JP5393978B2 - マイクロ流動化された水中油型乳剤及びワクチン組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、概して、ワクチン分野に関し、そして具体的には、家畜動物において免疫応答を増強するためのアジュバント処方物に関する。具体的には、本発明は、抗原の免疫原性を増強するための、サブミクロン水中油型乳剤のワクチンアジュバントとしての使用に関する。サブミクロン水中油型乳剤処方物、このような乳剤に取り込まれた抗原を含有するワクチン組成物、ならびに当該の乳剤及びワクチン調製方法が、本発明により提供される。本発明はまた、ワクチンにおける使用に適したサポニン配糖体及びステロールにより形成される複合体を含有する組成物も、提供する。
細菌、ウイルス、寄生虫及びマイコプラズマ感染は、ウシ、ブタ及びペットなどの家畜動物において、幅広く広まっている。これらの感染性因子によって引き起こされる疾患は、多くの場合、抗微生物医薬療法に耐性であり、有効な治療の手段を残さない。結論として、ワクチン学的なアプローチが、家畜動物における感染性疾患を制御するために、ますます用いられている。感染性病原体全体を、化学的不活化または適切な遺伝子操作の後に、ワクチン処方物における使用に適するようにすることが可能である。あるいは、病原体のタンパク質サブユニットを、組換え発現系にて発現させ、そしてワクチン処方物における使用のために精製することが可能である。
本発明者は、代謝可能でない油に基づく水中油型乳剤のアジュバント活性及び安全性プロファイルが、マイクロ流動化を介して改善可能であることを、予想外にも発見した。マイクロ流動化された乳剤に取り込まれた抗原は、抗原をマイクロ流動化の前に乳剤中に内在的に取り込む場合でも、安定である。
本発明の水中油型乳剤は、保存剤、浸透圧剤、生体接着分子及び免疫刺激分子などの適切かつ望ましい成分をさらに含むことが可能である。好ましい免疫刺激分子としては、例えば、Quil A、コレステロール、GPI−0100、臭化ジメチルジオクタデシルアンモニウム(DDA)が挙げられる。
本発明のワクチン組成物を調製する際に、抗原を、内在的(例えば、マイクロ流動化の前に)あるいは外来的(例えば、マイクロ流動化の後に)に水中油型乳剤の成分と組み合わせることが可能である。
本発明者は、レシチンと鉱油との混合物からなる水中油型乳剤をアジュバントとして添加したワクチン処方物のマイクロ流動化が、ワクチン処方物の物理的外観を改善するばかりでなく、ワクチン処方物の免疫化効果も増強することを、予想外にも発見した。マイクロ流動化されたワクチン処方物は、改善された安全性プロファイルによっても特徴付けられる。
サブミクロン水中油型乳剤
一実施態様において、本発明は、ワクチンアジュバントとして有用なサブミクロン水中油型乳剤処方物を提供する。本発明のサブミクロン水中油型乳剤は、ワクチン組成物における抗原の免疫原性を増強し、動物への投与に安全であり、かつ保管中は安定である。
「動物」及び「動物個体」の語は、本明細書では、例えばウシ、ヒツジ及びブタを始めとする、すべてのヒトでない動物を指す。
本発明の水中油型乳剤は、典型的には、少なくとも一つ(すなわち、1またはそれより多く)の界面活性剤を含む。界面活性剤及び乳化剤(本明細書ではこれらの語を同義的に用いる)は、油滴の表面を安定化し、そして所望のサイズ内に油滴を維持する剤である。
一般的には、界面活性剤、または界面活性剤の組み合わせ(2またはそれより多くの界面活性剤が用いられる場合)は、0.01%〜10%容量、好ましくは0.1%〜6.0%、より好ましくは0.2〜5.0%の量にて、乳剤中に存在する。
本発明の水中油型乳剤は、保存剤、浸透圧剤、生体接着分子及び免疫刺激分子を始めとする適切かつ望ましい成分を、さらに含むことが可能である。
別の実施態様において、本発明は、上述のサブミクロン水中油型乳剤の調製方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、抗原及び上述のサブミクロン水中油型乳剤を含有するワクチン組成物を、提供する。これらのワクチン組成物は、増強された免疫原性効果及び改善された物理的外観を有することによって、特徴付けられる(例えば、長期の保管後に相分離が認められない)。加えて、本発明のワクチン組成物は、動物への投与に関して安全である。
1μm未満のサイズの液滴、好ましくは0.8μm未満、より好ましくは0.5μm未満の平均液滴サイズ、及びよりいっそう好ましくは約0.5μmの平均液滴サイズの水中油型乳剤中に内在的に取り込まれている。サブミクロン水中油型乳剤は、好ましくは、AMPHIGEN処方物(すなわち、軽質鉱油、レシチン、TWEEN(商標登録)80及びSPAN(商標登録)80を含有する処方物)から構成される。該ワクチン組成物は、好ましくは、Quil−A、コレステロール、DDA、GPI−100及び水酸化アルミニウム(AlOH)から選択される1またはそれより多くの免疫刺激分子もまた含む。
さらなる実施態様において、本発明は、抗原(単数または複数)及びサブミクロン水中油型乳剤を含有するワクチン組成物の調製方法を提供する。
さらに別の実施態様において、本発明は、ミクロ粒子中にカプセル化された抗原(または、「マイクロカプセル化された抗原」)を含有し、ここでマイクロカプセル化された抗原が前述のサブミクロン水中油型乳剤中に外来的に取り込まれているワクチン組成物を、提供する。
一実施態様において、本発明は、サポニン及びステロールを含有し、ここでサポニン及びステロールがらせん状ミセルの形状の複合体を形成している組成物を、提供する。本発明によると、これらの複合体は免疫刺激活性を有する。
本発明のアジュバント組成物における使用に好ましいステロールとしては、β−シトステロール、スチグマステロール、エルゴステロール、エルゴカルシフェロール及びコレステロールが挙げられる。これらのステロールは当該技術分野において周知であって、例えばコレステロールは、メルクインデックス第11版、341頁に、動物脂肪中に見いだされる自然発生ステロールとして開示されている。最も好ましくは、ステロールはコレステロールである。
別の実施態様において、本発明は、サポニン、ステロール及び抗原を含有し、ここでサポニン及びステロールがらせん状ミセルの形状の複合体を形成しており、かつ抗原がらせん状ミセルと混合されているが、しかしその内部に取り込まれていないワクチン組成物を、提供する。
AMPHIGEN(商標登録)処方物の調製
AMPHIGEN(商標登録)処方物を、二工程の過程にて調製した。第一工程では、80リットルのDrakeolレシチン油溶液、116リットルの破傷風トキソイド生理食塩液、1.2リットルのSPAN 80、及び2.8リットルのTween 80を混ぜ合わせ、そしてRoss乳化装置を用いて乳化した。Drakeolレシチン油溶液は、大豆レシチン25%及び鉱油75%を含有した。乳化した生成物を、Ross乳化装置により最低5容量または最低10分間再循環させた。乳化した生成物を、さらなる処理のために、2〜7℃にて最大24時間保管した。Ross乳化装置のタンクから得られた乳剤を、Gaulinホモジナイザーに移し、そして4500psiの圧力下で20分間ホモジナイズした。次いで、得られた40%Drakeolレシチン油溶液(以下、「AMPHIGEN(商標登録)処方物」または「AMPHIGEN(商標登録)溶液」)を、無菌のポリプロピレンカルボキシ容器に分注した。分注は、クラス10,000の制御環境にあるクラス100の分注フードの中で行った。容器を、2〜7℃にて保管した。このAMPHIGEN(商標登録)処方物を、特に示さない限り、以下に記載の実験において用いた。
BVDワクチンの急速混和ホモジナイゼーションによる第一の混和
このホモジナイゼーション過程に用いられる装置を、図1に示す。無菌技術または蒸気用三方弁を用いて、BVD I型抗原(不活化したBVD I型ウイルス調製物)を含有するボトルを、混和容器上の底部ポートに連結した。必要とされる容量のBVD I型抗原の移行が完了した後に、BVD I型のボトルを、不活化BVD II型ウイルス調製物(不活化BVD II型ウイルス調製物)を含有するボトルと取り替えた。必要量のBVD II型抗原の移行が完了した後に、Rossホモジナイザーをポータブル容器に取り付け、そして再循環を最大のRPM(3300rpm)にて開始した。容器の撹拌を、中等度の速度にて維持した。
マイクロ流動化による第二の混和
図2は、マイクロ流動化を介した第二の混和に用いられる過程を示す。マイクロ流動化装置を、蒸気滅菌した。まず、補助の処理モジュールチャンバーをユニット内に設置し、そして空のチャンバーを二番目のチャンバー位置に設置した。実施例2に記載のように調製された、十分にアジュバント添加されているBVDワクチンを含有する容器を、供給容器のドレイン弁からマイクロ流動化装置の入口への移行ラインを取り付けることにより、マイクロ流動化装置に接続した。窒素ガスを、供給容器の空気フィルターの入口に接続し、そして容器の圧設定を20±5PSIに調整した。収集容器のドレイン弁を、マイクロ流動化装置の出口からの移行ラインに接続した。すべての必要な接続を行った後に、弁を開き、そしてマイクロ流動化を動作圧10,000±500PSIにて開始した。ワクチンの全量をマイクロ流動化装置に一度通し、そしてマイクロ流動化後チャンバー中に収集した。この調製物を、2mL用量に分割し、そしてこれはマイクロ流動化されたAMPHIGEN(商標登録)処方物に基づくBVDワクチンを表した。
ベンチ混和によるワクチン組成物の調製
実施例1に記載のように調製されたAMPHIGEN(商標登録)処方物を、BVD抗原及び増量剤を加えて2.5%に希釈した。得られた溶液を、ホモジナイザーを用いる代わりに撹拌子を用いて、ベンチにて混和した。最終調製物は、以下の組成物を含有した:BVD 1型及び2型抗原、2.5%AMPHIGEN(商標登録)処方物(実施例1に記載のように、油、レシチン、SPAN(商標登録)及びTWEEN(商標登録)を含有する)、ならびに生理食塩液。TWEEN 80及びSPAN 80は、最終ワクチン調製物中にそれぞれ0.18%及び0.08%容量にて存在する。
マイクロ流動化されていないAMPHIGEN(商標登録)処方物とマイクロ流動化されたAMPHIGEN(商標登録)処方物に基づくワクチン調製物との液滴サイズ分布の比較
実施例2に記載のように調製されたマイクロ流動化されていないAMPHIGEN(商標登録)処方物に基づくワクチン、実施例3に記載のように調製されたマイクロ流動化されたAMPHIGEN(商標登録)処方物に基づくワクチン、及び実施例4に記載のようにベンチで混和により作られた調製物を用いて、ワクチン調製物の液滴サイズを比較した。2ミリリットルの各調製物の試料を、Malvern 2000レーザー回折計測器に添加し、そして液滴サイズ分布を測定した。図3に示すように、結果は、マイクロ流動化されたAMPHIGEN(商標登録)処方物に基づくワクチン調製物の最大粒子体積がおよそ0.1ミクロンであり、一方、マイクロ流動化されていないAMPHIGEN(商標登録)処方物に基づくワクチン調製物の最大粒子分布体積がおよそ1ミクロンであったことを、示している。
ワクチンの相分離の低減
三つの異なるワクチン調製物:実施例2に記載のように調製されたマイクロ流動化されていないAMPHIGEN(商標登録)処方物に基づくワクチン、実施例3に記載のように調製されたマイクロ流動化されたAMPHIGEN(商標登録)処方物に基づくワクチン、及び実施例4に記載のようにベンチ混和により調製されたワクチン調製物を、並列に比較して、長期保管時のそれらの相分離の特性を判定した。すべてのこれらの調製物を4℃にて約1ヶ月間静置させ、そして相分離を、ワクチン調製物最上部のクリーム状の層の出現に関してモニターした。図4に示すように、他の二つの調製物と比較した場合、マイクロ流動化されたAMPHIGEN(商標登録)処方物に基づく調製物では相分離はなかった。
マイクロ流動化された、及びマイクロ流動化されていないウシウイルス下痢ウイルスに対するウシ用ワクチンの調製
ウシウイルス下痢ウイルス抗原を、マイクロ流動化を介してAMPHIGEN(商標登録)処方物中に内在的に取り込んだ。「内在的に取り込んだ」の語は、マイクロ流動化の前に抗原をAMPHIGEN(商標登録)処方物に添加することによる過程を指す。抗原をアジュバント処方物の成分とともに、マイクロ流動化過程の物理的な力にかけた。マイクロ流動化されていない対照群では、抗原調製物を、混和によりAMPHIGEN(商標登録)処方物中に分散させた。
マイクロ流動化されたAMPHIGEN(商標登録)処方物に基づくワクチン調製物における、内在的に取り込まれたBVDウイルス抗原の長期安定性
この実験は、内在的に取り込まれた抗原の長期保管中における安定性を判定するために行った。死滅BVD II型ウイルス抗原を、マイクロ流動化の過程中にAMPHIGEN(商標登録)処方物中に内在的に取り込んで、マイクロ流動化されたワクチン調製物(A907505)を得た。同抗原をマイクロ流動化されていないAMPHIGEN(商標登録)処方物(A904369、A904370及びA904371)中に含有する三つの他のワクチン調製物を、対照とした。マイクロ流動化されていない調製物では、抗原をAMPHIGEN(商標登録)処方物と混合し、そしてRossホモジナイザーを用いた混和により混合した。すべての四つのワクチン調製物を、4℃にて2年間保管した。保管中の異なる時点(0、6、12または24ヶ月)で、すべての四つの処方物を用いて、3ヶ月齢のウシにワクチン接種した。
マイクロ流動化後の、ワクチンにより誘導される直腸温増加の低減
実施例7に記載のように作られたマイクロ流動化されたワクチン調製物及びマイクロ流動化されていないワクチン調製物を用いて、第0日にウシにワクチン接種し、そして直腸温を、ワクチン接種1日前からワクチン接種後4日までの期間モニターした。ワクチン用量は、2mlであった。当該群を、1倍用量または2倍用量のいずれかのワクチンでワクチン接種した。直腸温を、第−1日から第4日まで毎日測定及び記録した。第0日における直腸温は、被験物質の投与前に測定した。
マイクロ流動化されたワクチン処方物でワクチン接種した場合、注射部位反応体積はより速く回復した
実施例7に記載のように作られた、マイクロ流動化されたワクチン調製物及びマイクロ流動化されていないワクチン調製物を用いて、第0日にウシにワクチン接種した。この試験に含まれる動物は、交雑食用牛であった。プラセボ治療群(T01及びT02)のそれぞれには、3例の動物がいた。T03〜T06群のそれぞれには、6例の動物がいた。ワクチン用量は2mlであり、そして当該群を、第0日に1または2用量のいずれかのワクチンでワクチン接種した。第0日に、被験物質を、右首に投与した。2倍用量(4ml)の被験物質を投与される動物(T02、T04及びT06)には、片側に1回の注射として、全2倍用量を投与した。注射部位における反応サイズの評価を始めとする注射部位の観察を、第0日から第4日までの全日、及び第6、9及び14日に、首の右側で行った。第0日に、注射部位を、被験物質の投与前に観察した。1または2用量のプラセボでワクチン接種した群は、注射部位反応体積のいかなる有意な増加も示さず、そしてそれゆえにこれらのデータを図7に示していない。マイクロ流動化されていないワクチン処方物の場合、1用量と2用量のワクチン接種との間に注射部位反応体積の比例的な増加があった。他方で、マイクロ流動化されたワクチン処方物の場合、1倍用量がより大きな注射部位反応体積を誘導したが、二番目の用量での注射はいかなるさらなる増加も引き起こさなかった。その上、マイクロ流動化されたワクチン処方物で注射した動物の場合、注射部位反応部位体積は、マイクロ流動化されていないワクチン処方物で注射した動物と比較した場合に、より速い速度で回復した。これらの結果を、図7に示す。
内在的に取り込まれたBVDウイルス及びレプトスピラ抗原、ならびにQuil A及びDDAなどの免疫刺激分子を用いた、マイクロ流動化されたAMPHIGEN(商標登録)処方物に基づくワクチン調製物の調製
ホルマリンで不活化したLeptospira hardjo-bovis CLS株を、直接計数約1.4×109生物体/5ml用量にて、適切なアジュバント中に処方物化した。ホルマリンで不活化したLeptospira pomona T262株を、約2400比濁単位/5ml用量にて処方物化した。比濁単位は、処理前の発酵液の比濁測定に基づき算出した。BVDウイルス1型を、約3000相対単位/5ml用量のE2 Elisa力価にて処方物化した。BVDウイルス2型を、約3500相対単位/5ml用量のE2 Elisa力価にて処方物化した。相対単位は、合わせる前の不活化後のバルク液のE2 ELISA力価に基づき算出した。Quil−Aとコレステロールの双方を、0.5mg/用量の濃度にて用いた。Thimerosol及びAMPHIGEN(商標登録)処方物を、それぞれ0.009%及び2.5%の最終濃度にて用いた。水酸化アルミニウム(Rehydragel LV)を、2.0%の最終濃度にて用いた。DDAを免疫調節物質として用いた場合、DDAはAMPHIGEN(商標登録)処方物内に含まれた。AMPHIGEN(商標登録)処方物(すなわち、40%Drakeol−レシチンストック溶液)は1.6mg/mlのDDAを含有し、そして適切に希釈された場合、最終的なワクチン調製物は2.5%AMPHIGEN(商標登録)処方物及び0.1mg/mlのDDAを含有した。
曝露試験用BVDウイルスワクチンの調製
この実験に用いられるワクチン調製物は、BVDウイルス1型及びBVDウイルス2型の双方由来の抗原を含有した。BVD1−5960抗原を、gp53に対する不活化後のELISA力価2535RU/用量にて用いた。BVD2−890抗原を、gp53に対する不活化後のELISA力価3290RU/用量にて用いた。Quil A及びコレステロールを、0.5mg/mlの濃度にて用いた。Thimersol及びAMPHIGEN(商標登録)処方物を、それぞれ0.009%及び2.5%の最終濃度にて用いた。DDAを免疫調節物質として用いた場合、DDAはAMPHIGEN(商標登録)処方物内に含まれた。AMPHIGEN(商標登録)ストック溶液(40%Drakeol−レシチン溶液)は様々な量のDDAを含有し、そして適切に希釈された場合、最終的なワクチン調製物は2.5%AMPHIGEN(商標登録)処方物及び0.5mg/用量〜2.0mg/用量のDDA濃度を含有した。アルミニウムゲル(Rehydragel-LV)を、2%の最終濃度にて用いた。GPI−0100を、2、3及び5mg/用量の範囲で用いた。
レプトスピラ抗原を伴うマイクロ流動化されたAmphigenワクチン処方物でワクチン接種後の、レプトスピラ曝露に対する防御
AMPHIGEN(商標登録)処方物及びDDAを含有するマイクロ流動化されたワクチン調製物で免疫後の、BVDウイルス抗原に対する免疫応答の誘発、及びBVD 2型ウイルス曝露に対する防御
4〜7ヶ月齢の血清陰性の子ウシを、本実験において用いた。異なる6群があり、そして各群は10例の動物を有した(表4)。第0日及び第21日に、各動物は、2mlのワクチンまたはプラセボの皮下用量を、肩甲骨と頭蓋骨との中ほどにある側頸に1回受けた。
臨床疾患スコアを、以下のように疾患状態を定義するために用いた:スコアが≦1ならば、疾患=なし;スコアが>2ならば、疾患=あり。
第0日におけるワクチン接種の前に、試験におけるすべての動物は、BVDウイルス 1型及び2型に対する抗体に血清陰性(SVN <1:2)であった(データは示さず)。二回目のワクチン接種(第35日)後14日に、プラセボを投与されたすべての動物(T01)は、BVDウイルス1型及び2型に対する抗体に血清陰性のままであり;そして、ITA(研究用被験抗原)でワクチン接種されたすべての動物(T02、T03、T04、T05及びT06)は、BVDウイルス1型及び2型に対する抗体に血清陽性(SVN ≧1:8)であった。AMPHIGEN(商標登録)処方物をアジュバントとして添加したDDA 2mg/用量のワクチンを投与された1例の動物は、第35日に、BVDウイルス2型に対する抗体に対してSVN力価3であった(表11及び表12)。
表13に示すデータのように、曝露期間(第44日〜第58日)中に、対照(T01)におけるすべての10例の動物は、ウイルス血症であった(BVDウイルスが、1日以上で単離された)。ITA投与群では、ウイルス血症の動物の頻度は、10例の各群(それぞれ、T02、T03、T04、T05及びT06)において1、0、3、2及び2例であった。対照とITA投与群との間の差は、統計学的に有意であった(P≦0.05)。ウイルス血症の最小二乗平均日数もまた、ITA投与群(0.0〜0.5日)と比較して、対照で有意に大きかった(10.4日)。
臨床徴候スコア2または3の動物は、BVD疾患の徴候を示していると考えられた。表14に示すように、BVDウイルス疾患の臨床徴候を伴う動物の頻度は、対照(T01)において10例中9例、そしてITA投与各群(それぞれ、T02、T03、T04、T05及びT06)において、10例中1、2、0、0及び0例であった。対照とITA投与群との間の差は、統計学的に有意であった(P≦0.05)。
表15に示すように、曝露期間(第44日〜第58日)中に、対照(T01)におけるすべての10例の動物は、白血球減少症であった(第42〜44日の曝露前ベースラインから、白血球数が40%低減)。白血球減少症を伴う動物の頻度は、ITA投与各群(それぞれ、T02、T03、T04、T05及びT06)において、10例中6、2、4、3及び2例であった。対照と、0.5mg/用量のAMPHIGEN(商標登録)処方物及び水酸化アルミニウムをアジュバントとして添加したワクチン投与群(T03)との間の差は、統計学的に有意であった(P≦0.05)。白血球減少症の最小二乗平均日数は、ITA投与群(0.2〜1.2日)と比較して、対照で有意に大きかった(7.8日)。
GPI−0100を含有するマイクロ流動化されたワクチン調製物で免疫後の、BVDウイルス抗原に対する免疫応答の誘発、及びBVD2型ウイルス曝露に対する防御
実施例14に記載の一連の実験条件にしたがい、そしてQuil AとGPI−0100との直接比較を行った。表11及び表12に示すように、マイクロ流動化されたAMPHIGEN(商標登録)処方物に基づいた、Quil AまたはGPI−0100のいずれかを含有する調製物に含まれるBVD抗原でワクチン接種された動物は、BVD1型とBVD2型ウイルスの双方に対する有意な抗体価を有した。BVD1型ウイルスに対する抗体価は、BVD2型ウイルスに対するものよりもかなり高かった。しかしながら、それに続くBVD2型ウイルスによる曝露は、強力な防御を示し、そして疾患発生率は、マイクロ流動化されたAMPHIGEN(商標登録)処方物に基づくGPI−0100含有ワクチン調製物でワクチン接種された子ウシにおいて、低減した。
マイクロ流動化された水中油型乳剤中にマイクロカプセル化された抗原を含有するワクチン調製物
3gのトレハロース(Fluka社)を水に加えて、333mg/mlのトレハロース溶液を得た。0.8%SDS溶液中に可溶化した組換えPauA抗原(SDS/rPauA)をトレハロース溶液に加えて、494μg rPauA/mlの最終濃度を得た。次の工程で、10gのポリ乳酸グリコール酸(PLG-Resomer RE 503H、ベーリンガー・インゲルハイム社)を、200mlの塩化メチレン(MeCl2)に溶解した。得られたPLG/MeCl2溶液を、最初の工程で調製されたSDS−rPauA/トレハロース溶液と組み合わせた。組み合わせた溶液を、(MicrofluidicsモデルM110EHのマイクロ流動化装置)を用いてマイクロ流動化にかけ、そしてマイクロ流動化された調製物を、(テプコ噴霧乾燥機モデルSD−05)を用いて噴霧乾燥した。噴霧乾燥した材料を、500ミクロンのスクリーンを用いて収集した。
水中油型乳剤中に細菌全細胞抗原と組換えタンパク質抗原の双方を含有するマイクロ流動化されたワクチン処方物の調製
実施例2及び3に記載のように水中油型乳剤に内在的に添加された、組換えStreptococcus uberis PauAタンパク質と大腸菌細菌細胞の双方を含有する二つのワクチン調製物を、作った。組換えPauA抗原は100μg/用量の濃度であり、そして大腸菌細胞は4X109/用量の最終数であった。二つのワクチン処方物の乳剤アジュバント組成物を、表16に示す。
水中油型乳剤中にrPauA及び全細胞細菌因子を含有するマイクロ流動化されたワクチンに対する免疫応答
成熟乳牛を、本実験において用いた。動物は、登録時に初回または二回目の授乳が終了したところであった。2mlの各ワクチン処方物を、乾乳時(D−0)に一度、28日後(D=28)、及び分娩後4〜10日(C+4〜C+10)に再び、3回皮下投与した。最初及び三回目の用量を首の左側に投与し、そして二回目の用量を首の右側に投与した。血液を、各ワクチン接種の前、ならびに三回目のワクチン接種後およそ14日及び32日に採取した。大腸菌及びrPauAに対する抗体価を、ELISAにより測定した。図8に示すように、結果は、rPauAに対する抗体価が、GPI−0100を免疫刺激剤として含有するワクチン処方物でワクチン接種された群においてより高く、そして最初のワクチン接種後第70日にピークとなったことを示している。大腸菌抗原に対する抗体価を、図9に示す。免疫刺激剤としてのGPI−0100の存在が、免疫刺激剤としてDDAを伴う処方物と比較した場合に相対的により高い抗体価を誘導したにもかかわらず、大腸菌抗原に対する抗体価は、双方のワクチン処方物で同程度であった。
マイクロ流動化されたAMPHIGEN(商標登録)処方物に基づくワクチン調製物の殺ウイルス活性の分析
マイクロ流動化がウイルスを不活化するかどうかを判定するために、三つのマイクロ流動化されたAMPHIGEN(商標登録)処方物に基づくウイルス調製物の殺ウイルス活性を測定した。この三つの調製物は、三つの異なるウシ感染性ウイルス、すなわちウシヘルペスウイルス(BHV)、パラインフルエンザウイルス3(PI3)及びウシ呼吸器合胞体ウイルス(BRSV)を含有した。
表16に示した結果は、AMPHIGEN(商標登録)処方物に基づくワクチン調製物のマイクロ流動化がワクチン調製物のいかなる有意な不活化も引き起こさないことを、示している。
マイクロ流動化されたAMPHIGEN(商標登録)処方物の調製
AMPHIGEN(商標登録)処方物を、DRAKEOLレシチン油溶液(25%レシチンを伴う軽質鉱油)とTWEEN 80(0.18%の最終濃度で)とSpan 80(0.08%の最終濃度で)とを組み合わせて、36±1℃にて8〜22時間混合することにより、調製した。次いで、Ross(Hauppauge、ニューヨーク州、11788)乳化装置をおよそ3400rpmで用いて、油混合物を生理食塩液に加えた。続いて、該混合物を、200μmの相互作用チャンバーを伴うマイクロ流動化装置に、4500±500psiにて一度通した。図10A及び図10Bは、マイクロ流動化されたAMPHIGEN(商標登録)処方物の安定性を示す。レーザー回折により測定された、最初の開始時点における粒子サイズ分布(図10A)は、22ヶ月間の4℃保管後の粒子サイズ分布(図10B)とほとんど同一であった。
QuilA−コレステロール免疫原性複合体の電子顕微鏡による分析
Quil A及びコレステロールにより形成された免疫原性複合体の性質を判定するため、これらの二成分の混合物を、抗原の存在下及び非存在下のいずれかで作った。
透過型電子顕微鏡用に、10μlの各試料を、formvar/炭素担体プラットホームを伴う400メッシュ銅グリッド(Electron Microscopy Sciences, Inc.、フォートワシントン、ペンシルバニア州)上に吸着させた。該試料を、ろ過したpH5.2の2%リンタングステン酸10μlを造影剤として用いて、ネガティブ染色した。該試料を、80kVの加速電圧にてJEOL 1230透過型電子顕微鏡(JEOL Inc.、東京、日本)を用いて、検討した。デジタルイメージングを、Gatan BioScan 792カメラで行った。顕微鏡撮影を、4489 EMフィルムで行い、そしてコダブロムII RC F3紙(Eastman Kodak Company、ロチェスター、ニューヨーク州)に印刷した。
Claims (10)
- サポニン配糖体、ステロール及び抗原を含んでなるワクチンであって、前記サポニン配糖体及び前記ステロールが互いに会合してらせん状ミセルの形状の複合体を形成し、かつ前記抗原が前記らせん状ミセルと混合されているが、しかしその内部には組み込まれていない、上記ワクチン。
- 獣医学的に許容可能なキャリアーをさらに含んでなる、請求項1に記載のワクチン組成物。
- 前記の獣医学的に許容可能なキャリアーが水中油型乳剤である、請求項2に記載のワクチン組成物。
- 前記サポニン配糖体がトリテルペノイドである、請求項1に記載のワクチン組成物。
- 前記トリテルペノイドがQuil Aである、請求項4に記載のワクチン組成物。
- 前記ステロールがコレステロールである、請求項1に記載のワクチン組成物。
- 前記抗原がウイルス抗原、細菌抗原またはその組み合わせを含んでなる、請求項1に記載のワクチン組成物。
- 前記抗原がウシウイルス性下痢ウイルス(BVDV)1型またはBVDV2型抗原を含んでなる、請求項7に記載のワクチン組成物。
- 請求項1に記載のワクチンの製造方法であって、
a)緩衝液中に抗原組成物を調製し;
b)サポニンをステップaの組成物に加え;そして
c)アルコール中のステロールをステップbの組成物に加える、
ステップを含む製造方法。 - ステップcの組成物をマイクロ流動化するステップをさらに含む、請求項9に記載の製造方法。
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