JP2000219636A - ワクチンにおいて使用するためのアジュバント - Google Patents
ワクチンにおいて使用するためのアジュバントInfo
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 抗原に対する動物の免疫応答の増強のために
有用なアジュバントに関する。 【解決手段】 約0.25％〜約12.5％(v/v)のレシチン、
約1％〜約23％(v/v)の油、1.5％〜3.5％(v/v)の少なく
とも１つの両親媒性界面活性剤、及び抗原を含んで成る
アジュバント組成物に関する。
有用なアジュバントに関する。 【解決手段】 約0.25％〜約12.5％(v/v)のレシチン、
約1％〜約23％(v/v)の油、1.5％〜3.5％(v/v)の少なく
とも１つの両親媒性界面活性剤、及び抗原を含んで成る
アジュバント組成物に関する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は免疫的アジュバント
に関する。特に、本発明は、水中油性エマルジョン及び
界面活性剤を含んで成るアジュバントに関する。本発明
のアジュバントは、種々のワクチン配合物、たとえば細
菌又はウイルス成分を含んで成るワクチンにおいて有用
である。
に関する。特に、本発明は、水中油性エマルジョン及び
界面活性剤を含んで成るアジュバントに関する。本発明
のアジュバントは、種々のワクチン配合物、たとえば細
菌又はウイルス成分を含んで成るワクチンにおいて有用
である。
【０００２】
【従来の技術】感染性生物に対する免疫の生成は、免疫
制御における強力な手段である。感染に対する免疫を誘
発するそれらの抗原は、免疫原として知られている。そ
れらが誘発する保護抗体は、感染過程を阻害するために
他の天然の防御力と協力することができ、又はそれら
は、感染性生物の有害な生成物、たとえば毒素を中和す
ることができる。
制御における強力な手段である。感染に対する免疫を誘
発するそれらの抗原は、免疫原として知られている。そ
れらが誘発する保護抗体は、感染過程を阻害するために
他の天然の防御力と協力することができ、又はそれら
は、感染性生物の有害な生成物、たとえば毒素を中和す
ることができる。
【０００３】抗体応答を増強する効果的手段は、アジュ
バントの使用である。従って、アジュバントは、抗原に
対する応答を増強するために添加剤又はビークルとして
ワクチンに含まれる。アジュバントは、異なった機構、
たとえば（１）遅延を引き起こすために身体に抗原を閉
じ込め,（2）注入部位に免疫系の細胞を誘引し、（３）
免疫系の細胞の増殖及び活性化を刺激し、そして（４）
受容体の身体における抗原分散性を改良することによっ
て機能することができる。
バントの使用である。従って、アジュバントは、抗原に
対する応答を増強するために添加剤又はビークルとして
ワクチンに含まれる。アジュバントは、異なった機構、
たとえば（１）遅延を引き起こすために身体に抗原を閉
じ込め,（2）注入部位に免疫系の細胞を誘引し、（３）
免疫系の細胞の増殖及び活性化を刺激し、そして（４）
受容体の身体における抗原分散性を改良することによっ
て機能することができる。
【０００４】種々の化学的性質を有する多くの剤、たと
えば油中水型及び水中油型エマルジョン、無機塩、ポリ
ヌクレオチド及び天然の物質がアジュバントとして使用
されてきた。商標AMPHIGEN(TM)として知られている１つ
のアジュバントがアメリカ特許第5,084,269号に記載さ
れている。AMPHIGEN(TM)アジュバントは、油、通常、軽
流動パラフィンに溶解されている脱レシチンから成る。
ワクチン調製物においては、AMPHIGEN(TM)は、水中油性
エマルジョンとして免疫化抗原の水溶液又は水性懸濁液
に分散されている。
えば油中水型及び水中油型エマルジョン、無機塩、ポリ
ヌクレオチド及び天然の物質がアジュバントとして使用
されてきた。商標AMPHIGEN(TM)として知られている１つ
のアジュバントがアメリカ特許第5,084,269号に記載さ
れている。AMPHIGEN(TM)アジュバントは、油、通常、軽
流動パラフィンに溶解されている脱レシチンから成る。
ワクチン調製物においては、AMPHIGEN(TM)は、水中油性
エマルジョンとして免疫化抗原の水溶液又は水性懸濁液
に分散されている。
【０００５】上記アメリカ特許第5,084,269号のAMPHIGE
N(TM)アジュバントを用いる場合、問題が観察された。
たとえば、AMPHIGEN(TM)におけるレシチンは油の安定エ
マルジョンを生成するために十分ではなく、従って、注
入された組織に油のプール又は集積物を導き、鉱油は動
物により代謝も又は除去もされ得ない。結果として、油
は重度の慢性炎症及び瘢痕の源になる。抗原性調製物へ
のAMPHIGEN(TM)の直接的な乳化は、抗原の損傷の危険性
を担持する。また、所望のエマルジョンが形成しない場
合,その価値ある高原は廃棄されなければならない。
N(TM)アジュバントを用いる場合、問題が観察された。
たとえば、AMPHIGEN(TM)におけるレシチンは油の安定エ
マルジョンを生成するために十分ではなく、従って、注
入された組織に油のプール又は集積物を導き、鉱油は動
物により代謝も又は除去もされ得ない。結果として、油
は重度の慢性炎症及び瘢痕の源になる。抗原性調製物へ
のAMPHIGEN(TM)の直接的な乳化は、抗原の損傷の危険性
を担持する。また、所望のエマルジョンが形成しない場
合,その価値ある高原は廃棄されなければならない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】従って、効果的であ
り、そして上記問題を解決する、動物、たとえばヒトの
ためのワクチンへの有用なアジュバントが非常に所望さ
れる。
り、そして上記問題を解決する、動物、たとえばヒトの
ためのワクチンへの有用なアジュバントが非常に所望さ
れる。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、抗原に対する
動物の免疫応答の増強のために有用なアジュバントに関
する。特に、本発明は、ワクチン組成物において水中油
型エマルジョンを形成することができるアジュバントに
関する。本発明はまた、ワクチン配合物に使用される場
合、予防接種部位で惹起される炎症及び瘢痕が最小とな
るアジュバントに関する。さらに、本発明は、本発明の
アジュバントを含むワクチン配合物にも関する。
動物の免疫応答の増強のために有用なアジュバントに関
する。特に、本発明は、ワクチン組成物において水中油
型エマルジョンを形成することができるアジュバントに
関する。本発明はまた、ワクチン配合物に使用される場
合、予防接種部位で惹起される炎症及び瘢痕が最小とな
るアジュバントに関する。さらに、本発明は、本発明の
アジュバントを含むワクチン配合物にも関する。
【０００８】
【発明の実施の形態】１つの態様においては、本発明の
アジュバントは、レシチン、油、及びアジュバントを乳
化できる両親媒性界面活性剤、たとえばTween又はSpan
界面活性剤を含んで成る。もう１つの好ましい観点にお
いては、界面活性剤は、Tween80、Tween85、Span80また
はSpan85である。もう１つの態様においては、本発明の
アジュバントは、レシチン、油、及びアジュバント、又
はアジュバントを含むワクチン組成物を乳化できる２種
の両親媒性界面活性剤を含んで成る。好ましい観点にお
いては、２種の界面活性剤の１つ、たとえばTween80が
主として水性相に見出され、そしてほかの界面活性剤、
たとえばSpan80は主として油相に見出される。
アジュバントは、レシチン、油、及びアジュバントを乳
化できる両親媒性界面活性剤、たとえばTween又はSpan
界面活性剤を含んで成る。もう１つの好ましい観点にお
いては、界面活性剤は、Tween80、Tween85、Span80また
はSpan85である。もう１つの態様においては、本発明の
アジュバントは、レシチン、油、及びアジュバント、又
はアジュバントを含むワクチン組成物を乳化できる２種
の両親媒性界面活性剤を含んで成る。好ましい観点にお
いては、２種の界面活性剤の１つ、たとえばTween80が
主として水性相に見出され、そしてほかの界面活性剤、
たとえばSpan80は主として油相に見出される。
【０００９】レシチンは、ホスファチドである。レシチ
ンの粗調製物は、トリグリセリドを包含することができ
る。本発明に関しては、“レシチン”とは、精製された
及び粗調製物の両者を包含する。好ましい観点において
は、レシチンは脱油化されている。適切な油は、鉱油、
たとえばDRAKEOL(TM)軽鉱油を包含する。さらなる態様
においては、本発明のアジュバントは、キャリヤー水溶
液、たとえば生理学的に許容できる緩衝液、水又は塩溶
液を含む。好ましい態様においては、本発明のアジュバ
ントは、レシチン、鉱油、２種の両親媒性界面活性剤及
びキャリヤー水溶液（たとえば塩溶液）を含む。
ンの粗調製物は、トリグリセリドを包含することができ
る。本発明に関しては、“レシチン”とは、精製された
及び粗調製物の両者を包含する。好ましい観点において
は、レシチンは脱油化されている。適切な油は、鉱油、
たとえばDRAKEOL(TM)軽鉱油を包含する。さらなる態様
においては、本発明のアジュバントは、キャリヤー水溶
液、たとえば生理学的に許容できる緩衝液、水又は塩溶
液を含む。好ましい態様においては、本発明のアジュバ
ントは、レシチン、鉱油、２種の両親媒性界面活性剤及
びキャリヤー水溶液（たとえば塩溶液）を含む。
【００１０】本発明のもう１つの態様においては、ホル
マリン及びグルタルアルデヒドを用いてのボルデテラ・
ブロンキセプチカ（“B．ブロンキセプチカ”）の培養
物の不活性化方法が記載されている。もう１つの観点に
おいては、ホルマリン及び“グルタルアルデヒド”を用
いて不活性化されたB.ブロンキセプチカの培養物が供給
される。さらにもう１つの観点においては、ホルマリン
及びグルタルアルデヒドを用いて不活性化されたB.ブロ
ンキセプチカ培養物からの抗原組成物が供給される。さ
らにもう１つの観点においては、ホルマリン及びグルタ
ルアルデヒドを用いて不活性化されたB.ブロンキセプチ
カ培養物からの抗原組成物が供給される。
マリン及びグルタルアルデヒドを用いてのボルデテラ・
ブロンキセプチカ（“B．ブロンキセプチカ”）の培養
物の不活性化方法が記載されている。もう１つの観点に
おいては、ホルマリン及び“グルタルアルデヒド”を用
いて不活性化されたB.ブロンキセプチカの培養物が供給
される。さらにもう１つの観点においては、ホルマリン
及びグルタルアルデヒドを用いて不活性化されたB.ブロ
ンキセプチカ培養物からの抗原組成物が供給される。さ
らにもう１つの観点においては、ホルマリン及びグルタ
ルアルデヒドを用いて不活性化されたB.ブロンキセプチ
カ培養物からの抗原組成物が供給される。
【００１１】本発明は、抗原に対する免疫応答の増強の
ために有用のアジュバントに関する。特に、本発明は、
ワクチン配合物を乳化できる油状アジュバントに関す
る。さらに、本発明は、ワクチン配合物に使用される場
合、鉱油を含むワクチンに典型的な、注入部位での炎症
又は瘢痕を実質的に回避できるアジュバントに関する。
本発明のアジュバントは、レシチン、油、及びアジュバ
ント、又はアジュバントを含むワクチン組成物を乳化で
きる両親媒性界面活性剤を含んで成る。
ために有用のアジュバントに関する。特に、本発明は、
ワクチン配合物を乳化できる油状アジュバントに関す
る。さらに、本発明は、ワクチン配合物に使用される場
合、鉱油を含むワクチンに典型的な、注入部位での炎症
又は瘢痕を実質的に回避できるアジュバントに関する。
本発明のアジュバントは、レシチン、油、及びアジュバ
ント、又はアジュバントを含むワクチン組成物を乳化で
きる両親媒性界面活性剤を含んで成る。
【００１２】本発明は、アメリカ特許第5,084,269号に
記載されるようなアジュバントを含むワクチンへの約1.
5％（v/v）(すなわち、アジュバントを含んで成るワク
チン98.5体積と両親媒性界面活性剤1.5体積とを混合す
ることによって得られる体積濃度当たり1.5体積)〜3.5
％（v/v）の両親媒性界面活性剤の添加が、そのような
アジュバントと共に配合されるワクチン組成物を十分に
乳化し、そして予防接種された動物の注入部位における
刺激を最少にするために効果的である発見に一部、基づ
かれている。
記載されるようなアジュバントを含むワクチンへの約1.
5％（v/v）(すなわち、アジュバントを含んで成るワク
チン98.5体積と両親媒性界面活性剤1.5体積とを混合す
ることによって得られる体積濃度当たり1.5体積)〜3.5
％（v/v）の両親媒性界面活性剤の添加が、そのような
アジュバントと共に配合されるワクチン組成物を十分に
乳化し、そして予防接種された動物の注入部位における
刺激を最少にするために効果的である発見に一部、基づ
かれている。
【００１３】１つの態様においては、本発明のアジュバ
ントは、レシチン及び油、並びに両親媒性界面活性剤を
含む。１つの態様において、本発明のアジュバントはレ
シチン、及び本発明のアジュバントと共に配合されるワ
クチン組成物を乳化できる両親媒性界面活性剤を含む。
もう１つの好ましい態様においては、２種の両親媒性界
面活性剤、たとえばTween及びSpan界面活性剤が、本発
明において使用される。
ントは、レシチン及び油、並びに両親媒性界面活性剤を
含む。１つの態様において、本発明のアジュバントはレ
シチン、及び本発明のアジュバントと共に配合されるワ
クチン組成物を乳化できる両親媒性界面活性剤を含む。
もう１つの好ましい態様においては、２種の両親媒性界
面活性剤、たとえばTween及びSpan界面活性剤が、本発
明において使用される。
【００１４】好ましいアジュバント（ここで、「NO.1ア
ジュバント」として言及される）は、約2%（v/v）の鉱
油,及び約8％（v/v）の界面活性剤(たとえば,約5.6％
（v/v）のTween80及び約2.4％(v/v)のSpann80)を含んで
成り、そして残りの体積は塩溶液である。好ましい観点
においては、ワクチン組成物の約75％（v/v）の濃度で
の抗原、及び約25％(v/v)の濃度でのアジュバント、好
ましくはNo.1アジュバントを含んで成るワクチン組成物
が配合される。本明細書において％で提供されるすべて
の濃度は、特にことわらない限り、体積／体積で示され
る。
ジュバント」として言及される）は、約2%（v/v）の鉱
油,及び約8％（v/v）の界面活性剤(たとえば,約5.6％
（v/v）のTween80及び約2.4％(v/v)のSpann80)を含んで
成り、そして残りの体積は塩溶液である。好ましい観点
においては、ワクチン組成物の約75％（v/v）の濃度で
の抗原、及び約25％(v/v)の濃度でのアジュバント、好
ましくはNo.1アジュバントを含んで成るワクチン組成物
が配合される。本明細書において％で提供されるすべて
の濃度は、特にことわらない限り、体積／体積で示され
る。
【００１５】本発明のアジュバントにおいて有用な界面
活性剤 本発明のアジュバントのために有用な界面活性剤は、両
親媒性であり、そして獣医又は医学的使用のために許容
できる。特定の界面活性剤が、医学的又は獣医学的使用
のために許容できるか否かは、当業者により決定され得
る。界面活性剤は、その界面活性剤分子の一部が疎水性
であり、そして一部が親水性である場合、両親媒性であ
る。本発明のアジュバントに使用され得る界面活性剤を
記載するアメリカ特許第5,690,942号；第5,376,369号；
第4,933,179号；及び第4,606,918号を参照のこと。
活性剤 本発明のアジュバントのために有用な界面活性剤は、両
親媒性であり、そして獣医又は医学的使用のために許容
できる。特定の界面活性剤が、医学的又は獣医学的使用
のために許容できるか否かは、当業者により決定され得
る。界面活性剤は、その界面活性剤分子の一部が疎水性
であり、そして一部が親水性である場合、両親媒性であ
る。本発明のアジュバントに使用され得る界面活性剤を
記載するアメリカ特許第5,690,942号；第5,376,369号；
第4,933,179号；及び第4,606,918号を参照のこと。
【００１６】本発明のアジュバントにおいて有用な界面
活性剤の例は、Tween界面活性剤及びSpan界面活性剤を
包含するが、但しそれらだけには限定されない。Tween
及びSpan界面活性剤は、モノラウレート(Tween20, Twee
n21, Span20)、モノパルミテート(Tween40, Span40)、
モノステアレート(Tween60, Tween61, Span60)、トリス
テアレート(Tween65, Span65)、モノオレエート(Tween8
0, Tween81,Span80)、及びトリオレエート(Tween85, Sp
an85)を包含するが、但しそれらだけには限定されな
い。好ましい態様においては、Tween80, Tween85, Span
80, 又はSpan85が使用されている。
活性剤の例は、Tween界面活性剤及びSpan界面活性剤を
包含するが、但しそれらだけには限定されない。Tween
及びSpan界面活性剤は、モノラウレート(Tween20, Twee
n21, Span20)、モノパルミテート(Tween40, Span40)、
モノステアレート(Tween60, Tween61, Span60)、トリス
テアレート(Tween65, Span65)、モノオレエート(Tween8
0, Tween81,Span80)、及びトリオレエート(Tween85, Sp
an85)を包含するが、但しそれらだけには限定されな
い。好ましい態様においては、Tween80, Tween85, Span
80, 又はSpan85が使用されている。
【００１７】本発明のアジュバントにおいて有用な界面
活性剤は、両親媒性であり、そして好ましくは、アジュ
バントのすべての他の成分の親水性―親油性バランス
(“HLB”)の合計の少なくとも約半分であるHLB値を有す
る。より好ましくは、界面活性剤は、アジュバントのす
べての他の成分のHLB値の合計の約0.5〜約２倍であるHL
B値を有する。より好ましくは、界面活性剤は、アジュ
バントのすべての他の成分のHLB値とほぼ同じであるHLB
値を有する。HLB値は、界面活性剤、レシチン、油及び
キャリヤー溶液のために容易に入手でき、又は必要な
ら、通常の実験を通して決定され得る。たとえば、アメ
リカ特許第4,504,275号及び第4,261,925号(引用により
本明細書に組み込まれる)を参照のこと。
活性剤は、両親媒性であり、そして好ましくは、アジュ
バントのすべての他の成分の親水性―親油性バランス
(“HLB”)の合計の少なくとも約半分であるHLB値を有す
る。より好ましくは、界面活性剤は、アジュバントのす
べての他の成分のHLB値の合計の約0.5〜約２倍であるHL
B値を有する。より好ましくは、界面活性剤は、アジュ
バントのすべての他の成分のHLB値とほぼ同じであるHLB
値を有する。HLB値は、界面活性剤、レシチン、油及び
キャリヤー溶液のために容易に入手でき、又は必要な
ら、通常の実験を通して決定され得る。たとえば、アメ
リカ特許第4,504,275号及び第4,261,925号(引用により
本明細書に組み込まれる)を参照のこと。
【００１８】本発明のアジュバントにおいて有用な両親
媒性界面活性剤は、約２〜約20、好ましくは約3〜約17
のHLB値を有する。特定の界面活性剤のHLB値を決定する
ための方法は、当業界において知られている。たとえ
ば、特定のHLB値を有する界面活性剤を記載するアメリ
カ特許第5,603,951号；第4,933,179号；及び第4,606,91
8号を参照のこと。
媒性界面活性剤は、約２〜約20、好ましくは約3〜約17
のHLB値を有する。特定の界面活性剤のHLB値を決定する
ための方法は、当業界において知られている。たとえ
ば、特定のHLB値を有する界面活性剤を記載するアメリ
カ特許第5,603,951号；第4,933,179号；及び第4,606,91
8号を参照のこと。
【００１９】本発明のアジュバントにより配合されるワ
クチン組成物における界面活性剤の濃度は、約1.5％〜
3.5％(v/v)、より好ましくは約1.5％〜約3％(v/v)、よ
り好ましくは約1.5％〜約2.5％(v/v)、及び最も好まし
くは約2％(v/v)である。１つ以上の界面活性剤が使用さ
れる場合、本発明のアジュバントにより配合されるワク
チン組成物に使用されるすべての界面活性剤の濃度の合
計はまた、約1.5％〜3.5％、より好ましくは約1.5％〜
約3％、より好ましくは約1.5％〜約2.5％及び最も好ま
しくは約2％(v/v)である。
クチン組成物における界面活性剤の濃度は、約1.5％〜
3.5％(v/v)、より好ましくは約1.5％〜約3％(v/v)、よ
り好ましくは約1.5％〜約2.5％(v/v)、及び最も好まし
くは約2％(v/v)である。１つ以上の界面活性剤が使用さ
れる場合、本発明のアジュバントにより配合されるワク
チン組成物に使用されるすべての界面活性剤の濃度の合
計はまた、約1.5％〜3.5％、より好ましくは約1.5％〜
約3％、より好ましくは約1.5％〜約2.5％及び最も好ま
しくは約2％(v/v)である。
【００２０】本発明のアジュバントにおける界面活性剤
の濃度はまた、アジュバントがワクチン組成物に使用さ
れる濃度に依存する。たとえば、ワクチン組成物は、ワ
クチン組成物の体積の約25％がアジュバントであり
（“25％アジュバント”）、そして残りの約75％が他の
成分、たとえば抗原組成物から製造されるよう、本発明
のアジュバントにより配合され得る。１つの観点におい
て、25％アジュバントにおける界面活性剤の濃度は約6
％〜14％(v/v)である。より好ましくは、25％アジュバ
ントにおける界面活性剤の濃度は、約６％〜約12％、よ
り好ましくは約６％〜約10％、及び最も好ましくは約8
％(v/v)である。
の濃度はまた、アジュバントがワクチン組成物に使用さ
れる濃度に依存する。たとえば、ワクチン組成物は、ワ
クチン組成物の体積の約25％がアジュバントであり
（“25％アジュバント”）、そして残りの約75％が他の
成分、たとえば抗原組成物から製造されるよう、本発明
のアジュバントにより配合され得る。１つの観点におい
て、25％アジュバントにおける界面活性剤の濃度は約6
％〜14％(v/v)である。より好ましくは、25％アジュバ
ントにおける界面活性剤の濃度は、約６％〜約12％、よ
り好ましくは約６％〜約10％、及び最も好ましくは約8
％(v/v)である。
【００２１】本発明のアジュバントにおける界面活性剤
の濃度は、種々の要因に依存する。たとえば、アジュバ
ントにおける油の濃度が高くなるほど、本発明のアジュ
バントにより配合されるワクチン組成物を乳化するため
により多くの界面活性剤が必要とされる。界面活性剤の
濃度を決定するために有用であるもう１つの要因は、レ
シチンの濃度である。アジュバントにおけるレシチンの
濃度が高いほど、乳化のために必要とされる界面活性剤
の量は少ない。
の濃度は、種々の要因に依存する。たとえば、アジュバ
ントにおける油の濃度が高くなるほど、本発明のアジュ
バントにより配合されるワクチン組成物を乳化するため
により多くの界面活性剤が必要とされる。界面活性剤の
濃度を決定するために有用であるもう１つの要因は、レ
シチンの濃度である。アジュバントにおけるレシチンの
濃度が高いほど、乳化のために必要とされる界面活性剤
の量は少ない。
【００２２】本発明のアジュバントが25％(v/v)以下の
濃度でワクチン組成物に使用される場合、アジュバント
におけるアジュバント成分の濃度は、それに応じて、高
められるべきである。水性キャリヤーは、すべての他の
成分により占有されないまま存続する体積を常に含んで
成るキャリヤーとしての例外であり；従って、キャリヤ
ーを除くすべての成分の濃度が上昇する場合、アジュバ
ントにおけるキャリヤーの濃度は低下するだろうし、そ
して逆もまた同じである。
濃度でワクチン組成物に使用される場合、アジュバント
におけるアジュバント成分の濃度は、それに応じて、高
められるべきである。水性キャリヤーは、すべての他の
成分により占有されないまま存続する体積を常に含んで
成るキャリヤーとしての例外であり；従って、キャリヤ
ーを除くすべての成分の濃度が上昇する場合、アジュバ
ントにおけるキャリヤーの濃度は低下するだろうし、そ
して逆もまた同じである。
【００２３】たとえば、アジュバント、がワクチン組成
物において約12.5％(v/v)の濃度で使用される場合、ア
ジュバントにおける成分の濃度は、25％アジュバントに
おける成分の濃度の約２倍である。同様に、本発明のア
ジュバントが約25％(v/v)である濃度でワクチ ン組成物
において使用される場合、アジュバントにおける成分の
濃度はそれに応じて低められるべきであり、たとえば、
アジュバントがワクチン組成物において約50(v/v)の濃
度で使用される場合、アジュバントにおける成分の濃度
は25％アジュバントにおける成分の濃度の約半分であ
る。
物において約12.5％(v/v)の濃度で使用される場合、ア
ジュバントにおける成分の濃度は、25％アジュバントに
おける成分の濃度の約２倍である。同様に、本発明のア
ジュバントが約25％(v/v)である濃度でワクチ ン組成物
において使用される場合、アジュバントにおける成分の
濃度はそれに応じて低められるべきであり、たとえば、
アジュバントがワクチン組成物において約50(v/v)の濃
度で使用される場合、アジュバントにおける成分の濃度
は25％アジュバントにおける成分の濃度の約半分であ
る。
【００２４】１つの態様においては、２種の両親媒性界
面活性剤が本発明のアジュバントに使用され得る。好ま
しくは、２種の界面活性剤は、アジュバントの油相にお
いてよりも水性相においてより濃縮される１つの界面活
性剤(“親水性界面活性剤”)、及びアジュバントの油相
において濃縮される１つの界面活性剤(親油性界面活性
剤”)を包含する。たとえば、Tween80は、水性相におい
てより濃縮し、そしてSpan80は油相においてより濃縮す
る。好ましい親水性界面活性剤は約9〜約20のHLB値を有
し、そして好ましい親油性界面活性剤は約２〜約9のHLB
値を有する。本発明のアジュバントのために有用な両範
囲におけるHLB値を有する界面活性剤を記載するアメリ
カ特許第5,603,951号；第4,933,179号；及び第4,606,91
8号を参照のこと。
面活性剤が本発明のアジュバントに使用され得る。好ま
しくは、２種の界面活性剤は、アジュバントの油相にお
いてよりも水性相においてより濃縮される１つの界面活
性剤(“親水性界面活性剤”)、及びアジュバントの油相
において濃縮される１つの界面活性剤(親油性界面活性
剤”)を包含する。たとえば、Tween80は、水性相におい
てより濃縮し、そしてSpan80は油相においてより濃縮す
る。好ましい親水性界面活性剤は約9〜約20のHLB値を有
し、そして好ましい親油性界面活性剤は約２〜約9のHLB
値を有する。本発明のアジュバントのために有用な両範
囲におけるHLB値を有する界面活性剤を記載するアメリ
カ特許第5,603,951号；第4,933,179号；及び第4,606,91
8号を参照のこと。
【００２５】２種の界面活性剤が本発明のアジュバント
に使用される場合、本発明のアジュバントにより配合さ
れるワクチン組成物に組み合わされる両界面活性剤の合
計濃度は、約1.5％〜約3.5％、より好ましくは約1.5％
〜約3％、より好ましくは約1.5％〜約2.5％、及び最も
好ましくは約2％(v/v)である。本発明のアジュバントに
使用される２種の界面活性剤の個々の濃度は、お互い異
なることができる。たとえば、親水性界面活性剤及び親
油性界面活性剤、たとえばTween80及びSpan80が使用さ
れる場合、好ましくはN0.1 アジュバントにおけるよう
なレシチン及び油濃度を有するアジュバントにおいて使
用される場合、Tween80の濃度は、Span80の濃度の約1.2
倍〜約5倍、より好ましくは約1.5倍〜約4倍、より好ま
しくは約1.8倍から約3倍、より好ましくは約2倍〜約2.5
倍、及びより好ましくは約2.3倍であり得る。
に使用される場合、本発明のアジュバントにより配合さ
れるワクチン組成物に組み合わされる両界面活性剤の合
計濃度は、約1.5％〜約3.5％、より好ましくは約1.5％
〜約3％、より好ましくは約1.5％〜約2.5％、及び最も
好ましくは約2％(v/v)である。本発明のアジュバントに
使用される２種の界面活性剤の個々の濃度は、お互い異
なることができる。たとえば、親水性界面活性剤及び親
油性界面活性剤、たとえばTween80及びSpan80が使用さ
れる場合、好ましくはN0.1 アジュバントにおけるよう
なレシチン及び油濃度を有するアジュバントにおいて使
用される場合、Tween80の濃度は、Span80の濃度の約1.2
倍〜約5倍、より好ましくは約1.5倍〜約4倍、より好ま
しくは約1.8倍から約3倍、より好ましくは約2倍〜約2.5
倍、及びより好ましくは約2.3倍であり得る。
【００２６】本発明のアジュバントに使用される親水性
界面活性剤の濃度は、水性相のサイズに一部依存し、そ
して親油性界面活性剤の濃度は油相のサイズに一部依存
する。１つの態様においては、80％(v/v)の水性相及び2
0％(v/v)の油相から成る本発明のアジュバントは、親油
性界面活性剤の濃度の約4倍までの濃度（すなわち80/2
0）、又はたとえば約2倍までの濃度での親水性界面活性
剤を含むことができる。
界面活性剤の濃度は、水性相のサイズに一部依存し、そ
して親油性界面活性剤の濃度は油相のサイズに一部依存
する。１つの態様においては、80％(v/v)の水性相及び2
0％(v/v)の油相から成る本発明のアジュバントは、親油
性界面活性剤の濃度の約4倍までの濃度（すなわち80/2
0）、又はたとえば約2倍までの濃度での親水性界面活性
剤を含むことができる。
【００２７】本発明のアジュバントの非界面活性剤成分 両親媒性界面活性剤の他に、本発明のアジュバントは、
レシチン及び油を含む。もう１つの観点においては、本
発明のアジュバントは水性キャリアー溶液を含む。当業
者において知られているいずれかのレシチンが、本発明
のアジュバントのために使用される。レシチンは、ホス
ファチドの混合に言及する。粗抽出物として供給される
場合、レシチンはまた、トリグリセリドを含むことがで
きる。レシチンは植物又は生物起源のものであり得る。
レシチン及び油を含む。もう１つの観点においては、本
発明のアジュバントは水性キャリアー溶液を含む。当業
者において知られているいずれかのレシチンが、本発明
のアジュバントのために使用される。レシチンは、ホス
ファチドの混合に言及する。粗抽出物として供給される
場合、レシチンはまた、トリグリセリドを含むことがで
きる。レシチンは植物又は生物起源のものであり得る。
【００２８】さらに、レシチンは合成的に誘導され得
る。レシチンの例は、アメリカ特許第5,690,942号；第
5,597,602号；及び第5,084,269号に記載されている。好
ましい態様においては、アジュバントに使用されるレシ
チンにおけるトリグリセリドの含有率は、その天然原に
比較して低められ、すなわちレシチンは脱油化される。
たとえばアメリカ特許第5,597,602号に記載される様
に、レシチンを脱油化するための多くの手段は当業界に
おいて知られている。
る。レシチンの例は、アメリカ特許第5,690,942号；第
5,597,602号；及び第5,084,269号に記載されている。好
ましい態様においては、アジュバントに使用されるレシ
チンにおけるトリグリセリドの含有率は、その天然原に
比較して低められ、すなわちレシチンは脱油化される。
たとえばアメリカ特許第5,597,602号に記載される様
に、レシチンを脱油化するための多くの手段は当業界に
おいて知られている。
【００２９】本発明のアジュバントと共に配合されるワ
クチン組成物におけるレシチンの濃度は、約0.25％〜約
12.5％(v/v)、より好ましくは約0.5％〜約10％(v/v)、
より好ましくは約0.5％〜約7.5％(v/v)、より好ましく
は約0.5％〜約5％(v/v)、より好ましくは約0.5％〜約2.
5％(v/v)、及び最も好ましくは約0.5％〜約1.25％(v/v)
である。
クチン組成物におけるレシチンの濃度は、約0.25％〜約
12.5％(v/v)、より好ましくは約0.5％〜約10％(v/v)、
より好ましくは約0.5％〜約7.5％(v/v)、より好ましく
は約0.5％〜約5％(v/v)、より好ましくは約0.5％〜約2.
5％(v/v)、及び最も好ましくは約0.5％〜約1.25％(v/v)
である。
【００３０】25％アジュバントにおけるレシチンの濃度
は、少なくとも約1％(v/v)、好ましくは、少なくとも2
％(v/v)である。もう１つの観点においては、25％アジ
ュバントにおけるレシチン濃度は、約１％〜約50％(v/
v)、より好ましくは 約2％〜約40％((v/v)、より好まし
くは約2％〜約30％(v/v)、より好ましくは約2％〜約20
％(v/v)、より好ましくは約2％〜約10％(v/v)、そして
最も好ましくは約2％〜約5％(v/v)である。高いか又は
低い濃度を有する本発明のアジュバントにおけるレシチ
ンの濃度は、上記に例示されたようにして決定される。
は、少なくとも約1％(v/v)、好ましくは、少なくとも2
％(v/v)である。もう１つの観点においては、25％アジ
ュバントにおけるレシチン濃度は、約１％〜約50％(v/
v)、より好ましくは 約2％〜約40％((v/v)、より好まし
くは約2％〜約30％(v/v)、より好ましくは約2％〜約20
％(v/v)、より好ましくは約2％〜約10％(v/v)、そして
最も好ましくは約2％〜約5％(v/v)である。高いか又は
低い濃度を有する本発明のアジュバントにおけるレシチ
ンの濃度は、上記に例示されたようにして決定される。
【００３１】本発明のアジュバントは、油、たとえばア
メリカ特許第5,814,321号；及び第5,084,269号に記載さ
れる油を含む。好ましい観点においては、本発明のアジ
ュバントは,鉱油たとえばDRAKEOL(TM)を含む。もう１つ
の観点においては、油の混合物が使用される。油は、純
粋な油として、又は油ともう１つの成分、たとえばレシ
チンを含む混合物として、本発明のアジュバントの調製
のために提供され得る。
メリカ特許第5,814,321号；及び第5,084,269号に記載さ
れる油を含む。好ましい観点においては、本発明のアジ
ュバントは,鉱油たとえばDRAKEOL(TM)を含む。もう１つ
の観点においては、油の混合物が使用される。油は、純
粋な油として、又は油ともう１つの成分、たとえばレシ
チンを含む混合物として、本発明のアジュバントの調製
のために提供され得る。
【００３２】本発明のアジュバントと共に配合されるワ
クチン組成物における油の濃度は、約１％〜約23％(v/
v)、より好ましくは約1.5％〜約20％(v/v)、より好まし
くは約2.5％〜約15％(v/v)、より好ましくは約3.5％〜
約10％(v/v)、より好ましくは約3.5％〜約7.5％(v/v)、
より好ましくは約4％〜約6％(v/v)、そして最も好まし
くは約4.5％(v/v)である。
クチン組成物における油の濃度は、約１％〜約23％(v/
v)、より好ましくは約1.5％〜約20％(v/v)、より好まし
くは約2.5％〜約15％(v/v)、より好ましくは約3.5％〜
約10％(v/v)、より好ましくは約3.5％〜約7.5％(v/v)、
より好ましくは約4％〜約6％(v/v)、そして最も好まし
くは約4.5％(v/v)である。
【００３３】25％アジュバントにおける油の濃度は、少
なくとも約5％(v/v)、好ましくは少なくとも約8％(v/
v)、そしてより好ましくは少なくとも約12％(v/v)であ
る、もう１つの観点においては、25％アジュバントにお
ける油濃度は、約4％〜約92％(v/v)、より好ましくは約
6％〜約80％(v/v)、より好ましくは約10％〜約60％(v/
v)、より好ましくは約14％〜約40％(v/v)、より好まし
くは約14％〜約30％(v/v)、より好ましくは約１６％〜
約24％(v/v)、そして最も好ましくは約18％(v/v)であ
る。高いか又は低い濃度を有する本発明のアジュバント
における油の濃度は、上記に例示されたようにして決定
される。
なくとも約5％(v/v)、好ましくは少なくとも約8％(v/
v)、そしてより好ましくは少なくとも約12％(v/v)であ
る、もう１つの観点においては、25％アジュバントにお
ける油濃度は、約4％〜約92％(v/v)、より好ましくは約
6％〜約80％(v/v)、より好ましくは約10％〜約60％(v/
v)、より好ましくは約14％〜約40％(v/v)、より好まし
くは約14％〜約30％(v/v)、より好ましくは約１６％〜
約24％(v/v)、そして最も好ましくは約18％(v/v)であ
る。高いか又は低い濃度を有する本発明のアジュバント
における油の濃度は、上記に例示されたようにして決定
される。
【００３４】もう１つの態様においては、水性キャリヤ
ー、たとえば塩溶液(たとえばリン酸緩衝溶液)、トリス
‐HCL、クエン酸‐リン酸緩衝液、Hepes 緩衝液、当業
者において知られている他の医薬的に許容できる緩衝
液、又は水が、本発明のアジュバントに使用される。キ
ャリヤーのpHは好ましくは、生理学的に許容できるもの
であり、たとえば6〜8、最も好ましくは約７である。本
発明のアジュバントに使用されている水性キャリヤーは
好ましくは、他の成分のいずれかのために必要とされな
い体積を取る。本発明のアジュバントは、好ましくは、
ワクチン組成物へのアジュバントの配合の後の濃度の約
２倍〜約10倍、より好ましくは約２倍〜約８倍、より好
ましくは約３倍〜約６倍、そして最も好ましくは約４倍
である濃度で供給される。
ー、たとえば塩溶液(たとえばリン酸緩衝溶液)、トリス
‐HCL、クエン酸‐リン酸緩衝液、Hepes 緩衝液、当業
者において知られている他の医薬的に許容できる緩衝
液、又は水が、本発明のアジュバントに使用される。キ
ャリヤーのpHは好ましくは、生理学的に許容できるもの
であり、たとえば6〜8、最も好ましくは約７である。本
発明のアジュバントに使用されている水性キャリヤーは
好ましくは、他の成分のいずれかのために必要とされな
い体積を取る。本発明のアジュバントは、好ましくは、
ワクチン組成物へのアジュバントの配合の後の濃度の約
２倍〜約10倍、より好ましくは約２倍〜約８倍、より好
ましくは約３倍〜約６倍、そして最も好ましくは約４倍
である濃度で供給される。
【００３５】本発明のアジュバントの用途 本発明のアジュバントは、ワクチン配合物の抗原に対す
る免疫応答を増強するために使用され得る。本発明のア
ジュバントは、いずれかの細菌、又はいずれかのウィル
スに由来する抗原と共に使用され得るが、但し前記抗原
は破壊も又は変性もされない。抗原の例は、エリシペロ
トリックス・ルヒシオパチアエ抗原、ボルデテラ・ブロ
ンキセプチカ抗原、パステウレラ・ムルトシダの毒素原
性株の抗原、新生児下痢を引き起こすエスシェリシア・
コリ株の抗原、アクチノバシラス・プレウロプネウモニ
ア抗原、パステウレラ・ハエモリチカ抗原、又は上記の
いずれかの組み合わせを包含するが、但しそれだけには
限定されない。本発明のアジュバントはまた、アメリカ
特許第5,616,328号及び第5,084,269号に記載される抗原
を含むワクチン組成物においても有用である。
る免疫応答を増強するために使用され得る。本発明のア
ジュバントは、いずれかの細菌、又はいずれかのウィル
スに由来する抗原と共に使用され得るが、但し前記抗原
は破壊も又は変性もされない。抗原の例は、エリシペロ
トリックス・ルヒシオパチアエ抗原、ボルデテラ・ブロ
ンキセプチカ抗原、パステウレラ・ムルトシダの毒素原
性株の抗原、新生児下痢を引き起こすエスシェリシア・
コリ株の抗原、アクチノバシラス・プレウロプネウモニ
ア抗原、パステウレラ・ハエモリチカ抗原、又は上記の
いずれかの組み合わせを包含するが、但しそれだけには
限定されない。本発明のアジュバントはまた、アメリカ
特許第5,616,328号及び第5,084,269号に記載される抗原
を含むワクチン組成物においても有用である。
【００３６】好ましい態様においては、本発明のアジュ
バントは、エリシペロトリックス・ルヒシオパチアエ
(“E．ルヒシオパチアエ”)培養物の液相から得られる
抗原を含むワクチン調製物に使用される。好ましい態様
においては、Ｅ．ルヒシオパチアエの培養物は、ホルマ
リン(約0.5％(v/v)の最終濃度)を添加することによって
不活性化され、そして37℃で24時間のインキュベーショ
ンの後、細胞はたとえば遠心分離又は濾過により除去さ
れる。好ましい態様において、培養物上清液は約10倍に
濃縮され、そして水酸化アルミニウムゲル(好ましく
は、REHYDRAGEL(TM))が、抗原を安定化するために約30
％(v/v)の最終濃度で,前記濃縮された上清液に添加され
る。
バントは、エリシペロトリックス・ルヒシオパチアエ
(“E．ルヒシオパチアエ”)培養物の液相から得られる
抗原を含むワクチン調製物に使用される。好ましい態様
においては、Ｅ．ルヒシオパチアエの培養物は、ホルマ
リン(約0.5％(v/v)の最終濃度)を添加することによって
不活性化され、そして37℃で24時間のインキュベーショ
ンの後、細胞はたとえば遠心分離又は濾過により除去さ
れる。好ましい態様において、培養物上清液は約10倍に
濃縮され、そして水酸化アルミニウムゲル(好ましく
は、REHYDRAGEL(TM))が、抗原を安定化するために約30
％(v/v)の最終濃度で,前記濃縮された上清液に添加され
る。
【００３７】もう1つの好ましい態様においては、EDTA
(約0.07%(v/v)の最終濃度)と共にチメロサール(約0.01
％(v/v)の最終濃度)(Dimportex, Spain, Flavine Inc.,
Klosters, New Jerseyを通して輸入された)が、 保存
剤として抗原に添加される。もう1つの好ましい態様に
おいては、抗原及び本発明のアジュバント(たとえば、N
o.1アジュバント)を含んで成るワクチン組成物が配合さ
れ、そして前記アジュバントはワクチン組成物の約25％
(v/v)を占める。この好ましいＥ．ルヒシオパチアエ抗
原は、“Erysipelothrix rhusiopathiae Antigens and
Vaccine Compositions”の名称を有する、1999年1月29
日に 出願されたアメリカ特許出願第 号に記載される(こ
れは引用により本 明細書に組み込まれる)。
(約0.07%(v/v)の最終濃度)と共にチメロサール(約0.01
％(v/v)の最終濃度)(Dimportex, Spain, Flavine Inc.,
Klosters, New Jerseyを通して輸入された)が、 保存
剤として抗原に添加される。もう1つの好ましい態様に
おいては、抗原及び本発明のアジュバント(たとえば、N
o.1アジュバント)を含んで成るワクチン組成物が配合さ
れ、そして前記アジュバントはワクチン組成物の約25％
(v/v)を占める。この好ましいＥ．ルヒシオパチアエ抗
原は、“Erysipelothrix rhusiopathiae Antigens and
Vaccine Compositions”の名称を有する、1999年1月29
日に 出願されたアメリカ特許出願第 号に記載される(こ
れは引用により本 明細書に組み込まれる)。
【００３８】もう1つの好ましい態様においては、本発
明のアジュバントは、対数増殖期、好ましくは後期対数
増殖期においてホルマリン、続いてグルタルアルデヒド
の添加により不活性化されているB.ブロンキセプチカ培
養物からの抗原を含むワクチン組成物に使用される。細
菌細胞の他に、この新規且つユニークな不活性の目的
は、所望する免疫応答を誘発するのに効果的なB.ブロン
キセプチカ細胞の抗原を残しながら、B.ブロンキセプチ
カ内毒素及び外毒素を除毒にすることである。
明のアジュバントは、対数増殖期、好ましくは後期対数
増殖期においてホルマリン、続いてグルタルアルデヒド
の添加により不活性化されているB.ブロンキセプチカ培
養物からの抗原を含むワクチン組成物に使用される。細
菌細胞の他に、この新規且つユニークな不活性の目的
は、所望する免疫応答を誘発するのに効果的なB.ブロン
キセプチカ細胞の抗原を残しながら、B.ブロンキセプチ
カ内毒素及び外毒素を除毒にすることである。
【００３９】ホルマリンは、約0.2％〜約１％（v/v）、
より好まし くは約0.4％〜約0.8％(v/v)、そして最も好
ましくは約0.6％(v/v)のB.ブロンキセプチカ培養物中濃
度に添加される。グルタルアルデヒドは、培養物へのホ
ルマリンの添加に続いて、約10〜約40分、より好ましく
は約15〜約30分、そして最も好ましくは約20分で添加さ
れる。グルタルアルデヒドは、約0.2％〜約1％(v/v)、
より好ましくは約0.4％〜約0.8（v/v）、そして最も好
ましくは約0.6％(v/v)のB．ブロンキセプチカ培養物中
濃度に添加される。
より好まし くは約0.4％〜約0.8％(v/v)、そして最も好
ましくは約0.6％(v/v)のB.ブロンキセプチカ培養物中濃
度に添加される。グルタルアルデヒドは、培養物へのホ
ルマリンの添加に続いて、約10〜約40分、より好ましく
は約15〜約30分、そして最も好ましくは約20分で添加さ
れる。グルタルアルデヒドは、約0.2％〜約1％(v/v)、
より好ましくは約0.4％〜約0.8（v/v）、そして最も好
ましくは約0.6％(v/v)のB．ブロンキセプチカ培養物中
濃度に添加される。
【００４０】培養物へのグルタルアルデヒドの添加の
前、それは約10％〜約50％(v/v)、より好ましくは約15
％〜約35％(v/v)、そして最も好ましくは約25％(v/v)の
濃度を有する。Ｂ．ブロンキセプチカ培養物へのホルマ
リン及びグルタルアルデヒドの添加に続いて、その得ら
れる混合物は、約32℃〜約42℃、より好ましくは約35℃
〜約39℃、そして最も好ましくは約37℃で、撹拌下でイ
ンキュベートされる。混合物は、約12〜約60時間、より
好ましくは約24〜約48時間インキュベートされる。Ｂ．
ブロンキセプチカ培養物から本発明の抗原組成物を調製
することにかけるすべての他の工程段階は、下記例7 及
びアメリカ特許第5,019,388号及び第4,888,169号に記載
されている。
前、それは約10％〜約50％(v/v)、より好ましくは約15
％〜約35％(v/v)、そして最も好ましくは約25％(v/v)の
濃度を有する。Ｂ．ブロンキセプチカ培養物へのホルマ
リン及びグルタルアルデヒドの添加に続いて、その得ら
れる混合物は、約32℃〜約42℃、より好ましくは約35℃
〜約39℃、そして最も好ましくは約37℃で、撹拌下でイ
ンキュベートされる。混合物は、約12〜約60時間、より
好ましくは約24〜約48時間インキュベートされる。Ｂ．
ブロンキセプチカ培養物から本発明の抗原組成物を調製
することにかけるすべての他の工程段階は、下記例7 及
びアメリカ特許第5,019,388号及び第4,888,169号に記載
されている。
【００４１】本発明のアジュバントを含んで成るワクチ
ン組成物及びそれらの投与 本発明のアジュバントは、動物を免疫するためにワクチ
ン配合物に使用され得る。1つの態様においては、ワク
チン配合物は、本発明のアジュバント及び抗原を含む。
ワクチン配合物における個々の成分の最適割合は、当業
者によく知られている技法により決定され得る。
ン組成物及びそれらの投与 本発明のアジュバントは、動物を免疫するためにワクチ
ン配合物に使用され得る。1つの態様においては、ワク
チン配合物は、本発明のアジュバント及び抗原を含む。
ワクチン配合物における個々の成分の最適割合は、当業
者によく知られている技法により決定され得る。
【００４２】ワクチン配合物は、対象自体に、又は医薬
又は治療組成物の形で投与される。本発明のアジュバン
ト及び抗原を含んで成る医薬組成物は、従来の混合、溶
解、顆粒化、糖剤−製造、糊状化、乳化、カプセル封
入、閉じ込め又は凍結乾燥工程により製造され得る。医
薬組成物は、使用され得る調製物中に、本発明の抗原の
処理を促進する1又は複数の生理学的に許容できるキャ
リヤー、希釈剤、賦形剤又は助剤を用いて、従来の手段
により配合され得る。適切な配合物は、選択される投与
経路に依存する。本出願のためには、“生理学的に許容
できるキャリヤー”とは、比較的有害な副作用(処理さ
れる状態に対して)を伴わないで、 ヒト又は動物使用の
ために許容できるキャリヤー、並びに同様に許容できる
希釈剤、賦形剤又は助剤を包含する。
又は治療組成物の形で投与される。本発明のアジュバン
ト及び抗原を含んで成る医薬組成物は、従来の混合、溶
解、顆粒化、糖剤−製造、糊状化、乳化、カプセル封
入、閉じ込め又は凍結乾燥工程により製造され得る。医
薬組成物は、使用され得る調製物中に、本発明の抗原の
処理を促進する1又は複数の生理学的に許容できるキャ
リヤー、希釈剤、賦形剤又は助剤を用いて、従来の手段
により配合され得る。適切な配合物は、選択される投与
経路に依存する。本出願のためには、“生理学的に許容
できるキャリヤー”とは、比較的有害な副作用(処理さ
れる状態に対して)を伴わないで、 ヒト又は動物使用の
ために許容できるキャリヤー、並びに同様に許容できる
希釈剤、賦形剤又は助剤を包含する。
【００４３】全身性配合物は、注射、たとえば皮下、経
皮内、筋肉内又は腹腔内注射による投与のために企画さ
れた配合物を包含する。注射のためには、ワクチン調製
物は、水溶性、好ましくは生理学的に適合する。緩衝
液、たとえばハンクス溶液、リンガー溶液、リン酸緩衝
溶液又はいずれか他の生理学的塩緩衝液において配合さ
れ得る。前記溶液は、配合剤、たとえば懸濁、安定及び
／又は分散剤を含むことができる。地方では、タンパク
質は、使用の前適切なビークル、たとえば無菌性の発熱
物質を含まない水による構成のために、粉末形で存在す
ることができる。
皮内、筋肉内又は腹腔内注射による投与のために企画さ
れた配合物を包含する。注射のためには、ワクチン調製
物は、水溶性、好ましくは生理学的に適合する。緩衝
液、たとえばハンクス溶液、リンガー溶液、リン酸緩衝
溶液又はいずれか他の生理学的塩緩衝液において配合さ
れ得る。前記溶液は、配合剤、たとえば懸濁、安定及び
／又は分散剤を含むことができる。地方では、タンパク
質は、使用の前適切なビークル、たとえば無菌性の発熱
物質を含まない水による構成のために、粉末形で存在す
ることができる。
【００４４】投与のためのワクチン配合物の有効量の決
定は、特にここに提供される詳細な開示に照らして、当
業者の能力内である。有効用量は、最初に、インビトロ
アッセイから推定される。たとえば、用量は、当業者に
よく知られている技法を用いて、免疫応答の誘発を達成
するために動物モデルにおいて決定され得る。当業者
は、本明細書に記載される結果に基づいて、すべての動
物種への投与を容易に最適化され得る。投与量及び期間
は、個々に調節され得る。たとえば、ワクチンとして使
用される場合、本発明のワクチン配合物は、1〜36週
間、約1〜3用量、投与され得る。
定は、特にここに提供される詳細な開示に照らして、当
業者の能力内である。有効用量は、最初に、インビトロ
アッセイから推定される。たとえば、用量は、当業者に
よく知られている技法を用いて、免疫応答の誘発を達成
するために動物モデルにおいて決定され得る。当業者
は、本明細書に記載される結果に基づいて、すべての動
物種への投与を容易に最適化され得る。投与量及び期間
は、個々に調節され得る。たとえば、ワクチンとして使
用される場合、本発明のワクチン配合物は、1〜36週
間、約1〜3用量、投与され得る。
【００４５】好ましくは、1又は、2用量が、約3週〜約4
ヶ月間投与され、そしてその後、追加免疫が定期的に与
えられ得る。他のプロトコールも、個々の動物のために
適切であり得る。適切な用量は、上記のようにして投与
される場合、少なくとも4〜12ヶ月間、感染から動物を
保護するのに十分な、免疫化された動物における免疫応
答を生ぜしめ得るワクチン配合物の量である。一般に、
用量に存在する抗原の量は、宿主kg当たり約1pg〜約100
mg、典型的には約10pg〜約1mg、そして好ましくは約100
pg〜約1μgの範囲である。適切な用量範囲は、注入経路
及び患者のサイズにより変化するが、しかし典型的に
は、約0.1〜約5mlであろう。次の例は、例示的であっ
て、本発明を制限するものではない。
ヶ月間投与され、そしてその後、追加免疫が定期的に与
えられ得る。他のプロトコールも、個々の動物のために
適切であり得る。適切な用量は、上記のようにして投与
される場合、少なくとも4〜12ヶ月間、感染から動物を
保護するのに十分な、免疫化された動物における免疫応
答を生ぜしめ得るワクチン配合物の量である。一般に、
用量に存在する抗原の量は、宿主kg当たり約1pg〜約100
mg、典型的には約10pg〜約1mg、そして好ましくは約100
pg〜約1μgの範囲である。適切な用量範囲は、注入経路
及び患者のサイズにより変化するが、しかし典型的に
は、約0.1〜約5mlであろう。次の例は、例示的であっ
て、本発明を制限するものではない。
【００４６】
【実施例】例１．油及びレシチンを含むアジュバントの
使用 次の例は、油(「油‐レシチンアジュバント」)、通常鉱
油(軽流動パラフィン)に溶解された、脱油化されたレシ
チンを含むアジュバントの家畜用ワクチンへの使用を記
載する。油‐レシチンアジュバントを記載するアメリカ
特許第5,084,269号を参照のこと。油‐レシチンアジュ
バントを用いるワクチン調製物は、水中油型エマルジョ
ンである。
使用 次の例は、油(「油‐レシチンアジュバント」)、通常鉱
油(軽流動パラフィン)に溶解された、脱油化されたレシ
チンを含むアジュバントの家畜用ワクチンへの使用を記
載する。油‐レシチンアジュバントを記載するアメリカ
特許第5,084,269号を参照のこと。油‐レシチンアジュ
バントを用いるワクチン調製物は、水中油型エマルジョ
ンである。
【００４７】本明細書におけるすべての％濃度は、特に
ことわらない限り、体積／体積で供給される。油‐レシ
チンアジュバントの％値は、特にことわらない限り、水
性キャリヤー(連続相)中レシチン(混合物の10％)及びキ
ャリヤー油（DRAKEOL(TM)）(混合物の90％)の混合物の
濃度を意味する。たとえば、20％の油‐レシチンアジュ
バントは、2％(v/v)のレシチン（Central Soya, Fort
Wayne, Indiana）、18%(v/v)のDRAKEOL(TM)5(Penreco,
Karns City, Pennsylvania)及び80％(v/v)の塩溶液(こ
の塩溶液含有率は、他の成分、たとえば界面活性剤が添
加される場合、低められる)を含む。
ことわらない限り、体積／体積で供給される。油‐レシ
チンアジュバントの％値は、特にことわらない限り、水
性キャリヤー(連続相)中レシチン(混合物の10％)及びキ
ャリヤー油（DRAKEOL(TM)）(混合物の90％)の混合物の
濃度を意味する。たとえば、20％の油‐レシチンアジュ
バントは、2％(v/v)のレシチン（Central Soya, Fort
Wayne, Indiana）、18%(v/v)のDRAKEOL(TM)5(Penreco,
Karns City, Pennsylvania)及び80％(v/v)の塩溶液(こ
の塩溶液含有率は、他の成分、たとえば界面活性剤が添
加される場合、低められる)を含む。
【００４８】抗原溶液によるアジュバント溶液の希釈に
続いてのワクチン組成物における油‐レシチンアジュバ
ントの％値は、特にことわらない限り、アジュバント、
レシチン(混合物の10％)及びキャリヤー油（DRAKEOL(T
M)）(混合物の90％)の混合物の濃度を意味する。界面活
性剤がアジュバント組成物に添加されるすべての場合、
界面活性剤濃度の％は、特にことわらない限り、アジュ
バント又はワクチン調製物におけるすべての添加された
界面活性剤の合計濃度を意味する。
続いてのワクチン組成物における油‐レシチンアジュバ
ントの％値は、特にことわらない限り、アジュバント、
レシチン(混合物の10％)及びキャリヤー油（DRAKEOL(T
M)）(混合物の90％)の混合物の濃度を意味する。界面活
性剤がアジュバント組成物に添加されるすべての場合、
界面活性剤濃度の％は、特にことわらない限り、アジュ
バント又はワクチン調製物におけるすべての添加された
界面活性剤の合計濃度を意味する。
【００４９】油‐レシチンアジュバントがワクチン配合
物においてアジュバントとして使用される場合、それ
は、油‐レシチンアジュバントにおけるレシチンが乳化
のために十分でない場合、追加の界面活性剤の添加を伴
わないでは、水性調製物を乳化しないことが見出され
た。従って、不適切に分散された油‐レシチンアジュバ
ントを用いて製造されたワクチンは、注入部位での組織
においてほとんどの鉱油のプール又は集積物を形成し
た。この油は、注入された動物により代謝も又は除去も
され得ず、そしてその結果、それは重度の慢性炎症及び
瘢痕の源として残る。
物においてアジュバントとして使用される場合、それ
は、油‐レシチンアジュバントにおけるレシチンが乳化
のために十分でない場合、追加の界面活性剤の添加を伴
わないでは、水性調製物を乳化しないことが見出され
た。従って、不適切に分散された油‐レシチンアジュバ
ントを用いて製造されたワクチンは、注入部位での組織
においてほとんどの鉱油のプール又は集積物を形成し
た。この油は、注入された動物により代謝も又は除去も
され得ず、そしてその結果、それは重度の慢性炎症及び
瘢痕の源として残る。
【００５０】油‐レシチンアジュバント及び抗原を含ん
でなるワクチン配合物への界面活性剤の添加は配合物を
乳化するための適切な解決策でないことがまた決定され
た。乳化の前、ワクチン配合物に油及び界面活性剤を添
加する場合に遭遇する問題は、抗原が損傷を受け、そし
て適切なエマルジョンが達成されない場合、価値ある抗
原を含むその配合物は棄てられるべきであることであ
る。ワクチン配合物を乳化するために界面活性剤と組合
して油‐レシチンアジュバント組成物が試験された。
でなるワクチン配合物への界面活性剤の添加は配合物を
乳化するための適切な解決策でないことがまた決定され
た。乳化の前、ワクチン配合物に油及び界面活性剤を添
加する場合に遭遇する問題は、抗原が損傷を受け、そし
て適切なエマルジョンが達成されない場合、価値ある抗
原を含むその配合物は棄てられるべきであることであ
る。ワクチン配合物を乳化するために界面活性剤と組合
して油‐レシチンアジュバント組成物が試験された。
【００５１】例２．低濃度での界面活性剤を含むアジュ
バントの使用 次の例は、リン酸緩衝溶液に40％の油‐レシチン及び2
％の合成界面活性剤、すなわちTween80及びSpan80(Van
Water&Rogers,Omaha,Nebraska)を含むエマルジョンの使
用を記載する。このアジュバントは無菌的に調製され、
そして抗原から分離された。エマルジョンを、さらに乳
化しないで、抗原調製物に添加した。合成界面活性剤
は、粗い、比較的安定したエマルジョンとして油‐レシ
チンアジュバントが分散することを助けた。アジュバン
トエマルジョンを、水性抗原調製物に1：8の割合で添加
し、油‐レシチンアジュバント含有率を40％から5％
に、そして界面活性剤を2％から0.25％に減じた。
バントの使用 次の例は、リン酸緩衝溶液に40％の油‐レシチン及び2
％の合成界面活性剤、すなわちTween80及びSpan80(Van
Water&Rogers,Omaha,Nebraska)を含むエマルジョンの使
用を記載する。このアジュバントは無菌的に調製され、
そして抗原から分離された。エマルジョンを、さらに乳
化しないで、抗原調製物に添加した。合成界面活性剤
は、粗い、比較的安定したエマルジョンとして油‐レシ
チンアジュバントが分散することを助けた。アジュバン
トエマルジョンを、水性抗原調製物に1：8の割合で添加
し、油‐レシチンアジュバント含有率を40％から5％
に、そして界面活性剤を2％から0.25％に減じた。
【００５２】アジュバントをいくつかのワクチンに使用
した。エマルジョンは粗く且つ非常に不安定であるの
で、油滴は凝集し、そして注入された組織において永久
的な刺激性油滴として分離する傾向がある。このアジュ
バントにより観察されるもう１つの問題は、それがAlゲ
ルと凝集することであった。多くのワクチンは、たとえ
ばアジュバントとして又は抗原を安定化し、又は内毒素
を結合する多くの目的のためにAlゲルを含む。油‐レシ
チンアジュバントは、粗凝集体を形成するために正に荷
電されたAlゲルへのその結合を引き起こす負の電荷を担
持する。それらの凝集体は、皮下注射針を通過するのに
困難であり、そして注入された組織に対しては非常に刺
激的である。
した。エマルジョンは粗く且つ非常に不安定であるの
で、油滴は凝集し、そして注入された組織において永久
的な刺激性油滴として分離する傾向がある。このアジュ
バントにより観察されるもう１つの問題は、それがAlゲ
ルと凝集することであった。多くのワクチンは、たとえ
ばアジュバントとして又は抗原を安定化し、又は内毒素
を結合する多くの目的のためにAlゲルを含む。油‐レシ
チンアジュバントは、粗凝集体を形成するために正に荷
電されたAlゲルへのその結合を引き起こす負の電荷を担
持する。それらの凝集体は、皮下注射針を通過するのに
困難であり、そして注入された組織に対しては非常に刺
激的である。
【００５３】例３．界面活性剤を高濃度で含むアジュバ
ントの使用 油‐レシチンアジュバント（５％(v/v)）を、上記のよ
うにして、但しワクチン組成物において8％の合計界面
活性剤濃度でのTween80及びSpan80界面活性剤の助けを
伴って、抗原性調製物において乳化した。そのエマルジ
ョンは非常に微細で且つ安定していた。それは溶液とほ
とんど同じ透明度を有し、そしてそれは静置に基づい
て、クリーム状にならなかった。最大の倍率(0.2ミクロ
ンの解像度)での顕微鏡下で、ほとんどの液滴は見えな
いほど小さかった。従って、それはマイクロエマルジョ
ンであった。
ントの使用 油‐レシチンアジュバント（５％(v/v)）を、上記のよ
うにして、但しワクチン組成物において8％の合計界面
活性剤濃度でのTween80及びSpan80界面活性剤の助けを
伴って、抗原性調製物において乳化した。そのエマルジ
ョンは非常に微細で且つ安定していた。それは溶液とほ
とんど同じ透明度を有し、そしてそれは静置に基づい
て、クリーム状にならなかった。最大の倍率(0.2ミクロ
ンの解像度)での顕微鏡下で、ほとんどの液滴は見えな
いほど小さかった。従って、それはマイクロエマルジョ
ンであった。
【００５４】このアジュバントは、ワクチン配合物に使
用される場合、注入部位反応性を実質的に有さないこと
が見出されており、そしてAlゲルが添加される場合、油
及びゲルの検出できる凝集体は存在しなかった。その高
い界面活性剤含有率の結果として、このアジュバント
は、容易に乳化し、外観上すぐれており、安定し、Alゲ
ルと反応せず、そして予防接種の部位で刺激性効果を実
質的に有さない。しかしながら、それらの利点にかかわ
らず、このエマルジョンは、低い濃度での界面活性剤に
より製造された粗バージョンに比較して、わずかに低い
アジュバント効力を有した。
用される場合、注入部位反応性を実質的に有さないこと
が見出されており、そしてAlゲルが添加される場合、油
及びゲルの検出できる凝集体は存在しなかった。その高
い界面活性剤含有率の結果として、このアジュバント
は、容易に乳化し、外観上すぐれており、安定し、Alゲ
ルと反応せず、そして予防接種の部位で刺激性効果を実
質的に有さない。しかしながら、それらの利点にかかわ
らず、このエマルジョンは、低い濃度での界面活性剤に
より製造された粗バージョンに比較して、わずかに低い
アジュバント効力を有した。
【００５５】例４．中間濃度での界面活性剤を含むアジ
ュバントの使用 アジュバントとして許可できるほど滑らかで且つ十分に
有用であるアジュバントエマルジョンを見出すための試
みが行われた。20％の油‐レシチンアジュバントエマル
ジョンは40％の油‐レシチンアジュバントエマルジョン
よりも容易に製造されるので、20％の油‐レシチンアジ
ュバントが、それらの実験に使用された。5％の最終油
濃度を製造するために1:4の割合でのワクチンへのその
添加は、抗原のための用量体積の75％を残すであろう。
予備実験は、滑らかな極微小エマルジョン(ほとんどの
液滴は1ミクロン以下の直径を有した；図１を参照のこ
と)が20％の油並びに16％のTween80及びSpan80界面活性
剤により調製され得ることを示した。
ュバントの使用 アジュバントとして許可できるほど滑らかで且つ十分に
有用であるアジュバントエマルジョンを見出すための試
みが行われた。20％の油‐レシチンアジュバントエマル
ジョンは40％の油‐レシチンアジュバントエマルジョン
よりも容易に製造されるので、20％の油‐レシチンアジ
ュバントが、それらの実験に使用された。5％の最終油
濃度を製造するために1:4の割合でのワクチンへのその
添加は、抗原のための用量体積の75％を残すであろう。
予備実験は、滑らかな極微小エマルジョン(ほとんどの
液滴は1ミクロン以下の直径を有した；図１を参照のこ
と)が20％の油並びに16％のTween80及びSpan80界面活性
剤により調製され得ることを示した。
【００５６】2種のエマルジョンを、アッセイのために
調製した。1つのエマルジョンは20％の油‐レシチンア
ジュバント並びに16％のTween80及びSpan80界面活性剤
を含んだ。それの１：４への希釈は、ワクチン調製物に
置いて5％の油‐レシチンアジュバント及び4％の界面活
性剤を含んで成るエマルジョンをもたらした。 他のエ
マルジョンは、40％の油‐レシチンアジュバント並びに
2％のTween80及びspan80界面活性剤により調製された。
それの１：８への希釈は、5％の油‐レシチンアジュバ
ント及び0.25％の界面活性剤を含むエマルジョンを提供
した。
調製した。1つのエマルジョンは20％の油‐レシチンア
ジュバント並びに16％のTween80及びSpan80界面活性剤
を含んだ。それの１：４への希釈は、ワクチン調製物に
置いて5％の油‐レシチンアジュバント及び4％の界面活
性剤を含んで成るエマルジョンをもたらした。 他のエ
マルジョンは、40％の油‐レシチンアジュバント並びに
2％のTween80及びspan80界面活性剤により調製された。
それの１：８への希釈は、5％の油‐レシチンアジュバ
ント及び0.25％の界面活性剤を含むエマルジョンを提供
した。
【００５７】Alゲル(Reheis, Berkeley Heights, New J
ergey から得られたREHYDRAGEL(TM))を、個々のエマル
ジョンのサンプルの添加し、10％の濃度にした。0.25％
の界面活性剤を有するエマルジョンにおいては、油及び
Alゲルが凝集し、そして分離し、液体カラムの上部で薄
層を形成した(クリーム状化)。4％の界面活性剤を有す
るエマルジョンにおいては、凝集又はクリーム状化は存
在しなかった。4％の界面活性剤に関しては、Alゲルが
管の底で沈降し、上清液に分散された油滴を残した。
ergey から得られたREHYDRAGEL(TM))を、個々のエマル
ジョンのサンプルの添加し、10％の濃度にした。0.25％
の界面活性剤を有するエマルジョンにおいては、油及び
Alゲルが凝集し、そして分離し、液体カラムの上部で薄
層を形成した(クリーム状化)。4％の界面活性剤を有す
るエマルジョンにおいては、凝集又はクリーム状化は存
在しなかった。4％の界面活性剤に関しては、Alゲルが
管の底で沈降し、上清液に分散された油滴を残した。
【００５８】例５．中間濃度の界面活性剤を含むアジュ
バントを用いる場合の注入部位の膨張 中間濃度の界面活性剤を有するアジュバントが使用され
る場合、注入部位の膨張が生じるかどうかを決定するた
めに、ワクチン調製物を豚において試験した。5％の油
‐レシチンアジュバント、及び0.25％又は4％のいずれ
かの界面活性剤を含むワクチン調製物は、注入部位で豚
において膨張を引き起こさなかった。Alゲルが10％の濃
度でワクチン調製物に添加される場合、0.25％の界面活
性剤を有する調製物は重度の注入部位膨張を引き起こ
し、ところが4％の界面活性剤を有する調製物はほとん
ど膨張をもたらさなかった。
バントを用いる場合の注入部位の膨張 中間濃度の界面活性剤を有するアジュバントが使用され
る場合、注入部位の膨張が生じるかどうかを決定するた
めに、ワクチン調製物を豚において試験した。5％の油
‐レシチンアジュバント、及び0.25％又は4％のいずれ
かの界面活性剤を含むワクチン調製物は、注入部位で豚
において膨張を引き起こさなかった。Alゲルが10％の濃
度でワクチン調製物に添加される場合、0.25％の界面活
性剤を有する調製物は重度の注入部位膨張を引き起こ
し、ところが4％の界面活性剤を有する調製物はほとん
ど膨張をもたらさなかった。
【００５９】Alゲルによる凝集及び注入部位の膨張を防
止するのに効果的である界面活性剤濃度の範囲を決定す
るための実験を実施した。ワクチンにおいて1.5％の界
面活性剤濃度を用いる場合、油及びAlゲルのわずかな凝
集が観察された。2％及び4％の界面活性剤の濃度で、凝
集は存在しなかった。0.5％又はそれ以下の界面活性剤
を含むワクチン調製物により豚において誘発された膨張
は、1％又はそれ以上の界面活性剤を有する調製物によ
り誘発された膨張性よりも、予防接種の2及び4週間後
で、大きかった。予防接種の後6週間までに、1.5％の界
面活性剤が、慢性膨張を回避するために必要とされる最
少であることが明らかであった。
止するのに効果的である界面活性剤濃度の範囲を決定す
るための実験を実施した。ワクチンにおいて1.5％の界
面活性剤濃度を用いる場合、油及びAlゲルのわずかな凝
集が観察された。2％及び4％の界面活性剤の濃度で、凝
集は存在しなかった。0.5％又はそれ以下の界面活性剤
を含むワクチン調製物により豚において誘発された膨張
は、1％又はそれ以上の界面活性剤を有する調製物によ
り誘発された膨張性よりも、予防接種の2及び4週間後
で、大きかった。予防接種の後6週間までに、1.5％の界
面活性剤が、慢性膨張を回避するために必要とされる最
少であることが明らかであった。
【００６０】例6. 有用なインビトロ及びインビボ特性
を有するアジュバント 予防接種に続いて動物においてAlゲルと反応せず、そし
て反応性を導かないアジュバントを見出すためにアッセ
イを実施した。5％の油‐レシチンアジュバント及び2％
の界面活性剤を有する予防接種調製物をもたらす、8％
の界面活性剤を含む20％油‐レシチンアジュバントが、
Alゲルとのインビトロ反応性、及び予防接種部位での組
織の刺激の両者を回避するために十分であることが決定
された。界面活性剤濃度とアジュバント力との関係の証
拠はほとんど明白ではない。ワクチン中の4％の界面活
性剤は、たとえばＥ.コリＫ99に対するアグルチニンの
誘発、及びＰ．ムルトシダTypsＤの毒素に対する抗毒素
の中和において過度であることが、時として示された。
を有するアジュバント 予防接種に続いて動物においてAlゲルと反応せず、そし
て反応性を導かないアジュバントを見出すためにアッセ
イを実施した。5％の油‐レシチンアジュバント及び2％
の界面活性剤を有する予防接種調製物をもたらす、8％
の界面活性剤を含む20％油‐レシチンアジュバントが、
Alゲルとのインビトロ反応性、及び予防接種部位での組
織の刺激の両者を回避するために十分であることが決定
された。界面活性剤濃度とアジュバント力との関係の証
拠はほとんど明白ではない。ワクチン中の4％の界面活
性剤は、たとえばＥ.コリＫ99に対するアグルチニンの
誘発、及びＰ．ムルトシダTypsＤの毒素に対する抗毒素
の中和において過度であることが、時として示された。
【００６１】従って、界面活性剤の最適濃度は、ワクチ
ン組成物において2％の界面活性剤をもたらすように、2
0％の油‐レシチンアジュバントにおいて8％であること
が決定された。これは、適度に容易な乳化、及び冷却貯
蔵における良好な安定性を提供した。5％の油‐レシチ
ンアジュバントを有するワクチンにおいては、２％の界
面活性剤が、アジュバンド力及び注入された組織におけ
る刺激不存在の両者のために理想的であった。
ン組成物において2％の界面活性剤をもたらすように、2
0％の油‐レシチンアジュバントにおいて8％であること
が決定された。これは、適度に容易な乳化、及び冷却貯
蔵における良好な安定性を提供した。5％の油‐レシチ
ンアジュバントを有するワクチンにおいては、２％の界
面活性剤が、アジュバンド力及び注入された組織におけ
る刺激不存在の両者のために理想的であった。
【００６２】8％の界面活性剤を有する20％の油−レシ
チンアジュバンドの超微小エマルジョンにおける液滴サ
イズを決定した。8％の界面活性剤は、水性相における
5.6％Tween80及び油相における2.4％の Span80から成っ
た。全油滴の約94％が直径1ミクロン以下であった。図1
を参照のこと。
チンアジュバンドの超微小エマルジョンにおける液滴サ
イズを決定した。8％の界面活性剤は、水性相における
5.6％Tween80及び油相における2.4％の Span80から成っ
た。全油滴の約94％が直径1ミクロン以下であった。図1
を参照のこと。
【００６３】8％の界面活性剤を有する20％の油−レシ
チンアジュバント1000mLの原液を、200mLのフィルター
殺菌されたレシチン−油−溶液(DRAKEOL(TM)鉱油中、10
％レシチン）、オートクレーブしたTween80(56mL)及びS
pan80(24mL)、並びにリン酸緩衝溶液(720mL)(ダルベッ
コPBS)から製造した。レシチン−油Span80を一緒にし、
そして無菌タンクにおいて、乳化が完結するまで、室温
で少なくとも１時間、混合した。塩溶液及びTween80を
一緒にし、そして無菌タンク中で室温で少なくとも１時
間混合した。油混合物を乳化機を用いて、水性混合物に
おいて乳化した。乳化を、すべてのアジュバントが塩溶
液中に添加されるまで、再循環により続けた。次に、エ
マルジョンを、室温でホモジナイザーに2度通した。ア
ジュバントを2〜8℃で貯蔵した。
チンアジュバント1000mLの原液を、200mLのフィルター
殺菌されたレシチン−油−溶液(DRAKEOL(TM)鉱油中、10
％レシチン）、オートクレーブしたTween80(56mL)及びS
pan80(24mL)、並びにリン酸緩衝溶液(720mL)(ダルベッ
コPBS)から製造した。レシチン−油Span80を一緒にし、
そして無菌タンクにおいて、乳化が完結するまで、室温
で少なくとも１時間、混合した。塩溶液及びTween80を
一緒にし、そして無菌タンク中で室温で少なくとも１時
間混合した。油混合物を乳化機を用いて、水性混合物に
おいて乳化した。乳化を、すべてのアジュバントが塩溶
液中に添加されるまで、再循環により続けた。次に、エ
マルジョンを、室温でホモジナイザーに2度通した。ア
ジュバントを2〜8℃で貯蔵した。
【００６４】例７.中間濃度の界面活性剤を含むアジュ
バントを用いての萎縮性鼻炎ワクチン 中間濃度の界面活性剤を有する、例４に記載されるよう
なアジュバントを、ボルデテラ・ブロンキセプチカ及び
毒性パステウレラ・ムルトシダの抗原を含む萎縮性鼻炎
ワクチンに使用した。ボルデテラ・ブロンキセプチカ−
パステウレラ・ムルトシダ・バクテリン−トキソイド
ワクチンを、Ｂ．ブロンキセプチカ細胞及びＰ.ムルト
シダのトキソイドから製造した。
バントを用いての萎縮性鼻炎ワクチン 中間濃度の界面活性剤を有する、例４に記載されるよう
なアジュバントを、ボルデテラ・ブロンキセプチカ及び
毒性パステウレラ・ムルトシダの抗原を含む萎縮性鼻炎
ワクチンに使用した。ボルデテラ・ブロンキセプチカ−
パステウレラ・ムルトシダ・バクテリン−トキソイド
ワクチンを、Ｂ．ブロンキセプチカ細胞及びＰ.ムルト
シダのトキソイドから製造した。
【００６５】Ｂ．ブロンキセプチカ細胞、すなわち2―9
NADL株を、アメリカ特許第5,019,388号に記載のように
して調製し、但し増殖サイクルの最後で、培養物を連続
して混合し、そしてホルマリン溶液を添加して0.6％の
最終濃度にした。ホルマリンの添加後20分以内に、25％
のグルタルアルデヒド溶液を添加して0.6％の最終濃度
にした。培養物を372℃で24〜48時間撹拌し、不活性化
及び解毒化を完結にした(表1を参照のこと）。
NADL株を、アメリカ特許第5,019,388号に記載のように
して調製し、但し増殖サイクルの最後で、培養物を連続
して混合し、そしてホルマリン溶液を添加して0.6％の
最終濃度にした。ホルマリンの添加後20分以内に、25％
のグルタルアルデヒド溶液を添加して0.6％の最終濃度
にした。培養物を372℃で24〜48時間撹拌し、不活性化
及び解毒化を完結にした(表1を参照のこと）。
【００６６】次に、培養物流体を、処理のために15℃又
はそれ以下に冷却した。すぐに処理されなかった、不活
性化された培養物は、2〜8℃で14日以下の間貯蔵した。
不活性化に続いて、細菌を培養物流体から遠心分離によ
り分離した。上清液を棄て、そして細胞を、もとの体積
の約1/10で、リン酸緩衝溶液溶液に再懸濁した。濃縮さ
れた懸濁液を2〜8℃で貯蔵した。2種のアルデヒドによ
るＢ.ブロンキセプチカの処理は内毒素及び外毒素の両
者を不活性化し、安全性のためのほかの処理を不必要に
する。
はそれ以下に冷却した。すぐに処理されなかった、不活
性化された培養物は、2〜8℃で14日以下の間貯蔵した。
不活性化に続いて、細菌を培養物流体から遠心分離によ
り分離した。上清液を棄て、そして細胞を、もとの体積
の約1/10で、リン酸緩衝溶液溶液に再懸濁した。濃縮さ
れた懸濁液を2〜8℃で貯蔵した。2種のアルデヒドによ
るＢ.ブロンキセプチカの処理は内毒素及び外毒素の両
者を不活性化し、安全性のためのほかの処理を不必要に
する。
【００６７】Ｐ．ムルトシダのトキソイドを,アメリカ
特許第5,536,496号及び第5,695,769号に記載のようにし
て2種の異なった形で調製した。1つの形においては、毒
素は、培養物へのホルムアルデヒドの添加により細菌細
胞内でトキソイド化され；前記トキソイドは細胞内にと
どまる。他の形においては、生存細胞は機械的に粉砕さ
れ、そして毒素が抽出される。毒素は、アメリカ特許第
5,536,496号の記載のようにして、高いpHへの暴露によ
りトキソイド化される。トキソイドの両形を、アメリカ
特許第5,616,328号に記載のような方法により、遊離の
内毒素を制御するためにAlゲルにより処理する（表1を
参照のこと）。パステウレラ トキソイドの2種の形の
間の共同作用は、アメリカ特許第5,695,769号に記載の
ように単独で使用される場合の個々の形に対する応答の
合計をかなり超える抗毒素応答をもたらす。
特許第5,536,496号及び第5,695,769号に記載のようにし
て2種の異なった形で調製した。1つの形においては、毒
素は、培養物へのホルムアルデヒドの添加により細菌細
胞内でトキソイド化され；前記トキソイドは細胞内にと
どまる。他の形においては、生存細胞は機械的に粉砕さ
れ、そして毒素が抽出される。毒素は、アメリカ特許第
5,536,496号の記載のようにして、高いpHへの暴露によ
りトキソイド化される。トキソイドの両形を、アメリカ
特許第5,616,328号に記載のような方法により、遊離の
内毒素を制御するためにAlゲルにより処理する（表1を
参照のこと）。パステウレラ トキソイドの2種の形の
間の共同作用は、アメリカ特許第5,695,769号に記載の
ように単独で使用される場合の個々の形に対する応答の
合計をかなり超える抗毒素応答をもたらす。
【００６８】
【表１】
【００６９】例４に記載されるアジュバントを、ワクチ
ン配合物中で5％の濃度の油−レシチンアジュバント及
び2％の濃度の界面活性剤をもたらすように添加した。
萎縮性鼻炎（atrophic rhinitis）ワクチンの最少免疫
化用量を決定するための試験は、中間濃度の界面活性剤
を有する油−レシチンアジュバントのアジュバント特性
を示した。妊娠した雌豚を、4週間隔で2度２mLの用量に
予防接種した。それら、２回目の投与の約２週間後、分
娩した。
ン配合物中で5％の濃度の油−レシチンアジュバント及
び2％の濃度の界面活性剤をもたらすように添加した。
萎縮性鼻炎（atrophic rhinitis）ワクチンの最少免疫
化用量を決定するための試験は、中間濃度の界面活性剤
を有する油−レシチンアジュバントのアジュバント特性
を示した。妊娠した雌豚を、4週間隔で2度２mLの用量に
予防接種した。それら、２回目の投与の約２週間後、分
娩した。
【００７０】生後１ヶ月で、それらの豚を順に鼻腔内投
与される毒素Ｂ．ブロンキセプチカ及びＰ.ムルトシダ
培養物からなる重度のチャレンジにゆだねた。プラシー
ボのみにより予防接種された７匹の雌豚に生まれた豚
は、重度の萎縮性鼻炎を進行せしめた。十分な用量の抗
原を有するワクチンを与えられたすべての７匹の豚は、
循環中にまだ存在する母性抗体により強く保護された。
抗原の1/2又は1/8用量を有するワクチンを与えられた雌
豚は、それらの子豚に満足する保護を与えなかった。
与される毒素Ｂ．ブロンキセプチカ及びＰ.ムルトシダ
培養物からなる重度のチャレンジにゆだねた。プラシー
ボのみにより予防接種された７匹の雌豚に生まれた豚
は、重度の萎縮性鼻炎を進行せしめた。十分な用量の抗
原を有するワクチンを与えられたすべての７匹の豚は、
循環中にまだ存在する母性抗体により強く保護された。
抗原の1/2又は1/8用量を有するワクチンを与えられた雌
豚は、それらの子豚に満足する保護を与えなかった。
【００７１】例８．中間濃度での界面活性剤を含むアジ
ュバントを用いての丹毒ワクチン 中間濃度の界面活性剤を有する例４に記載されるアジュ
バントを、Ｅ.ルヒシオパチアエ抗原を含む丹毒(eryspe
las)ワクチンに使用した。ワクチンへの使用のための抗
原は、0.5％のホルマリンにより少なくとも２４時間、
不活性化されたＥ．ルヒシオパチアエ培養物から製造さ
れた。不活性化された培養物を、遠心分離により澄明に
し、そして分子濾過により約１０倍に濃縮した。前記濃
縮物を、AlゲルREHYDRAGEL(TM)を添加し、３０％の濃度
にすることによって安定した。予備吸着された濃縮物
は、個々のmlの用量が、不活性化での培養物の光学密度
(ＯＤ）から計算される場合に少なくとも３．２の不透
明単位(opacity unit)（ＯＵ）を含むような量で、ワク
チンに含まれた、（ＯＵは、mL当りのＯＵ値を付与する
ために最終濃度因子により掛け算される。）
ュバントを用いての丹毒ワクチン 中間濃度の界面活性剤を有する例４に記載されるアジュ
バントを、Ｅ.ルヒシオパチアエ抗原を含む丹毒(eryspe
las)ワクチンに使用した。ワクチンへの使用のための抗
原は、0.5％のホルマリンにより少なくとも２４時間、
不活性化されたＥ．ルヒシオパチアエ培養物から製造さ
れた。不活性化された培養物を、遠心分離により澄明に
し、そして分子濾過により約１０倍に濃縮した。前記濃
縮物を、AlゲルREHYDRAGEL(TM)を添加し、３０％の濃度
にすることによって安定した。予備吸着された濃縮物
は、個々のmlの用量が、不活性化での培養物の光学密度
(ＯＤ）から計算される場合に少なくとも３．２の不透
明単位(opacity unit)（ＯＵ）を含むような量で、ワク
チンに含まれた、（ＯＵは、mL当りのＯＵ値を付与する
ために最終濃度因子により掛け算される。）
【００７２】丹毒予防接種を行い、中間濃度の界面活性
剤を有する油−レシチンアジュバントを含むワクチンの
効力を決定した。例４に記載のようなアジュバントを、
25％(v/v)の最終濃度で添加し、５％の最終レシチン−
油濃度をもたらした。EDTA(0.07%(v/v))と共にチメロサ
ール(0.01%(v/v))を、保存剤として添加した。
剤を有する油−レシチンアジュバントを含むワクチンの
効力を決定した。例４に記載のようなアジュバントを、
25％(v/v)の最終濃度で添加し、５％の最終レシチン−
油濃度をもたらした。EDTA(0.07%(v/v))と共にチメロサ
ール(0.01%(v/v))を、保存剤として添加した。
【００７３】この製法により製造されたワクチンを、豚
における効力について２度試験した。個々の場合、豚に
２回の２mL用量により予防接種し、ここで、最初の投与
は約３週（離乳）で、そして２度目の投与は３週後に、
筋肉内（ＩＭ）投与された。対照には、プラシーボとし
てリン酸緩衝溶液を投与した。１つの研究においては生
後約９週間で、及び他においては生後６ヶ月で、毒性
Ｅ．ルヒシオパチアエのＩＭ注射により、免疫性をチャ
レンジした。表２に示されるように、予防接種による保
護は、９週で１００％及び６ヶ月(すなわち、屠殺年
齢）で７５％であった。それらの結果は、ワクチンが通
常の飼育期間を通して、丹毒に対して満足すべき保護性
を付与したことを示した。９週で攻撃されたグループに
使用されるワクチンは、すでに１２ヶ月経過していた。
その結果は、保護抗原が都合よく安定化されたことを確
認するものである。
における効力について２度試験した。個々の場合、豚に
２回の２mL用量により予防接種し、ここで、最初の投与
は約３週（離乳）で、そして２度目の投与は３週後に、
筋肉内（ＩＭ）投与された。対照には、プラシーボとし
てリン酸緩衝溶液を投与した。１つの研究においては生
後約９週間で、及び他においては生後６ヶ月で、毒性
Ｅ．ルヒシオパチアエのＩＭ注射により、免疫性をチャ
レンジした。表２に示されるように、予防接種による保
護は、９週で１００％及び６ヶ月(すなわち、屠殺年
齢）で７５％であった。それらの結果は、ワクチンが通
常の飼育期間を通して、丹毒に対して満足すべき保護性
を付与したことを示した。９週で攻撃されたグループに
使用されるワクチンは、すでに１２ヶ月経過していた。
その結果は、保護抗原が都合よく安定化されたことを確
認するものである。
【００７４】
【表２】
【００７５】注：９週で攻撃された予防接種されたグル
ープにおいては、２０匹目の豚を排除した。非常に面倒
な動物、すなわち取り扱われる場合に激しくもがく動物
においては、安静での温度は測定され得なかった。チャ
レンジに続いて、この豚は完全に健康な状態であった。
本発明は、本発明の単一の観点の例示として意図される
例示された態様により制限されず、そして機能的に同等
であるアジュバントは本発明の範囲内である。実際、本
明細書に記載される種々の変法は、前叙の記載及び添加
図面から当業者に明らかになるであろう。そのような変
法は、本発明の請求内にある。本明細書に引用されるす
べての出版物は、完全に引用により組み込まれる。
ープにおいては、２０匹目の豚を排除した。非常に面倒
な動物、すなわち取り扱われる場合に激しくもがく動物
においては、安静での温度は測定され得なかった。チャ
レンジに続いて、この豚は完全に健康な状態であった。
本発明は、本発明の単一の観点の例示として意図される
例示された態様により制限されず、そして機能的に同等
であるアジュバントは本発明の範囲内である。実際、本
明細書に記載される種々の変法は、前叙の記載及び添加
図面から当業者に明らかになるであろう。そのような変
法は、本発明の請求内にある。本明細書に引用されるす
べての出版物は、完全に引用により組み込まれる。
【図１】図１は、本発明に従って調製されたエマルジョ
ンの液滴サイズの分布を示すグラフである。線（a)及び
(b)は、液滴の約９４％が１μm又はそれ以下の直径を有
することを示す。
ンの液滴サイズの分布を示すグラフである。線（a)及び
(b)は、液滴の約９４％が１μm又はそれ以下の直径を有
することを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 39/39 Ａ６１Ｋ 39/39 Ａ６１Ｐ 31/04 Ａ６１Ｐ 31/04 (72)発明者 デービッド スチュワート ロバーツ アメリカ合衆国，ペンシルバニア 19106, フィラデルフィア，ワシントン スクエア サウス 604 アパートメント 303 (72)発明者 リロイ アレン スウェアリンギン アメリカ合衆国，コネティカット 06340, グロトン，イースタン ポイント ロー ド，セントラル リサーチ ディビジョ ン，ファイザー インク.
Claims (20)
- 【請求項１】 約0.25％〜約12.5％(v/v)のレシチン、
約1％〜約23％(v/v)の油、約1.5％〜3.5％(v/v)の少な
くとも１つの両親媒性界面活性剤、及び抗原を含んで成
るワクチン組成物。 - 【請求項２】 前記の油が鉱油であり、そして前記レシ
チンが脱油化されている請求項１記載のワクチン組成
物。 - 【請求項３】 水性キャリアーをさらに含んで成る請求
項１記載のワクチン組成物。 - 【請求項４】 前記抗原が、エリシペロトリックス・ル
ヒシオパチアエ(Erysipetothrix rhusiopathiae)抗
原、ボルデテラ・ブロンキセプチカ(Bordetellabronchi
septica)抗原、パステウレラ・ムルトシダ(Pasteurella
multocida)抗原、新生児下痢を引き起こすエスシェリ
シア・コリ(Eschericia coli)株の抗原、アクチノバシ
ラス・プレウロプネウモニア(Actinobacillus pleuropn
eumonia)抗原、パステウレラ・ハエモリチカ(Pasteurel
la haemolytica)抗原、及びそれらの組み合わせから成
る群から選択される請求項１記載のワクチン組成物。 - 【請求項５】 ２種の両親媒性界面活性剤が使用される
請求項１記載のワクチン組成物。 - 【請求項６】 １種の親水性界面活性剤及び１種の親油
性界面活性剤が使用される請求項５記載のワクチン組成
物。 - 【請求項７】 前記レシチンが約0.5％(v/v)の濃度で存
在し、そして前記両親媒性界面活性剤が約２％(v/v)の
濃度で存在する請求項５記載のワクチン組成物。 - 【請求項８】 水性キャリヤーをさらに含んで成る請求
項５記載のワクチン組成物。 - 【請求項９】 約0.25％〜約12.5％(v/v)のレシチン、
約１％〜約23％(v/v)の油、及びアジュバントがワクチ
ン組成物配合される際に約1.5％〜3.5％(v/v)の少なく
とも１種の両親媒性界面活性剤を含んでなるアジュバン
ト組成物。 - 【請求項１０】 抗原組成物に、請求項９記載のアジュ
バント組成物を添加することを含んで成るワクチン組成
物の製造方法。 - 【請求項１１】 前記抗原が、エリシペトロリックス・
ルヒシオパチアエ(Erysipetothrix rhusiopathiae)抗
原、ボルデテラ・ブロンキセプチカ(Bordetella bronch
iseptica)抗原、パステウレラ・ムルトシダ(Pasteurell
a multocida)抗原、新生児下痢を引き起こすエスシェ
リシア・コリ(Eschericia coli)株の抗原、アクチノバ
シラス・プレウロプネウモニア(Actinobacillus pleuro
pneumonia)抗原、パステウレラ・ハエモリチカ(Pasteur
ella haemolytica)抗原、及びそれらの組み合わせから
成る群から選択される請求項１０記載の方法。 - 【請求項１２】 ホルマリン、続いてグルタルアルデヒ
ドを添加することによって不活性化されているボルデテ
ラ・ブロンキセプチカ培養物を含んで成る抗原組成物。 - 【請求項１３】 請求項記載の抗原組成物、及びアジュ
バントを含んで成るワクチン組成物。 - 【請求項１４】 前記アジュバントが請求項１記載のア
ジュバントである請求項１３記載のワクチン組成物。 - 【請求項１５】 ボルデテラ・ブロンキセプチカの培養
物にホルマリンを添加し、続いて前記培養物にグルタル
アルデヒドを添加することを含んで成るボルデテラ・ブ
ロンキセプチカの培養物を不活性化する方法。 - 【請求項１６】 ボルデテラ・ブロンキセプチカ培養
物、ホルマリン及びグルタルアルデヒドを含んで成るボ
ルデテラ・ブロンキセプチカ組成物。 - 【請求項１７】 ボルデテラ・ブロンキセプチカ感染に
対して哺乳類を保護するためのワクチンであって、ボル
デテラ・ブロンキセプチカ感染に対して前記哺乳類を保
護するために効果的な量の、請求項１５記載の方法に従
って不活性化された培養物からのボルデテラ・ブロンキ
セプチカ細胞、及び生理学的に許容できるキャリヤーを
含んで成るワクチン。 - 【請求項１８】 毒性パステウレラ・ムルトシダ感染に
対して哺乳類を保護するために効果的な量の毒性パステ
ウレラ・ムルトシダ抗原をさらに含んで成る請求項１７
記載のワクチン。 - 【請求項１９】 ボルデテラ・ブロンキセプチカ感染及
び／又は毒性パステウレラ・ムルトシダ感染に対して豚
を保護するための方法であって、ボルデテラ・ブロンキ
セプチカ感染及び毒素原性パステウレラ・ムルトシダ感
染に対して保護するために効果的な量の請求項１８記載
のワクチンにより前記豚を予防接種することを含んで成
る方法。 - 【請求項２０】 萎縮性鼻炎に対して子豚を保護するた
めの方法であって、 a)生殖溝形成の前及び妊娠の間、雌豚により生成される
初乳中に抗‐ボルデテラ・ブロンキセプチカ抗体及び抗
‐毒素原性パステウレラ・ムルトシダ抗体を提供するの
に効果的な量の請求項１８記載のワクチンにより前記豚
を予防接種し；そして b)子豚の出生に続いて約24時間以内にその子豚に、前記
豚により生成される初乳を供給することを含んで成る方
法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11770599P | 1999-01-29 | 1999-01-29 | |
| US60/117705 | 1999-01-29 | ||
| US12176099P | 1999-02-26 | 1999-02-26 | |
| US60/121760 | 1999-02-26 |
Related Child Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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