HU227125B1 - N-substituted 2-cyanopyrrolidine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
N-substituted 2-cyanopyrrolidine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU227125B1 HU227125B1 HU0000323A HUP0000323A HU227125B1 HU 227125 B1 HU227125 B1 HU 227125B1 HU 0000323 A HU0000323 A HU 0000323A HU P0000323 A HUP0000323 A HU P0000323A HU 227125 B1 HU227125 B1 HU 227125B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- optionally substituted
- formula
- compound
- alkyl
- group
- Prior art date
Links
- -1 N-substituted 2-cyanopyrrolidine Chemical class 0.000 title claims description 68
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 75
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 27
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 27
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 26
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 26
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 11
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 9
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 8
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 7
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000006699 (C1-C3) hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 claims 2
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 claims 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 60
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 51
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 102000016622 Dipeptidyl Peptidase 4 Human genes 0.000 description 30
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 30
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 14
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitro-1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C2=C1 FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 7
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 5
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 description 5
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 5
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- GLNDAGDHSLMOKX-UHFFFAOYSA-N coumarin 120 Chemical compound C1=C(N)C=CC2=C1OC(=O)C=C2C GLNDAGDHSLMOKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000006362 insulin response pathway Effects 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N L-prolinamide Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1 VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKCMADOPPWWGNZ-YUMQZZPRSA-N [(2r)-1-[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]pyrrolidin-2-yl]boronic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1B(O)O FKCMADOPPWWGNZ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000003670 adamantan-2-yl group Chemical group [H]C1([H])C(C2([H])[H])([H])C([H])([H])C3([H])C([*])([H])C1([H])C([H])([H])C2([H])C3([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- CELPHAGZKFMOMR-UHFFFAOYSA-N azanium;dichloromethane;methanol;hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-].OC.ClCCl CELPHAGZKFMOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000002933 immunoreactive insulin Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VPTSZLVPZCTAHZ-KZVJFYERSA-N (1r,3s,4s,5s)-4,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]heptan-3-amine Chemical compound C1[C@H](N)[C@@H](C)[C@H]2C(C)(C)[C@@H]1C2 VPTSZLVPZCTAHZ-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- VPTSZLVPZCTAHZ-BZNPZCIMSA-N (1s,3r,4r,5r)-4,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]heptan-3-amine Chemical compound C1[C@@H](N)[C@H](C)[C@@H]2C(C)(C)[C@H]1C2 VPTSZLVPZCTAHZ-BZNPZCIMSA-N 0.000 description 1
- JCBPETKZIGVZRE-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-aminobutan-1-ol Chemical compound CC[C@H](N)CO JCBPETKZIGVZRE-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- HBVNLKQGRZPGRP-LLVKDONJSA-N (3r)-1-benzylpyrrolidin-3-amine Chemical compound C1[C@H](N)CCN1CC1=CC=CC=C1 HBVNLKQGRZPGRP-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PAEPZZGRMGDVKQ-UHFFFAOYSA-N (cyclopentylamino)methanol Chemical compound OCNC1CCCC1 PAEPZZGRMGDVKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003070 2-(2-chlorophenyl)ethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IIEJGTQVBJHMDL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-5-[2-oxo-2-[3-(sulfamoylamino)pyrrolidin-1-yl]ethyl]-1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1CN(CC1NS(=O)(=O)N)C(=O)CC2=NN=C(O2)C3=CN=C(N=C3)NC4CC5=CC=CC=C5C4 IIEJGTQVBJHMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBMYBOVJMOVVQW-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[4-(2,2-difluoroethyl)piperazin-1-yl]methyl]-4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound FC(CN1CCN(CC1)CC1=NN(C=C1C=1C=NC(=NC=1)NC1CC2=CC=CC=C2C1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)F SBMYBOVJMOVVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FARHYDJOXLCMRP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]pyrazol-3-yl]oxyacetic acid Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O)OCC(=O)O FARHYDJOXLCMRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000007446 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010086246 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 1
- 108010040030 histidinoalanine Proteins 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- LNGKMPCTLNPZHX-UHFFFAOYSA-N n'-(5-chloropyridin-2-yl)ethane-1,2-diamine Chemical compound NCCNC1=CC=C(Cl)C=N1 LNGKMPCTLNPZHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFGNVKSFFSSFEU-UHFFFAOYSA-N n'-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]ethane-1,2-diamine Chemical compound NCCNC1=CC=C(C(F)(F)F)C=N1 PFGNVKSFFSSFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QJRYYOWARFCJQZ-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carbonitrile Chemical compound N#CN1CCCC1 QJRYYOWARFCJQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000021003 saturated fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgyát új, (I) általános képletű N-szubsztituált 2-ciano-pirrolidin-származékok és új, (II) általános képletű N-szubsztituált 2-ciano-pirrolidin intermedierek képezik.
A dipeptidil-peptidáz-lV (DPP-IV) egy szerin-proteáz, amely az utolsó előtti helyen előnyösen egy prolinsavmaradékot tartalmazó peptidláncról lehasítja az N-terminális dipeptidet. Bár a DPP-IV biológiai szerepe az emlősök szervezetében még nem teljesen tisztázott, úgy tudjuk, hogy fontos szerepet játszik a következő folyamatokban: neuropeptid anyagcsere, T-sejtek aktiválása, a ráksejtek kapcsolása az endotheliumhoz és a HÍV belépése a limfoid sejtekbe. A DPP-IV felelős a glukagonszerű peptid-1 (GLP-1) inaktiválásáért. Közelebbről: a DPP-IV a GLP-1-ről lehasítja az amino-terminális HisAla dipeptidet, amely egy GLP-1 receptor antagonistát generál, és ezáltal lerövidíti a GLP-1-re adott fiziológiai választ. Minthogy a DPP-IV által végzett hasítás felezési ideje sokkal rövidebb, mint a GLP-1-nek a keringésből való eltávolításáé, feltételezhető, hogy a DPP-IV gátlása jelentős mértékben (5-10 szeresére) növeli a GLP-1 biológiai aktivitását. És minthogy a GLP-1 a hasnyálmirigy inzulinkiválasztásának egyik fő stimulátora, és közvetlenül előnyösen hat a glükóz eltávolítására, a DPP-IV inhibiálása várhatóan hatásos módszer lesz a nem inzulinfüggő diabetes mellitus (NIDDM) kezelésében.
A szakirodalomban már sok DPP-IV inhibitort ismertettek, de mindegyiknek vannak korlátái a hatásosság, stabilitás vagy toxicitás szempontjából. Ezért nagy az igény olyan új DPP-IV inhibitorokra, amelyek a DPP-IV-inhibíció által befolyásolt állapotok kezelésére felhasználhatók, és a fenti hátrányokat nem mutatják.
Tehát a találmány tárgyát új, (I) képletű N-(N’szubsztituált glicin)-2-ciano-pirrolidinek képezik, amelyek - mint a DPP-IV inhibitorai - hatásosak a DPP-IV által médiáit állapotok kezelésében. A találmány oltalmi körébe tartoznak továbbá a megfelelő gyógyszerkészítmények, egy eljárás a vegyületek előállítására, valamint az eljárásnál kiindulási anyagként alkalmazott, hasonló kémiai szerkezetű (II) általános képletű vegyületek. A kezelés során a paciensnek az (I) képletű vegyületből terápiásán hatásos mennyiséget tartalmazó gyógyszerkészítményt adunk be, mely készítmény a DPP-IV által médiáit állapotok kezelésére szolgál.
Tehát a találmány tárgya (I) általános képletű N-(N’szubsztituált glicin)-2-ciano-pirrolidinek (a továbbiakban röviden: „a találmány szerinti vegyületek”)
szabad vagy savaddíciós sóformában, ahol az általános képletben R jelentése
a) R1R1aN(CH2)m- általános képletű csoport, amelyben
R·! jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-, ciano- vagy nitrocsoporttal monoszubsztituált vagy egymástól függetlenül diszubsztituált piridil- vagy pirimidinilcsoport; vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal monoszubsztituált vagy egymástól függetlenül diszubsztituált fenilcsoport;
R1a jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport; és m értéke 2 vagy 3;
b) 3-12 szénatomos cikloalkilcsoport, amely adott esetben az 1-helyen egy 1-3 szénatomos hidroxialkil-csoporttal szubsztituált;
c) R2(CH2)n- általános képletű csoport, amelyben
R2 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy a fenilgyűrűn adott esetben egy hidroxi-metil-csoportot hordozó feniltio-csoporttal monoszubsztituált vagy egymástól függetlenül di- vagy triszubsztituált; vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport; egy karbociklusos biciklo[3.1.1 jcsoport, amely adott esetben egy vagy több 1-8 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált; piridinil- vagy naftilcsoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal monoszubsztituált vagy egymástól függetlenül diszubsztituált; ciklohexenilcsoport vagy adamantilcsoport; és n értéke 1-3 közötti szám; vagy
R2 jelentése fenoxicsoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal monoszubsztituált vagy egymástól függetlenül diszubsztituált; és n értéke 2 vagy 3;
d) (R'jACHICH'^ általános képletű csoport, amelyben a két R3 szubsztituens jelentése egymástól függetlenül fenilcsoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal monoszubsztituált vagy egymástól függetlenül diszubsztituált;
e) R4(CH2)p- általános képletű csoport, amelyben
R4 jelentése 2-oxo-pirrolidinil- vagy 2-4 szénatomos alkoxicsoport; és p értéke 2 és 4 közötti szám;
f) izopropilcsoport, amely adott esetben az 1-helyen egy 1-3 szénatomos hidroxi-alkil-csoporttal szubsztituált; vagy
g) egy R5 szubsztituens, éspedig indanilcsoport; t adott esetben benzilcsoporttal szubsztituált pirrolidinil- vagy piperidilcsoport; egy karbociklusos biciklo[2.2.1 ]- vagy [3.1.1 jcsoport, amely adott esetben egy vagy több 1-8 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált; adamantilcsoport; vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy egymástól függetlenül több hidroxi-, hidroxi-metilvagy olyan fenílcsoporttal szubsztituált, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal monoszubsztituált vagy egymástól függetlenül diszubsztituált.
HU 227 125 Β1
Az (I) általános képletű vegyületek jelen lehetnek szabad bázis vagy savaddíciós só alakjában. A sóforma ismert módon állítható elő a szabad bázisformából, és viszont. A savaddíciós sók lehetnek például gyógyászatilag elfogadható szerves vagy szervetlen savakkal képzett sók. Előnyösen alkalmazható savaddíciós sók a hidrokloridok, a metánszulfonsav, kénsav, foszforsav, citromsav, tejsav és ecetsav sói.
A találmány szerinti vegyületek jelen lehetnek optikailag aktív izomerek vagy diasztereomerek alakjában, ezek elválasztására és kinyerésére hagyományos módszerek - mint például kromatográfia - alkalmazhatók.
Az alkil- és alkoxicsoport lehet egyenes vagy elágazó láncú, utóbbira példa az izopropil- és terc-butil-csoport.
R előnyösen a fenti a), b) vagy e) pontban megadottjelentésű. R-ι jelentése előnyösen piridil- vagy pirimidinilcsoport, amely adott esetben a fenti módon szubsztituált. R1a jelentése előnyösen hidrogénatom. R2 jelentése előnyösen fenilcsoport, amely adott esetben a fenti módon szubsztituált. R3 jelentése előnyösen szubsztituálatlan fenilcsoport. R4 jelentése előnyösen egy fent definiált alkoxicsoport. R5 jelentése előnyösen egy fent definiált és adott esetben szubsztituált alkilcsoport. m értéke előnyösen 2. n értéke előnyösen vagy 2, még előnyösebben 2. p értéke előnyösen vagy 3, még előnyösebben 3.
A piridilcsoport előnyösen 2-piridilcsoport, amely előnyösen szubsztituálatlan vagy monoszubsztituált, és a szubsztituens előnyösen az 5-helyen vagy jelen. A pirimidinilcsoport előnyösen 2-pirimidinilcsoport, amely előnyösen szubsztituálatlan vagy monoszubsztituált, és a szubsztituens előnyösen a 4-helyen van jelen. A piridil- és pirimidinilcsoport előnyös szubsztituensei a halogénatomok, a ciano- és nitrocsoport, különösen előnyös a klóratom.
Ha tartalmaz szubsztituenst, akkor a fenilcsoport előnyösen monoszubsztituált; előnyös szubsztituensei a halogénatomok - különösen a klóratom - és a metoxicsoport. A szubsztituensek előnyösen a 2-, 4és/vagy 5-helyen, különösen előnyösen a 4-helyen találhatók.
A 3-12 szénatomos cikloalkilcsoport előnyösen ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport. Ha szubsztituált, akkor előnyösen hidroxi-metil-csoportot hordoz. Az 1-4 szénatomos alkoxicsoport előnyösen 1 vagy 2 szénatomos, még előnyösebben metoxicsoport. A 2-4 szénatomos alkoxicsoport előnyösen 3 szénatomos, még előnyösebben izopropoxicsoport. A halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen fluor-, klór-, vagy brómatom, még előnyösebben klóratom. Az 1-8 szénatomos alkilcsoport előnyösen 1-6, még előnyösebben 1-4 vagy 3-5, a legelőnyösebben 2 vagy 3 szénatomos vagy metilcsoport. Az 1-4 szénatomos alkilcsoport előnyösen például metil- vagy etilcsoport, még előnyösebben etilcsoport. Az 1-3 szénatomos hidroxi-alkil-csoport előnyösen hidroxi-metil-csoport.
A fenti, adott esetben szubsztituált karbociklusos biciklo[3.1.1 jcsoport előnyösen biciklo[3.1.1 ]hept-2-ilcsoport, amely adott esetben a 6-helyen két metilcsoporttal szubsztituált, vagy biciklo[3.1.1 ]hept-3-ilcsoport, amely adott esetben a 2-helyen egy, a 6-helyen pedig két metilcsoporttal szubsztituált. Az adott esetben szubsztituált karbociklusos biciklo[2.2.1 jcsoport előnyösen biciklo[2.2.1 ]hept-2-il-csoport.
A naftilcsoport előnyösen 1-naftilcsoport. A ciklohexenilcsoport előnyösen ciklohex-1-én-1 -il-csoport, az adamantilcsoport pedig előnyösen 1- vagy 2-adamantilcsoport.
Az adott esetben szubsztituált pirrolidinil- vagy piperidilcsoport előnyösen pirrolidin-3-il- vagy 4-piperidilcsoport. Ha szubsztituált, akkor a szubsztituenst előnyösen a nitrogénatomon hordozza.
A találmány szerinti vegyületek egyik előnyös csoportját képezik az olyan szabad bázis vagy savaddíciós só formájú (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek (la) általános képletében R jelentése R’, és R’ jelentése
- R.|’NH(CH2)2 általános képletű csoport, amelyben R^ jelentése adott esetben halogénatommal, trifluor-metil-, ciano- vagy nitrocsoporttal monoszubsztituált vagy egymástól függetlenül diszubsztituált piridil- vagy szubsztituálatlan pirimidinilcsoport,
- 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, amely adott esetben az 1-helyen egy 1-3 szénatomos hidroxi-alkil-csoporttal szubsztituált,
- R4’(CH2)3 általános képletű csoport, amelyben R4’ jelentése 2-4 szénatomos alkoxicsoport, vagy
- R5, amelyben R5 jelentése a fenti.
A találmány szerinti vegyületek még előnyösebb csoportját képezik az olyan szabad bázis vagy savaddíciós só formájú (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek (Ib) általános képletében R jelentése R”, és R” jelentése
- R.|”NH(CH2)2 általános képletű csoport, amelyben RJ jelentése halogénatommal, trifluor-metil-, ciano- vagy nitrocsoporttal monoszubsztituált vagy egymástól függetlenül diszubsztituált piridilcsoport,
-az 1-helyen egy 1-3 szénatomos hidroxi-alkilcsoporttal szubsztituált 4-6 szénatomos cikloalkilcsoport,
- R4’(CH2)3 általános képletű csoport, amelyben R4’ jelentése a fenti, vagy
- R5’ amelyben R5’ jelentése egy karbociklusos biciklo[2.2.1 ]- vagy [3.1.1 jcsoport, amely adott esetben egy vagy több 1-8 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, vagy adamantilcsoport.
A találmány szerinti vegyületek még előnyösebb csoportját képezik az olyan szabad bázis vagy savaddíciós só formájú (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek (le) általános képletében R jelentése R’”, és R’” jelentése
- R.|”NH(CH2)2 általános képletű csoport, amelyben R-|” jelentése a fenti,
- az 1-helyen egy hidroxi-metil-csoporttal szubsztituált 4-6 szénatomos cikloalkilcsoport,
HU 227 125 Β1
- R4’(CH2)3 általános képletű csoport, amelyben R4’ jelentése a fenti, vagy
- R5”, amelyben R5” jelentése adamantilcsoport.
A találmány szerinti vegyületek egy további csoportját képezik az (Ip) általános képletű vegyületek szabad bázis vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só alakjában, ezeknek képletében R jelentése RP, amely lehet
a) R1PNH(CH2)2 általános képletű csoport, amelyben
R2p jelentése adott esetben halogénatommal, trifluor-metil-, ciano- vagy nitrocsoporttal monoszubsztituált vagy egymástól függetlenül diszubsztituált piridil- vagy pirimidinilcsoport;
b) 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, amely adott esetben az 1-helyen egy 1-3 szénatomos hidroxi-alkilcsoporttal szubsztituált;
c) R2P(CH2)2 általános képletű csoport, amelyben R2p jelentése adott esetben halogénatommal vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal monoszubsztituált vagy egymástól függetlenül di- vagy triszubsztituált fenilcsoport;
d) (R3p)2CH(CH2)2 általános képletű csoport, amelyben a két R3p szubsztituens egymástól függetlenül fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal monoszubsztituált;
e) R4(CH2)3 általános képletű csoport, amelyben R4 jelentése a fenti; vagy
f) izopropilcsoport, amely adott esetben az 1-helyen egy 1-3 szénatomos hidroxi-alkil-csoporttal szubsztituált.
A találmány szerinti vegyületek egy további csoportját képezik a szabad bázis vagy savaddíciós só formájú (Is) általános képletű vegyületek, ezeknek képletében R jelentése Rs, amely lehet
a) RisRias(CH2)ms általános képletű csoport, amelyben
R2 s jelentése piridilcsoport, amely adott esetben klóratommal, trifluor-metil-, ciano- vagy nitrocsoporttal monoszubsztituált vagy egymástól függetlenül diszubsztituált pirimidinilcsoport, amely adott esetben klóratommal vagy trifluormetil-csoporttal monoszubsztituált, vagy fenilcsoport,
R1a s jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és ms értéke 2 vagy 3;
b) 3-12 szénatomos cikloalkilcsoport, amely adott esetben az 1-helyen egy hidroxi-metil-csoporttal szubsztituált;
c) R2 s(CH2)ns általános képletű csoport, amelyben R2 S jelentése fenilcsoport - amely adott esetben halogénatommal, 1 vagy 2 szénatomos alkoxicsoporttal vagy a fenilgyűrűn egy hidroxi-metilcsoportot hordozó fenil-tio-csoporttal monoszubsztituált vagy egymástól függetlenül divagy triszubsztituált-, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 6,6-dimetil-biciklo[3.1.1 ]hept-2-il-, piridil-, naftil-, ciklohexenil- vagy adamantilcsoport; és ns értéke 1 és 3 közötti szám; vagy
R2 s jelentése fenoxicsoport, és ns értéke 2;
d) (3,3-difenil)-propil-csoport;
e) R4s(CH2)ps általános képletű csoport, amelyben
R4 S jelentése 2-oxo-pirrolidin-1-il- vagy izopropoxicsoport; és ps értéke 2 vagy 3;
f) izopropilcsoport, amely adott esetben az 1-helyen egy hidroxi-metil-csoporttal szubsztituált;
g) egy R5 S szubsztituens, éspedig indanilcsoport, adott esetben benzilcsoporttal N-szubsztituált pirrolidinil- vagy piperidilcsoport, biciklo[2.2.1 ]hept-2-ilcsoport, 2,6,6-trimetil-biciklo[3.1.1 ]hept-3-il-csoport, adamantilcsoport, vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxi-, hidroxi-metil- vagy fenilcsoporttal monoszubsztituált vagy egymástól függetlenül diszubsztituált.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy reakcióképes (2-ciano-pirrolidino)-karbonil-metilén-származékot egy megfelelően szubsztituált aminnal kapcsolunk; közelebbről: az (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (II) általános képletű vegyületet - amely képletben X jelentése halogénatom - egy (III) általános képletű vegyülettel - amelyben R jelentése a fenti - reagáltatunk, majd az így kapott (I) általános képletű vegyületet szabad bázis vagy savaddíciós só alakjában kinyerjük.
X jelentése előnyösen halogén-, például bróm-, klór-vagy jódatom.
A találmány szerinti eljárást a szokásos módon hajtjuk végre.
A (II) általános képletű vegyületet előnyösen legalább 3 ekvivalens (III) általános képletű primer aminnal reagáltatjuk. A reakciót előnyösen egy inért szerves oldószer, még előnyösebben egy ciklusos éter, például tetrahidrofurán jelenlétében hajtjuk végre. A hőmérséklet előnyösen körülbelül 0 °C és körülbelül 35 °C közötti, még előnyösebben körülbelül 0 °C és körülbelül 25 °C közötti.
A reakcióelegyből a találmány szerinti vegyületet ismert módszerekkel, például kromatográfiával izoláljuk és tisztítjuk.
A kiindulási anyagok is ismert módszerekkel állíthatók elő.
A (II) általános képletű vegyületek előállítására például az 1. reakcióvázlaton látható kétlépéses reakciót alkalmazhatjuk.
Az 1. lépésben a (IV) általános képletű pirrolidinszármazékot egy enyhe feleslegben jelen lévő halogénezett ecetsav-halogeniddel - például bróm-acetil-bromiddal vagy klór-acetil-kloriddal-, trietil-aminnal és katalitikus mennyiségű dimetil-amino-piridinnel (DMAP) reagáltatjuk. A reakciót előnyösen egy inért szerves oldószer, még előnyösebben valamilyen klórozott alifás szénhidrogén, például metilén-diklorid jelenlétében, körülbelül 0 °C és körülbelül 25 °C közötti, előnyösen körülbelül 0 °C és körülbelül 15 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Az 1. lépésben előállított (V) általános képletű vegyületet a 2. lépésben legalább 2 ekvivalens trifluorecetsavanhidriddel (TFAA) dehidratáljuk. A dehidratálást előnyösen egy inért szerves oldószer - például tet4
HU 227 125 Β1 rahidrofurán vagy egy klórozott alifás szénhidrogén, például metilén-diklorid - jelenlétében, körülbelül 0 °C és körülbelül 25 °C közötti, előnyösen körülbelül 0 °C és körülbelül 15 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Azok a kiindulási anyagok, amelyeknek előállítását a leírás nem tartalmazza, ismert vegyületek, vagy ismert vegyületekből ismert vagy azokkal analóg módszerekkel, vagya példákban leírtakkal analóg módszerekkel előállíthatok.
Az alábbi példák a találmány részletes ismertetésére szolgálnak.
1. példa: (S)-1-{2-[(5-Klór-piridin-2-il)-amino]-etilamino}-acetil-2-ciano-pirrolidin
Egy 500 ml-es lombikba betöltünk 16,6 g 2-[(5-klórpiridin-2-il)-amino]-etil-amint és 100 ml tetrahidrofuránt, és a keveréket jégfürdőben lehűtjük. A lehűtött keverékhez 30 ml tetrahidrofuránban feloldott 7,0 g S-(2-ciano-pirrolidino)-karbonil-metilén-bromidot adunk. Az így kapott reakcióelegyet 2 órán át 0 °C-on keverjük, azután az oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk, majd a reakcióelegyet etil-acetát és víz között megosztjuk. A terméket az etil-acetátos rétegbe extraháljuk, a vizes réteget etil-acetáttal kétszer átmossuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel, majd nátriumklorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk, így nyers alakban megkapjuk a kívánt szabad bázist. Ezt azután szilikagélen, eluensként 5% metanolt tartalmazó metilén-diklorid alkalmazásával tisztítjuk, így megkapjuk a cím szerinti vegyület szabad bázis formáját világosbarna olaj alakjában.
A szabad bázist 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk, és az oldaton 5 percig sósavgázt buborékoltatunk át. A képződő piszkosfehér csapadékot leszűrjük, vízmentes tetrahidrofuránnal mossuk, majd az oldószert vákuumszivattyúval eltávolítjuk, így megkapjuk a cím szerinti vegyületet dihidroklorid savaddíciós só alakjában (piszkosfehér szilárd anyag; olvadáspont35 ja: 265-267 °C; NMR-vizsgálati eredményei a későbbi táblázat végén láthatók).
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
a) 22,37 g (S)-2-karbamoil-pirrolidint, 30,1 ml trietilamint és 30,0 mg dimetil-amino-piridint (DMAP) 200 ml metilén-dikloridban oldunk, majd az oldatot 60 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 18,8 ml bróm-acetil-bromidnak 192 ml metilén-dikloriddal készített jéghideg, kalcium-szulfátos szárítófeltéttel ellátott oldatához. Az így kapott oldatot kalcium-szulfátos szárítófeltét alatt a jeges víz hőmérsékletén 2 órán át keverjük, majd 3,5 liter etil-acetátba öntjük. A kivált csapadékot leszűrjük, etil-acetáttal mossuk, a szűrletet bepároljuk, így megkapjuk az (S)-2-(karbamoil-pirrolidino)-karbonil-metilén-bromidot (kemény, sárga, karamellszerű anyag).
b) A fenti a) pont szerint előállított bromidból 50,0 g-ot 300 ml metilén-dikloridban oldunk, és az oldatot kalcium-szulfátos szárítófeltét alatt jeges vizes fürdőben lehűtjük. A lehűlt oldatot 2 perc alatt beleöntjük 60,2 ml trifluor-ecetsavanhidridbe, az így kapott oldatot a jeges víz hőmérsékletén kalcium-szulfátos szárítófeltét alatt 4 órán át keverjük, majd metilén-diklorid és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A terméket az etil-acetátos rétegbe extraháljuk, a vizes réteget etil-acetáttal kétszer átmossuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel, majd nátriumklorid-oldattal mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot leszűrjük, az oldószert rotációs bepárlóval és vákuumszivattyúval eltávolítjuk, így megkapjuk a S-(2-ciano-pirrolidino)-karbonil-metilén-bromidot (sötétsárga szilárd anyag).
Hasonló módon, a megfelelő (II) általános képletű vegyület és a megfelelő (III) általános képletű vegyület reakciójával állítjuk elő az alábbi táblázatban felsorolt (I) általános képletű, találmány szerinti vegyületeket. Ahol a táblázatban a vegyület csak savaddíciós só alakjában szerepel, ott a sót a szabad bázisból a bázis izolálása nélkül állítjuk elő.
| Példa száma | R | Forma | A ...sz. példa szerinti módon | Jellemző adatok |
| 2. | 2-[(5-CF3-2-piridil)-amino]-etil- | szb | m | aranysárga olaj; NMR* |
| 3. | 2-[(5-ciano-2-piridil)-amino]-etil- | szb dhk | 1 1 | aranysárga olaj piszkosfehér csapadék, op. 155-157 °C; NMR*; [a]2D°=-77,2° (c=0,012, MeOH) |
| 4. | 2-[(2-pirimidinil)-amino]-etil- | szb | 21a) | aranysárga olaj; NMR* |
| 5. | (1 -h id roxi-metil )-ci klopen t-1 -il- | szb | 12) | sárga szilárd anyag; NMR* |
| 6. | 2-[(2-piridil)-amino]-etil- | szb | 23> | aranysárga olaj; NMR* |
| 7A. | 2-[(4-klór-2-pirimidinil)-amino]-etil- | szb | 2 | sárgásbarna szilárd anyag; NMR* |
| 7B. | 2-[(3-klór-2-piridil)-amino]-etil- | szb | 2 | aranysárga olaj; NMR* |
| 7C. | 2-[(4-CF3-2-piridil)-amino]-etil- | szb | 2 | aranysárga olaj; NMR* |
| 7D. | 2-(2-klór-fenil)-etil- | szb | 2 | NMR* |
| 7E. | (3,3-difenil)-propil- | szb | 2 | NMR* |
| 8. | 2-[(5-nitro-2-piridil)-amino]-etil- | szb | 53a) | élénksárga, sűrű olaj; NMR* |
HU 227 125 Β1
Táblázat (folytatás)
| Példa száma | R | Forma | A ...sz. példa szerinti módon | Jellemző adatok |
| 9A. | 2-[(3-klór-5-CF3-2-piridil)-amino]-etil- | szb | 23b) | aranysárga olaj; NMR* |
| 9B. | 2-[(3-CF3-2-piridil)-amino]-etil- | szb | 23b) | aranysárga olaj; NMR* |
| 9C. | 2-[(3,5-diklór-2-piridil)-amino]-etil- | szb | 23b) | aranysárga olaj; NMR* |
| 10. | 1-ciklopentil- | szb hk | 2 1 | sárgásbarna szilárd anyag fehér szilárd anyag; NMR* |
| 11. | 2-(2-bróm-4,5-dimetoxi-fenil)-etil- | szb | 53a) | halványsárga, sűrű olaj; NMR* |
| 12. | 3-izopropoxi-propil- | szb hk | 1 1 | barna olaj fehér szilárd anyag, op. 174-176 °C; NMR* |
| 13. | 2-hidroxi-1,1-dimetil-etil- | szb hk | 24) 1 | aranysárga olaj barna szilárd anyag; NMR* |
| 14. | 3-(2-oxo-1 -pirrolid in il )-propil | szb | 25) | aranysárga olaj |
| 15. | 1 -h idroxi-metil-ci klohexil- | szb | 16) | sárga viaszszerű szilárd anyag; op. 93 ’C; 13C-NMR: 118,1 ppm |
| 16. | 2-(4-etoxi-fenil)-etil- | hk | 1 | fehér szilárd anyag; op. 182-184 °C; 13C-NMR: 121,4 ppm |
| 17. | 1-(fenil-metil)-3-(R)-pirrolidinil- | dhk | 17> | piszkosfehér szilárd anyag; op. 175-177 °C; 13C-NMR: 121,5 ppm |
| 18. | 2-(4-metoxi-fenil)-etil- | hk | 1 | fehér szilárd anyag; op. 185-187 °C; 13C-NMR: 121,4 ppm |
| 19. | 2-(3-metoxi-fenil)-etil- | hk | 1 | halványsárga szilárd anyag; op. 172-174 °C; 13C-NMR: 119,25 ppm |
| 20. | (1 -naftenil)-metil- | hk | 1 | halványsárga szilárd anyag; op. 130-135 ’C; 13C-NMR: 119,29 ppm |
| 21. | 3-fenil-propil- | hk | 1 | vattaszerű piszkosfehér szilárd anyag; 13C-NMR: 119,26 ppm |
| 22. | 3-[(fenil)-(metil)-amino]-propil- | dhk | 1 | fehér szilárd anyag; op. 96-98 °C; (habzik); 13C-NMR: 121,6 ppm |
| 23. | 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil- | hk | 1 | fehér szilárd anyag; op. 170-172 °C; 13C-NMR: 121,5 ppm |
| 24. | cikloheptil- | hk | 1 | fehér szilárd anyag; op. 68-70 °C; 13C-NMR: 121,4 ppm |
| 25. | {1S-[1a,2a(S*),5a]}-(6,6-dimetilbiciklo[3.1.1 ] hept-2-il )-metil- | hk | 18) | fehér szilárd anyag; op. 275-279 °C; (bomlik); 13C-NMR: 119,17 ppm |
| 26. | 2-(2,5-dimetoxi-fenil)-etil- | hk | 1 | vattaszerű fehér szilárd anyag; op. 65-67 °C; 13C-NMR: 119,25 ppm |
| 27. | 2-( 1 -ciklohexén-1 -il )-eti I- | hk | 1 | piszkosfehér vattaszerű szilárd anyag; op. 162-164 °C; 13C-NMR: 119,27 ppm |
| 28. | ciklohexil- | hk | 1 | vattaszerű fehér szilárd anyag; op. 182-184 °C; 13C-NMR: 119,28 ppm |
| 29. | {1 S-[ 1 a,2a(S*),5a]}biciklo-[2.1.1 ] hept2-il)- | hk | 19) | fehér szilárd anyag; op. 98-100 °C; 13C-NMR: 118,36 ppm |
| 30. | 2-(2-piridil)-etil- | dhk | 1 | fehér szilárd anyag; op. 95-97 °C; 13C-NMR: 121,5 ppm |
| 31. | (2-fenil-amino)-etil- | dhk | 1 | fehér szilárd anyag; op. 124-126 °C; 13C-NMR: 121,4 ppm |
| 32. | 3,3-dimetil-butil- | hk | 1 | fehér szilárd anyag; op. 164-166 °C; 13C-NMR: 121,5 ppm |
HU 227 125 Β1
Táblázat (folytatás)
| Példa száma | R | Forma | A ...sz. példa szerinti módon | Jellemző adatok |
| 33. | {1S-[1a,23,3a(S*),5a]}-2,6,6-trime- tilbiciklo[3.1.1]hept-3-il- | hk | 110) | fehér szilárd anyag; op. 82-84 ’C; 13C-NMR: 121,5 ppm |
| 34. | [S,S]-1 -hidroxi-metil-propil- | hk | 111) | piszkosfehér szilárd anyag; op. 80-82 ’C; 13C-NMR: 118,2 ppm |
| 35. | {2-[(2-hidroxi-metil)-fenil]-tio}-fenil-metil- | hk | 112) | sárga szilárd anyag; op. 65-67 ’C; 13C-NMR: 121,4 ppm |
| 36. | 2-(2-metoxi-fenil)-etil | hk | 1 | piszkosfehér szilárd anyag; op. 174-176 °C; 13C-NMR: 121,7 ppm |
| 37. | 5-hidroxi-pentil- | hk | 1 | ragadós halványzöld szilárd anyag; 13C-NMR: 121,67 ppm |
| 38. | ciklobutil- | hk | 1 | piszkosfehér szilárd anyag; op. 274-278 °C (bomlik); 13C-NMR: 121,64 ppm |
| 39. | 2-(2,4-diklór-fenil)-etíl- | hk | 1 | vattaszerű fehér szilárd anyag; op. 154-156 °C; 13C-NMR: 121,48 ppm |
| 40. | 1 -(S)-(+)-h id roxi-metil-bu til- | hk | 113) | halványsárga szilárd anyag; op. 65-66 °C; 13C-NMR: 117,99 ppm |
| 41. | [1R*,2S*]-2-hidroxi-2-fenil-etil- | hk | 114) | halványsárga szilárd anyag; op. 82-83 ’C; 13C-NMR: 118,35 ppm |
| 42. | 2-(2-fluor-fenil)-etil- | hk | 1 | vattaszerű fehér szilárd anyag; op. 160-162 ’C; 13C-NMR: 121,70 ppm |
| 43. | ciklopropil- | hk | 1 | piszkosfehér szilárd anyag; op. 170-172’C; 13C-NMR: 121,62 ppm |
| 44. | {1 S-[S,2S,3S,5R]}-2,6,6-tri-metilbiciklo[3.1.1]hept-3-il | hk | 115) | fehér szilárd anyag; op. 84-86 ’C; 13C-NMR: 121,8 ppm |
| 45. | 2-fenoxi-etil | hk | 1 | ragadós sárga szilárd anyag; 13C-NMR: 121,7 ppm |
| 46. | 2-(3,5-dimetoxi)-fenil-etil- | hk | 1 | vattaszerű fehér szilárd anyag; op. 74-76 °C; 13C-NMR: 121,66 ppm |
| 47. | 1-adamantil- | hk | 1 | fehér szilárd anyag; op. 240-242 ’C; 13C-NMR: 121,80 ppm |
| 48. | 1,1,3,3-tetrametil-butil- | hk | 1 | vattaszerű fehér szilárd anyag; op. 68-70 ’C; 13C-NMR: 121,55 ppm |
| 49. | 2-adamantil- | hk | 1 | piszkosfehér szilárd anyag; op. 122-124 °C; 13C-NMR: 121,69 ppm |
| 50. | 1,1 -dimetil-propil- | hk | 1 | vattaszerű fehér szilárd anyag; op. 62-64’C; 13C-NMR: 121,53 ppm |
| 51. | benzil- | hk | 1 | fehér szilárd anyag; op. 58-60 ’C; 13C-NMR: 121,38 ppm |
| 52. | 1,1 -dimetil-etil- | hk | 1 | fehér szilárd anyag; op. 226-228 ’C; 13C-NMR: 121,56 ppm |
| 53. | (2-adamantil)-metil- | hk | 1 | fehér szilárd anyag; op. 158-160 ’C; 13C-NMR: 121,53 ppm |
| 54. | 2-fenil-etil- | hk | 1 | fehér szilárd anyag; op. 275-280 ’C (bomlik); 13C-NMR: 121,52 ppm |
| 55. | pentil- | hk | 1 | fehér szilárd anyag; op. 176-178 ’C; 13C-NMR: 121,67 ppm |
HU 227 125 Β1
Táblázat (folytatás)
| Példa száma | R | Forma | A ...sz. példa szerinti módon | Jellemző adatok |
| 56. | butil- | hk | 1 | fehér szilárd anyag; op. 180-182 °C; 13C-NMR: 121,52 ppm |
| 57. | ciklododecil- | hk | 1 | vattaszerű fehér szilárd anyag; 13C-NMR: 121,52 ppm |
| 58. | ciklooktil- | hk | 1 | vattaszerű fehér szilárd anyag; 13C-NMR: 121,64 ppm |
| 59. | propil- | hk | 1 | fehér szilárd anyag; op. 193-194 °C; 13C-NMR: 121,57 ppm |
| 60. | etil- | hk | 1 | piszkosfehér, ragadós szilárd anyag; 13C-NMR: 121,67 ppm |
| 61. | heptil- | hk | 1 | fehér szilárd anyag; op. 170-172 °C; 13C-NMR: 121,7 ppm |
| 62. | hexil- | hk | 1 | fehér szilárd anyag; op. 174-176 °C; 13C-NMR: 121,75 ppm |
| 63. | 3-[(5-ciano-2-piridil)-amino]-propil- | dhk | 116) | ragadós fehér szilárd anyag; op. 210-212 °C; 13C-NMR: 119,33 ppm |
| 64. | 1-etil-propil- | hk | 1 | vattaszerű, ragadós fehér szilárd anyag; 13C-NMR: 119,35 ppm |
| 65. | 2,3-di hidra-1 H-indén-2-il- | hk | 1 | fehér szilárd anyag; op. 182-184 °C; 13C-NMR: 121,38 ppm |
| 66. | 1 -benzil-piperidin-4-il | hk | 1 | fehér szilárd anyag; op. 280-283 °C (bomlik); 13C-NMR: 121,39 ppm |
b=szabad bázis hk=hidroklorid dhk=dihidroklorid op.olvadáspont 1> kiindulási anyagként tetrahidrofuránban oldott 2-{[5-(trifluor-metil)-pirid-2-il]-amino}-etil-amint, eluensként 5% metanolt tartalmazó metilén-dikloridot használunk 1a> eluens: 10% metanolt tartalmazó metilén-diklorid 2> vízmentes tetrahidrofuránban oldott (1 -hidroxi-metil)-ciklo-pentil-amint reagáltatunk szobahőmérsékleten, 18 órán át, kalcium-szulfátos szárítófeltét alatt 3) eluens: metilén-diklorid, metanol és ammónium-hidroxid 90:10:0,5 arányú elegye 3a> gyorskromatográfiával, eluens: 5% metanolt tartalmazó metilén-diklorid 3b> eluens: 3% metanolt tartalmazó metilén-diklorid 4) eluens: metilén-diklorid, metanol és ammónium-hidroxid 80:20:1 arányú elegye 5> eluens: metilén-diklorid, metanol és ammónium-hidroxid 90:10:1 arányú elegye 6> tetrahidrofuránban oldott (l-amino-ciklohexán)-metanolt a jeges víz hőmérsékletén, kalcium-szulfátos szárítófeltét alatt 1-klór-acetil-2-(S)-ciano-pirrolidinnel reagáltatunk (ezt úgy állítjuk elő, hogy klór-acetil-kloridot L-prolin-amiddal reagáltatunk, majd a kapott terméket trifluor-ecetsavval reagáltatjuk), és reakcióelegyet szilikagélen, eluensként 5% metanolt tartalmazó metilén-diklorid alkalmazásával tisztítjuk 7> kiindulási anyag: (3R)-(—)-1-benzil-3-amino-pirrolidin 8) kiindulási anyag: (-)-cisz-mirtanol-amin 9> kiindulási anyag: (+/-)-exo-2-amino-nonbornán 10> kiindulási anyag: (1R,2R,3R,5S)-(-)-izopinokamfeil-amin 11) kiindulási anyag: (S)-(+)-2-amino-1-butanol 12) kiindulási anyag: [2-(2-amino-metil)-fenil-tio]-benzil-alkohol 13> kiindulási anyag: (S)-(+)-leucin 14> kiindulási anyag: (1R,2S)-(+)-norefedrin 15) kiindulási anyag: (1S,2S,3S,5R)-(+)-izopinokamfeil-amin 16) kiindulási anyag: 2-(3-amino-propil-amino)-5-ciano-pirrolidin NMR*:
HU 227 125 Β1
| Vegyület | 13C-NMR (MHz, oldószer) d ppm (CN) |
| 5. példa | 13C-NMR (75 MHz, CD3OD) d 119,64 ppm (CN) |
| 12. példa | 13C-NMR (75 MHz, D2O) d 121,63 ppm (CN) |
| 1. példa | 13C-NMR (75 MHz, D2O) d 121,60 ppm (CN) |
| 3. példa | 13C-NMR (75 MHz, D2O) d 120,42 ppm (CN) |
| 8. példa | 13C-NMR (75 MHz, DMSO) d 119,13 ppm (CN) |
| 7B. példa | 13C-NMR (75 MHz, CDCI3) d 118,23 ppm (CN) |
| 9A. példa | 13C-NMR (75 MHz, CD3OD) d 119,68 ppm (CN) |
| 9B. példa | 13C-NMR (75 MHz, CD3OD) d 119,66 ppm (CN) |
| 9C. példa | 13C-NMR (75 MHz, CD3OD) d 119,68 ppm (CN) |
| 6. példa | 13C-NMR (75 MHz, CD3OD) d 119,84 ppm (CN) |
| 7C. példa | 13C-NMR (75 MHz, CDCI3) d 118,23 ppm (CN) |
| 2. példa | 13C-NMR (75 MHz, CD3OD) d 119,68 ppm (CN) |
| 7A. példa | 13C-NMR (75 MHz, CD3OD) d 119,66 ppm (CN) |
| 4. példa | 13C-NMR (75 MHz, CD3OD) d 119,66 ppm (CN) |
| 10. példa | 13C-NMR (75 MHz, D2O) d 121,69 ppm (CN) |
| 11. példa | 13C-NMR (75 MHz, CDCI3) d 118,31 ppm (CN) |
| 7D. példa | 13C-NMR (75 MHz, CD3OD) d 119,63 ppm (CN) |
| 7E. példa | 13C-NMR (75 MHz, CD3OD) d 119,64 ppm (CN) |
| 13. példa | 13C-NMR (75 MHz, D2O) d 121,52 ppm (CN) |
| 14. példa | 13C-NMR (75 MHz, D2O) d 121,52 ppm (CN) |
A találmány szerinti (I) képletű vegyületek szabad bázis vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só alakjában - a továbbiakban mindezeket röviden „a találmány szerinti hatóanyagok”-nak nevezzük különösen a szabad bázis vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só alakú (I) általános képletű vegyületek farmakológiai hatást mutatnak, ezért gyógyszerként használhatók.
Nevezetesen ezek a vegyületek a DPP-IV-et inhibiálják. Ez a hatás kimutatható a Caco-2 DPP-IV vizsgálattal, amely azt méri, hogy a vizsgált vegyület milyen mértékben inhibiálja a humán vastagbél-carcinoma sejtkivonatból származó DPP-IV aktivitását. A Caco-2 humán vastagbél-carcinoma sejtvonal az American Type Culture Collectiontől kapható (ATCC
HTB 37). A sejtek differenciálását a DPP-IV expressziójának indukálására a Reischer és munkatársai [Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 5757-5761 (1993)] által leírt módon oldjuk meg. A sejtkivonat előállítására a sejteket 10 mM, 0,04 t.i.u. (tripszin inhibitor egység) aprotinint és 0,5% P40 nemionos detergenst tartalmazó pH=8,0-as Tris-sósavban szolubilizáljuk, majd a sejttörmelék eltávolítására 35 000 g-vel 4 °C-on 30 percig centrifugáljuk. A vizsgálatot úgy folytatjuk, hogy mikrotiterlemez lyukaiba betöltünk 20 mg szolubilizált és vizsgálópufferrel (25 mM pH=7,4 Tris-sósav, 140 mM nátrium-klorid, 10 mM kálium-klorid, 1% marhaszérum-albumin) 125 μΙ végtérfogatra feltöltött Caco-2 fehérjét. A reakciót 25 μΙ 1 mM-os szubsztrátum (H-Alanin-Prolin-pNA; pNA=p-nitro-anilin) hozzáadásával megindítjuk, szobahőmérsékleten 10 percig futtatjuk, majd 19 μΙ 25%-os ecetsav hozzáadásával leállítjuk. A vizsgált vegyületekből általában 30 μΙ-t adunk hozzá, és a vizsgálópuffer térfogatát 95 μΙ-re csökkentjük. A szabad p-nitro-anilin összehasonlító görbe felvételéhez pNA-ból vizsgálópufferrel 0 és 500 μΜ közötti oldatokat készítünk. A kapott görbét, amely lineáris, a szubsztrátumfogyasztás (katalitikus aktivitás, a hasított szubsztrátum mennyisége, nmol/perc) interpolálására használjuk. A végpont meghatározására 405 nm-nél mérjük az abszorpciót egy Molecular Devices UV Max mikrotiterlemez-leolvasó berendezéssel. A vizsgált vegyületek IC50-értékként megadott DPP-IV-inhibiáló képességét 8-pontos dózis-válasz görbékből számítjuk egy 4-változós logisztikai függvény alkalmazásával.
A fenti vizsgálattal a találmány szerinti hatóanyagokra körülbelül 10 nM és körülbelül 900 nM közötti IC50-értékeket kaptunk, például a 3. példa szerinti hatóanyagnál ez az érték 22 nM.
A DPP-IV-inhibíció úgy is kimutatható, hogy a vizsgált vegyületek hatását a DPP-IV aktivitására emberi és patkányplazmában mérjük a Kubota és munkatársai [Clin. Exp. Immunoi., 89, 192-197 (1992)] által leírt módszernek egy módosított változatával. Ez röviden abból áll, hogy 5 μΙ plazmát 96 lyukú, lapos fenekű (Falcon) mikrotiterlemezekre töltünk, majd hozzáadunk 5 μΙ, pH=7,8-as inkubálópufferrel (25 mM HEPES, 140 mM nátrium-klorid, 1% RIA minőségű marhaszérum-albumin) készített 80 mM-os magnézium-klorid-oldatot. A lemezeket szobahőmérsékleten 5 percig inkubáljuk, majd a reakciót 0,1 mM szubsztrátumot (H-Glicin-Prolin-AMC; AMC=7-amino-4-metil-kumarin) tartalmazó 10 μΙ inkubálópuffer hozzáadásával megindítjuk. Ezután a lemezeket alumíniumfóliával fedjük (vagy sötétben tároljuk), és szobahőmérsékleten 20 percig inkubáljuk. A 20 perc reakcióidő letelte után CytoFIuor 2350 fluoriméterrel (gerjesztés: 380 nm, emisszió: 460 nm, érzékenység 4-re beállítva) mérjük a fluoreszcenciát. A vizsgált vegyületekből általában 2 μΙ-t adunk hozzá, és a vizsgálópuffer térfogatát 13 μΙ-re csökkentjük. A szabad 7-amino-4-metil-kumarin fluoreszcenciakoncentráció görbéjének felvételéhez AMC-ből vizsgálópufferrel 0 és 50 μΜ közötti oldatokat készítünk. A kapott görbét, amely lineáris, a szubsztrátumfogyasztás (katalitikus aktivitás, szubsztrátum mennyisége,
HU 227 125 Β1 nmol/perc) interpolálására használjuk. A vizsgált vegyületek IC50-értékként megadott DPP-IV-inhibiáló képességét - éppúgy, mint az előző vizsgálatban 8 pontos dózis-válasz görbékből számítjuk egy 4 változós logisztikai függvény alkalmazásával.
A fenti vizsgálattal a találmány szerinti hatóanyagokra körülbelül 7 nM és körülbelül 400 nM közötti IC50-értékeket kaptunk, például a 3. példa szerinti hatóanyagnál ez az érték humán plazmában 7 nM, patkányplazmában 6 nM.
A találmány szerinti hatóanyagok - minthogy a DPP-IV-et inhibiálják - felhasználhatók a DPP-IV által médiáit kóros állapotok kezelésére. A találmány szerinti hatóanyagok várhatóan hasznosak lesznek a nem inzulinfüggő diabetes mellitus, az arthritis, az elhízás és a csontritkulás, például a kalcitonin-osteoporosis kezelésében. A találmány szerinti hatóanyagok javítják az orális glükózterhelésre adott korai inzulinválaszt, ezért alkalmazásuk különösen javallott a nem inzulinfüggő diabetes mellitus és a csökkent glükóztolerancia (IGT) egyéb következményeinek kezelésében.
Az, hogy a találmány szerinti hatóanyagok javítják az orális glükózterhelésre adott korai inzulinválaszt, lemérhető például inzulinrezisztens patkányokon a következő módszerrel:
Hím Sprague-DawIey-patkányokat 2-3 hétig nagy zsírtartalmú (telített zsír=57 kalória%) táplálékon tartunk, majd a vizsgálat napján az állatokat körülbelül 2 órán át koplaltatjuk. A 8-10 fős csoportokra osztott állatokat a vizsgált vegyületekből karboxi-metilcellulózban (CMC) orálisan beadunk 10 pmol/kg-ot. 30 perc múlva a vizsgált állatokat közvetlenül a gyomrába beadunk egy 1 g/kg dózisú glükózbolust. A nyaki vénába helyezett krónikus katéteren át különböző időpontokban vett vérmintákból meghatározzuk a plazma glükóz- és immunreaktív inzulin (IRI)-koncentrációját, valamint DPP-IV-aktivitását. A plazmainzulinszinteket egy kettős antitest radioimmunvizsgálati (RIA) módszerrel határozzuk meg, egy specifikus, a Linco Researchtől (St. Louis, MO, USA) származó antipatkány antitest alkalmazásával. A vizsgálat alsó kimutatási határa 0,5 pU/ml, a mérésen belüli és mérések közötti szórás kisebb mint 5%. Az eredményeket a kontrollcsoporthoz viszonyított %-os emelkedés középértékeként adjuk meg.
Azt tapasztaltuk, hogy az orális beadás után a vizsgált vegyületek mindegyike erősítette a korai inzulinválaszt, aminek következtében javult a vizsgált inzulinrezisztens állatok glükóz-toleranciája. Az alábbi eredményeket kaptuk:
| Vegyület | Az inzulinválasz növekedése 10 pmol/kg-nál |
| 1. példa | 61% |
| 3. példa | 66% |
| 5. példa | 108% |
| 8. példa | 144% |
| 12. példa | 59% |
A DPP-IV-inhibíció által befolyásolt állapotok kezelésére a találmány szerinti hatóanyagokból alkalmazandó dózis pontos értéke különböző tényezőktől függ; ilyenek például a befogadó szervezet, a kezelendő állapot természete és súlyossága, a beadási mód és az alkalmazott vegyület. Általában azonban a DPP-IV-inhibíció által befolyásolt állapotok hatásosan kezelhetők, ha egy találmány szerinti hatóanyagot enterálisan - például orálisan - vagy parenterálisan - például intravénásán -, előnyösen orálisan körülbelül 0,002 és körülbelül 5 mg/kg, előnyösen körülbelül 0,02 és körülbelül 2,5 mg/testtömeg-kg közötti napi dózisban adunk be, vagyis a nagyobb főemlősök többsége esetén a napi dózis körülbelül 0,1 mg és körülbelül 250 mg közé, előnyösen körülbelül 1 és körülbelül 100 mg közé esik. A tipikus orális dózisegység körülbelül 0,01 mg/kg és körülbelül 0,75 mg/kg közötti, naponta 1-3-szor. Először általában egy kis dózist adunk be, majd ennek fokozatos növelésével határozzuk meg a kezelt páciens számára optimális dózist. A dózis felső határát a mellékhatások szabják meg, és ezt kísérleti úton kell meghatározni a kezelt páciensre nézve.
A találmány szerinti hatóanyagok kombinálhatok egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal és adott esetben egy vagy több gyógyszerészeti segédanyaggal, és beadhatók enterálisan, például orálisan, tabletták, kapszulák, kapszula-tabletták és hasonló készítmények alakjában, vagy parenterálisan, például intravénásán, injektálható oldatok vagy szuszpenziók alakjában. Az enterális és parenterális készítmények hagyományos módszerekkel állíthatók elő.
A találmány szerinti hatóanyagok feldolgozhatok olyan enterális vagy parenterális gyógyszerkészítményekké, amelyek a hatóanyagból a DPP-IV által médiáit állapotok kezelése szempontjából hatásos mennyiséget tartalmaznak; ezek a készítmények lehetnek egységdózisformában, és tartalmazhatnak valamilyen gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot is.
A találmány szerinti hatóanyagokat - amelyek például (I) általános képletűek - beadhatjuk optikailag tiszta (például >98%, előnyösen >99% tisztaságú) (S)enantiomer alakjában, vagy a másik enantiomerrel együtt, például racém alakban. A fenti dózishatárok az (I) általános képletű vegyületekre vonatkoznak (ezek körébe nem tartoznak bele az R-enantiomerek).
Tehát a találmány további tárgya egy találmány szerinti hatóanyag, előnyösen egy fenti (I) általános képletű vegyület szabad bázis vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só alakjában, gyógyszerként történő felhasználás céljára. Ugyancsak a találmány tárgyát képezi egy gyógyszerkészítmény, amely egy találmány szerinti hatóanyagot, előnyösen egy fenti (I) általános képletű, szabad bázis vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só alakú vegyületet és legalább egy gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy hígítóanyagot tartalmaz. A találmány további tárgya egy találmány szerinti hatóanyag, előnyösen egy fenti (I) általános képletű vegyület felhasználása szabad bázis vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só alakjában a DPP-IV-et inhibiáló vagy a DPP-IV által
HU 227 125 Β1 médiáit állapotok kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására, ami abból áll, hogy egy találmány szerinti hatóanyagot egy gyógyászatilag elfogadható hordozóvagy hígítóanyaggal összekeverünk.
A találmány szerinti hatóanyagok közül előnyösen használhatók az 1., 3., 5., 8. és 12. példa szerinti, még előnyösebben az 1., 3., 5. és 12. példa szerinti vegyületek, különösen sósavaddíciós sóik alakjában, a legelőnyösebb a 3. példa szerinti vegyület, vagyis az 1 -{2-[(5-ciano-pirid-2-il)-amino]-etil-amino}-2-ciano-(S)pirrolidin, különösen dihidroklorid savaddíciós só alakjában. Méréseink során megállapítottuk, hogy ezen vegyületek IC50-értéke a Caco-2 DPP-IV vizsgálatban 36, 22, 26, 8, illetve 279 nM, a módosított Kubota vizsgálatban pedig emberi és patkányplazma DPP-IV-re vonatkozóan az IC50-értékek: 27, illetve 22 nM (1. példa); 7, illetve 6 nM (3. példa); 37, illetve 18 nM (5. példa); 12, illetve 11 nM (8. példa); és 95, illetve 38 nM (12. példa). Tehát az 1., 3., 5., 8. és 12. példa szerinti vegyületeket a fenti célokra történő felhasználás során nagyobb emlősöknek, például embereknek hasonló beadási móddal és hasonló dózisokban alkalmazhatjuk, mint a metformint.
Végül a találmány tárgya a (II) képletű, új inhibitorok.
Claims (11)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Egy (I) általános képletű vegyület szabad bázis vagy savaddíciós sóformában ahol az általános képletbenR jelentésea) RiRiaN(CH2)m- általános képletű csoport, amelybenRí jelentése piridil- vagy pirimidinilcsoport, mely adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-, ciano- vagy nitrocsoporttal monoszubsztituált vagy egymástól függetlenül diszubsztituált; vagy fenilcsoport, mely adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal monoszubsztituált vagy egymástól függetlenül diszubsztituált;R1a jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport; és m értéke 2 vagy 3;b) 3-12 szénatomos cikloalkilcsoport, amely adott esetben az 1-helyen egy 1-3 szénatomos hidroxialkil-csoporttal szubsztituált;c) általános képletű csoport, amelybenR2 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy a fenilgyűrűn adott esetben egy hidroxi-metil-csoportot hordozó feniltio-csoporttal monoszubsztituált vagy egymástól függetlenül di- vagy triszubsztituált; vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport; egy karbociklusos biciklo[3.1.1 jcsoport, amely adott esetben egy vagy több 1-8 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált; piridinil- vagy naftilcsoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal monoszubsztituált vagy egymástól függetlenül diszubsztituált; ciklohexenilcsoport vagy adamantilcsoport; és n értéke 1-3 közötti szám; vagyR2 jelentése fenoxicsoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal monoszubsztituált vagy egymástól függetlenül diszubsztituált; és n értéke 2 vagy 3;d) (R3)2CH(CH2)2~ általános képletű csoport, amelyben a két R3 szubsztituens jelentése egymástól függetlenül fenilcsoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal monoszubsztituált vagy egymástól függetlenül diszubsztituált;e) R4(CH2)p- általános képletű csoport, amelybenR4 jelentése 2-oxo-pirrolidinil- vagy 2-4 szénatomos alkoxicsoport; és p értéke 2 és 4 közötti szám;f) izopropilcsoport, amely adott esetben az 1-helyen egy 1-3 szénatomos hidroxi-alkil-csoporttal szubsztituált; vagyg) egy R5 szubsztituens, éspedig indanilcsoport; pirrolidinil- vagy piperidilcsoport, mely adott esetben benzilcsoporttal szubsztituált; egy karbociklusos biciklo[2.2.1j- vagy [3.1.1 jcsoport, amely adott esetben egy vagy több 1-8 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált; adamantilcsoport; vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy egymástól függetlenül több hidroxi-, hidroxi-metilvagy olyan fenilcsoporttal szubsztituált, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal monoszubsztituált vagy egymástól függetlenül diszubsztituált.
- 2. Valamely 1. igénypont szerinti (Ip) képletű vegyület szabad bázis vagy savaddíciós só alakjában - ahol az általános képletbenR jelentése RP, amely leheta) R1PNH(CH2)2- általános képletű csoport, amelybenR-,Ρ jelentése piridil- vagy pirimidinilcsoport, mely adott esetben halogénatommal, trifluor-metil-, ciano- vagy nitrocsoporttal monoszubsztituált vagy egymástól függetlenül diszubsztituált;b) 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, amely adott esetben az 1-helyen egy 1-3 szénatomos hidroxi-alkilcsoporttal szubsztituált;c) R2P(CH2)2- általános képletű csoport, amelyen R2p jelentése fenilcsoport, mely adott esetben halogénatommal vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal monoszubsztituált vagy egymástól függetlenül divagy triszubsztituált;d) (R3P)2CH(CH2)2- általános képletű csoport, amelyben a két R3p szubsztituens egymástól függetlenül fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommalHU 227 125 Β1 vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal monoszubsztituált;e) R4(CH2)3 általános képletű csoport, amelyben R4 jelentése a fenti; vagyf) izopropilcsoport, amely adott esetben az 1-helyen 5 egy 1-3 szénatomos hidroxi-alkil-csoporttal szubsztituált.
- 3. Valamely 1. igénypont szerinti (Is) képletű vegyület szabad bázis vagy savaddíciós só alakjában - ahol az általános képletben 10R jelentése Rs, amely leheta) RisRias(CH2)ms- általános képletű csoport, amelybenR^ jelentése piridilcsoport, amely adott esetben klóratommal, trifluor-metil-, ciano- vagy nitro- 15 csoporttal monoszubsztituált vagy egymástól függetlenül diszubsztituált; pirimidinilcsoport, amely adott esetben klóratommal vagy trifluormetil-csoporttal monoszubsztituált; vagy fenilcsoport, 20R1as jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és ms értéke 2 vagy 3;b) 3-12 szénatomos cikloalkilcsoport, amely adott esetben az 1-helyen egy hidroxi-metil-csoporttal szubsztituált; 25c) R2 s(CH2)ns- általános képletű csoport, amelyben R2 s jelentése fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, 1 vagy 2 szénatomos alkoxicsoporttal vagy fenilgyűrűn egy hidroxi-metilcsoportot hordozó fenil-tio-csoporttal mono- 30 szubsztituált vagy egymástól függetlenül divagy triszubsztituált; 1-6 szénatomos alkilcsoport, 6,6-dimetil-biciklo[3.1.1 ]hept-2-il-; piridinil-; naftil-; ciklohexenil-; vagy adamantilcsoport; és ns értéke 1 és 3 közötti szám; vagy 35R2 s jelentése fenoxicsoport; és ns értéke 2;d) (3,3-difenil)-propil-csoport;e) R4 s(CH2)ps általános képletű csoport, amelyben R4 S jelentése 2-oxo-pirrolidin-1-il- vagy izopropoxicsoport; és ps értéke 2 vagy 3; 40f) izopropilcsoport, amely adott esetben az 1-helyen egy hidroxi-metil-csoporttal szubsztituált;9) egy R5 S szubsztituens, éspedig indanilcsoport, pirrolidinil- vagy piperidilcsoport, mely adott esetben benzilcsoporttal N-szubsztituált; biciklo[2.2.1 jhept- 45 2-il-csoport; 2,6,6-trimetil-biciklo[3.1.1 ]hept-3-il-csoport; adamantilcsoport; vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxi-, hidroximetil- vagy fenilcsoporttal monoszubsztituált vagy egymástól függetlenül diszubsztituált. 50
- 4. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében R jelentése 2-[(5-ciano-2-piridinil)-amino]-etilcsoport, vagyis 1-{2-[(5-ciano-2-piridinil)-amino]-etilamino}-acetil-2-ciano-(S)-pirrolidin szabad bázis vagy savaddíciós só, előnyösen dihidroklorid savaddíciós só, vagy egy 2. igénypont szerinti, szabad bázis vagy savaddíciós só alakú vegyület, amelynek (I) általános képletében R jelentése- 2-[(5-klór-2-piridinil)-amino]-etil-, vagy- (1 -hidroxi-metil)-ciklopent-1 -il-, vagy- 2-[(5-nitro-2-piridinil)-amino]-etil- vagy- 3-izopropoxi-propil-csoport.
- 5. Eljárás egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet,OII ,CN amely képletben Xjelentése halogéncsoport, egy (III) általános képletű vegyülettel,NH2R III amelyben R jelentése az 1. igénypontban megadott, reagáltatunk, majd az így kapott vegyületet szabad bázis vagy savaddíciós só formájában kinyerjük.
- 6. Gyógyszerkészítmény, amely egy 1. igénypont szerinti szabad bázis vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só formájú (I) képletű vegyületet és legalább egy gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy hígítóanyagot tartalmaz.
- 7. Egy 1. igénypont szerinti (I) képletű vegyület szabad bázis vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só formájában gyógyszerként történő felhasználásra.
- 8. Egy 1. igénypont szerinti (I) képletű vegyület felhasználása szabad bázis vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só formájában olyan gyógyszerkészítmény előállítására, amely a DPP-IV inhibiálására vagy a DPP-IV által médiáit kóros állapotok kezelésére szolgál.
- 9. Egy (II) általános képletű vegyületO ahol X jelentése halogénatom.
- 10. Egy 9. igénypont szerinti (II) képletű vegyület, melynél X jelentése klór-, bróm-vagy jódatom.
- 11. A 9. igénypont szerinti 1 -klór-acetil-2-ciano-pirrolidin.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US74629596A | 1996-11-07 | 1996-11-07 | |
| PCT/EP1997/006125 WO1998019998A2 (en) | 1996-11-07 | 1997-11-05 | N-substituted 2-cyanopyrrolidines |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0000323A2 HUP0000323A2 (hu) | 2000-08-28 |
| HUP0000323A3 HUP0000323A3 (en) | 2002-02-28 |
| HU227125B1 true HU227125B1 (en) | 2010-07-28 |
Family
ID=25000236
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0000323A HU227125B1 (en) | 1996-11-07 | 1997-11-05 | N-substituted 2-cyanopyrrolidine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0937040B1 (hu) |
| JP (1) | JP3217380B2 (hu) |
| KR (1) | KR20000053081A (hu) |
| CN (1) | CN1134412C (hu) |
| AR (1) | AR009605A1 (hu) |
| AT (1) | ATE271543T1 (hu) |
| AU (1) | AU726186B2 (hu) |
| BR (1) | BR9714130B1 (hu) |
| CA (1) | CA2269810C (hu) |
| CO (1) | CO4910126A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ296303B6 (hu) |
| DE (1) | DE69729947T2 (hu) |
| ES (1) | ES2226004T3 (hu) |
| HK (1) | HK1022149A1 (hu) |
| HU (1) | HU227125B1 (hu) |
| ID (2) | ID21350A (hu) |
| IL (3) | IL129561A0 (hu) |
| NO (1) | NO312667B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ335146A (hu) |
| PE (1) | PE10699A1 (hu) |
| PL (1) | PL190498B1 (hu) |
| PT (1) | PT937040E (hu) |
| RU (1) | RU2180901C2 (hu) |
| SK (1) | SK282904B6 (hu) |
| TR (1) | TR199901004T2 (hu) |
| TW (1) | TW492957B (hu) |
| WO (1) | WO1998019998A2 (hu) |
| ZA (1) | ZA979985B (hu) |
Families Citing this family (249)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2310664C (en) | 1997-11-21 | 2008-03-11 | Euro-Celtique S.A. | Substituted 2-aminoacetamides and the use thereof |
| GB9727523D0 (en) | 1997-12-31 | 1998-02-25 | Pharmacia & Upjohn Spa | Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents |
| AU2007202745B2 (en) * | 1998-02-02 | 2010-11-18 | 1149336 Ontario, Inc. | Method of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto |
| JP2002501889A (ja) | 1998-02-02 | 2002-01-22 | トラスティーズ オブ タフツ カレッジ | グルコース代謝を調節する方法、およびそれに関連する試薬 |
| DE19823831A1 (de) * | 1998-05-28 | 1999-12-02 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen |
| DE19828114A1 (de) | 1998-06-24 | 2000-01-27 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV |
| DE19828113A1 (de) | 1998-06-24 | 2000-01-05 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV |
| DE19834591A1 (de) * | 1998-07-31 | 2000-02-03 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Verfahren zur Steigerung des Blutglukosespiegels in Säugern |
| CO5150173A1 (es) * | 1998-12-10 | 2002-04-29 | Novartis Ag | Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv |
| US6281211B1 (en) | 1999-02-04 | 2001-08-28 | Euro-Celtique S.A. | Substituted semicarbazides and the use thereof |
| WO2000053171A1 (en) * | 1999-03-05 | 2000-09-14 | Molteni L. E C. Dei Fratelli Alitti Societa' Di Esercizio S.P.A. | Use of metformin in the preparation of pharmaceutical compositions capable of inhibiting the enzyme dipeptidyl peptidase iv |
| GB9906714D0 (en) | 1999-03-23 | 1999-05-19 | Ferring Bv | Compositions for improving fertility |
| GB9906715D0 (en) * | 1999-03-23 | 1999-05-19 | Ferring Bv | Compositions for promoting growth |
| US6110949A (en) * | 1999-06-24 | 2000-08-29 | Novartis Ag | N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV |
| US6617340B1 (en) | 1999-07-29 | 2003-09-09 | Novartis Ag | N-(substituted glycyl)-pyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV |
| DE19940130A1 (de) | 1999-08-24 | 2001-03-01 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Neue Effektoren der Dipeptidyl Peptidase IV zur topischen Anwendung |
| US6211384B1 (en) | 1999-08-30 | 2001-04-03 | Novartis Pharmaceuticals Corp. | Methods for the acylation of amine compounds |
| GB9925264D0 (en) * | 1999-10-26 | 1999-12-29 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| JP2003535034A (ja) * | 1999-11-12 | 2003-11-25 | ギルフォード ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤並びにジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤の製造及び使用法 |
| GB9928330D0 (en) * | 1999-11-30 | 2000-01-26 | Ferring Bv | Novel antidiabetic agents |
| AU777776B2 (en) * | 1999-12-23 | 2004-10-28 | Novartis Ag | Use of hypoglycemic agent for treating impaired glucose metabolism |
| US6380398B2 (en) | 2000-01-04 | 2002-04-30 | Novo Nordisk A/S | Therapeutically active and selective heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV |
| US20080076811A1 (en) * | 2000-01-21 | 2008-03-27 | Bork Balkan | Combinations comprising depeptidypeptidase-iv inhibitors and antidiabetic agents |
| JP2003520226A (ja) * | 2000-01-21 | 2003-07-02 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤および抗糖尿病薬剤を含む組合せ物 |
| EP1254113A1 (en) * | 2000-01-24 | 2002-11-06 | Novo Nordisk A/S | N-substituted 2-cyanopyroles and -pyrrolines which are inhibitors of the enzyme dpp-iv |
| JP2003523396A (ja) * | 2000-02-25 | 2003-08-05 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | ベータ細胞変性の抑制 |
| US7064145B2 (en) * | 2000-02-25 | 2006-06-20 | Novo Nordisk A/S | Inhibition of beta cell degeneration |
| US6395767B2 (en) * | 2000-03-10 | 2002-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method |
| DK1283735T4 (da) | 2000-03-31 | 2013-02-04 | Royalty Pharma Collection Trust | Fremgangsmåde til forbedring signalering af øceller ved diabetes mellitus og til forebyggelse deraf |
| GB0010188D0 (en) * | 2000-04-26 | 2000-06-14 | Ferring Bv | Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV |
| GB0010183D0 (en) * | 2000-04-26 | 2000-06-14 | Ferring Bv | Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV |
| US6432969B1 (en) | 2000-06-13 | 2002-08-13 | Novartis Ag | N-(substituted glycyl)-2 cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV |
| TW583185B (en) * | 2000-06-13 | 2004-04-11 | Novartis Ag | N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines and pharmaceutical composition for inhibiting dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) or for the prevention or treatment of diseases or conditions associated with elevated levels of DPP-IV comprising the same |
| GB0014969D0 (en) | 2000-06-19 | 2000-08-09 | Smithkline Beecham Plc | Novel method of treatment |
| US7078397B2 (en) | 2000-06-19 | 2006-07-18 | Smithkline Beecham Corporation | Combinations of dipeptidyl peptidase IV inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabetes mellitus |
| AU2001268958B2 (en) | 2000-07-04 | 2006-03-09 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds, which are inhibitors of the enzyme dpp-iv |
| EP1299362A4 (en) * | 2000-07-05 | 2004-11-03 | Synaptic Pharma Corp | SELECTIVE RECEPTOR ANTAGONISTS OF MELANINE CONCENTRATING HORMON-1 (MCH1) AND THEIR USE |
| ATE556048T1 (de) | 2000-08-10 | 2012-05-15 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Prolinderivate und ihre verwendung als heilmittel |
| AR033390A1 (es) | 2000-08-22 | 2003-12-17 | Novartis Ag | Una composicion farmaceutica que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina, el uso de dicha composicion para la fabricacion de un medicamento y un kit de partes |
| ATE407924T1 (de) | 2000-10-06 | 2008-09-15 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Stickstoffhaltige, fünfgliedrige ringverbindungen |
| EP1891948A1 (en) | 2000-10-27 | 2008-02-27 | Probiodrug AG | Treatment of neurological and neuropsychological disorders |
| US7132104B1 (en) | 2000-10-27 | 2006-11-07 | Probiodrug Ag | Modulation of central nervous system (CNS) dipeptidyl peptidase IV (DPIV) -like activity for the treatment of neurological and neuropsychological disorders |
| TWI243162B (en) * | 2000-11-10 | 2005-11-11 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Cyanopyrrolidine derivatives |
| UA74023C2 (en) * | 2000-11-10 | 2005-10-17 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Cyanopyrrolidine derivatives |
| CA2433090A1 (en) * | 2000-12-27 | 2002-07-04 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Dipeptidyl peptidase iv inhibitor |
| DE10100053A1 (de) * | 2001-01-02 | 2002-08-22 | Keyneurotek Ag I G | Verwendung von Enzyminhibitoren der Dipeptidylpeptidase IV sowie der Aminopeptidase N und pharmazeutischen Zubereitungen daraus zur Prävention und/oder Therapie Ischämie-bedingter akuter und chronischer neurodegenerativer Prozesse und Erkrankungen |
| WO2002067918A1 (fr) * | 2001-02-27 | 2002-09-06 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouveau derive de diallylmethylamine |
| US7026316B2 (en) | 2001-03-27 | 2006-04-11 | Merck & Co., Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| FR2822826B1 (fr) * | 2001-03-28 | 2003-05-09 | Servier Lab | Nouveaux derives sulfonyles d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US6890905B2 (en) | 2001-04-02 | 2005-05-10 | Prosidion Limited | Methods for improving islet signaling in diabetes mellitus and for its prevention |
| ATE318139T1 (de) | 2001-06-20 | 2006-03-15 | Merck & Co Inc | Dipeptidylpeptidase-hemmer zur behandlung von diabetes |
| CA2450579A1 (en) | 2001-06-20 | 2003-01-03 | Merck & Co., Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes |
| HUP0400321A2 (hu) | 2001-06-27 | 2004-08-30 | Smithkline Beecham Corp. | Fluorpirrolidin-származékok mint dipeptidil-dipeptidáz inhibitorok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
| US20030130199A1 (en) | 2001-06-27 | 2003-07-10 | Von Hoersten Stephan | Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses as anti-cancer agents |
| DE10150203A1 (de) | 2001-10-12 | 2003-04-17 | Probiodrug Ag | Peptidylketone als Inhibitoren der DPIV |
| DE60223920T2 (de) | 2001-06-27 | 2008-11-13 | Smithkline Beecham Corp. | Pyrrolidine als dipeptidyl-peptidase-inhibitoren |
| US7368421B2 (en) | 2001-06-27 | 2008-05-06 | Probiodrug Ag | Use of dipeptidyl peptidase IV inhibitors in the treatment of multiple sclerosis |
| US7183290B2 (en) | 2001-06-27 | 2007-02-27 | Smithkline Beecham Corporation | Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors |
| UA74912C2 (en) | 2001-07-06 | 2006-02-15 | Merck & Co Inc | Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes |
| AU2002333374B2 (en) | 2001-09-03 | 2007-03-22 | Newron Pharmaceuticals S.P.A. | Pharmaceutical composition comprising gabapentin or an analogue thereof and an (alpha)- aminoamide and its analgesic use |
| US6844316B2 (en) | 2001-09-06 | 2005-01-18 | Probiodrug Ag | Inhibitors of dipeptidyl peptidase I |
| KR20040033048A (ko) | 2001-09-14 | 2004-04-17 | 미츠비시 웰파마 가부시키가이샤 | 티아졸리딘 유도체 및 이의 약학적 용도 |
| US6861440B2 (en) | 2001-10-26 | 2005-03-01 | Hoffmann-La Roche Inc. | DPP IV inhibitors |
| CA2837936A1 (en) | 2001-11-26 | 2003-06-05 | Trustees Of Tufts College | Peptidomimetic inhibitors of post-proline cleaving enzymes |
| AU2002360453C1 (en) | 2001-11-26 | 2009-06-18 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for treating autoimmune disorders, and reagents related thereto |
| GB0129988D0 (en) * | 2001-12-14 | 2002-02-06 | Ferring Bv | Imidazolidineacetic acid derivatives |
| US6727261B2 (en) | 2001-12-27 | 2004-04-27 | Hoffman-La Roche Inc. | Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives |
| ATE472536T1 (de) | 2002-02-13 | 2010-07-15 | Hoffmann La Roche | Pyridin- und pyrimidin-derivate |
| PL372488A1 (en) | 2002-02-13 | 2005-07-25 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Novel pyridine- and quinoline-derivatives |
| SI1480961T1 (sl) | 2002-02-28 | 2007-06-30 | Prosidion Ltd | Inhibitorji dpiv na osnovi glutaminila |
| HUP0200849A2 (hu) * | 2002-03-06 | 2004-08-30 | Sanofi-Synthelabo | N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra |
| JPWO2003095425A1 (ja) * | 2002-05-09 | 2005-09-15 | 大正製薬株式会社 | シアノピロリジン誘導体 |
| US6710040B1 (en) | 2002-06-04 | 2004-03-23 | Pfizer Inc. | Fluorinated cyclic amides as dipeptidyl peptidase IV inhibitors |
| HUP0202001A2 (hu) * | 2002-06-14 | 2005-08-29 | Sanofi-Aventis | DDP-IV gátló hatású azabiciklooktán- és nonánszármazékok |
| WO2004007446A1 (ja) * | 2002-07-10 | 2004-01-22 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | 新規なアゼチジン誘導体又はその塩 |
| US7208498B2 (en) | 2002-07-15 | 2007-04-24 | Merck & Co., Inc. | Piperidino pyrimidine dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes |
| TW200401635A (en) | 2002-07-23 | 2004-02-01 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | 2-Cyano-4-fluoropyrrolidine derivative or salt thereof |
| WO2004014860A2 (en) * | 2002-08-08 | 2004-02-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Fused heterocyclic compounds as peptidase inhibitors |
| JP4542757B2 (ja) * | 2002-08-08 | 2010-09-15 | 武田薬品工業株式会社 | 縮合複素環化合物 |
| ES2306781T3 (es) * | 2002-08-09 | 2008-11-16 | Prosidion Ltd. | Inhibidores de la dipeptidil-peptidasa iv para disminucion de la tasa de aumento cronico de peso. |
| JP3746063B2 (ja) * | 2002-08-29 | 2006-02-15 | 大正製薬株式会社 | ４−フルオロ−２−シアノピロリジン誘導体ベンゼンスルホン酸塩 |
| US7262207B2 (en) | 2002-09-19 | 2007-08-28 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) |
| CA2499586A1 (en) | 2002-10-07 | 2004-04-22 | Merck & Co., Inc. | Antidiabetic beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors |
| CN100383129C (zh) | 2002-10-18 | 2008-04-23 | 默克公司 | 用于治疗或预防糖尿病的β-氨基杂环二肽酰肽酶抑制剂 |
| JP4413863B2 (ja) | 2002-11-07 | 2010-02-10 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 糖尿病の治療又は予防のためのジペチジルペプチダーゼ阻害剤としてのフェニルアラニン誘導体 |
| US8293751B2 (en) | 2003-01-14 | 2012-10-23 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia |
| EP1438956A1 (en) | 2003-01-16 | 2004-07-21 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents |
| US7265128B2 (en) | 2003-01-17 | 2007-09-04 | Merck & Co., Inc. | 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| US7345180B2 (en) | 2003-01-31 | 2008-03-18 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | Compound inhibiting dipeptidyl peptidase IV |
| US7388019B2 (en) | 2003-01-31 | 2008-06-17 | Merck & Co., Inc. | 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| DE10308352A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-09-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel |
| US7148246B2 (en) | 2003-02-27 | 2006-12-12 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
| DE10308355A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-12-23 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel |
| DE10308353A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-12-02 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE10308351A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-11-25 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| WO2004089362A1 (en) * | 2003-04-11 | 2004-10-21 | Novo Nordisk A/S | 2-cyanopyrroles and their analogues as ddp-iv inhibitors |
| PE20081293A1 (es) * | 2003-04-16 | 2008-11-04 | Novartis Ag | Procedimiento de preparacion de compuestos 2(s)-cianopirrolidina n-(n'-glicilo sustituida) |
| GB0308854D0 (en) * | 2003-04-16 | 2003-05-21 | Novartis Ag | Organic compounds |
| PL1620082T3 (pl) | 2003-05-05 | 2010-10-29 | Probiodrug Ag | Medyczne zastosowanie inhibitorów cyklazy glutaminylowej i glutaminianowej do leczenia choroby Alzheimera i zespołu Downa |
| US7371871B2 (en) | 2003-05-05 | 2008-05-13 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
| CN101837127A (zh) | 2003-05-05 | 2010-09-22 | 前体生物药物股份公司 | 谷氨酰胺酰基和谷氨酸环化酶效应物的应用 |
| DE602004023932D1 (de) | 2003-05-14 | 2009-12-17 | Merck & Co Inc | 3-amino-4-phenylbutansäurederivate als dipeptidylpeptidase-hemmer zur behandlung oder vorbeugung von diabetes |
| AU2004238719A1 (en) * | 2003-05-15 | 2004-11-25 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Cyanofluoropyrrolidine derivative |
| AU2004247068A1 (en) | 2003-06-06 | 2004-12-23 | Merck & Co., Inc. | Fused indoles as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| EP1638950A4 (en) | 2003-06-17 | 2010-06-30 | Merck Sharp & Dohme | CYCLOHEXYLGLYCIN DERIVATIVES AS INHIBITORS OF DIPEPTIDYL PEPTIDASE FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF DIABETES |
| PT1638970E (pt) | 2003-06-20 | 2010-12-13 | Hoffmann La Roche | Derivados de pirid(2,1-a)isoquinolina como inibidores de dpp-iv |
| CA2528784C (en) | 2003-06-20 | 2012-02-21 | Markus Boehringer | Hexahydropyridoisoquinolines as dpp-iv inhibitors |
| CN1882551A (zh) | 2003-07-31 | 2006-12-20 | 麦克公司 | 用作用于治疗或预防糖尿病的二肽基肽酶－iv酶抑制剂的六氢二氮杂吖庚因酮 |
| US7205409B2 (en) | 2003-09-04 | 2007-04-17 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) |
| WO2005033099A2 (en) * | 2003-10-03 | 2005-04-14 | Glenmark Pharmaceuticals Ltd. | Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof |
| CN102302781A (zh) | 2003-10-15 | 2012-01-04 | 前体生物药物股份公司 | 谷氨酰胺酰基环化酶效应物和谷氨酸环化酶效应物的应用 |
| CA2544573A1 (en) | 2003-11-03 | 2005-06-02 | Probiodrug Ag | Combinations useful for the treatment of neuronal disorders |
| US7317109B2 (en) | 2003-11-12 | 2008-01-08 | Phenomix Corporation | Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV |
| US7576121B2 (en) | 2003-11-12 | 2009-08-18 | Phenomix Corporation | Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV |
| US7767828B2 (en) | 2003-11-12 | 2010-08-03 | Phenomix Corporation | Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV |
| ES2524916T3 (es) | 2003-11-12 | 2014-12-15 | Sino-Med International Alliance, Inc. | Compuestos heterocíclicos de ácido borónico |
| CN1905876B (zh) * | 2003-11-17 | 2010-06-09 | 诺瓦提斯公司 | 二肽基肽酶iv抑制剂的用途 |
| EP1715893B8 (en) | 2004-01-20 | 2009-12-16 | Novartis Ag | Direct compression formulation and process |
| US7241787B2 (en) | 2004-01-25 | 2007-07-10 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted N-cycloexylimidazolinones, process for their preparation and their use as medicaments |
| US7230002B2 (en) | 2004-02-03 | 2007-06-12 | Glenmark Pharmaceuticals Ltd. | Dipeptidyl peptidase IV inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof |
| CA2554809C (en) | 2004-02-05 | 2014-04-29 | Probiodrug Ag | Novel n-alkyl thiourea- and thioamide-substituted imidazolyl inhibitors of glutaminyl cyclase |
| EP1712547B1 (en) | 2004-02-05 | 2011-12-14 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Bicycloester derivative |
| WO2005077900A1 (ja) | 2004-02-18 | 2005-08-25 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | ビシクロアミド誘導体 |
| EP1732550A2 (en) * | 2004-02-20 | 2006-12-20 | Novartis AG | Dpp-iv inhibitors for treating neurodegeneration and cognitive disorders |
| EP1719757B1 (en) * | 2004-02-27 | 2013-10-09 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Bicyclo derivative |
| EP1586573B1 (en) | 2004-04-01 | 2007-02-07 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Oxadiazolones, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
| CN1950349A (zh) | 2004-05-04 | 2007-04-18 | 默克公司 | 作为用于治疗或预防糖尿病的二肽基肽酶－ⅳ抑制剂的1,2,4－噁二唑衍生物 |
| CA2564884A1 (en) | 2004-05-18 | 2005-12-08 | Merck & Co., Inc. | Cyclohexylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| FR2870538B1 (fr) | 2004-05-19 | 2006-07-14 | Servier Lab | Nouveaux derives de pyrrolidines et de thiazolidines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| EP1598341A1 (en) * | 2004-05-21 | 2005-11-23 | Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft | DPP-IV inhibitors |
| EP1604980A1 (en) * | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft | DPP-IV inhibitors |
| EP1604989A1 (en) * | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft | DPP-IV inhibitors |
| WO2006017292A1 (en) | 2004-07-12 | 2006-02-16 | Phenomix Corporation | Constrained cyano compounds |
| AU2005267093B2 (en) | 2004-07-23 | 2009-10-01 | Nuada Llc | Peptidase inhibitors |
| PE20060652A1 (es) | 2004-08-27 | 2006-08-11 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas de liberacion inmediata que comprenden granulos de fusion |
| EP1799639B1 (en) | 2004-10-12 | 2013-09-04 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation |
| MX2007007434A (es) | 2004-12-20 | 2007-07-17 | Hoffmann La Roche | Derivados de 4-aminopiperidina. |
| US7411093B2 (en) | 2004-12-20 | 2008-08-12 | Hoffman-La Roche Inc. | Aminocycloalkanes as DPP-IV inhibitors |
| DOP2006000008A (es) | 2005-01-10 | 2006-08-31 | Arena Pharm Inc | Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1 |
| CN102372704B (zh) | 2005-02-18 | 2014-10-08 | 田边三菱制药株式会社 | 脯氨酸衍生物的盐，其溶剂合物，及其生产方法 |
| BRPI0609580A2 (pt) * | 2005-03-22 | 2010-04-20 | Hoffmann La Roche | composto, polimorfo cristalino, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que o contêm, método para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que estão associadas com dpp-iv e utilização do composto |
| US7825139B2 (en) | 2005-05-25 | 2010-11-02 | Forest Laboratories Holdings Limited (BM) | Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV |
| DE102005026762A1 (de) | 2005-06-09 | 2006-12-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen |
| MY152185A (en) | 2005-06-10 | 2014-08-29 | Novartis Ag | Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation |
| EP1910317B1 (en) | 2005-07-20 | 2013-07-03 | Eli Lilly And Company | 1-amino linked compounds |
| GT200600381A (es) | 2005-08-25 | 2007-03-28 | Compuestos organicos | |
| CA2622472C (en) | 2005-09-14 | 2013-11-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes |
| CN101360723A (zh) | 2005-09-16 | 2009-02-04 | 武田药品工业株式会社 | 制备嘧啶二酮衍生物的方法 |
| GB0526291D0 (en) | 2005-12-23 | 2006-02-01 | Prosidion Ltd | Therapeutic method |
| EP1995237A4 (en) | 2006-03-08 | 2011-07-06 | Kyorin Seiyaku Kk | PROCESS FOR PREPARING AN AMINOACETYLPYRROLIDINCARBONITRILE DERIVATIVE AND PRODUCTION PRODUCT THEREOF |
| WO2007112347A1 (en) | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| DE602007012845D1 (de) * | 2006-04-03 | 2011-04-14 | Matrix Lab Ltd | Neue dipeptidylpeptidase-iv-inhibitoren und verfahren zur ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzung, die diese enthalten |
| CN101050194B (zh) | 2006-04-05 | 2013-08-21 | 上海恒瑞医药有限公司 | 双环辛烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途 |
| PE20071221A1 (es) | 2006-04-11 | 2007-12-14 | Arena Pharm Inc | Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas |
| DK1971862T3 (da) | 2006-04-11 | 2011-02-14 | Arena Pharm Inc | Fremgangsmåder til anvendelse af GPR119-receptor til identificering af forbindelser anvendelige til øgning af knoglemasse hos en person |
| EA200802054A1 (ru) | 2006-04-12 | 2009-04-28 | Пробиодруг Аг | Ингибиторы фермента |
| WO2008055945A1 (en) | 2006-11-09 | 2008-05-15 | Probiodrug Ag | 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases |
| TW200838536A (en) | 2006-11-29 | 2008-10-01 | Takeda Pharmaceutical | Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor |
| SI2091948T1 (sl) | 2006-11-30 | 2012-07-31 | Probiodrug Ag | Novi inhibitorji glutaminil ciklaze |
| CN101230058A (zh) | 2007-01-23 | 2008-07-30 | 上海恒瑞医药有限公司 | 双环氮杂烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途 |
| US8143427B2 (en) | 2007-03-22 | 2012-03-27 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for producing aminoacetylpyrrolidinecarbonitrile derivative |
| ES2529149T3 (es) | 2007-04-03 | 2015-02-17 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Una combinación de inhibidor de dipeptidil peptidasa IV y edulcorante para uso en el tratamiento de la obesidad |
| EP2142514B1 (en) | 2007-04-18 | 2014-12-24 | Probiodrug AG | Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors |
| US8338450B2 (en) | 2007-09-21 | 2012-12-25 | Lupin Limited | Compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) inhibitors |
| CN101468988A (zh) | 2007-12-26 | 2009-07-01 | 上海恒瑞医药有限公司 | 哌嗪类衍生物,其制备方法及其在医药上的应用 |
| CL2008003653A1 (es) | 2008-01-17 | 2010-03-05 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica. |
| EP2246347B1 (en) | 2008-01-23 | 2016-09-28 | Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co. Ltd. | Dicycloazaalkane derivates, preparation processes and medical uses thereof |
| US8551524B2 (en) | 2008-03-14 | 2013-10-08 | Iycus, Llc | Anti-diabetic combinations |
| EP2108960A1 (en) | 2008-04-07 | 2009-10-14 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY |
| WO2010016584A1 (ja) | 2008-08-07 | 2010-02-11 | 杏林製薬株式会社 | ビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体の製造方法 |
| CZ2008512A3 (cs) | 2008-08-26 | 2010-03-10 | Zentiva, A. S | Zpusob prípravy vysoce cistého vildagliptinu |
| JO2870B1 (en) | 2008-11-13 | 2015-03-15 | ميرك شارب اند دوهم كورب | Amino Tetra Hydro Pirans as Inhibitors of Peptide Dipeptide IV for the Treatment or Prevention of Diabetes |
| TW201024283A (en) * | 2008-12-01 | 2010-07-01 | Targacept Inc | Synthesis and novel salt forms of (R)-3-((E)-2-(pyrrolidin-3-yl)vinyl)-5-(tetrahydropyran-4-yloxy)pyridine |
| WO2010079433A2 (en) | 2009-01-07 | 2010-07-15 | Glenmark Pharmaceuticals, S.A. | Pharmaceutical composition that includes a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor |
| AU2010204144B2 (en) | 2009-01-09 | 2012-02-16 | Orchid Research Laboratories Ltd. | Dipeptidyl peptidase IV inhibitors |
| CN101824036A (zh) | 2009-03-05 | 2010-09-08 | 上海恒瑞医药有限公司 | 四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪衍生物的盐,其制备方法及其在医药上的应用 |
| JPWO2010110436A1 (ja) | 2009-03-27 | 2012-10-04 | 杏林製薬株式会社 | 塩基性添加剤を含有するマトリックス型徐放性製剤 |
| MA33358B1 (fr) | 2009-05-15 | 2012-06-01 | Novartis Ag | Arylpyridine en tant qu'inhibiteurs de l'aldostérone synthase |
| JP5654572B2 (ja) | 2009-05-15 | 2015-01-14 | ノバルティス アーゲー | アルドステロンシンターゼ阻害剤としてのベンズオキサゾロン誘導体 |
| MA33364B1 (fr) | 2009-05-28 | 2012-06-01 | Novartis Ag | Dérivés aminobutyriques substitués en tant qu'inhibiteurs de néprilysine |
| ES2602826T3 (es) | 2009-05-28 | 2017-02-22 | Novartis Ag | Derivados aminobutíricos sustituidos como inhibidores de neprilisina |
| WO2010142985A1 (en) * | 2009-06-10 | 2010-12-16 | Astrazeneca Ab | Substituted n-[1-cyano-2-(phenyl)ethyl]piperidin-2-ylcarboxmide compounds 761 |
| WO2010146597A1 (en) | 2009-06-18 | 2010-12-23 | Lupin Limited | 2-amino-2- [8-(dimethyl carbamoyl)- 8-aza- bicyclo [3.2.1] oct-3-yl]-exo- ethanoyl derivatives as potent dpp-iv inhibitors |
| AR077642A1 (es) | 2009-07-09 | 2011-09-14 | Arena Pharm Inc | Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo |
| RU2550508C2 (ru) | 2009-09-02 | 2015-05-10 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Аминотетрагидропираны в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы-iv для лечения или предупреждения диабета |
| ES2548913T3 (es) | 2009-09-11 | 2015-10-21 | Probiodrug Ag | Derivados heterocíclicos como inhibidores de glutaminil ciclasa |
| EP2477985B1 (en) | 2009-09-15 | 2018-11-07 | BlueLink Pharmaceuticals, Inc. | Crlx101 for use in the treatment of cancer |
| US8519134B2 (en) | 2009-11-17 | 2013-08-27 | Novartis Ag | Aryl-pyridine derivatives as aldosterone synthase inhibitors |
| JO2967B1 (en) | 2009-11-20 | 2016-03-15 | نوفارتس ايه جي | Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors |
| US20110237540A1 (en) | 2009-11-23 | 2011-09-29 | Crawford Thomas C | Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery |
| EP2507234B1 (en) | 2009-11-30 | 2014-03-12 | Novartis AG | Imidazole derivatives as aldosterone synthase inhibitors |
| US20110178287A1 (en) | 2010-01-19 | 2011-07-21 | Cerulean Pharma Inc. | Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery |
| WO2011103256A1 (en) | 2010-02-22 | 2011-08-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted aminotetrahydrothiopyrans and derivatives thereof as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes |
| JP6026284B2 (ja) | 2010-03-03 | 2016-11-16 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼの阻害剤 |
| JP5688745B2 (ja) | 2010-03-10 | 2015-03-25 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼ（ｑｃ、ｅｃ２．３．２．５）の複素環阻害剤 |
| JP2013523819A (ja) | 2010-04-06 | 2013-06-17 | アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | Ｇｐｒ１１９レセプターのモジュレーターおよびそれに関連する障害の処置 |
| US8581001B2 (en) | 2010-04-16 | 2013-11-12 | Codman & Shurtleff | Metformin-cysteine prodrug |
| WO2011131748A2 (en) | 2010-04-21 | 2011-10-27 | Probiodrug Ag | Novel inhibitors |
| US8980929B2 (en) | 2010-05-21 | 2015-03-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted seven-membered heterocyclic compounds as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes |
| KR101871011B1 (ko) | 2010-09-22 | 2018-06-25 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | Ｇｐｒ１１９ 수용체의 조절제 및 그와 관련된 장애의 치료 |
| WO2012049566A1 (en) | 2010-10-14 | 2012-04-19 | Japan Tobacco Inc. | Combination therapy for use in treating diabetes |
| US8877815B2 (en) | 2010-11-16 | 2014-11-04 | Novartis Ag | Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP |
| US8673974B2 (en) | 2010-11-16 | 2014-03-18 | Novartis Ag | Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors |
| WO2012123563A1 (en) | 2011-03-16 | 2012-09-20 | Probiodrug Ag | Benz imidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase |
| WO2012135570A1 (en) | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| WO2012145361A1 (en) | 2011-04-19 | 2012-10-26 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| WO2012145604A1 (en) | 2011-04-22 | 2012-10-26 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| US20140038889A1 (en) | 2011-04-22 | 2014-02-06 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto |
| WO2012170702A1 (en) | 2011-06-08 | 2012-12-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| US9051329B2 (en) | 2011-07-05 | 2015-06-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tricyclic heterocycles useful as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors |
| WO2013055910A1 (en) | 2011-10-12 | 2013-04-18 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| US9115082B2 (en) | 2012-01-18 | 2015-08-25 | Catherine Yang | Dipeptidyl-peptidase-IV inhibitors for treatment of type 2 diabetes complex with hypertension |
| WO2013122920A1 (en) | 2012-02-17 | 2013-08-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| CN103509023B (zh) | 2012-06-20 | 2014-08-27 | 成都苑东药业有限公司 | 黄嘌呤衍生物 |
| WO2014000629A1 (zh) * | 2012-06-25 | 2014-01-03 | 广东东阳光药业有限公司 | 六氢并环戊二烯衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
| WO2014018350A1 (en) | 2012-07-23 | 2014-01-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Treating diabetes with dipeptidyl peptidase-iv inhibitors |
| EA021236B1 (ru) * | 2012-10-03 | 2015-05-29 | Дафот Энтерпраизес Лимитед | Nα-АЦИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОАЦИЛ-2-ЦИАНОПИРРОЛИДИНА - ИНГИБИТОРЫ ПРОЛИЛЭНДОПЕПТИДАЗЫ И ДИПЕПТИДИЛПЕПТИДАЗЫ-IV, ОБЛАДАЮЩИЕ ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКИМ, ПРОТИВОГИПОКСИЧЕСКИМ, НЕЙРОПРОТЕКТОРНЫМ И УЛУЧШАЮЩИМ КОГНИТИВНЫЕ ФУНКЦИИ ДЕЙСТВИЕМ |
| TWI500613B (zh) | 2012-10-17 | 2015-09-21 | Cadila Healthcare Ltd | 新穎之雜環化合物 |
| WO2014074668A1 (en) | 2012-11-08 | 2014-05-15 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto |
| UY35144A (es) | 2012-11-20 | 2014-06-30 | Novartis Ag | Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca |
| CN103922986B (zh) * | 2013-01-16 | 2017-02-15 | 上海彩迩文生化科技有限公司 | 维大列汀及其类似物、中间体及其制备方法和应用 |
| AP2015008621A0 (en) | 2013-02-14 | 2015-07-31 | Novartis Ag | Substituted bisphenyl butanoic nep 'neutral endopeptidase' inhibitors |
| JP2016527249A (ja) | 2013-07-25 | 2016-09-08 | ノバルティス アーゲー | 合成アペリンポリペプチドのバイオコンジュゲート |
| UY35670A (es) | 2013-07-25 | 2015-02-27 | Novartis Ag | Polipéptidos cíclicos para el tratamiento de insuficiencia cardíaca |
| WO2015145467A1 (en) * | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Laurus Labs Private Limited | An improved process for preparing vildagliptin |
| GB201415598D0 (en) | 2014-09-03 | 2014-10-15 | Univ Birmingham | Elavated Itercranial Pressure Treatment |
| CN104557667A (zh) * | 2014-12-12 | 2015-04-29 | 山东省药学科学院 | 2-氰基吡咯烷类化合物、制备方法及其应用 |
| UA126268C2 (uk) | 2015-01-06 | 2022-09-14 | Арена Фармасьютікалз, Інк. | СПОСОБИ ЛІКУВАННЯ СТАНІВ, ПОВ'ЯЗАНИХ З РЕЦЕПТОРОМ S1P<sub>1 </sub> |
| CN104529856A (zh) * | 2015-01-13 | 2015-04-22 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 一种硝基金刚烷酰胺衍生物、其制备方法和用途 |
| CN104529858A (zh) * | 2015-01-13 | 2015-04-22 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 含卤代金刚烷和酰胺类衍生物、其制备方法和用途 |
| KR20170103970A (ko) | 2015-01-23 | 2017-09-13 | 노파르티스 아게 | 개선된 반감기를 갖는 합성 아펠린 지방산 접합체 |
| CA2979033A1 (en) | 2015-03-09 | 2016-09-15 | Intekrin Therapeutics, Inc. | Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy |
| CN106188058B (zh) | 2015-05-29 | 2020-11-06 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 黄嘌呤衍生物 |
| EA201890096A1 (ru) | 2015-06-22 | 2018-08-31 | Арена Фармасьютикалз, Инк. | КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ L-АРГИНИНОВАЯ СОЛЬ (R)-2-(7-(4-ЦИКЛОПЕНТИЛ-3-(ТРИФТОРМЕТИЛ)БЕНЗИЛОКСИ)-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОЦИКЛОПЕНТА[b]ИНДОЛ-3-ИЛ)УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ (СОЕДИНЕНИЯ 1) ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ ПРИ РАССТРОЙСТВАХ, СВЯЗАННЫХ С S1P-РЕЦЕПТОРОМ |
| JOP20190086A1 (ar) | 2016-10-21 | 2019-04-18 | Novartis Ag | مشتقات نافثيريدينون جديدة واستخدامها في معالجة عدم انتظام ضربات القلب |
| WO2018162722A1 (en) | 2017-03-09 | 2018-09-13 | Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke | Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures |
| US11253508B2 (en) | 2017-04-03 | 2022-02-22 | Coherus Biosciences, Inc. | PPARy agonist for treatment of progressive supranuclear palsy |
| EP3424927B1 (en) | 2017-07-04 | 2019-04-17 | F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Efficient process for the preparation of sitagliptin through a very effective preparation of the intermediate 2,4,5-trifluorophenylacetic acid |
| EP3461819B1 (en) | 2017-09-29 | 2020-05-27 | Probiodrug AG | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
| UY38072A (es) | 2018-02-07 | 2019-10-01 | Novartis Ag | Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos |
| ES2770143T3 (es) | 2018-02-13 | 2020-06-30 | Fis Fabbrica Italiana Sintetici Spa | Nuevo procedimiento eficiente para la preparación de sitagliptina |
| CN113166101A (zh) | 2018-11-27 | 2021-07-23 | 诺华股份有限公司 | 作为治疗代谢障碍的蛋白质原转换酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）抑制剂的环状五聚体化合物 |
| JP2022509184A (ja) | 2018-11-27 | 2022-01-20 | ノバルティス アーゲー | 代謝性障害の処置のためのプロタンパク質コンバターゼスブチリシン／ケキシン９型（ｐｃｓｋ９）阻害剤としての環状ペプチド |
| UY38485A (es) | 2018-11-27 | 2020-06-30 | Novartis Ag | Compuestos tetrámeros cíclicos como inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (pcsk9), método de tratamiento, uso y su preparación |
| WO2022003405A1 (en) * | 2020-07-03 | 2022-01-06 | Savoi Guilherme | One-pot process to obtain a pyrrolidine-2-carbonitrile intermediate compound and industrial scale telescopic process to prepare (2s)-1-[n-(3-hydroxyadamantan-1-yl)glycyl]-2-pyrrolidinecarbonitrile (vildagliptin) using same |
| US20230285576A1 (en) | 2020-08-05 | 2023-09-14 | Ellipses Pharma Ltd | Treatment of cancer using a cyclodextrin-containing polymer-topoisomerase inhibitor conjugate and a parp inhibitor |
| TW202333563A (zh) | 2021-11-12 | 2023-09-01 | 瑞士商諾華公司 | 用於治療疾病或障礙之二胺基環戊基吡啶衍生物 |
| AR127698A1 (es) | 2021-11-23 | 2024-02-21 | Novartis Ag | Derivados de naftiridinona para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno |
| CN115322129A (zh) * | 2022-08-29 | 2022-11-11 | 湖北科技学院 | 双氰基吡咯烷类衍生物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3300316A1 (de) * | 1983-01-07 | 1984-07-12 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Disubstituierte prolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE3322530A1 (de) * | 1983-06-23 | 1985-01-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren |
| JPS6137764A (ja) * | 1984-07-31 | 1986-02-22 | Suntory Ltd | 抗プロリルエンドペプチダ−ゼ活性を有する新規生理活性化合物 |
| US5118811A (en) * | 1989-04-13 | 1992-06-02 | Japan Tobacco Inc. | Amino acid derivatives possessing prolyl endopeptidase-inhibitory activities |
-
1997
- 1997-10-23 TW TW086115673A patent/TW492957B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-10-24 PE PE1997000954A patent/PE10699A1/es not_active IP Right Cessation
- 1997-11-05 AR ARP970105153A patent/AR009605A1/es active IP Right Grant
- 1997-11-05 IL IL12956197A patent/IL129561A0/xx active IP Right Grant
- 1997-11-05 DE DE69729947T patent/DE69729947T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-05 CA CA002269810A patent/CA2269810C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-05 EP EP97950112A patent/EP0937040B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-05 ES ES97950112T patent/ES2226004T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-05 AT AT97950112T patent/ATE271543T1/de active
- 1997-11-05 WO PCT/EP1997/006125 patent/WO1998019998A2/en active IP Right Grant
- 1997-11-05 PL PL97332777A patent/PL190498B1/pl unknown
- 1997-11-05 CZ CZ0161599A patent/CZ296303B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-11-05 HU HU0000323A patent/HU227125B1/hu unknown
- 1997-11-05 SK SK608-99A patent/SK282904B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-11-05 AU AU53184/98A patent/AU726186B2/en not_active Expired
- 1997-11-05 BR BRPI9714130-5A patent/BR9714130B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-11-05 JP JP52106198A patent/JP3217380B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-05 KR KR1019990704004A patent/KR20000053081A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-11-05 CN CNB971994978A patent/CN1134412C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-05 PT PT97950112T patent/PT937040E/pt unknown
- 1997-11-05 RU RU99111492/04A patent/RU2180901C2/ru active
- 1997-11-05 NZ NZ335146A patent/NZ335146A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-11-05 ID IDW990296D patent/ID21350A/id unknown
- 1997-11-05 TR TR1999/01004T patent/TR199901004T2/xx unknown
- 1997-11-06 CO CO97065204A patent/CO4910126A1/es unknown
- 1997-11-06 ZA ZA9709985A patent/ZA979985B/xx unknown
- 1997-11-10 ID IDP973634A patent/ID18331A/id unknown
-
1999
- 1999-04-22 IL IL129561A patent/IL129561A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-04-28 NO NO19992028A patent/NO312667B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-02-23 HK HK00101080A patent/HK1022149A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-09-18 IL IL158020A patent/IL158020A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU227125B1 (en) | N-substituted 2-cyanopyrrolidine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR100509311B1 (ko) | Ｎ-치환된 2-시아노피롤리딘 | |
| US7550487B2 (en) | Pyrrolidine-3,4-dicarboxamide derivatives | |
| US5017578A (en) | N-heteroaryl-purin-6-amines useful as analgesic and anticonvulsant agents | |
| US6544981B2 (en) | Lactam inhibitors of factor Xa and method | |
| JP2004244412A (ja) | ４位に置換基を有する２−シアノピロリジン誘導体及びその製造方法並びにそれを含有する薬剤 | |
| EP0638564A1 (en) | Benzothiazolesulfonamide derivative, process for producing the same, and use thereof | |
| EP1065209A1 (fr) | Nouveaux inhibiteurs de métalloprotéases, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| MXPA99004281A (en) | N-substituted 2-cyanopyrrolidines | |
| KR100547193B1 (ko) | 시아노-피라졸린 유도체와 이의 약학적으로 허용가능한 염및 이의 제조 방법 | |
| KR100531189B1 (ko) | 아실기를 포함하는 피라졸리딘 유도체와 이의 약학적으로허용가능한 염 및 이의 제조 방법 | |
| EP1918284A1 (en) | Hydrazinopyrimidines as cysteine protease inhibitors | |
| JPH07188214A (ja) | ４−アミノキナゾリン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬品 |