HU230343B1 - Citokin inhibítorként használható amid-származékok - Google Patents

Citokin inhibítorként használható amid-származékok Download PDF

Info

Publication number
HU230343B1
HU230343B1 HU0103366A HUP0103366A HU230343B1 HU 230343 B1 HU230343 B1 HU 230343B1 HU 0103366 A HU0103366 A HU 0103366A HU P0103366 A HUP0103366 A HU P0103366A HU 230343 B1 HU230343 B1 HU 230343B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
amino
group
alkoxy
formula
Prior art date
Application number
HU0103366A
Other languages
English (en)
Inventor
Dearg Sutherland Brown
George Robert Brown
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of HUP0103366A2 publication Critical patent/HUP0103366A2/hu
Publication of HUP0103366A3 publication Critical patent/HUP0103366A3/hu
Publication of HU230343B1 publication Critical patent/HU230343B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Description

A találmány szerinti vegyüietet gátolják a citokinek képződését ; esek közé tartoznak a tumor nekrőzis faktorok (INF) {például Wqt? , valamint az ipterleukin (1L) család számos tagka, Így az 1L-1, IL-6 és Xh-S . Ennek megfelelően a találmány szex Inti vegyületek elvan betegségek és rendellenességek kezelésében hasznosíthatők, amelyek túlzott cm. tokin-termelédessel (például túlzott TdFa- vagy IL-Í-termelődéssel) járxiak. Ismert, hogy a sejtek széles választéka (Így például a monociták és a makroíágok) termel citokinekef, és a citoklnek által kiváltott élettani hatások különféle betegségek ipáidéul gyulladások) és állapotok (például rmmuazabályozás) szempontjából fontos tényezők lehetnek. így például a TNFa és az IL~Í olyan sejt jelzési maszkádban vesz részt, ami a jelenlegi feltevések szerint közrehat egyes betegségek (például gyulladásos és allergiás betegségek és cifokin-okozta toxloitás) körfolyamatában. Ismert az is, hogy egyes sej trendezerekben a TMFa-terme lödés megelőzi és közvetíti más citoklnek, például az 1L-1 termelődését,
A normálistól eltérő eitokin-szint számos más rendellenesség kialakulásában is közrehat, ilyen például az élettanüag aktív eikozanoidok (például prosztaglandinök és leukotrlének) termelődése, a protézist 1 kas enzimek (például kollagenáz) felszabadulásának serkentése, az Immunrendszer aktiválása (például T-segitő sejtek sfimuiálása révén).. az oszteoklaszt-aktIvitás aktiválása (ami kalorum-reszprocióhoz vezet), a proteoglíkánok (például porcokból való) felszabadulásának serkentése, a eejtburjánzás serkentése és az angiogenezis.
A jelenlegi, feltevések szerint a citoklnek különféle betegségek fellépésében és .kifejlődésében Is szerepet jetszanak.
ilyenek például, a különféle gyulladásos és allergiás betegségek; köztük ,az izületi gyulladások (elsősorban részied artritlsz, csoni-artritisz és koszvény) , a gyomor- és bélrandazerI gyulladások (elsősorban gyulladásos bélbetegségefc, u leér at.lv kolítiss, Crohn-kér és gasztrítisz), egyes bőrbetegségek (elsősorban pikkelysömör, ekcéma és bőrgyulladás) ..· egyes légzőszerv) betegségek (elsősorban asztma, hörgögyulladás, allergiás orrnyálkahártya~gyulladás és feInőttkori légzéselégtelenségek), egyes szív- és érrendszeri és agyi érrendszeri rendellenességek ( például vértől üléses szívelégtelenség,, szívizom-infarktus, meszes foltok lerakódása a.z erekben, magas vérnyomás, vériemezke-agyregáeió, angina, soroké, reperfüzios érsérüiések, érsérüiések (köztük resztenözís) és perifériás érrendszeri betegségek) , továbbá a csont-anyagcsere különféle rendellenességei ( köztük csontritkulás iaz időskori és menopauzs utáni csontritkulást is beleértve), Paget-kior, csont-áttétek, tóirólt vér-kaielunsz in t,, re I lé kp a j z szú r Így-1 ű int ködé s, csont - s z k ier é z is, már vét ροζ on tbet e g oég, £oggyÖkerhártya-gyu11adás, reumás artritiszt és csont-arfcritászt kísérő csontanyagcsere-zavarok) , A tűizott citokin···termelődés egyes baktérium-, gomba- és/vagy vírus-eredetű fertőzéseket kísérő kompi i.káoiók (így endotoxifcus sokk, szeptikus- sokk és toxikus sokk) és egyes központi idegrendszeri sérüléseket vagy idegsebészetI beavatkozásokat kísérő korúd ikáerök (Így rseurotrauiaa és iszkémiás stroke) kialakulásában is szerepet látszik, A túlzott cítokin-termelődés más betegsége, köztük porc- és isoít-reszörpclc, tüdő-fifcrózis, vese~fibrőzis, cirőzis, egyes krónikus betegségeket (például rosszindulatű regbetegedéseket és élDl-t) kísérő általános leromlás, tonrorráterje·· . * * * >* * *« <· * {. ¢. V
... / ... » * :♦ * *· *-♦·*· * X
- .:, *·:· *’:· „.· ♦*:«· dések, tumor-áttétek én selerosis multiplex megjelenésében és ki .fej 1 o óé s é b e n i s k ö z r ehat,
A INFa-antitestek klinikai, vizsgálatokban tapasztalt hatékonysága ast igazolj-a# hogy a Oka a reumás artritisz kialakulásához vezető sejti el zési kaszkádban központi szerepet játszik fThe Lshcet 344, 1115 (1994); British Journal of Khenmatelogy
34, 3 34 (1995)1 ,
A citokinek (igy a Illa és az 11-1) tehát, vélhetően igen sokféle betegség és rendellenesség kialakulásában játszanak fontos közvetítő szerepet. Ennek megfelelően várható, hogy a citokinek termelődésének és/vagy hatásainak visszaszorítása jótékony hatást fejt ki as ilyen betegségek és rendeliesességek megelőzésében, kezelésében és győgyitásában.
Anélkül, hogy arra kívánnánk utalni, hogy a találmány szerinti vegyáletek kizárólag egyetlen biológiai folyamatba való beavatkozás révén fejtik ki farmakoiőgiai hatásukat, megjegyezzük, hogy feltevésünk szerint a vegyülefek a olt kinéz enzim gátlása réven gátolják a citokinek hatásait., a citokin-szupressziv kötőfehérje (CSB) és reaktiváló kinéz íFK) néven. is ismert p38 kináz az enzimek mitogén-aktivóit fehérje {Máig kinéz családjába tartozik, amiről ismert, hogy élettani stressz (például ionizáló sugárzás, cítoioxikus szerek én toxinok (köztük endotoninok, igy bakteriális lipopoliszaharió.ok) , valamin·-, különféle más anyagok, példáéi TdFa es l'L-1 által okozott stressz] hatására aktiválódik. Ismert, hogy a p33 kinéz olyan sejten belüli fehérjéket foszforilez, amelyek részt vesznek a citokinek (köztük TNFa és l.L-1) .bioszintézisének és kiválasztódásának enzimes lépéssorozatában. A p36 kinéz inhibitorairól *·*· *
J * **<« „ ♦«*« ♦♦* *- *9* Z
G„3. Hább-on ad áttekintést ás Expert Oprnions on iherapeetic Fát ént s J, 729-733 (1937} közleményben. Ismert, hogy a. p30 kinéz két íp38a-vai és p38p-val jelölt) izoform formájában létezik.
Ismert ( 3. Med. Chem. 39, 3343-3333 (1936)] , hegy egyesbsnzamid-osáémazékok felöiszafoéiyozhatjak a kis sűrűségű iipoprotein (IDh) receptorok emberi hepatocita sejtekben táró fciteiezbdését. Ebbe a vegyületcsoportba tartozik például az 14-1.2~e iklohexi1-eti1) - 3 -í 4-hidroxi-benzamido)~4~met i1-bent amid.
Ismert az is (Chem. Abstr. 51, 5063 és 5063), hogy egyes benzamid-vegyűletek közbenső termékekként hasznosithatők tripanocíd hatásúnak vélt vegyűletek szintézisében. Az ott Ismertetett intermedierek közé tartoznak a következe vegyeletek: 3-(4-ami no -ben z ami d s) -N - (4 - kar bori ~ 3 -h idr ox i-fen i1) - 4 -- me ti I - be n z amid, N- (4-karboxr-3-bidroxi.--f enil) -4-~meti 1-3-74-nitro-benzárnido)-benzamid, 3-(4~amino~benzamido) ~4-meti1-P-(2-piridi1}-bentamid, 4~metil~3~ !4~rvitro~foenzamido) -N- (2-piridii) -hertz amid, 3- {4-amino-benzamido) -i-metii-N- (2-tÍazoIil) -henzamid, és 4-met iI-3-í4-ni t ro-ben zárni és)-E-(2-1 i a re111}-benzárni ά.
A szakirodalomban a következő vegyúieteket is ismertették knlönléle szintézisekben képződő intermedierekként: o-benzsmido-4-klőr-N- (2-fisor-aniiino) -Oenzamrd íChem. Abstr , 113:,,
700:21) ; 3- (2---h.m3roxi-4-met i I-beszarnido) -d- (4-hidroxi-fenil) -4-metél-benzamld (1 903 899 sz. USA szabadalom}; 3-f3™hidroxi-2-naftori-amino) -4-metil-N-fenii-henzamid (1 901) 960 sz . USA szabadalom) ; és i-klér-3- (3~hadroxi~2.....naftoil-amino}-2~metil-b-fenéé-benzárnád (Chem. Abstr . 108, 215574} .
A 849 256 sz. európai szabadalom cltoklnek által közvetített betegségek kezelésére vagy gyulladásos betegségek megelőzésére szolgáló amld-származéköket ismertet. Ezekben: az ismert vegyütetekhon -a találmány szerintiekkel : ellentétben - az aromás gyűrűhöz csak egy anűdcsoport kapcsolódik.
A 09 124571 A sz. japán közzétételi irat: olyan amld-származékokravonatkozik, amelyekben vagy csak egy amtdcsoport: kapcsolódik az aromás gyűrűhöz, vagy a második amidcsopori tercier szénatomon keresztül kapcsolódik az aromás gyűrűhöz,
A találmány szerinti vegyültetek gátolják a eitokinek, Igy a TNE-ek (elsősorban a TNFa) és a különféle interjenkinek (elsősorban az IL-1) termelődését,
A találm á ny (I) álta lá nos képletö amiö-szánmazékokra azok gyógyásza Illeg alkalmazható sóira és azok In vivő körülmények között hasítható észtereire vonatkozik o képletben
RJ hologénaiomot vagy 1-6 szénatemos aikilcsopodo4; >o k;
Ganl- vagy heteroaril-csoportot: jelent, amelyekhez adott esetben i, 2 vagy -3 azonos vagy eltérő, a kővetkezőkben felsorolt szohsztltoens kapcsolódhat: halogénatom. hidroxii-, töfiuor-metií-, oiano-, niiro-. amino-. ksrboxil-, 1-6 szénatomos aikí;~,
-6 s~en> >tcmos ae'^x szenur mr <- eíkiton-o oy - /-6 <ντο mto no, ü‘h- m no-, dl-(1~6 szénatomon alkllj-amino-, (1-6 szénatomos alköxij-karbonik 2-6 szénatomos alkanoih. halogénezett 1-6 szénatomos: alkll-, (1-5 szénatomos alkoxl)-(1-6 szénatomon alkil)-, amtno-( 1-6 szénatomos alkll)-, (1-6 szénatomos alkíi)-amjno~{1-6 szénatomos alkil)-, dl-(1-5 szénatomos aikiij-amino-Cí-S szénaíomos alkil)-, karboxi-(1-6·-szénatomos alkll)-, halogénezett 2-6 szénotomos alkoxl-, hldroxí-(2-6 szénatomos alkox;)~, (1-6 szénatemos atkoxi)-{2-6 szénatomos alkoxi)-, ofenó-(1-6szénatomos atkoxi}-, karboxi-(1~6 szénatomos alkoxl)-, (1-6 szénatomos alkoxl)-ka:rbonll-(1-6 szénatomos atkoxi)-, amino-(2-5 szénatomos alkoxl)-, (1-6 széhatomös atkll)-amlno-(2-6 szénatomos alkoxl)-, d:i-(1 -6 szénatomos aikíi)-amino~{2~6 szénatomos aíkoxi)-, amtoö~(2~6 sz^r -sfe nos alktll-amino-. (1-6 szénatemos alkll)-amtno-(2-6 szénatomos alkilyamlno-, dl-(1-6 szénatomos :o!^íl>amlnoH2”6 szénatomos alkiQ-amlno-, szénatomom altol>amlno-(296 szénptomos alklO-amlno-, :N-(1-S szénatomos alkh)-(1~6 szénatomom alkll>amw>(:2-6 szénatomos alkig-aminor, N-(1-6 szénatomos a!kll)-dl-(1-6 szénatomos oikii:}-omino-(2-6 szénatomos ai:k!i)-amtoo-; aril-él-ő szénatomos alkoxl>, hetemadk(i-6 szénatomos at;kil)-,: heteroadl-(1-6 szénatomos aikoxí)-, heteFociklfl·,: haferooMHl-6 szénatomom alklt)-, hetorodklil-oxU, heteFoelkliMI-6 szénatomos atkoxi)-, hete:rodklil-(1-6 szénatomom aW)-amtoo-.; N-(1-S szénatomom- aiRil}-beterocikÜH 1 -6 szénatomos alkiü-amino--, (1-6 szénatomos alko>;i)-(2-6 szénatomos al.ki!)-amino-(i-6 szénatomom aikk)-, heteroeikkMI -6 szénatomos ofki1)-amino~(1-6 szénatomom atki!)-, amtoo-fl-S szénatomos a;kB;-amino-(1-6 szénatomom alkit)-, (1-6 szénatomos a1k;l)-amino-(1-6 szénatomos alkil)-amlno-(1-6 szénatomom atkiito 66(1-6 szénatomom aWb-amioo-(1-8: szénatomos atoBí-amino-(1-S szénatomom aíklbmi ,m>-! < 6 η, ír<'.ss-zv >mm ato'm'sno l-o s~x i-to o~ ah 1 (1-6szénatomom ató|-amtoo~(1-S· szénatomos aikii-ammH^^' szénatomom alki^>és di-(1~6 szénatomos atkib-aodnö-fb-e szénatomom atkk-amino)-(1-6 szénatomom: aikib-esoport;
és a Q esopodhoz adott: esetben kapcsolódó szubsztitoensek bám/eiyikében tévő ahk hotemodi- vagy hetorodktíkososodhoz adott esetben hidroxit-r1-6 szénatomom altok, 1-6 szénatomos tokoxi-kaf honit- vagy 2-6 szénatomos etkanoil-szpbsztituens kapcsolódhat;
q értéke ö: 1 „ 2, 3 vagy 4: és
R* fenti-, eitooalkil- vagy fenoxiesoportoí: jelent amelyekhez adott esetben 1 vagy 2 azonos vagy eltérő sznbsztitoens, éspedig halogénatom. arnino-, (1-6 szénatomom alkih-nmmo- di-jí-S szenafo nos atkll;)-amino-,: pirroiidtoit-, morfeimik halogén-ptrrolldtnit- és/vagy ha1ogén-mo:doi1nil-cso:port kapcsolódhat -;.
azzal a feltételiek hogy a következő vegyítetek az (!) általános képleté vegyüleiek körén kívül esnek;
3-ben2amíd<>4-klór”N»(2-^yor“Q;mlínQ^benzamid, és
3-{3-hHroxi-2-nafefl~afnbo>4-me:til-'H4enÍl-ben2ám-ld,
Egy további -szempont szerint s találmány olyan (I) általános képletet amldokre, azok győgyászatiíag alkalmazható sóira és azok in vivő körülmények között hasítható észtereire vonatkozik, ameKe\ne', a Q csoporthoz sznbsztltoenskéni vagy szubsztitnena részeként kapcsolódó heteroani-csopori klnolíl-, píndik·, imidazoiÜ”, izoxazoOIvagy tlazoiitosoport.
Egy ú|abb szempont szerint a találmány olyan (!) általános képletű amídokra, azok győgyászatiíag alkalmazható sóira és azok In vívó körülmények között hasítható észtereire vonatkozik, a melyekben a Q csoporthoz: szú bsztitoensként vagy szabszik tnens részeként kapcsolódó heterocíkíihesöport pirroíidinik plperazlnll-, morfottnií-, pipendinil~, hömogíperazinih vagy tiomoplperidlnil-csoport,
Égy további szempont szerint a találmány olyan (I) általános képiéin amídokra, azok győgyászatiíag: alkalmazható sóira és azok ín vívó körülmények között hasítható észtereire vonatkozik, amelyekben 0 fenifcsoportol jelent, amihez 1„ 2 vagy 3 azonos vagy eltérő, a kővetkezőkben lelsorolt szuhsziituens kapcsolódik, ttoiogéhatom, lildroxil-. ihfíoor-meB·, oiáno-, nitro-, amino-. karhoxik 1-6 szénatomos alkíb, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-3 szenatomos alkllén-díoxi-, 1-6 szénatomos alkli-amíno-, dí-fí-S szénatornos alkíh-amino-, 1-6 szénstomos aikoxí-karboník 2-6 széna lemos aikanolh, halogénezett 1-6 szénatomos alkll-, (1-6 szén a tom o s alkoxi)~(1~8 szénatomos alklü-, amíno-í 1-6 szénatomos alkít}-, (1-6 szenatomos all<ih-amíno-(1-6 széoaíomos alkil)-, di-(i-6 szénatomos aikii)~amino-d1-8 szenatomos alkib-, halogénezett 2-8 szénatomos alkoxi-, htorox:-2~6 szénatomos alkoxi-. (1-6 szénatomos alkoxí)-(2-6 szénatomos alkoxi}-, clano-1-6 szénatomos alkoxi-,. karboxí-1-6 szénatomos alkoxi-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbnnií-(1-6 szénatomos alkoxi}-. amino-(2-6 szénatomos aík©•xí)-·, <1-6 szénatomos alklb-amino-(2-6 szénstomos alkoxi}-, 01-(1-6 szénatomos alklIj-emlno-iS-ó szénatomos alkon}-, pinám(1 -6 szénatomos alkll}-. imldazoííld 1-6 oxi)-, plrrQiHWk, pípendinil·,: morfolinii-. piperazbil-» 4-(1-6 szénatomos atkit)-piperazb nik, 4-(2-6 szénatomod aikanoiij-piperaziníl·, ptrrolidlnll-(1-6 szénafornos aiktf}-, piperidln!t-( 1-6 szémfemos.aMK morfótW-(|-6 szépaíonios aíkíl}-, plperazioll-(1~6 szénatomos aíki'K 4-(1-6 szehatomos alkil}-píperazlnlk{1-6 szánatomos akii)-, 4-(2-6 szánatomos otkanoll}-plperazinll-(1-6 szénatomos aík;l)~, plrrolidinil-oxi-, pipendinll-oxi-, 1-(1-6 sZénatomös aíkfli-piperidlníl-oxi-, plrröIldin 11-(2-6 szén atomos afkox;)-, píperídínl 1-(2-8 szénatomos alkoxi}-, moffoWI-('2-6 szénatomos aikoxi}-·, piperszinll-(2-6 szénatomos aikoxi)-, 4-(1-6 szánatomos a;kil)-píperazlnil-(2-6 szénatomos akoxi}~ és 4-(2-6 szénstomos aÍksnöíí}-piperazínií-(2-6 szénatomos alkoxt)-csoport.
Egy újabb szempont szerint a találmány olyan (!) általános képleté ammokra, azok gyógyászafilag alkalmazható sóira és azok In vivő körülmények között hasítható észtereire vonatkozik, amelyekben FT ciktoalkil-csoportot jelent
A r i - ·! v; és az igénypontokban az általános “aikiksopod”'megjolóíéson az egyenes és elágazó láncú csoportokat egyaránt árijuk. Az egyedi alkilcsoportok· m i megnevezésekor azonban kőién utalunk az esetleges láncelágazásra; Így például a propscsopork megjelölésen csak az egyenes Ián cd, míg az Ize grog! lesöpört megjsla’ésen esős az elágazó Ián m csoportéi értjük. Hasonlóan ertelmezztA szegyed általános megjelöléseket is.
Az (h általános kepmíü vegyuletek egyes képviselői egy vagy több aszimmetnacentrumot tartalmazhatnak, ennek megfelelően optikailag aktív Izomerek és Izomerelegyez {köztük racém elegyek) formájában létezhetnek. OUaím.f igényünk az (I) általános képlete vegyuletek összes olyan optikailag aktív izomegére és izomereíegyére (a raoém elegyeket Is beleértve) kiterjed, amelyek a ejtoikmekra (elsősorban a TnlF-re) gátló hatást fejtenek ki. Az optikailag aktív vegy öleteket szakember számára: jól ismert szerves kémiai módszerekkel - például optikailag aktív kiindulási anyagok felhasználásával vagy a racemálok rezolválásával - alakíthatjuk ki. A vegyuletek TNFgátló hatását például a későbbiekben ismertetendő farmakologiai módszerekkel
Az (ti általános képtetö vegyufetekben a O helyén álló vagy a Q csoport szubsztítuenseíben szereplő ani-csoport például fenik vagy naftllcsopod, előnyösen fenííesoport lehet,
A Q helyén álló vagy a Q csoport szubsztiíuenseiben szereplő heteroarihcsoport például arcmás öl- vagy hattagú monodhíusos vagy kilenc- vagy tíztagú biciklin sós csoport lehat, amelyek legföljebb ot györtéag-krteroafömot, éspedig oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatomöf tartalmazhatnak. A heferoahhcsoportök közöl példaként a kővetkezőket soroljuk fel: fedik, ptrroíik fenik oxazolík Jzoxazottk imldazolii··, plrazoiil-, tiazolfk, izodazéiik, oxadlazoíik, fediazolik fnazoílk tetrazoílk piridli-, piridazinli'·. pinmidimk plrazinsl-. 1.3.5-lnazinik henzoferunik Indok-, benzoiienlk benzcxazohk, benzimidazoiik benzotiazolik Indazotik henzofurazanik kinek-, izokinolík kínazollnil-. kinoxahn;:-, clnnolinil- és naftiridinilcsoport. -íőnyösen főnk fenik oxszollk ízoxazotik Irrudazcők pirazclik kezelik Izofezoiík piridik. piríoazlnik pirlmidklk pkazini!-, henzoferanil-, ledőlik benzofie-nll-, benzoxazolli-, benzimidazolík benzofezolik índazohk benzofurazantl-, idnolll-, izokinolík kinazollnik kinoxalinsl- vagy naítíridiniícsopcrt, célszerűén izoxazoiik piridik benzofezokk kínok-, kkazolinik klnoxallnll- es hafend felcsapó rí,
A Ö csoport szűbsztftuenseifeen szereplő heterocikill-csoport például nemaromás, telített vagy részlegesen leiitett, 5-íö tagú, legföljebb öt oxigén-, nitrogénés/vagy kén-heferoaíomot tartalmazó mono- vagy bicikiusos csoport lehet. Ezek közöl példaként a következőket soroljuk fel: pirrolirák pírrolldlnll··, moífetlntk plpehdlntk bomopipeudtol!-, píperaztnlk, homoptparazíní!- difedropirtdinlk letrsfedropindfek dlhldroplrlmldiníl- és fekahidroplrrnáldliilí-csoport, előnyösen plrrolfdín- 1-ik morfolino-, piperidino-, ptperazio-1 -11- és bomopiperaztn-1 -ll-osopod.
Az R helyén álló, a Q vagy R4 csoport szubsziiíuenseihen szereplő, vagy a Q vagy R4 csoport nők heteroahl- vagy heieroelkill-szubszíiíuenselhez kapcsolódé egyes álfeíágosan meghatározott csoportok jelentése például a következő lehet;
propík. izopropll- és terc-botsl-csopod; í-S szén&tomos alkóxlosöpód.: metoxk etexi-, propoxk, ízöpmpoxi- és feutoxfcsoport;: (1-6 szénatomos alkoxi>káfboníl-csöpoirt.: metoxt-kárbonlk étoxkkatbonlk propoxl-karbonll- és terc-boíoxl-karhorékcsoport; 2-6 szénatomos aíkanoilcsoport- acetk és propíoniícsoport: (1-6 szénatomos alkiít-amino-csoporf: metií-amino-, etií-arnino- és propH-amsno-csoporí; dí-(Ί -6 szénatomos aSkil)amlno-csoport: dlmetii-ammo-, dtoilí-ammo- és N-metl-N-okl-amino-csopob; baíogén-(1-6 szénatomos aíkíh-csoporkiuor-metíí- klőr-meS-, brom-maíík díhiíof-mekk. díklór-matií-. dibróm-rnatlí--, 2-fkior-fölík 2-klór-efjf- és 2-foróm-etd-csoport: (1-6 szénatomos atexi}-(1-6 -szénatomos aíkiíj-esoport: metoxi-metlk etoxs-metik l-meíoxbekk 2-metoxí-etíl~, 2~etoxí-eíik és 3-metoxkpropíl-csoport:; aminek 1-6 mzénatomos ab kiíHsoport; amhn-malik 2-arnino-e~tk~, t-ammo-eiíi- és S-amino-pFopibcsoport, (1-6 szénatomos dklíksmkm-('k6 szésatomos atkitj-csoport: metii-ea^éoo-metil-, etil amino-metík 1 -{mailt· amínokeíih. 2-{metikamkno}-«tík 2~(okkaminö)-okI- és 3-(maílb amínobprepil-csöport: dk<1-6 szénatomom a1kíí)-arníno-(1 -6 szén-atomos atkih-cso-m port: dimebl-amino-metik dtotíl-amino-mettl-, 1~(dimetií-amino)~etk. 2-(dímeöí-amino)-ekb és 3- (drroetit~a mínoi-gropií-csoport.
FT cíktoaikh-caopodkéní például. nemaromás, mono- vagy feiciklosos, 410 tagú karboáklusos csoportot, így cikfobokk ciktopentik clktohaxik ciklohepök bioiklo|2.2.1]heptil- és bidklo[4.4.0jdecíl-csopoFtot. előnyösen cikiobutik clkíopentlk okíohexll- vagy dklohapíil-osoportot jelentbei.
Az R+ be Ivar álló. vagy a :Q vagy ÍT csoport szofesztítoe nsei ben szerep lé egyes általánosan meghatározott csoportok jelentése például a kővetkező tehet: eril-(1k6 szénatomos olkoxb-csoport: feeozikoxk és S-íenU-etoxkcsopert; h e te re ah 1-(1-6 szénatomos aikü/-csoport: heteroanl-metik Ξ-hetoroaril-etil-, 2-heteroarii-propíl- és 3-heíeroenl-pföpk-csopork heteroehl-(i-6 szénatomos altoxíl-csoport hetemaribmetoxk és 2-beterostrií-etoxbcsöport: heterocikl-H 1 -6 szénatomo-s atklk-esoport.: hatomeiklíkmeílí- es 2-betorodkkl~etkmsoport; heterocíkllí-( 1 -6 szsaatomos elkoxs)-csoport:
dkié-amino-osoport: N-metH-heteroóHl--amtoó-osoport; hetemdkÜM 1 ~6 szénatomos. alkUj-aminc-csoport: bsterocikííS-metÜ-amino-, Ζ-ΚδΐβΓοοίΚΠί-βΙΠ-ΰΓΤΜίο- és 3-heterocík 01-prapií-amino-csoport;. 14-(1-6 szénatomom átó>beferodk®-(1:-6 szénatomos alkíí)»amíno-osoport': Η-^ο^Ι-ΗοΙβΡοΛίΐ^οίιΙ-οιηίηο- és H-metii-S-betofocíkkkotíi-amtno-csoport 1-3 szénatomos aíkílén-dioxí-csopoP: meíHén-d-oxi-, etiién-dioxi- és propiSén-die» i-csopprí; 2-6 szénatomos alfcanoit-oxí- vagy 1-6 szénatomos a!koxi-karbonil-csoport aoatoxi- és proptonil-oxi-os-oport;' karboxkíl-e szénatomos. aikitPcsopod:: karboxi-metü-, I-karboxí-etik, 2-karboxi-etH-( 3-karboxi-propil· es 4-karboxi-buth-cso~ port; hato:gén~j2~6 szénatomps atkoxil-csopod: 2-kiór-etoxi-; 2-bröm-etoxl· és 3-klőr-ppopoxbcsoport; :bídmx;~(2-6 szénatomom- atkoxiMsapöd; 2~htoroxéetoxh 2~hidroxl· -Vmetiketoxé, 3~hidroxt-propoxt-, 2~hidroxi~pröpoxk és ^hidroxi-butoxi-csoport; (1-6 szénatomos atköxg-(2-S szénatomos alkotol-csoport; 2-motoxéatox:k,: z-etoxbotoxk
3- metoxs-propoxl·, k-metoxél-mebi-etoxl· és 4^etoxébsitoxí-csóport. dánod t-S Szénatomos alkoxh-csoporl cbno-rnetoxl·, 2-ctono-otox.í- és 3-daho-pmpoxi-csoportpéé·s: k.atfeöXí-( 1-6 szénatomos aikoxi)-csőport:: karPoxémetoxi··, i-karboxi-étoxi-, 2-karboxi-átoxi- és 3-karboxi-pfopoxi-csoport, (1-6 szénatomos a!ko.xOkarbonÍI-(1-6 szénatomos a.íkóx.1 écsoporé métoxk-karböntometoXl·-, etoxékarPonk-metoxt-, temtontoxs-karbonOkmetoxl·, 2-(métox1-karbóml)-etoxl·· és 3~(etoxt-karboPti}~:propí>xi-ssöport;
o 'm nutom*, ·hítosto'd anm ' ArM'-v>e>\ f
2-emino-etoxt-. 2-amtoo-1 -matit-atoxi-, 3-amtno-propoxí-, 2-amioo-2-matÍ:s-pfopoxt- és
4- amtoo-feutoxl-csoport (1-6 szénatomos alkíi}-amino-(2-6 szénatemos atkoxé-csoport 2-(mafis-nmtno1-etoxl·, 2.4mat8-ammp)~1.-meth-.etoxl· és 3~(etit-amirm)-propoxt-csoport; di-{1 -6 szénotomos .aM)-amino-(2-6 szénatomos atkoxé-csoport;: 2-(dtmati:l· -amtoak-atoxl·, 2:-(dtoitoamsno}-etoxi”, 2:-{dimeééamto:o}-ptopöxi~( 2:-(dím©ttkamtoo)-2-metít-propoxl·, 3-(dtmeto~amiao)-:propoxi- és é-tdimettkamtnol-feutoxi-csopoé; smino-(2-6 szénatomom atkití-anéno-cso-pori:: 2-amtoö-etK~amtoo~, S-amsno-propitamino^ 2-amtoo-2-me:S-:pmpíl-am:}no~ és 4~a:mino-bntibamino-copod; (1 -6 szén-atomos altot}-amipo-(2~S szénsfömos alkll)-amfeo-esoport:. 2-(meíii-arnino}-etífo8mino-, 2-{eti:l-amino}-etit~ambo-y 3~<ekl-amíno)-p:rop:ikaml:no-r 2-(?η«1ΐ^:ίπί·πο}·«2«ίηδϊί!ί-ρΓορ8-8ίβΙηο- és 4-ímetíi-amino}-bidd-aminö-esöport; di-íl-B szénatomos aikil)-amlno-(2-6 szénatomos alki!)-amlno-csoport: 2-(ά{η38ΐίΙ3ΓΠΐηο)“©ίΟ-3Γηιπο~, 2-(Ν~ο1Ιΐ-Ν~Γπβ1ί1-8Π·Μηο)-ο1ίΙ~3ίη!ηο-, 2-(dietfl-amtoo)-eB-amf;no-. 2-(dipmpi|-amtno)««etM»amlno,. 3-<dfmetii-amíno)~pro~ pil-amlno-, β-ίΡ^Ιΐϊ-οητηοΙ-ρΓορι^ΟϋΓίΟΑ 24Ληβ0ί~8ί«Ιπο)-2~σϊ©0!-ρΓορΐ|-8Γηίηο- és 4-(dimétÍI-ámÍno)-butií-amino“Céoport; N-(1 -6 szénatomos 3!kij)-3mino;-(2~B szénatomos aíkíO-amino-csopod: N<2--nmlno-etín~N-metílamí:no-,: N-(3-amino~propii)-N-metlk -anéno- és N-(4-a:mlno~:botil)~:N-meti:ka:ml:no:-csopod; N-(1~6 szén-atomos aíkkWI széna tomos alkil)-amíno-(2-6 szénatomos a!kíl)-amíno-csoport: N42-metd-emino~ei:i}~ ^H-metilkámlno-, H42-(oti-amino)-etiO~H-moS-:amlnd-, :H-[3~(metil~amino)-proplföN~ -moll-am»-.: H-IS-íelil-aminoi-propíO-N-etii-amína- és.:N-(4~(mettl-amino)-fcotil]-N~ -möfö-amfno-csopork M-(1-6 szénaförnos alkll)-dk(:l-6 szén atomos alki^ammo«(2szénatomos alklít-amlno-osopod; H-^dimeO-amtool-sttlI-N-medkamfno-·, N:~:(2-(dl@tH-amfno)-eOI}-H~metM-amint>, H-fS-tdlmetlkaminoj-propill-^-metióamlnö- és N-:í4~(dl n i efö-amlno) ~bo tít)-R-m efö-amlno-csoport.
Az (!) általános képleíő vagyületek gyógyászatiba alkol-mazbatő sói például a következők lehetnek: a kellően bazíkus (I) általános képíetö vegyítetek saveddieios sói, Így szervetlen vagy szerves savakkal (például sósavval hídrogán-hromiddai, kénsavval tníkíor-ecefsavva!, chromsawaí vagy mateínsavvaí) képezett addlciós sók; továbbá a kellően savas (!) általános képíetö vegyítetek alkálifémekkel vagy atkahföldfémekkel: képezed: sói (igy a kalcium- és magnézium-sók), emmőniumsőí és szerves bázisokkal (így me8-smInnal dlmetll-amlnnal trímeíli-amlnnal,: pipe-ridinnel, moríohnnal vagy tdsz(2-hldröxl-eíil)-amlnna| képezed: sál
A szakirodalomból az előgyógyszerek számos formája ismert. Ilyen előgyógyszer-íormákat írnak le például a következő közlemények: H.. Bundgaard (szerk): Design of Prodrugs (Eísevíer, 1985); K. Widder és mtsaí (szerkó: Methods in
H, Bundgaard (szerk.). A Textbook of Drog Design and Development Design and Application of Prodrugs c. fejezete (1991); H. Bundgaard: Advanced Drug Deiivery Revlews 1-38 (1992); H. Bundgaard és mtsal; Journal of Pharmaceutícai Sciences 77, 285 (1998); és N. Kalova es mfsai: Cnem. Pharm. Bull, 32, 692 (1984).
ilyen elögyogyszerek lehetnek például az: (í) általános képleté vegyületek in vivő körülmények közöli hasítható észt-reí,. A karboxílcsoportot tartalmazó (I) általános kepiető: vegyületek in vívd körülmények között basiibatö észterei például olyan gyógyászabiag alkalmazható észterek lebeinek, amelyekből az emberi vagy állati szervezetben végbemenő észterbasltás következtében a megfelelő sav szabadul lei. A karboxlicsoporton képezhető gyógyászalilag alkalmazható észterek közül példaként a következőket soroljuk fel; (1-6 szénafomos aikoxij-metii- (így metoxi-metli-) észtélek; (1-6 szénatoums aikanoil-ox:i)-metil- (Így pivalöií-oxl-raefíi-} észterek; itsíid'fe. árterek, ,3-8 szénatomos cikloalk;oxi-ka:rbor?li-oxi-(1-i6 szénatomos aikii)- (így 1-(dkiotsexikkarhonil-oxll-etii-l: észterek;: 1,3-diöxoian-2~il~mei;li- {így 5-meiii~1 ,3-dfexolan-2-lt-metil-) észterek; és (1-6 szénelemos alkoxl}~karhonil-oxi-ent- (így (1-metoxi-karbonii-oxij-etli-j észterek. Ilyen észterek a találmány szerinti vegyületek: bármelyik kszboxílcső po rt I á n k é per hetek.
A találmány szerinti vegyületek egyes külön csoportiéit azok az (1) általános köptető vegyületek és gyógyászalilag: alkalmazható soA képezik, amelyekben (a) R' 1-6 szénatomos alkitesoportot, Így metll··, etii··, propli- vagy izopropsl· csoportot, előnyösen metll·· vagy etiicsoporíoL célszerűen metílcsoportot jelent, és Q, :FT és q jelentése a fentiekben megadott vagy a jelen (a)~(m) pontbeli: felsorolásban szereplő;
(b) R:'! balogén atomo t , így fluor-, klór- vagy brómalomol, elönyáen kiér- vagy brómatomot, célszerűen klóratomot jelent, és Q, Ff és q jelentése a fentiekben megadott vagy a jelen (a)-(m) pontbeli felsorolásban szereplő;
(ej Q fenfiesogodot'jelent,, amihez 1, 2 vagy 3 azonos vagy eltérő sznbsztstoens, éspedig hatogénatom vagy hidroxil-, toiuor-metíbf elano-, nitro-, amíno-, karbοχΠ-, 1-8 szénatomos aikil-, 1-6 szénatomos: atkoxt-, 1 -3: szénatomos alkiién-dsoxé, (1-6 szénatomos áttolj-amtno-, dí-ö-S szénatomos atkfi)-amlno~, <1-6 szénatomos aíkoxl)~karbonit~:! .2-6 szénatomos atkanotl-, ba1ogén~(1-6 szénatomos áttolj-, (1-6 szénatomos alkoxl}-{1-6 szénatomos áttolj-,: amino-( 1-6 szénatomos alkii)-, (1-6 szénatomos aikii)-amino-( 1 -6 szénatomos áttol}-, di-(1-6 szénatomos alkilj-amirm-(1~6 szénatomos alkib-, halogén-(2-6 szénatomos aikoxi)-, hidroxi-(2-6 szénatomos alkoxí (1-6 szénatomos atkoxtJ-(2-8 szénatomos attexi)-, ciánod i-6 szénatomos alkoxí)-, katooxé(1-8 szénatomos aiboxlj-, <1-6 szénatomos aikoxi)-karbooii-(1 -6 szénatomos aikoxi}-, amino-(2-6 szénatomos: aikoxi}-, (1-6 szénatomos aítot)-amtno-(2-6 szénatomos alkoxí}-, di-(;-6 szénatomos alkli)-amlno-(2-6 szénatomos alkoxí) gíndíi-j 1 -6 szénatomos atkíl)~v ímtoozoto<1-6 széna-omos alx4}~, píridk-(1 ~6 szénatomos aikoxi κ Imid azok Hl -8 szénatomos atkoto}-, ptrroWok pipendinik, mohé linik, pipa raztnii-, : 4-(1-6 szénatomos altotj-pioemzíníb, 4-(2-6 szénatomos atkanoilj-piporazinik, pírro-; tidíníkí 1 ~6 szénatomos aktot-, ptper1dlóit-(l~8: szénatomos atkíí)-, modotiofk(l -6 szénatomos afkif)-, piperazinil-(1-6 szénatomos aktot-. 4-(1-6 szénatomos aikií)~piperazíníí~ -{1-6 szénatomos altot)-; 4-(2-6 szénatomos aíkanöjh-pígeraz:níi-( i-6 szénatomos altot)-, pto-.oltoihihox.i-, pipendlnil-oxé, 1-(1-6 szénatomos allto)-psperidini1-oxt~, pírrotidtnlt-(2-6 szénatomos aikoxi)--, ptperidtnlt-tz-S szénatomos aikoxi)-, modoltoil-(2-6 szénatomos atkoxt}-, pipo:razlnil-(2-6 szénatomos atkozd-, 4-(1-6 széhátomos áttol J-piparaziníí-(2-S szénatomos atkoxt)- vagy 4-(2-6 szénatomos aikanöii)-pípermioto(2~8 szénatomos fe-sx '-csoport kaposotédtk, és R’, f-Γés q jelentése a fentiekben megadott vagy a jelen (aj-:m'> pontbeli felsorolásban szereplő;
(dJ Q iegföljebb őt gyűrütag oxigén-, nitrogén- és/vagy kén-heteroatomot tartalmazó, S-6 tagú monocitoosos vagy 9-1 ö tagú bicíklosos hetoroaromás gyűrűt jeleni, amihez adott esetben 1 vagy 2 azonos vagy eltérő szubszfítoens, éspedig halogénelkü-. 1-6 szénatomos altok, (1-6 szénatomos alkit)~amlno-, dk(í~6 szénatom»® alkilkamlno- vagy (1-6 szénatomos- alkcxíkkarbonli-csoport kapcsolódhat, és Ry R' é® g jelentése a fentiekben magadott vagy a jelen (a)-(m) pontbeli felsorolásban szereplő:
(e) Q törik-, tienii-, oxozöiik, Izozazolii-, imidazoli-k, pinazolil-, tlazotik, Izötiázojik piridii-, pirktemll-, plnmldinlk, pirazinfk, banzoforanik, Indoké, benzotienik, benzoxazollk, benzimidazolik, henzoflazolll-, Indazötik, benzöfurazanik kinoliÉ izokinoiik, kinazotinik, hinoxallnll- vagy nadiddlnltesöportot jelent amihez adott esetben 1 vagy 2 azonos vagy eltérő szitosztitoens, éspedig halogénatom vagy bldroxik, fdfipofametlk, ciano- nitro-. armno-, karboxii-. 1-6 szénatomos alkü-. 1-6 szenammos aikoxk. (1-6 szénatomos alkilkamlno-, dl-(1-6 szénatomos alkto-amino- vagy (1-6 szénatornos aSkoxtj-karbonll-csoport kapcsolódhat,. é® Rt R4 és p jelentése a: lentiekben megadott vagy a jelen (aj-(ml pontbeli felsorolásban szereplő;
(t)-tS2-'vagy3-f!.int-. 2- vagy 3-tieník, 2-, 4- vagy ő-oxazohh. 3-. 4- vagy S-izoxazolll-, 2-, 4- vagy Sdmidazollk, 6- vagy 4-pjrazöiik, 2-, 4- vagy 5-tlazollk, 3-, 4- vagy
S-lzotlazolll-, 2-, 3- vagy 4-pirldik 3- vagy 4~pindaziniK 2-, 4- vagy 5-pjnmldínlk, 2-pin -színik 2-, 3-, 5-vagy S-benzoíoranik, 2-, 3-, 5- vagy S-lndoltk 2-, 3--( 5- vagy S-bem xotlenik, 2-, 5- vagy S-henzoxazolih, 2-, 5- vagy 6-benzimidazofÍÍ-, 2-, 5- vagy 6-benzobezolil-, 3- 5- vagy 6-lndazolil-, S-benzofnrozonlk, 2-, 3-, 6- vagy 7-klnolík, 3-, 6vagy 7-lzoklnoíik, 2-, 6- vagy 7-kinazoll»jl-,: 2-, 6- vagy 7-kinoxalinil-, l,8-neftiriöfo~2-ih vagy 1 .B-oattlridln-S-il-csoportot' jelent,, amelyekhez adott esetben 1 vagy 2 azonos vagy eltérő szobszhluens,- éspedig: halogénatom vagy hklroxik, fbílcor-metik ciano-, mire-, amim-, korboxik 1-6 szénatomos alkik, 1-6 szénatomos aikoxk, (1-6 szén atomos atkit)~amino~, dk(í-6 szénatom»® aikii)-arnsno~ vagy (1-6 szénatomos alkoxlj-karbontkesoport kapcsolódhat, és Rt R4 és g jelentése a fentiekben megadott vagy a leien (a>~(m j pontbeli felsorolásban szereplő.
(α) e értéké· 0, R4 fenllosoportöf jéféní, amihez 1 vagy 2 azonos vágy eltérő szubsztituens, éspedig halbgénatom, amibe-, (l-bszénafomos aikil)-amlno-, döfi-6 szénatomos alkllj-pmino^ plrrotldloli:-, morfefetl-, halogén-pittolldmíl- vagy halogén-morfolinil-csoport kapcsolódik, és Q és R ' jelentése a fentiekben megadott vagy a jelen (a)-(m) pontbeli felsorolásban szereplő;
(I) g értéke 1, 2, 3 vagy 4, R4 cikloalkil osoportot jelent, és Q és R° jelentése a fentiekben megadott vagy a jelen (a)-(m:) pontbeli felsorolásban szereplői és
Im) g értéke 0, R4 adott esetben a fentiek szerint szgbsztltüált feniicsoporföi jelent és Q és R' jelentése a fentiekben megadott vagy a jelen (a)-(mj pontbeli felsorolásban szereplő.
Egy további szempont szerint a találmány olyan (I) általános képleté új vsgyöletekre vonatkozik, amelyekben O valamely,, a fenti felsorolásban szereplő bookos szubsztituens· hordoz. és R': fenlicsoportot jelent, ami szintén a fenti felsorolásban szereplő bázlkrrs szubsztituensf hordoz, Ezek a vegyületek a későbbiekben ismertetendő, emben perifériás vérből származó egymagvú sejteken és teljes emberi véren végzett vizsgálatokban: Igen jo THFa-gállö hatást fejtenek ki.
A. bazikos szubszM sértsék például a kővetkezők lehetnek: arnlnezárrnazékok, igy amlno-. <1-6 szénatomom alklh-amino-, di-< 1-6 szénaiornos alkil)-arnino-(1-6 szénatomos alkii)-. di-(1-8 szénatomos alkll}-amino-(2-6 szénatomos alkoxi}- és din 1-6 szénatomos atkifj-anwo-fk-S szén-atomos alklli-amlno-csoport bázikus heferoarií-Gsoportofe Igy rtitrogénfartalmú heteroadt-csoportok, köztük imldazolil és plrlditcsoport; továbbá bázikus hetemctkiibcsoportok, igy nitrogéntartalmú heferoeikill-esoportok, köztok modötinit·- és ptperldtnücsoporf.
A találmány szerint:; vegyületek közül előnyösek azok az (I) általános képiéin amid-származékok és gyógy ászetifag: alkalmazható sóik, amelyekben
Rs' matti- vagy etitesoportof vagy klór- vagy brómatomot jelent:
Q fersdcsoporfet jelent, amihez 1,; 2 vagy 3 azonos vagy -eltérő szobaztííuens, éspedig fluoratom, klóraíom vagy hidroxil-, trifkor-metíl·, ciano*. kerbox.il·, metik etil·, propil·, metoxi-, etek, metííén-dioxik mefoxekarbonil·, etoxl-karba ni?-, ferc-btkoxl-karbantk aaetfe, propfonik fearvnafil·, metoxi-metil·, meO-amino-metk etihamme-metll-, dlmetil-amího-metlk dfetibamfea-metil·, S-ktör-efoxé, B-kiőr-propoxk 2-htdroxi-stoxk 3-hidroxi-propoxi-, 2-metoxi-etoxi-. 2-etoxi-efexi-. 3-meíoxi-propoxk 3-sloxi-propoxl·, oíano-metöxk kafhoxi-metoxé, metoxkkarhonl-i'netoxí-, efoxí-karbonlt-metoxl·, tara-butoxl· karbon if-níetax (-, 2-amigo~stexk 3-amino-pröpox!-, .2-(meB-aminobetoxk Idetil-aminobetoxl·, S-Cmetíl-aminokpropoxk 3-(etií-amlno)-propoxl«, 2-'{dfmetfe-amtnobetoxl··, 2“<dtetít-amfeo}-etoxé(: 3-<dlmetHarnmo}--propoxk, 3-(dletfeamkokprapoxk 2^indkmefexk 2-{imtdazol· 1 -itbetoxl·, 3--(irnídazoí-]-fl]-propoxb, pirrolidin-l fel·, pipeodfeo-, mortotína-, piperazin-í~fe, 4-metkpíperazÍn-Vk, 4-aaetll-piperazio-1 fel·, ptrroMn-Ί -íkmetik, ptpsddfeö-metil·, morfeltno-me&k p»perazm« 1-ií-metik 4~metií~plperazin-1 -íl-mettk 4-aeetil-piperazin-1 -il-roetik plpendinfe-ii-oxk
-mefíl-piperidtn-4-lt-oxl·, 2-<pírrötidÍnfe-if)-atoxi~, 3~(pirrötidlo- Ifeikpropoxl·, 2-píperidino-etoxk 3-pipendiao-propoxi·, 2-morfoltno-eloxi-, 3-morfoíino-prcpoxi-, 2-pipera•dn-1-ibetoxk 3-píperazinfe-íi-propox!-, 2-(4-metikpiperaz:!n-t-ilkstoxi-,. 3-(4-meft-gl· perazin-1 -iii-propoxl·, 2-(4-aceti!-piperazin-1-Üketoxi- vagy 3-(4-acetfi-piperazin-t-ii)-prapaxí-oeopart kapcsolódik, vagy
Q tűrik benik oxazoítk Í2oxa2ohi-, imidazoiik bázelié, szofiazohk plrtdfe, plridazinil·. pirimidíníík ptraxintl·, benzofbranil·, indóíik benzotíenil-,. benzöxazolil·, beozimldazoliii-, benevezetik indazolk kinotsé, izokinofil·, kinnzofink. kínnxallnll· vagy naftiridínifesaportef jefent, amelyekhez adót! esetben 1. vagy 2 azonos vagy ekére szubszbtoens, éspedig fboratom·, feóratoro vagy hídroxik trífluor-mettife dano-, rnefll·. étit-, metoxi- vagy et-xiésoport kapcsolódhat;
g értéké 0:; és
R4 fenilcsoportot jelent, amihez i vagy 2 azonos vagy átférő szubszíifeens, éspedig fiuoratorK klőratoni vagy plrmfldb-tdk morfölmo-, helogén-pírrolidW- vagy halogén- m orfolf no- csoport kapcsolód í k.
A találmány szerinti vegyüietek további előnyös csoportját alkotják azok az (!> általános képtető amld-szérmazn\o<\ és gycgyászatiiag alkalmazható sóik, amelyekben
R3 íoetiteso portoí vagy kiöratornot jelent,
Q fenitesoportot jelent, amihez 1, 2 vagy 3 azonos vagy eltérő szubszfitoens, éspedig fkwatöm,..klóratom vagy bidmxlK: cíáao-, karboxlf-, meíik etil- propil-, metoxk et-oxi-, metlén-dioxk mefoxf-karbonik etoxi-karbonU-,· terc-feutoxi-karhonik, acetík propfonlh, kför-rnetif-, dimeO-amteö-metih, diefihamino-rnefik 2-meto:xí-eto:xk
2-efoxi-otoxi-, ő-nwigxbprogsxh, 3-efoxnpropoxii-, metoxí-karbonk-metoxk, ptoxi-karbonii-metoxk terí^bmoxi-karboníi-metoxi ·, 2-(dimeiikamteo)-etoxk 2-(díetH-am;nop -etoxk, 3~ídhx!etí!~aminoi-ptopoxk 3-:(dleöi~afnino)-propo:xl-, 2-plndihmelexk 2-fimld^ azokldlf-etoxk ^-ttmidazot-l-llkpropoxk. plrrolidin-1 41-, pípeddlno-, moifoilno-·, pipán azin-1-íl~, 4-metíiplpsrazsn-1--ii-·, é-aeetii-piperazln-l-il-, pirroildin-1 -ikme-iil-, pípendinó-méfik morfofino-metik piperaztn-i-ll-mebk 4-m©tibpiperazin-1 -temetik 4-acetíÍ-píperazin-l-íkmeO-,. 2-(pfrrGÍidte-1-ii)-etoxi-, S-ípkröíidln-ldíVpropoxi-, 2-pipenöíno·-etox 1-, 3~ pipendino -proooxi-, .2- mortoii no-etox k 3-tnorfol ino-pro pox i-2-{ pl poroz! c-1. ~ll}~etoxi-. 3-fpíperazsn-l-il>-pFopoxi-, 2-(4-metíl-pipera'Zfh-14i)-etoxk 3-(4-meilkpíperazln- 1 -ifrpropoxi-, 2-(4-acekl~piperazln- 1 -íii-etoxí- vagy 3-(4-eoettepipera;zin-i-íikpfopoxi-csoport kapcsolódik, vagy
O 2-twk 2-denll-, 2-oXazolik 3-izoxazclte, 2-ímidazöHk 2-tiezofif-, 3-ízotiazo111-, 2-, 3- vagy 4-pibdik 3-piddazlník 2- vagy 4-pidmidteik 2-p;razinli-, 5-vagy 6-benzoforanli-. S- vagy ö-lnáolik 5- vagy 6-benzofenli-, 5- vagy o-benzoxozoiik 5- vagy 6-benzimldazolik S-: vagy S-benzatlazolik 5- vagy 6-indazokk 2-, 6- vagy 7-kinolíi~, S~ vagy 7-izokíno»-, 2-, 6- vagy 7-kinazolinik 2~< 6- vagy kklnoxaiinte vagy 1 ,Β-naftlndln--3-ll~csoportot jelent amelyekhez adott esetben 1 vagy 2 hidröxíl·, klón, metilés/vagy etií-szobsztitoens kapcsolódik:
q értéke 0; és
R4 fenttesoportot jelent amihez 1 vagy 2 azonos vagy eltérő szobsztltoens, éspedig fiuoratom. klóratom vagy hidroxll-, ammo~, plrroiidle-í-íl-, morfolino-, balogen-plrrolidiniS· vagy balogén-ofodokao-csoport: kapcsolódik.
A találmány szerrnh vegyületek további előnyős csoportját alkotják azok az íh általános képleté amid -származékok és gyó-gyászatilag alkalmazható sóik, amelyekben
R3 metiiesoportot vagy klóratomot jelent;
Q fenrcsoportotjelent, amihez i.; 2 vagy 3 azonos vagy eltérő szobsztitoehs. éspedig ítoorafom, klóratom, íddroxtt-, clano-, karboxii-, metíl-, etil-, propll-, metoxr·, atoxi-. mtíttom'd.OA!-. mmoAí-irnnjonil efoxi-karbomb tere hnoxi-karhor·’:·-, <>< oki , proploníh, klór-metk . dlmetil-emino-metil·, dleti-ammo-mekl-, 2~metoxhetdxl~^.2-e1;óX> -eíoxi-.. 3-rnetnxÍ-propoxi·-, S-etoxi-propox'-, metoxi-karbonll-metoxh, etoxt-karbontt-meloxé, terr-:botoxl--ka:röonit-metoxi·-, 2ddimetk-ammo;--etoxl-. 2-(diet;-amlno;-eto;;l· :-.¾
Sddimebt-amlnoppropoxh, b-jdletk-emlbo)· grogom-, 2-pind;t-metoxh, 2-timldazol-1 dh-eloxk O'-pmidazohl-ill-propoxi-, pirrolidm-1-lh, piperidino, morföíioo-, plperazin-l- ti-.. 4- mef thgb pa razln-1 - k , 4 aeetil -plpe razln 4 ~ íl~, pirroiidi ο-1 ~ ÍHneti 1-, p i perld Ino-meál·, moríoilno-rnekk piperazin-l -íl-mebh, 4-metil'-psperazln-1-li-metil~, 4-acetll-piperazin~ 1 -ll-metll·-, 2dpirrokdm4-il)-etoxn, 3-ípirrolldm-t-lh-propoxi·-, 2-piperidino-etoxi-, 3-pipehdmo-propo.xk 2-morfolino-eíoxi-, 3-morfohno-propoxi-. 2-(plperazln-1-il)-etoxl~, •3-{piperazin-1 -II j-propoxi-. 2-{'4-metli-piperazln-4-ll)~etoxi-. 3-(4-metll-plperazln-1 -ii)-propoxí·-, 2-(4-acetll-p:lperazln-'bll):-etoxl- vagy 3~i4~acetl1-piperazln-i~ii)-p:ropöxl~cso-: port kapcsolódik;
q értéke 1 vagy 2; és
FT clkiobolil'·, clklopeobl- vágy clklobOxijósopottöt jelent
A találmány szerinti vegyűietek különösen előnyős csoportját képezik azok az (I) általános képletű amid-származékok és gyógyászatllag: alkalmazható sóik, amelyekben
Q 1, 2 vagy 3 hioroxík, clano-, karboxlk, mellk, etil·, propil-. metoxk, etoxk, acetli-- és/vagy 2-í netoxketoxí-szüfeszátuenst hordozó fénilcsoportot: jelent
R'1 metllcsoportot vagy klőraíomoí jelent, q értéke 0, és
R4 1 vagy 2 klór-, ciano- és/vagy dtmetikamlno-szubsztitnenst hordozó fertíl· csoportot jelent.
A találmány szerinti vegyűietek további különösen előnyös csoportját képezik azok az (!) általános képletét amld-származékok és gyögyászatilag alkalmazható sóik, amelyekben ;
ÍV m el» cső portot vagy klóratómot jelent.
Q 3-tzoaezottk 3-plrldlk vagy β-któolil-csoportot jelent, amelyekhez adott- > c esetben klór- vagy metikszoősztitóens kapcsolódhat g értéké u< és>.
R dlmetikar üno-csoporttal szoósztitnált tenilosoportot jelent.
A találmány szerinti vegyűietek további különösen előnyös csoportját képezik azok az /1} általános képletü amld-származékok és gyógyászaiig alkalmazható sóik, amelyekben
Ft meti leső portot vagy klóratomot je lent ,
O íenltosöportot jelent, amihez átmetlt-amino-metik, dietll-nmino-metlk N-butit -N-metlI-amíno-meiik 2-{dímetH~amino)~etoxk 2-{dtetii-amlno;-etoxi~. 2-(dl-izopropüamlno)-et-oxi~, 3®dtmetikamtnokpmpQxi~!: S-fdietit-aminöppröpüxi-, 3~|dtizopropll-aminoj-propoxk plnolldln- 1-il-metil-, 3-hldroxi-pirrohdln-l-il-metii-, morfolino-metil-. pip eddi no -metik, öomop ipendlno-m e 111 -, p I p e ra zi η -1 ~ il- metil-, homop ip arazin- 1 4k m etlk, 4-metll-plperazin-ídhmetik, é-metil-homopiperazin-l -ll-metil-. 4~etihp1peráz!n~ 1-11-mefil-, 4~eíil~homopiperazin~ 1-4-016(3-, 4-lzopropil~piperazin-1 -it-mefík-, 2.-pirídíf~metoxk, pirrolídln-S-ikoxk 1 -metit-pirrotid:in-3-íl:-ox:í-, ptpeddln-3-ΙΙ-οχί-, 1 ~metlt~píperidln~3~ -ii-cxk hörnoplpendin-3-it-oxi-,. 1 -met^-homopiperidin-S-íí-oxi-. plpehdin-4-il-oxk, 1 -metii~píperídín~4~íl-exfo, homoptperidM-O-oxfo:, 1-metií-homppi:peridtn»4~:íkoxi~, plrrotidi:n~ 3-il-m eíoxi~, 1 -metil-pirroliöin-3- í I-meloxí-, p Ipeddln-3~0-metoxfo, 1 ~m élikpiperidín-3-8-metoxfo, homoplperklm-S-il-metó-,. l-meíS-bomopípefidip-S-H-metoxfo,. pipeddín-4-íWnetoxfo, í-metii:-piperidin-4-il-:meto:xi-·, homopípeódin-4-i^metöxi~, 1-metit-homop|pendm-4-it-f7)eto.xk 2-(pínoiiöirv1dí)~etoxi:-, 3-(plrrotíd:í:n-1-il)-:propoxfo.: 2~(N-metH-pírrotídln-2-íi)-etoxt-, 3-ίΙ4-Γη«Ιί1~:ρΪΓΓοΙί0:|ρ~2-ϊ1)-ρη3ροχΙ-, 2-piperidlno~etoxi-, S’piperkfoo-prepoxl-^-morfoííno-etoxk 3-modolino-propo:xí-, .2-(piperazin-1 ~itj-eíoxi~, 2»(homopfo perazíó-l-íti-etoxi-, 3-(pípers2in-1~0)-pmpoxi~,: S-ítíomopiperazin-l-iij-propoxi-, 2-(4-metli-p?perazin-1 -slj-Btoxi-, 2-(4-meííkhomoptp55raz:n-1-{l}-efoxfo, S-pl-metil-pipt-’-azin-l-ih-prcpox!-, 3-(4-metlt-bomoptperaztn-4-itt-pro:poxí-. 2~(4-acetil-plpetazín~l:-itest· oxí-, 3~(4~aee?i;-píperazmd-ii)-propox:i~, 2 ammo-ehi<bmíno-me$-., 3-amfno-propu-xí- ; minő-metíí-, 3-(dtrneik-amtno):-2,2:-dtmeti:l-propit-amíno-m etil-„ 2-ímetíl-amino)-etil-amine-mekl-, 3-irnetil-arnlno)-proptl:-an4:no-ínetík, 2-(dim€fti-.ambpl-e0í-a.mino-n'ietiK 3-(αίπΐδ(ϋ-ο>·ηίηο}-ρΓθρίΐ-5ίηίΠθ'ΓηθίΰΙ-. N-Í2 4metíi-amino}~etil]-N-metil~amino-metH··, N{drinteUÍ-amiüOfopropiij-N-meVÍ-a’nsno-metsl-, N-|2-tdiinetÍl-amíno)~etil]~N-mef!l-amino-metil-, N^[3~{d!mef!l-amlno)-propii]-N'me1lhami-no^meS*vogy 3^morÍolitM3T-propí:Hmí~ no-í-netll-szebsztttnens kapcsolódik, és adod esetben meg egy további metik vagy metoxi-szebsztttiiens is kapcsolódik:;
q értéke 0; és
R4 feniicsopodot jelent, amelynek 3~as helyzetéhez dimetd-amino-. dietíl-smino-, pirrohdin-1 41- vagy morfollno-szubsztituens kapcsolódik, és a íenilesoporthoz adott esetben egy további fluor- vagy klór-szobsztítuens is kapcsolódhat.
Λ találmány szerinti vegyötetek további különösen előnyős csoportját képezik azok az d) általános· képleté amid-szátmazékok és gyógyaszatilag alkalmazható sóik,
R3 metilesopórtot vagy klöratomof jeleni
Q 3-plddl- vagy 4-gibdlbcsopodGi jelent amelyekhez 2-amlna-etit~amino-; 3-amino-propll-amine-, 2-amino-2-n'ietil~pröpÍt-aminö~! 4-amlno-öutil-arninö-, 2~(rnell~ -amboi-etibamhio-., 2-(efjUammFet8-amb©-., 3-<meHi-ambo)-'propIl-arnte->x 4-(mebl-amfnoj-butihamino-, 2-(díiT5etf!-amlno)-etH-amino-, 2-(dletil-amlno)-8bl-amlne-, 3-(dimetll-arnsnol-propll-amino-, d-ícIírnetH-amsnoj-butíl-amíno-, N-^-Cmefíí-amlnoj-etíSj-N-mell-arnino-, N-Jo-jmeli-aminoi-propilj-N-mebl-amlno-, N-ld-fmetil-aminoj-botilj-N-metihamíno-, H-[2^{dlmefit-a:minöj-efilj-:N-metll-amino-; IN-IS-idlmetil-aminoj-propílj-N-mefü-amino-: N-[4-(dimetíi-amino}-blit!Í]-^^meííl·amíπo-, pirrolídin-l-H-, 3-hidfoxj-pirrölidin-141-, modoline-, plpebdlno-, bomopípend no-, píperazin-l-ih, hom<3pjp«fp2b-'1~ -il·, 4-metll-prperazin~1-il-, 4-edl-piperszin-1-il.: 4-mefil-homoplperazln-l-li-, 3-merteÍIno-propll-amino- vagy 2-f 'hmerii-pirroiidirÍ-1~llj-etil-arnino-szi.ib~szlitnens kaposolödik;
q áriaka 0: ée ' R4 a 3-as helyzetben dknetil-arnlno-: dietil-amino-,p!rro:lidin-1~ll- zagy morfellriö· -csoporttal szebsztdcall tenildsoportoi jelent amihez adott esetben egy további fluorvagy kior-szubszltudós is kapcsolódhat.
Különösen eórves-knek bizonyultak például a következe vegyáleiek és győgyászafUag alkafmazhatö sóik:
N-f?-,dnnmr- ro sö-h ni j-4-η onl-d-yt-prnpiR mszam'doi-t ^rzumso
3-(3,4~dimotoAl-benzamido}~N~[3-(dimetll-aminohfenilj~4-meflKbenzamid,
3- (4-butoxlbenzan?ldo)-N-(3~{dbnetil-arnlno)-fenll-~4-mefll-benzamid,
4- klór- N - {3 -( d íme fik amlne) -fen II j-3 · (4 - pro pil-benz a midé j- b e nza mid,
5- ié-karboxi-benzamidoi-R-lS-idlmetil-aminoj-fenilj-é-metil-benzamld,
N -1X 4 -dl klór- b eozl b-3-( :3,4,5-1 rí m e tox í- benzamldö i -4» mail 1- b e nz ara ld,
N~(2~oikÍoihexll-etfl)-3-(3:,4~dirnetoxi-benzamldo)-4~matil-feenzamld,
M-í3~(dimetil-amino)-feni!'j~4-metil~3-(6-klriolíl-karbonil~amlno)-benzamid, és
4-klér-N-f3-Ídimetil~a:mlnoáfenilj-3-(8~klnöill-karbonil-amlno}~benzarriid,
További különösen előnyös csoportot alkotnak a következő vegyítetek és gyógyászafiteg alkalmazható sóik:
4-rnetii-:N-(3-mórfolino-fenll)-3-(3-piperidln-4-ít-oxkbenzamldo)-benzamid,
4- Κί0ΓΝ-(3-ίίοοΓ-5-ΓηοΓίοΙΐηο-ίβηΗ1-343-(1-ί'η6ΐίΐ-Κοη2ορ1ρβπεϋη-4-1ί-οχί)·0οπζ9ΓΠίόο]-benzamid,
5- ip-ldt-izopropil-aniino-etoxIii-henzamidój-A-metikH-fÖ-rriorfeiirto-fenih-benzamid,. 3-[4-(dieül-smino-rnetÍÍ)-benzarnido}-4~metfi-N-í3-monoüno-fenil)-benzamíd! AmtetikS-fo-H-metíkhomopiperauln-l ~Í!~metil)-henzamidol-N43~mo?'tolino4eniSrbenzamid,
4nmetil-3-f3“(4-nmtil-pi;perazin-1-il-metil)-benzarnidoj:-N-(3unorfciino4eníi)-henzamid, és
346··(2-Βητίηο-2~ίο$ΐίΙ-ρ!·ορίί^ηη’ίίηοί-ρίπο-3·0-43Γ0οηί'-.3!·η:Γ!θ]4-Κΐ0Γ·Λ!-(34ΐΜθΓ-0νηοη foiir5O-fenii)-benzamid.
Az (!) általános kőplató amid-származékokat azok gyógyászalilag alkalmaz- ··' ható: sölt és azok in vivő körülmények között: hasítható észtereit a rökonszerkexetu vegy öletek elöáííhásara alkalmas ismert módszere* bármelyikével elöallithatjun. .Az (!) általános \< a ett uj zeg\ útetek előállítása is a találmány tárgyát képezi. Az: (i) általa- . nos képiéin vegyítetek előállítására az alábbiakban példaként: közlünk eljárásokat; a felsorolandó képietekben - ha mást nem adónk meg - Q, RT g és R4 jelentése a fenti. Az egyes eljárásokhoz szükséges kiindulás! anyagokat Ismert szerves kémiai módszerekkel állíthatjuk elő. A kiindulási anyagok egyes képviselőinek előállítását az alábbi általános ismertetésben vagy a példákban írjuk le: a további kiindulási anyagok ezekkel analóg módon állíthatók elő.
fa) Az 11) általános képleté vegyűleteket, azok gyógyásza-tilag alkalmazhatö sóit és in vivő körülmények között hasítható észtereit úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletei benzoesav-vegyületei - amelyben egyes funkciós csoportok adott esetben védett formában szerepelhetnek - vagy reakcióképes származékát a sav- amelyben egyes funkciós csoportok adott esetben védett formában szercpclh.ét.nck reagátetobk,: majd szükség esetén a jelenlévő védőcsoportojkalt lehasítjnk,és. kívánt esetben a kapok terméket dyógyászafitag alkalmazható sóvá vagy In vívó körülmények között hasítható észterré alakítjuk,
A (11) általános képiéin vegyületek reakclöképes származékai például a következők lehetnek: savhsíogenldek, Így savklo-rídok, például a karbonsav és egy szervetlen: savklodd (Így ííonil-klcríd} reagáItatásával kapott termékek; vegyes anhidridek, például a karbonsav és egy klórbangyasav-észter (így klörhangyasav-izobutík -észter) reagáltetásával kapott termékek; reakoiöképes észterek, például a karbonsav és egy fenol (így pentafeioF-fenoi), egy észter (Így:pentafluor-fenH-tnfluor-acetól) vagy egy alkohol (így H-hidroxkbenzofhazoh reagáltatásával kapott termékek; savazidok, például o karboosav és egy azid úgy difeníí-foszíoríl-azid) reagákatesávnl kapná termékek; savclauidók, például a karbonsav és agy cianid (így dietil-foszfonl-ckinld) reagéitetásévai kapott termékek,; továbbá a karbonsav és egy karbodlímld (ígyc > didklohexli-karbodfo-níd) reagáltatásával kapott termékek.
A reakciói előnyösen bázis, példán! alkálifém-- vagy alk-ilföldfém-karbonái, -alkoxld. -hfdroxfd vagy -bidrid (így nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-eloxid, kohum-butoxíd. nátrium-hidroxd kálium-hidroxid oétrlum-hldud vagy káiium-hidndt bázskus szerves femvegyöíeí, például alkll-lítíum vagy díalkíl-amlno-lítíum (így n-botib -lítium vagy íífium-dí-ízopropit-aoád) vagy szerves amínbázls, például píridin, 2,6-lutldln, kotfidin, é-tdimefll-aminoj-pindln, tnetíl-amín, motfolín vagy disza-bioíktóí5.4 .ö}uodem7-én jelenlétében végezzük. A reakciót előnyösen Inért oldószer vagy blgitőszer. például tetrshidrofurán, 1,2-dímetoxi-etán. Ν,Ν-dímeíil-formamid, N.N-dímetíi-aeetenüd, M~metil-plrmlldln-2-on,: dlmetll-szulfexld vagy eceten jelenlétében: végezzük. A reakció hőmérséklete például -78¾ és: 1SÍAC közötti, rendszerint szobahömérsekteí körüli értek lehet,
A reakcióban rendszerint karbodfimid-tjpusú kapcsolószert használunk, és a
-2Cvés oidószerhenp közepes hőmérsékteteh (például -1DftC és 4íTG közötti rendszerint szobahőmérséklet (azaz 2ü°C) körüli hőmérsékleten] végezzük.
Védöosoportokként az adott érzékeny csoport védelmére alkalmas,, szakember számára jól Isméd csoportok bármelyikét használhatjuk. amelyeket' szakember számára: közismert módszerekkel építhetünk be a molekulába. A védőcső por tokot szintén szakember számára jól ismert módszerekkel hasíthatjuk le. Az adott védőcsoport eltávolítására használandó módszert úgy választjuk meg, hogy a védőcsoport eltávolításakor a molekula más részel ne vagy csak minimális mértékben károsodjanak.
Az egyes védocs ©portokra az alábbiakban közlünk példákat. A fellsomláshen a “rővldszénláncú megjelölésen azt értjük, hogy ez adott csoport előnyösön 1-4 szénatomot tartalmaz. Megjegyezzük, nogy sem a védőcsoportok felsorolandó jegyzéke, sem pedig az eltávolításukra alkalmas,, későbbiekben megadandó módszerek nem tekinthetők kortátozófeiiegűeknek; oltalmi Igényünk az itt nem említett védöcsoportok és eltávolítési módszerek használatára is kiterjed. : '
A kartsöxíicsopodok védelmére észterképzo alifás vagy ami írás alkoholok vagy észíerképzo szllahoiök maradékait használhatjuk (ezek az: alkoholok vagy szílancfok •előnyösön 1-20 szénatomot tartalmazhatnak}..
A korhozílesöpörtök védőimére alkalmas csoportok például a kővetkezők lehetnek: egyenes vagy elágazó láncú í-12 szénatomos olkkcsoportok (így Izopropllés te re- hu 111 - cső port). rö vIdszé ni ánoú alkoxi-ro vi őszén1'anoü a Ik Ik cső portok (így metoxi-meti!-, etoxí-metii- és ízchutoxi-metlt-csoport), rövid szén láncú alifás aoll-oxk -rövídszéníáncö aíkíihcsoportok (így aceíoxi-meíil-, proplonli-oxi-metib, bunhkoxi-metiíés pivaloil-oxi-metíl-csoport), röviószénláncú alkcxi-karbonll-oxi-rövlöszénláncü aikll-csoportok (igy 1 -(metoxi-karhonll-oxl}~etil- és 1-(eioxi-karbonll-oxl)~eflhcsoport], aril-rovíd szén láncé alkít-cso portok (így benzll-, p-metoxi-benzííl-, o-nitro-benzii-, p-nltrobsnzin. benzhídn!· és Üalldllcsoport), In-(rövídszénláncú alklll-szllil-osoportok (Így trlmetll-szilil- és terc-butll-dimetlhszllfl-csoport), tri-frövldszénláncú alklh-szllil-rövldszénlánoü alkil-csoportok (így ínmeti-szilil-etn-csoport} és 2-8 szénatomos alketelcsoportok (így atlte és tente etil-csoport).
A karboxilesoportokra felvitt védöcsoportokat például bázis-, sav- fém- vagy enzim-kataiizált hidrolízissel hasíthatjuk te,
A hldroxilcsoportok védelmére például a következő csopor-tokat használhatjuk: rövidszénláncú alkílcsoportok ggy terc-butll-csoport), rövidszénláncú alken,k.^nportok (így aliilcsoport), rövidszénláncú alkanoilosoportok (így aceídcsoport), rövidszénláncú aíkoxí-karfoonil-csoportok (így íerc-butoxí-kar-boníl-csoport), rövidszénláncú aikente -oxl-korboníl-csoportok (így ailíi-oxi-karbonlí-esöport), arterövidszéteáneú alkoxii-karbönií-esoporfök (így benzií-oxl-kerhönii-, p-metoxi-benzil-oxékarbonll-, o-nítro-benzíl-oxi-karhonte és p-nitro-benzii-oxí-karbonll-csoporf), íú~(tövidszéniáncú aikíl)•szíltecsoporkte (Így :hwrsttesziíih és térc-butíl-dimetíf-szfíii-csoport.) és ate-rövídszenláncú filktecsoportobjígy henzltesoport},.
Az amínocsoportok védelmére például a következő csoportokat használhatjuk; tömte cső port: aralkílcsoportok íigy benzlb és szubsztltuált bénzstcsaportok (knq u\ p-metoxi-benzte, nítrmbenzll-, és 2,4-dtmefoxi-henztecsoportj és trifeníl-rnetíl-csoportj; di-p-aniztemetil-csöport:; tűrtemeílbcsoport rövidszéniáncú ateoxí-karbontecsoportok (így terc-buíoxi-kafhontecsopöd); rövidszénláncú••alkehíboxi^karbonib^oport^k (így aílfooxí-karbontecsoport); ah;··rövidszénláncú alkoxi-karbootecsoportok (így benxii-oxv -karbonil-, ρ-metoxi-benzil-oxi-karbonil-, o-nitro-benzíl-oxl-karbonil- és p-nítro-benzil-oxi-karboníl-csoport); trialkii-sziSil-csoportok (így trímetteszilii- és terc-huíli-dknette -szíltecsopo.d): alkilldén-csoportok (így motilldéncsoport);: benxíhdéncsoport és· szubsz ti t u á 11 be η z i 11 d én csoport o k
A hídroxil· és aminocsoportokra felvitt vedócsopodok közte például a p-tetro-benzil-oxi-karboníl-csoportot és a hasonló csoportokat sav-, bázis-, fém- vagy enzimkatalizált hidrolízissel, a bankcsoportot és a hasonló csoportokat hldrogenöiízissaí, az o-nitrö-benzteoxí-karhofei-csopodot és a hasonló csoportokat pedig fofoíítlkusan
A védő csoportokról , valamint azok felvitelére és ^hasítására alkalmas reakoiókörülményekről részletes útmutatás. található a kővetkező szakkönyvekhem derry March (szerk,); Advanced Organlc. Chemistry 4. kiadás (John Wiley and Sons, 1992} és Greenés mtsal. Proteclive Groups in örganic Synthesls 2. kiadás (John Wlíey and Som}..
A (II) általános képletű benzoesav-vegyúleteket a megfelelő észterek hasításával állíthatjuk elő. Az utóbbi észtereket úgy alakíthatjuk: kí, hogy egy (IV) általános képlete karbonsavat vagy reakcíőképes származékát a savamid-kótés kialakításának szokásos körülményei kőzett, egy (¥}: általános képletű .aniiin-vegyütetfef reagáííatunk - a képletben R például rövidszénláneü alkil- vagy henzítesopedot jelent. A. reakciói a fent közöltek szerint hajthatjuk végre.
Rendszerint ügy járunk el:, hogy a (IV) általános képleté vegyület karboxflcsoporíját: aktiváljuk fa (IV) általános képleíü vegyűlefeí szerves oldószerben, szobahőmérsékleten egy balogé ne zösze rre l (például oxaíli-kíonddah reagáltatvo a megfelelő savhalogeníddé alakítjuk!, majd az aktivált vegyületet reagáltatok az (V) általános képletű anitm-vegyuléftel, Az érzékeny csoportokra szükség esetén védőcsoporíokat vihetünk fel amelyeket utóbb lebasííhatunk.
(b) Az (1) általános képletű vegy öleteket, azok gyógyászatílag: alkalmazható sóit és In vivő körülmények közöli hasítható észterek úgy is előállíthatjuk, hogy egy (IV) általános képletű karbonsavat vagy reakoiőképes származékát a savamld-képzés szokásos körülményei között, egy (VI) általános képletű andin-vegyülettel reagáltatunk (a felsorolt vegyüleiekben az érzékeny csoportok adott esetben védett formában szerepelhetnek), majd szükség: esetén a védöosoporto(ka)t tehashj.uk, és kivárd esetben a kapott termeket gyögyászatilay alkalmazható sóvá vagy in vivő körülményei' kozod hasítható észterré alakítjuk.
A (ÍV) általános képletű karbonsavak reakcióképes származékai például a korábban felsoroltak tehetnek.
Α (VT) általános képíetü anilln-vegyületeket a megfelelő nitrovegyületek redukálásával állíthatjuk elő, A redukciót szokásos módon vagya példákban közlendő módszerekkel végezhetjük. Egy szokásos megoldás szerint redukálószerkénl ammónluus-formiátot használunk Katalizátor (például csonlszénre felvitt palládium) jelen létében, és a reakciót szerves oldószerben (előnyösen poláris: protikus oldószerben), célszerűen az elegy melegítése közben hajtjuk végre, A reakció hőmérséklete például SÖ°C lehet. Az érzékeny csoportokra szükség: esetén védő csoportokat vihetünk fel, amelyeket utóbb lenesithafunk.
(c) A Q vagy R* csoporton 1-6 azénafomos askoxK szubsztituálf 1-6 szénstomos alkoxi-, (f-6 szénatomos alkíp-amfno-,. dMI-8 szénatomos aíkiíBarnino- vagy heferociktíl-ozt-szubsztituenshhordozo (ti általános képiéin vegyüleleket a megfelelő, a Q vagy R4 csoportén htdcoxil- vagy arnino-szofesztltudnsl. hordozó (I) általános xspeu '(j\n rtr\ <4 1 (r -li-ooa' á-atjUf
A reakciót előnyösen inért oldószerben vagy bígttószerben, például halogénezett oldószerben (így metilén-klóridben:, kloroformban vagy szén-tetraklorldbam, étertlpusű oldószerben (fey feirahldrofbránban vagy 1,4-dioxánhan), aromás oldószerben (igy toinolban) vagy dipöláhs aprötikus oldószerben (Így N,N-dimetil-fermamidbah, N,N-dlmetil-acetamldban, N-metli-plrtolidin-S-önban vagy dimetil-szulfoxidban) v >g-> i\ Λ 'e< k<. ',υΠί'··>Λν(>!'1ριί \t>J IC-AS C 1 < ' c ?d-'>0 ( k !\
Alkitezőszerekként például a hidrcxilésoportok alkoxi- vagy szobsztituált aikoxicsoportokká alakítására, az aminocsoportok alkil-amino- vagy szuhsztituált atkil-amino-osoportokká alakítására: vagy a hlöroxf les ©portok heferociklil-oxl-csöportokká alakítására alkalmas reagensek bármelyiket használhatjuk, A reagensek például a következők lehetnek: alkil- vagy szuhsztituált alkii-hslogenldek, Igy 1-n szénatomos alkll-ktoridok, -áromidok vagy -jodldok, szuhsztituált 1-8 szénatomon afklhktondek, -brcmldok vagy godidok, vagy haterociklfl-kldriöok, -bromidok vagy -jodldok, A reakciót bázis jelenlétében végezzük; bázisként például a korábban felsoroltakat basznál(Π A Q csoporton karboxih, karboxi-il-S szénatomcs alkii)- vagy karöox;~{í-6 szénatomos alkoxi)- szubsztituenst hordozó: (I) általános képletű vegyületekef a Q cső porion (1-8 szé n atomo s alkcxij-karbonil-, <1 -5 széna lemos alkoxi)-kar honit-(1-6 szénatomos alkii}- vagy (1-6 szénatomos alkoxh~karboníl~(1~6 szénatomos alkoxi n -szuhszíltoeost hordozó: (I) általános köptető vegyületek hasításával is etőállithaíjuk.
A hasítást az ilyen reakciók szokásos módszereivé! hajthatjuk végre. A hasítást: például savas vagy lúgos hidrolízissel végezhetjük:. Bázisként például alkálifém-., aikáliföldíém- vagy ammónium-karbooátokai vagy -htdrexidokaf., így nátrium-karbonátot,. kálium-karbonátok nátrlum-hidmxidőf, kálium-hídroxídoi vagy ammőnlum-hidroxidöt használhatok.. A reakciót: előnyösen v íz és egy alkalmas oldószer vagy higítoszer, például: metanol vagy ©tárni jelenlétében: végezzük. A reakció hőmérséklete általában 1:8-158-80 előnyösen szobahőmérséklet körüli érték lehet.
Cg) A O vagy R4 csoporton amino~(1-8 szénatomos alkii)-, heterocíkkl-rí-b szénatomos alkii)- (1-6 szénatomcs alki!)-amino-(1-6 szénatomos alkii)-, dl-(1-6 szénátomos: alkil)~amino-(1-6 szénatomos alkii)-, szubsztituált (2-6 szénatomom alkiij-amíno-('1-6 szénatomos alkii)- vagy szubszííluák N-( 1-6 szénatómos a1kll}-(.2-6 szénatomos alklh-amina-f t-b szénatomos aíkiií-szuhsztítoensl hordozó (I) általános képletű vegyületekef úgy is előállíthatjuk, hogy a O vagy R'5 csoporton -(1-6 szénatomos alkíi)-Z szabsz íitoenst (ahol Z kilépő atomot, vagy csoportot jeleni) hordozó (I) általános képletű vegyulefeket a megfelelő arninvegyúlettel vagy hetemciklil-vegyüiettel reagálta!juk,
A 2 atom vagy csoport például baiogénatom, így fluor-, klór- vagy brómsfem, 1-6 szénatomos alkán-szultonil-oxi-csoport, Igy metán-szuiíonli-oxl-csoport vagy aril-szülfonii-oxi-esoport, igy 4-tolüoi-sz.uífcnií-oxi-csoport lehet.
A reakciót rendszerint bázis (például a korábban felsoroltak) jelenlétében, Inért oldószerben vagy higitőszerben (például a korábban felsorol tokban) végezzük. A reakció hőmérséklete rendszerint: 1<MS8Tf előnyösen 50°C körüli: érték lehet.
(h) A Q vagy R4 csoporton amino-, heterociklih, (1~8 szénatomos atkllj-amino-, d!-(í-6 szénatomos szobsztituált (1-8 szénatomos alkítj-amino-,. szubsztituált R-(1-8 szénatomos aö>(l-6 széoafomos slkllj-amlno-, szubszfituálf (2-8 szénatomos aikil)~amlno- vagy szubszfifuállí :N-(f~8 szénatomom alkii)-(2~8 szénatomos alkllj-amlno-szubsztituenst hordozó (t) általános képlete vegy öleteket: úgy is előállíthatjuk, hogy a Q vagy R'f csoporton Z szubsztítuensf (ahol 2 jelentése a fenti) hordozó^ 0) általános képlete vegyülétekefa megfelelő amin- vagy heferoeikiil-vegyöleftel: reagsitakuk.
A reakciót rendszerint bázis (például a korábban felsoroltak) jelenlétében, inért oldószerben vagy higitc-szorben (például a korábban felsoroltakban) végezzük. A reakció hőmérséklete rendszerint 2:5-2:5(F€, előnyösen 158¾ körüli érték lehet, (k) ,A Q vagy :R4 csoporton: amtnocsoportot. hordozó (t) általános képletü; vegyuieteket a Q 'agy R csoporton nitrocsoportol hordozó (h álfalárms képletű vegyűletek redukálásával is előállíthatjuk.
Re dukátőszerk ént például ammőaíum-íormíátot vagy hídrogéngá2t használhatunk katalizátor, például fém katalizátor, Így csontszénre felvitt palládium jelenlétében, Más megoldás szerint a redukálást oldódó tömmel Is végezhetjük; például redukálőszerként vasat: használhatunk sav, például egy szervetlen vagy szerves sav, Így sósav, kénsav, hldrogémbromid: vagy eoetsav jelenlétében. A reakciót rendszerint szerves oldószer (előnyösen egy poláris protikus oldószer) jelenlétében, célszerűen az elegy melegítése közben végezzük. A reakció hőmérséklete például 80 C lehet. Szükség esetén az érzékeny csoportokra védőcsoportokat vihetünk fel. amelyeket utóbb léhas ithatunk.
A falalmany szerinti vegyűletek biológiai hatását a következő módszerekkel vizsgáltuk:
in vitro körülmények között végzett enzimes vizsgáiéi;
Ebben a vizsgálatban a vegvülefek p33 kináz enzimre kifejteti gátló hatását értékeltük. A gátló hatás vlzsgálátához mind a p3te, mind a ρ36β: izofomnot felhasználtuk.
Image klón 45573-hói (Genomics 33. 151 (1996)j elkülönített humán rekombinóns ΜΚΚδ (GenSank letéti száma: G1209672) felhasználásával pGEX vektorban GST fúziós fehérjét alakítót* * * <* ♦ * * * ♦ X * ♦ .-. ... -*· * * * ♦ <>» * β ’♦;* **r ~ tünk k..í J. Kan és mtsai módszeréhez [ Journal of Biologicsi Chemistry 271, 2886—2891 (1.996) 1 hasonló eljárással·. Komán Xiafohlaszicid cDNS (GenBank letéti szór: GM1416) ,. Illetve humán magzati agyi cOTS [ máKS-bŐl (Glontaoh katalőgnsszáma: 6525--.1} Giboo felülíró eDB8-szintetizáió vegyszerkésziettel szinte--;!·sárt anyagi polimeráz láncreakcióval (BCn) való sokasorosi kása útján hm enzimet idenBank letéti szára: G523939) és ρ38β enzimet (GenBank letéti száma: Gi463335) különítettünk el; a PCB-hoz a humán ρόΐα, illetve p38$ gén 5* és 3' végéhez tervezett ez ige·-· ukisotido kát hassnáltuk,. és a reakciót óh Kan és gttsai ( Siochimical ef Biophysica Acta 1263, 224-227 (1995)1 , illetve í, Jiang: és mtsai [Journal of Biologioal Cherist.ry 271, 1792.8-17336 (.1996)1 módszerével végeztük,
Mindkét p38 fehérje Izoformot BET vektorok felhasználásával E- coliban fejeztük ki. A humán rekombináns p38a és ρ38β izoíormot 5-’ c~myo, 6His toldalékkal ellátott fehérjék tormára-bán kaptuk, A GGT MRKG-ol giutation-Sepharose: oszlopon, a pÓ8 .fehérjéket pedig nikkel-kelátképző oszlopon tisztítottuk, a szokásos eIdi raf o kat köve tve.
Fölhasználás előtt a p3S enzimeket KKKr-tal 3 órán át 3GÚ1 -on inkufoálva aktiváltuk. Az E. coliban kifejezett, nem aktivált MKK6 kellő mértékű akta.vitást őrzött meg ahhoz, hogy a p38 mindkét izoformját aktiválni tudja. Az aktiváló inkubáláshoz:
használt elegy összetétele a. következő volt: lö pl 18 mg/mi koncentrációjú ρ·38α .készítmény vagy 10 p.i 1 mg/ml koncéntrációjú ρ39β készítmény, 16 pl 1 mg/ml koncentrációjú lóXKf. készítmény, 180 pl ?!'Xinasé!í puffér [7,4 ph-jű poftoroldat; összetétele: 58 mmói Írisz, 9,1 mór EGTA, 0,1 tztol nátrium-ortovanadát
..♦fa:
·♦♦ * ♦
«. * ·ΊΤ és 0,1 % β-merkapto-et anof] és 30 μΐ MgATP [ össze tété le.;. Sé mmol Mg (OCöCHd és 0,5 mmöl ATP) . Sz az eljárás három mikrotitráió lemezhez elegendő mennyiségű aktivált öli enzimet szolgáltatott .
A vizsgálandó vegyületeket dimet il-s zol fóti dban oldottak, és 10 ui ” Kín a se” pof férőidétiái 1:10 arányban hígat ott mintát nikrotikráid: lemez mélyedéseibe töltöttünk. Az egyedi dózisok vizsgálatát 10 gmól vizsgálandó vegyület tel végeztük. Ezótán a lemez mélyedéseibe 30 μ). Xinase” tesztkeyeréfcet [ összetételet tel 3, 33 mg/ml koncentráció jó vizes tivolin Basic Protein oldat
IGibco SRI. katalógusszám: 1)228-010), 50 μΐ aktivált pót enzim és 2 ml ” Kincse pof fez oldat; , végül 10 μΐ jelzett Alt-elegyez (összetétele: 50 nmei. ATI, 0,1 gtl : P~AT? (Amersham International katalógusszám; BPlOOö) és 50 mmól Mg(OGüüHd d töltöttünk,
A. lemezeket enyhe rázatás közben szobahőmérsékleten inkubáltűk A p3 8a enzim esetén az znkobálást Ü percig, míg a p33 enzim esetén az znkobálást 45 percig végeztük. Az znkobálást 50 μΐ 20 %-os trikiór-eoetsav(ICA) oldat beadagolásával leáiitottuk. A kicsapott fehérjét a p3c kinéz fosztoriiezi; a vizsgálatban azt mértük, begy a hatóanyagok képesek-e ezt a teszforilezddést gátolni. A lemezek tartalmát Ca.pberra Packard Unifliteren ks;rész~ tül szűrtük, 1 1-os ICA oldattal, mostuk, éjszakán át szárítóttok, majd Top Count szozntiliációs számlálóval mértük a minták radioaktivitását,
A vegyületeket kezdetben egyetlen dózisban vizsgáltak, majd a hatásosnak bizonyait vegyületeket több dózisban vizsgálva meghatároztuk azok. ICSf> értékét.
In vi'tro körülmények között sejtekben végzett vizsgálatok:
Ud itdc
A vegyületek TüFa-termelődést gátié hatását humán petitériás vér mononúkleáris sejteken íPBbC) mértük. Erek a sejtek ipoioiiszahariddai serkentve TNFa-t szintetinéinak és választanak ki .
kaparintzott emberi vérből -IC egység heparin/md) sűrűség-centrifugálássai ; Lymozoprep ; gyártja: hyccmed) PBM-ssjbeket különítettünk el, A mononnkleár is sejteket 5 egység/'ni penicillinnel, 50 pg/ml sztreptoviicinnel, 2 mmői glntaminnai és 1 % hővel inaktivált humán AB szérumnál (Sígma H-íöl3j kiegészített EkMr lsét táptalajban (gyártja: Gibco) újra szuszpendáituk. A vizsgálandó vegyületekből dimetiI-szoltoxiodai á mmóios oidatokat készítettünk^ ereket a fenti táptalajjal hígítottuk l;loO arányfenn, majd 1 % d.tmet 11-szül fax időt tartaimázé táptalajjal sorurathégitásofcat készítettünk. 2,4x10’ sejt/lőS ·.:! táptalaj koncentrációiá PBM-sejtsznszpenzióhoz 20 pl változó mennyiségű hatóanyagot, tartalmazó ©legyet (háromszoros ismétlésben) vagy a kontroli-kísérletekben 20 ni 1 % dinetil-szalforidot tartalmazói táptalajt töltöttünk, és az elegyeket iaposazjú,- 31 mélyedésen szövet tenyésztő lemezeken (Falcon 3072), ö % sz én-dicseid/90 % levegő összetételű, nedvesített gáz-atmoszárórában 30 percre 37 ül-on inkubáituk, Ezután a megfelelő mélyedésekbe 20-21 pl, táptalajjal készített iipopolíszaharid elegye! [Lka L.Coli
01ii:E4-et (Oigma, katalógusszám: II —41730} 10 pg/ml végkoncentrációban tartalmazó elegy) a csak táptalaj” mnc·; 1,...-3 ...
m -- o-b ο ό ’ o '0 μ t<-.ct , t * c tr nk. ,3 p - -< n - - S-v csak LPS és 4-4 csak táptalaj” típusú kontroll-mélyedést vizsgáltunk, Minden egyes vizsgálatban változó fconcentráczójú ismert TMFa inhibitort is tartalmazó elegünket is vizsgáltunk;
isséért TbFa-inhibítorként a PDF IV típusú enzife inhibitorát [ lásd például Semmler öt, duettel H, ás Endres S.; int. J'.. immunopharmae. 15 (3), 409-413 (1393/1 vagy a pro-TdFa-kot/vertáz inhibitorát [lásd például be.Greehan G.b. és mtsai; betűre 570,
553-55Í (1934)1 használtuk. A lemezeket nedvesitett atmoszférában Ί órán át 37':C-on inkubáltuk, majd minden egyes mélyedésből löú-löö pl íelüiüszót különítettünk el, és azokat 96 méiyedéses domború aljú lemez (Corning 25550) mél védéséi be töltve ~·?0Ύ.:~οη tárultuk. Az egyes mrntek TNFa-tartálcát dumán TNFtt BLISA-val határoztuk meg (lásd a dd 92/10195 sz iratot és Frederick M. Arabéi és mtsai
Molecular üioiogy* c, szákkönyvének 2, Sons Inc.// . A %~os gátlás a következő nemzet kőz i kozzététeád ’Current Prutocols in kötetét (uo-hn biley and tört százszorosának feleit meg;
( csak LES - csak táptalaj] - ( vizsgált minta - csak táptalaj]
L csak LP5 - esak táptalaj] (í1) Teljes emberi ver (HBBi
A találmány szerinti vegyuletek TMFa-termelődés“ gátló hatását teljes smoerl vérmintákon is vizsgáltuk, A teljes emberi vér hPO-el való serkentés hatására TFFa-t választ ki. Fz a sajátság képezi a jelen vizsgálat alapját, amit a PSMC-vizsgálatfcan hatásosnak bizonyult vegyelelek másodlagos vizsgálataként haszná ltunk.
A vizsgálatokhoz önkéntesektől vett, majd heparinozott (10 egység heparir;/ml} tel jes vért használtunk, 95 reál yedéses domború aljú. lemez (Corning 25550? mélyedéseibe 160-Í50 pl vérmintát töltöttünk. A vizsgálandó vegyi;leteket 50 egveeg/zd. penicillinnel, 50 pg/ml sztreptsmicinnel és £ zsmól giutaminnai kiegészítőit RPPtl 1040 táptalajban (Gibco) oldattuk, és az oldatokból az előző vizsga láznál le irtunk szerint. ser ozatüigitáz okát készítéltünk, A vérmintákhoz £0 pl változó mennyisége hatóanyagot taztalinazö: elegyes (háromszoros ismétlésben} vagy a kontroli- kísérletekben 20 ül fentiek szerint kiegészített táptalajt tőitettünk, A lesszekét nedvesítsti atmoszférában 10 percig 37
X-on infcubá 1 tek, Tatád a megfelelő mélyedésekhez £0:--20 ni APS e legyet (végkoncentráció: ló pg/ml}, illetve a. knntroii-méiyedésekbez 20 pl PPM! 1640 táptalajt adtunk. Lemezenként ó-ó csak
LPX ás 4-4 csak táptalaj típusú kontroilvizsgáiatot állítottunk. be. Minden egyes vizsgálatban egy ismert TNPa szintézist vagy kiválaszsást gátié hatóanyagot is vizsgáltunk.. A lemezeket nedvesített atmoszférában ó órán át 3?';C-on inkubáltuk, majd 10 percig £110 fordulatXpert sebességgel centrifugáltuk, mélyedésenként 10:0-100 pl plazmát elkülönítettünk, és ezeket Corning
25150 lemezek mélyedéseibe: töltve -'ná-m tároltuk. Az egyes minták TbPO~tartalmát ELISA-vai határoztuk meg ( lásd a PC óPXdSááQ sz. .ü;em.z:ékkö:z:i koszul ételi, iratot és Pfédefídk M. Ausbei és mtsal dán tét J P Gtcds m ddeoud,' “ded . czatkömycánek 2.. kötetét (John diiey and. Sons Inc dl . Az ELáSA-koz: felhasznált antitest-párt XAAólö kgt&lőgnsszámü anti-humán nXa-bevonó antitest és BAFzíQ: katalógusszámé biotinilezé anti-humán TNFv kimutató antitest} az h&l Systems-töl szerettük be
Εκ vivo/ln vivő körülmények között végzett vizsgalat:
A. találmány szerinti vegyüietek ex vivő körülmények között fellépő TNFa-tohibitör hatását patkányokon vagy egereken vizsgáltuk. Alderley Park törzstenyészetbe!i, 180-210 g testtömegű hím Wistar patkányoknak orális fp.o.), intraperitonealis ti.p..) vagy szubkután (o,c.) úton vizsgálandó vegyületet (6 állat) vagy csak hordozóanyagot (lö állat) adtunk be. Sö perc elteltével az állatokat növekvő koncentrációjú szén-dioziddai elöltük, *és az állatokat a hátsó véna oava-n keresztül kiversztettük.. A vért heparínt tartalmazó kémcsövekben fogtuk fel ti ml vérre számítva 5 egység nátr1um-heparint használtunk). A vérmintákat azonnal régre helyeztük, 1.Ö percig All-on 2ÖÖÖ fordalat/perc sebességgel centrifugáltak, és az Összegyűjtött plazmamintákat további vizsgálatig -20'ü-on lefagyasztva tároltuk. 1 további kísérletekben azt vizsgáltuk, hogy a plazmaminták hogyan beiolyá-solgák a TNEa termelődését LPS-el serkentett b'.rmán vérben, A patkányokból elkülönített plazmamin tékat felengedtet tűk, és 99 mélyedéséé domború aljú lemez (C'orning 2:5859) mélyedéseibe mélyedésenként 175 pl plazmamintár töltöttünk. A mélyedésekhez ezután 90 pl hepsrinozott emberi vérmintát adtunk, és a lemezt nedvesített. atmoszférában 30 percig 87'ü-on inkubáltuk
Ezután a lemez mélyedéseibe 25 pl LES készítményt ivégkoreentráció: iö gg/mi.) adtunk, és az Inkubálást még 5,5 órán át foi.ytö uk. \ k U ,_V Z, -*-1 ,t 'ki V - m x' d< S- < ' c r ' μ táptalajt adtunk, A lemezeket 10 percig 2030 fordulat/perc sebességgel centrifugál tűk, és az egyes mélyedésekből elkülönített 200-290 pl feiüiúszót értékelésig 00 méiyeoéses lemez mélyedéseibe töltve -20'ü-on tároltuk. A TNf koncentréclöt SL15A-vai határoztuk meg, és az adatok számítógépes feldolgozásával kiszámítottak a vegyűietek %-os TNFa-gátiö hatását . Λ %~os gátlás a következő tört százszorosának felei meg:
Átlagos TdFa-szint (kontroll) - Átlagos TNFa-.szint (kezelt)
Átlagos FdFg-szint (kontroll ί
A fenti kísérletben patkányok helyett egereket is használhatunk.:
A οηη-,ί le^oc K Jen vusk/ η.η
A vizsgálatot a kost kezeképpen végeztük: frontban és másai közleményéből ÍJ. Sxp. bed. 146, 657 (1197)] ismert, hogy a kollagén savban oldható natív II típusa nemteljes Freund adjuvánsban beadva patkányokon poliartritiszt idéz elől· Ezt a jelenséget - ami egéren főemlősökön is előidézhető - keliágensei indukált artritasznék (C1A) nevezik. A későbbi kutatások kimutatták, áogv az anti-TFF monokiönos antitestek I Williams R.O, es másai: Áron. háti. Aead. zol USA 6 9, 9764 (1391;] és a fhF receptor-Igé fúziós fehérjék (Williams R.O, ás másai: Immunoiogy 34, 433 (1935)] enyhítik a már kialakult €IA~t, ami azt jelzi, hogy a TNF kulcsszerepet játszik a C1A kórélettanában, A közelmúltban végzett klinikai kísérletek kimutatták, hogy az anti-IPF monokiönos antitestek reumatoid artritisz kezelésében komoly hatást fejtenek kt, ami arra utal, hogy ennek a krónikus gyulladásos betegségnek a kialakulásában a fdF jelentős szerepét tölt be. Ennek megfő 1 élőén a Wriiiams és munkatársai által, ismertetett, DBA./l egereken végzett ClA-gátlás vizsgálata tercier modellként nasználhato vegyűietek artrífcisz-elienes hatásának kimutatásához í lásd még Badger FöB. és mtsai: o< Pharm. Exptl. fherap. 279, .1453-1461 (1999)] .
Noha - miként az várható - az (I) általános képletű vegyöletek aktivitása a vegyuletek szerkezetétől függöext változik, az (1) általános képletű vegyuletek a fent ismertetett pttód és/vagy p38p-vizsgálatban 10 nmeiig terjedő koncentráu1óban, míg a PBb:C~ vizsgálatban 50 prrióüg terjedő koneentráciöban általi tó t < > <t t n ηο? r=ut?H a? η l 1 ' <1 1 .3 vizsgáit vegyuletek esetén a hatásos dózis beadása szán nem észleltünk éiettaniiag elfogadhatatlan mértékű toxicitásra istáié tüneteket..
Példaként az alább lakban közöljük ne hány ve gyű .let 1¾ értékét. h-{ 3~ (Divat 1i-amino)-fenti} ~4~metii~3~ (4-propii-beíizubidől-benzárnád (3. példa, 1. sz. vegyülef): kb. 3,3 gmól (p3Ba) és kb, 3 pmól (PBMC); N~ {2^ciklobexil-etil}-3-(3, 4-dimetoxi~ben zárni do) ~i~mstó.l-beezamaté 111, példa); kb. 1 pViől íp3Sa) és kb. S gmől (IStlC) ; tó-l-i~{áimetii~umxnoh--£enilj~4--vaetri~3~{ű~ki~ noii 1-karbon 11 ~ami.no)-benzamid (12.példa) : kb, 0, 7 intól (ρ33α· és kb, 22 pmói (PBMC),
Óiként már közöltök, az (Ϊ) általános képletű vegyuletek azon képviselői, amelyek a Q csopoa:'tón fcázifcus szoba z c if sansz hordoznak, és amelyekben az Bű csoporthoz. (ami például leni lesöpört lehet) szintén bazikus szubszt x.tnons kapcsolod!k, a PBhü és/vagy HhB vizsgálatban fokozott TNFa-gátlő hatást fotóénak ki, Példaként közöljük néhány ilyen vegyület 1C5Ü értékét. 4-Me·· t.íl-N-(3-ínórfölino-feni!}-3- (3~pipsridi.n~i~di-oxi~benza.mído) “benzamid (28. példa}:: kb. 0,35 umbl (p38a) és kb. 2 urrói.
dibö) ; 4-meti.l -3-j 3- (4~met i.l-pzperuzin-i -il-met 11) -ben zárná idői -b~ (3-z-iorfolino-fenii)-benznmid (30. példa): 3,85 gméi. (ρ33α) és kb. S gmől. (HsB;; á-metil-B-j <-(dietii-amino-metilí “benzamidoj ~N- (3-mo,rfoiino~fenil) -benzamid (31. példa -1 . sz., vegyülef} :
kb. 0,3 pmol (p38a) és kb. 15 pmól. (HWB) .
A tála leány továbbá gyógyászati készítményekre vonat kosik, amelyek valamely (1) általános képleté vegyüietet vagy annak gyógyászat 11 ag alkalmazható sóját vagy io vivő köréirányok között hasítható észterét tartalmazzák gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyaggal, hígífészerrel és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
,A találmány etetInti gyógyászati késtiimenyek példánl száiisan adagolható gyógyszerformák (Így tabletták, rágótabletták, kemény vagy lágy kapszulák, vizes vagy olajos szuszpenziók vagy emulziók, dlszpergálható porok vagy granulátumok, szirupok vagy elixirek), helyileg használható készítmények (Így krémek, kenőcsők, gélek vagy vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók), belélegezhetö készítmények (Így finom eloszlású porok vagy folyadék-aeroszolok): , beszippantható készitmények (Így finom eloszlású porok), parenteráiisan adagolható készítmények (Így Intravénásán, stubkután, intramüszkuiarrsan vagy 1néravaszkoiárisan adagolható steril vizes vágy olajos oldatok) vagy rektá' '<' ad =5 őst '-eszm -n.y x\ p ' npd? lehetnek.
Ezeket a gyógyászat i késnitményeket ismert p< g< ? ,unv nolögiai módszerekkel ál áthatjuk elő, szokásos gyógyszerérzeti segédanyagok felhasználásával. Az orálisan adagolható készítmények a hatóanyag és a hordozóanyag vagy hígifószsr mellett például egy vagy több színezéket, édesítőszert, Ízesítőszert és/vagy konzerváiőszert is tartalmazhatnak..
A dór isegysége k hat őanyagtart a ima s z ü kségs z e rüen vá11 o z ik a kezelendő szervezetnek és az adagolás módjának megfelelően. A '42 •νΉ’ r*Mhumán gyógyászatban orális adagolásra szánt készítmények dózisegységenként példán! rendszerixm 0,5 mg ~ 0,5 s hátöanyagot tartalmaznak megfelelő (rendszerint a készítmény ossz tömegének 5-95 %-át kitevő) mennyiségé segédanyagokkal együtt.
A terápiás vagy profriaktrkus kezelés céljára felhasználandó dózisok nyilvánvalóan az adott betegség típusától és súlyosságától, a beteg nemétől és korától, valamint az adagolás módjától függően változnak, a gyakorlati gyógyászat jói ismert elvei szerint .
Az (I) általános képretű vegyülelek profxlaktikue vagy terápiás napi dózisa, rendszerint példán! 0,5-75 mg/tesftömeg kg lehet; ezt a dózist esetenként napi több részletre elosztva adhatjuk be. harenferál.is adagolás esetén rendszerint kisebb dózisok is elegendőek; igy például xntrev&nás adagoláskor a napi. dózis általában 1/1-11 mg/testtömeg kg lehet, hasonlóan, be légzését adagoláskor a hatóanyagot rendszerint 0,5-25 mg/testtömeg kg-os napi. dózisba;'; juttathatjuk a szervezetbe. A kezeléshez azcnban előnyösen őrá l.i san adagolható gyógyszer formákat Ücélszerűen tablettákat) használunk. A dözisegységek jellemző hatbanyagtartalma körülbelül 1-500 mg lehet.
A találmány tárgyát, képezik továbbá az (X) általános képiéin smid-származékok, gyógyászatxiag alkalmazható sóik és ín vivő körülmények között hasítható észtereik az emberi vagy állati tesz terápiás vagy proliiaktikus célú kezelésében való felhasználásra.
A ‘uhlruttv c.royck képezi művi oá ,,ζ /) nl· daru»? képiétü amid-származókok, gyógyászaiáiag alkalmazható sóik óz in v i v o k ö r ύ 1 m é n y e k k ö z ö 11 .ha s í t h a tó észt e r e í k f e 1 h a s z n á 1 á s a c i t c kinek által közvetített betegségek vagy rendel]enessegek kezelesében alkalszszható gyógyászati koszitmények előáll írásához , & találmány tárgya továbbá eljárás cítokinek által közvetített betegségek vagy rendellenességek kezelésére oly módón, hogy a kezelendő meiegvérőnek hatásos mennyiségben egy {1} általános képleté vegyületet vagy annak gyógyászatilag alkalmaz?haté sóját vagy in vivő körülmények között hasítható észterét adjuk be.
A zaiálmány tárgyát képezi továbbá az (Xs általános képié tű vegyűletek, gyógyászatirag alkalmazható sóik és in vivő körülmények között hasítható észtereik felhasználása ÖF( IL-I,
I.L-6 vagy IL--S által közvetített betegségek vagy rendellenessé gek kezelésében alkalmazható gyógyászati készítmények előállításához .
A találmány tárgya továbbá eljárás ThF, IL-1, In-A vagy lh~8 által közvetített betegségek vagy rendellenességek kezeié sáré oly módon,, hogy a kezelendő melégvárának hatásos mennyerégben egy (I) altaianos képiéin vegyületet vagy annak gvögyáazat tűse alkalmazható sóját vagy in vivő körülmények között na sírható észterét adjuk be.
A találmány tárgyát képezi továbbá az fi> általános képié tű vegyűletek, gyogyászatiiag alkalmazható sóik és in vivő körülmények között hasítható észtereik, telhasználása TbF által közvetített betegségek vagy rendellenességek kezeléében alkalmazható gyógyászati készítmények előállításához.
A találmány tárgya továbbá eljárás ThF áltál közvetített betegségek vagy rsx<del.Ieness;égek kezelésére oly módon, hogy a kezelendő meleg vérűnek hatásos mennyiségben egy (11 általános;
képietű vegyületet vagy annak gyógyászat Hág alkalmazható sóját vagy in vivő körülmények között hasítható észterét adjak be.
A találmány tárgyát képezi továbbá az ál) általános képlett vegyületek, gyógyászatilag alkalmazható sóik és in vivő körülmények között hasítható észtereik felhasználása INF, Il-i, 1L---6 vagy IL-8 gátlására alkalmas gyógyászati készítmények előáll ifásához ..
A találmány tárgya továbbá eljárás FbF, zh-1, 1b-ö vagy ih-Ü gátlására oly módon, hogy a kezelendő melegvértnek hatásos mennyiséghen egy (I) áitaláx\os képlett vegyületet vagy annak győgyászatilag alkalmazható sóját vagy in vivő körülmények között hasítható: észterét adjuk be.
A találmány tárgyát képezi továbbá az fi) általános képlett vegyületek, gyógyászatitag alkalmazható sóik és in vivő körülmények között hasítható észtereik felhasználása ThF gátlására: alkalmas gyógyászati készí.tmenyek előállításához.
A találmány tárgya továbbá eljárás l'W gátlására oly módon, hogy a kezelendő melegvérünek hatásos mennyiségben w (Ij általános képleté vegyületet vagy annak győgyászatilag alkalmazható sóját vagy in vivő körülmények között hasítható észterét adjak he.
A találmány tárgyát képezi továbbá az (I) általános képlett vegyületek, győgyászatilag alkalmazható sóik és in vivő körülmények között hasítható észtereik felhasználása p38 kínáz által, közvetített betegségek vagy rendel lenes ségek kezelésében alkalmazható gyógyászati készítmények előállításához.
A találmány tárgya továbbá eljárás pld kinéz által közvetített betegségek: vagy rendel lenes ségek keze lésére oly módon, bőéi é kezelendő; melegvérűnek hatásos mennyiségben egy (I> általáros képiéin vegyületet vagy annak gyógyászatilag alkalmazható sóját vagy :.r. vivő körülmények között hasítható észterét adjuk be,
A találmány tárgyát képezi továbbá az (1) általános képiétű vegyületek, gyógyászatilag alkalmazható sóik ás la vívó körű Idények között hasítható ásstereik felhasználása pld kinázt gátló hatást előidéző gyógyászati készítmények előállításában.
A találmány tárgya továbbá eljárás p33 kinázt gátló hatás előidézésére oly módon, hogy a kezelendő meiegvérűnek hatásos mennyiségben egy (I) általános képleté vegye letet vagy annak gyógyászatilag alkalmazhat sóját vagy in vivő körülmények között hasítható észterét adjuk be.
A találmány tárgyát képezi továbbá az (1} általános képleté vegyületek, gyógyászatiIng alkalmazható sóik és in vivő körülmények között hasítható észtereik fe1hasznaláss reumatoid artrítisz, asztma, irrítatív béibetegségek, seierosis multiplex, AIDS. szeptikus sokk, vértoiulásos szívelégtelenségek, rszkómiás zzivbetegségek vagy pikkelysömör kezelésében a'í Raima zhat ó gyógyász at 1 kés zi tmények előáll11ásóho z.
A találmány tárgya továbbá eljárás reumatoid art rí. ti sz, aszcma, írrititív foéibetegségek, seierosis multiplex, AIDS, szeptikus sokk, vértóiulásos szíveiégtelanságok, iszkómiás szívbetegségek vagy pikkelysömör kezelésére oly módon, hogy a kezelendő melegvérűnek hatásos mennyiségben egy ól általános kápietűá vegyületet vagy annak gyógyászatiiag alkalmazható sóját vagy in vívó körülmények között hasítható észterét adjak he
A találmány szerinti vegyületek a citokinek (elsősorban TNF es 11.-1} gátlása révén kedvezően befolyásolható betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerekkel és terápiákkal, kombinálva i.s ♦>
·»- Λ « »* ♦ ♦ * felhasználbaték. .?·. találmány szerinti vegyüietek kedvezően kom binálbatök például a reumás artritisz, asztma, i.rritafiv bélbe t.eységek, sclerosis multiplex, AIDS, szeptikus sokk, vértoiulá sós szívelégtelenség, iszkemrás szívbetegségek, pikkelysömör é a leírásban korábban felsorolt más. betegségek keselésére felhasznált gyógyszerekkel és terápiákkal:.
Az ír) általános kép terű vég vél etek például - olt ekéseket gátié hatásuk révén ~ olyan gyulladásos és remgyu11adásos betegségek kezelésében hasznosithatók, amelyek kezelésére jelenleg clkloozigenáz-gatlö hatású neriszteroid gynlladásgátié gyógyszereket {üSA!D~ekat}, például índometaoínt, kotorolakot, ecet 11-szálioi1 eavat, iboprofent, szundideket, toimerioz és pr roxikamot hasznainak . Az Π) általános képletű vegyül eteket hSAlD-okkal együtt adagolva csökkenthető a terápiás hatás kifejtéséhez szükséges hSAll-menr.yiség; ezáltal visszaszoríthaté a NSAID-ok gyomor- és bélrendszerre kifejtett kedvezőtlen mei~ lékhatárainak fellépési esélye, A. találmány tárgyát képezik te hát azok a gyógyászati készítmények is, amelyek egy (1) álteiá nos képleté vegyúletet vagy gyógyászétiieg alkalmazható sóját vagy ín vivő körülmények között hasiéhetó észterét tartalmazzá s<. v -«'»<<''' segédanyaggal vagy segédanyagokkal együtt, egy cikioonigenáz-inhibitor hatású nemszterold gyulladásgát lé: haté anyaggal ki szem les iieg egyesítve vagy ezzel összekeverve ,
A találmány szerinti vegyesetek gyúr 1 adásgát.lé anyagokkal például ez o-lipoxigenáz enzim hatását gátló anyagokkal együtt is te 1 has z n á 1 h a t ό k,
Az (1) általános képiétű vegyűletek reumás artrtti ez keze lésére ertritlsz-eilenes szerekkel (így arannyal, cet orrénál * * » ♦♦ X * · * ♦ ♦ * χ ♦ ♦ * * * *♦« ♦ * ♦ ««»«: »**♦ « **· « ' * «·* ' » kai, szteroldokkal es penícillinaminnal), csont-artrrtl.sz kezelésűre pedig szfertidőkkel kombinálva is felhasználhatók.
Λ találmány szerinti vegyüietek degradativ betegségek, például csont-artritist kezelésére kondriumvédő, degradácio-e1ien.es és/vagy degradációt, helyreállító szerekkel, így koncárheinnel, h,ialurensav-készitménvekkel (például hyaiannái, Humaionnal ea Arieparönnel) és g 1 üközamin-sókkal (így Antrillái) együtt is felhasználhatok,
Az (1) általános képletü vegyüietek asztma kezelésére asztmáéi lenes szerekkel, például hörgőtágatökkai ea .1 eukoi r ren“antacíonistáfcfcal együtt is felhasználhatók.
A több hatóanyagot tartalmazd kombináci és készítmények a találmány szerinti vegyületeket a fent ismertetett dózisokban, a második hatóanyagot pedig annak szokásos dózisában tartalmazhatták, Ha a kétféle hatóanyag egymással koncinával tar a lakitható gyógyszerkészítménnyé, azokat célszerűen egymás mellett külön a ö a g ο 1 j u k.
doha az (1) általános fcépletü vegyüietek elsősorban cetenvértek (köztük emberek) terápiás célú kezelésére alkalmazhatok, ezek a vegyüietek minden olyan további területen is felhasználhatok, ahol. ortokinak hatásainak gátlására van szükség. Így ezek a vegyüietek például i&rmakológiax standardokként, hasznosíthatok üj biológiai vizsgálati módszerek kidolgozásában es új gyógyhatású vegyüietek kutatásában,
A találmány főrabbi részleteit az oltalmi, kór korlátozása nélkül a következő példákkal szemlél tétjük. He a példákban mást nem: közlünk, (í) n müve le teke f s z óban ómé r s é k i e t e n (az a z 17 ~ 2 5 C - on), ínért gáz {például argon) atmoszférában végeztük;
» * ♦ «V χ *· * * * ♦ * X ♦ « X X « ♦ « χ •ί> '·?,< * ♦.*** **χχ> « «4·φχ ·*$>£> *·♦ ♦ ♦. ♦♦· » (11) a bepárlásokat forgó bepárló készüléken,· csökkentett nyosás-on végeztük; feldolgozás előtt a szilárd anyagokat szűréssel eltávolltot tsk;
(Ili) az oszlopkremategrafáláshoz (gyorskromatografáláshoz) és a közepes nyomású fciyadékkromatografáláshoz ÜMPLC) Merek hieselgei Art. 9365 típusú szilikaséit vagy Merck tichroprep Rp-'18 Art. 9103 -típusú reuerz fázisú szilíkagóit használtunk (mindkettőt gyártja: B. Merck, Darmstadt, NSzK); a nagynyomású folyadékkromafélést (KPIC) Cl8 reverz: fázisú szílikagélen (például Dynsmax C-18 60A prepaZsfciv reverz fázisú oszlopon) végeztük;
(iv) a közölt hozam-adatok csak. tájékoztató jellegűek, és nem jelentik szükségképpen az elérhető· maximumot;
(v) az. (1) általános képletű végtermékek mlkroeiemzési adatai rendszerint megfeleltek a várt szerkezeteknek. Az (I) általános képletű vegyületek szerkezetét bMR spektrumuk és/vagy tömegspektremek alapján azonosítottak. A tömegspektrumokat (Ma) rendszerint gyors atom-bombázással (RAB) vettük fel Platform típusú spektrométeren; a példákban vagy a pozitív, vagy a negatív ion tömegét adtuk meg. Az RMR spektrumokat Varian Gominz zöOö spektrométeren 300 MHz térerő alkalmazásával vagy Bróker AM3Ö0 spektrométeren 300 MHz térerő alkalmazásával vettük, fel;
a kémiai eltolódásokat δ skálán, ppm egységekben adtuk meg, (vi) A közbenső termékeket rendszerint nem azonositotfok t e1j e s mé rté kb en; a zo k 1is z t a s ágát vékοn yré te gkroma fog ra f á1a seai (T1C), HPlü-vai, ÍR spektrum és/vagy ólt spektrum alapján értékeltük, (vii) A vegyületek olvadáspontját Mettler Síül típusú automata készülékkel vagy olaj fürdőé készülékkel mértük, A közölt adatok kotriga lat tat értékek. Az fi) általános kepletu végtermékek olvadáspontjának mérése előtt a vagyületet szokásos szerves oldbszerbö.1, példáéi standból, metanolból, acetónból, étérből, hexánból vagy ezek elegyeiből átkristáiycsitotiuk.
(vili) A közölt oldószer-arányok térfogatarányok.
1. példa h-j 3 - {dme t il-amino) -feni 11 -3- (3-metonl-benzamld.o) -4-siet11-benzamid előállítása
Q, Iád o 3-aroino~N~í 3-ddimetii-amíno}-feniij -i-metd-benzamid, 0,13 g 3.....s:er oxi-benzoii-klerid és d ml metiién-kiorid elegyéhez keverés közben 0,101 g triótil-amint adtunk, és a kapott elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet bepároltuk, és a maradékot stil-acetát és teütett vizes nátrium:-hidrogén-karbonát oldat között megoszattnk. A szerves fázist bepároltuk, és a maradékot etii-aeetát és izöhezán elegyévei eldőrzsöitük. Szilárd anyagként 0,150 g cím szerinti vegyületet kaptunk. MS; 404 + .
A kirnduiási anyagként felhasznált 3-emino-óM 3~íöimetil-amino}-ienilj -4-meti1-benzaroidot a következőképpen állítottuk elő:
3,0 g á-metil-Ó-niiro-benzoesuv 30 mi metiién-kioríddal készített,: 0'C-ra hűtött oldatához 1,73 mi oxalii-kloridőt, majd néhány csepp dimetii-formamfdof adtunk, és a kapott elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyes bepároltuk, és a maradékot 50 ml mezilén-kloridban oldottuk. Ehhez az oldathoz egymás után 2,8 0 g 3- (ötmet i i-arolno; -anili.n-hidrokioridoth,
0,169 g i-(dimetil-amino)-pír Idint és '7,7 ml txietii-amint adtunk, és a reakcíödegyet 16 érán át szobahőmérsékleten kevertük. A reakciőeiegyet metilén-klorld és telített vizes nátrium«*· » >0 vízmentes * A * ,
-klerid oldat között megeszi ettük.A szerves: fázist magnénnm-szuif át fölött szárítottak, majd öepároituk. á m~ dákot ősz lop kromatograf á lássa 1 tisztítottuk., elnál.ós zárként növekvő polaritásé mst i lén -ki or id/metano 1 eiegyeket használtunk, sárga szilárd anyag formájában 3,75 g b-í 3-Rímet il-ami no) Ήθη i 1] -4 -mai 11 - 3 ~n itro-benz amibe t kaptunk, fotók spektrum adatai (CöClp : 2,69 ís,3K), 3, 0 is, 6H) , 6,57 (d,lH;, 6,37 íd,iK), 7,2 ím,2H), 7,43 (d,1H), 7,75 (szó,löd, 3,05 (d, iü) , 8,45 {s, ÍR).
3,69 g igy kapott vágyóiét ISO mi metanollal készített oldatához 0,369 g 10 %-os palládium^osontszén katalizátort és 7,8 g ammönlum-formiátoi adtunk, és a kapott eiegyet 1,25 érán át keverés és visszafoiyatás közben forraltuk. Az eiegyet ozobabömérsékletre hntöttük, és dratőmaföldön keresztül szűrtük. A szériáiét bepároltuk, és a maradékot vízzel eidörzsoltűk. A kapott szilárd anyagot csökkentett nyomáson 55'C-on szántottuk, fehex szilán! anyagkérd·. 3,04 g 3-amino-N~[ 3-ídimeti i-amino)-feni!] “4-mefcil-benzamidot kaptunk,
1® spektrum adatai fCDÜi.j) :: 2,22 ?s,3H), 2,98 :s,6h;, 3,7 (szs,ib), 6,52 (m, 1K), 6,83 íd, iái) , 7,13 is, 2K) , 7,21 ím, 3H) , 7,66 |szs,lH),
2. példa d-[ 3-{Diniéül 1-amlrol-feni 1) -,4-foe111-3p (S-met 11-1 r omaz ot~3-11 - k art; onil -amlno) -benzatnlö előállítása
0,1 g 3-amlno-bb 3-(diniétil-amlno)-feni 11 -é-meiii-benzamld, 5 mg 4-(drsetii-amino)-piridin, 0,081 g 5-met11-dzoxazol-3-íl-karbonrl-klorid és 3 ml metálén-klorid siegyéhez keverés közben 0,12 9 ml tríetii-amint adtunk, és a kapott eiegyet. 16 όζον; át szobahőmérsékleten kevertük. A.z eiegyet 1.0 ml metliéu** < » » 4> ♦ <· Λ * * * * ♦ ♦ X t't d, ·ΧΓ **r «’ Ύ
-kloriddal hígító ttok, telített vizes nátriam-nidrogen-karbomát oldattal mosiuX, vízmentes ziagnéziüm-scellát fölött szárítottuk, majd bepároltük- A maradékot i.zokexármal eldörzsőltük, és & kapott szilárd anyagot csökkentett nyomáson 55 C-on szárították- 0,7 g cím szerinti vegyöletef kaptunk, MR: 37 3 (M+b)'l
MMR. spektrum adatai {CDCi:p : 2,42 (s, 3Ή) , 2, 55 (ζ,ΙΒ), 2,97 ís,6H), 6,55 (m,2R)f 6,33 (d, 1H) , 7,23 (m,2Hj, 7,36 Cd,In),
7,72 (d,1H>, 7,31 íszs,1H), 3,35 (szs,25)Az 1, vagy 2. példában leírt eljárással állítottuk elő a megás.leld benzol.!~k.lórid-vegyület. (a megfeleld .benzoessv-származék és oxaii1-klorrd reagáltatásával kapott termék; lásd az ,1.. példának a kiindulási anyag előállítását ismertető részéti és anilin-származék reagáitatáaával az. 1. táblázatban felsorolt (la) általános képlett vegyőleteket, ,1, táblázat.
(la) általános képlefű vegyületek
A. vég let s .(> 3 ηζΓΠ.η yű- , or- ib'),. R Módszer (példa száma) MegΪ egyse:s
1:, 4~propíl~ 3- (dimet.il-ami no) - zó «·. (a)
•7 a 4-etil- 3 - (dimet 11 - amise) ~ 1- (b)
3. 3f1-érmetii~ 3- Útimét .11-amin o) ~ 1-. (O
1. 1-acetli- 3- (dimetil~am.no) - ··> Z. V- (d)
5 , l-metoni- 3-(dimetil-amino)- 1. (e)
6- 4-etoxi- 3- {dimer.il-amino5 - 1,: (fi
7- 3, 4-di.metoxi- 3- {dimet i 1 - amio) ’> tg)
3. 3,4,5-trimetoxi- 3-(d.imetil-smimo)- •ii <· (h;
9- 4-fontoxi- 3- (dimetii-amiAű:) ~ 1 - (i )
1 ÖL- 3-c7 ano- 3-(drmeti1-amíno)- 1.. öi
11. 3,4-métáién-dlex1- 3 - (dime t í 1 - a m i mé : - 7 - (k)
Megjegyzések az 1. táfo'1 azat.hoz :
(a) MS: 41 δ (MH-H)d N.MR spektrum adatai (CDC1,): 0,97 (t.
.30} ,· lto 59 |m, 25} , 2,08 fs, 35} , 2,67 Ót, 25} , 2, 96 |s,65}, f n 53
(d. In), 6, 92 dl, 15), 7, 1 (d,15}, 7,2 } (t,2H), 7,3) I íd,25). >, 0
(m, 25} , 7, 82 |d. 25), 7, 94 (szs, 15), 8,4 Ints :, 15} .
üt ! MS: 4 02 (555)7 -
fei ? 1:1: 402 (Méh) *
(d; ϊ Ml: 410 (555)7 . 5Mb spektrum adatai (Ctd Ι.,}:;: 2,4:2 is,
3H) ! £ ! ’ 57 fs, , 35} , 2,99 {s, OH}, 0 > 5 i |d, 15}, 6, 91 (d,ib), 7 i,21
im. 2H) , 7 , .37 dd 15}, 7, 71 (d,15), 7, 9 (m, 25; , 8,i d id,2h). 8,
(d. 25}, 3, 37 1 s, 15} .
A reagensként felhasznált 4-aceti1-benzoil-kloridot a következőképpen állítottuk elő: 0,091 g 4-acet11-benzoesav, 3 ml metilen-klórId és néhány csepp dinetil-ferratád el egyébét 0,059 na.’i. okal.il-ki.oru.dst adtunk. Az elegyet 0 őrén át szohahőmérséklétén kevertük, majd hepároltuk:. A kapott vegyuletet tisztiiás né 1köl használtuk fel.
(ei MS: 404 (Méh) 7.
(f) ; M5: 418 ÍMt5}d lg} MS í 434 (MdB) 7. NME spektrum adatai (DMSO-djd : 2,09 (s, 35} , 2,80 fa. Oh), 3,83 is, 05} , 0,40 (d, 15} , 7,12 (m, 45), 7,4 (d,ÍH), 7,58 íszs,lh), 7,04 (d, 1H5 , 7,79 (d, Ibi , 7,92 is,1H),
9,88 (s,lH·, 9,90 (s, IHj .
dd A terméket eszIopkromatografálássál tisztitettük, eleéléstérként növekvő polaritásé meti lén-klnrid/met anol ei egyeket használtunk. A térnék spektrum-adatai a következők: dl; 405 ÍM+O d M: (CDCig : 2,24 is, 3H), 2, 93 js, 6H), 3,89 (s, 9H), 6,5 |d,ld), 0,92 (d,lb), 7,15 fm, 5Hj , 7,54 (5,15), 7,84 (sza,Í5},
8,11 (szs,15i, 8,32 (szs,15} , *«**
MS : 44 6 (MzH) .
Μ·ς ♦ Ί a o. *
ΓΙΟ A .2 ,-2 U-.W.Í
MS: 418 (M+8) *.
Κ“L.g (űiTtef ii-amino? -térd 1} -3- ;4-hidroni-benzamidoi -4~met,i 1-ben z amid előállítása
Az 1. példának & kiindulási anyag előállításac ismertető részében az utolsó lépésnél leírtakat követtük. 0,2?“ g 3~i i- íbenzii-ori) -benzamídoj -8-4 3- (dimetil-amino) -feni 11 -4-metál-benzamid, 0, 028 g 10 %-os paiiádlnm/csontszén katalizátor·,
0,3? g ammónium-formlát és 2Ό ml m<. tanul rlvoyit 2,- „ ran a keverés és visszafoiyatás közben forraltuk, Az elegye! szobahőmérsékletre sütettük, és díatcma.f ölöön keresztül szűrtük. A
- x r< ρ x , x v r sl· k:o “ - 1 -' mt _ _ t κ igy kapott szilárd anyagot 100:1:0,12 arányú métílén-klorid/me·-lanoi/telített vizes ammónia-oldat el eggyel. mostuk, és csökkentett nyomáson 55 C-on szárítottuk. Szilárd anyagként 0,104 g cím szerinti vegyül etet kaptunk. MS: 391 (8+8)1,
AMR spektrum adatai (DMSO-dp : 2,2 6 (s, 38), 2,34 is, 68) , 6,44 id,líí), 6,84 (d,2H), 7,13 üt, 38) , 7,39 ίό,ΙΗ), 7,76 (d,
1H) , 7,86 (d,2K), 7,92 is,18), 9,73 (s, ÍR) , 9,91 (s, 1H) .
A kiínd'öiási anyagként felhasznált 3-{ 4- (benzil-oxi) -benz~ amidet -A-f 3-{dimet 11-smino)-feni!) 4-mntii-benzamidot a következőképpen állítottuk éld;
0,254 g 4-(benzil-oxi)-benzoesav 5 ml metilén-klorid és néhány csepp dimetí1-formamrd szegyével készített, Ο'Ί-ra hűtött oldatához 0,12 mi óvalri-kioridot adtunk. A kapott elegyek 4 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd bepárol tűk, és a. maradékot 6 mi metilén-kloridban oldottuk. Az oldathoz egymás u§9 ' X «;« ί*:. ίφ tán 0,3 g 3~amino~N-| 3- (öimetil ··amrno)-feni 11 ~4-met 1 1-benr ami dót és 0,014 g 4 ·· (dlmetil~arn.no)-piridint adtunk, és a kapott oldatot 19 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A reakélöelegyet metilén-kiorrd és telített vizes; nátrium-klórid oldat körött rugoszláttuk, a szerves fázist vízmentes magnéziurz-szulf&t fölött szárítottuk, majd bepároltuk.. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, elnálöszérként 1;1 arányú Izohexán/etii-aoetát elegye használtunk. Szilárd anyag formájában 0,358 g alcím szerinti vegyül eret kaptunk.
dMR spektrum adatai (CDCip : 2,39 (s, 3H) , 2,98 (s,9H), 5,15 is,2H), 9,53 (d, AH), 9,93 Cd, AH) , 7,03 (á,2H), 7,21 (m, 29} ,
7,40 (m, SH) , 7,72: ;m, 2Ή.), 7,9 ím, 3H), 9, 40 is, 19) .
5. példa
N-l 8-(Dimetil-amino)-fenllj -3-f 4~(2-metour~e!oni}-beszarnililliil -yí'.e? li-benzaaud előállítása
0, 9 g N~f 3-(dimet1i-amino)-feni 1] -3-(4~hi.droxi-benzamido)-9-met II-beszarnád és 0,094 g vízmentes kálium-kar bon át 10 mi dirnetil-íormamiádaikészitett szuszpenzíöjóhoz 0,033 mi 2-bröm-etil-metii-étert adtunk, és a kapott elegye! 5 érán át 2AC-on kevertük. Az elegyes szobahőmérsékletre hűtőttök, és váz és etii-aoetát között megosztottuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-hádrogén-karbonát oldattal ás telitett vizes nátrium-klórlé oldattal mostuk, vízmentes magnezium-szuIfat fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot dletii-éterrel eldörzsöltük, Szilárd anyag formájában 9, 073 g cím szerint.; vegyiletát kaptunk. MS: 449 (Μ·?·Η) ' .
NMF spektrum adatai (DdSO~d.3 : 2,25 (s, 3Hj, 2,87 (s,SH),
3,31 (s, 311} , 3,87 |m, 2Ή.), 4,18 (m, 2R) , 6, 43 (d,19}, 7,1.2 (m, *+ * * ** $ ***s s.í, ^•^·· *A* » * $
5H), 7,2? (d, 1H) , 7,73 íd, 1B) , 7,9? ím, 3H) , 3,87 {ο,ΙΗί, 9,96 bü 1H) .
5. példa
J-Kiór~d-{ 3- ξ dimeti.l-azd.no) -fenti] -3- j4~propil-benramldo) -ban2amid e 1 őá.11 lf áss á-Kior-u-(4~propií-benzamido) -foenzcil-kloridot' az 1, példában lei .ztak szerint 3- (dimet.li~arrr.no) -anilín-hidrnkloriddal reagáltáltünk. A cím ezer inti vegyületet kaptak, I7S: 435 és 433 (Htn ) 7„
A kiindulási anyagként felhasznált 4-kicr~3-i4-prcp.il·· -benzamido) -benzoli-klóridőt a kővetkezőképpen álLítcttuk ele:
2,0 g 3-amíro-4-klór-benzoesav idd mi metgncliai készt tett aznszpenziöjéhes 1,57 mi aoetil-klóridőt adtunk, és as elegyet 16 órán át keverés és visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyes lehűlni hagytuk, majd bepereltük, és á maradékai mnfiléh-klórid és teáitett vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat között megőrzi attak. A .szerves fázist' telített vizes nát r 1 am~k lórid oldattal mostuk és bepároltak. Szilárd anyagként 2,13 g .3- ami η o- 4 -k1ö r-ben z o e sav-mer íI-é szte rt kapt ank.
KMP spektrum adatai (DASO-dp : 3,7 9 is, 3H) , 5,62 (s, 2K) ,
7,0 6 (d,lB), 7,2 9 id, 1B) , 7,4 <s,2ü).
< s < <-im~no- i~<„ •'„~b-i ro.'s<t”ud j. <„->,(.< <' , } u ί-propi.1 -benzoli-kiéred 5 5 mi. veti lés-klóriddal készített szuszpenziójához keverés közben 1,5 mi trióti1-amint adtunk. Az elegye! 16 órán át szobahőmérsékleten kevertük, ezután telített vizes nátriüm-hidrogén-karbonát oldattal mostuk és bénáról tűk,
A maradékot etil-acetát, dietíl-éter és izohezán elegyévei eldörzsöltük. Szilárd anyagként 1,55 g 4-kiór-3~(4-propii-benzami.de) ~be u zo e s a v~me ti 1 - é s z t e r t kaptunk.
NMR spektrum adatai (MSÖ-dJ : 0,8 9 {fc,3R), 1.,58-1.,66 (z, 2H), 2,63 (0,23), 3,86 X, 3K) , '7,24 (d, 2H) , 7,7 íd, 1H) , 7, 81 (d, 15;, 7,9 (d, 255,6,2 (a, 1H) , 10,57 X, 15} .
0,5 g, a fenti lépésben kapott vagyaiét., 20 ml metanol és 5 ml víz elegyéhez 3,02 ml. 2 mólos vizes Tíátrium-hidroxid oldatot adtunk, és a kapott elegyes 16 órán át ozobahőmersákieon kevertük. Az eáegyet bepároltuk, és a maradékot vízben oldottuk. A vizes oud&tot éti 1-acélártól mostuk, azután ph 2—re ásványi lot.tu.fc. A kivált csapadékot elkülönítettük, és etil-ace·táttai és dieti 1 -éterre:1 mostuk. Szilárd anyagként 0,175 g 4-ki ór~3- (4-no;opí 1 -benzárni do) -benzoesayat kaptunk,
6M« spektrum adatai (DlXO—dg) : 0,89 (t,3ü), 1,58-1,64 (m,
25), 2,02 (t, 2n), 7,36 (0,25)- 7,67 íd, 1H; , 7,81 (d, Ili) , 7, 9 (d, 2H) , 3,15 (s, 1Η; , 10:, 0 7 (s, 1H1 , 13,2 (s z s, 1H > ,
Ü, 16 g így kapott vegyülaí, 2:d ml metllén-fclarid és néhány csepp dimetil-fcrmamid eiegyébe keverés közben, OX-en 0,04:8 mi oxalii-kloridst csepegtettünk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, 4 órán át kevertük, majd bepereltük. 4-KiXr-3- X-propíl-benzamido} -benzoii~kioradót kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtunk tel.
. pé i da
3- (4-Karbox.i-benzamido) -N~[ 3- (dimet 11-aminc )· f enilj -4-metd.i-benzamid előállítása
0,15 g 3-f 4-(met obi-kar foohii}-ben zárnád oi -h-| 3—(dimetil-aminc) -feni!] -l-mutil-benzárnod, 5 ml 2 mólos vizes nátrium-hidroxtd oldal, 2 ml metanol és 4 ml tetrahídrofurán elegyét 16 6rán át szobahőmérsékleten kevertük. Az ei.egyet bepótoltuk, és a maradékot 2 mólos vizes sósavnldattal megsavanyítettük. A kivált csapadékot elkülönítettük, és csökkentett nyomáson óöX-ön kg í4« C* 2,rszárítottuk. 0,095 g óim szerinti vegyületet kaptunk fehér szilárd anyag tormájában. US : 418 (M-tdfe .
bUA spektrum adatai (S®O-d6> : 2,32: (s, 3hb, 3,0 6 (s , őnj , 7,29 (szs,im, 7,43 (:m, 2hj , 7, 7 (d, 15} , 7,84 (d, 1H), 8,0 (d,
251, 8,1 dr,4H), 19,26 (s,lH).
A kiindulási anyagként felhasznált 3-[ 4-(metozi-karbonil) -benzamido] -N-7 3-(dimetii-smino)-feni/ -4-mefil-bsnzamídot a következőképpen állítottuk, elő:
0,221 g 4-(rmatoxi-karbonii)-cenzor 1-klorid, 0,01 g 4~{di~ metll-aminoj -plridin, 0,2 g 3~.amíno-ff~í 3-tőimetil-ardnel-.feni.!] ~4-®etll~benza®id és 10 ml metllén-klorid elegyéhez keverés közben 0,2 6 mi trletil-amint adtunk, és a. kapott elegye! 16 órán át. szebahőmérsékieten kevertük. Az ©legyet metílen-kioriddal hígítottuk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített vizes uátr.ixjm-klorid. oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot izohexánnal eldörzsőitük. A kapott szilárd anyagot elkülönítettük, és csökkentett nyomáson 5 7'C-on szárítottuk. 0,28 6 g alcím szerinti vegyülőtét kaptunk.
735 spektrum adatai (CDCl.) : 2,4 (s, 35? , 2,96 :(s,6B}, 3,98 (s, 3ü) , 6,54 (η, 15), 6,92 (d, la), 7,2 (m, OH·, 7,35 (d, laO , 7,71 íd, Πί), 7,92 is,lh), 7, 98 (á,2H), 6,18 ;d,2H>, 6,35 is, 1H) .
8, példa $H 2- (4 -KI ér-fen ovi) -efilj -3-(3, 4--dlmetoz:i-benz:amldo) -4-zietáj.-beuram3 d előáll! tárna.
Ü,157 g 3-(3,4-drmetoxi-benzamido)-4-metil-benzoesav,
0, 086 g 2 -iá-kiór-fenozt;-etil-amin [lásd C. Churn. Ther. 8, 259 (7.973 )j , 8,037 g 4~tdimetil-amlno)-piridln, 0, 074 g 1-hídtoll~ -benzotrlazol és 5 ml metilén-kiorid elegyéhez keverés közben öy095 g 1-í 3-(dimein.1-amino) -propilj -3-etil-karbodíímid-hidroklorid 5 ml suti.lén-klorládái készített oldatát adtuk, A kapott elegyet 16 órán. át. szobahőmérsékleten kevertük, maid .bepereltük. A maradékot etil-aeetát és telített vizes nátríuis-hldrogén-karbonát oldat körött megoszlattuk, A szerves fázist vizes citromsav oldattal mostuk* vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepereltük. Szilárd anyagként 0,158 g cim szerinti vegyül etet kaptunk. ü: 469 (ib-H) ,
A kiindulási anyagként felhasznált 3- (3, 4-dimetoxi-benzamiáok~4--metil-benzoesavat a következőképpen állítottuk ele:
18,2 g 3,4~áimetoxi~benzoessv 250 fid metiién-klorid és ü,5 ml dimetil-formamíd elegyével készített, ÖC~ra hűtött oldatához
10,5 ml ozalii-klorldot adtunk. A reakoiöelegyet szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, és 4,5 órán át kevertük. Az elegyet bepároltuk, a maradékot 250 ml métáién-kiúridban oldottuk, és az oldatot öhl-ra hűtőt tök. Az oldathoz 11,0 g 3-amlno-4-moti! -foenzoesav-r?:ef i.l-észtert, 0,8.1 g 4-idimetii-amino! -pirídint és
23,2 ml tríeti1-amint adtunk, és a kapott elegyet 65 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet 2 mólos vizes sósavéidatfcal, majd telített vizes nátrium-hídrogén-karbonát oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szár ttot tűk, ezután bepároltuk. Szilárd anyagként 26,6 g 3-(3,4-dimet,oxl.-benr amidé) -i-metil-benzoesav-metí i-észtert kaptunk.
NMR spektrum adatai (GDC.bg : 2,4 fs, 3üj , 3,85 (m, 6b), 3,96 is, 3H) , 6, 76 (d, 1H; , 7,2-8*5 (m, ŐH) .
Az Így kapott vágyóiét 3Ö0 ml 2 mólos vizes sósavoldat és 200 ml metanol elegyével készített oldatát 16 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet bepároltak, és a maradékot víz és izohezán között megoszlattűk - A vizes fázist vizes sósavéidattsi megsavanyitottak, A kivált csapadékot elfcülönitattük, és csökkentett nyoma sor; ő5°C~or szárítottuk. Szilárd anyag formájában 25, 05 g 3- í3,4-dimetoxi-benzamído) -4-metil --e ?uzoesavat kaptunk .
Wfk spektrum adatai (DMSO— db : 2,28: (s,3Hj, 3, 8 (m, SS),
7, 0 -7 , 8 (m, 6K), 7,89 (s, 1H) , 9, 95 í s, Ili) .
9. példa
R~Clklobut 11.-3- ( 3, 4-dl.met oxl-benzami.de) -4-matl1 -ben.zárnid e Idái 1Írás s
3-(3,4-Dimatoxz-benzamido)-4~netil-benzoesavat a t. példában leírtak szerint cikiobnti 1 -aminnal reagált «ttunk . A cím szerinti vegyületet kaptuk , be: 389 íkH-RJ Ü . példa b- (5,4 -Dlklór-benzll j -3- (5, 4, S-trimetoxl-bahzamído) -4~meti1-benz am id eleállítása
3, 4, 5-Trimetoxi-benzc.il-klorídoi a 2. példában leírtak szerint 3-amino ~N~(3,4-dlklór-benz11)-4-veti 1-benmamiddal re agáltattunk. A kapott, cim szerinti terméket oszlopkromatografa1 ássa I t i s z t i t o 11 u k, el uá 1. ősz e r kén t n ö ve k vő p o 1 a r i t á sí me t i 1. én - kierid/metanai elsgyeket használtunk. bS: 30 3 1M-H) .
NAR spektrum adatai (üDCi j: 2, 28 (s,3ü), 3,87 (m, 9H) , 4,48 («,23;, '/,13 úr, 5H) , 7,3 0 (mf2H), 7,52 (d,1H), 8, 01 (s, lü) ,
8,13 (s, ÍR).
A. kiindulási anyagként felhasznált S-asdno-N- (3, 4-dikiér—beuzil)-4-metil-feanzamidot a következőképpen állítottuk elő:
9,08 g 8-nrtro-i-metli-bsnzoasav 100 ml mariién-kinridüa1 és néhány csepp dímetíI-formamíddai készített oldatához 4,8 mi oxslil-kloritícf adtunk, és az elagyet 18 órán át szobahőmérsékleten kevertük, A reakcióé legyet bepáreituk, és a maradékot 1Ő0 mi metiién-kloridban oldottuk. Az oldathoz 7,04 y 3,4-dikiör-benzí i~aru.nt, 0,31 g 4-{drmetii-amrno)-plridíut és 13, 3 ml tr lati 1-amint. edtiuzk, és a reakoiöeiegyet 16 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyes telített vizes nátrrzin-drórogén-karbonát oldatta], mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött. szári vettük, és bepereltük. A maradékot oszlopkromatograrálássál, tiszti lőttek, eluálésserként 250:3:1 arányú met álén -klór idimetanoi/telifett vizes ammónia -oldat elegyet használtunk. Szilárd anyagként 3, 95 g M-í?,4~d. dor-benzí 1} -4-metil-3 nitro-benzamidot kaptunk.
kMk spektrum adatai (DMSO-dfö- 2,57 (s,3H), 4,47 (d,2H),
7,31 (m, IH), 7,54 ím, 2H) , 7,61 (d, 1H), 8,1 (m, 1H) , 8,47 íd, ÍR)
9,3 (t,lH).
5,85 g b~ Í3, 4-díki.ór-benzl 1) -4~met 1.1-3-nitro-benzamid 49 ml. etanoiial és 4Ö ml tömény vizes sósavoidattal készített oldatához 17,5 g ón(11)-klorid-drhidrát 40 mi tömény vizes sósav oldattal készített oldatát adtuk. A. reakeióelegyet 4 órán át keverés és vísszafolyatas közben forraltuk. Ezután az elegyet lekötöttek, és 2 mólos vizes sósavoidattal hígítottuk. Az elegyet ezzi~s.eezat.tai többször extraháltak. A szerves extraktumo kát egyesítettük,, telített vizes nátrium-hldrogén-karbonát oldatta.]. mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk.. Szilárd anyag tormájában 3,9 g kívánt kiinduiás1 anyagat kaptünk,
RMR. spektrum adatai (C5Cl:i) : 2,2 (s, 3H) , 3,74 íszs,2H), 4,58 (d, 2R) , 6,4 (szs,ÍH), 7,92 (d, 1H·, 7,1 (ο,1H), 7,19 (m, ?:H), 7,42 (m,2H) .
XI. példa h~ (2-CikiohexiX-etil) --3-(3, 4-difaeáoxi-benz amidé) -4-metil-benzamid eléállltása
0,- 015 g 10 %-os paliádi.em/osontszén katalizátor, 0, 15 g h-[ 2- (cifciohexsn~X-ií} -etil) -3- (3, 4“drmetoní-ber;zamido) -4-mefí 1-benzaml.d és 15 ml metanol elegyéhez keverés közben 1,22 4 g möníum-formiátot adtunk, és a kapott elegyed 1,25 érán át viszszafolyatás kézben forraltuk. A. reakciöelegyet lehűlni hagytuk, és dia téma földön keresztül szűrtük. A szűrletet bepárο 1 fok, és a maradékot vízzel eldörzsöltük. A kapott szilárd anyagot csökkentett nyomáson 55'C-on száritottuk. Por formájában 0,136 g óim szerinti vegyületet kaptunk, dó : 425 (.M-eH) .
NHR spektrum adatai (CDCi .) : 0,3-2,3 (m, 13H) , 2,37 (s,3ü),
3,45 (m, 2H) , 3,96 (m, 6H; , 6,12 (m,lH}, 6, 93 (d, lh) , 7,26 (m,
1H) , 7,46 (d,lö), 7,56 (m, zh) , 7,92 (s, ifi) , 8,16 (Ρ,ΧΗΑ.
A kiindulási anyagként felhasznált kH 2-(cikiohesen-1-ii)-etil] -3-(3,4-dimetoxr-benzamido)-4-meáii-benzamroot a kővetkezőképpen állítottuk elé;
Ö, 3 g 3- (3, 4-dimetezi-benzamido) -é-isetil-benzoesav, 0,274 g 1~l 3- (dimstii-amino) -propil] -3-etii-karbodiimid-hidrokiorid, 0,012 g 4-(elmet11-andnoi-pisláin és 5 ml metilén-kloríd elegyéhez keverés közben 0,146 ml z-doiklohexen-l-ilí-etíl-amint adtunk. A reakcióslegyet 16 órán át szobahőmérsékleten kevertük., majd mef 1lén-kl<orré ás 2 mólos vizes sösavoldaf között regoszlattuk. A szerves fázist elválasztottuk, telített vizes nátríum-hídrogés-karbonát oldattal mostuk, vízmentes magnézium-sznlföt fölött szárítottuk, majd bepároitak. Szilárd anyagként 0,2b g kívánt kiindulási anyagot kaptunk.
»* *
MA spektrum adatai íCbdlg) rr M (m, 4«) , Z,Q fm,4H3, 2,33 (re, 25) , 2,37 (s,. 3H) , 3,51. ím, 2H) , 3,96 ím, 6H) , 5,54 (ars, 133,
6,21 íszs,lH), 6,94 (d, 12), 7,21 ím, 1H), 7,43 (mr 1«), 7,55 (ra, «} , 7, 8 1 (íSzs, 16} , 6,2 {szs, 1.H} ,
12. ne 18 a dd 7- íDlmot 11 -amlno) -lenlll -4-metál--3~ {6-klnolil-karbonll- &Ti ·. ·; c } - b e n z a m 1 d a 15 állttá s
6-Ki.nolí.l-karbcnzl-kloridot a 1. példában leírtak szerint
3~amino~b~t 2- (di:retil~amino; -fenilj -i-met 11-bsrzamidda.l reagálPattunk. A v.r szerinti vegyületet kaptuk. 25: 425 (Máfí.}l.
NMR spektrum adata.·. (DMSO-d,.) : 2,35 (s,3K), 2,91 (a,6H),
6,58 íto IM , 7,2 7,43 (d,IH), 7,65 (m, 1H>, 7,62 dl, 1HÍ , , öl í e, .1H1 , 3,17 {m ,223, 8, 32 1 d, 1H; , 3,5 9 {d, 15} , 8,7 (d, 1H} ,
9, Ö2 U, ÍR), 10,65 (a, 16} , 10,3.2 (a, 12) .
1. ki indulási Anyagként rei&aáznált 6-kinn 111:-kardsa 11 - kiοχ időt a következőképpen állítottuk elő:
0,0 96 g 6-kínoiin-karbonsav 4 mi me ti lén-k lóriddal és néhány usepp dimetil-formamiddal készített oldatához 0,053 ml oxai.ii~kiorldct adtunk. A. reá kelőéi egyet 6 érán át szobahőmérsékleten kevertük, majd, bepároltuk. A kívánt kiindulási anyagot kaptuk, amit további tisztítás nélkül használtunk lei.
13. példa
4-kibr-k-Í 3 {dlmetli-amino) -fenll] -3- íG-ki.nolil. - karbon 1.1-amíno) -benzamfá előállítása i-K.i6'r~3~ (6“kinolii“karboníi-amino) -benzoil-klorídot az 1. példában leírtak szerint 3-ídimetíl-amised~.an.rlln~dih.idrokro~ rúddal reagálhattunk. A óim szerinti vegyületet kaptuk. MS: 445 és 447 »«11
NMR spektrum adatai (DMSQ-d6) r 3.,04 is,6H), 6,5 (d,1H>,
7,08-7,20 ím,3H), '7,81-7,64 (m, 1K) , 7,74 id,lm), 7,92 (d, 1H) ,
8,1-8,2 (m, 2H) , 7,31 (d, 1sj , 8,5 8 ? d, 1H ; , 8, 72 is , 1 h; , 9, 02 (s,
1H), 10,13 is, Ili) , 10, 5 is,1H) ,
A kiindulási anyagként felhasznált l-klór-3-(6-klnolii-karbonil-amino) -benzoil-klo.ridot a következőképpen állítottuk
1,85 u 3-amino-4-kiór-benzoesav-metz)-észter és 2, 8 8 g 6-kinő 11l-karbonii-klorid 80 ml metílén-kioríddal készített ezuszpenziüjához keverés közben 4,18 ni ttletli-amint adtunk. A kapott elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd telített vizes rázzlom-hldrogén-karfconát oldattal mostuk, vlzmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltak. A maradékot etíi-aoetát és dietil-éter elegyével eldörzsölthk, Szilárd anyagként 1,1 g á-kiőf-ő-íő-kinöiil-karbonil-amínoO-bensöesav-met il.-észtert kaptunk.
Méh spektrum adatai fDMSO~d£d :: 3,87 (s, 3h) , 7,62-7,65 (m, 1H) , 7,4 {d,1H), 7,85 (d, lö) , 8,14 íö,1H), 8,23-8,32 lm,2H), 8,54 Id, IHh, 8,68 ls,lH:, 9, 01 is, 1B) , 10,5 (s,ÍHj.
0,5 g így kapott vegyülefc, 20 ml metanol és 5 mi víz elegyéhez 2,21 ml. 2 mólos vizes oátxium-hidroxid oldatot adtunk, és a kapott el egyet 16 órán át szobahőmérsékleten kevertük . Az el egyet bepárolfűk, a maradékot: vízben oldottuk, és az oldatot etil-aoetáttal mostuk. A vizes fázist híg vizes sősavoldattal pH 2-re savanyítottuk. A kivált csapadekot eikülönítettük és dietil-éterrel mostuk. Szilárd anyagként 0,329 g 4-kiór~3~{6-kinő1i1-karboni1--amino)-ben zoesav-hidrokloridőt kap tank.
hMR spektrum adatai (DtíSO-d:.) : 7,64-7,68 (m, 1H) , A, 7 id, ih), 7,87 id,iH), 8,14-3,19 im, 24) , 8,29 id, IH) , 8,37 (d, IS),
8,7 (a, 1H), 9,03 is,14).
0, 181 g, a fentiek szerint kapott karbonsav 20 ml metilán~'kioriddal és néhány csepp dimsti 1 -formamiddal. készített, ) 7-n hűtött oldatába keverés közben 0,048 g oxalil-kloridot csepegtettünk. Az elegye! szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, és még 4 órán át kevertük. Az oldószert lepároltuk. 4~Elor~3~;6~ -kinolil-karbonéi-amiről~benxoii~kioxidőt kaptunk, amit további tisztítás nélkül használ tünk.
14. példa
3- C6-K1 6x~pirlá~3il~k-arbonll~amlno) ~N~[ 3- iáimét 11 -am 1 ηo) y- i-- < > t l ^o ~„ á-Klőr-pírid-3-il-karbon!l-kloridőt az 1. pé.idá.ban leírtak szót int 3-ami.no-hd 3~ (dimetii -amlno) -f enilj -4-mek 11 -bensamidda 1 reagáitattunk, A cim szerinti vegyületet kaptuk. MS: 409 és 611 á-k á d~t 3 (D lmot 1 l-.amíng) -lén 11] -4-me 111 - 3 - (2 - na f t o 1.1 - ami ro ) -ben z am.id előállítás a
2-daltól!~klo.ri.dot az 1. példában leírtak szexint 3~amino~ -b-| 3- (dimetii-aminö) -fenil] -4-metil-benzamiddal xeagáltsttunk... A cim szerinti, vegyületet kaptuk. MS: 424 (RH-H)á
16. példa
4 3- (Sereil~oxá) -bsrzamido] -4-mptl 1-1SÍ- ( 3-mórfőiino-foni 1)-benzáraid előá 11 it ása
2,736 g 3-{bcnzii-oxi)-benzoesav, 1 mi dimetii-formamxd és metiién-kiorid Q’ü-ra hütött elegyéhez 1,24 ml órai 11-kiőri dót adtunk. A kapott elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten kevertük, .%. ... “'* '· * ♦ « * áx * * « » * » ♦ Φ ♦ A
V * :♦*** «*<« » «»aa **> ♦ x $* * majd bepárol tok. A maradókor 10 ml metilén-fcioridban oldottuk, és azt az oldatot lassú ütemben, keverés közben 3,11 cí 5-a?rh. no-4 ~me111 - N- (3- morf ο 1 íno- £sn 113 -benzamid, 1,39 ml pir i d in és t a ml metilén-klóriá szegyéhez adtuk. 1 kapott eiegyet 12 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd viszel és telített vizes tátrzum-hidrogen-karnonat oldattal mostuk, vízmentes magnézium--szuifát fölött szárítottuk és bepároltuk, A maradékhoz .200 ml. diet 11 -étert adtunk, és az elegye. 12 árán át kevertük.. A kivált szilárd anyagot elkülönítettük. 1,5 g cím szerinti vegyü-
letet kaptunk. IdS: 522 (15-5)2
hMR spektrum adatai (DáSC -d,u 2,21 (á , 3K), 3,2' 7 27,481,
3,72 i t, 45), 5,19 Is,25), 1, őt : fd, 1H) , 7,3 lm,115), 7,6 {3,25),
7,72 (d, 1.H), 7,55 (s, 1H), 12, £ í (ά, 211) .
A kiindulási anyagként felhasznált k-amino-l-metil-á-Ü3-morf ol ini).-feníi) -benzamidot a következőképpen ál.Iitottuk elő:
lő,2 g 3~£luor-nítrofoenzol, 45 ml morfoTin és izé ml dirnetii-szsifoxiá elegyít 4 napon át ICO'ü-on kevertük, Az eiegyet lehűtöttek, és vízbe öntöttük. A kivált szilárd anyagot elkülönítettük, és csökkentett nyomáson szárítottuk. 14,19 g 3-morfo. ·) '-r í - ί ?ί’ι it \ reg n'-.
diffi spektrum, adatai (CbCbb : 3,25 (t,4H), 3,9 üt, lük, 7,15 -7,2 3,25, 7,4 (t,1H), 7,35-7,75 00,253.
Az úgy kapott vegyület, 2,1 g 13 %~os paiiádium/osontszén katalizátor és 252 mi metanol elegyéhez 22,2 g ammónium-forrniatót sörünk, és az eiegyet 1 érán át szobahőmérsékleten kevertük. Az eiegyet b^e-mud ·„ u<, és a maradékot etii-acetát és víz között megesz láttuk, A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepáxoifuk, és a szilárd maradékot izohexánnaí mostuk. 9,9 g S-morfciino-anilint kaptunk.
* * * * Φ * (t,43}, 3,1 ϊ»
NME spektrum: adatai -CDCij : 3,04 ft,4Hb, 3, €8 (szmt, 2H) , 6,17 (:t, 2H) , 6,24 (n, 1.H) , 6, 98 (t, 2.H) .
9,9 g 3-morfοϋπο-ζϊΐίΐχη, 9,92 g 4~mstii-5~ni tro-benzozl-kl.orfd és 400 ml metiién-kiorib elegyéhez 2Ö: ml trietil-amint adtunk, és a kapott elegyet 68 érán át szobahőmérsékleten kavartuk. Az «legyet bepároituk, és a maradékhoz mezilen-klóride.· és telített vizes nátrium-hidrogén-ka.rbonát oldatot. adtunk, á kapott csapadékot elkülönítettük, diát11-éterre1 mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. 18,24 g 4-metzi.-3-nztro-E-(8-morfoiíno-fsnil)-benzamldot kaptunk, .33: 342 (dtH) Ί •édR spektrurz adatai (DMAD-d,) : 2, 6 is,83), 3,0-3,1 (m, 43; ,
3,7-3,8 (m, 4a) , 6, 7-6., 75 (m, 1HJ , 7,2 (t, la) , 7,25-7, 3 im., la.) ,
7,4 is,iH), 7,65 (d,1H) , 6,15-8,25 ím, la) , 8,55 is, 31 , 10,3-10,38 (s,lH).
.Az így kapott vegyi let, 1,6 g 10 %-os palládizofi/esontozén kataiizátor és 200 mi metanol elegyéhez jeges hűtés közben 16,: g ammónium-formrátot adtuk. A kapott elegyet 1,5 órán át szoba hőmérsékleten kevertük, majd szűrtük, és a szőrieket bepárolluk. A maradékot metilén-kloródban oldottuk, az oldatot vízmentes magnézium-szu1fát fölött szárítottuk, ezután bepároltuk. 7,34 g kívánt kiindulási anyagot kaptunk. MS: 31.2 íMéfí)h.
NMa spektrum, adatai (DMöO-d.) : 3,0-3,1 ;m, 7u) , 3,7-3,6 (m, 4H), 5,ö (s,23), 6,6-6,7 (m, Id), 7,05 (s,25}, 7,1-7,2 (m,25}, 7,25-7,3 (m, la), 7,85-7,4 (m, 1H) , 9,8 |s, 1H5 .
. példa
3- í 8-Hldronl -bentnm.ido) -4-metli-N - (3-morfelino-fen11) -benzárnid előállítása
4, 49 a 3-j 3- (benti 1 -oxi ; -benzamidb -4-mstiÍ-d- i 3-morfoÜno~fen.il) -benzzmid, 0,5 g 16 %-os paiiádium/csontszén katalizá· , * * * ♦ * X
Ζ'Η * * * < * < *
Ο/ * * * « * **« « « ♦ «»χ* » «««« * * * « * <
tor és etil-acetát elegyét 12 órán át hidrogén atmossférában kevertük. A kapott eiegyet dlatőmaíöidön keresztül· szűrték, ás az elkülönített szilárd anyagokat 200 mi italod diniétíi-formamáddal mostuk. A szzirletet és a mosóioiyadékot egyesi tettük, mintegy 21 mi végtérfogatra bepároltak, és 50 mi vizet adtunk hozzá, A kapott szilárd anyagot csökkentett nyomáson oo'€~-on szárítottuk. 2,99 g cím szerinti vegyületet kaptunk. Ml: 432 MMHká f-S spektrum adatai -12350-0,} : 2,25 (s,3h), 3,07 (t,4H>,
3,72 M, ék), 6,07 utOO 6,77 (m,1K), 5,10 (t,iH·, 7,30 ?m,
OH), 7,70 ím, 13), 7,32 is, 1H) , 0,60 is, 1H), 0,83 is, 13), 10,01 (s, 13} .
16. példa
3-j 3m 1-{terc-Butoxi-karbonlll-pirror1din~3-il-oxíj -bonramidé} -i-metíl-N-13-mórleiIno-feni1)-benzamld előállítása
0,307 g 3-1 1-íterc-butoxi-karbcni1} -pirrolidin-3-il-oxil -ben zoes a v, 0, 312 g 3-ami no -4 -moti 1 -N- (3-mór fel ino-feni1} -ben z amid, 0,202 g i-hidroxí-behztriazoi és 5 ml dúsétii-iormamid 0vC-ra hűtött elegyéhez keverés közben 0,23 g 1 ~[ 3- ídimetii-amí no)-propilj ~3-~etií-karbodiimid-hidrokloridot adtunk. A kapott eiegyet 40 órán át szobahőmérsékleten kevertük, maid etii-aeetát és víz között megoszlattuk. A szerves fázist vízzel és telilett vizes nátrinm-hidrogén-karbonát oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot zzillkagél oszlopon kromatografalva tisztrrottuk, eiuálősserkánt 3:1 arányú izohexánietii-acetát elegye” használtunk. Szilárd anyag formájában 0,31 g cím szerinti vegyulotet kaptunk. hő: 001 (Μ+ΗΓ
j®® spektrum adatai (DMSO—< p); 1,38: (s,3R), 2, 12 lm, 211) ,
2,27 (s,3H;, 3,00 (t,4R), 3,37 (m, 3R) , 3,57 Cm, 1H) , 3,74 i t ,
4H) , 5,05 ím,lE), 0,37 (d,ln), ‘ /,.:.7 (m,2H), 7,3 (d, 1H):, ?.n
(m, 35 í), 7,52 is, 13), 7,57 id, 1H: í, 7,78 (d, 1.1 3} , 7,93 ΐ S , i h; ,
10, 0 (s,IR), 10,0) t ís,lH).
A kiindulási anyagként felhasznált 3-| 1- cexc-butcxj.-karbonil) -pirrolidin-S-il-ozí]: -feenzoesavat a következőképpen állító t tűk elő.::
N- itero-Botóki-karboniil -3~h.idröxi-'pírrdiiciint ( J. Am . Cbem. :bv 10 4 , 5332-183 3 (1982) j a 25, példában a kiindulási, anyag előállítását Ismertető első bekezdésben leírtak, szerint 3-hiöroxi-benzoesav-etri-észterrel reagáltatiunk, Az így kapott terméket a 25. példa soron kővetkező bekezdésében közöltek szerint nátrium-hidroxiddal hidxolízáituk. A kívánt ki indulási anvágót kaptuk. MSI: 308 (Mid) ' .
dMR spektrum adatai (DMSQ-d,.} : 1, 38; (s, 9H), 2,06 im,2H),
3,1 bp5d), 3,55 (m, in) , 5,0:3 (szs,lR), 7,18 fel8j,f 7,38 :v
2H) , 7,52 (d,lHj.
19. pé lda
4-Metll-h— (3-z>or£odino-feniI) -3-( -3- (pírrolldln-3-ll-orí ) gberzamido] -benzamíd előállítása
0,3 g 8~{ 3-| 1 - (toxe-butoxi-ksrbonil·)-prrroliöin-l-ii-vx.i) -benzam.vw -é-metil-N~ í3-mórtólino-te.ní.1) -benzamid 6 ml metl™ lén-kioxiddal készített, 0 C-ra hűtött oldatához keverés közben
0,5 ml trifluor-eoersavat adtunk, A reakcióéiegyet 3 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd bepereltük. A maradékot díetil-éterrel eldörzsöltük., Szilárd anyagként a óim szerinti vegyület trifiuor-ecetsavas sóját kaptuk- Ezt a szilárd anyagot 15 mi vízben oldottuk, és az oldatot kálium-karbonáttal meglőgosiLőttük. A kivált csapadékot elkülönítettük , vízzel mostuk, és csökkentett nyomáson szárítót luk. 0,18 g cím szerinti vegyületet kaptunk. US: 561 (UaH)',
HMR spektrum adatni: ( DUSíl-dt) :: 1,76 Cm, 1R> 2,52 (m, 15} ,
2,23 is, 35), 2,8.3 (m, 2H) , 3,06 ím, 5d), 3,55 Cm, l.H) , 3,76 (t, 40), é, 98 Cm, 15), 6,52 (a,15), 7,12: in, 25}, 7,31 (5,15), 7,4 (m, 3H), 7,52 Cm, 25}, 7,78 Cd, 15) , 7,93 (s,lH), 10, 07 (ζ,ΙΗ-,
10,08 Cs, 15).
20. példa
4-Metél-Öl··· (3-moríoííno-fenll) -3-4 3- (plperídln-4-ll-cxi.) -benzamidoj -bensamid előállítása
3-4 2- (tere-Bútex!-kézbőr 11) -píperídin-4-i 1 -oxij -benzcesarr a 18. példában leírtak szerint 3-amino-4-meti 1 -N- (3-ml:·· líno-fenil) -ben.zami.ddal reagáltattunk. 3-(18-4 21-(fcerc-Butoxi-karbon! 1) -piper idin-i-il-oxil -foenzamido) -4-metr 1-5- i3-mcrfolíno-íenil)-benzamidet kaptunk 42 l-os hozammal.
NME spektrum adatai. tíltl l-d,} : 1,38 (s, 95), 1,54 Cm, 2:5} ,
1,91 (η, 2Ή), 2,2? is,35), 3,0· 3 Ct,45), 3,2 (m, 25), 3, 64 (m,2)
3,72 (t, 4H), 5,01 i.n, 15) , 6,6· 5 (m,1H), 7,18 (m.,25), 7,28 (d.
15),7,4 (m, 35), 7, 55 (m,2H;, ' 7, 7? (m, 15) , 7, 92 is, 10} , 9, 98
15), 10,01 (S,1R).
Az Így kapott . vegyülőtét a 19. példában leírttal analóg
mohon trlfinor-ecet.savval kezeltük. A. óim. szerinti vegyületek
kaptuk 81. Ö-os Zen MS: -Ír d'b IP .
555 spektrum adatai (DHSO-dJ : 1,45 {m, 2H) , 1,91 (m, 25) ,
2,2? (s, 8i n, 2,58 (m,2H), 2,93 (m, 25), 3,05 {t,45}, 3,71 (t,
45) , 4,46 (m, In), 6,67 ím, 15.), 7,16 in, 2H), 7,25 15,15), 7,4
(m,3H), 7,52 Cm,25}, 7,78 (m, 15) , 7,92 (a, 15), 9,98 (s,iH)
10,02 (s,15).
A kiindulási anyagként felhasznált 5-4 1 - íterc-buuozt-karboni.l}-piperidin-i-ri~ozi] “benzoesavat a kövtkezöképpoc állító t tűk elé:
Az előállításhoz szükségen h-ítero-butozí-karborü 1-4-hidrcxiplperidint kereskedelmi forgaloítbói (pl. a Neosystem cégtől, F67100 Otrasbourg, Franciaország; szereztük be, vagy a következő eljárással állítottuk elő: 25 g 4-hidroxi-piperidin, ml tr 1 etll-amin és 250 ml metilén-kloríá üX-ra hütött elegyébe keverés közben 53,9 g dz-terc-batrl-dikarbonat isi) mi metilén-kloriddal készített oldatát csepegtettük, A kapott elegyet szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, és 15 érát át kevertük. Az elegyet bepároltuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáiva tisztítottuk. Bűuálbszerként 2:1 arányú ízohexán/eti1-acetát eiegyet használtunk, A kapott olajos anyagot csökkentett nyomáson 6ö'X~on szárítottuk. Fehér szilárd anyagként
49,l g y~Uerc-butoxi-karbonil)“4-hídromi-piperldlnt kaptunk.
düh. spektrum adatai (DMSü-d.,) : 1,39 {s, 9H) , 1,55 ím,2H),
1,78 lm, 211} , 2,95 lm, 2H; , 5,76 (m, 2H) .
g <tero-bütoxi-karbonll}“4-hidroxi-piperídin, 1,66 g 3-hid.roxr~foenzoesav-stiÍ~észber, 5,2 g trifeuil-foszfín és iö mi zorrabi drótárun 9X~ra hütött eiegyébe keverés közben 1,95 mi azodikarbonsav-díetii-észtert csepegtettünk. Az eiegyet 40 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd az oldószert lepároltuk. A maradékot 40 mi 9:1 arányú Izohexán/etil-acetát eleggyel eidürzsöitük. A kapott eiegyet szűrtük, és a szűrletet bepárol tűk. A maradékot ssílikagél oszlopon kromatograrálva tiszti .főttük, einálés serként 40 ml 9:1 arányú izohexán/etil-aeetát eiegyet használtunk, Olaj formájában 1,92 g 3-[ 1~íterc-butoxi-karbonil) -ciper i.din-4-i 1-oxij -foenzoesav-etil-észtert kaptunk .
?1. «’ ·*:*·>' s * ** * **** **** A^*
Ntd 1 spektrum adatai RaCid : 1,41 it,3H), 1,46 R,5H}, í,S
;·:, 2H1 , 5,3« ím,2H}, 3,5 Ot, uh) , 4,36 íq,2H), 4 , 52. CmélHl, 7,1
m, rul , 7,35 (ο,3H), 7,58 ís,IH) , 7,62 (d, 1H> .
Az igy kapott észter ÍÖ mi etano11al kéaz í tett oldatához
1,0 ml 10 mólos vizes nátríum~hidroxid oldatot adtunk, és az e~ legyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverték. Az eiegyet beparoituk, és a maradékot 5 ml vízben oldottuk. Az oldathoz egymás után 10 mi 1 mólos vizes sóssvoldstot és 1 ml jégeeetst odrunk, és az eiegyet mecíién-kl oriddal. est rahéltuk. A szerves ferisi vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepereltük. 1,32 g kivont kiindulási anyagot kaptunk színtelen szilárd anyag formájában; op. : 118-15 Ad. Au: 322 shHk) ,
21, példa
3- (3 - A c e tömi -ben z amidé í -4-klór-N- (3 - f 1 u o r-5-mer follno-feni 1 ? -benzamld előállítása:
1, 242 g 3-acetoxl-benzoesav, 1. ml dimetil-.formamid és 40 mi metrién-kiorid eíegyébez keverés közben 3,1 ml oxalil-klóridót adtunk, éo az oldatot 2 órán át szobahöméraékieten kevertük, Az eiegyet bepárol tűk, és a maradékhoz 2 g 3-amimo-4~kiör~ -p-(3~f iuor-5~morfoiino~.fénéij-benzamld 2 0 ml piridinnei készí tett oldatát adtuk. A kapott eiegyet 18 órán ét lOlhc-on kevertük. Ezután az eiegyet szobehASmérsékietre hüt.öttük, és egymás: után vizes ecetsav oldattal, vízzel, végül telített vizes nátrium-hidrogén --karbonát oldattal mostuk. Az eiegyet vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatograialva tisztítottuk., eluáí.oszerként 49:1 arányú metíien-kioríd/metanoi eiegyet használtunk. 1,3 g ctm szerinti vegyül etet kaptunk. Au: 512 (Mtíl bt
517-: spektrum adatai |DMSO-d.;) : 2,3 Is, 38) , (t,4H), 6,55 |d,18), 7,18 lm, 28), 7,33 lm., 18), (m,2H), 7,83 lm, 28), 3,16 (a, 18} , 13,3 (d, 2H) .
A kiindulási anyagként felhasznált 3~amino~4-klór-2- 13- flu-o r -.5;”BO r £ο 1 íme - £en i 1} -fe en z am ido t a kö ve t ke z o képpén á 1IX t o t ~ tűk., elő;
31,1 g 3,5-dif luor-nitrobenzol és 85,2 g morfolin el egyé t 66 őrén át 100'C-on kevertük. Az elegyes bepereltek, és a maradékét ssiiikagél oszlopon kromatografáiva tisztítottuk. klnálósZerként 4:1 arányú izohexán/etii-acetát elegyet használtunk.
33,3 g 3-finor-S-morfolire-nitrohenzoIt kaptunk.
NMR spektrum adatai (DMSO-d?) : 3,2-3,3 lm, 48) , 3,6-3,8 (m,
48), 7,25 lm, 18) , 7,37 (m, 18) , 7,5 lm, IB.i .
Az Így kapott anyag, 3,3 g 10 %— os palládium/csontszén katalizátor és 14ÖÖ ml etanol elegyét 16 órán át atmoszféra tus nyomáson hidrogén atmoszférában kevertük. Az elegyet szűrtük, és a szűr le tét bep ár öltük. 27,5 g 3-f In or -5 -morf oiino~an:il int kaptunk.
888 spektrum adatai |DM8O~d,) : 2,9-3,05 lm, 48) , 3,6-3, 7 lm,48}, 5,15 |s,28}, 5,75-5,9 ín,35) .
g 3-fInor-o-moríolzno-anilixp 52, 6 ml trreiii.-am.in és 600 mi metilén-klorid eiegyéhez jeges hűtés közben 41,2 g 4~ki6r~3~niiro-benzeil-kiorrá 120 mi metiién-klortddai készített oldatát adtuk. A kapott elegyet 16 őrén át szöbahőmérsékieten kevertük, majd .bepároltuk. A maradékhoz maiiién-kioridoí és telített vizes nátrium-hidrogén-karkonát oldatot adtunk. A kivált
x. t 5 U » < I V~ú ’ „r Oi-R 1— ►e-r-t f ( U-, < » x p'~ teft nyomáson szárítottuk, 3 6,1 g 4-kiór-5-nrtro~N~{3-iluor-5-morfoiino-fenii) -benzamidot. kaptunk.
3,15 jt,«), 3,7
7,6 ít,Í8l, 7,72 ·» * « »*r
NMH spektrum adatai iDisSO-cg; : 3,65-3,15 (m, 4.H} , 3,7-3,35 ím,4R>, 9,5-5,3 ím, ÍR) , 7,1-7,2 ím, 2R) , 7,95 (d, 1:0 , 8,2-3,3 (m, 150, 9,6 (s, 1H) .
Az így kapott anyag, 50,6 q vaspor, 19 ml jégecet, 95 ml viz és 680 ml ©tanoi ' óra - < us. v.
tás közben forraltuk, As ©legyet szobahőmérsékletre kötöttük, és vizet adtunk hozzá. Az elegye! telített vizes nátrium-hidro gén-karbonát oldattal óvatosan pH 9-re 1ugositottűk, és etrl-a cetáttal extraháltuk,. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepereltük. 24,3 g kívánt ki indulási anyagot kaptunk. M5: 350 (MtR) .
Mtk spektrum adatai (PMSQ-d,) : 3,3-3,1 (m, 4R) , 3,7-3,75 (m, 410 , 5,6 is, ÍR? , 6,45-6, 35 ím, ÍR} , 7,0-7,2 ím, 350 , 7,3-7, 35 ím,2H), 10,09 íszs,10} .
22. példa
4-Rlór-R-(5-fluor-S-mor fο1ino-fenl1)-3-í3-hidroxl-benzárni do) -benzemld eleállitása
1,23 g 3- (3-acetozí-bsnzamide? -4-klór-N- í3~f luor-5-morfolíno-fenií s -Penzamdd 75 ml metanollal készitefct, Pit-ra hűtött oldatához keverés közben 0,26 g 35 R-os nátrinm-metoxídot adtunk. A. kapott oldatot 3 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd körölbsiPi 15 ml végteríogatra bénáróltűk, és 20 ml vizet adtunk hozzá. Ezt az oldatot 1 mólos vizes sósav·:;Idáttai pH 3-ra savanyítottuk. A kivált csapadékot elkülönítettük, és csők kenteit nyomáson szárítottuk. 0,86 q cím szerinti vegyületet kaptunk. MS: 470 .
NME. spektrum adatai (DMSO-dO·:; 2,47 is,3H), 1,6 3 0:,40} ,
3, 7 bt, 4H), 6,31 íd, IH), 6,98 ím,lB) , 7,14 is, 110, 7,dÖ {d, ÍR)
I ;·! Η· 'db7,33 |m, IH) , 7,42 (5,15), 7,70 (5,15), 7,84 Cm, 15}, 8,10 (d,
1Η), 9,73 (s,iH), 10,08 |s,lH), 10,29 (s,IH).
23. példa
3~f 2-Amino-3 - <4 --me t il -piperazin-I -i 1) -ben zamidoj -4-kiór-Á3y fi no r - 5 -no r f ο 11 w- f e n 1 1) -bena am. Id e 1 ű á 1 11t ág a
0, 70 g 4-.klór-N- (3”fiuor~5~morfoiino--'fenii)-3-y 5- í4~meti.i“piperazin-l-rl) -2-nitre-benzamido] -benzamid. 2 ml vízzel, 0,5 ni ecetsavval és 15 ml etanollaí készített szuszcenztójához keverés közben 0:, 72:6 g vasport adtunk, és a kapott elegyek 1 órán át keverés és viaszai olya társ közben forraltuk. Az elegyek szobahőmérsékletre kötöttük, 85 mi vízzel hígítottuk, és nátríum-karbonát fal meglűgos Ltot tűk.. A kapott el egyet dint ómar öldön keres z c ü 1 s zü rt ö k, és a s zűr <51 epényt méta. 1 én- k 1 or 1 oda 1, ma j d metanollal mostuk. A szőrieteket egyesítettük, fcepárolte.fc, és a maradékot erű. l-acetátími eldörzsöifük. Az elegyet szűrtük, és a szűr letet, bepótoltak. 0,385 g crm szerinti vegyüiahet kaptunk.
MS: 507 (M+h) ' ,
A kiindulási anyagként felhasznált 4~klör-5-(3-fiuor-5-norfoli.no-fenéi) -3-i 5- (4-met 11-prperazin-l-iI) -2-nitro-benzamidé) -benzamidot a következőképpen állítottuk erős
2,08 g 5-kiőr-2-nitro-benzoesav, 100 mi metroém-klorid és néhány csepp dinét11-formamid 0öC~ra hűtött eiegyébe keverés közben 1,05 ml oxai11-klór időt csepegtettünk. Az eiegyet szobahőmérséklet re hagytuk melegedni, és 4 érán át kevertük, Az szegyet bepároituk, a maradékot 10 ml mehlléneklóridban oldottuk, ét ezt az olsatofc keverés közben 3,0 g d-amino-á-kibr-d-ío-fluor-5-morfclíno-fenli)-bent&mid es 40 ml piridin eiegyébe csepegtettük. A kapott eiegyet 16 órán át 80ü0~on kevertük. Ezután az oldószert iepároituk, a maradékot 50 mi cetlién-klorid és 59 ί-χ « * ♦ * * ? ·*> -χ * φ » χ * ♦ · * *
·.' χ χ*φφ φφχχ 4 «ο»
Φ: X Φ Φ Φ *χ Φ ml víz ©legyében oldottuk, és az elegyet 1 érán át kevertük. A kivált szilárd anyagot kiszűrtük, vízzel és dietii-éterrel mostuk, és csökkentett, nyomásos 40''C-on szár ltot tűk. 1, 07 g i-kior -3~ i 5~fcIőr-2-nztro-foenzumido) -N- {3-f iuct-5-morf olzno-feail) -benzamídot kaptunk, MS: 533 és 535 (Mid)'.
NMR spektrum adatai íDMSO-dg : 3, 09-3,14 ím, 4d), 3>63-3,74 (m, én.) , 6,53 id, Ili) , 7,15-7,2 im,2R), 7,71 (d, ÍR) , 7,82-7,92 ím, 33), 3,2 íd, 1H) , 3,29 is,In), 13,37 is,lH), 18,61 is, Id) .
0,8 g Így kapott yegyaletet 3 ml i-metíi-piperázinban oldottunk, és az elegyet 16 órán át I00:C-an kevertük. Az elegyet lesütöttük, és vízbe öntöttük. A kapott szilárd anyagot elkülönítettük, vízzel és díetil-éterrei mostuk, és csökkentett nyomáson éO';C-on szárítottuk. 6,8 03 g kívánt kiindulási anyagot kaptunk. MS: 597 (M+Hj 5, bük spektrum adatai (bMSO-dJ : 2,21 is, 35), 2,4-2, 45 ím,
453 < 3,03-3, 13 im, 42) , 3, 46-3, 5 im, 4.3) , 3, 69-3, 74 in, 4H), 6, 56 id,13), 6,84 is, ÍR), 7,,6-7,2 í>, 4H) , 7,63 íd,13}, 7,80 id, IH) ,
8,64 i.d, IH) , 8,36 is, id) .
24. példa
4dlör-3i 5-[ 3- (dlme111 -amino) -prop1.1-amincl -2-nit r o-hen z ~ am.1 do) -3 - j 3-21 u o r - 5 -mer f ο 11 η o - f en í 1) -be n z amid e l o á 1 látása ~ K1 ó r - 3 - i 5 - ti 6 r - 2 -ni 11:beszarni d o} - b - { 3 ~ t iu o t ·· 5 - mo r f o 11ne-£enrl)-benzamidot a 23. példában a kiindulási anyag előállítását ismertető1 rész 2. bekezdésében leírtak szerint 3-idlxtetil-amino)-propil-aminnal reagálta!tünk. Λ cím szerrnti vegyülő tét kaptuk 7f %-os hozammal. MS: 599 (MtH)
232 spektrum adatai (3230-0,} : 1,62-1, 74 izgid}, 2,12 (s,
6Hs, 2,27 it,2H), 3,08-3,13 im,4«), 3,18-3,22 ím,,2H), 3, 69-3,74 im,4H), 6,58 id,IH), 6,67 in, 2H) , 7,15-7,2 im.,23}, 7,42 (t,13}, f * * « * » *** ♦ * « « « *« ·.♦:♦:·*» * ♦ x« ♦ ♦ » x Φ
7,69 íd, in) , 7,68 (d,IH), 7,82 (d,IH), 8,04 (d, 1H) , 3,26 (c,
IH),16,32 (s, IH) .
25, példa
3~{ 2-A®lnn~d~[ 3- idlmetíl-amíno) -propll-amlnol -fcenzamido} -4-klőr-N~(3-flüor-S-wrfo1ino-fenil?-benzamid előállítása, i~Kiér~3-{ 5-[ 3- (dimeti1-amino) -propi.l-amino) -2-nitro-bent amido) --h~(3-flaor--5-morxolino-.fenii)-beezamidót a 23. példában leírt módon redukáltunk. A cím szerinti vegyül etet kaptak. .MS:
-5:6§ (Μ-H) .
NMP spektrum adatai íDbSO-dg : 1,62-1,76 ír, 26), 2,15 is,
6.H ), 2,33 (t,2H):, 3,3 9-3,13 (m,4 a), 3,69-3,7 4 (®, 43) , 6,56 (d.
1H) , 6,66 (s,2H), 6, 94 (s, l.H) , 7,15-7,22 fm, 31 3), 7,68 (d, la) ,
1,7? ) ·ά,1Η), 8,32 (s , la) , 19,29 (s, la).
26. példa
3—f 2-Amir:o-5- f > (3-/®etiÍ-amino/propil) · -N-retii -aminél ~
-ben téridő) -l-klőr-N-(3~fluor~5~®orioiino-fenil} -benramid elő) . t l-Klór-N- (3-f la:or-5-mórfolino-.fenii) -3-{ S-: h-(3~.i®etií-a~ mino/'-propil) -N-metii-amire) -2-nitro-benrarido: -benzamidot a
23. példában leárt mádon redukáltunk. A óim szerinti vegyülele kaptuk. 143: 569 és 571 (MtB)'l
A kiindulási anyagot úgy ailirottuk elő, hogy 4-1.16.::-3--(5
-kior-2-nitro-benramido)~b~ 3 -£luor-5-rorfeiino-fesi1)-bennami dót a 25. példában a ki indáidéi anyag előállítását iSiSertető rest 2. bekezdésében leírt módon NH 3-(meti 1-amino) -pz epri] ~b~ --metil-aminnal re agái tat tank. MSu 599 (M-a).
NMB spektrum adatai. (DMSO-dJ : I,62-1,74 (m,2H), 2,25 (a, 3a) , 2, 46-2, 49 (r, 2K), 3, 07 (s, 3a 5 , 3,12 (t, 2H) , 3,55 (t, 2
-t
3,62-3,74 ímXH) , 6, 58 (d, 15}, 6,79 X, 15} , 6,86 (d, 15) , 7,16-7,2 (m,25), X 63 (d, 1H) , 7,82 (d, 15), 8,12 X,1R).
27, példa
3- ( 2-Amlne-5-í N- (3-Zdlmetll-amino/ -propl 1) -b-metil-amlnol -benzamldoj -4-klór-N~ (3-f luor-S-norfolmo-reη11 í -benzamld előállítása
4- Klór XX (3-i l.uor-S-moriolino-fanil) -8-( 5~| K- (3-/dimetil-aízinoZ-prepil} ~5~met il-amlno] -2-n.rtro-benzamido) -benzamloot a
23. példában leírtat szerint redukáltunk. A cím szerinti vegyi letet kaptuk . M3 : 583 (kb-5) X
5M5. spektrum adatai (BMSO--dé) : 1, 54-1,62 ír, 25), 2,1 X, Ed 2,18-2,22 X, 25), 2,77 (s,3R), 3,0 2-3,1 6 (m, 45·, 3,18-3, 2 (m, 25) , 3, 7-3, 74 im, 45) , 6, .57 (d, 15} , 6, 7 (d, 15}, 6, 84 (d, ÍR) ,
7,88-7,24 X, 35), 7,7 (d,15}, 7,8 (d,1H), 8,27 (s,15}.
A kiindulási anyagot, ágy állítottuk elő, hegy 4-k.Iőr-3-(5
-klór-2-n1tro-benzamldo)-X- X-finor-3-mericiino-ien11) -bor zárni dob a 23, péiüában a kiindulási, anyag előállítását ismertető rész 2. bekezdésében leírt meder; 3-(dereizl-arrne)-propj.h -K-meti 1-aminnel reagaitattunk... ha: 613 és 615 íiXR) ' .
MM5 spektrum adatai íDMSO-dy) : 1,62-1,74 (g, 25} , 2,12 (s, 65), 2,21 ír,25), 3,03 X,3ü), 3,1-3,13 (m,4H), 3,52 (t,25;, 3,71-3, 74 X, 45:), 6, 68 (1,15), 6,78 X,15), 6,84 (4,15) , IX-7,20 X, 25), 7,68 íd,15), 7,82 íd, 15} , 8,04 (5,15), 3,81 X,
15} .
28. peIda
Az 1. vagy 2. példában leírtak szerint állítottuk elé a meglel elő ani 1in-vegyül erek és benzol1-kiorid-vegyületek reagál, tatásával a 2, rabiázatbán felsorolt (ib) általános képletd vegyüleiefcet. A benzoll-kleríd reagenseket az 1. példának a ki « « ·* ♦» β .·'>£} ** * * * * * ? Ο * * ♦ * * *** * * '· ν X *»»» «»Χ< « «««V »»♦ » * *·χ «· indulási anyag előállítását ismertető része 1. bekezdésében leírt módot, a megfelelő: bsczoesav-vegyület és oxalii-kloríd résgált.atásával állítottuk elő.
2.táblázat tXb) általános képletű végyö1etek
A vegyü- ret sor- {rV);, Hód- bog-
3' R s zer jegy-
száma (pld.) zés
1. 2,é-dimetozí- Me 3-ídívótí1~amino)- '> A. <: U)
2. 3,4-díetoxí be 3™ (dimetil-amino)~ 1 . db
3. 9- (z-etoxí-etori.) - be 3-(díme trl-aorno)- 1... (o)
é. 3,4-dí mef orr- be 3~moríolín<:>~ 1 . id)
5. 3,4,S-trimataxi- be d-morroiino 1 . Cos
6 - 3-k1ór-mefi1- be 3-morf olino- !:< iá)
7. 4-klör-metri- be 3-morfolino- 1. ág!
6. 3-klór-metál- Cl 3 -· £ 1 u o r - 5 -m o r f o Iá. η o - 1 . db
9. 4~kl.6r-metil~ Cl 3-í1u o r-5-móriο11ηo- 1. iá)
10. 3~klör~met11- be 3-fluor-5 ~p1rrο1idin-l-í1- Λ .. Ö!
11. é-kiör-metí.l- be 3-fluor~ 5 ~p r rro1i- 1. ik)
din-!-libegj egy zések a 2.. táblázathoz:
ha) A termeket ioncserélő oszlopon (Isoiute SCX oszlop; gyártja: International Sorbent Technology Limited, Hengoed, bid-Glumorgan, bagy-Brrtannía) kromatografáiva tisztítottuk, e~
1uáiószerként metanol és telített vizes ammónia oldal 99:1 arányú elegyét használtuk. A termék spektrum-adatai a következők: bS: <34 (bk-Hj 1 NMR íDMSO-d. ) : 2,4 (s,3.H), 2,98 (s, ŐH) , 3,5 9 is, 3H) , 4,87 (s, 3H) , 6,52 íd, 1H), 6,56 (s,ÍH), 6,69 (d,1H) , 6, 94
X ·«·
X* 'X ** x,r íά, 1Η) , 7,12 í®, 2 K) , 7,33 |d, 111) , 7,7 (d, 1H) , l f 96 I a z s, 13), 8,29 í d, 1E) , 3, 8 1 (s, 1H} , 9, 83 ísz s, 1 fí) ,
Ol 35: 4 62 (Wj*.
(c) A reakcióterméket dietii-éterrel eldörzsőitük, és a
kapott szilárd anyagot o sőkkentel.t nyomáson 4 0C - ο n s z á r i t o 11 u k
Az igy kapott termek spektrum-adatai a következők: itt: 462
411‘. 617). (DUSÖ-dJ : 1, 12 {5.,.33), 2,28 is. 3H), 2,67 íz,63),
3,5 í®, 23}, 3,71 (m,23), 7,21 ld,1H), 4,20 (m, 23), 6,4 3 19,65),
7,12 íz ·, 53), '7,4 |d,13), 7,9 ld, 13), 7,95 6 r, 33), 9,84 fázz.
iH), ie g OS (sis, 13} .
íd) A termék spektrum-adatai a következők: .363: 476 :315)1
OMK {DMSÖ-dn : 2,3 is,33}, 3, 35-3,1 lm, 43) , 3,7-3,7 5 }®, 43),
3, 65 is, 63), 6, 65-1, 7 I1.5) , 7,05-7,2 }®, 23) , 7,25-7 , 3 lm, 13) , 7, 35-7, 45 im,2H), 7, 55-7,6 ip 13}, 7,6-7,7 1®,1H), 7, 75-7,6 lm, 13), 7, 95 íz,13), 9,9 is, 1.E), 13,5-13,02 }z, 13) .
le) A termék spektrom-adatai a következők: MS: 556 (H+Hl , 333 (DlSb -dl : 2,3 6s,35j, 3,05-3,1 6®, 43} , 3,7-3,75 íz, 73),
3,35 Is, 63), 6,65-6,75 lm,13}, 7,17 ίζ,ΪΗ), 7,3-7, 5 (m, 53) ,
7,7 5-7,65 6®,.1Η>, 7,85 (s, 13), 13,0 (s,lH), 15,51-10,03 íz,13).
(f) A termék spektrum-adatai a következők: MS : 464 1)-33 .
713 (CDCl·): 2,4 is, 33} , 3,1-3,2 (m, 43}, 3,7-3,9 1®, 43) , 4,65 is, 23}, 6, 65-0, 75 |®, 13) , 7, 0-7,155 lm, 13) , 7,25 1, 13], 7,35 (d,13}, 7,45-7,75 lm,43), 7,95 íz,23;, 8,15-8,2 í®,13), 8,3 is,
13) .
lg) 313: 464 (353)+.
(h) A reafccibelegyet bepároltuk, és a maradékot vízzel eldörzsöltük.. Az így kapott szilárd anyagól 1 ekvivalens híg vizes soazvoideita; mostuk, és csökkentett nyomáson 4.017-os szári totfcuk. Az igy kapott termék spektrum-adatai a következők: 13:
502 (777)7 3517 (DMSO-dd : 3,11 (m, 4H) t 3,72 |m,47}, 4,66 Is, 27), 5,54 id, 17) , 7,14 (s, 1H), 7,19 (d, 17}, 7,56 (4,110 , 7, 71 lm, 2H) , 7, 37 Id, 1H) 7,97 (d, 17} , 8,0 6 (s, 17), 8,14 is,17),
10,3 lszs,27;.
11} A reakeiöelegyet bepároltuk, és a maradékot vízzel el
dörzsöltük. Az így kapott szilárd anyagot 1 ekvíval.ens: hí g 'Vi-
zes sősavoidattal mostuk, és csökkentett nyo máson 40'C-on sz ár Ι-
tott.uk. Az Így kapott termék spektrum-adatai a következek ο 73 :
502 7777. 7M7 í.DHSO-dy : 3,11 lm, 47} , 3,7 2 (m,47), 4,84 i s,
27) , 6, 54 (d, 17) , 7,15 is, 1H) , 7, 2 (d, 17) , 7 ,6 (d, 27), 7, 72 Id,
17), 7,87 (d, ÍR), 3,0 la,2H), 8,15 Is, 17} , 1 is, 17} . 0,26 Is, 17), 10, 31
(j) A termék spektrum-adatai a következők: 73: 466 (277} 8E3 (DHSO-dfi) í 1,94 lm, 9h) , 2,31 Is, 37) , 3,2 (m, 47} , 4,86 )s, 27), 6,06 íd, 17), 6,6 is, ÍR), 7,02 (d, 17) , 7,43 (8,17), 7,55 (t,IH), 7,67 id,17), 7,79 13,17), 7, 94 (s, 17) , 7,97 id, Ili) ,
8,05 is, 17), 10,1 lm, 27} .
A kiindulási anyagként felhasznált 3-amino-7-[ 3-iluor-5~ Iρ 1 rre.). 1 di.η~ 1 -i. 1} ~fer 11 ] -4-meti 1 -beπzamIdőt a következδképpen állítottuk ele:
g 3,5-ditluor-nitrobenzol és 63 ml pirrolidín elegyét 4 órán át lOlhG-on kevertük. Az eiegyet szobahőmérséklet re kötöttük, és 160 ml vízbe öntöttük. A kivált szilárd anyagot elkülönítettük, vízzel és dietil-éterrel mostak, és csökkentett nyomé so n szárítottuk. 24 g 3-f1u er - 5 - (p 1 r r ο 1 i d i n -1 - i 1) - n i t r obenzolfc kaptunk.
7M7 spektrum adatai (DMSO-cb) ; 1,93-1,98 lm, 47), 3,25-3,3 lm, 47) , 6, 72-6, 76 lm, 17) , 7, Q7--7, 15 }m, 27} .
A fentiek szerint kapott vegyülsz, 302 ml metanol és 1 g 10 i-os palládium/osontszén katalizátor- elegyét a hidrogénről' vét e 1 he f e j; szedésé lg a t mo s z,f e r lka s n y omá s g n hidrogén a tmo s z f é~ rában kevertük. Az elegyek szűrtük, és a szarletet bepároituk.
A maradékot szilikagéi oszlopon kromatografáiva tisztitóztak, elnálósserként 10:3 arányú izohenán/etíi-acetát elegyes használt un k. 14,3 g 3 - £ 1 u o r - 5 - {p i r re 1 i dlη ~1- i I) - a ni 1 int k api u ok .
dl spektrum adatai (DMSO-d,; : 1, 87-1,92 (m,4H·, 3,9 9-3,14 ím, 4H; , 5,04 ís,2H), 5,47-5,32 (m, 3Hs ,
14,8 g :3-f luor-5—{pirrolidin-l-il)-aniiin, 25,2 mi trietíl'-amán és 300 ml mstiién-kiorid elegyéhez 14,5 ml 4-metil~3-nitro-benzoil-klóridőt adtunk, és a kapott elegyed 18 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Ezután az elegyhez 201 ml vizet adtunk, A kivált szilárd anyagot elkülŐnitettük, vízzel és diétái -éterrel mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk, 19,3 g 4~me:til~kH o-f luor-S- ípirrolidin-l-ilH -3-nitro-benzamidot kaptunk,:
AMR spektrum adatai iubSO-d.j : 1,92-1, 97 (m, 4Hb, 2,58 ís,
3K) , 3, 18-3,23 tm, 4H> , ű, 59 íd, IHi , 0,77 , IH) , 7, 99 ín, 1H) ,
7,80 (d, 1H) , 3,1$ ξά, IH) , 8,53 (s, ln), 10,33 (s,iH·.
Az így kapott vegyesét, 300 mi metanol es 2 g 10 %-os palládium/esontszén katalizátor elegyét a hidrogénfe Ivétől. befejeződéséig atmoszferikus nyomáson hidrogén atmoszférában kevertük. Az elegyed szűrtük, és a szűrletet bepereltük. A maradékot áietíl-éter és etil-ecetéi elegyével eidörzsoitűk, A kapott szilárd anyagot el külön í. tét tűk, v.izze.1 és dietli-éterrel mostuk, es csökkentett nyomáson szárítottuk, 14,4 g kívánt kiindulási anyagot kaptunk. 113: 314 (tHH) .
DMA spektrum adatai IDbSO-d,j : 1,91-1,97 (m, 4H) , 2,1 Is, 3H), 3,14-3,21 (m,46}, 5,03 Is,2K), 6,02 ld, IH), 0,8 Is,16), 6,96-7,06 lm, 38), 7,63 (s,ÍH), 9,87 Is,IH) .
(k) A. termék spektrum-adatai a következők: KS:: 486 (366)’ 267. fMSO-'dpr; 1,95 lm, 4E) , 2,31 (s, 3H) , 3,21 lm, 42} , 4, 85 (s, 2K) , 6,06 ld, Ili) , 0,81 |s,IH), 7,02 ld, 1K- , 7,42 ld, IH), 7,6 (6,26), 7,79 ld,ÍH}, 7, 99 lm, 3fí) , 10,00 (s, 16} , 10,1 Is, 16).
29. példa
A.z 5, példában leírtak szerint állítottuk, elő a megfelelő: ami.no-sznbsz ti tnált alkli-kioridok és fenol-veyyületek reagálta fásával a 5. táblázatban felsorolt (Ib) általános képiem! ve gyáleteket.
»« φ
Φ Φ X · *
Φ ΦΦΧΧ ΚΧΦΦ
ΜΦφ »- Φ **« K » *♦$* ,,Χ
Ο
-3-5 ο
VÍ :>ί
Φ ί
d -0 O O . X——v . X—x· X——- X-*·.
:i p ,5 -5 ·χ^Χ ·χ^Χ X^,^
O Q o 0
c Ü c :ia
Ή <4 -re: •'4
.—4 r—d reá :—4
o 0 o o
44 --5 a a
5 b a
5 í ! 5 ί- í 0 Q g 0
0 o o O. o Ρ 0 S S u s
SS Cv s c £ e « ss i 3 3 i
-f4 'f4 zr4 -re •rí -r-í -:·4· ·. <~x S© 5® Cí í-j'J
•-4 .4 r—! J..U í ; !
o o o 0 0 o Ο & >4 :í-5 ki ki
'Ή M k-t a <4~f a 0 ö Ö O
b S-í •P S-í Μ 4-i P 2 P d
© 0 0 0 0 0 ö 0 :r~4 ~i r-í
g rev e s S S F 44 a a
5 i 1 ! t i f i !
σ'! <*> σ'): P'í 0’· re re 07 re 07 σ'! re
ί ) ί S i i i i
• H rere: rereS; Ή '“Ή: ::--4 :-~3: ·—ί ,...{ ·,-! ! 1 U ί ί: U
-5 «>4 ·>4
•P: 44 .μ >.5 -Μ -Ρ -3-5 •Ο 'Q :53 0 Ό
Φ; 0: 0: © $ © © Γ-σ λ—3 :.rV }
g £ £ £ £ £ S S X Já Λί
-5-5
ÍÖ
Ν rí a
re:
Ο:
σ'!
.A az í-i úz •5X a 0: ;:: 55; .—4: íÖ -i-í :í—3 :\K)5
U í5
-H
X: i
S: Q ,
ί X' 0 1 © ! rre‘ X <3
·>··! 42 -h: í'
$ X
ο £ 0 ,r-5
!! s> 'Γ-ί 42 5 5
*r4 <s ’>r re—. $ V
Γ X ί 0 í rep £ f 3 :!
'•C-Ü 0 ,--. Ρ> ’.H t SS e
>.<χ Ο: 4? i .re re--. X: 3 ,.--5 - Η:
0 :X <-0 b p:
-Ρ Μ --- Ή a i •Ή c -rf ·:.--!
& g f'*3: X ö< o X S-í
·: ί sí •—3 Ο á ,'P 3 e; s; ©
ζ—V ί •Ο c ,-. ύ í-5 a
0 0 re— Φ b r< ,....· 0 <g: ki :.-i:'
£. -·Η: 3 3 0 ss 3 -e a
Ή Ή Ω< £ Ο Ö X ©: a 0
& £ 0 Ή :0 b & g g r g
ο <3 Μ Ή- ?8 -a •í—4 Ö
ί ί Ά -rd ö •Ö :& 42 3 t? -.-i US
<—η <—γ ο •· >·< ,,í: ? • K e .:.i f:
Ή Λ-ί sí 0 ki — :-4 .e k( © .•••s
-Ρ 42 ,_ί ρ © -pi .í~> © g •'4·
φ Φ' ί W ft a •í-’ a í 4-5
-:·--:: m? í re •'fi •g f re • H ©: f re: •Ή a re -Ή a ! re a 3 re 7 Γ a <:i Ή 3 re ..4 a ! re a í sre
X—- x^ '<re v^re- xre •xre Ax.re· •x.re x^—·
! * 3 3 3 i í i :
σ> 0-> 0’i 07 re re re re re re A 07
öt a .......
© s > <;.i W-i Q! A A :“'5 R r-í ·'·,! O}
!.R W
Ci t-í: O r-l >—V >—:
♦ * ♦ * ♦
... . χ
Meg j egyzések a 3. táblázáthoz:
(a) Reagensekként 2~ (díetii-amáno) -etil-kloxidot és 3-(.3-hidroxí-benzamido) -4-raeii 1 ~N~ f A-morxoiino-fen 1 1) -benzamidot használtunk, A temek spektrum-adatai a kővetkezők : MA: 531
(Mt-Hld AMR (DMOO-: dy : 0,97 (t, SH) , 2,27 (s,AH) , 2,55 In,45}
2,8 it,2H), 3,03 ( t,4H), 3,72 (t, 4H), 4,07 ;t, 2.5), 6, 63 (mg IH) ,
7, 17 ím,2hp, 7,2 9 (df.lH), 7,4 (m, AH) , 7,56 |m, 2H) , 7,76 (m, IH),
7, 32 is, IH), 10,0 10,02 | s,in).
(b) A termék spe k t rum-ada t a i a következők : MS: 545 didi) A
AMR (DMAO-dd : 0,9. 2 it,6H), 1,92 irn,25), 2,27 |s, 3fí) , 2,47 Id,
6H) , 3,06 (t,9H), 3,72 (t, 4H) , 4, 04 (5,25), 6, 67 |m,IH), 7, 3.7
(m, 2 h.s, 7,28 Imiik A, 7,41 |m, 35} , 7, .55 (m,25), 7,7 8 (mg IH) ,
7,92 (s,ln), 10,0 (s, IH).
le) A termék spektrum-adat ai a következők :: MS; 559 (Mi A) A
MMR IDMAO-d,): 0,99 lm, Ildi, 2,27 is,AH), 2,73 (m,2H), 3,04 lm,
65), 3,74 (szs,4H) , 3,95 (t,2H), 6,68 (d,ld), 7,15 |m,2H), 7,28
lm, 1 d) , 7, 4 (m, AH) , 7,55 |m,2H}, 7,7 9 (d. In), 7,92 I s, in) , 10,9
(s,XH), 10,01 (s,lH).
(d! A termék spettrunn-adatai a következők: MS: 529 |Mdd) A MMR (DMSO-dJ : 1,64 lm, 4H) , 2,2 8 (s,3d), 2,5 (m, 4B ) , 2,31 (t,
AH) , 3, 05 (t, 4H) , A, 7 3 )t, 4«) , 4, 16 (t, 2H), 6, 66 (m, 12} , 7,17 (m,2H), 7,23 (d, IH), 7,4 lm, 3H), 7,57 (m, 2«) , 7,7 9 Izgid), 7, 93 (a, 15), 10,0 Is, IH) , 10,02 is, id) .
(e) A termék spektrum-adatai a következők: MS: 543 (Min)A
MMP (IMŐO-d,) : 1,36 ) X2B), 1,49 (m, 4H), 2,1? (s, 3d) , 2, 43 |t,
4H) , 2,64 (t, 2H) , A, i 36 lt,4H), A, 7 3 (t, 4 H) , 4,12 ) t, 2H), 6, 6 6
(m,15}, 7,16 lm,2H), 7,28 (d, 15} , 7,4 (n, AH·, 7,56 lm, 2H) , 7, '
(nglK), 7,91 (a,IH), 10, ö la, IH), 10,02 (s, In).
it) A termek spektrum-adatai a következők: MS: 557 íM+5)+ . 555 (DbS6>-d,U 1,36 im, 25) , 1,46 lm, 4H), 1,84 im,2H), 2,84 }zzm, 95), 3,05 (1,45), 3,72: it,45), 4,06 |t,2H), 6,67 fmr, 15} , 7,16 érnie), 7,29 |d, 15} , 7, 41 lm, 35) , 7,55 ím,2H), 7,78 id, la),
7,92 (ζ,ΙΗ), 10>Ö is,ÁH), 10,02 is,15) .
ív) A termék spektrum-adatai a következek: M6u 543 (Üt5) ' . NMR íDMSö-dJ : 1,09 ím, 1H>, 1,7 (zzm, 65), 2,16 (s,35), 2,28 is, 35) , 2,41 im, 15), .2,81 |d, 15) , 3,06 ít,45), 3,72 (t,45), 3,92 im,25), 6,67 (d, 15) , 7,17 ím, 25} , 7,3 tudd 7, 41. (r,35), 7,55 (m,25), 7,7 9 (u, 1H) , 7,93 (s, 15} , 10,3 is, 15} , 10,02 is,15).
ihs A termék spektrum-adatai a következek: MS: 543 (55-5) . NMR (DMSO-dJ : 2,27 <z,3H), 2,63 (s,35), 3,0.5 (t,45), 3,71 (t, 45), 5,19 (a,25), 6, 66 fm, 1.5) , 7,17 (t, 15), 7,24. im, 25} , 7,4.1 ím, 35), 7,59 (m,35), 7,94 (z,15), 15,0 {z, 15} , 10,02 íz,15). iz) Reagensekként 2-(dzetl1-amine)-etil-kioridot és 4-kiér-N~i 3-tlusr-Ö-morfelino-feni 1}-8-I 3-hidrexi-benzard de)-benzamldot használtunk, A termék spektrum-adatai a kővetkezők:
MS : 562 5555) η NMR ÍDMSO-d,} : 0,96 ít,65), 2,35 ím,4H), 2,79
(t. 25} , 3, 0 9 |t,45) , 3,7 it,iH), 4, 08 ít,25}„ 6, 53 (d,15), 7,
im. 35} , 7,4 3 ít,lfí) , 7,57 lm, 25}, 7 ',71 id,15)? 9 ',8 3 im, 15),
8, 1 5 id, 15), 10,19 (a,15), 10,29 is 3 15),
U > A termék s pektrum-adatai a • következők: MS: 581 (5-:-5}
NMR ÍDMSO-dJ : 1,35 id, 25} , 1,48 (m, 45) , 2,42 (i A, 451, 2, 65 : it,
25), 3,1 ét, 45), 3,7 (t, 45) , 4,13 ít,25), 6, 52 id,15), 7,16 ir
35), 7,43 ít, 15), 7,55 im,2H), 7,7 (5,15), 7,84 lm, 151, 5 ,ni 5
id,15}, 10,16 is,15}, 10,29 (a, 15} ,
ik) Reagensekként 2-(N~metil~pirrslidin~2~é 1}~etii~klori~ det és 4-ki ér-5- {3-tlsem-3-morze1 iné-fenil} -3- í3-hidreni-henzamido) -benzamidot használtunk. A reakciótermékef szilikagél .·\.·· « * X * «ί dó .LM*Η* £ívr oszlopon kromatografalva tisztítottak, e1sálláserként növekvő polaritásé metilén-klorld/metanol ©legyeket használtunk, A termék spekfernm-adntui a következők: MS: 681 ÍMIR} , MMR íDHSö-dJ :
1,5 íszm,4H), 1,9 (m, 1.H) , 2,95 (m, 3H), 2,22 ís,3R), 2,23 ír, la), 3,02 ít,4d), 3,71 (t,4ü), 4,08 (t,2.H>, 6,54 (dm, ÍR) , 7,18
7,42 ít, 1H? , 7, 3 5 (m, 25) , 7,7 íd, IHj , 7,8 6 (d, la) , 3,12 íd, la) , 10,13 is,155, 10,29 (a,lH).
(1) A 11, sz. vegyelek előállításával egyezően reagensekként 2-(d-metíi-pírralidin-z-11t-etii-klorídot és 4-kiőr-d-13— ilaor-5-morf oiino-fen.l 1} ~3- i 8-hidroxl -fcenzazu.de} -benzamidot használtunk. A reakcíóterroéket ssílikgél oszlopon kromatogratálva tiszti tóttűk, eluáiószerként növekvő polaritásé meri lén-
-kloríd/metanoi elegyeket használtunk. Először a 1 1. sz « v d* i-’ y i-k
let oldódott le; az elállást folytatva az izomer 1 2. s z .. vegye
letet kaptuk, A termék spektrum-adatai a következők: KS : 581
RHHb. NME ÍDMőO-d,} : 1,57 (ro, 15.5 , 1,7 '8 |szm,35), 2,714 itr, 25 5 ,
2, 23 (s, 357, 2, 6 (szm:, 45}, 3,1 íz, 3K) , 3,71 (t,4R) , 4,9 6 it.
ÍR), 6,53 lm, ÍR), 7,11 5m,2H), 7,2 ?d. 15;, 7,42 ír , ÍR) .. 7,5 lm
IR)., 7, 7 {d, IH?, 7,35 (m, 1H>, 8,13 (d, ÍR), 19,17 ( s, l.H) ,· d. U / 3é >j
ia, ÍR? » . p é 1 da
4-Metli-3-Γ 3- (4~metii-piperazíri-l-i 1 -meti 1} -beazasa de) -N-(3-morfoiíno-fenll)-benzárnib_ e1őállításs
0, 15 g 3-( 3- (kiőr-meti 1; -benzamidoj -4-metal-b-(3-morfolÍ~ no-íenrl)-benzamrd, 0,09 g kalium-karbonát és 5 mi eceten eler? C,tns 3 \ rrec-mv s te k, „ \ t u >
lő órán át ŐÍRC-on kevertük. Az eiegyet bepereltük, és a maradó kot metílén-kiorid és telített vizes nátriam-hidrogán-fcarfconáf. oldat között megoszlottak. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát fölött szára lőttük, majd foepároltűk . A maradékot szilik.agél oszlopon kromatograf alva tisztítottuk, eluá lőszerként metanolt használtunk. Az így kapott terméket éti1-acetátban oldottuk, és az oldathoz izobexánt adtunk. A kivált csapadékot el különítettük. 0,öli g cím szerinti vegyületet kaptunk.
Ma: 528 ökul
NMR spektrum adatai (DMSO-d6H 2,1 (s, 3Hj, 2,3 (s,3H>, 2,1
-2,4 (m, 32), 3,1 ífc,4Bb 3,55 (s,2H), 3,75 ít,42?, €,85-8,7 ha
12?, 7,18 (t, 15), 7,3-7,35 lm, IH) , 7,35-7,55 (m,42}, 7,78-7,8 (m, 12} , 7,85-7, 8 hr:, 22? , 7, 25 is, 1.2? ..
. példa
A 30, példában leírtakkal analóg módon állítottjuk elő a megfelelő kiormetil-szabsztituált fcenzamid-veyyülefefc és aminvegyületek reagál tat ás ával. a. 4. táblázatban felsorolt db? általános képletül vegyül eteket.:
* * * «* » < Φ * X * * · *· * * * * **♦ » » ♦ #χ < * « * * ί
• >!
Ö1 0' Ώ 5! © © X ·!~' Ν ί
.--S «—X »-Χ- ,·*·\- ..—s >*·. χ ·>—X >'~χ. .^S
ίίί Λ ο P © Ο-ί ©; ρ -ρ: Ά'ϊ -Ρ :···{ Η ¢::: Ό
Χ,Γ·
ί ί Η’”». ί 3 ! ! •·~Ρ.
Ρί ί···5: Ρ Γί <Ρ
'··-< f· Ρ .Η: -ί-3: .,ρ.
J ί ϊ ί ! ί
ν—’; Γ’β Γ~ί Ρ r~s Ρ: Ρ
ί $ 3 3 1 1
β: β: β β ;.C κ -ί β
-Ρ: -ρ ρ -β: 'Ή: -β: -Ή: Ό
Ö ρ Ρ Ρ Ρ Ρ 'Ό Ρ
Ρ Ή -·Ρ V -β ρ -Η -:.-3
.-4 Ρ ί—ί r-4 >—3 c-3
0 A © 0 0 Ο Ο Ο
V β β :Ρ β: β >4 ί-ϊ
V :p 3-1 :Ρ >·! Ρ Μ Ο
χ·-ί -r4 -Ρ -:-' ·ϊ·< • )·4 .,4
ί ο 3 ί ί } ! & ρ a 5Ρ ίΡ β> Ρη Ρ
ο © © © Ο Ó -—' -- -· -~. ~· Χ^.·· ^~-·
C c: β Β β β: β: ! 3 3 :ι© ! ί 3 ρ0. i
•·ρ: -Ή· Ή -ρ '•“ί '4 -ρ Ρ Ρ Ρ Ρ 3Ρ Ρ:
Ρί y—f ,-·! )'ί 3 3 3 1 ! 3 ί
0 0 0 0 :©: Ο © Ρ β β β :β :.β Μ β
M--Í v-f <Μ Ρ Ρ Ρ <Η 0 0 0 0 0 0: ό Ο
Ρ Ρ η β: β' β β 0' 53 '55 53 d 3 £2 3
© ο ο ο ο 0 © fi -Ρ Ρ ρ: ;·—( ?···{ --·
ε s 3 β S β £ g- ·ψ{ <3-3 <Ρ: ρ β Ρ 0-3
3 ! ! ί Ί 3 3 1 ! ί 3 ϊ
Ρί Pf m Ρ): ;ο •Ό ρ> Ρ ΐΟ ίβ Ρ
:.β:
ο β: ©
:Ρ
Ρ ?Ί ’σχ ©
:>
4~> V3 β
η£ ©
Ν Ρ
•ftf α
>—4 ·-©
Χϊ β
4~* ?/5
0 £
·\Ρ Ρ
Ρ3 Ö ΟΧ Ρ Ρ S Χ-3:
βζ κ
Ρχ —
:· :
β :>·: ο
Ö1 Ο Ο . ® £ > V 'SÖ © Ν :< S5
3 r-ί ί -~i: .;-{· !·—4 3 ?—*( >—:· Ι 1:. r--A 3 \··4 3 Ρ .....
-0:4 '··;·< .,·>. ρ .„4 ρ Ή -Ρ: -Η Ή Ή ’ ·~: • Η
4-> β Ρ Ρ Ρ 4J Ρ Ρ Ρ 4-ί Ρ
& Φ © © ©- & © © Í15 Φ Φ Φ © ©
& β £ ε ε :S S ε £ £ & S ε S
ί >·”· ρ
ί -Ρ Ρ
^***χ Ρ -,~ί
:-ΐ © Ρ
-Ρ ε ©
ί 3 S
Ρ ..-X |:
ί ©
3 3 :ρ
-Ρ 5 Ρ 3 -Ρ
Ο Ρ) S ι
3 •Ρ © '-e-J -—ί
3 Ρ 3 ί
© © c-3 Φ β
Ρ; ε -:-3 Η
-Ρ 3 Ρ ί ©
ρ >— © β
© ί Ο ©
ε 3 Q «:
ο -Ρ: « -ρ: -Ρ
ρ S ε ί©
3: 3 ,...: © 3
Ρ ! 0 t Ρ
-Ρ Ρ p: ρ: -Ρ
ρ -:-3 Ρ ρ
© ρ 0 ©
S © £ β
ί -β ί: ':<·· 3:
ρ- ρ: ρ:
.— :Χ.· ·...· •Χ.^·
ί ! ί !
m Ρ ρ
.—3 Ρ .ο
© S 3 1 Μ • rP ί :Ρ -β
,-~. Ρ 4„1
Ρ © Α
-:-3 ε É
f:
Ρ Ο —X
3 β 3 r'H
β :-:-3 :·Ι Ρ--(
-Ρ ε •Η 3
© © Ρ Ρ
© ί :© 3
β .---. ε β
© ρ ί Ρΐ:
& ΐ -~χ Ρ
-Ρ Ρ C· --3 ΐυ
© • Η Ρ 3ρ:
© ί 4-' 3 Ο
ε © Φ. ρ ©.
0 β £· :ί -Ρ
-β -ρ 'ί :« ο
.3 -~3 Ό ’Ρ: ί
ρ: © & 3:3 Ρ:
-ρ Ρ ·>·4 :© -,-i:
ρ β ,.~4 β .:.)
© Ο 0 © ©
β β Ρ 6: ε
S: 3 β •rí i
Ρ ί\! 3 -y.
\*·· <— S ρί
! ί ί 1 1
ΙΡ SP <η
-β
+4 0
σ-4 3 Ρ © Ρ: ί <> :β -ρ: £: β !
-:Η Ρ ..... ύ
•Ρ Ρ •<4 -ρ
© β fi
β 3 .-'β: β ! ΐ' 33Ϊ ί :-! :ίλ Ο
rr-<. -Ρ >4
-β: .-ί Ο,
! ί •Η ©
ρ: β .—ί
! 1 ν-ί :: •Ή:
Ρ © ί: © ώΡ! 4.Λ
Ρ -.-3: Φ
ρ: ρ: .,-6 ?'Α &
© ©: ©3 - Η:
β Ρ: ρ •Ό
© © cr $
Ο. ·»♦< β )—ί ο Μ Φ ί C -.: χ
0, 6 Μ
Η: *-**> Ö Ή ©3 ί Ο 54 ί €
d ,-β -Ρ Β
0 3 β -Η
β Ρ: © £
a •'f·: β: ,...::
ο -U m 'rh ί
η ©: ':·“!
-ρ: ί: ρ. £ : Ρ> ,Ρ S ί©: -Ή :Ή <ίϊ
Ρ' !
:: i
Ρ ί>·) 3U Ρ 75
ί 3 S ρ <η ί
Vp:
•Ρ <·:> Γ'
Ρ ο fi
7' βγ~·: Ι'Π
<~4 Ά <4' i-O
C’í f’S: ,-4 f-i
« « X V* » * * * » * * * « X ♦ ♦ X β ♦ « χ«»« «««« » «««» * « · X * * * * !
I >!
©> m ο Φ te © R Τ Ν ί© ί© a © > © te •ζί'· >4 £
•G ίΜ
G
>:-Α, Ω, -,-- σ1 3-3 G 4 b Ϊ x vM X .-^z. sí z··'·. ,n S .,-As Ü u w· te te ¥ 44
ι ! ! í • í ü Ü S i 3 ! *
Ζ·\ .X ,-x. A -~-s .·—·<. .--v :<-*<· .—V .---.
ρ—J: 4 te -4 .-4 .,--j ,—j te: :*4 r4 ,—;: r'4 f™i i e--j
->ί • 4 te -*4 '4 •4 4 •te ‘4 Ή •e -rg: vCAj -c4 -r-i
ϊ ί ! : > 3 3 3 :J 1 í í } í í
ν~ί ί4 te: v~i 4 5*4 <-4 C-~j rH ?4 >···( Vf r~ < r4 r-4
k ! 3 ·} 3 3 1 3 1 s í í k i !
© £ ©: G G © q © tí. £ β β © >·!
-η: '4 ’.f*3 '4 ••,4 te '4 '4 '<4 x4 ΧΓ-Ϊ -fi •:4 •o .<4 •<4 ΐ
Ö τί ©3 T> Tí © “Ö 0 ö :te '5 © te €·
-te *4 •te ©4 ‘4 •te •4 •4 Ή te Ή: -,-3 £
:···!· :·4 >'4 <4 te í te te ,.—f C-Í Γ-4 r-4 rrj:
Ο Ο Ö 0 O o O 0 0 o O o Q © © © ,...j
te: G ,Μ 4 4 te 4 5 te h M ír © te: te ©
Ή :© 4 4 te 4 te te © M ή te te ©-!
Ό ©4 -te '4 -4 -te ©4 -:te -•4 -r« -z '<4 • c4 ••f-í Ή --i: te
ΐ© & ©- & ÍX iái Ö4 &> & ík a a te. te, te
..·· -.:-- '·»’· >—- ©--· s^.· ”~- -- -»-· ..... s
ί • Í- !: !: í ! :f ) í s : ·: : I •
V?: <Ω ί© iD R ’.O w :.O R íO tfí t© ií) uö telte te> te.
ί 5 i i |: 3: k í 3 3 i t í í í i
Η Μ © 4 te te' te í-4 h b H H C 44. te te
© G Ο G © <3 © 0 0 0 0 0 o O o © ©
© G © G © © SS £S $ SS P g k ::í © ©
>—ΐ <4 -te r4 —j ©4 ---: te c--3 r-3 r>V ki :4 r—v <~r
©- ii-l ‘ ;R 4ί <4 te te te Ψ4 Vi Z-í C-i: *w: 4--:; te te:
i J ί 1' :t 3 3 3 ί 1 1: I f I i
ío <G <© T í© í© >© R í>-> Cí Ο· ÍC< í© T· s© í©:
H í: <'4 ,;4 3: Γ© •te 5 :-4 .<4 ; :>4 te í :-S -te: :3: :te -te 3 te -te i 5~4 Ή 3 rte -te í r-4 -í4: r-l· ·>··«: I p-í •te s r-4: '.--· ϊ p—: ·.·· 1 ..---t -p i ©:
-p te te te>· -te> i.) .4* i-> .p -te .te .te 44 '©
& te £? ! te te te & te te te te te ©
s g· S' S £ £ £ & £ £ £ £ S s s -te
λ4: v,4 S:
3 i.3 ©
Ó Φ © Ϊ
© £ ·)··!: O
-v4 1 1 í £ e
£ r-4 te: © s te:
© : '4 te •-4 P: i: £
3 ,,_j 4> 4.3 •4 -4 Λ,„ν ©
te! -te S te -te £ r4 5 -4
-•4 te’ 1 f-4: £ £ te: sí tej: •4
.te te te >4: i £ te te q --te
í £ -te 4-' s 1 te te I £
« ,-i: í .:.} G c4 ,-4 -4 te te r4: 7 te
I -te te te £· R*·! •í'S: te ©, £ • 4: G te
SS te © £ ϊ 3 ! -.4 te ·: s • 4 q te
s te •te: I .— r4: x4 £: te ss © «4 £
e~~. £ £. x. ©4: 3 :<—te ! -,·-< 3 £ £
r—-t.· s © te ,r< q q SS te í ö
-4. te f SS >-·< >4: s te te: © ©
á © •te ©—j: te -4 £ -te: :© Z’s-< .-4 '4
Q te: tel £ © (& :^4·' •H te, te ·.—í ©4 £
Sí £ -H ©: £ ©: :© '4 •rj '© :Ö £: -4 .4 te
ÍXt ÍÖ a. I : H: te: te: ,.p ! ©: te te. f.j I
í © te: ©4 •4 a ©: 0 G R :£, i te £ ?-M 1
© G 4 ··<··< 4 4 *s l ,-.. te ’· • 4 ,-!
o rte ύΐ .te M & í© >4 <©: .-. Sk r-s 4 -P'|
£: -te. í te te G :· 0 · >4: o 3 0 ©•4 3: G •l··' te>
‘í—ií: -te © s s. A r-4 £ Gr te. :©: te 4 £ te
P te © ! í -4 ' 4 te -ί·ϊ te te: te ίϊ -4 i £
s? : -te ss 0 ö< :p©: -4 £ ©: S 3. •4 £ 4' x— 3:
! -te: tej: 3 © í te © -:4: te -4 ©4 G r ©
tej: X 0 .—->: ’:*! ..·—! © :....£· 0 • Sí í X 0 i ©
.:..; te 44 r—: • >4 © :···( <Ö a te fS 4 ...í
te te 44Í +-) 0 +-· Oi .p: ©3 te 3 te: +.< P-í •4 4 .•te
te © N te te <4: te Sí te G te
:£ £ •S ki: $4 £ £ ,© te •4: £ £ G te
•)4 ! i G 4 ί 4 : £ 44 I £ 3: 3 ·,·< í te!
Ί3 <© m © £ TT >^£5 í© '4 © r—< »4: :©4 R R q 0
s te- -ter· Vr· te--: ·© £ .4 ,-σ ' 4 -..-- £
í: f*4 S ! í 3 3 • 4 ZJ í 3: 3 :i: i- f
>~7J- -í4 {© ít ;©: Ό SS Φ SS te te T R
—- 44 s.te £ ,., s
!: & :i ! I •
i©: £ R :í©:
T v r T
f© ,;PI x-r
V ♦ ♦ .> < < <
•<o Γ 'X 3'. o r-4 ¢4 te R: :R ÍX! Oí O ú4: R
C--3: te: ,».S: R R CM CM R C-l <v R: R R CG c©
* * ♦ X* ♦ k * X « X « « »: φ * * φ iv* φ *
Φ Φ XX* X * XX «« *** φ ♦ «Φ X : : ί : ϊ »>?
Φ> θ'1 ííi φ ©
X ο
Φ· -3 Ο· Ρ
-f< ·ϊ) 4^ -.;·:< :-ϊ»> Λχ
'3' β •h © φ: -p φ > ο © ρ >
X >1 X 2
1 ο ο 5 Φ β ί φ β i ο ί ο β ! 0 s: ! 0 σ ί ο β 1 0 β ϊ 0 β t ο β ί Ο β 3 Ο β 3 Ο β ί β ο ! 0 ί-3 ί 3 β : ο 3 ί 3 β
•ρ ·>·4 -,β β Ό ό -Η Ό :-β •β •β β -β 'β, -β 'λ·|
,β β β Ή ,-3 ,β •βΐ βί :Ρ :·Ή β ,β (β, Γ··< :—( ....ί ,...ί
Ö ο 53 0 0 0 0 0 0 Φ Ο Ο 53 53 53 0 0 Ό
©ί β-3 <β σ~ί 44 34 5β 5β 5β Αί ©β <β Φί 34 Ιβ: '34, 4-4 ^'ΐ
© Μ Μ β β β β β β β β β Μ β' β β, >4 Μ ΐ-R
0: Φ ό 0 0 0 Ö Ο <3 0 Ο 0 0 0 0 G Ö Ο Ο
£ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ Η £
3 3 1 φ © ί σ i ί 3 3 ί ! I ί ί
i.O χη «') «Φ •β •β •β Εφ !β σ, 5Í3 ÍO ίβ Μ ;β !β Ü-7
ί ί 3 ι ί is: ί 1 7 3 1 ϊ ! ϊ C ί ί $
β β Η β β β β β β β β β β β 34 β β
0 Ο ΰ ο Φ <3 <5 Φ Ο 0 0 0 Ο Ó Ο β Ο 0 0
Ρ © β ;3 ::s β :5 ο β 3 3 3 3 3' β ;;ϊ 3
Η ί-4 •—4 C-4 ,—-Λ <—4 β β •—3 ·—ΐ ,-4 ,β: γ-~: βί β <~-ν
44 «4 34 <w ©ί 4β Ψί '4-5 Φ3 Φ3 Φ3: «4 !β! 44 Μ β-Ι 5β:
ί 3 ί 3 • } • i 1 3 3 1 ί; ί ί ί ΐ i ί
σ'. σ', •30 σ> η 50 η σ> σ> <Ο σι 50 (>4 ;β (β ‘3 <Λ <3·Ύ
S© ί 3 ί ί I i I I ! ! ί ί : 5 ί ί ! 3 !
β β β β *4 β. β: β: β: β ΐ'ί Η >4 β β: β; β: 4-ί
0 •3 '0 '0 '53 '53 '<3: '••0 Ό -Ο •ο 'Ο ο Ό Ό ο
>·»Α; C? <••3: ί4 βΐ: •β β: β <-4 (—ϊ: σ-Η: β: ...β.
.£ ..β -β ·β 3ί © .β β β β
ί
5
• 1.J β ..U —i
! -Η 1 ·>··>
,··< £ β β: S
β; i £ ·,'3: :
β 0' £ β 0 a
Φ β £ £ i
£ ·£ ο -,·4 0
! ί
-:Φ η: m 3 φ; ο © s £ © ο
Μ ····; φ
! ί Ο «? ,,,( ί Ο -O-Í
r~~S ί β ί £ ,β ί ÉÍ ί: £
'c*· -Η -f-i ;.-*s β 3 • γ4 :~ίί Τ'!' Φ
β .U -Η :£ ,β-4 © © -c-t £ 3
s •44 Ή ,β -β ! © 44 ÁJ •ri ,-3
<·4 £ Η φ 3 -β .β :! £ & 5 Φ-· -όΙ
»:»4: s ί Ο •β Φ •β S φ 34
4J -fi β Φ 3 £ •·Η β • β. i •β β ί
<}/ β: σΉ' .^.5 3 £ ο—{ 3 4-> Φ -··: .--—s -φ 3 £ ο·4
,r,: ....ί Φ· Ί ! .,..{ Φ (·) β: ,-β: :Γ··< © I: 4 •fi
í 1 •7-ί £ :··4 2 β) β, S ί t -f-í £ „4 44
·*··* r··: Λ-ί ΐ : ·σ4 3 © ,β J ,-s β: ΐ ΐ - β ί Q?
í rS- ! !· .<•-4 ,...., £ £ ·.-—S: !: Τ! 2 -β ,....,. £
S 0 : ! ¢) ,r*4 1 Φ 0 --<··· £ :· 3< Φ f 4 4
f ·?>: ί.^ .»»»»,. £ -,-ΐ ο 3 c; -·β: U-í .· ,..4 Ο
4-4 β 3 •σ'4 -Η 3 β -•ri --4: κ *r4 fί -ο-: χΛ· £·
ű l· 3 5υ τί 'Η ο :'β: ,β: s V φ Ή 53 Ή
£ :C β >4 '•*4 4-' 5 β £ ί 4*5 β -f-·} 44 ί ί-5 £
í • :·< Φ Φ ,...{ Φ C,í 3 Φ Φ- ,-β -Ή: φ ,-4 0 Φ, <·5
—-. ‘4 3t 3, 0 3 •κ 3 ! 53 :σ~~·ί :-·β: 3 Φ : *- 1 4
fC -(ί ··.·.] Η .β -β. β β ήΐ ,β β >·.Ί --·. -•'V
Ρ, & 3 Ο Ύ Ο ,β Ö, Jj φ Μ 3 Μ σ 4 G
í & ί Ο: '•Η β β 1 <8 £ &: 53' •fi -·:·χ
r4 &> Γ! £ 3 .β ·<> <·β -β Ό & ! & ;β 3 -:·-4 ¥ 4-;
í -<· •Ή 43 ί £ £ 53 X 0 33 S ίο £ &
3: ö ίβ β Ή 53 --4 ί -:--4 0 3 β~ Ή 43 Ή £ 4
í σ i £ S £ i -:,-3 r β ί 35 £ £4 4
β Η ?—ΐ 0 ,—ί Φ ,-β X Ö -Η ,-β ,-β Φ ,—ί κ5 r~4
iÖ ·>’< 3( β β -β ! -Η 0 V-3 Ή (β: -β -β β -ο4 -σ-: 0
β φί Ο -β '£ β σβ β β ί-ί 44 0 βί +3 Ό Jj 4~: 4~:
© Φ Ν 3 -β 53 :’β Φ φ 53 ::5 ©4 Φ Φ -.,-! <jí) φ 3?
£3 £ -β £ β £ β £ £ £ Λ) £ £ £ :,Ρ £ 4J s: £4
,,.í 1 3 i •β φ 'β: ί ! i φ 3: ί ί Ή (!) -1-4 ί
30, «ο -β Ö £ 0 β-ί ·Ο & £ V V σ? Ύ) •ύ ί\·
•s^.· Ssv.·· ί -β ΐ •:w·· .^ν ’-Ο··· β. ^.,. • >··!
i • ί ί S β 2 ! ί ί; ί 3 ΐ 1 <—σ <.·.< Τ5 ί-?· :
iO 50 σ, σ. Οί ΐΟ <η σ: Ο ©' -—· -s..^
ί S ί
ο 50 50 :>· cn
’Τ· τ Τ Τ Τ :^β.
ίΟ σ. σ;
v 5 > Μ * κ
σ> 30 β ! 03 ο c-4 <»’5 ίΓ) ί 4Ϊ> Ολ ο '”'ϊ
•β <x> (ό <<'! σ· </· ?’3· ’CJ» <rr <^5 ,^ν κ?·' !44' !4'λ
s i >' i® 0'· 85 Φ Sí Ό «3 „0 ü! .« t í
O Q
c: ö
•r+ ->-:!< •H
r~4 Ή •R
<.· 'R: 0 R Ü R
R 0 Βί o R 0
£ V & £ >
i: Ri eh i/)
! V Rí ) V
ö g o o
;·< ::5
CÍ •-R
Ri Rí Ú~í
t J i
R> <7
Öí t !
R: Rí <> e ό >···;: .···;: .··5
X
-í-í Γ o & ! re:: Γ-: Φ £ t
1 í ö it
r~? R
rM a £
-S a <rf
a r
0 £ R
M í R;
Ű< .^-. R‘
i 0 &
g r £
i
-a s.
í
0 í R
R R
R R
Θ •R R:
e (1) Λ
! Ή *
Ο •«τ*
•Sva·' -V· '—·'
i ί· í
X<S c?·
•ο M >: 0
in
Φ g-
> η Ά
«ί Χ”·ί :85·.
un * * * X * A • \ · \. * ο ♦ S. X + *
Τ,'Χ * * « ♦ Φ *«* * Α
-Ζ * « X C ♦ « « 4> Κ « « «»♦ **« » ♦ »* *
Meg jegyző a e k a 4. táblázat he 2.:
(a) A termék spektrum-adatai a következők: 20: 542 (H+H>'... 1248. (CDCl.)x 1,8-1,9 ím, 22} , 2,37 (r,3K), 2,4 fs, 32}, 2,3-2,8 ím,82}, 3,2 (t,4H}, 3,75 (s,12), 3, 55 (t,4K), 6,65-6,75 ím, 12} , 7,0-7,0 5 } m, 1H}, 1, 2 2 (t, 1b}, 7,3 5 (d, 1K), 7,45-7,5 (m, 2 5} , 7,55-3,6 (m, IH), 7,7-7,75 (m, 12) , 7,75-7,8 (m,lHk, 7,85-7,95 (m, 2H , 8, 07 (s, IH , 3, 45 fs, IH} .
(b) A termék spektrum-adatai a kővetkezők: Ml: 501 fMtKi'l fe) A termék spektrum-adataz a következők: 27: 558 :ÍM+2} t
228 (DMSO-df): 2,25-2,4 fm, OH) , 2,55-2,65 (m, 22) , 3,05-3,15 (m, 42} , 3,5-3,6 fm,4H},- 8,7-8,8 (m,ŐK·, 6, 65-6, 75 (m, 12}, 7, 73 (v,
12}, 7,3-7,35 tm, 12}, 7,4-7,6 fm, 4H), 7,75-7,8 im,ÍH}, 7,8-7,9 (m, lő), 7,95 se,22), 10,0-10,04 fázd, 25).
(dd A termék spektrum-adatai a kővetkezők; MS: 501 (MtS):\
MM8 íöMSO-djd : 0,9-1,0 lm, 62} , 2,3 (s,3H}, 3,0 3,1 lm, 4H) , 8,5-3,7 (m, 22}, 3,7- 3,3 (m, 42}, 6, 65-6, 75 (m, 12)., 7,2 tt,12},
7, 25-7,3 (m, IH) , 7, 35-7, 55 {m, 4H) , 7,75-7,8 (m, 12} , 7, 9-8, 0^ (m,
K) , 10,0 (s, 18)10,02 (s zs, 12} .
a «νΛ v M nutíl - ♦’íKftx- -Ί· : Ml: 52 8 (Mtfí) ”,
MMR }DMSO-dt:} 2,1 (s, 3H) , 2,2-2,45 (m,liH}, 3,05 (t,4h), 3,55 fs, 2:H) , 3,75 (::,42), 6, 65-6, 75 (m, 12} , 7,15 ft, 12} , 7,28-7,82 (m,12}, 7,85-7,43 (m, 42}, 7,75-7,8 (m,12), 7,95-8,0 (m, 31} ,
10,0 -s, 12)7 10,03 (s,iK).
ff} A termék spektrum-adatai a következők: Ml: 542 fMtH}'7 722 (uM$0-d2 : 1, 65-1,75 lm, 22} , 2,25 ís,32}, 2,3 (s, 82) , 2,5-2,7 (m, 82), 3,05—3,15 ím,4H), 3, 68 U,2K) , 3,7-3,9 lm,42},
6, 65-6,75 lm, IH) , 7,17 (t,lH), 7, 35:-7, 35 (m, IHj , 7,4-7,5 (m, 42}, 7,75-4,8 (m, 12}, 7,2-8,0: (m, 32} , 10:,03 fszs, 18} .
(g) A termék spe k t rum-adatai a következők: MS; 558 W® 5
NMR (DHSO-dy .: 2 f 25-2,4 Cm, OH) , 2, 58 (t,2H!, 3 A 35 ( t , 4 hi) , 3,55
(t, 4®, 3,7 2 (t,4H), 3,75 is,2h), 6, ¢5-6,75 Cm, l.H), 7,17 Ct,
1H) , 7,25-7 b Cm,! .Hó, 7,35-7,5 (m, 4ü) .< , ? t - ! , u m, 1H > , 7, 3-8,0
Cm, 3H) , Id, 0 (s,ÍHP, 10,73 sszs,iü),
ih) A termék spektrum-ada tel. a következők?: MS: 517 íMWb >
ib A termék s p e k trum-ada t ai a következők: MS: 516 (Miit) '7.
íj; A termék s p e kt r um- adat ai a következők:: MS; 530 IMt ® d
(k) A termék spekt rum-ada t ai a következők: MS: 558 iktütk
Cl) A termék sp e k t r um-adatar a következők: bS: 544 ÍÍMtSifi
ím) A termék spe kt rum-adatai a következek: MS: 517 Íb+HA .
(n) A termék sp ekir nm - adata i a következők; bS; 532 íbb® ; ,
Co) A termék spektr um-adatai a következek: bS: <i 7 c biii) .
Cp) A termák epekt rum-adatai a következők; «8: 546 ib-rö) d
Cg! A termék spektrum-adatai a következek: bu: 505 CbtH) d
írj A termék spektrum-adatai & következők: bő: 574 (bt®b.
(s) A termek sp e k trum-adatai a következők: MS: 517 íbb® b
Ctg A termék s p e k t rum;- a d a tai. a következők: MS: 517 db® *.
(a) A termék spekt rum-ada t a í a következőik: MS; 530 (MtHj? d
Cv! A termék spek t rum-adacai a következőik: MS: 555 bibi.) *,
: A termék? epe kt rum-adata i a következők: MS: 544 }idb® V
ÍX; A termék spektrum-adatai a következők; MS; 517 (Mt® b
ÍV) A termiék spektrum- a da tai a következők: MS : 532 ím-mí) *.
Czj A termék s pe kt r em ~ a da t ai a következők: bő::: :56:7 didi)+.
ina) A , termék ; spektrum-adatai . a . következők : MS: .54 6 CMt®
íbb) A termék spektrum-adatai a . következők : MS: 575 {Mb®r.
{cc} A , termő}· : spektrum-adatai . a . kővetkezők : MS: 57 4 ibtübd
\ d d i Ami n f e r r é s kén t d i v .·. 1 -a mm ó n r c? - klór 1. d o t ha s znál t u n k .
A reakcióélégyhez az ammőniumső semlegesítése céljából még egy mölekvivaiens kálium-karbonátot adtunk. A termék spektrum-adatai a következők:: MS : 517 (44+5)1 ír! * A,-fc ^p<5 t„ur-rtdar : Lm.?,.1;./ . '5: ' 'ö
3.5.2 (DMSÖ-d,:) : 2,37 (m,4H), 3,11 (m, 4H) , 3,54 is,25} , 3,57 (m,
45), 3,72 1 m,467, 6,59 61,15), 7,13 Is, 15), 7,2 (d,15), 7, 5 (m,
25), 7,7:2 ( d, Ili), 7, SS (m,35), 6,14 (s,15), 13, 21 ts , 15 ), 28,.2:3
la,IHi .
ige) A , termék spektrum-adatai a következők:: 58: 5 52 ( M+87,
NM5 (DMaO-d •2) : 2,3 (m, 4H), 2,68 ím, 46) , 3,11 . (m,45}, 3,5 6 s, 25} ,
3,72 (m,46) , 6, 5 4 : d, 16) , 7,13 ( a, 16) , 7 , 19 íd,15}, 7,5 im .,25) ,
7,72 (d, 15} , 7,87 (m, 35} , 8,15 (0,15), 18,2 Is, 1.5:}, 18,2:9 ÍS,
15) .
(hh) A termek spektrum-adatai a következők: következők: következők: 58 : M8: 58: 5 6 S9 58 6 .{ M+H}· 3 á (MM)'3 3 (:»:3/71
(.1.1} (723 A A t e r mé k s pék t rum?- adat a 1 a a
termék spe k t ív: - adatai
(kkl A termék pe kt r um - a dal a 1 a köve t keze k: Ma : SS 3 tM+iif 1
(11} A termék spe kt r um -a datar a következők: M3: 5 6 8 54+5 :1 n
(mm) A termék spektrum-adatai a következők: 448 : 53 6 :1:5+67 ö
inu) A termék epe k trum-adatai a következők: Ma : 53 2 ( 5+ 6 } \
(oo) A termék spe k t rum-adatai a következők: 58::; 54 1 :( 3:+57 -
I.PP) A termék spe k t rum- a dala í a következők: Ma :: 61 8 :(:(4+67 3.
(qq) A termék spektrum-adatai a kővetkezők: Ma: 5 5 3 (Μ+βΓΙ
irr) A termek s p e ktrum-adalai a következők: Ma: 55 3 (M+6)\
NM9 (DMSG ~de: } : 2,3 7 (m, 45} , 3,11 |m fd ÍH) , 3, 54 la, 25) , ? s , 58 (m,
45), 3,7 2 (®3 45), 6 54 (d, 15} , 7,14 is, 15), 7,1:9 id, 157 , 7,4:7
|d,2l 3, 7 , 72 (d, 16} , 7,85 {0,15}, , 96 {5,25}, 8, 14 Is , 15},
10,11 5 is, 15) , 15,2:2 Is,15).
(SS) A termek. spe k t r um ~ a d a t a 1 a következők: Ma : 5:6 6 IM+iMd
(tt) A t e r me k a pe k t rurn-a da ta i a kővetkezők: MS:: 55 5 (M+5)71
♦ ♦ X <,♦ X <r* ♦ Λ « X »
ínul A termék 95 s pektrum-adata i <r* ♦ X « * « ♦ « * *♦ « X*«* «♦»# ·*♦·* * * ·* a keretkenők; 12: 553 x x: « Xh » f m+s),
(vv) A teríték spe k t rum-adat a i a: következők: '22: 563
Ion A termék spektrum-adatai a következők: MS; 506 (MK) '.
(xx) A termék spektrum-adatai a következők: BS: 582 (Μ+ΗΓ .
(yy) A termék spektrum-adatai a következők; MS: 541 (81891.
(zz) A termék spe k t rom-ada fai a. kővetkezők: 813: 610 (8+891
has; Amix; forrásként dietii-artmóniuxn-kloridőt használtank. Az elegyhez az ammöniumső ssmlegssitése céljából, még egy ekvivalens kálium-karbonátot adtunk. A termék spektrum-adatai a következők: 85: 539 h-RHkd RMR (DdSO-dd : 0, 98 (t,6h), 2,46 {oldószer fedi), 3,11 (xz, 4R), 3,6 g. zaj , 3,72 dt, 48}, 6,54 (d,
ÍR), 7,14 is,Ín), 7,25 fd,18}, 7,47 fd,28) , 7,72 (0,18), 7,Só (d,18), 7, 95 (d, 2H), 8, 15 is, 1.8), 10,1,4 ís, 18} , 10,29 Is, 18).
(bob) A termék spektrum-adatai a következők:: 12: 553 (Min) A . példa.
4-Metll-N- {3-morfolino-feníi) -3- (6™klnolil~karbonli nőj—bsnraxrrd előállítása
6-Klno1i1-karbon)1-klóridőt az 1. példában leírtak szerint 3-amino-4-metii-d-{3-morfolinó-feniI)-benrámáddal reagál tattünk. A cin. szerinti vegyöletefc kaptuk. MS: 437 (M+HV.
AMR spektrum adatai (RMSO—dp í 2,35 fs,38), 3,0-3,1 fax, 48} ,
3,65-3,75 48), 6, 65-6,7 jm, ÍR) , 7,17 ft,18j, 7,3-7,35 fm,
ÍR) , 7,38-7,46 ím, 28) , 7,6-7,7 (na, 18), 7,8-7,65 im,iR), 3, 6 is, ÍR), 3,1-3,15 (m,ÍH), 3,3-8,35 ím,1H), 6,5-5,55 (m,lH), 8,7 (o,
15), 3,96-3,02 ír, 18} ; 10,0-10,1 (szs,18) , 10,25-1,6,35 íszs, 18}
33. példa
-Kior-3- (g-klgr-pirid-d-íX-karboníl-araino) -2- ; 3 - f iuor-5-meg t ο I s. η o - fan i 1) ebe r z am id előáll1 t-á.® a
1,06 g 6-klőr-pirid~3~il-karbonéi-kiorid, 3 g o-amino-d-kiőr-N- (3-ii sor ~5~rmm toiino-f eni 1) -benzamid és 20 mi piridin elegyér 4 órán át lOö^Ü-on kevertük. Az eiegyet szobahőmérsékletre hütöttük, és vízzel és dietil-éterrel higitottuk. A kivált csapadékot telített vizes nátrrum-hidrogén-karbonaz oldattal ás metanollal moslak. 3,3 g cím szerinti vegyüietet kaptánk. MS: 439 /-74)5 /72 spektrum adatai. (ü750-d;.) : 3,1 lt,47), 3,75 {t,47},
6,52 (d, 17/, 7,1 is, 1H) , 7,2 Cd,17}, 7,6-7,7 |m, 2H), 7/7-7,3 lm, 15), 6,2 |d,17}, 3,35-8,4 (m, 17), 8,97 (d, 1H1 , 10,2-10,32 (szs, 17} .
34. példa
3- (6-KI őr~plr id- 3 -11 -ka x b e n ily amino} - 4 -me tál - N - (3 - mc r f o linó-len 11 ,· - b e n z ars i d e 1 ő á 11 í ~ á s a
6-blór“pirid”3-il“ka.rbonil-klcridct a 33. példában leírtak szerint 3-amino~4-mez11~h~ 1 l-moriolino-reni 1.) -benzamidcai. reagádtattunk. A cim szerinti vegyüietet kaptuk. 73: 451 (7tH) ' .
7H8. spektrum adatai (DM5ö-d/ : 2,3 (s,3H), 3,05 (t, 48), 3,75 (t,47), 6, 65-6, 75 (m, 17} , 7,13 (8,17), 7,25-7, 3 Cm, IH) ,
7,3-7,5 lm,27), 7,7 Id,18), 7,75-7,65 (m, 17} , 7/97 }s,iH}:, 3,35-6,45 lm,17}, 3,9 (d,1H), 10,0-10,04 is, 18), 10,2 6-10/29 ?s,17) .
35. példa i-KIór-d- (3~fInor-5-morfollno-fenil) -3-Γ 6- {4-met.il~p.ipe.ra~ zin-1-11} -plríd-3-11-kaxbonll-amlnol -benzamid előállítása
0,2 g 4~klőr~3-(6~klór-pírid~3-ii~karbonil-amine}-7-(3-fluor-S-moríoiine-xeníl)-benzamid és 1,5 g 7-metil-píperazin eiegyét 20 érán át 110'C-on kevertük. Az eiegyet szobahőmérsékletre hütéttük, vízzel higitottük, és 30 percig szobahőmérsékleten kevertük. A kivált csapadékot elkülönítettük, vízzel mostűk és szárítottuk. 9,18 g óim szerinti vegyületet kaptunk, MS u
553 {MvA A
31. példa
A 35. példában leírtakkal analóg módon állítottuk elé a megfelelő klór-piridin-vegyüietek és aminovegyületek reagáltafásával az 5, táblázatban, felsorolt (le) általános képiéit vegyül a te két , £· © 'φί|:
ο ,η οτ χ) ζζ ή -·.* r-t g ρ ο p.: <r μ « ο i
0 0 C- 0 0 c· 0 o O n
c; £ C c Xxj. c c Xx· £ n
-£ xr-* -H -H -G H »G -.·-+
)—:· .--i rH —4 rG í>G :<G rG
0 o G 0 o G 0 0 Q. G
λΜ L}~V 'Ψ4 *G 4~1 M-4 M M—5 M-4 Gd
£ G £ G £ G G G M G
£ ! ! í } ! ! ! 0 o Ω 0 0 0 0 G 0 0
0 0 O 0 o 0 o 0 0 0 G £ é Cí £ £Á <5- £ £ ί.χ·
G £ C £ q c Λ*» g £< c n :i í < ! s 1 í s !
•H • G: •G Ή -G -G G -£ tn U5 •iG 1.0 ín lí > LG tn m 4 )
^G -G <—4 <G r~i —J T*G -—5 ,~í 1 ! < í f 1 í r i f
•3 0 0 0 0 0 r? zr. o Ω G £ M G G G G G G g
Mg •-G M-4 4-4 U.) <L M-i líf o 0 o 0 G 0 0 0 0 0
w Λ** >4 G < . £ m £ M ::? Λ-’ ;::> r-f p ot ·. :<·*
c 0 ,·\ G c* 0 0 o 0 rG .·—ί r—4 -G zG £ r~4' rG <G -4
i x- G s X- ÍL s ’-G >G M-4 MwJ: 4G <G M-4 MG 4-4
j cn C7”: í «v\ (4 <G i £»·>, í? i •W A CG 00 4Ω CG •V\ zv>.
!: { ! !
.—4 :-4i .—4 (—4 r—< f—4 r—4; í 1 i i: i í c
'<4: -H -c·· -,-4 -•H '«···: -.--1 'H '<·· £ Μ O £ G X~! G: •A*' M. £
XI 4-· 4J vG P +·' >G ri •G .;J •0 Ό 0 -0 xQ Ό -G O <)· G'
& : | ...... n G G n G G G' s.t G i·?—?—f f—4: :X“4 r'4 f-v ^-4 r*4 •”4
GG 1 X í M.·^ £? ε x4 $?< £ ε £ £ ε .i-Z ,© ,.U .ftí Λ< Λί Λζ >·; ...V,
«5 ©
Ό <n
ih
n -H O 0 -G
? n £*J i í-x rj
0 -.<-4 G 0 -G -rg: G
n s ΐ £C- g:
•:G & •G G ’G ,-~4
’G ! *r4 ε í: -G
B r~4 -G G 4' ¢-4 A.)
í -r-í G 1 -H G
-G G z-4 G -P ε
-H G ? -r4 G í G 4
•v ε .lJ ε 0 B ,XXX ><.·<
t G 4 ;í s G Γ Ϊ C ? 4 :G:
Ώ’ ε ss ó ...... 0 G ...... >~7? ...... Cx
G j * n ιί-4 c J Γ C* ε ! <-*4 -G
χ^4 -c4 -.H ,,...t Ή G: .«.X -H ε
i .-*4 ε £.. <ri í ,...4 ε í ..4 a í G
G . T-t G 0 Ώ G r.... •H G r—: ••<•4 0 ή í
5 c«4 .0 i U Χμ ΐ i r-S u 4 ..~5 £ η r-4
!—4 Ή G r-4 & -Η ^4 c—4 -«~4 G f—4 0, n a 'G -G
-H G ! •H i :{ $-* Ή .;.? $ -rd 0 G í ε -g
.44 G Q. O S ϊ ί G a. >-· £i< G CC5
í G O c 0 Ο r-f $ © í c> Cl 0-> 0 í xO 1
í •••~\ G •G G r*4 C 1 .-H 1 £ £ 1 *«< r~4 í <·—· ·>
G -H í>. n -H Η •Z-S G 0 -,-4 a .—< 0 •H • G G
O g ε < G ε fX ε *r-4 ii 0 C ε ! 0 £ 2· 4:
X-t - .- 4 G r-4 $ G 0 G G í™i n G x·: •H ?3 X-' x< v...i
-•4 ε > 'c4 < .Μ ί G -H. ε $ -i-v -f~l ε 4 S--Í Ή í
G ·*·4 ..... .—> G- Γ·.·! G C> G ....{ X-! xt G z-l £ £ n
G S --4 G ! -G: G -H G í' -H <3 IC xCxt í < -G
v-j: -LJ G .μ η •iJ 0-1 NJ 4 <”·< 4~> £ ! rH .4? O í C4
r4 Ή G 1 i»4 G ί-->: Ή ε rG -c4 &5 ! ϊ~-ί Ή G SZ —-.
'<4 n ε C\» & ε ζ\ «Α* G< G Ή G <3 Ox -<-! 4-} Cf -G -G n
G G -H í i -γ·4 ,··4 1 í G 4J Φ •r4 1 4_!: G -Η -4 4J G
G ε 0 0 Τ' 0 0 í~4 P-í G ε G5 0 a; S' Tí O G n<
ε S...· G c S... 4-4 £ Ή 'G ε Xy £ -· 5-G £· •G
-H f ! -H -f4 >4 -«-4 G' 0, -r4' í -^4 • j*4 } G Ή r·. xG
V < ..s ε \Ώ 0 ε G £7 GS CG í\í: ε TS cn CG o -n n
s^- G g ε G G v-í ε G -' id Sxx- &>
4 i f i 4 Γ ί i 0 í r 5: í’ ! í Γ 4 0
Gsí z. z. C \! •Ύ4 <·Ω X.+1 <\í ►-.y XÍ4. ζ\! .^Λ· cn Ω·; xO
vo r- ce crs o f-4 co m v.· '<> o
CO <O. o <H W ζ\:
Megjegyzések az 5 .: tábl á a a z h o z :
(a) A termék spektrum-adatai a k öve t ke z ő k.: MS; 50 3 »ü)
íb) A termek s p e ktrum-a oa ta i a kővetkezők: M£: 503 (M v H) *
bt) A termék. s pék trum-adatal a következők: MS: 517 »41) ''
(d) A. termék s p ektrum-adatai a következők: MS: 503 »Kk
ie) A termék spektrum-adat ai. a következők: M5: 439 »H)
U) A termék spe ktrum-ada ta i a követke zök: MS: 381 »H)'
ig) A termék spek t rum-adatai a következők: MS: 559 (M-di)
íhj A termék spektrum-adatar a következök: MS: 503 (»fir
Ui A termék spek trum-ada tar a követ kezek:: MS: 515 ihtíll
ü) A termék spek t rum-adat a x a következőt: MS: 515 »Hl·'
? k) A. termék sp e k t r um ··· ada t a i. a kö ve t ke z o k; MS; 541 »5? ·'
tn A termék spe kt rum-ada ta i a következők: MS: 541 ÍM-tH)
|m) A. termék spe k t mm- ada tar. a következők; MS; 5 55 Í»6)
in) A termek spe kt rum-ada tar a következők: MSí 541 íMvH) :
ío> A térmék s p e k t rum-adatar a következők; MS; 555 »H) *
ip) A termék sp e kt rum-ada t ai a következők : MS : 5 5 (ΑΉΡ .
iqi A termék spe k trum-adata i a következők: MS: 589 (HéH) *
ír) A. teraiék spe kt rum-adatá i a követ kezek; M£: 537 (M-K) '
(a) A termék spe ktrum-adatar a következők: MS: 589 IM-H)
(t) A termék s pe k t rum-adat a i a következők; MS: 553
37. példa
Gyógyászati készítmények előállítása
Szokásos gyógyszertechnolőgiai módszerekkel áliátohtnk elő a kővetkező összetételű, a humán gyógyászatban terápiás vagy profi taktikus célokra használható, a talá lmány szerinti vegyít'· leteket (a továbbiakban:: hatóanyag) tartalmazó gyógyászati kész reményeket
X, Őt·· X·· (aj Tabletta;
·♦ ·¥ * * ** ** »«, ?
« ♦ * ’tr
Hatóanyag 100 .mg / zab 1.
Laktóz íPh.Sar. minöségű> 182,75
Kr oa z ka rme 11 őz -né t r 1 cm 12, 8: í*
Kukor1cakóményitJ-pép (5 tömeg/téri.%-os) -7-2. Z* f ·«'
Magnézi um-s ztea rét 3, 0 í<
/tó Tabletta;
Hatóanyag 50 mg/bab I
Laktőz iPh.Eur. minőségé) 223,75 ti
K. r o s z k a r ® e 11 ó z - n é t r i am b, δ í?
Ka ko r r c a ke®é n y i t ő 15, ö
a ο 11 (v í a i 1 - p i r r 01 i d ó n}: < 5 -os pép) töme g/t é r i. %- 5 C C C.. f S.'.' St
Megnézi a®-azte ara t 3,0 Xt
|c.) Tabletta;
Hatóanyag 1/ mg /taté.
Lakióz (Fh.bnr. minőségű) 53, 25 tY
Kroszkarmai1őz-mátr iám 4,0
Énkorieskeményitő-pép (5 tömeg/1ér i.%-os) 0,7 5 ít
Ma gn a ziu®-s st a aráfc 1,0 ti
/4/ .kapa sala;
Hatóanyag 10; ®g / két >s zűl a
Laktóz (Pb. Ént.. minőségű.) 488,5
Maca éz iezt a a r á t 1,5
/a.) 5Ő mg/.ml hatósnyagtartalMŰ lejekeid;
Hatóanyag 5,0 tó mag/téri., %
1 maios nátrram-hidroxíd oldat 15,0 téri./téri.%
0,1 mólos sésavöldat ía pH l,8-ra áilitásához)
Folt/etllén-glikci) IbMOO) 4,5 tömag/tért.% injekciós célokra alkalmas vár ad 100 %
101 ff) 18 mcf/mi áatöanyagfartaimu injekció;
Hatóanyag
Nátrium·'· fősz fát (HP minóa<ágű}
Ö,1 mólos nátrzum-hzdroxid oldat Injekciós célokra. alkalmas váz fgy 1 mg/mi áatöanyagtarfáimé. Hatóanyag
Nátrium-foszfát (HP minőségűd
Citromsav roll(atilén-giikcl) (M-iOO)
Injekciós célokra alkalmas víz a ;h) Aeroszol;
Hatóanyag
S a erei t án -·· t r 1 o Imái
T r í k 1 ő r- fi u o r - re tán
D1kló r ~di fiuo r-metán ff ) mer oszol;
Hatóanyag
Szerbit á n - trióiéul r .·. k 1 ő r - fluor - metán
8i k 1 ő r - d i £ 1 no r - me t ár·
D.i ki ö r - t e t r a£ 1 u o r - e t án fj) Aeroszol;
Hatóanyag
Szerbit án-1r ioioát
Íri k r or - £ 1 u or - me tán
D r klo r ~d i £1u e r-ma t án
Di klór-betrafluor~etán
1, 0 tömeg /1 é r 11%
3, δ : ír e g ' t é r f . %
15,8 téri./téri.8 ad. 180 % pH ó-ru pufférólt injekció 0,1 t ömeg /tér f.%
2,26 t őrna gy tó rf.%
8,38 t ömeg/te rí.1 3,5 t őre g /t ő r f , % i 108 %
18, 8 mg/ml
1.83.5
813.8
90, 3
8,2 mg/mi
8,27
70,8
288.8
1884,0
2,5: mg /ml
3, 38
67.5
9 6, 0
191,6 ”
Λ ί \ •Ju.· (k) Aeroszol;
Hatóanyag ózój alecit in
T x i k 16 r - f 1 u o r t án
Dik I6 r ~ d i1in or-mat án
Dx ki ö r ~t e t r a. f 1 a or-s tán fi 1 Kenőcs:
5atőanyag
5tan.nl
Via
I - D o de c i 1 - a z. a ~ c i. k 1 o.hep t an - 2 - ο n
P r op i i án - g 11 k o i
Az ía)~íc) pontban megadott.
g i í y *'»»».»» * »· j··
X 5 mgyad.
2, '7
67, 5
1086,0
Iái, 6
40 mg/ ml
3Ó0 ah n pl /ml < í 7 / vr>
·.,> ód is £, dl .·· i :<.·:·.
..J :·.? j-i-b ./ κιχ
ad 1 mi
sz x tvhr“r\'-5 K s n esetben szokásos mádon bélben oldódó bevonatot, például cellaióz-acetát-ftálát bevonatot vihetünk fel. A. (h)-(k) pontban megadott összetételű aroszolcs koszitményskét szokásos, mért dózis beadagolására alkalmas seroszoios palackokba töltve: hozhat j nk f o x ga 1 ónba; a kés z 1 t menye kben az as zpenda.1 ó s sex kent tel használt ozorbitán-trioleát és szőgaleeitin helyett más szuszpa n dá 1ószerebet, ρé1dán1 szotb 11án-mane c1eátót, szó tb11án-szeszkvioieatoi, poiiozorbát áC-at, poiiglicetin-aleátot vagy olajsavat is használhatunk.
Szabadtom^^

Claims (8)

1. (l> áltaiéoos képlete amid-szémazékok, gyógyászatítag alkatmazbafó sóik és ín vívó körülmények között hasítható észtereik - a képletben
R<! halogénetomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent:;
Q ariík vagy heteroahl-Gsoportof jetent, amelyekhez, adott esetben 1f 2 vagy 3 azonos vagy eltérő, a következőkben felsorolt szubsztituens kapcsolódhat; halogénatom, hidroxll-, trlflnor-metíh, dana-, nitro-, amino-, karboxil-, 1-6 szénatomos alkíl-, 1-6 szénatomos aikoxi-, 1-3 szénatomos alkíién-dioxl-, (1-6 szénatomos aikih-amiho~, di:-(1-6 szénatomos ól:kíl)-amlho-,: (1-6: szénatomos; aíkexh-karöonit-, 3-6 szénáinmos aíkanoíí-, halogénezett 1-6 szénatomos alkíl-, <1-6 szénatomon aíkoxí)-(1-6 szénatomos alkíl)-, amino-(1:-6 szénatomos síkíí:)-, (1-6 szénatomos aikll)-amino-(1-6 szénatomos eltol}-, 01-(1-6 szénatomos eltolj amino~( 1-6 szénatomos alkíl}-, hatoöto-(1-6 szénatomon alkíl}-. halogénezett 2-6 szénatomos aikoxi·, hlöroxl-(2-S szénatomos alkoxí)-, (1-6 azénotomos áiköxí}-(2~6 szénatomos· alkoxí)- ciano-(1-6 szénetomos alköxí)-, karhoxhfl-6 szénatomos atkoxl)-, (1-6 szénatomos alkoxl}~:karbcníl-(1-S szénatonms aikoxi}-, amíno-(2-8 szénatomos aikoxi}-, (1-6 szénatomos aíkili-amíno-(2-6 szénatomon alkoxí}-, 01-(11-6 szénatomos a!tob-amino-(2-8 szénatomos aíkoto)-, amino-(2~6 szénatomos oÖ)~amino~-, (1-6 szémtomos aiki:í)-amino-(2-6 szénatomos aíkn)-ominö-, di~( 1-6 szénatomos alkíl)-ami no-(2-6 szénatomos aíklh-amíno-, N-(1-ő szénatomos aítol}~amino-(2-6: szénatomos aíkií)-amíoo-, N-(1-6 szénatomos alkíl}-(1:-6 szénatomos alkk)-amlno-(2-6 szénatomos aíktlí-amíoo-, N-( 1-6 szénatomos aíklg-öi-(1-6 szénatomos al:k1t)-ominof-(2-6 szénatomos aikil;}-amino-, aní-CI-S széna toros eikoxl)-, beteroaní-t 1-6 szénatomos alkíl}-, hetem árit-(1-6 szénatomos alkoxí}-·, neierocíkÜl··, heteröcikííi-(1-6 szénatomos alkil}-, heterocíklil-oxi-, hefemcíkli!-( 1-6 szénatomos alkoxí)-, heierocsklfl-{1-8 szénatomos alkllj-amlno-, N-(1~6 szénatomos alkíí)-heteroeíkhHI-ö szénatomos aikil)-smino~ (1-8 szénatomos a!ko>o)-(2-6 szénatomos aikii)-amino-( 1 -S szénatomos altot)-, heterociktk-( 1 -6 szénatomos alki;l)-amlno~( 1 -6 szénatomos a:ikli)-amlno-(í-8 szénatomos afk:it)-amlnó-(l-6 szénatomos alkil)-, dl-(1-6 szénatomos atkti)-amtnö-(l-8 szénatomos alkü}-amino-(1-8 szénatomos alkil)-, amino~{1~8 szénatomsas aik|:l)-(1-8 szénatomos aikit-aminoMl~6 szénatomos alkil}-, (1-6 szénatomos a!ki!)-amino-(1-8 szénatomos alkü-amino)-(1-6 szénatomot alkil!)és di-(1 -8 szonotomos alkii}-amino-(l -8 szénatomos aikíi-amino><1 -8 szénatomos aikíl)-osopórt;
és a Q: csoporthoz adott esetben kapcsolódó szhbsztiioensek bármelyikében tévő arík heteroarit-- vagy hetoroeifchl-esoporthoz adott esetben hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos alkoxi-karboné- vagy 2-8 szénatom-os alkanoll-szobsztiteens kapcsolódhat;
q értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4; és
R4 tonik eiktoaikil- vagy fenoxtosoporto-t: jelent,. amelyekhez adott: esetben 1 vagy 2 azonos vagy eltérő szsjfeszfltuens, éspedig halogénatom, amlno-, (1-8 szénatomos alkil)-amino-01-(1-6 szénotomos alkül-amino-, pkrolidfnt!-, mertolinlk, baio- x: gén-pkrolídlníl- és/vagy halogén-morfóltoil-osopoH kapcsolódhat azzal a feltétellel, hogy a következő vegyüieték az (1) általános képlete vegyüietek körén kivöt esnek:
H(2-oiktohexlll-et!l>3“<4”bidmx1'benzamtoo)-4-metö-b8«zamld<
3-benzam id:o-4-klóo M - (2 -ft no r~ a η T no) -benzamto, és
3- (3- hlórox I - 2 mattéiba mi no) -4 ~ metih H-fóoll-beozam id.
2. Az 1. Igénypont szerinti (I) általános képlete amidok. gyógyászatiíag alkalmazható sóik és in vivő körülmények között: hasítható észtereik, amelyekben a Q csoporthoz szabszilinensként vagy szabsztltoens részeként kapcsolódó heteroaril-csopori kinoife, p;ndíl~. imidazohl-. izoxazolií- vagy tiazohscsopon.
3, Az 1. vagy 2. Igénypont, szenntl (!) általános képletö amidok, gyógyászatiíag alkalmazható sóik és in vivő körülmények között hasítható észtereik, amelyekben a Q csoporthoz szubsztltaensként vagy szobsztituens részeként kapcsolódö öeferociktil-csoport pírrólehns-, p:perazinik moff©M~í; pipendoh, homopiperazinil- vagy homopipendinii-csoporí.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (0 általános képtotű amlook, ovogyászaffeg alkalmazható sóik és ih vivő körülmények között hasítható észtereik amelyekben Q fenflesoportoí jelent, amihez 1, 2 vagy 3 azonos vagy elérő, a következőkben felsorolt szobsztit'jens kapcsolódik; halogénatom, hídroxík trííioor-metik eladó-, nítro-, amino-, karböxil-, 1-6 szénatomos alkik, 1-6 szénatomos alkoxí-, 1-3 szénatomon alkilén-dloxi-( 1-6 szénatomos slkíl-amíno-, dl-( 1-6 szénatomos alkiikamlno-, 1-6 szénatomos alkoxl-karbonil-, 2-6 szénatomos álkanoil-, halogénezett 1-6 szénatomos elkik, (1-6 szénatomos aikoxík(1-6 szénatomos akii)-, andno-(1~6 szénatomos akit}-, (1-6 szénatomos aikii)-amino-(1-6 szénatomos aikil)-, didi-6 szénatomos alkllkamíno-il -6 szénatomos aikil}-,: halogénezett 2-6 ^zénatomos atkoxi-, hidmx62-6 szénatomos sikoxe, (1-6 szénatomos aikoxií-(2-ő szénatomos alkoxi)-, ciano-i-ő szénatomos otkoxk karboxl-1-6 szénatomos atexé, (1-6 szénatomos aköxl}-XarbGnii-(1~6 szénatomos akoxls-, amlno-(2-6 szénatomos atkoxi)-,. (1-6 szénatomos alkll)-amino-(2~ö szénatomos akoxn-, di-(1~6 szénatomos aikil)-asnino -(2-6 szénatomos alkoxi}-. píridk(1dS szénatomos aikil)-, imidazoiil-(t-6 szénatomos akit}-, pindlldl-6 szénatomos akoxn-, imldazok-(1-6 szénatomos ak.-oxí}-, plrrolldinik ptpeddtnlt-, rnortolinlb, plpersziélk 4-(1-6 szénatomos alkilj-plperazinik. 4-(2-6 szénatomos alk.anoíl)-pipemzíóíl-, pirrotidlnll-(1-6 szénatomos atkíl}-, piperidíniídl-6 szénatomos aiidi)-, moríoliníl~(1~6 szénatomos akii}-. piporazlnil-(1-6 szénatomos siklik 4-(1-6 szénatomos alkil}-piperazinH-(1-6 szénatomos akii}--, 4-.(2-6 szénatomos alkanoih-piperazínll-íl-S szénatomos aikil)-, pirrolidinii-oxk piperidínií-oxk 1-(1-6 szénatomos alkl; mperldinii-oxk pirrotidfnil-(2~6 szérmtomos alkoxi)-, kperidinii-(2-6 szénatomos alkoxh-, modólinil-(2-6 szénatomos atkoxi}-, plperazlnk(2-6 szénatomos aikoxik 4-(1-6 szénatomos alkll}-piperazlnlb(2-6 szénatomos atkoxi}- és 4-(2-6 szénatomos afkanöll)-plperazln1f-(2~6 szénatomos atkoxi}-csoport,
Iffe
5. Az: I ~4; igénypontok bármelyike szerinti (l) általános képletű: amidok, gyógyászati tag alkalmazható sóik és in vívó körülmények között hasítható észtereik amelyekben R4 cikloalkd-csopodot jelent.
6. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű amid-származékok gyógyászatilag alkalmazható sóik. és in vivő körülmények között hasítható észtereik előállítására, azzal /©//emezve, hogy (aj egy (II) általános képletű benzoesav-vegyülefet - amelyben egyes funkciós csoportok adott esetben védett formában szerepelhetnek - vagy reakcióképes származékát a savamid-képzés szokásos körülményei között' egy (Hl) általános képletű amin vagy ületiei - amelyben egyes funkciós csoportok adott: esetben védett tormában szerepelhetnek - reagáltafunk, majd szükség esetén a jelenlévő védŐcsoportó(ka}i lehasitjnk, és kívánt esetben a kapott terméket gyógyászatilag alkalmazható sóvá vagy in vivő körülmények között hasítható észterré alakítjuk: vagy (b) egy (IV) általános képletű karbonsavat ~ amelyben egyes funkciós csoportok adott esetben védett formában szerepelhetnek ~ vagy reakcióképes származékát a savamid-képzés szokásos körülményei között egy (VI) általános képlete anllin-vegy ü I ette! - amelyben egyes funkciós csoportok adott esetben védett formában szerepelhetnek - reagáiiaiunk majd szükség esetén á védőesoportó(ka)t lehasítjuk, és kívánt esetben a kapott terméket gyógyászatilag alkalmazható sóvá vagy in vivő körülmények között hasítható észterré alakítjuk; vagy (c) a Q vagy R4 csoporton 1-6 szénatomcs alkoxi- szubsztituált 1-6 szénatomos alkotó. (1-6 szénatomos alkii)-amino-: di~(1~6 szénatomos alkii)-amino- vagy heteröoíklil-oxi-szubsztituenst hordozó (I) általános képletű vegyüiet előállítására egy megfelelő, a Q vagy R4 csoporton hidroxll- vagy amino-szubszktuenst hordozó (I) általános képletű vegyületet alkílezünk; vagy (f) a Q csoporton karböxtl·, :kárbox:i»(1 «6 szértafemös álkít}» vagy ka:rböxh(1:-S szénaiornos alkoxi)- szubsztituenst hordozó (I) általános képletű vegyüiet előállítására egy, a Q csoportön (i~S szénatómos alkoxíjvkarböntó·, (1-6 szénatomos alkoxi> karboni 1-(1:-6 szénatómos alkii)- vagy (1-6 szénatomos aíkoxi)-karbonií-(1 -6 szénatomos alkoxi}- szubsztituenst hordozó (!) általános képletű vegyületet: hasítunk;: vagy (g) a Q vagy R4 csoporton am!:no~(i-6 szénaiornos alkii)-, heierocí:kíí!:-:(1-8 szénatomos alkii)-, (1-6 szénatómos alkil:}~amino-(1~6 szénaiornos alkii)-, 01-(1-6 szénatomcs aíkií)~amíno~(1~ó szénaiornos alkii)-, szubsztituált (2-6 szénatomos alkii)-amino-(1-6 szénatomos alkii)- vagy szubsztituált N-(1-6 szénatómos aíkli)~(2~6 szénatomos a!ki!)~am!no-(1~6 szénaiornos alkilj-szubsztituenst hordozó (!) általános képlelű vegyuiet előállítására egy, a Q vagy R4 csoporton ~(1~6 szénatomos a!ki!>Z szubsztituenst - ahol Z kilépő atomot vagy csoportot jelent - hordozó (I) általános képletű vegyu letet a megtelető aminvagyütetiel vagy heterooikÍlkvegyülettel reagáitaiunk: vagy (h) a Q vagy R4 csoporton amino- heterocikll!-, (1-6 szénatomos alkilVamino-, di-(1 -6 szénatomos alklí)~amino-, szubsztituáit (1-6 szénatomos aikil)-amino-, szubsziitnált N-(1-6 szénatomos alkli)-(1*6 szénatomos alklQ-amíno*, szubsztituáit (2*6 szénatomos alkili-amsnc- vagy szubsztituáit N-(1-6 szénatomos alkll)-(2-6 szénatomos alkslj-ammo-szubsztituenst hordozó (!) altalános képlete vegyuiet előállítására egy, a Q vagy R'4 csoporton Z szubsztituenst - ahol Z kilépő atomot vagy csoportot jelent - hordozó (S) általános képletű vegyületet a megfelelő amin* vegy heterodkiíi* -vegyülettel reagálíatunk; vagy (k) a Q vagy R4 csoporton aminocsoportot hordozó (I) általános képlete vegyuieí előállítására egy, a Q vagy R4 csoporton nítrocsoportot hordozó (I) általános képletű vegyuletél redukálunk
- a felsorolt képietekben, ha mást nem közöltünk, R~\ Q. q és R4 jelentése az 1 igénypontban megadott,
7. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként egy, az 1. igénypontban meghatározott (!) általános képiéin amld-származékof vagy győgyászafilag alkalmaz* ható sóját vagy b vívó körülmények között hasítható észterét tartalmazza. gyógyászatiig alkalmazható hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
8. Az 1, igénypont szerinti $) általános képletö amid-származékok, gyógyászatllag: alkalmazható sóik és In körülmények között bídrotízáfhato észtereik felhasználása a citokinek áltat közvetített betegségek vagy rendellenes állapotok kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállításához.
HU0103366A 1998-08-04 1999-07-29 Citokin inhibítorként használható amid-származékok HU230343B1 (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9816837.0A GB9816837D0 (en) 1998-08-04 1998-08-04 Amide derivatives
GB9816837.0 1998-08-04
PCT/GB1999/002494 WO2000007980A1 (en) 1998-08-04 1999-07-29 Amide derivatives which are useful as cytokine inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0103366A2 HUP0103366A2 (hu) 2002-01-28
HUP0103366A3 HUP0103366A3 (en) 2002-12-28
HU230343B1 true HU230343B1 (hu) 2016-02-29

Family

ID=10836592

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0103366A HU230343B1 (hu) 1998-08-04 1999-07-29 Citokin inhibítorként használható amid-származékok

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6821965B1 (hu)
EP (1) EP1102743B1 (hu)
JP (1) JP4502509B2 (hu)
KR (1) KR100628285B1 (hu)
CN (1) CN1243724C (hu)
AT (1) ATE221047T1 (hu)
AU (1) AU756292B2 (hu)
BR (1) BRPI9912726B8 (hu)
CA (1) CA2337770C (hu)
CZ (1) CZ301971B6 (hu)
DE (1) DE69902277T2 (hu)
DK (1) DK1102743T3 (hu)
ES (1) ES2178895T3 (hu)
GB (1) GB9816837D0 (hu)
HK (1) HK1037608A1 (hu)
HU (1) HU230343B1 (hu)
IL (2) IL141184A0 (hu)
NO (1) NO321017B1 (hu)
NZ (1) NZ509162A (hu)
PL (1) PL195722B1 (hu)
PT (1) PT1102743E (hu)
RU (1) RU2220951C2 (hu)
SK (1) SK286446B6 (hu)
WO (1) WO2000007980A1 (hu)
ZA (1) ZA200100617B (hu)

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7772432B2 (en) 1991-09-19 2010-08-10 Astrazeneca Ab Amidobenzamide derivatives which are useful as cytokine inhibitors
GB9816837D0 (en) 1998-08-04 1998-09-30 Zeneca Ltd Amide derivatives
DK1017378T3 (da) 1997-09-23 2003-03-17 Astrazeneca Ab Amidderivater til behandling af sygdomme medieret af cytokiner
EP1077931B1 (en) 1998-05-15 2004-11-17 AstraZeneca AB Benzamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
TR200003355T2 (tr) 1998-05-15 2001-03-21 Astrazeneca Ab Sitokinin sebep olduğu hastalıkların tedavisinde benzamid türevlerinin kullanılması
BR9912729A (pt) 1998-08-04 2001-05-02 Astrazeneca Ab Derivado de amida, processo para prepará-lo, e, uso do mesmo
IL141979A0 (en) 1998-09-25 2002-03-10 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives and their use as cytokine inhibitors
JP2002539187A (ja) * 1999-03-17 2002-11-19 アストラゼネカ アクチボラグ アミド誘導体
SK287238B6 (sk) 1999-03-17 2010-04-07 Astrazeneca Ab Amidové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a ich použitie
GB9906566D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9924092D0 (en) 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
US6943161B2 (en) 1999-12-28 2005-09-13 Pharmacopela Drug Discovery, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
DE60115394T2 (de) * 2000-02-29 2006-10-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc., Cambridge Benzamide und ähnliche inhibitoren vom faktor xa
DE60130771T2 (de) * 2000-07-27 2008-07-17 Eli Lilly And Co., Indianapolis Substituierte heterocyclische amide
AU2001277731A1 (en) 2000-08-09 2002-02-18 Welfide Corporation Fused bicyclic amide compounds and medicinal use thereof
GB0124933D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124931D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124941D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124938D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124934D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124939D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124936D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ATE375980T1 (de) 2002-02-12 2007-11-15 Smithkline Beecham Corp Nicotinamide und deren verwendung als p38 inhibitoren
CA2492033A1 (en) 2002-07-09 2004-01-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions of anticholinergics and p38 kinase inhibitors in the treatment of respiratory diseases
GB0217757D0 (en) 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US7279576B2 (en) 2002-12-31 2007-10-09 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-cancer medicaments
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
GB0308185D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308186D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308201D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GEP20074236B (en) 2003-05-01 2007-11-12 Bristol Myers Squibb Co Aryl-substituted pyrazole-amide compounds useful as kinase inhibitors
GB0324790D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Amide derivatives
GB0329572D0 (en) * 2003-12-20 2004-01-28 Astrazeneca Ab Amide derivatives
BR122015027139B1 (pt) 2004-01-28 2016-05-10 Mitsui Chemicals Inc compostos derivados de amida, inseticida compreendendo os mesmos e método de uso dos mesmos como inseticida
GB0402143D0 (en) * 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
US20080051416A1 (en) * 2004-10-05 2008-02-28 Smithkline Beecham Corporation Novel Compounds
DE102005023834A1 (de) 2004-11-20 2006-05-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte[(Phenylethanoyl)amino]benzamide
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
GB0512429D0 (en) * 2005-06-17 2005-07-27 Smithkline Beecham Corp Novel compound
CN101203484B (zh) 2005-06-21 2012-09-05 三井化学株式会社 酰胺衍生物及含有该化合物的杀虫剂
JP4580836B2 (ja) * 2005-07-25 2010-11-17 三井化学アグロ株式会社 殺虫殺菌組成物
MX302893B (es) * 2005-07-27 2012-08-30 Mitsui Chemicals Inc Composicion para control de pestes.
US7754717B2 (en) 2005-08-15 2010-07-13 Amgen Inc. Bis-aryl amide compounds and methods of use
WO2007106391A1 (en) * 2006-03-10 2007-09-20 Lymphosign Inc. Compounds for modulating cell proliferation, compositions and methods related thereto
WO2008031534A1 (en) 2006-09-11 2008-03-20 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
US7935696B2 (en) 2006-10-27 2011-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic amide compounds useful as kinase inhibitors
CA2667488C (en) 2006-11-02 2015-07-07 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesizing pharmaceutical salts of a factor xa inhibitor
ES2627221T3 (es) * 2006-12-28 2017-07-27 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de heterocicloalquiloxibenzamida N-sustituidos y métodos de uso
TW200904421A (en) 2007-05-03 2009-02-01 Astellas Pharma Inc New compounds
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
EP2184273A1 (de) 2008-11-05 2010-05-12 Bayer CropScience AG Halogen-substituierte Verbindungen als Pestizide
EP2253617A1 (de) 2009-05-20 2010-11-24 Bayer CropScience AG Halogen-substituierte Verbindungen als Pestizide
BR112013023924A2 (pt) 2011-03-18 2016-08-09 Bayer Ip Gmbh novos compostos substituídos com halogênio
US8883819B2 (en) 2011-09-01 2014-11-11 Irm Llc Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
KR102191469B1 (ko) 2013-02-06 2020-12-16 바이엘 애니멀 헬스 게엠베하 해충 방제제로서의 할로겐-치환된 피라졸 유도체
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
MX2016005857A (es) 2013-11-05 2016-08-11 Bayer Animal Health Gmbh Nuevos compuestos para combatir artropodos.
EP3079683A4 (en) 2013-12-13 2017-12-20 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to treat lymphoplasmacytic lymphoma
WO2015089481A2 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to treat lymphoplasmacytic lymphoma
TW201540705A (zh) 2014-01-03 2015-11-01 拜耳作物科學股份有限公司 做為殺蟲劑之新穎吡唑基雜芳基醯胺類
AR101401A1 (es) 2014-08-08 2016-12-14 Bayer Cropscience Ag Derivados de bipirazol, sustituidos con halógeno
EP3209648B1 (en) 2014-10-22 2020-03-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Thiazolyl-containing compounds for treating proliferative diseases
WO2016174049A1 (en) 2015-04-30 2016-11-03 Bayer Animal Health Gmbh Anti-parasitic combinations including halogen-substituted compounds
BR112018002867B1 (pt) 2015-08-13 2022-07-26 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Derivados de pirrol, diazol, triazol ou tetrazol, indicados para o controle de artrópodes
WO2017151409A1 (en) 2016-02-29 2017-09-08 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Chemotherapeutic methods
CN110475776B (zh) 2017-03-31 2024-03-19 拜耳作物科学股份公司 用于防治节肢动物的三环羧酰胺
WO2018177993A1 (de) 2017-03-31 2018-10-04 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Pyrazole zur bekämpfung von arthropoden
TW202122082A (zh) 2019-08-12 2021-06-16 美商迪賽孚爾製藥有限公司 治療胃腸道基質瘤方法
MX2022001863A (es) 2019-08-12 2022-05-30 Deciphera Pharmaceuticals Llc Metodos para tratar los tumores del estroma gastrointestinal.
AU2020417282B2 (en) 2019-12-30 2023-08-31 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Compositions of 1-(4-bromo-5-(1-ethyl-7-(methylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1,6-naphthyridin-3-yl)-2-fluorophenyl)-3-phenylurea
PL4084778T3 (pl) 2019-12-30 2024-03-04 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Formulacje amorficznych inhibitorów kinazy i sposoby ich zastosowania
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1903899A (en) 1933-04-18 Cabboxylic acid abylides oe the benzene sebies and process oe making
US1909960A (en) * 1929-08-06 1933-05-23 Du Pont Intermediate for azo dyes
NL129433C (hu) * 1963-09-21
DE2812252A1 (de) 1978-03-21 1979-10-04 Bayer Ag 1,2,4-triazol-blockierte polyisocyanate als vernetzer fuer lackbindemittel
US4749729A (en) 1984-06-21 1988-06-07 American Cyanamid Company Epoxy resin compositions curable above 160 F. and below 250 F.
JPH0753835B2 (ja) * 1985-05-20 1995-06-07 大日本インキ化学工業株式会社 アゾレ−キ顔料の製造法
GB9413975D0 (en) * 1994-07-11 1994-08-31 Fujisawa Pharmaceutical Co New heterobicyclic derivatives
JPH04177350A (ja) * 1990-11-13 1992-06-24 Fuji Photo Film Co Ltd 感光材料
AU2552492A (en) 1991-08-23 1993-03-16 United States of America as represented by The Secretary Department of Health and Human Services, The Raf protein kinase therapeutics
GB9816837D0 (en) 1998-08-04 1998-09-30 Zeneca Ltd Amide derivatives
AU6526896A (en) * 1995-07-22 1997-02-18 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted aromatic compounds and their pharmaceutical use
JPH11510511A (ja) 1995-08-10 1999-09-14 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ２，５−置換アリールピロール、この化合物を含有する組成物及び使用方法
US6174887B1 (en) * 1995-08-22 2001-01-16 Japan Tobacco Inc. Amide compounds and use of the same
JPH09124571A (ja) * 1995-11-01 1997-05-13 Japan Tobacco Inc アミド化合物及びその用途
GB9604926D0 (en) 1996-03-08 1996-05-08 Sandoz Ltd Organic compounds
JP2001506230A (ja) 1996-08-09 2001-05-15 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規ピペラジン含有化合物
GB9623833D0 (en) 1996-11-16 1997-01-08 Zeneca Ltd Chemical compound
DK1017378T3 (da) * 1997-09-23 2003-03-17 Astrazeneca Ab Amidderivater til behandling af sygdomme medieret af cytokiner
US6022884A (en) * 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
GB9809347D0 (en) 1998-05-05 1998-07-01 Reckitt & Colmann Prod Ltd Compositions
EP1077931B1 (en) 1998-05-15 2004-11-17 AstraZeneca AB Benzamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
TR200003355T2 (tr) 1998-05-15 2001-03-21 Astrazeneca Ab Sitokinin sebep olduğu hastalıkların tedavisinde benzamid türevlerinin kullanılması
BR9912729A (pt) 1998-08-04 2001-05-02 Astrazeneca Ab Derivado de amida, processo para prepará-lo, e, uso do mesmo
IL141979A0 (en) 1998-09-25 2002-03-10 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives and their use as cytokine inhibitors
JP2002526538A (ja) 1998-10-01 2002-08-20 アストラゼネカ アクチボラグ 化学化合物
SK287238B6 (sk) 1999-03-17 2010-04-07 Astrazeneca Ab Amidové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a ich použitie
JP2002539187A (ja) 1999-03-17 2002-11-19 アストラゼネカ アクチボラグ アミド誘導体
GB9924092D0 (en) 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
SK1722001A3 (en) 2001-08-06
HUP0103366A2 (hu) 2002-01-28
JP2002522414A (ja) 2002-07-23
CZ2001384A3 (cs) 2001-07-11
HK1037608A1 (en) 2002-02-15
NO321017B1 (no) 2006-02-27
PL345809A1 (en) 2002-01-02
DE69902277D1 (de) 2002-08-29
BRPI9912726B8 (pt) 2021-07-06
IL141184A0 (en) 2002-02-10
CZ301971B6 (cs) 2010-08-18
NZ509162A (en) 2004-01-30
KR100628285B1 (ko) 2006-09-27
KR20010099608A (ko) 2001-11-09
SK286446B6 (sk) 2008-10-07
BRPI9912726A (pt) 2001-05-02
ZA200100617B (en) 2002-01-22
EP1102743B1 (en) 2002-07-24
GB9816837D0 (en) 1998-09-30
NO20010533D0 (no) 2001-01-31
RU2220951C2 (ru) 2004-01-10
HUP0103366A3 (en) 2002-12-28
US6821965B1 (en) 2004-11-23
ES2178895T3 (es) 2003-01-01
PT1102743E (pt) 2002-12-31
CA2337770C (en) 2009-01-20
CN1330631A (zh) 2002-01-09
ATE221047T1 (de) 2002-08-15
EP1102743A1 (en) 2001-05-30
CN1243724C (zh) 2006-03-01
PL195722B1 (pl) 2007-10-31
IL141184A (en) 2009-11-18
AU756292B2 (en) 2003-01-09
AU5179199A (en) 2000-02-28
DK1102743T3 (da) 2002-09-30
JP4502509B2 (ja) 2010-07-14
CA2337770A1 (en) 2000-02-17
WO2000007980A1 (en) 2000-02-17
NO20010533L (no) 2001-03-30
BRPI9912726B1 (pt) 2011-05-31
DE69902277T2 (de) 2003-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU230343B1 (hu) Citokin inhibítorként használható amid-származékok
CN105026397B (zh) 作为抗癌剂的9‑(芳基或杂芳基)‑2‑(吡唑基、吡咯烷基或环戊基)氨基嘌呤衍生物
US4515803A (en) Substituted derivatives of octahydroindole-2-carboxylic acids
JP4405602B2 (ja) ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤
EP1149063B1 (en) Ureido-thiobutyric acid derivatives as ppar-agonists
EP0354777B1 (en) 3-(4-piperidine)-5-(2-sulfonylaminoethyl) indole derivatives
TW200424171A (en) Indole derivatives useful for the treatment of diseases
WO2019226991A1 (en) Androgen receptor modulators and methods for their use
NO174044B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt amid-derivat
CN105849099A (zh) 周期蛋白依赖性激酶7(cdk7)的多环抑制剂
MX2015003079A (es) Derivados de c17-alcanodiilo y alquenodiilo de acido oleanolico y metodos de uso de los mismos.
JPH03503650A (ja) Ｃｃｋアンタゴニストとしてのトリプトファン誘導体
WO2007034882A1 (ja) 新規アデニン化合物
CZ150596A3 (en) Tetrahydrocarbazole derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
EA009941B1 (ru) Имидазопиридинзамещённые тропановые производные, обладающие активностью антагониста ccr5 рецептора, для лечения вируса иммунодефицита человека (вич) и воспаления
CN102942520A (zh) p38 MAP激酶抑制剂
JPH0678298B2 (ja) Ｎ‐〔〔（２，６‐ジ置換）フエニル〕‐ｎ′‐アリールアルキル〕尿素
TW200836632A (en) Cyclohexylamino benzene, pyridine, and pyridazine derivatives
WO1992005162A1 (fr) Compose d&#39;isoxazol, son sel pharmaceutiquement acceptable, et utilisation medicale dudit compose
JP2023505288A (ja) Ｅｒｋ阻害剤としてのチアゾロラクタム系化合物およびその使用
WO2007148711A1 (ja) N-(3,4-ジ置換フェニル)サリチルアミド誘導体
BRPI0710538A2 (pt) processo para a sìntese de um estereoisÈmero substancialmente puro, compostos, composição farmacêutica que compreende um composto, processo para a sìntese de um composto e uso do mesmo.
US20120035114A1 (en) Inhibitors of stat3 and uses thereof
US10464883B2 (en) Compounds and methods for the treatment of neurodegenerative diseases
TW200407141A (en) Method for treating cancer