JP2009505953A - リパーゼに媒介される疾患の処置のための化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、リパーゼ遺伝子ファミリーの酵素の活性に影響を及ぼすベンゾキノン系の新規な複素環化合物に関連する。本発明は、そのようなベンゾキノン由来化合物を含有する医薬組成物、そのようなベンゾキノン由来化合物を調製するためのプロセス、ならびに、リパーゼファミリーの遺伝子により媒介される疾患および状態に対する選択的な活性を有するその医薬的に許容可能な塩、誘導体、異性体、多形体、その溶媒和物に関連する。
多くの先進国および発展途上国では、激しい労働を伴わない、座っていることの多い生活様式が付随して、高脂肪含有量および低繊維濃度を含有する食事を採用する傾向が増大し続けている。脂肪のそのような過剰な摂取は、座っていることの多い生活様式のためにエネルギーへの脂肪の低下した変換が付随した場合、体液、細胞および組織を含めて、様々なレベルでの体内における脂肪の蓄積をもたらし得る。その結果、糖尿病、心臓血管障害、メタボリック症候群および高血圧のような様々な関連した障害に進行する代謝性障害(例えば、過体重または肥満など)の危険性が高まった集団が着実に増大している。
本発明は、下記の式(I)の化合物を提供する:
R1およびR2はそれぞれが独立して、水素、C3〜C13アルキル、C1〜C20ハロアルキル、C2〜C13アルケニル、C2〜C13アルキニル、C4〜C6シクロアルキル、C4〜C6シクロアルケニル、C1〜C13アルコキシアルキル、C1〜C5アルキルシクロアルキル、C1〜C5アルキルシクロアルケニル、C1〜C13アルキルアミン、C1〜C13アリールアミン、C(O)C1〜C6アルキル、O−C(O)C1〜C6アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、C(O)アリールおよびO−C(O)アリールからなる群から選択される;ただし、前記基のそれぞれは、水素、ハロ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、イソシアノ基、チオ基、C1〜C6アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基およびアリールオキシ基から独立して選択される1個〜6個の置換基を場合により有することができる)。
しかしながら、本発明によれば、R1およびR2は、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、フェニルおよびヒドロキシではない。
R1およびR2はそれぞれが独立して、C3〜C13アルキル、C1〜C20ハロアルキル、C2〜C13アルケニル、C2〜C13アルキニル、C4〜C6シクロアルキル、C4〜C6シクロアルケニル、C1〜C13アルコキシアルキル、C1〜C5アルキルシクロアルキル、C1〜C5アルキルシクロアルケニル、C1〜C13アルキルアミン、C1〜C13アリールアミン、C(O)C1〜C6アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリールおよびC(O)アリールからなる群から選択される;ただし、前記基のそれぞれは、水素、ハロ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、イソシアノ基、チオ基、C1〜C6アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基およびアリールオキシ基から独立して選択される1個〜6個の置換基を場合により有することができる)。
しかしながら、本発明によれば、R1およびR2は、メチル、エチルおよびフェニルではない。
R1およびR2はそれぞれが独立して、水素、C1〜C13アルキル、C1〜C20ハロアルキル、C2〜C13アルケニル、C2〜C13アルキニル、C4〜C6シクロアルキル、C4〜C6シクロアルケニル、C1〜C13アルコキシアルキル、C1〜C13アルキルアミン、C1〜C13アリールアミン、C1〜C5アルキルシクロアルキル、C1〜C5アルキルシクロアルケニル、C(O)C1〜C6アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリールおよびC(O)アリールからなる群から選択される;ただし、前記基のそれぞれは、水素、ハロ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、イソシアノ基、チオ基、C1〜C6アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基およびアリールオキシ基から独立して選択される1個〜6個の置換基を場合により有することができる)。
本発明は、リパーゼ遺伝子ファミリーの酵素により媒介される疾患および状態を個体において処置、改善または予防するために、リパーゼ遺伝子ファミリーの酵素の活性を低下または阻害することにおいて使用される新規な方法および組成物を提供する。
別途規定されない限り、下記の定義は、本明細書中において本発明を記載するために使用される様々な用語の意味および範囲を例示および定義するために示される。
a)室温または周囲温度で行われたすべての操作は18℃〜25℃の範囲であった。
ヒトトリアシルグリセロールリパーゼファミリーの3つのメンバーが記載されている:膵臓リパーゼ、リポタンパク質リパーゼおよび肝臓リパーゼ(Goldberg,I.J.、Le,N.−A.、Ginsberg,H.N.、Krauss,R.M.およびLindgren,F.T.(1988)、J.Clin.Invest.81、561−568;Goldberg,I.J.、Le,N.、Paterniti J.R.、Ginsberg,H.N.、Lindgren,F.T.およびBrown,W.V.(1982)、J.Clin.Invest.70、1184−1192;Hide,W.A.、Chan,L.およびLi,W.−H.(1992)、J.Lipid.Res.33、167−178)。膵臓リパーゼは主として食事性脂質の加水分解に関わる。膵臓リパーゼの様々な変化体が記載されており、しかし、それらの生理学的役割は明らかにされていない(Giller,T.、Buchwald,P.、Blum−Kaelin,D.およびHunziker,W.(1992)、J.Biol.Chem.267、16509−16516)。
本発明は、下記式(I)の化合物:
式(I)、式(II)または式(III)の化合物およびその誘導体を治療活性な物質としての使用のために提供することは、本発明の1つの局面である。
式(I)、式(II)または式(III)の化合物あるいはその誘導体は、任意の従来の経口投与、口内投与、鼻腔投与、単位投薬形態物での吸入スプレーによる投与、非経口投与(例えば、静脈内、筋肉内、皮下、胸骨内、または、注入技術による)、局所的投与(例えば、粉末、軟膏または滴剤)、経皮投与、槽内投与、膣内投与、腹腔内投与、嚢内投与または直腸投与で投与することができる。本発明の別の局面において、本発明の化合物および少なくとも1つの他の医薬的に活性な薬剤は、別々に、または、両者を含む医薬組成物でのいずれかで投与することができる。そのような投与は経口であることが一般には好ましい。しかしながら、処置されている対象が、飲み込むことができないか、あるいは、そうでない場合、経口投与が損なわれるか、または、望ましくないならば、非経口投与または経皮投与が適切である場合がある。
エンベリア・リベスの粉末化果実を、石油エーテル、クロロホルム、酢酸エチル、メタノールおよび水により順次抽出した。クロロホルム抽出物を、石油エーテルを結晶化溶媒として使用する反復した結晶化に供した。結晶化工程を繰り返して、収率を増大させた。母液を、石油エーテル−クロロホルムを溶出溶媒(グラジエント溶出)として使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100〜200メッシュ)によって分画化して、収率をさらに改善した。すべての分画物を、n−プロパノール:n−ブタノール:アンモニア溶液(6:1:3)をTLC溶媒系として用いてシリカゲルTLCプレート(シリカゲル60F254、Merck)でモニターした。TLCに基づいて、類似する分画物をプールして一緒にし、減圧下で濃縮した。化合物を石油エーテルにおける反復した結晶化によって精製して、140g(3.5%)の抽出物を得た。約50gの抽出物を、抽出物が溶媒に溶解するまで石油エーテル(500ml)中で還流した。溶液を室温に冷却し、ろ過した。上記手順を、所望する純度の化合物が得られるまで繰り返した。得られた化合物は、
2,5−ジヒドロキシ−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン(1.0gm、3.4mmole)のジクロロメタン(20mL)における撹拌された溶液にピリジン(1.1mL、13.6mmole)を加えた。これに3−フルオロベンゾイルクロリド(1.35gm、8.5mmole)を15℃〜20℃で加え、撹拌し、これにより30℃に達した。撹拌を3時間続けた(TLC)。有機層をジクロロメタンにより抽出し、洗浄し(水、ブライン)、乾燥し(Na2SO4)、濃縮して粗製物にし、これをSiO2カラムクロマトグラフィー(10%〜20%EtOAc/ヘキサン)によって純粋な物質に精製した(0.96g、52.7%)。
2,5−ジヒドロキシ−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン(1.0gm、3.4mmole)のジクロロメタン(20mL)における撹拌された溶液にピリジン(1.1mL、13.6mmole)を加えた。これに4−tert−ブチルベンゾイルクロリド(1.67gm、8.5mmole)を15℃〜20℃で加え、撹拌し、これにより30℃に達した。撹拌を3時間続けた(TLC)。有機層をジクロロメタンにより抽出し、洗浄し(水、ブライン)、乾燥し(Na2SO4)、濃縮して粗製物にし、これをSiO2カラムクロマトグラフィー(10%〜20%EtOAc/ヘキサン)によって純粋な物質に精製した(1.47g、28.3%)。
2,5−ジヒドロキシ−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン(1.0gm、3.4mmole)のジクロロメタン(20mL)における撹拌された溶液にピリジン(1.1mL、13.6mmole)を加えた。これに2−フルオロベンゾイルクロリド(1.35gm、8.5mmole)を15℃〜20℃で加え、撹拌し、これにより30℃に達した。撹拌を3時間続けた(TLC)。有機層をジクロロメタンにより抽出し、洗浄し(水、ブライン)、乾燥し(Na2SO4)、濃縮して粗製物にし、これをSiO2カラムクロマトグラフィー(10%〜20%EtOAc/ヘキサン)によって純粋な物質に精製した(0.96g、52.7%)。
2,5−ジヒドロキシ−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン(1.0gm、3.4mmole)のジクロロメタン(20mL)における撹拌された溶液にピリジン(1.1mL、13.6mmole)を加えた。これに2−ブロモベンゾイルクロリド(1.9g、8.5mmole)を15℃〜20℃で加え、撹拌し、これにより30℃に達した。撹拌を3時間続けた(TLC)。有機層をジクロロメタンにより抽出し、洗浄し(水、ブライン)、乾燥し(Na2SO4)、濃縮して粗製物にし、これをSiO2カラムクロマトグラフィー(10%〜20%EtOAc/ヘキサン)によって純粋な物質に精製した(1.56g、69.6%)。
2,5−ジヒドロキシ−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン(1.0g、3.4mmole)のジクロロメタン(20mL)における撹拌された溶液にピリジン(1.1mL、13.6mmole)を加えた。これに3−ブロモベンゾイルクロリド(1.9g、8.5mmole)を15℃〜20℃で加え、撹拌し、これにより30℃に達した。撹拌を3時間続けた(TLC)。有機層をジクロロメタンにより抽出し、洗浄し(水、ブライン)、乾燥し(Na2SO4)、濃縮して粗製物にし、これをSiO2カラムクロマトグラフィー(10%〜20%EtOAc/ヘキサン)によって純粋な物質に精製した(1.4g、62%)。
2,5−ジヒドロキシ−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン(1.0gm、3.4mmole)のジクロロメタン(20mL)における撹拌された溶液にピリジン(1.1mL、13.6mmole)を加えた。これに3−クロロベンゾイルクロリド(1.5gm、8.50mmole)を15℃〜20℃で加え、撹拌し、これにより30℃に達した。撹拌を3時間続けた(TLC)。有機層をジクロロメタンにより抽出し、洗浄し(水、ブライン)、乾燥し(Na2SO4)、濃縮して粗製物にし、これをSiO2カラムクロマトグラフィー(10%〜20%EtOAc/ヘキサン)によって純粋な物質に精製した(1.25g、64.4%)。
2,5−ジヒドロキシ−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン(1.0gm、3.4mmole)のジクロロメタン(20mL)における撹拌された溶液にピリジン(1.1mL、13.6mmole)を加えた。これに2−クロロベンゾイルクロリド(1.5gm、8.50mmole)を15℃〜20℃で加え、撹拌し、これにより30℃に達した。撹拌を3時間続けた(TLC)。有機層をジクロロメタンにより抽出し、洗浄し(水、ブライン)、乾燥し(Na2SO4)、濃縮して粗製物にし、これをSiO2カラムクロマトグラフィー(10%〜20%EtOAc/ヘキサン)によって純粋な物質に精製した(1.14g、58.7%)。
2,5−ジヒドロキシ−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン(1.0gm、3.4mmole)のジクロロメタン(20mL)における撹拌された溶液にピリジン(1.1mL、13.6mmole)を加えた。これに4−クロロベンゾイルクロリド(1.5gm、8.5mmole)を15℃〜20℃で加え、撹拌し、これにより30℃に達した。撹拌を3時間続けた(TLC)。有機層をジクロロメタンにより抽出し、洗浄し(水、ブライン)、乾燥し(Na2SO4)、濃縮して粗製物にし、これをSiO2カラムクロマトグラフィー(10%〜20%EtOAc/ヘキサン)によって純粋な物質に精製した(1.21g、62.4%)。
2,5−ジヒドロキシ−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン(1.0g、3.4mmole)のジクロロメタン(20mL)における撹拌された溶液にピリジン(1.1mL、13.6mmole)を加えた。これに4−ブロモベンゾイルクロリド(1.9g、8.5mmole)を15℃〜20℃で加え、撹拌し、これにより30℃に達した。撹拌を3時間続けた(TLC)。有機層をジクロロメタンにより抽出し、洗浄し(水、ブライン)、乾燥し(Na2SO4)、濃縮して粗製物にし、これをSiO2カラムクロマトグラフィー(10%〜20%EtOAc/ヘキサン)によって純粋な物質に精製した(1.49g、66.5%)。
2,5−ジヒドロキシ−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン(1.0gm、3.4mmole)のジクロロメタン(20mL)における撹拌された溶液にピリジン(1.1mL、13.6mmole)を加えた。これに3−ニトロベンゾイルクロリド(1.6gm、8.5mmole)を15℃〜20℃で加え、撹拌し、これにより30℃に達した。撹拌を3時間続けた(TLC)。有機層をジクロロメタンにより抽出し、洗浄し(水、ブライン)、乾燥し(Na2SO4)、濃縮して粗製物にし、これをSiO2カラムクロマトグラフィー(10%〜20%EtOAc/ヘキサン)によって純粋な物質に精製した(0.95g、47%)。
2,5−ジヒドロキシ−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン(0.15g、0.5mmole)のジクロロメタン(20mL)における撹拌された溶液にピリジン(0.41mL、5.1mmole)を加えた。これに4−トルオイルクロリド(0.23g、1.53mmole)を15℃〜20℃で加え、撹拌し、これにより30℃に達した。撹拌を3.5時間続けた(TLC)。有機層をジクロロメタンにより抽出し、洗浄し(水、ブライン)、乾燥し(Na2SO4)、濃縮して粗製物にし、これをSiO2カラムクロマトグラフィー(10%〜20%EtOAc/ヘキサン)によって純粋な物質に精製した(84mg、32%)。
2,5−ジヒドロキシ−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン(0.5g、1.7mmole)のジクロロメタン(20mL)における撹拌された溶液にピリジン(0.55mL、6.8mmole)を加えた。これに3−トルオイルクロリド(0.654gm、4.25mmole)を15℃〜20℃で加え、撹拌し、これにより30℃に達した。撹拌を3時間続けた(TLC)。有機層をジクロロメタンにより抽出し、洗浄し(水、ブライン)、乾燥し(Na2SO4)、濃縮して粗製物にし、これをSiO2カラムクロマトグラフィー(10%〜20%EtOAc/ヘキサン)によって純粋な物質に精製した(0.64g、71%)。
2,5−ジヒドロキシ−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン(1.0gm、3.4mmole)のジクロロメタン(20mL)における撹拌された溶液にピリジン(1.1mL、13.6mmole)を加えた。これに2−ニトロベンゾイルクロリド(1.6gm、8.5mmole)を15℃〜20℃で加え、撹拌し、これにより30℃に達した。撹拌を3時間続けた(TLC)。有機層をジクロロメタンにより抽出し、洗浄し(水、ブライン)、乾燥し(Na2SO4)、濃縮して粗製物にし、これをSiO2カラムクロマトグラフィー(10%〜20%EtOAc/ヘキサン)によって純粋な物質に精製した(0.95g、47%)。
2,5−ジヒドロキシ−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン(0.3g、1.02mmole)のジクロロメタン(20mL)における撹拌された溶液にピリジン(0.3mL、4.08mmole)を加えた。これにベンゾイルクロリド(0.26gm、2.55mmole)を15℃〜20℃で加え、撹拌し、これにより30℃に達した。撹拌を3時間続けた(TLC)。有機層をジクロロメタンにより抽出し、洗浄し(水、ブライン)、乾燥し(Na2SO4)、濃縮して粗製物にし、これをSiO2カラムクロマトグラフィー(10%〜20%EtOAc/ヘキサン)によって純粋な物質に精製した(0.285g、56.8%)。
2,5−ジヒドロキシ−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン(1.0gm、3.4mmole)のジクロロメタン(20mL)における撹拌された溶液にピリジン(1.1mL、13.6mmole)を加えた。これに4−フルオロベンゾイルクロリド(1.35gm、8.5mmole)を15℃〜20℃で加え、撹拌し、これにより30℃に達した。撹拌を3時間続けた(TLC)。有機層をジクロロメタンにより抽出し、洗浄し(水、ブライン)、乾燥し(Na2SO4)、濃縮して粗製物にし、これをSiO2カラムクロマトグラフィー(10%〜20%EtOAc/ヘキサン)によって純粋な物質に精製した(0.85g、46.4%)。
2,5−ジヒドロキシ−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン(1.0g、3.4mmole)のジクロロメタン(20mL)における撹拌された溶液にピリジン(1.1mL、13.6mmole)を加えた。これに3−メトキシベンゾイルクロリド(1.45gm、8.5mmole)を15℃〜20℃で加え、撹拌し、これにより30℃に達した。撹拌を3時間続けた(TLC)。有機層をジクロロメタンにより抽出し、洗浄し(水、ブライン)、乾燥し(Na2SO4)、濃縮して粗製物にし、これをSiO2カラムクロマトグラフィー(10%〜20%EtOAc/ヘキサン)によって純粋な物質に精製した(1.32g、69%)。
2,5−ジヒドロキシ−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン(1.0g、3.4mmole)のジクロロメタン(20mL)における撹拌された溶液にピリジン(1.1mL、13.6mmole)を加えた。これに4−メトキシベンゾイルクロリド(1.45gm、8.5mmole)を15℃〜20℃で加え、撹拌し、これにより30℃に達した。撹拌を3時間続けた(TLC)。有機層をジクロロメタンにより抽出し、洗浄し(水、ブライン)、乾燥し(Na2SO4)、濃縮して粗製物にし、これをSiO2カラムクロマトグラフィー(10%〜20%EtOAc/ヘキサン)によって純粋な物質に精製した(1.37g、71.7%)。
2,5−ジヒドロキシ−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン(1.0gm、3.4mmole)のジクロロメタン(20mL)における撹拌された溶液にピリジン(1.1mL、13.6mmole)を加えた。これに2−ヨードベンゾイルクロリド(2.26gm、8.5mmole)を15℃〜20℃で加え、撹拌し、これにより30℃に達した。撹拌を3時間続けた(TLC)。有機層をジクロロメタンにより抽出し、洗浄し(水、ブライン)、乾燥し(Na2SO4)、濃縮して粗製物にし、これをSiO2カラムクロマトグラフィー(10%〜20%EtOAc/ヘキサン)によって純粋な物質に精製した(0.89g、35%)。
試験サンプルの調製:構造#1〜構造#19を、10mMストック溶液を得るために1mLのDMSOに溶解し、ボルテックス撹拌して溶解させ、4℃で保存した。様々な濃度の作業用サンプルを0.2Mリン酸塩緩衝液(約8.0のpH)において調製した。このサンプルをすべてのさらなるアッセイのための試験サンプルとして使用した。
試験サンプルの調製:合成アナログを、10mMストック溶液を得るために1mLのDMSOに溶解した。サンプルをボルテックス撹拌して溶解させ、4℃で保存した。様々な濃度の作業用サンプルを0.2Mリン酸塩緩衝液(約8.0のpH)において調製した。このサンプルをすべてのさらなるアッセイのための試験サンプルとして使用した。
一晩絶食させた4週齢のオスのWistarラット(体重範囲:150グラム〜200グラム)を脂質吸収研究のために使用した。ラットを、それぞれが6匹の2つの群に分け、100μlの血液を、0時間における血漿脂質プロフィールの推定のために眼窩静脈洞から採血した。1mlの高脂肪液体餌を胃管法によってPO(経口)投与した。加えて、実験群には、500μlのビヒクルに溶解された100μgの試験化合物(2,5−ジ−O−アロイル−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン誘導体、構造#1〜構造#19)が経口により与えられた。コントロール群には、同じ体積のビヒクルが与えられた。
マウスのマクロファージ細胞株(J774A.1)を、10%ウシ胎児血清を含有するダルベッコ最少必須培地(DMEM)において6ウエル培養プレートに置床した(ウエルあたり1x105個の細胞)。100μgの酸化された低密度リポタンパク質(LDL)をそれぞれのウエルに加えた。それぞれのプレートにおいて、化合物(構造#1〜構造#19)の1つ(10μM)を三連でウエルに加え、一方で、3つのウエルはコントロールとして維持された。実験を48時間後に終了した。細胞をオイルレッドにより染色し、ヘマトキシリンにより対比染色し、顕微鏡で観察した。コントロールと比較したとき、構造#2〜構造#19による処理はマクロファージによるLDLの取り込みを著しく阻害した。
Claims (41)
- 下記の式(I)の化合物:
そのプロドラッグ、その誘導体、その幾何異性体または光学異性体、その多形体、ならびに、前記化合物、前記プロドラッグ、前記異性体または前記多形体の医薬的に許容可能なエステル、エーテル、カルバメート、オキシム、そのすべての溶媒和物および水和物ならびにそのすべての塩。 - 下記の式(II)の化合物:
そのプロドラッグ、その誘導体、その幾何異性体または光学異性体、その多形体、ならびに、前記化合物、前記プロドラッグ、前記異性体または前記多形体の医薬的に許容可能なエステル、エーテル、カルバメート、オキシム、そのすべての溶媒和物および水和物ならびにそのすべての塩。 - 下記の式(III)を有する請求項1に記載の化合物:
そのプロドラッグ、その誘導体、その幾何異性体または光学異性体、その多形体、ならびに、前記化合物、前記プロドラッグ、前記異性体または前記多形体の医薬的に許容可能なエステル、エーテル、カルバメート、オキシム、そのすべての溶媒和物および水和物ならびにそのすべての塩。 - R1およびR2が互いに独立して、C(O)アリール、C(O)アルキルアリール、C(O)ハロアリール、C(O)ニトロアリールおよびC(O)アルコキシアリールからなる群から選択される請求項1に記載の式(II)の化合物、そのプロドラッグ、その幾何異性体または光学異性体、その多形体、そのすべての溶媒和物および水和物ならびにそのすべての塩。
- R1およびR2が独立して、メチルフェニルカルボニル、エチルフェニルカルボニル、プロピルフェニルカルボニル、ブチルフェニルカルボニル、クロロフェニルカルボニル、ブロモフェニルカルボニル、ヨードフェニルカルボニル、フルオロフェニルカルボニル、ニトロフェニルカルボニル、メトキシフェニルカルボニルおよびエトキシフェニルカルボニルからなる群から選択される請求項1に記載の式(II)の化合物、そのプロドラッグ、その幾何異性体または光学異性体、その多形体、そのすべての溶媒和物および水和物ならびにそのすべての塩。
- R1およびR2が独立して、2−メチルフェニルカルボニル、3−メチルフェニルカルボニル、4−メチルフェニルカルボニル、4−ter−ブチルフェニルカルボニル、2−クロロフェニルカルボニル、3−クロロフェニルカルボニル、4−クロロフェニルカルボニル、2−ブロモフェニルカルボニル、3−ブロモフェニルカルボニル、4−ブロモフェニルカルボニル、2−ヨードフェニルカルボニル、3−ヨードフェニルカルボニル、4−ヨードフェニルカルボニル、2−フルオロフェニルカルボニル、3−フルオロフェニルカルボニル、4−フルオロフェニルカルボニル、2−ニトロフェニルカルボニル、3−ニトロフェニルカルボニル、4−ニトロフェニルカルボニル、2−メトキシフェニルカルボニル、3−メトキシフェニルカルボニルまたは4−メトキシフェニルカルボニルからなる群から選択される請求項1に記載の式(II)の化合物、そのプロドラッグ、その幾何異性体または光学異性体、その多形体、そのすべての溶媒和物および水和物ならびにそのすべての塩。
- 下記の化合物:
a.2,5−ビス−(3−フルオロフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
b.2,5−ビス−(4−第三級ブチルフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
iii)2,5−ビス−(2−フルオロフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
iv)2,5−ビス−(2−ブロモフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
v)2,5−ビス−(3−ブロモフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
vi)2,5−ビス−(3−クロロフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
vii)2,5−ビス−(2−クロロフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
vii)2,5−ビス−(4−クロロフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
ix)2,5−ビス−(4−ブロモフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
x)2,5−ビス−(3−ニトロフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
xi)2,5−ビス−(4−メチルフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
xii)2,5−ビス−(3−メチルフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
xiii)2,5−ビス−(2−ニトロフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
xiv)2,5−ビス−(フェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
xv)2,5−ビス−(4−フルオロフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
xvi)2,5−ビス−(3−メトキシフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
xvii)2,5−ビス−(4−メトキシフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
xviii)2,5−ビス−(2−ヨードフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
そのプロドラッグ、その幾何異性体または光学異性体、その多形体、そのすべての溶媒和物および水和物ならびにそのすべての塩
からなる群から選択される化合物。 - 請求項1に記載される式(I)の化合物、そのプロドラッグ、その幾何異性体または光学異性体、その多形体、前記化合物、前記プロドラッグ、前記異性体または前記多形体の医薬的に許容可能なエステル、エーテル、カルバメート、オキシム、ならびに、その溶媒和物、水和物および塩と、医薬的に許容可能な不活性な補助剤、希釈剤またはキャリアとを含む医薬組成物。
- 請求項1に記載される式(I)の化合物、そのプロドラッグ、その幾何異性体または光学異性体、その多形体、前記化合物、前記プロドラッグ、前記異性体または前記多形体の医薬的に許容可能なエステル、エーテル、カルバメート、オキシム、ならびに、その溶媒和物、水和物および塩と、少なくとも1つのさらなる医薬的に活性な薬剤とを含む医薬組成物。
- 請求項1に記載される式(I)の化合物、そのプロドラッグ、その幾何異性体または光学異性体、その多形体、前記化合物、前記プロドラッグ、前記異性体または前記多形体の医薬的に許容可能なエステル、エーテル、カルバメート、オキシム、ならびに、その溶媒和物、水和物および塩と、不活性な補助剤、希釈剤またはキャリアとを含む、スキンケア用品またはヘアケア用品または化粧品を調製するための組成物。
- 請求項1に記載される式(II)の化合物、そのプロドラッグ、その幾何異性体または光学異性体、その多形体、前記化合物、前記プロドラッグ、前記異性体または前記多形体の医薬的に許容可能なエステル、エーテル、カルバメート、オキシム、ならびに、その溶媒和物、水和物および塩と、医薬的に許容可能な不活性な補助剤、希釈剤またはキャリアとを含む医薬組成物。
- 請求項1に記載される式(II)の化合物、そのプロドラッグ、その幾何異性体または光学異性体、その多形体、前記化合物、前記プロドラッグ、前記異性体または前記多形体の医薬的に許容可能なエステル、エーテル、カルバメート、オキシム、ならびに、その溶媒和物、水和物および塩と、少なくとも1つのさらなる医薬的に活性な薬剤とを含む医薬組成物。
- 請求項1に記載される式(II)の化合物、そのプロドラッグ、その幾何異性体または光学異性体、その多形体、前記化合物、前記プロドラッグ、前記異性体または前記多形体の医薬的に許容可能なエステル、エーテル、カルバメート、オキシム、ならびに、その溶媒和物、水和物および塩と、不活性な補助剤、希釈剤またはキャリアとを含む、スキンケア用品またはヘアケア用品または化粧品を調製するための組成物。
- 下記の化合物:
i)2,5−ジヒドロキシ−3−ウンデシル−p−ベンゾキノン;
ii)2,5−ビス−(3−フルオロフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
iii)2,5−ビス−(4−第三級ブチルフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
iv)2,5−ビス−(2−フルオロフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
v)2,5−ビス−(2−ブロモフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
vi)2,5−ビス−(3−ブロモフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
vii)2,5−ビス−(3−クロロフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
viii)2,5−ビス−(2−クロロフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
ix)2,5−ビス−(4−クロロフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
x)2,5−ビス−(4−ブロモフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
xi)2,5−ビス−(3−ニトロフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
xii)2,5−ビス−(4−メチルフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
xiii)2,5−ビス−(3−メチルフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
xiv)2,5−ビス−(2−ニトロフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
xv)2,5−ビス−(フェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
xvi)2,5−ビス−(4−フルオロフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
xvii)2,5−ビス−(3−メトキシフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
xviii)2,5−ビス−(4−メトキシフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
xix)2,5−ビス−(2−ヨードフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
そのプロドラッグ、その幾何異性体または光学異性体、その多形体、そのすべての溶媒和物および水和物ならびにそのすべての塩
からなる群から選択される化合物と、医薬的に許容可能な不活性な補助剤、希釈剤またはキャリアとを含む医薬組成物。 - 下記の化合物:
i).2,5−ジヒドロキシ−3−ウンデシル−p−ベンゾキノン;
ii)2,5−ビス−(3−フルオロフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
iii)2,5−ビス−(4−第三級ブチルフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
iv)2,5−ビス−(2−フルオロフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
v)2,5−ビス−(2−ブロモフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
vi)2,5−ビス−(3−ブロモフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
vii)2,5−ビス−(3−クロロフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
viii)2,5−ビス−(2−クロロフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
ix)2,5−ビス−(4−クロロフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
x)2,5−ビス−(4−ブロモフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
xi)2,5−ビス−(3−ニトロフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
xii)2,5−ビス−(4−メチルフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
xiii)2,5−ビス−(3−メチルフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
xiv)2,5−ビス−(2−ニトロフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
xv)2,5−ビス−(フェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
xvi)2,5−ビス−(4−フルオロフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
xvii)2,5−ビス−(3−メトキシフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
xviii)2,5−ビス−(4−メトキシフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
xix)2,5−ビス−(2−ヨードフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
そのプロドラッグ、その幾何異性体または光学異性体、その多形体、そのすべての溶媒和物および水和物ならびにそのすべての塩
からなる群から選択される化合物と、少なくとも1つのさらなる医薬的に活性な薬剤とを含む医薬組成物。 - 下記の化合物:
i)2,5−ジヒドロキシ−3−ウンデシル−p−ベンゾキノン;
ii)2,5−ビス−(3−フルオロフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
iii)2,5−ビス−(4−第三級ブチルフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
iv)2,5−ビス−(2−フルオロフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
v)2,5−ビス−(2−ブロモフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
vi)2,5−ビス−(3−ブロモフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
vii)2,5−ビス−(3−クロロフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
viii)2,5−ビス−(2−クロロフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
ix)2,5−ビス−(4−クロロフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
x)2,5−ビス−(4−ブロモフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
xi)2,5−ビス−(3−ニトロフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
xii)2,5−ビス−(4−メチルフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
xiii)2,5−ビス−(3−メチルフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
xiv)2,5−ビス−(2−ニトロフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
xv)2,5−ビス−(フェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
xvi)2,5−ビス−(4−フルオロフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
xvii)2,5−ビス−(3−メトキシフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
xviii)2,5−ビス−(4−メトキシフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
xix)2,5−ビス−(2−ヨードフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
そのプロドラッグ、その幾何異性体または光学異性体、その多形体、そのすべての溶媒和物および水和物ならびにそのすべての塩
からなる群から選択される化合物と、不活性な補助剤、希釈剤またはキャリアとを含む、スキンケア用品またはヘアケア用品または化粧品を調製するための組成物。 - リパーゼ遺伝子ファミリーの酵素により媒介される疾患または状態を処置、改善または予防するための方法であって、前記疾患または状態を処置、改善または予防する程度に、リパーゼ遺伝子ファミリーに属する酵素の活性を阻害するか、または低下させるために十分な、請求項1に記載される式(I)の化合物の治療効果的な量を哺乳動物に投与することを含む、方法。
- 疾患の前記処置、改善または予防が、脂肪の代謝、吸収および蓄積を、哺乳動物における体液レベル、細胞レベルおよび組織レベルを含む様々なレベルで低下させるか、または阻害することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記疾患が、過体重または肥満、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、膵炎、高血糖症、アテローム性動脈硬化、メタボリック症候群、心臓血管疾患および代謝性障害を含む群から選択される、請求項1に記載の方法。
- リパーゼを分泌する微生物病原体により引き起こされる細胞損傷または組織損傷の処置または予防を含む、請求項1に記載の方法。
- 皮膚、毛髪または化粧の状態を処置することを含む、請求項1に記載の方法。
- リパーゼ遺伝子ファミリーに属する酵素の活性を阻害するか、または低下させることが、体液、細胞および組織における脂肪の代謝、吸収および蓄積を低下させるか、または阻害するために十分である、請求項1に記載の方法。
- 前記化合物が、経口、局所的、鼻腔内、静脈内、経皮、粘膜内、および、吸入による方法からなる群から選択される方法によって投与される、請求項1に記載の方法。
- リパーゼ遺伝子ファミリーの酵素により媒介される疾患または状態を処置、改善または予防するための方法であって、前記疾患または状態を処置、改善または予防する程度に、リパーゼ遺伝子ファミリーに属する酵素の活性を阻害するか、または低下させるために十分な、請求項1に記載される式(II)の化合物の治療効果的な量を哺乳動物に投与することを含む、方法。
- 疾患の前記処置、改善または予防が、脂肪の代謝、吸収および蓄積を、哺乳動物における体液レベル、細胞レベルおよび組織レベルを含む様々なレベルで低下させるか、または阻害することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記疾患が、過体重または肥満、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、膵炎、高血糖症、アテローム性動脈硬化、メタボリック症候群、心臓血管疾患および代謝性障害を含む群から選択される、請求項1に記載の方法。
- リパーゼを分泌する微生物病原体により引き起こされる細胞損傷または組織損傷の処置または予防を含む、請求項1に記載の方法。
- 皮膚、毛髪または化粧の状態を処置することを含む、請求項1に記載の方法。
- リパーゼ遺伝子ファミリーに属する酵素の活性を阻害するか、または低下させることが、体液、細胞および組織における脂肪の代謝、吸収および蓄積を低下させるか、または阻害するために十分である、請求項1に記載の方法。
- 式(II)のR1およびR2が互いに独立して、C(O)アリール、C(O)アルキルアリール、C(O)ハロアリール、C(O)ニトロアリールおよびC(O)アルコキシアリールからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 式(II)のR1およびR2が互いに独立して、メチルフェニルカルボニル、エチルフェニルカルボニル、プロピルフェニルカルボニル、ブチルフェニルカルボニル、クロロフェニルカルボニル、ブロモフェニルカルボニル、ヨードフェニルカルボニル、フルオロフェニルカルボニル、ニトロフェニルカルボニル、メトキシフェニルカルボニルおよびエトキシフェニルカルボニルからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 式(II)のR1およびR2が互いに独立して、2−メチルフェニルカルボニル、3−メチルフェニルカルボニル、4−メチルフェニルカルボニル、4−ter−ブチルフェニルカルボニル、2−クロロフェニルカルボニル、3−クロロフェニルカルボニル、4−クロロフェニルカルボニル、2−ブロモフェニルカルボニル、3−ブロモフェニルカルボニル、4−ブロモフェニルカルボニル、2−ヨードフェニルカルボニル、3−ヨードフェニルカルボニル、4−ヨードフェニルカルボニル、2−フルオロフェニルカルボニル、3−フルオロフェニルカルボニル、4−フルオロフェニルカルボニル、2−ニトロフェニルカルボニル、3−ニトロフェニルカルボニル、4−ニトロフェニルカルボニル、2−メトキシフェニルカルボニル、3−メトキシフェニルカルボニルまたは4−メトキシフェニルカルボニルからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記化合物が、経口、局所的、鼻腔内、静脈内、経皮、粘膜内、および、吸入による方法からなる群から選択される方法によって投与される、請求項1に記載の方法。
- リパーゼ遺伝子ファミリーの酵素により媒介される疾患または状態を処置、改善または予防するための方法であって、下記の化合物:
i)2,5−ジヒドロキシ−3−ウンデシル−p−ベンゾキノン;
ii)2,5−ビス−(3−フルオロフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
iii)2,5−ビス−(4−第三級ブチルフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
iv)2,5−ビス−(2−フルオロフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
v)2,5−ビス−(2−ブロモフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
vi)2,5−ビス−(3−ブロモフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
vii)2,5−ビス−(3−クロロフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
viii)2,5−ビス−(2−クロロフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
ix)2,5−ビス−(4−クロロフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
x)2,5−ビス−(4−ブロモフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
xi)2,5−ビス−(3−ニトロフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
xii)2,5−ビス−(4−メチルフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
xiii)2,5−ビス−(3−メチルフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
xiv)2,5−ビス−(2−ニトロフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
xv)2,5−ビス−(フェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
xvi)2,5−ビス−(4−フルオロフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
xvii)2,5−ビス−(3−メトキシフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
xviii)2,5−ビス−(4−メトキシフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
xix)2,5−ビス−(2−ヨードフェニルカルボニルオキシ)−3−ウンデシル−1,4−ベンゾキノン;
そのプロドラッグ、その幾何異性体または光学異性体、その多形体、そのすべての溶媒和物および水和物ならびにそのすべての塩
からなる群から選択される化合物を、前記疾患または状態を処置、改善または予防する程度に、リパーゼ遺伝子ファミリーに属する酵素の活性を阻害するか、または低下させるために十分な治療効果的な量で哺乳動物に投与することを含む、方法。 - 疾患の前記処置、改善または予防が、脂肪の代謝、吸収および蓄積を、哺乳動物における体液レベル、細胞レベルおよび組織レベルを含む様々なレベルで低下させるか、または阻害することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記疾患が、過体重または肥満、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、膵炎、高血糖症、アテローム性動脈硬化、メタボリック症候群、心臓血管疾患および代謝性障害を含む群から選択される、請求項1に記載の方法。
- リパーゼを分泌する微生物病原体により引き起こされる細胞損傷または組織損傷の処置または予防を含む、請求項1に記載の方法。
- 皮膚、毛髪または化粧の状態を処置することを含む、請求項1に記載の方法。
- リパーゼ遺伝子ファミリーに属する酵素の活性を阻害するか、または低下させることが、体液、細胞および組織における脂肪の代謝、吸収および蓄積を低下させるか、または阻害するために十分である、請求項1に記載の方法。
- 前記化合物が、経口、局所的、鼻腔内、静脈内、経皮、粘膜内、および、吸入による方法からなる群から選択される方法によって投与される、請求項1に記載の方法。
- 実施例および図面を参照して実質的に本明細書中に記載されるような上記請求項に記載のプロセス。
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