JP2002522414A - サイトカイン阻害剤として有効なアミド誘導体 - Google Patents

サイトカイン阻害剤として有効なアミド誘導体

Info

Publication number
JP2002522414A
JP2002522414A JP2000563615A JP2000563615A JP2002522414A JP 2002522414 A JP2002522414 A JP 2002522414A JP 2000563615 A JP2000563615 A JP 2000563615A JP 2000563615 A JP2000563615 A JP 2000563615A JP 2002522414 A JP2002522414 A JP 2002522414A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
alkylamino
alkoxy
amino
alkanoylamino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2000563615A
Other languages
English (en)
Other versions
JP4502509B2 (ja
Inventor
ブラウン，ダーグ・サザーランド
ブラウン，ジョージ・ロバート
Original Assignee
アストラゼネカ アクチボラグ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アストラゼネカ アクチボラグ filed Critical アストラゼネカ アクチボラグ
Publication of JP2002522414A publication Critical patent/JP2002522414A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4502509B2 publication Critical patent/JP4502509B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

(57)【要約】 本発明は式Ｉの誘導体に関するもので、式中Ｒ3は（１−６C）アルキルまたはハロゲノであり、Qはアリールまたはヘテロアリールであるが任意に１，２，３または４個の置換基を有し、その置換基はヒドロキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６C）アルコキシ、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６C）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルコキシ、（１−６C）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルコキシ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ、アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６C）アルキル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、アリール、アリール（１−６Ｃ）アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール（１−６Ｃ）アルコキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロサイクリルオキシおよびヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルコキシなどであり、ｐは０〜２およびＲ2はヒドロキシおよびハロゲノのような置換基であり、ｑは０〜４であり、Ｒ4には任意に置換アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルを含んでいるものである。或いはそれらの薬剤学的に許容される塩またはｉｎ ｖｉｖｏ分解性エステルである。またそれらを合成する際の製法、それらを含有する医薬組成物およびサイトカインが介在する疾患や病状の治療へのそれらの利用である。 【式１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、サイトカイン（ｃｙｔｏｋｉｎｅ）が介在する疾患の阻害剤として
有効なある種のアミド誘導体に関する。本発明は、また本発明のアミド誘導体を
製造する方法、本発明のアミド誘導体を含有する医薬組成物および、例えば、サ
イトカインが介在する疾患を阻害することによる治療法におけるその使用に関す
るものである。
【０００２】 本発明で開示したアミド類は、ＴＮＦαなどの腫瘍壊死因子（今後ＴＮＦと略
す）、インターロイキン（今後ＩＬと略す）族の種々な成分、例えばＩＬ−１、
ＩＬ−６およびＩＬ−８のようなサイトカインの産生阻害剤である。従って本発
明の化合物は、例えばＴＮＦαまたはＩＬ−１過剰産生のようなサイトカインの
過剰な産生で生じる疾患（ｄｉｓｅａｓｅｓ）または病状（ｍｅｄｉｃａｌ ｃ
ｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）の治療に有効である。よく知られているようにサイトカイ
ン類は単球やマクロファージのような種々の幅広い細胞により産生され、種々の
生理的効果をもたらし、炎症や免疫制御のような疾患や病状で重要である。例え
ば、ＴＮＦαおよびＩＬ−１は細胞情報伝達カスケード（ｃｅｌｌ ｓｉｇｎａ
ｌｌｉｎｇ ｃａｓｃａｄｅ）に関与し、炎症やアレルギー疾患およびサイトカ
イン誘発毒性のような疾患状態（ｄｉｓｅａｓｅ ｓｔａｔｅｓ）の病変に寄与
していると信じられている。またある細胞系ではＴＮＦα産生がＩＬ−１のよう
な他のサイトカインの産生に先立って起こり、他のサイトカイン産生の仲介をす
ることが知られている。
【０００３】 サイトカインのレベルの異常は、例えばプロスタグランジンおよびロイコトリ
エンなどの生理活性エイコサノイド類（ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄｓ）の産生、コラ
ゲナーゼのようなタンパク質分解酵素放出の刺激、例えばＴヘルパー細胞の刺激
による免疫系の活性化、カルシウムの吸収（ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ）をもたらす
破骨細胞（ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ）活性の活性化、例えば軟骨などからのプロテ
オグリカン放出の促進、細胞増殖の刺激および血管形成（ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓ
ｉｓ）に関与している。
【０００４】 またサイトカインは、関節の炎症（特に慢性関節リウマチ、骨関節症および痛
風）、胃腸管の炎症（特に炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病および胃炎
）、皮膚病（特に乾癬、湿疹および皮膚炎）および呼吸器疾患（特に喘息、気管
支炎、アレルギー性鼻炎および成人性呼吸窮迫症候群）などの炎症およびアレル
ギー性疾患の病状の発生および進展に関与すると考えられており、またうっ血性
心臓病、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症斑点の生成、高血圧、血小板凝集、
狭心症、卒中、再潅流傷害、再発狭窄症や末梢性血管症を含む血管障害のような
種々の心臓血管および脳血管傷害、また骨粗しょう症（老年性および閉経後骨粗
しょう症を含む）、パジェット病、骨転移、カルシウム過血症、上皮小体亢進症
、骨飛節症および歯槽膿漏のような種々な骨代謝異常、また慢性関節リウマチお
よび骨関節症を伴う骨代謝における異常変化の発生および進行に関与すると考え
られている。過剰なサイトカインの産生は、内毒素ショック、敗血性ショックお
よび中毒性ショック症候群など細菌、カビおよびウイルス感染のある種の合併症
も仲介し、神経外傷や虚血性発作など中枢神経系外傷や傷害のある種の合併症の
仲介に関与している。また過剰なサイトカインの産生は、軟骨または筋肉吸収、
肺線維症、硬変、腎臓線維症、悪性疾患や後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の
ようなある種の慢性疾患に見られる悪液質（カヘキシア：ｃａｃｈｅｘｉａ）、
侵入性腫瘍と腫瘍転移および多発性硬化症に関与している。 慢性関節リウマチを起す際の細胞情報伝達カスケードにおいてＴＮＦαが果たす
中心的役割の証拠は、ＴＮＦαの抗体の臨床研究における効果で提供されている
。（Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ，１９９４，３４４，１１２５ ａｎｄ Ｂｒｉｔｉ
ｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ，１９９５，３４，
３３４）。
【０００５】 かくしてサイトキニンおよびＴＮＦαなどは疾患や病状のかなり広い範囲で重
要な媒体であると信じられている。従ってこれらのサイトカイン類の産生および
／または効果を阻害するとその疾患や病状の予防、制御または治療において利益
となる。 本発明で開示した化合物は単一の生物的作用の効果によるだけの薬物活性を有す
ることを望むだけではなく、酵素ｐ３８キナーゼ阻害によってもサイトカインの
作用を阻害すると考えられる。Ｐ３８キナーゼは、他にサイトカイン抑制性結合
タンパク質（ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐ
ｒｏｔｅｉｎ：以降ＣＳＢＰ）および再活性作用キナーゼ（ｒｅａｃｔｉｖａｔ
ｉｎｇ ｋｉｎａｓｅ：以降ＲＫ）として知られるが、イオン化照射、細胞毒性
物質および細菌性リポポリサッカライドのような内毒素である毒素で誘導される
生理的ストレスやＴＮαおよびＩＬ−１のようなサイトカインなどの種々な物質
で活性化される酵素であるマイトジェン活性化プロテイン（ｍｉｔｏｇｅｎ−ａ
ｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ：以降ＭＡＰ）キナーゼ族の一員である。Ｐ
３８キナーゼは、生合成およびＴＮαやＩＬ−１のようなサイトカインの分泌を
導く酵素的段階のカスケードに含まれるある種の細胞内タンパク質をリン酸化す
ることが知られている。ｐ３８キナーゼの既知の阻害剤についてはＧ Ｊ Ｈａ
ｎｓｏｎがＥｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎｓ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ
Ｐａｔｅｎｔｓ，１９９７，７，７２９−７３３において概説しており、ｐ３８
キナーゼはｐ３８αとｐ３８βとして同定されたイソ型（ｉｓｏｆｏｒｍｓ）で
存在していることが知られている。
【０００６】 ある種のベンズアミド誘導体はヒト肝細胞中に存在する低密度リポプロテイン
（ＬＤＬ）レセプターの発現を上昇させうることがＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，
１９９６，３９，３３４３−３３５６で知られている。開示された化合物の中に
はＮ−（２−シクロヘキシルエチル）−３−（４−ヒドロキシベンズアミド）−
４−メチルベンズアミドがある。
【０００７】 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ，５１巻，５０６８および５０６９欄で
は、ある種の化合物は殺トリパノソーマ性活性を持つと推定される化合物合成の
中間体として有用であることが示されている。その開示された中間体は以下を含
む。 ３−（４−アミノベンズアミド）−Ｎ−（４−カルボキシ−３−ヒドロキシフェ
ニル）−４−メチルベンズアミド、 Ｎ−（４−カルボキシ−３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−３−（４−ニ
トロベンズアミド）ベンズアミド、 ３−（４−アミノベンズアミド）−４−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）ベンズア
ミド、 ４−メチル−３−（４−ニトロベンズアミド）−Ｎ−（２−ピリジル）ベンズア
ミド、 ３−（４−アミノベンズアミド）−４−メチル−Ｎ−（２−チアゾリル）ベンズ
アミド、および ４−メチル−３−（４−ニトロベンズアミド）−Ｎ−（２−チアゾリル）ベンズ
アミドである。
【０００８】 下記化合物もまた化学的中間体として知られている。 ３−ベンズアミド−４−クロロ−Ｎ−（２−フルオロアニリノ）ベンズアミド（
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，１１８巻、要約７００２１）、 ３−（２−ヒドロキシ−４−メチルベンズアミド）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−４−メチルベンズアミド（米国特許Ｎｏ．１，９０３，８９９）、 ３−（３−ヒドロキシ−２−ナフトイルアミド）−４−メチル−Ｎ−フェニルベ
ンズアミド（米国特許Ｎｏ．１，９０９，９６０）、 そして４−クロロ−３−（３−ヒドロキシ−２−ナフトイルアミノ）−２−メチ
ル−Ｎ−フェニルベンズアミド（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，１０
６巻，要約２１５５７４）。
【０００９】 本特許で開示した化合物はＴＮＦ特にＴＮＦαのようなサイトカイン、特にＴ
ＮＦαおよび種々のインターロイキン、特にＩＬ−１などの産生阻害剤である。 本発明の１つの態様によれば、式Ｉ
【００１０】
【化６】
【００１１】 （式中、Ｒ3は（１−６Ｃ）アルキルまたはハロゲノである。 Ｑは任意に１，２，３または４個の置換基を有すアリールまたはヘテロアリール
であり、当該置換基はヒドロキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、メ
ルカプト、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ホルミル、（１−６Ｃ
）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）
アルコキシ、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（
１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６
Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アル
コキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（
１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）
アルカノイルオキシ、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アル
キルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、
（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６
Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ
−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シ
アノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）ア
ルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−
（１−６Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アル
コキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキ
ル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−
ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）−アルキル、ハロゲ
ノ−（２−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルコキシ、（１−６
Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルコキシ、シアノ−（１−６Ｃ）アルコキシ、
カルボキシ−（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（
１−６Ｃ）アルコキシ、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルコキシ、Ｎ−（１−６
Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６
Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ−（２−６Ｃ）
アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ、ジ−［（
１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）−アルコキシ、ハロゲノ−（２−６
Ｃ）アルキルアミノ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、（１−６Ｃ）
アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、シアノ−（１−６Ｃ）アルキルアミ
ノ、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボ
ニル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルアミ
ノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ
，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルアミ
ノ、アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２
−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）
アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル
アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ
、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキル
アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−シアノ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ
−（１−６Ｃ）アルキル−カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１
−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキル
アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルアミ
ノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１
−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６
Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）
アルキル−アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−
（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）
アルキル−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ
、ハロゲノ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アル
カノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、
シアノ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、カルボキシ−（２−６Ｃ）アルカノ
イルアミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（２−６Ｃ）アルカノイルア
ミノ、カルバモイル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アル
キルカルバモイル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６
Ｃ）アルキル］カルバモイル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、アミノ−（２
−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アル
カノイルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルカノ
イルアミノ、アリール、アリール（１−６Ｃ）アルキル、アリール（１−６Ｃ）
アルコキシ、アリールオキシ、アリールアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ア
リールアミノ、アリール（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキ
ル−アリール（１−６Ｃ）アルキルアミノ、アロイルアミノ、アリールスルホニ
ルアミノ、Ｎ−アリールスルファモイル、アリール（２−６Ｃ）アルカノイルア
ミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリール（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール
オキシ、ヘテロアリール（１−６Ｃ）アルコキシ、ヘテロアリールアミノ、Ｎ−
（１−６Ｃ）アルキル−ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール（１−６Ｃ）ア
ルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヘテロアリール（１−６Ｃ）アルキ
ルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ
、Ｎ−ヘテロアリールスルファモイル、ヘテロアリール（２−６Ｃ）アルカノイ
ルアミノ、ヘテロサイクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）、ヘテロサイクリル
−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリル−（１−
６Ｃ）アルコキシ、ヘテロサイクリルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヘテ
ロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（
１−６Ｃ）アルキル−ヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ヘテロ
サイクリルカルボニルアミノ、ヘテロサイクリルスルホニルアミノ、Ｎ−ヘテロ
サイクリルスルファモイルおよびヘテロサイクリル−（２−６Ｃ）アルカノイル
アミノから選択され、 そして、２つの炭素原子に結合した１つのＣＨ2基または１つの炭素原子に結合
したＣＨ3基を含む、上記に定義したＱ上の置換基のうち任意の置換基は、任意
に前述の各々のＣＨ2基上またはＣＨ3基上に、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ
）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ア
ミノ、およびヘテロサイクリルから選択した置換基を有していてもよく、 Ｑ上の置換基中の任意のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は
任意に１または２個の置換基を有していてもよく、当該置換基はヒドロキシ、ハ
ロゲノ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、カルボキシ、（１−
６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ
−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、ア
ミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、ハ
ロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６
Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミ
ノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキ
ル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、アリールお
よびアリール（１−６Ｃ）アルキルから選択され； Ｒ2はヒドロキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、メルカプト、ニト
ロ、アミノ、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）ア
ルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アル
コキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノまたはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミ
ノであり； ｐは０，１または２であり； ｑは０，１，２，３または４であり；および Ｒ4はアリール、アリール（１−６Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、アリール
アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−アリールアミノ、アリール（１−６Ｃ）ア
ルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−アリール（１−６Ｃ）アルキルアミ
ノ、アロイルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｎ−アリールスルファモイル
、アリール（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、シクロアルキル、ヘテロアリール
、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール（１−６Ｃ）アルコキシ、ヘテロアリ
ールアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリー
ル（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヘテロアリール（
１−６Ｃ）アルキルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリール
スルホニルアミノ、Ｎ−ヘテロアリールスルファモイル、ヘテロアリール（２−
６Ｃ）アルカノイルアミノ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテ
ロサイクリル−（１−６Ｃ）アルコキシ、ヘテロサイクリルアミノ、Ｎ−（１−
６Ｃ）アルキル−ヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）ア
ルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）ア
ルキルアミノ、ヘテロサイクリルカルボニルアミノ、ヘテロサイクリルスルホニ
ルアミノ、Ｎ−ヘテロサイクリルスルファモイルまたはヘテロサイクリル−（２
−６Ｃ）アルカノイルアミノであり、Ｒ4は任意に１，２，３または４個の置換
基を有しており、当該置換基はヒドロキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シ
アノ、メルカプト、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ホルミル、（
１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１
−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ、（１−６Ｃ）アルキル
チオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、
（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６
Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−
ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２
−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６
Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファ
モイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−
（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒ
ドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アル
キル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−
６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］
アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６
Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−６Ｃ
）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、
Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、
ハロゲノ−（２−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルコキシ、（
１−６Ｃ）アルキコキシ−（２−６Ｃ）アルコキシ、シアノ−（１−６Ｃ）アル
コキシ、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボ
ニル−（１−６Ｃ）アルコキシ、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルコキシ、Ｎ−
（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−［
（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ−（２
−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ、
ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）−アルコキシ、ハロゲノ−
（２−６Ｃ）アルキルアミノ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、（１
−６Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、シアノ−（１−６Ｃ）アル
キルアミノ、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、（１−６Ｃ）アルコキ
シカルボニル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、カルバモイル−（１−６Ｃ）アル
キルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルア
ミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アル
キルアミノ、アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミ
ノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２
−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ハロゲノ−（１−６Ｃ）
アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキ
ルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）
アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−シアノ−（１−６Ｃ）−アルキル
アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ
、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ
）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−カルバモイル−（１−６Ｃ）ア
ルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモ
イル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−Ｎ，Ｎ−ジ−
［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（
１−６Ｃ）アルキル−アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）
アルキル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（
１−６Ｃ）アルキル−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アル
キルアミノ、ハロゲノ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、ヒドロキシ−（２−
６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルカノイ
ルアミノ、シアノ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、カルボキシ−（２−６Ｃ
）アルカノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（２−６Ｃ）アル
カノイルアミノ、カルバモイル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−
６Ｃ）アルキルカルバモイル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−
［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、ア
ミノ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−
６Ｃ）アルカノイルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ
）アルカノイルアミノ、アリール、アリール（１−６Ｃ）アルキル、アリール（
１−６Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、アリールアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）ア
ルキル−アリールアミノ、アリール（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６
Ｃ）アルキル−アリール（１−６Ｃ）アルキルアミノ、アロイルアミノ、アリー
ルスルホニルアミノ、Ｎ−アリールスルファモイル、アリール（２−６Ｃ）アル
カノイルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリール（１−６Ｃ）アルキル、ヘテ
ロアリールオキシ、ヘテロアリール（１−６Ｃ）アルコキシ、ヘテロアリールア
ミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール（１
−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヘテロアリール（１−６
Ｃ）アルキルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホ
ニルアミノ、Ｎ−ヘテロアリールスルファモイル、ヘテロアリール（２−６Ｃ）
アルカノイルアミノ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アル
キル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルコキシ、
ヘテロサイクリルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヘテロサイクリルアミノ
、ヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル
−ヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ヘテロサイクリルカルボニ
ルアミノ、ヘテロサイクリルスルホニルアミノ、Ｎ−ヘテロサイクリルスルファ
モイルおよびヘテロサイクリル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノから選択され
、 そして、２つの炭素原子に結合した１つのＣＨ2基または１つの炭素原子に結合
したＣＨ3基を含む、上記で定義したＲ4上の置換基のうち任意の置換基は、任意
に上述の各々のＣＨ2基上またはＣＨ3基上に、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ
）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ア
ミノおよびヘテロサイクリルから選択した置換基を有していてもよく； そしてＲ4上の置換基中の任意のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイク
ル基は任意に１または２個の置換基を有していてもよく、当該置換基はヒドロキ
シ、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、カルボキシ、
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、
Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイ
ル、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミ
ノ、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（
１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル
、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）
アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、アリ
ールおよびアリール（１−６Ｃ）アルキルから選択される。 但し次の化合物： Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−３−（４−ヒドロキシベンズアミド）−４
−メチルベンズアミド、 ３−（４−アミノベンズアミド）−Ｎ−（４−カルボキシ−３−ヒドロキシフェ
ニル）−４−メチルベンズアミド、 Ｎ−（４−カルボキシ−３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−３−（４−ニ
トロベンズアミド）ベンズアミド、 ３−（４−アミノベンズアミド）−４−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）ベンズア
ミド ４−メチル−３−（４−ニトロベンズアミド）−Ｎ−（２−ピリジル）ベンズア
ミド ３−（４−アミノベンズアミド）−４−メチル−Ｎ−（２−チアゾリル）ベンズ
アミド ４−メチル−３−（４−ニトロベンズアミド）−Ｎ−（２−チアゾリル）ベンズ
アミド ３−ベンズアミド−４−クロロ−Ｎ−（２−フルオロアニリノ）ベンズアミド ３−（２−ヒドロキシ−４−メチルベンズアミド）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−４−メチルベンズアミド、 ３−（３−ヒドロキシ−２−ナフトイルアミノ）−４−メチル−Ｎ−フェニルベ
ンズアミドおよび ４−クロロ−３−（３−ヒドロキシ−２−ナフトイルアミノ）−２−メチル−Ｎ
−フェニルベンズアミドを除く。） のアミド化合物、または、薬剤学的に許容されるその塩またはｉｎ−ｖｉｖｏで
分解可能なそのエステルが提供される。 本発明の更なる態様によれば、式Ｉのアミド誘導体が提供される。 式中のＲ3は（１−６Ｃ）アルキルまたはハロゲノであり； Ｑは任意に１，２，３または４個の置換基を持つアリールまたはヘテロアリール
であり、当該置換基はヒドロキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、メ
ルカプト、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ホルミル、（１−６Ｃ
）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）
アルコキシ、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（
１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６
Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ） ア
ルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［
（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ
）アルカノイルオキシ、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）ア
ルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル
、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−
６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキ
シ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、
シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）
アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ
−（１−６Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）ア
ルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−６Ｃ）アル
キル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ
−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）−アルキル、ハロ
ゲノ−（２−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルコキシ、（１−
６Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルコキシ、シアノ−（１−６Ｃ）アルコキシ
、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−
（１−６Ｃ）アルコキシ、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルコキシ、Ｎ−（１−
６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−
６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ−（２−６Ｃ
）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ、ジ−［
（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）−アルコキシ、ハロゲノ−（２−
６Ｃ）アルキルアミノ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、（１−６Ｃ
）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、シアノ−（１−６Ｃ）アルキルア
ミノ、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカル
ボニル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルア
ミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、
Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルア
ミノ、アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（
２−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ
）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキ
ルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミ
ノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキ
ルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−シアノ−（１−６Ｃ）−アルキルアミノ
、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−
（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アル
キルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル
アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−
（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−Ｎ，Ｎ−ジ−［（１
−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６
Ｃ）アルキル−アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキ
ル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６
Ｃ）アルキル−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルキルア
ミノ、ハロゲノ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）
アルカノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミ
ノ、シアノ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、カルボキシ−（２−６Ｃ）アル
カノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（２−６Ｃ）アルカノイ
ルアミノ、カルバモイル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）
アルキルカルバモイル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１
−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、アミノ−
（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）
アルカノイルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アル
カノイルアミノ、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、アリール−（１
−６Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、アリールアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アル
キル−アリールアミノ、アリール−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６
Ｃ）アルキル−アリール−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、アロイルアミノ、アリ
ールスルホニルアミノ、Ｎ−アリールスルファモイル、アリール−（２−６Ｃ）
アルカノイルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル
、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルコキシ、ヘテロア
リールアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリ
ール−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヘテロアリー
ル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロア
リールスルホニルアミノ、Ｎ−ヘテロアリールスルファモイル、ヘテロアリール
−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−（
１−６Ｃ）アルキル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリル−（１−６Ｃ
）アルコキシ、ヘテロサイクリルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヘテロサ
イクリルアミノ、ヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−
６Ｃ）アルキル−ヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ヘテロサイ
クリルカルボニルアミノ、ヘテロサイクリルスルホニルアミノ、Ｎ−ヘテロサイ
クリルスルファモイルおよびヘテロサイクリル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミ
ノから選択され、そしてここにおいて、Ｑ上の置換基であるアリール、ヘテロア
リールまたはヘテロサイクル基はいずれも任意に１または２個の置換基を有し、
その置換基はヒドロキシ、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アル
コキシ、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）ア
ルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（
２−６Ｃ）アルカノイル、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（
１−６Ｃ）アルキル］アミノから選択され； Ｒ2は、ヒドロキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、メルカプト、ニ
トロ、アミノ、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）
アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）ア
ルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノまたはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ア
ミノであり； ｐは０，１または２であり； ｑは０，１，２，３または４であり； Ｒ4はアリール、アリール−（１−６Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、アリー
ルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−アリールアミノ、アリール−（１−６Ｃ
）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−アリール−（１−６Ｃ）アルキ
ルアミノ、アロイルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｎ−アリールスルファ
モイル、アリール−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、シクロアルキル、ヘテロ
アリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルコキシ、
ヘテロアリールアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヘテロアリールアミノ、ヘ
テロアリール−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヘテ
ロアリール−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、
ヘテロアリールスルホニルアミノ、Ｎ−ヘテロアリールスルファモイル、ヘテロ
アリール−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイク
リルオキシ、ヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルコキシ、ヘテロサイクリルア
ミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリル
−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヘテロサイクリル
−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ヘテロサイクリルカルボニルアミノ、ヘテロサ
イクリルスルホニルアミノ、Ｎ−ヘテロサイクリルスルファモイルまたはヘテロ
サイクリル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノであり、Ｒ4は任意に１，２，３
または４個の置換基を有し、当該置換基はヒドロキシ、ハロゲノ、トリフルオロ
メチル、シアノ、メルカプト、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ホ
ルミル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキ
ニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ、（１−６Ｃ
）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルス
ルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ
、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル
、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノ
イル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ
−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル
］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）
アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、ハロゲノ−（１−６Ｃ）ア
ルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−
６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキ
ル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）
アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキル
、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキル、カルバモイル−
（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）
アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）
アルキル、ハロゲノ−（２−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アル
コキシ、（１−６Ｃ）アルキコキシ−（２−６Ｃ）アルコキシ、シアノ−（１−
６Ｃ）アルコキシ、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコ
キシカルボニル−（１−６Ｃ）アルコキシ、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルコ
キシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルコキシ、Ｎ，
Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルコキシ、ア
ミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）ア
ルコキシ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）−アルコキシ、
ハロゲノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキルア
ミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、シアノ−（１−
６Ｃ）アルキルアミノ、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、（１−６Ｃ
）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、カルバモイル−（１−
６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）
アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−
６Ｃ）アルキルアミノ、アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、（１−６Ｃ）ア
ルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ア
ミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ハロゲノ−（
１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヒドロキシ−（２−６
Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルコキシ−（
２−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−シアノ−（１−６Ｃ）
−アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−カルボキシ−（１−６Ｃ）アル
キルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−
（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−カルバモイル−（１
−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−Ｎ−（１−６Ｃ）アルキ
ルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−Ｎ
，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルアミ
ノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（
１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミ
ノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−
６Ｃ）アルキルアミノ、ハロゲノ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、ヒドロキ
シ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）
アルカノイルアミノ、シアノ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、カルボキシ−
（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（２−
６Ｃ）アルカノイルアミノ、カルバモイル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ
，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（２−６Ｃ）アルカノイル
アミノ、アミノ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミ
ノ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−
（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル
、アリール（１−６Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、アリールアミノ、Ｎ−（
１−６Ｃ）アルキル−アリールアミノ、アリール−（１−６Ｃ）アルキルアミノ
、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−アリール−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、アロイ
ルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｎ−アリールスルファモイル、アリール
−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−
６Ｃ）アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルコ
キシ、ヘテロアリールアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヘテロアリールアミ
ノ、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル
−ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ヘテロアリールカルボニルア
ミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、Ｎ−ヘテロアリールスルファモイル、
ヘテロアリール−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、ヘテロサイクリル、ヘテロ
サイクリル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリ
ル−（１−６Ｃ）アルコキシ、ヘテロサイクリルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アル
キル−ヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルキルアミ
ノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルキルアミ
ノ、ヘテロサイクリルカルボニルアミノ、ヘテロサイクリルスルホニルアミノ、
Ｎ−ヘテロサイクリルスルファモイルおよびヘテロサイクリル−（２−６Ｃ）ア
ルカノイルアミノから選択され、そしてここにおいてＲ4上の置換基におけるア
リール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクル基はいずれも任意に１または２個
の置換基を有していてもよく、その置換基はヒドロキシ、ハロゲノ、（１−６Ｃ
）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカ
ルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ
）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、アミノ、（１−６Ｃ）
アルキルアミノおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノから選択される。）
のアミド誘導体、または薬剤学的に許容されるその塩またはそのｉｎ−ｖｉｖｏ
分解性エステル（但し以下の化合物は除外する。 Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−３−（４−ヒドロキシベンズアミド）−４
−メチルベンズアミド、 ３−（４−アミノベンズアミド）−Ｎ−（４−カルボキシ−３−ヒドロキシフェ
ニル）−４−メチルベンズアミド、 Ｎ−（４−カルボキシ−３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−３−（４−ニ
トロベンズアミド）ベンズアミド、 ３−（４−アミノベンズアミド）−４−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）ベンズア
ミド、 ４−メチル−３−（４−ニトロベンズアミド）−Ｎ−（２−ピリジル）ベンズア
ミド、 ３−（４−アミノベンズアミド）−４−メチル−Ｎ−（２−チアゾリル）ベンズ
アミド、 ４−メチル−３−（４−ニトロベンズアミド）−Ｎ−（２−チアゾリル）ベンズ
アミド、 ３−ベンズアミド−４−クロロ−Ｎ−（２−フルオロアニリノ）ベンズアミド、
３−（２−ヒドロキシ−４−メチルベンズアミド）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−４−メチルベンズアミド、 ３−（３−ヒドロキシ−２−ナフトイルアミノ）−４−メチル−Ｎ−フェニルベ
ンズアミドおよび ４−クロロ−３−（３−ヒドロキシ−２−ナフトイルアミノ）−２−メチル−Ｎ
−フェニルベンズアミド） が提供される。
【００１２】 本明細書の中の総括的用語“アルキル”は、直鎖アルキル基および分岐鎖アル
キル基の両方を含む。しかし個別のアルキル基に関しては例えば“プロピル”と
いえば直鎖のみをさし、個々の分岐鎖アルキル基に関して例えば“イソプロピル
”といえば分岐鎖のみさすこととする。同様な取決めは他の総括的用語について
も適用される。 上記の式１で表される化合物のあるものは１つかそれ以上の非対称炭素原子が存
在するため光学活性体またはラセミ体で存在し得る範囲においては、本発明の定
義では全ての光学活性体やラセミ体がサイトカイン、特にＴＮＦ、を阻害する性
質を有するので、本発明に含まれる。光学活性体の合成は技術的によく知られた
有機化学の標準手法で行うことができて、例えば光学活性な原料からの合成かラ
セミ体分離である。同様にＴＮＦに対する阻害活性は以下で引用する標準実験法
（ｓｔａｎｄａｒｄ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ）を用いて
評価する。 前に引用した総括的な遊離基（ｒａｄｉｃａｌｓ）について適切なものは以下の
記述したものも含む。
【００１３】 Ｑ若しくはＲ4として、またはアリールである場合のＱ上若しくはＲ4上の置換
基として、またはＱ上やＲ4上の置換基の中でアリール基として適切なものの例
は、フェニルかナフチルであり、好ましくはフェニルである。
【００１４】 Ｑ若しくはＲ4として、またはヘテロアリールの場合のＱ上若しくはＲ4上の置
換基として、またはＱ上やＲ4上の置換基の中でヘテロアリール基として適切な
ものの例は、芳香族で５若しくは６員の単環式環または９若しくは１０員の二環
式環で、酸素、窒素、硫黄から選んだ最大５個の環ヘテロ原子を有している。ヘ
テロ原子の環としては、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキ
サゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジ
アゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジ
ニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアゼニル、ベンゾフラニル
、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベ
ンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、
キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル（ｃｉｎｎｏｌｉｎｙｌ）または
ナフチリジニルで、好ましくはフリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾ
リル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピ
リダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾ
チエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、イン
ダゾリル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキ
サリニルまたはナフチリジニルで、より好ましくはイソオキサゾリル、ピリジル
、ベンゾチアゾリル、キノリル、キナゾリニル、キノキサリニルまたはナフチリ
ジニルである。
【００１５】 Ｒ4として、またはヘテロサイクルである場合のＱ上若しくはＲ4上の置換基と
して、またはＱ上若しくはＲ4上の置換基の中でヘテロサイクル基として適切な
ものの例は、非芳香族飽和若しくは部分飽和の５〜１０員の単環式環または二環
式環で、酸素、窒素、硫黄から選んだ最大５ヘテロ原子を有し、例えばピロリニ
ル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジ
ニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒ
ドロピリミジニルまたはテトラヒドロピリミジニルで、好ましくはピロリジン−
１−イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジン−１−イルまたはホモピペラジ
ン−１−イルである。
【００１６】 様々なＲ3またはＲ2基として、またはＱ上若しくはＲ4上の様々な置換基とし
て、またはＱ上やＲ4上の置換基におけるアリール、ヘテロアリール若しくはヘ
テロサイクリル基上の様々な置換基として適したものとしては、 ハロゲノとして： フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード； （１−６Ｃ）アルキルとして： メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよ
びｔ−ブチル； （２−６Ｃ）アルケニルとして： ビニルおよびアリル； （２−６Ｃ）アルキニルとして： エチニルおよび２−プロピニル； （１−６Ｃ）アルコキシとして： メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシおよびブトキシ； （１−６Ｃ）アルコキシカルボニルとして：メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、プロポキシカルボニルおよびｔ−ブトキシカルボニル； Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイルとして：Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−
エチルカルバモイルおよびＮ−プロピルカルバモイル； Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルとして：Ｎ，Ｎ−ジメチル
カルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジエチルカ
ルバモイル； （２−６Ｃ）アルカノイルとして： アセチルおよびプロピオニル； （１−６Ｃ）アルキルアミノとして：メチルアミノ、エチルアミノおよびプロピ
ルアミノ； ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノとして：ジメチルアミノ、ジエチルアミノ
およびＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノ； ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキルとして：フルオロメチル、クロロメチル、ブロ
モメチル、ジフルオルメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、２−フルオロ
エチル、２−クロロエチルおよび２−ブロモエチル； ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキルとして：ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシ
エチル、１−ヒドロキシエチルおよび３−ヒドロキシプロピル； （１−４Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキルとして：メトキシメチル、エト
キシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチルお
よび３−メトキシプロピル； シアノ−（１−６Ｃ）アルキルとして：シアノメチル、２−シアノエチル、１−
シアノエチルおよび３−シアノプロピル； アミノ−（１−６Ｃ）アルキルとして：アミノメチル、２−アミノエチル、１−
アミノエチルおよび３−アミノプロピル； （１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルとして：メチルアミノメチ
ル、エチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、
２−エチルアミノエチルおよび３−メチルアミノプロピル； ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルとして：ジメチル
アミノメチル、ジエチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチ
ルアミノエチルおよび３−ジメチルアミノプロピルが含まれる。
【００１７】 Ｒ4がシクロアルキルである場合に適したものは、例えば非芳香族単環式また
は二環式の４〜１０員炭素環であるシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルおよびビシクロ［４．
４．０］デシル、好ましくはシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルま
たはシクロヘプチルである。
【００１８】 Ｒ4として適したものおよびＱ上またはＲ4上の置換基として適したものとして
含まれるものは、 アリール（１−６Ｃ）アルキルとして：ベンジル、２−フェニルエチル、２−フ
ェニルプロピルおよび３−フェニルプロピル； アリール（１−６Ｃ）アルコキシとして：ベンジルオキシおよび２−フェニルエ
トキシ； アリールオキシとして：フェノキシおよび２−ナフチルオキシ； アリールアミノとして：アニリノ； Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−アリールアミノとして：Ｎ−メチルアニリノおよび
Ｎ−エチルアニリノ； アリール（１−６Ｃ）アルキルアミノとして：ベンジルアミノ、２−フェネチル
アミノ、２−フェニルプロピルアミノおよび３−フェニルプロピルアミノ； Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−アリール（１−６Ｃ）アルキルアミノとして：Ｎ−
ベンジル−Ｎ−メチルアミノ； アロイルアミノとして：ベンズアミドおよび２−ナフトイルアミノ； アリールスルホニルアミノとして：ベンゼンスルホニルアミド； Ｎ−アリールスルファモイルとして：Ｎ−フェニルスルファモイル； アリール（２−６Ｃ）アルカノイルアミノとして：フェニルアセトアミドおよび
３−フェニルプロピオンアミド； ヘテロアリール（１−６Ｃ）アルキルとして：ヘテロアリールメチル、２−ヘテ
ロアリールエチル、２−ヘテロアリールプロピルおよび３−ヘテロアリールプロ
ピル； ヘテロアリール（１−６Ｃ）アルコキシとして：ヘテロアリールメトキシおよび
２−ヘテロアリールエトキシ； Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヘテロアリールアミノとして：Ｎ−メチルヘテロア
リールアミノ； ヘテロアリール（１−６Ｃ）アルキルアミノとして：ヘテロアリールメチルアミ
ノ、２−ヘテロアリールエチルアミノおよび３−ヘテロアリールプロピルアミノ
； Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヘテロアリール（１−６Ｃ）アルキルアミノとして
：Ｎ−メチルヘテロアリールメチルアミノおよびＮ−メチル−２−ヘテロアリー
ルエチルアミノ； ヘテロアリール（２−６Ｃ）アルカノイルアミノとして：ヘテロアリールアセト
アミドおよび３−ヘテロアリールプロピオンアミド； ヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルキルとして：ヘテロサイクリルメチルおよ
び２−ヘテロサイクリルエチル； ヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルコキシとして：ヘテロサイクルメトキシお
よび２−ヘテロサイクルエトキシ； Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヘテロサイクルアミノとして：Ｎ−メチルヘテロサ
イクリルアミノ； ヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルキルアミノとして：ヘテロサイクリルメチ
ルアミノ、２−ヘテロサイクリルエチルアミノおよび３−ヘテロサイクリルプロ
ピルアミノ； Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルキルアミノと
して：Ｎ−メチルヘテロサイクリルメチルアミノおよびＮ−メチル−２−ヘテロ
サイクリルエチルアミノ； ヘテロサイクリル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノとして：ヘテロサイクリル
アセトアミドおよび３−ヘテロサイクリルプロピオンアミド； （１−３Ｃ）アルキレンジオキシドとして：メチレンジオキシ、エチレンジオキ
シおよびプロピレンジオキシ； （１−６Ｃ）アルキルチオとして：メチルチオ、エチルチオおよびプロピルチオ
； （１−６Ｃ）アルキルスルフィニルとして：メチルスルフィニル、エチルスルフ
ィニルおよびプロピルスルフィニル； （１−６Ｃ）アルキルスルホニルとして：メチルスルホニル、エチルスルホニル
およびプロピルスルホニル； （２−６Ｃ）アルカノイルオキシとして：アセトキシおよびプロピオニルオキシ
； （１−６Ｃ）アルカノイルアミノとして：ホルムアミド、アセトアミドおよびプ
ロピオンアミド； Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイルとして：Ｎ−メチルスルファモイルお
よびＮ−エチルスルファモイル； Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイルとして：Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルスルファモイル； （１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノとして：メタンスルホニルアミノおよび
エタンスルホニルアミノ； Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノとして：Ｎ
−メチルメタンスルホニルアミノおよびＮ−メチルエタンスルホニルアミノ； カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキルとして：カルボキシメチル、１−カルボキシ
エチル、２−カルボキシエチル、３−カルボキシプロピルおよび４−カルボキシ
ブチル； （１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキルとして：メトキシカ
ルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、ｔ−ブトキシカルボニルメチル、
１−メトキシカルボニルエチル、１−エトキシカルボニルエチル、２−メトキシ
カルボニルエチル、２−エトキシカルボニルエチル、３−メトキシカルボニルプ
ロピルおよび３−エトキシカルボニルプロピル； カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルとして：カルバモイルメチル、１−カルバ
モイルエチル、２−カルバモイルエチルおよび３−カルバモイルプロピル； Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルとして：Ｎ−メ
チルカルバモイルメチル、Ｎ−エチルカルバモイルメチル、Ｎ−プロピルカルバ
モイルメチル、１−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル、１−（Ｎ−エチルカル
バモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ−エチル
カルバモイル）エチルおよび３−（Ｎ−メチルカルバモイル）プロピル； Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルと
して：Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモ
イルメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカ
ルバモイル）エチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ
，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）
エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）プロピルおよび４−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルカルバモイル）ブチル； ハロゲノ−（２−６Ｃ）アルコキシとして：２−クロロエトキシ、２−ブロモエ
トキシおよび３−クロロプロポキシ； ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルコキシとして：２−ヒドロキシエトキシ、２−ヒ
ドロキシ−１−メチルエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシプ
ロポキシおよび４−ヒドロキシブトキシ、 （１−６Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルコキシとして：２−メトキシエトキ
シ、２−エトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−メトキシ−１−メチ
ルエトキシおよび４−エトキシブトキシ； シアノ−（１−６Ｃ）アルコキシとして：シアノメトキシ、２−シアノエトキシ
および３−シアノプロポキシ； カルボキシ−（１−６Ｃ）アルコキシとして：カルボキシメトキシ、１−カルボ
キシエトキシ、２−カルボキシエトキシおよび３−カルボキシプロポキシ； （１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルコキシとして：メトキシ
カルボニルメトキシ、エトキシカルボニルメトキシ、ｔ−ブトキシカルボニルメ
トキシ、２−メトキシカルボニルエトキシおよび３−エトキシカルボニルプロポ
キシ； カルバモイル−（１−６Ｃ）アルコキシとして：カルバモイルメトキシおよび２
−カルバモイルエトキシ； Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルコキシとして：Ｎ−
メチルカルバモイルメトキシ、２−（Ｎ−エチルカルバモイル）エトキシおよび
３−（Ｎ−メチルカルバモイル）プロポキシ； Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルコキシ
として：Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイル）エトキシおよび３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）プロポキシ；
アミノ−（２−６Ｃ）アルコキシとして：２−アミノエトキシ、２−アミノ−１
−メチルエトキシ、３−アミノプロポキシ、２−アミノ−２−メチルプロポキシ
および４−アミノブトキシ； （１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルコキシとして：２−メチルアミ
ノエトキシ、２−メチルアミノ−１−メチルエトキシおよび３−エチルアミノプ
ロポキシ、 ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルコキシとして：２−ジ
メチルアミノエトキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、２−ジメチルアミノプロ
ポキシ、２−ジメチルアミノ−２−メチルプロポキシ、３−ジメチルアミノプロ
ポキシおよび４−ジメチルアミノブトキシ； ハロゲノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノとして：２−フルオロエチルアミノ、２
−クロロエチルアミノ、２−ブロモエチルアミノ、３−フルオロプロピルアミノ
および３−クロロプロピルアミノ； ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノとして：２−ヒドロキシエチルアミノ
、３−ヒドロキシプロピルアミノ、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ
および４−ヒドロキシブチルアミノ； （１−６Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノとして：２−メトキシエ
チルアミノ、２−エトキシエチルアミノ、３−メトキシプロピルアミノおよび３
−エトキシプロピルアミノ； シアノ−（１−６Ｃ）アルキルアミノとして：シアノメチルアミノ、２−シアノ
エチルアミノおよび３−シアノプロピルアミノ； カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキルアミノとして：カルボキシメチルアミノ、１
−カルボキシエチルアミノ、２−カルボキシエチルアミノおよび３−カルボキシ
プロピルアミノ； （１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキルアミノとして：メト
キシカルボニルメチルアミノ、２−（エトキシカルボニル）エチルアミノおよび
３−（ｔ−ブトキシカルボニル）プロピルアミノ； カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルアミノとして：カルバモイルメチルアミノ
および２−カルバモイルエチルアミノ； Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルアミノとして：
Ｎ−メチルカルバモイルメチルアミノ、Ｎ−エチルカルバモイルメチルアミノお
よび２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチルアミノ； Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルア
ミノとして：Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチル
カルバモイルメチルアミノおよび２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル
アミノ； アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノとして：２−アミノエチルアミノ、３−ア
ミノプロピルアミノ、２−アミノ−２−メチルプロピルアミノおよび４−アミノ
ブチルアミノ； （１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノとして：２−メチル
アミノエチルアミノ、２−エチルアミノエチルアミノ、２−プロピルアミノエチ
ルアミノ、３−メチルアミノプロピルアミノ、３−エチルアミノプロピルアミノ
、２−メチルアミノ−２−メチルプロピルアミノおよび４−メチルアミノブチル
アミノ； ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノとして：２
−ジメチルアミノエチルアミノ、２−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル
アミノ、２−ジエチルアミノエチルアミノ、２−ジプロピルアミノエチルアミノ
、３−ジメチルアミノプロピルアミノ、３−ジエチルアミノプロピルアミノ、２
−ジメチルアミノ−２−メチルプロピルアミノおよび４−ジメチルアミノブチル
アミノ； Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ハロゲノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノとして：Ｎ
−（２−クロロエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−
メチルアミノおよびＮ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−エチルアミノ； Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノとして：
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（３−ヒドロキシプロ
ピル）−Ｎ−メチルアミノおよびＮ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ア
ミノ； Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキルア
ミノとして：Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ
−（３−メトキシプロピル）アミノおよびＮ−エチル−Ｎ−（２−メトキシエチ
ル）アミノ； Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−シアノ−（１−６Ｃ）アルキルアミノとして：Ｎ−
（シアノメチル）−Ｎ−メチルアミノ； Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキルアミノとして：
Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−メチルアミノおよびＮ−（２−カルボキシエチル）
−Ｎ−メチルアミノ； Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）
アルキルアミノとして：Ｎ−メトキシカルボニルメチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ
−（２−エトキシカルボニルエチル）−Ｎ−エチルアミノおよびＮ−（２−ｔ−
ブトキシカルボニルエチル）−Ｎ−メチルアミノ； Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルアミノとして
：Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−メチルアミノおよびＮ−（２−カルバモイルエ
チル）−Ｎ−メチルアミノ； Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６
Ｃ）アルキルアミノとして：Ｎ−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）−Ｎ−メチ
ルアミノ、Ｎ−（Ｎ−エチルカルバモイルメチル）−Ｎ−メチルアミノおよびＮ
−［２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル］−Ｎ−メチルアミノ； Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイ
ル−（１−６Ｃ）アルキルアミノとして：Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル
メチル）−Ｎ−メチルアミノおよびＮ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル
）エチル］−Ｎ−メチルアミノ； Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノとして：Ｎ−
（２−アミノエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−
メチルアミノおよびＮ−（４−アミノブチル）−Ｎ−メチルアミノ； Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルキ
ルアミノとして：Ｎ−（２−メチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（
２−エチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（３−メチルアミノプロピ
ル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（３−エチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルアミ
ノおよびＮ−（４−メチルアミノブチル）−Ｎ−メチルアミノ； Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ
）アルキルアミノとして：Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミ
ノ、Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミノおよびＮ−（４−ジメチルアミノブチル
）−Ｎ−メチルアミノ； ハロゲノ−（２−６Ｃ）アルカニルアミノとして：２−クロロアセトアミドおよ
び３−クロロプロピオンアミド； ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノとして：２−ヒドロキシアセトア
ミドおよび３−ヒドロキシプロピオンアミド； （１−６Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノとして：２−メトキ
シアセトアミドおよび３−メトキシプロピオンアミド； シアノ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノとして：２−シアノアセトアミドおよ
び３−シアノプロピオンアミド； カルボキシ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノとして：２−カルボキシアセトア
ミドおよび３−カルボキシプロピオンアミド； （１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノとして：
２−メトキシカルボニルアセトアミド、２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アセト
アミドおよび３−メトキシカルボニルプロピオンアミド； カルバモイル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノとして：２−カルバモイルアセ
トアミド、３−カルバモイルプロピオンアミドおよび４−カルバモイルブチルア
ミド（４−ｃａｒｂａｍｏｙｌｂｕｔｙｒａｍｉｄｏ）； Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノとし
て：２−（Ｎ−メチルカルバモイル）アセトアミドおよび３−（Ｎ−エチルカル
バモイル）プロピオンアミド； Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（２−６Ｃ）アルカノイ
ルアミノとして：２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）アセトアミド、２−（
Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）アセトアミドおよび３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカ
ルバモイル）プロピオンアミド； アミノ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノとして：２−アミノアセトアミド、２
−アミノプロピオンアミドおよび３−アミノプロピオンアミド； （１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノとして：２−メ
チルアミノアセトアミド、２−エチルアミノアセトアミド、２−メチルアミノプ
ロピオンアミドおよび３−メチルアミノプロピオンアミド； ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノとして
：２−ジメチルアミノアセトアミド、２−ジエチルアミノアセトアミド、２−ジ
メチルアミノプロピオンアミドおよび３−ジメチルアミノプロピオンアミド。
【００１９】 先に定義した如くＱ上またはＲ4上の置換基で、２つの炭素原子に結合した１
つのＣＨ2基または１つの炭素原子に結合したＣＨ3基を有しているものはいずれ
も任意に各々のＣＨ2基上またはＣＨ3基上に、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ
）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ア
ミノおよびヘテロサイクリルから選択される置換基を有していてもよく、その適
した置換基としては、例えば、置換ヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルコキシ
基（例えば、２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロポキシと２−ヒドロキシ−３
−モルホリノプロポキシ）、置換アミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ基（例えば、
３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）、置換（１−６Ｃ）アルキルアミノ−
（２−６Ｃ）アルコキシ（例えば、２−ヒドロキシ−３−メチルアミノプロポキ
シ）、置換ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ基（
例えば、３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ、３−［Ｎ−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミノ］プロポキシおよび３−［Ｎ−（３
−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−ヒドロキシプロピル）
、置換ヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ基（例えば、２−ヒドロ
キシ−３−ピペリジノプロピルアミノおよび２−ヒドロキシ−３−モルホリノプ
ロピルアミノ）、置換アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ基（例えば、３−ア
ミノ−２−ヒドロキシプロピルアミノ）、置換（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（
２−６Ｃ）アルキルアミノ基（例えば、２−ヒドロキシ−３−メチルアミノプロ
ピルアミノ）、置換ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルキ
ルアミノ基（例えば、３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロピルアミノ、３
−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピルアミノ
および３−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−
ヒドロキシプロピルアミノ）、置換（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）
アルキル基（例えば、２−メトキシエチルアミノメチル、３−ジメチルアミノプ
ロピルアミノメチル、２−モルホリノエチルアミノメチル、２−ピペラジン−１
−イルエチルアミノメチルおよび３−モルホリノプロピルアミノメチル）、並び
に置換ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル基（Ｎ−（
３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミノエチル）が挙げられる。
【００２０】 式Ｉの化合物の医薬品として許容されている適した塩としては、例えば塩基性
である式Ｉの化合物の酸付加塩では、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢
酸、クエン酸やリンゴ酸などの無機または有機酸による酸付加塩である。または
酸性である式Ｉの化合物の塩であれば、例えばカルシウム、マグネシウムなどの
アルカリやアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびメチルアミン、ジメチル
アミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、トリス−（２−ヒドロキ
シエチル）アミンなどの有機塩基塩である。
【００２１】 種々の形のプロドラッグが技術的には知られている。そのプロドラッグ誘導体
の例については、 ａ） Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｂｕｎｄ
ｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， １９８５）ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ
Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６，ｅｄｉｔｅｄ
ｂｙ Ｋ． Ｗｉｄｄｅｒ， ｅｔ ａｌ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１
９８５） ｂ） Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖ
ｅｌｏｐｍｅｎｔ， ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅ
ｎ ａｎｄ Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ ５ “Ｄｅｓｉｇｎ
ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｄｓ”，ｂｙ Ｈ．
Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｐ．１１３−１９１（１９９１）， c)Ｈ． Ｂｕｎａｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ
Ｒｅｖｉｅｗｓ，８，１−３８（１９９２）， ｄ） Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， ｅｔ ａｌ．，ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７，２８５（１９８８）， そして、 ｅ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３
２， ６９２（１９８４） を参照されたい。
【００２２】 そのようなプロドラッグの例は、式Ｉの化合物のｉｎ ｖｉｖｏ分解性エスル
（ｉｎ−ｖｉｖｏ−ｃｌｅａｖａｂｌｅ ｅｓｔｅｒｓ）を作成するのに用いら
れる。式Ｉでカルボキシ基を含む化合物のｉｎ ｖｉｖｏ分解性エステルは、例
えばヒトや動物体内で分解してもとの酸を生じるような薬剤学的に許容されるエ
ステルである。カルボキシに適した薬剤学的に許容されるエステルには、（１−
６Ｃ）アルコキシメチルエステル（例えば、メトキシメチル）；（１−６Ｃ）ア
ルカノイルオキシメチルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチル）；フタリ
ジルエステル、（３−８Ｃ）シクロアルコキシカルボニルオキシ（１−６Ｃ）ア
ルキルエステル（例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル）；１，
３−ジオキソラン−２−イルメチルエステル（例えば、５−メチル−１，３−ジ
オキソラン−２−イルメチル）；および（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルオキ
シエチルエステル（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチル）を含み、本
発明の化合物における任意のカルボキシ基において形成され得る。
【００２３】 本発明に特有な新規化合物の例としては、式Ｉのアミド誘導体またはその薬剤
学的に許容される塩で、そこでは、 ａ） Ｒ3は（１−６Ｃ）アルキルで、メチル、エチル、プロピルおよびイソプ
ロピル、好ましくはメチルとエチル、より好ましくはメチルであり、Ｑ，Ｒ2， Ｒ4，ｐ，ｑは本発明の特有な新規化合物に関して上で定義した若しくはこの
セクションで定義した任意の意味を有する。 ｂ） Ｒ3はハロゲノで、フルオロ、ブロモおよびクロロで、好ましくはクロロ
およびブロモ、より好ましくはクロロである。Ｑ，Ｒ2，Ｒ4，ｐ，ｑは、本発明
の特有な新規化合物に関して上で定義した若しくはこのセクションで定義した任
意の意味を有する。 ｃ） Ｑは任意に１，２，または３個の置換基を持つフェニルであり、置換基は
ヒドロキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボ
キシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルキレ
ンジオキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミ
ノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、ハロゲノ
−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、ア
ミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アル
キル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲノ
−（２−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ
）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルコキシ、シアノ−（１−６Ｃ）アルコキシ、カ
ルボキシ−（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６C）アルコキシカルボニル−（１
−６Ｃ）アルコキシ、アミノ−（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキル
アミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２
−６Ｃ）−アルコキシ、ピリジル−（１−６Ｃ）アルキル、イミダゾリル−（１
−６Ｃ）アルキル、ピリジル−（１−６Ｃ）アルコキシ、イミダゾリル−（１−
６Ｃ）アルコキシ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル
、４−（１−６Ｃ）アルキルピペラジニル、４−（２−６Ｃ）アルカノイルピペ
ラジニル、ピロリジニル−（１−６Ｃ）アルキル、ピペリジニル−（１−６Ｃ）
アルキル、モルホリニル−（１−６Ｃ）アルキル、ピペラジニル−（１−６Ｃ）
アルキル、４−（１−６Ｃ）アルキルピペラジニル−（１−６Ｃ）アルキル、４
−（２−６Ｃ）アルカノイルピペラジニル−（１−６Ｃ）アルキル、ピロリジニ
ルオキシ、ピペリジニルオキシ、１−（１−６Ｃ）アルキルピペリジニルオキシ
、ピロリジニル−（２−６Ｃ）アルコキシ、ピペリジニル−（２−６Ｃ）アルコ
キシ、モルホリニル−（２−６Ｃ）アルコキシ、ピペラジニル−（２−６Ｃ）ア
ルコキシ、４−（１−６Ｃ）アルキルピペラジニル−（２−６Ｃ）アルコキシお
よび４−（２−６Ｃ）アルカノイルピペラジニル−（２−６Ｃ）アルコキシから
選択される。そしてＲ2，Ｒ3，Ｒ4，ｐ，ｑは、本発明に特有な新規化合物に関
して上で定義した若しくはこのセクションで定義した任意の意味を有する。 ｄ） Ｑは、ヘテロ芳香族５或いは６員単環式または９或いは１０員二環式環で
あって、最高５つの酸素、窒素、硫黄から選ばれた環ヘテロ原子を持ち、任意に
１または２の置換基を有する。置換基はヒドロキシ、ハロゲノ、トリフルオロメ
チル、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６
Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］
アミノおよび（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルから選択される。またＲ2，Ｒ3 ，Ｒ4，ｐ，ｑは、本発明での特有な新規化合物に関して上で定義した若しくは
このセクションで定義した任意の意味を有する。 （ｅ） Ｑは、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾ
リル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピ
リミジニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベン
ゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾ
フラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニルまたはナ
フチリジニルであり、任意に１または２つの置換基を持ち、当該置換基はヒドロ
キシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、
（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ
、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノおよび（１−６Ｃ）アルコキシカルボニ
ルから選択される。Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，ｐ，ｑは、本発明に特有な新規化合物に関
して上で定義した若しくはこのセクションで定義した任意の意味を有する。 （ｆ） Ｑは２−または３−フリル、２−または３−チエニル、２−，４−また
は５−オキサゾリル、３−，４−または５−イソキサゾリル、２−，４−または
５−イミダゾリル、３−または４−ピラゾリル、２−，４−または５−チアゾリ
ル、３−，４−または５−イソチアゾリル、２−，３−または４−ピリジル、３
−または４−ピリダジニル、２−，４−または５−ピリミジニル、２−ピラジニ
ル、２−，３−，５−または６−ベンゾフラニル、２−，３−，５−または６−
インドリル、２−，３−，５−または６−ベンゾチエニル、２−，５−または６
−ベンゾキサゾリル、２−，５−または６−ベンズイミダゾリル、２−，５−ま
たは６−ベンゾチアゾリル、３−，５−または６−インダゾリル、５−ベンゾフ
ラザニル、２−，３−，６−または７−キノリル、３−，６−または７−イソキ
ノリル、２−，６−または７−キナゾリニル、２−，６−または７−キノキサリ
ニルまたは１，８−ナフチリジン−２−イルまたは１，８−ナフチリジン−３−
イルで任意に１または２つの置換基を有し、置換基としてはヒドロキシ、ハロゲ
ノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、（１−６Ｃ）
アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１
−６Ｃ）アルキル］アミノおよび（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルから選択さ
れる。Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，ｐ，ｑは、本発明に特有な新規化合物に関して上で定義
した若しくはこのセクションで定義した任意の意味を有する。 （ｇ） ｑは０で、Ｒ4はフェニルであり１，２または３つの置換基を有してい
る。置換基としては、ヒドロキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ア
ミノ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルキレ
ンジオキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミ
ノ、（２−６Ｃ）アルカノイル、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ
）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６
Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、
ハロゲノ−（２−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルコキシ、（
１−６Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルコキシ、シアノ−（１−６Ｃ）アルコ
キシ、カルボキシ−（２−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニ
ル−（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）
アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミ
ノ−（２−６Ｃ）アルコキシ、ハロゲノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、ヒドロ
キシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）ア
ルキルアミノ、アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、（１−６Ｃ）アルキルア
ミノ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（
２−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ハロゲノ−（２−６Ｃ
）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アル
キルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ
）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルキルア
ミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）
アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ア
ミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、ピ
リジル、イミダゾリル、ピリジル−（１−６Ｃ）アルキル、イミダゾリル−（１
−６Ｃ）アルキル、ピリジル−（１−６Ｃ）アルコキシ、イミダゾリル−（１−
６Ｃ）アルコキシ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル
、４−（１−６Ｃ）アルキルピペラジニル、４−（２−６Ｃ）アルカノイルピペ
ラジニル、ピロリジニル−（１−６Ｃ）アルキル、ピペリジニル−（１−６Ｃ）
アルキル、モルホリニル−（１−６Ｃ）アルキル、ピペラジニル−（１−６Ｃ）
アルキル、４−（１−６Ｃ）アルキルピペラジニル−（１−６Ｃ）アルキル、４
−（２−６Ｃ）アルカノイルピペラジニル−（１−６Ｃ）アルキル、ピロリジニ
ルオキシ、ピペリジニルオキシ、１−（１−６Ｃ）アルキルピペリジニルオキシ
、ピロリジニル−（２−６Ｃ）アルコキシ、ピペリジニル−（２−６Ｃ）アルコ
キシ、モルホリニル−（２−６Ｃ）アルコキシ、ピペラジニル−（２−６Ｃ）ア
ルコキシ、４−（１−６Ｃ）アルキルピペラジニル−（２−６Ｃ）アルコキシお
よび４−（２−６Ｃ）アルカノイルピペラジニル−（２−６Ｃ）アルコキシから
選択される。そしてＲ2，Ｒ3，Ｒ4，ｐ，ｑは、本発明に特有な新規化合物に関
して上で定義した若しくはこのセクションで定義した任意の意味を有する。 （ｈ） ｐは０であり、Ｑ，Ｒ3，Ｒ4とｑは本発明に特有な新規化合物に関して
上で定義した若しくはこのセクションで定義した任意の意味を有する。 （ｉ） ｑは０であり、Ｒ4はフリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾ
リル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピ
リダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾ
チエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、イン
ダゾリル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキ
サリニルまたはナフチリジニル（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｙｌ）であり、任意
に１または２つの置換基を有していて、その置換基はヒドロキシ、ハロゲノ、ト
リフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルキ
ル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ
）アルキル］アミノおよび（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルから選択され、Ｑ
，Ｒ2，Ｒ3とｐは本発明に特有な新規化合物に関して上で定義した若しくはこの
セクションで定義した任意の意味を有する。 （ｊ） ｑは０で、Ｒ4は２−または３−フリル、２−または３−チエニル、２
−，４−または５−オキサゾリル、３−，４−または５−イソキサゾリル、２−
， ４−または５−イミダゾリル、３−または４−ピラゾリル、２−，４−また
は５−チアゾリル、３−，４−または５−イソチアゾリル、２−，３−または４
−ピリジル、３−または４−ピリダジニル、２−，４−または５−ピリミジニル
、２−ピラジニル、２−，３−，５−または６−ベンゾフラニル、２−，３−，
５−または６−インドリル、２−，３−，５−または６−ベンゾチエニル、２−
，５−または６−ベンゾキサゾリル、２−，５−または６−ベンズイミダゾリル
、２−，５−または６−ベンゾチアゾリル、３−，５−または６−インダゾリル
、５−ベンゾフラザニル、２−，３−，６−または７−キノリル、３−，６−ま
たは７−イソキノリル、２−，６−または７−キナゾリニル、２−，６−または
７−キノキサリニルまたは１，８−ナフチリジン−２−イルまたは１，８−ナフ
チリジン−３−イルで、それは任意に１または２つの置換基を有し、置換基とし
てはヒドロキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、カ
ルボキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アル
キルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノおよび（１−６Ｃ）アルコキ
シカルボニルから選択される。Ｑ，Ｒ2，Ｒ3，ｐは上で定義した若しくはこのセ
クションで定義した本発明に特有な新規な化合物に関する任意の意味を有する。 （ｋ） ｑは０であり、Ｒ4は４−または５−オキサゾリル、４−または５−イ
ソキサゾリル、４−または５−チアゾリル、４−または５−イソチアゾリル、２
−，３−または４−ピリジル、５−または６−ベンゾフラニル、５−または６−
ベンゾチエニル、５−または６−ベンゾチアゾリル、２−，３−，６−または７
−キノリル、２−，６−または７−キナゾリニル、２−，６−または７−キノキ
サリニル、１，８−ナフチリジン−２−イルまたは１，８−ナフチリジン−３−
イルで、これらの基は任意に１，２または３つの置換基をもち、置換基はヒドロ
キシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、メト
キシおよびエトキシから選択される。そしてＱ，Ｒ2，Ｒ3，ｐは、本発明に特有
な新規化合物に関して上で定義した若しくはこのセクションで定義した任意の意
味を有する。 （ｌ）ｑは、１，２，３または４であり、Ｒ4はシクロアルキル、Ｑ，Ｒ2，Ｒ3
，ｐ，は、上で定義した若しくはこのセクションで定義した本発明に特有な新規
な化合物に関する任意の意味を有する。 （ｍ）ｑは０であり、Ｒ4はフェニルで任意にこれまでに述べたように置換され
ている。そしてＱ，Ｒ2，Ｒ3，ｐは、上で定義した若しくはこのセクションで定
義した本発明に特有な新規な化合物に関する任意の意味を有する。 本発明の他の態様として、式Ｉの新規化合物群があり、式中のＱは塩基置換基で
置換されており、置換基はこれまでに述べてきたＱの置換基であり、Ｒ4はこれ
までに述べてきたフェニルまたはヘテロアリールで、これまでに述べてきたＲ4
の置換基から選択した塩基性置換基を有している。これらの化合物は以下に述べ
るＰＢＭＣおよびヒト全血試験（Ｈｕｍａｎ Ｗｈｏｌｅ Ｂｌｏｏｄ：ＨＷＢ
）のどちらか或いは両方において改良されたＴＮＦα阻害能を有している。 塩基置換基として適したものとしては、例えばアミノ誘導体であるアミノ、（１
−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）
アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルコキシ、ジ
−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、イミダゾリ
ルやピリジルのような窒素含有ヘテロアリール基およびピリジルおよびモルホニ
リニルやピペリジニルのような窒素含有ヘテロサイクリル基を含んでいる。 本発明での好ましい化合物は式Ｉのアミド誘導体で、Ｒ3はメチル、エチル、ク
ロロまたはブロモであり； Ｑは１，２または３つの置換基を有するフェニルで、その置換基はヒドロキシ、
フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、メチル、エチル
、プロピル、メトキシ、エトキシ、メチレンジオキシ、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、プロピオニル、クロロ
メチル、メトキシメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ジメチル
アミノメチル、ジエチルアミノメチル、２−クロロエトキシ、３−クロロプロポ
キシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−メトキシエト
キシ、２−エトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、３−エトキシプロポキ
シ、シアノメトキシ、カルボキシメトキシ、メトキシカルボニルメトキシ、エト
キシカルボニルメトキシ、ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ、２−アミノエトキ
シ、３−アミノプロポキシ、２−メチルアミノエトキシ、２−エチルアミノエト
キシ、３−メチルアミノプロポキシ、３−エチルアミノプロポキシ、２−ジメチ
ルアミノエトキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキ
シ、３−ジエチルアミノプロポキシ、２−ピリジルメトキシ、２−（イミダゾー
ル−１−イル）エトキシ、３−（イミダゾール−１−イル）プロポキシ、ピロリ
ジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−メチル
ピペラジン−１−イル、４−アセチルピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−
イルメチル、ピペリジノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチ
ル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル、４−アセチルピペラジン−１−イ
ルメチル、ピペリジン−４−イルオキシ、１−メチルピペリジン−４−イルオキ
シ、２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ、３−（ピロリジン−１−イル）プ
ロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、２−モルホリ
ノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、
３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル
）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−
アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ、および３−（４−アセチルピペラジ
ン−１−イル）プロポキシから選択される。 或いはＱはフリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル
、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラ
ジニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ベ
ンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル
、キナゾリニル、キノキサリニルまたはナフチリジニルで、１または２個の置換
基を任意に有して、その置換基はヒドロキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロ
メチル、シアノ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシから選択され： ｐは０であり； ｑは０であり；そして Ｒ4はフェニルで、１または２個の置換基を有し、置換基としてはヒドロキシ、
フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、メチル、エチル、メ
トキシ、エトキシ、メチレンジオキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチル
アミノ、ジエチルアミノ、アセチル、プロピオニル、クロロメチル、メトキシメ
チル、２−メトキシエチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ジメチ
ルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、２−クロロエトキシ、３−クロロプロ
ポキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−メトキシエ
トキシ、２−エトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、３−エトキシプロポ
キシ、シアノメトキシ、カルボキシメトキシ、メトキシカルボニルメトキシ、エ
トキシカルボニルメトキシ、ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ、２−アミノエト
キシ、３−アミノプロポキシ、２−メチルアミノエトキシ、２−エチルアミノエ
トキシ、３−メチルアミノプロポキシ、３−エチルアミノプロポキシ、２−ジメ
チルアミノエトキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポ
キシ、３−ジエチルアミノプロポキシ、２−クロロエチルアミノ、２−ヒドロキ
シエチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、２−エトキシエチルアミノ、２−
アミノエチルアミノ、２−メチルアミノエチルアミノ、２−エチルアミノエチル
アミノ、２−ジメチルアミノエチルアミノ、２−ジエチルアミノエチルアミノ、
Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）
−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（
２−エトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メ
チルアミノ、Ｎ−（２−メチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−
ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ
−メチルアミノ、Ｎ−（３−メチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−
（３−エチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（３−ジエチルアミノプロピル）−Ｎ−メ
チルアミノ、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、２−ピリジルメトキシ、２
−（イミダゾール−１−イル）エトキシ、３−（イミダゾール−１−イル）プロ
ポキシ、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イ
ル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−アセチルピペラジン−１−イル、ピ
ロリジン−１−イルメチル、ピペリジノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン
−１−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル、４−アセチルピペ
ラジン−１−イルメチル、ピペリジン−４−イルオキシ、１−メチルピペリジン
−４−イルオキシ、２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ、３−（ピロリジン
−１−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ
、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−ピペラジン−１−
イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−（４−メチルピペラ
ジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキ
シ、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ、および３−（４−ア
セチルピペラジン−１−イル）プロポキシから選択される； または薬剤学的に許容されるその塩である。
【００２４】 更に好ましい本発明の化合物は式Ｉで示されるアミド誘導体で、式中Ｒ3はメ
チルまたはクロロであり； Ｑはフェニルで、Ｑは１，２または３個の置換基を有するフェニルで、その置換
基はヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、カルボキシ、メチル、エチル、プ
ロピル、メトキシ、エトキシ、メチレンジオキシ、メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、プロピオニル、クロロメチ
ル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、２−メトキシエトキシ、２
−エトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、３−エトキシプロポキシ、メト
キシカルボニルメトキシ、エトキシカルボニルメトキシ、ｔ−ブトキシカルボニ
ルメトキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、３−
ジメチルアミノプロポキシ、３−ジエチルアミノプロポキシ、２−ピリジルメト
キシ、２−（イミダゾール−１−イル）エトキシ、３−（イミダゾール−１−イ
ル）プロポキシ、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン
−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−アセチルピペラジン−１−
イル、ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジノメチル、モルホリノメチル、ピ
ペラジン−１−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル、４−アセ
チルピペラジン−１−イルメチル、２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ、３
−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリ
ジノプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−ピ
ペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−（４
−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−
イル）プロポキシ、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ、およ
び３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシから選択されるか、或
いはＱは２−フリル、２−チエニル、２−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル
、２−イミダゾリル、２−チアゾリル、３−イソチアゾリル、２，３または４−
ピリジル、３−ピリダジニル、２−または４−ピリミジニル、２−ピラジニル、
５−または６−ベンゾフラニル、５−または６−インドリル、５−または６−ベ
ンゾチエニル、５−または６−ベンゾキサゾリル、５−または６−ベンズイミダ
ゾリル、５−または６−ベンゾチアゾリル、５−または６−インダゾリル、６−
または７−キノリル、６−または７−イソキノリル、６−または７−キナゾリニ
ル、２−，６−または７−キノキサリニルまたは１，８−ナフチリジン−３イル
で、それは１または２個の置換基を任意に有して、その置換基はヒドロキシ、ク
ロロ、メチルおよびエチルから選択され； ｐは０であり； ｑは０であり；そして Ｒ4はフェニルであって、１または２個の置換基を有し、その置換基はヒドロキ
シ、フルオロ、クロロ、シアノ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチルア
ミノ、ジメチルアミノ、２−クロロエトキシ、３−クロロプロポキシ、２−ヒド
ロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−メトキシエトキシ、３−メト
キシプロポキシ、カルボキシメトキシ、メトキシカルボニルメトキシ、エトキシ
カルボニルメトキシ、ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ、２−ジメチルアミノエ
トキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、３−ジ
エチルアミノプロポキシ、２−ピリジルメトキシ、ピロリジン−１−イル、ピペ
リジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル
、４−アセチルピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジ
ノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチル、４−メチルピペラ
ジン−１−イルメチル、４−アセチルピペラジン−１−イルメチル、２−（ピロ
リジン−１−イル）エトキシ、３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ、２−
ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３
−モルホリノプロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン
−１−イルプロポキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３
−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−アセチルピペラ
ジン−１−イル）エトキシおよび３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プ
ロポキシから選択される； または、薬剤学的に許容されるその塩である。 本発明のより好ましい化合物は式Ｉのアミド誘導体で、Ｒ3がメチルまたはクロ
ロであり： Ｑはフェニルで、Ｑは１，２または３個の置換基を有するフェニルであって、そ
の置換基はヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、カルボキシ、メチル、エチ
ル、プロピル、メトキシ、エトキシ、メチレンジオキシ、メトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、プロピオニル、クロ
ロメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、２−メトキシエトキ
シ、２−エトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、３−エトキシプロポキシ
、メトキシカルボニルメトキシ、エトキシカルボニルメトキシ、ｔ−ブトキシカ
ルボニルメトキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、２−ジエチルアミノエトキシ
、３−ジメチルアミノプロポキシ、３−ジエチルアミノプロポキシ、２−ピリジ
ルメトキシ、２−（イミダゾール−１−イル）エトキシ、３−（イミダゾール−
１−イル）プロポキシ、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペ
ラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−アセチルピペラジン
−１−イル、ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジノメチル、モルホリノメチ
ル、ピペラジン−１−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル、４
−アセチルピペラジン−１−イルメチル、２−（ピロリジン−１−イル）エトキ
シ、３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−
ピペリジノプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、
２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２
−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン
−１−イル）プロポキシ、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ
および３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシから選択され； ｐは０であり； ｑは１または２であり；そして Ｒ4はシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである； または、薬剤学的に許容されるその塩である。
【００２５】 本発明の更により好ましい化合物は、式Ｉのアミド誘導体で、Ｒ3はメチルま
たはクロロであり； Ｑはフェニルで１，２または３個の置換基を有し、その置換基はヒドロキシ、シ
アノ、カルボキシ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシアセチルお
よび２−メトキシエトキシから選択され； ｐは０であり； ｑは０であり； Ｒ4はフェニルで、クロロ、シアノおよびジメチルアミノから選択した１または
２個の置換基を有する； または、薬剤学的に許容されるその塩である。
【００２６】 本発明の更により好ましい化合物は、式Ｉで表されるアミド誘導体で、Ｒ3は
メチルまたはクロロであり； Ｑは３−イソキサゾリル、３−ピリジルまたは６−キノリルで、これらの基はク
ロロおよびメチルから選択される置換基を任意に有し； ｐは０であり； ｑは０でであり； Ｒ4はフェニルであって、ジメチルアミノ置換基を有する； または医薬品として許容されるその塩である。
【００２７】 本発明の態様で更により好ましい化合物は、式Ｉのアミド誘導体で、 Ｒ3はメチルまたはクロロであり； Ｑはフェニルであって、１個の置換基を有し、その置換基はジメチルアミノメチ
ル、ジエチルアミノメチル、Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、２−ジメチ
ルアミノエトキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、２−ジイソプロピルアミノエ
トキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、３−ジエチルアミノプロポキシ、３−
ジイソプロポキシアミノプロポキシ、ピロリドン−１−イルメチル、３−ヒドロ
キシピロリドン−１−イルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル、ホモ
ピペリジノメチル、ピペラジン−１−イルメチル、ホモピペラジン−１−イルメ
チル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル、４−メチルホモピペラジン−１
−イルメチル、４−エチルピペラジン−１−イルメチル、４−エチルホモピペラ
ジン−１−イルメチル、４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル、４−（
２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルメチル、２−ピリジルメトキシ、
ピロリジン−３−イルオキシ、１−メチルピロリジン−３−イルオキシ、ピペリ
ジン−３−イルオキシ、１−メチルピペリジン−３−イルオキシ、ホモピペリジ
ン−３−イルオキシ、１−メチルホモピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン
−４−イルオキシ、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ、ホモピペリジン−
４−イルオキシ、１−メチルホモピペリジン−４−イルオキシ、ピロリジン−３
−イルメトキシ、１−メチルピロリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−３−
イルメトキシ、１−メチルピペリジン−３−イルメトキシ、ホモピペリジン−３
−イルメトキシ、１−メチルホモピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−
４−イルメトキシ、１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ、ホモピペリジン
−４−イルメトキシ，１−メチルホモピペリジン−４−イルメトキシ、２−（ピ
ロリジン−１−イル）エトキシ、３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ、２
−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ、３−（Ｎ−メチルピロリジン
−２−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ
、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−ピペラジン−１−
イルエトキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−
イルプロポキシ、３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシ、２−（４−メチル
ピペラジン−１−イル）エトキシ、２−（４−メチルホモピペラジン−１−イル
）エトキシ３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（４−メ
チルホモピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−アセチルピペラジン−
１−イル）エトキシ、３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、
２−メトキシエチルアミノメチル、３−メトキシプロピルアミノメチル、２−ア
ミノエチルアミノメチル、３−アミノプロピルアミノメチル、３−ジメチルアミ
ノ−２，２−ジメチルプロピルアミノメチル、２−メチルアミノエチルアミノメ
チル、３−メチルアミノプロピルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチルアミ
ノメチル、３−ジメチルアミノプロピルアミノメチル、Ｎ−（２−メチルアミノ
エチル）−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−（３−メチルアミノプロピル）−Ｎ−
メチルアミノメチル、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノメ
チル、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミノメチルおよび３
−モルホリノプロピルアミノメチルから選択され、そして、Ｑは更にメチルおよ
びメトキシから選択される置換基で任意に置換されていてもよく； ｐは０であり； ｑは０であり；および Ｒ4はフェニルであって、３位が置換基で置換されている。その置換基はジメチ
ルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、
ピペラジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１
−イルおよび４−メチルホモピペラジン−１−イルから選択され、そして、Ｒ4
は更にフルオロ、クロロ、シアノ、メチルおよびトリフルオロメチルから選択さ
れる置換基で任意に置換されていてもよい； または薬剤学的に許容されるその塩である。
【００２８】 本発明の更なる態様で、より好ましい化合物は、式Ｉのアミド誘導体である。
式中Ｒ3はメチルまたはクロロであり； Ｑは３−ピリジルまたは４−ピリジルで１個の置換基を有し、その置換基は２−
アミノエチルアミノ、３−アミノプロピルアミノ、２−アミノ−２−メチルプロ
ピルアミノ、４−アミノブチルアミノ、２−メチルアミノエチルアミノ、２−エ
チルアミノエチルアミノ、３−メチルアミノプロピルアミノ、４−メチルアミノ
ブチルアミノ、２−ジメチルアミノエチルアミノ、２−ジエチルアミノエチルア
ミノ、３−ジメチルアミノプロピルアミノ、４−ジメチルアミノブチルアミノ、
Ｎ−（２−メチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（３−メチルアミノ
プロピル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（４−メチルアミノブチル）−Ｎ−メチル
アミノ、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（４−ジメチルアミノブチル
）−Ｎ−メチルアミノ、ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１
−イル、モルホリノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、ピペラジン−１−イル、ホ
モピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−エチルピペラ
ジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−メ
チルホモピペラジン−１−イル、３−モルホリノプロピルアミノまたは２−（１
−メチルピロリジン−２−イル）エチルアミンから選択され； ｐは０であり； ｑは０であり； Ｒ4はフェニルで、３位が置換基で置換されており、その置換基はジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、ピロリドン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラ
ジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル
および４−メチルホモピペラジン−１−イルから選択され、そして、Ｒ4は更に
フルオロ、クロロ、シアノ、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される置
換基で任意に置換されていてもよい； または、薬剤学的に許容されるその塩である。
【００２９】 本発明の特に好ましい化合物は、例えば、 Ｎ−（３−ジメチルアミノフェニル）−４−メチル−３−（４−プロピルベンズ
アミド）ベンズアミド、 ３−（３，４−ジメトキシベンズアミド）−Ｎ−（３−ジメチルアミノフェニル
）−４−メチルベンズアミド、 ３−（４−ブトキシベンズアミド）−Ｎ−（３−ジメチルアミノフェニル）−４
−メチルベンズアミド、 ４−クロロ−Ｎ−（３−ジメチルアミノフェニル）−３−（４−プロピルベンズ
アミド）ベンズアミド、 ３−（４−カルボキシベンズアミド）−Ｎ−（３−ジメチルアミノフェニル）−
４−メチルベンズアミド、 Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−３−（３，４，５−トリメトキシベンズア
ミド）−４−メチルベンズアミド、 Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−３−（３，４−ジメチトキシベンズアミド
）−４−メチルベンズアミド、 Ｎ−（３−ジメチルアミノフェニル）−４−メチル−３−（６−キノリルカルボ
ニルアミド）ベンズアミドまたは、 ４−クロロ−Ｎ−（３−ジメチルアミノフェニル）−３−（６−キノリルカルボ
ニルアミノ）ベンズアミド； または、薬剤学的に許容されるその塩である。
【００３０】 本特許で更に特に好ましい化合物は、例えば、 ４−メチル−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）−３−（３−ピペリジン−４−イ
ルオキシベンズアミド）ベンズアミド、 ４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−３−［３−（１
−メチルホモピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド］ベンズアミド、 ３−（２−ジイソプロピルアミノエトキシベンズアミド）−４−メチル−Ｎ−（
３−モルホリノフェニル）ベンズアミド、 ３−（４−ジエチルアミノメチルベンズアミド）−４−メチル−Ｎ−（３−モル
ホリノフェニル）ベンズアミド、 ４−メチル−３−［３−（４−メチルホモピペリジン−１−イルメチル）ベンズ
アミド］−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）−ベンズアミド、 ４−メチル−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミ
ド］−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）ベンズアミド、および ３−［６−（２−アミノ−２−メチルプロピルアミノ）ピリド−３−イルカルボ
ニルアミノ］−４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ベ
ンズアミド； または、薬剤学的に許容されるその塩である。
【００３１】 式Ｉのアミド誘導体または薬剤学的に許容されるその塩またはそのｉｎ ｖｉ
ｖｏ分解性エステルは、化学的に関連する化合物の製造に適用可能であることが
知られている任意の製法によって合成してよい。そのような製法は、式Ｉで示さ
れる新規アミド誘導体を製造するのに用いた場合、本発明の更なる特徴として提
供され、以下種々の代表的製法で説明するが、特に断わらない限り、Ｑ，Ｒ2，
Ｒ3，ｐ，ｑおよびＲ4は上で定義された任意の意味を有する。必要な出発原料は
有機化学の標準的な方法で得られる。そのような出発原料の合成は以下の代表的
工程および以下の実施例の中で記述する。必要な原料は例示した方法と同じよう
な工程の他に代わる方法でも通常の技術を有する有機化学者であれば得ることは
できる。 （ａ）式Ｉの化合物または薬剤学的に許容される塩またはそのｉｎ ｖｉｖｏ分
解性エステルは、式ＩＩ
【００３２】
【化７】
【００３３】 の安息香酸またはその反応性誘導体を式ＩＩＩ
【００３４】
【化８】
【００３５】 のアミンと標準的なアミド結合生成条件下、反応することで合成される。
そのとき可変基（ｖａｒｉａｂｌｅ ｇｒｏｕｐｓ）は上で定義した通りであり
、もし必要であれば任意の官能基を保護し、そして、 （ｉ） 任意の保護基を除去し、 （ｉｉ）任意に薬剤学的に許容される塩、またはｉｎ ｖｉｖｏ分解性エステル
を形成する。
【００３６】 式ＩＩの酸についての適した活性誘導体の例としては、酸と無機酸塩化物で
ある塩化チオニルなどとの反応で生成するハロゲン化アシル、酸とクロロぎ酸イ
ソブチルのようなクロロぎ酸と反応して生じる混合無水物である。活性エステル
とは、ペンタフルオロフェノールのようなフェノールと酸を反応して生じるトリ
フルオロ酢酸ペンタフルオロフェニルのようなエステルであり、酸とアジ化ジフ
ェニルホスホリルなどのアジドとを反応して生じるアジ化アシルであり、 酸とシアン化ジホスホリルのようなシアン化物を反応して生成するシアン化物ま
たは酸とジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミドを反応させた
生成物である。
【００３７】 反応は好ましくは適した塩基存在下で行われるが、塩基の例としてはアルカリ
またはアルカリ土類金属の炭酸塩、アルコキシド、水酸化物や水素化物である炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムエチラート、カリウムブチラート、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウムや水素化カリウム、或いは
アルキルリチウムなどの有機金属塩基であるｎ−ブチルリチウムなど、或いはジ
アルキルアミノリチウムであるジイソプロピルアミドリチウムなど、或いは有機
アミン塩基であるピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノ
ピリジン、トリエチルアミン、モルホリンやジアザビシクロ［５，４，０］ウン
デク−７−エン（ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［５，４，０］ｕｎｄｅｃ−７−ｅ
ｎｅ）である。反応は好ましくは適した不活性な溶媒または希釈剤中で行うが、
その例としてはテトラヒドロフラン、塩化メチレン、１，２−ジメトキシエタン
、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル
ピロリジン−２−オン、ジメチルスルホキシドまたはアセトンが挙げられる。反
応温度は−７８℃〜１５０℃の範囲であるが、好適には周囲温度或いはその近辺
である。
【００３８】 通常カルボジイミドの縮合剤は有機溶剤（好ましくは無水極性非プロトン性有
機溶媒）存在下で用い、極端ではない温度で例えば−１０℃〜４０℃、好ましく
は通常約２０℃程度の周囲温度（ａｍｂｉｅｎｔ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）で
用いる。 保護基としては、一般的に文献に記述されている、あるいは熟練化学者であれば
知っている目的に沿った適切な保護基を選び、従来方法により導入する。保護基
は、文献にあるかまたは熟練化学者が問題とする保護基除去に適切であると知っ
ており、分子にある他の基の妨害を最小にできる手頃な方法を選んで除去する。
【００３９】 理解しやすくするために保護基の特定例を以下に述べるが、そこで「低級（”
ｌｏｗｅｒ”）」という場合、例えば低級アルキルでは好ましくは１〜４個の炭
素原子を持つ基を指す。これらの例で全部を網羅したものではない。以下に記し
た保護基の除去とした方法の例も同様に全てを網羅したものではない。特に触れ
なかった保護基の使用および保護基除去法でも当然本発明の範囲に含まれる。
【００４０】 カルボキシ保護基はエステルを形成する脂肪族、芳香族脂肪族アルコール或い
はエステル形成シラノールの残基である（そのアルコールまたはシラノールは好
ましくは１〜２０個の炭素原子を含む）。カルボキシ保護基の例では直鎖または
分岐鎖の１〜１２Ｃのアルキル基（例えばイソプロピル、ｔ−ブチル）；低級ア
ルコキシ低級アルキル基（例えばメトキシメチル、エトキシメチル、イソブトキ
シメチル）；低級脂肪族アシルオキシ低級アルキル基（例えばアセトキシメチル
、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル
）；低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基（例えば１−メトキシカル
ボニルオキシエチル、１−エトキシカルボニルオキシエチル）；アリール低級ア
ルキル基（例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−
ニトロベンジル、ベンズヒドリルおよびフタリジル）；トリ（低級アリール）シ
リル基（例えばトリメチルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリル）；トリ（低
級アルキル）シリル低級アルキル基（例えばトリメチルシリルエチル）；および
（２−６Ｃ）アルケニル基（例えばアリールおよびビニルエチル）が含まれる。
カルボキシ保護基を除去する特に好ましい方法の例としては酸、塩基、金属また
は酵素による触媒的加水分解が含まれる。
【００４１】 ヒドロキシ保護基の例には低級アルキル基（例えばｔ−ブチル）、低級アルケ
ニル基（例えばアリール）、低級アルカノイル基（例えばアセチル）、低級アル
コキシカルボニル基（例えばｔ−ブトキシカルボニル）、低級アルケニルオキシ
カルボニル基（例えばアリールオキシカルボニル）、アリール低級アルコキシカ
ルボニル基（例えばベンゾイルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシ
カルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）、トリ低級アルキルシリル（例えばトリメチルシリル、ｔ−ブチル
ジメチルシリル）およびアリール低級アルキル（例えばベンジル）基が含まれる
。
【００４２】 アミノ保護基の例としては、ホルミル、アラルキル基（例えばベンジルおよび
置換ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ニトロベンジルおよび２，４−ジメチル
オキシベンジルおよびトリフェニルメチル）、ジ−ｐ−アニシルメチルおよびフ
リルメチル基、低級アルコキシカルボニル（例えばｔ−ブトキシカルボニル）、
低級アルケニルオキシカルボニル（例えばアリールオキシカルボニル）、アリー
ル低級アルコキシカルボニル基（例えばベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキ
シベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）、トリアルキルシリル（例えばトリメチルシリル
およびｔ−ブチルジメチルシリル）、アルキリデン（例えばメチリデン）、ベン
ジリデンおよび置換ベンジリデン基を含む。
【００４３】 ヒドロキシおよびアミノ保護基の除去に適した方法には、例えばｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルなどの酸、塩基、金属または酵素触媒による加水分解で
あり、ベンジルなどの基では水素添加、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニルな
どの基では光分解である。
【００４４】 反応条件および試薬についての一般的手引きとしてはＪｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ
が著述したＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ４th
Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ 出版（１９９２）を
参照されたい。保護基についての一般的手引きはＧｒｅｅｎ等が著述したＰｒｏ
ｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，
２nd Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｌｙ ＆ Ｓｏｎｓ出版を参照さ
れたい。
【００４５】 式ＩＩの安息香酸は、式ＩＶ
【００４６】
【化９】
【００４７】 の酸またはこれまで述べた活性型誘導体を、これまで述べた適したアミド結合生
成条件において式Ｖ
【００４８】
【化１０】
【００４９】 のアニリンと順次反応して合成した相当するエステルを分解して製造する。 式中のＲは、例えば低級アルキルまたはベンジルである。 通常の条件（ｔｙｐｉｃａｌ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）とは、式ＩＶの化合物
のカルボニル基を活性化することを含むが、例えば有機溶媒中周囲温度でハロ試
薬（例えばオキサリルクロライド）で処理してハロゲン化アシルを生成させ、式
Ｖのアニリンと活性化化合物を反応する。任意の官能基を保護し、必要に応じて
脱保護を行う。 （ｂ） 式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容される塩やｉｎ ｖｉｖｏ分解
性エステルは、式ＩＶ
【００５０】
【化１１】
【００５１】 の酸または上で定義したその活性化誘導体を式ＶＩ
【００５２】
【化１２】
【００５３】 のアニリンと上で定義した標準のアミド結合形成条件で反応して合成する。ただ
し可変基は上で定義した通りであり、もし必要であれば任意の官能基を保護して
おき、そして （ｉ） 任意の保護基を除去し； （ｉｉ）任意に薬剤学的に許容される塩またはｉｎ ｖｉｖｏ分解性エステルを
形成する。
【００５４】 式ＩＶのアニリンは実施例で示した従来の手法により相当するニトロ化合物を
還元して合成する。通常の反応条件としては有機溶媒（好ましくは極性プロトン
性溶媒）の中で、触媒（例えばパラジウム担持炭素）存在下ギ酸アンモニウムを
用い、例えば６０℃程度に加熱する。必要に応じて、いずれの官能基も保護する
か、非保護の状態としておく。 （ｃ） 式Ｉの化合物で、ＱまたはＲ4が（１−６Ｃ）アルコキシか置換（１−
６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、
ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノか置換（１−６Ｃ）アルキルアミノまたは
ヘテロサイクリルオキシである場合、これまで述べたように好適には適した塩基
の存在下、式ＩでＱまたはＲ4の置換基がヒドロキシ、メルカプトまたはアミノ
が適宜存在するアミド誘導体をアルキル化して合成する。
【００５５】 反応は好ましくは塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲ
ン化溶媒、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル、トル
エンなどの芳香族溶媒またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン−２−オンやＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドなどの双極非プロトン性溶媒のように適した不活性な溶媒或いは希釈剤の存在
下で行われる。反応は１０〜１５０℃の間、好ましくは２０℃〜８０℃の間、の
温度で実施するのが好都合である。
【００５６】 適したアルキル化試薬は技術的に知られている試薬である、例えばヒドロキシ
をアルコキシや置換アルコキシにアルキル化する際、メルカプトをアルキルチオ
に、ヒドロキシをヘテロサイクリルオキシにアルキル化する際の塩化アルキルや
置換塩化アルキルである（１−６Ｃ）塩化、臭化、ヨウ化アルキルや置換（１−
６Ｃ）塩化、臭化、ヨウ化アルキルまたは塩化、臭化、ヨウ化ヘテロサイクルア
ルキルを上で定義した適当な塩基の存在下で用いる。 （ｄ） 式Ｉで、式中ＱまたはＲ4の置換基が（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ
または置換（２−６Ｃ）アルカノイルアミノである化合物は式Ｉで式中Ｑまたは
Ｒ4の置換基がアミノである化合物のアシル化で合成される。
【００５７】 適したアシル化剤とは、例えばアミノをアシルアミノにアシル化する際、技術
的に知られたどの試薬でもよく、例えばハロゲン化アシルとして（１−６Ｃ）塩
化、臭化アルカノイルであるが、容易には上で定義した適した塩基の存在下の飽
和脂肪族酸無水物または混合無水物で、例えば飽和脂肪族脂肪酸と（１−６Ｃ）
ハロゲン化アルコキシカルボニルである（１−６Ｃ）塩化アルコキシカルボニル
を適当な塩基存在下反応して生成した無水酢酸や混合無水物のような（１−６Ｃ
）飽和脂肪族脂肪酸無水物である。一般的にはアシル化は上で定義した適した非
活性溶媒や希釈剤中、例えば−３０℃〜１２０℃の範囲で好ましくは周囲温度ま
たはその近辺の温度で行う。 （ｅ） 式Ｉの化合物で、式中Ｑ上またはＲ4上の１個の置換基が（１−６Ｃ）
アルカンスルホニルアミノは、式Ｉの化合物でＱ上またはＲ4上の１個の置換基
がアミノである化合物と（１−６Ｃ）アルカンスルホン酸またはその活性型誘導
体との反応で合成する。
【００５８】 （１−６Ｃ）アルカンスルホン酸の適した活性型誘導体とは、例えばハロゲン
化アルカンスルホニルで例えば塩化アルカンスルホニルであるが、スルホン酸と
無機酸クロライド、例えば塩化チオニルと反応して生成する。反応は好ましくは
上で定義した適切な塩基で特にピリジンの存在下、上で定義した適切な不活性溶
媒や希釈剤、特に塩化メチレン中で実施する。 （ｆ） 式Ｉの化合物で、式中Ｑ上またはＲ4上の１個の置換基がカルボキシ、
カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルコキシ、カ
ルボキシ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−カルボキ
シ−（１−６Ｃ）アルキルアミノまたはカルボキシ−（２−６Ｃ）アルカノイル
アミノは、式Iの化合物で式中Ｑ上またはＲ4上の１個の置換基として（１−６Ｃ
）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）ア
ルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−
６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）
アルキル−（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキルアミノま
たは（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノを適
宜有する。
【００５９】 開裂反応はその変換に際して技術的に知られている多くの工程のいずれでも容
易に実施できる。反応は例えば酸または塩基条件の加水分解で行われる。適した
塩基は、例えばアルカリ金属、アルカリ土類金属またはアンモニウムの炭酸塩や
水酸化物で、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウムまたは水酸化アンモニウムである。反応は好ましくは水および適した溶
媒または希釈剤、例えばメタノールやエタノールの存在下で行われる。反応は容
易には１０〜１５０℃の範囲で、好ましくは周囲温度またはその近辺で行われる
。 （ｇ） 式Ｉの化合物で、式中Ｑ上またはＲ4上の１個の置換基がアミノ−（１
−６Ｃ）アルキル、ヘテロサイクル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アル
キルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］−（１−６
Ｃ）アルキル、置換（２−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アミノまたは置
換Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アル
キルは、式Iの化合物でＱ上またはＲ4上の置換基が式−（１−６Ｃ）アルキレン
−Ｚで表され、式中Ｚが置き換え可能な化合物と適当なアミンやヘテロサイクル
化合物を反応して合成する。
【００６０】 適切な置き換え可能基Ｚは、例えばフルオロ、クロロまたはブロモのようなハ
ロゲノ基、メタンスルホニルオキシのような（１−６Ｃ）アルカンスルホニルオ
キシ基または４−トルエンスルホニルオキシのようなアリールスルホニルオキシ
基である。
【００６１】 反応は容易には上で定義した適した塩基および非活性希釈剤または担体の存在
下で行われる。反応は１０〜１５０℃の範囲が都合よく、好ましくは５０℃また
はその近辺で実施する。 （ｈ） 式Ｉの化合物で、式中Ｑ上またはＲ4上の１個の置換基がアミノ、ヘテ
ロサイクル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミ
ノ、置換（１−６Ｃ）アルキルアミノ、置換Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−
６Ｃ）アルキルアミノ、置換（２−６Ｃ）アルキルアミノまたは置換Ｎ−（１−
６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルキルアミノである場合は、式Ｉの化合物で式
中Ｑ上またはＲ4上の１個の置換基が上で定義した置き換え可能な基Ｚである化
合物と適当なアミンまたはヘテロサイクル化合物と反応して合成できる。
【００６２】 反応は好適には上で定義した適切な塩基および上で定義した適切な不活性希釈
剤または担体の存在下で行われる。反応は２５〜２５０℃の範囲が都合よく、好
ましくは１５０℃またはその近辺で行われる。 （ｉ） 式Ｉの化合物で、式中Ｑ上またはＲ4上の１個の置換基がＮ−（１−６
Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノである化合物は容易には
上で定義した適切な塩基存在下、式Ｉの化合物で、式中ＱまたはＲ4の一個の置
換基が（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノである化合物のアルキル化で合成
する。
【００６３】 反応は好適には上で定義した適切な非活性希釈剤または担体の存在下および１
０〜１５０℃の範囲、好ましくは周囲温度またはその近辺の温度で行われる。 （ｊ） 式Ｉの化合物で、式中Ｑ上またはＲ4上の１個の置換基がヒドロキシ−
ヘテロサイクル−（１−６Ｃ）アルコキシ基（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノ
プロピルのような）、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）
アルコキシ基（２−ヒドロ−３−メチルアミノプロポキシ）またはヒドロキシ−
ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ基（３−ジメチ
ルアミノ−２−ヒドロキシプロピルまたは３−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−ヒドロキシプロポキシのような）である化合
物は、式Ｉの化合物で式中Ｑ上またはＲ4上の１個の置換基がエポキシ置換（１
−６Ｃ）アルコキシ基の化合物をヘテロサイクル化合物または適当なアミンと反
応して合成する。
【００６４】 反応は、好適には上で定義したような適切な不活性希釈剤または担体の存在下
、温度１０〜１５０℃で、好ましくは周囲温度またはその近辺で行われる。 （ｋ） 式Ｉの化合物で、式中Ｒ2或いはＱ上またはＲ4上の１個の置換基がアミ
ノ基である化合物は、式Iの化合物で式中Ｒ2或いはＱ上またはＲ4上の１個の置
換基がニトロである化合物を還元して合成する。
【００６５】 通常、反応条件として例えばパラジウム担持炭素などの金属触媒の存在下、ぎ
酸アンモニウムまたは水素ガスを使用する。他の方法として溶解金属還元法、例
えば塩酸、臭化水素酸、硫酸または酢酸のような無機または有機酸の存在下で鉄
を用いる。反応は容易には有機溶媒（好ましくは極性プロトン性溶媒）の存在下
、好ましくは例えば約６０℃程度の加熱で行う。いずれの官能基も必要に応じて
保護するか保護しない。
【００６６】 以下の生物学的検定法および実施例により本発明を説明する。生物学的検定法 以下の検定法は本発明の化合物のｐ３８キナーゼ阻害性、ＴＮＦ阻害性および
抗関節炎効果を測定する際に使用できる。Ｉｎ ｖｉｔｒｏ酵素検定法 本発明の化合物が有する酵素ｐ３８キナーゼを阻害する能力を検定した。被検
物質の酵素のｐ３８αおよびｐ３８βイソ体に対する活性をそれぞれ測定した。
【００６７】 ヒト組換えＭＫＫ６（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｉｏｎ Ｎｕｍｂｅｒ Ｇ
１２０９６７２）をＩｍａｇｅ クローン４５５７８（Ｇｅｎｏｍｉｃａ， １
９９６， ３３， １５１）から取り出し、Ｊ． Ｈａｎ等がＪｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９６，２７１，２８８
６〜２８９１で開示したのと同様な工程を用いてｐＧＥＸベクター中にあるＧＳ
Ｔ融合タンパク質の形態をしたタンパク質を生産するのに用いた。 Ｐ３８α（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｕｍｂｅｒ Ｇ５２９０３
９）およびｐ３８β（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｕｍｂｅｒ Ｇ
１４６９３０５）は、ヒトリンパ芽球ｃＤＮＡ（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓ
ｉｏｎ Ｎｕｍｂｅｒ ＧＭ１４１６）およびヒト胎児脳ｃＤＮＡ［ｍＲＮＡ（
Ｃｌｏｎｔｅｃｈ，ｃａｔａｌｏｇｕｅ ｎｏ．６５２５−１）からＧｉｂｃｏ
ｓｕｐｅｒｃｒｉｐｔ ｃＤＮＡ 合成キットを用いて合成］を、Ｊ．Ｈａｎ
等がＢｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ，１９９５
， １２６５，２２４〜２２７およびＹ．Ｊｉａｎｇ等がＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９６，２７１，１７９２０
〜１７９２６に記載したのと同様の方法を用いて、ヒトｐ３８αとｐ３８β遺伝
子の５’および３’末端用に設計したオリゴヌクレオシドを使用してＰＣＲ増幅
法によりそれぞれ単離した。
【００６８】 両ｐ３８タンパク質イソ体はＰＥＴベクターで大腸菌において発現する。ヒト
組換ｐ３８αおよびｐ３８βイソ体は６Ｈｉｓタグ付きタンパク質である５‘ｃ
−ｍｙｃとして産生する。ＭＫＫ６およびｐ３８タンパク質は標準プロトコール
で精製する。即ちＧＳＴ ＭＫＫ６はグルタチオンセファローズカラムを用い、
ｐ３８タンパク質はニッケルキレートカラムを用いて精製する。
【００６９】 ｐ３８酵素は使用前にＭＫＫ６と３時間、３０℃で温置して活性化する。非活
性の大腸菌発現ＭＭＫ６はｐ３８の両イソ体を十分に活性化するのに満足な活性
を維持していた。活性化の温置では、ｐ３８α（１０ｍｇ／ｍｌを１０μｌ）ま
たはｐ３８β（５ｍｇ／ｍｌを１０μｌ）とＭＫＫ６（１ｍｇ／ｍｌを１０μｌ
）、‘Ｋｉｎａｓｅ 緩衝液’［１００μｌ，ｐＨ７．４の緩衝液で、Ｔｒｉｓ
（５０ｍＭ），ＥＧＴＡ（０．１ｍＭ），オルトバナジン酸ナトリウム（０．１
ｍＭ）およびβ−メルカプトエタノール（０．１％）］およびＭｇＡＴＰ（５０
ｍＭ酢酸マグネシウムおよび０．５ｍＭＡＴＰを３０μｌ）を含む。これにより
３Ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒプレートに充分な活性化ｐ３８酵素をもたらす。
【００７０】 被験物質はＤＭＳＯに溶解し、‘Ｋｉｎａｓｅ 緩衝液’中に１：１０希釈し
た試料１０μｌをＭｉｃｒｏｔｉｔｅｒプレートの穴（ウエル）に加える。単回
投与量試験では化合物は１０μＭで試験をする。‘Ｋｉｎａｓｅ Ａｓｓａｙ
Ｍｉｘ’［３０μｌ、Ｍｙｅｌｉｎ Ｂａｓｉｃ Ｐｒｏｔｅｉｎ （Ｇｉｂｃ
ｏ ＢＲＬ ｃａｔ．Ｎｏ．１３２２Ｂ−０１０、３．３３ｍｇ／ｍｌ水溶液の
１ｍｌ）、活性化ｐ３８酵素（５０μｌ）および‘Ｋｉｎａｓｅ 緩衝液’（２
ｍｌ）を含む］を添加した後、’Ｌａｂｅｌｌｅｄ ＡＴＰ（標識ＡＴＰ）’［
１０μｌ，５０μＭ ＡＴＰ，０．１μＣｉ33Ｐ ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｃａｔ．Ｎｏ．ＢＦ１０００および５０ｍＭ の
酢酸マグネシウムを含む）］を加える。プレートは周囲温度でゆっくり攪拌しな
がら温置する。ｐ３８αを含むプレートは９０分間温置し、ｐ３８βを含むプレ
ートは４５分間温置する。温置は２０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）５０μｌ加え
て停止する。沈殿したタンパク質はｐ３８βキナーゼでりん酸化し、被験物質に
つきこのりん酸化阻害の能力を評価した。プレートはＣａｎｂｅｒｒａ Ｐａｃ
ｋａｒｄ Ｕｎｉｆｉｅｒを用いてろ過し、一夜乾燥してＴｏｐ Ｃｏｕｎｔ
シンチレーションカウンターでカウントした。
【００７１】 被験物質は最初単回投与量で試験し、活性ある化合物についてはＩＣ50値が得
られるまで再試験した。Ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞に基づく検定 （ｉ） ＰＢＭＣ 本発明の化合物のＴＮＦα産生を阻害する能力は、リポポリサッカライドで刺激
されてＴＮＦαを合成し分泌するヒト末梢血液の単球細胞を用いて評価する。 末梢血液の単球（ＰＢＭＣ）はヘパリン処理（１０単位／ｍｌヘパリン）したヒ
ト血液から濃度勾配遠心分離（ＬｙｍｐｈｏｐｒｅｐTM， Ｎｙｃｏｍｅｄ）で
単離した。単核細胞を培養培地［５０単位／ｍｌペニシリン、５０μｇ／ｍｌス
トレプトマイシン、２ｍＭグルタミンおよび１％熱不活性化ヒトＡＢ血清（Ｓｉ
ｇｍａ Ｈ−１５１３）を補ったＲＰＭＩ １６４０培地（Ｇｉｂｃｏ）］に再
懸濁した。化合物はＤＭＳＯに濃度５０ｍＭで溶解し、培地に１：１００に希釈
した後、１％ＤＭＳＯを含む培地で連続的希釈を行った。ＰＢＭＣｓ（１６０μ
ｌの培地中２．４×１０5細胞）は、変化させた濃度の試験化合物２０μｌ（培
養三回）とまたは１％ＤＭＳＯ（対照穴）を含む培地２０μｌを加えて３７℃で
３０分間加湿（５％二酸化炭素／９５％空気）したインキュベーター（Ｆａｌｃ
ｏｎ ３０７２，９６穴平底組織培養プレート）中に温置した。培地に溶解した
２０μｌのリポポリサッカライド［ＬＰＳ Ｅ．Ｃｏｌｉ ０１１１：Ｂ４（Ｓ
ｉｇｍａ Ｌ−４１３０），最終濃度１０μｇ／ｍｌ］を適切な穴に添加した。
２０μｌの培地を“培地のみ（ｍｅｄｉｕｍ ａｌｏｎｅ）”の対照穴に添加し
た。６個の“ＬＰＳのみ（ＬＰＳ ａｌｏｎｅ）”および４個の“培地のみ”対
照が各９６穴プレートに含まれる。既知のＴＮＦα阻害剤につき濃度を変えて各
試験に入れた。例としては、ＰＤＥ４型酵素の阻害剤（例えばＳｅｍｍｌｅｒ，
Ｊ．Ｗａｃｈｉｔｅｌ．Ｈ．ａｎｄ Ｅｎｄｒｅｓ，Ｓ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍ
ｕｎｏｐｈａｒｍａｃ．（１９９３），１５（３），４０９−４１３を参照）ま
たはプロＴＮＦαコンバターゼ（ｐｒｏＴＮＦα ｃｏｎｖｅｒｔａｓｅ）の阻
害剤（例えばＭｃＧｅｅｈａｎ，Ｇ．Ｍ．等．Ｎａｔｕｒｅ（１９９４）３７０
，５５８〜５６１を参照）。プレートは３７℃で７時間温置し（加湿インキュベ
ーター）、各穴から上澄みを取り出し、−７０℃（９６穴丸底プレート、Ｃｏｒ
ｎｉｎｇ ２５８５０）で保存した。ＴＮＦαレベルを、各試料につきヒトＴＮ
Ｆα ＥＬＩＳＡ（ＷＯ９２／１０１９０およびＦｒｅｄｅｒｉｃｋ Ｍ．等が
著述したＣｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂ
ｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ ２，Ｊｏｈｎ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．を参照）を
用いて測定した。
【００７２】
【式１】
【００７３】 （ｉｉ） ヒト全血 本発明の化合物が有するＴＮＦα産生を阻害する能力は、ヒト全血検定によっ
ても評価した。ヒト全血はＬＰＳで刺激されるとＴＮＦαを分泌する。この血液
の性質は、ＰＢＭＣ試験で活性を示した化合物の第二段階試験として用いる検定
法の根拠となる。
【００７４】 ヘパリン処理（１０単位／ｍｌ）したヒト血液は志願者から得た。１６０μｌ
の全血を９６穴丸底プレート（Ｃｏｒｉｎｇ ２５８５０）に加えた。化合物を
溶解し、上述のようにペニシリン５０単位／ｍｌ、ストレプトマイシン５０μｇ
／ｍｌおよびグルタミン２ｍＭを補ったＲＰＭＩ １６４０培地（Ｇｉｂｃｏ）
で連続的に希釈した。各試験濃度の２０μｌを適切な穴に加えた（三組の培養）
。抗生物質とグルタミンを補ったＲＰＭＩ１６４０培地２０μｌを対照穴に加え
た。プレートは２０μｌのＬＰＳ（最終濃度１０μｌ／ｍｌ）を加える前に３７
℃（加湿インキュベーター）で３０分間温置した。ＲＰＭＩ １６４０培地を対
照穴に加えた。６個の“ＬＰＳのみ”および４個の“培地のみ”対照を各プレー
トに組み込んだ。既知のＴＮＦα合成／分泌阻害剤を各試験に組み込んだ。プレ
ートは３７℃で６時間温置した（加湿インキュベーター）。プレートは遠心分離
（２０００ｒｐｍで１０分間）し、１００μｌの血しょうを取り出し、−７０℃
（Ｃｏｒｎｉｎｇ ２５８５０プレート）で保存した。ＴＮＦαレベルをＥＬＩ
ＳＡ（ＷＯ９２／１０１９０およびＦｅｄｅｒｉｃｋ Ｍ．Ａｕｓｂｅｌ等によ
るＣｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌ
ｏｇｙ，ｖｏｌ ２，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．を参
照）で測定した。ＥＬＩＳＡで用いた対の抗体はＲ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍ（カタロ
グ番号ＭＡＢ６１０抗ヒトＴＮＦα被覆抗体、ＢＡＦ２１０ ビオチン化抗ヒト
ＴＮＦα検出抗体）から入手した。Ｅｘ ｖｉｖｏ／Ｉｎ ｖｉｖｏ評価 本発明の化合物が示すｅｘ ｖｉｖｏ ＴＮＦα阻害剤としての能力は、ラッ
トまたはマウスで評価した。簡単に言うと、雄Ｗｉｓｔａｒ Ａｌｄｅｒｌｅｙ
Ｐａｒｋ（ＡＰ）ラット（１８０〜２１０ｇ）群につき、化合物（６匹）また
は薬物賦形剤（１０匹）につき、例えば経口（ｐ．ｏ．）、腹腔内（ｉ．ｐ．）
または皮下（ｓ．ｃ．）などの適当な経路で投与した。９０分後、ラットは二酸
化炭素濃度を上昇させて屠殺し、後方大静脈から放血させてヘパリンナトリウム
５単位／ｍｌ血液とした。血液試料は直ちに氷上に置き、４℃において１０分間
２０００ｒｐｍで遠心分離し、得られた血しょうを−２０℃で冷凍した後、ＬＰ
Ｓ刺激ヒト血液によるＴＮＦα産生へのこれらの効果を検定した。ラット血しょ
う試料は解凍し、各試料の１７５μｌを９６穴丸底プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ
２５８５０）に設定した形式パターンへ添加した。ヘパリン処理ヒト血液５０μ
ｌを各穴に加え、混合しプレートを３７℃で３０分間温置した（加湿インキュベ
ーター）。ＬＰＳ（２５μｌ、最終濃度１０μｇ／ｍｌ）を穴に加え、温置を更
に５．５時間連続した。対照穴は２５μｌの培地のみで温置した。プレートは次
に２０００ ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上澄み液の２００μｌを９６穴プレ
ートに移し、−２０℃に冷凍した後、ＥＬＩＳＡによるＴＮＦ濃度の分析を行っ
た。
【００７５】 提供されたソフトウェアによるデータ解析で各化合物／用量を計算する、
【００７６】
【式２】
【００７７】 他の方法として、マウスを上記の工程でラットに変えることができる。抗関節炎薬としての試験 抗関節炎薬としての化合物の活性を次のように試験をした。酸可溶未変性II型コ
ラーゲンはＴｒｅｎｔｈａｍ等［１］によりラットの関節炎発生源として報告さ
れた。即ちフロインド不完全アジュバント（Ｆｒｅｕｎｄｓ ｉｎｃｏｍｐｌｅ
ｔｅ ａｄｊｕｖａｎｔ）中に入れて投与すると多発性関節炎を起こした。これ
はコラーゲン誘起関節炎（ＣＩＡ）として知られており、同じ症状はマウスおよ
び霊長類でも起こる。最近の研究では、抗ＴＮＦモノクロナール抗体およびＴＮ
Ｆ受容体−ＩｇＧ融合タンパク質は確認されたＣＩＡを改善することが示された
が、これはＴＮＦがＣＩＡの病態生理学で重要な役割をはたしていることを示し
ている。更に、最近の慢性関節リュウマチ臨床試験における抗ＴＮＦモノクロナ
ール抗体の顕著な効果から、ＴＮＦは慢性炎症疾患で主な役割を果たしているこ
とを示した。そこで参考資料２および３に記載されたＤＢＡ／１マウスにおける
ＣＩＡは化合物の抗関節炎活性を示す際の第三モデル（ｔｅｒｔｉａｒｙ ｍｏ
ｄｅｌ）となる。参考資料４を参照。
【００７８】 １．Ｔｒｅｎｔｈａｍ，Ｄ．Ｅ．等，（１９７７）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．， １４６ ，８５７． ２．Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｒ．Ｏ．等，（１９９２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａ
ｃａｄ．Ｓｃｉ．，８９，９７８４． ３．Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｒ．Ｏ．等，（１９９５）Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， ８４ ，４３３． ４．Ｂａｄｇｅｒ，Ｍ．Ｂ．等，（１９９６）Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏ
ｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒ
ａｐｅｕｔｉｃｓ，２７９，１４５３〜１４６１． 式Ｉの化合物の薬学的性質は予想通り構造と共に変化するが、一般的に式Ｉの
化合物は、ｐ３８αおよび／またはｐ３８βの阻害は１０μＭまでの濃度で３０
％以上を示し、ＰＢＭＣ試験では５０μＭまでの濃度で３０％以上であった。本
発明の試験を行った化合物について効果的用量では生理的に許容されない毒性は
見られなかった。
【００７９】 例として、化合物Ｎ−（３−ジメチルアミノフェニル）−４−メチル−３−（
４−プロピルベンズアミド）ベンズアミド［実施例３、化合物Ｎｏ．１］はｐ３
８αに対してＩＣ50が約０．３μＭで、ＰＢＭＣ試験ではＩＣ50が約６μＭであ
った。化合物Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−３−（３，４−ジメトキシベ
ンズアミド）−４−メチルベンズアミド［実施例１１］はｐ３８αに対してＩＣ 50 が約１μＭで、ＰＢＭＣ試験ではＩＣ50が約８μＭであり、化合物Ｎ−（３−
ジメチルアミノフェニル）−４−メチル−３−（６−キノリルカルボニリアミノ
）ベンズアミド［実施例１２］はｐ３８αに対してＩＣ50が約０．７μＭで、Ｐ
ＢＭＣ試験ではＩＣ50が約２２μＭであった。
【００８０】 上に公開したように本発明の態様は式Ｉの化合物で、式中Ｑは上で定義したよ
うな置換基から選択した塩基性置換基で置換されており、R4は例えばフェニルで
、これまでR4の置換基として述べたものから選択した塩基性置換基を有しており
、化合物はPBMCおよびHMB試験の１つか両方において改善したＴＮＦα阻害能を
有するものに関する。例として、４−メチル−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）
−３−（３−ピペリジン−４−イルオキシベンズアミド）ベンズアミド［実施例
２０］は、ｐ３８αに対してＩＣ50が約０．０５μＭで、HWB試験ではＩＣ50が
約２μＭであり、４−メチル−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イルメ
チル）ベンズアミド］−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）ベンズアミド［実施例
３０］はｐ３８αに対してＩＣ50が約０．０５μＭで、HWB試験ではＩＣ50が約
５μＭであり、４−メチル−３−（４−ジメチルアミノメチルベンズアミド）−
Ｎ−（３−モルホリノフェニル）ベンズアミド［実施例３１（４）］はｐ３８α
に対してＩＣ50が約０．３μＭで、ＨＷＢ試験ではＩＣ50が約１５μＭであった
。
【００８１】 本発明の更なる態様によれば、式Ｉのアミド誘導体或いは薬剤学的に許容され
るその塩またはｉｎ ｖｉｖｏ分解性のそのエステルを、上で定義した薬剤学的
に許容される希釈剤または担体（ｃａｒｒｉｅｒ）とともに含む医薬品組成物を
提供するものである。本発明の組成物は、経口使用（例えば錠剤、トローチ剤、
ハードまたはソフトカプセル、水溶性または油状懸濁液、エマルション、分散性
粉体または粒子、シロップ或いはエリキシル剤）、局所使用（例えばクリーム、
軟膏、ゲルまたは水溶性か油状の液体或いは懸濁液）、吸入投与（例えば細かに
分割した粉体または液体エアゾール）、通気投与（例えば細かに分割した粉体）
、注射投与（例えば静脈注射、皮下注射、筋肉内または筋肉内投薬或いは直腸投
薬用座薬用の滅菌水溶液または油性溶液）に適した形状をなしている。
【００８２】 本発明の組成物は技術的には知られている従来の医薬品用賦形剤を用いる従来
工程で得られる。従って経口使用を目的とした組成物は、例えば１つまたは２つ
の着色剤、甘味剤、芳香剤および／または保存剤を含んでいる。
【００８３】 １つか２つの賦形剤と組み合わせて単回服用量形態（ｓｉｎｇｌｅ ｄｏｓａ
ｇｅ ｆｏｒｍ）とする際の活性成分量は、治療される本人および投与の特有経
路に依存して変化する。例えば、ヒトの経口投与を目的とする処方では例えば０
．５ｍｇから０．５ｇの活性成分を含み、適当で使いやすい量の賦形剤を全組成
物の重量の５から９８％の範囲で変化させて調合する。
【００８４】 式Ｉの化合物の治療または予防の目的での用量サイズはよく知られている医学
的原則により、容態の性質や重症度、動物や患者の年齢や性別および投与経路に
より当然に変化する。
【００８５】 式Ｉの化合物を治療または予防目的に使用する場合には、一日の用量は例えば
体重ｋｇ当たり０．５ｍｇ〜７５ｍｇの範囲になるように投与するが、必要なら
ば分割して与える。一般的に注射経路である場合、より少ない用量で投与する。
従って、例えば、静脈注射投与では用量は、例えば体重ｋｇ当たり０．５ｍｇ〜
３０ｍｇが一般的である。同様に、吸入投与の場合は、例えば体重ｋｇ当たり０
．５ｍｇ〜２５ｍｇの範囲の用量が用いられる。経口投与ではしかしながらタブ
レット形がより好まれる。通常、単位服用量形状では本発明の化合物が約１ｍｇ
〜５００ｍｇ含有される。
【００８６】 本発明の更なる態様によれば、上で定義したようにヒトや動物の体に処置法と
して使用するには、式Ｉのアミド誘導体または薬剤学的に許容されるその塩やｉ
ｎ ｖｉｖｏ分解性のそのエステルを提供する。
【００８７】 本発明の更なる態様によれば、式Ｉのアミド誘導体または薬剤学的に許容され
るその塩やｉｎ ｖｉｖｏ分解性のそのエステルを、上で定義したようにサイト
カインが介在する疾患や病状の治療に使用する薬剤を生産するのに使用すること
を提供する。
【００８８】 本発明の更なる態様では、サイトカインが介在する疾患や病状を処置する際に
、式Ｉの化合物または薬剤学的に許容されるその塩やｉｎ ｖｉｖｏ分解性のそ
のエステルの効果量を温血動物に投与する方法を提供する。
【００８９】 本発明の更なる態様においては、式Ｉの化合物または薬剤学的に許容されるそ
の塩やｉｎ ｖｉｖｏ分解性のそのエステルを、ＴＮＦ，ＩＬ−１，ＩＬ−６ま
たはＩＬ−８が介在する疾患または病状の治療に用いる薬剤の生産する際に使用
することを提供する。
【００９０】 本発明の更なる態様においては、ＴＮＦ，ＩＬ−１，ＩＬ−６またはＩＬ−８
が介在する疾患や病状の治療方法において、式Ｉの化合物または薬剤学的に許容
されるその塩やｉｎ ｖｉｖｏ分解性のそのエステルを温血動物に投与すること
を提供する。
【００９１】 本発明の更なる態様においては、ＴＮＦが介在する疾患や病状を処置する際に
用いる薬剤の生産に式Ｉの化合物または薬剤学的に許容されるその塩やｉｎ ｖ
ｉｖｏ分解性のそのエステルを用いることを提供する。
【００９２】 本発明の更なる態様においては、式Ｉの化合物または薬剤学的に許容されるそ
の塩やｉｎ ｖｉｖｏ分解性のそのエステルの効果量を温血動物に投与すること
でTNFが介在する疾患や病状を処置する方法を提供する。
【００９３】 本発明の更なる態様においては、ＴＮＦ，ＩＬ−１，ＩＬ−６またはＩＬ−８
を阻害するのに用いる薬剤の生産において式Ｉの化合物または薬剤学的に許容さ
れるその塩やｉｎ ｖｉｖｏ分解性のそのエステルの利用を提供する。
【００９４】 本発明の更なる態様においては、式Ｉの化合物または薬剤学的に許容されるそ
の塩やｉｎ ｖｉｖｏ分解性のそのエステルの効果量を温血動物に投与してＴＮ
Ｆ，ＩＬ−１，ＩＬ−６またはＩＬ−８を阻害する方法を提供する。
【００９５】 本発明の更なる態様においては、TNF阻害に用いる薬剤の生産に式Ｉの化合物
または薬剤学的に許容されるその塩やｉｎ ｖｉｖｏ分解性のそのエステルの使
用を提供する。
【００９６】 本発明の更なる態様においては、温血動物に式Ｉの化合物または薬剤学的に許
容されるその塩やｉｎ ｖｉｖｏ分解性のそのエステルの効果量を投与すること
でTNFを阻害する方法を提供する。
【００９７】 本発明の更なる態様においては、ｐ３８キナーゼが介在する疾患または病状の
治療に用いる薬剤の生産に、式Ｉの化合物または薬剤学的に許容されるその塩や
ｉｎ ｖｉｖｏ分解性のそのエステルの使用を提供する。
【００９８】 本発明の更なる態様においては、温血動物に式Ｉの化合物または薬剤学的に許
容されるその塩やｉｎ ｖｉｖｏ分解性のそのエステルの効果量を投与してｐ３
８キナーゼが介在する疾患や病状を処置する方法を提供する。
【００９９】 本発明の更なる態様においては、ｐ３８キナーゼ阻害効果を生じさせるのに用
いる薬剤の生産に、式Ｉの化合物または薬剤学的に許容されるその塩やｉｎ ｖ
ｉｖｏ分解性のそのエステルの使用を提供する。
【０１００】 本発明の更なる態様においては、温血動物に式Ｉの化合物または薬剤学的に許
容されるその塩やｉｎ ｖｉｖｏ分解性のそのエステルを効果量投与してｐ３８
キナーゼ阻害効果を提供する。
【０１０１】 本発明の更なる態様においては、慢性関節リウマチ、喘息、過敏性腸疾患、多
発性硬化症、後天性免疫不全症候群（エイズ）、敗血症発作、うっ血性心不全、
虚血性心臓病または乾癬の処置に用いる薬剤の生産に、式Ｉの化合物または薬剤
学的に許容されるその塩やｉｎ ｖｉｖｏ分解性のそのエステルの使用を提供す
る。
【０１０２】 本発明の更なる態様においては、温血動物に式Ｉの化合物または薬剤学的に許
容されるその塩やｉｎ ｖｉｖｏ分解性のそのエステルの効果量を投与して慢性
関節リウマチ、喘息、過敏性腸疾患、多発性硬化症、後天性免疫不全症候群（エ
イズ）、敗血症発作、うっ血性心不全、虚血性心臓病および乾癬の処置を行う方
法を提供する。
【０１０３】 本発明の化合物は、サイトカイン特にＴＮＦやＩＬ−１の阻害で効果ある疾患
の治療で用いる他の薬物および治療との組合せで用いる。例えば式Iの化合物は
慢性関節リウマチ、喘息、過敏性腸疾患、多発性硬化症、後天性免疫不全症候群
（エイズ）、敗血症発作、うっ血性心不全、虚血性心臓病または乾癬または本明
細書の前で述べた他の病状の治療に用いる薬や治療法（ｔｈｅｒａｐｉｅｓ）と
組み合わせて使用することができる。
【０１０４】 例えば、式Ｉの化合物はサイトカインを阻害する能力を有するので、ある種の
炎症性および非炎症性疾患で現在はインドメタシン、ケトロラック、アセチルサ
リチル酸、イブプロフェン、スリンダク、トルメチンおよびピロキシカムなどの
シクロオキシゲナーゼ阻害非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）で治療してい
る疾患の治療に価値がある。式Iの化合物とＮＳＡＩＤを一緒に投与すると、治
療効果を生じるのに必要な後者の量を減らせることになる。このためＮＳＡＩＤ
で起こる消化器官効果などの副作用の可能性が減少する。従って、本発明の更な
る態様によれば、式Ｉの化合物または薬剤学的に許容されるその塩やｉｎ ｖｉ
ｖｏ分解性のそのエステルを、シクロオキシゲナーゼ阻害非ステロイド系抗炎症
薬および医薬品および許容されている希釈剤や担体の混合物と組み合わせたまた
は混合物の例えば医薬組成物を提供する。
【０１０５】 本発明の化合物は、また酵素５−リポキシゲナーゼの阻害物のような抗炎症薬
と共に使うこともある。 式Ｉの化合物は、また慢性関節リュマチのような症状の治療に金、メトトレキ
サート、ステロイドおよびペニシリナミンなどの抗関節炎薬と、骨関節症の場合
はステロイドと組み合わせて使うこともある。
【０１０６】 本発明の化合物は、骨関節症のような退化性疾患の場合にＤｉａｃｅｒｈｅｉ
ｎのような軟骨保護、抗退化および／または修復剤、Ｈｙａｌａｎ，Ｒｕｍａｌ
ｏｎ，Ａｒｔｅｐａｒｏｎのようなヒアルロン酸製剤およびＡｎｔｒｉｌのよう
なグルコサミン塩と共に投与することもある。
【０１０７】 式Ｉの化合物は、喘息の治療の際に気管支拡張剤やロイコトリエン拮抗剤のよ
うな抗喘息薬と組み合わせて使用することがある。 一定用量を処方するときは、その組合せ製剤は本発明の化合物をここに記載し
た範囲の量および他の薬学的活性薬はその認められた量の範囲で含有する。組合
せ処方が不適当である場合は、連続使用するときに注意深く観察しなければなら
ない。
【０１０８】 式Ｉの化合物は主に温血動物（ヒトを含む）の治療薬として用いると価値があ
るが、サイトキニンの効果を阻止する必要があればその場合でも有効である。従
ってこれらは新規生物的試験の開発および新規薬学的薬剤の研究に用いる薬学的
標準品としても有用である。
【０１０９】 本発明は以下の実施例で説明するが、他に述べない限り実施例に限定されない
。 （ｉ）操作は周囲温度で行われる。即ち１７〜２５℃で、他に述べない限りアル
ゴンのような不活性ガスの雰囲気で行う。 （ｉｉ）蒸発は減圧下（ｉｎ ｖａｃｕｏ）ロータリエバポレーションで行い、
精密検査はろ過により残渣物を取除いた後に行う。 （ｉｉｉ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）および中圧液体ク
ロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）は、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、ドイ
ツから購入したＭｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｇｅｌ ｓｉｌｉｃａ（Ａｒｔ．９３８
５）またはＭｅｒｃｋ Lｉｃｈｒｏｐｒｅｐ ＲＰ−１８（Ａｒｔ．９３０３
）逆相シリカで、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）はＤｙｎａｍａｘ
Ｃ−１８ ６０Å分取用逆相カラムなどのＣ１８逆相シリカで行った。 （ｉｖ）収率は例として示しただけで、必ずしも到達する最大値ではない。 （ｖ）一般的には、式Ｉの最終産物はミクロ分析で満足する結果が得られ、構造
は核磁気共鳴（ＮＭＲ）および／または質量分析スペクトル法で確認された。高
速原子衝撃（ＦＡＢ）質量スペクトルデータは適した正イオンデータまたは負イ
オンデータをＰｌａｔｆｏｒｍ分光計で測定し、ＮＭＲケミカルシフト値はデル
タスケールで測定した［プロトン核磁気スペクトルはＶａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎ
ｉ ２０００スペクトロメータを磁力３００MHzで、またはＢｒｕｋｅｒ ＡＭ
３００スペクトロメータを磁力３００ＭＨｚで操作して測定した］。以下の略号
を用いた、ｓ，シングレット；ｄ，ダブレット；ｔ，トリプレット；ｍ，マルチ
プレット；ｂｒ，ブロード（ｂｒｏａｄ：幅広）。 （ｖｉ）中間体は通常完全には特定化せず、純度は薄層クロマトグラフィー、Ｈ
ＰＬＣ、赤外分光法（ＩＲ）および／またはＮＭＲ分析で行った。 （ｖｉｉ）融点は校正をしていないが、Ｍｅｔｔｌｅｒ ＳＰ６２自動融点測定
器または油浴を用いて測定した。式Iの最終産物の融点は、エタノール、メタノ
ール、アセトン、エーテルまたはヘキサンの単独または混合溶液で結晶化してか
ら測定した。 （ｖｉｉｉ）以下の略号を用いている。 ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド THF：テトラヒドロフラン
【０１１０】
【実施例１】Ｎ−（ジメチルアミノフェニル）−３−（３−メトキシベンズアミ
ド）−４−メチルベンズアミド トリメチルアミン（０．１０１ｇ）を３−アミノ−Ｎ−（３−ジメチルアミノ
フェニル）−４−メチルベンズアミド（０．１３５ｇ）、塩化３−メトキシベン
ゾイル（０．１３ｇ）および塩化メチレン（３０ｍｌ）の混合物を攪拌している
中に添加し、生じた混合物は周囲温度で１６時間攪拌した。混合物は蒸発し、残
渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配した。有機溶媒層を蒸
発させ、残渣を酢酸エチルとイソヘキサンの混合液で粉末化した。こうして標記
化合物が固体として得られた（０．１５６ｇ）；質量スペクトル：Ｍ＋H+４０４
。
【０１１１】 出発発原料とした３−アミノ−Ｎ−（３−ジメチルアミノフェニル）−４−メ
チルベンズアミドは以下のようにして合成した。 オキサリルクロライド（１．７３ｇ）およびＤＭＦ（数滴）を、０℃に冷却し
た４−メチル−３−ニトロ安息香酸（３．０ｇ）の塩化メチレン（３０ｍｌ）溶
液に順次添加し、混合液は周囲温度で３時間攪拌した。混合液から溶媒を蒸発し
、残渣を塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶解した。３−ジメチルアミノアニリン塩
酸塩（２．８９ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１６９ｇ）およびトリ
エチルアミン（７．７ｍｌ）を順次加え、反応液を周囲温度で１６時間攪拌した
。反応混合液は塩化メチレンと飽和塩化ナトリウム水溶液の間で分配した。有機
相は硫酸マグネシウムで乾燥した後、蒸発した。残渣は塩化メチレンとメタノー
ルを極性増加勾配法を用いた溶出液のカラムクロマトグラフィーで精製した。N
−（３−ジメチルアミノフェニル）−４−メチルーニトロベンズアミド（３．７
５ｇ）が黄色固体で得られた。 ＮＭＲスペクトル：
【０１１２】
【化１３】
【０１１３】 １０％パラジュウム担持炭素（０．３６９ｇ）を得られた成分（３．６９ｇ）
のメタノール（１５０ｍｌ）溶液に加えた。ギ酸アンモニウム（７．８ｇ）を加
え、混合液を１．２５時間攪拌しながら加熱還流した。混合液を周囲温度まで冷
却し、珪藻土でろ過した。ろ過液を蒸発させ、残渣は水で粉末化した。得られた
固体を 減圧下、５５℃で乾燥すると３−アミノ−Ｎ−（３−ジメチルアミノフェニル）
−４−メチルベンズアミドが白色粉末として得られた（３．０４ｇ）。 ＮＭＲスペクトル：
【０１１４】
【化１４】
【０１１５】
【実施例２】Ｎ−（３−ジメチルアミノフェニル）−４−メチルー３−（５−メ
チルイソオキサゾ−ル−３−イルカルボニルアミノ）ベンズアミド トリエチルアミン（０．１２９ｍｌ）を３−アミノ−Ｎ−（３−ジメチルアミ
ノフェニル）−４−メチルベンズアミド（０．１ｇ），４−ジメチルアミノピリ
ジン（５ｍｇ）、塩化５−メチルイソキサゾ−ル−３−イルカルボニル（０．０
８１ｇ）および塩化メチレン（３ｍｌ）の混合液に添加し、混合液を周囲温度で
１６時間攪拌した。混合液は塩化メチレン（１０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機溶液を蒸発させ
、残渣をイソヘキサンで粉末化した。得られた固体は減圧下、５５℃で乾燥した
結果、標記化合物が固体（０．１ｇ）として得られた。 ＮＭＲスペクトル：
【０１１６】
【化１５】
【０１１７】 質量スペクトル：M＋H+３７９。
【０１１８】
【実施例３】 実施例１または２で記述した同様な工程を用いて適当な塩化ベンゾイル（出発
原料の合成法に関して実施例１の第一部で記載した同様な工程を用い、対応する
安息香酸とオキサリルクロライドを反応して合成した）を表Iに記載した化合物
を得るのに適切なアニリンと反応した。
【０１１９】
【表１】
【０１２０】 注解 （ａ）生成物は以下のデータを与えた： ＮＭＲスペクトル：
【０１２１】
【化１６】
【０１２２】 質量スペクトル：M＋H+４１６ （ｂ）生成物は以下のデータを与えた：質量スペクトル：M＋H+４０２ （ｃ）生成物は以下のデータを与えた：質量スペクトル：M＋H+４０２ （ｄ）生成物は以下のデータを与えた：ＮＭＲスペクトル：
【０１２３】
【化１７】
【０１２４】 質量スペクトル：M＋H+４１６ この塩化４−アセチルベンゾイルは以下のように合成する、 オキサリルクロライド（０．０５８ｇ）を４−アセチル安息香酸（０．０９１
ｇ）、塩化メチレン（３ｍｌ）とＤＭＦ（数滴）の溶液に加え、この混合液を周
囲温度で６時間攪拌する。混合液を蒸発させると、目的の化合物が得られ、更な
る精製をすることなく使用した。 （ｅ）生成物は以下のデータを与えた：質量スペクトル：M＋H+４０４ （ｆ）生成物は以下のデータを与えた：質量スペクトル：M＋H+４１８ （ｇ）生成物は以下のデータを与えた： ＮＭＲスペクトル：
【０１２５】
【化１８】
【０１２６】 質量スペクトル：M＋H+４３４ （ｈ）生成物を塩化メチレンおよびメタノールの極性混合液を溶離液として用い
たカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた生成物は以下のデータを与え
た：ＮＭＲスペクトル：
【０１２７】
【化１９】
【０１２８】 質量スペクトル：M＋H+４６５ （ｉ）生成物は以下のデータを与えた：質量スペクトル：M＋H+４４６ （ｊ）生成物は以下のデータを与えた：質量スペクトル：M＋H+３９９ （ｋ）生成物は以下のデータを与えた：質量スペクトル：M＋H+４１８
【０１２９】
【実施例４】Ｎ−（３−ジメチルアミノフェニル）−３−（４−ヒドロキシベン
ズアミド）−４−メチルベンズアミド 出発原料の合成に関する実施例１の最後の段落に記載した手法と同様な手法を
用い、３−（４−ベンジルオキシベンズアミド）−Ｎ−（３−ジメチルアミノフ
ェニル）−４−メチルベンズアミド（０．２２７ｇ），１０％パラジウム担持炭
素（０．０２８ｇ）、ギ酸アンモニウム（０．３７ｇ）およびメタノール（２０
ｍｌ）の混合物を攪拌しながら１．５時間還流させた。混合物を周囲温度まで冷
却し、珪藻土でろ過した。ろ過液を蒸発させ、残渣は水で粉末化した。得られた
固体を塩化メチレン、メタノールおよび飽和水酸化アンモニウム水溶液の１００
：１：０．１２混合液で洗浄し、減圧下５５℃で乾燥した。標記の化合物が固体
として得られた（０．１０４ｇ）。 ＮＭＲスペクトル：
【０１３０】
【化２０】
【０１３１】 質量スペクトル：M＋H+３９１ 出発原料として用いる３−（４−ベンジルオキシベンズアミド）−N−（３−
ジメチルアミノフェニル）−４−メチルベンズアミドは以下のように合成する。
【０１３２】 オキサリルクロライド（０．１２ｍｌ）を、０℃に冷却した４−ベンジルオキ
シ安息香酸（０．２５４ｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とＤＭＦ（数滴）の混合
溶液に添加した。得られた混合物を周囲温度で４時間攪拌した。反応混合液を蒸
発させ、残渣を塩化メチレン（６ｍｌ）に溶解した。３−アミノ−Ｎ−（３−ジ
メチルアミノフェニル）−４−メチルベンズアミド（０．３ｇ）、４−ジメチル
アミノピリジン（０．０１４ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４８
５ｇ）を順次添加し、得られた溶液は周囲温度で１６時間攪拌した。反応混合液
は塩化メチレンと飽和塩化ナトリウム水溶液で分配した後、硫酸マグネシウムで
乾燥し蒸発した。残渣はイソヘキサンと酢酸エチル１：１混合液を溶離液とした
カラムクロマトグラフィーで精製した。こうして目的の出発原料が固体として得
られた。 ＮＭＲスペクトル：
【０１３３】
【化２１】
【０１３４】
【実施例５】 Ｎ−（３−ジメチルアミノフェニル）−３−［４−（２−メトキシエトキシ）ベ
ンズアミド］−４−メチルベンズアミド ２−ブロモエチルメチルエーテル（０．０３３ｍｌ）を、Ｎ−（３−ジメチル
アミノフェニル）−３−（４−ヒドロキシベンズアミド）−４−メチルベンズア
ミド（０．９ｇ）と無水炭酸カリウム（０．０６４ｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に
入れて攪拌している懸濁液に加え、５時間８０℃で攪拌した。混合物は周囲温度
にまで冷却し、酢酸エチルと水で分配した。有機相は飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸
発させた。残渣はジエチルエーテルで粉末化した。こうして標記化合物は固体と
して得られた（０．０７３ｇ）。 ＮＭＲスペクトル：
【０１３５】
【化２２】
【０１３６】 質量スペクトル：M＋H+４４８．
【０１３７】
【実施例６】４−クロロ−Ｎ−（３−ジメチルアミノフェニル）−３−（４−プ
ロピルベンズアミド）ベンズアミド 実施例１で記載したのと同様な手法を用い、塩化４−クロロ−３−（４−プロ
ピルベンズアミド）ベンゾイルと３−ジメチルアミノアニリン二塩酸塩と反応し
て標記化合物を得た。 ＮＭＲスペクトル：
【０１３８】
【化２３】
【０１３９】 質量スペクトル：M＋H+４３６と４３８． 出発原料として用いた塩化４−クロロ−３−（４−プロピルベンズアミド）ベ
ンゾイルは以下のようにして合成した。
【０１４０】 塩化アセチル（１．６７ｍｌ）を、３−アミノ−４−クロロ安息香酸（２．０
ｇ）とメタノール（１００ｍｌ）の懸濁液に添加し、混合物を攪拌しながら１６
時間還流する。混合物は周囲温度まで冷却し、蒸発させた。残渣は塩化メチレン
と飽和炭酸水素ナトリウム溶液で分配した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄し、蒸発させた。こうして３−アミノ−４−クロロ安息香酸メチルを固体
として得た（２．１３ｇ）。 ＮＭＲスペクトル：
【０１４１】
【化２４】
【０１４２】 トリエチルアミン（１．５ｍｌ）を、３−アミノ−４−クロロ安息香酸メチル
（１．０ｇ）と塩化４−プロピルベンジル（１．３４ｍｌ）を塩化メチレン（５
０ｍｌ）に加えた懸濁液に攪拌しながら添加し、周囲温度で１６時間攪拌した。
混合物は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、蒸発させた。残渣は酢酸エチ
ル、ジエチルエーテルおよびイソヘキサンの混合液で粉末化した。こうして４−
クロロ−３−（４−プロピルベンズアミド）−安息香酸メチルを固体（１．０５
ｇ）として得た。 ＮＭＲスペクトル：
【０１４３】
【化２５】
【０１４４】 このようにして得られた物質の一部（０．５ｇ）、メタノール（２０ｍｌ）お
よび水（５ｍｌ）の混合物に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．０２ｍｌ）を加
え、混合物を１６時間周囲温度で攪拌した。混合物を蒸発させ、残渣は水に溶解
した後、酢酸エチルで抽出した。水相をｐＨ２の酸性とし、生じた沈殿を取り出
し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄した。こうして４−クロロ−３−
（４−プロピルベンズアミド）安息香酸を固体で得た（０．１７５ｇ）。 ＮＭＲスペクトル：
【０１４５】
【化２６】
【０１４６】 ０℃まで冷却した塩化メチレン（２０ｍｌ）とＤＭＦ（数滴）の混合液に得ら
れた物質の一部（０．１６ｇ）を溶かした溶液にオキサリルクロライド（０．０
４８ｍｌ）を攪拌しながら加えた。混合物は周囲温度まで温めて４時間攪拌した
。混合物は蒸発させると塩化４−クロロ−３−（４−プロピルベンズアミド）ベ
ンゾイルが得られ、更なる精製はせずに次に使用した。
【０１４７】
【実施例７】３−（４−カルボキシベンズアミド）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ
フェニル）−４−メチルベンズアミド ３−（４−メトキシカルボニルベンズアミド）−Ｎ−（３−ジメチルアミノフ
ェニル）−４−メチルベンズアミド（０．１５ｇ）、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液（５ｍｌ）、メタノール（２ｍｌ）およびＴＨＦ（４ｍｌ）の混合物を１６時
間、周囲温度で攪拌した。混合物は蒸発させ、残渣を２Ｎ塩酸水溶液で酸性とし
た。得られた沈殿を取り出し、減圧下５５℃で乾燥すると標記の化合物が白い固
体で得られた（０．０９５ｇ）。 ＮＭＲスペクトル：
【０１４８】
【化２７】
【０１４９】 質量スペクトル：M＋H+４１８． 出発原料として使用した３−(４−メトキシカルボニルベンズアミド)−Ｎ−（
３−ジメチルアミノフェニル）−４−メチルベンズアミドを以下のように合成し
た。
【０１５０】 塩化４−メトキシカルボニルベンゾイル（０．２２１ｇ）、４−ジメチルアミ
ノピリジン（０．０１ｇ）、３−アミノ−Ｎ−（３−ジメチルアミノフェニル）
−４−メチルベンズアミド（０．２ｇ）および塩化メチレン（１０ｍｌ）の混合
物に攪拌しながらトリエチルアミン（０．２６ｍｌ）を加え、得た混合物を１６
時間周囲温度で攪拌した。混合物は塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機溶媒を硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、蒸発した。残渣はイソヘキサンで粉末化した。得られた固体
は取り出し、減圧下５５℃で乾燥すると目的の出発物質が固体として得られた（
０．２８６ｇ）。 ＮＭＲスペクトル：
【０１５１】
【化２８】
【０１５２】
【実施例８】 Ｎ−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］−３−（３，４−ジメトキシベン
ズアミド）−４−メチルベンズアミド １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０
．０９５ｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を、３−（３，４−ジメトキシベン
ズアミド）−４−メチル安息香酸（０．１５７ｇ）、２−（４−クロロフェノキ
シ）エチルアミン（Ｃ，Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．，１９７３，８、２５９；０．０
８６ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．００７ｇ）、１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール（０．０７４ｇ）および塩化メチレン（５ｍｌ）の混合物に攪拌
しながら添加した。得られた混合物は１６時間、周囲温度で攪拌した。混合物は
蒸発させ、残渣は酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。
有機相はクエン酸水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させた。こ
うして標記化合物は固体として得た（０．１５８ｇ）。質量スペクトル：M＋H+
４６９． 出発原料である３−（３，４−ジメトキシベンズアミド）−４−メチル安息香
酸は以下のようにして得た。
【０１５３】 塩化メチレン（２５０ｍｌ）とＤＭＦ（０．５ｍｌ）の混合液に３，４−ジメ
トキシ安息香酸（１８．２ｇ）を溶かし０℃まで冷却した溶液にオキサリルクロ
ライド（１０．５ｍｌ）を添加した。反応混合液は周囲温度まで温め、４．５時
間攪拌した。混合物は蒸発させ、残渣は塩化メチレン（２５０ｍｌ）に溶解し、
０℃まで冷却した。３−アミノ−４−メチル安息香酸メチル（１１．０ｇ）、４
−ジメチルアミノピリジン（０．８１ｇ）およびトリエチルアミン（２３．２ｍ
ｌ）を加え、反応液は６５時間周囲温度で攪拌した。反応混合液は２Ｎ塩酸水溶
液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
蒸発させた。こうして３−（３，４−ジメトキシベンズアミド）−４−メチル安
息香酸メチルを固体として得た（２８．６ｇ）。 ＮＭＲスペクトル：
【０１５４】
【化２９】
【０１５５】 こうして得た物質を、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３００ｍｌ）およびメタ
ノール（２００ｍｌ）の混合液に溶かした溶液を１６時間周囲温度で攪拌した。
混合物は蒸発させ、反応混合液はイソヘキサンと水で分配させた。水相は塩酸水
溶液で酸性とし、生じた沈殿を取り出し、減圧下５５℃で乾燥すると３、−（３
，４−ジメトキシベンズアミド）−４−メチル安息香酸が固体で得られた（２５
．０５ｇ）。 ＮＭＲスペクトル：
【０１５６】
【化３０】
【０１５７】
【実施例９】Ｎ−シクロブチル−３−（３，４−ジメトキシベンズアミド）−４
−メチルベンズアミド 実施例８で記述したのと同様な手法を用いて、３−（３，４−ジメトキシベン
ズアミド）−４−メチル安息香酸をシクロブチルアミンと反応すると、標記の化
合物が得られた。質量スペクトル：M＋H+３６９
【０１５８】
【実施例１０】 Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−３−（３，４，５−トリメトキシベンズア
ミド）−４−メチルベンズアミド 実施例２で記載したのと同様な手法を用いて、塩化３，４，５−トリメトキシ
ベンゾイルを３−アミノ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−メチルベン
ズアミドと反応すると標記化合物が生じたので、それを塩化メチレンとメタノー
ル混合溶離液による極性増加勾配のカラムクロマトグラフィーにより精製した。
ＮＭＲスペクトル：
【０１５９】
【化３１】
【０１６０】 質量スペクトル：M−H-５０３ 出発原料として使用する３−アミノ−Ｎ−（３，４−ジニトロベンジル）−４−
メチルベンズアミドは以下のようにして得た。 ３−ニトロ−４−メチル安息香酸（９．０６ｇ）を塩化メチル（１００ｍｌ）と
ＤＭＦ（数滴）に溶かした溶液にオキサリルクロライド（４．８ｍｌ）を加え、
１６時間周囲温度で攪拌しながら反応した。反応混合物は蒸発させ、残渣を塩化
メチレン（１００ｍｌ）に溶解した。３，４−ジクロロベンジルアミン（７．０
４ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．３１ｇ）およびトリメチルアミン（
１３．９ｍｌ）を添加し、反応混合液を１６時間周囲温度で攪拌した。混合物は
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ
た。残渣は塩化メチレン、メタノールおよび飽和塩化アンモニウム水溶液２５０
：８：１の混合液を溶離液としたカラムクロマトグラフィーで精製した結果、Ｎ
−（３，４−ジクロロベンジル）−４−メチル−３−ニトロベンズアミド（９．
９５ｇ）が固体で得られた。 ＮＭＲスペクトル：
【０１６１】
【化３２】
【０１６２】 塩化第一スズ二水和物（１７．５ｇ）の濃塩酸（４０ｍｌ）溶液を、Ｎ−（３
，４−ジクロロベンジル）−４−メチル−３−ニトロベンズアミド（５．８５ｇ
）のエタノール（４０ｍｌ）溶液と濃塩酸（４０ｍｌ）の混合液に添加した。反
応混合物は４時間攪拌しながら還流させた。混合物は冷却し、２Ｎ塩酸水溶液で
希釈した。反応混合物は酢酸エチルで数回抽出し、有機抽出物を合わせ炭酸水素
ナトリウムの飽和溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させると
目的の出発原料が固体として得られた（３．９ｇ）。 ＮＭＲスペクトル：
【０１６３】
【化３３】
【０１６４】
【実施例１１】Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−３−（３，４−ジメトキシ
ベンズアミド）−４−メチルベンズアミド １０％パラジウム担持炭素（０．０１５ｇ）、Ｎ−（２−シクロヘキセン−１
−イルエチル）−３−（３，４−ジメトキシベンズアミド）−４−メチルベンズ
アミド（０．１５ｇ）およびメタノール（１５ｍｌ）の混合物へ攪拌しながらギ
酸アンモニウム（０．２２４ｇ）を加え、反応混合物は加熱して１．２５時間還
流した。反応混合物は冷却し、珪藻土でろ過した。ろ過液は蒸発させ、残渣は水
で粉末化した。こうして得た固体物を減圧下５５℃で乾燥すると、標記化合物が
粉末で得られた（０．１３６ｇ）。 ＮＭＲスペクトル：
【０１６５】
【化３４】
【０１６６】 質量スペクトル：M＋H+４２５ 出発原料として使用したＮ−（２−シクロヘキセン−１−イルエチル）−３−
（３，４−ジメトキシベンズアミド）−４−メチルベンズアミドは以下のように
して得た。
【０１６７】 ３−（３，４−ジメトキシベンズアミド）−４−メチル安息香酸（０．３ｇ）
、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０
．２７４ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０１２ｇ）および塩化メチレ
ン（５ｍｌ）の混合物に攪拌しながら２−シクロヘキセン−１−イルエチルアミ
ン（０．１４６ｍｌ）を加え、反応混合物を１６時間攪拌した。混合物は塩化エ
チレンと２N塩酸水溶液で分配した。有機相は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。こうして出発原料を得た
（０．２８ｇ）。 ＮＭＲスペクトル：
【０１６８】
【化３５】
【０１６９】
【実施例１２】 Ｎ−（３−ジメチルアミノフェニル）−４−メチル−３−（６−キノリルカルボ
ニルアミノ）ベンズアミド 実施例２で記載したのと類似の手法を用い塩化６−キノリルカルボニルを３−
アミノ−Ｎ−（３−ジメチルアミノフェニル）−４−メチルベンズアミドを反応
して標記の化合物を得た。 ＮＭＲスペクトル：
【０１７０】
【化３６】
【０１７１】 質量スペクトル：M＋H+４２５ 出発原料として使用した塩化６−キノリルカルボニルは次のようにして合成し
た。
【０１７２】 ６−キノリンカルボン酸（０．０９６ｇ）を塩化メチレン（４ｍｌ）およびＤ
ＭＦ（数滴）の混合液に溶かした溶液に、オキサリルクロライド（０．０５８ｍ
ｌ）を加え、反応混合液を６時間周囲温度で攪拌した。混合液を蒸発させると目
的の出発原料が得られたので、それ以上の精製はせずに次に用いた。
【０１７３】
【実施例１３】 ４−クロロ−Ｎ−（３ジメチルアミノフェニル）−３−（６−キノリルカルボニ
ルアミノ）ベンズアミド 実施例１で記載したのと同様な手法を用い、塩化４−クロロ−３−（６−キノ
リルカルボニルアミノ）ベンゾイルを３−ジメチルアミノアニリン二塩酸塩と反
応すると標記化合物が得られた。 ＮＭＲスペクトル：
【０１７４】
【化３７】
【０１７５】 質量スペクトル：M＋H+４４６および４４７ 出発原料として用いた塩化４−クロロ−３−（６−キノリルカルボニルアミノ
）ベンジルを以下のようにして合成した。
【０１７６】 （３−アミノ−４−クロロ）安息香酸メチル（１．８５ｇ）および塩化６−キ
ノリルカルボニル（２．８８ｇ）を塩化メチレン（８０ｍｌ）に加えた懸濁液に
攪拌しながらトリエチルアミン（４．１８ｍｌ）を添加し、得られた混合物を１
６時間周囲温度で攪拌した。混合物は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥した後、蒸発させた。残渣は酢酸エチルおよびジエチル
エーテルの混合液で粉末化した。こうして４−クロロ−３−（６−キノリルカル
ボニルアミノ）安息香酸メチルが固体として得られた（１．１ｇ）。 ＮＭＲスペクトル：
【０１７７】
【化３８】
【０１７８】 こうして得た物質の一部（０．５ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）と水（５ｍｌ
）の混合液に溶かした溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム（２．２１ｍｌ）を添加し、
得た混合液を１６時間周囲温度で攪拌した。混合物から蒸発させ、残渣を水に溶
解し、酢酸エチルで洗浄した。水相は希塩酸を加えてｐH２とした。生じた沈殿
を取り出し、ジエチルエーテルで洗浄した。こうして４−クロロ−３−（６−キ
ノリルカルボニルアミノ）安息香酸塩酸塩を固体で得た（０．３２９ｇ）。ＮＭ
Ｒスペクトル：
【０１７９】
【化３９】
【０１８０】 こうして得た酸の一部（０．１８１ｇ）を塩化メチレン（２０ｍｌ）およびＤ
ＭＦ（数滴）の混合液に溶かし、０℃まで冷却してオキサルクロライド（０．０
４８ｍｌ）を滴下した。混合液を周囲温度までに暖め、４時間攪拌した。溶媒を
蒸発させると塩化４−クロロ−３−（６−キノリルカルボニルアミノ）ベンジル
が得られたので、それ以上精製せずに次ぎに使用した。
【０１８１】
【実施例１４】 ３−（６−クロロピリド−３−イルカルボニルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルア
ミノフェニル）−４−メチルベンズアミド 実施例１で記載したのと同様な手法を用い、塩化６−クロロピリド−３−イル
カルボニルを３−アミノ−Ｎ−（３−ジメチルアミノフェニル）−４−メチルベ
ンズアミドと反応させると、標記化合物が得られた。質量スペクトル：M＋H+４
０９および４１１．
【０１８２】
【実施例１５】Ｎ−（３−ジメチルアミノフェニル）−４−メチル−３−（２−
ナフトイルアミノ）ベンズアミド 実施例１で記載したのと同様な手法を用い、塩化２−ナフトイルを３−アミノ
−Ｎ−（３−ジメチルアミノフェニル）−４−メチルベンズアミドと反応して標
記化合物を得る。質量スペクトル：M＋H+４２４
【０１８３】
【実施例１６】３−（３−ベンジルオキシベンズアミド）−４−メチル−Ｎ−（
３−モルホリノフェニル）ベンズアミド ０℃まで冷却した３−ベンジルオキシ安息香酸（２．７３６ｇ）、ＤＭＦ（１
ｍｌ）および塩化メチレンの混合物にオキサリルクロライド（１．２４ｍｌ）を
加え、生じた混合物を４時間周囲温度で攪拌した。混合物から蒸発させ、残渣を
塩化メチレン（６０ｍｌ）に溶解した溶液を、３−アミノ−４−メチル−Ｎ−（
３−モルホリノフェニル）ベンズアミド（３．１１ｇ）、ピリジン（１．６９ｍ
ｌ）および塩化メチレン（６０ｍｌ）の混合液に攪拌しながら添加した。得られ
た混合物は１２時間周囲温度で攪拌した。混合物は水、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させた。残渣をジエ
チルエーテル（２００ｍｌ）で１２時間攪拌し、生じた固体を取り出した。こう
して標記の化合物を得た（４．５ｇ）。 ＮＭＲスペクトル：
【０１８４】
【化４０】
【０１８５】 質量スペクトル：M＋H+５２２ 出発原料として用いる３−アミノ−４−メチル−Ｎ−（３−モルホリノフェニ
ル）ベンズアミドは以下のようにして合成する。
【０１８６】 ３−フルオロニトロベンゼン（１３．２ｇ）、モルホリン（４５ｍｌ）および
ＤＭＳＯ（１５６ｍｌ）の混合物を４日間１００℃で攪拌する。混合物は冷却し
、水中に注入する。得られた固体は取り出し、減圧下で乾燥する。こうして３−
モルホリノニトロベンゼンが得られた（１４．６９ｇ）。 ＮＭＲスペクトル：
【０１８７】
【化４１】
【０１８８】 こうして得た化合物、１０％パラジウム担持炭素（２．１ｇ）およびメタノー
ル（２５０ｍｌ）の混合物にギ酸アンモニウム（２２．２ｇ）を加え、混合物は
１時間周囲温度で攪拌する。混合物は蒸発させ、残渣は酢酸エチルおよび水で分
配する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した後、蒸発する。こうして得られた
固体はイソヘキサンで洗浄する。こうして３−モルホリノアニリン（９．９ｇ）
を得た。 ＮＭＲスペクトル：
【０１８９】
【化４２】
【０１９０】 ３−モルホリノアニリン（９．９ｇ）、塩化４−メチル−３−ニトロベンゾイ
ル（８．９２ｇ）および塩化メチレン（４００ｍｌ）の混合物にトリエチルアミ
ン（２０ｍｌ）を加えた混合物を６８時間周囲温度で攪拌した。混合物は蒸発さ
せる。塩化メチレンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、生じた沈殿を
取り出してジエチルエーテルで洗浄した後、減圧で乾燥する。こうして４−メチ
ル−３−ニトロ−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）ベンズアミド（１８．２４ｇ
）が得られた。 ＮＭＲスペクトル：
【０１９１】
【化４３】
【０１９２】 質量スペクトル：M＋H+３４２ こうして得た化合物、１０％パラジウム担持炭素（１．６ｇ）およびメタノー
ルの混合物を氷浴で冷却し、これにギ酸アンモニウム（１６．８ｇ）を加えた。
得られた混合物を１．５時間周囲温度で攪拌した。混合物をろ過し、ろ液を蒸発
させた。残渣につき塩化メチレンに溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液
は蒸発させると目的の出発化合物が得られた（７．３４ｇ）。 ＮＭＲスペクトル：
【０１９３】
【化４４】
【０１９４】 質量スペクトル：M＋H+３１２
【０１９５】
【実施例１７】３−（３−ヒドロキシベンズアミド）−４−メチル−Ｎ−（３−
モルホリノフェニル）ベンズアミド ３−（３−ベンジルオキシベンズアミド）−４−メチル−Ｎ−（３−モルホリ
ノフェニル）ベンズアミド（４．４９ｇ）、１０％パラジウム担持炭素（０．５
ｇ）および酢酸エチルの混合物を、水素ガス雰囲気中で１２時間攪拌する。得ら
れた混合物を珪藻土でろ過し、分離した固体は温ＤＭＦ（２００ｍｌ）で洗浄す
る。ろ過液を集めて、約２０ｍｌまで濃縮した後、水（５０ｍｌ）を加える。得
られた固体は減圧下、５５℃で乾燥した。こうして標記化合物を固体として得た
（２．９９ｇ）。ＮＭＲスペクトル：
【０１９６】
【化４５】
【０１９７】 質量スペクトル：M＋H+４３２
【０１９８】
【実施例１８】３−［３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル
オキシ）ベンズアミド］−４−メチル−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）ベンズ
アミド ３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イルオキシ）安息香酸（
０．３０７ｇ）、３−アミノ−４−メチル−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）ベ
ンズアミド（０．３１２ｇ）、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（０．２０２
ｇ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）の混合物を０℃まで冷却した中に攪拌しながら１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２３
ｇ）を加えた。得られた反応混合物を４０時間周囲温度で攪拌した。混合物を酢
酸エチルと水で分配した。有機相は水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、蒸発した。残渣につきイソヘキサンおよ
び酢酸エチル３：１の溶離液を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで
精製した。こうして標記化合物が固体で得られた（０．３１ｇ）。 ＮＭＲスペクトル：
【０１９９】
【化４６】
【０２００】 質量スペクトル：M＋H+６０１ 出発原料として用いた３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イ
ルオキシ）安息香酸は以下のようにして得た。
【０２０１】 実施例２５の最初の段落に出発原料の合成法につき記載したのと同様な手法を
用いＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシピロリジン（Ｊ．Ａｍｅｒ．
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８２，１０４，５８５２〜５８５３）を３−ヒドロキ
シ安息香酸エチルと反応した。こうして得られた生成物を実施例２５の第二の段
落に出発原料の合成法に関して記載したのと同様な手法を用い、水酸化ナトリウ
ムで加水分解した。こうして目的の出発原料を得た。ＮＭＲスペクトル：
【０２０２】
【化４７】
【０２０３】 質量スペクトル：M＋H+３０８
【０２０４】
【実施例１９】 ４−メチル−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）−３−（３−ピロリジン−３−イ
ルオキシベンズアミド）ベンズアミド ３−［３−（１−ｔ−ブトキシカルボニリピロリジン−３−イルオキシ）ベン
ズアミド］−４−メチル−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）ベンズアミド（０．
３ｇ）の塩化メチレン（６ｍｌ）溶液を０℃まで冷却し、攪拌しながらトリフル
オロ酢酸（０．６ｍｌ）を加える。反応混合物は３時間周囲温度で攪拌した。混
合物は蒸発させ、残渣はジエチルエーテルで粉末化して標記化合物をトリフルオ
ロ酢酸塩として得た。こうして得た固体を水に溶解し、炭酸カリウムを加えて塩
基性とした。得られた沈殿を集め、水で洗浄し、減圧で乾燥すると標記化合物が
得られた。 ＮＭＲスペクトル：
【０２０５】
【化４８】
【０２０６】 質量スペクトル：M＋H+５０１
【０２０７】
【実施例２０】４−メチル−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）−３−（３−ピペ
リジン−４−イルオキシベンズアミド）ベンズアミド 実施例１８に記載したのと同様な手法を用い、３−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イルオキシ）安息香酸と３−アミノ−４−メチル−Ｎ−（
３−モルホリノフェニル）ベンズアミドを反応すると、３−［３−（１−ｔ−ブ
トキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド−４−メチル−Ｎ
−（３−モルホリノフェニル）ベンズアミドが収率４２％で得られた。 ＮＭＲスペクトル：
【０２０８】
【化４９】
【０２０９】 こうして得た生成物は実施例１９に記述したのと同様な手法を用いトリフルオ
ロ酢酸で処理する。こうして標記化合物は収率８１％で得られた。ＮＭＲスペク
トル：
【０２１０】
【化５０】
【０２１１】 質量スペクトル：M＋H+５１５ 出発原料として使用した３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−
イルオキシ）安息香酸は以下のようにして得た。
【０２１２】 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジンを市販、例えばＮｅ
ｏｓｙｓｔｅｍ，Ｆ６７１００，Ｓｔｒａｓｂｏｕｒｇ，Ｆｒａｎｃｅから入手
するか、以下の手順で合成する。塩化メチレン（１００ｍｌ）に重炭酸ジ−ｔ−
ブチル（５３．９ｇ）を溶解した溶液を、０℃まで冷却した４−ヒドロキシピペ
リジン（２５ｇ）、トリエチルアミン（５０ｍｌ）および塩化メチレン（２５０
ｍｌ）の混合液に攪拌しながら滴下した。得られた混合物を周囲温度まで温めて
１８時間攪拌した。混合物は蒸発させ、残渣はイソヘキサンと酢酸エチル２：１
の溶離液を用いたシリカによるカラムクロマトグラフィーで精製した。こうして
得た油状物質を減圧下、６０℃で乾燥するとＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−
ヒドロキシピロジンが白色固体で得られた（４９．１ｇ）。 ＮＭＲスペクトル：
【０２１３】
【化５１】
【０２１４】 ０℃まで冷却したＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジン（
２ｇ）、３−ヒドロキシ安息香酸エチル（１．６６ｇ）、トリフェニルホスフィ
ン（３．２ｇ）およびＴＨＦ（４０ｍｌ）の混合物にアゾジカルボン酸ジエチル
（１．９５ｍｌ）を５分以上かけて滴下した。混合物は４０時間、周囲温度で攪
拌した。溶媒は蒸発させ、残渣はイソヘキサンおよび酢酸エチル９：１（４０ｍ
ｌ）の混合液で粉末化した。混合物はろ過し、ろ液を蒸発させた。残渣につき溶
離液としてイソヘキサンおよび酢酸エチル９：１（４０ｍｌ）の混合液を用いた
シリカによるカラムクロマトグラフィーで精製した。こうして３−（１−ｔ−ブ
トキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）安息香酸エチルを油状物質とし
て得た（１．８２ｇ）。 ＮＭＲスペクトル：
【０２１５】
【化５２】
【０２１６】 こうして得たエステルのエタノール（１０ｍｌ）溶液に水酸化ナトリウム溶液
（１０Ｍ，１．０ｍｌ）を加え、１８時間周囲温度で攪拌した。混合物は蒸発さ
せ、残渣を水（５ｍｌ）に溶解した。１Ｍ塩酸水溶液（１０ｍｌ）と氷酢酸（１
ｍｌ）を順次加えた後、混合物を塩化メチレンで抽出した。有機相は硫酸マグネ
シウムで乾燥し、蒸発させると目的の出発原料が無色固体として得られた（１．
３２ｇ）。 融点１４８〜１５０℃、質量スペクトル：M＋H+３２２．
【０２１７】
【実施例２１】 ３−（３−アセトキシベンズアミド）−４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−５−
モルホリノフェニル）ベンズアミド ３−アセトキシ安息香酸（１．２４２ｇ）、ＤＭＦ（１ｍｌ）および塩化メチ
レン（４０ｍｌ）の混合物にオキサリルクロリド（０．７ｍｌ）を加え、溶液は
２時間周囲温度で攪拌した。混合物は蒸発させた後、残渣に３−アミノ−４−ク
ロロ−Ｎ−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ベンズアミド（２ｇ）お
よびピリジン（１０ｍｌ）の溶液を加えた。得られた混合物は１８時間、１００
℃で攪拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、酢酸水溶液、水と炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させた。残渣は
、塩化メチレンとメタノール４９：１の混合液を溶離液として、シリカによるカ
ラムクロマトグラフィーで精製した。こうして標記化合物が得られた（１．３ｇ
）。 ＮＭＲスペクトル：
【０２１８】
【化５３】
【０２１９】 質量スペクトル：M＋H+５１２ 出発原料として用いた３−アミノ−４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−５−モ
ルホリノフェニル）ベンズアミドは以下のようにして合成した。
【０２２０】 ３，５−ジフルオロニトロベンゼン（３１．１ｇ）およびモルホリン（８５．
２ｇ）を６６時間、１００℃で加熱および攪拌した。混合物は蒸発させ、残渣は
イソヘキサンと酢酸エチル４：１を溶離液としたシリカゲルのカラムクロマトグ
ラフィーで精製した。こうして３−フルオロ−５−モルホリノニトロベンゼン（
３３．３ｇ）を得た。 ＮＭＲスペクトル：
【０２２１】
【化５４】
【０２２２】 こうして得た化合物、１０％パラジウム担持炭素（３．３ｇ）、およびエタノ
ール（１４００ｍｌ）の混合物を１６時間、１気圧水素ガス雰囲気中で攪拌した
。混合物をろ過し、ろ過液を蒸発させると３−フルオロ−５−モルホリノアニリ
ン（２７．５ｇ）を得た。 ＮＭＲスペクトル：
【０２２３】
【化５５】
【０２２４】 氷浴中で冷却した３−フルオロ−５−モルホリノアニリン（２７ｇ）、トリエ
チルアミン（５２．６）および塩化メチレン（６００ｍｌ）の混合物に塩化メチ
レン（１２０ｍｌ）に溶かした塩化４−クロロ−３−ニトロベンジル（４１．２
ｇ）を加えた。得られた混合物を１６時間、周囲温度で攪拌した。混合物を蒸発
させた。塩化メチレンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、生じた沈殿
を取り出してジエチルエーテルで洗浄し、減圧で乾燥した。こうして４−クロロ
−３−ニトロ−Ｎ−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ベンズアミド（
３６．１ｇ）が得られた。ＮＭＲスペクトル：
【０２２５】
【化５６】
【０２２６】 こうして得た化合物、鉄粉末（５０．６ｇ）、氷酢酸（１９ｍｌ）、水（９５
ｍｌ）およびエタノール（６００ｍｌ）の混合物を６時間、攪拌しながら還流し
た。混合物は周囲温度まで冷却し、水を加えた。混合物は注意深くｐＨ９まで飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相は硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、蒸発すると目的物質が得られた（２４．３ｇ）。 ＮＭＲスペクトル：
【０２２７】
【化５７】
【０２２８】 質量スペクトル：M＋H+３５０
【０２２９】
【実施例２２】 ４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−３−（３−ヒド
ロキシベンズアミド）ベンズアミド ０℃まで冷却した３−（３−アセトキシベンズアミド）−４−クロロ−Ｎ−（
３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ベンズアミド（１．２３ｇ）のメタノ
ール（７５ｍｌ）溶液にナトリウムメトキシド（９５％、０．２６ｇ）を加えて
攪拌した。得た溶液は３時間周囲温度で攪拌した。混合物は蒸発させて約１５ｍ
ｌに濃縮し、水（２０ｍｌ）を加えた。溶液は１Ｎ塩酸水溶液を加えてｐＨ３の
酸性とした。生じた沈殿を取り出し、減圧で乾燥した。こうして標記化合物が得
られた（０．８６ｇ）。ＮＭＲスペクトル：
【０２３０】
【化５８】
【０２３１】 質量スペクトル：M＋H+４７０
【０２３２】
【実施例２３】３−［２−アミノ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベ
ンズアミド］−４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ベ
ンズアミド ４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−３−［５−（
４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ニトロベンズアミド］ベンズアミド（
０．７６ｇ）、水（２ｍｌ）、酢酸（０．５ｍｌ）およびエタノール（１５ｍｌ
）の懸濁液に鉄粉末（０．７２６ｇ）を攪拌しながら添加し、得た混合物を１時
間、還流させながら攪拌した。混合物は周囲温度まで冷却した。水（８０ｍｌ）
を加え、混合物は炭酸ナトリウムを加えて塩基性とした。得た混合物は珪藻土で
ろ過し、分離した固体は塩化メチレンおよび酢酸エチルで順次洗浄した。合わせ
たろ液を蒸発させ、残渣は酢酸エチルで粉末化した。混合物はろ過し、ろ液を蒸
発させて標記化合物を得た（０．３８５ｇ）。質量スペクトル：M＋H+５６７ 出発原料として使用した４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−５−モルホリノフ
ェニル）−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ニトロベンズ
アミド］ベンズアミドは以下のようにして合成した。
【０２３３】 ０℃まで冷却した５−クロロ−２−ニトロ安息香酸（２．０８ｇ）、塩化メチ
レン（１００ｍｌ）およびＤＭＦ（数滴）の混合物に攪拌しながらオキサルクロ
リド（１．０５ｇ）を加えた、混合物は周囲温度まで温めて４時間攪拌した。混
合物は蒸発させ、残渣を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解した後、３−アミノ−
４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ベンズアミド（３
．０ｇ）およびピリジン（４０ｍｌ）の混合物に攪拌しながら加えた。得た混合
物は１６時間、８０℃に加熱した。溶媒は蒸発させ、残渣を塩化メチレン（５０
ｍｌ）および水（５０ｍｌ）の混合液に溶解し、１時間攪拌した。得た固体はろ
過し、水とジエチルエーテルで洗浄した後、減圧下４０℃で乾燥した。こうして
４−クロロ−３−（５−クロロ−２−ニトロベンズアミド）−Ｎ−（３−フルオ
ロ−５−モルホリノフェニル）ベンズアミド（１．０７ｇ）を得た。 ＮＭＲスペクトル：
【０２３４】
【化５９】
【０２３５】 質量スペクトル：M＋H+５３３および５３５ こうして得た化合物の一部（０．８ｇ）を１−メチルピペラジン（３ｍｌ）に
溶解し、混合物は１６時間、攪拌して１００℃で加熱した。混合物は冷却し、水
中に投入した。得られた固体を取り出し、水およびジエチルエーテルで順次洗浄
し、減圧下40℃で乾燥した。こうして目的の出発物質を得た（０．８０３ｇ）。
ＮＭＲスペクトル：
【０２３６】
【化６０】
【０２３７】 質量スペクトル：M＋H+５９７
【０２３８】
【実施例２４】４−クロロ−３−［５−（３−ジメチルアミノプロピルアミノ）
−２−ニトロベンズアミド］−Ｎ−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）
ベンズアミド 出発原料の合成について実施例２３の第二段落に記載したのと同様な手法を用
い、４−クロロ−３−（５−クロロ−２−ニトロベンズアミド）−Ｎ−（３−フ
ルオロ−５−モルホリノフェニル）ベンズアミドを３−ジメチルアミノプロピル
アミンと反応して標記化合物を収率７６％で得た。 ＮＭＲスペクトル：
【０２３９】
【化６１】
【０２４０】 質量スペクトル：M＋H+５９９
【０２４１】
【実施例２５】３−［２−アミノ−５−（３−ジメチルアミノプロピルアミノ）
ベンズアミド］−４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）
ベンズアミド 実施例２３に記載したのと同様な手法を用い、４−クロロ−３−［５−（３−
ジメチルアミノプロピルアミノ）−２−ニトロベンズアミド］−Ｎ−（３−フル
オロ−５−モルホリノフェニル）ベンズアミドを還元して標記化合物を得た。Ｎ
ＭＲスペクトル：
【０２４２】
【化６２】
【０２４３】 質量スペクトル：M＋H+５６９
【０２４４】
【実施例２６】３−｛２−アミノ−５−［Ｎ−（３−メチルアミノプロピル）−
Ｎ−メチルアミノ］ベンズアミド｝−４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−５−モ
ルホリノフェニル）ベンズアミド 実施例２３に記載したのと同様な手法を用い、４−クロロ−Ｎ−（３−フルオ
ロ−５−モルホリノフェニル）−３−｛５−［Ｎ−（３−メチルアミノプロピル
）−Ｎ−メチルアミノ］−２−ニトロベンズアミド｝ベンズアミドを還元して標
記化合物を得た。質量スペクトル：M＋H+５６９および５７１ 出発原料として使用した化合物は、実施例２３の第二段落で出発原料の合成に
つき記述したのと同様な手法で、４−クロロ−３−（５−クロロ−２−ニトロベ
ンズアミド）−Ｎ−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ベンズアミドと
Ｎ−（３−メチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミンとの反応で合成した。 ＮＭＲスペクトル：
【０２４５】
【化６３】
【０２４６】 質量スペクトル：M＋H+５９９
【０２４７】
【実施例２７】３−｛２−アミノ−５−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）
−Ｎ−メチルアミノ］ベンズアミド｝−４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−５−
モルホリノフェニル）ベンズアミド 実施例２３に記載したのと同様な手法を用い、４−クロロ−Ｎ−（３−フルオ
ロ−５−モルホリノフェニル）−３−｛５−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−ニトロベンズアミド｝ベンズアミドを還元して
標記化合物を得た。 ＮＭＲスペクトル：
【０２４８】
【化６４】
【０２４９】 質量スペクトル：M＋H+５８３ 出発原料は４−クロロ−３−（５−クロロ−２−ニトロベンズアミド）−Ｎ−
（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ベンズアミドをＮ−（３−ジメチル
アミノプロピル）−Ｎ−メチルアミンと実施例２３の第二段落に出発原料の合成
に関して記載したのと同様な手法を用いて反応して合成した。 ＮＭＲスペクトル：
【０２５０】
【化６５】
【０２５１】 質量スペクトル：M＋H+６１３および６１５
【０２５２】
【実施例２８】 実施例１および２に記載したのと同様な手法を用いて、適切な塩化ベンジル（
実施例１の第一段落に出発原料の合成に関して記載したのと同様な手法を用いて
、対応する安息香酸とオキサリルクロリドを反応して合成した）を適切なアニリ
ンと反応して表ＩＩに掲げた化合物を得た。
【０２５３】
【表２】
【０２５４】
【０２５５】 注解 （ａ） 生成物はイオン交換カラム（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｓｏｒｂｅ
ｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Lｉｍｉｔｅｄ，Ｈｅｎｇｏｅｄ，Ｍｉｄ−Ｇｌ
ａｍｏｒｇａｎ，ＵＫから入手したｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸカラム）によるカラ
ムクロマトグラフィーで、溶離液にメタノールと飽和水酸化アンモニウム９９：
１混合液を用いて精製し、以下のデータを得た： ＮＭＲスペクトル：
【０２５６】
【化６６】
【０２５７】 質量スペクトル：M＋H+４３４ （ｂ）生成物は以下のデータを与えた：質量スペクトル：M＋H+４６２ （ｃ）反応生成物はジエチルエーテルで粉末化し、得た固体は減圧下、４０℃で
乾燥した。得られた生成物は以下のデータを示した： ＮＭＲスペクトル：
【０２５８】
【化６７】
【０２５９】 質量スペクトル：M＋H+４６２ （ｄ）生成物は以下のデータを示した：ＮＭＲスペクトル：
【０２６０】
【化６８】
【０２６１】 質量スペクトル：M＋H+４７６ （ｅ）生成物は以下のデータを示した： ＮＭＲスペクトル：
【０２６２】
【化６９】
【０２６３】 質量スペクトル：M＋H+５０６ （ｆ）生成物は以下のデータを示した： ＮＭＲスペクトル：
【０２６４】
【化７０】
【０２６５】 質量スペクトル：M＋H+４６４ （ｇ）生成物は以下のデータを示した。 質量スペクトル：M＋H+４６４ （ｈ）反応生成物は蒸発させ、残渣を水で粉末化した。こうして得た固体を１当
量の希塩酸で洗浄し、減圧下、４０℃で乾燥した。得られた生成物は以下のデー
タを示した： ＮＭＲスペクトル：
【０２６６】
【化７１】
【０２６７】 質量スペクトル：M＋H+５０２ （ｉ）反応生成物は蒸発させ、残渣は水で粉末化した。こうして得た固体は１当
量の希塩酸で洗浄し、減圧下、４０℃で乾燥した。生成物は以下のデータを示し
た： ＮＭＲスペクトル：
【０２６８】
【化７２】
【０２６９】 質量スペクトル：M＋H+５０２ （ｊ）生成物は以下のデータを示した： ＮＭＲスペクトル：
【０２７０】
【化７３】
【０２７１】 質量スペクトル：M＋H+４６６ 出発原料として使用した３−アミノ−Ｎ−（３−フルオロ−５−ピロリジン−
１−イルフェニル）−４−メチルベンズアミドは次にように合成した。
【０２７２】 ３，５−ジフルオロニトロベンゼン（２０ｇ）およびピロリジン（６３ｍｌ）
の混合物を攪拌しながら４時間、１００℃で加熱した。混合物は周囲温度まで冷
やし、水（１００ｍｌ）に投入した。生じた固体を取り出し、水、ジエチルエー
テルで順次洗浄した後、減圧下乾燥した。こうして３−フルオロ−５−ピロリジ
ン−１−イルニトロベンゼン（２４ｇ）を得た。 ＮＭＲスペクトル：
【０２７３】
【化７４】
【０２７４】 こうして得た化合物、１０％パラジウム担持炭素（３ｇ）およびメタノール（
５００ｍｌ）の混合物を水素ガスの１気圧下で、水素の取り込みがなくなるまで
攪拌した。混合物はろ過し、ろ液は蒸発させる。残渣はイソヘキサンと酢酸エチ
ル１０：３の混合液を溶離液としたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによ
り精製した。こうして３−フルオロ−５−ピロリジン−イルアニリン（１４．８
ｇ）を得た。 ＮＭＲスペクトル：
【０２７５】
【化７５】
【０２７６】 ３−フルオロ−５−ピロリジン−１−イルアニリン（１４．８ｇ）、トリエチ
ルアミン（２５．２ｇ）および塩化メチレン（３００ｍｌ）の混合液に塩化４−
メチル−３−ニトロベンゾイル（１４．５ｍｌ）を加え、得た混合物を１８時間
周囲温度で攪拌した。水（２００ｍｌ）を加え、生じた固体を取り出し、水およ
びジエチルエーテルで順次洗浄した後、減圧で乾燥した。こうして４−メチル−
Ｎ−（３−フルオロ−５−ピロリジン−１−イル）−３−ニトロベンズアミド（
１９．３ｇ）を得た。 ＮＭＲスペクトル：
【０２７７】
【化７６】
【０２７８】 こうして得た化合物、１０％パラジウム担持炭素（２ｇ）およびメタノール（
３００ｍｌ）の混合物を１気圧の水素ガス下で、水素ガスを吸収しなくなるまで
攪拌した。混合物はろ過し、ろ液は蒸発させた。残渣はジエチルエーテルおよび
酢酸エチルの混合液で粉末化した。得られた固体は取り出し、水およびジエチル
エーテルで順次洗浄した後、減圧下で乾燥した。こうして目的出発原料が得られ
た（１４．４ｇ）。 ＮＭＲスペクトル：
【０２７９】
【化７７】
【０２８０】 質量スペクトル：M＋H+３１４ （ｋ）生成物は以下のデータを示した：ＮＭＲスペクトル：
【０２８１】
【化７８】
【０２８２】 質量スペクトル：M＋H+４６６
【０２８３】
【実施例２９】 実施例５で記載したのと同様な手法を用い、適切なアミノ置換塩化アルキルを
適切なフェノールと反応して表ＩＩＩに記載した化合物を得た。
【０２８４】
【表３】
【０２８５】
【０２８６】 注解 （ａ）反応物は塩化２−ジエチルアミノエチルおよび３−（３−ヒドロキシベン
ズアミド）−４−メチル−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）ベンズアミドである
。 生成物は以下のデータを示した： ＮＭＲスペクトル：
【０２８７】
【化７９】
【０２８８】 質量スペクトル：M＋H+５３１ （ｂ）生成物は以下のデータを示した： ＮＭＲスペクトル：
【０２８９】
【化８０】
【０２９０】 質量スペクトル：M＋H+５４５ （ｃ）生成物は以下のデータを示した： ＮＭＲスペクトル：
【０２９１】
【化８１】
【０２９２】 質量スペクトル：M＋H+５５９ （ｄ）生成物は以下のデータを示した： ＮＭＲスペクトル：
【０２９３】
【化８２】
【０２９４】 質量スペクトル：M＋H+５２９ （ｅ）生成物は以下のデータを示した： ＮＭＲスペクトル：
【０２９５】
【化８３】
【０２９６】 質量スペクトル：M＋H+５４３ （ｆ）生成物は以下のデータを示した： ＮＭＲスペクトル：
【０２９７】
【化８４】
【０２９８】 質量スペクトル：M＋H+５５７ （ｇ）生成物は以下のデータを示した： ＮＭＲスペクトル：
【０２９９】
【化８５】
【０３００】 質量スペクトル：M＋H+５４３ （ｈ）生成物は以下のデータを示した： ＮＭＲスペクトル：
【０３０１】
【化８６】
【０３０２】 質量スペクトル：M＋H+５４３ （ｉ）生成物は以下のデータを示した： ＮＭＲスペクトル：
【０３０３】
【化８７】
【０３０４】 質量スペクトル：M＋H+５６９ （ｊ）生成物は以下のデータを示した：ＮＭＲスペクトル：
【０３０５】
【化８８】
【０３０６】 質量スペクトル：M＋H+５８１ （ｋ）反応物は塩化２−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イル）エチルおよび４−
クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−３−（３−ヒドロキ
シベンズアミド）ベンズアミドである。反応生成物は塩化メチレンとメタノール
の混合液を極性増加勾配法で用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精
製した。生成物は以下のデータを示した： ＮＭＲスペクトル：
【０３０７】
【化８９】
【０３０８】 質量スペクトル：M＋H+５８１ （ｌ）実施例２９（ＩＩ）の如く、反応物は塩化２−（Ｎ−メチルピロリジン−
２−イル）エチルおよび４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−５−モルホリノフェ
ニル）−３−（３−ヒドロキシベンズアミド）ベンズアミドであり、反応生成物
は塩化メチレンおよびメタノールを溶離液とした極性増加勾配法によるシリカゲ
ルのカラムクロマトグラフィーで精製した。実施例２９（１１）の化合物は最初
に溶出した。更に溶出すると実施例２９（１２）の異性体が溶出した。生成物は
以下のデータを示した： ＮＭＲスペクトル：
【０３０９】
【化９０】
【０３１０】 質量スペクトル：M＋H+５８１
【０３１１】
【実施例３０】４−メチル−３−［３−（４−メチルピペリジン−１−イルメチ
ル）ベンズアミド］−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）ベンズアミド ３−（３−クロロメチルベンズアミド）−４−メチル−Ｎ−（３−モルホリノ
フェニル）ベンズアミド（０．１５ｇ）、炭酸カリウム（０．０９ｇ）およびア
セトン（５ｍｌ）の混合物にＮ−メチルピペラジン（０．０３６ｇ）を加え、得
た混合物を攪拌し、６０℃で１６時間加熱した。混合物は蒸発させ、残渣は塩化
メチレンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機相は硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、蒸発させた。残渣はメタノールを溶出液としたシリカのカラムクロ
マトグラフィーで精製した。こうして得た生成物は酢酸エチルに溶かし、イソヘ
キサンを添加して析出させた。こうして標記化合物（０．０７１ｇ）を得た。 ＮＭＲスペクトル：
【０３１２】
【化９１】
【０３１３】 質量スペクトル：M＋H+５２８
【０３１４】
【実施例３１】 実施例３０に記載したのと類似の手法を用い、適切なクロロメチル置換ベンズ
アミドを適切なアミンと反応して表ＩＶに掲載した化合物群を得た。
【０３１５】
【表４】
【０３１６】
【０３１７】
【０３１８】
【０３１９】
【０３２０】
【０３２１】
【０３２２】 注解 （ａ）生成物は以下のデータを示した：ＮＭＲスペクトル：
【０３２３】
【化９２】
【０３２４】 質量スペクトル：M＋H+５４２ （ｂ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５０１ （ｃ）生成物は以下のデータを示した： ＮＭＲスペクトル：
【０３２５】
【化９３】
【０３２６】 質量スペクトル：M＋H+５５８ （ｄ）生成物は以下のデータを示した： ＮＭＲスペクトル：
【０３２７】
【化９４】
【０３２８】 質量スペクトル：M＋H+５０１ （ｅ）生成物は以下のデータを示した： ＮＭＲスペクトル：
【０３２９】
【化９５】
【０３３０】 質量スペクトル：M＋H+５２８ （ｆ）生成物は以下のデータを示した： ＮＭＲスペクトル：
【０３３１】
【化９６】
【０３３２】 質量スペクトル：M＋H+５４２ （ｇ）生成物は以下のデータを示した： ＮＭＲスペクトル：
【０３３３】
【化９７】
【０３３４】 質量スペクトル：M＋H+５５８ （ｈ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５１７ （ｉ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５１６ （ｊ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５３０ （ｋ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５５８ （ｌ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５４４ （ｍ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５１７ （ｎ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５３２ （ｏ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５６０ （ｐ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５４６ （ｑ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５０５ （ｒ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５７４ （ｓ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５１７ （ｔ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５１７ （ｕ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５３０ （ｖ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５５８ （ｗ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５４４ （ｘ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５１７ （ｙ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５３２ （ｚ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５６０ （ａａ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５４６ （ｂｂ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５０５ （ｃｃ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５７４ （ｄｄ）アミン源として塩化ジエチルアンモニウムを使用した。アンモニウム塩
を中和するのに追加として１当量の炭酸カリウムを加えた。生成物は以下のデー
タを示した：質量スペクトル：M＋H+５０３ （ｅｅ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５１７ （ｆｆ）生成物は以下のデータを示した： ＮＭＲスペクトル：
【０３３５】
【化９８】
【０３３６】 質量スペクトル：M＋H+５５３ （ｇｇ）生成物は以下のデータを示した： ＮＭＲスペクトル：
【０３３７】
【化９９】
【０３３８】 質量スペクトル：M＋H+５５２ （ｈｈ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５６６ （ｉｉ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５９４ （ｊｊ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５８０ （ｋｋ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５５３ （ｌｌ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５６８ （ｍｍ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５９６ （ｎｎ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５８２ （ｏｏ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５４１ （ｐｐ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+６１０ （ｑｑ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５５３ （ｒｒ）生成物は以下のデータを示した： ＮＭＲスペクトル：
【０３３９】
【化１００】
【０３４０】 質量スペクトル：M＋H+５５３ （ｓｓ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５６６ （ｔｔ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５８０ （ｕｕ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５５３ （ｖｖ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５６８ （ｗｗ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５９６ （ｘｘ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５８２ （ｙｙ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５４１ （ｚｚ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+６１０ （ａａａ）アミン源として塩化ジメチルアンモニウムを使用した。アンモニウム
塩を中和する際に追加の１当量の炭酸カリウムを加えた。生成物は以下のデータ
を示した： ＮＭＲスペクトル：
【０３４１】
【化１０１】
【０３４２】 質量スペクトル：M＋H+５３９ （ｂｂｂ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５５３
【０３４３】
【実施例３２】４−メチル−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）−３−（６−キノ
リルカルボニルアミノ）ベンズアミド 実施例１に記載したのと類似の手法で、塩化１，６−キノリルカルボニルを３
−アミノ−４−メチル−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）ベンズアミドと反応し
て標記化合物を得た。 ＮＭＲスペクトル：
【０３４４】
【化１０２】
【０３４５】 質量スペクトル：M＋H+４６７
【０３４６】
【実施例３３】４−クロロ−３−（６−クロロピリド−３−イルカルボニルアミ
ノ）−Ｎ−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ベンズアミド 塩化６−クロロピリド−３−イルカルボニル（１．９６ｇ）、３−アミノ−４
−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ベンズアミド（３ｇ
）およびピリジン（２０ｍｌ）の混合物を４時間、１００℃で攪拌した。混合物
を周囲温度まで冷却した。水およびジエチルエーテルを加えた。生じた沈殿物を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびメタノールで洗浄した。こうして標記化合
物を得た（３．８ｇ）。 ＮＭＲスペクトル：
【０３４７】
【化１０３】
【０３４８】 質量スペクトル：M＋H+４８９
【０３４９】
【実施例３４】 ３−（６−クロロピリド−３−イルカルボニルアミノ）−４−メチル−Ｎ−（３
−モルホリノフェニル）ベンズアミド 実施例３３で記載したのと類似の手法を用いて、塩化６−クロロピリド−３−
イルカルボニルを３−アミノ−メチル−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）ベンズ
アミドと反応して標記化合物を得た。 ＮＭＲスペクトル：
【０３５０】
【化１０４】
【０３５１】 質量スペクトル：M＋H+４５１
【０３５２】
【実施例３５】４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−
３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド−３−イルカルボニルア
ミノ］ベンズアミド ４−クロロ−３−（６−クロロピリド−３−イルカルボニルアミノ）−Ｎ−（
３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ベンズアミド（０．２ｇ）およびＮ−
メチルピペラジン（１．５ｇ）の混合物を２０時間、１１０℃で攪拌した。混合
物は周囲温度まで冷却した。水を加え、混合物を３０分間周囲温度で攪拌する。
生じた沈殿物を取り出し、水で洗浄した後、乾燥する。こうして標記化合物（０
．１８ｇ）を得た。質量スペクトル：M＋H+５５３
【０３５３】
【実施例３６】 実施例３５で記載したのと類似の手法を用い、適切なクロロピリジンを適切な
アミンと反応して表Ｖに記載した化合物を合成した。
【０３５４】
【表５】
【０３５５】
【０３５６】 注解 （ａ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５０３ （ｂ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５０３ （ｃ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５１７ （ｄ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５０３ （ｅ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+４８９ （ｆ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５３１ （ｇ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５５９ （ｈ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５０３ （ｉ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５１５ （ｊ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５１５ （ｋ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５４１ （ｌ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５４１ （ｍ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５５５ （ｎ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５４１ （ｏ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５５５ （ｐ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５５５ （ｑ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５６９ （ｒ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５９７ （ｓ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５６９ （ｔ）生成物は以下のデータを示した：質量スペクトル：M＋H+５５３
【０３５７】
【実施例３７】 医薬品組成物 以下に治療または予防用で、上で定義した本発明の代表的な医薬品調剤型を説
明する（活性成分は“化合物Ｘ”と称する）。 （ａ）錠剤Ｉ ｍｇ／錠剤 化合物Ｘ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１００ ラクトース（欧州薬局方）．．．．．．．．．．．．．１８２．７５ クロスカルメロースナトリウム．．．．．．．．．．． １２．０ トウモロコシ澱粉ペースト（５％ｗ／ｖペースト）．． ２．２５ ステアリン酸マグネシウム．．．．．．．．．．．．． ３．０ （ｂ）錠剤ＩＩ ｍｇ／錠剤 化合物Ｘ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．． ５０ ラクトース（欧州薬局方）．．．．．．．．．．．．．２２３．７５ クロスカルメロースナトリウム．．．．．．．．．．． ６．０ トウモロコシ澱粉．．．．．．．．．．．．．．．．． １５．０ ポリビニルピロリドン（５％ｗ／ｖペースト）．．．． ２．２５ ステアリン酸マグネシウム．．．．．．．．．．．．． ３．０ （ｃ）錠剤ＩＩＩ ｍｇ／錠剤 化合物Ｘ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．． １．０ ラクトース（欧州薬局方）．．．．．．．．．．．．． ９３．２５ クロスカルメロースナトリウム．．．．．．．．．．． ４．０ トウモロコシ澱粉ペースト（５％ｗ／ｖペースト）．． ０．７５ ステアリン酸マグネシウム．．．．．．．．．．．．． １．０ （ｄ）カプセル ｍｇ／カプセル 化合物Ｘ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．． １０ ラクトース（欧州薬局方）．．．．．．．．．．．．．４８８．５ マグネシウム．．．．．．．．．．．．．．．．．．． １．５ （ｅ）注射剤Ｉ （５０ｍｇ／ｍｌ） 化合物Ｘ．．．．．．．．．．．．．．．．．． ５．０％ ｗ／ｖ １Ｍ水酸化ナトリウム溶液．．．．．．．．．． １５．０％ ｖ／ｖ ０．１Ｍ塩酸（ｐＨを７．６に調整） ポエチレングリコール４００．．．．．．．．． ４．５％ ｗ／ｖ 注射剤用水で１００％とする （ｆ）注射剤ＩＩ （１０ｍｇ／ｍｌ） 化合物Ｘ．．．．．．．．．．．．．．．．．． １．０％ ｗ／ｖ りん酸ナトリウム（英国薬局方）．．．．．．． ３．６％ ｗ／ｖ ０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液．．．．．．．． １５．０％ ｖ／ｖ 注射剤用水で１００％とする （ｇ）注射剤ＩＩＩ （１ｍｇ／ｍｌ，ｐＨ６に緩衝） 化合物Ｘ．．．．．．．．．．．．．．．．．．． ０．１％ ｗ／ｖ りん酸ナトリウム（英国薬局方）．．．．．．．． ２．２６％ ｗ／ｖ クエン酸．．．．．．．．．．．．．．．．．．． ０．３８％ ｗ／ｖ ポリエチレングリコール４００．．．．．．．．． ３．５％ ｗ／ｖ 注射剤用水で１００％とする （ｈ）エアゾールＩ ｍｇ／ｍｌ 化合物Ｘ．．．．．．．．．．．．．．．．．．． １０．０ トリオレイン酸ソルビタン．．．．．．．．．．． １３．５ トリクロロフルオロメタン．．．．．．．．．．． ９１０．０ ジクロロジフルオロメタン．．．．．．．．．．． ４９０．０ （ｉ）エアゾールＩＩ ｍｇ／ｍｌ 化合物Ｘ．．．．．．．．．．．．．．．．．．． ０．２ トリオレイン酸ソルビタン．．．．．．．．．．． ０．２７ トリクロロフルオロメタン．．．．．．．．．．． ７０．０ ジクロロジフルオロメタン．．．．．．．．．．． ２８０．０ ジクロロテトラフルオロエタン．．．．．．．．． １０９４．０ （ｊ）エアゾールＩＩＩ ｍｇ／ｍｌ 化合物Ｘ．．．．． ．．．．．．．．．．．．．． ２．５ トリオレイン酸ソルビタン．．．．．．．．．．．． ３．３８ トリクロロフルオロメタン．．．．．．．．．．．． ６７．５ ジクロロジフルオロメタン．．．．．．．．．．．． １０８６．０ ジクロロテトラフルオロエタン．．．．．．．．．． １９１．６ （ｋ）エアロゾールＩＶ ｍｇ／ｍｌ 化合物Ｘ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．． ２．５ 大豆レシチン．．．．．．．．．．．．．．．．．．． ２．７ トリクロロフルオロメタン．．．．．．．．．．．．． ６７．５ ジクロロジフルオロメタン．．．．．．．．．．．．．１０８６．０ ジクロロテトラフルオロエタン．．．．．．．．．．． １９１．６ （ｌ）軟膏 ｍｌ 化合物Ｘ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．． ４０ｍｇ エタノール．．．．．．．．．．．．．．．．．．． ３００μｌ 水．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．． ３００μｌ １−ドデシルアザシクロペンタン−２−オン．．．． ５０μｌ プロピレングリコール．．．．．．．．．．．．．． １ｍｌとする。 注解 上記処方は薬学技術においてはよく知られている従来手法で達成できる。錠剤
（ａ）〜（ｃ）は従来方法で、例えばフタル酸酢酸セルロースの被覆を行うこと
で腸溶剤皮となる。エアゾール処方（ｈ）〜（ｋ）は、標準、用量計測エアゾー
ルディスペンサーとの組合せで使用できるし、懸濁剤のトリオレイン酸ソルビタ
ンおよび大豆レシチンはモノオレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタ
ン、ポリソルベート８０、オレイン酸ポリグリセリンまたはオレイン酸などの代
替懸濁剤と入れ替えることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/435 Ａ６１Ｋ 31/435 ４Ｃ０６９ 31/44 31/44 ４Ｃ０８６ 31/451 31/451 ４Ｃ２０６ 31/47 31/47 ４Ｈ００６ 31/496 31/496 31/5375 31/5375 31/5377 31/5377 31/551 31/551 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 9/04 9/04 11/06 11/06 17/08 17/08 29/00 29/00 31/18 31/18 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 231/02 Ｃ０７Ｃ 231/02 231/10 231/10 Ｃ０７Ｄ 207/12 Ｃ０７Ｄ 207/12 211/34 211/34 213/82 213/82 215/48 215/48 261/08 261/08 295/12 295/12 Ｚ 413/12 413/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C031 AA01 BA07 4C054 AA02 CC01 DD01 EE01 FF14 4C055 AA01 BA13 CA02 CA18 CB19 DA01 4C056 AA01 AA02 AB01 AC01 AC03 AD01 AE01 AE03 FA04 FB01 FB18 4C063 AA01 AA03 BB02 BB09 CC03 CC10 CC19 CC34 CC54 CC62 DD03 DD04 DD10 DD34 DD54 4C069 AA16 4C086 AA01 AA03 BC07 BC17 BC21 BC28 BC50 BC53 BC67 BC73 BC82 GA07 GA08 GA09 GA10 MA02 MA05 MA13 MA17 MA23 MA28 MA31 MA35 MA43 MA52 MA60 MA63 MA66 NA14 ZA36 ZA59 ZA68 ZB11 ZB13 ZB15 4C206 AA01 AA03 GA09 GA30 GA31 MA02 MA05 MA33 MA37 MA43 MA48 MA51 MA55 MA63 MA72 MA80 MA83 MA86 NA14 ZA36 ZA59 ZA68 ZB11 ZB13 ZB15 4H006 AA01 AA02 AA03 AB22 AC53 BJ50 BU38 BU42 BU46

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 のアミド誘導体 （式中、Ｒ3は（１−６Ｃ）アルキルまたはハロゲノである。 Ｑは任意に１，２，３または４個の置換基を有すアリールまたはヘテロアリール
    であり、当該置換基はヒドロキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、メ
    ルカプト、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ホルミル、（１−６Ｃ
    ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）
    アルコキシ、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（
    １−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６
    Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アル
    コキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（
    １−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）
    アルカノイルオキシ、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アル
    キルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、
    （１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６
    Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ
    −（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シ
    アノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）ア
    ルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−
    （１−６Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アル
    コキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキ
    ル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−
    ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）−アルキル、ハロゲ
    ノ−（２−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルコキシ、（１−６
    Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルコキシ、シアノ−（１−６Ｃ）アルコキシ、
    カルボキシ−（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（
    １−６Ｃ）アルコキシ、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルコキシ、Ｎ−（１−６
    Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６
    Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ−（２−６Ｃ）
    アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ、ジ−［（
    １−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）−アルコキシ、ハロゲノ−（２−６
    Ｃ）アルキルアミノ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、（１−６Ｃ）
    アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、シアノ−（１−６Ｃ）アルキルアミ
    ノ、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボ
    ニル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルアミ
    ノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ
    ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルアミ
    ノ、アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２
    −６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）
    アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル
    アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ
    、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキル
    アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−シアノ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ
    −（１−６Ｃ）アルキル−カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１
    −６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキル
    アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルアミ
    ノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１
    −６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６
    Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）
    アルキル−アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−
    （１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）
    アルキル−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ
    、ハロゲノ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アル
    カノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、
    シアノ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、カルボキシ−（２−６Ｃ）アルカノ
    イルアミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（２−６Ｃ）アルカノイルア
    ミノ、カルバモイル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アル
    キルカルバモイル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６
    Ｃ）アルキル］カルバモイル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、アミノ−（２
    −６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アル
    カノイルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルカノ
    イルアミノ、アリール、アリール（１−６Ｃ）アルキル、アリール（１−６Ｃ）
    アルコキシ、アリールオキシ、アリールアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ア
    リールアミノ、アリール（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキ
    ル−アリール（１−６Ｃ）アルキルアミノ、アロイルアミノ、アリールスルホニ
    ルアミノ、Ｎ−アリールスルファモイル、アリール（２−６Ｃ）アルカノイルア
    ミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリール（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール
    オキシ、ヘテロアリール（１−６Ｃ）アルコキシ、ヘテロアリールアミノ、Ｎ−
    （１−６Ｃ）アルキル−ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール（１−６Ｃ）ア
    ルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヘテロアリール（１−６Ｃ）アルキ
    ルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ
    、Ｎ−ヘテロアリールスルファモイル、ヘテロアリール（２−６Ｃ）アルカノイ
    ルアミノ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテ
    ロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルコキシ、ヘテロサイ
    クリルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサ
    イクリル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヘテロサ
    イクリル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ヘテロサイクリルカルボニルアミノ、
    ヘテロサイクリルスルホニルアミノ、Ｎ−ヘテロサイクリルスルファモイルおよ
    びヘテロサイクリル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノから選択され、 そして、２つの炭素原子に結合した１つのＣＨ2基または１つの炭素原子に結合
    したＣＨ3基を含む、上記に定義したＱ上の置換基のうち任意の置換基は、必要
    に応じて前述の各々のＣＨ2基上またはＣＨ3基上に、ヒドロキシ、アミノ、（１
    −６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキ
    ル］アミノ、およびヘテロサイクリルから選択した置換基を有していてもよく、
    Ｑ上の置換基中の任意のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は
    任意に１または２個の置換基を有していてもよく、当該置換基はヒドロキシ、ハ
    ロゲノ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、カルボキシ、（１−
    ６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ
    −ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、ア
    ミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、ハ
    ロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６
    Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミ
    ノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキ
    ル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、アリールお
    よびアリール（１−６Ｃ）アルキルから選択され； Ｒ2はヒドロキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、メルカプト、ニト
    ロ、アミノ、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）ア
    ルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アル
    コキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノまたはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミ
    ノであり； ｐは０，１または２であり； ｑは０，１，２，３または４であり；および Ｒ4はアリール、アリール（１−６Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、アリール
    アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−アリールアミノ、アリール（１−６Ｃ）ア
    ルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−アリール（１−６Ｃ）アルキルアミ
    ノ、アロイルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｎ−アリールスルファモイル
    、アリール（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、シクロアルキル、ヘテロアリール
    、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール（１−６Ｃ）アルコキシ、ヘテロアリ
    ールアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリー
    ル（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヘテロアリール（
    １−６Ｃ）アルキルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリール
    スルホニルアミノ、Ｎ−ヘテロアリールスルファモイル、ヘテロアリール（２−
    ６Ｃ）アルカノイルアミノ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテ
    ロサイクリル−（１−６Ｃ）アルコキシ、ヘテロサイクリルアミノ、Ｎ−（１−
    ６Ｃ）アルキル−ヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）ア
    ルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）ア
    ルキルアミノ、ヘテロサイクリルカルボニルアミノ、ヘテロサイクリルスルホニ
    ルアミノ、Ｎ−ヘテロサイクリルスルファモイルまたはヘテロサイクリル−（２
    −６Ｃ）アルカノイルアミノであり、Ｒ4は任意に１，２，３または４個の置換
    基を有しており、当該置換基はヒドロキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シ
    アノ、メルカプト、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ホルミル、（
    １−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１
    −６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ、（１−６Ｃ）アルキル
    チオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、
    （１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６
    Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−
    ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２
    −６Ｃ）アルカノイルオキシ、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６
    Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファ
    モイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−
    （１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒ
    ドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アル
    キル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−
    ６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］
    アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６
    Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−６Ｃ
    ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、
    Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、
    ハロゲノ−（２−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルコキシ、（
    １−６Ｃ）アルキコキシ−（２−６Ｃ）アルコキシ、シアノ−（１−６Ｃ）アル
    コキシ、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボ
    ニル−（１−６Ｃ）アルコキシ、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルコキシ、Ｎ−
    （１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−［
    （１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ−（２
    −６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ、
    ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）−アルコキシ、ハロゲノ−
    （２−６Ｃ）アルキルアミノ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、（１
    −６Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、シアノ−（１−６Ｃ）アル
    キルアミノ、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、（１−６Ｃ）アルコキ
    シカルボニル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、カルバモイル−（１−６Ｃ）アル
    キルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルア
    ミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アル
    キルアミノ、アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミ
    ノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２
    −６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ハロゲノ−（１−６Ｃ）
    アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキ
    ルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）
    アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−シアノ−（１−６Ｃ）−アルキル
    アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ
    、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ
    ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−カルバモイル−（１−６Ｃ）ア
    ルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモ
    イル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−Ｎ，Ｎ−ジ−
    ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（
    １−６Ｃ）アルキル−アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）
    アルキル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（
    １−６Ｃ）アルキル−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アル
    キルアミノ、ハロゲノ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、ヒドロキシ−（２−
    ６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルカノイ
    ルアミノ、シアノ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、カルボキシ−（２−６Ｃ
    ）アルカノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（２−６Ｃ）アル
    カノイルアミノ、カルバモイル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−
    ６Ｃ）アルキルカルバモイル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−
    ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、ア
    ミノ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−
    ６Ｃ）アルカノイルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ
    ）アルカノイルアミノ、アリール、アリール（１−６Ｃ）アルキル、アリール（
    １−６Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、アリールアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）ア
    ルキル−アリールアミノ、アリール（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６
    Ｃ）アルキル−アリール（１−６Ｃ）アルキルアミノ、アロイルアミノ、アリー
    ルスルホニルアミノ、Ｎ−アリールスルファモイル、アリール（２−６Ｃ）アル
    カノイルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリール（１−６Ｃ）アルキル、ヘテ
    ロアリールオキシ、ヘテロアリール（１−６Ｃ）アルコキシ、ヘテロアリールア
    ミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール（１
    −６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヘテロアリール（１−６
    Ｃ）アルキルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルホ
    ニルアミノ、Ｎ−ヘテロアリールスルファモイル、ヘテロアリール（２−６Ｃ）
    アルカノイルアミノ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アル
    キル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルコキシ、
    ヘテロサイクリルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−ヘテロサイクリルアミノ
    、ヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル
    −ヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ヘテロサイクリルカルボニ
    ルアミノ、ヘテロサイクリルスルホニルアミノ、Ｎ−ヘテロサイクリルスルファ
    モイルおよびヘテロサイクリル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノから選択され
    、 そして、２つの炭素原子に結合した１つのＣＨ2基または１つの炭素原子に結合
    したＣＨ3基を含む、上記で定義したＲ4上の置換基のうち任意の置換基は、任意
    に上述の各々のＣＨ2基上またはＣＨ3基上に、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ
    ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ア
    ミノおよびヘテロサイクリルから選択した置換基を有していてもよく； そしてＲ4上の置換基中の任意のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイク
    ル基は任意に１または２個の置換基を有していてもよく、当該置換基はヒドロキ
    シ、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、カルボキシ、
    （１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、
    Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイ
    ル、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミ
    ノ、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（
    １−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル
    、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）
    アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、アリ
    ールおよびアリール（１−６Ｃ）アルキルから選択される。） または、薬剤学的に許容されるその塩またはｉｎ−ｖｉｖｏで分解可能なそのエ
    ステル。 （但し次の化合物： Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−３−（４−ヒドロキシベンズアミド）−４
    −メチルベンズアミド、 ３−（４−アミノベンズアミド）−Ｎ−（４−カルボキシ−３−ヒドロキシフェ
    ニル）−４−メチルベンズアミド、 Ｎ−（４−カルボキシ−３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−３−（４−ニ
    トロベンズアミド）ベンズアミド、 ３−（４−アミノベンズアミド）−４−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）ベンズア
    ミド ４−メチル−３−（４−ニトロベンズアミド）−Ｎ−（２−ピリジル）ベンズア
    ミド ３−（４−アミノベンズアミド）−４−メチル−Ｎ−（２−チアゾリル）ベンズ
    アミド ４−メチル−３−（４−ニトロベンズアミド）−Ｎ−（２−チアゾリル）ベンズ
    アミド ３−ベンズアミド−４−クロロ−Ｎ−（２−フルオロアニリノ）ベンズアミド ３−（２−ヒドロキシ−４−メチルベンズアミド）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェ
    ニル）−４−メチルベンズアミド、 ３−（３−ヒドロキシ−２−ナフトイルアミノ）−４−メチル−Ｎ−フェニルベ
    ンズアミドおよび ４−クロロ−３−（３−ヒドロキシ−２−ナフトイルアミノ）−２−メチル−Ｎ
    −フェニルベンズアミドを除く。）
  2. 【請求項２】 請求項１記載の式Ｉのアミド誘導体 （式中、Ｒ3は、メチル、エチル、クロロまたはブロモであり； Ｑは１、２または３個の置換基を有するフェニルであって、当該置換基はヒドロ
    キシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、メチル、
    エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、メチレンジオキシ、メトキシカルボニ
    ル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、プロピオニル、
    クロロメチル、メトキシメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ジ
    メチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、２−クロロエトキシ、３−クロロ
    プロポキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−メトキ
    シエトキシ、２−エトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、３−エトキシプ
    ロポキシ、シアノメトキシ、カルボキシメトキシ、メトキシカルボニルメトキシ
    、エトキシカルボニルメトキシ、ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ、２−アミノ
    エトキシ、３−アミノプロポキシ、２−メチルアミノエトキシ、２−エチルアミ
    ノエトキシ、３−メチルアミノプロポキシ、３−エチルアミノプロポキシ、２−
    ジメチルアミノエトキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプ
    ロポキシ、３−ジエチルアミノプロポキシ、２−ピリジルメトキシ、２−（イミ
    ダゾール−１−イル）エトキシ、３−（イミダゾール−１−イル）プロポキシ、
    ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−
    メチルピペラジン−１−イル、４−アセチルピペラジン−１−イル、ピロリジン
    −１−イルメチル、ピペリジノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イ
    ルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル、４−アセチルピペラジン−
    １−イルメチル、ピペリジン−４−イルオキシ、１−メチルピペリジン−４−イ
    ルオキシ、２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ、３−（ピロリジン−１−イ
    ル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、２−モ
    ルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエト
    キシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−（４−メチルピペラジン−１
    −イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−
    （４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ、および３−（４−アセチルピ
    ペラジン−１−イル）プロポキシから選択されるか、 或いはＱはフリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル
    、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラ
    ジニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ベ
    ンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル
    、キナゾリニル、キノキサリニルまたはナフチリジニルであって、必要により１
    または２個の置換基を有していてもよく、その置換基はヒドロキシ、フルオロ、
    クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキ
    シから選択され； ｐは０であり； ｑは０であり；そして Ｒ4は１または２個の置換基を有するフェニルであって、当該置換基はヒドロキ
    シ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、メチル、エチル
    、メトキシ、エトキシ、メチレンジオキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメ
    チルアミノ、ジエチルアミノ、アセチル、プロピオニル、クロロメチル、メトキ
    シメチル、２−メトキシエチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ジ
    メチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、２−クロロエトキシ、３−クロロ
    プロポキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−メトキ
    シエトキシ、２−エトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、３−エトキシプ
    ロポキシ、シアノメトキシ、カルボキシメトキシ、メトキシカルボニルメトキシ
    、エトキシカルボニルメトキシ、ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ、２−アミノ
    エトキシ、３−アミノプロポキシ、２−メチルアミノエトキシ、２−エチルアミ
    ノエトキシ、３−メチルアミノプロポキシ、３−エチルアミノプロポキシ、２−
    ジメチルアミノエトキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプ
    ロポキシ、３−ジエチルアミノプロポキシ、２−クロロエチルアミノ、２−ヒド
    ロキシエチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、２−エトキシエチルアミノ、
    ２−アミノエチルアミノ、２−メチルアミノエチルアミノ、２−エチルアミノエ
    チルアミノ、２−ジメチルアミノエチルアミノ、２−ジエチルアミノエチルアミ
    ノ、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチ
    ル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ
    −（２−エトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ
    −メチルアミノ、Ｎ−（２−メチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（
    ２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（３−アミノプロピル）
    −Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（３−メチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミノ、
    Ｎ−（３−エチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（３−ジメチルア
    ミノプロピル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（３−ジエチルアミノプロピル）−Ｎ
    −メチルアミノ、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、２−ピリジルメトキシ
    、２−（イミダゾール−１−イル）エトキシ、３−（イミダゾール−１−イル）
    プロポキシ、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−１
    −イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−アセチルピペラジン−１−イル
    、ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジノメチル、モルホリノメチル、ピペラ
    ジン−１−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル、４−アセチル
    ピペラジン−１−イルメチル、ピペリジン−４−イルオキシ、１−メチルピペリ
    ジン−４−イルオキシ、２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ、３−（ピロリ
    ジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポ
    キシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−ピペラジン−
    １−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−（４−メチルピ
    ペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロ
    ポキシ、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ、および３−（４
    −アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシから選択される。） または、薬剤学的に許容されるその塩（但し３−（２−ヒドロキシ−４−メチル
    ベンズアミド）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチルベンズアミドを
    除く。）。
  3. 【請求項３】 請求項１記載の式Ｉのアミド誘導体Ｒ3は、メチルまたはク
    ロロであり； Ｑは１，２または３個の置換基を有するフェニルであって、当該置換基はヒドロ
    キシ、シアノ、カルボキシ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、
    アセチルおよび２−メトキシエトキシから選択され； ｐは０であり； ｑは０であり；そして Ｒ4は１または２の置換基を有するフェニルであって、当該置換基はクロロ、シ
    アノおよびジメチルアミノから選択される、 、または、薬剤学的に許容されるその塩。
  4. 【請求項４】 請求項１記載の式Ｉのアミド誘導体 （式中、Ｒ3は、メチルまたはクロロであり； Ｑはクロロおよびメチルから選択される置換基を有していてもよい３−イソキサ
    ゾリル、３−ピリジルまたは６−キノリルであり； ｐは０であり； ｑは０であり；そして Ｒ4はジメチルアミノ置換基を有しているフェニルである。） または、薬剤学的に許容されるその塩。
  5. 【請求項５】 請求項１記載の式Ｉのアミド誘導体 （式中、Ｑは塩基性置換基で置換されており、その置換基は請求項１で定義した
    Ｑについての置換基から選択され、Ｒ4はフェニルまたは請求項１で定義したヘ
    テロアリール基で、各々の基は同じように塩基性置換基を有しており、その置換
    基は請求項１で定義したＲ4についての置換基から選択される。）。
  6. 【請求項６】 請求項１記載の式Ｉのアミド誘導体 （式中Ｒ3はメチルまたはクロロであり； Ｑは置換基を有するフェニルであって、当該置換基はジメチルアミノメチル、ジ
    エチルアミノメチル、Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、２−ジメチルアミ
    ノエトキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、２−ジイソプロピルアミノエトキシ
    、３−ジメチルアミノプロポキシ、３−ジエチルアミノプロポキシ、３−ジイソ
    プロピルアミノプロポキシ、ピロリジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシピロ
    リジン−１−イルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル、ホモピペリジ
    ノメチル、ピペラジン−１−イルメチル、ホモピペラジン−１−イルメチル、４
    −メチルピペラジン−１−イルメチル、４−メチルホモピペラジン−１−イルメ
    チル、４−エチルピペラジン−１−イルメチル、４−エチルホモピペラジン−１
    −イルメチル、４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル、４−（２−ヒド
    ロキシエチル）ピペラジン−１−イルメチル、２−ピリジルメトキシ、ピロリジ
    ン−３−イルオキシ、１−メチルピロリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−３
    −イルオキシ、１−メチルピペリジン−３−イルオキシ、ホモピペリジン−３−
    イルオキシ、１−メチルホモピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イ
    ルオキシ、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ、ホモピペリジン−４−イル
    オキシ、１−メチルホモピペリジン−４−イルオキシ、ピロリジン−３−イルメ
    トキシ、１−メチルピロリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−３−イルメト
    キシ、１−メチルピペリジン−３−イルメトキシ、ホモピペリジン−３−イルメ
    トキシ、１−メチルホモピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イル
    メトキシ、１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ、ホモピペリジン−４−イ
    ルメトキシ，１−メチルホモピペリジン−４−イルメトキシ、２−（ピロリジン
    −１−イル）エトキシ、３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ、２−（Ｎ−
    メチルピロリジン−２−イル）エトキシ、３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イ
    ル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、２−モ
    ルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエト
    キシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロ
    ポキシ、３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシ、２−（４−メチルピペラジ
    ン−１−イル）エトキシ、２−（４−メチルホモピペラジン−１−イル）エトキ
    シ３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（４−メチルホモ
    ピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル
    ）エトキシ、３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−メト
    キシエチルアミノメチル、３−メトキシプロピルアミノメチル、２−アミノエチ
    ルアミノメチル、３−アミノプロピルアミノメチル、３−ジメチルアミノ−２，
    ２−ジメチルプロピルアミノメチル、２−メチルアミノエチルアミノメチル、３
    −メチルアミノプロピルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチルアミノメチル
    、３−ジメチルアミノプロピルアミノメチル、Ｎ−（２−メチルアミノエチル）
    −Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−（３−メチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルア
    ミノメチル、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ
    −（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミノメチルおよび３−モルホ
    リノプロピルアミノメチルから選択されたもので、Ｑは任意にメチルおよびメト
    キシから選択された置換基で更に置換されていてもよく； ｐは０であり； ｑは０であり；そして Ｒ4は３位が置換基で置換されているフェニルであって、当該置換基はジメチル
    アミノ、ジエチルアミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピ
    ペラジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−
    イルおよび４−メチルホモピペラジン−１−イルであり、Ｒ4は任意にフルオロ
    、クロロ、シアノ、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される置換基で更
    に置換されていてもよい。） または、薬剤学的に許容されるその塩。
  7. 【請求項７】 請求項１記載の式Ｉのアミド誘導体 （式中、Ｒ3は、メチルまたはクロロであり； Ｑは１個の置換基を有する３−ピリジルまたは４−ピリジルであって、当該置換
    基は２−アミノエチルアミノ、３−アミノプロピルアミノ、２−アミノ−２−メ
    チルプロピルアミノ、４−アミノブチルアミノ、２−メチルアミノエチルアミノ
    、２−エチルアミノエチルアミノ、３−メチルアミノプロピルアミノ、４−メチ
    ルアミノブチルアミノ、２−ジメチルアミノエチルアミノ、２−ジエチルアミノ
    エチルアミノ、３−ジメチルアミノプロピルアミノ、４−ジメチルアミノブチル
    アミノ、Ｎ−（２−メチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（３−メチ
    ルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（４−メチルアミノブチル）−Ｎ
    −メチルアミノ、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−
    （３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（４−ジメチルアミ
    ノブチル）−Ｎ−メチルアミノ、ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシピロリ
    ジン−１−イル、モルホリノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、ピペラジン−１−
    イル、ホモピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−エチ
    ルピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル
    、４−メチルホモピペラジン−１−イル、３−モルホリノプロピルアミノまたは
    ２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチルアミノから選択され； ｐは０であり； ｑは０であり；そして Ｒ4は３位が置換基で置換されているフェニルであり、当該置換基はジメチルア
    ミノ、ジエチルアミノ、ピロリドン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペ
    ラジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イ
    ルおよび４−メチルホモピペラジン−１−イルから選択され、Ｒ4は任意にフル
    オロ、クロロ、シアノ、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される置換基
    で更に置換されていてもよい。） または、薬剤学的に許容されるその塩。
  8. 【請求項８】 Ｎ−（３−ジメチルアミノフェニル）−４−メチル−３−（
    ４−プロピルベンズアミド）ベンズアミド、 ３−（３，４−ジメトキシベンズアミド）−Ｎ−（３−ジメチルアミノフェニル
    ）−４−メチルベンズアミド、 ３−（４−ブトキシベンズアミド）−Ｎ−（３−ジメチルアミノフェニル）−４
    −メチルベンズアミド、 ４−クロロ−Ｎ−（３−ジメチルアミノフェニル）−３−（４−プロピルベンズ
    アミド）ベンズアミド、 ３−（４−カルボキシベンズアミド）−Ｎ−（３−ジメチルアミノフェニル）−
    ４−メチルベンズアミド、 Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−３−（３，４，５−トリメトキシベンズア
    ミド）−４−メチルベンズアミド、 Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−３−（３，４−ジメチトキシベンズアミド
    ）−４−メチルベンズアミド、 Ｎ−（３−ジメチルアミノフェニル）−４−メチル−３−（６−キノリルカルボ
    ニルアミド）ベンズアミド、 ４−クロロ−Ｎ−（３−ジメチルアミノフェニル）−３−（６−キノリルカルボ
    ニルアミノ）ベンズアミド、 ４−メチル−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）−３−（３−ピペリジン−４−イ
    ルオキシベンズアミド）ベンズアミド、 ４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−３−［３−（１
    −メチルホモピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド］ベンズアミド、 ３−（２−ジイソプロピルアミノエトキシベンズアミド）−４−メチル−Ｎ−（
    ３−モルホリノフェニル）ベンズアミド、 ３−（４−ジエチルアミノメチルベンズアミド）−４−メチル−Ｎ−（３−モル
    ホリノフェニル）ベンズアミド、 ４−メチル−３−［３−（４−メチルホモピペリジン−１−イルメチル）ベンズ
    アミド］−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）−ベンズアミド、 ４−メチル−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミ
    ド］−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）ベンズアミドおよび ３−［６−（２−アミノ−２−メチルプロピルアミノ）ピリド−３−イルカルボ
    ニルアミノ］−４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ベ
    ンズアミド から選択される請求項１記載の式Ｉのアミド誘導体、または、薬剤学的に許容さ
    れるその塩。
  9. 【請求項９】 請求項１記載の式Ｉのアミド誘導体、または薬剤学的に許容
    されるその塩若しくはそのｉｎ−ｖｉｖｏ分解性エステルの製法であって、以下
    の工程： （ａ） 式ＩＩ 【化２】 の安息香酸またはその反応性誘導体を式ＩＩＩ 【化３】 のアミンと標準的なアミド結合を形成する条件下で反応させ、ここにおいて可変
    基は請求項１で定義した通りであり、もし必要ならば任意の官能基は保護され、
    そして； （ｉ） 任意の保護基を除去し、 （ｉｉ） 任意に薬剤学的に許容される塩を形成させるかｉｎ−ｖｉｖｏ分解性
    エステルとすること； （ｂ） 式ＩＶ 【化４】 の酸またはその活性化誘導体を式ＶＩ 【化５】 のアニリンと上記で定義したアミド結合形成の条件下で反応させ、ここにおいて
    可変基は請求項１で定義した通りであり、もし必要ならば任意の官能基は保護さ
    れ； その後、 （ｉ） 任意の保護基を除去し、 （ｉｉ） 任意の薬剤学的に許容される塩を形成させるかｉｎ−ｖｉｖｏ分解性
    エステルとすること； （ｃ） Ｑ上或いはＲ4上の置換基が（１−６Ｃ）アルコキシ若しくは置換（１
    −６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ
    、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ若しくは置換（１−６Ｃ）アルキルアミ
    ノまたはヘテロサイクリルオキシである式Ｉの化合物の製造に関しては、Ｑ上ま
    たはＲ4上の置換基が適宜ヒドロキシ、メルカプトまたはアミノである式Ｉのア
    ミド誘導体を、好適には適切な塩基の存在下においてアルキル化すること； （ｄ） Ｑ上或いはＲ4上の置換基が（１−６Ｃ）アルカノイルアミノまたは置
    換された（２−６Ｃ）アルカノイルアミノである式Ｉの化合物の製造に関しては
    、Ｑ上またはＲ4上の置換基がアミノである式１の化合物をアシル化すること； （ｅ） Ｑ上或いはＲ4上の置換基が（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノで
    ある式Ｉの化合物の製造に関しては、Ｑ上またはＲ4上の置換基がアミノである
    式Ｉの化合物を（１−６Ｃ）アルカンスルホン酸またはその活性化した誘導体と
    反応させること； （ｆ） Ｑ上或いはＲ4上の置換基がカルボキシ、カルボキシ−（１−６Ｃ）ア
    ルキル、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルコキシ、カルボキシ−（１−６Ｃ）アル
    キルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキルア
    ミノ若しくはカルボキシ−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノである式Ｉの化合物
    の製造に関しては、Ｑ上またはＲ4上の置換基が適宜（１−６Ｃ）アルコキシカ
    ルボニル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−
    ６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキ
    シカルボニル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１
    −６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキルアミノまたは（１−６Ｃ
    ）アルコキシカルボニル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノである式Ｉの化合物
    を開裂すること； （ｇ） Ｑ上或いはＲ4上の置換基がアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロサ
    イクリル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）
    アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、置換
    （２−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたは置換Ｎ−（１−６Ｃ
    ）アルキル−（２−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである式Ｉの
    化合物の製造に関しては、Ｑ上またはＲ4上の置換基が式−（１−６Ｃ）アルキ
    レン−Ｚ（式中、Ｚは置換可能な基である）の基である式Ｉの化合物を適切なア
    ミンまたはヘテロサイクル化合物と反応させること； （ｈ） Ｑ上或いはＲ4上の置換基がアミノ、ヘテロサイクリル、（１−６Ｃ）
    アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、置換（１−６Ｃ）アル
    キルアミノ、置換Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、置
    換（２−６Ｃ）アルキルアミノまたは置換Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６
    Ｃ）アルキルアミノである式Ｉの化合物の製造に関しては、Ｑ上またはＲ4上の
    置換基が置換可能な基Ｚである式Ｉの化合物を適切なアミンまたはヘテロサイク
    リル化合物と反応させること； （ｉ） Ｑ上或いはＲ4上の置換基がＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）
    アルカンスルホニルアミノである式Ｉの化合物の製造に関しては、好適には塩基
    の存在下にＱ上またはＲ4上の置換基が（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ
    である式Ｉのアミド誘導体をアルキル化すること； （ｊ） Ｑ上或いはＲ4上の置換基がヒドロキシ−ヘテロサイクリル−（１−６
    Ｃ）アルコキシ基、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）ア
    ルコキシ基またはヒドロキシ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６
    Ｃ）アルコキシ基である式Ｉの化合物の製造に関しては、Ｑ上またはＲ4上の置
    換基がエポキシ−置換（１−６Ｃ）アルコキシ基である式Ｉの化合物をヘテロサ
    イクリル化合物または適切なアミンと反応させること； （ｋ） Ｒ2またはＱ上若しくはＲ4上の置換基がアミノ基である式Ｉの化合物の
    製造に関しては、Ｒ2またはＱ上若しくはＲ4上の置換基がニトロ基である式Ｉの
    化合物を還元すること； を含む前記方法。
  10. 【請求項１０】 請求項１に記載の式Ｉのアミド誘導体または薬剤学的に許
    容されるその塩若しくはｉｎ−ｖｉｖｏ分解性エステルを薬剤学的に許容される
    希釈剤または担体と共に含む医薬品組成物。
  11. 【請求項１１】 請求項１に記載の式Ｉのアミド誘導体または薬剤学的に許
    容されるその塩若しくはｉｎ−ｖｉｖｏ分解性エステルの、サイトカインが介在
    する病状の処置において用いるための医薬の製造における使用。
JP2000563615A 1998-08-04 1999-07-29 サイトカイン阻害剤として有効なアミド誘導体 Expired - Lifetime JP4502509B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9816837.0A GB9816837D0 (en) 1998-08-04 1998-08-04 Amide derivatives
GB9816837.0 1998-08-04
PCT/GB1999/002494 WO2000007980A1 (en) 1998-08-04 1999-07-29 Amide derivatives which are useful as cytokine inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2002522414A true JP2002522414A (ja) 2002-07-23
JP4502509B2 JP4502509B2 (ja) 2010-07-14

Family

ID=10836592

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000563615A Expired - Lifetime JP4502509B2 (ja) 1998-08-04 1999-07-29 サイトカイン阻害剤として有効なアミド誘導体

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6821965B1 (ja)
EP (1) EP1102743B1 (ja)
JP (1) JP4502509B2 (ja)
KR (1) KR100628285B1 (ja)
CN (1) CN1243724C (ja)
AT (1) ATE221047T1 (ja)
AU (1) AU756292B2 (ja)
BR (1) BRPI9912726B8 (ja)
CA (1) CA2337770C (ja)
CZ (1) CZ301971B6 (ja)
DE (1) DE69902277T2 (ja)
DK (1) DK1102743T3 (ja)
ES (1) ES2178895T3 (ja)
GB (1) GB9816837D0 (ja)
HK (1) HK1037608A1 (ja)
HU (1) HU230343B1 (ja)
IL (2) IL141184A0 (ja)
NO (1) NO321017B1 (ja)
NZ (1) NZ509162A (ja)
PL (1) PL195722B1 (ja)
PT (1) PT1102743E (ja)
RU (1) RU2220951C2 (ja)
SK (1) SK286446B6 (ja)
WO (1) WO2000007980A1 (ja)
ZA (1) ZA200100617B (ja)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002539187A (ja) * 1999-03-17 2002-11-19 アストラゼネカ アクチボラグ アミド誘導体
JP2007516979A (ja) * 2003-12-20 2007-06-28 アストラゼネカ・アクチエボラーグ サイトカイン・インヒビターとして有用なシクロプロピルアミノカルボニル置換基を担持するアミド誘導体
JP2017504595A (ja) * 2013-12-13 2017-02-09 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド リンパ形質細胞性リンパ腫を処置する方法
US10464949B2 (en) 2014-10-22 2019-11-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Thiazolyl-containing compounds for treating proliferative diseases
US10633348B2 (en) 2013-12-13 2020-04-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to treat lymphoplasmacytic lymphoma

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9816837D0 (en) 1998-08-04 1998-09-30 Zeneca Ltd Amide derivatives
US7772432B2 (en) * 1991-09-19 2010-08-10 Astrazeneca Ab Amidobenzamide derivatives which are useful as cytokine inhibitors
WO1999015164A1 (en) 1997-09-23 1999-04-01 Zeneca Limited Amide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
PL195600B1 (pl) 1998-05-15 2007-10-31 Astrazeneca Ab Pochodne benzamidowe, sposób ich wytwarzania, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia stanów medycznych powstających za pośrednictwem cytokin
NZ507143A (en) 1998-05-15 2003-08-29 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
CA2338121A1 (en) 1998-08-04 2000-02-17 Astrazeneca Ab Amide derivatives useful as inhibitors of the production of cytokines
CA2340454A1 (en) 1998-09-25 2000-04-06 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives and their use as cytokine derivatives
US7008945B1 (en) * 1999-03-17 2006-03-07 Astrazeneca Ab Amide derivatives
GB9906566D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9924092D0 (en) 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
US6943161B2 (en) 1999-12-28 2005-09-13 Pharmacopela Drug Discovery, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
ATE311366T1 (de) * 2000-02-29 2005-12-15 Millennium Pharm Inc Benzamide und ähnliche inhibitoren vom faktor xa
ES2292607T3 (es) * 2000-07-27 2008-03-16 Eli Lilly And Company Amidas heterociclicas sustituidas.
AU2001277731A1 (en) 2000-08-09 2002-02-18 Welfide Corporation Fused bicyclic amide compounds and medicinal use thereof
GB0124934D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124939D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124933D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124938D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124931D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124936D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124941D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP1864975B1 (en) * 2002-02-12 2010-10-20 GlaxoSmithKline LLC Nicotinamide derivates useful as P38 inhibitors
EP1534282B1 (en) 2002-07-09 2006-12-27 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Pharmaceutical compositions of anticholinergics and p38 kinase inhibitors in the treatment of respiratory diseases
GB0217757D0 (en) 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
US7279576B2 (en) 2002-12-31 2007-10-09 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-cancer medicaments
GB0308201D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308186D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308185D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
WO2004098518A2 (en) 2003-05-01 2004-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazole-amide compounds useful as kinase inhibitors
GB0324790D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Amide derivatives
KR100857312B1 (ko) 2004-01-28 2008-09-05 미쓰이 가가쿠 가부시키가이샤 아미드 유도체 및 그 제조 방법 및 그의 살충제로서의 사용 방법
GB0402143D0 (en) * 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
US20080051416A1 (en) * 2004-10-05 2008-02-28 Smithkline Beecham Corporation Novel Compounds
DE102005023834A1 (de) * 2004-11-20 2006-05-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte[(Phenylethanoyl)amino]benzamide
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
GB0512429D0 (en) * 2005-06-17 2005-07-27 Smithkline Beecham Corp Novel compound
JP5149003B2 (ja) 2005-06-21 2013-02-20 三井化学アグロ株式会社 アミド誘導体ならびに該化合物を含有する殺虫剤
JP4580836B2 (ja) * 2005-07-25 2010-11-17 三井化学アグロ株式会社 殺虫殺菌組成物
BRPI0520441A2 (pt) 2005-07-27 2009-05-12 Mitsui Chemicals Inc composição para previnir organismos nocivos
US7754717B2 (en) * 2005-08-15 2010-07-13 Amgen Inc. Bis-aryl amide compounds and methods of use
US20070213378A1 (en) * 2006-03-10 2007-09-13 Lymphosign Inc. Compounds for modulating cell proliferation, compositions and methods related thereto
WO2008031534A1 (en) 2006-09-11 2008-03-20 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
EP2083816A2 (en) 2006-10-27 2009-08-05 Brystol-Myers Squibb Company Heterocyclic amide compounds useful as kinase inhibitors
US8524907B2 (en) 2006-11-02 2013-09-03 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesizing pharmaceutical salts of a factor Xa inhibitor
US8012955B2 (en) * 2006-12-28 2011-09-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. N-substituted-heterocycloalkyloxybenzamide compounds and methods of use
TW200904421A (en) 2007-05-03 2009-02-01 Astellas Pharma Inc New compounds
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
EP2184273A1 (de) 2008-11-05 2010-05-12 Bayer CropScience AG Halogen-substituierte Verbindungen als Pestizide
EP2253617A1 (de) 2009-05-20 2010-11-24 Bayer CropScience AG Halogen-substituierte Verbindungen als Pestizide
EP2686303B1 (de) 2011-03-18 2016-01-20 Bayer Intellectual Property GmbH N-(3-carbamoylphenyl)-1h-pyrazol-5-carboxamid- derivate und ihre verwendung zur bekämpfung von tierischen schädlingen
UY34305A (es) 2011-09-01 2013-04-30 Novartis Ag Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
SI2953942T1 (en) 2013-02-06 2018-03-30 Bayer Cropscience Ag Halogen-substituted pyrazole derivatives such as pesticides
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
EP3066083B1 (de) 2013-11-05 2019-10-30 Bayer Animal Health GmbH Neue verbindungen zur bekämpfung von arthropoden
RU2016131792A (ru) 2014-01-03 2018-02-06 Байер Энимэл Хельс ГмбХ Новые пиразолил-гетероариламиды в качестве средств для борьбы с вредителями
AR101401A1 (es) 2014-08-08 2016-12-14 Bayer Cropscience Ag Derivados de bipirazol, sustituidos con halógeno
WO2016174049A1 (en) 2015-04-30 2016-11-03 Bayer Animal Health Gmbh Anti-parasitic combinations including halogen-substituted compounds
CN108137509B (zh) 2015-08-13 2021-03-19 拜耳作物科学股份公司 适用于防治节肢动物的吡咯、二唑、***或四唑衍生物
US20190060286A1 (en) 2016-02-29 2019-02-28 University Of Florida Research Foundation, Incorpo Chemotherapeutic Methods
WO2018177993A1 (de) 2017-03-31 2018-10-04 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Pyrazole zur bekämpfung von arthropoden
CN110475776B (zh) 2017-03-31 2024-03-19 拜耳作物科学股份公司 用于防治节肢动物的三环羧酰胺
BR112020015581A2 (pt) 2018-01-31 2021-02-02 Deciphera Pharmaceuticals, Llc terapia de combinação para o tratamento de tumores estromais gastrointestinais
WO2021030405A1 (en) 2019-08-12 2021-02-18 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors
MX2022001863A (es) 2019-08-12 2022-05-30 Deciphera Pharmaceuticals Llc Metodos para tratar los tumores del estroma gastrointestinal.
EP4084779A1 (en) 2019-12-30 2022-11-09 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Compositions of 1-(4-bromo-5-(1-ethyl-7-(methylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1,6-naphthyridin-3-yl)-2-fluorophenyl)-3-phenylurea
AU2020419197B2 (en) 2019-12-30 2023-08-31 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Amorphous kinase inhibitor formulations and methods of use thereof
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1903899A (en) * 1933-04-18 Cabboxylic acid abylides oe the benzene sebies and process oe making
US1909960A (en) * 1929-08-06 1933-05-23 Du Pont Intermediate for azo dyes
NL6514409A (ja) * 1963-09-21 1966-05-09
JPS6254763A (ja) * 1985-05-20 1987-03-10 Dainippon Ink & Chem Inc アゾレ−キ顔料の製造法
JPH04177350A (ja) * 1990-11-13 1992-06-24 Fuji Photo Film Co Ltd 感光材料
WO1997003967A1 (en) * 1995-07-22 1997-02-06 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted aromatic compounds and their pharmaceutical use
JPH09118658A (ja) * 1995-08-22 1997-05-06 Japan Tobacco Inc アミド化合物及びその用途
JPH09124571A (ja) * 1995-11-01 1997-05-13 Japan Tobacco Inc アミド化合物及びその用途
JPH10502630A (ja) * 1994-07-11 1998-03-10 藤沢薬品工業株式会社 複素二環式誘導体
WO1999024404A1 (en) * 1997-11-07 1999-05-20 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds as anti-inflammatory agents
JP2001517620A (ja) * 1997-09-23 2001-10-09 ゼネカ・リミテッド サイトカインにより媒介される疾患の処置用のアミド誘導体

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2812252A1 (de) 1978-03-21 1979-10-04 Bayer Ag 1,2,4-triazol-blockierte polyisocyanate als vernetzer fuer lackbindemittel
US4749729A (en) 1984-06-21 1988-06-07 American Cyanamid Company Epoxy resin compositions curable above 160 F. and below 250 F.
WO1993004170A1 (en) 1991-08-23 1993-03-04 The United States Of America Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Raf protein kinase therapeutics
GB9816837D0 (en) 1998-08-04 1998-09-30 Zeneca Ltd Amide derivatives
WO1997005878A1 (en) 1995-08-10 1997-02-20 Merck & Co., Inc. 2,5-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
GB9604926D0 (en) 1996-03-08 1996-05-08 Sandoz Ltd Organic compounds
WO1998006715A1 (en) 1996-08-09 1998-02-19 Smithkline Beecham Corporation Novel piperazine containing compounds
GB9623833D0 (en) 1996-11-16 1997-01-08 Zeneca Ltd Chemical compound
GB9809347D0 (en) 1998-05-05 1998-07-01 Reckitt & Colmann Prod Ltd Compositions
NZ507143A (en) 1998-05-15 2003-08-29 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
PL195600B1 (pl) 1998-05-15 2007-10-31 Astrazeneca Ab Pochodne benzamidowe, sposób ich wytwarzania, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia stanów medycznych powstających za pośrednictwem cytokin
CA2338121A1 (en) 1998-08-04 2000-02-17 Astrazeneca Ab Amide derivatives useful as inhibitors of the production of cytokines
CA2340454A1 (en) 1998-09-25 2000-04-06 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives and their use as cytokine derivatives
CA2341374A1 (en) 1998-10-01 2000-04-13 Astrazeneca Ab Quinoline and quinazoline derivatives and their use as inhibitors of cytokine mediated diseases
ES2246830T3 (es) 1999-03-17 2006-03-01 Astrazeneca Ab Derivados de amida.
US7008945B1 (en) 1999-03-17 2006-03-07 Astrazeneca Ab Amide derivatives
GB9924092D0 (en) 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives

Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1903899A (en) * 1933-04-18 Cabboxylic acid abylides oe the benzene sebies and process oe making
US1909960A (en) * 1929-08-06 1933-05-23 Du Pont Intermediate for azo dyes
NL6514409A (ja) * 1963-09-21 1966-05-09
US3328410A (en) * 1963-09-21 1967-06-27 Geigy Ag J R Naphthindolizinedione and benzonaphthindolizinedione pigments
JPS6254763A (ja) * 1985-05-20 1987-03-10 Dainippon Ink & Chem Inc アゾレ−キ顔料の製造法
JPH04177350A (ja) * 1990-11-13 1992-06-24 Fuji Photo Film Co Ltd 感光材料
JPH10502630A (ja) * 1994-07-11 1998-03-10 藤沢薬品工業株式会社 複素二環式誘導体
WO1997003967A1 (en) * 1995-07-22 1997-02-06 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted aromatic compounds and their pharmaceutical use
JPH09118658A (ja) * 1995-08-22 1997-05-06 Japan Tobacco Inc アミド化合物及びその用途
JPH09124571A (ja) * 1995-11-01 1997-05-13 Japan Tobacco Inc アミド化合物及びその用途
JP2001517620A (ja) * 1997-09-23 2001-10-09 ゼネカ・リミテッド サイトカインにより媒介される疾患の処置用のアミド誘導体
WO1999024404A1 (en) * 1997-11-07 1999-05-20 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds as anti-inflammatory agents

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6009046530, Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ, 1996, ３９（１７）, ｐ．３３４３−３３５６ *
JPN6009046534, Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ, 1956, ｐ．３７３９−３７４４ *
JPN6009046538, Ｂｕｌｌ． ｔｒａｖ． ｉｎｓｔ． ｐｈａｒｍ． ｅｔａｔ, 1926, （Ｎｏ． ４）, ｐ．１−１２ *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002539187A (ja) * 1999-03-17 2002-11-19 アストラゼネカ アクチボラグ アミド誘導体
JP2007516979A (ja) * 2003-12-20 2007-06-28 アストラゼネカ・アクチエボラーグ サイトカイン・インヒビターとして有用なシクロプロピルアミノカルボニル置換基を担持するアミド誘導体
JP2017504595A (ja) * 2013-12-13 2017-02-09 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド リンパ形質細胞性リンパ腫を処置する方法
US10597387B2 (en) 2013-12-13 2020-03-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to treat lymphoplasmacytic lymphoma
US10633348B2 (en) 2013-12-13 2020-04-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to treat lymphoplasmacytic lymphoma
US10464949B2 (en) 2014-10-22 2019-11-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Thiazolyl-containing compounds for treating proliferative diseases
US10844077B2 (en) 2014-10-22 2020-11-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Thiazolyl-containing compounds for treating proliferative diseases

Also Published As

Publication number Publication date
CA2337770C (en) 2009-01-20
CN1243724C (zh) 2006-03-01
SK286446B6 (sk) 2008-10-07
PT1102743E (pt) 2002-12-31
GB9816837D0 (en) 1998-09-30
KR100628285B1 (ko) 2006-09-27
DE69902277D1 (de) 2002-08-29
IL141184A0 (en) 2002-02-10
DE69902277T2 (de) 2003-06-18
SK1722001A3 (en) 2001-08-06
ZA200100617B (en) 2002-01-22
CZ301971B6 (cs) 2010-08-18
WO2000007980A1 (en) 2000-02-17
NZ509162A (en) 2004-01-30
BRPI9912726B8 (pt) 2021-07-06
JP4502509B2 (ja) 2010-07-14
CN1330631A (zh) 2002-01-09
US6821965B1 (en) 2004-11-23
CZ2001384A3 (cs) 2001-07-11
PL195722B1 (pl) 2007-10-31
EP1102743B1 (en) 2002-07-24
HK1037608A1 (en) 2002-02-15
BRPI9912726B1 (pt) 2011-05-31
PL345809A1 (en) 2002-01-02
RU2220951C2 (ru) 2004-01-10
NO20010533L (no) 2001-03-30
EP1102743A1 (en) 2001-05-30
KR20010099608A (ko) 2001-11-09
NO321017B1 (no) 2006-02-27
HU230343B1 (hu) 2016-02-29
BRPI9912726A (pt) 2001-05-02
AU5179199A (en) 2000-02-28
CA2337770A1 (en) 2000-02-17
DK1102743T3 (da) 2002-09-30
NO20010533D0 (no) 2001-01-31
HUP0103366A2 (hu) 2002-01-28
ES2178895T3 (es) 2003-01-01
AU756292B2 (en) 2003-01-09
IL141184A (en) 2009-11-18
ATE221047T1 (de) 2002-08-15
HUP0103366A3 (en) 2002-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4502509B2 (ja) サイトカイン阻害剤として有効なアミド誘導体
RU2260007C2 (ru) Производные амида, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция, способ ингибирования
EP1115707B1 (en) Benzamide derivatives and ther use as cytokine inhibitors
US6548514B1 (en) Amide derivatives
US6432949B1 (en) Amide derivatives useful as inhibitors of the production of cytokines
JP2002515476A (ja) サイトカインにより仲介される疾病の処置のためのベンズアミド誘導体
US7772432B2 (en) Amidobenzamide derivatives which are useful as cytokine inhibitors
MXPA01000758A (en) Amide derivatives which are useful as cytokine inhibitors
MXPA01009308A (en) Amide derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20060608

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20090907

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20090909

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20091127

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20091204

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20100205

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20100215

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100305

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20100330

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20100420

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 4502509

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130430

Year of fee payment: 3

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130430

Year of fee payment: 3

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140430

Year of fee payment: 4

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

EXPY Cancellation because of completion of term