ES2226004T3 - 2-cianopirrolidinas n-sustituidas. - Google Patents
2-cianopirrolidinas n-sustituidas.Info
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Abstract
LAS N - 2 - CIANOPIRROLIDINAS (GLICILICAS N''-SUSTITUIDAS), EJ. LOS COMPUESTOS DE FORMULA (I) EN LA QUE R TIENE VARIOS SIGNIFICADOS, SON NUEVAS. INHIBEN LA ACTIVIDAD DE LA DPP - IV (DIPEPTIDIL - PEPTIDASA - IV). POR TANTO SON UTILES PARA SU USO COMO PRODUCTOS FARMACEUTICOS PARA INHIBIR LA DPP - IV Y EN EL TRATAMIENTO DE ESTADOS EN LOS QUE INTERVIENE LA DPP - IV, TALES COMO LA DIABETES MELLITUS NO DEPENDIENTE DE LA INSULINA, ARTRITIS, OBESIDAD, OSTEOPOROSIS Y OTROS ESTADOS ALTERACION DE LA TOLERANCIA A LA GLUCOSA.
Description
2-Cianopirrolidinas
N-sustituidas.
La presente invención se refiere a
2-cianopirrolidinas N-sustituidas.
Más particularmente, la invención proporciona nuevos derivados de
N-glicil-2-cianopirrolidina.
La dipeptidil peptidasa-IV
(DPP-IV) es una serina proteasa que escinde
dipéptidos N-terminales a partir de una cadena
péptida que contiene, preferentemente, un residuo de prolina en la
penúltima posición. Aunque el papel biológico de la
DPP-IV en sistemas mamíferos no ha sido establecido
por completo, se cree que juega un papel importante en el
metabolismo de neuropéptidos, en la activación de células T, en la
unión de células cancerígenas al endotelio y en la entrada de HIV
en células linfoides. La DPP-IV es responsable de
la inactivación de péptido-1 de tipo glucagon
(GLP-1). Más particularmente, la
DPP-IV escinde el dipéptido His-Ala
amino-terminal de GLP-1, generando
un antagonista del receptor de GLP-1 y acortando con
ello la respuesta fisiológica a GLP-1. Puesto que la
vida medida de la escisión por DPP-IV es mucho más
corta que la vida media para la retirada de GLP-1 de
la circulación, a partir de la inhibición de DPP-IV
puede anticiparse un incremento importante en la bioactividad de
GLP-1 (de 5 a 10 veces). Dado que el
GLP-1 es un estimulante principal de la secreción
de insulina pancreática y tiene efectos beneficiosos directos sobre
la distribución de glucosa, la inhibición de DPP-IV
representa al parecer un enfoque atractivo para el tratamiento de
diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM).
Aunque se han descrito varios inhibidores de
DPP-IV, todos ellos presentan limitaciones con
respecto a la potencia, estabilidad o toxicidad. En consecuencia,
existe una gran necesidad de disponer de nuevos inhibidores de
DPP-IV que sean útiles en el tratamiento de estados
mediados por la inhibición de DPP-IV y que no
padezcan de las limitaciones antes mencionadas.
La invención proporciona nuevas N-(glicil
N'-sustituido)-2-cianopirrolidinas
que son eficaces como inhibidores de DPP-IV en el
tratamiento de estados mediados por DPP-IV. La
invención se refiere también a las correspondientes composiciones
farmacéuticas, a un procedimiento para su preparación, a un método
para inhibir DPP-IV que comprende administrar a un
paciente, necesitado de dicho tratamiento, una cantidad
terapéuticamente eficaz de las mismas, a los compuestos para
utilizarse como producto farmacéutico y a su uso en un
procedimiento de preparación de un medicamento para el tratamiento
de un estado mediado por DPP-IV.
La invención se refiere a N-(glicil
N'-sustituido)-2-cianopirrolidinas
de fórmula I:
en donde R
es:
- a)
- R_{1}R_{1a}N(CH_{2})_{m}- en donde
- R_{1} es una mitad piridinilo o pirimidinilo opcionalmente mono- o independientemente disustituida con alquilo(C_{1-4}), alcoxi(C_{1-4}), halógeno, trifluormetilo, ciano o nitro; o fenilo opcionalmente mono- o independientemente disustituido con alquilo(C_{1-4}), alcoxi(C_{1-4}) o halógeno;
- R_{1a} es hidrógeno o alquilo(C_{1-8}); y
- m es 2 ó 3;
- b)
- cicloalquilo(C_{3-12}) opcionalmente monosustituido en la posición 1 con hidroxialquilo(C_{1-3});
- c)
- R_{2}(CH_{2})_{n}- en donde o bien
- R_{2} es fenilo mono- o independientemente di- o independientemente trisustituido con alquilo(C_{1-4}), alcoxi(C_{1-4}), halógeno o feniltio opcionalmente monosustituido en el anillo fenilo con hidroximetilo, o bien es alquilo(C_{1-8}); una mitad [3.1.1]bicíclica carbocíclica opcionalmente mono- o plurisustituida con alquilo(C_{1-8}); una mitad piridinilo o naftilo opcionalmente mono- o independientemente disustituida con alquilo(C_{1-4}), alcoxi(C_{1-4}) o halógeno; ciclohexeno; o adamantilo; y
- n es 1 a 3; o bien
- R_{2} es fenoxi opcionalmente mono- o independientemente disustituido con alquilo(C_{1-4}), alcoxi(C_{1-4}) o halógeno; y
- n es 2 ó 3;
- d)
- (R_{3})_{2}CH(CH_{2})_{2}- en donde cada R_{3} es independientemente fenilo opcionalmente mono- o independientemente disustituido con alquilo(C_{1-4}), alcoxi(C_{1-4}) o halógeno;
- e)
- R_{4}(CH_{2})_{p}- en donde R_{4} es 2-oxopirrolidinilo o alcoxi(C_{2-4}) y p es 2 a 4;
- f)
- isopropilo opcionalmente monosustituido en la posición 1 con hidroxialquilo (C_{1-3});
- g)
- R_{5} en donde R_{5} es: indanilo; una mitad pirrolidinilo o piperidinilo opcionalmente sustituida con bencilo; una mitad [2.2.1]- o [3.1.1]bicíclica carbocíclica opcionalmente mono- o plurisustituida con alquilo(C_{1-8}); adamantilo; o alquilo(C_{1-8}) opcionalmente mono- o independientemente plurisustituido con hidroxi, hidroximetilo o fenilo opcionalmente mono- o independientemente disustituido con alquilo(C_{1-4}), alcoxi(C_{1-4}) o halógeno;
en forma libre o en forma de una
sal de adición de
ácido.
En las solicitudes de patentes EP 0 123 580, EP 0
115 639, EP 0 172 458 y WO 90/12005 se han descrito compuestos que
tienen estructuras diferentes. Sin embargo, ninguno de estos
documentos ha descrito el uso de dichos compuestos como inhibidores
de DPP-IV.
Los compuestos de fórmula I pueden existir en
forma libre o en forma de sal de adición de ácido. Las formas de sal
se pueden recuperar a partir de la forma libre de manera conocida y
viceversa. Las sales de adición de ácido pueden ser, por ejemplo,
aquellas de ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente
aceptables. Aunque las sales de adición de ácido preferidas son los
hidrocloruros, también se pueden emplear sales de ácidos
metanosulfónico, sulfúrico, fosfórico, cítrico, láctico y
acético.
Los compuestos de la invención pueden existir en
forma de isómeros o diastereoisómeros ópticamente activos y se
pueden separar y recuperar por técnicas convencionales, tal como
cromatografía.
"Alquilo" y "alcoxi" son de cadena
lineal o ramificada, siendo isopropilo y
terc-butilo ejemplos de estos últimos.
Preferentemente R es a), b) o e) como se ha
definido anteriormente. Con preferencia, R_{1} es una mitad
piridinilo o pirimidinilo opcionalmente sustituida como antes se ha
definido. Con preferencia, R_{1a} es hidrógeno. Con preferencia,
R_{2} es fenilo opcionalmente sustituido como antes se ha
definido. Con preferencia, R_{3} es fenilo insustituido. Con
preferencia, R_{4} es alcoxi como antes se ha definido. Con
preferencia, R_{5} es alquilo opcionalmente sustituido como antes
se ha definido. Con preferencia, m es 2. Con preferencia, n es 1 ó
2, especialmente 2. Con preferencia, p es 2 ó 3, especialmente
3.
Con preferencia, piridinilo es
piridin-2-ilo; preferentemente está
insustituido o monosustituido, con preferencia en la posición 5.
Con preferencia, pirimidinilo es
pirimidin-2-ilo. Con preferencia
está insustituido o monosustituido, preferentemente en la posición
4. Sustituyentes preferidos para piridinilo y pirimidinilo son
halógeno, ciano y nitro, en especial cloro.
Cuando está sustituido, fenilo está
preferentemente monosustituido; con preferencia está sustituido con
halógeno, preferentemente cloro, o metoxi. Con preferencia está
sustituido en la posición 2, 4 y/o 5, especialmente en la posición
4.
Cicloalquilo(C_{3-12})
es preferentemente ciclopentilo o ciclohexilo. Cuando está
sustituido, preferentemente está sustituido con hidroximetilo. Con
preferencia, alcoxi(C_{1-4}) es de 1 ó 2
átomos de carbono, siendo especialmente metoxi. Con preferencia,
alcoxi(C_{2-4}) es de 3 átomos de carbono,
siendo especialmente isopropoxi. Halógeno es fluor, cloro, bromo o
yodo, con preferencia fluor, cloro o bromo, especialmente cloro. Con
preferencia, alquilo(C_{1-8}) es de 1 a 6,
preferentemente 1 a 4 ó 3 a 5, especialmente de 2 ó 3 átomos de
carbono, o metilo. Preferentemente,
alquilo(C_{1-4}) es metilo o etilo, en
especial metilo. Preferentemente,
hidroxialquilo(C_{1-3}) es
hidroximetilo.
Una mitad [3.1.1]bicíclica carbocíclica
opcionalmente sustituida como antes se ha definido es
preferentemente
biciclo[3.1.1]hept-2-ilo
opcionalmente disustituido en la posición 6 con metilo, o
biciclo[3.1.1]hept-3-ilo
opcionalmente trisustituido con un metilo en la posición 2 y con
dos grupos metilo en la posición 6. Una mitad
[2.2.1]bicíclica carbocíclica opcionalmente sustituida como
antes se ha definido, es preferentemente
biciclo[2.2.1]hept-2-ilo.
Naftilo es preferentemente
1-naftilo. Con preferencia, ciclohexeno es
ciclohex-1-en-1-ilo.
Con preferencia adamantilo es 1- o 2-adamantilo.
Una mitad pirrolidinilo o piperidinilo
opcionalmente sustituida como antes se ha definido es
preferentemente pirrolidin-3-ilo o
piperidin-4-ilo. Cuando está
sustituida, preferentemente está N-sustituida.
Un grupo preferido de compuestos de la invención
consiste en los compuestos de fórmula I en donde R es R' (compuestos
Ia), con lo que R' es:
-
\;R_{1}'NH(CH_{2})_{2} en donde R_{1}' es piridinilo opcionalmente mono- o independientemente disustituido con halógeno, trifluormetilo, ciano o nitro; o pirimidinilo insustituido;
-
\;cicloalquilo(C_{3-7}) opcionalmente monosustituido en la posición 1 con hidroxialquilo(C_{1-3});
-
\;R_{4}'(CH_{2})_{3}- en donde R_{4}' es alcoxi(C_{2-4}); o
-
\;R_{5} en donde R_{5} se define como anteriormente;
en forma libre o en forma de una
sal de adición de
ácido.
Compuestos más preferidos de la invención son
aquellos compuestos de fórmula I en donde R es R'' (compuestos Ib),
con lo que R'' es:
-
\;R_{1}''NH(CH_{2})_{2} en donde R_{1}'' es piridinilo mono- o independientemente disustituido con halógeno, trifluormetilo, ciano o nitro;
-
\;cicloalquilo(C_{4-6}) monosustituido en la posición 1 con hidroxialquilo(C_{1-3});
-
\;R_{4}'(CH_{2})_{3}- en donde R_{4}' se define como anteriormente; o
-
\;R_{5}' en donde R_{5}' es una mitad [2.2.1]- o [3.1.1]bicíclica carbocíclica opcionalmente mono- o plurisustituida con alquilo(C_{1-8}) o adamantilo;
en forma libre o en forma de una
sal de adición de
ácido.
Compuestos incluso más preferidos de la invención
son los compuestos de fórmula I en donde R es R''' (compuestos Ic),
con lo que R''' es:
-
\;R_{1}''NH(CH_{2})_{2} en donde R_{1}'' se define como anteriormente;
-
\;cicloalquilo(C_{4-6}) monosustituido en la posición 1 con hidroximetilo;
-
\;R_{4}'(CH_{2})_{3}- en donde R_{4}' se define como anteriormente; o
-
\;R_{5}'' en donde R_{5}'' es adamantilo;
en forma libre o en forma de una
sal de adición de
ácido.
Otro grupo de compuestos de la invención consiste
en los compuestos Ip, en donde R es R^{p}, el cual es:
a)
\;R_{1}^{p}NH(CH_{2})_{2} en donde R_{1}^{p} es una mitad piridinilo o pirimidinilo opcionalmente mono- o independientemente disustituida con halógeno, trifluormetilo, ciano o nitro;
b)
\;cicloalquilo(C_{3-7}) opcionalmente monosustituido en la posición 1 con hidroxialquilo(C_{1-3});
c)
\;R_{2}^{p}(CH_{2})_{2}- en donde R_{2}^{p} es fenilo opcionalmente mono- o independientemente di- o independientemente trisustituido con halógeno o alcoxi(C_{1-3});
d)
\;(R_{3}^{p})_{2}CH(CH_{2})_{2}- en donde cada R_{3}^{p} es independientemente fenilo opcionalmente monosustituido con halógeno o alcoxi(C_{1-3});
e)
\;R_{4}(CH_{2})_{3}- en donde R_{4} se define como anteriormente; o
f)
\;isopropilo opcionalmente monosustituido en la posición 1 con hidroxialquilo (C_{1-3});
en forma libre o en forma de una
sal de adición de ácido farmacéuticamente
aceptable.
Otro grupo de compuestos de la invención consiste
en los compuestos Is en donde R es R^{s}, el cual es:
a)
\;R_{1}^{s}R_{1a}^{s}(CH_{2})_{ms}- en donde R_{1}^{s} es piridinilo opcionalmente mono- o independientemente disustituido con cloro, trifluormetilo, ciano o nitro; pirimidinilo opcionalmente monosustituido con cloro o trifluormetilo; o fenilo; R_{1a}^{s} es hidrógeno o metilo; y ms es 2 ó 3;
b)
\;cicloalquilo(C_{3-12}) opcionalmente monosustituido en la posición 1 con hidroximetilo;
c)
\;R_{2}^{s}(CH_{2})_{ns}- en donde o bien R_{2}^{s} es fenilo opcionalmente mono- o independientemente di- o independientemente trisustituido con halógeno, alcoxi de 1 ó 2 átomos de carbono o feniltio monosustituido en el anillo fenilo con hidroximetilo; alquilo(C_{1-6}); 6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]hept-2-ilo; piridinilo; naftilo, ciclohexeno; o adamantilo; y ns es 1 a 3; o bien R_{2}^{s} es fenoxi; y ns es 2;
d)
\;(3,3-difenil)propilo;
e)
\;R_{4}^{s}(CH_{2})_{ps}- en donde R_{4}^{s} es 2-oxipirrolidin-1-ilo o isopropoxi y ps es 2 ó 3;
f)
\;isopropilo opcionalmente monosustituido en la posición 1 con hidroximetilo;
g)
\;R_{5}^{s} en donde R_{5}^{s} es: indanilo; una mitad pirrolidinilo o piperidinilo opcionalmente N-sustituida con bencilo; biciclo[2.2.1]hept-2-ilo; 2,6,6-trimetilbiciclo-[3.1.1]hept-3-ilo; adamantilo; o alquilo(C_{1-8}) opcionalmente mono- o independientemente disustituido con hidroxi, hidroximetilo o fenilo;
en forma libre o en forma de una
sal de adición de
ácido.
Los compuestos de la invención se pueden preparar
mediante un procedimiento que comprende acoplar un compuesto
reactivo de
(2-cianopirrolidino)carbonilmetileno con una
amina sustituida adecuada; más particularmente, para la preparación
de los compuestos de fórmula I, comprende reaccionar un compuesto
de fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde X es un halógeno, tal como
bromo, cloro o
yodo,
con un compuesto de fórmula
III
(III)NH_{2}R
en donde R se define como
anteriormente,
y recuperar el compuesto resultante
de fórmula I en forma libre o en forma de sal de adición de
ácido.
El procedimiento de la invención se puede
efectuar de manera convencional.
El compuesto de fórmula II se hace reaccionar
preferentemente con al menos 3 equivalentes de una amina primaria de
fórmula III. La reacción se efectúa convenientemente en presencia de
un disolvente orgánico inerte, preferentemente un éter cíclico tal
como tetrahidrofurano. La temperatura es con preferencia de
alrededor de 0 a 35ºC, preferentemente de alrededor de 0 a 25ºC.
Los compuestos de la invención se pueden aislar
de la mezcla de reacción y purificar de manera convencional, por
ejemplo mediante cromatografía.
Los materiales de partida se pueden preparar
también de manera convencional.
Los compuestos de fórmula II se pueden preparar,
por ejemplo, por el siguiente esquema de reacción en dos etapas:
\newpage
\hskip3cmETAPA 1
\hskip6cmETAPA 2
\vskip1.000000\baselineskip
La etapa 1 implica la reacción de la pirrolidina
de fórmula IV con un ligero exceso molar de un haluro de
haloacetilo tal como bromuro de bromoacetilo o cloruro de
cloroacetilo y trietilamina y una cantidad catalítica de
dimetilaminopiridina (DMAP). La reacción se efectúa convenientemente
en presencia de un disolvente orgánico inerte, preferentemente un
hidrocarburo alifático clorado tal como cloruro de metilo, a una
temperatura de alrededor de 0 a 25ºC, con preferencia a una
temperatura de alrededor de 0 a 15ºC.
La etapa 2 comprende la deshidratación del
compuesto de fórmula V, preparado en la etapa 1, con al menos 2
equivalentes de anhídrido trifluoracético (TFAA). La deshidratación
se efectúa preferentemente en presencia de un disolvente orgánico
inerte tal como tetrahidrofurano o un hidrocarburo alifático clorado
tal como cloruro de metileno, a una temperatura de alrededor de 0 a
25ºC, con preferencia a una temperatura de alrededor de 0 a
15ºC.
En tanto en cuanto que su preparación no se
describa aquí de manera particular, un compuesto usado como
material de partida es ya conocido o bien se puede preparar a
partir de compuestos conocidos de manera también conocida o de
manera análoga a métodos conocidos o de manera análoga a métodos
descritos en los ejemplos.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
Todas las temperaturas son en grados Celsius.
A un matraz de 500 ml se añaden 16,6 g de
2-[(5-cloropiridin-2-il)amino]etilamina
y 100 ml de tetrahidrofurano y la mezcla se enfría en un baño de
hielo. A la mezcla enfriada se añaden 7 g de
(2-cianopirrolidino)carbonilmetileno-(S)-bromuro
disuelto en 30 ml de tetrahidrofurano. La mezcla resultante se
agita durante 2 horas a 0º, se separa el disolvente por evaporación
rotativa y la mezcla se distribuye entre acetato de etilo y agua.
El producto se extrae entonces en la capa de acetato de etilo y la
capa acuosa se lava luego dos veces con acetato de etilo. Las capas
orgánicas combinadas se lavan sucesivamente con agua y salmuera, se
secan sobre sulfato sódico y se concentra para obtener el compuesto
deseado en forma de la base libre en bruto. La forma en bruto se
purifica entonces sobre gel de sílice empleando una mezcla de 5% de
metanol en cloruro de metileno como eluyente para obtener el
compuesto del título en forma de la base libre como un aceite
de color marrón claro.
Después de disolver la base libre en 30 ml
de tetrahidrofurano seco, se burbujea gas de cloruro de
hidrógeno por la solución durante 5 segundos. El precipitado
blanquecino formado se filtra, se lava con tetrahidrofurano seco y
el disolvente se separa por bombeo a elevado vacío para obtener el
compuesto del título en forma de la sal de adición de ácido de
dihidrocloruro (sólido blanquecino; p.f. 265º-267º; NMR: véase
* al final de la siguiente Tabla).
El material de partida se obtiene como sigue:
- a)
- En 200 ml de cloruro de metileno se disuelven 22,37 g de (S)-2-carbamoilpirrolidina, 30,1 ml de trietilamina y 30 mg de dimetilaminopiridina (DMAP) y la solución se añade entonces gota a gota a una solución enfriada con hielo de 18,8 ml de bromuro de bromoacetilo en 192 ml de cloruro de metileno, durante un periodo de 60 minutos bajo un tubo de secado de sulfato cálcico. La solución resultante se agita durante 2 horas a la temperatura del hielo-agua bajo un tubo de secado de sulfato cálcico, tras lo cual se vierte en 3,5 litros de acetato de etilo. El precipitado resultante se filtra, se lava con acetato de etilo y el filtrado se concentra para obtener (2-carbamoilpirrolidino)-carbonilmetileno-(S)-bromuro (arrope amarillo duro).
- b)
- Se disuelven 50 g del compuesto bromuro preparado en a) anteriormente en 300 ml de cloruro de metileno y la solución se enfría en un baño de hielo-agua bajo un tubo de secado de sulfato cálcico. La solución enfriada se vierte luego en 60,2 ml de anhídrido trifluoracético durante un periodo de 2 minutos, se agita la solución resultante a la temperatura del hielo-agua bajo un tubo de secado de sulfato cálcico durante 4 horas, y se distribuye entre cloruro de metileno y bicarbonato sódico acuoso saturado. El producto se extrae en la capa de cloruro de metileno y la capa acuosa se lava dos veces con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se lavan sucesivamente con agua y salmuera y luego se secan sobre sulfato sódico. La solución se filtra y el disolvente se separa por evaporación rotativa y bombeo a elevado vacío para obtener (2-cianopirrolidino)carbonilmetileno-(S)-bromuro (sólido amarillo oscuro).
De manera análoga se obtienen los siguientes
compuestos de la invención, de fórmula I, por reacción del
correspondiente compuesto de fórmula II con el correspondiente
compuesto de fórmula III (en la siguiente tabla, en donde solo se
menciona una forma de sal de adición de ácido de un compuesto de la
invención, el compuesto se recupera a partir de la base libre sin
aislamiento de la misma).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\hskip5mm*NMR:
Los compuestos de la invención en forma libre o
en forma de una sal de adición de ácido farmacéuticamente
aceptable, referidos a continuación de forma resumida como "los
agentes de la invención", en particular los compuestos de fórmula
I en forma libre o en una forma de sal de adición de ácido
farmacéuticamente aceptable, poseen actividad farmacológica. Por
tanto, los mismos están indicados para utilizarse como productos
farmacéuticos.
En particular, inhiben DPP-IV.
Esta actividad se puede demostrar empleando el ensayo
Caco-2 DPP-IV, el cual mide
la capacidad de los compuestos de ensayo para inhibir la actividad
de DPP-IV de extractos de células de carcinoma
colónico humano. La línea celular de carcinoma colónico humano
Caco-2 se puede obtener en la American Type Culture
Collection (ATCC HTB 37). La diferenciación de las células para
inducir la expresión de DPP-IV se efectúa en la
forma descrita por Reisher et al., en Proc. Natl. Acad.
Sci. USA, 90 (1993) 5757-5761. El
extracto celular se prepara a partir de células solubilizadas en 10
mM Tris-HCl, 0,15 M NaCl, 0,04 t.i.u. (unidad
inhibidora de tripsina) aprotinina, 0,5% del detergente no iónico
P40, pH 8, que se centrifuga a 35 000 g durante 30 minutos a 4ºC
para separar restos celulares. El ensayo se efectúa añadiendo 20 mg
de proteína de Caco-2 solubilizada, diluida a un
volumen final de 125 ml en tampón de ensayo (25 mM
Tris-HCl pH 7,4, 140 mM NaCl, 10 mM KCl, 1% albúmina
de suero bovino) a pocillos de placas de microvaloración. La
reacción se inicia añadiendo 25 ml de 1 mM sustrato
(H-Alanina-Prolina-pNA;
pNA es p-nitroanilina). La reacción se efectúa a
temperatura ambiente durante 10 minutos, tras lo cual se añade, para
detener la reacción, un volumen de 19 ml de ácido acético glacial
al 25%. Los compuestos de ensayo se añaden habitualmente como
adiciones de 30 ml y el volumen del tampón de ensayo se reduce a 95
ml. Se genera una curva estándar de p-nitroanilina
libre empleando soluciones 0-500 mM de pNA libre en
tampón de ensayo. La curva generada es lineal y se emplea para la
interpolación del consumo de sustrato (actividad catalítica en n
moles de sustrato escindido/min). Se determina el punto final
midiendo la absorbancia a 405 nm en un lector de placas de
microvaloración Molecular Devices UV Max. La potencia de los
compuestos de ensayo como inhibidores de DPP-IV,
expresada como IC_{50}, se calcula a partir de curvas de respuesta
a la dosis, de 8 puntos, empleando una función lógica de 4
parámetros.
En el ensayo anterior, se obtienen, con los
agentes de la invención, valores IC_{50} de alrededor de 10 nM a
900 nM, por ejemplo, 22 nM para el agente del ejemplo 3.
La inhibición de DPP-IV se puede
demostrar también midiendo los efectos de los compuestos de ensayo
sobre la actividad de DPP-IV en plasma humano y de
rata utilizando una presión modificada del ensayo descrito por
Kubota et al. en Clin. Exp. Immunol. 89 (1992)
192-197. De forma resumida, se añaden 5 ml de
plasma a placas de microvaloración de fondo plano y de 96 pocillos
(Falcon), seguido por la adición de 5 ml de 80 mM MgCl_{2} en
tampón de incubación (25 mM HEPES, 140 mM NaCl, 1% BSA calidad RIA,
pH 7,8). Después de 5 minutos de incubación a temperatura ambiente,
la reacción se inicia por adición de 10 ml de tampón de incubación
que contiene 0,1 mM sustrato
(H-Glicina-Prolina-AMC;
AMC es
7-amino-4-metilcumarina).
Las placas se cubren con papel de aluminio (o se mantienen en la
oscuridad) y se incuban a temperatura ambiente durante 20 minutos.
Después de los 20 minutos de reacción, se mide la fluorescencia
empleando un fluorímetro CytoFluor 2350 (Excitación 380 nm Emisión
460 nm; reglaje de sensibilidad 4). Los compuestos de ensayo se
añaden normalmente como adiciones de 2 ml y el volumen del tampón de
ensayo se reduce a 13 ml. Se genera una curva de
fluorescencia-concentración de AMC libre empleando
soluciones 0-50 mM de AMC en tampón de ensayo. La
curva generada es lineal y se emplea para la interpolación del
consumo de sustrato (actividad catalítica n moles de sustrato
escindido/min). Como en el caso del ensayo anterior, la potencia de
los compuestos de ensayo como inhibidores de
DPP-IV, expresada como IC_{50}, se calcula a
partir de curvas de respuesta a la dosis, de 8 puntos, empleando
una función logística de 4 parámetros.
En el ensayo anterior, se obtienen valores
IC_{50} de alrededor de 7 nM a 2.000 nM en plasma humano y de
alrededor de 3 nM a 400 nM en plasma de rata, por ejemplo, para el
agente del ejemplo 3, de 7 nM en plasma humano y de 6 nM en plasma
de rata, respectivamente.
A la vista de su capacidad para inhibir
DPP-IV, los agentes de la invención están indicados
para utilizarse en el tratamiento de estados mediados por
DPP-IV. Cabe esperar que los compuestos aquí
descritos sean útiles en el tratamiento de diabetes mellitus no
dependiente de insulina, artritis, obesidad y osteoporosis tal como
calcitonina-osteoporosis. Los agentes de la
invención mejoran la respuesta inicial a insulina en un desafío
oral con glucosa y, por tanto, están indicados en particular para
utilizarse en el tratamiento de diabetes mellitus no dependiente de
insulina y de otros estados con una tolerancia deteriorada a la
glucosa (IGT).
La capacidad de los agentes de la invención para
mejorar la respuesta inicial a insulina en un desafío oral con
glucosa se puede medir, por ejemplo, en ratas resistentes a la
insulina de acuerdo con el siguiente método:
Ratas macho Sprague-Dawley que
han sido alimentadas con una dieta de alto contenido graso (grasa
saturada = 57% calorías) durante 2-3 semanas, se
dejan sin recibir alimento alguno durante 2 horas aproximadamente
en el día del ensayo, se dividen en grupos de 8-10
y se dosifican oralmente con 10 mmol/kg de los compuestos de ensayo
en carboximetilcelulosa (CMC). Se administra un bolo oral de
glucosa de 1 g/kg 30 minutos después del compuesto de ensayo
directamente al interior del estómago de los animales de ensayo.
Muestras de sangre, obtenidas en diversos puntos de tiempo a partir
de catéteres crónicos de la vena yugular, se analizan respecto a
las concentraciones en plasma de glucosa y de insulina
inmunoreactiva (IRI) y respecto a la actividad de
DPP-IV en plasma. Los niveles de insulina en plasma
son analizados mediante un método de radioinmunoensayo (RIA) de
doble anticuerpo empleando un anticuerpo específico de
anti-insulina de rata de Linco Research (St. Louis,
MO, USA). El RIA tiene un límite inferior de detección de 0,5 mU/ml
con variaciones intra- e inter-ensayos menores de
5%. Los datos se expresan como % de incremento de la media de los
animales de control.
Se comprobó que tras la administración oral, cada
uno de los compuestos ensayados amplificó la respuesta inicial a
insulina, lo que condujo a una mejora en la tolerancia a glucosa en
los animales de ensayo resistentes a insulina. Se obtuvieron los
siguientes resultados:
La dosis precisa de los agentes de la invención a
utilizar en el tratamiento de estados mediados por la inhibición de
DPP-IV depende de varios factores, incluyendo el
hospedante, la naturaleza y la severidad del estado a tratar, el
modo de administración y el compuesto particular empleado. Sin
embargo, en general, los estados mediados por la inhibición de
DPP-IV son tratados de un modo eficaz cuando el
agente de la invención se administra por vía enteral, por ejemplo
por vía oral, o parenteralmente, por ejemplo por vía intravenosa,
preferentemente por vía oral, en una dosis diaria de alrededor de
0,002 a 5 mg/kg, con preferencia de alrededor de 0,02 a 2,5 mg/kg
de peso corporal o, para los primates más grandes, una dosis diaria
de alrededor de 0,1 a 250 mg, con preferencia de alrededor de 1 a
100 mg. Una unidad de dosificación oral típica es de alrededor de
0,01 a 0,75 mg/kg, una a tres veces al día. Normalmente, se
administra inicialmente una dosis pequeña y la dosis se aumenta
gradualmente hasta determinar la dosis óptima para el hospedante en
tratamiento. El límite inferior de la dosis es aquel impuesto por
efectos secundarios y se puede determinar mediante pruebas con el
hospedante que está siendo tratado.
Los agentes de la invención se pueden combinar
con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables y,
opcionalmente, con uno o más adyuvantes farmacéuticos
convencionales y administrarse por vía enteral, por ejemplo por vía
oral, en forma de comprimidos, cápsulas, caplets, etc, o por vía
parenteral, por ejemplo por vía intravenosa, en forma de soluciones
o suspensiones inyectables estériles. Las composiciones enterales y
parenterales se pueden preparar por medios convencionales.
Los agentes de la invención se pueden formular
como composiciones farmacéuticas enterales y parenterales que
contienen una cantidad de la sustancia activa que resulta eficaz
para el tratamiento de estados mediados por DPP-IV
comprendiendo dichas composiciones en forma de unidades de
dosificación un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los agentes de la invención que son, por ejemplo,
de fórmula I, se pueden administrar en la forma (S)
enantioméricamente pura (por ejemplo de una pureza de \geq98%,
preferentemente de \geq99%) o junto con el otro enantiómero, por
ejemplo, en forma racémica. Los intervalos de dosificación
anteriores están basados en los compuestos de fórmula I (excluyendo
la cantidad de enantiómero R).
De este modo, la invención contempla también un
agente de la invención, en particular un compuesto de
fórmula I como anteriormente se ha definido, en forma libre o en
forma de una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable,
para utilizarse como un producto farmacéutico. Además incluye
una composición farmacéutica que comprende un agente de la
invención, en particular un compuesto de fórmula I como se ha
definido anteriormente, en forma libre o en forma de una sal de
adición de ácido farmacéuticamente aceptable, junto con al menos un
vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Además comprende
el uso de un agente de la invención, en particular un compuesto de
fórmula I como anteriormente se ha definido, en forma libre o en
forma de una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable,
en la preparación de un medicamento para inhibir
DPP-IV o para tratar estados mediados por
DPP-IV, mediante un procedimiento que comprende
mezclar un agente de la invención con un vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable. Además proporciona un método de
inhibición de DPP-IV o de tratamiento de estados
mediados por DPP-IV, que comprende administrar a
un paciente, necesitado de dicho tratamiento, una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, en
particular un compuesto de fórmula I en forma libre o en forma de
una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
Los agentes de los ejemplos 1, 3, 5, 8 y 12 son
los agentes preferidos de la invención, particularmente aquellos de
los ejemplos 1, 3, 5 y 12, preferentemente en la forma de sal de
adición de ácido y de cloruro, especialmente el agente del ejemplo
3, concretamente
1-[2-[(5-cianopiridin-2-il)amino]etilamino]acetil-2-ciano-(S)-pirrolidina,
preferentemente en forma de la sal de adición de ácido
dihidrocloruro. Se ha determinado que, en la forma del
hidrocloruro, los mismos tienen un valor IC_{50} en el ensayo de
Caco-2 DPP-IV de, respectivamente,
36, 22, 26, 8 y 279 nM, y en el ensayo Kubota modificado, un valor
IC_{50} para, respectivamente, DPP-IV en plasma
humano y plasma de rata, de 27 y 22 nM (ejemplo 1); 7 y 6 nM
(ejemplo 3); 37 y 18 nM (ejemplo 5); 12 y 11 nM (ejemplo 8); y 95 y
38 nM (ejemplo 12). Por tanto, queda contemplado que para los usos
anteriores, los compuestos de los ejemplos 1, 3, 5, 8 y 12 se
pueden administrar a mamíferos superiores, por ejemplo seres
humanos, mediante modos de administración similares y en dosis
también similares a los empleados convencionalmente con
metformin.
Claims (11)
1. Un compuesto de fórmula I:
en donde R
es:
- a)
- R_{1}R_{1a}N(CH_{2})_{m}- en donde
- R_{1} es una mitad piridinilo o pirimidinilo opcionalmente mono- o independientemente disustituida con alquilo(C_{1-4}), alcoxi(C_{1-4}), halógeno, trifluormetilo, ciano o nitro; o fenilo opcionalmente mono- o independientemente disustituido con alquilo(C_{1-4}), alcoxi(C_{1-4}) o halógeno;
- R_{1a} es hidrógeno o alquilo(C_{1-8}); y
- m es 2 ó 3;
- b)
- cicloalquilo(C_{3-12}) opcionalmente monosustituido en la posición 1 con hidroxialquilo(C_{1-3});
- c)
- R_{2}(CH_{2})_{n}- en donde o bien
- R_{2} es fenilo mono- o independientemente di- o independientemente trisustituido con alquilo(C_{1-4}), alcoxi(C_{1-4}), halógeno o feniltio opcionalmente monosustituido en el anillo fenilo con hidroximetilo, o bien es alquilo(C_{1-8}); una mitad [3.1.1]bicíclica carbocíclica opcionalmente mono- o plurisustituida con alquilo(C_{1-8}); una mitad piridinilo o naftilo opcionalmente mono- o independientemente disustituida con alquilo(C_{1-4}), alcoxi(C_{1-4}) o halógeno; ciclohexeno; o adamantilo; y
- n es 1 a 3; o bien
- R_{2} es fenoxi opcionalmente mono- o independientemente disustituido con alquilo(C_{1-4}), alcoxi(C_{1-4}) o halógeno; y
- n es 2 ó 3;
- d)
- (R_{3})_{2}CH(CH_{2})_{2}- en donde cada R_{3} es independientemente fenilo opcionalmente mono- o independientemente disustituido con alquilo(C_{1-4}), alcoxi(C_{1-4}) o halógeno;
- e)
- R_{4}(CH_{2})_{p}- en donde R_{4} es 2-oxopirrolidinilo o alcoxi(C_{2-4}) y p es 2 a 4;
- f)
- isopropilo opcionalmente monosustituido en la posición 1 con hidroxialquilo (C_{1-3});
- g)
- R_{5} en donde R_{5} es: indanilo; una mitad pirrolidinilo o piperidinilo opcionalmente sustituida con bencilo; una mitad [2.2.1]- o [3.1.1]bicíclica carbocíclica opcionalmente mono- o plurisustituida con alquilo(C_{1-8}); adamantilo; o alquilo(C_{1-8}) opcionalmente mono- o independientemente plurisustituido con hidroxi, hidroximetilo o fenilo opcionalmente mono- o independientemente disustituido con alquilo(C_{1-4}), alcoxi(C_{1-4}) o halógeno;
en forma libre o en forma de una
sal de adición de
ácido.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 (un
compuesto Ip) en donde R es R^{p}, el cual es:
a)
\;R_{1}^{p}NH(CH_{2})_{2} en donde R_{1}^{p} es
una mitad piridinilo o pirimidinilo opcionalmente
mono- o independientemente disustituida con halógeno,
trifluormetilo, ciano o nitro;
b)
\;cicloalquilo(C_{3-7}) opcionalmente monosustituido en la posición 1 con hidroxialquilo(C_{1-3});
c)
\;R_{2}^{p}(CH_{2})_{2}- en donde R_{2}^{p} es fenilo opcionalmente mono- o independientemente di- o independientemente trisustituido con halógeno o alcoxi(C_{1-3});
d)
\;(R_{3}^{p})_{2}CH(CH_{2})_{2}- en donde cada R_{3}^{p} es independientemente fenilo opcionalmente monosustituido con halógeno o alcoxi(C_{1-3});
e)
\;R_{4}(CH_{2})_{3}- en donde R_{4} se define como anteriormente; o
f)
\;isopropilo opcionalmente monosustituido en la posición 1 con hidroxialquilo (C_{1-3});
en forma libre o en forma de una
sal de adición de ácido farmacéuticamente
aceptable.
3. Un compuesto según la reivindicación (un
compuesto Is), en donde R es R^{s}, el cual es:
a)
\;R_{1}^{s}R_{1a}^{s}(CH_{2})_{ms}- en donde R_{1}^{s} es piridinilo opcionalmente mono- o independientemente disustituido con cloro, trifluormetilo, ciano o nitro; pirimidinilo opcionalmente monosustituido con cloro o trifluormetilo; o fenilo; R_{1a}^{s} es hidrógeno o metilo; y ms es 2 ó 3;
b)
\;cicloalquilo(C_{3-12}) opcionalmente monosustituido en la posición 1 con hidroximetilo;
c)
\;R_{2}^{s}(CH_{2})_{ns}- en donde o bien R_{2}^{s} es fenilo opcionalmente mono- o independientemente di- o independientemente trisustituido con halógeno, alcoxi de 1 ó 2 átomos de carbono o feniltio monosustituido en el anillo fenilo con hidroximetilo; alquilo(C_{1-6}); 6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]hept-2-ilo; piridinilo; naftilo, ciclohexeno; o adamantilo; y ns es 1 a 3; o bien R_{2}^{s} es fenoxi; y ns es 2;
d)
\;(3,3-difenil)propilo;
e)
\;R_{4}^{s}(CH_{2})_{ps}- en donde R_{4}^{s} es 2-oxipirrolidin-1-ilo o isopropoxi y ps es 2 ó 3;
f)
\;isopropilo opcionalmente monosustituido en la posición 1 con hidroximetilo;
g)
\;R_{5}^{s} en donde R_{5}^{s} es: indanilo; una mitad pirrolidinilo o piperidinilo opcionalmente N-sustituida con bencilo; biciclo[2.2.1]hept-2-ilo; 2,6,6-trimetilbiciclo-[3.1.1]hept-3-ilo; adamantilo; o alquilo(C_{1-8}) opcionalmente mono- o independientemente disustituido con hidroxi, hidroximetilo o fenilo;
en forma libre o en forma de una
sal de adición de
ácido.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en
donde R es
2-[(5-cianopiridin-2-il)amino]etilo,
es decir,
1-[2-[(5-cianopiridin-2-il)amino]etilamina]acetil-2-ciano-(S)-pirrolidina,
en forma libre o en forma de una sal de adición de ácido,
especialmente en la forma de sal de adición de ácido
dihidrocloruro, o un compuesto según la reivindicación 2 que es de
fórmula I en donde R es
-
2-[(5-cloropiridin-2-il)amino]etilo,
o
-
(1-hidroximetil)ciclopent-2-ilo,
o
-
2-[(5-nitropiridin-2-il)amino]etilo,
o
-
3-(isopropoxi)propilo,
en forma libre o en forma de sal de
adición de
ácido.
5. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto según la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar
un compuesto de fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde X es grupo
reactivo,
con un compuesto de fórmula
III
(III)NH_{2}R
en donde R se define como en la
reivindicación
1,
y recuperar el compuesto resultante
en forma libre o en forma de sal de adición de
ácido.
6. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según la reivindicación 1 en forma libre o en forma de
una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, junto con
al menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
7. Un compuesto según la reivindicación 1 en
forma libre o en forma de una sal de adición de ácido
farmacéuticamente aceptable, para utilizarse como un producto
farmacéutico.
8. Uso de un compuesto según la reivindicación 1
en forma libre o en forma de sal de adición de ácido
farmacéuticamente aceptable en la preparación de un medicamento
para inhibir DPP-IV o para tratar estados mediados
por DPP-IV.
9. Un compuesto de fórmula II
en donde X es
halógeno.
10. Un compuesto según la reivindicación 9, en
donde X se elige del grupo consistente en Cl, Br e I.
11. Un compuesto según la reivindicación 9,
consistente en
1-cloroacetil-2-cianopirrolidina.
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