ES2216938T3 - Compuestos de acido hidroxamico utiles como inhibidores de metaloproteinasas de matriz. - Google Patents
Compuestos de acido hidroxamico utiles como inhibidores de metaloproteinasas de matriz.Info
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Abstract
Un compuesto de **fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que X se selecciona entre OH y NHOH; d es 1 ó 2; R1 se selecciona del grupo constituido por: en las que Y se selecciona del grupo constituido por O, S, S(O)d (en el que d es 1 ó 2), CH2, C(=O), y NRq (en el que Rq es H, alquilo de C1-6 ó fenilalquilo de C1-6; R5 se selecciona del grupo constituido por H, alquilo de C1- 10, CF3, CONH2, halógeno, CN, COOH, alcoxi de C1-4, CHO, NO2, OH, (CH2)pOH, (CH2)pNH2, Ar y NH2; p es de 0 a 3; y Ar se selecciona del grupo constituido por: (a) fenilo; (b) fenilo sustituido con alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, halógeno, NH2, NO2, CN, COOH, CONH2, CF3 o COOR6 (en el que R6 es alquilo de C1-10 y (c) es heteroarilo; R2 se selecciona del grupo constituido por (a) hidrógeno; (b) alquilo de C1-4; (c) bencilo, y (d) bencilo sustituido por uno o más de entre alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, F, Cl, Br, I, NH2, NO2, CN, carboxi y CO2R7 (en el que R7 es H o alquilo de C1-4); y R3 y R4 son (1) cada uno independientemente seleccionados de un grupo constituido por alquilo de C1-20; cicloalquilo de C3-10; fenilo; fenilo sustituido con alquilo de C1-4, alcoxi de C1- 4, halógeno, NH2, NO2, CN, COOH, CO2R7 o CF3; heterociclo de C3-10 y heteroarilo; o (2) sustituyentes tomados conjuntamente para formar un grupo de fórmula empírica -(CH2)SZg-, en el que dichos sustituyentes forman un anillo que incluye el átomo de carbono adyacente al grupo carbonilo de la Fórmula I, en el que s es un número entero entre 2 y 10; g es de 0 a 6; y cada Z está localizado en cualquier posición de dichos sustituyentes y cada Z se selecciona independientemente del grupo constituido por O, S, y NR8 (en el que R8 se selecciona entre H y alquilo de C1-3).
Description
Compuestos de ácido hidroxámico útiles como
inhibidores de metaloproteinasas de matriz.
Esta invención se refiere a un grupo de
compuestos del ácido hidroxámico y derivados que inhiben las enzimas
metaloproteinasas de la matriz y, por tanto, son útiles para el
tratamiento de enfermedades que se producen como resultado de la
descomposición tisular, como la cardiopatía, la esclerosis múltiple,
la artritis, la ateroesclerosis y la osteoporosis.
Las metaloproteinasas de la matriz (a las que a
veces se denomina "MMP") son enzimas naturales que se
encuentran en la mayoría de los mamíferos. Se ha sugerido que la
sobreexpresión y la activación de las MMP, o un desequilibro entre
las MMP y los inhibidores de las MMP son factores de la patogenia de
las enfermedades que se caracterizan por la degradación de la matriz
extracelular o los tejidos conectivos.
La estromelisina-1 y la
gelatinasa A son miembros de la familia de metaloproteinasas de la
matriz (MMP). Otros miembros son la colagenasa de los fibroblastos
(MMP-1), la colagenasa de los neutrófilos
(MMP-8), la gelatinasa B (gelatinasa de 92 kDa)
(MMP-9); la estromelisina-2
(MMP-10), la estromelisina-3
(MMP-11), la matrilisina (MMP-7), la
colagenasa 3 (MMP-13), la enzima conversora del
TNF-alfa (TACE) y otras metaloproteinasas de la
matriz asociadas a la membrana recién descubiertas (Sato H., Takino
T., Okada Y., Cao J., Shinagawa A., Yamamoto E., and Seiki M.,
Nature, 1994; 370: 61-65). Se ha comprobado
que estas enzimas están involucradas en diversas enfermedades que se
producen como resultado de la degradación del tejido conectivo, por
ejemplo enfermedades como la artritis reumatoide, la osteoartritis,
la osteoporosis, la periodontitis, la esclerosis múltiple, la
gingivitis, la úlcera córnea epidérmica y gástrica, la
ateroesclerosis, la proliferación de la neoíntima que lleva a la
reestenosis y la insuficiencia cardiaca isquémica y las metástasis
tumorales. En la actualidad se reconoce que un método para evitar y
tratar estas y otras enfermedades es la inhibición de las enzimas
metaloproteinasas, que reduce y/o elimina la degradación de los
tejidos conectivos que se produce en los estados patológicos.
El cinc catalítico de las metaloproteinasas de la
matriz es típicamente el punto central del diseño del inhibidor. La
modificación de sustratos mediante la introducción de grupos
quelantes de cinc ha generado inhibidores potentes como los
hidroxamatos peptídicos y los péptidos que contienen tiol. Los
hidroxamatos peptídicos y los inhibidores endógenos naturales de las
MMP (TIMP: tissue inhibitors of metalloproteinases) se han usado
satisfactoriamente en el tratamiento de modelos animales de cáncer e
inflamación.
La capacidad de las metaloproteinasas de la
matriz de degradar varios componentes del tejido conectivo las
convierte en posibles objetivos para controlar procesos patológicos.
Por ejemplo, la ruptura de las placas ateroscleróticas es el evento
que con mayor frecuencia inicia la trombosis coronaria. La
desestabilización y la degradación de la matriz extracelular que
rodea a estas placas por parte de las MMP se han propuesto como
causas de la fisura de las mismas. El área periférica de las placas
y las regiones de acumulación de células espumosas de las placas
ateroscleróticas humanas muestran una expresión localmente aumentada
de gelatinasa B, estromelisina-1 y colagenasa
intersticial. La cimografía in situ de este tejido ha
revelado un aumento de la actividad gelatinolítica y caseinolítica
(Galla Z.S., Sukhova G.K., Lark M.W., and Libby P., "Increased
expression of matrix metalloproteinases and matrix degrading
activity in vulnerable regions of human atherosclerotic plaques,"
J. Clin. Invest., 1994; 94: 2494-2503).
Además, se ha encontrado que los niveles altos del RNA mensajero de
la estromelisina están localizados en células individuales de las
placas ateroscleróticas extraídas de pacientes a quienes se
practicaba trasplante cardiaco en el momento de la cirugía (Henney
A. M., Wakeley P.R., Davies M.J., Foster K., Hembry R., Murphy G.,
and Humphries S., "Localization of stromelysin gene expression in
atherosclerotic plaques by in situ hibridization,"
Proc. Nat'l. Acad. Sci., 1991; 88:
8154-8158).
Los inhibidores de las metaloproteinasas de la
matriz tendrán utilidad en el tratamiento de la enfermedad aórtica
degenerativa asociada al estrechamiento de la pared media de la
aorta. En los pacientes con aneurismas aórticos y estenosis aórtica
se ha identificado un aumento de los niveles de la actividad
proteolítica de las MMP (Vine N. and Powell J.T.,
"Metalloproteinases in degenerative aortic diseases," Clin.
Sci., 1991; 81: 233-239).
La insuficiencia cardiaca surge de diversas
etiologías, pero una característica común es la dilatación cardiaca
que se ha identificado como un factor de riesgo independiente de la
mortalidad (Lee T.H., Hamilton M.A., Stevenson L.W., Moriguchi J.D.,
Fonarow G.C., Child J.S., Laks H., and Walden J.A., "Impact of
left ventricular size on the survival in advanced heart failure,"
Am. J. Cardiol., 1993; 72: 672-676). Esta
remodelación del corazón insuficiente parece involucrar la
degradación de la matriz extracelular. Las metaloproteinasas de la
matriz están aumentadas en los pacientes con insuficiencia cardiaca
idiopática e isquémica (Reddy H.K., Tyagi S.C., Tjaha I.E., Voelker
D.J., Campbell S.E., and Weber K.T., "Activated myocardial
collagenase in idiopatic dilated cardiomyopathy,"
Clin.Res., 1993; 41: 660A; Tyagi S.C., Reddy H.K., Voelker
D., Tjara I.E., and Weber K.T., "Myocardial colagenase in failing
human heart," Clin. Res., 1993; 41: 681A). Modelos
animales de insuficiencia cardiaca han demostrado que la inducción
de la gelatinasa es importante en la dilatación cardiaca (Armstrong
P.W., Moe G.W., Howard R.J., Grima E.A., and Cruz T.F.,
"Structural remodeling in heart failure: gelatinase induction,"
Can. J. Cardiol., 1994; 10: 214-220) y la
dilatación cardiaca precede deficiencias profundas de la función
cardiaca (Sabbah H.N., Kono T., Stein P.D., Mancini G.B., and
Goldstein S., "Left ventricular shape changes during the course of
evolving heart failure," Am. J. Physiol., 1992; 263:
H266-H270).
La insuficiencia cardiaca congestiva (CHF) es un
problema sanitario importante que en la actualidad causa el 7% de
todo el gasto sanitario de EE.UU. Cada año se identifican
aproximadamente 400.000 casos nuevos de insuficiencia cardiaca. La
principal causa del desarrollo de la insuficiencia cardiaca es la
cardiopatía isquémica y la mayoría de los casos nuevos se producen
después del infarto de miocardio. El número de altas hospitalarias
por insuficiencia cardiaca ha aumentado de 377.000 en 1979 a 875.000
en 1993 y el número de muertes durante el mismo periodo ha aumentado
un 82,5%. La tasa media de mortalidad ocho años después del
diagnóstico inicial es del 85,2% para los varones y del 65% para las
mujeres.
El desarrollo de la insuficiencia cardiaca
congestiva comienza con un proceso lesivo al miocardio que reduce la
función cardiaca (en especial la función contráctil o de bombeo) ya
sea en una región o regiones específicas o en toda su extensión (es
decir, de forma global). Se dice que la insuficiencia cardiaca
existe siempre que el infarto de miocardio tenga la suficiente
gravedad como para reducir la capacidad del corazón de bombear un
volumen-minuto de sangre adecuado como para
satisfacer las necesidades de los tejidos del cuerpo ya sea en
reposo o durante el ejercicio. El estado patológico de insuficiencia
cardiaca no es una situación estática sino que, por el contrario,
empeora progresivamente hasta que se produce la muerte ya sea
repentinamente (por ejemplo, por arritmia cardiaca o por embolia del
cerebro o el pulmón) o gradualmente por la propia insuficiencia de
bombeo. El deterioro progresivo de la función cardiaca de los
pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva se caracteriza por
un aumento progresivo del tamaño de las cavidades ventriculares (es
decir, dilatación ventricular) y el estrechamiento y fibrosis del
músculo ventricular. El aumento progresivo del tamaño ventricular y
los cambios histológicos del músculo ventricular que lo acompañan se
denominan "remodelación", un proceso que implica cambios de la
estructura de los miocardiocitos, además de cambios de la cantidad y
la composición del tejido conectivo intersticial que los rodean. Un
constituyente importante de tejido conectivo intersticial es una
matriz de colágeno fibrilar, el "tejido de andamiaje" que
contribuye al mantenimiento de la geometría ventricular adecuada y
la alineación estructural de los cardiomiocitos contiguos. La matriz
intersticial de colágeno está suelta a una mayor disolución y
reparación durante la "remodelación" que conduce al aumento de
tamaño ventricular y la insuficiencia cardiaca progresiva. El
deterioro de la matriz de colágeno es efectuado por una mayor
actividad de las metaloproteinasas de la matriz, cuya inhibición es
un tratamiento nuevo para la insuficiencia cardiaca y la dilatación
ventricular. La dilatación ventricular, cuya gravedad se mide por
los volúmenes telediastólicos y telesistólico, es un marcador de
pronóstico de la probabilidad de la morbilidad y mortalidad
posterior. Cuanto mayores sean las dimensiones de la cámara
ventricular, mayor es la probabilidad de los eventos mórbidos
posteriores. La función de bombeo es alterada por la remodelación de
la función cardiaca y la dilatación ventricular; pero, además, el
aumento de tamaño de las cavidades favorece la formación de coágulos
que pueden llevar a la apoplejía o la embolia de otros órganos
importantes (por ejemplo, los riñones, las piernas, el tracto
intestinal).
El tratamiento habitual para la insuficiencia
cardiaca utiliza diuréticos para disminuir la retención de líquido,
inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) para
reducir la sobrecarga cardiaca del corazón insuficiente vía
vasodilatación y en las etapas finales de la insuficiencia el
inótropo positivo digital para mantener el gasto cardiaco. Aunque, a
diferencia de los diuréticos o los inótropos positivos, los IECA
tienen la ventaja de aumentar la longevidad, el efecto beneficioso
de los IECA está limitado al retraso de la muerte en sólo 18 meses,
aproximadamente. Recientemente se han realizado estudios clínicos
con bloqueantes \beta-adrenérgicos basados en la
hipótesis de que la reducción del impulso simpático disminuye la
sobrecarga metabólica de las células musculares del corazón.
Lamentablemente, también se encontró que este tipo de compuestos no
tiene un efecto sustancial sobre la progresión de la insuficiencia
cardiaca. La insuficiencia o el éxito limitado de los tratamientos
previos para la insuficiencia cardiaca muestran claramente que no se
ha dado en el blanco de los mecanismos de control que median la
insuficiencia cardiaca.
Desde los años sesenta, el desarrollo del
tratamiento para la insuficiencia cardiaca se ha centrado en las
células del músculo cardiaco. El objetivo ha sido reducir la carga
de trabajo de las células, mejorar el flujo sanguíneo a las células,
aumentar la contracción del músculo, disminuir la demanda metabólica
a los miocitos cardiacos o alguna combinación de estos diversos
medios. Concentrarse en los miocitos cardiacos puede haber servido
para centrar la atención demasiado aguas abajo. La insuficiencia
cardiaca sintomática puede ser causada por la degradación del tejido
conectivo cardiaco. De modo tal que la degradación de las proteínas
del tejido conectivo cardiaco media la dilatación cardiaca, una de
las primeras características de la insuficiencia cardiaca.
Ahora hemos descubierto que los compuestos que
inhiben las MMP que median la degradación de los tejidos conectivos
son útiles para tratar la insuficiencia cardiaca y la dilatación
ventricular asociada.
La proliferación de la neoíntima, que conduce a
la reestenosis, con frecuencia se desarrolla después de la
angioplastia coronaria. La migración de las células del músculo liso
vascular (CMLV) de la túnica media a la neoíntima es un evento clave
en el desarrollo y la progresión de muchas enfermedades vasculares y
una consecuencia muy predecible de la lesión mecánica al vaso
sanguíneo (Bendeck M.P., Zempo N., Clowes A.W., Galardy R.E., and
Reidy M., "Smooth muscle cell migration and matrix
metalloproteinase expression after arterial injury in the rat,"
Circulation Research, 1994; 75: 539-545). La
transferencia Northern y los análisis cimográficos han indicado que
la gelatinasa A fue la principal MMP expresada y excretada por estas
células. Además, los antisueros capaces de neutralizar
selectivamente la gelatinasa A también inhibieron la migración de
CMLV a través de la barrera de la membrana basal. Después de la
lesión al vaso, la actividad de la gelatinasa A aumentó más de 20
veces cuando las CMLV experimentaron la transición desde un estado
quiescente a un fenotipo proliferativo móvil (Pauly R.R., Passaniti
A., Bilato C., Monticone R., Cheng L., Papadopoulos N, Gluzband
Y.A., Smith L., Weinstein C., Lakatta E., and Crow M.T.,
"Migration of cultured vascular smooth muscle cells through a
basement membrane barrier requires type IV collagenase activity and
is inhibited by cellular differentiation," Circulation
Research, 1994; 75: 41-54).
La función normal del riñón depende del
mantenimiento de los tejidos formados por células renales
diferenciadas y muy especializadas que están en equilibrio dinámico
con los componentes de la matriz extracelular que los rodea (ECM:
surrounding extracellular matrix) (Davies M. et al.,
"Proteinases and glomreular turnover," Kidney Int.,
1992; 41: 671-678). La filtración glomerular eficaz
requiere que se mantenga la membrana basal glomerular (MBG)
semipermeable compuesta por colágenos, fibronectina, enactina,
laminina y proteoglucanos. Se alcanza un equilibrio estructural por
el equilibrio entre la deposición continua de proteínas ECM y su
degradación por metaloproteinasas específicas (MMP). Estas proteínas
se excretan primero como proenzimas y posteriormente se activan en
el espacio extracelular. A su vez estas proteinasas están sujetas a
una regulación de compensación de su actividad por inhibidores
naturales conocidos como inhibidores tisulares de las
metaloproteinasas (TIMP).
La deficiencia o anomalía de cualquiera de los
componentes de la barrera filtrante puede tener consecuencias
catastróficas para la función renal a largo plazo. Por ejemplo, en
la nefritis hereditaria del tipo Alport, asociada a mutaciones de
los genes que codifican las proteínas ECM, las anomalías en el
ensamblaje del colágeno pueden llevar a una insuficiencia renal
progresiva asociada a la fisura de la membrana basal glomerular y
una eventual fibrosis glomerular e intersticial. Por el contrario,
en las enfermedades renales inflamatorias como la glomerulonefritis,
la proliferación celular de los componentes del glomérulo con
frecuencia preceden la alteración ultraestructural manifiesta de la
matriz de ECM. Las citocinas y los factores de crecimiento
implicados en la glomerulonefritis proliferativa como la
interleucina-1, el factor de necrosis tumoral y el
factor de crecimiento beta transformador pueden aumentar la
expresión de las metaloproteinasas en las células renales
mesangiales (Martin J. et al., "Enhancement of glomerular
mesangial cell neutral proteinase secretion by macrophages: role of
interleukin 1, "J. Immunol., 1986; 137:
525-529; Marti H.P. et al., "Homology
cloning of rat 72 kDa type IV collagenase: Cytokine and
second-messenger inducibility in mesangial
cells," Biochem. J., 1993; 291: 441-446;
Marti H.P. et al., "Transforming growth
factor-b stimulates glomerular mesangial cell
synthesis of the 72 kDa type IV collagenase," Am. J. Pathol.,
1994; 144: 82-94). Se considera que estas
metaloproteinasas están íntimamente involucradas en la remodelación
tisular aberrante y la proliferación celular característica de las
enfermedades renales como la nefropatía IgA que puede avanzar, a
través de un proceso de fibrosis glomerular gradual y pérdida de la
función de la MBG, hasta una insuficiencia renal terminal. La
expresión de las metaloproteinasas ya se ha caracterizado bien en la
glomerulonefritis experimental mediada por inmunocomplejo como en el
modelo anti-Thy 1.1 de rata (Bagchus W.M.,
Hoedemaeker P.J., Rozing J., Bakker W.W., "Glomerulonephritis
induced by monoclonal anti-Thy 1.1 antibodies. A
sequential histological and ultrastructural study in the rat,"
Lab. Invest. 1986; 55: 680-687; Lovett D.H.,
Johnson R.J., Marti H.P., Martin J., Davies M., Couser W.G.,
"Structural characterization of the mesangial cell type IV
collagenase and enhanced expression in a model of immune
complex-mediated glomerulonephritis". Am J
Pathol. 1992; 141: 85-98).
Lamentablemente en el presente las estrategias
terapéuticas para modificar la evolución de la nefropatía son muy
limitadas. Aunque muchas enfermedades renales pueden tener un
componente inflamatorio, sus respuestas a los regímenes
inmunosupresores normales son impredecibles y potencialmente
peligrosas para los pacientes individuales. Las consecuencias
secundarias de una insuficiencia renal gradual como la activación
del sistema renina-angiotensina, acompañada por
hiperfiltración glomerulonefrítica, pueden tratarse eficazmente con
IECA o antagonistas del receptor de la angiotensina II; pero en el
mejor de los casos estos compuestos sólo puede reducir la tasa de
declinación de la filtración glomerular.
Observaciones recientes del comportamiento de las
MMP han sugerido una estrategia nueva para tratar al menos algunas
enfermedades renales. Se ha clonado una MMP de células mesangiales
de rata (MMP-2) que es regulada de una forma
específica del tejido y, a diferencia a otras fuentes celulares como
las líneas celulares tumorales, es inducida por citocinas (Brown
P.D., Levy A.T., Margulies I.M., Liotta L.A.,
Stetler-Stevenson W.G. "Independent expression and
cellular processing of Mr 72,000 type IV collagenase and
interstitial collagenase in human tumorigenic cell lines,"
Cancer Res. 1990; 50: 6184-6191; Marti H.P.,
McNeil L., Davies M., Martin J., Lovett D.H., "Homology cloning of
rat 72 kDa type IV collagenase: cytokine and
second-messenger inducibility in glomerular
mesangial cells," Biochem J. 1993; 291:
441-446). La MMP-2 puede degradar
específicamente la matriz extracelular circundante, pero también
afecta el fenotipo de las células mesangiales adyacentes. La
inhibición de la MMP-2 por los oligonucléotidos
antisentido o las técnicas de transfección puede inducir una
reversión del fenotipo proliferativo de células mesangiales
cultivadas a un fenotipo inactivo o no proliferativo con un
comportamiento in vitro similar al de estas células naturales
(Kitamura M. et al., "Gene transfer of metalloproteinase
transin induces aberrant behavior of cultured mesangial cells,"
Kidney Int. 1994; 45: 1580-1586; Turck J.
et al., "Matrix metalloproteinase 2 (gelatinase A)
regulates glomerular mesangial cell proliferation and
differentiation," J. Biol. Chem., 1996; 271:
15074-15083).
Las actividades de la colagenasa y la
estromelisina se ha comprobado en fibroblastos aislados de la encía
inflamada (Uitto V.J., Appelgren R. and Robinson P.J.,
"Collagenase and neutral metallo-proteinase
activity in extracts of inflamed human gingiva," J.
Periodontal Res., 1981; 16: 417-424) y los
niveles enzimáticos se han correlacionado con la gravedad de la
enfermedad de las encías (Overall C.M., Wiebkin O.W., Thonard J.C.,
"Demonstration of tissue collagenase activity in vivo and
its relationship to inflammation severity in human gingiva,"
J. Periodontal Res., 1987; 22: 81-88). La
degradación proteolítica de la matriz extracelular se ha observado
en la úlcera córnea tras las quemaduras por álcali (Brown S.I.,
Weller C.A., Wassermann H.E., "Collagenolytic activity of
alkali-burned corneas," Arch.
Ophthalmol., 1969; 81: 370-373). Los péptidos
que contienen tiol inhiben la colagenasa aislada de córneas de
conejo quemadas por álcali (Burns F.R., Stack M.S., Gray R.D. and
Paterson C.A, Invest. Ophthalmol., 1989; 30:
1569-1575).
La estromelisina es producida por queratinocitos
basales en diversas úlceras crónicas (Saarialho-Kere
U.K., Pentland A.P., Birkedal-Hansen H., Parks W.C.,
Welgus H.G., "Distinct populations of basal keratinocytes express
stromelysin-1 and stromelysin-2 in
chronic wounds," J. Clin. Invest., 1994; 94:
79-88).
El mRNA de la estromelisina-1 y
la misma proteína han sido detectados en los queratinocitos
adyacentes al borde de heridas, aunque distales, en lo que
probablemente represente los lugares de la epidermis en
proliferación. De modo que es posible que la
estromelisina-1 evite la cicatrización de la
epidermis.
Davies et al. (Cancer Res., 1993;
53: 2087-2091) ha comunicado que un hidroxamato
peptídico, BB-94, disminuyó la carga tumoral y
prolongó la supervivencia de ratones portadores de xenoinjertos de
carcinoma ovárico humano. Un péptido de la secuencia conservada del
propéptido de la MMP fue un inhibidor débil de la gelatinasa A e
inhibió las invasión de células tumorales humanas a través de una
capa de membrana basal reconstituida (Melchiori A., Albini A., Ray
J.M., Stetler-Stevenson W.G., Cancer Res.,
1992; 52: 2353-2356), y el inhibidor tisular natural
de la metaloproteinasa-2 (TIMP-2)
también produjo el bloqueo de la invasión de células tumorales en
modelos in vitro (DeClerck Y.A., Perez N., Shimada H., Boone
T.C., Langley K.E., and Taylor S.M., Cancer Res. 1992; 52:
701-708). Estudios de cánceres humanos han
demostrado que la gelatinasa A es activada en la superficie celular
de tumores invasivos (Strongin A.Y., Marmer B.L., Grant G.A.,
Goldberg G.I., J. Biol. Chem., 1993; 268:
14033-14039) y es retenida allí por la interacción
con una molécula de tipo receptor (Monsky W.L., Kelly T., Lin C.Y.,
Yeh Y., Stetler-Stevenson W.G., Mueller S.C., Chen
W.T., Cancer Res. 1993; 53: 3159-3164).
Los inhibidores de las MMP han mostrado actividad
en modelos de angiogénesis tumoral (Taraboletti G., Garofalo A.,
Belotti D., Drudis T., Borsotti P., Scanziani E., Brown P.D.,
Giavazzi R., Journal of National Cancer Institute, 1995; 87:
293; y Benelli R., Adatia R., Ensoli B.,
Stetler-Stevenson W.G., Santi L., Albini A.,
Oncol Res. 1994; 6: 251-257).
Varios investigadores han demostrado el aumento
constante de la estromelisina y la colagenasa en los líquidos
sinoviales de los pacientes con artritis reumatoide y osteoartritis
en comparación con los controles (Walakovits L.A., Moore V.L.,
Bhardwaj N., Gallick G.S., Lark M.W., "Detection of stromelysin
and collagenase in synovial fluid from patients with rheumatoid
arthritis and post-traumatic knee
injury,"Arthritis Rheum., 1992; 35: 35-42;
Zafarullah M., Pelletier J.P., Cloutier J.M., and
Martel-Pelletier J., "Elevated metalloproteinase
and tissue inhibitor of metalloproteinase mRNA in human
osteoarthritic synovia,", J. Rheumatol. 1993; 20:
693-697). El TIMP-1 y el
TIMP-2 evitaron la formación de fragmentos de
colágeno pero no de fragmentos de proteoglucanos por la degradación
de modelos de cartílago nasal bovino y articular de cerdo, mientras
que el hidroxamato peptídico no puedo evitar la formación de ambos
fragmentos (Andrews H.J., Plumpton T.A., Harper G.P., Cawston T.E.,
Agents Actions, 1992; 37: 147-154; Ellis
A.J., Curry V.A., Powell E.K., Cawston T.E., Biochem. Biophys.
Res. Commun., 1994; 201: 94-101).
Gijbels et al. (J. Clin. Invest.,
1994; 94: 2177-2182) han descrito recientemente un
hidroxamato peptídico, GM6001, que suprimió el desarrollo o revirtió
la expresión clínica de la encefalomielitis alérgica experimental
(EAE) de una forma dependiente de la dosis, lo que haría
recomendable el uso de inhibidores de la MMP en el tratamiento de
los trastornos inflamatorios autoinmunes como la esclerosis
múltiple.
Un estudio reciente de Madri ha desvelado el
papel de la gelatinasa A en la extravasación de las células T del
flujo sanguíneo durante la inflamación (Romanic A.M. and Madri J.A.,
"The induction of 72-kD gelatinase in T cells upon
adhesion to endothelial cells is VCAM-1
dependent," J. Cell Biol., 1994; 125:
1165-1178). Esta transmigración a través de la capa
de células del endotelio es coordinada por la inducción de la
gelatinasa A y es mediada por la unión a la molécula de adhesión de
células vasculares-1 (VCAM-1:
vascular cell adhesion molecule-1). Una vez que la
barrera está comprometida, se producen el edema y la inflamación del
sistema nervioso central. Se sabe que la migración leucocítica a
través de la barrera hematoencefálica está asociada a la respuesta
inflamatoria en la encefalomielitis alérgica experimental. La
inhibición de la metaloproteinasa gelatinasa A bloquearía la
degradación de la matriz extracelular por células T activadas que es
necesaria para la penetración del sistema nervioso central.
Estos estudios han proporcionado la base para
creer que un inhibidor de la estromelisina-1 y/o
gelatinasa A tratará enfermedades en las que esté involucrada la
alteración de la matriz extracelular que da como resultado la
inflamación debida a la infiltración linfocítica, la migración
inadecuada de las células metastásicas o activadas o la pérdida de
la integridad estructural necesaria para la función orgánica.
Siguen siendo necesarias moléculas de peso
molecular bajo que puedan prepararse de forma económica y que, sin
embargo, sean inhibidoras eficaces de las metaloproteinasas. Un
objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos de este
tipo, sus formulaciones farmacéuticas y un método para usarlos en el
tratamiento de las enfermedades mediadas por las
metaloproteinasas.
La presente invención proporciona inhibidores de
metaloproteinasas de la matriz útiles para el tratamiento de
enfermedades y afecciones en las que la inhibición de las enzimas
metaloproteinasas de la matriz se considere beneficiosa.
Los compuestos de la invención son compuestos del
ácido hidroxámico que tienen la Fórmula I:
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos, en el que X se selecciona entre OH y NHOH, y d es 1 ó
2.
R^{1} se selecciona del grupo constituido
por:
en las que Y se selecciona del grupo constituido
por O, S, S(O)d (en el que d es 1 ó 2), CH_{2},
C(=O) y NR^{q} (en el que R^{q} es H, alquilo de
C_{1-6} ó fenilalquilo de
C_{1-6};
R^{5} se selecciona del grupo constituido por
H, alquilo de C_{1-10}, CF_{3}, CONH_{2},
halógeno, CN, COOH, alcoxi de C_{1-4}, CHO,
NO_{2}, OH, (CH_{2})_{p}OH,
(CH_{2})_{p}NH_{2}, Ar y NH_{2}; p es de 0 a 3; y Ar
se selecciona del grupo constituido por (a) fenilo; (b) alquilo de
C_{1-4}sustituido por fenilo, alcoxi de
C_{1-4}, halógeno, NH_{2}, NO_{2}, CN, COOH,
CONH_{2}, CF_{3} o COOR^{6} (en el que R^{6} es alquilo de
C_{1-10} y (c) es heteroarilo.
R^{2} se selecciona del grupo constituido por
(a) hidrógeno; (b) alquilo de C_{1-4}; (c)
bencilo; y (d) bencilo sustituido por uno o más alquilos de
C_{1-4}, alcoxi de C_{1-4}, F,
Cl, Br, I, NH_{2}, NO_{2}, CN, carboxi y CO_{2}R^{7} (en el
que R^{7} es H o alquilo de C_{1-4}).
R^{3} y R^{4} se seleccionan
independientemente del grupo constituido por alquilo de
C_{1-20} (de cadena lineal o ramificada);
cicloalquilo de C_{3-10}; fenilo; fenilo
sustituido con alquilo de C_{1-4}, alcoxi de
C_{1-4}, halógeno, NH_{2}, NO_{2}, CN, COOH,
CO_{2}R^{7} (en el que R^{7} es como se define más arriba) o
CF_{3}; heterociclo de C_{3-10} y heteroarilo.
R^{3} y R^{4} pueden unirse para formar una estructura anular
(incorporando el átomo de carbono alfa adyacente al grupo carbonilo
de la Fórmula I), como -(CH_{2})_{S}- unido al átomo de
carbono adyacente al grupo carbonilo de la Fórmula I, en el que s es
un número entero entre 2 y 10. El anillo puede opcionalmente
incluir, además, uno o más heteroátomos.
Otra realización de la invención es una
formulación farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I
mezclado con un diluyente, vehículo o excipiente del mismo.
La invención también proporciona métodos para
inhibir la acción de una enzima metaloproteinasa de la matriz en un
mamífero que comprende la administración de una cantidad inhibitoria
de metaloproteinasa de la matriz de un compuesto de Fórmula I.
La presente invención está dirigida a compuestos
que tienen la Fórmula I:
o a una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos, en el que X se selecciona entre OH y NHOH, y d es 1 ó
2.
R^{1} se selecciona del grupo constituido
por:
y
en las que Y se selecciona del grupo constituido
por O, S, S(O)_{d} (en el que d es 1 ó 2), CH_{2},
C(C=O) y NR^{q} (en el que R^{q} es H, alquilo de
C_{1-6} o fenil alquilo de
C_{1-6});
R^{5} se selecciona del grupo constituido por
H, alquilo de C_{1-10}, CF_{3}, CONH_{2},
halógeno, CN, COOH, alcoxi de C_{1-4}, CHO,
NO_{2}, OH, (CH_{2})_{p}OH,
(CH_{2})_{p}NH_{2}, Ar y NH_{2}; p es de 0 a 3; y Ar
se selecciona del grupo constituido por (a) fenilo; (b) fenilo
sustituido con alquilo de C_{1-4}, alcoxi de
C_{1-4}, halógeno, NH_{2}, NO_{2}, CN, COOH,
CONH_{2}, CF_{3} o COOR^{6} (en el que R^{6} es alquilo de
C_{1-10}) y (c) heteroarilo, incluyendo, aunque
sin limitarse a, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2-, 4- ó 5
pirimidinilo, 3- ó 4-piridacinilo,
2-piracinilo, 2- ó 3-tienilo, 2-ó
3-furanilo, 1-, 2-, 4- ó
5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- ó
5-pirazolilo, 1-, 2- ó 3 pirrolilo, 2-, 4- ó 5-
oxazolilo, 2-, 4- ó 5-tiazolilo, 3-, 4- ó
5-isoxazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u
8-quinolinil, ó 3-, 4- ó
5-isotiazolil.
Ejemplos de grupos R^{1} incluyen los
siguientes:
R^{2} se selecciona del grupo constituido por
(a) hidrógeno; (b) alquilo de C_{1-4}; (c)
bencilo, y (d) bencilo sustituido por uno o más alquilos de
C_{1-4}, alcoxi de C_{1-4}, F,
Cl, Br, I, NH_{2}, NO_{2}, CN, carboxi, y CO_{2}R^{7} (en el
que R^{7} es H o alquilo de C_{1-4}).
R^{3} y R^{4} se seleccionan
independientemente del grupo constituido por alquilo de
C_{1-20} (cadena lineal o ramificada);
cicloalquilo de C_{3-10}; fenilo; fenilo
sustituido con alquilo de C_{1-4}, alcoxi de
C_{1-4}, halógeno, NH_{2}, NO_{2}, CN, COOH,
CO_{2}R^{7} (en el que R^{7} es como se define más arriba) o
CF_{3}; heterociclo de C_{3-10} y heteroarilo.
R^{3} y R^{4} también puede unirse o unirse para formar un
anillo espirocíclico (incorporando el átomo de carbono alfa
adyacente al grupo carbonilo de la Fórmula I), como
-(CH_{2})_{S}- unido al átomo de carbono adyacente al
grupo carbonilo de la Fórmula I, en el que s es un número entero
entre 2 y 10, preferiblemente 3 a 9). El anillo puede opcionalmente
incluir además uno o más heteroátomos.
Por ejemplo R^{3} y R^{4} pueden unirse como
-(CH_{2})_{S}- en el que s es de 2 a 10, para formar el
anillo monocíclico C_{3-11} como los grupos
siguientes en los que los carbonos terminales están unidos al átomo
de carbono alfa adyacente al grupo carbonilo de la Fórmula I):
-CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}- y
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}- (formando anillos
de 3, 4, 5, 6 y 7 miembros, respectivamente).
R^{3} y R^{4} pueden unirse para formar uno
de los anillos espirocíclicos antes descritos que además incluya uno
o más heteroátomos (preferiblemente 1 a 6 heteroátomos) en cualquier
lugar de los anillos. El heteroátomo se selecciona del grupo
constituido por O, S y NR^{8} (en el que R^{8} se selecciona
entre H y alquilo de C_{1-3}).
De modo que R^{3} y R^{4} también pueden
unirse para formar la fórmula empírica
-(CH_{2})_{S}Z_{g}-, en la que los carbonos terminales
se unen al átomo de carbono alfa, s es un número entero de 2 a 10, y
g es un entero de 0 a 3. Cada Z es un heteroátomo localizado en
cualquier posición del grupo tomado como R^{3} y R^{4}, y cada Z
se seleccionan independiente del grupo constituido por de forma O,
S y NR^{8} (en el que R^{8} se selecciona entre H y alquilo de
C_{1-3}).
Por ejemplo, el anillo heteroespirocíclico puede
incorporar -(CH_{2})_{a}Z(CH_{2})_{b}-,
en el que Z es el heteroátomo (seleccionado del grupo constituido
por O, S y NR^{8}), a es entre 1 a 10 y b es de 1 a 10, y el total
de a y b es más de 11, como por ejemplo los siguientes (en el que
los carbonos terminales están unidos al átomo de carbono alfa
adyacente al grupo carbonilo de la Fórmula I):
-CH_{2}OCH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}N(H)CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}N(H)CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}N(H)CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}SCH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}SCH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}SCH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{2}-, -CH_{2}N(H)CH_{2}CH_{2}N(H)CH_{2}- y CH_{2}SCH_{2}CH_{2}SCH_{2}-. De esta forma pueden representarse complejos ejemplificantes de la invención mediante la fórmula siguiente (en la que Z es el heteroátomo y h es 0 ó 1).
-CH_{2}N(H)CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}N(H)CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}N(H)CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}SCH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}SCH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}SCH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{2}-, -CH_{2}N(H)CH_{2}CH_{2}N(H)CH_{2}- y CH_{2}SCH_{2}CH_{2}SCH_{2}-. De esta forma pueden representarse complejos ejemplificantes de la invención mediante la fórmula siguiente (en la que Z es el heteroátomo y h es 0 ó 1).
En realizaciones preferidas de compuestos de
Fórmula 1, los grupos R^{1} se seleccionan entre los
siguientes:
Preferiblemente, d es igual a 2, R^{2} es
hidrógeno y X es NHOH u OH. R^{3} y R^{4} se toman
preferiblemente juntos para formar una estructura anular,
preferiblemente seleccionada entre
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}- (en el que los átomos de carbono
terminales están unidos al átomo de carbono alfa adyacente al grupo
carbonilo de la Fórmula I para formar un grupo ciclopentilo);
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}- (en el que los átomos de
carbono terminales están unidos al átomo de carbono alfa adyacente
al grupo carbonilo de la Fórmula I para formar un grupo ciclohexilo)
y -CH_{2}-CH_{2}OCH_{2}CH_{2}- (en el que
los átomos de carbono terminales están unidos al átomo de carbono
alfa adyacente al grupo carbonilo de la Fórmula I para formar un
grupo heterocíclico de 6 miembros). En otras realizaciones
preferidas R^{3} y R^{4} son cada uno un grupo metilo.
En las fórmulas que definen los compuestos de la
invención, halógenos se refiere a flúor, cloro, bromo y iodo,
prefiriéndose el cloro y el bromo.
El término "alquilo de
C_{1-4}" significa grupos alifáticos de cadena
lineal o ramificada con 1 a 4 átomos de carbono, ejemplos de los
cuales son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, sec-butilo y
terc-butilo. Así el término "alquilo de
C_{1-20}" significa grupos alifáticos de
cadena lineal y ramificada que tienen entre 1 a 20 átomos de carbono
y el término "alquilo de C_{1-10}" se refiere
a grupos alifáticos de cadena lineal y ramificada que tienen 1 a 10
átomos de carbono.
El término "alcoxi" significa un grupo
alquilo unido a un átomo de oxígeno. Ejemplos representativos de los
grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, terc-butoxi,
propoxi e isobutoxi.
El término "arilo" significa un grupo
hidrocarburo aromático. Ejemplos representativos de grupos arilo
incluyen fenilo y naftilo.
El término "cicloalquilo" significa un grupo
alifático cíclico. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y
ciclooctilo.
El símbolo "---" significa una unión.
El símbolo "R---\rotatebox{90}{\pulse}"
se refiere al grupo R unido.
Un "heteroátomo" es un átomo de nitrógeno,
oxígeno o azufre.
El término "heteroarilo" significa un
sistema anular monocíclico o bicíclico que contiene 1 ó 2 anillos
aromáticos, y que contiene a menos 1 átomo de nitrógeno, oxígeno o
azufre en un anillo aromático. Ejemplos de grupos heteroarilo
incluyen, aunque no se limitan a 2- ó 3-tienilo, 2-
ó 3-furanilo, 2- ó 3-pirrolilo, 2-,
3- ó 4-piridinilo, 2-piracinilo, 2-,
4- ó 5-pirimidinilo, 3- ó
4-piridacinilo, 1-, 2-, 4- ó
5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- ó
5-pirazolilo, 2-, 4- ó 5-oxazolilo,
2-, 4- ó 5- tiazolilo, 3-, 4- ó 5-isoxazolilo, 3-,
4- ó 5-isotiazolilo ó 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó
7-indolilo. Un heteroarilo puede estar sustituido o
no, por ejemplo, por uno o más sustituyentes, y en particular 1 a 3,
como halógeno, alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi,
alcoxialquilo, haloalquilo, nitro, amino, alquilamino, acilamino,
alquiltio, alquilsulfinilo y alquilsulfonilo.
Así los compuestos inhibidores de las MMP de la
invención se derivan de aminoácidos \alpha- o
`\alpha-disustituidos. Los compuestos en los que X
es igual NHOH también se denominan compuestos del ácido hidroxámico.
El uso del grupo ácido hidroxámico unido al cinc proporciona
preferiblemente compuestos que inhiben todas las MMP identificadas
de potencia superior (por ejemplo, del intervalo nanomolar) sobre
los ácidos carboxílicos correspondientes.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse terapéuticamente como el producto químico puro, pero
es preferible administrar compuestos de Fórmula I como una
composición o formulación farmacéutica, como se describe más abajo
con más detalle. Por consiguiente, la presente invención proporciona
formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula
I, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables y,
opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos.
Los vehículos y otros aditivos son "aceptables" en el sentido
de ser compatibles con el resto de los ingredientes de la
formulación y no nocivos para quien los recibe.
El término "sales y profármacos
farmacéuticamente aceptables" se refiere a aquellas sales
(incluyendo sales carboxilatos y sales de adición de aminoácidos) y
profármacos (incluyendo ésteres y amidas) de los compuestos de la
presente invención que según el criterio médico fundado sean
adecuados para el uso en contacto con los tejidos de los pacientes
sin producir una indebida toxicidad, irritación, respuesta alérgica
y similares en proporción con una relación riesgo/beneficio
razonable y eficaz para el uso al que están destinados, además de
las forma zwitteriónicas, donde sea posible, de los compuestos de la
invención.
El término "sales" se refiere a sales de
adición ácida de ácidos inorgánicos y orgánicos relativamente
atóxicos de los compuestos de la presente invención. Estas sales se
pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación
final de los compuestos o haciendo reaccionar por separado el
compuesto purificado en su forma de base libre con un ácido orgánico
o inorgánico y aislando la sal así formada. Entre los aniones
representativos se incluyen bromuro, cloruro, sulfato, bisulfato,
nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato,
laureato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato,
maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato,
glucoheptonato, lactiobionato y laurilsulfonato y otros similares.
Entre los cationes se incluyen los metales alcalinos y los metales
alcalinotérreos como el sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y
otros similares, además del amonio monotóxico, el amonio cuaternario
y los cationes amina incluyendo amonio, tetrametilamonio,
metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina y
otros similares, aunque sin limitarse a estos. Véase por ejemplo,
Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm.
Sci., 1977; 66: 1-19, cuya descripción se
incorpora en la presente memoria por referencia.
El término "profármaco" se refiere a
compuestos que se transforman in vitro, preferiblemente con
rapidez, para producir el compuesto original de la fórmula anterior,
por ejemplo, por hidrólisis en sangre u otro sitio. Se proporciona
un comentario detallado en T. Higuchi and V. Stella
"Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14
of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in
Drug Design, ed. Edwards B. Roche, American Pharmaceutical
Association and Pergamon Press, 1987, cuya descripción se incorpora
en la presente memoria por referencia.
Los ésteres y las amidas se pueden usar como
profármacos para los ácidos carboxílicos biológicamente activos de
la presente invención. Ejemplos de ésteres atóxicos
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención
incluyen ésteres de alquilo de C_{1}-C_{6} en el
que el grupo alquilo es una cadena lineal o ramificada. Ésteres
aceptables también incluyen ésteres de cicloalquilo de
C_{5}-C_{7} además de ésteres de arilalquilo
como el bencilo, aunque sin limitarse a este. Se prefieren los
ésteres de alquilo de C_{1}-C_{4}. Los ésteres
de los compuestos de la presente invención pueden prepararse según
los métodos convencionales.
Ejemplos de amidas atóxicas farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen
amidas derivadas de amoniaco, aminas primarias de alquilo de
C_{1}-C_{6} y aminas secundarias de dialquilo de
C_{1}-C_{6} en las que los grupos alquilo son de
cadena lineal o ramificada. En el caso de las aminas secundarias, la
amina también puede estar en la forma de un heterociclo de 5- ó 6-
miembros que contienen un átomo de nitrógeno. Se prefieren las
amidas derivadas de amoniaco, las aminas primarias de alquilo de
C_{1}-C_{3} y las aminas secundarias de
dialquilo de C_{1}-C_{2}. Las amidas de los
compuestos de la invención pueden prepararse según los métodos
convencionales.
Además, los compuestos de la presente invención
pueden existir en formas no solvatadas además de solvatadas con
disolventes farmacéuticamente aceptables como el agua, el etanol y
otros similares. En general, las formas solvatadas se consideran
equivalentes a las formas no solvatadas para los fines de la
presente invención.
Como advertirán las personas expertas en la
técnica, la referencia que se hace en la presente memoria al
tratamiento se extiende a la profilaxis además del tratamiento de
enfermedades establecidas o síntomas. Se aprecia, además, que la
cantidad de un compuesto de la invención requerida para usar en el
tratamiento varía con la índole de la enfermedad que se trata, y con
la edad y la situación del paciente y, en última instancia, es
determinada por el médico o el veterinario a cargo.
El preparado farmacéutico está, preferiblemente,
en forma de dosis unitaria. La dosis deseada se puede administrar
convenientemente en una sola dosis, o como dosis múltiples
administradas a intervalos adecuados, por ejemplo, como dos, tres,
cuatro o más subdosis por día. De esa forma el preparado se
subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades adecuadas del
compuesto activo. La forma de dosis unitaria puede ser un preparado
envasado, conteniendo el envase cantidades discretas del preparado,
como comprimidos, cápsulas y polvos envasados en viales o ampollas.
También la forma de dosis unitaria puede ser una cápsula, un
comprimido, un sello o las propias pastillas para chupar o puede ser
el número adecuado de cualquiera de estas en forma envasada.
En el uso terapéutico como agentes para inhibir
una enzima metaloproteinasa de la matriz para el tratamiento de las
afecciones y enfermedades descritas en la presente memoria, los
compuestos utilizados en el método farmacéutico de la invención se
administran a una dosis que es eficaz para inhibir la actividad
hidrolítica de una o más enzimas metaloproteínas de la matriz. La
cantidad del componente activo en una preparación en dosis unitaria
puede variar o ajustarse desde alrededor de 0,1 a alrededor de 1.000
mg, preferiblemente desde alrededor de 10 a alrededor de 100 mg,
según la aplicación particular y la potencia del compuesto
activo.
Por lo general, será eficaz una dosis diaria
inicial de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 500 mg por kilo de
peso corporal, por ejemplo aproximadamente 1 a 100 mg por kilo de
peso corporal al día. Puede ser deseable una dosis diaria de
alrededor de 25 a alrededor de 75 mg por kilo de peso corporal. Sin
embargo, las dosis pueden variar dependiendo de las necesidades del
paciente, la gravedad de la enfermedad que se está tratando y el
compuesto que se emplea. La determinación de la dosis adecuada para
una situación particular forma parte de los conocimientos de los
expertos en la técnica. La composición puede, si se lo desea,
contener también otros agentes terapéuticos compatibles.
Por lo general, el tratamiento se inicia con
dosis menores que son inferiores a la dosis óptima del compuesto.
Por tanto, puede aumentarse la dosis por incrementos pequeños hasta
que se logra el efecto óptimo que corresponde a las circunstancias.
Por conveniencia, si se lo desea, la dosis diaria total puede
dividirse y administrarse en partes durante el día. Las dosis
típicas serán desde aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1.000 mg
por día, y más preferiblemente aproximadamente 25 a aproximadamente
250 mg por día, de modo tal que se proporcione una cantidad eficaz
para el tratamiento la enfermedad particular que se quiere evitar o
controlar. Para un ser humano adulto normal con un peso corporal de
aproximadamente 70 kg se prefiere una dosis en el intervalo de
aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg por kilo de peso
corporal por día. Sin embargo, la dosis específica usada puede
variar. Por ejemplo, la dosis puede depender de varios factores,
incluidas las necesidades del paciente, la gravedad de la enfermedad
que se está tratando y la actividad farmacológica del compuesto que
se usa. La determinación de la dosis óptima para un paciente
particular es bien conocida por los expertos en la técnica. El
término "paciente" incluye seres humanos y animales.
Los compuestos y las formulaciones de la presente
invención pueden prepararse y administrarse con una gama amplia de
formas de administración oral y parenteral. Así, los compuestos de
la presente invención pueden administrarse por inyección, es decir,
por ejemplo, por vía intravenosa, intramuscular, intracutánea,
subcutánea, intraduodenal, intra-arterial,
intramuscular, intraarticular e intraperitoneal. También, los
compuestos de la presente invención se pueden administrar por
inhalación, por ejemplo, por vía intranasal o por inhalación
pulmonar profunda. Además, los compuestos de la presente invención
se pueden administrar por vía transmucosal (por ejemplo, por
administración sublingual o por vía bucal) o por vía rectal. Las
formulaciones oftálmicas, los ungüentos oculares, los polvos y las
soluciones también se contemplan como comprendidos dentro del
alcance de la presente invención. Las formulaciones de la invención
también se describen más abajo en detalle.
Los expertos en la técnica entenderán que las
siguientes formas de administración puedan comprender como
componente activo, un compuesto de Fórmula I (incluidas las
realizaciones descritas en la presente memoria) o una sal
farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula I.
La síntesis de las sulfonamidas ejemplificantes
de Fórmula I puede realizarse mediante los esquemas generales
preferidos. A no ser que se observe lo contrario, todos los
materiales de partida se obtuvieron de proveedores comerciales y se
usaron sin purificación adicional.
Una mezcla del fenóxido de sodio y un
cicloalquenóxido (en el que n es preferiblemente 1 a 3) como se
muestra más abajo, se hace hervir a reflujo en agua para formar el
compuestos hidroxiéter de Fórmula II. El compuesto hidroxiéter se
oxida a una cetona de Fórmula III usando el Reactivo de Jones o
cualquier otro oxidante adecuado.
La cetona (III) se agrega a una mezcla de ácido
sulfúrico y ácido fosfórico a 0ºC y se deja calentar a temperatura
ambiente para formar un compuesto de Fórmula IV.
El compuesto de Fórmula IV se hace hervir a
reflujo en un disolvente inerte como el
1,2-dicloroetano o diclorometano con trióxido de
azufre en dimetilformamida (SO_{3}-DMF) para
formar una sal sódica de ácido sulfónico de Fórmula V.
Puede formarse un cloruro de sulfonilo haciendo
hervir a reflujo la sal de sodio de Fórmula V con un agente clorante
como cloruro de tionilo (SOCl_{2}), ya sea puro o en un disolvente
inerte como el tolueno (C_{6}H_{5}CH_{3}) para producir el
cloruro de sulfonilo de Fórmula VI.
El cloruro de sulfonilo de Fórmula VI y un éster
de aminoácido seleccionado se acoplan en un disolvente adecuado como
tetrahidrofurano acuoso o tetrahidrofurano anhidro ("THF") con
un neutralizante de ácidos como trietilamina ("(NEt_{3})"),
por ejemplo para producir el éster metílico de Fórmula VII.
A partir del éster metílico de Fórmula VII puede
formarse un ácido carboxílico de Fórmula VIII por la hidrólisis
básica en tetrahidrofurano acuoso. El ácido hidroxámico de Fórmula
IX puede formarse agitando primero el ácido carboxílico con cloruro
oxálico ((COCl)_{2}) u otro agente clorinado adecuado en un
disolvente inerte como el 1,2-diclorometano o
diclorometano, para generar un cloruro de ácido carboxílico que
luego se hace reaccionar con una solución de hidroxilamina para dar
el ácido hidroxámico deseado de Fórmula IX. Los compuestos de
Fórmulas VIII y IX son los compuestos preferidos de la invención,
por ej., de Fórmula I.
A continuación se describe otro esquema preferido
para producir los compuestos preferidos de la invención. Puede
obtenerse un compuesto de Fórmula X por la reducción de la sal
sódica de ácido sulfónico de Fórmula V (en el que n es
preferiblemente 1 a 3) del Esquema 1 en un disolvente como el etanol
(EtOH) y tetrahidrofurano acuoso con paladio (20% Pd/C) u otros
catalizadores metálicos adecuados con hidrógeno gaseoso a presión
alta. Luego puede producirse el cloruro de sulfonilo de Fórmula XI a
partir del compuesto de Fórmula X hirviendo a reflujo con un agente
clorante adecuado como el tricloruro de fósforo (PCl_{3}).
El cloruro de sulfonilo de Fórmula XI se combina
luego con un éster de aminoácido seleccionado en un disolvente como
tetrahidrofurano acuoso o tetrahidrofurano anhidro con un
neutralizante de ácidos adecuado como la trietilamina (NEt_{3})
para formar un éster de aminoácido- N-sulfonamida,
por ejemplo, el éster de Fórmula XII.
La hidrólisis básica del éster de Fórmula XII
forma el ácido carboxílico de Fórmula XIII. Luego puede formarse un
ácido hidroxámico, por ejemplo, el ácido de Fórmula XIV agitando el
ácido carboxílico de Fórmula XIII con cloruro oxálico u otro agente
clorante adecuado en un disolvente inerte como el
1,2-dicloroetano o diclorometano y luego haciendo
reaccionar el cloruro de ácido carboxílico resultante con
hidroxilamina.
Por lo general, los compuestos preferidos de la
invención pueden prepararse según los esquemas de síntesis descritos
en la presente memoria. En cada esquema, se entiende en la técnica
que es posible usar grupos de protección cuando sea necesario
conforme a los principios generales de la química de síntesis. Esos
grupos protectores pueden eliminarse en los pasos finales de la
síntesis en condiciones básicas, ácidas o hidrogenolíticas, que son
fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Empleando la
manipulación y protección adecuada de cualquiera de los grupos
funcionales, puede realizarse la síntesis de compuestos de la
invención no específicamente presentados en la presente memoria por
métodos análogos a los esquemas presentados en la presente
memoria.
La presente invención incluye todos los
estereoisómeros e isómeros geométricos posibles de los compuestos de
Fórmula I e incluye no sólo los compuestos racémicos sino también
los isómeros ópticamente activos, por ejemplo, en los que los
sustituyentes R^{3} y R^{4} son diferentes. Cuando se desea un
compuesto de Fórmula I como un simple enantiómero, se puede obtener
por separación del producto final o por síntesis estereoespecífica
del material de partida isoméricamente puro o cualquier
intermediario convencional. La separación del producto final, un
intermediario o un material de partida puede lograrse por cualquier
método adecuado conocido en la técnica. Además, en situaciones en
las que son posibles los tautómeros de los compuestos de Fórmula I,
se supone que la presente invención incluye todas las formas
tautoméricas de los compuestos.
La síntesis de las sulfamidas típicas de Fórmula
I se ilustra mediante los ejemplos siguientes. Los ejemplos son sólo
representativos y no pretenden ser limitantes en ningún sentido. Las
relaciones descritas aquí son relaciones de volumen a no ser que se
indique lo contrario.
Ejemplos 7 y
8
Paso
(a)
Se agregó gota a gota óxido de ciclohexeno (10 g;
0,102 moles) a una solución acuosa de fenóxido sódico trihidratado
(31,6 g; 0,186 mol; 250 ml). La mezcla se hirvió a reflujo durante
toda la noche, se enfrió hasta la temperatura ambiente y se recogió
el precipitado por filtración. Se disolvió el precipitado en acetato
etílico. Se lavó la fase orgánica con NaOH 1 M, solución salina, se
secó (sobre MgSO_{4}) y concentró para dar
2-fenoxiciclohexanol sólido (un compuesto de Fórmula
general II) (13,84 g; 70%). Se determinó que el punto de fusión de
este compuesto es 79-80ºC. ^{1}HNMR (CDCl_{3}):
\delta 7,3 (m, 2H), 6,9 (m, 3H), 4,0 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 2,1 (m,
2H), 1,8 (m, 4H), 1,4 (m, 4H) ppm.
Paso
(b)
2-Fenoxi-ciclohexanol
(13,64 g; 0,071 mol) se disolvió en acetona (260 ml), se enfrió
entre 0ºC y 5ºC y se agregó gota a gota reactivo de Jones (2 M, 78
ml). Se agitó la reacción durante 4,5 horas. Se vertió la mezcla
reactiva en agua (250 ml) y se agregó éter dietílico (500 ml). Se
separó la fase orgánica de la fase acuosa, luego se lavó con agua,
se secó (sobre MgSO_{4}) y se concentró hasta obtener cristales
amarillos. Los cristales se recristalizaron desde pentano para dar
2-fenoxi-ciclohexano (un compuesto
de Fórmula general III) (10,22 g, 76). ^{1}HNMR (CDCl_{3}):
\delta 7,2 (m, 2H), 7,0 (m, 2H), 6,8 (d, 1H), 4,6 (m, 1H), 2,6 (m,
1H), 2,4 (m, 2H), 2,0-1,8 (m, 5H) ppm.
Paso
(c)
2-Fenoxi-ciclohexanol
(10,2 g; 0,054 mol) se agregó lentamente a una mezcla enfriada de
ácido fosfórico y ácido sulfúrico (3:1, 80 ml) a 0ºC. Se agitó la
reacción durante 4 horas y luego se vertió sobre hielo. Se agregó
éter dietílico (300 ml). Se separó la fase orgánica de la fase
acuosa, luego se lavó con agua, bicarbonato sódico y agua, se secó
(sobre MgSO_{4}) y se concentró hasta obtener un líquido viscoso.
El producto en bruto se disolvió en hexano y se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice para dar
1,2,3,4-tetrahidrodibenzofurano (un compuesto de
Fórmula general IV) (5,72 g, 61%). ^{1}HNMR (CDCl_{3}): \delta
7,4 (m, 2H), 7,2 (m, 4H), 2,7 (m, 4H); 1,9 (m, 4H) ppm.
Paso
(d)
1,2,3,4-Tetrahidro-dibenzofurano
(5,7 g; 0,033 moles) se agregó gota a gota al complejo
SO_{3}-DMF (16,3 g) suspendido en
1,2-dicloroetano (100 ml). La reacción se hirvió a
reflujo durante toda la noche. Luego se enfrió la mezcla reactiva,
se concentró hasta formar un líquido espeso, se recogió en agua (300
ml y basificada con 260 ml NaOH 1 M, pH 12). Se produjo
cristalización sobre un baño de hielo y se recogieron los cristales
por filtración. Se suspendieron los cristales en tetrahidrofurano y
se recogieron por filtración. Se secó el producto para dar la sal
sódica del ácido
1,2,3,4-tetrahidro-dibenzofurano-3-sulfónico
(un compuesto de Fórmula general V) (4,30 g; 47%). ^{1}HNMR
(DMSO): \delta 7,6 (s, 1H), 7,4 (m, 2H), 2,6 (m, 4H), 1,9 (m, 4H)
ppm.
Paso
(e)
El compuesto producido en el paso (d) anterior (2
g; 7,24 mmol) se suspendió en tolueno (25 ml), luego se agregó
cloruro de tionilo (3,45 g; 28,96 mmol) gota a gota. Se agregó
N,N-dimetilformamida (2 gotas), y la reacción se
hirvió a reflujo durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente y
se agitó durante 3 horas. Se concentró la mezcla reactiva y se
trituró dos veces con hexano y se redujo. Se trituraron los
cristales en bruto con una mezcla de 10% de acetato etílico:hexano y
luego se recogió por filtración. Se concentró el filtrado y se lavó
con hexano para dar un segundo producto. Se secaron los cristales
para obtener cloruro de sulfonilo (un compuesto de Fórmula general
VI) (1,2 g; 61%). ^{1}HNMR (CDCl_{3}): \delta 8,1 (s, 1H), 7,9
(d, 1H), 7,6 (d, 1 H), 2,8 (m, 4H), 1,9 (m, 4H) ppm.
Paso
(f)
Una mezcla del compuesto cloruro de sulfonilo
preparado en el paso (e) (1 g; 3,69 mmol) y éster metílico del
hidrocloruro del ácido \alpha-amino isobutírico
(624 mg; 4,06 mmol) se diluyó con tetrahidrofurano acuoso (4:1, 40
ml) y se trató gota a gota con trietilamina (785 mg; 7,75 mmol). La
mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y
luego se agregó ácido clorhídrico (1 M, 20 ml) y acetato etílico (50
ml). Se separó la fase orgánica de la fase acuosa, se secó (sobre
MgSO_{4}) y se concentró. Se trituraron los cristales resultantes
con hexano:acetato etílico a razón de 4:1 y se recogió por
filtración para dar el éster metílico del ácido
2-metil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofurano-3-sulfonilamino)
propiónico (un compuesto general de Fórmula VII) (586 mg; 25%) como
un sólido blanco. ^{1}HNMR (CDCl_{3}): \delta 7,9 (s, 1H), 7,7
(d, 1H), 3,6 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 1,9 (m, 4H), 1,4
(s, 6H) ppm.
Paso
(g)
Se suspendió éster metílico del ácido
2-metil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofurano-3-sulfonilamino)
propiónico (586 mg; 1,67 mmol) en tetrahidrofurano acuoso (1:1, 22
ml) y se trató con hidróxido de sodio acuoso (1 M, 7 ml). Se agitó
la mezcla reactiva a temperatura ambiente durante 3 días. Se
concentró el tetrahidrofurano al vacío. Se diluyó la suspensión
acuosa en agua (40 ml) y se lavó con éter dietílico. Se separó la
fase acuosa de la fase orgánica y se acidificó (hasta un pH de 1).
El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó en
horno para dar ácido
2-metil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofurano-3-sulfonamino)
propiónico (un compuesto de Fórmula general VIII) (457 mg, 81%),
cuya estructura se muestra más abajo. Se determinó que el punto de
fusión de este compuesto es 237-240ºC. ^{1}HNMR
(DMSO-d_{6}): \delta 8,0 (s, 1H), 7,8 (s, 1H),
7,6 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 1,8 (m, 4H), 1,1 (s, 6H)
ppm.
Paso
(h)
Ácido
2-metil-2-(6,7,8,9-tetrahidrodibenzofuran-3-sulfonialmino
propiónico (387 mg; 1,15 mmol) se suspendió en
1,2-dicloroetano (22 ml), luego se agregó gota a
gota cloruro de oxalilo (438 mg; 3,45 mmol). Se agregó
N,N-dimetilformamida (2 gotas) y surgió un gas de
la solución. Se agitó la reacción hasta que se disolvieron los
sólidos. Se concentró la mezcla reactiva por evaporación, se lavó
con hexano, se volvió a concentrar y se disolvió en tetrahidrofurano
(20 ml), luego se agregó a una solución acuosa de tetrahidrofurano
(1:1, 34 ml, 5ºC) de hidrocloruro de hidroxilamina (800 mg; 11,5
mmol) y bicarbonato de sodio (1,8 g; 17,25 mmol). Se agitó la
reacción, calentando a temperatura ambiente durante toda la noche.
Se eliminó el tetrahidrofurano de la mezcla reactiva al vacío. Se
agregó HCl 1 M y diclorometano. Se separó la fase orgánica de la
fase inorgánica, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Se enjuagaron
los cristales con acetato etílico, luego se recogieron por
filtración para dar
N-hidroxi-2-metil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-propionamida,
un compuesto de Fórmula general IX (235 mg, 58%), cuya estructura
se muestra más abajo. Se determinó el punto de fusión de este
compuesto que fue de 175-176ºC. ^{1}HNMR
(CDCl_{3}): \delta 10,0 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,2
(m, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,4 (m, 2H), 1,6 (m, 4H), 1,0 (s, 6H) ppm.
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo
7 se hizo posible la síntesis de los Ejemplos 9 y 10.
MS-APCI (modo de ión negativo)
m/z = 362,1 (M-H).
Se determinó el punto de fusión de este compuesto
que fue > 200ºC. ^{1}HNMR (DMSO): \delta 7,9 (s, 1H), 7,8 (s,
1H), 7,6 (s, 2H), 2,9 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 1,8 (m, 6H) ppm.
Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo
8 fue posible la síntesis del Ejemplo 11,
N-hidroxi-2-metil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-10-oxa-benzo[a]azuleno-2-sulfonilamino)-propionamida.
Se determinó el punto de fusión de este compuesto que fue de
167-171ºC. ^{1}HNMR (CDCl_{3}): \delta 7,6 (s,
1H), 7,3 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 6,9 (s, 1H), 2,6 (m, 2H), 2,4 (m,
2H), 1,5 (m, 6H) ppm.
Otros compuestos que pueden hacerse con el
procedimiento de los Ejemplos 7 y 8 son los siguientes:
Paso
(a)
La sal sódica del ácido
1,2,3,4-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfónico
(un compuesto de Fórmula general V) (2,24 g; 8,17 mmol) se disolvió
en etanol (50 ml) y agua (50 ml). A esta solución se agregó Pd/C al
20% (0,2 g) como catalizador y se presurizó la mezcla resultante
(337,28 kPa) bajo hidrógeno. Se dejó agitando la reacción durante 11
horas. Se filtró el catalizador Pd/C y se concentró el filtrado para
obtener un sólido blanco (un compuesto de Fórmula general X) (1,95
g, 86%). ^{1}HNMR (DMSO): \delta 7,1 (s, 2H), 6,9 (s, 1H), 4,6
(m, 1H), 3,2 (m, 1H), 1,8 (m, 4H), 1,3 (m, 4H) ppm.
Paso
(b)
La sal sódica del ácido sulfónico producida en el
Paso (a) (894 mg; 3,24 mmol) se agregó lentamente al tricloruro de
fósforo (12 ml), luego se hirvió a reflujo durante 5 días. Se vertió
la mezcla reactiva sobre hielo (300 ml) al cual se agregó éter
dietílico (300 ml). Se separó la fase orgánica de la fase acuosa,
luego se lavó con solución salina, se secó (sobre MgSO_{4}) y se
concentró para dar el cloruro de sulfonilo (un compuesto de Fórmula
general XI), un líquido viscoso (591 mg, 67%). ^{1}HNMR
(CDCl_{3}): \delta 7,6 (m, 1H), 7,3 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 3,3
(m, 1H), 1,9 (m, 4H), 1,5 (m, 4H) ppm.
Paso
(c)
Se agregó trietilamina (769 mg; 7,60 mmol) gota a
gota a una suspensión de ácido \alpha-amino
isobutírico (500 mg; 3,26 mmol) en diclorometano (20 ml). El cloruro
de sulfonilo (591 mg; 2,17 mmol) preparados en el paso previo se
recogió en diclorometano (5 ml) y se agregó a la solución de
aminoácido. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 20
horas. Se concentró la reacción y se disolvió el residuo en acetato
etílico, se lavó en ácido clorhídrico (1 M), se secó (sobre
MgSO_{4}) y se concentró para dar éster metílico del ácido
2-(5a,6,7,8,9,9a-hexahidrodibenzofuran-3-sulfonilamino)-2-metil-propiónico
(un compuesto de Fórmula general XII) como líquido viscoso de color
naranja (420 mg, 55%). ^{1}HNMR (CDCl_{3}): \delta 7,4 (m,
1H), 7,2 (m, 3H), 4,7 (m, 1H), 3,6 (s, 3H), 3,2 (m, 1H), 1,9 (m,
4H), 1,5 (m, 4H), 1,4 (s, 6H) ppm.
Paso
(d)
Se agregó hidróxido de sodio (1 M, 6 ml) a una
solución del éster metílico preparado en el Paso (c) (420 mg; 1,19
mmol) en tetrahidrofurano acuoso (1:1, 10 ml). Se agitó la reacción
a temperatura ambiente durante 20 horas. Se eliminó el
tetrahidrofurano al vacío y se acidificó la solución concentrada con
ácido clorhídrico concentrado hasta el pH 1. Los cristales que se
formaron se recogieron por filtración y se secaron en un horno al
vacío para producir ácido
2-(5a,6,7,8,9,9a-hexahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-2-metil
propiónico (un compuesto de Fórmula general XIII) (297 mg, 73%),
cuya estructura se muestra más abajo. Se determinó el punto de
fusión que fue de 154-165ºC. ^{1}HNMR
(DMSO-d_{6}): \delta 7,9 (s, 1H), 7,3 (m, 3H),
7,1 (s, 1H), 4,7 (m, 1H), 2,4 (s, 6H), 1,8 (m, 4H), 1,3 (m, 4H)
ppm.
El compuesto del Ejemplo 23 (267 mg; 0,79 mmol)
se suspendió en diclorometano (13 ml) y luego se agregó cloruro de
oxalilo (301 mg; 2,37 mmol). Se agregó una gota de DMF y la reacción
emitió un gas. Se agitó la mezcla reactiva a la temperatura ambiente
hasta que se produjo la disolución. Se concentró la reacción, se
lavó con hexano y se concentró hasta la sequedad. Se disolvió este
compuesto en bruto en tetrahidrofurano (6 ml), luego se agregó al
hidrocloruro de hidroxilamina (550 mg; 7,90 mmol) y bicarbonato de
sodio disuelto en una solución acuosa fría de tetrahidrofurano (1:1;
10 ml). Se agitó la mezcla resultante durante 15 horas. Se eliminó
el tetrahidrofurano de la solución al vacío, luego se lavó la mezcla
reactiva con ácido clorhídrico (1 M) y diclorometano. Se separó la
fase orgánica de la fase acuosa, se concentró y se lavó el residuo
con hexano, se volvió a concentrar y se lavó con acetato etílico. Se
recristalizó el producto durante toda la noche desde acetato
etílico. Se recogió el sólido por filtración y se secó en un horno
al vacío a 40ºC para dar
2-(5a,6,7,8,9,9a-hexahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-N-hidroxi-2-metil-propionamida
(un compuesto de Fórmula general XIV), cuya estructura se muestra
más abajo. Se determinó el punto de fusión de este compuesto que fue
de 153ºC a 159ºC. ^{1}HNMR (CDCl_{3}): \delta 9,9 (s, 1H),
8,4 (s, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 4,4 (m, 1H),
3,0 (m, 1H), 1,6 (m, 4H), 1,2 (m, 4H), 1,0 (m, 6H) ppm.
Otros compuestos que se pueden hacer con el
procedimiento de los Ejemplos 23 y 24 son los siguientes:
Los diversos ejemplos siguientes se realizaron
siguiendo el procedimiento general mostrado y descrito más abajo
para producir los compuestos indicados. Inicialmente, se hace
reaccionar un cloruro de arilo sulfonilo (ArSO_{2}Cl) con un éster
de aminoácido \alpha,\alpha'-disustituido,
usando un disolvente inerte como el diclorometano (CH_{2}Cl_{2})
y un neutralizante de ácidos como la trietilamina (NEt_{3}). El
intermedio éster del ácido carboxílico sulfamida se hidroliza con
una base acuosa como el hidróxido de sodio (NaOH) y luego se
acidifica con un ácido adecuado como el ácido clorhídrico (HCl) para
producir el aminoácido sulfamida que se muestra más abajo. Este
ácido carboxílico se transforma luego al ácido hidroxámico generando
primero el cloruro ácido usando cloruro de oxalilo
((COCl)_{2}) o un agente clorante similar y luego haciendo
reaccionar el cloruro ácido intermedio con una solución de
hidroxilamina libre.
Se mezclaron
1-aminociclohexanocarboxilato de etilo (0,32 g; 1,9
mmol) y 0,5 g (1,9 mmol) de cloruro de
3-dibenzofurano sulfonilo en 50 ml de diclorometano
a temperatura ambiente. Se agregó trietilamina en exceso (0,78 ml;
5,7 mmol) y se agitó la mezcla resultante durante toda la noche. Se
dividió en partes la mezcla reactiva entre HCl 1 M y diclorometano.
Se separó la capa de diclorometano y se secó sobre sulfato de
magnesio y luego se concentró. Se hizo una cromatografía con el
residuo para obtener 0,28 g del éster etílico del compuesto ácido de
1-(benzofuran-3-sulfonilamino)-ciclohexanocarboxílico.
Este se supendió en 20 ml de NaOH 1 M y se calentó a reflujo durante
6 horas. Se acidificó el producto con HCl concentrado y se extrajo
con acetato etílico. Se secó la capa de acetato etílico sobre
sulfato de magnesio y se concentró para dar un sólido de color
marfil. Se trituró el sólido con acetato etílico/hexanos para dar
0,20 g del compuesto ácido
1-(dibenzofuran-3-sulfonilamino)-ciclohexanocarboxílico,
cuya estructura se describe más abajo, como un blanco sólido. El
compuesto tenía un punto de fusión de aproximadamente
239-243ºC. ^{1}HNMR (CDCl_{3}): \delta 7,97
(d, 1H), 7,90 (t, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,41 (t, 1H),
7,27 (t, 1H), 6,31 (s, 1H), 1,75 (m, 4H), 1,23 (m, 6H) ppm. El
análisis mostró que el compuesto tiene una fórmula empírica
(C_{19}H_{19}N_{1}O_{5}S).
Se disolvió ácido
1-(dibenzofuran-3-sulfonilamino)-ciclohexanocarboxílico
(0,18 g; 0,5 mmol) en 50 ml de diclorometano con 2 gotas de
dimetilformamida. Se agregó el cloruro oxálico (0,08 ml; 1,0 mmol) y
se agitó la solución resultante durante 2 horas y luego se concentró
al vacío. Se disolvió el residuo resultante en 10 ml de
tetrahidrofurano y se agregó esta solución gota a gota a una mezcla
de bicarbonato de sodio (0,61 g; 7,2 mmol) e hidróxido de
hidroxilamina (0,33 g; 4,8 mmol) en 50 ml de mezcla acuosa de
tetrahidrofurano/agua (razón 1:1) que se había estado agitando
durante 10 minutos a 0ºC. La mezcla resultante se dejó calentar
hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 64 horas. Se
concentró la reacción al vacío y se dividió en partes entre HCl 1 M
y diclorometano. Se extrajo la capa acuosa con diclorometano
adicional, y luego las capas orgánicas combinadas se secaron sobre
sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar 0,07 g
de un sólido de color blanco marfil, cuya estructura se muestra más
abajo. El compuesto tenía un punto de fusión de alrededor de
184-186ºC. ^{1}HNMR (CDCl_{3}): \delta 7,97
(d, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,90 (dd, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,48 (d, 1H),
7,41 (t, 1H), 7,27 (t, 1H), 6,65 (s, 1H), 1,79 (m, 4H), 1,14 (m, 6H)
ppm. El análisis mostró que el compuesto tiene una fórmula empírica
(C_{19}H_{20}N_{2}O_{5}S\cdot0,25H_{2}O).
Se reemplaza el
1-aminociclohexanocarboxilato de etilo del
procedimiento del Ejemplo 27 por el éster metílico del hidrocloruro
del ácido \alpha-amino isobutírico y se obtuvo el
ácido
2-(dibenzofuran-3-sulfonilamino)-2-metil-propiónico.
La estructura de este compuesto se identifica más abajo. El
compuesto tenía un punto de fusión de aproximadamente
220-224ºC. ^{1}HNMR (CDCl_{3}): \delta 8,02
(s, 1H), 7,93 (dd, 2H), 7,83 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,46 (t, 1H),
7,31 (t, 1H), 6,26 (s, 1H), 1,36 (s, 6H) ppm. El análisis mostró que
el compuesto tiene la fórmula empírica
(C_{16}H_{15}N_{1}O_{5}S\cdot0,33H_{2}O).
Se reemplazó el ácido
1-(dibenzofuran-3-sulfonamino)-ciclohexano
carboxílico del procedimiento del Ejemplo 28 por el ácido
2-(dibenzofuran-3-sulfonamino)-2-metil
propiónico y se obtuvo el compuesto
2-(dibenzofuran-3-sulfonilamino)-N-hidroxi-2-metil-propionamida.
El compuesto tenía un punto de fusión de aproximadamente
168-169ºC. ^{1}HNMR (CDCl_{3}): \delta 7,96
(s, 1H), 7,87 (dd, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,39 (t, 1H),
7,25 (t, 1H), 7,14 (s, 1H), 1,22 (s, 6H) ppm. El análisis mostró que
el compuesto tiene la fórmula empírica
(C_{16}H_{16}N_{2}O_{5}S\cdot1,25H_{2}O). La estructura
de este compuesto se muestra a continuación.
Se reemplazó el
1-aminociclohexanocarboxilato de etilo del
procedimiento del Ejemplo 27 por el carboxilato
4-aminotetrahidro-2H-piran-4-metílico
y se obtuvo el ácido
4-(dibenzofuran-3-sulfonilamino)-tetrahidroxi-piran-4-carboxílico
y se usó sin purificación posterior. Se reemplazó el ácido
1-(dibenzofuran-3-sulfonilamino)-ciclohexanocarboxílico
del procedimiento del Ejemplo 28 por ácido
4-(dibenzofuran-3-sulfonilamino)-tetrahidro-piran-4
carboxílico y se obtuvo el compuesto del título. El compuesto tenía
un punto de fusión de aproximadamente 160-162ºC. El
análisis mostró que el compuesto tiene la fórmula empírica
(C_{18}H_{18}N_{2}O_{6}S\cdot2,5H_{2}O). La estructura
de este compuesto se muestra a continuación.
En el procedimiento del Ejemplo 28 se reemplazó
el ácido
1-(dibenzofuran-3-sulfonilamino)-ciclohexanocarboxílico
por el ácido
1-(7-bromo-dibenzofuran-2-sulfonamino)-ciclopentano
carboxílico y se obtuvo el compuesto del título que se muestra más
abajo. El compuesto tenía un punto de fusión de aproximadamente
177-178ºC.
En el procedimiento del Ejemplo 28 se reemplazó
el ácido
1-(dibenzofuran-3-sulfonilamino)-ciclohexanocarboxílico
por el ácido
2-(7-cloro-dibenzofuran-2-sulfonamino)-2-metil
propiónico y se obtuvo el compuesto del título que se muestra más
abajo. El compuesto tenía un punto de fusión de aproximadamente
195-196ºC.
Los compuestos de la invención se han evaluado en
ensayos estándar in vitro y se ha comprobado que son
inhibidores potentes de varias metaloproteinasas de la matriz. Se
evaluaron los compuestos para determinar sus respectivos valores de
CI_{50}, es decir, la concentración micromolar del compuesto
requerida para alcanzar un 50% de la inhibición de la actividad
hidrolítica de las respectivas enzimas.
Se realizaron los experimentos con las longitudes
totales ("FL") y/o dominios catalíticos ("CD") de las
proteinasas. La Tabla 1 muestra la actividad de los compuestos de
los Ejemplos 27-31 frente a MMP-1FL
(enzima colagenasa-1 de longitud total),
MMP-2CD (dominio catalítico de la gelatinasa A),
MMP-2FL (enzima gelatinasa A de longitud total),
MMP-3CD (dominio catalítico de la
estromelisina-1), MMP-7FL (enzima
matrilisina de longitud total), MMP-9FL (enzima
gelatinasa B de longitud total), MMP-13CD (dominio
catalítico de la colagenasa 3) y MMP-14CD (dominio
catalítico de la MMP-1 del tipo de membrana). Los
valores de CI_{50} se determinaron usando un sustrato
tiopeptolida,
Ac-Pro-Leu-Gly-tioéster-Leu-Leu-Gly-OEt
(Ye Q.-Z., Johnson L.L., Hupe D.J., and Baragi V., "Purification
and Characterization of the Human Stromelysin Catalytic Domain
Expressed in Escherichia coli," Biochemistry, 1992;
31: 11231-11235; Ye Q.-Z., Johnson L.L., and Hupe
D., "Reconstructed 19 kDa Catalytic Domain of Gelatinase A
IAAP," Biochemistry, 1995; 34:
4702-4708).
Las MMP probadas están disponibles para los
expertos en la técnica. Por ejemplo, pueden obtenerse la
MMP-1 de Washington University School of Medicine,
St. Louis, Missouri. La MMP-7 puede obtenerse de
acuerdo con el procedimiento explicado por Ye Q.Z., Johnson L.L.,
and Baragi V., "Gene Syntheses and Expression in E. coli
for PUMP, a Human Matrix Metalloproteinase," Biochem. and
Biophys. Res. Comm., 1992; 186: 143-149. La
MMP-13 puede obtenerse de acuerdo con el
procedimiento conocido expuesto por Freije J.M.P. et al.,
"Molecular Cloning and Expression of
Collagenase-3, a Novel Human Matrix
Metalloproteinase Produced by Breast Carcinomas," J. Bio.
Chem., 1994; 269: 16766-16773. La
MMP-13CD puede ser expresada por un gen sintético y
purificarse a partir de un cultivo celular de Escherichia
coli según un método descrito con anterioridad (Ye Q.-Z.,
Johnson L.L., and Baragi V. "Gene Syntheses and Expression in
E. coli for PUMP, a Human Matrix Metalloproteinase,"
Biochem. and Biophysical Research Communications, 1992; 186:
143-149). La hidrólisis del sustrato tiopeptólido
Ac-Pro-Leu-Gly-tioéster-Leu-Leu-Gly-OEt
(Bachem) se usó como cribado primario para determinar los valores de
IC_{50} de los inhibidores de las MMP. Una reacción de 100 \mul
contiene sustrato 5,5'-ditiobis (ácido
2-nitrobenzoico) (DTNB), 100 \muM de sustrato,
0,1% BRIJ® 35, PROTEIN GRADE®, detergente, solución al 10%, Sigma,
St. Louis, Missouri [dodecil éter de polioxietilenglicol; lauril
éter de polioxietileno (23)], enzima e inhibidores en el tampón de
reacción adecuado. Enzimas activadas de longitud completa se
analizaron a 5 nM, el Dominio catalítico de la estromelisina (SCD) a
10 nM y el Dominio catalítico de la Gelatinasa A (GaCD) a 1 nM. Se
cribaron los inhibidores de 100 \muM a 1 nM. Se analizaron enzimas
de longitud total (por ej., MMP-1 y
MMP-7) en ácido
4-(2-hidroximetil)-piperazina-1-etano
sulfónico 50 mM (HEPES), CaCl_{2} 10 nM, pH 7,0; SCD en ácido
2-morfolinoetano sulfónico (MES) monohidratado 50
mM, CaCl_{2} 10 mM, pH 6,0 y GaCD en ácido
3-morfoltriopropano sulfónico (MOPS) 50 mM,
CaCl_{2} 10 mM, ZnCl_{2} 10 \muM, pH 7,0. El cambio de la
absorbancia a 405 manómetros es monitorizado en un lector de
microplacas ThermoMax a temperatura ambiente continuamente durante
20 minutos.
El número entre paréntesis indica el número de
muestras analizadas. Cuando se determinaron múltiples muestras el
resultado que se presenta en la Tabla 1 es un promedio.
Cuando se producen composiciones y preparados
farmacéuticos de los compuestos de la presente invención, los
vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o
líquidos. Los preparados de forma sólida incluyen polvos,
comprimidos, píldoras, cápsulas, sellos, supositorios, pastillas
para chupar y gránulos dispersibles. Un vehículo sólido puede ser
una o más sustancias que también puedan actuar como diluyentes,
agentes aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de
suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes de desintegración de
comprimidos o un material de encapsulamiento. El término
"preparado" tiene la intención de incluir la formulación del
compuesto activo con material de encapsulamiento como un vehículo
que proporciona una cápsula que rodeada el compuesto activo, con o
sin vehículos, por un vehículo que está así asociado al mismo.
En los comprimidos y cápsulas, el compuesto
activo se mezcla al menos con un (a) excipiente inerte (o vehículo),
como el citrato de sodio o el fosfato dicálcico; (b) relleno o
carga, por ejemplo, un almidón, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol
y ácido silícico; (c) un aglutinante, por ejemplo, sorbitol, goma
adragante, mucílago de almidón, carboximetilcelulosa, alginatos,
gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga; (d) un
humectante, por ejemplo, glicerol; (e) un agente disgregante, por
ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio y carbonato
de sodio; (f) un retardador de disolución, por ejemplo parafina; (g)
un acelerador de absorción, por ejemplo, compuestos de amonio
cuaternario; (h) un agente humectante, por ejemplo, alcohol
cetílico, laurilsulfato sódico y monoestearato de magnesio; (i) un
adsorbente, por ejemplo, caolín y bentonita; (j) un lubricante, por
ejemplo, talco, estearato de calcio, ácidoesteárico, estearato de
magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato sódico,
glucolato de almidón sódico y (k) mezclas de los mismos. En el caso
de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación
también pueden incluir agentes
tampón.
tampón.
También pueden usarse composiciones sólidas de
tipo similar como rellenos en cápsulas rellenas de gelatina blanda y
rígida usando excipientes como la lactosa o azúcar de la leche,
además de polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Las formas de dosificación sólida como los
comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden
prepararse con revestimientos y cubiertas como cubiertas entéricas y
otros bien conocidas en la técnica. La forma de dosificación puede
contener agentes opacificantes y también puede tener un diseño tal
que el compuesto o los compuestos activos se liberen en una parte
predeterminada del aparato digestivo en una forma retrasada.
Ejemplos de las composiciones de imbibición que pueden usarse son
sustancias poliméricas y ceras. Los compuestos activos también
pueden presentarse en forma microencapsulada, si es adecuada, con
uno o más de los excipientes antes mencionados.
En polvos, el vehículo es un sólido finamente
dividido que está en una mezcla con el componente activo finamente
dividido. Los polvos y los comprimidos contienen preferiblemente
aproximadamente cinco, preferiblemente aproximadamente un 10 a
aproximadamente un 70% del compuesto activo.
Excipientes adecuados son carbonato de magnesio,
estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina,
almidón, gelatina, goma adragante, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa de sodio, una cera de punto de fusión bajo,
manteca de cacao y otros similares.
Para preparar supositorios se fluidifica una cera
de punto de fusión bajo, como una mezcla de glicéridos de ácidos
grasos, polietilenglicol o manteca de cacao, y luego se dispersa el
componente activo homogéneamente en la misma por ejemplo por
agitación. La mezcla derretida homogénea se verte luego dentro de
moldes de tamaño adecuado, se deja enfriar y, por tanto,
solidificar.
Las preparaciones de forma líquida incluyen
soluciones, suspensiones, emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones
acuosas de propilenglicol. Para inyección parenteral, se pueden
formular preparados líquidos en disolución en solución de
polietilenglicol acuoso.
Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral
pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y
agregando agentes colorantes, aromatizantes, estabilizantes y
espesantes adecuados según se lo desee. Los compuestos de la
invención se pueden incorporar a los preparados líquidos orales
como, por ejemplo, las suspensiones acuosas u oleosas, las
soluciones, las emulsiones, los jarabes o los elixires acuosos u
oleosos. Además, las formulaciones que contienen estos compuestos
pueden prepararse como un producto seco para disolverse con agua u
otro vehículo adecuado antes de usar. Los preparados líquidos de ese
tipo pueden contener aditivos convencionales como (a) agentes de
suspensión (como jarabe de sorbitol, hidroxipropilmetilcelulosa,
carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio, alcoholes
isoesteariletoxilados, polioxietilensorbitol y ésteres de sorbitán,
celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita,
agar-agar, goma adragante y grasas hidrogenadas
comestibles), (b) agentes emulgentes (como lecitina, monooleato de
sorbitano o goma arábiga), (c) vehículos no acuosos (que pueden
incluir aceites comestibles, como aceite de almendras, aceite de
coco fraccionado, aceite de cacahuete, aceite de grano de maíz,
aceite de oliva, aceite de castor, aceite de sésamo, ésteres
oleosos, propilenglicol y alcohol etílico) y (d) conservantes (como
metil o propil p-hidroxibenzoato y ácido sórbico).
Pueden hacerse suspensiones acuosas adecuadas para el uso oral
dispersando en agua el componente activo finamente dividido con
material viscoso, como gomas sintéticas o naturales, resinas,
metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de
suspensión bien conocidos.
Estas composiciones también pueden contener
adyuvantes como agentes conservantes, humectantes, emulgentes, de
suspensión y dispersantes, además de edulcorantes, aromatizantes y
perfumadores. Puede evitarse la acción los microorganismos mediante
varios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo,
"parabens", clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares.
También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo,
azúcares, cloruro de sodio y similares. Puede lograrse la absorción
de la forma farmacéutica inyectable mediante agentes para retrasar
la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Los ejemplos siguientes ilustran formulaciones
típicas proporcionadas por la invención.
Ingrediente | Cantidad |
Compuesto activo del Ejemplo 14 | 400 mg |
Solución de sorbitol (70% N.F.) | 40 ml |
Benzoato sódico | 20 mg |
Sacarina | 5 mg |
Tinte rojo | 10 mg |
Sabor a cereza | 20 mg |
Agua destilada en cantidad suficiente | 100 ml |
Para producir una solución oral de la invención,
se agrega la solución de sorbitol a 40 ml de agua destilada y se
disuelve el compuesto activo de la invención en la misma. Se agregan
la sacarina, el benzoato de sodio, el aromatizante y el tinte y se
disuelven. Se ajusta el volumen a 100 ml con agua destilada. Cada
milímetro de jarabe contiene aproximadamente 4 mg del compuesto de
la invención.
Ingrediente | Cantidad |
Propilenglicol | 700 ml |
Agua para inyección | 200 ml |
Compuesto activo del Ejemplo 28 | 20 g |
NaOH (1 N) | hasta pH 6,5 |
Agua para inyección | hasta 1.000 ml |
En una solución de 700 ml de propilenglicol y 200
ml de agua para inyección se suspenden 20 g de un compuesto activo
ácido hidroxámico de la invención. Una vez que la suspensión se ha
terminado, se ajusta el pH hasta aproximadamente 6,5 con hidróxido
de sodio 1 N y se lleva a un volumen de 1.000 ml con agua para
inyección. Se esteriliza la formulación, se utiliza para rellenar
ampollas de 5,0 ml que contienen cada uno 2,0 ml y se sellan bajo
nitrógeno.
Como inhibidores de metaloproteinasas de la
matriz los compuestos de Fórmula I son útiles como agentes en el
tratamiento de la esclerosis múltiple. También son útiles como
agentes para el tratamiento de la osteoporosis, la enfermedad renal,
la ruptura de la placa aterosclerótica, la insuficiencia cardiaca,
el aneurisma de la aorta, la dilatación del ventrículo izquierdo, la
trombosis, la reestenosis, la enfermedad periodontal, la úlcera
córnea, el tratamiento de quemaduras, las úlceras decúbito, las
úlceras crónicas, la reparación de heridas, las apoplejías, las
metástasis de cáncer, la angiogenia tumoral, la artritis, incluyendo
la artritis reumatoide y la osteoartritis, y los trastornos
autoinmunes o inflamatorios incluyendo los que dependen de la
invasión de los tejidos por los leucocitos. Estos compuestos son
útiles como agentes para el tratamiento de los trastornos
degenerativos crónicos incluyendo la apoplejía, el traumatismo de
cabeza, la lesión de la médula espinal, la enfermedad de Alzheimer,
la esclerosis lateral amiotrófica, la angiopatía lateral
amiotrófica, la angiopatía amiloide, el SIDA, la enfermedad de
Parkinson, la enfermedad de Huntington, las enfermedades priónicas,
la miastenia grave y la distrofia muscular de Duchenne. Estos
compuestos pueden usarse también y después de procedimientos
quirúrgicos, por ejemplo el bypass arterial y las operaciones
de cadera, además de la angioplastia.
La descripción detallada anterior se da sólo para
facilitar la comprensión y no deben deducir interpretaciones
limitantes innecesarias, y las modificaciones comprendidas en el
alcance de la invención serán evidentes para los expertos en la
técnica.
Claims (25)
1. Un compuesto de Fórmula I
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que X se selecciona entre OH y NHOH; d es 1 ó
2;
R^{1} se selecciona del grupo constituido
por:
en las que Y se selecciona del grupo constituido
por O, S, S(O)_{d} (en el que d es 1 ó 2), CH_{2},
C(=O), y NR^{q} (en el que R^{q} es H, alquilo de
C_{1-6} ó fenilalquilo de
C_{1-6}; R^{5} se selecciona del grupo
constituido por H, alquilo de C_{1-10}, CF_{3},
CONH_{2}, halógeno, CN, COOH, alcoxi de C_{1-4},
CHO, NO_{2}, OH, (CH_{2})_{p}OH,
(CH_{2})_{p}NH_{2}, Ar y NH_{2}; p es de 0 a 3; y Ar
se selecciona del grupo constituido por (a) fenilo; (b) fenilo
sustituido con alquilo de C_{1-4}, alcoxi de
C_{1-4}, halógeno, NH_{2}, NO_{2}, CN, COOH,
CONH_{2}, CF_{3} o COOR^{6} (en el que R^{6} es alquilo de
C_{1-10} y (c) es
heteroarilo;
R^{2} se selecciona del grupo constituido por
(a) hidrógeno; (b) alquilo de C_{1-4}; (c)
bencilo, y (d) bencilo sustituido por uno o más de entre alquilo de
C_{1-4}, alcoxi de C_{1-4}, F,
Cl, Br, I, NH_{2}, NO_{2}, CN, carboxi y CO_{2}R^{7} (en el
que R^{7} es H o alquilo de C_{1-4}); y
R^{3} y R^{4} son
- (1)
- cada uno independientemente seleccionados de un grupo constituido por alquilo de C_{1-20}; cicloalquilo de C_{3-10}; fenilo; fenilo sustituido con alquilo de C_{1-4}, alcoxi de C_{1-4}, halógeno, NH_{2}, NO_{2}, CN, COOH, CO_{2}R^{7} o CF_{3}; heterociclo de C_{3-10} y heteroarilo; o
- (2)
- sustituyentes tomados conjuntamente para formar un grupo de fórmula empírica -(CH_{2})_{S}Z_{g}-, en el que dichos sustituyentes forman un anillo que incluye el átomo de carbono adyacente al grupo carbonilo de la Fórmula I, en el que s es un número entero entre 2 y 10; g es de 0 a 6; y cada Z está localizado en cualquier posición de dichos sustituyentes y cada Z se selecciona independientemente del grupo constituido por O, S, y NR^{8} (en el que R^{8} se selecciona entre H y alquilo de C_{1-3}).
2. El compuesto de la Reivindicación 1, en el que
R^{1} es:
3. El compuesto de la Reivindicación 1, en el que
R^{1} es:
4. El compuesto de la Reivindicación 1, en el que
R^{1} es:
5. El compuesto de la Reivindicación 1, en el que
R^{1} se selecciona del grupo constituido por:
y
6. El compuesto de la Reivindicación 1, en el que
R^{2} es hidrógeno, R^{3} es un grupo metilo y R^{4} es un
grupo metilo.
7. El compuesto de la Reivindicación 1, en el que
R^{3} y R^{4} se toman conjuntamente como
-(CH_{2})_{s}- (en el que s, el número total de átomos de
carbono de R^{3} y R^{4}, es de 2 a 10) para formar un anillo
que incluye el átomo de carbono alfa adyacente al grupo carbonilo de
la Fórmula I.
8. El compuesto de la Reivindicación 7, en el que
s es igual a 4 ó 5.
9. El compuesto de la Reivindicación 7, en el que
dicho anillo incluye un heteroátomo seleccionado del grupo
constituido por NR^{8}, oxígeno y azufre.
10. El compuesto de la Reivindicación 1, en el
que R^{3} y R^{4} se toman conjuntamente para formar un anillo
que incluye el átomo de carbono adyacente al grupo carbonilo de la
Fórmula I y R^{3} y R^{4} conjuntamente se seleccionan del
grupo constituido por -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}- y
-CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}-.
11. El compuesto de la Reivindicación 1 en el que
R^{3} y R^{4} se toman conjuntamente para formar un anillo que
incluye al átomo de carbono alfa adyacente al grupo carbonilo de la
Fórmula I y R^{3} y R^{4} conjuntamente se seleccionan del grupo
constituido por: -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}
CH_{2}-, -CH_{2}OCH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}N(H)CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}N(H)CH_{2}
CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}N(H)CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}SCH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}SCH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}SCH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}OCH_{2}CH_{2}
OCH_{2}-, -CH_{2}N(H)CH_{2}CH_{2}N(H)CH_{2}- y CH_{2}SCH_{2}CH_{2}SCH_{2}-, en el que los carbonos terminales están ambos unidos al átomo de carbono alfa adyacente el grupo carbonilo de la Fórmula I.
CH_{2}-, -CH_{2}OCH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}N(H)CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}N(H)CH_{2}
CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}N(H)CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}SCH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}SCH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}SCH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}OCH_{2}CH_{2}
OCH_{2}-, -CH_{2}N(H)CH_{2}CH_{2}N(H)CH_{2}- y CH_{2}SCH_{2}CH_{2}SCH_{2}-, en el que los carbonos terminales están ambos unidos al átomo de carbono alfa adyacente el grupo carbonilo de la Fórmula I.
12. El compuesto de la Reivindicación 1, en el
que el compuesto tiene la fórmula
en la
que
n es 1, 2 ó 3.
13. El compuesto de la Reivindicación 12, en el
que R^{3} y R^{4} se toman conjuntamente para formar un anillo
que incluye carbono alfa adyacente al grupo carbonilo de la Fórmula
I y juntos R^{3} y R^{4} se seleccionan del grupo constituido
por -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}- y
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-.
14. El compuesto de la Reivindicación 1, en el
que el compuesto tiene la fórmula
en la
que
n es 1, 2 ó 3.
15. El compuesto de la Reivindicación 1, en el
que el compuesto se selecciona del grupo constituido por:
Ácido
2-metil-2-(6,7,8,9-tetrahidrodibenzofurano-3-sulfonilamino)
propiónico;
N-Hidroxi-2-metil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-propionamida;
Ácido
1-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-ciclopentano
carboxílico;
Ácido
2-(5,6,7,8,9,9a-hexahidro-4bH-10-oxa-benzo[a]azuleno-2-sulfonilamino)-2-metil-propiónico;
N-hidroxi-2-metil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-10-oxa-benzo[a]azuleno-2-sulfonilamino)-propionamida;
Ácido
2-(2,3-dihidro-1H-8-oxa-ciclopenta[a]indeno-6-sulfonilamino)-2-metilpropiónico;
2-(2,3-dihidro-1H-8-oxa-ciclopenta[a]indeno-6-sulfonilamino)-N-hidroxi-2-metil-propionamida;
Ácido
1-(2,3-dihidro-1H-8-oxa-ciclopenta[a]indeno-6-sulfonilamino)-ciclopentano
carboxílico:
Hidroxamida del ácido
1-(2,3-dihidro-1H-8-oxa-ciclopenta[a]indeno-6-sulfonilamino)-ciclopentano
carboxílico;
Hidroxamida del ácido
1-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-ciclopentano
carboxílico;
Ácido
1-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-10-oxa-benzo[a]azuleno-2-sulfonilamino)-ciclopentano
carboxílico;
Hidroxamida del ácido
1-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-10-oxa-benzo[a]azuleno-2-sulfonilamino)-ciclopentano
carboxílico;
Ácido
2-(5,6,7,8,9,10-hexahidro-11-oxa-cicloocta[a]indeno-2-sulfonilamino)-2-metil-propiónico;
2-(5,6,7,8,9,10-hexahidro-11-oxa-cicloocta[a]indeno-2-sulfonilamino)-N-hidroxi-2-metil
propionamida;
Ácido
1-(5,6,7,8,9,10-hexahidro-11-oxa-cicloocta[a]indeno-2-sulfonilamino)-ciclopentano
carboxílico; y
Hidroxilamida del ácido
1-(5,6,7,8,9,10-hexahidro-11-oxa-cicloocta[a]indeno-2-sulfonilamino)-
ciclopentano carboxílico.
16. El compuesto de la Reivindicación 1, en el
que el compuesto se selecciona del grupo constituido por:
Ácido
2-(5a,6,7,8,9,9a-hexahidro-dibenzofurano-3-sulfonilamino)-2-metil-propiónico
2-(5a,6,7,8,9,9a-hexahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-N-hidroxi-2-metil-propionamida
Ácido
1-(5a,6,7,8,9,9a-hexahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-ciclopentano
carboxílico
Hidroxamida del ácido
1-(5a,6,7,8,9,9a-hexahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-ciclopentano
carboxílico
17. El compuesto de la Reivindicación 1, en el
que el compuesto se selecciona del grupo constituido por:
Ácido
1-(dibenzofuran-3-sulfonilamino)-ciclohexanocarboxílico
Hidroxamida del ácido
1-(dibenzofuran-3-sulfonilamino)-ciclohexanocarboxílico;
Ácido
2-(dibenzofuran-3-sulfonilamino)-2-metil
propiónico;
2-(dibenzofuran-3-sulfonilamino)-N-hidroxi-2-metil
propionamida;
Hidroxamida del ácido
4-(dibenzofuran-3-sulfonilamino)-tetrahidro-piran-4-carboxílico;
Hidroxamida del ácido
1-(7-bromo-dibenzofuran-2-sulfonilamino)-ciclopentano
carboxílico; y
2-(7-cloro-dibenzofuran-2-sulfonilamino)-N-hidroxi-2-metil
propionamida
18. Un compuesto de Fórmula I
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que X se selecciona entre OH y NHOH, d es 1 ó
2;
R^{1} se selecciona del grupo constituido
por:
en los que Y se selecciona del grupo constituido
por O, S, S(O)_{d} (en el que d es 1 ó 2), CH_{2},
C(=O), y NR^{q} (en el que R^{q} es H, alquilo de
C_{1-6} ó fenilalquilo de
C_{1-6}; R^{5} se selecciona del grupo
constituido por H, alquilo de C_{1-10}, CF_{3},
CONH_{2}, halógeno, CN, COOH, alcoxi de C_{1-4},
CHO, NO_{2}, OH, (CH_{2})_{p}OH,
(CH_{2})_{p}NH_{2}, Ar y NH_{2}; p es desde 0 a 3; y
Ar se selecciona del grupo constituido por (a) fenilo; (b) fenilo
sustituido por alquilo de C_{1-4}, C, alcoxi de
C_{1-4}, halógeno, NH_{2}, NO_{2}, CN, COOH,
CONH_{2}, CF_{3} o COOR^{6} (en el que R^{6} es alquilo de
C_{1-10}; y (c) es
heteroarilo.
R^{2} se selecciona del grupo constituido por
(a) hidrógeno; (b) alquilo de C_{1-4}; (c)
bencilo, y (d) bencilo sustituido por uno o más de alquilo de
C_{1-4}, alcoxi de C_{1-4}, F,
Cl, Br, I, NH_{2}, NO_{2}, CN, carboxi y CO_{2}R^{7} (en el
que R^{7} es H o alquilo de C_{1-4}); y
R^{3} y R^{4} se seleccionan
independientemente del grupo constituido por alquilo de
C_{1-20}; cicloalquilo de
C_{3-10}; fenilo; fenilo sustituido con alquilo de
C_{1-4}, alcoxi de C_{1-4},
halógeno, NH_{2}, NO_{2}, CN, COOH, CO_{2}R^{7} o CF_{3};
heterociclo de C_{3-10} y heteroarilo.
19. Un compuesto de Fórmula I
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en el que X se selecciona entre OH y NHOH, d es 1 ó 2; a es de 1 a
10; b es de 1 a 10; h es de 0 a
1;
R^{1} se selecciona del grupo constituido
por:
en las que Y se selecciona del grupo constituido
por O, S, S(O)_{d} (en el que d es 1 ó 2), CH_{2},
C(=O), y NR^{q} (en el que R^{q} es H, alquilo de
C_{1-6}ó fenilalquilo de
C_{1-6}; R^{5} se selecciona del grupo
constituido por H, alquilo de C_{1-10}, CF_{3},
CONH_{2}, halógeno, CN, COOH, alcoxi de C_{1-4},
CHO, NO_{2}, OH, (CH_{2})_{p}OH,
(CH_{2})_{p}NH_{2}, Ar y NH_{2}; p es de 0 a 3; y Ar
se selecciona del grupo constituido por (a) fenilo; (b) fenilo
sustituido por alquilo de C_{1-4}, C, alcoxi de
C_{1-4}, halógeno, NH_{2}, NO_{2}, CN, COOH,
CONH_{2}, CF_{3} o COOR^{6} (en el que R^{6} es alquilo de
C_{1-10}; y (c) es
heteroarilo;
R^{2} se selecciona del grupo constituido por
(a) hidrógeno; (b) alquilo de C_{1-4}; (c)
bencilo, y (d) bencilo sustituido por uno o más alquilo de
C_{1-4}, alcoxi de C_{1-4}, F,
Cl, Br, I, NH_{2}, NO_{2}, CN, carboxi y CO_{2}R^{7} (en el
que R^{7} es H o alquilo de C_{1-4}); y
Z se selecciona del grupo constituido por O, S y
NR^{8} (en el que R^{8} se selecciona entre H y alquilo de
C_{1-3}.
20. Una formulación farmacéutica que comprende un
compuesto de las Reivindicaciones 1 a 19 mezclado con un diluyente,
un vehículo o un excipiente para el mismo.
21. El uso de un compuesto de las
Reivindicaciones 1 a 19 para la fabricación de productos
farmacéuticos para la inhibición de una metaloproteinasa de la
matriz en un paciente que necesita la inhibición de una
metaloproteinasa de la matriz.
22. El uso de un compuesto de las
Reivindicaciones 1 a 19 para la fabricación de productos
farmacéuticos para el tratamiento de la artritis, la esclerosis
múltiple, la aterosclerosis, la restenosis, la inflamación, el dolor
aneurisma de aorta, insuficiencia cardiaca, osteoporosis, la
enfermedad periodontal, la úlcera córnea, las quemaduras, las
úlceras decúbito, el cáncer, la insuficiencia renal o la dilatación
del ventrículo izquierdo.
23. El uso de un compuesto de las
Reivindicaciones 1 a 19 para la fabricación de productos
farmacéuticos para la cicatrización de heridas.
24. El uso de un compuesto de las
Reivindicaciones 1 a 19 para la fabricación de productos
farmacéuticos para el tratamiento de los trastornos autoinmunes o
inflamatorios dependientes de la invasión tisular por los
leucocitos.
25. El uso de un compuesto de las
Reivindicaciones 1 a 19 para la fabricación de productos
farmacéuticos para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos
agudos y crónicos, seleccionados del grupo que comprende la
apoplejía, el traumatismo de cabeza, la lesión de la médula espinal,
la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis lateral amiotróficas, la
angiopatía amiloide cerebral, el SIDA, la enfermedad de Parkinson,
la enfermedad de Huntington, las enfermedades priónicas, la
miastenia grave y la distrofia muscular de Duchenne.
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