JPH11510511A - ２，５−置換アリールピロール、この化合物を含有する組成物及び使用方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）の２，５−置換アリールピロール又はその医薬的に許容される塩、並びにこのような化合物を含有する組成物及び治療方法に関する。この化合物は、１種又は２種以上のサイトカインの過剰の又は調節されない産生又は活性が起こる疾患又は状態を指す、サイトカイン仲介疾患を治療するために有用である。インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）は、免疫調節及び炎症のようなその他の生理学的状態に関与するサイトカインである。この化合物はまた、グルカゴン拮抗薬活性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】２，５−置換アリールピロール、この化合物を含有する組成物及び使用方法 発明の背景 本発明は、２，５−置換アリールピロール並びにこのような化合物を含有する 組成物及び治療方法に関する。 サイトカイン仲介疾患は、１種又は２種以上のサイトカインの過剰の又は調節 されない産生が起こる疾患又は状態を指す。インターロイキン−１（ＩＬ−１） 及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）は、免疫調節及び炎症のようなその他の生理学的状 態に関与する、種々の細胞によって産生されるサイトカインである。 ＩＬ−１は、免疫調節及びその他の生理学的状態で重要であると考えられる種 々の生物学的活性を仲介することが示されている［例えば、Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ 他、Ｒｅｖ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓｅａｓｅ、第６巻、第５１頁（１９８４年） 参照］。ＩＬ−１の無数の公知の生物学的活性には、Ｔ−ヘルパー細胞の活性化 、熱の誘導、プロスタグランジン又はコラーゲナーゼ産生の刺激、好中球走化性 、急性期タンパク質の誘導及び血漿鉄レベルの抑制が含まれる。 ＩＬ−１が関係する多数の疾患状態が存在する。これらの疾患には、慢性関節 リウマチ、変形性関節症、内毒血症、トキシックショック症候群、菌体内毒素に より誘発される炎症性反応又は炎症性腸疾患のようなその他の急性又は慢性炎症 性疾患、結核、アテローム硬化症、筋変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症 候群、慢性関節リウマチ、痛風、外傷関節炎、風疹関節炎及び急性滑膜炎が含ま れる。最近の証拠はまた、糖尿病及び膵臓のβ細胞に対するＩＬ−１活性に関連 している。 過剰の又は調節されないＴＮＦ産生は、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎 、変形性関節症、痛風性関節炎及びその他の関節炎状態、敗血症、敗血症性ショ ック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、成人 呼吸窮迫症候群、脳性マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺筋肉異常増殖、 骨吸収疾患、再潅流傷害(reperfusion injury)、移植片対宿主反応、同種累系移 植片拒絶、インフルエンザのような感染に起因する熱及び筋肉痛、感染又は悪性 疾患に対する二次悪液質、後天性免疫不全症候群（エイズ）に対する二次悪液質 、エイズ関連症候群（ＡＲＣ）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰 瘍性大腸炎並びに発熱(pyresis)を仲介するか又 は悪化することに関与してきた。 ＴＮＦのようなモノカインは、単球及び／又はマクロファージに於いてＨＩＶ 複製を活性化することが示されている［Ｐｏｌｉ他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃ ａｄ．Ｓｃｉ．、第８７巻、第７８２〜７８４頁（１９９０年）］。それゆえ、 モノカイン産生又は活性の抑制は、Ｔ細胞について前記したようにＨＩＶ進行(p rogression)を制限する際に助けとなる。ＴＮＦはまた、サイトメガロウイルス （ＣＭＶ）、インフルエンザウイルス及びヘルペスウイルスのような他のウイル ス感染と、種々の役割に於いて関与してきた。 ＩＬ−６は、免疫系、増血及び急性期反応に影響を与えるサイトカインである 。これは、ＩＬ−１のような物質に応答して幾つかの哺乳動物細胞種類によって 産生され、脈管濾胞性リンパ組織増殖症のような疾患状態に関連している。 インターロイキン−８（ＩＬ−８）は、１９８７年に初めて同定され、キャラ クタリゼーションされた走化性因子である。ＩＬ−８には、好中球誘引物質／活 性化タンパク質−１（ＮＡＰ−１）、単球由来好中球走化性因子（ＭＤＮＣＦ） 、好中球活性化因子（ＮＡＦ）及びＴ−細胞リンパ球走化性因子のよう な多数の異なった名称が適用されてきた。ＩＬ−１と同様に、ＩＬ−８は、単核 細胞、繊維芽細胞及び内皮細胞を含む、幾つかの細胞種類によって産生される。 その産生は、ＩＬ−１、ＴＮＦにより及びリポ多糖（ＬＰＳ）により誘導される 。ＩＬ−８は、インビトロで多数の細胞機能を刺激する。これは、好中球、Ｔ− リンパ球及び好塩基球のための化学誘引物質である。これは好塩基球からのヒス タミン放出を誘導する。これは、好中球からのリソソーム酵素放出及びレスピラ トリーバーストを起こし、これはデノボタンパク質合成無しに好中球上のＭａｃ −１（ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８）の表面発現を増加することが示されている。この 技術分野に於いて、サイトカイン抑圧性又は拮抗性である化合物、即ち、ＩＬ− １、ＩＬ−６、ＩＬ−８及びＴＮＦのようなサイトカインを抑制するか又はこれ に拮抗することができる化合物について処理する必要性が存在している。 式Ｉの化合物はまた、過剰のＩＬ−８活性によって特徴付けられる疾患を治療 する上で有用である。過剰の又は調節されないＩＬ−８産生が、疾患を悪化させ 及び／又は引き起こすことに関係している多くの疾患状態が存在している。これ らの疾患には、乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓又は腎臓の再潅流損傷、 成人呼吸窮迫症候群、血栓症及び糸球体腎炎が含まれる。発明の要約 本発明は、式Ｉ によって表わされる化合物又はその医薬的に許容される塩に関し：上記の式に於 いて、 〜１０員のアリール又はヘテロアリール基を表わし； ａ及びｂは、ａプラスｂの合計が１、２、３又は４であるように、整数０、１、 ２又は３を表わし； 原子であり、ヘテロ原子の０〜４個はＮでありそしてヘテロ原子の０〜１個はＯ 又はＳである）を含有するヘテロアリール基を表わし、該ヘテロアリール基は置 換されていないか又は０〜３個のＲ^a基で置換されており、各Ｒ^aは独立に、ハロ 、ＣＮ、 ＮＯ₂、Ｒ²¹、ＯＲ²³、ＳＲ²³、Ｓ（Ｏ）Ｒ²¹、ＳＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰Ｒ²³、ＮＲ²⁰ ＣＯＲ²¹、ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰ Ｃ（ＮＲ²⁰）ＮＨＲ²⁰、ＣＯ₂Ｒ²³、ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＳＯ₂ＮＲ²⁰Ｒ²³、ＳＯ₂ ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹、ＯＣＯ ＮＲ²⁰Ｒ²³、ＯＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²⁰、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｒ²⁰、Ｃ（Ｎ Ｒ²⁰）ＮＲ²⁰Ｒ²³及びＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹からなる群から選択された基を表わ し； Ｒ¹は、Ｈ、アリール、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_3-15アルケニル、Ｃ_3-15アルキニ ル及びヘテロサイクリル(heterocyclyl)からなる群から選択され、該アルキル、 アリール、アルケニル、アルキニル及びヘテロサイクリルは、任意に、アリール 、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ＯＲ²⁰、ＳＲ²⁰、Ｎ（Ｒ²⁰）₂、Ｓ（Ｏ ）Ｒ²¹、ＳＯ₂Ｒ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰Ｒ²³、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ ＮＲ²⁰Ｒ²³、ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、Ｎ（ Ｒ²⁰）Ｃ（ＮＲ²⁰）ＮＨＲ²⁰、ＣＯ₂Ｒ²⁰、ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹ 、ＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂ Ｒ²¹、ＯＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＯＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＯＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³及びＣ（ Ｏ）ＯＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｒ²⁰からなる群から選択された１〜３個の基で置換され ており； Ｒ²は、Ｈ、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_2-15アルケニル、Ｃ_2-15アルキニル、ハロ、 ＮＯ₂、ヘテロサイクリル、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）Ｒ²¹、ＳＯ₂Ｒ²¹、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²⁰）₂ 、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＣＯＲ²⁰、ＣＯ₂Ｒ²⁰、 ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹及びＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹からなる群か ら選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル及びヘテロサイクリルは、任 意に、ハロ、ヘテロサイクリル、ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、Ｒ²⁰、ＯＲ²⁰ 、ＳＲ²⁰、ＮＲ²⁰Ｒ²³、Ｓ（Ｏ）Ｒ²¹、ＳＯ₂Ｒ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰Ｒ²³、ＳＯ₂ ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹ 、ＮＲ²⁰ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＮＲ²⁰Ｃ（ＮＲ²⁰）ＮＨＲ²⁰、ＣＯ₂Ｒ²⁰、ＣＯＮ Ｒ²⁰Ｒ²³、ＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²、ＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²²、Ｏ ＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹及びＯＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³からなる群から選択された１〜３個 の基で置換されており； Ｒ²⁰は、Ｈ、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_2-15アルケニル、Ｃ_2-15 アルキニル、ヘテロサイクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選 択された基を表わし、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリル 、アリール及びヘテロアリールは、任意に、ハロ、アリール及びヘテロアリール から選択された１〜３個の基で置換されており； Ｒ²¹は、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_2-15アルケニル、Ｃ_2-15アルキニル、ヘテロサイ クリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択された基を表わし、こ のようなアルキル、アルケニル及びアルキニルは、任意に、オキソ並びに／又は Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ₂及びＮＲ²⁰から選択された１〜２個のヘテロ原子によ って中断されており、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテ ロアリールは、任意に、１〜３個の、ハロ、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテ ロアリール、ＣＮ、ＯＲ²⁰、Ｏ（（ＣＨ₂）_nＯ）_mＲ²⁰、ＮＲ²⁰（（ＣＨ₂）_nＯ ）_mＲ²⁰[ここで、ｎは２〜４の整数を表わし、ｍは１〜３の整数を表わす]、Ｓ Ｒ²⁰、Ｎ（Ｒ²⁰）₂、Ｓ（Ｏ）Ｒ²²、ＳＯ₂Ｒ²²、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²⁰）₂、ＳＯ₂ＮＲ^{2 0} ＣＯＲ²²、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ²⁰ＣＯＲ²²、ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²²、 ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ²²Ｃ（ＮＲ²²）ＮＨＲ²² 、ＣＯ₂Ｒ²⁰、ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²、ＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²、Ｓ Ｏ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²²、ＯＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²ＯＣ（Ｏ）Ｒ²⁰、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ₂ ＯＣ（Ｏ）Ｒ²⁰及びＯＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂で置換されており； Ｒ²²は、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_2-15アルケニル、Ｃ_2-15アルキニル、ヘテロサイ クリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、該アルキル、ア ルケニル及びアルキニルは、任意に、１〜３個のハロ、アリール又はヘテロアリ ール基で置換されており； Ｒ²³は、Ｒ²¹又はＨであり； Ｒ²⁴は、ＣＯＲ²²、ＣＯ₂Ｒ²²、ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＳＯ₂Ｒ²²及びＲ²³から選 択され； そして、２個のＲ²⁰基が存在するとき、Ｒ²⁰及びＲ²¹が存在するとき又はＲ²⁰ 及びＲ²³が存在するとき、該２個のＲ²⁰基、Ｒ²⁰とＲ²¹又はＲ²⁰とＲ²³とは、そ れらが結合している原子及び全ての介在する原子と組み合わさって、５〜１０個 の原子（その少なくとも１個の原子はＯ、Ｓ又はＮから選択されたヘテロ原子で ある）を含有するヘテロサイクリルを表わしてもよく、該ヘテロサイクリルは任 意に、１〜３個の追加のＮ原 子及び０〜１個の追加のＯ又はＳ原子を含有する。 本発明にはまた、医薬的に許容される坦体と組み合わせた、式Ｉの化合物を含 有する医薬組成物が含まれる。 本発明には、乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓又は腎臓の再潅流損傷(reperfu sion injury)、成人呼吸困難症候群、血栓症及び糸球体腎炎の治療が必要である 哺乳動物に於いて、該疾患及び状態を治療するために有効である量で、式Ｉの化 合物を哺乳動物に投薬することからなる、該疾患及び状態の治療方法が含まれる 。 また、本発明には、サイトカイン仲介疾患の治療が必要な哺乳動物患者に、該 サイトカイン仲介疾患を治療するために有効である量の式Ｉの化合物を投薬する ことからなる、哺乳動物のサイトカイン仲介疾患の治療方法が含まれる。発明の詳細な説明 他に特定しない限り下記に定義する用語を使用して、本発明をここに詳細に説 明する。 用語「アルキル」は、他に定義しない限り、１〜１５個の炭素原子を含有する 一価のアルカン（炭化水素）誘導基を指す。これは直鎖、分枝鎖又は環式であっ てよい。好ましい直鎖又は 分枝鎖アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及び ｔ−ブチルが含まれる。好ましいシクロアルキル基には、シクロペンチル及びシ クロヘキシルが含まれる。 アルキルにはまた、シクロアルキレン部分を含む又はシクロアルキレン部分に よって中断された直鎖又は分枝鎖アルキル基が含まれる。例には下記のもの： （式中、ｘプラスｙ＝０〜１０であり、ｗプラスｚ＝０〜９である） が含まれる。 アルキル基のアルキレン及び一価のアルキル部分は、全ての結合可能な点で、 シクロアルキレン部分に結合できる。 置換アルキルが存在するとき、これは、それぞれ可変要素に関して定義される １〜３個の基で置換された、上記に定義するような直鎖、分枝鎖又は環式アルキ ル基を指す。 用語「アルケニル」は、２〜１５個の炭素原子及び少なくと も１個の炭素−炭素二重結合を含有する、直鎖、分枝鎖又は環式の炭化水素基を 指す。好ましくは１個の炭素−炭素二重結合が存在し、４個以下の非芳香族性（ 非共鳴）炭素−炭素二重結合が存在していてもよい。好ましいアルケニル基には 、エテニル、プロペニル、ブテニル及びシクロヘキセニルが含まれる。アルキル に関して前記したように、アルケニル基の直鎖、分枝鎖又は環式部分に二重結合 が含有されていてよく、置換アルケニル基が与えられるときは置換されていてよ い。 用語「アルキニル」は、２〜１５個の炭素原子及び少なくとも１個の炭素−炭 素三重結合を含有する、直鎖、分枝鎖又は環式の炭化水素基を指す。３個以下の 炭素−炭素三重結合が存在していてよい。好ましいアルキニル基には、エチニル 、プロピニル及びブチニルが含まれる。アルキルに関して前記したように、アル キニル基の直鎖、分枝鎖又は環式部分に三重結合が含有されていてよく、置換ア ルキニル基が与えられるときは置換されていてよい。 アリールは、芳香環、例えばフェニル、置換フェニル及び類似の基並びに縮合 している環、例えばナフチル等を指す。即ち、アリールは、少なくとも６個の原 子を有する環を少なくとも１ 個、最大２個（その場合、最大１０個までの原子を有する）を含有し、隣接する 炭素の間に交互（共鳴）二重結合を有する。好ましいアリール基は、フェニル及 びナフチルである。アリール基は同様に、下記に定義するように置換されていて もよい。好ましい置換アリールには、１個又は２個の基で置換されたフェニル及 びナフチルが含まれる。 用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個のヘテロ原子Ｏ、Ｓ又はＮを含有 する、５個又は６個の環原子を有する単環式芳香族炭化水素基又は８〜１０個の 原子を有する二環式芳香族基を意味し、該環中の炭素又は窒素原子が結合の点で あり、そして１個の炭素原子が更に、任意にＯ又はＳから選択されたヘテロ原子 によって置き換えられ、１〜３個の炭素原子が更に、任意に窒素ヘテロ原子によ って置き換えられる。ヘテロアリール基は任意に、３個以下のＲ^a基で置換され ている。 即ち、ヘテロアリールには、１個又は２個以上のヘテロ原子を含有する芳香族 及び部分芳香族基が含まれる。この種類の例は、チオフェン、プリン、イミダゾ ピリジン、ピリジン、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、テトラゾール、 イミダゾール、ピリミジン、ピラジン及びトリアジンを含む。 結合するように、それぞれがＲ^aから選択された０〜３個の基で置換されている 、５〜１０員のアリール又はヘテロアリールを表わす。フェニル、ナフチル、ピ リジル、ピリミジニル、チオフェニル、フラニル、イミダゾリル、チアゾリル、 イソチアゾリル、オキサゾリル及びイソオキサゾリルが好ましい。 を表す。１〜４個の原子はＯ、Ｓ及びＮから選択されたヘテロ原子である。この ヘテロアリール基は、置換されていないか又は０〜３個のＲ^a基で置換されてい てよい。 記の通りである。即ち、ピリジル、キノリル、プリニル、イミダゾリル、イミダ ゾピリジン及びピリミジニル。 用語「ヘテロシクロアルキル」及び「ヘテロサイクリル(heterocyclyl)」は、 環の中の炭素原子の１個が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂又はＮから選択されたヘテロ 原子によって置き換えられ、且つ３個以下の更に別の炭素原子が任意にヘテロ原 子によって置き換えられていてよいシクロアルキル基（非芳香族）を指す。 ヘテロサイクリルは炭素又は窒素結合されており、炭素結合され且つ窒素を含 有する場合には、窒素はＲ²⁴によって置換されていてよい。ヘテロサイクリルの 例は、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テ トラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾリニル、ピペラジニル 、ピロリジン−２−オンイル、ピペリジン−２−オンイル等である。 用語「ＴＮＦ仲介疾患又は疾患状態」は、ＴＮＦ自体の産生により又はＴＮＦ により放出が誘導されるＩＬ−１又はＩＬ−６（これらに限定されるものではな いが）のような他のモノカインによって、ＴＮＦが役割を演じる、全ての疾患状 態を指す。例えばＩＬ−１が主成分であって、その産生又は作用がＴＮＦに応答 して悪化又は分泌される疾患状態は、ＴＮＦにより仲介される疾患状態と考えら れる。 用語「サイトカイン」は、本明細書で使用するとき、細胞の機能に影響を与え 、且つ、免疫応答、炎症性応答又は増血応答に於いて細胞間の相互作用を調節す る分子である全ての分泌されたポリペプチドを意味する。サイトカインには、こ れらに限定されるものではないが、それを産生する細胞に無関係にモノカ イン及びリンホカインが含まれる。サイトカインの例には、これらに限定される ものではないが、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、腫瘍壊死因子−アルファ（Ｔ ＮＦ−α）及び腫瘍壊死因子−ベータ（ＴＮＦ−β）が含まれる。 用語「サイトカイン抑制量」は、過剰の又は調節されないサイトカイン産生又 は活性によって悪化される又は引き起こされる疾患状態の予防的又は治療的処置 のために患者に与えられるとき、サイトカイン又はその活性のインビボレベルに 於ける正常レベル又は正常より低いレベルまでの減少を起こす、式Ｉの化合物の 有効量を意味する。 本発明の化合物は、１個又は２個以上の不斉炭素原子を含有し得、ラセミ形態 及び光学的活性形態で存在し得る。これらの化合物の全ては、本発明の範囲内で あることが意図される。 本特許出願を通して、下記の略語を、下記の意味で使用する。 Ｂｕ ブチル Ｂｎ ベンジル ＢＯＣ、Ｂｏｃ ｔ−ブチルオキシカルボニル ｃａｌｃ． 計算された ＣＢＺ、Ｃｂｚ ベンジルオキシカルボニル ＣＤＩ Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール ＦＡＢ−ＭＳ 高速原子衝撃質量分析法 ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー ＫＨＭＤＳ カリウム ビス（トリメチルシリル）アミド ＬＡＨ 水素化アルミニウムリチウム ＬＨＭＤＳ リチウム ビス（トリメチルシリル）アミド Ｍｅ メチル ＭｅＯＨ メタノール ＭＰＬＣ 中圧液体クロマトグラフィー ＮＭＲ 核磁気共鳴 Ｐｈ フェニル Ｐｒ プロピル ｐｒｅｐ． 調製された Ｐｙｒ． ピリジル ＴＭＳ テトラメチルシラン 本発明の化合物の一つのサブセットには、Ａｒ¹及びＡｒ²が独立に下記のもの から選択される式Ｉの化合物が含まれる： ａ）フェニル、 ｂ）ピリジル、 ｃ）ピリミジニル、 ｄ）チオフェニル、 ｅ）フラニル、 ｆ）イミダゾリル、 ｇ）チアゾリル、 ｈ）イソチアゾリル、 ｉ）オキサゾリル、 ｊ）イソオキサゾリル、及び ｋ）ナフチル。 化合物のこのサブセット内で、全ての他の可変要素は、式Ｉに関して前に定義し た通りである。 本発明の化合物の他のサブセットには、ＨＡｒが下記のものから選択される式 Ｉの化合物が含まれる： ａ）ピリジル、 ｂ）キノリル、 ｃ）プリニル、 ｄ）イミダゾリル、 ｅ）イミダゾピリジン、及び ｆ）ピリミジニル。 化合物のこのサブセット内で、全ての他の可変要素は、式Ｉに関して最初に定義 した通りである。 式Ｉの化合物の他のサブセットには、Ｒ¹が水素である化合物が含まれる。化 合物のこのサブセット内で、全ての他の可変要素は、式Ｉに関して最初に定義し た通りである。 式Ｉの化合物の他のサブセットには、Ｒ¹が最初に定義されたように、非置換 又は置換されたＣ_1-15アルキルを表わす化合物が含まれる。化合物のこのサブセ ット内で、全ての他の可変要素は、式Ｉに関して最初に定義した通りである。 式Ｉの化合物の他のサブセットには、Ｒ²が下記のものからなる群から選択さ れる基を表わす化合物が含まれる： ａ）Ｈ、 ｂ）アルキル、 ｃ）ハロ、 ｄ）ＣＮ、 ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル、 ｆ）Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキルフェニル、 ｇ）ＣＯ₂Ｈ、 ｈ）ＣＯ₂Ｃ_1-6アルキル、 ｉ）ＣＯ₂Ｃ_1-6アルキルフェニル、 ｊ）ＣＯＮＨ₂、 ｋ）ＣＯＮＨＣ_1-6アルキル、 ｌ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂、 ｍ）ＳＯ₂ＮＨ₂、 ｎ）ＳＯ₂ＮＨＣ_1-6アルキル、及び ｏ）ＳＯ₂Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂。 化合物のこのサブセット内で、全ての他の可変要素は、式Ｉに関して最初に定義 した通りである。 式Ｉの好ましい化合物は、Ａｒ¹及びＡｒ²が独立に、 ａ）フェニル、 ｂ）ピリジル、 ｃ）ピリミジニル、 ｄ）チオフェニル、 ｅ）フラニル、 ｆ）イミダゾリル、 ｇ）チアゾリル、 ｈ）イソチアゾリル、 ｉ）オキサゾリル、 ｊ）イソオキサゾリル、及び ｋ）ナフチル から選択され、 １個、２個又は３個のＲ^a基が存在し、且つＡｒ¹及びＡｒ²に結合し、そして 各Ｒ^aが独立に、ハロ、Ｒ²¹、ＯＲ²³、ＮＲ²⁰Ｒ²³、ＣＯ₂Ｒ²³、ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³ 、ＳＯ₂Ｒ²¹及びＳ（Ｏ）Ｒ²¹からなる群から選択され、Ｒ²⁰、Ｒ²¹及びＲ²³は 最初に定義された通りであり、 ＨＡｒが、 ａ）ピリジル、 ｂ）キノリル、 ｃ）プリニル、 ｄ）イミダゾリル、 ｅ）イミダゾピリジニル、及び ｆ）ピリミジニル から選択され、 Ｒ¹が、 ａ）Ｈ、又は ｂ）置換又は非置換のアルキル であり、そして Ｒ²が、 ａ）Ｈ、 ｂ）アルキル、 ｃ）ハロ、 ｄ）ＣＮ、 ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル、 ｆ）Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキルフェニル、 ｇ）ＣＯ₂Ｈ、 ｈ）ＣＯ₂Ｃ_1-6アルキル、 ｉ）ＣＯ₂Ｃ_1-6アルキルフェニル、 ｊ）ＣＯＮＨ₂、 ｋ）ＣＯＮＨＣ_1-6アルキル、 ｌ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂、 ｍ）ＳＯ₂ＮＨ₂、 ｎ）ＳＯ₂ＮＨＣ_1-6アルキル、及び ｏ）ＳＯ₂Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂ からなる群から選択されるとき、実現される。 式Ｉの化合物のより好ましいサブセットは、（Ｒ^a）_a−Ａｒ¹が、 ａ）フェニル、 ｂ）４−フルオロフェニル、 ｃ）４−クロロフェニル、 ｄ）３−フルオロフェニル、 ｅ）３−クロロフェニル、 ｆ）チオフェン−２−イル ｇ）チオフェン−３−イル ｈ）４−フルオロチオフェン−２−イル ｉ）４−フルオロチオフェン−３−イル ｊ）５−フルオロチオフェン−２−イル ｋ）５−フルオロチオフェン−３−イル ｌ）４−クロロチオフェン−２−イル ｍ）４−クロロチオフェン−３−イル ｎ）５−クロロチオフェン−２−イル ｏ）５−クロロチオフェン−３−イル ｐ）３−メチルフェニル、 ｑ）３，４−ジクロロフェニル、 ｒ）３−ヒドロキシフェニル、 ｓ）４−ヒドロキシフェニル、 ｔ）３，４−ジヒドロキシフェニル、 ｕ）３−メチル−２−チオフェニル、 ｖ）５−メチル−２−チオフェニル、 ｗ）４−カルボキシメチルフェニル、 ｘ）３−シアノフェニル、 ｙ）４−シアノフェニル、 ｚ）２−ピリジル、 ａａ）２−フロイル、 ｂｂ）３−フロイル、 ｃｃ）４−メチルスルフィニルフェニル、 ｄｄ）４−トリフルオロメチルフェニル、 ｅｅ）３−トリフルオロメチルフェニル、 ｆｆ）４−メチルフェニル、 ｇｇ）４−ｔ−ブトキシフェニル、 ｈｈ）３，４−ジベンジルオキシフェニル、 ｉｉ）３−キノリニル、 ｊｊ）３−ピリジル、 ｋｋ）４−ピリジル、 ｌｌ）２，４−ジフルオロフェニル、 ｍｍ）３，４−ジフルオロフェニル、 ｎｎ）４−メチルスルフィニルフェニル、 ｏｏ）４−メチルスルホニルフェニル、 ｐｐ）２−メトキシフェニル、 ｑｑ）３−メトキシフェニル、 ｒｒ）４−ニトロフェニル、 ｓｓ）４−アミノメチルフェニル、及び ｔｔ）２−クロロフェニル からなる群から選択され、 （Ｒ^a）_b−Ａｒ²が、 ａ）４−（メチルチオ）−フェニル、 ｂ）４−（エチルチオ）−フェニル、 ｃ）３−（メチルチオ）−フェニル、 ｄ）２−（メチルチオ）−フェニル、 ｅ）３−（エチルチオ）−フェニル、 ｆ）４−メチルスルホニルフェニル ｇ）４−エチルスルホニルフェニル ｈ）３−メチルスルホニルフェニル ｉ）２−メチルスルホニルフェニル ｊ）４−メチルスルフィニルフェニル ｋ）４−エチルスルホニルフェニル ｌ）３−メチルスルフィニルフェニル ｍ）４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチルフェニル、 ｎ）３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチルフェニル、 ｏ）４−メトキシフェニル、 ｐ）４−ヒドロキシフェニル、 ｑ）３−メトキシフェニル、 ｒ）２−ベンジルオキシフェニル、 ｓ）４−メチルチオフェン−２−イル、 ｔ）４−メチルチオフェン−３−イル、 ｕ）４−アセチルアミノフェニル、 ｖ）２−ピリミジニル、 ｗ）フェニル、 ｘ）４−アミノメチルフェニル、 ｙ）４−シアノフェニル、 ｚ）４−フルオロフェニル、 ａａ）４−クロロフェニル、 ｂｂ）４−ブロモフェニル、 ｃｃ）４−カルボキシエチルフェニル、 ｄｄ）２−フルオロフェニル、 ｅｅ）３−ニトロフェニル、 ｆｆ）４−ニトロフェニル、 ｇｇ）３−フルオロフェニル、 ｈｈ）４−カルボキシフェニル、 ｉｉ）４−アミノフェニル、 ｊｊ）３−アミノフェニル、 ｋｋ）４−（Ｏ（ＣＨ₂）₃ＮＭｅ₂）−フェニル、 ｌｌ）４−（Ｏ（ＣＨ₂）₂−ピペリジン−１−イル）−フェニル、 ｍｍ）２−メトキシフェニル、 ｎｎ）３−クロロフェニル、 ｏｏ）４−（（４−Ｎ−ＣＯＣＨ₃）ピペラジン−１−イル）−フェニル、 ｐｐ）４−トリフルオロメチルフェニル、 ｑｑ）４−ブロモチオフェン−２−イル、 ｒｒ）５−メチルチオフェン−２−イル、 ｓｓ）２−ベンゾオキサゾリル、 ｔｔ）２−ベンゾフラニル、 ｕｕ）２，５−ジメトキシフェニル、及び ｖｖ）４−モルホリニルフェニル からなる群から選択され、 但し、（Ｒ^a）_a−Ａｒ¹が、ａ）、ｆ）、ｇ）、ｚ）、ａａ）、ｂｂ）、ｊｊ） 又はｋｋ）を表わすとき、Ａｒ²−（Ｒ^a）_bはｖ）、ｗ）、ｓｓ）又はｔｔ）を 表わさず、 （Ｒ^a）_0-3−ＨＡｒが、 ａ）４−ピリジル、 ｂ）４−（２−メチルピリジル）、 ｃ）４−（２−アミノピリジル）、 ｄ）４−（２−メトキシピリジル）、 ｅ）４−キノリニル、 ｆ）４−ピリミジニル、 ｇ）９−プリニル、 ｈ）７−（イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル）、 ｉ）４−（３−メチルピリジル）、 ｊ）２−ピリジル、 ｋ）３，５−ジメチル−４−ピリジル、 ｌ）３−キノリニル、 ｍ）３−ピリダジニル、 ｎ）４−（２−アミノベンジル）ピリジル、及び ｏ）４−（２−アミノ）ピリミジニル からなる群から選択され、 Ｒ¹がＨであり、そして Ｒ²が、 ａ）Ｈ、 ｂ）Ｆ、 ｃ）Ｃｌ、 ｄ）Ｂｒ、 ｅ）ＣＮ、 ｆ）Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル、 ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキルフェニル、 ｈ）ＣＯ₂Ｈ、 ｉ）ＣＯ₂Ｃ_1-6アルキル、 ｊ）ＣＯ₂Ｃ_1-6アルキルフェニル、 ｋ）ＣＯＮＨ₂、 ｌ）ＣＯＮＨＣ_1-6アルキル、 ｍ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂、 ｎ）ＳＯ₂ＮＨ₂、 ｏ）ＳＯ₂ＮＨＣ_1-6アルキル、及び ｐ）ＳＯ₂Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂ からなる群から選択されるとき、実現される。 式Ｉの化合物の他の好ましいサブセットは、（Ｒ^a）_a−Ａｒ¹が、 ａ）フェニル、 ｂ）４−フルオロフェニル、 ｃ）４−クロロフェニル、 ｄ）３−フルオロフェニル、 ｅ）３−クロロフェニル、 ｆ）チオフェン−２−イル ｇ）チオフェン−３−イル ｈ）４−フルオロチオフェン−２−イル ｉ）４−フルオロチオフェン−３−イル ｊ）５−フルオロチオフェン−２−イル ｋ）５−フルオロチオフェン−３−イル ｌ）４−クロロチオフェン−２−イル ｍ）４−クロロチオフェン−３−イル ｎ）５−クロロチオフェン−２−イル ｏ）５−クロロチオフェン−３−イル ｐ）３−メチルフェニル、 ｑ）３，４−ジクロロフェニル、 ｒ）３−ヒドロキシフェニル、 ｓ）４−ヒドロキシフェニル、 ｔ）３，４−ジヒドロキシフェニル、 ｕ）３−メチル−２−チオフェニル、 ｖ）５−メチル−２−チオフェニル、 ｗ）４−カルボキシメチルフェニル、 ｘ）３−シアノフェニル、 ｙ）４−シアノフェニル、 ｚ）２−ピリジル、 ａａ）２−フロイル、 ｂｂ）３−フロイル、 ｃｃ）４−メチルスルフィニルフェニル、 ｄｄ）４−トリフルオロメチルフェニル、 ｅｅ）３−トリフルオロメチルフェニル、 ｆｆ）４−メチルフェニル、 ｇｇ）４−ｔ−ブトキシフェニル、 ｈｈ）３，４−ジベンジルオキシフェニル、 ｉｉ）３−キノリニル、 ｊｊ）３−ピリジル、 ｋｋ）４−ピリジル、 ｌｌ）２，４−ジフルオロフェニル、 ｍｍ）３，４−ジフルオロフェニル、 ｎｎ）４−メチルスルフィニルフェニル、 ｏｏ）４−メチルスルホニルフェニル、 ｐｐ）２−メトキシフェニル、 ｑｑ）３−メトキシフェニル、 ｒｒ）４−ニトロフェニル、 ｓｓ）４−アミノメチルフェニル、及び ｔｔ）２−クロロフェニル からなる群から選択され、 （Ｒ^a）_b−Ａｒ²が、 ａ）４−（メチルチオ）−フェニル、 ｂ）４−（エチルチオ）−フェニル、 ｃ）３−（メチルチオ）−フェニル、 ｄ）２−（メチルチオ）−フェニル、 ｅ）３−（エチルチオ）−フェニル、 ｆ）４−メチルスルホニルフェニル ｇ）４−エチルスルホニルフェニル ｈ）３−メチルスルホニルフェニル ｉ）２−メチルスルホニルフェニル ｊ）４−メチルスルフィニルフェニル ｋ）４−エチルスルホニルフェニル ｌ）３−メチルスルフィニルフェニル ｍ）４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチルフェニル、 ｎ）３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチルフェニル、 ｏ）４−メトキシフェニル、 ｐ）４−ヒドロキシフェニル、 ｑ）３−メトキシフェニル、 ｒ）２−ベンジルオキシフェニル、 ｓ）４−メチルチオフェン−２−イル、 ｔ）４−メチルチオフェン−３−イル、 ｕ）４−アセチルアミノフェニル、 ｖ）２−ピリミジニル、 ｗ）フェニル、 ｘ）４−アミノメチルフェニル、 ｙ）４−シアノフェニル、 ｚ）４−フルオロフェニル、 ａａ）４−クロロフェニル、 ｂｂ）４−ブロモフェニル、 ｃｃ）４−カルボキシエチルフェニル、 ｄｄ）２−フルオロフェニル、 ｅｅ）３−ニトロフェニル、 ｆｆ）４−ニトロフェニル、 ｇｇ）３−フルオロフェニル、 ｈｈ）４−カルボキシフェニル、 ｉｉ）４−アミノフェニル、 ｊｊ）３−アミノフェニル、 ｋｋ）４−（Ｏ（ＣＨ₂）₃ＮＭｅ₂）−フェニル、 ｌｌ）４−（Ｏ（ＣＨ₂）₂−ピペリジン−１−イル）−フェニル、 ｍｍ）２−メトキシフェニル、 ｎｎ）３−クロロフェニル、 ｏｏ）４−（（４−Ｎ−ＣＯＣＨ₃）ピペラジン−１−イル）−フェニル、 ｐｐ）４−トリフルオロメチルフェニル、 ｑｑ）４−ブロモチオフェン−２−イル、 ｒｒ）５−メチルチオフェン−２−イル、 ｓｓ）２−ベンゾオキサゾリル、 ｔｔ）２−ベンゾフラニル、 ｕｕ）２，５−ジメトキシフェニル、及び ｖｖ）４−モルホリニルフェニル からなる群から選択され、 但し、（Ｒ^a）_a−Ａｒ¹が、ａ）、ｆ）、ｇ）、ｚ）、ａａ）、ｂｂ）、ｊｊ） 又はｋｋ）を表わすとき、Ａｒ²−（Ｒ^a）_bはｖ）、ｗ）、ｓｓ）又はｔｔ）を 表わさず、 （Ｒ^a）_0-3−ＨＡｒが、 ａ）４−ピリジル、 ｂ）４−（２−メチルピリジル）、 ｃ）４−（２−アミノピリジル）、 ｄ）４−（２−メトキシピリジル）、 ｅ）４−キノリニル、 ｆ）４−ピリミジニル、 ｇ）９−プリニル、 ｈ）７−（イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル）、 ｉ）４−（３−メチルピリジル）、 ｊ）２−ピリジル、 ｋ）３，５−ジメチル−４−ピリジル、 ｌ）３−キノリニル、 ｍ）３−ピリダジニル、 ｎ）４−（２−アミノベンジル）ピリジル、及び ｏ）４−（２−アミノ）ピリミジニル からなる群から選択され、 Ｒ¹が、ａ）置換又は非置換のＣ_1-15アルキルであり、そしてＲ²が、 ａ）Ｈ、 ｂ）Ｆ、 ｃ）Ｃｌ、 ｄ）Ｂｒ、 ｅ）ＣＮ、 ｆ）Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル、 ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキルフェニル、 ｈ）ＣＯ₂Ｈ、 ｉ）ＣＯ₂Ｃ_1-6アルキル、 ｊ）ＣＯ₂Ｃ_1-6アルキルフェニル、 ｋ）ＣＯＮＨ₂、 ｌ）ＣＯＮＨＣ_1-6アルキル、 ｍ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂、 ｎ）ＳＯ₂ＮＨ₂、 ｏ）ＳＯ₂ＮＨＣ_1-6アルキル、及び ｐ）ＳＯ₂Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂ からなる群から選択されるとき、実現される。 本発明の化合物の別のサブセットには、式Ｉ によって表わされる化合物が含まれ： 上記の式に於いて、 はヘテロアリール基を表わし； ａ及びｂは、ａプラスｂの合計が１、２、３又は４であるように、整数０、１ 、２又は３を表わし； 原子であり、ヘテロ原子の０〜３個はＮでありそしてヘテロ原子の０〜１個はＯ 又はＳである）を含有するヘテロアリール基を表わし、該ヘテロアリール基は置 換されていないか又は１〜３個のＲ^a基で置換されており； 各Ｒ^aは独立に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ²¹、ＯＲ²³、ＳＲ²³、Ｓ（Ｏ）Ｒ²¹、 ＳＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰ＯＲ²³、ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰ＣＯＮＲ²⁰ Ｒ²³、ＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰Ｃ（ＮＲ²⁰）ＮＨＲ²⁰、ＣＯ₂Ｒ²³、ＣＯＮＲ²⁰ Ｒ²³、ＳＯ₂ＮＲ²⁰Ｒ²³、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³ 、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹、ＯＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＯＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²⁰、Ｃ（Ｏ ）ＯＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｒ²⁰及びＣ（ＮＲ²⁰）ＮＲ²⁰Ｒ²³からなる群から選択され た基を表わし； Ｒ¹は、Ｈ、アリール、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_2-15アルケニル、Ｃ_2-15アルキニ ル及びヘテロサイクリルからなる群から 選択され、該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル及びヘテロサイクリ ルは、任意に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ＯＲ²⁰、ＳＲ²⁰ 、Ｎ（Ｒ²⁰）₂、Ｓ（Ｏ）Ｒ²¹、ＳＯ₂Ｒ²¹、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²⁰）₂、ＳＯ₂ＮＲ²⁰Ｃ ＯＲ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹、Ｎ Ｒ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、Ｎ（Ｒ²⁰）Ｃ（ＮＲ²⁰）ＮＨＲ²⁰、ＣＯ₂Ｒ²⁰、ＣＯＮ（ Ｒ²⁰）₂、ＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹、Ｏ ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＯＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹及びＯＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³からなる群から 選択された１〜３個の基で置換されており； Ｒ²は、Ｈ、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_2-15アルケニル、Ｃ_2-15アルキニル、ハロ、 ＮＯ₂及びヘテロサイクリルからなる群から選択され、該アルキル、アルケニル 、アルキニル及びヘテロサイクリルは、任意に、ハロ、ヘテロサイクリル、ＣＮ 、アリール、ヘテロアリール、Ｒ²⁰、ＯＲ²⁰、ＳＲ²⁰、Ｎ（Ｒ²⁰）₂、Ｓ（Ｏ） Ｒ²²、ＳＯ₂Ｒ²²、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²⁰）₂、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＲ²²、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ Ｎ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ²⁰ＣＯＲ²²、ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²²、ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、Ｎ Ｒ²²Ｃ（Ｎ Ｒ²²）ＮＨＲ²²、ＣＯ₂Ｒ²⁰、ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²、ＮＲ²⁰ ＳＯ₂Ｒ²²、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²²、ＯＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²及びＯＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³ からなる群から選択された１〜３個の基で置換されており； Ｒ²⁰は、Ｈ、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_2-15アルケニル、Ｃ_2-15アルキニル、ヘテロ サイクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択された基を表わし 、該アルキル、アルケニル及びアルキニルは、任意に、ハロ、アリール及びヘテ ロアリールから選択された１〜３個の基で置換されており； Ｒ²¹は、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_2-15アルケニル、Ｃ_2-15アルキニル、ヘテロサイ クリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択された基を表わし、該 アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロアリールは、任意に、 １〜３個の、ハロ、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＯＲ²⁰ 、Ｏ（（ＣＨ₂）_nＯ）_mＲ²⁰、ＮＲ²⁰（（ＣＨ₂）_nＯ）_mＲ²⁰[ここで、ｎは２ 〜４の整数を表わし、ｍは１〜３の整数を表わす]、ヘテロサイクリル、ＳＲ²⁰ 、Ｎ（Ｒ²⁰）₂、Ｓ（Ｏ）Ｒ²²、ＳＯ₂Ｒ²²、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²⁰）₂、ＳＯ₂ＮＲ²⁰Ｃ ＯＲ²²、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ²⁰ＣＯＲ²²、 ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²²、ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ²²Ｃ（ＮＲ²²）ＮＨＲ²²、ＣＯ₂ Ｒ²⁰、ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²、ＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²、ＳＯ₂ＮＲ^{2 0} ＣＯ₂Ｒ²²、ＯＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²ＯＣ（Ｏ）Ｒ²⁰、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ₂ＯＣ（Ｏ ）Ｒ²⁰及びＯＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂で置換されており； Ｒ²²は、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_2-15アルケニル、Ｃ_2-15アルキニル、ヘテロサイ クリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、該アルキル、ア ルケニル及びアルキニルは、任意に、１〜３個のハロ、アリール又はヘテロアリ ール基で置換されており； Ｒ²³は、Ｒ²¹又はＨであり； Ｒ²⁴は、ＣＯＲ²²、ＣＯ₂Ｒ²²、ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＳＯ₂Ｒ²²及びＲ²³から選 択され； そして、２個のＲ²⁰基が存在するとき、Ｒ²⁰及びＲ²¹が存在するとき又はＲ²⁰ 及びＲ²³が存在するとき、該２個のＲ²⁰基、Ｒ²⁰とＲ²¹又は該Ｒ²⁰とＲ²³とは、 それらが結合している原子及び全ての介在する原子と組み合わさって、５〜１０ 個の原子（その少なくとも１個の原子はＯ、Ｓ又はＮから選択されたヘテロ原子 である）を含有するヘテロサイクリルを表わし てもよく、該ヘテロサイクリルは任意に、１〜３個の追加のＮ原子及び０〜１個 の追加のＯ又はＳ原子を含有する。 本発明の化合物の他のサブセットには、Ａｒ¹及びＡｒ²が独立に、 ａ）フェニル、 ｂ）ピリジル、 ｃ）ピリミジニル、 ｄ）チオフェニル、 ｅ）フラニル、 ｆ）イミダゾリル、 ｇ）チアゾリル、 ｈ）イソチアゾリル、 ｉ）オキサゾリル、 ｊ）イソオキサゾリル、及び ｋ）ナフチル から選択され、 ＨＡｒが、 ａ）ピリジル、 ｂ）キノリル、 ｃ）プリニル、 ｄ）イミダゾリル、 ｅ）イミダゾピリジン、及び ｆ）ピリミジニル からなる群から選択され、 Ｒ¹が、ａ）Ｈ、又は ｂ）置換アルキル であり、そして Ｒ²が ａ）Ｈ、 ｂ）アルキル、及び ｃ）ハロ からなる群から選択される、化合物が含まれる。 本発明の化合物の更に他のサブセットには、Ａｒ¹が ａ）フェニル、 ｂ）４−フルオロフェニル、 ｃ）４−クロロフェニル、 ｄ）３−フルオロフェニル、 ｅ）３−クロロフェニル、 ｆ）チオフェン−２−イル ｇ）チオフェン−３−イル ｈ）４−フルオロチオフェン−２−イル ｉ）４−フルオロチオフェン−３−イル ｊ）５−フルオロチオフェン−２−イル ｋ）５−フルオロチオフェン−３−イル ｌ）４−クロロチオフェン−２−イル ｍ）４−クロロチオフェン−３−イル ｎ）５−クロロチオフェン−２−イル ｏ）５−クロロチオフェン−３−イル ｐ）３−メチルフェニル、 ｑ）３，４−ジクロロフェニル、及び ｒ）３−ヒドロキシフェニル、 からなる群から選択され、 （Ｒ^a）_b−Ａｒ²が、 ａ）４−（メチルチオ）−フェニル、 ｂ）４−（エチルチオ）−フェニル、 ｃ）３−（メチルチオ）−フェニル、 ｄ）２−（メチルチオ）−フェニル、 ｅ）３−（エチルチオ）−フェニル、 ｆ）４−メチルスルホニルフェニル ｇ）４−エチルスルホニルフェニル ｈ）３−メチルスルホニルフェニル ｉ）２−メチルスルホニルフェニル ｊ）４−メチルスルフィニルフェニル ｋ）４−エチルスルホニルフェニル ｌ）３−メチルスルフィニルフェニル ｍ）４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチルフェニル、 ｎ）３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチルフェニル、 ｏ）４−メトキシフェニル、 ｐ）４−ヒドロキシフェニル、 ｑ）３−メトキシフェニル、 ｒ）２−ベンジルオキシフェニル、 ｓ）４−メチルチオフェン−２−イル、 ｔ）４−メチルチオフェン−３−イル、 ｕ）４−アセチルアミノフェニル、及び、 ｖ）２−ピリミジニル、 からなる群から選択され、 （Ｒ^a）_0-3−ＨＡｒが、 ａ）４−ピリジル、 ｂ）４−（２−メチルピリジル）、 ｃ）４−（２−アミノピリジル）、 ｄ）４−（２−メトキシピリジル）、 ｅ）４−キノリニル、 ｆ）４−ピリミジニル、 ｇ）９−プリニル、 ｈ）７−（イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル）、及び ｉ）４−（３−メチルピリジル）、 からなる群から選択され、 Ｒ¹がＨであり、そして Ｒ²が、 ａ）Ｈ、 ｂ）Ｆ、 ｃ）Ｃｌ、及び ｄ）Ｂｒ、 からなる群から選択される化合物が含まれる。 式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩には、例えば、非毒性 の無機酸又は有機酸から生成される式Ｉの化合物の一般的な非毒性塩又は第四級 アンモニウム塩が含まれる。例えば、このような一般的な非毒性塩には、塩酸、 臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等のような無機酸から誘導さ れるもの及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳 酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、スルファニル酸、 ２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、 エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸等のような有機酸から製造される 塩が含まれる。 本発明の医薬的に許容される塩は、慣習的な化学的方法によって塩基性成分又 は酸性成分を含有する、式Ｉの化合物から合成することができる。一般的に、上 記塩は、遊離塩基又は酸を、化学量論的量の又は過剰の所望の塩形成性の無機又 は有機の酸又は塩基と、適当な溶媒又は種々の溶媒の組合せ中で反応させること によって製造される。 本発明の化合物は、不斉中心を有していてよく、光学的異性体を含む全ての可 能性のある異性体を含有する、ラセミ化合物、ラセミ混合物及び個々のジアステ レオマーとして生じ得、これ らの異性体は全て本発明に包含される。 本発明はまた、それが必要な哺乳動物に於けるサイトカインの産生又は活性の 拮抗又は阻害方法であって、該哺乳動物に式Ｉの化合物の有効量を投薬して、サ イトカイン産生又は活性を拮抗又は阻害することでそれを正常なレベル又はある 場合には正常以下のレベルにまで下げて調節して、疾患状態を改善又は防止する 方法に関する。 式Ｉの化合物は、これらに限定されるものではないが単球及び／又はマクロフ ァージのような哺乳動物細胞による、過剰の又は調節されないサイトカイン、特 に、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８又はＴＮＦの産生により悪化する又は引起こ される、哺乳動物に於ける疾患状態の予防的又は治療的処置のための薬物の製造 に使用することができる。 式Ｉの化合物は、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８及びＴＮＦのようなサイトカ インを阻害し、従って慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛 風性関節炎及びその他の関節炎状態のような炎症性疾患を治療するために有用で ある。 式Ｉの化合物は、過剰の又は調節されないサイトカイン産生又は活性によって 仲介されるその他の疾患状態を治療するため に使用することができる。このような疾患には、これらに限定されるものではな いが、敗血症、例えば、グラム陰性敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショッ ク、トキシックショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳性マラリア、慢性肺炎 症性疾患、珪肺症、肺筋肉異常増殖、骨粗鬆症のような骨吸収疾患、再潅流傷害 、移植片対宿主反応、同種累系移植片拒絶、インフルエンザのような感染に起因 する熱及び筋肉痛、感染又は悪性疾患に対する二次悪液質、後天性免疫不全症候 群（エイズ）に対する二次悪液質、エイズ及びその他のウイルス感染、ＡＲＣ（ エイズ関連症候群）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎 、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ並びに帯状ヘルペス又は単 純ヘルペスＩ及びＩＩのようなウイルスのヘルペス群のような発熱が含まれる。 式Ｉの化合物は、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風 性関節炎及びその他の関節炎状態、炎症を起こした関節、湿疹、乾癬又は日焼け のようなその他の炎症性皮膚状態、結膜炎を含む炎症性眼状態、発熱、疼痛及び その他の炎症に伴う状態の治療のためのような、炎症の治療で使用することもで きる。 式Ｉの化合物は通常、式Ｉの化合物及び医薬的に許容される坦体からなる医薬 組成物として製剤される。式Ｉの化合物は、第二の治療的活性化合物と組み合わ せて投薬することもできる。これらの手順には、所望の製剤に適したように、成 分を混合し、粒状化し、そして圧縮又は溶解することが含まれていてよい。 使用される医薬用坦体は、例えば固体又は液体であってよい。固体坦体には、 ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビア ゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等が含まれる。液体坦体には、 シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、水等が含まれる。同様に、坦体には、単 独の又はワックスと組み合わせた、グリセリルモノステアラート又はグリセリル ジステアラートのような時間遅延物質が含まれてもよい。 広範囲の種々の薬物形態を使用することができる。固体投与形態を使用する場 合は、製剤は典型的に、錠剤、硬質ゼラチンカプセル剤、トローチ剤の形態であ る。固体の量は広範囲に変化するであろうが、好ましくは約０．０２５ｍｇ〜約 １ｇであろう。液体投与形態を使用するとき、製剤は典型的に、シロップ剤、エ マルション、軟質ゼラチンカプセル剤、滅菌注射液又 は非水性液体懸濁剤の形態である。 式Ｉの化合物はまた、液体、固体又は半固体の形態で局所的に投薬することが できる。液体には、溶液剤、懸濁剤及びエマルションが含まれる。固体には、散 剤、パップ剤等が含まれる。半固体には、クリーム剤、軟膏、ゲル剤等が含まれ る。 本明細書に開示された使用方法のための、式Ｉの化合物の量は、選択した化合 物、症状の性質及び酷度並びにその他の要因により変化する。式Ｉの化合物の代 表的な局所用量は、約０．０１ｍｇ〜約１５００ｍｇであり、一日に１〜４回、 好ましくは１〜２回投薬される。 活性成分を未加工の化学品として単独で投薬することも可能であるけれども、 それを医薬製剤として使用することが好ましい。活性成分は典型的に約０．００ １％〜約９０％ｗ／ｗ含有する。 本発明による滴剤は、滅菌した水性又は油性の溶液剤又は懸濁剤であってよく 、活性成分を、任意に殺細菌剤及び／又は殺菌剤及び／又はその他の適当な保存 剤を含有し、任意に界面活性剤を含有する適当な水溶液中に溶解することによっ て製造することができる。次いで、得られる溶液を濾過によって清澄に し、適当な容器に移し、次いでこれを密封し、９８〜１００℃で半時間オートク レーブ処理又は維持することによって滅菌することができる。また、この溶液を 濾過によって滅菌し、無菌技術によって容器に移すことができる。滴剤に含有さ せるために適した殺細菌剤及び殺菌剤の例は、硝酸フェニル水銀又は酢酸フェニ ル水銀（０．００２％）、塩化ベンザルコニウム（０．０１％）及び酢酸クロル ヘキシジン（０．０１％）である。油性溶液剤を調製するための適当な溶媒には 、グリセリン、希釈アルコール及びプロピレングリコールが含まれる。 本発明によるローション剤には、皮膚又は眼に適用するために適したものが含 まれる。眼ローション剤は、任意に殺細菌剤を含有する滅菌した水溶液からなっ ていてよく、滴剤の製剤と同様の方法によって調製することができる。皮膚に適 用するためのローション剤又はリニメント剤にはまた、アルコール若しくはアセ トン等の乾燥を促進させ皮膚を冷却するための剤、及び／又はグリセリン又はひ まし油若しくはピーナッツ油のような油等のモイスチャライザーが含有されてい てもよい。 本発明によるクリーム剤、軟膏又はペースト剤は、外用のための活性成分の半 固体製剤である。これらは、微粉砕した又は 粉末形態の活性成分を、単独で又は水性若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸 濁液中で、適当な機械の助けにより、油脂性基剤又は非油脂性基剤と混合するこ とによって製造することができる。この基剤は、硬質、軟質若しくは液体パラフ ィンのような炭化水素、グリセリン、ミツロウ、金属石鹸；粘漿薬；アーモンド 油、トウモロコシ油、ピーナッツ油、ひまし油若しくはオリーブ油のような天然 産の油；羊毛脂若しくはその誘導体又はプロピレングリコール若しくはマクロゴ ールのようなアルコールと一緒のステアリン酸若しくはオレイン酸のような脂肪 酸からなっていてよい。この製剤には、アニオン性、カチオン性又は非イオン性 界面活性剤、例えばソルビタンエステル若しくはそのポリオキシエチレン誘導体 のような任意の適当な界面活性剤が含有されていてよい。天然ゴム、セルロース 誘導体又はシリカのような無機物質等の懸濁剤及びラノリンのようなその他の成 分が含有されていてよい。 本発明の方法は、非経口的に上記剤をデリバリーすることによって実施するこ とができる。本明細書で使用するとき用語「非経口」には、静脈内、筋肉内又は 皮膚内及び皮下投薬が含まれる。静脈内及び筋肉内形態の投薬が好ましい。この ような投薬 のための適当な投与形態物は、前記のようにして製剤することができる。本発明 はまた、式Ｉの化合物を鼻内に、直腸内に、経皮で又は膣内にデリバリーするこ とによって実施することができる。 式Ｉの化合物は、吸入によって投薬することができる。「吸入」は、鼻内及び 経口吸入投薬を意味する。このような投薬のための適当な投与形態物には、エー ロゾル製剤及び計量投与吸入器(metered dose inhaler)が含まれる。 式Ｉの化合物は、化合物１又はその保護形態を、シアン化カリウムの存在下で アセトフェノン（市販されている）と反応させ、続いて高温でアルキル若しくは アリールアミン、アンモニア又はそれらの等価物（酢酸アンモニウム）で処理す ることによって製造される（反応図式１参照）。 反応図式１ 複素環式芳香族アルデヒド３はそのトリメチルシリルシアノヒドリン４に変換 することができる。脱プロトン化及びアルデヒド５との反応によりトリメチルシ リル保護ベンゾイン１を得る（例えば，Ｈｕｎｉｇ，Ｓ．他．，Ｃｈｅｍ．Ｂｅ ｒ．１１２，２０６２（１９７９）参照）。 反応図式２ １，４−ジケトン６のアンモニア又はアミンとの縮合によりピロールを生じる （Ｐａａｌ Ｋｎｏｒ合成）。化合物６の１，４−ジケトン（反応図式２参照） をアンモニア、又は酢酸アンモニウム若しくは第１級アミンのようなアンモニア を生じる化合物と反応させ、式Ｉの化合物を得る。この反応は高温で、酢酸又は 四塩化チタンのような酸触媒の存在下で行うことができる。１，４−ジケトン６ はこのように位置選択的に構築されるので、適当な基がピロール環に存在する。 １−アリール−２−ヘテロアリールエタノン７のブロモアセトフェノン又は他 の脱離基置換アセトフェノンによるアルキル化により１，４ジケトン６を得る（ Ｉｙｅｒ，Ｒ．Ｎ．；Ｇｏｐａｌａｃｈａｒｉ，Ｒ．Ｉｎｄ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１ １，１２６０，１９７３）。ブロモアセトフェノンはアセトフェノンの臭素化で 容易に調製される（例えば酢酸中の臭素又は臭化ベン ジルトリメチルアンモニウムによる処理で）。 エタノン７は活性化安息香酸９（例えばエステル、酸塩化物、ニトリル及びＮ −メトキシ−Ｎ−メチルアミド）へのヘテロアリールメチルアニオン８の添加で 調製される（参照：Ｗｏｌｆｅ，Ｊ．Ｆ．他．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３９，２ ００６、１９７４及びＫａｉｓｅｒ，Ｅ．Ｍ．他．Ｓｎｔｈｅｓｉｓ ７０５、 １９７５及びＯｈｓａｗａ Ａ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２６，３６ ３３，１９７８）。 化合物７は、アリールトリメチルシリル保護シアノヒドリン１０のアルキル化 で調製してもよい。ＴＨＦ中のリチウムジイソプロピルアミドによる１０の処理 及び脱離基Ｌ（例えば：Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、トシラート、メシラート）で官能化し たヘテロアリールメチル基の付加、それに続くシリルシアノヒドリン基の酸触媒 加水分解によりエタノン７を得る（Ｄｅｕｃｈｅｒｔ，Ｋ．；Ｈｅｒｔｅｎｓｔ ｅｉｎ，Ｕ．；Ｈｕｎｉｇ，Ｓ．；Ｗｅｈｎｅｒ，Ｇ．Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１１ ２，２０４５，１９７９）。 反応図式３ 亜鉛及び四塩化チタンの存在下でニトリル１２による１，３−ジケトン１１の 還元***差カップリングによっても式Ｉの化合物を生じる、反応図式３参照（Ｇ ａｏ，Ｊ．Ｈｕ，Ｍ．；Ｃｈｅｎ，Ｊ．；Ｙｕａｎ，Ｓ．；Ｃｈｅｎ，Ｗ．Ｔｅ ｔ．Ｌｅｔｔ．３４，１６１７、１９９３）。１，３ジケトン１１は４のブロモ アセトフェノンによるアルキル化で調製することができる。 反応図式４ １,４ジケトン１３も反応図式４に記載のように調製できる。ヘテロアリール アルデヒド１４をメチルケトン１５と縮合して、α，β−不飽和ケトン１６を得 る。シアニド又はチアゾリウム塩等の触媒の存在下で、アリールアルデヒド１７ を１６と反応させて１３を得る（Ｓｔｅｔｔｅｒ，Ｈ．Ｊ．他．Ｈｅｔｅｒｏｃ ｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．１４，５７３，１９７７及びＳｔｅｔｔｅｒ，Ｈ．他． Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，４０巻，４０７−４９６）。１３のアミ ンとの縮合により式Ｉの化合物を得る。代替として、Ａｒ²を上記ケトン７から 容易に入手可能であるアルケン１７ｂへのＡｒ²アルデヒドの付加により導入し てもよい。 反応図式５ 中間体１６は１８のアニオンとヘテロアリールアルデヒド１４とのＨｏｒｎｅ ｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応で調製することができる。試薬１８はブロモケトン１９及 び亜燐酸トリエチルの反応によって、又はジエチルメチルホスホネートのリチウ ム塩とエステル２１との反応によって調製することができる。 反応図式６ ニトロ基は発煙硝酸及び無水酢酸の存在下で２２（又はほとんど進んでいない 中間体）のような化合物の親電子的ニトロ化で３位（一般名称−Ｒ²）でピロー ル核に導入することができる。 ハロゲンはＸｅＦ₂（Ｒ²＝Ｆ）、ＤＭＦ中のＮ−クロロスクシンイミド（Ｒ² ＝Ｃｌ）、ＤＭＦ中のブロモスクシンイミド（Ｒ²＝Ｂｒ）、ＫＩ中のＩ₂（Ｒ² ＝Ｉ）のような試薬による親電子的ハロゲン化で導入することができる。この変 換を行う のに他の試薬も使用可能であり、試薬の選択は使用される試薬に感受性である官 能基の存在に依存する。例えば、Ｐｙｒｒｏｌｅｓ Ｐａｒｔ １，Ｒ．Ａｌａ ｎ Ｊｏｎｅｓ編，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，４８巻 Ｐａｒｔ１，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９０，３４８−３ ９１頁参照。 反応図式７ アルキル基及びヘテロサイクリルアルキル基(heterocyclyl alkyl group)の３ 位への導入が記載される。直接導入は式Ｉの 化合物の前駆体としての１，４ジケトン６の使用において記載したように可能で ある。３位（Ｒ²）にヒドロキシメチル基を含むピロール２３の調製により式Ｉ の化合物に容易に合成される中間体を得る。 活性化した酸又はイソシアナートによる水酸基のアシル化によりそれぞれ式Ｉ のエステル及びカルバメイトを得る。水酸基を脱離基２４（例えばＢｒ、Ｉ、Ｃ ｌ、トリフラート、等）へ変換することで、求核基との置換によってアルキル、 ヘテロサイクリル及びアミン及びチオール基を導入することができる。適当な求 核基は例えばアルキル又はヘテロサイクリルアニオン、第一級及び第二級アミン 又はチオールを含む。 反応図式８ ヒドロキシメチル置換ピロール２３は水素化リチウムアルミニウムのような還 元剤との反応によるエステル２５ａの還元で調製することができる。エステル２ ５ａ は１，２−二置換−２ハロケトン２２の３−ケトエステル２７及びアンモニ ア又はアミンによる処理で調製することができ、エステル２５ａを生じる（Ｈａ ｎｔｚｓｃｈ，Ｂｅｒ．Ｄｔｓｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｇｅｓ．２３，１４７４，１８ ９０）。代替として、２−アミノケトン２４を３−ケトエステル２７と反応させ て２５を得る。 ２３の合成の更なる方法はホウ水素化ナトリウムのような還元剤によるアルデ ヒド２６の還元を経る。アルデヒドはＲ³−非置換ピロール２５のＶｉｌｌｓｍ ｅｙｅｒ試薬（ＰＯＣｌ₃／ＤＭＦ）による処理で調製することができる。 反応図式９ 式Ｉのエステル及びニトリルは反応図式９に示したようにハロケトン２２とケ トエステル又はケトニトリル２３ａとのアンモニア又はエステルＩを生じるアミ ンによる処理で調製することができる（Ｈａｎｔｚｓｃｈ，Ｂｅｒ．Ｄｔｓｃｈ ．Ｃｈｅｍ．Ｇｅｓ．２３，１４７４，１８９０）。代替として、２−アミノケ トン２４を３−ケトエステル２３ａと反応させて式Ｉ を得る。式Ｉの化合物の合成の更なる方法はアルデヒド２６の酸化及びエステル 化によるものである。アルデヒドはピロール２５のＶｉｌｌｓｍｅｙｅｒ試薬（ ＰＯＣｌ₃／ＤＭＦ）による処理で調製することができる。 反応図式１０ ここに記載のように調製されたピロール２２を、塩化メチレンのような溶媒中 で塩化シリル及び塩基との処理により窒素原子に関してシリル化して、２７を得 る。ピロール２７をついで塩基性条件下で塩化スルフェニルによりスルフェニル 化して２８を得る（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６３１７，１９９０）。ｍ−クロロ ペルオキシ安息香酸のような試薬での２８の酸化によりスルホン２９を得る。シ リル基の除去及びピロールの誘導体化により式Ｉの化合物を生じる。化合物２２ は塩化トリメチルシリル（ＴＭＳＣｌ）の存在下で対称性スルホキシドとの反応 によりスルフィド３０に変換される。３０のｍ−クロロペルオキシ安息香酸のよ うな試薬による酸化により２９を生じる。シリルピロール２７を酸塩化物でアシ ル化してケトン３１を得る。 ２９及び３１からのシリル基の除去及びピロールの誘導体化により式Ｉの化合 物を得る。２２のようなピロールはまた、Ｎ保護無しに、０℃でジクロロメタン のような溶媒中で塩化スルフィニルでの処理で直接スルフィニル化することもで きる(Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５３３６，１９８０)。上記のような酸化によりＲ³ がＳＯ₂Ｒ²¹である式Ｉのピロールが得られる。 反応図式１１ アミノ酸エステル３２を適当に活性化される酸３３（酸塩化物又はアミドカッ プリング反応に使用される他の活性化基）でアシル化して３４を生じうる（反応 図式１１）。エステル保護基の加水分解により３５を得る。ジシクロヘキシルカ ルボジイ ミド（ＤＣＣ）のような酸活性化基での処理による環化によりオキサゾリウム種３６ を生じる。アルキン３７を３６へ付加して、３＋２付加環化及びそれに続く 二酸化炭素の喪失を経て式Ｉのピロールを得ることができる。種々のＲ³基をこ の方法で導入し得る。 反応図式１２ アリール及びヘテロアリール環は有機金属カップリング法の利用によりピロー ル環系に追加することもできる（Ｋａｌｉｎ ｉｎ，Ｖ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ４１３，１９９１）。反応図式１２参照。ピロール環は親電子分子又は求核分子 として機能し得る。 三種の追加した芳香族又は複素環芳香族のいずれもピロール環系に結合しうる （Ａｌｖａｒｅｚ，Ａ．Ｊ．他．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． １６５３，１９９２ （芳香族及び複素芳香族環のカップリングに対するボロン酸及びトリブチルスズ の使用））。ピロールペンダント基の結合は結合している他のＡｒ、ＨＡｒ、Ｒ² 又はＲ³基が存在しても又は存在しなくても実施し得る。 カップリング反応のための求核基を含むピロールの合成はピロールの置換パタ ーンに依存する。リチウムアニオンは位置選択的ハロゲン化ピロールの金属化、 又はピロールの位置選択的脱プロトン化、好ましくは指向的官能基(directing f unctional group)の使用により調製される。生じるアニオンはついでハロゲン化 トリアルキルスズ若しくはほう酸トリアルキルにより補足され、又は適当なハロ ゲン化物塩による処理でマグネシウム若しくは亜鉛に金属交換される。トリアル キルスズ基を導入す るために用いられる更なる方法はパラジウム触媒の存在下でブロモ、ヨード又は トリフラート置換ピロールのヘキサアルキル二スズとのカップリングである。 親電子基を含むピロールの合成はピロールの位置選択的ハロゲン化により行う ことができる（Ｐｙｒｒｏｌｅｓ Ｐａｒｔ１，Ｒ．Ａｌａｎ Ｊｏｎｅｓ編，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ４８巻 Ｐａｒｔ １，Ｊｏ ｈｎ Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，３４９−３９１，１９９０）。ハロゲン 化の位置選択性は寸法、性質及びピロール環上の置換位置及びＮ−アルキル保護 基の有無に依存する。トリフラートはトリフルオロメタンスルホン酸無水物によ るヒドロキシピロールのアシル化により調製することができる。 使用した反応条件はカップリング種の性質に依存する。マグネシウム、亜鉛及 びスズカップリング反応の場合、使用する溶媒はトルエン、又は無水条件下のＤ ＭＦである。ボロン酸カップリングの場合、不均一系は炭酸ナトリウム又は炭酸 水素ナトリウム等の塩基の存在下で水、トルエン、及びジメトキシエタン、又は エタノールを使用する。一般に、反応は高温（８０−１００℃）で起こる。使用 する触媒はカップルすべき成分の構 造及び官能基に依存する傾向にあり、テトラキストリフェニルホスフィンパラジ ウム（Ｏ）、又はパラジウムビストリフェニルホスフィンジクロリドからなる群 に属する。 ４−ハロピロールとアルケン又はアルキンのカップリング（Ｈｅｃｋ反応、Ｋ ａｌｉｎｉｎ，Ｖ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ４１３ １９９１ 参照）によりＲ² （一般名称）アルケニル及びアルキニル置換ピロールを生じ、それを還元又は他 の修飾に付して式Ｉの、化合物を得る。 ピロールの線形合成で使用される反応条件に安定なハロゲン、スルフィド、ニ トロ基、エーテル及び他の基のような官能基は反応順序の最初の段階で取り込ま れる。スルフィドはｍ−クロロ過安息香酸のような試薬でスルホキシド及びスル ホンに酸化されうる。スルフィドは酸化及び水中の塩素による塩素化で塩化スル ホニルに変換されるうる。 第１級アミンは触媒的（Ｐｄ／Ｃ，Ｈ₂又はＲａｎｅｙ Ｎｉｃｋｅｌ，Ｈ₂） 又は化学的手段（ＣｏＣｌ₂，ＮａＢＨ₄）でニトロ基から合成される。第二級及 び第三級アミンを生じるアミンのアルキル化は、Ｋ₂ＣＯ₃のような塩基の存在下 で、還元的アルキル化（アルデヒド、ＮａＣＮＢＨ₄）又は脱離基で 置換されたアルキル基によるアルキル化で達成される。あるいは、第三級アミン は、ピロールへの反応工程を通して保持される。活性化した酸、クロロホルメイ ト、イソシアネート及びクロロスルホネートによる第一級又は第二級アミンのア シル化によりそれぞれアミド、カルバメート、尿素、及びスルホンアミドを生じ る。 アミド及び尿素を合成する他の方法も有用である；例えば、ホスゲンによるア ミンの処理、又はそれの等価のもの、及びそれに続く中間体活性化クロロホルム アミドによるアルコール又はアミンのアシル化である。 カルボン酸は合成の早期にエステルとして最も良く導入される。加水分解によ りカルボン酸が生じる。酸のエステル交換反応又はエステル化によりエステルを 生じる。カルボン酸は活性化及びアミンとの反応でアミドに変換される。フェノ ールはピロールへの合成工程の早期に保護形で最も良く導入される。保護基の除 去によりフェノールを生じ、これは、引き続いてアルキル化剤及び塩基の存在下 でアルキル化されてエーテルを生じ、又はイソシアナートでアシル化されてカル バメートを生じる。フェノールは、酢酸銅（ＩＩ）の存在下でアリールビスメ タンとの反応でアリールエーテルに変換されるうる。 アリール及びヘテロアリール基は上述したようにカップリング化学技術の応用 によりピロールペンダントアリール及びヘテロアリール基に結合しうる。 反応段階の順序及び条件は構造及び存在する官能基に依存する。保護基は必要 であり得、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，他．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ ｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９１を参照して選択し得る。保護基は容易に除去可能 、すなわち、必要により、分子の残りの部分の開裂又は他の破壊を生じない方法 で除去できる。このような方法は化学的及び酵素的加水分解、緩やかな条件下で の化学的還元剤及び酸化剤による処理、フッ化物イオンによる処理、遷移金属触 媒及び求核物質による処理、及び接触水素化を含む。 適当なヒドロキシル保護基の例は：ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル、ｔ− ブトキシジフェニルシリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｏ−ニトロ ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルカルボニル、ベンジルオキシカ ルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチル オキシカルボニル、及びアリルオキシカルボニルである。適当なカルボキシル保 護基の例はベンズヒドリル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、２−ナ フチルメチル、アリル、２−クロロアリル、ベンジル、２，２，２−トリクロロ エチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメトイルシリル、ｔ−ブチルジフェニ ルシリル、２−（トリメチルシリル）エチル、フェナシル、ｐ−メトキシベンジ ル、アセトニル、ｐ−メトキシフェニル、４−ピリジルメチル、及びｔ−ブチル である。 次の実施例は例示的なもので、本発明の化合物を限定するものではない。 調製実施例 １ ４−フルオロ−２−（４−ピリジル）アセトフェノン（１） 窒素下−７８℃で無水ＴＨＦの６ｍＬ中３．１ｍＬ（６．３ｍｍｏｌ）のリチ ウムジイソプロピルアミド（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．ヘプタ ン、ＴＨＦ及びエチルベンゼン中２．０Ｍ）の溶液に４−ピコリンの０．５ｇ（ ５．３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物は２０分間撹拌され、ついでＴＨＦ中 ４−フルオロ−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ）−ベンズアミドの０．９ｇ（５． ３ｍｍｏｌ）の溶液で処理された。反 応混合物は０℃まで温められ、ブラインの１０ｍＬの添加でクエンチされた。混 合物は酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出され、合わせた有機相はＭｇＳＯ₄上 で乾燥された。混合物はろ過され、ろ液は真空中で濃縮され、オレンジ色の固体 （４−フルオロ−２−（４−ピリジル）アセトフェノン）を得た。Ｈ¹ＮＭＲ（ ＣＤＣｌ₃ ３００ＭＨｚ）：４．２３ｓ（ｄ，２Ｈ），７．１−７．１８ｍ（ ４Ｈ），８．０２（ｄｄ，２Ｈ）、８．５５（ｄｄ，２Ｈ）。 調製実施例 ２ ４−フルオロ−２−（２−ピリジル）アセトフェノン（２） 窒素下−７８℃で無水ＴＨＦの６ｍＬ中５．２ｍＬ（１０．５ｍｍｏｌ）のリ チウムジイソプロピルアミド（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．ヘプ タン、ＴＨＦ、エチルベンゼン中２．０Ｍ）の溶液へ２−ピコリンの０．９３ｇ （１０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物は２０分間撹拌され、ついでＴＨＦ中 ４−フルオロ−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ）−ベンズアミドの１．７１ｇ（５ ．３ｍｍｏｌ）の溶液で処理された。反応混合物は０℃まで温められ、ブライン の１０ｍＬの添加でクエンチされた。混合物は酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽 出 され、合わせた有機相はＭｇＳＯ₄上で乾燥された。混合物はろ過され、ろ液は 真空中で濃縮され、固体を得た。Ｈ¹ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ３００ＭＨｚ）：４． ４９（ｓ）；６．０（ｓ）；６．９７（ｍ）；７．３−７．１２（ｍ）；７．６ ２（ｍ）；７．８２（ｍ）；８．１０（ｄｄ）；８．２８（ｂｄ）；８．５７（ ｂｄ）。化合物はＨ¹ＮＭＲで決定されたようにケト／エノール平衡にある。Ｆ ＡＢｍｓ：２１６（Ｍ⁺＋１）。 調製実施例 ３−１０ 次の化合物が上記の方法で調製される： ^*２，４−ジメチルピリジンの２−メチル基のアルキル化から生成される副産物 からのクロマトグラフィーによる精製 調製実施例 １１（方法１） 窒素下室温で無水ＤＭＳＯの２ｍＬ中調製実施例１からの４−フルオロ−２− （４−ピリジル）アセトフェノン（１）の０．１４ｇ（０．６７ｍｍｏｌ）の溶 液へ、ＴＨＦ中へナトリウムキサメチルジシラジドの１．０Ｍ溶液の０．６７ｍ Ｌを加えた。１５分後、ＤＭＳＯ中０．１４ｇ（０．６７ｍｍｏｌ）の４−フル オロ−ブロモアセトフェノンの溶液が滴加された。反応混合物は３０分後５ｍＬ の水で希釈され、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出された。合わせた有機抽出 物はブラインで洗浄され、ＭｇＳＯ₄上で乾燥された。混合物はろ過され、ろ液 は真空中で濃縮され、油を得た。Ｈ¹ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ３００ＭＨｚ）：３． ２６（ｄｄ，１Ｈ）；４．１２（ｄｄ，１Ｈ）；５．２３（ｄｄ，１Ｈ）；７． ０４−７．１３（ｍ，４Ｈ）；７．２７（ｄｄ，２Ｈ）；７．９５−８．０５（ ｍ，４Ｈ）；８．５１（ｄ，２Ｈ）。 調製実施例 １２（方法２） 窒素下乾燥ＤＭＦの３ｍＬ中調製実施例３の生成物の０．２ｇ（１．０２ｍＭ ）が油中の６０％水酸化ナトリウム分散液の４８．７ｍｇで処理された。反応混 合物は一時間室温で撹拌された。ＤＭＦの１ｍＬに溶解した２−ブロモ−４’− ニトロアセトフェノンの２９８ｍｇ（１．２２ｍＭ）が滴加された。反応混合物 は２時間室温で撹拌され、ついで水及び１０％クエン酸溶液で処理された。酢酸 エチルが加えられ、層が分離され、水相は酢酸エチルで抽出され、有機相はＭｇ ＳＯ₄上で乾燥され、ろ過され、真空中で濃縮された。残留物はシリカゲル上の フラッシュクロマトグラフィーで精製され、２５−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン で溶出し、所望の生成物を得た。 調製実施例 １３−３７ 調製実施例１３−３７の化合物は上記調製実施例からの出発物質を用いて調製 された。 調製実施例 ３８ 窒素下乾燥ピリジンの４．４ｍＬへ、ピリジン−４−カルボキシアルデヒドの ２．１４ｇ（０．０２ｍｏｌ）が加えられ、その後アセトフェノンの２．４ｇ（ ０．０２ｍｏｌ）及びジエチルアミンの１．４６ｇ（０．０２ｍｏｌ）が加えら れた。溶液は２．５時間還流され、室温まで冷却され、１０ｍＬの濃塩酸を含む １００ｍＬの氷水中に流し込まれた。生じた溶液は急速に撹拌しながら１Ｎ Ｎ ａＯＨ溶液の添加でｐＨ５．０に調整された。混合物はろ過され、残留物は１５ ｍＬの水で洗浄された。固体は真空中で乾燥され、生成物を得た。 Ｈ¹ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ３００ＭＨｚ）：７．４２−７．５６（ｍ，３Ｈ）； ７．５９−７．６５（ｍ、１Ｈ）；７．６８（ｄ，２Ｈ）；８．１１（ｄｔ，２ Ｈ）；８．６９（ｂｄ，２Ｈ）。 調製実施例３９ １−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−２−（４−ピリジル）−ブタン− １，４−ジオン ３０℃で乾燥ＤＭＦの２ｍｌ中シアン化ナトリウムの０．０１９ｇ（０．０３ ９ｍＭｏｌ）へ、２０分にわたってＤＭＦの１．５ｍＬ中４−クロロベンズアル デヒドの溶液が添加された。濃いスラリーが形成した。３０分後、ＤＭＦの１． ５ｍＬ中調製実施例３８の生成物の溶液が滴加された。混合物は３時間撹拌され た。混合物は３０ｍｌの水で希釈され、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出され た。有機相はブライン（１×１５ｍＬ）で洗浄され、ＭｇＳＯ₄上で乾燥された 。混合物はろ過され、ろ液は真空中で濃縮され、標記の化合物を油として得た。 調製実施例 ４０ ４−フェニル−２−（４−ピリジル）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル ）−ブタン−１，４ジオン エタノールの３ｍＬ中の１−フェニル−３−（４−ピリジル）−エテン−１− オン（調製実施例３８）の０．１５ｇ（０．７１ｍＭｏｌ）、４−トリフルオロ メチルベンズアルデヒドの０．１４ｇ（７．８ｍＭｏｌ）、トリエチルアミンの ０．０３５ｇ（０．３５ｍＭｏｌ）及び３，４−ジメチル−５−（２−ヒドロキ シエチル）−チアゾリウムヨージドの２０ｍｇ（０．０７ｍＭｏｌ）の溶液は８ ０℃で３時間加熱された。反応混合物は室温まで冷却され、１０ｍＬの水で希釈 され、水及びブラインで洗浄され、ＭｇＳＯ₄上で乾燥された。混合物はろ過さ れ、ろ液は真空中で濃縮され、残留物はシリカ上のＭＰＬＣで精製され、２．５ ％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出し、所望の生成物を得た。 Ｈ¹ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ３００ＭＨｚ）：７．４２−７．５６（ｍ，３Ｈ）；７ ．５９−７．６５（ｍ，１Ｈ）；７．６８（ｄ，２Ｈ）；８．１１（ｄｔ，２Ｈ ）；８．６９（ｂｄ，２Ｈ）。 調製実施例 ４１−６０ 上記方法により次の化合物が調製された： 調製実施例 ６１ Ｎ₂下撹拌機付き２Ｌ三口フラスコへ５４．６ｇ（０．５９ｍ）ジイソプロピ ルエチルアミン及び１５０ｍＬのＴＨＦが加えられた。溶液は−２０℃まで冷却 され、２０分間にわたって２．５Ｍブチルリチウムの２６８ｍｌ（０．６７ｍ） で処理された。反応混合物へ、３０分間にわたって１００ｍｌのＴＨＦ中１２５ ｇ （０．５６ｍＭｏｌ）の４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ピリジ ンが加えられた。反応混合物は−１５℃で１時間撹拌され、ついで１００ｍＬの ＴＨＦに溶解した１０８ｇ（０．５９ｍＭｏｌ）の４−フルオロ−（Ｎ−メチル −Ｎ−メトキシ）−ベンズアミドの溶液の滴下で処理された。反応液は０℃まで 温められ、１時間撹拌され、ついで室温まで温められ、１Ｌの２０％ＮＨ₄Ｃｌ 溶液の添加でクエンチされた。水相はＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出され た。合わせた有機相は水（１×５００ｍＬ）、１×５００ｍＬブラインで洗浄さ れ、ＭｇＳＯ₄上で乾燥された。混合物はろ過され、ろ液は真空中で濃縮され、 薄黒い油を得た。生成物はシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製 され、１０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。 実施例 １ ２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル−３−（４−ピリ ジル）−ピロール 方法１：１５ｍＬの氷酢酸中調製実施例１１の化合物の０．３５ｇ（０．９９ｍ ｍｏｌ）の溶液へ、０．３５ｇ(４．７ｍｍｏｌ)酢酸アンモニウムが添加された 。混合物は９０−１１０℃まで１０時間加熱され、その間１ｇの酢酸アンモニウ ムがさらに加えられた。加熱は１１０℃で６時間続けられた。反応混合物は元の 体積の５０％まで濃縮され、２５ｍＬの水が徐々に加えられた。個体が生成し、 これはろ過され、真空中で乾燥され、標記の化合物を生じた。Ｈ¹ＮＭＲ（ＣＤ Ｃｌ₃ ３００ＭＨｚ）：６．６１（ｓ，１Ｈ）；６．９８−７．０５（ｍ，４ Ｈ）；７．２０（ｄｄ，２Ｈ）；７．３３（ｄｄ，２Ｈ）；７．５３（ｄｄ，２ Ｈ）；８．２９（ｄ，２Ｈ）。ＦＡＢｍｓ：３３３（Ｍ⁺＋１）。方法２ ：方法１の縮合後、別な後処理過程を実施した。反応混合物は５ｍＬの水 で希釈され、酢酸エチル（３×４ｍＬ）で抽出された。有機抽出物はＭｇＳＯ₄ 上で乾燥され、ろ過され、ろ液は真空中で濃縮された。残留物は回転クロマトグ ラフィーで精製され、所望の生成物を得た。 実施例 ２−４３ 調製実施例１３−３７及び３９−６０からの１，４−ジケト ンの０．１５−０．２ｇは３ｍＬの酢酸に溶解され、そこへ１．０ｇの酢酸アン モニウムが加えられる。混合物は１１０℃で１．５−１０時間加熱される。方法 １又は２の後処理がついで行われ、以下の表４に記載の化合物（実施例２−５０ ）を単離される。 実施例 ４４ ２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルフィニルフェニル）−３ −（４−ピリジル）ピロール ２ｍｌの酢酸及び１．４ｍｌの水中の実施例１５（５５．５ｍｇ（０．１５ｍ ｍｏｌ））の溶液へ、過硫酸カリウム（５０．０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ））が 加えられた。室温で１．５時間の撹拌後、溶液は水酸化アンモニウム溶液の添加 で中和された。固体生成物はろ過で回収され、フラッシュクロマトグラフィーで 精製され、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出し、生成物を得た。ＦＡＢｍｓ：計 算値：Ｃ₂₂Ｈ₁₇Ｎ₂ＳＯＦに対して３７６；実測値：３７７（Ｍ⁺＋１）。 実施例４５−４９ 次の化合物は上記の方法を用いて調製される。別の後処理が使用され、そこで は反応混合物は真空中で濃縮され、残留物は 酢酸エチルと水の間で分配された。水相は酢酸エチルで抽出され、合わせた有機 相はＭｇＳＯ₄上で乾燥され、ろ過され、フラッシュクロマトグラフィーで精製 され、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出し、生成物を得た。 実施例 ５０ ２（（４−メチルスルフィニルフェニル）−５−フェニル−３−（４−ピリジル ）ピロール 標記化合物は出発物質として実施例１６の生成物を用いて実施例４４のように 調製される。ＦＡＢｍｓ：計算値：Ｃ₂₃Ｈ₁₇Ｎ₂ＳＯに対して３６６；実測値： ３６７（Ｍ⁺＋１）。 実施例 ５１ ２−（フェニル）−５−（４−カルボキシフェニル）−３−（４−ピリジル）ピ ロール ５００μＬのメタノール及び５００μＬのＴＨＦ中２５ｍｇ（０．０６８ｍｍ ｏｌ）の２−フェニル−３−（４−ピリジル）−５−［（４−エトキシカルボニ ル）フェニル］−１Ｈ−ピロール（実施例２５によって調製された）の溶液へ、 ５Ｎ ＮａＯＨ溶液の１０当量が加えられた。反応混合物は６０℃で１６時間撹 拌された。混合物は室温まで冷却された後、揮発分は真空中で除去された。残留 物はメタノール中に入れられ、２Ｎ Ｈ Ｃｌ溶液を用いてｐＨ２まで酸性にされた。揮発分は真空中で除去された。残留 物はＴＨＦ／メタノールの１：１混合物に溶解され、摩砕された。生じた混合物 は遠心され、ろ過され、塩化ナトリウムを除去された。この過程は塩化ナトリウ ムの完全な除去を保証するために３回繰り返された。溶媒は真空中で蒸発され、 ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）により均一な、白いガラスとして所望の 生成物を得た。ＦＡＢｍｓ：計算値：Ｃ₂₂Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₂に対して３４０；実測値： ３４１（Ｍ⁺＋１）。 実施例 ５２ ２−（フェニル）−５−（４−アミノフェニル）−３−（４−ピリジル）ピロー ル １．５ｍｌの酢酸エチル及び１．５ｍｌのエタノール中５５ｍｇ（０．１６１ ｍｍｏｌ）の２−フェニル−３−（４−ピリジル）−５−［（４−ニトロ）フェ ニル］−１Ｈ−ピロール（実施例３３によって調製された）の懸濁液へ、１０ｍ ｇの酸化白 金（ＩＶ）が加えられた。混合物は２時間Ｈ₂下で撹拌された。フラスコの内容 物は遠心され、触媒は酢酸エチルで三回洗浄された。溶媒は真空中で蒸発され、 ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）で均一な薄い橙色の固体として所望の生成 物を得た。ＦＡＢｍｓ：計算値：Ｃ₂₁Ｈ₁₇Ｎ₃に対して３１２；実測値：３１３ （Ｍ⁺＋１）。 実施例 ５３ ２−（フェニル）−５−（３−アミノフェニル）−３−（４−ピリジル）ピロー ル 標記の化合物は出発物質として実施例２７の生成物を用いて実施例５２で上記 のように調製される。ＦＡＢｍｓ：計算値：Ｃ₂₁Ｈ₁₇Ｎ₃に対して３１２；実測 値：３１３（Ｍ⁺＋１）。 実施例 ５４ ２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（２−ピリジルメチルアミノカルボ ニル）−フェニル）−３−（４−ピリジル）−ピロール ８００μＬのＤＭＦ中４２ｍｇ（０．１２４ｍｍｏｌ）２−フェニル−３−（ ４−ピリジル）−５−［（４−カルボキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロール（実施 例５１によって調製された）の溶液へ、１．５当量のＢＯＰ試薬（ベンゾトリア ゾール−１−イルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフル オロホスフェート）、１．２当量の２−（アミノメチル）ピリジン、及び２．５ 当量のトリエチルアミンが加えられた。混合物は１５時間室温で撹拌された。反 応は５％ＮａＨＣＯ₃溶液及び酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）の添加でクエンチされ た。相の分離後、水相はＥｔＯＡｃで再抽出された。合わせた有機相は５％Ｎａ ＨＣＯ₃溶液、水、ブラインで洗浄され、Ｎａ₂Ｓ Ｏ₄上で乾燥された。ろ過及び真空中でのろ液の濃縮後、粗生成物はフラッシュ クロマトグラフィー（１．０％−５．０％のＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で勾配溶出） にかけられ、ＴＬＣで均一な、クリーム色固体として所望の生成物を得た。ＦＡ Ｂｍｓ：計算値：Ｃ₂₈Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏに対して４３０；実測値：４３１（Ｍ⁺＋１）。 実施例 ５５−６３ この方法は、実施例５１から誘導された酸に適当なアミンをカップリングする こと、又は実施例５２又は５３で生成したアニリンに酸をカップリングすること により下表の化合物を調製するために利用される。化合物は下記の表６に示され る。 実施例 ６３ ２−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（フェニル）−３−（４−ピリジル）ピ ロール 実施例１９の生成物の１３．２ｍｇが塩化メチレン中５０％トリフルオロ酢酸 の混合物中で２時間撹拌された。反応混合物は真空中で濃縮され所望の生成物を 得た。ＦＡＢｍｓ：計算値：Ｃ₂₁Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏに対して３１２；実測値：３１３（ Ｍ⁺＋１）。 実施例 ６４ ２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−５−（フェニル）−３−（４−ピリジ ル）ピロール 実施例２１の生成物の２０ｍｇが１ｍＬの酢酸に溶解され、 １０％Ｐｄ／Ｃの触媒量の存在下で一晩大気圧で水素化された。反応混合物は真 空中で濃縮され、残留物はシリカゲル上で回転クロマトグラフィーで精製され、 ５から１０％までのＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂の勾配で溶出され、所望の生成物を得 た。ＦＡＢｍｓ：計算値：Ｃ₂₁Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₂に対して３２８；実測値：３２９（Ｍ⁺ ＋１）。 実施例 ６５ ２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−３− （４−ピリジル）ピロール 実施例４４の生成物の０．５ｇ（１．４ｍｍｏｌ）が４ｍＬのメタノール及び １６ｍＬの酢酸エチルの混合物中に溶解された。溶液は４時間加熱還流しながら 、０．０４５ｇのタングステン酸ナトリウム二水和物及び０．６３ｍＬ（５．６ ｍｍｏｌ）の３０％過酸化水素溶液で処理された。さらに０．３ｍＬ（２．８ｍ ｍｏｌ）の過酸化水素が添加された。混合物は一晩還流さ れ、ついで室温まで冷却された。白い固体がろ過で回収され、水で洗浄されて所 望の生成物を得た。 Ｈ¹−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：３．１０（ｓ，３Ｈ）；６．９２（ｄ，１Ｈ）；７ ．０９（ｔ，２Ｈ）；７．２２（ｍ，２Ｈ）；７．４２（ｄｄ，２Ｈ）；７．７ ２（ｄ，２Ｈ）；７．９５（ｄ，２Ｈ）；８．４５（ｄ，２Ｈ）；８．９５（ｂ ｓ，１Ｈ）。ＦＡＢｍｓ：計算値：Ｃ₂₂Ｈ₁₇Ｎ₂ＳＯ₂Ｆに対して３９２；実測値 ：３９３（Ｍ⁺＋１）。 実施例 ６６ ２−（３−クロロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（ ４−ピリジル）ピロール 実施例４７の生成物が実施例６５に記載されたように所望のスルホンに変換さ れた。生成物の一部分は実施例６５に記載されたようにろ過により単離された。 生成物の残部は亜硫酸ナト リウム水溶液、水及びブラインによる反応混合物の洗浄、及びＭｇＳＯ₄上での 乾燥後に回収された。粗生成物はＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨからの結晶化、それに続 くイソプロパノールからの再結晶化で精製された。 Ｈ¹−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：３．１５（ｓ，３Ｈ）；７．０９（ｄ，１Ｈ）；７ ．３９（ｍ，４Ｈ）；７．５０（ｓ，１Ｈ）；７．９５（ｓ，４Ｈ）；８．４１ （ｄ，２Ｈ）。ＦＡＢｍｓ：計算値：Ｃ₂₂Ｈ₁₇Ｎ₂ＳＯ₂Ｃ₁₁に対して４０８；実 測値：４０９（Ｍ⁺＋１）。 実施例 ６７−１２３ 上記の方法を用いて、表７に示されたように、次の化合物が調製できる。 実施例 １２４ ２−ベンゾイル酢酸エチル０．４１ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、調製実施例６１の 生成物の０．５ｇ（１．４４ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウムの０．６１ｇ（８ ｍｍｏｌ）の混合物が、ベンゾインが消費されるまで還流下酢酸中で加熱された 。反応混合物は酢酸エチルで希釈され、水及びブラインで洗浄され、ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥された。混合物はろ過され、ろ液は真空中で濃縮され、残留物はシリカ ゲル上のクロマトグラフィーで精製され、所望の生成物を得た。Ｈ¹−ＮＭＲ（ ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）：０．９２（ｔ，３Ｈ）：４．０１（ｑ，２Ｈ）； ６．９４（ｔ，２Ｈ）；７．１２（ｍ，４Ｈ）；７．４１（ｍ，４Ｈ）；７．６ １（ｍ，２Ｈ）；８．１０（ｍ，１Ｈ）；９．２０（ｂｓ，１Ｈ）。ＦＡＢｍｓ ：Ｃ₂₄Ｈ₁₉Ｎ₂Ｏ₂Ｆ＝３８６；実測値：３８７（Ｍ⁺＝１）。 実施例 １２５ 還流下酢酸中で加熱された２−ベンゾイル酢酸ベンジル（２．０ｍｍｏｌ）、 調製実施例６１の生成物の０．５ｇ（１．４４ｍｍｏｌ）及び０．６１ｇ（８ｍ ｍｏｌ）の酢酸アンモニウムの混合物から実施例１２４で述べたように精製後に 標記の化合物を得る。 実施例 １２６ ５ｍＬのＥｔＯＨ中の、実施例１２５からの２−（４−フルオロフェニル）− ３−（４−ピリジル）−５−フェニル−ピロール −４−カルボン酸ベンジル（１．０ｍｍｏｌ）、０．０１ｇの１０％Ｐｄ／Ｃの 混合物から、４０ｐｓｉＨ₂による処理及びその後のろ過によりに２−（４−フ ルオロフェニル）−３−（４−ピリジル）−５−フェニル−ピロール−４−カル ボン酸を得る。 実施例 １２７ ＤＭＦ中の、実施例１２６からの２−（４−フルオロフェニル）−３−（４− ピリジル）−５−フェニル−ピロール−４−カルボン酸（１．０ｍｍｏｌ）、Ｅ ＤＣ、Ｈｕｎｉｇの塩基及びジメチルアミン塩酸塩の混合物が室温で一晩撹拌さ れる。反応混合物は水で希釈され、ｐＨ７．０に調整され、酢酸エチルで抽出さ れる。有機抽出物はブラインで洗浄され、ＭｇＳＯ₄上で乾燥され、ろ過され、 真空中で濃縮される。残留物はクロマトグラフィーで精製される。 実施例 １２８ ベンゾイルアセトニトリル０．５ｇ（３．４ｍｍｏｌ）、調製実施例６１の生 成物の１．１７ｇ（３．４ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウムの１．０ｇ（１３． ６ｍｍｏｌ）の混合物がベンゾインが消費されるまで還流下酢酸中で加熱される 。反応混合物は酢酸エチルで希釈され、水及びブラインで洗浄され、ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥される。混合物はろ過され、ろ液は真空中で濃縮される。残留物はシリ カゲル上のクロマトグラフィーで精製され、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出さ れ、所望の生成物を得る。Ｈ¹−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）：７．０（ ｔ，２Ｈ）；７．２４（ｍ，２Ｈ）；７．３２−７．４８（ｍ，５Ｈ）；７．７ ４（ｂｄ，２Ｈ）；８．４２（ｂｓ，１Ｈ）。ＦＡＢｍｓ：Ｃ₂₂Ｈ₁₄Ｎ₃Ｆ＝３ ３９；実測値：３４０（Ｍ⁺＝１）。 実施例 １２９ 実施例５の生成物は塩化メチレンに溶解され、窒素下０℃で１．０５当量の塩 化ｎ−プロピルスルフィニルで処理される。３０分後トリエチルアミンが反応混 合物を中和するために添加される。反応混合物は酢酸エチルで希釈され、水及び ブラインで洗浄され、ＭｇＳＯ₄上で乾燥される。混合物はろ過され、ろ液は真 空中で濃縮される。残留物はシリカ上のクロマトグラフィーで精製され、所望の 生成物を得る。 実施例 １３０ 実施例１２９の生成物は０℃でＣＨ₂Ｃｌ₂中１．０５当量のメタ−クロロ過安 息香酸と反応させる。反応混合物は室温で一晩撹拌される。溶液はＥｔＯＡｃで 希釈され、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、続いてブラインで洗浄される。溶液 はＭｇＳＯ₄上で乾燥され、ろ過され、真空中で濃縮される。残留物はシリカゲ ルクロマトグラフィーで精製され、所望の生成物を得る。 実施例 １３１ 窒素下室温で５ｍｌのＤＭＦへ０．３ｇ（２ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ₃が滴加さ れる。１５分後、実施例１５の生成物０．３７ｇ（０．８６ｍｍｏｌ）の溶液が 滴加される。溶液は出発物質が消費されるまで、６０℃で温められた。反応混合 物は室温まで冷却され、氷水（２０ｍｌ）中に注ぎ入れられた。反応混合物は飽 和炭酸ナトリウム溶液の添加で塩基性にされ、ついで２０ｍｌのクロロホルムの 存在下で撹拌された。クロロホルム相は分離され、水相はクロロホルム（２×１ ０ｍｌ）で抽出され た。合わせた有機相は水及びブラインで洗浄され、ＭｇＳＯ₄上で乾燥される。 混合物はろ過され、ろ液は真空中で濃縮され；残留物はシリカゲル上のクロマト グラフィーで精製され、所望の生成物を得る。 実施例 １３２ 実施例１３１の生成物がｔ−ブチルアルコール及びメチル−２−ブテン（６： １の比）に溶解される。溶液はついで１．５当量の一塩基リン酸ナトリウム及び 塩素酸ナトリウムの水溶液で処理される。反応混合物は出発物質が消費されるま で室温で撹拌される。ｐＨは希塩酸で５．５に調整される。生成物は酢酸エチル で抽出され、合わせた有機相は水及びブラインで洗浄され、ＭｇＳＯ₄上で乾燥 される。混合物はろ過され、ろ液は真空中で濃縮され、所望の生成物を得る。 実施例 １３３ 窒素下室温で５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルブチルアミドへ０．３ｇ（２ｍｍｏｌ ）のＰＯＣｌ₃が滴加される。１５分後、実施例４の生成物の０．３７ｇ（０． ８６ｍｍｏｌ）の溶液が滴加される。出発物質が消費されるまで、溶液は６０℃ で温められる。反応混合物は室温まで冷却され、ついで氷水（２０ｍｌ）に注が れる。混合物は飽和炭酸ナトリウム溶液の添加で塩基性にされ、ついで２０ｍＬ のクロロホルムの存在下で撹拌される。クロロホルム相は分離され、水相はクロ ロホルム（２×１０ｍｌ）で抽出される。合わせた有機相は水及びブラインで洗 浄され、ＭｇＳＯ₄上で乾燥される。混合物はろ過され、ろ液は真空中で濃縮さ れる。残留物はシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製され、所望の生成物を 得る。 実施例 １３４−２０３ 上記の方法を用いて、表８に示された化合物が調製できる。 生物学的アッセイ 本発明の化合物のサイトカインを阻害する能力は次のｉｎ ｖｉｔｒｏアッセ イで示すことができる。サイトカインのリポ多糖媒介生成 ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）が、Ｃｈｉｎ及びＫｏｓｔｕｒａの方法、Ｊ ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１，５５７４−５５８５（１９９３）によって新鮮なヒ ト血液から単離される。全血が１．０ｍＬのナトリウム−ヘパリン（Ｕｐｊｏｈ ｎ，１０００Ｕ／ｍＬ）で被覆した６０ｍＬシリンジへ無菌静脈穿刺で収集され 、Ｈａｎｋｓ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｇｉｂｃｏ） で１：１に希釈される。赤血球はＦｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅリンパ球分離媒 体で遠心分離によ りＰＲＭＣから分離される。ＰＢＭＣはＨａｎｋｓ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌ ｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎで三回洗浄され、ついで１０％新鮮自家ヒト血清、ペニシ リン ストレプトマイシン（１０Ｕ／ｍＬ）及び０．０５％ＤＭＳＯを含むＲＰ ＭＩ（細胞培養媒体）中２×１０⁶細胞／ｍＬの最終濃度で再けん濁される。リ ポ多糖（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ型Ｒｅ５４５；Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ）が１００ｎｇ／ｍＬの最終濃度で細胞に加えられる。細胞のアリコート（０． １ｍＬ）を適当に希釈された試験化合物の０．１ｍＬを含む９６ウエルプレート の各ウエルに、迅速に分配し、２４時間、３７℃で５％ＣＯ₂中でインキュベー トする。インキュベート期間の終に、細胞培養上澄みは特定のＥＬＩＳＡを用い てＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６及びＰＧＥ₂生成に対してアッセイされる 。ＩＬ−１媒介サイトカイン生成 ヒト末梢血単核細胞はＣｈｉｎ及びＫｏｓｔｕｒａの方法、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏ ｌ．１５１、５５７４−５５８５（１９９３）によって新鮮なヒト血液から単離 される。全血は１．０ｍＬのナトリウム−ヘパリン（Ｕｐｊｏｈｎ、１０００Ｕ ／ｍＬ）で被覆した６０ｍＬシリンジに無菌静脈穿刺で収集され、Ｈａｎ ｋｓ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｇｉｂｃｏ）で１：１ に希釈される。赤血球はＦｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅリンパ球分離媒体で遠心 分離によりＰＢＭＣから分離される。ＰＢＭＣはＨａｎｋｓ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎで三回洗浄され、ついで１０％新鮮自家組織ヒト 血清、ペニシリン ストレプトマイシン（１０Ｕ／ｍＬ）及び０．０５％ＤＭＳ Ｏを含むＲＰＭＩに２×１０⁶細胞／ｍＬの最終濃度に再けん濁される。エンド トキシンの無い組換えヒトＩＬ−１βがついで５０ｐＭｏｌａｒの最終濃度に加 えられる。細胞のアリコート（０．１ｍＬ）を適当に希釈された化合物の０．１ ｍＬを含む９６ウエルプレートの各ウエルに迅速に配分し、５％ＣＯ₂中３７℃ で２４時間インキュベートする。インキュベート期間の終に、細胞培養上澄みは 特定のＥＬＩＳＡを用いてＴＮＦ−α、ＩＬ−６及びＰＧＥ₂合成に対してアッ セイされる。ＬＰＳ又はＩＬ−１刺激ＰＢＭＣからのＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６及び プロスタノイド生成の決定 ＩＬ−１β ＥＬＩＳＡ ヒトＩＬ−１βは次の特定補捉ＥＬＩＳＡで細胞培養上澄み 又は全血で検出できる。９６ウエルプラスチックプレート（Ｉｍｍｕｌｏｎ４； Ｄｙｎａｔｅｃｈ）はＤｕｌｂｅｃｃｏのリン酸緩衝化食塩水（−ＭｇＣｌ₂、 −ＣａＣｌ₂）で希釈された１ｍｇ／ｍＬの蛋白質Ａアフィニティークロマトグ ラフィー精製マウス抗ヒトＩＬ−１ｂモノクロナール抗体（ＬＡＯ Ｅｎｔｅｒ ｐｒｉｓｅ、Ｇａｉｔｈｅｒｂｕｒｇ Ｍａｒｙｌａｎｄから腹水調製として購 入）で４℃で１２時間被覆される。プレートはＰＢＳ（リン酸緩衝化食塩水）− Ｔｗｅｅｎ（Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ ａｎｄ Ｐｅｒｒｙ）で洗浄されついで１ ％ＢＳＡ希釈液及び遮断溶液（Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ ａｎｄ Ｐｅｒｒｙ）で 室温で６０分間遮断され、その後ＰＢＳ Ｔｗｅｅｎにより洗浄される。 ＩＬ−１β標準はＥ．ｃｏｌｉから生成した精製組換えＩＬ−１βから調製さ れる。最高濃度は１０ｎｇ／ｍＬで始まり、１１の二倍希釈系列が続く。細胞上 澄み又は血漿からのＩＬ−１βの検出では、上澄みの１０−２５ｍＬが７５−９ ０ｍＬのＰＢＳ Ｔｗｅｅｎと共に各試験ウエルに加えられる。試料は室温で２ 時間インキュベートされ、ついでＰＢＳ Ｔｗｅｅｎで６回自動化プレート洗浄 器（Ｄｅｎｎｌｙ）で洗浄される。 ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎで１：５００に希釈されたウサギ抗ヒトＩＬ−１βポリクロ ナール抗血清がプレートに加えられ、室温で１時間インキュベートされ、その後 ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎにより６回洗浄される。結合ウサギ抗ＩＬ−１β ＩｇＧの 検出はＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎで１：１０，０００に希釈されたヤギ抗ウサギＩｇＧ −西洋ワサビペルオキシダーゼ複合体（Ａｃｃｕｒａｔｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉ ｃ）のＦａｂ’フラグメントで達成される。ペルオキシダーゼ活性はＴＭＢペル オキシダーゼ基質キット（Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ ａｎｄ Ｐｅｒｒｙ）を用い 、４５０ｎＭで吸光度を測定するように設定された９６ウエルプレートＭｏｌｅ ｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ分光光度計による色強度の定量で決定される。試料 は吸光度対濃度の標準曲線を用いて評価される。４パラメータ論理計算解析が一 般にデータ適合及び未知化合物の濃度取得に使用される。ＴＮＦ−α ＥＬＩＳＡ Ｉｍｍｕｌｏｎ４（Ｄｙｎａｔｅｃｈ）９６ウエルプラスチックプレートはマ ウス抗ヒトＴＮＦ−αモノクロナール抗体の０．５ｍｇ／ｍＬ溶液で被覆される 。第二抗体はＧｅｎｚｙｍｅから購入したウサギ抗ヒトＴＮＦ−αポリクロナー ル血清の １：２５００希釈である。全ての他の操作はＩＬ−１ｂに対する上記のものと同 じである。標準はＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ＋１０％ＦＢＳ（胎児ウシ血清）又はＨＳ （ヒト血清）で調製される。１１の２倍希釈が２０ｎｇ／ｍＬ ＴＮＦ−αで開 始される。ＩＬ−６ ＥＬＩＳＡ 分泌されたヒトＩＬ−６の濃度はＣｈｉｎ及びＫｏｓｔｕｒａ、Ｊ．Ｉｍｍｕ ｎｏｌ．１５１，５５７４−５５８５（１９９３）に記載のように特定の補捉Ｅ ＬＩＳＡで決定される。（Ｄｙｎａｔｅｃｈ）ＥＬＩＳＡプレートはＰＢＳで０ ．５ｍｇ／ｍｌに希釈されたマウス抗ヒトＩＬ−６モノクロナール抗体で被覆さ れる。第二抗体、ウサギ抗ヒトＩＬ−６ポリクロナール抗血清、はＰＢＳ−Ｔｗ ｅｅｎで１：５０００に希釈される。全ての他の操作はＩＬ−１βに対する上記 のものと同じである。標準はＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ＋１０％ＦＢＳ又はＨＳで調製 される。１１の２倍希釈が５０ｎｇ／ｍｌ ＩＬ−６で始められる。ＰＧＥ₂生成 プロスタグランジンＥ₂は市販で入手可能な酵素免疫検定法を用いてＬＰＳ又 はＩＬ−１刺激ＰＢＭＣからの細胞培養上澄 みで検出される。アッセイはＣａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（カタログ番号５ １４０１０）から購入され、製造者の指導書に従って正確に行われる。インターロイキン８（ＩＬ−８） 本発明化合物は以下で論じるようにＩＬ−８阻害活性に対してアッセイされる 。第一ヒトさい帯内皮細胞(ＨＵＶＥＣ)（Ｃｅｌｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｋｉｒｌ ａｎｄ，Ｗａ．）は１５％胎児ウシ血清（ＦＢＳ）並びに、αＦＧＦ（酸性繊維 芽細胞増殖因子）及びヘパリンからなる１％ＣＳ−ＨＢＧＦ（細胞培養添加物） で捕捉された培養媒体中に維持される。細胞はついで２０倍に希釈された後、ゼ ラチン被覆９６ウエルプレート中で培養される（２５０μｌ）。使用に先立って 、培養媒体は新鮮な媒体（２００μｌ）で置換される。緩衝液又は試験化合物（ ２５μｌ，適当な濃度で）がついで各ウエルに４反覆で加えられ、プレートは５ ％ＣＯ₂雰囲気の加湿インキュベーター中で３７℃で６時間インキュベートされ る。インキュベート期間の終に、上澄みを回収し、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｍ ｉｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）から得られたＩＬ−８ ＥＬＩＳＡキットを用いて ＩＬ−８濃度についてアッセイする。全てのデータは標 準曲線に基づいて、多重試料の平均値（ｎｇ／ｍｌ）として示される。適当な場 合、ＩＣ₅₀値は非線形回帰解析により得られる。 次の化合物は１００μＭ以下のＩＣ₅₀濃度でサイトカインを阻害することが分 かる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/00 ６３１ Ａ６１Ｋ 31/00 ６３１ ６３７ ６３７ ６４３ ６４３Ｄ 31/44 ６１３ 31/44 ６１３ 31/445 ６１５ 31/445 ６１５ 31/47 ６０３ 31/47 ６０３ 31/495 ６０１ 31/495 ６０１ 31/505 ６０１ 31/505 ６０１ 31/535 ６０６ 31/535 ６０６ Ｃ０７Ｄ 401/14 ２０７ Ｃ０７Ｄ 401/14 ２０７ 403/04 ２０７ 403/04 ２０７ 405/14 ２０７ 405/14 ２０７ 409/14 ２０７ 409/14 ２０７ 413/14 ２０７ 413/14 ２０７ 471/04 １０７ 471/04 １０７Ｋ １０７Ｚ (31)優先権主張番号 ９６０７２５３．３ (32)優先日 1996年４月４日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９６０８４７２．８ (32)優先日 1996年４月25日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ， ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 マントロ，ナサン・ビイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ポンテイチエロ，ジエラルド・エス アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 セルニツク，ハロルド・ジー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 リバートン，ナイジエル・ジエイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ ［式中、 〜１０員のアリール又はヘテロアリール基を表わし； ａ及びｂは、ａプラスｂの合計が１、２、３又は４であるように、整数０、１ 、２又は３を表わし； 原子であり、ヘテロ原子の０〜４個はＮでありそしてヘテロ原子の０〜１個はＯ 又はＳである）を含有するヘテロアリール基を表わし、該ヘテロアリール基は置 換されていないか又は０〜３個のＲ^a基で置換されており、各Ｒ^aは独立に、ハロ 、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ²¹、ＯＲ²³、ＳＲ²³、Ｓ（Ｏ）Ｒ²¹、ＳＯ₂Ｒ²¹、 ＮＲ²⁰Ｒ²³、ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＮＲ^{2 0} ＳＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰Ｃ（ＮＲ²⁰）ＮＨＲ²⁰、ＣＯ₂Ｒ²³、ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＳＯ₂ ＮＲ²⁰Ｒ²³、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ ＣＯ₂Ｒ²¹、ＯＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＯＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²⁰、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ₂ＯＣ （Ｏ）Ｒ²⁰、Ｃ（ＮＲ²⁰）ＮＲ²⁰Ｒ²³及びＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹からなる群から 選択された基を表わし； Ｒ¹は、Ｈ、アリール、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_3-15アルケニル、Ｃ_3-15アルキニ ル及びヘテロサイクリルからなる群から選択され、該アルキル、アリール、アル ケニル、アルキニル及びヘテロサイクリルは、任意に、アリール、ヘテロアリー ル、ヘテロサイクリル、ＯＲ²⁰、ＳＲ²⁰、Ｎ（Ｒ²⁰）₂、Ｓ（Ｏ）Ｒ²¹、ＳＯ₂Ｒ²¹ 、ＳＯ₂ＮＲ²⁰Ｒ²³、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、Ｎ Ｒ²⁰ＣＯＲ²¹、ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、Ｎ（Ｒ²⁰）Ｃ（ＮＲ^{2 0} ）ＮＨＲ²⁰、ＣＯ₂Ｒ²⁰、ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰ＳＯ₂ Ｒ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹、ＯＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＯＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、Ｏ ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³ 及びＣ（Ｏ）ＯＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｒ²⁰からなる群から選択された１〜３個の基で 置換されており； Ｒ²は、Ｈ、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_2-15アルケニル、Ｃ_2-15アルキニル、ハロ、 ＮＯ₂、ヘテロサイクリル、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）Ｒ²¹、ＳＯ₂Ｒ²¹、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²⁰）₂ 、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＣＯＲ²⁰、ＣＯ₂Ｒ²⁰、 ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹及びＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹からなる群か ら選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル及びヘテロサイクリルは、任 意に、ハロ、ヘテロサイクリル、ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、Ｒ²⁰、ＯＲ²⁰ 、ＳＲ²⁰、ＮＲ²⁰Ｒ²³、Ｓ（Ｏ）Ｒ²¹、ＳＯ₂Ｒ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰Ｒ²³、ＳＯ₂ ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹ 、ＮＲ²⁰ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＮＲ²⁰Ｃ（ＮＲ²⁰）ＮＨＲ²⁰、ＣＯ₂Ｒ²⁰、ＣＯＮ Ｒ²⁰Ｒ²³、ＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²、ＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²²、Ｏ ＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹及びＯＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³からなる群から選択された１〜３個 の基で置換されており； Ｒ²⁰は、Ｈ、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_2-15アルケニル、Ｃ_2-15アルキニル、ヘテ ロサイクリル、アリール及びヘテロ アリールからなる群から選択された基を表わし、該アルキル、アルケニル、アル キニル、ヘテロサイクリル、アリール及びヘテロアリールは、任意に、ハロ、ア リール及びヘテロアリールから選択された１〜３個の基で置換されており； Ｒ²¹は、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_2-15アルケニル、Ｃ_2-15アルキニル、ヘテロサイ クリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択された基を表わし、こ のようなアルキル、アルケニル及びアルキニルは、任意に、オキソ並びに／又は Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ₂及びＮＲ²⁰から選択された１〜２個のヘテロ原子によ って中断されており、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテ ロアリールは、任意に、１〜３個の、ハロ、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテ ロアリール、ＣＮ、ＯＲ²⁰、Ｏ（（ＣＨ₂）_nＯ）_mＲ²⁰、ＮＲ²⁰（（ＣＨ₂）_nＯ ）_mＲ²⁰[ここで、ｎは２〜４の整数を表わし、ｍは１〜３の整数を表わす]、Ｓ Ｒ²⁰、Ｎ（Ｒ²⁰）₂、Ｓ（Ｏ）Ｒ²²、ＳＯ₂Ｒ²²、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²⁰）₂、ＳＯ₂ＮＲ^{2 0} ＣＯＲ²²、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ²⁰ＣＯＲ²²、ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²²、 ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ²²Ｃ（ＮＲ²²）ＮＨＲ²²、ＣＯ₂Ｒ²⁰、ＣＯＮ（Ｒ²⁰ ）₂、ＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²、Ｎ Ｒ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²²、ＯＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²ＯＣ（Ｏ）Ｒ²⁰ 、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｒ²⁰及びＯＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂で置換されており； Ｒ²²は、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_2-15アルケニル、Ｃ_2-15アルキニル、ヘテロサイ クリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、該アルキル、ア ルケニル及びアルキニルは、任意に、１〜３個のハロ、アリール又はヘテロアリ ール基で置換されており； Ｒ²³は、Ｒ²¹又はＨであり； Ｒ²⁴は、ＣＯＲ²²、ＣＯ₂Ｒ²²、ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＳＯ₂Ｒ²²及びＲ²³から選 択され； そして、２個のＲ²⁰基が存在するとき、Ｒ²⁰及びＲ²¹が存在するとき又はＲ²⁰ 及びＲ²³が存在するとき、該２個のＲ²⁰基、Ｒ²⁰とＲ²¹又はＲ²⁰とＲ²³とは、そ れらが結合している原子及び全ての介在する原子と組み合わさって、５〜１０個 の原子（その少なくとも１個の原子はＯ、Ｓ又はＮから選択されたヘテロ原子で ある）を含有するヘテロサイクリルを表わしてもよく、該ヘテロサイクリルは任 意に、１〜３個の追加のＮ原子及び０〜１個の追加のＯ又はＳ原子を含有する。 ］ の化合物又はその医薬的に許容される塩。 ２．Ａｒ¹及びＡｒ²が独立に、 ａ）フェニル、 ｂ）ピリジル、 ｃ）ピリミジニル、 ｄ）チオフェニル、 ｅ）フラニル、 ｆ）イミダゾリル、 ｇ）チアゾリル、 ｈ）イソチアゾリル、 ｉ）オキサゾリル、 ｊ）イソオキサゾリル、及び ｋ）ナフチル からなる群から選択される、請求の範囲第１項記載の化合物。 ３．ＨＡｒが、 ａ）ピリジル、 ｂ）キノリル、 ｃ）プリニル、 ｄ）イミダゾリル、 ｅ）イミダゾピリジル、 ｆ）ピリミジニル、及び ｇ）ピリダジニル からなる群から選択される、請求の範囲第１項記載の化合物。 ４．Ｒ¹が水素である請求の範囲第１項記載の化合物。 ５．Ｒ¹が、置換又は非置換のＣ_1-15アルキルである請求の範囲第１項記載の 化合物。 ６．Ｒ²が、 ａ）Ｈ、 ｂ）Ｃ_1-6アルキル、 ｃ）ハロ、 ｄ）ＣＮ、 ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル、 ｆ）Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキルフェニル、 ｇ）ＣＯ₂Ｈ、 ｈ）ＣＯ₂Ｃ_1-6アルキル、 ｉ）ＣＯ₂Ｃ_1-6アルキルフェニル、 ｊ）ＣＯＮＨ₂、 ｋ）ＣＯＮＨＣ_1-6アルキル、 ｌ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂、 ｍ）ＳＯ₂ＮＨ₂、 ｎ）ＳＯ₂ＮＨＣ_1-6アルキル、及び ｏ）ＳＯ₂Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂ からなる群から選択される基を表わす請求の範囲第１項記載の化合物。 ７．Ａｒ¹及びＡｒ²が独立に、 ａ）フェニル、 ｂ）ピリジル、 ｃ）ピリミジニル、 ｄ）チオフェニル、 ｅ）フラニル、 ｆ）イミダゾリル、 ｇ）チアゾリル、 ｈ）イソチアゾリル、 ｉ）オキサゾリル、 ｊ）イソオキサゾリル、及び ｋ）ナフチル から選択され、 １個、２個又は３個のＲ^aが存在し、且つＡｒ¹及びＡｒ²に結合し、そして各 Ｒ^aが独立に、ハロ、Ｒ²¹、ＯＲ²³、ＮＲ²⁰Ｒ²³、ＣＯ₂Ｒ²³、ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、 ＳＯ₂Ｒ²¹及びＳ（Ｏ）Ｒ²¹からなる群から選択され、Ｒ²⁰、Ｒ²¹及びＲ²³が最 初に定義された通りであり、 ＨＡｒが、 ａ）ピリジル、 ｂ）キノリル、 ｃ）プリニル、 ｄ）イミダゾリル、 ｅ）イミダゾピリジル、 ｆ）ピリミジニル、及び ｇ）ピリダジニル から選択され、 Ｒ¹が、 ａ）Ｈ、又は ｂ）置換又は非置換のアルキル であり、そして Ｒ²が、 ａ）Ｈ、 ｂ）アルキル、 ｃ）ハロ、 ｄ）ＣＮ、 ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル、 ｆ）Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキルフェニル、 ｇ）ＣＯ₂Ｈ、 ｈ）ＣＯ₂Ｃ_1-6アルキル、 ｉ）ＣＯ₂Ｃ_1-6アルキルフェニル、 ｊ）ＣＯＮＨ₂、 ｋ）ＣＯＮＨＣ_1-6アルキル、 ｌ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂、 ｍ）ＳＯ₂ＮＨ₂、 ｎ）ＳＯ₂ＮＨＣ_1-6アルキル、及び ｏ）ＳＯ₂Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂ からなる群から選択される、請求の範囲第１項記載の化合物。 ８．（Ｒ^a）_a−Ａｒ¹が、 ａ）フェニル、 ｂ）４−フルオロフェニル、 ｃ）４−クロロフェニル、 ｄ）３−フルオロフェニル、 ｅ）３−クロロフェニル、 ｆ）チオフェン−２−イル ｇ）チオフェン−３−イル ｈ）４−フルオロチオフェン−２−イル ｉ）４−フルオロチオフェン−３−イル ｊ）５−フルオロチオフェン−２−イル ｋ）５−フルオロチオフェン−３−イル ｌ）４−クロロチオフェン−２−イル ｍ）４−クロロチオフェン−３−イル ｎ）５−クロロチオフェン−２−イル ｏ）５−クロロチオフェン−３−イル ｐ）３−メチルフェニル、 ｑ）３，４−ジクロロフェニル、 ｒ）３−ヒドロキシフェニル、 ｓ）４−ヒドロキシフェニル、 ｔ）３，４−ジヒドロキシフェニル、 ｕ）３−メチル−２−チオフェニル、 ｖ）５−メチル−２−チオフェニル、 ｗ）４−カルボキシメチルフェニル、 ｘ）３−シアノフェニル、 ｙ）４−シアノフェニル、 ｚ）２−ピリジル、 ａａ）２−フロイル、 ｂｂ）３−フロイル、 ｃｃ）４−メチルスルフィニルフェニル、 ｄｄ）４−トリフルオロメチルフェニル、 ｅｅ）３−トリフルオロメチルフェニル、 ｆｆ）４−メチルフェニル、 ｇｇ）４−ｔ−ブトキシフェニル、 ｈｈ）３，４−ジベンジルオキシフェニル、 ｉｉ）３−キノリニル、 ｊｊ）３−ピリジル、 ｋｋ）４−ピリジル、 ｌｌ）２，４−ジフルオロフェニル、 ｍｍ）３，４−ジフルオロフェニル、 ｎｎ）４−メチルスルフィニルフェニル、 ｏｏ）４−メチルスルホニルフェニル、 ｐｐ）２−メトキシフェニル、 ｑｑ）３−メトキシフェニル、 ｒｒ）４−ニトロフェニル、 ｓｓ）４−アミノメチルフェニル、及び ｔｔ）２−クロロフェニル からなる群から選択され、 （Ｒ^a）_b−Ａｒ²が、 ａ）４−（メチルチオ）−フェニル、 ｂ）４−（エチルチオ）−フェニル、 ｃ）３−（メチルチオ）−フェニル、 ｄ）２−（メチルチオ）−フェニル、 ｅ）３−（エチルチオ）−フェニル、 ｆ）４−メチルスルホニルフェニル ｇ）４−エチルスルホニルフェニル ｈ）３−メチルスルホニルフェニル ｉ）２−メチルスルホニルフェニル ｊ）４−メチルスルフィニルフェニル ｋ）４−エチルスルホニルフェニル ｌ）３−メチルスルフィニルフェニル ｍ）４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチルフェニル、 ｎ）３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチルフェニル、 ｏ）４−メトキシフェニル、 ｐ）４−ヒドロキシフェニル、 ｑ）３−メトキシフェニル、 ｒ）２−ベンジルオキシフェニル、 ｓ）４−メチルチオフェン−２−イル、 ｔ）４−メチルチオフェン−３−イル、 ｕ）４−アセチルアミノフェニル、 ｖ）２−ピリミジニル、 ｗ）フェニル、 ｘ）４−アミノメチルフェニル、 ｙ）４−シアノフェニル、 ｚ）４−フルオロフェニル、 ａａ）４−クロロフェニル、 ｂｂ）４−ブロモフェニル、 ｃｃ）４−カルボキシエチルフェニル、 ｄｄ）２−フルオロフェニル、 ｅｅ）３−ニトロフェニル、 ｆｆ）４−ニトロフェニル、 ｇｇ）３−フルオロフェニル、 ｈｈ）４−カルボキシフェニル、 ｉｉ）４−アミノフェニル、 ｊｊ）３−アミノフェニル、 ｋｋ）４−（Ｏ（ＣＨ₂）₃ＮＭｅ₂）−フェニル、 ｌｌ）４−（Ｏ（ＣＨ₂）₂−ピペリジン−１−イル）−フェニル、 ｍｍ）２−メトキシフェニル、 ｎｎ）３−クロロフェニル、 ｏｏ）４−（（４−Ｎ−ＣＯＣＨ₃）ピペラジン−１−イル）−フェニル、 ｐｐ）４−トリフルオロメチルフェニル、 ｑｑ）４−ブロモチオフェン−２−イル、 ｒｒ）５−メチルチオフェン−２−イル、 ｓｓ）２−ベンゾオキサゾリル、 ｔｔ）２−ベンゾフラニル、 ｕｕ）２，５−ジメトキシフェニル、及び ｖｖ）４−モルホリニルフェニル からなる群から選択され、 但し、（Ｒ^a）_a−Ａｒ¹が、ａ）、ｆ）、ｇ）、ｚ）、ａａ）、ｂｂ）、ｊｊ） 又はｋｋ）を表わすとき、Ａｒ²−（Ｒ^a）_bはｖ）、ｗ）、ｓｓ）又はｔｔ）を 表わさず、 （Ｒ^a）_0-3−ＨＡｒが、 ａ）４−ピリジル、 ｂ）４−（２−メチルピリジル）、 ｃ）４−（２−アミノピリジル）、 ｄ）４−（２−メトキシピリジル）、 ｅ）４−キノリニル、 ｆ）４−ピリミジニル、 ｇ）９−プリニル、 ｈ）７−（イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル）、 ｉ）４−（３−メチルピリジル）、 ｊ）２−ピリジル、 ｋ）３，５−ジメチル−４−ピリジル、 ｌ）３−キノリニル、 ｍ）３−ピリダジニル、 ｎ）４−（２−アミノベンジル）ピリジル、及び ｏ）４−（２−アミノ）ピリミジニル からなる群から選択され、 Ｒ¹がＨであり、そして Ｒ²が、 ａ）Ｈ、 ｂ）Ｆ、 ｃ）Ｃｌ、 ｄ）Ｂｒ、 ｅ）ＣＮ、 ｆ）Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル、 ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキルフェニル、 ｈ）ＣＯ₂Ｈ、 ｉ）ＣＯ₂Ｃ_1-6アルキル、 ｊ）ＣＯ₂Ｃ_1-6アルキルフェニル、 ｋ）ＣＯＮＨ₂、 ｌ）ＣＯＮＨＣ_1-6アルキル、 ｍ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂、 ｎ）ＳＯ₂ＮＨ₂、 ｏ）ＳＯ₂ＮＨＣ_1-6アルキル、 ｐ）ＳＯ₂Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂、 ｑ）ＣＨＯ、及び ｒ）Ｓ（Ｏ）_1-2Ｃ_1-6アルキル からなる群から選択される、請求の範囲第１項記載の化合物。 ９．（Ｒ^a）_a−Ａｒ¹が、 ａ）フェニル、 ｂ）４−フルオロフェニル、 ｃ）４−クロロフェニル、 ｄ）３−フルオロフェニル、 ｅ）３−クロロフェニル、 ｆ）チオフェン−２−イル ｇ）チオフェン−３−イル ｈ）４−フルオロチオフェン−２−イル ｉ）４−フルオロチオフェン−３−イル ｊ）５−フルオロチオフェン−２−イル ｋ）５−フルオロチオフェン−３−イル ｌ）４−クロロチオフェン−２−イル ｍ）４−クロロチオフェン−３−イル ｎ）５−クロロチオフェン−２−イル ｏ）５−クロロチオフェン−３−イル ｐ）３−メチルフェニル、 ｑ）３，４−ジクロロフェニル、 ｒ）３−ヒドロキシフェニル、 ｓ）４−ヒドロキシフェニル、 ｔ）３，４−ジヒドロキシフェニル、 ｕ）３−メチル−２−チオフェニル、 ｖ）５−メチル−２−チオフェニル、 ｗ）４−カルボキシメチルフェニル、 ｘ）３−シアノフェニル、 ｙ）４−シアノフェニル、 ｚ）２−ピリジル、 ａａ）２−フロイル、 ｂｂ）３−フロイル、 ｃｃ）４−メチルスルフィニルフェニル、 ｄｄ）４−トリフルオロメチルフェニル、 ｅｅ）３−トリフルオロメチルフェニル、 ｆｆ）４−メチルフェニル、 ｇｇ）４−ｔ−ブトキシフェニル、 ｈｈ）３，４−ジベンジルオキシフェニル、 ｉｉ）３−キノリニル、 ｊｊ）３−ピリジル、 ｋｋ）４−ピリジル、 ｌｌ）２，４−ジフルオロフェニル、 ｍｍ）３，４−ジフルオロフェニル、 ｎｎ）４−メチルスルフィニルフェニル、 ｏｏ）４−メチルスルホニルフェニル、 ｐｐ）２−メトキシフェニル、 ｑｑ）３−メトキシフェニル、 ｒｒ）４−ニトロフェニル、 ｓｓ）４−アミノメチルフェニル、 ｔｔ）２−クロロフェニル ｕｕ）４−チオメチル−フェニル、 ｖｖ）２−ベンジルオキシ−フェニル、 ｗｗ）４−ブロモフェニル、 ｘｘ）４−メトキシフェニル、 ｙｙ）４−ジメチルアミノフェニル、 ｚｚ）４−（（４−Ｎ−ＣＯＣＨ₃）−ピペラジン−４−イル）フェニル、及 び ａａａ）４−（モルホリニル）フェニル からなる群から選択され、 （Ｒ^a）_b−Ａｒ²が、 ａ）４−（メチルチオ）−フェニル、 ｂ）４−（エチルチオ）−フェニル、 ｃ）３−（メチルチオ）−フェニル、 ｄ）２−（メチルチオ）−フェニル、 ｅ）３−（エチルチオ）−フェニル、 ｆ）４−メチルスルホニルフェニル ｇ）４−エチルスルホニルフェニル ｈ）３−メチルスルホニルフェニル ｉ）２−メチルスルホニルフェニル ｊ）４−メチルスルフィニルフェニル ｋ）４−エチルスルホニルフェニル ｌ）３−メチルスルフィニルフェニル ｍ）４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチルフェニル、 ｎ）３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチルフェニル、 ｏ）４−メトキシフェニル、 ｐ）４−ヒドロキシフェニル、 ｑ）３−メトキシフェニル、 ｒ）２−ベンジルオキシフェニル、 ｓ）４−メチルチオフェン−２−イル、 ｔ）４−メチルチオフェン−３−イル、 ｕ）４−アセチルアミノフェニル、 ｖ）２−ピリミジニル、 ｗ）フェニル、 ｘ）４−アミノメチルフェニル、 ｙ）４−シアノフェニル、 ｚ）４−フルオロフェニル、 ａａ）４−クロロフェニル、 ｂｂ）４−ブロモフェニル、 ｃｃ）４−カルボキシエチルフェニル、 ｄｄ）２−フルオロフェニル、 ｅｅ）３−ニトロフェニル、 ｆｆ）４−ニトロフェニル、 ｇｇ）３−フルオロフェニル、 ｈｈ）４−カルボキシフェニル、 ｉｉ）４−アミノフェニル、 ｊｊ）３−アミノフェニル、 ｋｋ）４−（Ｏ（ＣＨ₂）₃ＮＭｅ₂）−フェニル、 ｌｌ）４−（Ｏ（ＣＨ₂）₂−ピペリジン−１−イル）−フェニル、 ｍｍ）２−メトキシフェニル、 ｎｎ）３−クロロフェニル、 ｏｏ）４−（（４−Ｎ−ＣＯＣＨ₃）ピペラジン−１−イル）−フェニル、 ｐｐ）４−トリフルオロメチルフェニル、 ｑｑ）４−ブロモチオフェン−２−イル、 ｒｒ）５−メチルチオフェン−２−イル、 ｓｓ）２−ベンゾオキサゾリル、 ｔｔ）２−ベンゾフラニル、 ｕｕ）２，５−ジメトキシフェニル、 ｖｖ）４−モルホリニルフェニル ｗｗ）２−ニトロフェニル、 ｘｘ）４−（ＣＯＮＨＣＨ₂−２−ピリジル）−フェニル、 ｙｙ）４−ジメチルアミノフェニル、 ｚｚ）２−クロロフェニル、 ａａａ）４−フルオロ−３−クロロフェニル、 ａａｂ）４−（ＣＯＮＨＣＨ₂−フェニル）−フェニル、 ａａｃ）４−（ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）₃ＮＭｅ₂）−フェニル、 ａａｄ）４−（ＣＯＮＨＣＨ₂−４−ピリジル）−フェニル、 ａａｅ）４−（ＣＯＮＨ（ＣＨ₂）₂−（１−ピペリジニル））−フェニル、 ａａｆ）４−（ＣＯＮＨ（ＣＨ₂）₂−２−（Ｎ−メチルイミダゾリル））−フ ェニル、 ａａｇ）４−（ＣＯＮＨ（ＣＨ₂）₂−（２−ピリジル））−フェニル、 ａａｈ）４−（ＣＯＮＨＣＨ₂−（３−ピリジル））−フェニル、 ａａｉ）３−（ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）₃ＮＭｅ₂）−フェニル、及び ａａｊ）４−（ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）₂−（１−ピペリジニル））−フェニル からなる群から選択され、 但し、（Ｒ^a）_a−Ａｒ¹が、ａ）、ｆ）、ｇ）、ｚ）、ａａ）、ｂｂ）、ｊｊ） 又はｋｋ）を表わすとき、Ａｒ²−（Ｒ^a）_bはｖ）、ｗ）、ｓｓ）又はｔｔ）を 表わさず、 （Ｒ^a）_0-3−ＨＡｒが、 ａ）４−ピリジル、 ｂ）４−（２−メチルピリジル）、 ｃ）４−（２−アミノピリジル）、 ｄ）４−（２−メトキシピリジル）、 ｅ）４−キノリニル、 ｆ）４−ピリミジニル、 ｇ）９−プリニル、 ｈ）７−（イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル）、 ｉ）４−（３−メチルピリジル）、 ｊ）２−ピリジル、 ｋ）３，５−ジメチル−４−ピリジル、 ｌ）３−キノリニル、 ｍ）３−ピリダジニル、 ｎ）４−（２−アミノベンジル）ピリジル、 ｏ）４−（２−アミノ）ピリミジニル ｐ）２−キノリニル、 ｒ）２−ピリミジニル ｓ）２−ピラジニル、及び ｔ）２−（イミダゾ−（４，５−ｂ）−ピリジニル からなる群から選択され、 Ｒ¹が、置換又は非置換のＣ_1-15アルキルであり、そして Ｒ²が、 ａ）Ｈ、 ｂ）Ｆ、 ｃ）Ｃｌ、 ｄ）Ｂｒ、 ｅ）ＣＮ、 ｆ）Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル、 ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキルフェニル、 ｈ）ＣＯ₂Ｈ、 ｉ）ＣＯ₂Ｃ_1-6アルキル、 ｊ）ＣＯ₂Ｃ_1-6アルキルフェニル、 ｋ）ＣＯＮＨ₂、 ｌ）ＣＯＮＨＣ_1-6アルキル、 ｍ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂、 ｎ）ＳＯ₂ＮＨ₂、 ｏ）ＳＯ₂ＮＨＣ_1-6アルキル、 ｐ）ＳＯ₂Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂ ｒ）ＣＨＯ、及び ｓ）Ｓ（Ｏ）_1-2Ｃ_1-6アルキル からなる群から選択される、請求の範囲第１項記載の化合物。 １０．式Ｉ ［式中、 又はヘテロアリール基を表わし； ａ及びｂは、ａプラスｂの合計が１、２、３又は４であるように、整数０、１ 、２又は３を表わし； ロ原子であり、ヘテロ原子の０〜３個はＮでありそしてヘテロ原子の０〜１個は Ｏ又はＳである）を含有するヘテロアリール基を表わし、該ヘテロアリール基は 置換されていないか又は１ 〜３個のＲ^a基で置換されており； 各Ｒ^aは独立に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ²¹、ＯＲ²³、ＳＲ²³、Ｓ（Ｏ）Ｒ²¹、 ＳＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰Ｒ²³、ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰ＣＯＮＲ²⁰ Ｒ²³、ＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰Ｃ（ＮＲ²⁰）ＮＨＲ²⁰、ＣＯ₂Ｒ²³、ＣＯＮＲ²⁰ Ｒ²³、ＳＯ₂ＮＲ²⁰Ｒ²³、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、 ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹、ＯＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＯＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²⁰、Ｃ（Ｏ） ＯＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｒ²⁰及びＣ（ＮＲ²⁰）ＮＲ²⁰Ｒ²³からなる群から選択された 基を表わし； Ｒ¹は、Ｈ、アリール、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_2-15アルケニル、Ｃ_2-15アルキニ ル及びヘテロサイクリルからなる群から選択され、該アルキル、アリール、アル ケニル、アルキニル及びヘテロサイクリルは、任意に、アリール、ヘテロアリー ル、ヘテロサイクリル、ＯＲ²⁰、ＳＲ²⁰、Ｎ（Ｒ²⁰）₂、Ｓ（Ｏ）Ｒ²¹、ＳＯ₂Ｒ²¹ 、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²⁰）₂、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、 ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、Ｎ（Ｒ²⁰）Ｃ（Ｎ Ｒ²⁰）ＮＨＲ²⁰、ＣＯ₂Ｒ²⁰、ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂ Ｒ²¹、ＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹、ＯＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＯＣＯＮ Ｒ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹及びＯＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³からなる群から選択された１〜３個の員で 置換されており、 Ｒ²は、Ｈ、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_2-15アルケニル、Ｃ_2-15アルキニル、ハロ、 ＮＯ₂及びヘテロサイクリルからなる群から選択され、該アルキル、アルケニル 、アルキニル及びヘテロサイクリルは、任意に、ハロ、ヘテロサイクリル、ＣＮ 、アリール、ヘテロアリール、Ｒ²⁰、ＯＲ²⁰、ＳＲ²⁰、Ｎ（Ｒ²⁰）₂、Ｓ（Ｏ） Ｒ²²、ＳＯ₂Ｒ²²、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²⁰）₂、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＲ²²、ＳＯ₂ＮＲ₂₀ＣＯ Ｎ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ²⁰ＣＯＲ²²、ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²²、ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、Ｎ Ｒ²²Ｃ（ＮＲ²²）ＮＨＲ²²、ＣＯ₂Ｒ²⁰、ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ^{2 2} 、ＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²²、ＯＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²及びＯＣ ＯＮＲ²⁰Ｒ²³からなる群から選択された１〜３個の基で置換されており； Ｒ²⁰は、Ｈ、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_2-15アルケニル、Ｃ_2-15アルキニル、ヘテ ロサイクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択された基を表わ し、該アルキル、アルケニル及びアルキニルは、任意に、ハロ、アリール及びヘ テロアリールから選択された１〜３個の基で置換されており； Ｒ²¹は、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_2-15アルケニル、Ｃ_2-15アルキニル、ヘテロサイ クリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択された基を表わし、該 アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロアリールは、任意に、 １〜３個の、ハロ、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＯＲ²⁰ 、Ｏ（（ＣＨ₂）_nＯ）_mＲ²⁰、ＮＲ²⁰（（ＣＨ₂）_nＯ）_mＲ²⁰[ここで、ｎは２ 〜４の整数を表わし、ｍは１〜３の整数を表わす]、ヘテロサイクリル、ＳＲ²⁰ 、Ｎ（Ｒ²⁰）₂、Ｓ（Ｏ）Ｒ²²、ＳＯ₂Ｒ²²、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²⁰）₂、ＳＯ₂ＮＲ²⁰Ｃ ＯＲ²²、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ²⁰ＣＯＲ²²、ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²²、Ｎ Ｒ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ²²Ｃ（ＮＲ²²）ＮＨＲ²²、ＣＯ₂Ｒ²⁰、ＣＯＮ（Ｒ²⁰ ）₂、ＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²、ＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²²、ＯＣＯ ＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²ＯＣ（Ｏ）Ｒ²⁰、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｒ²⁰及びＯＣＯＮ （Ｒ²⁰）₂で置換されており； Ｒ²²は、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_2-15アルケニル、Ｃ_2-15アルキニル、ヘテロサイ クリル、アリール及びヘテロアリール からなる群から選択され、該アルキル、アルケニル及びアルキニルは、任意に、 １〜３個のハロ、アリール又はヘテロアリール基で置換されており； Ｒ²³は、Ｒ²¹又はＨであり； Ｒ²⁴は、ＣＯＲ²²、ＣＯ₂Ｒ²²、ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＳＯ₂Ｒ²²及びＲ²³から選 択され； そして、２個のＲ²⁰基が存在するとき、Ｒ²⁰及びＲ²¹が存在するとき又はＲ²⁰ 及びＲ²³が存在するとき、該２個のＲ²⁰基、Ｒ²⁰とＲ²¹又は該Ｒ²⁰とＲ²³とは、 それらが結合している原子及び全ての介在する原子と組み合わさって、５〜１０ 個の原子（その少なくとも１個の原子はＯ、Ｓ又はＮから選択されたヘテロ原子 である）を含有するヘテロサイクリルを表わしてもよく、該ヘテロサイクリルは 任意に、１〜３個の追加のＮ原子及び０〜１個の追加のＯ又はＳ原子を含有する 。］ によって表わされる化合物。 １１． Ａｒ¹及びＡｒ²が独立に且つ任意に、 ａ）フェニル、 ｂ）ピリジル、 ｃ）ピリミジニル、 ｄ）チオフェニル、 ｅ）フラニル、 ｆ）イミダゾリル、 ｇ）チアゾリル、 ｈ）イソチアゾリル、 ｉ）オキサゾリル、 ｊ）イソオキサゾリル、及び ｋ）ナフチル から選択され、 ＨＡｒが、 ａ）ピリジル、 ｂ）キノリル、 ｃ）プリニル、 ｄ）イミダゾリル、 ｅ）イミダゾピリジル、及び ｆ）ピリミジニル からなる群から任意に選択され、 Ｒ¹が、ａ）Ｈ、又は ｂ）置換アルキル であり、そして Ｒ²が ａ）Ｈ、 ｂ）アルキル、及び ｃ）ハロ からなる群から選択される、請求の範囲第１０項記載の化合物。 １２．（Ｒ^a）_a−Ａｒ¹が、 ａ）フェニル、 ｂ）４−フルオロフェニル、 ｃ）４−クロロフェニル、 ｄ）３−フルオロフェニル、 ｅ）３−クロロフェニル、 ｆ）チオフェン−２−イル ｇ）チオフェン−３−イル ｈ）４−フルオロチオフェン−２−イル ｉ）４−フルオロチオフェン−３−イル ｊ）５−フルオロチオフェン−２−イル ｋ）５−フルオロチオフェン−３−イル ｌ）４−クロロチオフェン−２−イル ｍ）４−クロロチオフェン−３−イル ｎ）５−クロロチオフェン−２−イル ｏ）５−クロロチオフェン−３−イル ｐ）３−メチルフェニル、 ｑ）３，４−ジクロロフェニル、及び ｒ）３−ヒドロキシフェニル、 からなる群から選択され、 Ａｒ²−（Ｒ^a）_bが、 ａ）４−（メチルチオ）−フェニル、 ｂ）４−（エチルチオ）−フェニル、 ｃ）３−（メチルチオ）−フェニル、 ｄ）２−（メチルチオ）−フェニル、 ｅ）３−（エチルチオ）−フェニル、 ｆ）４−メチルスルホニルフェニル ｇ）４−エチルスルホニルフェニル ｈ）３−メチルスルホニルフェニル ｉ）２−メチルスルホニルフェニル ｊ）４−メチルスルフィニルフェニル ｋ）４−エチルスルホニルフェニル ｌ）３−メチルスルフィニルフェニル ｍ）４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチルフェニル、 ｎ）３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチルフェニル、 ｏ）４−メトキシフェニル、 ｐ）４−ヒドロキシフェニル、 ｑ）３−メトキシフェニル、 ｒ）２−ベンジルオキシフェニル、 ｓ）４−メチルチオフェン−２−イル、 ｔ）４−メチルチオフェン−３−イル、 ｕ）４−アセチルアミノフェニル、及び、 ｖ）２−ピリミジニル、 からなる群から選択され、 ＨＡｒが、 ａ）４−ピリジル、 ｂ）４−（２−メチルピリジル）、 ｃ）４−（２−アミノピリジル）、 ｄ）４−（２−メトキシピリジル）、 ｅ）４−キノリニル、 ｆ）４−ピリミジニル、 ｇ）９−プリニル、 ｈ）７−（イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル）、及び ｉ）４−（３−メチルピリジル）、 からなる群から選択され、 Ｒ¹がＨであり、そして Ｒ²が、 ａ）Ｈ、 ｂ）Ｆ、 ｃ）Ｃｌ、及び ｄ）Ｂｒ、 からなる群から選択される、請求の範囲第１０項記載の化合物。 １３．表４から選択される請求の範囲第１項記載の化合物： １４．表５から選択される請求の範囲第１項記載の化合物： １５．表６から選択される請求の範囲第１項記載の化合物： １６．２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル ）−３−（４−ピリジル）ピロール； ２−（３−クロロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（ ４−ピリジル）ピロール； ２，５−ｂｉｓ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジル）−ピロール ； ２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルフィニルフェニル）−３ −（４−ピリジル）−ピロール； ２−（４−メチルスルフィニルフェニル）−５−（フェニル）−３−（４−ピリ ジル）−ピロール； ２−（４−フェニル）−５−（４−カルボキシフェニル）−３−（４−ピリジル ）−ピロール； ２−（４−フェニル）−５−（４−アミノフェニル）−３−（４−ピリジル）− ピロール； ２−（４−フェニル）−５−（３−アミノフェニル）−３−（４−ピリジル）− ピロール； ２−（４−フェニル）−５−（４−ＣＯＮＨＣＨ₂−２−ピリジル）−フェニル −３−（４−ピリジル）−ピロール； ２−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（フェニル）−３−（４−ピリジル）− ピロール；又は ２−（３，４−（ＯＨ）₂−フェニル）−５−（フェニル）−３−（４−ピリジ ル）−ピロール である請求の範囲第１項記載の化合物。 １７．表７から選択される請求の範囲第１項記載の化合物： １８．下記構造式で示される請求の範囲第１項記載の化合物： １９．表８から選択される請求の範囲第１項記載の化合物： ２０．表９の範囲内に含まれる請求項１による化合物： ２１．サイトカイン仲介疾患の治療を必要とする哺乳類の当該疾患の治療方法 であって、請求の範囲第１項記載の化合物のサイトカイン阻害有効量を前記哺乳 類に投与することを含む方法。 ２２．阻害されるサイトカインがＩＬ−１である請求の範囲第２１項記載の方 法。 ２３．阻害されるサイトカインがＩＬ−６である請求の範囲第 ２１項記載の方法。 ２４．阻害されるサイトカインがＴＮＦである請求の範囲第２１項記載の方法 。 ２５．阻害されるサイトカインがＩＬ−８である請求の範囲第２１項記載の方 法。 ２６．サイトカイン仲介疾患が敗血症性ショック、エンドトキシンショック、 グラム陰性敗血症又はトキシックショック症候群である請求の範囲第２１項記載 の方法。 ２７．サイトカイン仲介疾患が骨吸収症、移植片対宿主疾患、アテローム性動 脈硬化症、関節炎、変形性関節症、慢性関節リューマチ、痛風、乾癬、又は局所 的炎症性疾患状態である請求の範囲第２１項記載の方法。 ２８．サイトカイン仲介疾患が成人呼吸窮迫症候群、喘息又は慢性肺炎疾患で ある請求の範囲第２１項記載の方法。 ２９．サイトカイン仲介疾患が心臓又は腎臓再潅流傷害、血栓症又は糸球体腎 炎である請求の範囲第２１項記載の方法。 ３０．サイトカイン仲介疾患がクローン病、潰瘍性大腸炎又は炎症性腸疾患で ある請求の範囲第２１項記載の方法。 ３１．サイトカイン仲介介疾患が悪液質である請求の範囲第２ １項記載の方法。 ３２．サイトカイン仲介疾患がウイルス感染である請求の範囲第２１項記載の 方法。 ３３．プロスタグランジンの過剰生成により仲介される炎症の治療を必要とす るヒトの当該炎症を治療する方法であって、請求の範囲第１項記載の化合物のサ イトカイン阻害有効量を前記ヒトに投与することを含む方法。 ３４．医薬的に許容可能な担体と組合せて請求の範囲第１項記載の化合物を含 んでなる医薬組成物。 ３５．請求の範囲第１項記載の化合物と医薬的に許容可能な担体を組合わせて 作られる医薬的組成物。