SG SG200106590A patent/SG100766A1/en unknown
- 1998-04-02 EP EP98915281A patent/EP0980369B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-02 CA CA002281090A patent/CA2281090C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-02 TR TR2002/02738T patent/TR200202738T2/xx unknown
- 1998-04-02 DE DE69839534T patent/DE69839534D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-02 SK SK1433-99A patent/SK143399A3/sk unknown
- 1998-04-02 JP JP54098298A patent/JP3455233B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-02 CA CA002496680A patent/CA2496680A1/en not_active Abandoned
- 1998-04-02 AT AT98915281T patent/ATE292129T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-04-02 CN CN2004100923126A patent/CN1636994B/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-02 EA EA199900966A patent/EA003993B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-04-02 US US09/403,599 patent/US6432994B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-02 TR TR1999/02401T patent/TR199902401T2/xx unknown
- 1998-04-02 CZ CZ0367599A patent/CZ301452B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-04-02 ES ES98915281T patent/ES2241133T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-02 DE DE69829558T patent/DE69829558T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-02 EE EEP199900469A patent/EE04156B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-04-02 AU AU69504/98A patent/AU749167B2/en not_active Ceased
- 1998-04-02 IL IL15697798A patent/IL156977A/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-10-22 OA OA9900233A patent/OA11167A/en unknown
- 1999-10-26 NO NO995221A patent/NO995221L/no unknown
-
2000
- 2000-11-17 HK HK00107366A patent/HK1028033A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-23 US US09/792,237 patent/US6458805B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-20 US US10/029,561 patent/US6683103B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-12-04 JP JP2002352236A patent/JP4256150B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-12-12 JP JP2007320895A patent/JP2008074875A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2241133T3 (es) | Sulfamidas para el tratamiento de los trastornos inducidos por la endotelina. | |
ES2224271T3 (es) | Sulfonamidas y derivados de estos, que modulan la actividad de laendotelina. | |
EP1498418B1 (en) | Sulfonamides for treatment of endothelin-mediated disorders | |
ES2201181T3 (es) | Tienil-, furil-, pirrolil- y bifenilsulfonamidas y derivados de los mismos que modulan la actividad de endotelina. | |
EP0699191B1 (en) | Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin | |
ES2285334T3 (es) | Sulfonamidas y sus derivados como moduladores de la actividad de endotelina. | |
EP0898571B1 (en) | Thieno-pyridine sulfonamides, derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin | |
EP1533311B1 (en) | Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |