CZ2001384A3 - Amidové deriváty, které jsou užitečné jako inhibitory cytokinu, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje - Google Patents

Amidové deriváty, které jsou užitečné jako inhibitory cytokinu, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ2001384A3
CZ2001384A3 CZ2001384A CZ2001384A CZ2001384A3 CZ 2001384 A3 CZ2001384 A3 CZ 2001384A3 CZ 2001384 A CZ2001384 A CZ 2001384A CZ 2001384 A CZ2001384 A CZ 2001384A CZ 2001384 A3 CZ2001384 A3 CZ 2001384A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
moiety
group
alkoxy
Prior art date
Application number
CZ2001384A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ301971B6 (cs
Inventor
Dearg Sutherland Brown
George Rogert Brown
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of CZ2001384A3 publication Critical patent/CZ2001384A3/cs
Publication of CZ301971B6 publication Critical patent/CZ301971B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká určitých amidových derivátů, které jsou užitečné jako inhibitory nemoci zprostředkované cytokinem. Vynález se týká také postupů přípravy amidových derivátů podle vynálezu, farmaceutických prostředků, které je obsahují a jejich použití při terapeutických metodách, například inhibicí nemoci zprostředkované cytokinem.
Dosavadní stav techniky
Amidové deriváty popsané v předkládaném vynálezu jsou inhibitory tvorby cytokinů, jako je faktor nádorové nekrózy (dále TNF), například TNFa a různých členů interleukinové (dále IL) rodiny, například IL-1, IL-6 a IL-8. Proto budou sloučeniny podle vynálezu užitečné při léčbě nemocí nebo stavů, kdy dochází k nadměrné produkci cytokinů, například TNFa nebo IL-1. Je známo, že cytokiny jsou produkovány řadou různých buněk, jako jsou monocyty a makrofágy a že způsobují řadu fyziologických účinků, o kterých se předpokládá, že jsou důležité v nemocech nebo stavech, jako je zánět a imunoregulace. Například TNFa a IL-1 byly prokázány v buněčných signalizačních kaskádách, o kterých se předpokládá, že přispívají k patologii nemocných stavů, jako je zánět a alergické nemoci a cytokinem indukovaná toxicita. Je také známo, že v některých buněčných systémech produkce TNFa předchází a zprostředkovává produkci jiných cytokinů, jako je IL-1.
Abnormální úrovně cytokinů byly také prokázány například v produkci fyziologicky aktivních eikosanoidů, jako jsou prostaglandiny a leukotrieny, stimulaci uvolnění proteolytických enzymů, jako je kolagenáza, aktivaci imunního systému, například stimulací pomocných buněk T („T-helper celíš“), aktivaci osteoklastů, vedocí k resorpci kalcia, stimulaci uvolnění proteoglykanů například z chrupavky, stimulaci buněčné proliferace a v angiogenézi.
Má se za to, že cytokiny byly prokázány při vzniku a rozvoji nemocných stavů, jako je zánět a alergické nemoci, například zánět kloubů (zejména revmatická artritida, osteoartritida a dna), zánět gastrointestinálního traktu (zejména zánět
Γ' fg stře
-V L.
C‘.
rC
ΖΊ , · θ' '
r- Q0f' •hccrc vaze vtok;ru 07í :axe orcx
41.
meiasrazv a rakt
C-u Z rozsar-o nemoc ccr.c
c.
: c;
jinak známá jako cytokinový supresivní vazebný protein (dále CSBP) a reaktivační kináza (dále RK), je členem mitogen-aktivované proteinové (dále MAP) kinázové rodiny enzymů, o které je známo, že je aktivována fyziologickým stresem jako je
Je -.3'1
9 9 ·*
99
99 • 9
ÍO.Q v r , : '4 r ..
rN-ř
Z Χΐθ:/ / 7
/. : i 29 r* r *
.V.
j Sv>iJ íJV c ze urcne
3'(4-amtncoenzaiTiídcj-4-memyi~N -(Z-cyridyijcenzamic.
rnid.
.Λ θ'
VCZ '7i Z
-cyrzxy fí' aestra .i
Podstata vynálezu
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou inhibitory produkce cytokinú.
jako TNF; zejména TNFo a různých interleukinů. zejména IL-1.
• ·
• to to to· to ·· to · • to * to to
M-a:k r'- r'. \ 'J
' / '' - r 2 * 2 *·' /' 0 7 2 C 2 S í ί *~· 2 ‘2 2 naJoxys kucru se 2 až 2 atomy uhlíku
n; o i j x y a ' λ o xy s k o p í n u se 2. sz 6 ammy uh;!KU. aJxOxySiKOXVSkupihL; 5
uh:í:<u v prvn· alkoxylové části a 2 az 6 atomy uhlíku v druhé alkoxylc
s y<3 caSt’.
aikoxylCv é část:, aíkcxykaróonyialkoxyskupinu s 1 my
X7:CV stí.
atomy uhiíku.
atomy uhlíku v alkoxylové části
č.
kvancaikvlamincskuoinu s 1 až
·.. j-γ- i · ui 7. i zrr . v atomy uhlíku v druhé alkylové části, N-aikylalkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, N-alkylkyanoalkylamfnoskupinu s 1 až 6 atomy • *
alkylaryíalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé aikylové části, aroylaminoskupínu, arylsuifonylaminoskupinu, N-ary!sulfamoy!ovou skupinu, arylalkanoyíaminoskupinu se 2 až. 6 atomy uhlíku v alkar.oylové části, heteroarylcvou
C-- r '8St;.
·♦·* ·« • 9 9
9 9 ··♦ 'nu. N99 99 9
SÍ!
k atomu uhlíku může substítuent vybraný za souboru, který zahrnuje hydrcxyskupínu. aminoskupinu.
7OLsOCiu. Λ o amrr
Ν-Ξ .· o : >_· alkyiamir.oskucmu s 1 až 6 atomy uhlíku, di(alkyl)amirioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkyíové části.
• ♦
Φ
Φ
Φ
Φ
Γ'· ·.
až 6 atcmv ^hkk as?. r, m:·.. skoč
U·* .
ίΚ'η
3 nebo 4:
R4]
S‘J.
aryialkyfamincskucina s 1 aroylaminoskupina. aryisuifcnylaminoskupina arylalkanoylammcvá skupina se 2 sž 6 atomy dl •CÍ
Nΐ atomu ast:
N-alky!heteracykiy!alky!aminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé aikylové části.
heterocyk'y!ka,rbcnyfamincskupina. heterocyklylsulfonylaminoskupina, Nheterocyklylsulfamoylová nebo heterocyklylalkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy Γ<
'C'/ Ctí· časti. Νz^· ammv ·<
hydroxyaikylovcu skupinu s 1 až 6 ar<
v každé aikvlc-vé ίσ· kyanoaikoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, karboxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxykarbonylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhiíku v každé alkoxylové části, karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku • · · ♦ · ·
a r z, < y!. a.:. i n c a: ř · o x v s k _ c m i j 3 1 až 6 atomy orlíku v alkylová části a 2 až 6 atomy
uniku v =:koxy:ově části. h< aiogenaikyiamincskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku.
cyamxyamymmrcskupínu t se 2 až 6 atomy uhlíku aikoxyaikytamincskupir.u s 1 a:
atomy uhíku v alkylcvé čas v a 2 ac o atomy uhlíku v alkylové části.
kyaroaikyiaminoskupínu s ' až c atomy uhlíku v alkylcvé části.
karcoxyaikyia.mincskucinu : 3 ' až 6 atomy uhlíku v alkylové části.
:
d V.
sti. N-aLkyikarbamcyiaikytamirioskuciru s 1 !kv! ikarbamcyiaikylaminoskucinu 3 až 5 atomy aikylhaiogenalkylarninoskupíru s 1 ji.'
UUlVU i K V-C 'i slkmcví aikylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylová části, Nalkylalkylamincsikylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních dvou alkylových částech a 2 až.S atomy uhlíku v poslední alkylcvé části. N-alkyl-di···· ·· • ♦
. a.kyj.anur.ca.kylarmncskupir.u si sžo atom? ut+t ··/ prvních dvou aíkylových částecn 2 5č25ž6 atomy / ocsleoní alkylové části.
i-a^.qř^/arcytnrcsk.ci.x Z až 6 atomy ,..i ·«·._ i alkareyievé část.
aikanoyicvé r~7
J aikoxy levé
C 'i 6
aryraik: jxyskupinu s1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyíové části, arylcxyskupinu.
aryiamincskupinu. N-aikyiarylaminoskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové cás
t!- ’/ a i k\ kamincskucinu s Ί až 6 atomy uhlíku v alkyiové části. N-
alky i ary •aikyvaminoskuciru s 1 až 5 atomy uhlíku v kažJé alkylové části.
aroyía.h '.ineskupinu. ar/isulfcnyiamincskupinu. N-an/lsulfamcyicvcu skupinu.
Z.
j a ry' kareon y i a m ι n o s κ u p i n u. ;arylsuifamoyiovou skupinu.
n e t e r o a ny I s u; 7 o a. v ί a m ι n o s x u o i n u, N heiercarylaikanoylammoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkancylové části, heterocyklylovou skupinu, heterocyklyíaikylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklyloxyskupinu, heterocykyfalkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylevé části.
♦· ·* ♦
♦· •·
9· •♦ •« ··
C'/S CSSíí na
SKupinu· hydroxyskupinu stem halogenu. alkyíovcu skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, torny ur'íi’.i. karbcxyskucmu. aíkoxykarbonyiovou skupini s i az uhlíku v alkyiové části, alkanoyiovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku. amineskupinu, alkyiaminoskupinu s 1 až 5 atomy unhlcu r' dz. O \l c · l:
f;
nebo jejich farmaceuticky přijate'ncu sůl nebo jejich in vivo štépitelný ester: s tím. že sloučeniny:
N-(2-cyk!ohex.ylethyl)-3-(4-hydroxybenzamido)-4-methy!benzamid. 3-(4-aminobenzamido)-N-(4-karboxy-3-hydroxyferiyl)-4-methylbenzamid, ··· · ·· ·· *
* ♦
·♦ ·
N-, -i->arocx7-3-hy í
nydroxy-4 \U. Λ
Q :e arvl karbamoyicvou skupinu, formylcvou skupinu, alkylcvou skupinu atomy uhlíku, alkyithicskupinu s 1 až 6 atomy s 1 až až hydroxyaikylovcu skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyaikylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyíové části a 1 až 6 atomy uhlíku v aikylové části, kyanoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, aikylaminoaikylovcu skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé aikylové r• 44 ··
444 • 44 • ·4
44·· t;
a 1 ažc atomv uhiíku v alkoxylcv stí.
uhlíku v aikoxyíové části, haiogecaikylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhiíku.
-í nycroxyaikylaminoskupínu se 2 až 6 sterny uhiíku. aikcxyslkylsmircskupinu s i •omv atomy uhiíku v druhé alkylové částí, N-alkylalkoxyalkylaminoskupiriu s 1 ažo atomy : :<7 alkylhaiogenalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhiíku v každé alkylové části Naikylhydroxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první aikylové části a 2 až 6 ·· , r>
X . ;C / ·?; ;a ···· «· «
·· • 999 • 99 •9'9 • 9· ··9 99
8Z O sterny ό atomy íaik /kar atemy uhlíku v druhé alkylové aikoxyaikanoylamínoskupinu sl až 6 atomy uhlíku v aikoxylcvé části a 2 až v aikanoylcvé části, karbcxyalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v slkcxyicvé časti a 2 až 6 atomy uhiík.u v aikanoylcvé části.
r •ammcatkaricvÍam alkylarylalkylaminoskupinu s 1 az 6 atomy uhlíku v každé alkylové části.
arylaminoskupinu N-alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části.
arylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, NΠ7 _C ΓΖ,.
Cl mmu. bi
K7!CVÍ ηπκ a kdo :<č
N.N
ΓΊ Γ
k.i ' . i ···· *4
Ctz_ »· • · • · ·· ·· ·· cast'.
i. N-aik /ikěroamcv'cvcu smomu s 1 ;:ra. atom na’c<
·. c r_ mv ςτ
r.u.k
X' ' se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až6 atomy uhlíku. aikylaminoskupina s 1 alkylové části;
···♦ • · · ·· • · · ·* • · · v ·* • · « ·Φ « · · · * « 9 · ·* ♦ ·· ♦ ♦ · 1 • *i ··· ·♦ ·
r.i r- /-QX'> s<·.
ard- kyarřcsKuo ma s t až δ atemy ^niix u / o i k1i c ve o cs s *: N 31 x y i-
aryka· :ky θ'” i:k~c i na s Ί až 6 atomy u-jíz z / <azc— 2'ky:cv2 ?sst
3 Tg y í i awoskzpma aryisu ífcnyla.n.ncskupi ca. N-arylsu fsmcymva skupina
ikancylaminov á skupí na se 2 až 6 atomy uhlíku v aikanoylcvé části.
v aikylcvé c neterocykiyialkcxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v aikoxylové heterocykiylaminoskupina, N-aíkylheterccykiylamtnoskupina s 1 heterocykíylkarbonylammoskupina. hererocyklylsuiřoriylamicoskucina. N heterocyklylsulfamoylová nebe heierocyKiylaskanc-yiaiTiinoskupina se z části, alkoxykarbonyiovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé aikoxylové části, Nalkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N.N-gi(aÍkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé aikylcvé části.
alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinu se 2 až 6 atomy 'v
S'r<
k_- , :
-kv;cvé e
• ♦·
Φ « • * φ Φ «Φ cu SKuciru
-Λ kyanoaikoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v aikcxyiové části, karbcxyaikQxyskucínui < -3 z .1 i J r-' kyaooalkylamiroskupinu s 1 ažb atomy uhlíku v alkylové č karbcxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v aikoxylové částí a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, karbamoylalkylamicoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku
Z/'Q/6 32
1.' < /'srOcsm
Cl až 6 a torny * 4
4 4«4 >· * * ♦ * 4*44 * * * *4 ··*4
444 · ♦ ·
4* • 4 *
4 4 z_ ccsíed rr v aikyl-N-aikylkarbamoylaikytaminoskupinu s 1 alkylové části a 2 až δ atomy uhlíku v druhé alkylové části. N alkyiaikyiamincaikylamir.oskupiriu s 1 až 6 atomy uhiíku v prvních dvou aikylcvýcn (aikyOaminoalkyianúnoskucinu s 1 =žo atomy uhlíku v prvnícr. dvou aikylcvýcn (Λ
2ik
C-< '.
atomy uhlíku v alkanoylové části. N,N-di-(alkyl)karbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 karbamoylaikanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové část; Nalkylkarbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části.
<r.
cmy u ti • ·♦· • ·· ♦ · ·♦ • ·· •· ♦ •· •· •· »· • ♦ ·· ♦ • · · • · • ♦ Ϊ · • · λ · ·♦ · · · ·«· rcar/icvOL netorosr·./ aikyiheteroary!aíkyiamiricskupir:.u s ‘ až 6 atomy uhlíku v každé aikyiové časti.
unlíku v alkancyícvé části, heterocykiylovcu skupinu, heterocykiylaikylovcu skuoinu atomy uhlíku v alkyiové části, heterocyklyloxyskupinu.
hsterccymv rs •Ί ·<
.n
4.
,· V) O<
aikoxyskupinu s1až6 atomy uhlíku. karboxyskupinu. aikoxykarbonylcvou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části. N-alkylkarbarnoy!ovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-di(alkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku,
Γ'’ lJ nec ar .1
3-;4-aminccenzamidO;-4-meT.hy!-N-(2-pyridyi)óenzaínid [V na sl
Je ireca v co racemick rr /7 λ své o vias:nc c:<7
Γ27 «
4 *
• •4 pi ocu
Vhodné hodnoty pra obecné skupiny uvedené shora jsou ty, které jsou uvedené dále mi rGcr’/ c oře
thiazoiyi. isethlazolyi . oxadiazoiyi. tn
pyumidmyi. pyraziny 1.3.5-Tiazeny
benzcxazoiyi. benzimicazoiyl. benze
isochinciv1 chinazoli nvl. chinoxaíinv
♦ ·* « ** ♦ ·· « ·· ·* když
i. cmnciinyl nebo nsrtyricinyi. výhodně fůry.
·· * ♦ ··· • i· • i· • ·♦ ··«·· chinazolinyl. chincxaiinyl něco naftyridinyi, výhodněji 'soxazoíyí. pyridyl.
miazeiyl. chincdy!, chinazolinyl. chinoxalinyl něco naftyridinyi. Vhodná hodnota pro R’ nebo pro subSLÍtuert na Q nebe PL kdyžje heterocyklyi nebo pro heterccykiylovou skupinu v ráme: substituentu na Q něco K4je napríkiad nearomaiický nasycený nebo částečně nasycený 5 až 10 členný monocykiický nebo bicykíický kruh až s 5 hetercatcmy vybranými ze souoeru Křeny
Vhodné hodnoty pro skupiny Po nebo Rmnebc pro r atomy uhlíku: vinyl a ailyl; pro alkinylovcu skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku: ethinyI a 2prcpmyl; pro alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: methoxy. ethoxy. propoxy.
iscpropcxy a butoxy. pro alkcxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku:
ooxykarocry; a
N.NI i Li i_ !
rhcxymethyl. 1-methoxyethyi. 2-merhcxyethyi. 2-ethox·
3-methoxyprccy’; oř skuoinu s 1 a atomy uhlíku: amlncme.thyl· 2-ammoethyí. 1-aminoethy! a 3-aminopropyl; pro aíkylaminoaíkylcvou skupinu s 1 až 6 atomy uhiíku v každé alkylové části:
methyiamir.cmethyl, ethylamincmethyl. 1 -methylamincethyl. 2-methylamir.oethyl. 2 ethylamincethyl a 3-methylaminccropyl; cro di-aíkyijamincalkylovců skupinu s 1 a v; lam:
Vh pře rx
2-fenyipropyl a 3-feny!propyL pro arylaikoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkyové části: benzyloxy a 2-fenylethcxy; pro aryloxyskupinu: fenoxy a 2-naftyloxy; pro aryiaminoskupiru: ar.ilinc: ρω N-alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a · ♦♦ · cenzylamino 2-ferethylamino Ž-fer.ylprocy^mmc a 3La!
,L··
J iC az o heteroaryiethyÍamino; pro hetercarylaikanoylaminoskupinu se 2 až -3 atcmy uhiíku heierccyklylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v aikylové části:
hetsrocyklylmethyl a 2-heterccykiylethyl; pro heterocykylaikcxyskupinu s 1 az 6 atomy uhlíku v alkoxyíové části: heterocykiylmethoxy a 2-neterocyklylethoxy; pro N·/
I ‘^J 7 i k> -j
m.
Qf methylsulfonyl, ethyIsulfonyl a propyIsulfonyI; pro alkancyioxyskupínu se 2 až 6 propylthio; pro aíkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: methyísulfinyl,
9· 9 · «« ·«
9 9 · »
• · 9« > · · ·* 9*9 až 5 atomy urimu: N-methyi j_Jfamcy‘ a N-emy-suifamcy’: pro N.Ndka.kytýsuífarioyOvcu s^uunu s ’ až 6 atomy uhlíku v každé aikymvé části: N Nmetrainsuifonyiamino a ethansu^cnyiaminc; oře N-aíkyl-alkansulfonylamincskupiriu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a ' až 3 atomy uhlíku v alkancvě časti: Nmethyimethansulfonylamino a N-me:hy'ethansuifcnyiamino: pro karboxyaíkyíovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v aíkoxyíové části: karocxymethyi. 1-karbcxyethyl. 2karboxyethyi, 3-karboxypropyl a 4-karboxybutyl: pro aikoxykarbon/alkylovcu skupinu s 1 až S atomy uhlíku v aíkoxyíové časti a 1 až z atomy uhlíku v alkylové části' methoxykarbcnyimethyi. ethoxykarbcnyímethyi. terc.butoxykarbonyimethy!. 1methcxykarbcnyletr.yi, 1 -ethcxykarbcnyiethyL 2-methoxykarbcryiethyl, 2ethcxykarbcnylsthyl, 3-methcxykarbonyipropyi a 3-ethcxykarbonyípropyl; pro karbamoylaikylovcu skuoinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části: karbamoyimethyf. 1 -karbamoyleihyí. 2-karbamcyiethyi a 3-karoamoylprcpyi; pro Naikylkarcamoyíaikylovcu skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé aikylcvé části: Nmethylkarbarncylmethyi. N-ethylkarbamcylmethyi, N-propylkarbamoy!methyl. 1-(Nmethyikarbamoyljethyl, 1-(N-ethyikarbamcy’l)ethyi. 2-(N-methylkarbamcyl}ethyl. 2-í’Nethyikarbamoyl:ethy! a 3-(N-methylkarbamcyl;prcpyt; pře N;Ndiiiaikyijkarbamoyialkylovcu skupinu s i až 5 atomy uhiíku v Každé aikylcvé části: N.N-dimethyikarbamoyimeTriyi, N-ethyl-N-methyikarbamcylmethyl. N.Ndiethyíkarbam.cy1 methyl. 1 -(N.N-mmethvíkareameyú,ethvI I-íN.Naieihyikaroamcymmhy:. c i e t h y IK8 r c a moy i )e t n y I.
3-(N.N-dimethy!karbamoyi)propyl a 44N.Ndimethyikarbamoyhbutyl: pro haioganaikcxyskuDinu se 2 až 5 atomy uhlíku: 2
Κι hydroxyprcpcxy a d-hydroxybutoxy. pro aikoxyaikoxyskupinu s 1 až 5 atomy uniíku v první aíkoxyíové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé aíkoxyíové části: 2methoxyethoxy. 2-ethoxyethoxy, 3-methoxypropoxy, 2-methcxy-1 -methylethoxy a 4ethoxybutoxy; pro kyanoaikoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v aíkoxyíové části: kyanomethoxy, 2-kyanoethoxy a 3-kyanopropoxy; pro karbcxyalkoxyskupinu s 1 až 6 ···♦ ·* ·· · 9·« • · 9 »··· 9 ··· >·♦*·· ♦ « ···* 9 · ♦ «* ♦ 9 «· ·* »·9 ··«·« átcr, unlíku v alkoxyícvě části, karboxymethcxy. 1-karacxyethoxy. 2-karáoxyetr.oxy a 3-<arocxycroccxy; pro aikoxykarbcnylaikoxyskupiru s až 6 atomy uhlíku v každé xy:cvě óástl· methox7karbcny!methoxy. 9thGxykarbGny:methcxy cutoxykaracrylmethoxy. ž-meíhcxykarbonýethcxy a 3-ethcxykarboc'/propcxm pra \aroamcy i S: xoxy c κυρ i ou s az c atomy ummc.. Karoamcyumetccxy a z! ÍL karoamoylethcxy; cro N-alkylkarcamGyialkoxyskupir.u s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části: N-methylkarbamoylmethcxy.
2-(.N-ethyikarbamoyl)ethoxy a o-N-methylkarbamcyÚpropoxy: pro N.N-di(alky‘)karbamoylalkoxyskupinu s 1 až S atomy uhlíku v každé alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkcxylové části: N N-dimethylkarbamoylmethoxy. 2-íN.Ndimethyíkarcamcyljethcxy a 3-(N.N-diechylkarbamoyTiprapoxy: pro ammoaikcx.yskupiru se 2 až 6 atomy uhlíku:
Ž-ammoemcxv
2-ammc-l methylethcxy. 3-amincprcpoxy, 2-amir;o-2-methyiprcpoxy a 4-amiriObutoxy: pro alkylamir.calkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v aikoxyicvé části: 2-methylaminoethoxy, 2-methylamino-l-methyiethoxy a 3ethylaminopropoxy; pro d!(aiky!)amincalkcxyskupiriu s .až c atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 5 atomy uhlíku v alkoxylové části: 2-dimistr.ylamincethcxy. 2diethylamincethcxy, 2-dimethylamincpropoxy. 2-dimeihylaminc-2-methyiprGpoxy. 3dimethylaminopropoxy a 4-dímethy!aminobuioxy: pro haiogenaikylaminoskupinu se 2 až. 6 atomy uhlíku: 2-?luorethylaminc·, 2-chlcrethylamino, 2-bromethylaminc. 3fluorpropylamino a 3-chlorprcpylamino: pro hydrcxyaikyiaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku 2-hydroxyethylaminc. 3-hydroxyprcpylamino. 2-nydrox.y-2methylprooy^miro a 4-hydrcxycuty!am:ro; pro aikoxvaikramircskuciriu s Ί až 6
ethcxyprcpy!amino: pro kyanoalkylaminoskupir.u až 6 atomy uhlíku:
karcoxyaíkylsmincskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v aikyiové čase karboxymethylamino·. 1 -karboxyethylammo 2-karboxyathylamir.o a 3karboxypropylamíno: pro alkoxykarbonylalkyiaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části: methoxykarbonylmethylamino, 2-(ethoxykarbonyl)ethylamino a 3(terc.butoxykarbonyl)propylamino; pra karbamoylalkylamínoskupinu s 1 až 6 atomy
□ethyikarbamcyirrethyiamino a 2-(N.N-dimsthylkarbamoyI)ethylamino: pro amincalkylamincskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku: 2-aminoethylarr.ino. 3amincpropylamino, 2-aminc-2-rnethylprcpyiaminc a J-methylaminobutylaminc: pro aikylamčnoaikylamincskupinu s 1 až 6 atc-my uhlíku v první alkylové části a 2 až 5 atomy uhlíku v druhé alkylové části- 2-methylamincethylamino. 2ethylaminoethylamino. 2-procylamincethylaminc. 3-rr,ethyiamincpropylamiro. 3ethyiaminopropylamino. 2-methylamino-2-methy!propylaminc a 4 methylarr.inobutylamino; pro di-(aiky!)amincalkyiaminskupinu s 1 až c atomy uhlíku v každé první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové čásm 2dimethylaminoethylamino, 2-(N-ethyl-N-methy lamí no'ethy lamino, 2diethylamincethylamino. 2-dipropy!aminoethylamino. 3-dimethyiaminopropy lamino. 3oiethylaminopropylaminc, 2-dimethylamino-2-methy!pr-opyiaminc a 4dimethylaminccutyiamnino; pro N-alkylhalogenaikylaminoskupinu s 1 az 6 atomy uhlíku v prvním alkylu a2ažo atomy uhlíku ve druhém alkylu: N-(2-chlorethyl)-N methylamino. N-(2-bromethyl)-N-methy!amino a N-;2-bramethyí)-N-ethylamino; cro N-aikyihydroxyaikylaikylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první aikylcvé části a 2 až 8 atomy uhlíku v druhé alkylové části: N-(2-hydroxyethyi)-N-methylamino N-{3hydroxycrocyÍi-N-meihylaminc a N-ethyl-N-(2-hydroxyethy!laminc: pro Nv alkoxylové části methyl“N-(2-metr,cxyethyham;r:o. N-methyl-N-(3-methcxypropyl)amino a N-ethyi-N-
karboxymethyl-N-methylamino a N-(2-karboxyethyl)-N-methy!amino; pro. Nalkylalkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhiíku v každém alkylu: Nmethoxykarbonylmethyl-N-methylamino: N-(2-ethoxykarbonylethyl)-N-ethylamíno a
N-(2-terc.butoxykarbonylethyl)-N-methylamino; pro N-
alkylkarbamcy^iKy^mir.oskupinu s 1 až 6 atomy ur.iíku v každém alkylu: NKarbamcyímethyi-N-methylamino a N-(2'karbamoyle:hy9-N-methyiaminc; pro N-afkyí'<-al kyRarcamcyía kylamírcskuoinu až 6 atomy uhlíku v každém alkylu: N-íNkarbamcyImethyč-N-meihylamino. N-(N-ethy!karbamoylmethyi’)-N methy.amir.o a N-[2áN-metny!skrbamoyl)e:hyIj-N-methylaminc; pro N-aikyl-N.N-diialkyxkarbamoy-alkylamincskup-nu s 1 až 5 atomy uhlíku v každé aikylové části: NfN.N-dímethy!karbamc'/methylj-N-methy!amino a N~[2-(N:N dime-hylkarbamcyl)ethy!]-N-methy!amino: pro N-alkylamincalkylamínskupinu s 1 až atomy uhiíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku ί druhé aíkylové části: NíS-amincethyij-N-methylamino, N-í3-aminoprcpyl)-N-methy!amino a N-(4 amincbuvyij-N-methylamino: pro N-aikylaÍkyíaminoaikyisminoskupinu 3 1 až δ atomy uhlíku v pr/ních dvou aikylových částech a 2 až 3 atomy uhlíku v poslední aíkylové části: N-(2-mathyiamincethyl)-N-methyiamino. N-í2-ethyiaminoethyl)-N-methylamino. N-{3-methyíaminopropyl)-N-methyiarnino. N-(3-ethy!amincprcpyl)-N-ethy!amino a N (4-metryiamirObutyi.)-N-methylamino; pře N-aiky!-di-(a!kyi)aminoalkylamincsk.upir,u s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních dvcu aikylových částech a se 2 až 6 atomy uhiíku v poslední aíkylové části: N-(2-dimethylaminoethyi'-N-methyiamino, N-(2diethyiaminoethyf)-N-methylamino N-(3-dimethy!aminopropyl)-N-methylamino a N(4-dimethyiamincbutyl)-N-methylaminc; pro haiogenalkancylamincskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoyiové části: 2-chicracetamido a 3-chlcrprcpionamido; pře hydroxyalkancylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v aíkanoylové části: 2hycrcxyacetamido a 3-hydroxypropicnamido; pro alkoxyalkanoyiamincskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkexymvé části a 2 až S atomy uhiíku v aíkanoylové části: 2
až c atomy uhlíku v aíkanoylové části: 2-kyanoacetamido a 3-kyancpropionamidc: pro karboxyaikancylamínoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v aikancylcvé části: 2mdo a w-AarbcxypíC-pfonamido: pro (terc.butoxykarbonyl)acetamido a 3-methoxykarbonyipropionamido; pro karbamoylalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v aíkanoylové části: 2karbamoylacetamido, 3-karbamoylpropíonamido a 4-karbamoylbutyramido; pro Nalkylkarbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v aíkylové části a 2 až 6
a‘kancylové části 2-(N-me:hy'karbamcy!;acetamido a 3-(Nhyikarbamcyiprcpicnamido: pro KN-dHaikyOkarbamoylaikanoylaminoskupinu s íM.N-cimethykaroamoylácetamidc 2-í N.N-diethy!karbamoyl)acetamido a 3-íN.Nmir-oaikanoy lam.incskupinu se 2 oiíkc. 2-aminoaceiamidc. 2-amínocropionamicc mmcpropicnamido: ρ'ο aicm.y uhlíku v aikanoylové části: 2-methy‘amincacetamido. Z-ethylaminoacetamido.
2-methylamincprcpionamido a 3-ethylamíropropíonamido; pro di (alkyláminoalkanoylamÍriCSkupinu s 1 až S atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 3 atomy uhlíku v aikanoylové části: 2-dimethy:aminoacetamido. 2 diethyiaminoacetamido. 2-dimetr./amincpropionamido a 3 dimethylamincpropionarriido.
Jestliže, jak. je definováno shora, kterýkoliv ze substituentu na Q nebo R“ které zahrnují CH? skuDinu. která je vázána ke 2 atomů uhlíku nebo CH3 skupinu.
která je vázáná k atomu uhlíku muže případně nést na každé straně Chl· nebo CH3 substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje hydroxyskucinu. aminoskupinu. alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylove časti, aikylaminoskupmu s 1 až 6 atomy uhlíku, di-(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, a heterccykiylovcu skupinu, přičemž vhodné substituenty takto vzniklé zahrnují například substituovanou heterocyklylaikoxyskupiny s 1 až S atomy uhlíku v alkylové části, jako je například 2-hydrcxy-3-piperidincprocoxyskupina a 2-hydroxy-3mcrfcliricproooxyskucina. substituované amir.caikoxyskuciny se 2 až 6 atomy uhlíku až 6 atomy uhlíku v aikoxylcvé části, jako
2-hydroxy-3-methyiamincpropcxyskupina.
r;
íTi 6’Γ dime-hyíaminopropyiJ-N-maihylamínojpropcxyskupina a 3-[N-(3dimethyiaminopropoxy)-N-methylamir!0]-2-hydroxypropoxy skupí na. substituované heterocyklylaikylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, jako je 2hydroxy-S-piperídinopropylaminoskupina a 2-hydroxy-3morfolinopropylaminoskupina, substituované aminoalkylaminoskupiny se 2 až 6
4
4 • 4 « 4
4 * 4 · » 4
4 4
4 4 4
4 44
3C atomy uhííku. .ako je 3-am.ir.o-2-hydroxypropylamiriCSKupína. substituované aikyiamincatkyiamincskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v prvním alkylu a 2 až 6 atomy uhlíku ve druhém alkylu, iako je 2-hydrcxy-3-meihyiaminopropylaminoskupina. suostituované di-(a!ky!;-aminca:kyiamircskupiny. s i až δ atomy uhlíku v prvních aikylovýon částech a 2 až 6 atomy uhlíku v ocsledrím aikyiu. jako je 2dimethyiarr.inc-ž-nydroxypropylaminoskucina, 3-{N-(3-dimethylaminopropy!)-N
ΓΡ methylaminojprcpylaminoskucina a 3-[N-i3-dimetm/laminoprooy!)-N-methyiammoj-2hydrox.yprGpylarninoskupina. substituované aikylaminoaikylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, jako je 2-methoxyetnylaminomethylcvá skupina. 3-dimethylamincpropyiamircethylová skupina. 2-morfQlincethylaminomethyiGvá SKupi.na. 2-piperazin-1 -yiethyiam.ir.omethylová skupina a 3morfoiincprocylamincmethyiová skupina a substituované di-( alkyl jaminoalkylsk.upiny s 1 až 6 atomy uhniíku v aikylových částech, jaxo je N-(3-dimeihylamincpropy!)-Nmethylamincmethylová skupina.
Vhodná farmaceuticky přijatelná sul sloučeniny obecného vzorce I je například kyseiá aciční sůl sloučeniny obecného vzorce I. která je dostatečně bazická, například kyselá ediční sůl s anorganickou nebe organickou kyselinou, jako je kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina tnflucroctcvá. kyselina citrónová nebo kyselina maieinová; nebo například sůl sloučeniny obecného vzorce I, která je dostatečně kyselá, například sůi alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, jak je vápenatá nebe horečnatá sůl nebo amonná sůi nebe sú! s organickými bázemi, jako je methylamin. dimethylamin. trimethylamin. pipendin. merroiin nebe tns-(2hydrcxyethyůamin.
Ve stavu techniky jsou známé různé formy orciečiv. ořík.acv takových derivátů proiéč:··/ viz:
a) Design of Prodrugs. vydá' H. Bundgaard, (Eisevier. 1985) a Method Enzymciccy. díl 42. str. 309-396. vydal K. Wídder a kol. (Academie z'- A Textbcck of Drug Design and Deveiopment. vyoai Krcgsgé
Bundgaard. kapitola 5 „Design and Acpiicaticn of Prodrugs'1. H. Bundgaard. str 11
ο)
d)
e)
H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews. 8, 1-38 (1992);
H. Bundgaard a kol· Journal of Pharrnaceutical Sciences, 77, 285 (1988); a
N. Kakeya, a kol., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984).
*··· *
ιη νινο •Λ ř'·' --r·'
Příklady takových prekurzorů éčiv mohou oýt pouzí štěpiteíných esterů sloučeniny obecného vzorce I. In vivo štěpitelný ester sloučeniny ocecnér.o vzorce 1 obsahující karboxyskupinu je. například -armaceuticky přijatelný ester, který je štěpen v lidském nebe živočišném tele za vzniku rodičovské kyseliny Vhodné farmaceuticky přijatelné estery pro karboxyskupinu zahrnují aikoxymethylestery s 1 ažo atomy uhlíku v alkoxylové části, například methoxyrrethyÍcvou skupinu; aíkancyloxymethlestery s 1 ažo atomy uhlíku v alkaneyiové části, například pivalGylcxymethylová skupina; ftalidylevé estery; cyk!oa'koxykarbonylcxyalky!ové estery se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a až 5 sterny uhííku v alkylové části. například 1-cyk'ohexyíkarbonyloxyethyl: 1.3 dicxclan-2-y'maróy!cvé estery, například o-methyi-1.3-dioxolan-2-ylmethyk a aikcxykarbcnylcxyethylové estery s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, například
1-methoxykarbor.yloxyethyi; a mohou vznikat na kterékoliv karboxylové skupině ve sloučeninách podle vynálezu.
Zvláštní nové sloučeniny podle vynálezu zahrnují například amidové deriváty obecněno vzorce I .něco jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde:
(a) R3 je alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, propvl a isopropyl, výhodně methyl a ethyl, výhodněji methyl; a Q. R. R4 p a a mají význam uvedený shora nebo v této části, týkající se zvláštních ncvýcn sloučenin podle vynálezu;
(b) RJ je halogen, jako je fluor, brom a chlor, výhodně brom a chlor, výhodněji chior; a Q, R~ R4 p a q mají význam definovaný shora nebo v teto časti, ty kající se tnieb. ncvýcn sloučenin podle vynálezu;
Q ie fenvl. který nese 1 2 nebo 3 sucstituentv vvbraně ze soucoru. kterýahrnuje hydroxyskupin itreskupiru.
;xy 'u. atom halogenu, trifluormethyiovcu skupinu, kyanoskucinu, aminoskuptnu, karboxyskupinu. alkylcvcu skupinu s 1 až 6 atomy ,-skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. a!ky'ena:cxyskupunu s 1 až 3 atomy umíxu sikyiaminoskupunu s 1 až 3 atomy uhlíku di-íalkyhammoskupinu s 1 sž 3 atomy uhlíku v každé aikytevé části, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aikanoylovcu skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku v alkanoylové části, haíogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylovou skupinu s 1 až-6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6
y.Cfr.y unliku v aikylcvých částech, diýaikyijammoaikyicvcu skupinu s 1 až 6 atcmy uhiíku v aikyicvýcn částech, hatogeraikoxyskupínu ss 2 až 6 atomy uhlíku.
hycroxyaíkc jxyícvcu skupinu se 2 až 6 atcmy uhiíku. alkcxyaikyoxyskupinu s 1 až 6
atcmy uhlík u v první aikoxyiové části a 2 až 6 atcmy uhlíku v druhé aikoxylcvé části.
k-yancaik.oxy skupinu s 1 až 6 atcmy uhlíku v alkylové části, karboxyalkyoxyskupmu
i až 5 atc tmy uhiíku v aikoxylcvé části, alkoxylkarbcnylalkoxyskupinu s 1 až δ
atomv uhlíku v alkoxyiových částech, aminoalkcxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku aiky!amincalkoxyskupinu s 1 až S atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v aikoxylcvé části. di-(alky')amiroalkcxy)ovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v aikyicvýcn částech a 2 až o atomy uhlíku v aíkcxylové části, pyridyialkyiovou skucinu s 1 až 6 atomy uhlíku v a-kylové části ímidazciyiaíkylovcu skupinu s 1 až 6 atcmy uhlíku v alkylové časti, pyridylaíkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyiové části, imidazolylalkcxyskupinu s 1 až S atcmy uhiíku v aikoxylcvé části, pyrrclidinylovou skupinu, piceridinylovcu skupinu, mcríciinylovcu skupinu, picerazinylovou skupinu, 4-aikylpiperazinyiovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, 4-alkanoy!piperazinyicvcu skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v aikanoylcvé části, pyrroiidinytalkyiovou skupinu s1 až 6 atomy uhlíku.
pipenoinylaiky lovců sxupmu s i az 6 atcmy uhlíku v aíkylcvé óuSí.i, morfoiinylaÍkyfcvcu skupinu s 1 až S atomy uhlíku v alkylové části, piperazinylaikylovcu skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části. 4aikylpiperazinylaikylovcu skupinu s 1 až 6 atcmy uhiíku v každé aíkylcvé části. 4alkancylpiperazinylovcu skupinu se 2 až 6 atomy uhiíku v aikanoylcvé části a 1 až 6 atcmy uhiíku v aíkylcvé části, pyrroiidinyloxyskupinu, piperidinyloxyskupinu. 1alkyipiperdT.ylcxyskucinu s 1 až o atcmy uhiíku v aíkylcvé části, pymoiicinyiaikoxyskuoinu se 2 az 6 atomy uniku v alkoxyiové časti.
tupí nu s I až 6 atomy uhiíku v aíkylcvé části a 2 až S atcmy i a 4—aÍka.noyipiperazinylaikoxyskupinu se 2 až 6 atomy alky: o ioeraziny laikovy uhiíxu v aikoxylcvé čá uhlíku v aikanoylcvé části a 2 az 6 atomy uhlíku v aíkcxylové části; a R~, RJ. R'. p a q maií jakýkoliv význam uvedený shora nebo v této části, týkající se zvláštních nových sloučenin podle vynálezu;
íď Q ;e hetercarematický 5- nebo 6-čle.nný monocyklický kruh nebo 3- nebo 1Cóienný cycik';ck'ý kruh s až 5 reteroatcmy kruhu vybrané ze souboru, který zarr.nuje kyslík, ausík a síru, který ořipadně nese nebo 2 substituenty vybrané ze souocru. který za rrr.uje hydroxyskupinu. atom na;caeru. trifÍuorrr.ethylovcu skupinu, kyanoskupiru. nitroskupinu amineskupinu. karbcxyskupinu. aikyiovou skupme s 1 až 6 atomy uhlíku, aikoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyíamincskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di-íaikyíiamirioskupiru s 1 až6 atomy uhlíku v každé alkylové části a aikoxykarbonylovou skupinu s 1 -až 3 atomy uhlíku v alkoxylové časti: a R. R;. R“. p a q mají jakýkoliv význam definovaný shora nebe v této části, týkající se zvláštních nových sloučenin podle vynálezu;
íei Q je furyl. thienyl. oxazolvl, iscxazoiyl.. imidazciyl, pyrazoiyl. thiazoly!. isothiazoiyl, pyridyl. pyridazinyl. pvrimidir.yi. pyrazinyl. benzofurar-yl. indoly!, benzethienyl. benzoxazolyi. benzimidazoiyi, benothiazoiyl. ir.dazoiyl, benzefuranyi. chinclyl. isochinolyl, chinazoliny!. chincxalinyl nebo naftyridinyl. který případné nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zanrnuje hydroxyskupinu. atom halogenu, trifluormethylcvou skupinu, kyar.cskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu. karbGxyskupinu. alkylevou skupinu s 1 až 6 atomy uhiíku. aikoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. aiKyiarnínosKupinu s 1 sto atomy uhlíku, d-íaikyljaminoskupiriu s 1 az 6 atomy uhiíku v každé alkylové časti, alkcxykarconylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhiíku v alkoxylové části; a Rh R', R~. p a q maií jaKýkoliv význam definovaný shora nebo v této části, týkajíc! se zvláštních nových sloučenin ocdle vynálezu:
(f) C je 2-nebo 3-furyi 2-nebo 3~thienyÍ, 2- 4- něco 5-oxazciyi, 3- 4- nebo 5isoxazoiy', 2-, 4- nebo .5-imidazoiyl. 3- nebo 4-oyrazclyl. 2-, 4- nebo 5-thiazolyl 3-, 4nebo 5-isothiazolyl. 2-, 3- nebo 4-pyridyl 3- nebo 4-pyr:oazir.yl. 2-, 4- nebe 5pyrimicinyi. 2-cyrazinyí. 2-, 3-, 5- nebo 6-benzofuranyl. 2- 3-, 5- nebo S-incolyi. 2-, 3. 5- nebo 6-benzothienyl. 2-, 5- nebo 6-benzoxazoiyl. 2-, 5- nebo 6-berzimidazoM . 5- nebe 6-benzothiazo!y'. 3-. 5- něco 6-ir.dazclyi. 5-benzcfurany!. 2-. 3-, 6- nebo 7 chinolyl. 3-, 6- nebe 7-isochinoíyi, 2- 6- nebo 7-chinazclyl. 2-, 6- nebo 7-chinoxaiin nebo 1.3-naftyr:din-2-yi nebo 1 o -r'm:ynd!m3-y! me:*y případné nese 1 něco 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu. atom halogenu, trifiuormethylovou skupinu, kyanoskupinu. nitroskupinu. aminoskupinu. karboxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aikoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 •“I
1. 2 něco 3 substituenty vybrané ze scuccru.
halogenu, trifluormethylovcu skupinu.
alkylovcu skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku ···· · *· · ·· · ·· · · ··· · ··· • * · « * · · · « ······· · · · «« ·« «· ♦·· ν· ·«· .crr.y ...niku. di-'aikvham;ncskucinu s 1 až a q mají .a.<ýkc;;7 význam definovaný nových sloučenin podle vynálezu:
nora q ie 3 a FT ;e ‘enyi. který nese ný zahrnuje hydroxyskupinu. atom kyanoskupinu aminoskupinu, aíkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyíendioxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, aikylamincskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. di-(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku v aikancylcvé části, haicgenaikylovcu skupinu s 1 až 6 atomy celíku, aikoxyalkylcvou skupinu s 1 až S atomy uhlíku v aikoxylové části a 1 až 6 atomy uhiiku v aikyiové části, alkyiamincalkylcvcu skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkyiových částech, diíaikyljamincalkyicvGu skupinu s 1 až δ atomy uhlíku v aikyicvých částech, halocenalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkcxylovcu skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, aikoxyalkyoxyskupir-u s 1 až 6 atemy uhlíku v první aikoxylové část: a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé aikoxylové části, kyanoalkcxvskupinu s 1 až 6 atomy uhiiku v aikyiové části, karboxyaikoxyskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku-v aikoxyiové části, aÍkoxylkarbcnylalkcxyskupinu s 1 až S atomy uhiiku v aikoxyiových částecn. aminoalkoxyskupinu se 2 až 3 atomy uhiiku. aikyiamincaikoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhiiku v aikoxylové části, di (aikyhaminoalkoxylGvou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v aíkylových částech a 2 až í atomy uhlíku v aikoxylové časti, halogenalkylaminoskuptnu se 2 až 6 atomy uhlíku
hydrcxyaikylar nmosKucinu se 2 až S atomy uhlíku, aikoxyalkyíaminoskupinu s 1
atomy unii ku z ' alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v aikyiové části.
--d atomy uhlíku v první aikyiové části a 2 az 6 atomy uhiiku v druhé alkylové části. N alkyihydroxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první aikyiové části a 2 až 5 atomy uhlíku v druhé alkylové části, N-alkylaikoxyalkylaminovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové částí, 1 až 6 atomy uhlíku v aikoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové částí, N-alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6
• to ♦ to
N/i atomy -hiíku v orvní alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části a k/ia.kylamincaikyíamir.cskucinu s I až 5 atomy uhiíku v první a druhé aikylcvé až '6 atomy .ih-iku v třetí alkylové části. N-aiky!-d:-,'alkyl?amincalkylamircskuciru až 3 atomy uhlíku v první a druhé aikylcvé částí a 2 až 6 atc-my uhlíku ve třetí ,-lc-,é částř feny levou skupinu. benzylcvcu skupinu. benzylGxyskupinu.
pynčyiovou skupinu, imidazolyiovou skupinu, pyridylaikyíovcu skupinu s 1 až δ atomy uhiíku v aikylcvé části, imidazoíylalkyíovou skupinu s 1 až 6 atc-my uhiíku v aikylcvé částí, pyridylaikoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhiíku v alkoxylové části imidazolyialkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, pyrrolidinylovou sxupinu, piperidinylovcu skupinu, mcrfciinylovcu skupinu, piperazinylovou skupinu, 4aikylpicerazinylovou skupinu s 1 aikanoylpiperazinylovou skupinu pyrroiidinylaikylovou skupinu s 1 až δ atomy unliku v aikylcvé části. 4se 2 až 3 atomy uhlíku v alkanoyíové části, až 6 atomy uhiíku, pipendinylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhiíku v alkylové části, mcrfolinylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, piperazinylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části. 4-=Íky'piperazinylalkyiovou skupinu s 1 až 6 atomy uhiíku v každé alkylové části. 4aikancyipioerazinylcvou skupinu se 2 až. 6 atomy uhlíku v alkanoylc-vé části s 1 až 6 atomy uhiíku v alkylové časti, pyrrciidinyloxyskupinu. piperidinytoxyskupir.u, 1aikylpiperidinylcxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, pyrroíidinylalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, pioeridinylalkoxyskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku v aikoxylcvé části, morfclinyiaikoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, piperazinylalkoxyskupiriu se 2 až 3 atomy uhiíku v aikoxylcvé části. 4aiky!picer.az:ny!a!koxyskupinu s 1 až 6 atomy uhiíku v aikylcvé části a 2 až 6 atomy unííku v aikoxyicvé část: a 4—aikanoylciperazinyialkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v aikanc-ylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v aikoxylcvé část:; a R~, R3. R4 pac mají jakýkoliv význam uvedený shora nebe v této části, týkající se zvláštních nových tykající se zvláštních, nových sloučenin podle vynálezu;
(i) q je 0 a R4 je fůry! thienyl, oxazolyl, isoxazolyl. imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl. pyrídyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzofuranyl, indoly!, benzothienyl· benzoxazoiyl, benzimidazolyl, benzothiazoiyl, indazolyl, benzofuranyi, • 4 4 4 4 « 4 4 • 4 *4 • 4 • 4 •
•
4·· chinc-íy:. isocninclyl. chinazoiir.yi. chincxalinyl nebo naft/ridínyl. který případné nese 1 nebe 2 sucstiíuenty vybrané ze souboru. čerý zahrnuje hydroxyskupinu. atom halogenu, triflucrrrethyiovou skupinu. kyancsxupTu. nitroskupinu. aminoskupinu. karocxyskupinu. aikylovou skupinu s ·δζο atomy uhiíku. alkoxyskupinu s a:cmy uh.xu aikyiaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. di-(alkyljaminoskuo: 5 atomy unlíku v každé aikylové části, a'koxykarbony'.ovou skupinu s 1 až 6 uhlíku v alkc-xylové části; a ΡΛ RJ. R*. paq mají jakýkoliv význam definovaný shora az η rus az
2[Qít.v
04únebo v této části, týkající se zvláštních nových sloučenin podle vynálezu;
(i) q je O a R4;e 2-nebo 3-furyí. 2 -nebo 3-thienyi, 2- 4- nebo 5-oxazolyi. 3-, 4- nebo isoxazclyl, 2- 4- nebo 5-imidazoíyl. 3- nebo 4-pyrazolyl, 2-, 4- nebo 5-thiazolyl. 3-. nebo S-isctniazoiyl. 2-, 3- nebo 4-cyrídyl. 3- nebo 4-pyridazinyL 2-, 4- nebo 5pyrimidinyl. 2-pyrazinyl. 2-, 3-, 5- nebo 6-benzofuranyl. 2-, 3-, 5-nebo 6-indolyl. 2-, . 5- nebo 6-benzothienyi, 2-, 5- neoo 6-benzoxazolyl. 2-, 5- nebo 6-benzimidazoiyi, 2, 5- nebo S-benzothiszolyt, 3-, 5- něco 6-incazolyi, S-cenzofuranyl. 2-, 3-, 6- nebo 7chinolyl. 3-, 6- nebo 7-isochinciyl. 2.-. 6- neoc- 7-chinazciyl. 2-, S- nebo 7-chinoxa!iny! nebG 1.8-nartyridin-2-yl nebo 1,8-naftyridin-3-yl, který případně nese 1 nebe 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom halogenu, tríTiuormethyiovou skupinu, kyanoskupmu. nitroskupinu, aminoskupinu. karboxyskupinu, aikylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhiíku. alkylaminoskupinu s I až 6 atomy uhiíku, di-(alky!)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhiíku v každé alkylové části a aikcxykarbcnylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhiíku v aikc-xylcvé části: a Q. Rh R” a p maií jakýkoliv význam definovaný shc-ra ncvýcn sloučenin oodle vynálezu:
xazolv’. -- neoc .1 zcihi nebo 5-isothiazolyl. 2-, 3- nebo 4-pyridy!. 5- nebo S-benzofuranyl. 5- neoc 6benzothienyl. 3- nebo 6-benzcthiazolyl. 2-, 3-, 6- nebe 7-chinoiyi. 2-, 6- nebe 7chinazciryl. 2- S- nebo /-chinoxačnyl. 1.3-naftyridin-2-v! nebo 1,8-raftyridin-3-vl.
rV cr tese 1. 2 nebo 3 sucstituerr/ vyoraré ze souboru, který zarrnqe hydroxyskupinu. atom fluoru, atom chloru, triuuormethylcvou skupinu, kysncskupinu methylovou skupinu, ethylovou skupinu. methoxyskupinu a ethoxyskupiru; a Q. R:, R3 a p mají jakýkoliv význam definovaný shora nebo v teto části, týkající se zvláštních nových sloučenin podle vynálezu;
» · • ·♦· (l) q je 1,2, 3 nebo 4 a R4 je cykloalkyl; a Q, R2, R3 a p mají jakýkoliv význam definovaný shora nebo v této části, týkající se zvláštních nových sloučenin podle vynálezu; a (m) q je 0 a R4 je fenyl, který je případné substituován jak je definováno shora; a Q, R2, R3 a p mají jakýkoliv význam definovaný shora nebo v této části, týkající se zvláštních nových sloučenin podle vynálezu.
Ve zvláštním aspektu předkládaný vynález poskytuje skupinu nových sloučenin obecného vzorce I, kde Q je substituován bazickým substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje substituenty definované pro Q shora a R4 je fenylová nebo heteroarylová skupina jak je definována shora, která také nese bázický substituent vybraný ze skupiny substituentů R4 definované shora. Tato skupina sloučenin vykazuje zlepšenou inhibiční sílu vůči TNFa v jedné nebo obou zkouškách PBMC a úplné lidské krve (HWB) popsané dále.
Vhodné bázické substituenty zahrnují například aminové deriváty, jako aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di-(alkyl)aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, di-(alkyl)aminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, di(alkyl)aminoalkylaminoskupínu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, heteroarylovou skupinu, jako je heteroarylová skupina obsahující dusík, například imidazolylová skupina a pyridylová skupina a heterocyklylovou skupinu jako je heterocyklylová skupina obsahující dusík, například morfolinylová nebo piperidinylová skupina.
Výhodnou sloučeninou podle vynálezu je amidový derivát obecného vzorce I, kde R3je methylová skupina, ethylová skupina, atom chloru nebo atom bromu; Q je fenyl, který nese 1, 2 nebo 3 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, methylendioxyskupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, terc.butoxykarbonylovou skupinu, acetylovou skupinu, propionylovou skupinu, chlormethylovou skupinu, methoxymethylovou skupinu, methylaminomethylovou skupinu, ethylaminomethylovou skupinu, dimethylaminomethylovou skupinu, diethylaminomethylovou skupinu, 2chlorethoxyskupinu, 3-chlorpropoxyskupinu, 2-hydroxyethoxyskupinu, 3-
0000 ♦ · • · • 00 •
• 0 • « 00 0 0 00
• * * • · • • 0 0
• 0 0 0 · • 0 0 * 0
• · • • • Φ • • 0 0
• 0 00 0 0 000 «0 000
hydroxyprccoxyskucir.u. 2-methoxyethcxysKupinu. 2-eihoxyethoxyskupinu. 3methcxypropoxyskupinu. 3-ethcxycrcpoxysxupinu. kysnGmethoxyskupir.u. karbcxyrr.et.no xy skup inu. methcxykarbcnyimethoxy skupinu.
eíhocykarccnyimethoxyskupinu. terč. cutoxykarbcnylmethGxy skupí nu. 2amiroetr.cxyskuptcu. 3-aminccrcpcxyskuptnu. 2-rretriy!amiroe'hoxyskup’nu. 2e-hyiamincethoxyskupinu. 3-me‘hy!amincprcpoxyskupinu. 3ethyiamincpropoxyskupinu. 2-dii^ethylaminoethóxy skupinu. 2diethyiaminoethoxyskupinu. 3-dimethylaminopropoxyskupinu. 3diethylamincpropGxyskupinu. 2-pyricylmethoxyskupinu. 2-(imidazolyl-1 yljethcxyskupinu. 3-íjmidazolyl- -ynpropcxyskupinu, pyrrolidin-1 -ylskupinu. piperídir.cskupinu, morfolinoskupinu. piperazin-1 -ylskupmu. 4-methylpiperaz:n-t ylSKUcmu 4-acstyipiperazin-1 -yiskupinu. pyrroiidin-1-ylmethylcvcu skupinu. piperidincmethyÍovou skupinu, morfolinometnylovcu skupinu, piperazin-1ylmethylcvcu skupinu, 4-methy!piperazin-1 -ylmethylovou skupinu. 4-acetylpiperaz;n1 -ylmethyicvou skupinu, piperidin-4-yloxyskupinu. 1 -methylp(peridín-4-y‘cxyskupinu. 2-(pyrroiidin-1 -yi)ethcxyskupinu. 3-(pyrrclidin-1 -yl;propoxyskupinu. 2 ciperidinoethoxyskupinu. 3-piper:dincpropoxyskupinu. 2-mcrfoi;noethoxyskupir-u. 3tnop ylpropoxyskupinu. 2-(4-methylpiperazin-1 -yl)ethcxyskupinu. 3-(4-methylpÍperazir.-1yi)propoxyskupinu. 2-(4-acetylpiperazin-1 -ylJethoxyskupinu a 3-(4-acety!piperazin-iyl)propoxyskupinu.
nebe Qjefur/I. thienyl, oxazoiyl. isoxazclyl. imidazoiyl. -hiazciyí. iscthiazolyl. pyridyl. pyridazinyl. pyrirnioinyL pyrazinyi, benzofuranyl. indolyl, benzethienyi. berzcxazoiyl, benzimidazoiyl. benzothiazoty'. irdazoly!. chínoiyl. iscchinciyl. ohinazolinyl. chir.cxaiir.yi něco caftyridinyl. který .nese 1 nebe 2 sucstituenty vybrané který zahrnuje hydroxyskupinu. atom fluoru, atom chloru, triflucrmethylovcu skupinu.
DCrU.
ethylovou skupinu. methoxyskupmu a ,2’Γ1 Q Y'· Pijí'r ’ i ! 1 · q je 0: a
RJje fenyl. který nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu. atom fluoru, atom chloru, trifluormethylcvcu skupinu, kyanoskupinu.
aminoskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu, a a a 4
ethcxyskupinu. methylerdíoxyskup(ru. meth.yiamiricskupir.u. eíhylamincskupinu. dimethy-amircskupir.u. diethylamincskupinu. acetylcvcu skupinu, prcpionylcvc-u
methyiamir.cmeíhylovou skuoinu. ethylamircmethylcvou SKupinu
dimethyíamirGmethy!cvcu skupinu. diethylaminomethylovcu skupinu. 2cnlorethcxyskucinu. 3-chlcrpropoxyskupinu. 2-hydroxyethoxyskupinu. 3 hydroxypropoxyskupinu. 2-methcxyethoxyskupinu. 2-ethoxyethoxyskupinu. 3methoxyorcpcxyskupinu. 3-ethcxypropcxyskupinu. kyanometnoxyskupinu.
karboxymethoxyskupinu. methcxykarbcnylmethoxyskupinu. . ethohykarbonylmethoxyskupinu, terc.butoxykarbcnylmeihoxyskupinu, 2amincethoxyskupinu, 3-aminccr-;ccxyskupinu. 2-methylamincethoxyskupin.u. 2ethylaminoethcxyskupinu. 3-mei:hylamincpropoxyskucinu. 3ethylaminopropoxyskupinu, 2-dimethy'aminoethoxyskupinu, 2diethylamincethoxyskupinu. 3-dimethylaminopcopoxyskupir;u. 3diethylamincoropcxyskupinu. 2-chÍGre’hylamincskupinu. 2hydroxyethylaminoskupinu. 2-methcxyethylaminoskupinu, 2eíhoxyethylamincskupinu, 2-aminoethylaminoskupinuT 2methy laminoethylaminoskupiriu, z-ethyl amiriOěihy lamí no skup inu. 2dimethylamincethylaminoskupinu, 2-diethylamincethylaminoskupinu, N-(2chiorethyl i-N-methylaminoskupmu N-(2-hydroxyethyl)-N-methylaminoskupinu, N-Í2methoxyethyl)-N-methylamincskupinu. N-^-ethoxyethyn-N-methylaminoskuDinu, N(2-amínoethyl)-N-methy'aminoskupinu. N-(2-methylaminoethyl)-Nmethyiamiroskupinu. N-(2-dimethylamincethyl)-N-methylamirioskucinu, N-(3aminGcropyi)-N-meiny!aminoskupin.u. N-(3-methylamincprcpyl.;-N rnethyíaminGsKupmu. bLp-etbrylamincprcpyh-N-methyiamincskupinu. N-(3dirr.ethylamíncpropyi)-N-methylamínoskupinu. N-(3-diethylaminopropy!)-Nmetnylamir.cskupinu. fenylcvcu skupinu, benzylovou skupinu, benzyloxyskupinu. 2pyh Vmmhc.KyskuomL 2-íimidazo;yi-1 -yi'.-ethcxyskup!nu. S-Jmidazolvl-I yUpncpoxyskupinu. pyrrciidin-1 -yiskupinu. piperidinoskucinu.. morfolinoskupinu.
picerazin-1 -yiskupinu. 4-methylpiperazin-1 -yiskupinu. 4-acetylpiperazin-1 -yiskupinu. pyrrolidin-1 -ylmethylovou skupinu, pfperidinomethylovou skupinu.
morfolinomethylovou skupinu, piperazin-1-ylmethylovou skupinu, 4-methylpiperazin-
1-ylmethylovou skupinu, 4-acetylpiperazin-1-ylmethylovou skupinu, piperidin-4yloxyskupinu, 1-methylpiperidin-4-yloxyskupinu, 2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxyskupinu, 3 «
(pyrroiidin-1 -yljcropoxyskupinu 2-piperidincethoxyskupmu. 3pipenaiccpncpcxyskucinu. 2-morelincethoxyskupinu. 3-morfoiincpropcxyskuc'nu. 2piperazin— -ylethcxy skup inu. 3-piperazir.-1 -yiDrccoxyskucinu. 2-/4-methylpiceraz-r.-* yljethcxyskupinu. 3-'4-methy!piperaz:r-t -yijcropoxyskucinu. 2-(4-acety:piperaz:n-1 yhethcxyskupmu a 3-(4-acety!piperaz:r:- 1-y·’ crGCCxyskuoiriu;
nebo jeho farmaceuticky přijatelná súl.
Další výhodná sloučenina padle vynálezu ie amidový derivát obecného vzorce I. kde R“ je methylová skupina nebo atom chícru:
Q je fenyi. který nese 1. 2 nebe 3 substtuenty vybraně ze souboru. který zarrnuie hydroxyskupinu. atom fluoru, atom chloru kyanoskupinu, karboxyskupiru. methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, methexyskupinu. ethoxyskupinu. methylendicxysKupinu methoxykarbonyiovcu skupinu, ethcxykarbonyiovcu skupinu, terc.butoxykarbonylovou skupinu, acetylcvou skupinu, propicnylovou skupinu, chlcrmethylovou skupinu, dimethylaminomethylovcu skupinu, diethylamir.omethyícvou skupinu. 2-methoxyethoxyskupinu. 2-ethoxyethoxyskupinu. 3-methcxypropcxyskupinu. 3-ethoxypropoxyskupinu; methoxykarbonylmethoxyskupinu, ethoxykarbonylmethexyskupinu, terč, buioxykarbonyimethoxyskupí nu. 2-dimet’nyiaminoechcxy skupinu, 2diethyiamincethcxyskupinu, 3-dimethy!amincpropoxyskupinu. 3diethyiaminccrcpoxyskupinu, 2-pyridyimethoxyskuptnu, 2-(imidazolyl-1 yi)ethoxyskupinu. 3-( imičazoiyl-1 -yl)propoxyskupinu, pyrrolidin-1 -ylskupinu. piperidineskupinu. morfclinoskupinu. piperazin-i-ylskupinu. 4-methylpiperaz:n-1 ylskupinu. 4-acetylpiceraz;n-1 -ylskupinu. pyrrolidin-l-yimethyiovou skupinu.
piperidincmethylovcu skupinu, morfolincmethylovou skupinu, piperazin-1yimethylovou skupinu. 4-methy!p:perazin-1 -ylmethyiovcu skupinu. 4-acetvipiperaz:n1-/(methylovou skupinu. 2-(pyrroiidir-1 -yl;ethoxysk.-jpinu. S-pyroiidin-l yijprocoxyskupinu, 2-piperidinoethcxy skupinu. S-piperdinccroocxyskupir.u morciincethoxyskupmu. 3-mono iincproccx/-skupinu. 2-pipe'az:n-1 - yietnexy skup inu.
S-pice^az-n-t -ylprcpoxyskupinu. 2-í4-methylpiperazin-1 -yljethoxyskupinu. 3-(-4methylpiperazin-1 -yl)propoxyskupinu 2-0-acetylpiperazin-1 -yhethoxyskupinu a 3-(4 acetylpiperazin-1-yl)propoxyskupinu.
nebo Q je 2-furyl. 2-thienyl, 2-oxazolyl, 3-isoxazolyl. 2-imidazolyl. 2-thiazoly!, 3isothiazolyI, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, 3-pyridaziny1, 2-nebo 4-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl. 5nebo 6-benzofuranyl, 5- nebo 6-indolyI, 5- nebo 6-benzothienyl, 5- nebo 6-
benzoxazoiyl. 5- nebo S-benzimidazolyl. 5- nebo 6-benzcthiazolyl. 5- nebo 3rdazolyl. 2- 6- nebo 7-chirolyL $_ nebo 7-isochinolyi. 2-. 6- nebo 7-chmazoliny! 2 substitue.niy vybrané ze scubcru který zahrnuje hydroxyskupinu, atom chícru.
mettr/ovou skupinu a ethylovou skiioinu:
p je 0:
q ;s 0: 3 p/je fenyl. který nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskuptnu. atom fluoru, atom chloru, kyanoskupinu. aminoskupinu, methylovou skupinu. meth.Gxyskupinu, methylamincskupinu, dimethylaminoskupinu, 2chicrethcxyskupinu, 3-chiorprcpoxyskupinu. 2-hycroxyethoxyskiipinu. 3hydroxypropcxyskupinu. 2-methoxyethoxyskupinu: 3-methoxypropoxyskupinu. karboxymethoxyskupinu, methoxykarbonylmethoxyskupinu, ethohykarbocylmeihoxyskupinu. terč.butoxykarbonyImethoxyskupinu. 2dimethylaminoethoxyskupinu, 3-dimethyiaminopropcxyskupinu 3diethylamincpropoxyskupinu, 2-diethylaminoethcxyskupinu, 2pyricylmethoxyskupinu. pyrrolidin-1-yfskupinu, piperidircskupinu, morrolincskupinu. piperazin-1 -ylskupinu, 4-methylpiperazih-l -ylskupinu, 4-acetyipiperazin-l-yiskupinu, pyrrolidin-1-ylmeihylovou skupinu, piperidinomethylcvou skupinu, morfoiincmethylovou skupinu, piperazin-1-ylmethylcvou skupinu. 4-methyipiperazin1-yimethyiovcu skupinu, 4-acetylpiperaz:n-1-y!meth.ylovcu skupinu. 2-(pyrrciidin-1 yllethoxyskupinu. 3-· pyrrciicin-l -yt)propoxyskupinu. 2-piperidinoethoxyskupinu. 3piperidinopropoxyskupinu, 2-mcrfoiinoethoxyskupinu. 3-morroiincprocoxyskupinu. 2piperazin-l -ylethoxy skupí nu. 3-piperazin-1 -yipropcxyskupmu. 2-f 4-mechylpiceraz:n-' ylietnoxyskupinu. 3-(4-methy!piperazin-1 -yl;propcxyskupinu. 2-(,4-acety!piperazirt-iyýethoxyskupinu a 3-(4-acetyipiperazin-1 -yljpropoxyskupinu;
nebe jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Další výhodná sloučenina podle vynálezu je ammevy derivát obecného vzorce i. Kde R“ je methylová skupina nebo atom cnioru:
Q je fenyl. který nese 1. 2 nebo 3 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, kyanoskupinu. karboxyskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, methylendioxyskupinu, methoxykarbonylovou skupinu, * φ ♦ · · •φ φφ •φ φ · φ
u. terč.outoxykarbonylovců sxupinu, acetylovou skupinu.
ethoxykarbccylovcu skupin propleny levou skupinu, chlcrmethvlcvou skupinu, dimethylaminomethylovou skupinu, ciem/amircmemyicvcu skupinu. 2-methcxyethcxyskupinu. 2-ethoxyethoxyskupinu. 3-m.ethoxycrcpoxy skupinu. 3-ethcxyprcpoxy skupí nu. methoxykadccnylmethcxyskupinij. ethchykarborylmethoxy skup mu. terc.butoxykartcr.ylmethoxyskupinu. 2-dimethylaminoezhoxyskupinu. 2diethyiarrinoethoxyskupinu. 3-dimethylamincpropoxyskuciriU. 3diethylamincpropoxyskupinu. 2-pyridylmeihoxyskupinu. 2-(imidazolyl-1 yi)ethoxyskupinu. 3-(imidazolyl-1 -yl)propoxyskupinu. pyrrolidin-1 -ylskupinu. piperidincskuDinu, morfoiinoskupinu, piperazin-1-ylskupinu, 4-m.ethylpiperazin-lylskupinu. 4-acstylpioerazin-1 -ylskupinu. oyrrolidin-1-ylmethyiovou skupinu, piperidincmethylcvou skupinu, monolincmethylovou skupinu, piperazin-1ylmethylovou skupinu. 4-methylp,pcrazin-1 -ylmethyiovou skupinu. 4-acetylpiperazín1 -ylmethyiovou skupinu, 2-(pyrrolidin-1 -y!)ethoxyskupinu. 3-pyrroiidin-lyljpropoxyskupinu. 2-piperidinoethoxyskupinu, 3-piperidinopropoxyskupinu. 2morfolinoethoxyskupinu. 3-morfolinopropoxyskupinu. 2-picerazir.-1 -ylethoxyskupinu. 3-piperazin-1-ylpropoxyskupinu. 2-(4-methy!piperazin-1 -yljethoxyskupinu. 3-pmethylpiperazin-l -yíjpropoxyskupinu. 2-(4-acetylpiperazm-1 -yhethoxyskupinu a 3-(4-'acetyipiperazin-1-yl)propoxyskupinu;
o je 0:
hylpm q >e 1 nebo 2: a
R4je cyklocutyL cyklopentyl, cykloehxyl;
nebo jeho farmaceuticky přijatelná sul.
Výhodnější sloučenina podle vynálezu je amidový derivát obecného vzorce- I. kde R'; je methylová skupina neoo atom chloru;
Q je fenyí. který nese 1. 2 nebo 3 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu. kyaneskupinu. karboxyskupi.ou. methylovou skupinu, ethylovou skuemu. propylovcu skupinu, methexyskupinu. ethoxyskupinu. acetylovou skupinu a
2-msthoxyethoxyskupinu;
p je 0;
q je 0; a • · · * ·»>♦··»♦··· ♦········· ♦ · ·· ·♦· ·· *·♦
R4 je fenyl. který nese 1 nebo 2 sucstituen.ty vyorané ze souboru který zahrnuje atom r z. kyancsxucinu. dimethyiamincsk.upinu; reoc jeho farmaceuticky k, ' i j C- '·. i Γ O 2 ·—< J
Další výrcdnéjši sloučeninou oodle vynálezu je amidový derivát obecného vzorce i. kde RJ je methylová skupina nebo atcm chloru;
Q je 3-isoxazoiyl. 3-pyridyl nebo 5-chinolyl který případné nese substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje atom chloru a methylovou skupinu.
~ n.
P q ie C: a R4 je fenyl. který nese dimethylamincskupinu: nebe jeho farmaceuticky přijatelná sul.
Další výhodnou sloučeninou podle vynálezu je amidový derivát obecného vzorce I kde R3 je methylová skupina nebe atom chloru;
Q je fenyi. který nese substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje dimethyiaminomethylovou .skupinu, diethylaminomethylovou skupinu, N-butyl-Nmethyiamincmethylovcu skupinu, 2-dimeihylaminoethcxyskupinu. 2diethylamincethoxyskupinu, 2-diisopropylaminoethoxyskupinu. 3dimethylaminopropoxyskupinu. 3-diethyiaminopropoxyskupinu. 3diisopropylamíncpropoxyskupinu, pyrroiidin-1-ylmethylovcu skupinu, 3hydrcxypyrrolidin-1 -ylmethylovcu skupinu, mordolincmethylovou skupinu, piperidincmethyiovou skupinu, hcmcpíperidinomethyiovou skupinu. piperaz;n-1ylmethylcvcu skupinu, hcmcciperazin-l-ylmethylevou skupinu, ^.-methylpiDerazin-lylmethylcvcu skupinu, ^-methylhomcciperazv-1 -ylmethylovcu skupinu. 4ethylpiperazin-1 -ylmethylovcu skupinu. 4-ethylhomopiperazin-1 -ylmethylovcu skupinu. 4-isopropylpiperazin-l -ylmethylovcu skupinu. 4-(2-hydroxyethyl)picerazin-1 yimethy;ovcu sxupmu. l-py^dyhOidcxyskupinu. pyrroiidin-3-y’oxyskupicu. -metný'cyrrciicm-S-yioxyskupinu. piper:din-3-y!cxyskupinu. piperidin-4-ylcxysKupinu.
-methylpiperidin-3-ylcxyskupinu, hcmopiper'din-3-yloxyskupínu, 1 methyihomopiperidin-3-yioxyskupínu, 1 -methylpiperidin-4-yloxyskupínu. homopiperidin-4-yloxyskupinu, 1 -methylhomopiperidin-4-yloxyskupinu, pyrrolidin-3ylmethoxyskupinu, 1 -methylpyrrolidin-3-ylmethoxyskupinu, piperidin-3ylmethoxyskupinu, 1-methylpiperidin-3-ylmethoxyskupinu, homopiperidin-3-
y-methcxyskucinu. 1 -meinyÍhcmop!Cer:d:n-3-y!methcxyskupinu, piperidin-4yim.etncxy skupinu. 4 -methylp!peridm~<i-ír.ethoxyskupinu, homcciperidin-4yimethcxy skupinu. 1 -memyihcmcpmeridin-^-ylmethcxyskucinu. 2-(pyrrciidin-1 y! :ethcxy skup inu. 3-, pyrroiídin-l -yi jprcpoxyskupinu. 2-(N-meihylpyrrolidin-2y!'eho;<ysl^ciru. 3*(N-methylpyrrcl:din-2-yi)propcxyskupinu. 2piceridinceř.cxy skup inu. 3-piperidiccprcpoxyskupinu. 2-mcrfolinoethcxy skup inu. 3morrolincpropcxyskupinu. 2-piperazin-1 -ylethoxyskupinu. 2-homopiperazin-1 ylethoxyskupinu, 3-piperazin-1-ylpropoxyskupinu, 3-homopiperazin-1 ylpropoxyskupinu, 2-(4-methylpiperizin-1 -yljethoxyskupinu. 2-(4methylhomopiperazin-1 -yljethcxyskupinu, 3-(4-methylpiperazin-1 -yljpropcxyskupinu.
3-(4-methyihomcpiperazin-1 -ylJprcDoxyskupinu. 2-(d-acety!piperazin-1 yijethoxyskupinu. 3-(4-acetylpiperazin-1-yl)propoxyskupinu. 2methoxyethylamincmethylovou skupinu, 3-methoxypropyiaminomethylovou skupinu, 2*smincethylaminomethylovou skupinu, 3-aminopropylamincmethylovou skupinu, 3dimethylamino-2.2-dimethylpropylaíTiinomethylovou skupinu, 2meihyiamincethyfaminomethylevou skupinu, 3-methylaminoprcpylamíncmethy levou skupinu, 2-dimethylaminoethylaminomethylcvou skupinu, 3- dirneThylaiVirepropy i aminem ethylovou skupinu, N-{2-methy!aminiG6íhyl)-Nmethylaminomethylovou skupinu. N-(3-methylaminopropyl)-Nmethyiamincmethylovcu skupinu, N-(2-dímethylaminoethyl)-Nmetnylammcmethy lovců skupinu. N-(3-dimethylaminooropylVNmethylamincmethylovcu skupinu a 3-merfolincpropyfaminomethylovou skupinu a Q je případně substituovaná dalším substituentem vybraným z methylové skupiny a methoxyiové skupiny-.
P je C:
R-ie fenyl, který je substituován ve 3-pcloze substituentem vybraným ze souboru.
který zahrnuje dimeihyiaminoskupinu dietnyhmmoszucinu. pyrroiidin-l-ylskupinu piperídir.cskupinu. morfoiieoskupínu. oiperazir.yl-1-yiskupinu. homopiperazin-l'/skupinu. 4-methylpiperazin-1 -ylskupinu a 4-methylhomopioperazin-l-ylskupinu a R4 je případně substituován dalším substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje atom fluoru, atom chloru, kyanoskupínu, methylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu;
·«·· ** • ·
něco jeno •'armaceuticky přijatelná sůl
Další výhodnou sloučeninou pocle vynálezu je amidový derivát obecněno
Kde R’j6 methylová skupina nebo atom chloru;
Q 3-pyddyl nebo 4-gyndyi který nese s^cstituent vybraný ze souboru, který zahrnuje 2-amncethylamnncskucinu. S-sminoprccylaminoskupinu. 2-arninc-2methylprcpylaminoskupinu. 4-amincbutylamínoskupinu. 2meíhyiamincethylaminoskupinu. 2-ethylamicoethyiaminoskupinu. 3methylaminoprcpytaminoskupinu. 4-meth.yiaminobutylamincskupinu. 2dimethylaminoethyiaminoskupinu, 2-diethylamincethyÍaminoskupinu. 3dimethylamincpropylaminoskupinu. 4-dimethylaminobutyÍaminoskuoinu. N-(2methylamínoethyl)-N-methylamínoskupinu. N-(3-methyiamincpropyi)-Nmethylaminoskupinu. N-(4-methylaminobuty!)-N-methylaminoskupínu, N-(2d;methyiaminoethyl)-N-methyiamincskupinu. N-(3-dimethyiaminocrcpyl)-Nmethylamínoskupinu. N-{4-dimetriyiamincbutyl)-N-methylaminoskupir!u. pyrroiicin-1 ylskupinu, 3-hydroxypyrrolidin-1 -ylskupinu, monciinoskupinu. piperidinoskupinu. homopiperidincskupinu, piperazin-1-yiskupinu, homopiperazin-1 -ylskupinu. 4methyipiperazin-1 -ylskupinu, 4-ethyipiperazin-‘ -ylskupinu, 4-í2hydroxyethyl)piperazin-1 -ylskupinu. 4-methylhomopiperazin-l-ylskupinu. 3morfoíincpropyfamínoskupinu nebo 2-í 1-methylpyrrolidin-2-yl)ethylaminoskuptnu;
pcicze substituentem vybraným ze souboru idin-1 -ylskupiní
R“ je fenyi. který je substituován ve 3
piperidinoskupinu, mcrfolinoskupr-u. piperazinyi-1 -ylskupinu. hcmopiperazin-1ylskupinu. 4-methyipiperazin-l -ylskupinu a 4-methylhorncpioperazin-l-ylskupinu a R4 je případné substituován dalším substituentem vybraným ze souboru který zahrnuje atom fmcru
nebo jeho farmaceuticky přijateiná sůl.
Zvlášť výhodná sloučenina podle vynálezu je například:
N-(3-dimethylaminofenyl)-4-methyl-3-(4-propylbenzamido)benzamid,
3-(3.4-dimethoxybenzamido)-N-(3-dimethy!aminofenyl)-4-methylbenzamid: • ·· • φ * * · · Φ Λ · Φ·· ···♦·····» φ B · · Φ · ΦΦ ·
ΦΦ ΦΦ · · ΦΦΦ· · *
3- i4-butoxybenzamide;-N-(3-dimethylamincferiyl)-4-methylbenizamid.
4- criior-l\|-(3-dimeíhyiarr!incferiyí )-3-: 4-prccy!benzamidc íbenzamid,
3- ''4-karboxybenzamidc >-N-{a-dimethy^minofer.ylpRmethylbenzamid.
M-',3.4-dichicroenzyl;-3-'3.4,5--.rimethcxybenzamidol-4-methy!berzamid.
N-(2-cykichexyiethyi;-3-{3.4-dimethcxybenzamido)-4-meth.yibenzamid.
N-'3-dimethyiaminofeny|)-4-methyi-3-(6-chÍnoiylkarbcny!amino)benzamid necc
4- chÍcr-N-(3-dimethylamincfenyi)-3-i6-chinc!ylkarbonylamino)benzamid;
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sul.
Další výhodná sloučenina pcdle vynálezu je například:
4-methyl-N-(3-morfoiincfeny!)-3-í3-pipsridin-4-y!oxybenzamido)benzamid,
4-chlor-N-í 3-fluor-5-mcrfcl inofeny I )-3-(3-( 1-methy!homopiceridin-4yloxyjbenzamidcjbenzamid.
3-’2-diisoprcpylaminoethoxybenzamido)-4-methyl-N-(3-morfolincfenyl)benzamid,
3- (4-diethylamincmeíhylbenzamido)-4-methyl-N-i3-morfoiinofenyi)benzamid.
4- methyl-3-[3-í4-methylhcmcpiperaz:n-1 -ylmethy!)benzamido]-N-(3- morfol inofeny! jbenzamid,
4-methyl-3-[3-(4-methylpiperazin-1 -ylmethyl)benzamido]-N-(3morfolinofenyljbenzamid a
3-[6-(2-amino-2-methylpropylamino)pyrid-3-ylkarbcny!amino]-4-chlor-N-(3-fluor-5 morfoiinófeny!)benzamid;
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůi.
Amidový derivát obecného vzorce 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sul nebo jeho in vivo štecitelný ester, se múze připravit jakýmkoliv postupem, který je známy pro přípravu chemicky příbuzných sloučenin. Takové postupy, pokud se použijí k přípravě nového amidového derivátu obecného vzorce I poskytují další rys vynálezu a jsou ilustrovány následujícími výrobními variantami, kde pokud není uvedeno jinak. Q. Rh RJ. p ca R4 mají význam uvedený shora. Nezbytné výchozí materiály se mchcu získat standardními postupy organické chemie. Příprava takových výchozích maieháiú je popsána ve spojení s dále uvedenými variantami postupu příprav a následujícímu příklady. Alternativně se nezbytné výchozí materiály mohou získat postupy, které jsou odborníkovi známé • · · · · · · · « • · · · * · φ * φ · · · · · φ (a) Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo štěpitelný ester se můžou připravit reakcí kyseliny benzoové obecného vzorce II nebo jejího reaktivního derivátu
s aminem obecného vzorce III
H2N-(CH2)q-R4 při standardních podmínkách pro vznik amidové vazby, kde proměnné skupiny mají význam uvedený shora a kde je každá funkční skupina, je pokud to je nezbytné, chráněna a (i) odstraněním chránící skupiny; a (ii) případně tvorbou farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štěpitelného esteru.
Vhodný aktivovaný derivát kyseliny obecného vzorce II je například acylhalogenid, například acylchlorid, tvořený reakcí kyseliny a chloridu anorganické kyseliny, například thionyIchlorid; směsný anhydrid například anhydrid tvořený reakcí kyseliny a chlorformiátu, jako je isobutylchlorformiát; aktivní ester, například ester tvořený reakcí kyseliny a fenolu, jako je pentafluorfenol, ester, jako je pentafluorfenyltrifluoracetát nebo alkohol, jako je N-hydroxybenzotriazol; acylazid, například azid tvořený reakcí kyseliny a azidu jako je difenylfosforylazid; acylkyanid, například kyanid tvořený reakcí kyseliny a kyanidu, jako je diethylfosforylkyanid; nebo produkt reakce kyseliny a karbodiimidu, jako je dicyklohexylkarbodiimid.
Reakce se výhodně provádí v přítomnosti vhodné báze, jako je například uhličitan, alkoxid, hydroxid nebo hydrid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, například uhličitan sodný, uhličitan draselný, ethoxid sodný, butoxid draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrid sodný nebo hydrid draselný nebo organokovová báze, jako je alkyllithium, například n-butyllithium nebo dialkylaminolithium, například lithium diisopropylamid nebo organická aminová báze, jako je například pyridin, 2,6-lutidin, kollidin, 4-dimethylaminopyridin, triethylamin,
mcrfolin nebo diazabicyklc[5 .4 Oj-7-en. Reakce se také výhodné provede ve vhocném inertním rozpouštědle nebo ředidle. jako je například tetrahydrofuran.
methylenchicnd. 1 2-dimethoxyethan N.N-cimethyiformamid. N.N-dimethyíacstamid.
N-methytcyrrclidin-2-on. dimethy!su’foxid nebo aceton, při teplotě v rozsahu například
__ Í3 n -ř ' —' C*4_ > T 1 50 :C obvykle při teplotě okolo teploty místnosti. /pícky se karbodiímidov? kopulační činidlo použije v přítomnosti organického
rozpouštědlo (výhodně bezvodé polární aprotické rozpouštědlo) při normální teplot naDříklad při teplotě v rozsahu -10 až 40 C, typicky pří teplete okolí okoío 20 -7C.
Chránící skupiny mohou být obecně vybrány z kterýchkoli'/ skupin popsaných v literatuře nebo známé odborníkům pro ochranu příslušné skupiny a mohou být zavedeny známými způsoby. Chránící skupiny mohou být odstraněny jakýmkoliv způsobem jak je popsáno v literatuře nebo jak je známo odborníkům a tyto způsoby se vyberou takové, aby byly minimálně negativně ovlivněny další skupiny nacházející se v molekule.
Specifické příklady chránících skupin jsou uvedeny dále a k vůli vhodnosti termín „nižší'1 jako například nižší alkyl, označuje, že skupina pro kterou uvedený údaj platí má výhodně 1 až 4 atomy uhlíku. Je třeba uvést, že tyto příklady nejsou výiučně. Jestliže jsou dále uvedeny specifické příklady nebe metody, pak také nejsou výiučné. Použití chránících skuoin a způsobů jejich odstranění je. i když není specificky uvedeno zahrnuto dc rozsahu vynálezu.
Karbcxylová chránící skuoina může být zbytkem alifatického nebo arylalifarickéhc alkoholu tvořícího ester nebo silanoiu tvořícího ester (kde uvedený alkohol nebo siiancl výhodně obsahuje 1 až 20 atomů uhlíku). Příklady skupin chránících karboxylcvou kyselinu zahrnuji alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 12 atomy uhlíku (například iseprepylová skupina.
I I lifatické acylcxy nižší alkylové skupiny (například acetoxymethylcvá skupina.
propionyloxymethylová skupina, butyryloxymethylová skupina, pivaloylcxymethylová skupina); nižší alkoxykarbonyloxy nižší alkylové skupiny (například 1 methoxykarbonyloxyethylová skupina, 1-ethoxykarbonyloxyethylová skupina); aryl nižší alkylové skupiny (například benzylová skupina, p-methoxybenzylová skupina, onitrobenzylová skupina, p-nitrobenzylová skupina, benzhydrylová skupina a
ftaíidylová skupina); tri(nižší aiky!)siliiové skupiny (například trimethylsiiylová SKupina a tero.butyldimethylsilylcvá skupina); tri(n.ižší alkyl)silyl nižší alkylové skupir-y (například trimemyIsilyiethylová skupina): a alkenylová skupiny se 2 až 5 atomy uhlíku (například allylová a vinylethylová skupina). Způsoby zvlášť vhodně pro odstranění skupin chránících karbcxyiově skupiny zahrnují například hyaroi/zu kataiyzovanou kyselinami. bázemi, kovy nebo enzymy.
Příklady skupin chránících hydrcxyskupinu zahrnují nižší alkylové skupiny (např. terc.butylová skupina), nižší alkenyiové skupiny (například ailylová skupina); nižší aikanoylové skupiny (například acetylová skupina); nižší aikoxykarbonylové skupiny (například terc.butcxykarácnylová skupina); nižší alkenyloxykarbonylcvé skupiny (například allyoxykarbcnylová skupina); arvl nižší aikoxykarbonylové skupiny (například benzoyloxykarbcnylová skupina, p-methoxybenzyloxykarbonylová skupina, o-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, p-nitrobenzyloxykarbony^vá skupina); tri nižší aikylsilyI (například trimethylsiiylová skupina, terc.butyldimethylsilyicvá skupina) a ary 1 nižší alkylové skupiny (například benzyiová skupina).
Příklady skupin chránících aminoskupinu zahrnují formylcvcu skuoinu araikylové skupiny (například benzylovou a substituovanou benzylovou skupinu, pmethoxybenzylcvcu skupinu, nitrcbenzylcvcu skupinu a 2.4-dímethoxybenzy!ovou skupinu a trifenylmethylovou skupinu); di-p-anisylmethyicvé a furyimethylové skupiny; nižší aikoxykarbonylové skupiny (například terc.butoxykarbonylcvá skupina;; nižší aikenylcxykarbonylové skupiny (například allyloxykarbcnylcvá skupina); aryl nižší aikoxykarborylové skupiny (například benzylcxykarbcnyiová skupina, pmethoxybenzyíkarconyiová skupina, c-nitrocenzylcxykarbcnylcvá skupina, pnitrocenzyicxykarbon.ylcvá skupina); trialkyIsiíylové skupiny (například trimethylsiiylová skupina a terc.butyldimethylsilyÍová skupina); aikyiidencvé skupiny (například methykderová skupina); benzylidenové a subs benzylidenové skupiny
Způsoby vhodné pro odstranění chránících skupin hydrcxyskupiny a aminoskupiny zahrnují například hydrolýzu za použití katalyzátorů na bázi kyselin, bází, kovů nebo enzymů, která se používá pro skupiny jako je pnitrobenzyioxykarbonylová skupina. Hydrogenace se používá pro skupiny jako je * to «•toto ·· • · • to
sklí vovan é sloučeniny s anilinem obecného vzorce V. Pckuc-je to nezbytné, je
^222 KČ!‘V skupina chráněna a potom je chránící skupina odstraněna.
.' b S uzenina ocecneno vzorce i neoo je: farmaoeuhCKy pnjatema íui něco :r
vívo štěp: einý ester se mohou připravit reakci kyseliny obecného vzorce IV nebe
jciino sxt; /ováného derivátu jak je popsáno shora.
O-H
IV • · ·· ·
R4
Typické r při standardních podmínkách pro tvorbu amidové vazby, jak je definováno shora, kde proměnné skupiny mají význam uvedený shora a kde kterákoliv funkční skupina je, je-li to nezbytné, chrá.néna, a:
(i) odstraní se kterákoliv chránící skupina:
(ii', případně se vytvoří farmaceuticky přijatelná sul nebo in vivo štéciteír.ý ester.
Anilin obecného vzorce VI se může připravit redukcí odpovídající nitrosícučeniny za použití konvenčních postupu, jak je ilustrováno v příkladech.
.kční podmínky zahrnují použití formiátu amonného v přítomnosti katalyzátoru (například palladia na uhlíku) v přítomnosti organického rozpouštědla (výhodně polárního prctickáho rozpouštědla), výhodné za zahřívání, například na teplotu okolo 60 °C. Pokud to je nezbytné, kterákoliv chránící skupina se může chránit a poté se odstraní chránící skupina.
(c) Sloučenina obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo Rdje aikox.yskupma s 1 až 6 atomy uhiíku nebo substituovaná alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthicskupína s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku diialkyljaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkyicvé části nebo substituovaná aikyíamincskucina s 1 až 6 atomy uhiíku nebo hetenócykh/cxyskucma se muže připravit alkylací. vhodně v přítomnosti vhodné báze, jak je definováno shora amidového derivátu obecného vzorce I. kde substituent na Q nebo R je nycroxvsxuc:na merxa.otcsr.upina něco amir.oskuoma. jano to je vnodne.
Reakce se výhodné provám v přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla například halogenovaného rozpouštědla, jako je methyienchiorid. chloroform nebo chlorid uhličitý, ester, jako tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan, aromatické rozpouštědlo jako toluen nebo dipolární aprotické rozpouštědlo jako je Ν,Ν-dimethylformamid, N.Ndimethylacetamid, N-methylpyrrolidin-2-on nebo dimethylsulfoxid. Reakce se v- 1
konvenčně provádí při teplotě v rozsahu například 10 až 150 C, výhodně v rozsahu až 80 :C
Vhodné aikylační činidlo je například jakékoliv činidlo známé ve stavu techniky pro alkyiac: hydrcxyskupiny na alkoxyskupmu nebo substituovanou aikoxyskupinu nebo pro alkylac; merkaptoskupiny na aikyithioskupinu nebo pro aikylaci amincskupiny na alkylaminoskupinu nebo substituovanou alkylaminoskupinu nebo pro aikylaci hydrcxyskupiny na neterocyklyloxyskupinu, například alkyl nebo substituovaný aíkyIhalogenid, například alkyichlcrid, bromid nebo jodid s 1 až 6 atomy uhiiku nebo subsituovaný aikylchlorid, bromid nebo jodid s 1 až 6 atomy uhlíku nebo heterocyklylchlorid, bromid nebo jodid, v přítomnosti vhodné báze, jak je definováno shora.
(d) Sloučenina obecného vzorce I. kde substituent na Q nebo R4je aikanoylamincskupina s 1 až 6 atomy uhiiku nebo substituovaná aikanoylamincskupina se muže připravit acylací sloučeniny obecného vzorce I. kde substituent na Q nebo R4je aminoskupína.
Vhodné acylační činidlo je například jakékoliv činidlo známé ve stavu techniky pro acylací aminoskupiny na acylammoskupinu, například acylhalogenid, například aikanoylchlorid nebo bromid s 1 až 6 atomy uhlíku, vhodně v přítomnosti vhodné báze, jak je definováno shora, anhydrid kyseliny alkanové nebo směsný anhydrid, například anhydrid alkanové kyseliny s 1 až 6 atomy uhlíku, iako je anhydrid kyseliny octové nebe směsný anhydrid vzniklý reakcí alkanové kyseliny a alkoxykarbonylhalcgenidu s 1 az 5 atomy uhlíku v aikoxylové části, například alkoxykarbonylchlcridu s 1 az 6 atomy uhlíku, v príicmnosti vhodné báze definované
definováno shora a při teplotě v rozsahu například -30 až 120 C. vhodné
O 3 ía blízké teplotě místnosti.
(e) Sloučenina obecného vzorce i. kde substituent na Q nebo RJje aikacsuiřcnyiarriinoskupina s 1 až 6 atomy uniiku se může připravit reakci sloučeniny obecného vzorce I. kde substituent na Q nebo R je aminoskucina. s alkansuifonovcu kyselinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo jejím aktivovaným derivátem.
Vhodný aktivovaný derivát alkansulfonové kyseliny s 1 az 6 atomy uhlíku je například alkansulfonylhalogenid, například alkansulfonylchlorid, vzniklý reakcí sulfonové kyseliny a chloridu anorganické kyseliny, například thionylchloridu. Reakce ··#· • · sulfonové kyseliny a chloridu anorganické kyseliny, například thionylchloridu. Reakce se výhodně provádí v přítomnosti vhodné báze jak je definováno shora, zejména pyridinu a ve vhodném inertním rozpouštědle nebo ředidle, jak je definováno shora, zejména methylenchlorid.
(f) Sloučenina obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je karboxyskupina, karboxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové skupině, karboxyalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, karboxyalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N(alkyl)karboxyalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech nebo karboxyalkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylaminové části se mohou připravit štěpením sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxykarbonylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonyalkoxylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylových částech, alkoxykarbonylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Nalkylalkoxykarbonylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo alkoxykarbonylalkanoylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v aikanoylové části.
Reakce při které dochází ke štěpení se vhodně může provést jakýmkoliv způsobem známým pro tuto transformaci. Reakce se může například provést hydrolýzou za kyselých nebo bazických podmínek. Vhodná báze je například uhličitan nebo hydroxid alkalického kovu, kovu alkalické zeminy nebo amonia, například uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid amonný. Reakce se výhodně provádí v přítomnosti vody ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, jako je methanol nebo ethanol. Reakce se vhodně provede při teplotě v rozsahu 10 až 150 °C, výhodně při teplotě okolo teploty místností.
(g) Sloučenina obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4je aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, di-(alkyl)aminoalkylová skupina s 2 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, substituovaná alkylaminoalkylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku v prvé alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části nebo substituovaná N44 4 4 4 4
4
4
část; a 2 až 5 atomy uhlíku ve druhé aikylové částí, se může připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce I. kde substzuent na Q nebo R4je skupina vzorce alkyien-Z s 1 až 6 atomy uhlíku v alkyienové části, kde Z je skupina, která se muže vytěsnit, s vhodným aminem nebo heterocykíylovou sloučeninou.
Vhccná skupina, která se múze vytěsnit je například halogenová skupina. iako ,e fluor, chlor, brom něco alkansulfonyloxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, jako methansulfonyioxyskupina nebo aryisulfonyioxyskupina. jako je 4toluensulfonyloxyskupina.
Reakce se vhodně provede v přítomnosti vhodné báze, jak je definováno shora a v přítomnosti vhodného 'nc-rtního ředidla nebo nosiče jak je definováno shora. Reakce se vhodně provede při teplotě v rozsahu 10 až 150 :C. výhodně při teplotě okolo 50 3C (h) Sloučenina obecného vzorce I. kde substituent na Q nebo R4 je amincskupina, heterocyklylová skupina, alkylamincskupina s 1 až δ atomy uhiíku. di(alkyl)aminoskupina s 1 až S atomy uhiíku v každé alkylové části, substituovaná alkylamincskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovaná N-alkylalkylaminoskupina s 1 az 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, substituovaná alkylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku neoc substituovaná a.ikyíaikylaminoskupina s 1 až 3 atomy unlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, se může připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo Rdje skupina Z, která se muže vytěsnit, jak je definována shora, s vhodným aminem nebo heterocykíylovou sloučeninou.
Reakce se vhodně provádí v přítomnosti vhodně báze, jak je definováno shora a v přítomnosti vhodného inertního ředidla nebo nosiče jak je definováno shora. Reakce se vhodné provede při teplotě v rozsahu 25 až 250 ;C. výhodné při teplotě okolo 150 :C.
Sloučenina obecného vzorce I. kde substituent na Q nebo R4 ie N-
vhodne v přítomnosti vhodné báze, jak je definováno shora, amidového derivátu obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je alkansulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku.
«•toto ·· ·· ·♦· • · · * · ·· ·· to ··· · · ·«to • to · · · · · ♦♦ ·· ·· ·· ··· ·
Reakce se vhodně provádí v přítomnosti vhodného inertního ředidla nebo nosiče jak je definováno shora. Reakce se /hodně provede při teplete v rozsahu 10 až 15C ’C vyhccné při teplotě okolí.
Sloučenina obecného vzorce I. kde substituent na Q nebo R4je hydroxyheterccykiyíalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části (jako je 2hydroxy-S-piperidinGpropoxyskupina), hydroxyalkylamir.oalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhiikj v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části (jako je 2 hydroxy-3-metbylaminopropcxyskupina) nebo hydroxy-di(alkyl)aminoaikoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části (jako je 3-dimethylamino-2-hydroxypropoxyskupina nebe 3-[N-(3 dÍmethylamincpropyl)-N-methylamino]-2-hydroxypropoxyskupina) se muže připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce I. kde substituent na Q nebo R4je epoxysubstituovaná alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části s heterocykiylovou sloučeninou nebo vhodným aminem.
Reakce se vhodně provádí v přítomnosti vhodného inertního ředidla nebo nosiče jak je definováno shora. Reakce se vhodně provede při teplotě v rozsahu 10 až 150 '0. výhodné při teplotě okoií.
(k) Sloučenina obecného vzorce I, kde R2 nebo substituent na Q nebo R4je aminoskupina se múze připravit redukcí sloučeniny obecného vzorce I. kde R nebo substituent na Q nebo R4je nitroskupina.
Typické reakční podmínky zahrnují použití formiátu amonného nebo plynného vodíku v přítomnosti katalyzátoru, například kovového katalyzátoru, jako je palladium na uhiíku. Alternativně, redukce na bázi rozpouštění kovu se muže provést například za použiti železa v přítomnosti kyselina například anorganické nebo organické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromevedíková. kyselina sírová nebo kyselina octová. Reakce se vhodné provádí v organickém rozpcuštěole i výhodné polární protické rozocuštédlo) a výhodně za zahřívání například na teplotu
odstraní chránící skupina
K ilustraci předkládaného vynálezu jsou uvedeny následující bioicgické zkoušky a příklady.
• * • · ···· ·· —
Biologické zkoušky
Následující zkoušky se mcncu použít k měření účinků sloučenin podle předkládaného vynálezu na innibici p38 kirázy. mhibic: TNF a antiarytm.ických účinků:
In vitro enzymová zkouška
Zkoumá se schopnost sloučenin podíe vynálezu inhibcvat p3S kinázu. Stanovila se aktivita testovaných sloučenin proti isoformám p38a a ρ38β enzymu.
Lidský rekombinant MKK6 'GenBank. přírůstkově číslo G1209672) se izoluje z Image klonu 45578 (Gencmics, 1996. 33 151) a použije se k produkci proteinu ve formě GST fúzního proteinu ve vektoru pGEX za použití postupu, který je anaicgický postupu, který popsal J. Han a koi,, Journal ef 8iclcgical Chemistry. 1996, 271, 28862891). p38a (GenBank přírůstkově číslo G529039) a ρ38β (GenBank přírůstkové číslo G1469305) se izolují PCR amplifikací lidské iymfcblastoidní cDNA (GenBank přírůstkové čísle GM1416) a lidské fetální mozkové cDNA [připravena z mRNA (Clontech, kataiog č. 6525-1) za použití Gibco soupravy pro syntézu cDNA], respektive za použití nukleosidů navržených pro 5' a 3' konce lidských p38a a ρ38β genu za použití analogických postupu, které popsal J. Han a kol., Biochimica et Biophysica Acta. 1995, 1265, 22-1-227 a Y. Jing a kol., Journal of Biological Chemistry, 1996, 271. 17920-17926.
Obě p38 proteinové isoformy byly exprimovánv v e ccii v PET vektorech. Lidské rekombinantní ρ38α ρ38β isoformy byly produkovány jako 5’ c-myc. 6His značené proteiny. Jak MKK5. tak p38 proteiny byly čištěny za použití stacGardních protokolů: GST MKK6 se čistil za použití glutathionové sepharózové koleny a p38 proteiny se čistily za použití niklových cheiátových kolon.
~C. Neaktivovaný coli-exprimovaný MKK6 si uchovai dostatečnou aktivitu aby zcela aktivoval obě isoformy p38. Aktivační inkubát zahrnoval p38o (10μΙ. 10 mg/ml) nebo ρ38β (10 llI, 5 mg/ml) společné s MKK6 (10 μΙ. 1 mg/ml). „kinázový pufr‘ [100 μΙ; pH 7,4 pufr zahrnující Tris (50 mM). EGTA (0,1 mM) ortovanadičnan sodný (0,1 ···· ·· ·· « _ · · · · * ·· £7 · · · · · · «·«···· *····· · · · ·· ·« 99 999 99 999 mM) a β-merksctoethanol (0,1 %| a MgATP (30 μ!. 50 mM mg(OCOCH3)2 a 0.5 M
ATP). Tak se získá dostatečné aktivovaný p33 enzym pro 3 mikrotitrační plotny.
Testované sloučeniny se rozpustily v DMSO a do každé jamky mikrotitrační plotny se přidalo 10 al 1.10 vzorku zředěného v „kinázovém pufru. Pro jednotlivou dávku testování se sloučeniny testovaly při koncentraci 10 μΜ. Přidala se .,k:r.ázová zkušební smés [30 μΙ; zahrnující myeíínový bazický protein (Gibco BRL č. kat. 1322B-010: 1 ml 3.33 ma/ml roztoku ve vodě), aktivovaný p38 enzym (50 ul) a „kinázový pufr (2 mi)] a poté se přidal „značený ATP [10 llI; zahrnující 50 μΜ ATP. 0.1 liCí 3~P ATP (Amersham Ínternational. č. kat. BF 1000) a 50 mM Mg/OCOCHs)?}. Plctny se inkubovaly při teplotě místnosti při mírném míchání. Plotny obsahující p38a se inkubcvaly SO minut a plotny obsahující ρ38β se inkubovaly 45 minut. Inkubace se zastavila přidáním 50 μ! 20% kyseliny trichíoroctové (TCA). Vysrážený protein se fosforyloval p38 kinázou a testované sloučeniny se zkoušely na svcjí schopnost inřiibovat tuto fosforylaci. Plotny se filtrovaly za použití Canberra Packard Unifilter a promyly 2% TCA. sušily přes ncc a počítaly se na scintilačním čítači Top Count.
Testované sloučeniny se testovaly nejprve v jednotlivé dávce a aktivní sloučeniny se znovu testovaly ke stanovení hodnot IC*a.
!n vitro zkoušky založené na buňce (i) PBMC
Schopnost sloučenin podle vynálezu inhibcvat produkci TNFo se zkoumala za
použití lidských periferní ch krevních mononukleárních buněk, které syntetizuji a
vylučují TNFc. jestliže jsou stimulovány lipopolysacharidy.
Periferní lidské moncnukieární buňky (PBMC) se izolují z heparinizovar.é (10 jednctek/ml heparinu) lidské krve centrifugací (Lymphcprep'Nycomed).
Mcncnukleámí buňky se resuspendují v kulturním médiu [RPMI 1640 médium (Gibco) obohacené 50 jednotkami/ml penicilinu. 50 ug/ml strectomycinu, 2mM glutamidu a 1% za tepla inaktivovaným lidským AB sérem (Sigma H-1513)].
Sloučeniny se rozpustily v DMSO při koncentraci 50 mM, zředily se 1:100 v kulturním médiu a následně se provedlo sériové ředění v kulturním médiu obsahujícím 1% DMSO. PBMC (2,4x105 buněk ve 160 μΙ kulturního média) se inkubovaly 20 μΙ ··<· »·
• 4 •
• 44 testované sloučeniny různé koncentrace (trojnásobné kultury) nebo 20 til kulturního média obsahujícího 1% DMSO (kontrolní jamky) po dcou 30 minut při 37 'C ve zvlhčeném (5 % CCP/95 % vzduchu) inkubátoru (Falccn 3072; 96 jamkové plotny s plochým ořem pro tkáčové kultury). Do příslušných jamek se přidalo 20 al lipcpolysacharidu [LPS E. Coii Ol 1 l;B4 (Sigma L-4130), finální koncentrace 10 ag/ml] rozpuštěné v kulturním médiu. 20 ul kulturního média se přidalo do kontrolních jamek obsahující jenom médium (,samotné médium). Do každé 96 jamkové oictny bylo zahrnuto 6 „LPS samotných1 a čtyři „samotné medium11 kontrolních jamek. Při každém testu byly použity různé koncentrace známého inhibitoru TNFa. tj. inhibitor PDE typu IV enzymu (viz. například Semmler, J. Wachtei. H a Enders. S., int. J. ímmunooharmac. (1993). 15(3), 409-413) nebo inhibitoru pro TNFa kcnvertázy (například viz. McGeehan. G. M. a kol., Nátuře (1994) 370 558561). Plotny se inkubovaíy 7 hodin při teplotě 37 °C (zvlhčený inkubátor) a poté se z každé jamky odstranilo 100 μΙ supernatantu a ten se uchoval při -75 °C (96 jamkové pictny s kuiatým dnem; Ccrning 25850). Koncentrace TNFa se v každém vzorku stanovily za použití lidského TNFa ELISA (viz W092/10190 a Current Prctccois in Molecular Biclcgy. díl 2, Frederik . Ausbel a kol , .John Wiley and Scns lne.).
% nhicice = JLPS samctné-mšdium samotné) - (testovaná koncentrace - médium samotné; x 100 (LPS samotné - médium samotné) (II; Lidská úclná krev
Schopnost sloučenin podm vynálezu inhibovat produkci TNFa byla také zkoumána ve zkoušce úplné lidské krve. Lidská úplná krev vylučuje TNFa. když je krve tvor; základ která se používá ;Sko
test pro sloučeniny, které jsou aktivní v testu PBMC
Heparinízovaná (10 jednctek/ml) lidská krev se získá od dobrovolníků 160ul úplné lidské krve se přidá do 96 jamkových ploten s kulatým dnem (Corning 25850).
Sloučeniny se rozpustily a sériově zředily v médiu RPMI 1640 (Gibco) obohacené 50 jednotkami/ml penicilinu, 50 pg/ml streptomycinu, 2mM glutaminu jak je podrobně popsáno shora. 20 ul každé testované koncentrace se přidá do příslušných jamek ♦ 99 o3
9 9 (trojnásobné kultury). Do každé kulturní jamky se přidá 20 μΙ RPMI 1640 obohacené arťbiotiky a gíutaminem. Plotny se inkubují po dobu 3G minut při 37 :'C ve zvlhčeném inkubátoru před přidáním 20 ul LPS (finální Koncentrace 1G ug/ml). Médium RMPI 164G se přidá do kontrolních jamek. Dc každé plotny bylo zahrnuto 6 ,,LPS samotných a čtyři ..samotné medium kontrolních jamek. Do každého testu byl zahrnut známý TNFa syntézní/sekreční inhibitor. Plotny se ínkubovaly 6 hodin při teplotě 37 3C (zvlhčený inkubátor). Plotny se centrifugovaly (2000 ot./minutu po dobu 10 minut) a 100 μΙ plazmy se odstranilo a uchovalo se při -70 cC (Corning 25850 plotny). Koncentrace TNFa se měřily ELISA (viz. W092/10190 a Current Protocois in Molecular Biology, díl 2. Frederik M. Ausbel a kol., John Wiiey and Scns lne.). Párové protilátky, které se použily v ΕΙΙΣΑ se získaly od R&D Systems (katalog č. MAB610 anti-humánní TNFa povlaková protilátka, BAF210 biotinylovaná antihumánní TNFa detekční protilátka).
Hodnocení ex vivo/ir. vivo
Schopnost sloučenin podle vynálezu jako ex vivo TNFa inhibitory byla hodnocena u krys a myší. Stručně řečeno, skupině samců Wistar Aiderly Park (AP) nys (180-210 g) se dávkovala sloučenina (6 krys) nebo vehikulum (10 krys) vhodnou cestou, například peroráině (p.o.)T intraperitoneálně (i.p.) nebo subkutánně. Po 90 minutách se krysy usmrtí za použití zvyšující se koncentrace CO- a nechají se vykrvácet přes zadní véna cava do 5 jednotek heparinu sodnéhc/ml krve. Vzorky krve se ihned umístí na led a centrifugují se při 20G0 ot./min. po dobu 10 minut při teplotě 4 :Ca sebrané plasmy se zmrazí při —20 'C pro následnou zkoušku jejich učmku na produkci TNFa LPS-stimulovanou lidskou krví. Vzorky krysí plasmy se roztaví a 175 μΙ každého vzorku se přidá do do sady formátových mcdelú v 96 jamkové plotně s kruhovým dnem (Cornmg 25850). Do každé jamky se přidá 50 μ!
nizcvané licské
promísi se a plotna se inkuouje 30 minut při 3/ :C (zvlhčený inkubátor). Do jamek se přidá LPS (25 μι; finální koncentrace 10 Lig/mi) a inkubace pokračuje dalších 5,5 hodin. Kontrolní jamky se inkubují 25 μΙ samotného média. Plotny se centrifugují po dobu 10 minut při 2000 otáčkách/minutu a 200 μΙ supernatantu se převede do 96 jamkové plotny a zmrazí se při -20 3C pro následnou analýzu TNF koncentrací pomocí ELISA.
• · · ♦
% inhibice TNFa = průměr TNFaíkcntrciy) -- střední TNFc ícšetře^é; x 100 střední TNFa (kontroly)
Ve shora uvedeném postupu mohou být alternativně použity myši místo krys
Test na antíartritické působení
Aktivita sloučeniny jako antíartritické činidlo se testovala následovně.
V kyselině rozpustný přírodní kolagen typu II popsal Trentham-em a kol. [1 ] jako arthntogenní u krys; je příčinou poýartrítidy. pokud se podá ve Freundově nekompletním adjuvar.tu. Ta ie nyní známá jako kolsgenem-indukovaná artritida (CIA; a podobné stavy mohou být Indukovány u myší a primátů. Nedávné studie ukázaly, že anti-TNF monoklcnální protilátky [2] a TNF receptor-lgG fuzní proteiny [3] zlepšují vyvinutou CIA, což je indikací, že TNF hraje klíčovou roli v patofyziologii CIA. Navíc podstatná účinnost uváděná pro anti-TNF monokionálni protilátky v nedávno provedených kiinických zkouškách u revmatické artritidy indikuje, že TNF hraje hlavní úlohu při této chronické zánětlivé nemoci. Tak CIA u myší typu DBA/ 1 j5K je pcpsa.no v cCkszecn 2 a 3 je terciární model. Který se muže pcuzit k demonstraci anti-artritické aktivity sloučeniny. Viz také odkaz 4.
I.Trentham, D.E. a koi., ^1977) J. Exp. Med., 146. 857
2. W
3. Wiliiams. R.O. a kol.. (1355) Immunology. 84. 433.
4. Badger. M.B. a kol.. (1996) The Joumal of Pharmacology anc Experimental rherapeutics. 279. 14'53-1461.
strukturálními změnami jak se očekávalo, obecně sloučenina obecného vzorce I poskytuje 30% inhibici p38c a ρ38β v koncentracích do 10 μΜ a inhibici nad 30 % při
PBMC zkušebních koncentracích do 50 μΜ. Při účinných dávkách testovaných sloučenin podle vynálezu nebyla pozorována žádná fyziologicky nepřípustná toxicita.
β · · £ 1 »♦····· ··«· ·· · ·, * · 4 A * A A· *
Jako přiklad, sloučenina N-(3-dimethylamíncfenyl)-4-methyl-3-(4~ propyhenzamidojbenzamid [přiklad 3. sloučenina č. 1] má IC50 přibližně 0.3 μΜ proti p38o. IC^Q přibližné 5 μΜ ve zkoušce PBMC: sloučenina N-(2-cykIohexylethy!)-3-(3.4dimethoxybenzamido)-4-benzamid [příklad 11 ] má ICgc přibližné 1 μΜ proti p38a a ICíc přibližné 8 μΜ v PBMC zkoušce a sloučenina N-(3-dimethylamincfeny!,-4methy!-3-(6-chinolinkarbony!ammo)benzamid [příklad 12] má IC=o přibližně 0.7 μΜ prou p38a a ICsc přibližně 22 llM ve zkoušce PBMC.
Jak bylo uvedeno shoraT aspekt předkládaného vynálezu se týká sloučenin obecného vzorce I. kde Q je substituován bázíckým substituentem vybraným ze substituentu pro Q definované shora a R4je například fenylová skupina, která také nese bazický substituent vybraný ze souboru substituentu R4 definované shora, přičemž tyto sloučeniny vykazuji zlepšenou TNFa inhibiční sílu v jednom nebo v obou testech PBMC a HWB. Například 4-methyl-N-(3-morfolinofenyl)-3-(piperidin-4ylcxybenzamíd [příklad 20] má ICíq přibližně 0,05 μΜ proti p38a a ÍC50 přibližné 2 μΜ ve zkoušce HWB; 4-methyl-3-[3-(4-methy!piperazin-1 ’ylmethyl)benzamidcl-N-(3morfolinofenyl)benzamid [příklad 30] má IC50 přibližně 0.05 μΜ proti p38c a ICsg přibližně 5 llM v testu HWB; a 4-methyÍ-3-(4-dimethylamincmethy!benzamidc)-N-(3morfolinofenyljbenzamíd [příklad 31(4)] má ÍC50 přibližně 0,3 μΜ proti p38c a IC50 přibližně 15 uM v testu HWB.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje farmaceutický prostředek, který zahrnuje amidový derivát obecného vzorce l nebo jeno farmaceuticky přijatelný in-vivo štěpiieiný ester, jak je definováno shora ve spojení s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
Prostředky podle vynálezu mohou být ve formě vhodné pro orální pc-oám' (například tablety, pastilky, tvrdé nebo měkké kapsle, vodné nebe olejové suspenze emulze dispergovatelné prášky nebo granule, sirupy nebo elixíry), pro místní podání (.například krémy, mast!, gely, něco vodné nebo olejové roztoky nebo suspenze), pro podáni inhalací (například jemné prášky nebo kapalné aerosoly), pro podání insuflaci (například jemné prášky) nebo pro parenterální podání (například sterilní vodné nebo ciejové roztoky pro intravenózní, subkutánní. intramuskulární nebo intramuskulámi podání nebo jako čípky pro rektální podání.
Prostředky podle vynálezu se mohou získat konvenčními postupy za použití farmaceutických excipientů známých ve stavu techniky. Tak prostředky určené pro • · · ···· ···« • · · ♦ · · · * · · · · ♦ · fr » φ ···· ·· ·* «»·φ *· »*· orální použití mohou obsahovat například jedno nebo více barviv, sladidel, aromátů a/nebo konzervačních činidel.
Množství aktivní složky, která je spojena s jedním nebo více excipienty k získání jednotlivé dávkové formy bude závislá na léčeném hostiteli a na cestě podání. Například jestliže se formulace je určena k orálnímu podání lidem, bude obecné obsahovat od 0,5 mg do 0,5 g aktivní složky s vhodnými a konvenčními excipienty, které mohou obsahovat od okolo 5 do okolo 98 % hmotnostních celkové kompozice.
Velikost dávky pro terapeutické nebo profylaktické účinky sloučeniny obecného vzorce I se bude lišit podle povahy a vážnosti stavů, věku a sexu živočicha nebo pacienta a cestě podání, podle dobře známých principů medicíny.
Při použití sloučeniny obecného vzorce I pro terapeutické nebo profylaktické účely bude obvykle podána denní dávka v rozsahu například 0,5 mg až 75 mg na kg tělesné hmotnosti, pokud je požadována v dělených dávkách. Obecně budou nižší dávky podávány, pokud se použije parenterální cesty. Tak například při intravenózním podání se obvykle použije dávka v rozsahu například 0,5 mg až 30 mg na kg tělesné hmotnosti. Podobně při podání inhalací se použije dávka v rozsahu, například 0,5 mg až 25 mg na kg tělesné hmotnosti. Orální podání je nicméně výhodné, zejména ve formě tablety. Typicky, jednotkové dávkové formy budou obsahovat okolo 1 mg až 500 mg sloučeniny podle vynálezu.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje amidový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo in vivo štěpitelný ester, jak je definováno shora, pro použití při léčbě lidského nebo živočišného těla terapií.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje použití derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štěpitelného esteru, jak je definováno shora, při přípravě léčiva pro použití při léčbě nemocí nebo stavů zprostředkovaných cytokiny.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob ošetření nemocí nebo stavů zprostředkovaných cytokiny, který zahrnuje podání teplokrevnému živočichu účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné solí nebo jejího in vivo štěpitelného esteru.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo štěpitelného esteru
4
4 . 4 ♦
4 · 4 ··
9 9
4·
44 • * 44 ··44 pro přípravu léčiva pro použiti při léčbě nemocí nebo stavu zprostředkovaných TNF. IL-1. IL-6 nebo IL-8.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob ošetření nemocí nebo stavů zprostředkovaných TNF. IL-1, IL-6 nebo IL-8. který zahrnuje pGdání
farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo štěpitelného esteru.
V aalším aspektu předkládaný vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné seli nebo jejího in vivo štěpitelného esteru pro přípravu léčiva pro použití při léčbě nemoci nebo stavu zprostředkovaných TNF.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob ošetření nemocí nebo stavů zprostředkovaných TNF, který zahrnuje podání teplokrevnému živočichu účinného množství sloučeniny obecněno vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo štěpitelného esteru.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky prjatelné soli nebo jejího in vivc štěpitelného esteru pro přípravu léčiva pro použití při inhibici TNF, IL-1, IL-S nebo IL-8.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob inhibice TNF, IL-1, IL-6 něco ÍL-6, kierý zahrnuje podáni teplokrevnému živočichu účinného množsrví sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo štěpitelného esteru.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce i nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo štěpitelného esteru pro přípravu léčiva pro použití při inhibici TNF.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob inhibice TNF. krerý zahrnuje podání teplokrevnému živočichu účinného množství sloučeniny obecného vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo štěpitelného esteru.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje pcužití sloučeniny obecného vzorce I neoo její larmaceuticky prijateine scii něco jejího m vivo SLepiteineno esteru pro přípravu léčiva pro použiti při léčbě nemocí nebo stavů zprostředkovaných p38 kinázou.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob ošetření nemocí nebo stavů zprostředkovaných p38 kinázou, který zahrnuje podání teplokrevnému živočichu účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo štěpitelného esteru.
• · • ·
9999 • * • 9
• · • 99 ··
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo štěpitelného esteru pro přípravu léčiva pro použití při produkci inhibtcního účinku vůči kináze p38.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob poskytnutí inhibičního účinku vůči p38 kináze. který zahrnuje podání teplokrevnému živočichovi účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo štěpitelného esteru.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo štěpitelného esteru, pro přípravu léčiva pro použití při léčbě revmatické artritidy, astma, iritabilní nemoci střeva, násobné sklerózy, AIDS, septického šoku, kongestivního selhání srdce, ischemické choroby srdce nebo psoriázy.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob léčby revmatické artritidy, astma, iritabilní nemoci střeva, násobné sklerózy AIDS, septického šoku, kongestivního selhání srdce, ischemické choroby srdce nebo psoriázy, který zahrnuje podání teplokrevnému živočichovi účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo štěpitelného esteru.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou použít v kombinaci s ostatními léčivy a terapiemi používanými k léčbě nemocných stavů, které budou užitečné z inhibice cytokinů, zejména TNF a IL-1. například sloučeniny obecného vzorce I by mohly být užitečné v kombinaci s léčivy a terapiemi používanými při léčbě revmatické artritidy, astma, iritabilní nemoci střeva, násobné sklerózy AIDS, septického šoku, kongestivního selhání srdce, ischemické choroby srdce nebo psoriázy a ostatních nemocných zmíněných dříve v této specifikaci.
Například svojí schopností inhibovat cytokiny jsou sloučeniny podle vynálezu cenné při léčbě určitých zánětlivých a nezánětlivých nemocí, které jsou běžně léčeny nesteroidními protizánětlivými léčivy (NSAID) jako indomethacin, ketorolac, kyselina salicylová, ibuprofen, sulindac, tolmetin a piroxicam, působícími jako inhibitory cyklooxygenázy. Současné podávání sloučeniny podle vynálezu I s NSAID může vést k redukci množství NSAID k dosažení terapeutického účinku. Tím se pravděpodobně sníží nežádoucí vedlejší účinky způsobené NSAID, jako jsou například gastrointestinální účinky. Tak podle dalšího rysu předkládaný vynález poskytuje farmaceutický prostředek, který zahrnuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její in vivo štěpitelný ester, ve spojení ve směsi s n.esteroidním protizánétlivým léčivem působícím jako inhibitor cykiocxvgenázy a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být použity s protizánětlivými činidly, jako je inhibitor enzymu 5-iipoxygenázy.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou použít k léčbě stavů jako je revmatická artritida v kombinaci s antiartritickými činidly, jako je zlato, methctrexat. stercidy a penicilinamin a stavu, jako je osteoartritidy v kombinaci se steroidy.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podávány při degradativních nemocech, jako je například osteoartritida. s chondroprotektivními. anti-degraditivními a/nebo reparativními činidly, jako Diacerhein, formuiace kyseliny hylauroncvé, jakc je Hyaian. Rumaicn, Arteparon a glukosaminové soli, iako je Antrii.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být použity k léčbě astma v kombinaci s antiastmarickými činidly, jako jsou bronchodilátory a antagonisty leukotrienu.
Pokud jsou takové kombinační produkty formulovány do pevné.dávkové formy, potom budou zahrnovat sloučeninu podle vynálezu v rozsahu popsaném v předkládaném vynálezu a další farmaceuticky aktivní činidlo ve schváleném rozsahu. Následné kombinace se použije, pokud je kombinační formulace nevhodná.
Ačkoliv jsou sloučeniny obecného vzorce I cenné zejména jako terapeutická činidla pro použití u teplokrevných živočichů (včetně lidí), jsou také užitečné vždy, když ie požadováno inhibovat účinky cytokinů. Tak mohou být sloučeniny podle vynálezu použity jako farmakologické standardy pro použití ve vývcii nových biologických testů a v průzkumu nových fyziologických činidel·
Předkládaný vynález bude nyní ilustrován následujícími příklady, které mají pouze ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu, ve kterých, pokud není uvedeno jinak:
(i) všechny pracovní operace se provádí při okolní teplotě tj, při teplotě v rc
až 25 ?C a pokud není uvedeno jinak, pod atmosférou inertního plynu
rovád za použití rotační odparky ve vakuu a zpracování se provádí po odstranění zbytkových pevných látek filtrací;
(iii) sloupcová chromatografie (mžikovým způsobem) a strednětlaká kapalinová chromatografie (MPLC) se provádí na silikagelu Měrek Kšeselgel (art. 9385) nebo Měrek Lichroprep RP-18 (art. 9303) silikagelu pro chromatografii
s obrácenými fázemi, dodávanými firmou E. Měrek. Darmstadt. Německo; vysokotlaká kapalinová chromatcgrafie (HPLC) se provádí na koloně C18 na smkageiu oro enroategrafii s reverzními fázemi, například na koleně Dynamax C-18 60A oro oreparativní cnromatografii.
(iv; výtěžky jscu udávány pouze pro ilustraci a nejsou nezbytné maximálně dosažitelné;
(v) obecně, konečné produkty obecného vzorce l mají uspokojivá data mikroanalýzy a jejich struktury byly potvrzeny nukleárními magnetickorezonančními spektry (NMR) a/nebo hmotovými spektrálními technikami; hmotnostní spektra bombardování rychlými atomy (FAB) byla získána za použití Platform spektrometru a. kde to byio vhodné, bud’ pozitivní iontová data nebo negativní iontová data se sebrala; hodnoty chemických posunů NMR byly měřeny na délta škále [spektra protonové magnetické resonance byla určena za použití spektrometru Varian Gemini 2000 pracujícím při pevném poli 300 MHz nebo spektrometru Bruker AM300. pracujícím při pevném poli 300 MHz];
používají se následující zkratky: .s. singlet; d, dubiet; t, triplet; m. multiplet; br. široký;
(vi) meziprodukty nejsou ouecně zcela charakterizovány a čistota se obecné stanoví cnromatografii v tenké vrstvě, HPLC, infračervenou spektroskopií (IR) a/nebo NMR analýzou;
vii) body tání jsou nekorigované a stanovily se za použití aparatury pro automatické stanovení bodu tání Mettler SP62 nebo na olejové lázni; body tání pro konečné produkty obecného vzorce I byly stanoveny po krystaiizaci z konvenčních organických rozpouštědel, jako je ethanol. methanoí, aceton, ether nebe hexan, samotný nebo ve směsi; a viiI] byly použity následující zkratky
N,N-dimethylformamid cimetr.yisuifcxid teirahydrefuran
DMF
DMSO
THF
Příklady provedení vynálezu
Přiklad 1
N-(3-Dimethylamincfeny!)-3-(3-methoxybenzamido)-4-methylbenzamid
Triethylamjn (0.101 g) se přidá k míchané směsi 3-amino-N-(3dimethyiaminofeny!)-4-(3-dimethylamincfenyl)-4-methylabenzamidu (0.135 g). 3methoxybenzoylchicridu (0,13 g) a methylenchlorídu (5 mi) a vzniklá směs se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se odpaří a zbytek se trituruje ve směsi ethylacetátu a isohexanu. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu jako pevná látka (0,156 g);
Hmotnostní spektrum: M+H* 404.
3-Amino-N-(3-dimethyiaminofenyl)-4-methy!benzamidr použitý jako výchozí materiál se připraví následovně:
Oxalylchlond (1,73 ml) a DMF (několik kapek) se přidá do roztoku 4-methyl-3mtrobenzoové kyseliny (3,0 g) v methylenchlorídu (30 mi), který byi ochlazen na 0 úC a výsledná směs se míchá při teplotě okolí po dobu 3 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozpustí v methylenchlorídu (30 mi). K reakční směsi se přidá hydrochloríd 3-dimethylaminicanilinu (2.89 g), 4-dimethylaminopyridin (0,169 g) a triethylamin (7,7 mi) a reakční směs se míchá při tepictě okolí 16 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi methylenchlorid a nasycený vodný roztek chloridu sodného. Organická fáze se suší nad síranem heřečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití zvyšující se koncentrace polárních směsí methylenchlorídu a methanoiu jako eluentu. Tak se získá N-(3-dimethylaminofenyl)-4-methyl-3-nitrobenzamid jako žlutá pevná látka (3.75 g);
NMR spektrum: (CDCh) 2.69 (s. 3H). 3.0 (s. 6H), 6,57 (d. 1 H). 6 67 (d. 1 H). 7.2 (m. 2H), 7.40 (d, 1 H), 7,75 (široký s. 1H). 8.05 (d. 1 H). 8,45 (s, 1H).
10% paladium na uhlíku (0.39 a) se přidá k roztoku takto získaného materiálu (3,69 g) v methanoiu (150 ml). Přidá se formiát amonný (7,8 g) a vzniklá směs se míchá a zahřívá při zpětném toku 1,25 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a filtruje se pres infuzoriovou hlinku. Filtrát se odpaří a zbytek se trituruje s vodou.
Vzniká pevná látka se suší ve vakuu při 55 :c a získá se 3.04 g 3-amino-N-(3dimethylamincfenylM-metřiytbenzamidu jako bílá pevná látka.
NMR spektrum: (CDCh) 2.22 (s. 3H). 2.58 (s. 6H), 3.75 (široký s., 2Hý 6.52 (m. 1H).
6.93 (d. 1H). 7.13 (s. 2H). 7.21 (m. 3H). 7.68 (široký s.. 1H).
Příklad 2
N-(3-Dimethylaminofenyl)-4-methy'-3-(5-methyiisoxazol-3-ylkarbonylamino)benzamid
K míchané směsi 3-amino-N-(3-dimethylaminofenyl)-4-methylbenzamidu (0.1 g), 4dimethylamincpyrídinu (5 mg). 5-methylisoxazol-3-ylkarbonyl chloridu (0,081 g) a methylenchloridu (3 ml) se přidá triethylamin (0,0129 ml) a výsledná směs se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Směs se zředí s methylěnchloridem (10 ml), promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a suší nad síranem hořečnatým. Organický roztok se odpaří a zbytek se trituruje v isohexanu. Výsledná pevná látka se suší při teplotě 55 'C ve vakuu a získá se sloučenina uvedená v názvu jako pevná látka (0,1 g);
NMR spektrum: (CDCI3) 2,42 (s, 3H), 2.55 (s, 3H)T 2,97 (s, 6H), 6.55 (m, 2H), 6,89 (d, 1H). 7,23 (m, 2H)T 7,36 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7.84 (široký s. 1H), 8,55 (široký s, 2H); Hmotnostní spektrum: M+H 379.
Příklad 3
Za použití analogického postupu popsaného v příkladě 1 nebe 2. vhodný benzoylchlorid (připravený reakcí odpovídající kyseliny benzoové s oxalylcnloridem za použití analogického postupu popsaném v první části příkladu 1 který se týká přípravy výchozích materiálů) reaguje s vhodným anilinem a získá se sloučenina uvedená v názvu.
·· · · ·· ·· • · · · · • · · · · • · * » · • · · · · · ·· ·· ··
Tabuika 1
Číslo (R % R Metoda : Poznámka
ί 1 ΐ ; 4-propyl 3-dimethylamíno i Příklad 2 i i (a) i
2 4-ethyl 3-dimethylamino Přiklad 1 : (b) i
3.4-dimethyi 3-dimethylamino Příklad 1 (o) i
4 i 4-acetyi 3-dimethylamino Příklad 2 (d) i
i 5 i 4-methoxy 3-dimethylamino Příklad 1 i I (e) 1
s ; 4-ethoxy 3-dimethylamino Přiklad 1 (f) 1 1
7 3,4-dimeíhoxy 3-dimethylamino Příklad 2 ύύ ;
I 8 ; 3.4,5-trimethoxy 1 3-dimethylamino Příklad 2 i
9 4-butoxy 3-dimethylamino | Příklad 1 i (i) j
10 i 3-kyano 3-dimethyiamino i Přiklad 1 i (J'
11 i 3,4-methylendíoxy 1 3-dimethylamino I Příklad 1 (k) !
Poznámky:
(a) Produkt vykazuje následující data: NMR spektrum (CDCh) 0.97 (t, 2H). 2.08 (s. 3H), 2 67 (i. 2H), 2,96 (s. 6H), 6.53 (d. 1 H). 6,92 (d. 1H). (d. 1H), 7,34 (d, 2H), 7.66 (m, 2H). 7,82 (d, 2H). 7,94 (široký s, 1 H). 8. 3H). 1,69 (m 7.1 i o. 1 H j. 72 4 (široký s
Η):
Hmotnostní spektrum: Μ + ΗΓ 416.
íbj Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: Μ-ΗΓ 402 (c) Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H* 402.
(dj Produkt vykazuje následující data: NMR spektrum (CDCh) 2.42 (s, 3H). 2,67 (s 3H), 2.99 (s, 6H), 6.57 (d: 1 Η), 6,91 (d, 1H), 7.21 (m: 2H), 7,37 (d, 1H). 7,71 (d, 1H), 7,9 (m, 2H), 8,02 (d, 2H), 8,11 (d, 2H), 8,37 (s, 1 H);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 416.
/0
4-Acetylbenzoyl se připraví následovně:Oxaly! chlorid (0,058 ml) se přidá k roztoku 4-acetylbenzcové kyseliny (0,091 g) ve směsi methytenchloridu (3 ml) a DMF (několik kapek) a směs se míchá při teplotě okolí po dobu δ hodin. Směs se odpaří a získá se žádaná sloučenina která se použije bez dalšího čištění.
(e) Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H* 404.
(f) Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H* 418.
(g) Produkt vykazuje následující data: NMR spektrum: (DMSOd6) 2,29 (3H), 2,86 (s, 6H). 3,83 (s. 6H). 6,46 (d. 1H). 7,12 (m, 4H), 7.4 (d, 1 H). 7,58 (široký s. 1H). 7.64 (d, 1H). 7,79 (d. 1H), 7,92 (s, 1H). 9,88 (s, 1H), 9.96 (s, 1H);
Hmotnostní spektrum: M+H’ 434.
(h) Produkt se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsí methylen chloridu a methanolu se zvyšující se polaritou jako eluentu. Výsledný produkt vykazuje následující data: NMR spektrum (CDCh) 2.24 (s, 3H), 2,33 (s, 6H), 3,89 (s, 9H), 6,5 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,15 (m, 5H), 7,54 (d, 1H), 7,84 (široký s, 1H), 8.11 (široký s.
1H), 8,32 (široký s, 1H);
Hmotnostní spektrum: Μ+Ητ 465.
(i) Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H' 446.
(j) Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H+ 399.
(k) Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H+ 418.
Příklad 4
N-(3-Dimethylamincfenyi)-3-(4-hydroxybenzamido)-4-methylbenzamid
Za použití analogického postupu popsaného v posledním odstavci části příkladu 1, který se týká přípravy výchozích materiálů, se směs 3-(4benzyioxybenzamido)-N-(3-dimethylamincfenyl)-4-methyibenzamidu (0,227 g), 10% paladia na uhlíku (0,028 g), formiátu amonného (0,37 g) a methanolu (20 ml) míchá a zahřívá při zpětném toku po dobu 1,5 hodiny Směs se ochladí na teplotu okolí a filtruje přes infuzoriovou hlinku. Filtrát se odpaří a zbytek se trituruje ve vodě. Výsledná pevná látka se promyje 100:1:0.12 směsí methylenchloridu, methanolu a
• 4 4 · · 4 · *
4« 44 44· ·· nasyceného vodného roztoku hydroxidu amonného a suší ve vakuu při teplotě 55 C.Tak se získá sloučenina uvedená v názvu jako pevná látka (0.104 g);
NMR spektrum (DMSOd6) 2,26 (s, 3H). 2.84 (s, 6H), 6.44 (d. 1H). 6.84 (d. 2H), 7.13 (m. 3H). 7.39 (d. 1H), 7.76 (d. 1H). 7,86 (d. 2H). 7,92 (s. 1H). 9,73 (s. 1H), 9,91 (s, 1Hj;
Hmotnostní spektrum: M+H* 391.
3-(4-BenzylOxybenzamido)-N-(3-dimethylaminofenyl)-4-methylbenzamid použitý jako výchozí materiál se připraví následovně:
Oxalylchlorid (0,12 ml) se přidá k roztoku 4-benzyloxybenzoové kyseliny (0,254 g) ve směsi methylenchloridu (5 ml) a DMF (několik kapek) ochlazené na teplotu 0 ’C. Výsledná směs se míchá při teplotě okolí po dobu 4 hodin. Reakční směs se odpaří a zbytek se rozpustí v methylenchloridu (6 ml). Přidá se 3-amino-N- . (3-dimethylaminofenyl)-4-methylbenzamid (0,3 g), 4-dimethylaminopyridin (0,014 g) a diisopropylethylamin (0.485 ml) a výsledný roztok se zase míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi methylenchlorid a nasycený vodný roztok chloridu sodného, suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití 1:1 směsi isohexanu a ethylacetátu jako eluentu. Tak se získá požadovaný výchozí materiál jako pevná látka (0,358 g); NMR spektrum: (CDCh) 2,39 (s, 3H), 2,98 (s, 6H), 5,15 (s, 2H), 6.53 (dT 1H), 6,93 (d, 1H), 7,07 (d. 2H), 7,21 (m, 2H), 7,40 (m, 6H), 7,72 (m. 2H), 7,9 (m, 3H), 8,40 (s, 1H).
Příklad 5 '
N-(3-Dimethylaminofenyl)-3-[4-(2-methcxyethoxy)benzamido]-4-methyíbenzamid
2-Bromethylmethylether (0,033 ml) se přidá k míchané suspenzi N-í3dimethy!aminofenyl)-3-(4-hydroxybenzamidc)-4-methylbenzamidu (0.9 g) a bezvcdéno uhličitanu draselného (0,064 g) v DMF (10 ml) a výsledná směs se míchá při teplotě 80 ~C po dobu 5 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se trituruje v diethyletheru. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu jako pevná látka (0,073 g);
• 99 · · 99 ·· • · 9 9 · 999 ·* 9 9 9 · 9 999 • * 9 · · 9 ·· • ·· 99 999··
NMR spektrum: (DMSOd6) 2.28 (s, 3H), 2.87 (s. 6H). 3 31 (s. 3H), 3,67 (m, 2H). 4.18 (m. 2H). 6.43 (d. 1 H), 7,12 (m, 5H). 7.37 (d. 1H). 7,78 (d. 1H), 7,97 (m, 3H), 9.87 (s. 1 H). 9,96 (s, 1H);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 448
Příklad 6
4-Chlor-N-(3-dimethylaminofenyl)-3-(4-propylbenzamido)benzamid
Za použití analogického postupu popsaného v příkladě 1, 4-chlcr-3-(4propylbenzamidc)benzoy!chlond reaguje s 3-dimethy!aminoani!indihydrochlcridem a získá se sloučenina uvedená v názvu;
NMR spektrum: (DMSOd6) 0,9 (t. 3H), 1,13 (t. 2H), 1.69 (m, 2H), 2,99 (s, 6H). 7,0 (d, 1H), 7,2-7,5 (m, 4H), 7,64-7,8 (m. 3H). 7.84 (d. 1H), 8.0 (m, 2H), 8.19 (s. 1H); Hmotnostní spektrum: M-H+ 436 a 438.
4-Chlor-3-(4-prcpylbenzamido)benzoylchlorid použitý jako výchozí materiál se připraví následovně:
Acetylchiorid (1,67 ml) se přidá k suspenzi 3-amino-4-chiorobenzoove kyseliny (2,0 g) v methanoíu (100 ml) a směs se míchá a zahřívá při zpětném toku po dobu 16 hodin. Směs se nechá ochladit a poté se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se prcmyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a odpaří. Tak se získá methyl 3-aminc-4-chlorbenzcát jako pevná látka (2,13 g);
NMR spektrum: (DMS05) 3.79 (s. 3H). 5.62 (s. 2H). 7.06 (d, 1H), 7.29 (d. 1H). 7,4 (s. 2H).
Triethylamir, (1,5 ml) se přidá k míchané suspenzi methyl 3-am'no-4 chlorbenzoátu (1.0 g) a 4-propylbenzoylchloridu (1.34 ml) v methylenchlc-ridu (50 mi) a směs se míchá při tepiotě okolí po dobu 16 hodin. Směs se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitau sodného a odpaří. Zbytek se trituruje ve směs; ethylacetátu, diethylesteru a isohexanu. Tak se získá methyl 4-chlor-3-(4propylbenzamido)benzoát jako pevná látka (1,05 g);
NMR spektrum: (DMSOd6) 0,89 (t, 3H), 1,58 - 1,66 (m, 2H), 2.63 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,7 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,9 (d, 2H). 8,2 (s, 1H), 10,07 (s, 1H).
2N vcdný roztok hydroxidu sodného (3,02 ml) se přidá ke směsi části tak získaného materiálu (0.5 g). methanolu (20 ml) a vody (5 ml) a výsledná směs se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozpustí ve vodě a extrahuje ethylacetátem. Vcdná fáze se okyselí na pH 2 a výsledná sraženina se izoluje a promyje ethylacetátem a diethylesterem. Tak se získá 4-chlor-3-(4propy!benzamido)benzoová kyselina jako pevná látka (0.175 g);
NMR spektrum: (DMSOd6) 0,89 (t, 3H). 1,58 - 1,66 (m, 2H), 2,62 (t, 2H), 7.36 (d, 2H). 7,67 (d. 1H), 7,81 (d, 1H), 7.9 (d, 2H), 8,15 (s, 1H), 10,07 (s. 1H), 13,2 (široký s, 1H).
Oxalylchlorid (0,048 ml) se přidá po kapkách k míchané suspenzi k části takto získaného materiálu (0,16 g) ve směsi methylenchloridu (20 mi) a DME (několik kapek) Gchiazené na teplotu 0 :C. Směs se nechá ohřát na teplotu okolí a míchá se po dobu 4 hodin. Směs se odpaří a získá se 4-chlor-3-(4propylbenzamido)benzoylchlorid, který se použije bez dalšího čištění.
Příklad 7
3-(4-Karboxybenzamido)-N-(3-dimethylaminofenyl)-4-methylbenzamid
-Směs 3-(4-methoxykarbonyÍbenzamido)-N-(3-dimethylaminofenyl)-4methylbenzamidu (0,15 g), 2N vodného roztoku hydroxidu sodného (5 ml), methanolu (2 mí) a THF (4 ml) se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Směs se odpaří a zbytek se okyselí 2N vodncu kyselinou chlorovodíkovou. Výsledná sraženina se izoluje a suší ve vakuu při teplotě 55 °C a získá se sloučenina uvedená v názvu jako pevná bílá látka (0,095 g);
NMR spektrum: (DMSOdg) 2,32 (s,3H), 3.06 (s, 6H). 7.28 (široký s, 1H), 7,43 (m, 2H). 7.7 (d. 1ΗΊ. 7,84 (d. 1H). 8.0 (d. 2H). 8.1 (m, 4H), 10.26 (s, 1H), 10.46 (s. 1H): Hmotnostní spektrum: M-H' 418
3-(4-Methoxykarbonylbenzamido)-N-(3-dimethylaminofenyl)-4methylbenzamid použitý jako výchozí produkt se získá následovně:
Triethyiamin (0,26 ml) se přidá k míchané směsi 4methoxykarbonylbenzoylchloridu (0,221 g), 4-dimethylaminopyridinu (0,01 g), 3amino-N-(3-dimethylaminofenyl)-4-methylbenzamiciu (0,2 g) a methylenchloridu (10 ml) a výsledná směs se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Směs se zředí s methyienchloridem a promyje masyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organický roztek se suší nad síranem sodným a odpaří. Zbytek se trituruje v isohexanu. Výsledná pevná látka se izoluje a suš; ve vakuu při teplotě 55 :C a získá se žádaný výchozí produkt jako pevná látka (0.286 g);
NMR spektrum: (CDCR) 2.4 (s, 3H). 2,98 (s, 6H). 3,98 (s. 3H). 6,54 (m, 1H). 6,92 (d, 1H). 7.2 (m, 3H). 7.35 (d, 1H), 7.71 (d. 1H). 7,92 (s. 1H), 7,98 (d, 2H). 8.18 (d, 2H), 8,35 (s. 1H).
Příklad 8
N-[2’(4-Chlorfenoxy)ethyl]-3-(3,4-dimetnoxybenzamido)-4-methylbenzamid
Roztok 1-(3-dímethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiirnidhydrochloridu (0.095 g) v methylenchlohdu (5 ml) se přidá k míchané směsi 3-(3,4-dimethoxybenzamido)-4methylbenzoové kyseliny (0,157 g), 2-(4-chíorofenoxy)ethylaminu (C.Chim.Ther., 1973 8. 259; 0,086 g), 4-dimethylaminopyridinu (0,007 g), 1-hydroxybenzotriazoiu (0,074 g) a methylenchloridu (5 mi). Výsledná směs se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethyiacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se promyje vodným roztokem kyseliny citrónové, suší nad síranem sodným a odpaří. Tak se získá sieučenina uvedená v názvu jako pevná látka (0,158 g);
Hmotnostní spektrum: M+HT 469.
3-(3.4-Dimethoxybenzamido)-4-methylbenzoová kyselina použitá jako výchozí produkt se získá následovně:
Oxaiylchlond (10.5 ml) se ořidá k roztoku 3,4-dimeth.oxybenzoové kyseliny
í. 13.2 g) ve směs: methylenchlohdu
250 ml) a DMr (0.5 ml) ochlazenému na teplotu :C. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu okolí a míchá po dobu 4,5 hodiny. Smés se odpaří a zbytek se rozpustí v methylenchloridu (250 ml) a ochladí na teplotu 0 '0. Přidá se methyl 3-amino-4-methyibenzoát (11,0 g). 4-dimethyiaminopyridin (0.81 g) a triethylamin (23.2 ml) a reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 65 hodin. Reakční smés se promyje 2N vodnou kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným * · « ·
« · ·· vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší nad síranem horečnatým a odpaří. Tak se získá methyl 3-(3.4-dimethoxybenzamido)-4-methylber!zcát jako pevná látka (28.6 gý
NMR spektrum: (CDCÍ3) 2,4 (s, 3H). 3.80 (m. 6H). 3,S6 (s. 3H), 6.76 (d. 1H). 7.2 - 8,5 ím. 6H;.
sodného (300 ml) a methanolu (200 ml) se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Směs se odpaří a reakční směs se rozdělí mezi ischexan a vodu. Vodná vrstva se okyselí vodnou kyselinou chlorovodíkovou a výsledná sraženina se izoluje a suší ve vakuu při teplotě 55 C a získá se 3-(3.4-dimethoxybenzamído)-4-methylbenzoová kyselina jako pevná látka (25.05 g);
NMR spektrum: ÍDMS0d6) 2.28 (s. 3H), 3,8 (m. 6H). 7.0-7,8 (m, 6H), 7,89 (s. 1H). 9.95 (s, 1 H).
Příklad 9
N-Cyklobutyl-3-(3.4-dimethoxybenzamido)-4-methylbenzamid
Za použití analogického postupu popsaného v příkladě 8 reaguje 3-(3,4dimethcxybenzamido)-4-methy!benzoová kyselina s cyklobutylaminem a získá se sloučenina uvedená v názvu:
Hmotnostní spektrum: M+H+ 369.
Příklad 10
N-(3.4-Dichlorbenzyl)-3-(3,4.5-trimethoxybenzamido)-4-methylbenzamid
Za použití analogického postupu popsaného v přÍKiadé 2 reaguje 3.4.5tnmethGxybenzoylchiorid s 3-amino-N-(3.4-dichlorbenzyl)-4-methylbenzamidem a získá se sloučenina uvedená v názvu, která se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsí methylenchloridu a methanolu se zvyšující se polaritou jako eluentu: NMR spektrum: (CDCI3) 2,28 (s, 3H), 3,87 (m, 9H), 4,48 (d,2H), 7.13 (m, 5H), 7,36 (m, 2H). 7,52 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,13 (s, 1H);
···♦ • • 4 4 · *4 • · • 44
44 * · ·
• · i 4 • 4 • « ·
• 4 4 · 44 ··· 44 *
Hmotnostní spektrum: M-H’ 503.
3-Amino-N-(3.4-dichlorbenzoyl)-4-methylbenzamid použitý jako výchozí produkt se získá následovně:
OxalylchiGrid (4.8 ml) se přidá k roztoku 3-nitro-4-methylbenzoové kyseliny (9 06 g) v methylenchloridu (100 ml) v DMF (několik kapek) a reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Reakční směs se odpaří a zbytek se rozpustí v methylenchloridu (100 ml). Přidá se 3.4-dichiorbenzylamin (7.04 g). 4dimethylaminopyndin (0,31 g) a tnethylamin (13,9 g) a reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Směs se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhíičitanu sodného, suší nad síranem horečnatým a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití 250:8:1 směsi methylenchloridu. methanolu a nasyceného vodného roztoku chloridu amonného jako eluentu a získá se N-(3.4dichlorbenzyi)-4-methyl-3-nitrobenzamid jako pevná látka (9,95 g);
NMR spektrum: (DMSOde) 2.57 (s. 3H), 4,47 (d. 2H), 7.31 (m. 1H), 7,56 (m. 2H), 7.61 (d. 1H), 8.1 (m. 1H), 8.47 (d, 1H), 9.3 (t. 1H).
Roztok dihydrátu chloridu cínatého (17,5 g) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (40 ml) se přidá k roztoku N-(3,4-dichlcrbenzyl)-4-methylnitrobenzarnidu (5,85 g) v ethanolu (40 ml) a koncentrované kyselině chlorovodíkové (40 ml). Reakční směs se míchá a zahřívá při zpětném toku po dobu 4 hodin. Směs se ochladí a zředí s 2N vodncu kyselinou chlorovodíkovou. Reakční směs se několikrát extrahuje ethylacetátem. a spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhíičitanu sodného, suší nad síranem horečnatým a odpaří a získá se žádaný výchozí produkt jako pevná látka (3,9 g);
NMR spektrum: (CDCh) 2,2 (s. 3H), 3.74 (široký s. 2H), 4.58 (d. 2H). 6.4 (široký s. 1H), 7.02 (d. 1H). 7.1 (d, 1H), 7,19 (m. 2H). 7.42 (m, 2H).
Příklad 11
N-( 2-Cyklcxyethyl )-3-(3,4-dimethoxybenzamido)-4-methy!benzamid
Formiát amonný (0,224 g) se přidá k míchané suspenzi 10% palladia na uhlíku (0,015 g), N-(2-cyklohexen-1 -ylethyl)-3-(3,4-dimethoxybenzamido)-4methylbenzamidu (0,15 g) a methanolu (15 ml) a reakční směs se zahřívá při zpětném toku po dobu 1,25 hodiny. Reakční směs se nechá ochladit a filtruje přes (t ·······>
·· ·· ·· ··· ·· infuzóriovcu hlinku. Filtrát se odpaří a zbytek se trituruje ve vodě. Takto získaná pevná látka se suší ve vakuu při teplotě 55 :;C a získá se sloučenina uvedená v názvu jako prášek (0,136 g);
NMR spektrum. (CDCH) 0,6 - 2,3 'm. 13H), 2.37 (s, 3H), 3.45 (m. 2H), 3,96 (m. 6H). 6.12 (m. 1H). 6,93 (d, 1H). 7,25 (m. 1H). 7,46 (d. 1H). 7,56 (m. 2H). 7.92 (s. 1H). 8 16 (s, 1H);
Hmotnostní spektrum. M+H 425.
N-(2-Cyklohexen-1-ylethyl)-3-(3.4-dimethoxybenzamido)-4-methylbenzamid použitý jako výchozí materiál se získá následovně:
2-Cyklohexen-1-yiethylamin (0,146 mi) se přidá k míchané směsi 3-(3,4dimethoxybenzamido)-4-methylbenzoové kyseliny (0,3 g). 1-(3-dimethylamincpropyl)3-ethylkarbodiimid hydrochloridu (0,274 g). 4-dimethylaminopyridinu (0.012 g) a methylenchloridu (5 ml) a reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Směs se rozdělí mezi methylenchlorid a 2N vodnou kyselinu chlorovodíkovou. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší nad síranem horečnatým a odpaří. Tak se získá žádaný výchozí produkt jako pevná látka (0,28 g);
NMR spektrum: (CDCI3) 1,6 (m, 4H), 2.0 (m, 4H), 2.23 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 3,51 (m, 2H). 3,96 (m, 6H), 5.54 (bs, 1H), 6,21 (široký s, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,43 (m. 1H), 7,55 (m, 2H), 7,81 (široký s, 1H), 8,2 (široký s, 1H).
Přiklad 12
N-(3-Dimethylaminofenyl)-4-methyl-3-(6-chinolylkarbonylamino)benzamid
Za použití analogického postupu popsaného v příkladě 2 reaguje 6chincíylkarbonylchlcrid s 3-amino-N-(3-dimethylaminofenyl)-4-methylbenzamidem a získá se sloučenina uvedená v názvu:
NMR spektrum: (DMSOd6) 2.35 (s, 3H), 2.91 (s. 6H), 6,58 (m. 1H), 7.2 (m, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,82 (d, 1 H)T 8,01 (s, 1H), 8,17 (m, 2H), 8,32 (d. 1H), 8,59 (d, 1H), 8,7 (d, 1 H), 9,02 (s, 1H), 10,05 (s, 1H), 10,32 (s, 1H);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 425.
6-ChinolylkarbonyIchlorid použitý jako výchozí materiál se připraví následovně:
Oxaiylchlorid (Ó.058 mi) se přidá k rozteku 6-chinolinkarboxylové kyseliny (0.096 g) ve směsi methylenchloridu (4 ml) a DMF (několik kapek) a reakční směs se míchá při teplotě okoií po dobu 6 hodin. Směs se odpaří a získá se žádaný výchozí materiál· který se použije bez dalšího čištění.
Příklad 13
4-Chlor-N-(3-dimethylaminofenyl)-3-(6-chinolylkarbonylamino)benzamid
Za použití analogického postupu popsaného v příkladě 1 reaguje 4-chlor-3-(6chínoiylkarbonylaminojbenzoylchlorid s 3~dímethylaminoanii!ndihydrochloridem a získá se sloučenina uvedená v názvu;
NMR spektrum: (DMSOde) 3,04 (s, 6H), 6,5 (d. 1H). 7,08 - 7,20 (m, 3H). 7,61 - 7,64 (m, 1H), 7,74 (d. 1H), 7,92 (d, 1H), 8,1 -8,2 (m. 2H), 7,31 (d, 1H). 8,58 (d, 1H), 8,72 (s. 1H), 9.02 (s, 1H). 10,13 (s, 1H). 10.5 (s. 1H);
Hmotnostní spektrum: M-í-H* 445 a 447.
4-Chlor-3-(6-chinolylkarbcnyíamino)benzoylchlorid použitý jako výchozí materiál se připraví následovně:
Triethylamín (4,1.8 ml) se přidá k míchané suspenzi methyl (3-amino-6chlor)benzoátu (1,85 g) a 6-chinolylkarbonylchloridu (2,88 g) v methylenchloridu (80 mi) a výsledná směs se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Směs se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhiíčitanu sodného, suší nad síranem horečnatým a odpaří. Zbytek se trituruje ve směsi ethylacetáiu a diethyletheru. Tak se získá methyl 4-chlor-3-(6-chinolylkarbcnylamino)benzoát jako pevná látka (1,1 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 3.87 (s. 3H). 7.62 - 7.65 (m. 1H). 7.4 (d. 1H), 7.85 (d.
1H). 8 15 (d. 1 H), 8.23 - 8,32 (m. 3H). 8,54 (d. 1 H). 8,68 (s. 1 H). 9,01 (s, 1 H). 10.5 (s, 1H).
2N vodný roztok hydroxidu sodného (2,21 ml) se přidá k části (0.5 g) takto získaného produktu ve směsi methanolu (20 ml) a vody (5 ml) a výsledná směs se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozpustí ve vodě a extrahuje ethylacetátem. Vodná fáze se okyselí na pH2 přidáním zředěného · * · · · · · » /y ·· ·· ·♦ ♦«· ♦· *·· roztoku kyseliny chlorovodíkové. Výsledná sraženina se izoluje a promyje diethyletherem. Tak se získá hydrochloridová sul 4-chior-3-(6chinclylkarbcnylamino)benzoové kyseliny jako pevná látka (0,329 g);
NMR spektrum: (DMSOd«) 7,64 - 7,68 (m. 1H), 7,7 (d. 1H). 7.83 (d, 1H). 8.14 - 8.19 (m, 2H), 8.29 (d. 1H), 8.57 (d. 1H). 8.7 (s. 1H). 9.03 (s. 1H).
Oxalylchlorid (0.048 ml) se přidá po kapkách k míchanému roztoku části (0,181 g) takto získané kyseliny ve směsi methylenchloridu (20 ml) a DMF (několik kapek) ochlazenému na teplotu 0 C Směs se nechá ohřát na teplotu okolí a míchá po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a získá se 4-chlor-3-(6chinolylkarbonylamino)benzoylchlorid, který se použije bez daišího čištění.
Příklad 14
3-(6-Chlorpyrid-3-ylkarbonylamino)-N-(3-dimethylaminofenyl)-4-methylbenzamid
Za použití analogického postupu popsaného v příkladě 1 reaguje 6-chlorpyríd3-ylkarbonylchlorid s 3-amino-N-(3-dimethylaminofenyl)-4-methylbenzamidem a získá se sloučenina uvedená v názvu;
Hmotnostní spektrum: M+H* 409 a 411.
Příklad 15
N-(3-Dimethylamincrenyl)-4-methyl-3-(2-naftoylamíno)benzamid
Za použití analogického postupu popsaného v příkladě 1 reaguje 2naftoylchlorid s 3-amino-N-(3-dimethylaminofenyl)-4-methylbenzamidem a získá se sloučenina uvedená v názvu;
Hmotnostní spektrum: M+H* 424
Příklad 16
3-(3-Benzyloxybenzamido)-4-methyl-N-(3-morfolinofenyl)benzamid • ·
Oxalylchlorid (1.24 mi) se přidá ke směsi 3-benzyloxybenzoové kyseliny (2.736 g). DMF (1 ml) a methylenchloridu ochlazené na teplotu 0 °C a výsledná směs se míchá při teplotě ckolí po dobu 4 hodin. Směs se odpaří a roztok zbytku v methylenchloridu (60 ml) se pomalu přidá k míchané směsi 3-amino-4-methyl-N-(3morfolinofenyl)benzamidu (3.11 g). pyridinu (1,69) a methylenchloridu (60 ml). Výsledná směs se míchá při tep'otě okolí po dobu 12 hodin. Směs se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší nad síranem horečnatým a odpaří. Zbytek se míchá v diethyietheru (200 ml) po dobu 12 hodin a výsledná pevná látka se izoluje. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (4,5 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 2.26 (s. 3H). 3,07 (t. 4H). 3,72 (t. 4H), 5,19 (s. 2H), 6.66 (d. 1H), 7,3 (m, 11H), 7,6 (t. 2H), 7,78 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 10,0 (d, 2H); Hmotnostní spektrum: M+H* 522.
3-Amino-4-methyl-N-(3-morfolinofenyl)benzamid použitý jako výchozí materiál se připraví následovně.
Směs 3-fluornitrobenzenu (13,2 g), morfclinu (45 ml) a DMSO (156 ml) se míchá a vaří při teplotě 100 °C po dobu 4 dnů. Směs se ochladí a vlije do vody. Výsledná pevná látka se izoluje a suší ve vakuu. Tak se získá 3morfolinonitrobenzen (14,69 g);
NMR spektrum: (CDCI3) 3,25 (t, 4H), 3,9 (ΐ, 4H), 7,15-7,2 (m, 1H), 7,4 (t. 4H), 7,65 -7,75 (m, 2H).
Formiát amonný (22.2 g) se přidá ke směsi takto získaného produktu, 10% palladia na uhlíku (2,1 g) a methanolu (250 ml) a výsledná směs se míchá při tepicte okolí po dobu 1 hodiny. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu
Organická fáze se suší nad síranem horečnatým a odpaří. Takto získana pevná latka se promyje isohexanem. Tak se získá 3-morfoiinoanilin (9.9 g);
NMR spektrum: (CDCh) 3.04 (t, 4H), 3.68 (t. 4H), 3.5 (široký m, 2H), 6.17 (m. 2H).
24 (m. 1 H). 6.98 (t, 1 H).
Triethylamín (20 ml) se přidá ke směsi 3-morfolinoanilinu (9,9 g), 4-methyl-3nitrobenzoylchloridu (8,92 mí) a methylenchloridu (400 ml) a výsledná směs se míchá při teplotě okolí po dobu 68 hodin. Směs se odpaří. Přidá se methylenchlorid a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a výsledná sraženina se izoluje, promyje diethyletherem a suší ve vakuu. Tak se získá 4-methyl-3-nitro-N-(3morfolinofenyl)benzamid (18,24 g);
φφ· · ·* ·· · * · · * · · · «··«·· ·
NMR spektrum: (DMSOdg) 2.6 (s. 3H). 3,0 — 3.1 (m, 4H), 3.7-3.8 (m, 4H), 6,7 6.75 (m. 1H). 7.2 (t. 1H), 7.25 - 7.3 (m. 1H), 7.4 (s. 1H). 7.65 (d. 1H). 8.15 - 8,25 (m. 1 H). 8.55 (s, 1H). 10.3 - 10.33 (s. 1H);
Hmotnostní scektrum Μ+Ι-Γ 3^2.
Formiát amonný (16.8 g) se přidá ke směsi takto získaného produktu, 10% palladia na uhlíku (1.6 g) a methanoiu (200 ml) ochlazeném v ledové lázni. Výsledná směs se míchá při teplotě okolí po dobu 1,5 hodiny. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí v methylenchlorídu a suší nad síranem hořečnatým. Roztok se odpaří a získá se žádaný výchozí produkt (7,34 g);
NMR spektrum: (DMSOdg) 3,0 - 3 1 (m. 7H), 3.7 - 3.8 (m, 4H). 5.0 (s, 2H). 6 6 - 6.7 (m, 1H), 7,05 (s. 2H). 7,1 -7,2 (m. 2H), 7,25-7,3 (m. 1H), 7.35-7,4 (m. 1H). 9,8 (s, 1H);
Hmotnostní spektrum: M+HT 312.
Příklad 17
3-(3-Hydroxybenzamido)-4-methy!-N-(3-morfoliriOfenyl)benzamid
Směs 3-(3-benzyloxybenzamido)-4-methyl-N-(3-mcrfoiinofenyl)benzamidu (4,49 g): 10% palladia na uhlíku (0,5 g) a ethylacetátu se míchá v atmosféře plynného vodíku po dobu 12 hodin. Výsledná směs se filtruje přes infuzóriovu hlinku a oddělené pevné látky se promyjí horkým DMF (200 ml). Spojené filtráty se koncentrují na objem okolo 20 mi a přidá se voda (50 ml). Výsledná pevná látka se suší ve vakuu při teplotě 55 'C. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (2,99 g); NMR spektrum: (DMSOdg) 2.25 (s. 3H). 3.07 (t, 4H). 3.72 (t. 4H), 6.67 (m, 1H). 6,97 (m. 1H). 7,18 (t, 1H). 7,36 (m. 6H). 7.78 (m, 1H), 7.92 (s, 1H). 9,68 (s. 1H). 9.89 (s. H). 10.01 (s. 1H);
Hmotnostní spektrum: M+H 432.
Příklad 18
3-(3-(1 -terč. Butoxykarbonylpyrrolidin-3-yloxy)benzamido]-4-methyl-N-(3morfolinofenyl)benzamid
999999 9 9 9 * · φ 9 9 · 9 9 99
9·9· 9 9 99 ♦ 9 · · 9 > · 9 9 9 θ2 «9 ·9 99 ··· ·· ·
1-(3-Dimethylaminoprcpyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochiorid (0.23 g) se přidá k míchané směsi 3-(1-terc-butoxykarbcnylpyrroiidin-3-yloxy)benzoové kyseliny (0.307 g). 3-aminc-4-methyl-N-(3-morfo'ircfeny!)benzamidu (0,312 g). 1hydroxybenztriazolu (0,202 g) a DMF (5 mi) ochlazeném na teplotu 0 :C. Výsledná reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 40 hodin. Směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 3:1 směsi isohexanu a ethylacetátu jako eíuentu. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu jako pevná látka (0,31 g);
NMR spektrum: (DMS0d6) 1,38 (s. SH), 2,12 (m, 2H). 2.27 (s. 3H): 3,08 (t, 4H), 3,37 (m, 3H), 3.57 (m, 1H), 3,74 (t, 4H), 5.05 (m, 1H). 6,67 (d. 1H), 7,17 (m, 2H), 7.3 (d.
1H), 7,42 (m, 3H), 7,52 (s, 1H), 57 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 10,0 (s. 1H),
10,01 (s, 1H);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 601.
3-( 1-terč Butoxykarbonylpyrrolidin-3-yioxy'(benzoová kyselina použitá jako výchozí materiál se získá následovně:
Za použití analogického postupu popsaného v prvním odstavci části příkladu
25, který se týká přípravy výchozích materiálů, N-terc-butoxykarbonyl-3nydroxypyrrolídin (J. Amer, Chem. Soc., 1982, 104, 5852-5853) reaguje s ethyl 3hydroxybenzoátem. Takto získaný produkt se hydrolyzuje s hydroxidem sodným za použití analogického postupu popsaného v druhém odstavci části příkladu 25. který se týká přípravy výchozích materiálů. Tak se získá žádaný výchozí produkt: NMR spektrum: (DMSOdg) 1.38 (s. 9H). 2,06 (m, 2H), 3.1 (m, 3H)i. 3,55 (m. 1H). 5,03 (široký s, 1H). 7,18 (m. 1H). 7,38 (m. 2H): 7.52 (d, 1 H);
Hmotnostní spektrum: M+H4- 308.
Příklad 19
4-Methyl-N-(3-morfolinofenyl)-3-(3-pyrrolidin-3-yloxybenzamido)benzamid ····
Trifluoroctová kyselina (0.6 ml) se přidá k míchanému roztoku 3-(3-(1-tercbutoxykarbonylpyrrolidin-S-yloxyjberzamidoI^-methyl-N-ÍSmorfolir.ofenyi)benzamidu (0.3 g) v methylenchloridu (6 mi) ochlazenému na teplotu 0 :C. Reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 3 hodin. Směs se odpaří a zbytek se trituruje v diethyletheru a získá se sloučenina uvedená v názvu jako její sul kyseliny trifluoroctové. Takto získaná pevná iátka se rozpustí ve vodě (15 ml) a alkalizuje se přidáním uhličitanu draselného. Výsledná sraženina se sebere, promyje vodou a suší ve vakuu a získá se sioučenina uvedená v názvu (0,18 g);
NMR spektrum: (DMS0d6) 1,76 (m, 1H), 2.02 (m. 1H), 2.23 (s, 3H), 2,83 (m, 2H), 3.06 (m. 5H), 3,55 (m, 1H), 3,76 (t, 4H). 4,98 (m. 1 H), 6.62 (d, 1H). 7,12 (m. 2H), 7,31 (d. 1H). 7.4 (m. 3Hj, 7.52 (m. 2H). 7,78 (d. 1H), 7,99 (s. 1H), 10,07 (s. 1H), 10.08 (s. 1H);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 501.
Příklad 20
4-Methyl-N-(3-morfol!nofeny!)-3-(3-pipend!n-4-ylcxybenzsmido)benzamid
Za použití analogického postupu popsaného v příkladě 18 reaguje 3-(1-tercbutoxykarbcnylpiperidin-4-yloxy)benzoová kyselina s 3-amino-4-methyl-N-(3morfolinofenyl)benzamidem a získá se 3-(3-(1-terč.butoxykarbcnyipipendin-4yloxy)benzamido]-4-methyl-N-(3-morfolirofenyl)benzamid ve 42% výtěžku;
NMR spektrum: (DMSOd6) 1,38 (s. 9H). 1.54 (m, 2H), 1.91 (m. 2H). 2,27 (s. 3H).
3,06 (t, 4H), 3,2 (m. 2H), 3,64 (m. 2H), 3,72 (t, 4H), 5,01 (m, 1H), 6,66 ,m, 1H). 7,18 (m, 2H). 7,28 (d, 1H), 7,4 (m, 3H). 7,56 (m, 2H). 7,77 (m. 1H), 7.92 (s. 1H). 9,98 (s. 1H). 10.01 (s. 1H).
Takto získaný produkt se zpracuje trifluoroctovou kyselinou za použití analogického postupu popsaného v příkladě 19. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu v 81 % výtěžku:
NMR spektrum. (DMSOd5) 1,45 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2,58 (m. 2H), 2,93 (m, 2H), 3,05 (t, 4H), 3,71 (t, 4H). 4,46 (m, 1H), 6,67 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,4 (m, 3H), 7,52 (m, 2H), 7,78 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 10,02 (s, 1H);
*·«· «· ·· · ·♦ · • · · * 4·· · · · · ♦ · · · · · ··
Hmotnostní spektrum: M+H’ 515.
3-( 1 -terč.Butoxykarbonylp;psridin-4-yloxy)benzoová kyselina použitá jako výchozí materiál se získá následovně:
N-terc. Butoxykarbonyl-4-hydroxypiperidin se získá z komerčního zdroje, například od firmy Neosystem. F67100, Štrasburg. Francie, nebo se připraví následujícím postupem. Roztek di-terc.butyldikarbonátu (53.9 g) v methylenchloridu (100 ml) se přidá po kapkách k míchané směsi 4-hydroxypiperidinu (25 g). triethyiaminu (50 ml) a methylenchloridu (250 ml) ochlazeném na teplotu 0 3C. Výsledná směs se nechá ohřát na teplotu okolí a míchá-po dobu 18 hodin. Směs se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu směsí 2:1 isohexanu a ethylacetátu jako eluentu. Takto získaný olei se suší ve vakuu při teplotě 60 úC a získá se N-terc.butoxykarbonyl-1-hydroxypiperidin jako bílá pevná látka (49,1); NMR spektrum: (DMSO d6) 1,39 (s, 9H), 1,55 (m, 2H), 1,78 (m. 2H), 2,95 (m, 2H), 3,76 (m, 2H).
Diethylazodikarboxylát (1,95 ml) se během 5 minut přidává po kapkách k míchané směsi N-terc-butcxykarbonyl-4-hydroxypíperidinu (2 g), ethyl 3hydrcxybenzoátu (1,66 g), trifenylfosfinu (3,2 g) a THF (40 ml) ochlazeném na teplotu 0 °C. Směs se míchá při teplotě okolí po dobu 40 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se trituruje ve směsi 9:1 (40 ml) isohexanu a ethylacetátu. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 9:1 směsi (40 ml) isohexanu a ethylacetátu jako eluentu. Tak se získá ethyl 3-(1-tercbutoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)benzoát jako olej (1,82 g):
NMR spektrum: (CDCh) 1.41 (t, 3H). 1,46 (s, 9H), 1,93 (m. 2H), 3,38 (m. 2H), 3.7 (m. 2H). 4.36 (q, 2H), 4,52 (m, 1H). 7,1 (m. 1H), 7,35 (t, 3H), 7,58 (s, 1H). 7.62 (d. 1H).
Roztok hydroxidu sodného (10M; 1,0 ml) se přidá k roztoku v ethanolu (10,ml) takto získaného esteru a směs se míchá při teplotě okolí po dobu 18 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozpustí ve vodě (5 ml). Přidá se 1M vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (10 ml) a ledová kyselina octová (1 ml) a směs se extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se suší nad síranem horečnatým a odpaří a získá se žádaný výchozí produkt jako bezbarvá pevná látka (1,32 g), t.t. 148-150 °C;
Hmotnostní spektrum: M+H+ 322.
Příklad 21
3-(3-Acetoxybenzamido)-4-chlcr-N-(3-fluor-5-mcrfolinofeny!)benzamid
Oxalylchlorid (0.7 ml) se přidá k míchané směsi 3-acetoxybenzoové kyseliny (1,242 g). DMF (1 mi) a methylenchioridu (40 ml) a roztek se mícná při teplotě místnosti po dobu 2 hedin. Směs se odpaří a ke zbytku se přidá roztok 3-amino-4chlor-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)benzamidu (2 g) a pyridinu (10 ml). Výsledná směs se míchá a zahřívá při teplotě 100 '0 po dobu 18 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a promyje vodným roztokem kyseliny octové, vodou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší nad síranem horečnatým a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 49:1 směsi methylenchioridu a methanolu jako eluentu. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (1,3 g);
NMR spektrum: (DMSOdg) 2,3 (s. 3H), 3,15 (t, 4H), 3,7 (t, 4H), 6,55 (d, 1H), 7,18 (m. 2H), 7.38 (m, 1H), 7,6 (t, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,89 (m, 2H), 8.16 (s. 1H), 10,3 (d. 2H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 512.
3-Amino-4-chior-N-(3-fluor-5-morfolinofenyi)benzamid použitý jako výchozí produkt se připraví následovně:
Směs 3,5-difluornitrobenzenu (31,1 g) a morfolinu (85,2 g) se míchá a zahřívá při teplotě 100 °C po dobu 66 hodin. Směs se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromarografií na silikagelu za použití 4:1 směsi isohexanu a ethyíacetátu jako eiuentu. Tak se získá 3-flucr-3-mcrfolinoniirobenzen (33.3 g):
NMR spektrum: (DMSOd,3) 3,2 - 3.3 (m. 4H). 3.6 - 3.8 (m, 4H). 7.25 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7,5 (m, 1H).
Směs takto získaného materiálu, 10% palladia na uhlíku (3.3 g) a ethanolu (1 —CO [-i) míchá pod tlakem plynného vodíku po docu 16 hodin. Směs se filtruje a filtrát se odpaří a získá se 3-fluor-5-morfolinoanilin (27,5 g):
NMR spektrum: (DMSOdg) 2,9 - 3.05 (m, 4H), 3,6 - 3,7 (m, 4H), 5.15 (s. 2H). 5,75 5,9 (m, 3H).
Roztok 4-chlor-3-nitrobenzoylchloridu (41,2 g) v methylenchioridu (120 ml) se přidá ke směsi 3-fluor-5-morfolinoanilinu (27 g), triethylaminu (52,6 ml) a methylenchioridu (600 ml) ochlazeném v ledové lázni. Výsledná směs se míchá při tk · teplotě okolí po dobu 16 hodin. Směs se odpaří. Přidá se methylenchlorid a nasycený vodn.ý roztek hydregenuhličitanu sodného a výsledná sraženina se izoluje, promyje diethyletherem a suší ve vakuu. Tak se získá 4-chior-3-nitro-N-(3-fluor-5morfclincfeny!)benzamid (36.1 g):
NMR spektrum: (DMSOds) 3.05 - 3,15 (m. 4H). 3.7 - 3,75 (m, 4H), 6,5 - 6,6 (m. 1H). 7,1 - 7,2 (m, 2H), 7,95 (d. 1H). 8,2 - 8.3 (m. 1H), 8.6 (s. 1 H).
Směs takto získaného materiálu, železného prášku (50,6 g), ledové kyseliny octové (19 ml), vody (95 ml) a ethanolu (600 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku po dobu 6 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a přidá se voda. Směs se opatrně alkalizuje na pH 9 přidáním nasyceného vodného roztoku hydregenuhličitanu sodného.a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a odpaří a získá se žádaný výchozí produkt (24.3 g):
NMR spketrum: (DMSOde) 3,0 — 31 (m, 4H). 3,7 — 3,75 (m, 4H), 5,6 (s, 1H), 6,45 6,55 (m, 1 H), 7.0 - 7,2 (m, 3H). 7,3 - 7,35 (m, 2H), 10,09 (široký s, 1H);
Hmotnostní spektrum: M+H 350.
Příklad 22
4-Chlor-N-(3-f1uor-5-morfolincfeny!)-3-(3-hydroxybenzamido)benzamid
Metoxid sodný (95%, 0,26 g) se přidá k míchanému roztoku 3-(3acetcxybenzamido)-4-chÍor-N-(3-f'uor-5-morfoiinofenyl)benzamidu (1,23 g) v methanolu ochlazenému na teplotu 0 ~C. Výsledný roztek se míchá při teplotě okolí po dobu 3 hodin. Směs se koncentruje odpařením na objem kolem 15 ml a přidá se voda (20 ml). Roztok se okyselí na pH 3 přidáním 1N vodného kyseliny chlorovodíkové. Takto vzniklá sraženina se izoluje a suší ve vakuu. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,86 a);
NMR spektrum: (DMSOdg) 2.47 (s. 3H), 3.08 (t. 4H), 3.7 (t. 4Hj, 6,53 (d. 1 H), 6.98 (m, 1 H), 7,14 (s. 1H), 7,19 (d, 1H), 7,33 (m, 1 H). 7,42 (d, 1 H), 7,70 (d, 1H), 7,84 (m, 1H), 8,15 (d. 1H), 9,75 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 10,29 (s, 1H);
Hmotnostní spektrum: M+H* 470.
Příklad 23 •··· 4« · ·· • ♦ ♦ · * « · «4«
3-[2-Amino-5-(4-methyipiperazin-1-yl)benzamido]-4-chlcr-N-(3-fluom5monoiincfecyl'benzamid
Železný prášek (0,726 g) se přidá k míchané suspenzi 4-chlor-N-(3-fluor-5morfol;nofenyl)-3-[5-(4-methylpiperazin-1 -yl)-2-nitrobenzamido]benzamidu (0.76 g). vody (1 mi). kyseliny octové (0,5 ml) a ethanolu (15 ml) a výsledná směs se míchá a zahřívá při zpětném toku po dobu 1 hodiny. Směs se ochladí na teplotu okolí. Přidá se voda (80 ml) a směs alkalizuje přidáním uhličitanu sodného. Výsledná směs se filtruje přes infuzóríovou hlinku a oddělené pevné látky se promyjí methylenchloridem a methanolem. Spojené filtráty se odpaří a zbytek se trituruje v ethylacetátu. Směs se filtruje a filtrát se odpaří a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,385 g): NMR spektrum: M-»-H+ 567.
4-Chlor-N-(3-fluor-5-morfoÍiíiofeny!)-3-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2nitrobenzamido] benzamid použitý jako výchozí materiál se připraví následovně: Oxaiylchlorid (1,05 mi) se přidá po kapkách k míchané směsi 5-chlcr-2nitrocenzcové kyseliny (2,08 g), methylenchloridu (100 ml) a DMF (několik kapek) ochlazeném na teplotu 0 °C. Směs se nechá ohřát na tepiotu okolí a míchá po dobu 4 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozpustí v methylenchloridu (10 mi) a přidá se po kapkách k míchané směsi 3-amino-4-chlor-N-(3-fluor-5-mcrfolincfenyl)benzamidu (3,0 g) a pyridinu (40 ml). Výsledná směs se zahřívá při teplotě 80 po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí v methylenchloridu (50 ml) a vodě (50 ml) a míchá po dcbu 1 hodiny. Výsledná pevná látka se filtruje, promyje vodou a diethyletherem a suší ve vakuu při teplotě 40 :C. Tak se získá 4-chlcr-3-(5chlcr-2-nitrobenzamido)-N-(3-fluor-5-morforinofenyi)benzamid (1,07 g);
NMR spektrum: (DMSOde) 3,09 - 3,14 (m, 4H), 3,69 - 3,74 (m. 4H), 6.58 (d. 1H), 7.15 - 7,2 (m. 2H), 7.71 (d. 1H), 7.82 - 7.92 (m. 3H). 8,2 (d. 1 H). 8.29 ís, 1H). 10.37 (s. 1H), 10.61 (s. 1 H);
Hmotnostní spektrum: M+H* 533 a 535.
Část (0,8 g) takto získaného materiálu se rozpustí v 1-methylpiperazinu (3 ml) a směs se míchá a zahřívá při teplotě 100 °C po dobu 16 hodin. Směs se ochladí a vlije do vody. Výsledná pevná látka se izoluje, promyje vodou a diethyletherem a suší ve vakuu při teplotě 40 °C. Tak se získá žádaný výchozí produkt (0,803 g);
• to to · to to · β « * · · ·· · · · to ♦ ♦ · * · «••«toto · to ·· ··· · · a to to · ’·· ·· ··’ ··· ’·· ···
NMR spektrum: (DMSOd6) 2.21 (s. 3H), 2.4 - 2,45 (m. 4H), 3.08 - 3.13 (m, 4H). 3.46
- 3,5 (m. 4H). 3.63 - 3,74 (m. 4H), 6.58 (d. 1 H), 6.84 (s. 1 H), 7.0 - 7,2 (m, 4H). 7.68 (d. 1H). 7.80 (d. 1H), 8.04 (d, 1H), 8,36 (s. 1H);
Hmotnostní spektrum: M+H* 597.
Přiklad 24
4-Chlor-3-[5-(3-dimethylaminopropylamino)-2-nitroberizafTiido]-N-(3-f!uor-5morfolinofenyljbenzamid
Za použití analogického postupu popsaného v druhém odstavci části příkladu
23, který se týká přípravy výchozích materiálů, 4-chlor-3-(5-chlor-2-nitrobenzamido)N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)benzamid reaguje s 3-dimethylamínopropylaminem a získá se sloučenina uvedená v názvu v 76% výtěžku;
NMR spektrum: (DMSOdg) 1,62- 1,74 (m, 2H), 2,12 (s. 6H), 2,27 (t, 3H), 3,08-3.13 (m, 4H), 3,18-3,22 (m, 2H), 3,69-3,74 (m, 4H), 6,58 (d, 1H), 6,67 (m. 2H), 7,15 7,2 (m, 2H). 7.42 (t 1H). 7,69 (d, 1H). 7.68 (d, 1H), 7,82 (d, 1H). 8.04 (d. 1 Hý 8,26 (s.
1H), 10,32 (s, 1H);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 599.
Příklad 25
3-[2-Amino-5-(3-dimethylaminopropylamino)benzamido]-4-chlor-N-(3-flucr-5morfolinofenyljbenzamid
Za pcužití analogického postupu popsaného v příkladě 23 se 4-chlcr-3-[5-(3dimethylaminoprcpy!amino)-2-rtitrobenzamido]-N-(3-fluor-5-morfolinofeny!)benzamid redukuje a získá se sloučenina uvedená v názvu;
NMR spektrum: (DMSOd5) 1,62 - 1,73 (m, 2H), 2,15 (s, 6H). 2,33 (t. 2H). 2.99 (t,
2H), 3,09-3,13 (m. 4H), 3,69-3,74 (m, 4H), 6,56 (d, 1H), 6,66 (s, 2H), 6.94 (s, 1H),
7,15-7,22 (m, 3H), 7,68 (d, 1H), 7,78 (d. 1H). 8.32 (s, 1H), 10,29 (s, 1H);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 569.
Příklad 26
3-{2-Amino-5-[N-methylaminopropyl)-N-methylamino]benzamido}-4-chlor-N-(3-flucrS-monoiinofenyljbenzamid
Za použití analogického postupu popsaného v příkladě 23 se 4-chlor-N-(3fluor-5-mcr7olinofenyl)-3-{5-[N-(3-methylaminopropyl)’N-methylamino]-2nitrobenzamidojbenzamid redukuje a získá se sloučenina uvedená v názvu: Hmotnostní spektrum: M+H+ 569 a 571.
Výchozí materiál se připraví reakcí 4-chlor-3-(5-chlor-2-nitrobenzamido)-N-(3fluor-5-morfolinofenyl)benz2midu s N“(3-methylaminopropyi)-N-methylaminem za použití analogického postupu popsaného v části příkladu 23, který se týká přípravy výchozích materiálů:
NMR spektrum: (DMSOde) 1,62 - 1,74 (m, 2H), 2,25 (s. 3H), 2,46 - 2,49 (m, 2H). 3,07 (s. 3H), 3,12 (t 2H), 3,55 (t. 2H), 3,69-3,74 (m, 4H), 6,58 (d, 1H), 6,79 (s. 1H). 6,86 (d, 1H), 7,16-7,2 (m, 2H), 7,69 (d. 1H), 7,82 (d, 1H), 8,12 (s, 1H);
Hmotnostní spektrum: M*H+ 599,
Příklad 27
3-{2-Amino-5-[N-(3-dimethyfaminopropyl)-N-methy.lamino]benzamido}-4-chlor-N-(3fluor-5-morfolinofenyl)benzamid
Za použití analogického postupu popsaného v příkladě 23 se 4-chicr-N-'3f!uor-5-morfolinofenyl)-3-{5-[N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylamino]-2nitrocenzamido}benzamid redukuje a získá se sloučenina uvedená v názvu;
NMR spektrum: (DMSOde) 1,54- 1,62 ím. 2H). 2,1 (s. 6H). 2,18-2,22 (m. 2H) 2.77 (s. 3H). 3.09 - 3,16 (m. 4H), 3.18 - 3.22 (m. 2H), 3.7 - 3.74 (m, 4H). 6.57 (d. 1H). 6.7 (d, 1H), 6,84 (d. 1H), 7.08 - 7,24 (m. 3H), 7,7 (d. 1H)T 7.8 (d, 1 H), 8,27 (s. 1 H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 583.
Výchozí materiál se připraví reakcí 4-chlor-3-(5-chlor-2-nitrobenzamido)-N-(3fluor-5-morfolinofenyl)benzamidu ε N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylaminem za
so •·♦· a* pcužití analogického postupu popsaného v druhém odstavci části přikladu 23. který se týká přípravy výchozích materiálů;
NMR spektrum. (DMSCc.) 1.62 - 1.74 (m. 2H), 2.12 (d, 6H), 2,21 (t. 2H). 3.08 (s. 3H). 3.1 - 3.13 (m. 4H). 3.52 (t. 2H). 3.71 - 3 74 (m. 4H). 6.68 (d. 1H). 673 (s 1H), 6,84 (d. 1H). 7,16 - 7,20 (m, 2H; 7,63 (d. 1H). 7.82 (d. 1H). 8,04 (d. 1H), 8,31 (s, 1H):
Hmotnostní spektrum: M+H‘ 613 a 615.
Příklad 28
Za použit' analogického postupu popsaného v příkladu 1 nebo 2, vhodný benzoyichlcrid (připravený reakcí odpovídající benzoové kyseliny s oxa!y!chicndem za použití analogického postupu popsaného v první části příkladu 1, která se týká přípravy výchozích materiálů) reaguje s vhodným anilinem a získají se sloučeniny popsané v tabulce II.
Tabulka 2
R
č. (R:k * RJ R Metoda Poznámka
1 27-dimethcxy , methyl 3-dimethylamin příklad 2 (a)
2 3,4-diethoxy methyl 3-dimethylamin příklad 1 : (b/
3 4-í 2-ethoxvethoxv') / i me:hyl 3 - d i m e t h v 1 a m i n příklad 1 ' 7
J 3.4-d-memoxy P? θ · U y j 3-mcr’ciir. příklad 1 ........7dl
3.4.5-trimethcxy merny! i 3-mcrfoiin příklad 1 (e) .
' 6 3-chlormethyl methyl 3-morfolm přiklad 1 (0 I
l 7 1 4-chlormethyl methyl ί 3-morfolin příklad 1 (g) !
i 8 1 3-chlormethyl chlor i ! 1 3-fluor-5-morfolin přiklad 1 : 7 i
1 9 4-chlormethyl : chlor 1 1 3-fluor-5-morfolin příklad 1 i (0
• •99 ♦·
9 • · • ·♦
Q·4
I
I 10 : 3-chlormethyl i methyl i 3-fluor-5-pyrrolidin-1-yl .příklad 1 i (J)
i 11 - 4-chlormethy! : methyl 3-fluor-5-pyrrolidin-1-yl - přiklad 1 , (k)
Poznámky ♦
(a) Produkt se čistí sloupcovou chromatcgrafií na ionexové koloně (SCX kolona cd firmy Interantional Sorbent Technology Limited, Hengoed, Mid-Glamorgan, UK) za použití 99:1 směsi methanolu a nasyceného vodného roztoku hydroxidu amonného jako eluentu a vykazuje následující data:
NMR spektrum: (DMSOd6) 2,4 (s, 3H), 2,98 (s, 6H), 3,89 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 6,52 (d, 1H). 6.56 (s, 1H), 6.69 (d. 1H), 6,94 (d, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,33 (d, 1H), 7.7 (d.
1H), 7,96 (široký s, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,81 (sT 1H), 9,83 (široký s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H* 434 (b) Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: MeH+ 462.
(c) Reakční produkt se trituruje v diethyletheru a takto získaná pevná látka se suší ve vakuu při teplotě 40 °C. Výsledný produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (DMSOd6) 1,12 (t, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,87 (s, 6H). 3,5 (m, 2H), 3,7'1 (m, 2H)T 7,21 (d, 1H), 4,20 (m, 2H). 6,43 (d, 1H), 7,12 (m. 5H); 7,4 (d, 1H), 7,9 (d. 1H); 7,95 (m, 3H), 9,84 (široký s, 1H), 10,05 (široký s, 1H);
Hmotnostní spektrum: M+H+462.
(d) Produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (DMSOd6) 2,3 (s, 3H), 3.05 - 3,1 (m, 4H), 3,7 - 3,75 (m, 4H), 3,85 (s. 6H), 6,65-6,7 (m, 1 H). 7,05 - 7,2 (m, 2H), 7,25 - 7.3 (mT 1H), 7.35 - 7,45 (m, 2H), 7.55-7,6 (m, 1H). 7,6-77 (m, 1H), 7,75-7,8 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 9.9 (s. 1H). 10.0-10,02 (s, 1H);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 476.
(e) Produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (DMSOde) 2.3 (s 3H), 3,05 - 3,1 (m, 4H), 3,7 - 3.75 (m, 7H). 3,85 (s, 6H), 6,65-6,75 (m, 1 H)T 7,17 (t, 1H), 7,3 - 7,5 (m, 5H), 7,75 - 7,85 (m, 1H), 7,85 (s. 1H), 10,0 (s, 1H), 10,01 - 10,03 (s, 1H);
Hmotnostní spektrum: M+H* 506.
(f) Produkt vykazuje následující data:
·*·· ·· · ·♦ • · · · · ·· ··»
NMR spektrum: (CDCI3) 2,4 (s, 3H), 3.1 - 3.2 (m, 4H), 3,7 - 3.9 (m, 4H), 4.65 (s, 2H), 6,65 - 6,75 (m. 1H). 7,0-7,05 (m, 1H). 7.25 (t. 1 H)T 7,35 (d, 1H), 7,45-7.75 (m, 4H), 7,95 (s. 2H), 8.15-8,2 (m. ÍH), 8.3 (s. 1H):
Hmotnostní spektrum: M+H’ 464.
(g) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 464.
(h) Reakční směs se odpaří a zbytek se trituruje ve vodě. Takto získaná pevná látka se promyje jedním ekvivalentem zředěné vodné kyseliny chlorovodíkové a suší ve vakuu při teplotě 40 C. Výsledný produkt vykazuje následující:
NMR spektrum: (DMSOd6) 3,11 (m, 4H), 3.72 (m. 4H), 4,86 (s. 2H). 6.54 (d. 1H),
7.14 (s. 1H), 7,19 (d, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,71 (m. 2H). 7,87 (d. 1H), 7,97 (d, 1H). 8,06 (s. 1H), 8.14 (s, 1H), 10,3 (široký s, 2H);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 502.
(i) Reakční směs se odpaří a zbytek se trituruje ve vodě. Takto získaná pevná látka se promyje jedním ekvivalentem zředěné vodné kyseliny chlorovodíkové a suší ve vakuu při teplotě 40 °C. Výsledný produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (DMSOds) 3,11 (m. 4H), 3,72 (m, 4H), 4,84 (s, 2H), 6,54 (d, 1H),
7.15 (s, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 8.0 (d, 2H), 8,15 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 10,31 (s, 1H);
Hmotnostní spektrum: M+H 502.
(j) Produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (DMSOds) 1,94 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 3,2 (m, 4H), 4,86 (s. 2H), 6.06 (d, 1H), 6.8 (s, 1H). 7.02 (d, 1H) 7.43 (d. 1H), 7,55 (t. 1H), 7,67 (d. 1H), 7.79 (d, 1H), 7,94 (s, 1H). 7.97 (d, 1H), 8,05 (s. 1H), 10,1 (m, 2H);
Hmotnostní spektrum: M+H* 466.
3-Amino-N-(3-fíuor-5-pyrrolidin-1 -ylfenyl)-4-methylbenzamid použitý jako výchozí materiál se připraví následovně:
Směs 3.5-diflucrmtrobenzemu (20 g) a pyrrolidinu (63 mí) se míchá a zahřívá při teplotě 100 3C po dobu 4 hodin. Směs se cchiadí na teplotu okolí a vlije do vody (100 ml). Výsledná pevná látka se izoluje, promyje vodou a diethyletherem a suší ve vakuu. Tak se získá 3-fluor-5-pyrrolidin-1 -ylnitrobenzen (24 g);
NMR spektrum: (DMSOds) 1,93 - 1,98 (m, 4H), 3,25 - 3,3 (m, 4H), 6,72 - 6,76 (m, 1H), 7,07-7,15 (m, 2H).
999999 9 9 «·9 • 9 9 *9 99 9 99 ····· 99 ·« 9 9 9 · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 *99
9« 99 99 9··9 9 ·
Směs takto získaného produktu, 10% palladia na uhlíku (3 g) a methanolu (500 ml) se míchá pod tlakem plynného vodíku dokud neskončí absorpce vodíku. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikageiu za použití 10:3 směsi isohexanu a ethylacetátu jako eluentu. Tak se získá
3- fluor-5-pyrrrolidin-1 -ylanilin (14.S g);
NMR spektrum: (DMSOd6) 1,87 - 1,92 (m. 4H), 3.09-3.14 (m. 4H). 5,04 (s, 2H), 5,47-5.62 (m, 3H).
4-Methyl-3-nitrobenzoylch!orid (14,5 mi) se přidá ke směsi 3-fluor-5-pyrrolidin1 -ylanilinu (14,8 g), triethylaminu (25,2 mi) a methylenchioridu (300 ml) a výsledná směs se míchá při teplotě okolí po dobu 18 hodin. Přidá se voda (200 ml) a výsledná pevná látka se izoluje, promyje vedou a diethyletherem a suší ve vakuu. Tak se získá
4- methyl-N-(3-fluor-5-pyrroiidin-1-yl)-3-nitrobenzamid (19.3 g);
NMR spektrum: (DMSOd6) 1.92 - 1,97 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 3,18 - 3,23 (m, 4H), 6,09 (d, 1H), 6,77 (s, 1H), 7,99 (d. 1H), 7,66 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,53 (s. 1H). 10,33 (s, 1H).
Směs takto získaného materiálu, 10% palladia na uhlíku (2 g) a methanoiu (300 ml) se míchá pod tlakem plynného vodíku dokud neskončí absorpce vodíku. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se trituruje ve směsi diethyietheru a diethylacetátu. Výsledná pevná látka se izoluje, promyje vodou a diethyletherem a ethylacetátem. Tak se získá žádaný výchozí materiál (14,4 g);
NMR spektrum: (DMSOd6) 1,91 - 1,97 (m, 4H), 2.1 (s, 3H), 3,14 - 3,21 (m, 4H), 5,03 (s. 2H), 6.02 (d, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,98-7,06 (m. 3H), 7,13 (s, 1H), 9,37 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H‘ 314.
(k) Produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (DMSOd6) 1,95 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 3.21 (m, 4H), 4,85 (s. 2H).
6,06 (d, 1 H), 6.81 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,42 (d, 1 H), 7.6 (d. 2H), 7,79 (d, 1 H), 7.99 (m. 3H), 10.06 (m, 3H). 10,1 (s. 1H);
Hmotnostní spektrum: M+H 466.
Příklad 29
A · · · · « * ♦ · · ♦ · * » • 9 ♦· ·· 9 *
Za použití anaíogického postupu popsaného v příkladě 5, vhodný amino substituovaný alkylchlorid reaguje s vhodným fenolem a získají se sloučeniny popsané v Tabulce lil.
CONH
R
Číslo (^)m RJ R Poznámka
1 3-(2-diethylaminoethoxy) methyl 3-monolin (3)
2 3-(3-diethylaminopropoxy) methyl 3-morfolin (b)
3 3-(2-diisopropylaminoethoxy) methyl 3-morfolin (c)
4 3-(2-py rrol i d i n-1 -ylethoxy) methyl 3-morfolin (d)
5 3-(2-piperídinethoxy) methyl 3-morfolin (e)
6 3-(3-píperidinpropoxy) methyl 3-morfolin (f)
7 3-(N-methy|piperidin-3- ylmethoxy) methyl 3-morfolin (9)
8 3-(2-methylthiazol-4- ylmethoxy) methyl 3-morfolin
I 3-(2-diethylaminoethoxy) i chlor I 3-fíuor-5-morfolin , (i) ! ' li' i 3-(2-piperidineíhoxy) ; chlor ; 3-f!u0r-5-morfolin j (j) l 3-[2-(N-methylpyrrolidin-2-yl)- chlor i 3-fIuor-5-mcrfoiin '(k;· i ethoxy] i 3-(N-methylhomopiperidin-4- : chlor 3-fluor-5-morfoíin i(i)
I yloxy)
Poznámky (a) Výchozí látky jsou 2-diethylaminoethyichlorid a 3-(3-hydroxybenzamido)-4-methy N-(3-morfolinofenyl)benzamid. Produkt vykazuje následující data:
φ
ΦΦΦ· ·· ·· • · · φφφ
Φ Φ · Φ • Φ ΦΦ
NMR. spektrum: (DMSOd5) 0,97 (t. 6Η), 2.27 (s. 3H), 2,55 (m, 4H), 2.8 (t. 2H), 3.08 (t. 4Hi. 3.72 (t. 4H). 4,07 (t. 2H), 6,68 (m, 1H), 7,17 (m, 2H). 7.29 (d. 1H), 7.4 (m, 3H):
7.56 tm, 2H), 7.78 (m, 1H), 7,92 (s, 1H). 10,0 (s, 1H), 10,02 (s. 1H);
Hmotnostní spektrum: M+H* 53l.
(b) Produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (DMS0d5) 0,92 (t, 6H). 1,92 (m. 2H), 2,27 (s, 3H), 2,47 (m, 6H). 3,06 (t, 4H), 3,72 (t. 4H), 4,04 (t, 2H), 6,67 (m, 1H), 7,17 (m. 2H). 7,28 (m, 1H). 7.41 (m. 3H). 7,55 (m, 2H)T 7,78 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 10.0 (s, 1H). 10,02 (s, 1H);
Hmotnostní spektrum: M+H” 545.
(c) Produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (DMS0d6) 0,99 (m, 12H), 2,27 (s, 3H), 2,78 (m, 2H). 3.04 (m, 6H).
3,74 (široký s, 4H), 3,95 (t, 2H), 6.68 (d. 1H), 7,15 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 7.4 (m. 3H), 7,55 (m. 2H), 7,79 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 10,0 (s, 1H), 10,01 (s, 1H);
Hmotnostní spektrum: M+H* 559.
(d) Produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (DMSOdg) 1,64 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,5 (m, 4H), 2.81 (t. 3H), 3,05 (t, 4H), 3.73 (t, 4H). 4,16 (t, 2H), 6.66 (m, 1H), 7.17 (m. 2H). 7,28 (d, 1H), 7.4 (m. 3H),
7.57 (m, 2H), 7,79 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 10,0 (s, 1H), 10,02 (s, 1H);
Hmotnostní spektrum: M+H’ 529.
(e) Produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (DMSOds) 1,36 (m, 2H), 1,49 (m, 4H), 2,17 (s. 3H), 2,43 (t, 4H), 2,64 (t. 2H), 3,06 (t. 4H), 3,73 (t. 4H), 4,12 (t, 2H), 6,66 (m, 1H). 7,16 (m, 2H), 7,28 (d. 1H). ΊΑ (m: 3H), 7.56 (m. 2H), 7,78 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 10,0 (s. 1H), 10,02 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H' 543.
(?) Produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (DMSOde) 1.36 (m, 2H). 1,46 (m, 4H). 1,84 (m, 2H). 2.34 (široký m. 9H). 3.05 (t. 4H), 3,72 (t. 4H). 4.06 (t. 2Hý 6,67 (m. 1H), 7.16 (m. 2Hý 7.29 (d. 1H).
7.41 (m. 3H), 7,55 (m, 2H). 7,78 (d. 1H). 7,92 (s. 1H), 10,0 (s. 1H), 10,02 (s. 1H); Hmotnostní spektrum: M+H* 557.
(g) Produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (DMSOd6) 1,09 (m, 1H), 1,7 (široký m, 6H), 2,16 (s, 3H), 2,28 (s,
3H), 2,41 (m, 1H), 2,81 (d, 1H), 3,06 (t, 4H), 3,72 (t, 4H), 3,92 (m, 2H), 6,67 (d, 1H),
7,17 (m. 2H). 7.3 (d. 1H), 7,41 (m. 3H), 7.55 (m. 2H), 7,79 (d. 1H), 7,93 (s. 1H). 10,0 (s. 1H). 10.02 (s. 1H);
Hmotnostní spektrum: M+H* 543.
(hi Produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (DMSOd6) 2.27 (s. 3H), 2,63 (s, 3H), 3,05 (t, 4H), 5,19 (s. 2H), 6.66 (m. 1H), 7.17 (t, 1H), 7.24 (m. 2H). 7,41 (m. 3H), 7,59 (m, 3H), 7,94 (s, 1H). 01.0 (s. 1H), 10.02 (s, 1H);
Hmotnostní spektrum: M+H* 543.
(i) Výchozí látky jsou 2-diethylaminoethylchlorid a 4-chlor-N-(3-fluor-5mcrfolinofeny!)-3-(3-hydroxybenzamido)benzamid. Produkt vykazuje následující data: NMR spektrum. (DMSOde) 0,96 (t, 6H), 2.55 (m. 4H), 2,79 (t, 2H), 3,09 (t, 4H). 3.7 (t, 4H), 4,08 (t, 2H), 6.53 (d, 1H), 7,18 (m. 3H), 7,43 (t, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,83 (m, 1H), 8,15 (d. 1 H), 10,19 (s, 1 H), 10,29 (s, 1 H);
Hmotnostní spektrum: M+H* 569.
(j) Produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (DMSOds) 1,35 (d, 2H), 1,48 (m, 4H), 2,42 (m, 4H), 2,65 (t. 2H), 3,1 (t, 4H). 3,7 (t, 4H), 4.13 (t, 2H), 6,52 (d, 1H), 7.18 (m, 3H), 7,43 (t, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,7 (d, 1H), 7,84 (m, 1H), 8,15 (d. 1H), 10,18 (s, 1H), 10,29 (s, 1H);
Hmotnostní spektrum: M+H* 581.
(k) Výchozí látky jsou 2-(N-methylpyrrólidin-2-yl}ethylchlorid a 4-chlor-N-(3-fluor-5morfoiinotenyi)-3-(3-hydroxybenzamído)benzamid. Reakční produkt se čistí sloupcovou chromatografií na siiikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu se zvyšující se polaritou jako eluentu. Produkt vykazuje následující data: NMR spektrum: (DMSOde) 1,5 (široký m. 4H), 1,9 (m, 1H), 2.05 (m, 3H), 2,22 (s, 3H). 2.93 (m, 1H), 3.09 (t. 4H), 3,71 (t. 4H), 4,08 (t. 2H), 6.54 (dm, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,42 (t, 1H). 7.55 (m, 2H), 7,7 (d. 1H), 7,86 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 10,19 (s, 1H), 10,29 (s. 1H);
Hmotnostní spektrum: M+H* 587 (l) Jako v příkladě 29 (11), výchozí látky jsou 2-(N-methylpyrrolidin-2-yl)ethy!chlorid a 4-chlor-N-(3-f!uor-5-morfolinofenyl)-3-(3-hydroxybenzamido)benzamid a reakční produkt se čistí sloupcovou chromatografií na siiikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu se zvyšující se polaritou jako eluentu. Sleučenina ···· 44 ΦΦ ··· • ♦ r ♦ φ φ« · · • 4« 4 φ ·4» ·4Φ φ « φφ φ ··♦· ·Φ Φ ·· ·· ·· ΦΦ ΚΦΦ ΦΦ 4 z příkladu 29 (11) se eluuje první. Dalším eiuováním se eluuje izomencká sloučenina příkladu 29 (12). Tento produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (DMSOdý 1,57 (m. 1H). 1.78 (široký m. 3H), 2.04 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2.6 (široký m, 4H). 3,1 (t, 3H), 3.71 (t. 4H), 4,66 (t. 1H), 6.53 (m. 1H). 7.11 (m. 2H), 7.2 (d. 1H), 7,42 (t, 1H). 7.5 (m. 1H). 7,7 (d. 1H). 7,85 (m. 1H), 8.13 (d. 1H).
10.17 (s. 1H). 10.29 (s. 1H);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 581.
Příklad 30
4-Methyl-3-[3-(4-methylpiperazir-1ylmethyl)benzamido]-N-(3morfolinofenyl)benzamid
N-Methylpiperazin (0,036 g) se přidá ke směsi 3-(3-chlormethylbenzamido)-4-. methyl-N-(3-morfolinoferiyl)benzamídu (0,15 g), uhličitanu draselného (0,09 g) a acetonu (5 ml) a výsledná směs se míchá a zahřívá při teplotě po 60 °C po dobu 16 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití methanolu jako eiuentu. Takto získaný produkt se rozpustí v ethylacetátu a vysráží se přidáním isohexanu. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,071 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,2-2,4 (m, 8H), 3,1 (t, 4H), 3,55 (s, 2H). 3,75(t, 4H), 6.65-6,7 (m, 1H), 7,18 (t. 1H). 7,3-7,35 (m. 1H). 7,38-7,55 (m, 4H)T 7 78 - 7.8 (m. 1H), 7,85 - 7,9 (m, 2H). 7,95 (s, 1H): Hmotnostní spektrum: M+H' 528.
Příklad 31
Za použití analogického postupu popsaného v příkladě 30, vhodný chlormethyl-substituovaný benzamid reaguje s vhodným aminem a získají se sloučeniny uvedené v Tabulce IV.
4444 ·· 4«
4 4 4 » • 4 4 44 * 4 4 4 44 * 4 * 44 >· 4444
Tabulka IV
c. (RZ RJ R Pozn.
1 3-(4-methylhomopiperazin-1-ylmethyl) methyl 3-morfolin (a)
2 3-diethylaminomethyl methyl 3-morfolin (b)
3 3-(2-morfoíinoethylaminomethyl) methyl 3-morfoiin (c)
4 4-diethylaminomethyl methyl 3-morfolin (d)
5 4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl) methyl ' 3-morfolin ...... .i (e)
o 4-(4-methylhomopiperazin-1-ylmethyl) methyl 3-morfoiin ω
7 4-(2-morfolinoethylaminomethyl) methy! 3-morfolin (g)
8 3-mcrfolinomethyl methyl 3-f I uor-5-py rro I idi n-1 -yl (h)
9 3-piperazin-1 -ylmethyl methyl 3-fl uor-5-py rro I idi n-1 -y! (”
10 3-(4-methyipiperazin-1-yimethyi) methyl 3-fluor-5-pyrroiidin-1-yí (j)
11 3-(4-isopropy!piperazin-1 -ylmethyl methyl 3-f I uor-5-py rro I id i n-1 -yl (k)
12 3-(4-methylhomopiperazin-1-ylmethyl) methyl 3-f I uor-5-py rro I id i n-1 -yl (!)
13 3-(3-hydroxypyrrolidín-1 -ylmethyl) methyl 3-flucr-5-pyrrolidin-1-yí / m \
14 3-[2-(N-dimethylaminoethyl)N- methylaminomethyi] methyl 3-fiuor-5-pyrro lidin-1 -yl (n) .
15 3-(2-dirnethy!amino-2.2- dimethylpropylaminomethyl) methyl 3-fluor-5-pyrroi idi n-1 -yl (o)
16 3-[3-(N-dimethylamínopropyl)-N- methyl 3-fluor-5-pyrroiidin-1 -yl (P)
methylaminomethyl]
17 3-(2-methoxyethylaminomethyl) methyl 3-fl uor-5-pyrrcl idin-1 -yl (q)
18 3-(3-morfolinopropylaminomethyl) methyl 3-fiuor-5-pyrrQ!Ídin-1 -yl (0
19 ί 3-(N-butyl-N-methylaminomethyl) 1 methyl 3-fI uor-5-pymol i din-1 -yl (s)
20 4-morfolinomethyl methyl 3-f I uor-5-pymol i dí n-1 -yl (t)
21 4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl) methyl 3-f I uor-5-pyrrol i din-1 -yl (U)
• · ···· ·· · • ♦ · ·· • · · ·· • · · · ·9 • · * · · « ·· ·· ·«
22 4-(4-isopropylpiperazin-1-ylmethyl) methyl 3-fluor-5-pyrro I idi n-1 -yl (v)
23 4-(4-methylhomopiperazin-1 -ylmethyl) methyl 3-f!uor-5-pyrrolidin-1 -yl (w)
24 4-(3-hydroxypyrrolidin-1 -ylmethyl) methyl 3-fl uor-5-py rro! i d i n-1 -yl 0)
25 4-(2-( N-dimethylaminoethy l)-N- methylaminomethyl] methyl 3-fluor-5-pyrrolidin-1 -yl (y)
26 4-(3-dimethylam!PO-2,2dimethylpropylaminomethyl) methyl 3-fluor-5-pyrrolidin-1 -yl (Z)
27 1 4-(3-( N-dimethylaminopropyl)-Nmethylaminomethyl] methyl 3-fluor-5-pyrrolidin-1 -yl (aa)
28 i 4-(2-methoxyethylaminomethyl) methyl 3-fluor-5-pyrrol Id in-1 -yl (bb)
29 4-(3-morfolinopropylaminomethyl) methyl 3-fluor-5-pyrrclidin-1 -yl (cc)
30 4-diethylamincmethyl methyl 3-f!uor-5-py rro I idi n-1 -yí (dd)
31 4-(N-butyl-N-methyÍaminomethyl) methyl 3-fluor-5-pyrrol idin-1 -yl (ee)
32 l 3-morfolinomethyl chlor 3-fluor-5-morfolin (ff)
33 3-piperazin-1 -ylmethyl chlor 3-fluor-5-morfoíin (gg)
34 3-(4-methylpiperazin-1 -ylmethyl) chlor 3-fluor-5-morfolin (hh)
úO 3-(4-isoprcpylpÍperazin-1 -ylmethyl) chlor 3-fluor-5-mcrfclin (ii)
36 3-(4-methylhomopiperazin-1-ylmethyl) chlor 3-fíuor-5-morfolin <jj)
37 3-(3-hydroxypyrrolidin-1-ylmethyl) chlor 3-fluor-5-morfolin (kk)
38 3-[2-(N-dimethylaminoethyl)-N- methylaminomethyl] chlor 3-fluor-5-morfolin (U)
39 3-(3-dimethylamino-2,2dimethylpropylaminomethyl) chlor 3-fluor-5-morfolin (mm)
40 3-(3-(N-dimethylaminopropyl)-N- methylaminomethyl] chlor 3-fluor-5-morfolin (nn)
41 3-(2-methoxyethylamínomethyl) chlor 3-flLior-5-moríolin (co)
42 3-(3-morfoiinopropyiaminomethyl) chlor 3-fluor-5-morfolin ÍPP)
43 3-(N-butyl-N-methylaminomethyl) chlor 3-fluor-5-morfolin (qq)
44 i 4-morfolinomethyl chlor 3-fluor-5-morfolin (rr)
45 4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl) chlor 3-fluor-5-morfoiin (ss)
46 4-(4-methy!homopiperazin-1-ylmethyl) chlor 3-fluor-5-morfolin (tt)
47 4-(3-hydroxypyrrolidin-1-ylmethyl) chlor 3-fluor-5-morfolin (uu)
* ·
100
48 i 4-[2-(N-dimethylaminoethy!)-NmethyÍaminomethyl] chlor ; 3-fíuor-5-morfolín i (vv)
49 4-(3-dimethylamino-2.2- chlor 3-fluor-5-morfolin : (ww) i
dimethylpropylaminomethyl) i j !
50 4-[3-(N-dimethylaminopropyl)-N- i chlor 3-fluor-5-morfolin (XX)
methylaminomethyl] ! i
51 4’(2-methoxyethylaminomethyl) l chlor i 3-fiuor-5-morŤolin : i
52 4-(3-morfolinopropylaminomethyl) chlor 3-fluor-5-morfolin 1 i (2Ζ) '
53 i 4-diethy!aminomethyl ; chlor 1 j 3-fluor-5-morfclin 1 .- (aaa)
54 :4-(N-butyl-N-methy!aminomethyi) chior 3-fluor-5-morfoiin (bbb) ί
Poznámky (a) Produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (CDCI3) 1,8 - 1,9 (m, 2H)S 3,27 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,6-2,8 (m. 8H),
3.2 (t, 4H), 3,75 (s, 1H), 3,85 (t, 4H), 6,65-6.75 (m, 1H), 7,0-7,5 (m, 1H). 7,22 (t.
1H), 7,35 (d, 1H), 7,45-7,5 (m, 2H), 7,55-7,6 (m, 1H), 7,7-7,75 (m„ 1H), 7,75 7,8 (m, 1H), 7,85 - 7,95 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 8,45 (s, 1H);
Hmotnostní spektrum: M+H* 542.
(b) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H 501.
(c) Produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (DMSOde) 2.25- 2.4 (m. 9H). 2,55-2.65 (m. 2H), 3,05-3,15 (m.
4H), 3.5 - 3,6 (m, 4H). 3.7 — 3,8 (m. 6H), 6.65 - 6,75 (m, 1H), 7,18 (t. 1H), 7,3 — 7,35 (m, 1H), 7.4-7,6 (m. 4H), 7,75-7,8 (m, 1H), 7,8-7,9 (m. 1H). 7,95 (s. 2H). 10.010.04 (široký d. 2H);
Hmotnostní spektrum. M+H 558.
(d) Produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum. (DMSOdg) 0,9 - 1,0 (m, 6H). 2,3 (s. 3H), 2.4 - 2.6 (m, 4H). 3,0-3,1 (m, 4H), 3,5-3,7 (m, 2H), 3,7-3,8 (m. 4H), 6,65-6,75 (m. 1H), 7,2 (t, 1H). 7,25-
7.3 (m, 1H), 7,35-7,55 (m,4H), 7,75 - 7,8 (m, 1H), 7,9-8,0 (m, 3H), 10,0 (s, 1H), 10,02 (široký s, 1H);
Hmotnostní spektrum·. M+H+ 50-4.
101 • · · · · ♦ · · · 9« • · 9 · · · · ·* •1* ·· 9· ··· ····* (e) Produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (DMS0d5) 2,1 (s. 3H), 2.2-2,45 (m, 11H), 3.05 (t, 4H), 3,55 (s. 2H), 3,75 (t, 4H), 6.65-6,75 (m, 1H), 7.15 (t. 1H), 7,28-7,32 (m, 1H). 7,35-7,48 (m, 4H), 7,75-7.8 (m, 1H), 7,95-8,0 (m. 3H), 10,0 (s. 1H), 10,03(s, 1 H);
Hmotnostní spektrum: M+H* 528.
(f) Produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (DMSOd6) 1,65 - t .75 (m. 2H), 2,25 (s, 3H). 2.3 (s, 3H), 2,5 - 2.7 (m, 8H), 3,05 - 3,15 (m, 4H), 3,68 (s, 2H), 3,7 - 3,8 (m, 4H). 6,65 - 6.75 (m, 1H).
7,17 (t, 1H), 7,30-7,35 (m, 1H), 7,4-7,5 (m, 4H), 7,75-7,8 (m, 1H), 7,9 -8.0 (m, 3H), 10,03 (široký s, 1H);
Hmotnostní spektrum: M+H* 542.
(g) Produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (DMSOd6) 2,25 - 2,4 (m, 9H), 2.58 (t. 2H), 3,05 (t, 4H), 3,55 (t. 4H),
3,72 (t, 4H), 3,75 (s, 2H), 6,65 - 6,75 (m, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,25 - 7,3 (m, 1H), 7,35 7,5 (m, 4H), 7,75 - 7,8 (m, 1H), 7,9 - 8,0 (m, 3H), 10,0 (s. 1H), 10,03 (široký s, 1H); Hmotností spektrum: M+H* 558.
(h) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 517.
(i) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 516.
(j) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 530.
(k) Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H* 558.
(l) Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H* 544.
(m) Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H 517.
(n) Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H* 532.
(o) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 560.
(p) Produkt vykazuje následující data:
102 ···· ·· to· · to* 4 • · · · ♦ to · * to» · ♦ · · · · · » *« • · ··· « · toto* • · « « ·· · ··· ·» ·· toto tototo toto···
-Hmotnostní spektrum: M+H* 546.
(q) Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H+ 505.
(r) Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H* 574.
(s) Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H+ 517.
(t) Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H* 517.
(u) Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H+ 530.
(v) Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H* 558.
(w) Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H* 544.
(x) Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H+ 517.
(y) Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H+ 532.
(z) Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H* 56C.
(aa) Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H+ 546.
(bb) Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H* 505.
(cc) Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H+ 574.
(do) Jako zdroj aminu se použije diethylamoniumchlcrid. K neutralizaci amonné seli se použije příslušné množství uhličitanu draselného. Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H+ 503.
(ee) Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H+ 517.
(ff) Produkt vykazuje následující data:
• φ
103 ♦ · · · · · · φ φ ·
ΦΦ φφ φφφ «φ «φ«
NMR spektrum: (DMSOd6) 2,37 (m. 4Η). 3.11 (m, 4H), 3,54 (s. 2H), 3,57 (m. 4H).
3,72 (m, 4H). 6,54 (d. 1H), 7,13 (s. 1H). 7,2 (d. 1H), 7.5 (m, 2H). 7,72 (d. 1H), 7.85 (m, 3H), 8,14 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 10.29 (s, 1H);
Hmotnostní spektrum: M+H* 553 (ag) Produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (DMSOd6) 2.3 (m, 4H), 2.68 (m, 4H), 3.11 (m, 4H). 3.5 (s, 2H). 3.72 (m. 4H), 6,54 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 7.5 (m, 2H), 7,72 (d. 1H), 7,87 (m. 3H), 8,15 (s, 1 H), 10,2 (s, 1H), 10,29 (s, 1H);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 552.
(hh) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H' 566.
(ii) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H+ 594.
(jj) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H+ 580.
(kk) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H+ 553.
(II) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 568.
(mm) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 596.
(nn) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 582.
(oo) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 541 (pp) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H + 610.
(qq) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H' 553.
(rr) Produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (DMSOd6) 2,37 (m, 4H), 3,11 (m, 4H), 3,54 (s, 2H), 3,58 (m, 4H),
3,72 (m, 4H), 6,54 (d, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,19 (d. 1H), 7,47 (d, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,96 (d, 2H), 8,14 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 10,29 (s, 1H);
104
Hmotnostní spektrum: M+H* 553.
(ss) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 566.
(tt) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M-^H’ 580.
(uu) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 553.
(vv) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 568.
(ww) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 596.
(xx) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H+ 582.
(yy) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 541.
(zz) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 610.
(aaa) Jako zdroj aminu se použije diethylamoniumchiorid. K neutralizaci amonné soli se použije příslušné množství uhličitanu draselného. Produkt vykazuje následující data:
NMR spektrum: (DM-SOds) 0,98 (t, 6H), 2,46 (pík částečně překryt rozpouštědlem), 3,11 (m, 4H), 3,6 (s, 2H), 3,72 (m, 4H), 6,54 (d, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,47 (d. 2H), 7,72 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7.95 (d. 2H), 8.15 (s, 1H), 10,14 (s, 1H), 10,29 (s, 1H);
Hmotnostní spektrum: M+H* 553.
(bbb) Produkt vykazuje následující data:
Hmotnostní spektrum: M+H* 553.
Příklad 32
4-Methyl-N-(3-morfolinofenyl)-3-(6-chinolinkarbonylamino)benzamid
105
Za použití analogického postupu popsaného v příkladě 1 reaguje 6chinclinkarbonylchiorid s 3-amir<o-4-methy!-N-(3-morfo!inofenyl)benzamidem a získá se sloučenina uvedená v názvu;
NMR spektrum: (DMSOd6) 2.35 (s. 3H), 3.0 - 3,1 (m, 4H). 3,65 - 3.75 (m. 4H). 6,65 - 6.7 (m. 1 H). 7.1 7 (t. 1H). 7,3 - 7.35 (m. 1 H). 7,33 - 7.43 (m. 2H). 7,6-7.7 (m. 1 H). 7.8-7.85 (m. 1H). 8,0 (s. 1H); 8.1 -8.15 (m. 1H), 8.3-8,35 (m. 1H), 8.5-8.55 (m.
1H)„ 8,7 (s. 1H), 8,98-9,02 (m, 1 Η), 10,0 - 10,1 (široký s. 1H). 10,25- 10,35 (široký s. 1H);
Hmotnostní spektrum: M+H 467.
Příklad 33
4-Chlor-3-(6-chloropyrid-3-ylkarbonylamino)-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)benzamid
Směs 6-chlorpyrid-3-ylkarbonylchloridu (1.96 g), 3-amino-4-chlor-N-(3-fluor-5morfolinorenyi)benzamidu (3 g) a pyridinu (20 ml) se míchá a zahřívá při teplotě 100 °C po dobu 4 hodin. Směs se ochiadí na teplotu okolí. Přidá se voda a diethylether. Výsledná sraženina se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhiičitanu sodného a methanolem. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (3,8 g);
NMR spektrum: (DMSOd6) 3,1 (t, 4H), 3.75 (t, 4H), 6,52 (d, 1H), 7,1 (s. 1H), 7,2 (d. 1H), 7,6 - 7,7 (m, 2H), 77-7,8 (m, 1H), 8.2 (d, 1H), 8,35 - 8,4 (m, 1H), 8,97 (d, 1H), 10,2 - 10.32 (široký s. 1H);
Hmotnostní spektrum: M+H+ 439.
Příklad 34
3-(6-Chlorpyrid-3-y!karbonylamino)-4-methyl-N-(’3-morTolinofenyt)benzamid
Za použití analogického postupu popsaného v příkladě 33. 6-chlorpyr;d-3yikarbonylchlorid reaguje s 3-amino-4-methyl-N-(3-morŤolínofenyl)benzamidem a získá se sloučenina uvedená v názvu;
NMR spektrum: (DMSOd6) 2,3 (s. 3H), 3,05 (t, 4H), 3,75 (t, 4H), 6,65 - 6,75 (m, 1H),
..7,18 (t, 1H), 7,25-7,3 (m, 1H), /',3-7,5 (m, 2H), 7,7 (d, 1H), 7,75-7,85 (m, 1H),
-· ΑΛ ······ ·· * ·· « l uU · · « * · ·· * φ φ» ······ « Φ « φφφφφφ φφφφ * * φ φ ν φφ φ φφ · *· φφ φ· φφφ φφ φ·«
7.97 (s. 1Η). 8,35-8,45 (m. 1 Η). 9,0 (d. 1Η). 10,0 - 10,04 (s, 1Η). 10.26 - 10.29 (s. 1H);
O L· * ‘ 1 ' Γΐ -L. Ι—Γ Λ i llIk-lUIkJOUII •op·’<3 r\W LJÍ | I, IVI ' » i l .
Příklad 35
4-Chlor-N-(3-fluor-5-morfolinofenyl)-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrid-3ylkarbonylaminojbenzamid
Směs 4-chlor-3-(6-chlorpyrid-3-ylkarbonylamino)-N-(3-f!uor-5morfolinofenyl)benzamidu (0.2 g) a N-methylpiperazinu (1,5 g) se míchá a zahřívá při teplotě 110 ’C po dobu 20 hodin. Směs se ochiadí na teplotu okolí. Přidá se voda a směs se míchá při teplotě okoií po dobu 30 minut. Výsledná sraženina se izoluje, promyje vodou a suší. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,18 g)i Hmotnostní spektrum: M+H+ 553.
Příklad 36
Za použití analogického postupu popsaného v příkladě 35, vhodný chlorpyridin reaguje s vhodným aminem a získá se sloučenina popsaná v Tabulce V.
Tabulka V
č. .... r . R' R Poznámka
1 2-dimethyíaminoethylamino methyl 3-morT'olin í3)
2 N-(2-methylaminoethyl)-Nmethylamino methyl 3-morfolin (b) i í I
3 N-(2-dimethylaminoethyl)-N- methyl 3-morfolin (C)
* 9
107
methylamino ' ! r
4 2-amin-2-methyípropylamino methyl 3-morfolin i(d) i
5 3-aminopropylamino i methyl 3-morfolin μθ)
6 N-(3-dimethylaminopropyl)-Nmethylamino : methyl 3-morfolin ω
7 3-morfolinopropylamino i methyl 3-morfolin ; (s)
8 4-aminobutylamino methyl 3-morfolin (h)
9 4-methylpiperazin-1 -yl methyl i 3-morfolin (i)
10 homopiperazin-1-yl ’ methyl 3-morfolin μη
11 2-dimethylaminoethylamino i chlor 3-fluor-5-morfolin μ^)
12 N-(2-methylaminoethy!)-Nmethylamino chlor i I 3-fluor-5-morfolin μο i J I
13 N-(2-dimethylaminoethyl)-Nmethylamino I chlor 3-fluor-5-morfolin (m)
I
14 2-amin-2-methylpropy!amino chlor 3-fluor-5-morfolin (n)
15 3-dimethylaminopropylamino chlor 3-fluor-5-morfolin (o)
16 N-(3-methy!aminopropyl)-Nmethylamino chlor 3-fluor-5-morfoiin (P)
17 N-(3-dimethylaminopropyl)-Nmethylamíno chlor 3-fluor-5-morfolin (q)
18 3-morfolinpropylamino chlor 3-fiuor-5-morfolin (D I
19 4-dimethy!aminobutylamino chlor 3-fluor-5-morfolin /s\ 'S' i
20 homopiperazin-1 -yt chlor 3-fluor-5-morfolin (t)
Poznámky (a) Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H4- 503.
(b) Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H+ 503.
(c) Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H+ 517.
(d) Produkt vykazuje následující data:
1G8
Hmotnostní spektrum: M+H* 503.
(e) Produkt vykazuje následující data. Hmotnostní spektrum: M+H' 489.
(fj Produkt vykazuje následující da:a: Hmotnostní spektrum: M+H* 531.
(g) Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H* 559.
(h) Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H* 503.
(i) . Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H* 515.
(j) Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H* 515.
(k) Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H* 541.
(!) Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H* 541.
(m) Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H* 555.
(n) Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H* 541.
(o) Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H* 555.
(p) Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H* 555.
(q) Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H* 569.
(r) Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H* 597.
(s) Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H* 569.
(t) Produkt vykazuje následující data: Hmotnostní spektrum: M+H* 553.
109
Farmaceutické prostředky
Zde jsou uvedeny reprezentativní farmaceutické dávkové formy podle vynálezu obsahující sloučeninu obecného vzorce I (zde označovány jako „sloučenina
X‘) pro terapeutické nebo profylaktické použití u lidí.
Příkiad 37
Tableta I mg/tabletu
Sloučenina X 100
Laktóza Ph.Eur 182,75
Sodná sul kroskarmelózy 12.0
pasta kukuřičného škrobu 2,25
(5 % hmotn./objem pasty)
Stearát hořečnatý 3,0
Tableta II mg/tabletu
Sloučenina X 50
Laktóza Ph.Eur zzo, / 5
Sodná sůl kroskarmelózy 6,0
Kukuřičný škrob 15,0
Polyvinylpyrolidon 2,25 .
(5 % hmotn./objem pasty)
Stearát hořečnatý 3,0
Tableta III mg/tabletu
Sloučenina X 1,0
Laktóza Ph.Eur 93,25
Sodná sul kroskarmelózy 4,0
Pasta kukuřičného škrobu 0,75
(5 % hmotn./objem pasty)
Stearát hořečnatý 1,0
Kapsle mg/kapsli
Sloučenina X 10
110
♦ · ·♦ · · ··
Laktóza Ph.Eur
Hořčík (e) Injekce I
Sloučenina X
1M roztok hydroxidu sodného
0,1M kyselina chlorovodíková ( k úpravě pH na 6) Polyethylenglykol 400
Voda pro injekce do 100 % (f) Injekce II
Sloučenina X
Fosforečnan sodný BP
0.1M roztok hydroxidu sodného
Voda pro injekce do 100 %
488.5
1,5 (50 mg/ml)
5.0 % hm./obj.
15,0 % obj./obj.
4.5 % hmotn./obj.
(10 mg/ml)
5,0 % hm./obj.
3.6 % hmotn./obj.
15,0 % obj./obj.
(g) injekce lil
Sloučenina X Fosforečnan sodný BP Kyselina citrónová Polyethylenglykol 400 Voda pro injekce do 100 % (1 mg/mi, pufrováno na pH 6)
0,1 % hm./obj.
2,26 % hmotn./obj.
0,38 % hmotn./obj.
3,5 % hmotn,/obj
Aerosol I mg/ml
Sloučenina X 10.0
Scrbitantrioleát 13,5
Thchlonluormethan 910,0
Dichiordif luormethan 490.0
Aerosol II mg/ml
Sloučenina X 0,2
Sorbitantrioleát 0,27
Trichlorfluormethan 70,0
111
Dichlordifluormethan Dichlortetrafluorethan 280.0 1084,0
Aerosol lil mg/ml
Sloučenina X 2,5
Sorbitantrioleát 3.38
Trichlorfluormethan 67,5
Dichlordifluormethan 1086.0
Dichlortetrafluorethan 191,6
Aerosol IV mg/ml
Sloučenina X 2.5
Sojalecithin 2,7
Trichlorfluormethan 67,5
Dichlordifluormethan 1086,0
Dichlortetrafluorethan 191,6
Mast mí
Sloučenina X 40 mg
Ethanol 300 μΙ
Voda 300 μΙ
1 -Dodecylazacykloheptan-2-cn ι 50 μΙ
Propylengiykol do 1 ml
Poznámka
Výše uvedené prostředky se mohou připravit obvyklými způsoby, které jsou dobře známé ve farmaceutické praxi. Tablety (a) až (c) mohou být připraveny obvyklými způsoby v enterosolventní formě, například za použití povlaku z acetáťftalátu celulózy. Aerosolové formulace (h) až (k) se mohou použít ve spojení se standardními odměřovacími aerosolovými dávkovači, a suspenzační činidla, sorbitantrioleát a sojalecitin mohou být nahrazeny alternativním suspenzačním
112 činidlem, jako je sorbitanmonoelát. sorbitanseskvioleát, polysorbát 80, polyglyceroioleát nebo kyselina olejová.

Claims (11)

  1. PATE ΝΤΟVÉ • 9 99 nároky” ··< · 9· ·« 999 >9···
    1. Amidový derivát obecného vzorce I kde R3je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atom halogenu;
    Q je aryl nebo heteroaryl, který případně nese 1, 2, 3 nebo 4 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, merkaptoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu. aminoskupinu. karbamoylovou skupinu, formylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyiendioxyskupinu s 1 až 3 atomy ďniíku, aíkyltnioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aíkyisuifinyiovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di-(alkyl)aminoskupin.u s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbcnylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, Nalkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-di(alkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aikanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, aikanoyloxyskupinu se 2 až S atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, N-alkyisulfamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. N,N-di(alkyl)suifamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonyalminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. N-alkylalkansulfonylammoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části, haiogenalkylovou skupinu 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové částí, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku
    114
    ···· • · • • *· • ♦ to • • to • 9 • · • · to • • • • • · to • ♦ • • · ·· • to ·· ·♦· •
    .v každé alkylové části, di-(alkyl)aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, karboxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhiíku v alkylové části, karbamoylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části. N-alkylkarbamoylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N,N-di(alkyl)karbamoylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, halogenalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupínu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhiíku v první alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkoxylové části, kyanoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, karboxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxykarbonylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkoxylové části, karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové částí, N-alkylkarbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N,N-di~(alkyl)karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminoalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhiíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, di(alky!)aminoalkcxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, halogenalkyiaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhiíku v alkylové části, kyanoaikylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyaikylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylkarbamcylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N,N-di-(alky!)karbamoyla!kylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, di-(alkyl)aminoalkylaminskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, Nalkylhalogenalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, Nalkylhydroxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, N-alkylalkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy • ·
    115 .uhlíku v první alkylové části, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, N-alkylkyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alkylkarboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alkylalkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, Nalkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, Nalkyl-N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části. N-alkyhlVN-di-íalkylJkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhííku v každé alkylové části, N-alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první aikylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, Nalkyíalkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhííku v prvních dvou alkyiových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v poslední aikylové části, N-alkyl-di(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních dvou alkyiových částech a se 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, halogenalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkanoylaminoskupinu se 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, kyanoalkaňoyíaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, karboxyalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkoxykarbonylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, karbamoyialkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, Nalkyikarbamoyialkanoylaminoskuptnu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhííku v alkanoylové části, N,N-di-(alkyl)karbamoylalkanoyiaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, aminoaikanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoaikancylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, di-(aikyi)aminoa!kanoyiaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aryloxyskupinu, arylaminoskupinu, N-alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Naikylarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části,
    116 ···· ·· ·· * 9 · ··
    9 9 9 ·9
    9 9 9 9 99
    9 9 9 9 99
    99 9999 aroylaminoskupinu, arylsulfonylaminoskupinu, N-arylsulfamoylovou skupinu, arylalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, heteroarylcvou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryloxyskupinu, heteroarylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heteroarylaminoskupinu, N-a.lkyl-heteroarylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylheteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, heteroarylkarbonylaminoskupinu, heteroarylsulfonylaminoskupinu, Nheteroarylsulfamoylovou skupinu, heteroarylalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, heterocyklylovou skupinu, heterocyklylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklyloxyskupinu, heterocykylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy.uhlíku v alkoxylové části, heterocyklylaminoskupinu, N-alkyíheterocyklylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylalkylamínoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylheterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, heterocyklylkarbonylaminoskupinu, heterocyklylsulfonylaminoskupinu, Nheterocyklylsulfamoylovou skupinu a heterocyklylalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, a kde kterýkoliv ze substituentů na Q definovaných shora, které obsahují CH2 skupinu, která vázána ke dvěma atomům uhlíku nebo CH3 skupinu, která je vázána k atomu uhlíku může případně nést na každé straně uvedené. CH2 nebo CH3 skupiny substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu. aminoskupinu, aikoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a heterocyklylovou skupinu;
    a kde každá arylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina v substituentu na Q může případně nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu atom halogenu, alkyiovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aikoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-di(alkyl)karbamoyiovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s. 1 až 6 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, halogenaikylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, • · · · hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v aíkylové části, kyanoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhiíku v aíkylové části, aminoaíkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylamincaíkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé aíkylové části, di-(alkyl)aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé aíkylové části, arylovou skupinu a arylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v aíkylové části;
    R2je hydroxyskupina, atom halogenu, trífluormethylová skupina, kyanoskupina, merkaptoskupina, nitroskupina, aminoskupina, karboxyskupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhiíku nebo di-(alkyl)aminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé aíkylové části; p je 0, 1 nebo 2;
    q je 0,1,2,3 nebo 4; a
    R4je arylová skupina, arylalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aryioxyskupina, arylaminoskupina, N-alkylarylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhiíku v aíkylové části, arylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v aíkylové části, N-aikyiarylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé aíkylové části, aroylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina, N-arylsuífamoylová skupina, arylalkanoylaminová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku v aíkanoylové části, cykloalkylová skupina, heteroaryiová skupina, heteroaryloxyskupina, heteroarylalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heteroarylamínoskupina, N-alkylheteroarylamínoskupina s 1 až 6 atomy uhiíku v aíkylové části, heteroarylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v aíkylové části, N-alkylheteroaryla!kylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v aikylových částech, heteroarylkarbonylaminoskupina. heteroarylsulfonyíaminoskupina, Nheteroaryísulfamoylová skupina, heteroarylalkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku v aíkanoylové části, heterocyklylová skupina, heterocyklyloxyskupina heterccyklylalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové částí, heterocyklylaminoskupina, N-alkylheterocyklylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v aíkylové části, heterocyklylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v aíkylové části, N-alkylheterocyklylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé aíkylové části,
    118 .heterocyklylkarbonylaminoskupina, heterocyklylsulfonylaminoskupina, Nheterocyklylsulfamoylová nebo heterocyklylalkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části a R4 případně nese 1, 2, 3 nebo 4 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, merkaptoskupinu. nitroskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, karbamoylovou skupinu, formylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylendioxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. di-(aÍkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkoxylové části, Nalkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-di(alkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupínu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyíaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, N-alkylsulfamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)suifamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové částí, alkansulfotiyalminoskupinu až 6 atomy uhiÍKu, N-aíkylalkansulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v aikanové částí, halogenalkylovou skupinu 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyaikylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhiíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkyfovou skupinu s 1 až 6 atomy uhiíku v každé aikylové části, di-(alkyl)aminoalkylovcu skupinu s 1 až 6 atomy uhlík v každé alkylové části, karboxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové částí.
    alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, karbamoylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhiíku v alkylové části. N-alky!karbamoylalkylcvou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N,N-dl(alkyl)karbamoylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhiíku v každé alkylové části, halogenaikoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkoxylové části, kyanoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, karboxyalkoxyskupinu
    119 ····»« ·· * · · * • · · · · · · · ·· · • * · · · · · ♦· «···· « · · « · « · · · · · · · ·· ·· ·· ·« ··· ·· ··<
    s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxykarbonylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkoxylové části, karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N.N-d!-(alkyl)karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminoalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, di(alkyl)aminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, halogenalkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyaikylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkyiové části, N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N,N-di-(alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, amincalkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, di-(alkyl)aminoalkylaminskupinu s 1 až β atomy uhlíku v každé první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části. Nalkylhalogenalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, Nalkylhydroxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkyiové části, N-alkylalkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části, 1 až 6 atomy uhlíku v aikoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v poslední aikylové části. N-alkylkyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alkylkarbcxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části. N-alkylalkoxykarbonylalkylamínoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v aikoxylové části, Nalkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, Nalkyl-N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-aIkyl-N,N-di-(alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alky!aminoalkylaminskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 áž 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, N120 «··· *· ·· *·· · • · · 4 ·«· · · · · ···· · · ♦» · · «4 ·· ·♦ ♦♦· ·♦··· alkylalkylaminoalkylaminoskuptnu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních dvou alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, N-alkyl-di(alkyi)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních dvou alkylových částech a se 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, halogenaikanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, kyanoaíkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, karboxyalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkoxykarbonylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, karbamoylalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, Nalkylkarbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N,N-di-(alkyl)karbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku, aminoalkanoylamínoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkylaminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové čásť. di-(alkyl)aminoalkanoylaminoskupinu s 1 az 3 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, aryiovou skupinu, arylalkylcvou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aryralkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aryloxyskupinu, arylamínoskupinu, N-alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Nalkylarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aroylaminoskupinu, arylsulfonylaminoskupinu, N-arylsulfamoylovou skupinu, arylalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryloxyskupinu, heteroaryialkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heteroarylaminoskupinu, N-alkyl-heteroaryiaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylheteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, heteroarylkarbonylaminoskupinu, heteroarylsulfonylaminoskupinu, Nheteroarylsulfamoylovou skupinu, heteroarylalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, heterocyklylovou skupinu, heterocyklylalkylovou skupinu «« · ·
    121 a « * · · ·· · · ·····* · · s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklyloxyskupinu, heterocykylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heterocyklylaminoskupinu, N-alkylheterocyklylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylheterocyklylalkylaminoskupinu s 1 az 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, heterocyklylkarbonylaminoskupinu, heterocyklylsulfonylaminoskupinu, Nheterocyklylsulfamoylovou skupinu a heterocyklylalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, a kde kterýkoliv ze substituentů na R4 definovaných shora, které obsahují CH2 skupinu, která vázána ke dvěma atomům uhlíku nebo CH3 skupinu, která je vázána k atomu uhlíku může případně nést na každé straně uvedené CH2 nebo CH3 skupiny substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a heterocyklylovou skupinu;
    a kde každá arylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina v substituentu na R4 může případně nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-di(alkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v aíkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, di-(alkyl)aminoalkylovou skupinu s 1 az 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, arylovou skupinu a arylalkylovou skupinu s 1 az 6 atomy uhlíku v alkylové části;
    nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo jeho in vivo štěpitelný ester;
    s tím, že sloučeniny:
    122
    N-(2-cyklohexylethyl)-3-(4-hydroxybenzamido)-4-methylbenzamid, 3-(4-aminobenzamido)-N-(4-karboxy-3-hydroxyfeny!)-4-methylbenzamid, N-(4-karboxy-3-hydΓOxyfeny!)-4-methyl·3’(4-πitΓobenzamido)beπzam!d:
    3- (4-aminobenzamido)-4-methyl-N-(2-pyridyl)benzamid.
    4- methyl-3-(4-nitrcbenzamido)-N-(2-pyridy!)benzamid.
    3- (4-aminobenzamido)-4-methyl-N-(2-thiazolyl)benzamid,
    4- methyl-3-(4-nítrobenzamido)-N-(2-thiazolyl)benzamid. 3-benzamido-4-chlor-N-(2-fluoranilino)benzamid, 3-(2-hydroxy-4-methylbenzamido)-N-(4-hydroxyfenyl)-4-methylbenzamid.
    3- (3-hydroxy-2-naftoylamino)-4-methyl-N-fenylbenzamid a
    4- chlor-3-(3-hydroxy-2-naftoylamino)-2-methyl'N-fenylbenzamid jsou vyloučeny.
  2. 2. Amidový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 kde R3je methylová skupina, ethylová skupina, atom chloru nebo atom bromu; Q je fenyl, který nese 1, 2 nebo 3 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupínu, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, methylendioxyskupmu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, terc.butoxykarbonylovou skupinu, acetylovou skupinu, propionylovou skupinu, chlormethylovou skupinu, methoxymethylovou skupinu, methyiamínomethylovou skupinu, ethylaminomethylovou skupinu, dimethylaminomethylovou skupinu, diethylaminomethyiovou skupinu, 2chlorethoxyskupinu, 3-chlorprapoxyskupinu. 2-hydroxyethoxyskupinu, 3hydroxypropoxyskupinu, 2-methoxyethoxyskupinu, 2-ethoxyethoxyskupinu, 3methoxyprcpoxyskupinu. 3-ethoxypropoxyskupinu, kyanomethoxyskupinu, karboxymethoxyskupinu, methoxykarbonylmethoxyskupinu, ethohykarbonylmethoxyskupinu. terc.butoxykarbonylmethoxyskupinu, 2aminoethoxyskupinu, 3-aminopropoxyskupinu, 2-methylamiinoethoxyskupinu. 2ethylaminoethoxyskupinu, 3-methylaminopropoxyskupinu. 3ethylaminopropoxyskupinu, 2-dimethylaminoethoxyskupinu, 2diethylaminoethoxyskupinu, 3-dimethylaminopropoxyskupinu, 3diethylaminopropoxyskupinu, 2-pyridylmethoxyskupinu, 2-(imidazolyl-1 yljethoxyskupinu, 3-(imidazoly 1-1 -yl)propoxyskupinu, pyrrolidin-1 -ylskupínu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, piperazin-1-ylskupínu, 4-methylpiperazin-1123
    ΦΦΦΦ · · φ· • · « φ φφ · ·· • φ « φφφ ·· ylskupinu, 4-acetylpiperazin-1 -ylskupinu, pyrrolidin-1 -ylmethyiovou skupinu, ptperidinomethylovou skupinu, morfolinomethylovou skupinu, piperazin-1ylmethylovou skupinu, 4-methylpiperazin-1-ylmethyiovou skupinu. 4-acetylpiperazin-
    1- ylmethyiovou skupinu, piperidin-4-yloxyskupinu. 1 -methylpiperidtn-4-yloxyskupinu.
    2- (pyrrolidin-1 -yljethoxyskupinu. 3-(pyrrolidin-1 -yl)propoxyskupinu. 2piperidinoethoxyskupinu. 3-piperidinopropoxyskupinu. 2-morfolinoethoxyskupinu, 3morfolinopropoxyskupinu, 2-piperazin-1 -ylethoxyskupinu, 3-piperazin-1 ylpropoxyskupinu, 2-(4-methylpiperazin-1 -yl)ethoxyskupinu, 3-(4-methylpiperazin-1 yl)prcpoxyskupinu, 2-(4-acetylpiperazin-1-yl)ethoxyskupinu a 3-(4-acetylpiperazin-1 yl)propoxyskupinu, nebo Qjefuryl, thienyl, oxazolyl. isoxazolyi. imidazolyl, thiazolyl, isothíazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzofuranyl. indoly!, benzothienyl, benzoxazolyi, benzimidazolyl, benzothiazolyl, indazolyl, chinolyl, isochinolyl. chinazolinyl, chinoxalinyl nebo naftyridinyl, který nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu. methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu a ethoxyskupinu:
    p je 0;
    q je 0; a
    R4je fenyl, který nese 1 nebo 2 suostituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, amincskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, methylendioxyskupinu, methylaminoskupinu, ethyiaminoskupinu, dimethylaminoskupinu. diethylaminoskupinu. acetylovou skupinu, propionylovou skupinu, chlormethylovou skupinu, methoxymethylovcu skupinu. 2-methoxyethylovou skupinu, methylaminomethylovou skupinu, ethylaminomethylovou skupinu, dimethylamíncmethylovou skupinu, diethylaminomethylovou skupinu, 2chlorethoxyskupinu. 3-chlorpropoxyskupinu. 2-hydroxyethoxyskupinu. 3hydroxypropoxyskupinu, 2-methoxyethoxyskupinu, 2-ethoxyethoxyskupinu, 3methoxypropoxyskupinu, 3-ethoxypropoxyskupinu, kyanomethoxy skupí nu, karboxymethoxyskupinu, methoxykarbonylmethoxyskupinu, ethohykarbonylmethoxyskupinu, terč.butoxykarbonylmethoxyskupinu, 2aminoethoxyskupinu, 3-aminopropoxyskupinu, 2-methylaminoethoxyskupinu, 2124 ······ · ♦ to * · • toto · · · · ««· ··« · · to toto ethyíaminoethoxyskupinu, 3-methy!aminopropoxyskupinu, 3ethyiamincpropoxyskupínu, 2-dimethylaminoethoxyskupinu, 2diethylaminoethoxyskupinu, 3-d:methy!amínopropoxyskupirtu, 3diethylaminopropoxyskupinu, 2-chlorethyiaminoskupinu. 2hydrcxyethylamincskupinu, 2-methoxyethylamínoskupinu, 2ethoxyethylaminoskupinu, 2-aminoethylaminoskupinu. 2methylamincethylaminoskupínu, 2-ethylaminoethylaminoskupinu, 2dimethylaminoethylaminoskupinu, 2-diethylaminoethylaminoskupinu, N-(2chlorethylj-N-methylaminoskupinu, N-(2-hydroxyethyl)-N-methy!aminoskupinu. N-(2methoxyethyi)-N-methylaminoskupinu, N-(2-ethoxyethyl)-N-methylaminoskupinu. N(2-aminoethyl)-N-methylaminoskupinu, N-(2-methylaminoethyl)-Nmethyiaminoskupinu, N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methylarninoskupinu, N-(3aminopropyl)-N-methylaminoskupinu, N-(3-methylaminopropyl)-Nmethylaminoskupinu, N-(3-ethylaminopropyl)-N-methylaminoskupinu; N-(3dimethylarninopropylj-N-methylaminoskupinu, N-(3-diethylaminopropyl)-Nmethylamincskupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, benzyloxyskupínu. 2pyridyimetboxyskupinu, 2-(irnidazolyl-1-yl)ethcxyskupínu, 3-(imidazolyi-1yl iprcpoxyskupinu, pyrrolidin-1 -yiskupinu, piperidinoskupinu, morfolincskupinu, piperazin-1-ylskupinu, 4-methylpiperazin-1-yiskupinu, 4-acetylpiperazin-1-yiskupinu, pyrrolidin-1 -ylmethylovou skupinu, piperidinomethylovou skupinu, morfolinomethylovou skupinu, piperazin-1-ylmethylovou skupinu, 4-methylpiperazin-
    1-ylmethyiovou skupinu, 4-acetyipiperazin-1-ylmethylovou skupinu, piperidin-4yloxyskupinu, 1-methylpiperidin-4-yloxyskupinu, 2-(pyrroiidin-1-yl)ethoxyskupinu. 3(pyrrolidin-1 -yljpropoxyskupinu, 2-piperidinoethoxyskupínu, 3piperidinopropoxyskupinu, 2-morfolinoethoxyskupinu, 3-morfoíinopropoxyskupinu, 2piperazin-1 -ylethoxyskupinu, 3-piperazin-1 -ylpropoxyskupinu, 2-(4-methylpiperazin-1 yhethoxyskupinu, 3-(4-methylpiperazin-1 -yl)propoxyskupinu, 2-(4-acetylpiperazin-1 yljethcxyskupinu a 3-(4-acetylpiperazin-1-yl)propoxyskupinu;
    nebo jeho farmaceuticky přijatelná sul, s tím, že 3-(2-hydroxy-4-methylbenzamido)-N-(4-hydroxyfenyl)-4-methyíbenzamid je vyloučen.
  3. 3. Amidový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kde R3 je methylová skupina nebo atom chloru;
    ·Β ··«·»··«· í 4- O «»···** · · · ·· ♦* ·· ··· ·· ··♦
    Q je fenyl, který nese 1, 2 nebo 3 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovcu skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, acetylovcu skupinu a
    2-methoxyethoxyskupinu;
    p je 0;
    q je 0; a
    R4 je fenyl, který nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje atom chloru, kyanoskupinu, dimethylaminoskupinu; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  4. 4. Amidový derivát obecného vzorce ! podle nároku 1, kde R3 je methylová skupina nebo atom chioru;
    Qje 3-isoxazolyl, 3-pyridyl nebo β-chinolyl, který případně nese substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje atom chloru a methylovou skupinu;
    p je 0;
    q je 0; a
    R4 je fenvl. který nese dimethylaminoskupinu;
    nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  5. 5. Amidový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kde Q je substituován bázickým substituentem vybraným ze substituentů pro Q definované v nároku 1 a R4je fenyiová nebo heteroaryiová skupina jak je definováno v nároku 1, která rovněž nese bazický substituent vybraný ze substituentů pro R4 definované v nároku 1.
  6. 6. Amidový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kde R3je methylová skupina něho atom chloru;
    Q je fenyl, který nese substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje dimethylaminomethylovou skupinu, diethylaminomethylovou skupinu, N-butyi-Nmethylaminomethylovou skupinu, 2-dimethylaminoethoxyskupinu, 2diethylaminoethoxyskupinu, 2-diisopropylaminoethoxyskupinu, 3dimethylaminopropoxyskupinu, 3-diethylaminopropoxyskupinu, 3diisopropylaminopropoxyskupinu, pyrrolidin-1-ylmethylovou skupinu, 3126 hydroxypyrrolidin-1-ylmethyfovou skupinu, morfolinomethylovou skupinu, piperidinomethylovou skupinu, homopiperidinomethylovou skupinu, piperazin-1ylmethylcvou skupinu, homopiperazin-1-ylmethylovou skupinu, 4-methylpiperazin-1ylmethylovou skupinu, 4-methylhornopiperazin-1 -ylmethylovou skupinu, 4ethylpiperazin-1-ylmethylovou skupinu. 4-ethylhomopiperazin-1-ylmethylovou skupinu, 4-isopropylpiperazin-1 -ylmethylovou skupinu, 4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1ylmethylovou skupinu. 2-pyridylmethoxyskupinu, pyrrolidin-3-yloxyskupinu, 1methy!pyrrolidin-3-yloxyskupinu, piperidin-3-yloxyskupinu, 1 -methylpiperidin-3yloxyskupínu. hcmopiperidin-3-yloxyskupinu, 1 -methy!homopiperidin-3-yloxyskupinu, 1 -methyipiperidin-4-yloxyskupinu, homopiperidin-4-yloxyskupinu, 1 methylhomcpiperidin-4-yloxyskupinu, pyrrolidin-3-ylmethoxyskupinu, 1 methylpyrrolidin-3-ylmethoxyskupinu, piperidin-3-ylmethoxyskupinu, 1 methylpiperidin-3-ylmethoxyskupinu, pipendin-4-yloxyskupinu, homopiperidin-3ylmethoxyskupinu, 1 -methylhomopiperidin-3-ylmethoxyskupinu, pipendin-4ylmethoxyskupinu, 1 -methylpiperidin-4-methoxyskupinu. homopiperidín-4ylmethoxyskupinu, 1-methylhomopiperidin-4-ylmethoxyskupinu, 2-(pyrrolidin-1 yl)ethoxyskupinu, 3-(pyrrolidin-1 -yl)propoxyskupinu, 2-(N-methylpyrrolidin-2yijethoxyskupinu, 3-(N-methy!pyrrolid!n-2-y!)propoxyskupinu, 2 piperidinoethcxyskupinu. 3-piperidinopropoxyskupinu, 2-morfolinoethoxyskupinu, 3morfolinopropoxyskupinu, 2-piperazin-1 -ylethoxyskupinu, 2-homopiperazin-1 ylethoxyskupinu, 3-piperazin-1 -yipropoxyskupinu, 3-homopíperazin-1 ylpropoxyskupinu, 2-(4-methylpiperizin-1 -ylethoxyskupinu, 2-(4methyihomopiperazin-1 -ylethoxyskupinu, 3-(4-methylpiperazin-1 -yljpropoxyskupinu,
    3-(4-methylnomopiperazin-1 -yl)propoxyskupinu, 2-(4-acetylpíperazin-1 ylethoxyskupinu. 3-(4-acetylpiperazin-1 -y!)propoxyskupinu, 2methoxyethylaminomethylovou skupinu, 3-methoxypropylaminomethylovou skupinu,
    2-aminoethylaminomethylovou skupinu, 3-aminopropylaminomethylovou skupinu, 3dimethy!amino-2.2-dimethylpropylaminomethylovou skupinu. 2methylaminoethylaminomethylovou skupinu. 3-methylaminopropylaminomethylovou skupinu, 2-dimethylaminoethylaminomethylovou skupinu, 3dimethylaminopropylaminomethylovou skupinu, N-(2-methylaminoethyl)-Nmethylaminomethylovou skupinu, N-(3-methylaminopropyl)-Nmethylaminomethylovou skupinu, N-(2-dimethylaminoethyl)-Nmethylaminomethylovou skupinu, N-(3-dimethylaminopropyl)-N- methylaminomethylovou skupinu a 3-morfolinopropylaminomethy!ovou skupinu a Q je případně substituovaná dalším substituentem vybraným z methylové skupiny a methoxylcvé skupiny;
    pje 0; q je 0; a R4jefenyl, který je substituován ve 3-poioze substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, pyrrolidin-1 -yiskupinu. piperidinoskupinu, morfoiinoskupinu, piperazinyl-1 -yiskupinu, homopiperazin-1ylskupinu, 4-methylpiperazin-1 -yiskupinu a 4-methy!homopioperazin-1-yiskupinu a R4 je případně substituován dalším substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje atom fluoru, atom chloru, kyanoskupinu, methylcvcu skupinu a trifluormethylovou skupinu;
    nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  7. 7. Amidový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kde R3 je methylová skupina nebo atom chloru;
    Q je 3-pyridyl nebo 4-pyridyl, který nese substituenr vybraný ze souboru, který zahrnuje 2-aminoethylaminoskupinu, 3-aminopropyiaminosKupinu, 2-amino-2methylpropylaminoskupinu, 4-aminobutylaminoskupinu, 2methylaminoethylaminoskupinu, 2-ethylaminoethylaminoskupinu, 3methylaminopropylaminoskupinu, 4-methy!aminobuty!aminoskupinu, 2dimethylaminoethylaminoskupinu, 2-diethylaminoethylaminoskupinu, 3dimethylaminopropylaminoskupinu, 4-dimethyiaminobutyiaminoskupinu, N-(2methylaminoethyl)-N-methylamincskupinu, N-(3-methylaminopropyl)-Nmethylaminoskupinu. N-(4-methy!aíninobutyl)-N-methylaminoskupinu, N-(2dimethylaminoethyO-N-methylaminoskupinu, N-(3-dimethylaminopropyl)-Nmethylaminoskupinu, N-(4-dimethylaminobutyÍ)-N-methylaminoskupinu, pyrrolidin-1 yiskupinu, 3-hydroxypyrrolidin-1-yiskupinu, morfoiinoskupinu, piperidinoskupinu. homopiperidinoskupinu, píperazin-1-yiskupinu, homopiperazin-1-yiskupinu, 4methylpiperazin-1 -yiskupinu, 4-ethylpiperazin-1-ylskupinu, 4-(2hydroxyethyl)piperazín-1 -yiskupinu, 4-methylhomopiperazin-1 -yiskupinu, 3morfolinopropylaminoskupinu nebo 2-(1 -methylpyrrolidin-2-yl)ethylamínoskupinu; Pie 0;
    128 444 44 4 44
    44 *4 · · 44* 44 q je 0; a
    R4je feny!, který je substituován ve 3-polcze substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, pymoiidin-1 -ylskupinu, piperidinoskupinu, morfclinoskupinu, piperazinyl-1-ylskupinu, homcpiperazin-1ylskupšnu, 4-methylpiperazin-1-ylskupinu a 4-methylhomopioperazin-1-ylskupinu a R4 je případné substituován dalším substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje atom fluoru, atom chloru, kyanoskupinu, methylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu;
    nebo jeho farmaceuticky přijareiná sul.
  8. 8, Amidový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je N-(3-dimethyiaminofenyl)-4-methyl-3-(4-propy!benzamido)benzamid,
    3-(3,4-dimethoxybenzamido)-N-(3-dimethylaminofenyl)-4-methylbenzamid,
    3- (4-butoxybenzamidc)-N-(3-dimethylamiriofenyl)-4-methylbenzamid,
    4- chlor-N-(3-dimethyiamínofenyl)-3-(4-propylbenzamido)ber)zamid,
    3- (4-karboxybenzamido)-N-(3-dimethylaminofenyl)-4-methylbenzamid, N-(3;4-dichlorbenzyl)-3-(3,4,5-trimethoxybenzamÍdo)-4-methyíbenzamid, N-'2-cykiohexyiethyl)-3-(3,4-dimetncxyDenzamido)“4-methylbenzamíd, N-(3-dimethylaminofenyi)-4-methyl-3-(6-chinolylkarbonylamíno)benzamidT
    4- chlor-N-(3-dimethylaminofenyl)-3-(6-chinolylkarbonylamino)benzamid,
    4-methyi-N-(3-morfo!inofenyl)-3-(3-piperidin-4-yloxybenzamido)benzamid, 4-chlor-N-(3-fluor-5-morfolinoferiy')-3-[3-(1-methylhomopiperidin-4yloxy)benzamido]benzamid,
    3-(2-diisopropylaminoethoxybenzamido)-4-methyl-N-(3-morfoíinofenyl)benzamid,
    3- (4-diethylaminomethylbenzamido)-4-methyl-N-(3-morfolinofenyl)benzamid,
    4- methyl-3-[3-(4-methylhomopiperazin-1-ylmethyl)benzamido]-N-(3morfolinofeny!)benzamid,
    4-methyl-3-[3-(4-methy!piperazin-1-ylmethyl)benzamido]-N-(3morfolinofenyijbenzamid a
    3-[6-(2-amino-2-methylpropylamino)pyrid-3-ylkarbonylamino]-4-chlor-N-(3-fluor-5morfolinofenyl)benzamid;
    nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
    129 • ♦•9 9· 99 999 *·· · · · · ·· ··· · · 9«· • · 9 · 9 · 9 9 ·9 • 9 · · 9 · 9 9· ·· · 9 · · 99 99 9
  9. 9 Způsob popravy amidového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že zahrnuje (a) reakci kyseliny benzoové obecného vzorce II nebo jejího reaktivního derivátu
    II s aminem obecného vzorce lil
    H2N-(CH2)q-R4 ΠΙ při standardních podmínkách pro vznik amidové vazby, kde proměnné skupiny mají význam uvedený shora a kde je každá funkční skupina, je pokud to je nezbytné, chráněna a (i) odstranění chránící skupiny; a (ii) případně tvorbu farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štěpitelného esteru;
    (b) reakci kyseliny obecného vzorce IV nebo jejího aktivovaného derivátu
    O
    O—5 \
    O-H
    IV s anilinem obecného vzorce V!
    VI při standardních podmínkách pro tvorbu amidové vazby, jak je definováno shora, kde proměnné skupiny mají význam uvedený v nároku 1 a kde kterákoliv funkční skupina je, je-li to nezbytné, chráněna, a:
    130 (i) odstraní se kterákoliv chránící skupina;
    (ii) případně se vytvoří farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo štépitelný ester.
    (c) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4je alkoxyskupina s 1 až 5 atomy uhlíku nebo substituovaná alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s i až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupína s 1 až 6 atomy uhlíku, di(a!kyl)aminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo substituovaná alkylaminoskupína s 1 až 6 atomy uhlíku nebo heterocyklyloxyskupina alky lácí, vhodně v přítomnosti vhodné báze, amidového derivátu obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je hydroxyskupina, merkaptoskupina nebo aminoskupina, jako to'je vhodné;
    (d) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce .I, kde substituent na Q nebo R4 je alkanoylaminoskupina s 1 až o atomy uhlíku nebo substituovaná alkanoylaminoskupina, acylací sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je aminoskupina.
    (e) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4je alkansulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, reakcí sloučeniny obecného vzorce i, kde substituent na Q nebo Rje aminoskupina, s alkansulfonovou kyselinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo jejím aktivovaným derivátem;
    (f) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4je karboxyskupina, karboxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové skupině, karbcxyalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhiíku v alkoxylové části, karboxyalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N(alky!)karboxyalkyiaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkyiových částech nebo karboxyalkanoylaminoskupína se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoyíamincvé části, štěpením sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4je alkoxykarbonylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxykarbonylalkyíová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonyalkoxylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylových částech, alkoxykarbonylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Nalkylalkoxykarbonylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkyiových částech a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo alkoxykarbonylalkanoylaminová skupina
    131 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, jak je tc vhodné;
    (g) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4je amincalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyiamínoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, di-(alky!)aminoaikylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, substituovaná alkyiamínoalkylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku v prvé aikyiové části a 1 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části nebo substituovaná N-(alkyl)alkylaminoaikylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v první a poslední alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je skupina vzorce aiky!en-Z s 1 až S atcmy uhlíku v aíkylenové části, kde Z je skupina, která se může vytěsnit, s vhodným aminem nebo heterocyklylovou sloučeninou;
    (h) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4je aminoskupina, heterocyklylová skupina, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku. di(alkyl)aminoskupina s 1 až S atomy uhlíku v každé aikyiové části, substituovaná alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovaná N-aikylaikylaminoskupina s 1 až 5 atomy uhlíku v každé aikyiové části, substituovaná alkylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhiíku nebo substituovaná alkylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4 je skupina Z, která se může vytěsnit, s vhodným aminem nebo heterocyklylovou sloučeninou;
    (i) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4je Naikyialkansulfonylaminová skupina s 1 az 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části alkyiací amidového derivátu obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4je alkansulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku.
    (j) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4je hydroxyheterocyklylalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, hydroxyalkylaminoalkoxyskupina s 1 až 6. atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo hydroxy-di-(alkyl)aminoalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q nebo R4je epoxysubstituovaná
    00·· Φ· 00 0 00 · ··· ···· 00 00 •ή 0*0 000 0 0 · ! Ο Z 0 · 000 0 0 00 0 0 • 000 00 0 00 0
    00 0· 0· 00· 00 ♦ ·<
    aikoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části s heterocyklylovou sloučeninou nebo vhodným aminem; nebo (k) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I. kde R2 nebo substituent na Q nebo R4je aminoskupina, redukcí sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 nebo substituent na Q nebo R4je nitroskupina.
  10. 10. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje amidový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelný nebo jeho in vivo štěpitelný ester podle nároku 1 ve spojení s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
  11. 11. Použití amidového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štěpiteiného esteru podle nároku 1 pro přípravu léčiva pro použití lékařských stavů zprostředkovaných cytokiny.
CZ20010384A 1998-08-04 1999-07-29 Amidový derivát, zpusob jeho prípravy, farmaceutický prostredek, který ho obsahuje, a použití tohoto derivátu pro prípravu léciva CZ301971B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9816837.0A GB9816837D0 (en) 1998-08-04 1998-08-04 Amide derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2001384A3 true CZ2001384A3 (cs) 2001-07-11
CZ301971B6 CZ301971B6 (cs) 2010-08-18

Family

ID=10836592

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20010384A CZ301971B6 (cs) 1998-08-04 1999-07-29 Amidový derivát, zpusob jeho prípravy, farmaceutický prostredek, který ho obsahuje, a použití tohoto derivátu pro prípravu léciva

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6821965B1 (cs)
EP (1) EP1102743B1 (cs)
JP (1) JP4502509B2 (cs)
KR (1) KR100628285B1 (cs)
CN (1) CN1243724C (cs)
AT (1) ATE221047T1 (cs)
AU (1) AU756292B2 (cs)
BR (1) BRPI9912726B8 (cs)
CA (1) CA2337770C (cs)
CZ (1) CZ301971B6 (cs)
DE (1) DE69902277T2 (cs)
DK (1) DK1102743T3 (cs)
ES (1) ES2178895T3 (cs)
GB (1) GB9816837D0 (cs)
HK (1) HK1037608A1 (cs)
HU (1) HU230343B1 (cs)
IL (2) IL141184A0 (cs)
NO (1) NO321017B1 (cs)
NZ (1) NZ509162A (cs)
PL (1) PL195722B1 (cs)
PT (1) PT1102743E (cs)
RU (1) RU2220951C2 (cs)
SK (1) SK286446B6 (cs)
WO (1) WO2000007980A1 (cs)
ZA (1) ZA200100617B (cs)

Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9816837D0 (en) 1998-08-04 1998-09-30 Zeneca Ltd Amide derivatives
US7772432B2 (en) * 1991-09-19 2010-08-10 Astrazeneca Ab Amidobenzamide derivatives which are useful as cytokine inhibitors
WO1999015164A1 (en) 1997-09-23 1999-04-01 Zeneca Limited Amide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
PL195600B1 (pl) 1998-05-15 2007-10-31 Astrazeneca Ab Pochodne benzamidowe, sposób ich wytwarzania, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia stanów medycznych powstających za pośrednictwem cytokin
NZ507143A (en) 1998-05-15 2003-08-29 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
CA2338121A1 (en) 1998-08-04 2000-02-17 Astrazeneca Ab Amide derivatives useful as inhibitors of the production of cytokines
CA2340454A1 (en) 1998-09-25 2000-04-06 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives and their use as cytokine derivatives
ES2246830T3 (es) 1999-03-17 2006-03-01 Astrazeneca Ab Derivados de amida.
US7008945B1 (en) * 1999-03-17 2006-03-07 Astrazeneca Ab Amide derivatives
GB9906566D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9924092D0 (en) 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
US6943161B2 (en) 1999-12-28 2005-09-13 Pharmacopela Drug Discovery, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
ATE311366T1 (de) * 2000-02-29 2005-12-15 Millennium Pharm Inc Benzamide und ähnliche inhibitoren vom faktor xa
ES2292607T3 (es) * 2000-07-27 2008-03-16 Eli Lilly And Company Amidas heterociclicas sustituidas.
AU2001277731A1 (en) 2000-08-09 2002-02-18 Welfide Corporation Fused bicyclic amide compounds and medicinal use thereof
GB0124934D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124939D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124933D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124938D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124931D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124936D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124941D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP1864975B1 (en) * 2002-02-12 2010-10-20 GlaxoSmithKline LLC Nicotinamide derivates useful as P38 inhibitors
EP1534282B1 (en) 2002-07-09 2006-12-27 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Pharmaceutical compositions of anticholinergics and p38 kinase inhibitors in the treatment of respiratory diseases
GB0217757D0 (en) 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
US7279576B2 (en) 2002-12-31 2007-10-09 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-cancer medicaments
GB0308201D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308186D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308185D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
WO2004098518A2 (en) 2003-05-01 2004-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazole-amide compounds useful as kinase inhibitors
GB0324790D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Amide derivatives
GB0329572D0 (en) * 2003-12-20 2004-01-28 Astrazeneca Ab Amide derivatives
KR100857312B1 (ko) 2004-01-28 2008-09-05 미쓰이 가가쿠 가부시키가이샤 아미드 유도체 및 그 제조 방법 및 그의 살충제로서의 사용 방법
GB0402143D0 (en) * 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
US20080051416A1 (en) * 2004-10-05 2008-02-28 Smithkline Beecham Corporation Novel Compounds
DE102005023834A1 (de) * 2004-11-20 2006-05-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte[(Phenylethanoyl)amino]benzamide
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
GB0512429D0 (en) * 2005-06-17 2005-07-27 Smithkline Beecham Corp Novel compound
JP5149003B2 (ja) 2005-06-21 2013-02-20 三井化学アグロ株式会社 アミド誘導体ならびに該化合物を含有する殺虫剤
JP4580836B2 (ja) * 2005-07-25 2010-11-17 三井化学アグロ株式会社 殺虫殺菌組成物
BRPI0520441A2 (pt) 2005-07-27 2009-05-12 Mitsui Chemicals Inc composição para previnir organismos nocivos
US7754717B2 (en) * 2005-08-15 2010-07-13 Amgen Inc. Bis-aryl amide compounds and methods of use
US20070213378A1 (en) * 2006-03-10 2007-09-13 Lymphosign Inc. Compounds for modulating cell proliferation, compositions and methods related thereto
WO2008031534A1 (en) 2006-09-11 2008-03-20 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
EP2083816A2 (en) 2006-10-27 2009-08-05 Brystol-Myers Squibb Company Heterocyclic amide compounds useful as kinase inhibitors
US8524907B2 (en) 2006-11-02 2013-09-03 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesizing pharmaceutical salts of a factor Xa inhibitor
US8012955B2 (en) * 2006-12-28 2011-09-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. N-substituted-heterocycloalkyloxybenzamide compounds and methods of use
TW200904421A (en) 2007-05-03 2009-02-01 Astellas Pharma Inc New compounds
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
EP2184273A1 (de) 2008-11-05 2010-05-12 Bayer CropScience AG Halogen-substituierte Verbindungen als Pestizide
EP2253617A1 (de) 2009-05-20 2010-11-24 Bayer CropScience AG Halogen-substituierte Verbindungen als Pestizide
EP2686303B1 (de) 2011-03-18 2016-01-20 Bayer Intellectual Property GmbH N-(3-carbamoylphenyl)-1h-pyrazol-5-carboxamid- derivate und ihre verwendung zur bekämpfung von tierischen schädlingen
UY34305A (es) 2011-09-01 2013-04-30 Novartis Ag Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
SI2953942T1 (en) 2013-02-06 2018-03-30 Bayer Cropscience Ag Halogen-substituted pyrazole derivatives such as pesticides
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
EP3066083B1 (de) 2013-11-05 2019-10-30 Bayer Animal Health GmbH Neue verbindungen zur bekämpfung von arthropoden
JP6878004B2 (ja) * 2013-12-13 2021-05-26 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド リンパ形質細胞性リンパ腫を処置する方法
US9856223B2 (en) 2013-12-13 2018-01-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to treat lymphoplasmacytic lymphoma
RU2016131792A (ru) 2014-01-03 2018-02-06 Байер Энимэл Хельс ГмбХ Новые пиразолил-гетероариламиды в качестве средств для борьбы с вредителями
AR101401A1 (es) 2014-08-08 2016-12-14 Bayer Cropscience Ag Derivados de bipirazol, sustituidos con halógeno
EP3715346B1 (en) 2014-10-22 2024-01-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Thiazolyl-containing compounds for treating proliferative diseases
WO2016174049A1 (en) 2015-04-30 2016-11-03 Bayer Animal Health Gmbh Anti-parasitic combinations including halogen-substituted compounds
CN108137509B (zh) 2015-08-13 2021-03-19 拜耳作物科学股份公司 适用于防治节肢动物的吡咯、二唑、***或四唑衍生物
US20190060286A1 (en) 2016-02-29 2019-02-28 University Of Florida Research Foundation, Incorpo Chemotherapeutic Methods
WO2018177993A1 (de) 2017-03-31 2018-10-04 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Pyrazole zur bekämpfung von arthropoden
CN110475776B (zh) 2017-03-31 2024-03-19 拜耳作物科学股份公司 用于防治节肢动物的三环羧酰胺
BR112020015581A2 (pt) 2018-01-31 2021-02-02 Deciphera Pharmaceuticals, Llc terapia de combinação para o tratamento de tumores estromais gastrointestinais
WO2021030405A1 (en) 2019-08-12 2021-02-18 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors
MX2022001863A (es) 2019-08-12 2022-05-30 Deciphera Pharmaceuticals Llc Metodos para tratar los tumores del estroma gastrointestinal.
EP4084779A1 (en) 2019-12-30 2022-11-09 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Compositions of 1-(4-bromo-5-(1-ethyl-7-(methylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1,6-naphthyridin-3-yl)-2-fluorophenyl)-3-phenylurea
AU2020419197B2 (en) 2019-12-30 2023-08-31 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Amorphous kinase inhibitor formulations and methods of use thereof
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1903899A (en) * 1933-04-18 Cabboxylic acid abylides oe the benzene sebies and process oe making
US1909960A (en) * 1929-08-06 1933-05-23 Du Pont Intermediate for azo dyes
NL129433C (cs) * 1963-09-21
DE2812252A1 (de) 1978-03-21 1979-10-04 Bayer Ag 1,2,4-triazol-blockierte polyisocyanate als vernetzer fuer lackbindemittel
US4749729A (en) 1984-06-21 1988-06-07 American Cyanamid Company Epoxy resin compositions curable above 160 F. and below 250 F.
JPH0753835B2 (ja) * 1985-05-20 1995-06-07 大日本インキ化学工業株式会社 アゾレ−キ顔料の製造法
GB9413975D0 (en) * 1994-07-11 1994-08-31 Fujisawa Pharmaceutical Co New heterobicyclic derivatives
JPH04177350A (ja) * 1990-11-13 1992-06-24 Fuji Photo Film Co Ltd 感光材料
WO1993004170A1 (en) 1991-08-23 1993-03-04 The United States Of America Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Raf protein kinase therapeutics
GB9816837D0 (en) 1998-08-04 1998-09-30 Zeneca Ltd Amide derivatives
AU6526896A (en) * 1995-07-22 1997-02-18 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted aromatic compounds and their pharmaceutical use
WO1997005878A1 (en) 1995-08-10 1997-02-20 Merck & Co., Inc. 2,5-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
US6174887B1 (en) * 1995-08-22 2001-01-16 Japan Tobacco Inc. Amide compounds and use of the same
JPH09124571A (ja) * 1995-11-01 1997-05-13 Japan Tobacco Inc アミド化合物及びその用途
GB9604926D0 (en) 1996-03-08 1996-05-08 Sandoz Ltd Organic compounds
WO1998006715A1 (en) 1996-08-09 1998-02-19 Smithkline Beecham Corporation Novel piperazine containing compounds
GB9623833D0 (en) 1996-11-16 1997-01-08 Zeneca Ltd Chemical compound
WO1999015164A1 (en) 1997-09-23 1999-04-01 Zeneca Limited Amide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
US6022884A (en) * 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
GB9809347D0 (en) 1998-05-05 1998-07-01 Reckitt & Colmann Prod Ltd Compositions
NZ507143A (en) 1998-05-15 2003-08-29 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
PL195600B1 (pl) 1998-05-15 2007-10-31 Astrazeneca Ab Pochodne benzamidowe, sposób ich wytwarzania, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia stanów medycznych powstających za pośrednictwem cytokin
CA2338121A1 (en) 1998-08-04 2000-02-17 Astrazeneca Ab Amide derivatives useful as inhibitors of the production of cytokines
CA2340454A1 (en) 1998-09-25 2000-04-06 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives and their use as cytokine derivatives
CA2341374A1 (en) 1998-10-01 2000-04-13 Astrazeneca Ab Quinoline and quinazoline derivatives and their use as inhibitors of cytokine mediated diseases
ES2246830T3 (es) 1999-03-17 2006-03-01 Astrazeneca Ab Derivados de amida.
US7008945B1 (en) 1999-03-17 2006-03-07 Astrazeneca Ab Amide derivatives
GB9924092D0 (en) 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CA2337770C (en) 2009-01-20
CN1243724C (zh) 2006-03-01
SK286446B6 (sk) 2008-10-07
PT1102743E (pt) 2002-12-31
GB9816837D0 (en) 1998-09-30
KR100628285B1 (ko) 2006-09-27
DE69902277D1 (de) 2002-08-29
IL141184A0 (en) 2002-02-10
DE69902277T2 (de) 2003-06-18
SK1722001A3 (en) 2001-08-06
ZA200100617B (en) 2002-01-22
CZ301971B6 (cs) 2010-08-18
WO2000007980A1 (en) 2000-02-17
NZ509162A (en) 2004-01-30
BRPI9912726B8 (pt) 2021-07-06
JP4502509B2 (ja) 2010-07-14
CN1330631A (zh) 2002-01-09
US6821965B1 (en) 2004-11-23
PL195722B1 (pl) 2007-10-31
EP1102743B1 (en) 2002-07-24
HK1037608A1 (en) 2002-02-15
BRPI9912726B1 (pt) 2011-05-31
PL345809A1 (en) 2002-01-02
RU2220951C2 (ru) 2004-01-10
NO20010533L (no) 2001-03-30
EP1102743A1 (en) 2001-05-30
KR20010099608A (ko) 2001-11-09
NO321017B1 (no) 2006-02-27
HU230343B1 (hu) 2016-02-29
BRPI9912726A (pt) 2001-05-02
AU5179199A (en) 2000-02-28
CA2337770A1 (en) 2000-02-17
DK1102743T3 (da) 2002-09-30
NO20010533D0 (no) 2001-01-31
HUP0103366A2 (hu) 2002-01-28
JP2002522414A (ja) 2002-07-23
ES2178895T3 (es) 2003-01-01
AU756292B2 (en) 2003-01-09
IL141184A (en) 2009-11-18
ATE221047T1 (de) 2002-08-15
HUP0103366A3 (en) 2002-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2001384A3 (cs) Amidové deriváty, které jsou užitečné jako inhibitory cytokinu, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
KR100757282B1 (ko) 아미드 유도체
KR100618074B1 (ko) 벤즈아미드 유도체 및 이것의 사이토킨 억제제로서 용도
IL141183A (en) Amid derivatives used as inhibitors of cytokine production
CZ20013276A3 (cs) Nové amidové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje
JP2002515476A (ja) サイトカインにより仲介される疾病の処置のためのベンズアミド誘導体
US7772432B2 (en) Amidobenzamide derivatives which are useful as cytokine inhibitors
MXPA01000758A (en) Amide derivatives which are useful as cytokine inhibitors
CZ20011093A3 (cs) Amidové deriváty, které jsou užitečné jako inhibitory produkce cytokinů, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
CZ2001439A3 (cs) Amidové deriváty, které jsou užitečné jako inhibitory produkce cytokinů, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
CZ20004210A3 (cs) Benzamidové deriváty pro léčení nemoci mediovaných cytokiny

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20190729