UA74023C2 - Cyanopyrrolidine derivatives - Google Patents

Abstract

Cyanopyrrolidine derivatives represented by the general formula (1) or pharmaceutically acceptable salts thereof: (1) wherein R1 is halogeno, hydroxyl, or the like, and R2 is hydrogen, halogeno, or the like, or alternatively R1 and R2 are united to form oxo, hydroxyimino, or the like; R3 and R4 are each hydrogen, halogeno, or the like, or alternatively R1 and R4 are united to form oxo, hydroxyimino, or the like; X is oxygen or sulfur; Y is CR5R6-(wherein R5 and R6 are each independently hydrogen, halogeno, or the like) or CR7R8-CR9R10- (wherein R7, R5, R9, and R10 are each independently hydrogen, halogeno, or the like, or alternatively R7 and R9 together with the carbon atoms adjacent thereto form ??3-8 cycloalkyl or the like); and Z is hydrogen, ??1-10 alkyl, or the like, or alternatively Y and Z together with the nitrogen atom adjacent thereto form cyclic ??2-10 amino or the like. (1)

Description

Опис винаходуDescription of the invention

Даний винахід відноситься до нових похідних ціанопіролідину.The present invention relates to new cyanopyrrolidine derivatives.

Дипептиділпептидаза ІМ (ОРР ІМ) є видом серинпротеаз, що можуть гідролізувати дипептид з пептидного ланцюга, який має пролін або аланін у другому положенні від М-кінця. ОРР ІМ розподілена у різних тканинах (включаючи нирки або печінку) та плазмі і бере участь у метаболізмах різних фізіологічно активних пептидів.Dipeptidyl peptidase IM (OPP IM) is a type of serine protease that can hydrolyze a dipeptide from a peptide chain that has proline or alanine in the second position from the M-terminus. ORP IM is distributed in various tissues (including kidneys or liver) and plasma and is involved in the metabolism of various physiologically active peptides.

Нещодавно було показано, що ОРР ІМ діє на метаболізм подібного глюкагону пептиду-1 (І Р-1). Тобто ОРРRecently, it was shown that ORP MI affects the metabolism of glucagon-like peptide-1 (I P-1). That is, ORR

ЇМ гідролізує дипептид М-кінцевого Ніз-АіІа пептиду СІ Р-1, при цьому СІ Р-1 інактивується і інактивований 70 продукт діє як антагоніст рецептора СІ Р-1.IM hydrolyzes the dipeptide of the M-terminal Niz-AlIa peptide of SI P-1, while SI P-1 is inactivated and the inactivated 70 product acts as an antagonist of the SI P-1 receptor.

Виявлено, що Сі Р-1 має фізіологічні дії, такі як прискорюча дія на секрецію інсуліну з підшлункової залози, пролонгуюча дія на час випорожнювання шлунка або інгібуюча дія на травлення. Відповідно до цього, інгібування ЮОРР ІМ підвищує дію СІ Р-1, підсилює дію інсуліну і поліпшує метаболізм глюкози, отже, як передбачається, інгібування ОРР ІМ є корисним для лікування цукрового діабету типу 2. 12 Крім того, виявлено, що ОРР ІМ бере участь у метаболізмі нейропептиду У, який є видом нейропептидів, активації Т-клітин, які є імунокомпететними клітинами, адгезії ракових клітин до ендотелію або інвазії вірусуIt was found that Si P-1 has physiological effects, such as an accelerating effect on the secretion of insulin from the pancreas, a prolonging effect on the time of gastric emptying, or an inhibitory effect on digestion. According to this, inhibition of RRRR in MI increases the effect of CI P-1, enhances insulin action and improves glucose metabolism, therefore, inhibition of RRRR in MI is predicted to be beneficial in the treatment of type 2 diabetes. 12 In addition, RRRR in MI has been found to be involved in the metabolism of neuropeptide B, which is a type of neuropeptide, the activation of T cells, which are immunocompetent cells, the adhesion of cancer cells to the endothelium, or the invasion of a virus

ВІЛ у лімфоцити. Відповідно до цього, вважається, що інгібування ОРР ІМ є корисним для лікування імунних захворювань і т.д.HIV in lymphocytes. Accordingly, it is believed that the inhibition of ORR by MI is useful for the treatment of immune diseases, etc.

Крім того, високий рівень експресії ОРР ІМ виявлений у фібробластах шкіри пацієнтів-людей із псоріазом, ревматоїдним артритом та червоним плескатим лишаєм і висока активність ОРР ІМ виявлена у пацієнтів з доброякісною гіпертрофією простати. Відповідно до цього, передбачається також, що ОРР ІМ є ефективним при лікуванні шкірних хвороб та доброякісної гіпертрофії простати.In addition, a high level of expression of ORP IM was found in skin fibroblasts of human patients with psoriasis, rheumatoid arthritis, and lichen planus, and high activity of ORP IM was found in patients with benign prostatic hypertrophy. Accordingly, it is also assumed that ORR IM is effective in the treatment of skin diseases and benign prostatic hypertrophy.

Серед інгібуючих ОРРІМ сполук, що відомі в наш час, є сполуки, що заміщені атомом фосфору у 2-положенні піролідину (У. Мед. Спет., 37, 3969-3976, 1994), і сполуки, які заміщені атомом бора у 2-положенні піролідину сAmong the ORRIM-inhibiting compounds known nowadays are compounds substituted by a phosphorus atom in the 2-position of pyrrolidine (U. Med. Spet., 37, 3969-3976, 1994), and compounds substituted by a boron atom in the 2- position of pyrrolidine c

ІВіоспетівігу, 32, 8723-8731, 1993). Відомі також сполуки, які заміщені ціаногрупою у 2-положенні піролідину Ге)IViospetivigu, 32, 8723-8731, 1993). There are also known compounds that are substituted by a cyano group in the 2-position of pyrrolidine (He)

ІАгсп. Віоспет. Віорпувз., 323, 148-152, 1995; Віоогд. Мед. Спет. І ейф., б, 1163-1166. 1996; Віоспетізігу, З8, 11597-11603, 1999), але не має повідомлень про будь-які інгібітори, що мають замісник(и) у 3- або 4-положенні похідних 2-ціанопіролідину.IAgsp. Viospet. Viorpuvz., 323, 148-152, 1995; Viogd. Honey. Spent And eif., b, 1163-1166. 1996; Viospetizig, Z8, 11597-11603, 1999), but has no reports of any inhibitors having a substituent(s) in the 3- or 4-position of 2-cyanopyrrolidine derivatives.

Метою даного винаходу є нові похідні ціанопіролідину, які мають чудову інгібуючу ОРР ІМ активність. оThe purpose of this invention is new derivatives of cyanopyrrolidine, which have excellent inhibitory ORP IM activity. at

У результаті тривалих численних досліджень для досягнення вищевказаної мети автори даного винаходу Га знайшли, що деякі похідні ціанопіролідину мають чудову інгібуючу ОРР ІМ активність, і, таким чином, даний винахід був виконаний. оAs a result of long-term and numerous studies to achieve the above-mentioned purpose, the authors of the present invention have found that some cyanopyrrolidine derivatives have excellent ORP IM inhibitory activity, and thus the present invention has been accomplished. at

Один аспект даного винаходу відноситься до сполуки, представленої формулою (І) (яка надалі буде «І називатися "сполукою даного винаходу"): щі ; ві те кі АХ рак ру ва хи 1-3 « 20 су -о с де КЕ! представляє атом галогену, гідроксильну групу, алкоксигрупу, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, абоOne aspect of the present invention relates to the compound represented by formula (I) (hereinafter referred to as "I" the "compound of the present invention"): schi ; vi te ki AH rak ru va hi 1-3 « 20 su -o s de KE! represents a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group having from 1 to 5 carbon atoms, or

Із» алкільну групу, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, Б? представляє атом водню, атом галогену, гідроксильну групу, алкоксигрупу, яка має від 17 до 5 атомів вуглецю, або алкільну групу, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, або В! та КЕ? разом утворюють оксо, гідроксіїміногрупу, алкоксіїміногрупу, яка має від 1 до 5 атомів -1 395 вуглецю, або алкіліденову групу, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю,From" an alkyl group having from 1 to 5 carbon atoms, B? represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group having from 17 to 5 carbon atoms, or an alkyl group having from 1 to 5 carbon atoms, or B! and KE? together form an oxo, hydroxyimino group, an alkoxyimino group having from 1 to 5 carbon atoms -1 395, or an alkylidene group having from 1 to 5 carbon atoms,

Е та Е7 представляють, кожний, атом водню, атом галогену, гідроксильну групу, алкоксигрупу, яка має від 1 ве до 5 атомів вуглецю, або алкільну групу, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, або КЗ та КЕ" разом утворюють оксо, о гідроксіїміногрупу, алкоксіїміногрупу, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, або алкіліденову групу, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, ю Х представляє атом кисню або атом сірки, с» У представляє -СК зво. Іде КЗ та 25 є однаковими або різними, і кожний представляє атом водню; атом галогену; алкільну групу, яка має від 1 до 10 атомів вуглецю, яка, необов'язково, заміщена, щонайменше, одним замісником, обраним із групи, яка складається з атома галогену, гідроксильної групи, гідроксіалкільної групи, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, карбоксильної групи, меркаптогрупи, алкілтіогрупи, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, гуанідильної групи, необов'язково заміщеної фенільної групи, імідазолільної групи, о індолільної групи, -МНЕ"! (де КК"! представляє атом водню, необов'язково заміщену фенільну групу, ко необов'язково заміщену піридильну групу, трет-бутоксикарбонільну групу або бензилоксикарбонільну групу), -СОМНЕ "2 їде "2 представляє атом водню або -(СН 2)п-В'З (де т дорівнює цілому числу від 7! до Бі в бо представляє атом водню, метоксикарбонільну групу, етоксикарбонільну групу або бензилоксикарбонільну групу)) та -ОК"" (де КЕ" представляє утворюючу ланцюг алкільну групу, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, або бензильну групу); або алкенільну групу, яка має від 2 до 10 атомів вуглецю, яка, необов'язково, заміщена, щонайменше, одним замісником, обраним із групи, яка складається з атома галогену, гідроксильної групи, карбоксильної групи, аміногрупи, амінокарбонільної групи та утворюючої ланцюг алкоксигрупи, яка має від 1 до бо 5 атомів вуглецю) або -СК"В8-СВУК 7. (де В", 8, ВЗ і ВО є однаковими або різними і кожний представляє атом водню; атом галогену або алкільну групу, яка має від 1 до 10 атомів вуглецю, яка, необов'язково, заміщена, щонайменше, одним замісником, обраним із групи, яка складається з атома галогену, гідроксильної групи, гідроксіалкільної групи, яка має від 71 до 5 атомів вуглецю, карбоксильної групи, меркаптогрупи, алкілтіогрупи, яка має від 17 до 5 атомів вуглецю, гуанідильної групи, необов'язково заміщеної фенільної групи, імідазолільної групи, індолільної групи, -МНЕ "" (де 2"! представляє атом водню, необов'язково заміщену фенільну групу, необов'язково заміщену піридильну групу, трет-бутоксикарбонільну групу або бензилоксикарбонільну групу), -«СОМНА"? (де К"? представляє атом водню або -(СН о)п-К'З (де т дорівнює цілому числу від 1 до 5 і К представляє атом водню, метоксикарбонільну групу, етоксикарбонільну групу або 70 бензилоксикарбонільну групу)) і -ОК "У (де КЕ"? представляє утворюючу ланцюг алкільну групу, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, або бензильну групу), або ВК" та ЕК разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють циклоалкільну групу, яка має від З до 8 атомів вуглецю, яка, необов'язково, заміщена, щонайменше, одним замісником, обраним із групи, яка складається з атома галогену, гідроксильної групи, карбоксильної групи, аміногрупи, амінокарбонільної групи, утворюючої ланцюг алкільної групи, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, і 79 утворюючої ланцюг алкоксигрупи, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю; циклоалкенільну групу, яка має від 4 до 8 атомів вуглецю, яка, необов'язково, заміщена, щонайменше, одним замісником, обраним із групи, яка складається з атома галогену, гідроксильної групи, карбоксильної групи, аміногрупи, амінокарбонільної групи, утворюючої ланцюг алкільної групи, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, і утворюючої ланцюг алкоксигрупи, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю; біциклоалкільну групу, яка має від 5 до 10 атомів вуглецю, яка, необов'язково, 20 заміщена, щонайменше, одним замісником, обраним із групи, яка складається з атома галогену, гідроксильної групи, карбоксильної групи, аміногрупи, амінокарбонільної групи, утворюючої ланцюг алкільної групи, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, і утворюючої ланцюг алкоксигрупи, яка має від 17 до 5 атомів вуглецю, або біциклоалкенільну групу, яка має від 5 до 10 атомів вуглецю, яка, необов'язково, заміщена, щонайменше, одним замісником, обраним із групи, яка складається з атома галогену, гідроксильної групи, карбоксильної групи, с 25 аміногрупи, амінокарбонільної групи, утворюючої ланцюг алкільної групи, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, і г) утворюючої ланцюг алкоксигрупи, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю), і 7 представляє атом водню або алкільну групу, яка має від 1 до 10 атомів вуглецю, яка, необов'язково, заміщена, щонайменше, одним замісником, обраним із групи, яка складається з атома галогену, гідроксильної групи, гідроксіалкільної групи, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, карбоксильної групи, меркаптогрупи, о 30 алкілтіогрупи, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, гуанідильної групи, необов'язково заміщеної фенільної с групи, імідазолільної групи, індолільної групи, - МНЕ" (де ЕК"! представляє атом водню, необов'язково заміщену фенільну групу, необов'язково заміщену піридильну групу, трет-бутоксикарбонільну групу або о бензилоксикарбонільну групу), -«СОМНА"? (де К"? представляє атом водню або -(СН о)п-К'З (де т дорівнює чЖЕ 35 цілому числу від 1 до 5, і "З представляє атом водню, метоксикарбонільну групу, етоксикарбонільну групу або їч- бензилоксикарбонільну групу)) і -ОВ"" (де 2"? представляє утворюючу ланцюг алкільну групу, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, або бензильну групу), або У і 7 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють циклічну аміногрупу, яка має від 2 до атомів вуглецю, яка, необов'язково, заміщена, щонайменше, одним замісником, обраним із групи, що « складається з атома галогену, гідроксильної групи, аміногрупи, утворюючої ланцюг алкільної групи, яка має від з с 1 до 5 атомів вуглецю, і -ОВ "З (де КЗ представляє утворюючу ланцюг алкільну групу, яка має від 1 до 5 атомів й вуглецю, амінокарбонілметильну групу або бензильну групу)) або його фармацевтично прийнятної солі. "» Інший аспект даного винаходу відноситься до похідного ціанопіролідину формули (1), де Б представляє атом галогену, гідроксильну групу, алкоксигрупу, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, або алкільну групу, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, і 2, вів представляють, кожний, атом водню, атом галогену, гідроксильну - групу, алкоксигрупу, яка має від 17 до 5 атомів вуглецю, або алкільну групу, яка має від 1 до 5 атомів їз вуглецю, або його фармацевтично прийнятної солі.E and E7 each represent a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group having from 1 to 5 carbon atoms, or an alkyl group having from 1 to 5 carbon atoms, or KZ and KE" together form oxo, o a hydroxyimino group, an alkoxyimino group having from 1 to 5 carbon atoms, or an alkylidene group having from 1 to 5 carbon atoms, y X represents an oxygen atom or a sulfur atom, c" Y represents -СК зво. Ide KZ and 25 are the same or different, and each represents a hydrogen atom; a halogen atom; an alkyl group having from 1 to 10 carbon atoms, which is optionally substituted with at least one substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group having from 1 to 5 carbon atoms, a carboxyl group, a mercapto group, an alkylthio group having from 1 to 5 carbon atoms, a guanidyl group, an optionally substituted phenyl group, an imidazolyl group, an indolyl group, -MNE"! (where KK"! represents a hydrogen atom, an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted pyridyl group, a tert-butoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group), -SOMNE "2 is "2 represents a hydrogen atom or -(CH 2)n -B'Z (where t is an integer from 7! to Bi in bo represents a hydrogen atom, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group)) and -OK"" (where KE" represents a chain-forming alkyl group having from 1 up to 5 carbon atoms, or a benzyl group); or an alkenyl group having from 2 to 10 carbon atoms, which is optionally substituted with at least one substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, an aminocarbonyl group, and a chain-forming alkoxy group , which has from 1 to 5 carbon atoms) or -СК"В8-СВУК 7. (where В", 8, ВЗ and ВО are the same or different and each represents a hydrogen atom; a halogen atom or an alkyl group that has from 1 up to 10 carbon atoms, which is optionally substituted by at least one substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group having from 71 to 5 carbon atoms, a carboxyl group, a mercapto group, an alkylthio group, which has from 17 to 5 carbon atoms, a guanidyl group, an optionally substituted phenyl group, an imidazolyl group, an indolyl group, -МНЕ "" (where 2"! represents a hydrogen atom, an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted pyridyl group, third house sicarbonyl group or benzyloxycarbonyl group), -"SOMNA"? (where K" represents a hydrogen atom or -(CH o)p-K'Z (where t is an integer from 1 to 5 and K represents a hydrogen atom, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group)) and -OK" U (where KE" represents a chain-forming alkyl group having from 1 to 5 carbon atoms, or a benzyl group), or VK" and EC, together with the carbon atoms to which they are attached, form a cycloalkyl group having from C to 8 carbon atoms, which is optionally substituted by at least one substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, an aminocarbonyl group, a chain-forming alkyl group having from 1 to 5 atoms carbon, and 79 forming a chain of an alkoxy group, which has from 1 to 5 carbon atoms; a cycloalkenyl group having from 4 to 8 carbon atoms, which is optionally substituted with at least one substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, an aminocarbonyl group, a chain-forming alkyl group , which has from 1 to 5 carbon atoms, and forming a chain of alkoxy group, which has from 1 to 5 carbon atoms; a bicycloalkyl group having from 5 to 10 carbon atoms, which is optionally substituted with at least one substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, an aminocarbonyl group, forming an alkyl chain a group having from 1 to 5 carbon atoms and a chain-forming alkoxy group having from 17 to 5 carbon atoms, or a bicycloalkenyl group having from 5 to 10 carbon atoms, which is optionally substituted with at least one substituent , selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a 25 amino group, an aminocarbonyl group, forming a chain of an alkyl group that has from 1 to 5 carbon atoms, and d) a chain-forming alkyl group that has from 1 to 5 carbon atoms), and 7 represents a hydrogen atom or an alkyl group having from 1 to 10 carbon atoms, which is optionally substituted by at least one substituent selected from the group consisting of a halogen atom, hydroxy alkyl group, a hydroxyalkyl group having from 1 to 5 carbon atoms, a carboxyl group, a mercapto group, an alkylthio group having from 1 to 5 carbon atoms, a guanidyl group, an optionally substituted phenyl c group, an imidazolyl group, an indolyl group, - ME" (where EC"! represents a hydrogen atom, an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted pyridyl group, a tert-butoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group), -"SOMNA"? (where K" represents a hydrogen atom or -(CH o)p-K "Z (where t is equal to a whole number from 1 to 5, and "Z represents a hydrogen atom, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, or a benzyloxycarbonyl group)) and -ОВ"" (where 2" represents a chain-forming alkyl group, having from 1 to 5 carbon atoms, or a benzyl group), or U and 7 together with the nitrogen atom to which they are attached form a cyclic amino group having from 2 to 2 carbon atoms, which is optionally substituted with at least by one substituent selected from the group "consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, forming a chain of an alkyl group having from c 1 to 5 carbon atoms, and -OB "Z (where KZ represents a chain-forming alkyl group, which has from 1 to 5 carbon atoms, an aminocarbonylmethyl group or a benzyl group)) and because of its pharmaceutically acceptable salt. Another aspect of the present invention relates to a cyanopyrrolidine derivative of formula (1), where B represents a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group having from 1 to 5 carbon atoms, or an alkyl group having from 1 to 5 carbon atoms, and 2 , each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group having from 17 to 5 carbon atoms, or an alkyl group having from 1 to 5 carbon atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Ще один аспект даного винаходу відноситься до похідного ціанопіролідину формули (1), де К" представляє о атом фтору або атом хлору, або його фармацевтично прийнятної солі. ка 250 Наступний аспект даного винаходу відноситься до похідного ціанопіролідину формули (1), де ЕК" представляє с» атом фтору і Е? представляє атом водню, або його фармацевтично прийнятної солі.Another aspect of the present invention relates to a cyanopyrrolidine derivative of the formula (1), where K" represents a fluorine atom or a chlorine atom, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. ka 250 The next aspect of the present invention relates to a cyanopyrrolidine derivative of the formula (1), where EC" represents c" fluorine atom and E? represents a hydrogen atom, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Ще один аспект даного винаходу відноситься до похідного ціанопіролідину формули (1), де ВЕ" представляє атом фтору і 7, ВЗ і Е7 представляють, кожний, атом водню, або його фармацевтично прийнятної солі.Another aspect of this invention relates to a cyanopyrrolidine derivative of formula (1), where VE" represents a fluorine atom and 7, BZ and E7 each represent a hydrogen atom, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Ще один аспект даного винаходу відноситься до похідного ціанопіролідину, представленого формулою (2): (Ф, Н ре рай м зак мі (2) бо су де Х, У і 7 мають зазначені вище значення, або його фармацевтично прийнятної солі.Another aspect of the present invention relates to the cyanopyrrolidine derivative represented by the formula (2): (F, H re ray m zak mi (2) where X, U and 7 have the above values, or its pharmaceutically acceptable salt.

Ще один аспект даного винаходу відноситься до похідного ціанопіролідину формули (1) або (2), де Х представляє атом кисню, або його фармацевтично прийнятної солі. 65 Ще один аспект даного винаходу відноситься до похідного ціанопіролідину формули (1) або (2), де У представляє -СНо-, або його фармацевтично прийнятної солі.Another aspect of this invention relates to a cyanopyrrolidine derivative of formula (1) or (2), where X represents an oxygen atom, or its pharmaceutically acceptable salt. 65 Another aspect of this invention relates to a cyanopyrrolidine derivative of formula (1) or (2), where U represents -СНо-, or its pharmaceutically acceptable salt.

Ще один аспект даного винаходу відноситься до похідного ціанопіролідину формули (1) або (2), де У представляє -СН 5- і 7 представляє розгалужену або циклічну алкільну групу, яка має від 4 до 10 атомів вуглецю, яка, необов'язково, заміщена, щонайменше, одним замісником, обраним із групи, яка складається з гідроксильної групи та гідроксіалкільної групи, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, або його фармацевтично прийнятної солі.Another aspect of the present invention relates to a cyanopyrrolidine derivative of formula (1) or (2), where U represents -CH 5- and 7 represents a branched or cyclic alkyl group having from 4 to 10 carbon atoms, which is optionally substituted , at least one substituent selected from the group consisting of a hydroxyl group and a hydroxyalkyl group having from 1 to 5 carbon atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Ще один аспект даного винаходу відноситься до похідного ціанопіролідину формули (1) або (2), де У представляє -СН 5- і 7 представляє трет-бутильну групу, (1-гідроксиметил)уциклопентильну групу або (2-гідрокси-1,1-диметил)етильну групу, або його фармацевтично прийнятної солі. 70 Ще один аспект даного винаходу відноситься до похідного ціанопіролідину формули (1) або (2), де У представляє -СЕ РЕЗ- (де КЕ? представляє атом водню) і 7 представляє атом водню, або його фармацевтично прийнятної солі.Another aspect of this invention relates to a cyanopyrrolidine derivative of formula (1) or (2), where U represents -CH 5- and 7 represents a tert-butyl group, (1-hydroxymethyl)ucyclopentyl group or (2-hydroxy-1,1- dimethyl)ethyl group, or its pharmaceutically acceptable salt. 70 Another aspect of the present invention relates to a cyanopyrrolidine derivative of formula (1) or (2), where U represents -CE RES- (where KE? represents a hydrogen atom) and 7 represents a hydrogen atom, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Ще один аспект даного винаходу відноситься до похідного ціанопіролідину формули (1) або (2), де У представляє -СЕРЕ.- (де Е? представляє атом водню, КЗ представляє розгалужену або циклічну алкільну групу, 75 яка має від З до 6 атомів вуглецю) і 7 представляє атом водню, або його фармацевтично прийнятної солі.Another aspect of this invention relates to a cyanopyrrolidine derivative of formula (1) or (2), where U represents -SERE.- (where E? represents a hydrogen atom, KZ represents a branched or cyclic alkyl group, 75 having from 3 to 6 carbon atoms ) and 7 represents a hydrogen atom or its pharmaceutically acceptable salt.

Ще один аспект даного винаходу відноситься до похідного ціанопіролідину формули (1) або (2), де У представляє -СНІСН(СН 53)21-, -СНІС(СНУ)51І- або -СН |ІСН(СНьЬ)СНьСН»І- і 7 представляє атом водню, або його фармацевтично прийнятної солі.Another aspect of the present invention relates to a cyanopyrrolidine derivative of the formula (1) or (2), where U represents -СНИСН(СН53)21-, -СНИС(СНУ)51И- or -СН |ИСН(СНЙ)СНХСН»И- and 7 represents a hydrogen atom, or its pharmaceutically acceptable salt.

Ще один аспект даного винаходу відноситься до фармацевтичного препарату, який включає як ефективний 20 інгредієнт вищевказане похідне ціанопіролідину або його фармацевтично прийнятну сіль.Another aspect of the present invention relates to a pharmaceutical preparation that includes as an effective ingredient the above-mentioned cyanopyrrolidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Ще один аспект даного винаходу відноситься до вищевказаного фармацевтичного препарату для профілактики або лікування захворювання або стану, який можна поліпшити інгібуванням дипептиділпептидазиAnother aspect of the present invention relates to the above pharmaceutical preparation for the prevention or treatment of a disease or condition that can be ameliorated by inhibition of dipeptidyl peptidase

ІМ.IM.

Ще один аспект даного винаходу відноситься до вищевказаного фармацевтичного препарату, де с 25 захворюванням або станом, який можна поліпшити інгібуванням дипептиділпептидази ІМ, є цукровий діабет. оAnother aspect of the present invention relates to the above pharmaceutical preparation, wherein the disease or condition that can be improved by inhibiting dipeptidyl peptidase IM is diabetes. at

Ще один аспект даного винаходу відноситься до вищевказаного фармацевтичного препарату, де захворюванням або станом, який можна поліпшити інгібуванням дипептиділпептидази ІМ, є імунне захворювання.Another aspect of the present invention relates to the above pharmaceutical preparation, where the disease or condition that can be improved by inhibiting IM dipeptidyl peptidase is an immune disease.

У даному винаході термін "ланцюг" означає нерозгалужений або розгалужений ланцюг.In the present invention, the term "chain" means a straight or branched chain.

Атом галогену означає атом фтору, атом хлору, атом брому або атом йоду. Го) 30 Алкоксигрупа, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, означає нерозгалужену, розгалужену або циклічну алкоксигрупу, прикладами якої є метоксигрупа, етоксигрупа, пропоксигрупа, ізопропоксигрупа, бутоксигрупа, с ізобутоксигрупа, трет-бутоксигрупа, циклопропілметоксигрупа, пентилоксигрупа та ізопентилоксигрупа. (ав)A halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom. Ho) 30 Alkoxy group having from 1 to 5 carbon atoms means a straight, branched or cyclic alkoxy group, examples of which are methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, c isobutoxy group, tert-butoxy group, cyclopropylmethoxy group, pentyloxy group and isopentyloxy group. (av)

Алкільна група, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, означає нерозгалужену, розгалужену або циклічну алкільну групу, прикладами якої є метильна група, етильна група, пропільна група, ізопропільна група, ч 35 циклопропільна група, бутильна група, ізобутильна група, втор-бутильна група, трет-бутильна група, їх циклобутильна група, циклопропілметильна група, пентильна група, ізопентильна група, циклопентильна група, циклобутилметильна група та 1-етилпропільна група.An alkyl group having from 1 to 5 carbon atoms means a straight, branched or cyclic alkyl group, examples of which are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl group, tert-butyl group, their cyclobutyl group, cyclopropylmethyl group, pentyl group, isopentyl group, cyclopentyl group, cyclobutylmethyl group and 1-ethylpropyl group.

Алкоксіїіміногрупа, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, означає іміногрупу, заміщену нерозгалуженою, « розгалуженою або циклічною алкоксигрупою, і прикладами її є метоксіїміногрупа, етоксііміногрупа, 40 пропоксіїміногрупа, ізопропоксіїміногрупа, бутоксіїміногрупа, ізобутоксіїміногрупа, трет-бутоксіїміногрупа, - с циклопропілметоксіїміногрупа, пентилоксіїміногрупа та ізопентилоксііміногрупа. "з Алкіліденова група, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, означає нерозгалужену, розгалужену або циклічну , алкіліденову групу і прикладами її є метиленова група, етиліденова група, пропіліденова група, ізопропіліденова група, бутиліденова група, ізобутиліденова група, циклопропілметиленова група та 45 пентиліденова група. -| Алкільна група, яка має від 1 до 10 атомів вуглецю, яка, необов'язково, заміщена, означає нерозгалужену, 1» розгалужену або циклічну алкільну групу, яка має від 1 до 10 атомів вуглецю, яка є заміщеною або незаміщеною і прикладами якої є метильна група, етильна група, пропільна група, ізопропільна група, бутильна група, («в) ізобутильна група, втор-бутильна група, трет-бутильна група, пентильна група, ізопентильна група, гексильна юю 50 група, гептильна група, октильна група, нонільна група, децильна група, циклоалкільну групу, яка має від З до атомів вуглецю (наприклад, циклопропільну групу, циклобутильну групу, циклопентильну групу, сю» циклобутилметильну групу, циклогексильну групу, циклогептильну групу або циклооктильну групу), циклоалкенільну групу, яка має від 4 до 8 атомів вуглецю (наприклад, циклобутенильну групу, циклопентенільну групу, циклогексенільну групу, циклогептенільну групу або циклооктенільну групу), біциклоалкільну групу, яка має від 5 до 10 атомів вуглецю, яка, необов'язково, заміщена (наприклад, біциклопентильну групу, біциклогексильну групу, біциклогептильну групу, біциклооктильну групу, біциклононільну групу або о біциклодецильну групу), біциклоалкенільну групу, яка має від 5 до 10 атомів вуглецю, що, необов'язково, іме) заміщена (наприклад, біциклопентенільну групу, біциклогексенільну групу, біциклогептенільну групу, біциклооктенільну групу, біциклононенільну групу або біциклодеценільну групу), місточкову циклічну 60 вуглеводневу групу (наприклад, адамантильну групу, борнільну групу, норборнільну групу, пінанільну групу, туйілову групу, карилову групу або камфанілову групу) і алкільну групу, атом водню якої заміщений, щонайменше, одним замісником, обраним із групи, яка складається з атома галогену, гідроксильної групи, гідроксіалкільної групи, яка має від 71 до 5 атомів вуглецю, карбоксильної групи, меркаптогрупи, алкілтіогрупи, яка має від 17 до 5 атомів вуглецю, гуанідильної групи, необов'язково заміщеної фенільної 65 групи, імідазолільної групи, індолільної групи, -МНЕ " (де К"! представляє атом водню, необов'язково заміщену фенільну групу, необов'язково заміщену піридильну групу, трет-бутоксикарбонільну групу або бензилоксикарбонільну групу), -СОМНЕ"? (де В"? представляє атом водню або -(СН 5)1-К'З (де т дорівнює цілому числу від 1 до 5 і К представляє атом водню, метоксикарбонільну групу, етоксикарбонільну групу або бензилоксикарбонільну групу)) і -ОК"Я (де Е"" представляє нерозгалужену або розгалужену алкільну групу, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, або бензильну групу).Alkoxyimino group having from 1 to 5 carbon atoms means an imino group substituted with a straight, branched or cyclic alkoxy group, and examples thereof are methoxyimino, ethoxyimino, 40 propoxyimino, isopropoxyimino, butoxyimino, isobutoxyimino, tert-butoxyimino, cyclopropylimino, isopentyloxyimino group. "z Alkylidene group having from 1 to 5 carbon atoms means a straight, branched or cyclic alkylidene group and examples thereof are methylene group, ethylidene group, propylidene group, isopropylidene group, butylidene group, isobutylidene group, cyclopropylmethylene group and 45pentylidene group group. -|Alkyl group having from 1 to 10 carbon atoms, which is optionally substituted, means a straight, 1" branched or cyclic alkyl group having from 1 to 10 carbon atoms, which is substituted or unsubstituted and examples of which are methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, (c) isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, hexyl group, heptyl group, octyl group, nonyl group, decyl group, cycloalkyl group having from C to carbon atoms (eg, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclobutylmethyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, or a cyclooctyl group), a cycloalkenyl group that has 4 to 8 carbon atoms (eg, a cyclobutenyl group, a cyclopentenyl group, a cyclohexenyl group, a cycloheptenyl group, or a cyclooctenyl group), a bicycloalkyl group that has 5 to 10 carbon atoms carbon, which is optionally substituted (for example, bicyclopentyl group, bicyclohexyl group, bicycloheptyl group, bicyclooctyl group, bicyclononyl group or o bicyclodecyl group), bicycloalkenyl group, which has from 5 to 10 carbon atoms, which, optionally, ime) substituted (e.g., bicyclopentenyl group, bicyclohexenyl group, bicycloheptenyl group, bicyclooctenyl group, bicyclononenyl group, or bicyclodecenyl group), bridged cyclic 60 hydrocarbon group (e.g., adamantyl group, bornyl group, norbornyl group, pinanyl group, thuyl group, caryl group or a campanyl group) and an alkyl group whose hydrogen atom is substituted, which at least one substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group having from 71 to 5 carbon atoms, a carboxyl group, a mercapto group, an alkylthio group having from 17 to 5 carbon atoms, a guanidyl group, neoob necessarily substituted phenyl 65 group, imidazolyl group, indolyl group, -MNE " (where K"! represents a hydrogen atom, optionally substituted phenyl group, optionally substituted pyridyl group, tert-butoxycarbonyl group or benzyloxycarbonyl group), -SOMNE" (where B" represents a hydrogen atom or -(CH 5)1-K'Z (where t is an integer from 1 to 5 and K represents a hydrogen atom, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group)) and -OK"Y (where E"" represents a straight or branched alkyl group having from 1 to 5 atoms carbon, or a benzyl group).

Прикладами заміщеної фенільної групи необов'язково заміщеної фенільної групи є фенільна група, заміщена, щонайменше, одним замісником, обраним із групи, яка складається з гідроксильної групи та нерозгалуженої або розгалуженої алкоксигрупи, яка має від 17 до 5 атомів вуглецю (наприклад, 4-гідроксифенільна група абоExamples of a substituted phenyl group of an optionally substituted phenyl group are a phenyl group substituted with at least one substituent selected from the group consisting of a hydroxyl group and a straight- or branched-chain alkoxy group having from 17 to 5 carbon atoms (eg, 4-hydroxyphenyl group or

З,4-ди-метоксифенільна група). 70 Прикладами заміщеної піридильної групи необов'язково заміщеної піридильної групи (наприклад, піридин-2-ільної групи) є піридильна група, заміщена, щонайменше, одним замісником, обраним із групи, яка складається з ціаногрупи, нітрогрупи, атома галогену та амінокарбонільної групи (наприклад, 5-ціанопіридин-2-ільна група, 5-нітропіридин-2-ільна група, хлорпіридин-2-ільна група або 5-амінокарбонілпіридин-2-ільна група).C,4-di-methoxyphenyl group). 70 Examples of a substituted pyridyl group optionally substituted pyridyl group (e.g., a pyridin-2-yl group) are a pyridyl group substituted with at least one substituent selected from the group consisting of a cyano group, a nitro group, a halogen atom, and an aminocarbonyl group (e.g. , 5-cyanopyridin-2-yl group, 5-nitropyridin-2-yl group, chloropyridin-2-yl group or 5-aminocarbonylpyridin-2-yl group).

Прикладами гідроксіалкільної групи, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, є гідроксиметильна група, 1-гідроксіеетильна група, 2-гідроксеетильна група, 1-гідроксипропільна група, 2-гідроксипропільна група,Examples of a hydroxyalkyl group having from 1 to 5 carbon atoms are a hydroxymethyl group, a 1-hydroxyethyl group, a 2-hydroxyethyl group, a 1-hydroxypropyl group, a 2-hydroxypropyl group,

З-гідроксипропільна група, 1-(гідроксиметил)етильна група, 1-гідрокси-1-метилетильна група, 4-гідроксибутильна група та 5-гідроксипентильна група.3-hydroxypropyl group, 1-(hydroxymethyl)ethyl group, 1-hydroxy-1-methylethyl group, 4-hydroxybutyl group and 5-hydroxypentyl group.

Прикладами алкілтіогрупи, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, є метилтіогрупа, етилтіогрупа, пропілтіогрупа, ізопропілтіогрупа, бутилтіогрупа, трет-бутилтіогрупа та пентилтіогрупа.Examples of an alkylthio group having from 1 to 5 carbon atoms are methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, tert-butylthio, and pentylthio.

Алкенільна група, яка має від 2 до 10 атомів вуглецю, яка, необов'язково, заміщена, означає нерозгалужену, розгалужену або циклічну алкенільну групу, яка має від 2 до 10 атомів вуглецю, яка є заміщеною або незаміщеною і прикладами якої є алкенільні групи (наприклад, вінільна група, алільна група, пропенільна група, ізопропенільна група, бутенільна група, ізобутенільна група, пентенільна група, гексенільна група, СМ гептенільна група, октенільна група, циклопентенільна група або циклогексенільна група) і алкенільна група, о атом водню якої замінений, щонайменше, однією групою, обраною з групи, яка складається з атома галогену, гідроксильної групи, карбоксильної групи, аміногрупи, амінокарбонільної групи і нерозгалуженої або розгалужений алкоксигрупи, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю.An alkenyl group having from 2 to 10 carbon atoms, which is optionally substituted, means a straight, branched or cyclic alkenyl group having from 2 to 10 carbon atoms, which is substituted or unsubstituted, and examples of which are alkenyl groups ( e.g., vinyl group, allyl group, propenyl group, isopropenyl group, butenyl group, isobutenyl group, pentenyl group, hexenyl group, CM heptenyl group, octenyl group, cyclopentenyl group, or cyclohexenyl group) and alkenyl group with at least one hydrogen atom substituted , one group selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, an aminocarbonyl group, and a straight or branched alkoxy group having from 1 to 5 carbon atoms.

Циклоалкільна група, яка має від З до 8 атомів вуглецю, яка є необов'язково заміщеною, означає со циклоалкільну групу, яка є заміщеною або незаміщеною, і прикладами якої є циклоалкільна група (наприклад, циклопропільна група, циклобутильна група, циклопентильна група, циклогексильна група, циклогептильна група с або циклооктильна група) і циклоалкільна група, атом водню якої заміщений, щонайменше, одним замісником, (ав) обраним із групи, яка складається з атома галогену, гідроксильної групи, карбоксильної групи, аміногрупи, амінокарбонільної групи, нерозгалуженої або розгалуженої алкільної групи, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, З | нерозгалуженої або розгалуженої алкоксигрупи, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю. ї-A cycloalkyl group having from 3 to 8 carbon atoms, which is optionally substituted, means a cycloalkyl group which is substituted or unsubstituted, and examples of which are a cycloalkyl group (for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group , a cycloheptyl group c or a cyclooctyl group) and a cycloalkyl group, the hydrogen atom of which is replaced by at least one substituent, (а) selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, an aminocarbonyl group, a straight or branched alkyl group having from 1 to 5 carbon atoms, C | unbranched or branched alkoxy group having from 1 to 5 carbon atoms. uh-

Циклоалкенільна група, яка має від 4 до 8 атомів вуглецю, що є необов'язково заміщеною, означає циклоалкенільну групу, яка є заміщеною або незаміщеною, і прикладами якої є циклоалкенільна група (наприклад, циклобутенільна група, циклопентенільна група, циклогексенільна група, циклогептенільна група або « циклооктенільна група) і циклоалкенільна група, атом водню якої заміщений, щонайменше, одним замісником, обраним із групи, яка складається з атома галогену, гідроксильної групи, карбоксильної групи, аміногрупи, - с амінокарбонільної групи, нерозгалуженої або розгалуженої алкільної групи, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, а і нерозгалуженої або розгалуженої алкоксигрупи, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю. "» Біциклоалкільна група, яка має від 5 до 10 атомів вуглецю, яка є необов'язково заміщеною, означає біциклоалкільну групу, яка є заміщеною або незаміщеною, і прикладами якої є біциклоалкільна група (наприклад, біциклопентильна група, біциклогексильна група, біциклогептильна група, біциклооктильна група, -і біциклононільна група або біциклодецильна група) і біциклоалкільна група, атом водню якої заміщений, їз щонайменше, одним замісником, обраним із групи, яка складається з атома галогену, гідроксильної групи, карбоксильної групи, аміногрупи, амінокарбонільної групи, нерозгалуженої або розгалуженої алкільної групи, (ав) яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, і нерозгалуженої або розгалуженої алкоксигрупи, яка має від 1 до 5 атомів 7 50 вуглецю.A cycloalkenyl group having from 4 to 8 carbon atoms which is optionally substituted means a cycloalkenyl group which is substituted or unsubstituted, and examples of which are a cycloalkenyl group (eg, a cyclobutenyl group, a cyclopentenyl group, a cyclohexenyl group, a cycloheptenyl group, or " cyclooctenyl group) and a cycloalkenyl group, the hydrogen atom of which is replaced by at least one substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, an aminocarbonyl group, a straight or branched alkyl group, which has from 1 to 5 carbon atoms, and an unbranched or branched alkoxy group, which has from 1 to 5 carbon atoms. "" Bicycloalkyl group having 5 to 10 carbon atoms, which is optionally substituted, means a bicycloalkyl group which is substituted or unsubstituted, and examples of which are bicycloalkyl group (eg, bicyclopentyl group, bicyclohexyl group, bicycloheptyl group, bicyclooctyl group, -and a bicyclononyl group or a bicyclodecyl group) and a bicycloalkyl group, the hydrogen atom of which is substituted by at least one substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, an aminocarbonyl group, an unbranched or branched alkyl group, (a) having from 1 to 5 carbon atoms, and an unbranched or branched alkoxy group having from 1 to 5 carbon atoms.

Біциклоалкенільна група, яка має від 5 до 10 атомів вуглецю, яка є необов'язково заміщеною, означає сю біциклоалкенільну групу, яка є заміщеною або незаміщеною, і прикладами якої є біциклоалкенільні групи (наприклад, біциклопентенільна група, біциклогексенільна група, біциклогептенільна група, біциклооктенільна група, біциклононенільна група або біциклодеценільна група) і біциклоалкенільна група, атом водню якої заміщений, щонайменше, одним замісником, обраним із групи, яка складається з атома галогену, гідроксильної групи, карбоксильної групи, аміногрупи, амінокарбонільної групи, нерозгалуженої або розгалуженої алкільної о групи, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, і нерозгалуженої або розгалуженої алкоксигрупи, яка має від 1 до 5 іме) атомів вуглецю.A bicycloalkenyl group having from 5 to 10 carbon atoms which is optionally substituted means a bicycloalkenyl group which is substituted or unsubstituted, and examples of which are bicycloalkenyl groups (eg, bicyclopentenyl group, bicyclohexenyl group, bicycloheptenyl group, bicyclooctenyl group , a bicyclononenyl group or a bicyclodecenyl group) and a bicycloalkenyl group, the hydrogen atom of which is replaced by at least one substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, an aminocarbonyl group, a straight or branched alkyl o group, which has from 1 to 5 carbon atoms, and a straight or branched alkoxy group having from 1 to 5 carbon atoms.

Циклічна аміногрупа, яка має від 2 до 10 атомів вуглецю, яка є необов'язково заміщеною, означає циклічну 60 аміногрупу, яка має, щонайменше, один атом азоту і має, необов'язково, щонайменше, один атом кисню та атом сірки у кільці, і є заміщеною або незаміщеною і прикладами якої є циклічна аміногрупа (наприклад, азиридильна група, азетидильна група, піролідильна група, імідазолідильна група, оксазолідильна група, тіазолідильна група, піперидильна група, морфолінільна група, азабіциклогептильна група або азабіциклооктильна група), циклічна аміногрупа, яка конденсована з кільцем бензолу або кільцем піридину, і циклічна аміногрупа 65 (включаючи групи, які є конденсованими з кільцем бензолу або кільцем піридину), атом водню якої заміщений, щонайменше, однією групою, обраною з групи, яка складається з атома галогену, гідроксильної групи,A cyclic amino group having from 2 to 10 carbon atoms, which is optionally substituted, means a cyclic amino group having at least one nitrogen atom and optionally having at least one oxygen atom and a sulfur atom in the ring, and is substituted or unsubstituted and examples of which are a cyclic amino group (eg, aziridyl group, azetidyl group, pyrrolidyl group, imidazolidyl group, oxazolidyl group, thiazolidyl group, piperidyl group, morpholinyl group, azabicycloheptyl group, or azabicyclooctyl group), a cyclic amino group which is fused with a benzene ring or a pyridine ring, and a cyclic amino group 65 (including groups that are fused to a benzene ring or a pyridine ring), the hydrogen atom of which is replaced by at least one group selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group,

аміногрупи, нерозгалуженої або розгалуженої алкільної групи, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, і -ОВ З (де КЗ представляє нерозгалужену або розгалужену алкільну групу, яка має від 71 до 5 атомів вуглецю, амінокарбонілметильну групу або бензильну групу).an amino group, a straight or branched alkyl group having from 1 to 5 carbon atoms, and -OB C (where KZ represents a straight or branched alkyl group having from 71 to 5 carbon atoms, an aminocarbonylmethyl group or a benzyl group).

Прикладами фармацевтично прийнятної солі є солі з мінеральними кислотами, такими як сірчана кислота, хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота або фосфорна кислота, і солі з органічними кислотами, такими як оцтова кислота, щавлева кислота, молочна кислота, винна кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, трифтороцтова кислота або метансульфонова кислота.Examples of a pharmaceutically acceptable salt are salts with mineral acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid or phosphoric acid, and salts with organic acids such as acetic acid, oxalic acid, lactic acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, trifluoroacetic acid or methanesulfonic acid.

Переважними сполуками даного винаходу є наступні сполуки: 70 З точки зору активності за інгібуванням ОРР ІМ, ЕК", переважно, представляє атом галогену і, особливо переважно, атом фтору. В, переважно, представляє атом водню або атом галогену і, особливо переважно, атом водню.The preferred compounds of this invention are the following compounds: 70 From the point of view of ORP inhibition activity IM, EC" preferably represents a halogen atom and, especially preferably, a fluorine atom. B, preferably represents a hydrogen atom or a halogen atom and, especially preferably, an atom hydrogen

У формулі (1) або (2), коли М представляє -СН»-, 7 представляє, переважно, алкільну групу, яка має від 1 до 10 атомів вуглецю, яка є, необов'язково, заміщеною, щонайменше, одним замісником, обраним із групи, яка 715 складається з гідроксильної групи, алкоксигрупи, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, гідроксіалкільної групи, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, необов'язково заміщеної фенільної групи і -«МНЕ " (де Б"! представляє необов'язково заміщену піридильну групу). У цьому випадку 7, переважно, представляє розгалужену або циклічну алкільну групу, яка має від 4 до 10 атомів вуглецю, яка, необов'язково, заміщена, щонайменше, одним замісником, обраним із групи, яка складається з гідроксильної групи, гідроксіалкільної групи, яка має від 1 20 до 5 атомів вуглецю, і алкоксигрупи, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, і, особливо переважно, розгалужену алкільну групу, яка має від 4 до 10 атомів вуглецю, яка, необов'язково, є заміщеною, щонайменше, одним замісником, обраним із групи, яка складається з гідроксильної групи і гідроксіалкільної групи, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, циклоалкільну групу, яка має від 4 до 10 атомів вуглецю, або адамантильну групу, і найбільш переважно, трет-бутильну групу, (1-гідроксиметил)циклопентильну групу або СМ 25 (2-гідрокси-1,1-диметил)етильну групу. г)In formula (1) or (2), when M represents -CH»-, 7 represents, preferably, an alkyl group having from 1 to 10 carbon atoms, which is, optionally, substituted by at least one substituent selected from a group consisting of a hydroxyl group, an alkoxy group having from 1 to 5 carbon atoms, a hydroxyalkyl group having from 1 to 5 carbon atoms, an optionally substituted phenyl group and -"MNE" (where B"! represents an optionally substituted pyridyl group). In this case, 7 preferably represents a branched or cyclic alkyl group having from 4 to 10 carbon atoms, which is optionally substituted with at least one substituent selected from the group consisting of a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group, which has from 1 20 to 5 carbon atoms, and an alkoxy group having from 1 to 5 carbon atoms, and, particularly preferably, a branched alkyl group having from 4 to 10 carbon atoms, which is optionally substituted with at least one substituent selected from the group consisting of a hydroxyl group and a hydroxyalkyl group having from 1 to 5 carbon atoms, a cycloalkyl group having from 4 to 10 carbon atoms, or an adamantyl group, and most preferably, a tert-butyl group, (1-hydroxymethyl)cyclopentyl group or CM 25 (2-hydroxy-1,1-dimethyl)ethyl group. d)

У формулі (1) або (2) переважно, щоб, коли У представляє -СВ ?Е2- (де 2? представляє атом водню, В 5 представляє необов'язково заміщену алкільну групу, яка має від 1 до 10 атомів вуглецю) або -«СВЕ "В8-СВУв0- (де 8 ії в' представляють, кожний, водень і К 7 і во разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, со зр утворюють циклоалкільну групу, яка має від З до 8 атомів вуглецю), 7 представляв Н або -СН».In formula (1) or (2), it is preferable that when U represents -СВ ?E2- (where 2? represents a hydrogen atom, B 5 represents an optionally substituted alkyl group having from 1 to 10 carbon atoms) or - "СВЕ "В8-СВУв0- (where 8 and в' represent, each, hydrogen and K 7 and во, together with the carbon atoms to which they are attached, so zp form a cycloalkyl group having from 3 to 8 carbon atoms), 7 represented H or -CH".

У цьому випадку далі переважно, щоб, коли У представляє -СК 5до. їде во представляє атом водню, К 6 с представляє розгалужену або циклічну алкільну групу, яка має від З до 6 атомів вуглецю, яка, необов'язково, о заміщена щонайменше, одним замісником, обраним із групи, яка складається з гідроксильної групи і -ОК14 (де К "Я представляє нерозгалужену або розгалужену алкільну групу, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, ч 35 або бензильну групу)), 7 представляв атом водню. Далі переважно, щоб, коли У представляє -СВ ЗВб-(де 5 її представляє атом водню і КЗ представляє розгалужену або циклічну алкільну групу, яка має від З до 6 атомів вуглецю), 7 представляв атом водню, і, особливо переважно, щоб, коли У представляє -СНІСН(ІСН 3)21І-, -СНІССН»)5І- або -СНІСН(СНІІСНЬСНУІ., 7 представляв атом водню. «In this case, it is further preferred that, when U represents -SK 5do. where represents a hydrogen atom, K 6 c represents a branched or cyclic alkyl group having from 3 to 6 carbon atoms, which is optionally substituted by at least one substituent selected from the group consisting of a hydroxyl group and -OK14 (where K "I represents an unbranched or branched alkyl group having from 1 to 5 carbon atoms, h 35 or a benzyl group)), 7 represented a hydrogen atom. Further, it is preferable that when U represents -СВ ЗВб-(where 5 its represents a hydrogen atom and KZ represents a branched or cyclic alkyl group having from C to 6 carbon atoms), 7 represents a hydrogen atom, and, especially preferably, when U represents -СНИСН(ИСН 3)21И-, -СНИСН») 5I- or -SNISN(SNIISNSNUI., 7 represented a hydrogen atom. "

У формулі (1) або (2), переважними прикладами необов'язково заміщеної циклічної аміногрупи, яка має від 2 40 до 10 атомів вуглецю, яка утворена У і 7 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, є піролідильна група, но) с піперидильна група і циклічна аміногрупа, яка утворена конденсацією піролідильної групи або піперидильної "з групи з кільцем бензолу, і переважний замісник її включає гідроксильну групу або -ОВ "З (де К"? має зазначені вище значення).In formula (1) or (2), preferred examples of an optionally substituted cyclic amino group having from 2 40 to 10 carbon atoms, which is formed by U and 7 together with the nitrogen atom to which they are attached, is a pyrrolidyl group, but) c is a piperidyl group and a cyclic amino group, which is formed by the condensation of a pyrrolidyl group or a piperidyl "z group with a benzene ring, and its preferred substituent includes a hydroxyl group or -OB "Z (where K?) has the above values).

Сполуки даного винаходу можуть інгібувати дипептиділплпептидазу ІМ і, отже, вони підвищують активність інсуліну, підвищують метаболізм глюкози і можуть сприяти інгібуванню метаболізму нейропептиду У, інгібуванню - активності Т-клітин, інгібуванню адгезії ракових клітин до ендотелію і профілактики інвазії вірусів ВІЛ у т» лімфоцити.The compounds of this invention can inhibit IM dipeptidyl peptidase and, therefore, they increase the activity of insulin, increase glucose metabolism and can contribute to inhibition of neuropeptide B metabolism, inhibition of T-cell activity, inhibition of adhesion of cancer cells to the endothelium, and prevention of invasion of HIV viruses into T lymphocytes.

Відповідно до цього, даний винахід відноситься до фармацевтичного препарату для профілактики або о лікування захворювань або станів, які можна поліпшити інгібуванням дипептиділлептидази ІМ, наприклад, ко 50 цукрового діабету (особливо типу 2), імунних захворювань, артриту, ожиріння, остеопорозу, станів толерантності до глюкози, доброякісній гіпертрофії простати або шкірних хвороб. с» Фармацевтичний препарат для імунних захворювань включає імуносупресори для трансплантації тканин, наприклад, інгібітори вивільнення цитокіну при різних аутоїмунних захворюваннях, таких як запальний ентерит, розсіяний склероз або хронічний ревматоїдний артрит (КА), лікарські засоби, корисні для профілактики або 99 лікування СНІДу внаслідок запобігання інвазії ВІЛ у Т-клітини, лікарські засоби для запобігання утворенняAccordingly, the present invention relates to a pharmaceutical preparation for the prevention or treatment of diseases or conditions that can be ameliorated by inhibition of IM dipeptidyl leptidase, for example, diabetes mellitus (especially type 2), immune diseases, arthritis, obesity, osteoporosis, states of tolerance to glucose, benign prostatic hypertrophy or skin diseases. c» Pharmaceutical preparation for immune diseases includes immunosuppressants for tissue transplantation, for example, inhibitors of cytokine release in various autoimmune diseases such as inflammatory enteritis, multiple sclerosis or chronic rheumatoid arthritis (RA), drugs useful for the prevention or 99 treatment of AIDS due to the prevention HIV invasion of T-cells, drugs to prevent formation

ГФ) метастаз, особливо, запобігання утворення метастаз раку молочної залози або простати у легені. юю Фармацевтичний препарат даного винаходу можна вводити системно або місцево, пероральним або парентеральним, наприклад, ректальним, підшкірним, внутрім'язовим, внутрішньовенним або підшкірним способом. 60 Для використання сполуки даного винаходу у виді фармацевтичного препарату будь-яку лікарську форму можна належним чином вибрати, за необхідністю, із твердих композицій, рідких композицій та інших композицій.HF) metastasis, in particular, preventing the formation of breast or prostate cancer metastases in the lungs. The pharmaceutical preparation of this invention can be administered systemically or locally, orally or parenterally, for example, rectal, subcutaneous, intramuscular, intravenous or subcutaneous. 60 For use of the compound of the present invention as a pharmaceutical preparation, any dosage form may be suitably selected, as appropriate, from solid compositions, liquid compositions, and other compositions.

Фармацевтичний препарат даного винаходу можна одержати змішуванням сполуки даного винаходу з фармацевтично прийнятними носіями. Зокрема, таблетки, пігулки, капсули, гранули, порошки, тонкоподрібнені порошки, розчини, емульсії, суспензії або ін'єкці можна одержати додаванням придатних ексципієнтів, бо наповнювачів, зв'язуючих, дезінтеграторів, агентів для утворення покриття, цукрових агентів для утворення покриття, регуляторів рН, солюбілізуючих агентів або водяних або неводних розчинників відповідно до загальноприйнятих способів одержання фармацевтичних препаратів. Ексципієнти та наповнювачі включають лактозу, стеарат магнію, крохмаль, тальк, желатин, агар, пектин, аравійську камедь, маслинове масло, кунжутне масло, масло какао, етиленгліколь та інші загальноприйняті речовини.The pharmaceutical preparation of this invention can be obtained by mixing the compound of this invention with pharmaceutically acceptable carriers. In particular, tablets, pills, capsules, granules, powders, finely divided powders, solutions, emulsions, suspensions or injections can be obtained by adding suitable excipients, because fillers, binders, disintegrants, coating agents, sugar coating agents, pH regulators, solubilizing agents or aqueous or non-aqueous solvents in accordance with the generally accepted methods of obtaining pharmaceutical preparations. Excipients and fillers include lactose, magnesium stearate, starch, talc, gelatin, agar, pectin, gum arabic, olive oil, sesame oil, cocoa butter, ethylene glycol and other common substances.

Крім того, сполуки даного винаходу можна виготовляти у формі сполуки включення з о, Д- або у-циклодекстрином або метилованим циклодекстрином.In addition, the compounds of this invention can be made in the form of an inclusion compound with o, D- or y-cyclodextrin or methylated cyclodextrin.

Доза сполуки даного винаходу змінюється в залежності від захворювання, стану, маси тіла, віку, статі, способу введення, але доза для дорослої людини, переважно, становить приблизно від 1 до приблизно 70 З000Омг/кг маси тіло-день для перорального введення, і, особливо переважно, приблизно від 10 до приблизно 200мг/кг маси тіло-день, її можна вводити одноразово або у виді розділеної загальної дози.The dose of a compound of this invention varies depending on the disease, condition, body weight, age, sex, route of administration, but the dose for an adult is preferably from about 1 to about 70 3000 ug/kg body weight-day for oral administration, and, particularly preferably, from about 10 to about 200 mg/kg body weight/day, which can be administered as a single dose or as a divided total dose.

Сполуки формули (І) можна одержати загальними способами одержання.Compounds of formula (I) can be obtained by general methods of preparation.

Загальний спосіб одержання!) | в! р-р оGeneral method of obtaining!) | in! Mr. O

Да В Ка В з де Х, М, 7, В", 2, ВЗ та КЕ" мають зазначені вище значення, Ка представляє ціаногрупу, амінокарбонільну групу або алкоксикарбонільну групу і КЬ представляє захисну групу аміногрупи.Da B Ka B z where X, M, 7, B", 2, BZ and KE" have the above values, Ka represents a cyano group, an aminocarbonyl group or an alkoxycarbonyl group and Kb represents a protective group of an amino group.

Видалення захисної групи можна проводити способом, описаним у Ргоїесіїме Сгоишрз іп Огдапіс Зупіпезіз Бу счRemoval of the protective group can be carried out by the method described in

Тпеодога МУ. Сгеепе апа Рейег б. М. УМІВ. (о)Tpeodoga MU. Sgeepe apa Reyeg b. M. UMIV. (at)

Наприклад, сполука, у якої КО представляє групу, яку потрібно видалити кислотою (наприклад, трет-бутоксикарбонільну групу, тритильну групу або о-нітробензолсульфенільну групу), можна звільнити від захисної групи з використанням кислоти, такої як хлористоводнева кислота, сірчана кислота, трифтороцтова со кислота, п-толуолсульфонова кислота або метансульфонова кислота. У цьому випадку видалення захисної групи можна проводити з використанням кислоти, яку розбавляють або розчиняють в органічному розчиннику се або воді. Реакцію можна проводити при температурі від -50 до 502. Прикладами органічного розчинника є о етанол, метанол, тетрагідрофуран, М,М-диметилформамід, дихлорметан, хлороформ та 1,2-дихлоретан. Крім того, наприклад, сполука, у якої КБ представляє групу, яку потрібно видалити гідрогенолізом (наприклад, «І з бензилоксикарбонільну групу), можна видалити гідрогенолізом з використанням металевого каталізатора М (наприклад, паладію). Розчинник, що використовують, включає інертний у реакції розчинник (наприклад, етанол, метанол, тетрагідрофуран або етилацетат). Реакцію можна проводити при температурі від О до 10020. Крім того, дану взаємодію можна також проводити з використанням газоподібного водню або з використанням комбінації реагентів (наприклад, мурашина кислота-форміат амонію). Як інший приклад, сполука, у якої Кр « 70 представляє захисну групу, яку потрібно видалити основою (наприклад, флуоренілоксикарбонільна група), з с можна звільнити від захисної групи з використанням основи (наприклад, діетиламіну, піперидину, аміаку, гідроксиду натрію або карбонату калію). Ці основи можна використовувати безпосередньо або після розведення, з розчинення або суспендування в розчиннику. У цьому випадку прикладами розчинника, що використовують, є вода, етанол, метанол, тетрагідрофуран, М,М-диметилформамід, дихлорметан, хлороформ та 1,2-дихлоретан.For example, a compound in which KO represents a group to be removed by acid (eg, a tert-butoxycarbonyl group, a trityl group, or an o-nitrobenzenesulfenyl group) can be deprotected using an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, acid, p-toluenesulfonic acid or methanesulfonic acid. In this case, the removal of the protective group can be carried out using an acid that is diluted or dissolved in an organic solvent or water. The reaction can be carried out at a temperature from -50 to 502. Examples of organic solvents are ethanol, methanol, tetrahydrofuran, M,M-dimethylformamide, dichloromethane, chloroform and 1,2-dichloroethane. In addition, for example, a compound in which KB represents a group to be removed by hydrogenolysis (eg, "I from a benzyloxycarbonyl group) can be removed by hydrogenolysis using a metal catalyst M (eg, palladium). The solvent used includes a reaction-inert solvent (eg, ethanol, methanol, tetrahydrofuran, or ethyl acetate). The reaction can be carried out at a temperature from 0 to 10020. In addition, this interaction can also be carried out using hydrogen gas or using a combination of reagents (for example, formic acid-ammonium formate). As another example, a compound in which Cr 70 represents a protecting group to be removed by a base (e.g., a fluorenyloxycarbonyl group) can be deprotected using a base (e.g., diethylamine, piperidine, ammonia, sodium hydroxide, or potassium carbonate ). These bases can be used directly or after dilution, from dissolution or suspension in a solvent. In this case, examples of the solvent used are water, ethanol, methanol, tetrahydrofuran, M,M-dimethylformamide, dichloromethane, chloroform and 1,2-dichloroethane.

Реакцію можна проводити при температурі від О до 10090. Крім того, сполука, у якої КО представляє групу, -І яку потрібно видалити металевим каталізатором (наприклад, алілоксикарбонільну групу), можна видалити з використанням, наприклад, тетракіс(трифенілфосфін)паладію як каталізатора або реагента в інертному у реакції ве розчиннику (наприклад, дихлорметані, хлороформі або тетрагідрофурані). Реакцію можна проводити при о температурі від О до 1009С, 20 ЇСхема реакцій 21 : « ше ЩИ и й у ДЗ кв КаThe reaction can be carried out at a temperature of from 0 to 10090. In addition, a compound in which KO is a -I group to be removed by a metal catalyst (eg, an allyloxycarbonyl group) can be removed using, for example, tetrakis(triphenylphosphine)palladium as a catalyst or of the reactant in the inert reaction in the solvent (for example, dichloromethane, chloroform or tetrahydrofuran). The reaction can be carried out at a temperature from 0 to 1009C, 20 IScheme of reactions 21:

ГФ) де Х, М, 7, В", 2, КЗ, 7 і Ка мають зазначені вище значення і Кс представляє відхідну групу (наприклад, з атом галогену або сульфонілоксигрупу) або групу, здатну перетворитися у відхідну групу.HF) where X, M, 7, B", 2, KZ, 7 and Ka have the above values and Ks represents a leaving group (for example, a halogen atom or a sulfonyloxy group) or a group capable of becoming a leaving group.

Наприклад, сполука, у якої Кс представляє відхідну групу (наприклад, атом хлору, атом брому, атом йоду, метансульфонілоксигрупу або п-толуолсульфонілоксигрупу), можна піддати реакції заміщення з використанням 60 первинного аміну (27-МН»о) (наприклад, етиламіну, ізопропіламіну, трет-бутиламіну, бензиламіну, заміщеного бензиламіну, фенетиламіну, заміщеного фенетиламіну або 2-(заміщений піридиламіно)детиламіну). У цьому випадку амін можна використовувати у надлишковій кількості або, в альтернативному випадку, основу можна додати додатково. Прикладами основи, яку можна додати, є амін (наприклад, триетиламін або діізопропілетиламін) або неорганічна основа, наприклад, карбонат калію). Якщо необхідно, для прискорення бо реакції можна додати, наприклад, йодид натрію. Розчинник для реакції включає інертний у реакції розчинник,For example, a compound in which Ks represents a leaving group (e.g., a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methanesulfonyloxy group, or a p-toluenesulfonyloxy group) can be subjected to a substitution reaction using a 60 primary amine (27-MH»o) (e.g., ethylamine, isopropylamine, tert-butylamine, benzylamine, substituted benzylamine, phenethylamine, substituted phenethylamine or 2-(substituted pyridylamino)dethylamine). In this case, the amine can be used in excess or, alternatively, the base can be added additionally. Examples of a base that can be added are an amine (eg triethylamine or diisopropylethylamine) or an inorganic base (eg potassium carbonate). If necessary, to speed up the reaction, you can add, for example, sodium iodide. The solvent for the reaction includes a reaction-inert solvent,

такий як М,М-диметилформамід, тетрагідрофуран, діоксан, дихлорметан або хлороформ. Реакцію можна проводити при температурі від 0 до 10026.such as M,M-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane or chloroform. The reaction can be carried out at a temperature from 0 to 10026.

Прикладом групи, представленої Кс і здатної перетворитися у відхідну групу є гідроксильна група, у цьому випадку вищевказану реакцію можна проводити після хлорування, бромування, йодування, метансульфонування, п-толуолсульфонування або тому подібне. Прикладами хлорування є спосіб з використанням тетрахлориду вуглецю та трифенілфосфіну, спосіб з використанням тіонілхлориду або оксихлориду фосфору і спосіб заміни відхідної групи на хлорид літію або тому подібне після утворення відхідної групи з тозилхлоридом і т.д. Ці реакції можна проводити з використанням інертного у реакції 7/0 розчинника, такого як тетрагідрофуран, діоксан, дихлорметан, хлороформ або М,М-диметилформамід, при температурі від -50 до 1002. Прикладом бромування є спосіб з використанням тетраброміду вуглецю і трифенілфосфіну. Цю реакцію можна проводити з використанням інертного у реакції розчинника, такого як тетрагідрофуран, діоксан, дихлорметан, хлороформ або М,М-диметилформамід, при температурі від -50 до 502С. Прикладом йодування є спосіб з використанням йоду, трифенілфосфіну та імідазолу. Цю реакцію можна 75 проводити з використанням інертного у реакції розчинника, такого як тетрагідрофуран, діоксан, дихлорметан, хлороформ або М,М-диметилформамід, при температурі від -50 до 1002С. Кожну з реакцій метансульфонування та п-толуолсульфонування проводять способом з використанням метансульфонілхлориду та п-толуолсульфонілхлориду, відповідно. У цих випадках можна, необов'язково, додати придатну основу.An example of a group represented by Ks and capable of becoming a leaving group is a hydroxyl group, in which case the above reaction can be carried out after chlorination, bromination, iodination, methanesulfonation, p-toluenesulfonation or the like. Examples of chlorination are the method using carbon tetrachloride and triphenylphosphine, the method using thionyl chloride or phosphorus oxychloride, and the method of replacing the leaving group with lithium chloride or the like after the formation of the leaving group with tosyl chloride, etc. These reactions can be carried out using a solvent inert in the 7/0 reaction, such as tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform or M,M-dimethylformamide, at a temperature from -50 to 1002. An example of bromination is the method using carbon tetrabromide and triphenylphosphine. This reaction can be carried out using a solvent inert in the reaction, such as tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform or M,M-dimethylformamide, at a temperature of -50 to 502C. An example of iodination is the method using iodine, triphenylphosphine and imidazole. This reaction can be carried out using a reaction-inert solvent, such as tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform or M,M-dimethylformamide, at a temperature of -50 to 1002C. Each of the methanesulfonation and p-toluenesulfonation reactions is carried out using methanesulfonyl chloride and p-toluenesulfonyl chloride, respectively. In these cases, you can optionally add a suitable base.

Прикладами основи, яку потрібно додати, є амін (наприклад, триетиламін або діізопропілетиламін) і неорганічна основа (наприклад, карбонат калію). Як розчинник реакції можна використовувати інертний у реакції розчинник (наприклад, М,М-диметилформамід, тетрагідрофуран, діоксан, дихлорметан, хлороформ або 1,2-дихлоретан) і реакцію можна проводити при температурі від -50 до 5090.Examples of the base to be added are an amine (eg triethylamine or diisopropylethylamine) and an inorganic base (eg potassium carbonate). A solvent inert in the reaction can be used as a reaction solvent (for example, M,M-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane) and the reaction can be carried out at a temperature from -50 to 5090.

ЇСхема реакцій 31 : Ж й 2)Scheme of reactions 31: F and 2)

Ж чрня Ж, ШЕ оЖ чрня Ж, SHE about

Козу ва ши 27 | ва йKozu wa shi 27 | and

Ба Кк Ка є о й сч де Х, У, 7, В", 22, ВУ, В", Ба, В і Ке мають зазначені вище значення.Ba Kk Ka is o and sch where X, U, 7, V", 22, VU, V", Ba, V and Ke have the above values.

Наприклад, сполука, у якої Кс представляє відхідну групу (наприклад, атом хлору, атом брому, атом йоду, - метансульфонілоксигрупу або п-тоуолсульфонілоксигрупу), можна піддати реакції заміщення з використанням «І сполуки, представленої 2-МН-КЬ (де 7 і Кб мають зазначені вище значення). У цьому випадку як основу можна використовувати, наприклад, гідрид натрію, трет-бутоксид калію, н-бутиллітій або діїзопропіламін літію. Як - розчинник можна використовувати М,М-диметилформамід, тетрагідрофуран або діоксан. Реакцію можна проводити при температурі від -50 до 5090.For example, a compound in which Ks represents a leaving group (for example, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methanesulfonyloxy group or a p-toluenesulfonyloxy group) can be subjected to a substitution reaction using the "I compound represented by 2-MH-Kb (where 7 and Kb have the above values). In this case, sodium hydride, potassium tert-butoxide, n-butyllithium or lithium diisopropylamine can be used as a base. M,M-dimethylformamide, tetrahydrofuran or dioxane can be used as a solvent. The reaction can be carried out at a temperature from -50 to 5090.

Прикладом групи, представленої Кс, здатної перетворитися у відхідну групу є гідроксильна група. У цьому « випадку вищевказану реакцію можна проводити після хлорування, бромування, кодування, метансульфонування - 70 або п-толуолсульфонування, як ілюстровано в схемі реакцій 2. с Схема реакцій 41 ;з» Х ДІ и во в ре -ф В 7-0 Х - - ие або че в за яш-о ня , ї» Ка Ка б о де Х, У, 7, В", 2, 3, в і Ба мають зазначені вище значення, і Ка представляє відхідну групу таку як атом галогену або сульфонілоксигрупа. ко 20 Коли використовують 2-Ка, аміногрупу сполуки можна піддати реакції з 7-Ка для одержання цільової сю» сполуки. Наприклад, сполука, у якої Ка представляє атом хлору, атом брому, атом йоду, метансульфонілоксигрупу, п-толуолсульфонілоксигрупу або тому подібне, можна піддати реакції з аміногрупою сполуки в присутності придатної основи. Прикладами основи, яку потрібно додати, є аміни (наприклад, триетиламін або діїзопропілетиламін) і неорганічні основи (наприклад, карбонат калію). Прикладами розчинника 59 для реакції є М,М-диметилформамід, тетрагідрофуран та діоксан. Реакцію можна проводити при температурі відAn example of a group represented by Ks that can turn into a leaving group is a hydroxyl group. In this case, the above reaction can be carried out after chlorination, bromination, coding, methanesulfonation - 70 or p-toluenesulfonation, as illustrated in reaction scheme 2. c Reaction scheme 41 - - ие or че в за яш-о ня , и» Ka Ka b o where X, U, 7, B", 2, 3, v and Ba have the above values, and Ka represents a leaving group such as a halogen atom or sulfonyloxy group. co 20 When 2-Ka is used, the amino group of the compound can be reacted with 7-Ka to produce the target compound. For example, a compound in which Ka represents a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methanesulfonyloxy group, a p-toluenesulfonyloxy group, or the like similarly, it can be reacted with the amino group of the compound in the presence of a suitable base. Examples of the base to be added are amines (eg, triethylamine or diisopropylethylamine) and inorganic bases (eg, potassium carbonate). Examples of solvent 59 for the reaction are M,M-dimethylformamide , tetrahydrofuran and dioxane drive at a temperature of

ГФ) О до 1002С. г Крім того, коли 2-0 (альдегідна або кетонова сполука), реакцію можна проводити з використанням первинної аміногрупи речовини в умовах придатного способу відновлення. Спосіб відновлення, який потрібно бор Використовувати, включає гідрування з використанням відновника (наприклад, боргідриду натрію або ціаноборгідриду натрію) або паладію. Прикладами розчинника, який потрібно використовувати, є інертні у реакції розчинники (наприклад, етанол, метанол, тетрагідрофуран, діоксан або вода). Реакцію можна проводити при температурі від -20 до 10096. б5GF) O to 1002С. d In addition, when 2-0 (aldehyde or ketone compound), the reaction can be carried out using the primary amino group of the substance under the conditions of a suitable reduction method. The reduction method to be used involves hydrogenation using a reducing agent (eg, sodium borohydride or sodium cyanoborohydride) or palladium. Examples of the solvent to be used are reaction-inert solvents (eg, ethanol, methanol, tetrahydrofuran, dioxane, or water). The reaction can be carried out at a temperature from -20 to 10096. b5

ЇСхема реакцій 51 ; У ! Бо х Кк. й ре -- фі --В -а Є р --Е а а ФО нат зн ВИ Й ; -В3 ! МнScheme of reactions 51; In! Because x Kk. and re -- fi --V -a Ye r --E a a FO nat zn VI Y ; -B3! Mn

Ка В ра де Х, ХМ, 7, В", В, ВЗ, В", Ка, КБ і Ка мають зазначені вище значення.Ka V ra de X, XM, 7, B", B, VZ, B", Ka, KB and Ka have the above values.

Захищену аміногрупу сполуки піддають реакції з 2-Ка для одержання цільової сполуки. У цьому випадку реакцію можна проводити додаванням придатної основи, прикладами якої є гідрид натрію, трет-бутоксид калію, н-бутиллітій та дізопропіламід літію. Прикладами розчинника для реакції є М,М-диметилформамід, тетрагідрофуран та діоксан. Реакцію можна проводити при температурі від -50 до 5096.The protected amino group of the compound is reacted with 2-Ka to obtain the target compound. In this case, the reaction can be carried out by adding a suitable base, examples of which are sodium hydride, potassium tert-butoxide, n-butyllithium, and lithium diisopropylamide. Examples of the reaction solvent are M,M-dimethylformamide, tetrahydrofuran, and dioxane. The reaction can be carried out at temperatures from -50 to 5096.

ЇСхема реакцій. 61 ве і де е чн . Я І і т, іненвнннннс й Кеч, КЕ в чи іде й я уч сОМН, ск в де Ве представляє -С(-Х)-У-МН-7, -С(-Х)-У-М(ВБ)-7, -С(-Х)-У-Всабо БЬі В, 2,3 В, Х, М, 7, ВЬіКе М мають зазначені вище значення. ге)Scheme of reactions. 61 ve and de e chn. I I and t, inenvnnnns and Kech, KE in ki ide and I uch soOMN, sk in where Ve represents -С(-Х)-У-МН-7, -С(-Х)-У-М(ВБ)- 7, -C(-X)-U-Vsabo Bb and B, 2,3 B, X, M, 7, Bb and Ke M have the above values. heh)

Амінокарбонільну групу можна перетворити у ціаногрупу загальною дегідратацією, прикладом якої є спосіб з використанням трифтороцтового ангідриду. Розчинник, який потрібно використовувати тут, включає розчинник, інертний у реакції, такий як дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлоретан, тетрагідрофуран, діоксан абоAn aminocarbonyl group can be converted into a cyano group by general dehydration, an example of which is the method using trifluoroacetic anhydride. The solvent to be used herein includes a reaction-inert solvent such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, dioxane, or

М,М-диметилформамід. У цьому випадку, якщо необхідно, можна використовувати основу (наприклад, і. триетиламін, діїзопропілетиламін, бікарбонат натрію або карбонат калію). Реакцію можна проводити при су температурі від -50 до 5020.M,M-dimethylformamide. In this case, if necessary, you can use a base (for example, i. triethylamine, diisopropylethylamine, sodium bicarbonate or potassium carbonate). The reaction can be carried out at a temperature from -50 to 5020.

Іншим прикладом є спосіб з використанням оксихлориду фосфору. У цьому випадку розчинник, який потрібно о використовувати тут, включає дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлоретан, тетрагідрофуран, діоксан або піридин. «Ж їх можна використовувати окремо або у виді комбінації, щонайменше, двох таких розчинників. Дану реакцію 39 можна проводити з додаванням імідазолу і т.п. при температурі від -50 до 5090. вAnother example is the method using phosphorus oxychloride. In this case, the solvent to be used here includes dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, dioxane, or pyridine. "They can be used individually or in combination of at least two such solvents. This reaction 39 can be carried out with the addition of imidazole, etc. at temperatures from -50 to 5090. c

Ще одним прикладом є спосіб з використанням ціанурхлориду і М,М-диметилформаміду. У цьому випадку розчинник, який потрібно використовувати тут, включає дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлоретан, тетрагідрофуран, діоксан або піридин. їх можна використовувати окремо або у виді комбінації, щонайменше, « дю двох таких розчинників. Дану реакцію можна проводити при температурі від -50 до 5026. -о с (Схема реакцій 51 ;» й ві - а 7 да й с. ге»Another example is a method using cyanuric chloride and M,M-dimethylformamide. In this case, the solvent to be used here includes dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, dioxane, or pyridine. they can be used individually or in a combination of at least two such solvents. This reaction can be carried out at a temperature from -50 to 5026.

М, Шия «НИЙ ве Ка Ка Ва о де Бе, ВК", К2, КУ, В" і Ка мають значення, зазначені вище, і К 72, Ма, вза, да є такими самими, як В", Б, мо ВЗ, В", відповідно, або групами, здатними перетворитися у ВК", В, 23, В, відповідно.M, Shiya "NIY ve Ka Ka Va o de Be, VK", K2, KU, B" and Ka have the meanings indicated above, and K 72, Ma, vza, da are the same as B", B, mo VZ, B", respectively, or groups capable of turning into VC", B, 23, B, respectively.

Прикладом модифікації кільця піролідину є перетворення замісника(ів). Наприклад, сполуку, у якої один з сю в'я, ва, За та вла представляє гідроксильну групу, піддають галогенуванню, одержуючи при цьому фторсполуку, хлорсполуку або бромсполуку або тому подібне. Докладно, прикладами фторування є способи з використанням трифториду діетиламіносірки, трифториду диметилсірки і т.д. Ці реакції починають при температурі від -782С до кімнатної температури і проводять з підтримкою температури від кімнатної температуриAn example of a modification of a pyrrolidine ring is the transformation of a substituent(s). For example, a compound in which one of vya, va, za, and va represents a hydroxyl group is subjected to halogenation to obtain a fluoro compound, a chloro compound, or a bromo compound, or the like. In detail, examples of fluorination are methods using diethylaminosulfur trifluoride, dimethylsulfur trifluoride, etc. These reactions start at a temperature from -782C to room temperature and are carried out with temperature support from room temperature

ГФ) до 502 з використанням інертного у реакції розчинника, такого як тетрагідрофуран, діоксан, дихлорметан, юю хлороформ, 1,2-дихлоретан або толуол. Іншим прикладом фторування є спосіб перетворення гідроксильної групи у відхідну групу з наступним перетворенням в атом фтору. Перетворення у відхідну групу проводять таким самим способом, як ілюструється у схемі реакцій 2. Після перетворення у відхідну групу спосіб перетворення в 60 атом фтору включає способи взаємодії з фторидом тетрабутиламонію, фторидом цезію або тому подібне. Ці способи можна проводити з використанням інертного у реакції розчинника, такого як тетрагідрофуран, діоксан, дихлорметан, хлороформ, М,М-диметилформамід або вода, при температурі від -50 до 10020.HF) to 502 using a solvent inert in the reaction, such as tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane or toluene. Another example of fluorination is the method of converting a hydroxyl group into a leaving group with subsequent conversion into a fluorine atom. Conversion to a leaving group is carried out in the same way as illustrated in reaction scheme 2. After conversion to a leaving group, the method of conversion to 60 fluorine atoms includes methods of interaction with tetrabutylammonium fluoride, cesium fluoride, or the like. These methods can be carried out using a solvent inert in the reaction, such as tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform, M,M-dimethylformamide or water, at a temperature of -50 to 10020.

Прикладами хлорування є спосіб з використанням тетрахлориду вуглецю та трифенілфосфіну, спосіб з використанням тіонілхлориду та оксихлориду фосфору і спосіб перетворення у відхідну групу з використанням бо тозилхлориду і тому подібне та заміною її хлоридом літію і т.д. Ці реакції можна проводити з використанням інертного у реакції розчинника, такого як тетрагідрофуран, діоксан, дихлорметан, хлороформ таExamples of chlorination are the method using carbon tetrachloride and triphenylphosphine, the method using thionyl chloride and phosphorus oxychloride, and the method of conversion into a leaving group using borosyl chloride and the like and replacing it with lithium chloride, etc. These reactions can be carried out using a reaction-inert solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform and

М,М-диметилформамід, при температурі від -50 до 10026.M,M-dimethylformamide, at a temperature from -50 to 10026.

Ще одним прикладом є спосіб стеричної інверсії гідроксильної групи, прикладом якого є реакція Міцунобу. У цій реакції гідроксильну групу піддають взаємодії з діегилазодикарбоксилатом, трифенілфосфіном і карбоновою кислотою, такою як оцтова кислота, з одержанням стерично інвертованого складного ефіру, який потім гідролізують з утворенням інвертованої гідроксильної групи. Цю реакцію проводять з використанням інертного у реакції розчинника, такого як тетрагідрофуран, діоксан, дихлорметан, хлороформ або М,М-диметилформамід, при температурі від -50 до 50260.Another example is the method of steric inversion of the hydroxyl group, an example of which is the Mitsunobu reaction. In this reaction, the hydroxyl group is reacted with diehylazodicarboxylate, triphenylphosphine, and a carboxylic acid such as acetic acid to produce a sterically inverted ester, which is then hydrolyzed to form an inverted hydroxyl group. This reaction is carried out using a reaction-inert solvent, such as tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform, or M,M-dimethylformamide, at a temperature of -50 to 50260.

Сполуку, у якої В! і В? або КЗ і ВЕ" разом утворюють оксо, можна синтезувати окислюванням з використанням сполуки, у якої один з Б"2, ва, вза | Ба представляє гідроксильну групу. Прикладами способів окислювання є спосіб з використанням хроматного окислювача (наприклад, хлорхромату піридинію або дихромату піридинію) і спосіб окислювання ДМСО з використанням активуючих агентів (наприклад, диметилсульфоксиду та оксалилхлориду). Наприклад, реакцію з використанням хлорхромату піридинію можна проводити з 75 використанням інертного у реакції розчинника, такого як дихлорметан, хлороформ, М,М-диметилформамід, тетрагідрофуран або діоксан, при температурі від 0 до 5020. «(Схема реакній 8) іх ру ло Іде «і на о о сив " зиA compound in which B! and B? or KZ and БЕ" together form oxo, can be synthesized by oxidation using a compound in which one of B"2, va, vza | Ba represents a hydroxyl group. Examples of oxidation methods are the method using a chromate oxidizer (for example, pyridinium chlorochromate or pyridinium dichromate) and the method of DMSO oxidation using activating agents (for example, dimethyl sulfoxide and oxalyl chloride). For example, the reaction using pyridinium chlorochromate can be carried out using a reaction-inert solvent, such as dichloromethane, chloroform, M,M-dimethylformamide, tetrahydrofuran, or dioxane, at a temperature from 0 to 5020. "and on o o siv " zi

Ва Ба Є ! ; с 29 де В", В, 23, ВЕ", Бе і Ка мають значення, зазначені вище. ге)Wa Ba Ye! ; c 29 where B", B, 23, VE", Be and Ka have the values indicated above. heh)

Похідне 1Н-піролідину або його сіль піддають конденсації з одержанням амідної сполуки, тісамідної сполуки або карбаматної сполуки. Наприклад, амідування можна проводити з використанням ацилгалогеніду (наприклад, ацилхлориду або ацилброміду) в інертному у реакції розчиннику, такому як дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлоретан, тетрагідрофуран, діоксан, толуол або етилацетат. У цьому випадку можна використовувати о основу, прикладами якої є аміни (наприклад, триетиламін або діїзопропілетиламін), солі органічних кислот с (наприклад, 2-етилгексаноат натрію або 2-етилгексаноат калію) і неорганічні основи (наприклад, карбонат калію). Ці реакції можна проводити при температурі від -50 до 10020. Інакше, амідування можна проводити з о використанням активуючого складного ефіру, такого як 1-бензотриазоліловий ефір або сукцинімідиловий ефір, у «Ж розчиннику для реакції (наприклад, дихлорметані, хлороформі, 1,2-дихлоретані, М,М-диметилформаміді,The 1H-pyrrolidine derivative or its salt is subjected to condensation to obtain an amide compound, a tisamide compound, or a carbamate compound. For example, amidation can be carried out using an acyl halide (eg, acyl chloride or acyl bromide) in a reaction-inert solvent such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, or ethyl acetate. In this case, you can use a base, examples of which are amines (for example, triethylamine or diisopropylethylamine), salts of organic acids (for example, sodium 2-ethylhexanoate or potassium 2-ethylhexanoate), and inorganic bases (for example, potassium carbonate). These reactions can be carried out at temperatures from -50 to 10020. Alternatively, amidation can be carried out using an activating ester, such as 1-benzotriazolyl ether or succinimidyl ether, in a reaction solvent (e.g., dichloromethane, chloroform, 1,2 -dichloroethane, M,M-dimethylformamide,

Зо тетрагідрофурані, діоксані, толуолі або етилацетаті). Реакцію можна проводити при температурі від -50 до 5026. тFrom tetrahydrofuran, dioxane, toluene or ethyl acetate). The reaction can be carried out at a temperature from -50 to 5026.t

Ще одне амідування можна проводити з використанням карбонової кислоти та конденсуючого агента для дегідратації. Прикладами конденсуючого агента для дегідратації є гідрохлорид 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїміду, дициклогексилкарбодіїмід, дифенілфосфорилазид і « дю карбонілдіїмідазол. Якщо необхідно, можна використовувати активуючий агент (наприклад, з 1-гідроксибензотриазол або гідроксисукцинімід). Прикладами розчинника для реакції є дихлорметан, хлороформ, с 1,2-дихлорметан, М,М-диметилформамід, тетрагідрофуран, діоксан, толуол та етилацетат. У цьому випадку :з» можна використовувати основу, прикладами якої є аміни (наприклад, триетиламін або діізопропілетиламін), солі органічних кислот (наприклад, 2-етилгексаноат натрію або 2-етилгексаноат калію) і неорганічні основи (наприклад, карбонат калію). Реакцію можна проводити при температурі від -50 до 5026. -1 що Крім того, амідування можна проводити, наприклад, з використанням змішаного ангідриду кислот, одержаного з карбонової кислоти і хлоркарбоксилатного ефіру. Розчинник для реакції включає інертні у реакції т. розчинники, такі як тетрагідрофуран, діоксан, дихлорметан, хлороформ, М,М-диметилформамід, толуол або о етилацетат. У цьому випадку можна використовувати основу, прикладами якої є аміни (наприклад, триетиламін або діїзопропілетиламін), солі органічних кислот (наприклад, 2-етилгексаноат натрію або 2-етилгексаноат ко калію) і неорганічні основи (наприклад, карбонат калію). Реакцію можна проводити при температурі від -50 до «Фо» 5096.Another amidation can be carried out using a carboxylic acid and a condensing agent for dehydration. Examples of condensing agents for dehydration are 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride, dicyclohexylcarbodiimide, diphenylphosphorylazide, and dicarbonyldiimidazole. If necessary, an activating agent (for example, with 1-hydroxybenzotriazole or hydroxysuccinimide) can be used. Examples of the reaction solvent are dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloromethane, M,M-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, and ethyl acetate. In this case, a base can be used, examples of which are amines (for example, triethylamine or diisopropylethylamine), salts of organic acids (for example, sodium 2-ethylhexanoate or potassium 2-ethylhexanoate), and inorganic bases (for example, potassium carbonate). The reaction can be carried out at a temperature from -50 to 5026. -1 that In addition, amidation can be carried out, for example, using mixed acid anhydride obtained from carboxylic acid and chlorocarboxylate ether. The reaction solvent includes reaction-inert solvents such as tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform, M,M-dimethylformamide, toluene, or ethyl acetate. In this case, a base can be used, examples of which are amines (eg, triethylamine or diisopropylethylamine), salts of organic acids (eg, sodium 2-ethylhexanoate or potassium 2-ethylhexanoate), and inorganic bases (eg, potassium carbonate). The reaction can be carried out at a temperature from -50 to "Fo" 5096.

Захист аміногрупи можна проводити Кк! використанням ди-трет-бутилдикарбоксилату, бензилоксикарбонілхлориду або флуоренілметоксикарбонілхлориду в присутності придатної основи. 5Б Прикладами основи є аміни (наприклад, триетиламін або дііззопропілетиламін) і неорганічні основи (наприклад, карбонат калію). Розчинники для цих реакцій включають інертні для реакції розчинники, такі як (Ф) тетрагідрофуран, діоксан, дихлорметан, хлороформ, М,М-диметилформамід, толуол, етилацетат або вода. Ці ка реакції можна проводити при температурі від -50 до 5026. 60 б5Protection of the amino group can be carried out Kk! using di-tert-butyl dicarboxylate, benzyloxycarbonyl chloride or fluorenylmethoxycarbonyl chloride in the presence of a suitable base. 5B Examples of bases are amines (eg, triethylamine or diisopropylethylamine) and inorganic bases (eg, potassium carbonate). Solvents for these reactions include reaction-inert solvents such as (F) tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform, M,M-dimethylformamide, toluene, ethyl acetate or water. These reactions can be carried out at a temperature from -50 to 5026. 60 b5

ІЄкема реакцій. 9) у ткIEkema reactions. 9) in tk

Вк ве Ве. веVk ve Ve. ve

Я ше КОД, мок: НН коневі.I she CODE, mok: NN konevi.

В ядIn poison

Сов СоКн, . ; то де В", 2, 23, КЕ і Бе мають значення, зазначені вище, і КГ представляє атом водню, нижчу алкільну групу, бензильну групу, алільну групу і т.д.Sov SoKn, . ; where B", 2, 23, KE and Be have the values indicated above, and KG represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a benzyl group, an allyl group, etc.

Способом одержання є перетворення карбоксильної групи, її солі або її ефіру в амінокарбонільну групу.The method of production is the transformation of a carboxyl group, its salt or its ether into an aminocarbonyl group.

Коли використовують сполуку, у якої СООКІЇ представляє карбоксильну групу або її сіль, для синтезу можна /5 Використовувати аміак у звичайних умовах амідування. Прикладом амідування є спосіб перетворення карбоксильної групи або її солі у хлорангідрид кислоти з використанням тіонілхлориду, оксихлориду фосфору або оксалілхлориду з наступною конденсацією з аміаком. Прикладами розчинника у цих реакціях є інертні у реакції розчинники, такі як тетрагідрофуран, діоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлоретан,When using a compound in which SOOKII represents a carboxyl group or its salt, it is possible to /5 Use ammonia under normal amidation conditions for synthesis. An example of amidation is the method of converting a carboxyl group or its salt into acid chloride using thionyl chloride, phosphorus oxychloride or oxalyl chloride followed by condensation with ammonia. Examples of the solvent in these reactions are reaction-inert solvents such as tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane,

М,М-диметилформамід, толуол або етилацетат. Ці реакції можна проводити при температурі від -50 до 5020.M,M-dimethylformamide, toluene or ethyl acetate. These reactions can be carried out at temperatures from -50 to 5020.

Іншим прикладом амідування є спосіб з використанням конденсуючого агента для дегідратації та аміаку. У цій реакції використовують конденсуючий агент такий як гідрохлорид 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїміду, дициклогексилкарбодіїмід, дифенілфосфорилазид або карбонілдіїмідазол. Якщо необхідно, можна додати активуючий агент (наприклад, 1-гідроксибензотриазол або гідроксисукцинімід). Прикладами розчинника в цих реакціях є інертні у реакції розчинники, такі як с тетрагідрофуран, діоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлоретан, М,М-диметилформамід, толуол, етилацетат або ацетонітрил. Ці реакції можна проводити при температурі від -50 до 5020. (8)Another example of amidation is a method using a condensing agent for dehydration and ammonia. In this reaction, a condensing agent such as 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride, dicyclohexylcarbodiimide, diphenylphosphorylazide or carbonyldiimidazole is used. If necessary, an activating agent (eg, 1-hydroxybenzotriazole or hydroxysuccinimide) can be added. Examples of the solvent in these reactions are reaction-inert solvents such as tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, M,M-dimethylformamide, toluene, ethyl acetate or acetonitrile. These reactions can be carried out at temperatures from -50 to 5020. (8)

Ще одним прикладом амідування є спосіб з використанням змішаного ангідриду кислот (одержаного з карбонової кислоти і хлоркарбонатного ефіру) та аміаку. Прикладами розчинника у реакції є інертні у реакції розчинники, такі як тетрагідрофуран, діоксан, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлоретан, М,М-диметилформамід, сAnother example of amidation is a method using mixed acid anhydride (derived from carboxylic acid and chlorocarbonate ether) and ammonia. Examples of the solvent in the reaction are solvents inert in the reaction, such as tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, M,M-dimethylformamide,

Зо толуол або етилацетат. Ці реакції можна проводити при температурі від -50 до 502С,From toluene or ethyl acetate. These reactions can be carried out at temperatures from -50 to 502C,

Перетворення СООКІ (який є складним ефіром) сполуки в амінокарбонільну групу можна проводити прямою сч реакцією з аміаком або можна проводити перетворенням ефіру у карбонову кислоту або її сіль з наступним Га») перетворенням карбонової кислоти в амінокарбонільну групу за вищевказаним способом. Перетворення ефіру в карбонову кислоту або її сіль проводять за способом, описаним в Ргоїесіїме Сгоцрз іп Огдапіс Зупіпезіз. ру ЗThe conversion of SOOKI (which is a complex ester) of the compound into an aminocarbonyl group can be carried out by a direct reaction with ammonia, or it can be carried out by converting the ether into a carboxylic acid or its salt followed by the conversion of a carboxylic acid into an aminocarbonyl group according to the above method. The conversion of the ether into a carboxylic acid or its salt is carried out according to the method described in Rgoyesiime Sgotsrz ip Ogdapis Zupipeziz. ru Z

ТПеодога МУ. Сгеепе апа Регйег 5. М. МУців. Перетворення прямою реакцією з аміаком проводять з використанням ча газоподібного аміаку або водного аміаку в розчиннику (наприклад, воді, метанолі, етанолі, тетрагідрофурані, діоксані, дихлорметані, хлороформі, М,М-диметилформаміді або толуолі) або без розчинника при температурі відTPeodoga MU. Sgeepe apa Regyeg 5. M. MUtsiv. Conversion by direct reaction with ammonia is carried out using gaseous ammonia or aqueous ammonia in a solvent (for example, water, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform, M,M-dimethylformamide or toluene) or without a solvent at a temperature from

О до 1002С і, якщо необхідно, з герметизацією для запобігання випару аміаку.О to 1002С and, if necessary, with sealing to prevent ammonia evaporation.

ЇСхема реакній 101 « є ГИ в с | -/ ж дрThe scheme of reaction 101 « is GI in c | -/ same dr

І» - -й Ії пра руляAnd" - -th Ii pra rulya

Ва їЕ Ка Ше -І т ї» де В", В, 23, 27, Ка і БЬ мають значення, зазначені вище.Va iE Ka She -I t i» de B", B, 23, 27, Ka and Bb have the meanings indicated above.

КЬ (яка є захисною групою аміногрупи) можна видалити, наприклад, способом, описаним у схемі реакцій 1. («в) Амін, що утворився, можна одержати у вигляді основи або солі з кислотою. Прикладами придатної кислоти, яку т 50 потрібно використовувати, є хлористоводнева кислота, сірчана кислота, трифтороцтова кислота, п-толуолсульфонова кислота, метансульфонова кислота та оцтова кислота. сб» Даний винахід ілюструється більш докладно наступними посилальними прикладами, прикладами та експериментами, однак, винахід не обмежується ними.Kb (which is the protecting group of the amino group) can be removed, for example, by the method described in reaction scheme 1. (c) The amine formed can be obtained as a base or a salt with an acid. Examples of suitable acid to be used are hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid and acetic acid. sb" This invention is illustrated in more detail by the following reference examples, examples and experiments, however, the invention is not limited to them.

Посилальний приклад 1Reference example 1

Синтез (25,45)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-фторпіролідин-2-карбонової кислоти о Відповідно до Тейгапедгоп Іецег 39(10), 1169-1172 (1998), зазначену у заголовку сполуку (4,5г), яка є сполукою прикладу 101), одержують з їмо) метил-(25,4К)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-гідроксипіролідин-2-карбоксилату (6,8г) за дві стадії.Synthesis of (25,45)-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxylic acid o According to Teigapedop Ieceg 39(10), 1169-1172 (1998), the title compound (4.5g), which is a compound of example 101), methyl-(25.4K)-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylate (6.8 g) is obtained from it in two stages.

Посилальний приклад 2 60 Синтез (25,4К)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-фторпіролідин-2-карбонової кислотиReference example 2 60 Synthesis of (25.4K)-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxylic acid

Відповідно до Теїгапедгоп І еЧег 39(10), 1169-1172 (1998), зазначену у заголовку сполуку (З37Омг), яка є сполукою прикладу З3(1), одержують з метил-(25,45)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-гідроксипіролідин-2-карбоксилату (50Омг) за дві стадії.According to Teigapedop I eCheg 39(10), 1169-1172 (1998), the title compound (Z37Omg), which is a compound of example Z3(1), is obtained from methyl-(25,45)-1-(tert-butoxycarbonyl )-4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylate (50mg) in two stages.

Посилальний приклад З 65 Синтез (25,4К)-2-(амінокарбоніл)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-гідроксипіролідинуReference example C 65 Synthesis of (25,4K)-2-(aminocarbonyl)-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-hydroxypyrrolidine

У ддіоксані (5Омл) суспендують (25,4К)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-гідроксипіролідин-2-карбонову кислоту(25.4K)-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid is suspended in dioxane (5 Oml)

(2,31г) і моногідрат 1-гідроксибензотриазолу (1,51г) і потім при охолодженні льодом додають гідрохлорид 1--3,3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіїміду (2,11г) і 25956 водний аміак (0,68мл). Температуру поступово підвищують до кімнатної температури, і потім суміш перемішують протягом ночі. Реакційний розчин(2.31g) and 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (1.51g) and then 1-(3,3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (2.11g) and 25956 aqueous ammonia (0.68ml) were added under ice cooling. The temperature is gradually raised to room temperature, and then the mixture is stirred overnight. Reaction solution

Концентрують при зниженому тиску і залишок, що утворився, очищають колонковою хроматографією на силікагелі (проявний агент; хлороформ:метанол--100:3-100:7), одержуючи при цьому зазначену у заголовку сполуку (2,19г) у вигляді безбарвного порошку.It is concentrated under reduced pressure and the resulting residue is purified by column chromatography on silica gel (developing agent; chloroform:methanol--100:3-100:7), thereby obtaining the title compound (2.19g) in the form of a colorless powder.

Приклад 1Example 1

Синтез гідрохлориду (25,45)-1-((25,35)-2-аміно-3-метилпентаноїл1-2-ціано-4-фторпіролідину 70 (1) Синтез (25,45)-2-(амінокарбоніл)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-фторпіролідинуSynthesis of hydrochloride (25,45)-1-((25,35)-2-amino-3-methylpentanoyl1-2-cyano-4-fluoropyrrolidine 70 (1) Synthesis of (25,45)-2-(aminocarbonyl)-1 -(tert-butoxycarbonyl)-4-fluoropyrrolidine

В ацетонітрилі (5Омл) розчиняють (25,45)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-фторпіролідин-2-карбонову кислоту (4,57), одержану у посилальному прикладі 1, потім при охолодженні льодом додають моногідрат 1-гідроксибензотриазолу (3,бг) і гідрохлорид 1--3,3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіїміду (4,5г).(25.45)-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxylic acid (4.57) obtained in reference example 1 is dissolved in acetonitrile (5 Oml), then 1-hydroxybenzotriazole monohydrate ( 3,bg) and 1-(3,3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (4.5 g).

Температуру поступово підвищують, і потім суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. 7/5 Реакційний розчин знову прохолоджують льодом, додають 2595 водний аміак (5мл) і перемішування продовжують при охолодженні льодом протягом ЗОхв, потім при кімнатній температурі протягом ЗО хвилин. До реакційного розчину додають ацетонітрил (5Омл) і нерозчинну речовину видаляють фільтруванням. Фільтрат концентрують при зниженому тиску та очищають колонковою хроматографією на силікагелі (проявний розчинник; гексан"етилацетаг-4:1-1:5). До залишку, що утворився, додають гексан, одержуючи при цьому зазначену у 2о Заголовку сполуку (4,2г) у вигляді безбарвного порошку.The temperature is gradually raised and the mixture is then stirred at room temperature overnight. 7/5 The reaction solution is cooled again with ice, 2595 aqueous ammonia (5 ml) is added and stirring is continued under ice cooling for 30 minutes, then at room temperature for 30 minutes. Acetonitrile (5 Oml) was added to the reaction solution and the insoluble matter was removed by filtration. The filtrate is concentrated under reduced pressure and purified by column chromatography on silica gel (developing solvent: hexane"ethylacetag-4:1-1:5). Hexane is added to the resulting residue, thereby obtaining the compound specified in 2o Title (4.2g) in the form of a colorless powder.

МС (ЕЗ5І позитив.) т/2: 255 ((М--Ма1"), (ЕЗІ негатив.) т/2: 231 (ІМ-НІ). (2) Синтез гідрохлориду (25,45)-2-(амінокарбоніл)-4-фторпіролідинуMS (EZ5I positive.) t/2: 255 ((M--Ma1"), (ESI negative.) t/2: 231 (IM-NO). (2) Synthesis of hydrochloride (25,45)-2-( aminocarbonyl)-4-fluoropyrrolidine

У суміші 4мМ хлористоводнева кислота - діоксан (45мл) суспендують (25,45)-2-(амінокарбоніл)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-фторпіролідин (4,2г), і після перемішування при Га(25.45)-2-(aminocarbonyl)-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-fluoropyrrolidine (4.2g) is suspended in a mixture of 4mM hydrochloric acid - dioxane (45ml), and after stirring at

Кімнатній температурі протягом 2 годин реакційний розчин концентрують при зниженому тиску. До залишку додають толуол (5Омл) з наступним подальшим концентруванням при зниженому тиску. Це повторюють З рази, і) одержуючи при цьому зазначену у заголовку сполуку (3,1г) у вигляді безбарвного порошку. Цей проміжний продукт використовують для наступної реакції без очищення. (3) Синтез со зо (25,45)-2-(амінокарбоніл)-1-(25,35)-2-(флуоренілметоксикарбоніламіно)-3-метилпентаноїл|-4-фторпіролідинуAt room temperature for 2 hours, the reaction solution is concentrated under reduced pressure. Toluene (50 ml) was added to the residue, followed by further concentration under reduced pressure. This is repeated 3 times, i) obtaining the title compound (3.1 g) in the form of a colorless powder. This intermediate product is used for the next reaction without purification. (3) Synthesis of (25,45)-2-(aminocarbonyl)-1-(25,35)-2-(fluorenylmethoxycarbonylamino)-3-methylpentanoyl|-4-fluoropyrrolidine

У суміші тетрагідрофуран (40мл) - М,М-диметилформамід (1Омл) розчиняють гідрохлорид с (25,45)-2-(амінокарбоніл)-4-фторпіролідину (2,45) та г (25,35)-2-(флуоренілметоксикарбоніламіно)-3-метилпентанову кислоту (5,1г) і потім при охолодженні льодом додають моногідрат 1-гідроксибензотриазолу (2,6г), гідрохлорид 1-(3,3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїміду МC (25.45)-2-(aminocarbonyl)-4-fluoropyrrolidine hydrochloride (2.45) and g (25.35)-2-(fluorenylmethoxycarbonylamino) are dissolved in a mixture of tetrahydrofuran (40 ml) - M,M-dimethylformamide (1 Oml) )-3-methylpentanoic acid (5.1g) and then, under cooling with ice, add 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (2.6g), 1-(3,3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride M

Х(З3,Зг) і діїізопропілетиламін (2,5мл), і температуру поступово підвищують з наступним перемішуванням при - кімнатній температурі протягом ночі. Розчин концентрують при зниженому тиску і до залишку, що утворився, додають воду. Порошок, що утворився, відфільтровують та очищають колонковою хроматографією на силікагелі (проявний розчинник; гексан'етилацетат-4:1-1:4), одержуючи при цьому зазначену у заголовку сполуку (6,9г) у « вигляді блідо-жовтої аморфної речовини.X(Z3,Zg) and isopropylethylamine (2.5 ml), and the temperature is gradually raised with subsequent stirring at - room temperature overnight. The solution is concentrated under reduced pressure and water is added to the resulting residue. The resulting powder is filtered and purified by column chromatography on silica gel (developing solvent: hexane-ethyl acetate-4:1-1:4), thereby obtaining the title compound (6.9 g) as a pale yellow amorphous substance.

МС (ЕЗ5І позитив.) т/2: 490 (М--Маї). - с 4) Синтез (25,45)-2-ціано-1-(25,35)-2-(флуоренілметоксикарбоніламіно)-3-метилпентаноїл|-4-фторпіролідину а У тетрагідрофурані (7/Омл) розчиняють "» (25,45)-2-(амінокарбоніл)-1-(25,35)-2-(флуоренілметоксикарбоніламіно)-3-метилпентаноїл/|-4-фторпіролідин (6,9г) і при охолодженні льодом додають трифтороцтовий ангідрид (4,0мл) з наступним перемішуванням при охолодженні льодом протягом 1,5 години. Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску і залишок -і очищають колонковою хроматографією на силікагелі (проявний розчинник; гексан"етилацетат-8:1-3:2), 1» одержуючи при цьому зазначену у заголовку сполуку (6,2г) у вигляді блідо-жовтої аморфної речовини.MS (EZ5I positive.) t/2: 490 (M--Mai). - c 4) Synthesis of (25,45)-2-cyano-1-(25,35)-2-(fluorenylmethoxycarbonylamino)-3-methylpentanoyl|-4-fluoropyrrolidine a In tetrahydrofuran (7/Oml) dissolve "" (25 ,45)-2-(aminocarbonyl)-1-(25,35)-2-(fluorenylmethoxycarbonylamino)-3-methylpentanoyl/|-4-fluoropyrrolidine (6.9g) and trifluoroacetic anhydride (4.0ml) is added while cooling with ice with subsequent stirring under ice cooling for 1.5 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure and the residue is purified by column chromatography on silica gel (developing solvent; hexane-ethyl acetate-8:1-3:2), 1" obtaining the specified in the title compound (6.2 g) in the form of a pale yellow amorphous substance.

МС (ЕЗ5І позитив.) т/2: 472 (М--Маї). («в (5) Синтез гідрохлориду (25,45)-1-(25,35)-2-аміно-3-метилпентаноїл|-2-ціано-4-фторпіролідину з 20 У 1,2-дихлоретані (9Омл) розчиняють (25,45)-2-ціано-1-(25,35)-2-(флуоренілметоксикарбоніламіно)-3-метилпентаноїл|-4-фторпіролідин (6,2г) і після с» додавання діетиламіну (1Омл) перемішування продовжують при охолодженні льодом протягом З0 хвилин і потім при кімнатній температурі протягом 5 годин. Розчин концентрують при зниженому тиску, і залишок розчиняють у суміші діетилового ефіру (10Омл), тетрагідрофурану (5Омл) і хлороформу (5О0мл) і потім при охолодженні льодом 22 додають суміш 4М хХлористоводнева кислота - діоксан (4,0мл). Сіль, що утворилася, відфільтровують іMS (EZ5I positive.) t/2: 472 (M--Mai). ("in (5) Synthesis of (25,45)-1-(25,35)-2-amino-3-methylpentanoyl|-2-cyano-4-fluoropyrrolidine hydrochloride from 20 In 1,2-dichloroethane (9 Oml) dissolve (25,45)-2-cyano-1-(25,35)-2-(fluorenylmethoxycarbonylamino)-3-methylpentanoyl|-4-fluoropyrrolidine (6.2g) and after c" addition of diethylamine (10ml) stirring is continued under cooling ice for 30 minutes and then at room temperature for 5 hours. The solution is concentrated under reduced pressure and the residue is dissolved in a mixture of diethyl ether (100ml), tetrahydrofuran (50ml) and chloroform (500ml) and then under ice-cooling 22 a mixture of 4M xhydrochloric acid is added - dioxane (4.0 ml). The formed salt is filtered and

Ге! промивають діетиловим ефіром. Порошок, що утворився, очищають колонковою хроматографією на силікагелі (проявний розчинник; хлороформ:метанол: 25956 водний аміак - 40:1:0,1-25:1:0,1). Залишок, що утворився, де розчиняють у хлороформі і після додавання при охолодженні льодом суміші 4М хлористоводнева кислота - діоксан (4,Омл) сіль, що утворилася, відфільтровують, промивають хлороформом і сушать при зниженому тиску, 60 одержуючи при цьому зазначену у заголовку сполуку (2,9г) у вигляді безбарвного порошку.Gee! washed with diethyl ether. The resulting powder is purified by column chromatography on silica gel (developing solvent; chloroform: methanol: 25956 aqueous ammonia - 40:1:0.1-25:1:0.1). The resulting residue, which is dissolved in chloroform and after adding under cooling with ice a mixture of 4M hydrochloric acid - dioxane (4.0ml), the formed salt is filtered off, washed with chloroform and dried under reduced pressure, thereby obtaining the title compound ( 2.9 g) in the form of a colorless powder.

МС (Е5І позитив.) т/2: 258 (МН), 250 (М--ма1|"), (ЕЗІ негатив.) т/72: 262 (МС). "Н-ЯМР (ДМСО-йв, 50ОМГц) 5; 8,59 (ЗН, ш.с), 5,54 (ІН, ш.д, У-52,1Гц), 5,06 (1Н, д, уУ-94Гц), 4,07-3,77 (ЗН, м), 2,55-2,34 (2Н, м), 1,88 (1Н, м), 1,61 (1Н, м), 1,17 (1Н, м), 0,94 (ЗН, д, У-6,7Гу), 0,88 (ЗН, т, 9У-7,3Гц).MS (E5I positive.) t/2: 258 (MH), 250 (M--ma1|"), (ESI negative.) t/72: 262 (MS). "H-NMR (DMSO-iv, 50 MHz) 5; 8.59 (ZN, sh.s), 5.54 (IN, sh.d, U-52.1Hz), 5.06 (1H, d, uU-94Hz), 4.07-3.77 (ZN , m), 2.55-2.34 (2Н, m), 1.88 (1Н, m), 1.61 (1Н, m), 1.17 (1Н, m), 0.94 (ЗН, d, U-6.7Gu), 0.88 (ZN, t, 9U-7.3Hz).

Приклад 2 бо Синтез гідроброміду (25,45)-1-К25,35)-2-аміно-3-метилпентаноїл1|-2-ціано-4-фторпіролідинуExample 2 bo Synthesis of (25,45)-1-K25,35)-2-amino-3-methylpentanoyl1|-2-cyano-4-fluoropyrrolidine hydrobromide

В етанолі (їмл) розчиняють (25,45)-1-(25,35)-2-аміно-3-метилпентаноїл|-2-ціано-4-фторпіролідин (0,5Гг), одержаний у прикладі 1, і розчин додають до охолодженого льодом розчину в етанолі (2мл) 4895 бромистоводневу кислоту (0,2бмл). Далі додають етанол (2мл) та пентан (Змл) і суміш перемішують і осаджені(25,45)-1-(25,35)-2-amino-3-methylpentanoyl|-2-cyano-4-fluoropyrrolidine (0.5 g) obtained in example 1 is dissolved in ethanol (1 ml), and the solution is added to an ice-cooled solution in ethanol (2 ml) of 4895 hydrobromic acid (0.2 bml). Then ethanol (2 ml) and pentane (3 ml) are added and the mixture is stirred and settled

Кристали відфільтровують. Кристали, що утворилися, розчиняють у метанолі (1,75мл) і додають до охолодженого льодом 2-пропанолу (14мл). До цього додають пентан (3,5мл) з наступним перемішуванням.Crystals are filtered. The formed crystals are dissolved in methanol (1.75 ml) and added to ice-cooled 2-propanol (14 ml). Pentane (3.5 ml) is added to this, followed by stirring.

Осаджені кристали відфільтровують, одержуючи при цьому зазначену у заголовку сполуку (0,28г) у вигляді безбарвного порошку.The precipitated crystals were filtered, thereby obtaining the title compound (0.28 g) in the form of a colorless powder.

Аналіз: обчислений для С 44Н48ЕМ3О-НВг: С, 42,87; Н, 6,21; М, 13,63; Вг, 25,93; Р, 6,16. Знайдено: С, 70.42.98; Н, 6,26; М, 13,54; Вг, 25,85; Р, 6,15.Analysis: calculated for С44Н48ЕМ3О-НВг: С, 42.87; H, 6.21; M, 13.63; Hg, 25.93; R, 6.16. Found: C, 70.42.98; H, 6.26; M, 13.54; Hg, 25.85; R, 6.15.

Приклад ЗExample C

Синтез гідрохлориду (25,4К)-1-(25,35)-2-аміно-3-метилпентаноїл|-2-ціано-4-фторпіролідину (1) Синтез (25,4К)-2-(амінокарбоніл)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-фторпіролідинуSynthesis of (25,4K)-1-(25,35)-2-amino-3-methylpentanoyl|-2-cyano-4-fluoropyrrolidine hydrochloride (1) Synthesis of (25,4K)-2-(aminocarbonyl)-1- (tert-butoxycarbonyl)-4-fluoropyrrolidine

За способом, аналогічним способу прикладу 1(1), зазначену у заголовку сполуку (27Омг) одержують у вигляді безбарвної смолистої речовини з (25,4К)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-фторпіролідин-2-карбонової кислоти (37Омг), одержаної у посилальному прикладі 2.By a method similar to the method of example 1(1), the title compound (27Omg) is obtained as a colorless resinous substance from (25.4K)-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxylic acid (37Omg) , obtained in reference example 2.

МС (ЕЗ5І позитив.) т/2: 255 ((М--Ма1"), (ЕЗІ негатив.) т/2: 231 (ІМ-НІ). (2) Синтез (25,4К)-2-(амінокарбоніл)-1-(25,35)-2-(флуоренілметоксикарбоніламіно)-3-метилпентаноїл|-4-фторпіролідинуMS (EZ5I positive.) t/2: 255 ((M--Ma1"), (ESI negative.) t/2: 231 (IM-NO). (2) Synthesis of (25,4K)-2-(aminocarbonyl )-1-(25,35)-2-(fluorenylmethoxycarbonylamino)-3-methylpentanoyl|-4-fluoropyrrolidine

У суміші 4мМ хлористоводнева кислота - діоксан (Змл) суспендують (25,4К)-2-(амінокарбоніл)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-фторпіролідин (26бОмг) і опісля перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин реакційний розчин концентрують при зниженому тиску. До залишку додають хлороформ (1Омл) з наступним подальшим концентруванням при зниженому тиску. Процедуру повторюють З рази. Залишок, що утворився, (25,35)-2-(флуоренілметоксикарбоніламіно)-3-метилпентанову Га кислоту (400мг), розчиняють у М,М-диметилформаміді (5мл) і потім при охолодженні льодом додають моногідрат 1-гідроксибензотриазолу (210мг), гідрохлорид 1-(3,3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіміду (26Омг) і і9) діізопропілетиламін (0,20мл). Температуру поступово підвищують, і потім суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розчиняють у воді та екстрагують етилацетатом. Органічну фазу промивають послідовно 0,1М водним розчином хлористоводневої кислоти і насиченим водним розчином се хлориду натрію, сушать над безводним сульфатом натрію і після видалення осушувального агента фільтруванням концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають колонковою хроматографією на с силікагелі (гексан'етилацетат-1:1-1:4), одержуючи при цьому зазначену у заголовку сполуку (450мг) безбарвної «3 аморфної речовини. МС (Е5І позитив.) т/2: 490 (М-Маї ). (3) Синтез З (25,4К)-2-ціано-1-(25,35)-2-(флуоренілметоксикарбоніламіно)-3-метилпентаноїл|-4-фторпіролідину ї-(25.4K)-2-(aminocarbonyl)-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-fluoropyrrolidine (26bOmg) is suspended in a mixture of 4mM hydrochloric acid - dioxane (3ml) and after stirring at room temperature for 2 hours, the reaction solution is concentrated at reduced pressure. Chloroform (1 Oml) was added to the residue, followed by further concentration under reduced pressure. The procedure is repeated three times. The resulting residue, (25,35)-2-(fluorenylmethoxycarbonylamino)-3-methylpentanoic acid (400 mg), is dissolved in M,M-dimethylformamide (5 ml) and then 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (210 mg) is added under ice cooling. 1-(3,3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (26mg) and i9) diisopropylethylamine (0.20ml). The temperature is gradually raised and the mixture is then stirred at room temperature overnight. The reaction mixture is dissolved in water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed successively with a 0.1 M aqueous solution of hydrochloric acid and a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over anhydrous sodium sulfate, and after removal of the drying agent by filtration, it is concentrated under reduced pressure. The residue is purified by column chromatography on silica gel (hexane-ethyl acetate-1:1-1:4), thereby obtaining the title compound (450 mg) of a colorless amorphous substance. MS (E5I positive.) t/2: 490 (M-Mai). (3) Synthesis of (25,4K)-2-cyano-1-(25,35)-2-(fluorenylmethoxycarbonylamino)-3-methylpentanoyl|-4-fluoropyrrolidine and

За способом, аналогічним способу прикладу 1(4), зазначену у заголовку сполуку (З3ЗОмг) одержують у вигляді блідо-жовтої аморфної речовини з (25,4К)-2-(амінокарбоніл)-1-(25,35)-2-(флуоренілметоксикарбоніламіно)-3-метилпентаноїл|-4-фторпіролідину « (44Омг).By a method similar to the method of example 1(4), the title compound (33ZOmg) is obtained as a pale yellow amorphous substance from (25.4K)-2-(aminocarbonyl)-1-(25.35)-2-( fluorenylmethoxycarbonylamino)-3-methylpentanoyl|-4-fluoropyrrolidine " (44Omg).

МС (ЕЗ5І позитив.) т/2: 472 (М--Маї). т с (4) Синтез гідрохлориду (25,4К)-1-(25,35)-2-аміно-3-метилпентаноїл|-2-ціано-4-фторпіролідину ч За способом, аналогічним способу прикладу 1(5), зазначену у заголовку сполуку (бОмг) одержують у вигляді » безбарвного порошку з (25,4К)-2-ціано-1-(25,35)-2-(флуоренілметоксикарбоніламіно)-3-метилпентаноїл|-4-фторпіролідину (32Омг).MS (EZ5I positive.) t/2: 472 (M--Mai). t c (4) Synthesis of (25,4K)-1-(25,35)-2-amino-3-methylpentanoyl|-2-cyano-4-fluoropyrrolidine hydrochloride h By a method similar to the method of example 1(5), specified in the title compound (bOmg) is obtained as a » colorless powder from (25.4K)-2-cyano-1-(25.35)-2-(fluorenylmethoxycarbonylamino)-3-methylpentanoyl|-4-fluoropyrrolidine (32Omg).

МС (Е5І позитив.) т/2: 228 (МН), 250 (М--ма1|"), (ЕЗІ негатив.) т/72: 262 (МС). - Приклад 4 їх Синтез малеату (25,45)-2-ціано-1-(2-К5-нітропіридин-2-іляіаміно|(етиламіно|Іацетил-4-фторпіролідину (1) Синтез (25,45)-2-(амінокарбоніл)-1-бромацетил-4-фторпіролідину о У тетрагідрофурані (1Омл) суспендують гідрохлорид (25,45)-2-амінокарбоніл-4-фторпіролідину (65ОмгГ), ко 20 одержаного у прикладі 1(2), потім при охолодженні льодом додають 2-етилгексаноат калію (1,6г) з наступним перемішуванням протягом години. При охолодженні льодом додають бромацетилбромід (0,37мл), і с» перемішування продовжують з охолодженням льодом протягом 30 хвилин і при кімнатній температурі протягом години. До реакційного розчину додають суміш хлороформ-метанол (10:11, 5Омл) з наступним перемішуванням при кімнатній температурі протягом 15 хвилин. Осаджену сіль відфільтровують, і фільтрат концентрують при 5о зниженому тиску. Залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі (проявний розчинник;MS (E5I positive.) t/2: 228 (MH), 250 (M--ma1|"), (ESI negative.) t/72: 262 (MS). - Example 4 Synthesis of maleate (25,45) -2-cyano-1-(2-K5-nitropyridin-2-ylamino|(ethylamino|Iacetyl-4-fluoropyrrolidine) (1) Synthesis of (25,45)-2-(aminocarbonyl)-1-bromoacetyl-4-fluoropyrrolidine by In tetrahydrofuran (1 Oml) suspend (25,45)-2-aminocarbonyl-4-fluoropyrrolidine hydrochloride (65OmgH) obtained in Example 1(2), then add potassium 2-ethylhexanoate (1.6g) while cooling with ice, followed by with stirring for one hour. Bromoacetyl bromide (0.37 ml) was added under ice-cooling, and stirring was continued with ice-cooling for 30 minutes and at room temperature for one hour. To the reaction solution was added a mixture of chloroform-methanol (10:11, 5 Oml) followed by with stirring at room temperature for 15 minutes. The precipitated salt is filtered off, and the filtrate is concentrated under reduced pressure of 5°. The residue is purified by column chromatography on silica gel (developing solvent;

ГФ) хлороформ-метанол--40:1-35:1), одержуючи при цьому зазначену у заголовку сполуку (57Омг) у вигляді білої аморфної речовини. о МС (ЕЗ5І позитив.) т/2: 275 (М--Маї!"), 277 (Ма-Ма|). (2) Синтез (25,45)-1-бромацетил-2-ціано-4-фторпіролідину 60 У тетрагідрофурані (бмл) розчиняють (25,45)-2-(амінокарбоніл)-1-бромацетил-4-фторпіролідин (56Омг) і потім при охолодженні льодом додають трифтороцтовий ангідрид (0,62мл) з наступним перемішуванням при охолодженні льодом протягом години. Реакційний розчин концентрують при зниженому тиску, і залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі (проявний розчинник; хлороформ:метанол--50:1-30:1), одержуючи при цьому зазначену у заголовку сполуку (54Омг) у вигляді безбарвної твердої речовини. бо МС (ЕІ позитив.) т/2: 257 (МаМа)), 259 ((М--Маї ).HF) chloroform-methanol--40:1-35:1), thereby obtaining the title compound (57Omg) in the form of a white amorphous substance. o MS (EZ5I positive.) t/2: 275 (M--Mai!"), 277 (Ma-Ma|). (2) Synthesis of (25,45)-1-bromoacetyl-2-cyano-4-fluoropyrrolidine 60 Dissolve (25,45)-2-(aminocarbonyl)-1-bromoacetyl-4-fluoropyrrolidine (56Omg) in tetrahydrofuran (bml) and then add trifluoroacetic anhydride (0.62ml) under ice-cooling, followed by stirring under ice-cooling for an hour . The reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the residue is purified by column chromatography on silica gel (developing solvent; chloroform:methanol--50:1-30:1), thereby obtaining the title compound (54mg) as a colorless solid. MS (EI positive.) t/2: 257 (MaMa)), 259 ((M--Mai).

(3) Синтез малеату (25,45)-2-ціано-1-(2-К5-нітропіридин-2-іл)амінодетиламіно|ацетил-4-фторпіролідину(3) Synthesis of (25,45)-2-cyano-1-(2-K5-nitropyridin-2-yl)aminodetylamino|acetyl-4-fluoropyrrolidine maleate

У тетрагідрофурані (1Омл) розчиняють 2-(2-аміноетиламіно)-5-нітропіридин (58Омг) і потім при охолодженні льодом додають розчин (2,5мл) у тетрагідрофурані (25,45)-1-бромацетил-2-ціано-4-фторпіролідину (25ОмгГг).Dissolve 2-(2-aminoethylamino)-5-nitropyridine (58mg) in tetrahydrofuran (10ml) and then add a solution (2.5ml) in tetrahydrofuran (25.45)-1-bromoacetyl-2-cyano-4- fluoropyrrolidine (25OmgHg).

Температуру поступово підвищують і потім суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Розчин концентрують при зниженому тиску і залишок, що утворився, очищають колонковою хроматографією на силікагелі (проявний розчинник; хлороформ:метанол--50:1-25:1). Залишок, що утворився, розчиняють в етанолі (Імл) і потім додають розчин (1мл) в етанолі малеїнової кислоти (52мг). До реакційного розчину додають діетиловий ефір, і після видалення супернатанта осад промивають діетиловим ефіром. Залишок сушать при 7/0 зниженому тиску, одержуючи при цьому зазначену у заголовку сполуку (160мг) у вигляді жовтого порошку.The temperature is gradually raised and then the mixture is stirred at room temperature overnight. The solution is concentrated under reduced pressure and the resulting residue is purified by column chromatography on silica gel (developing solvent; chloroform:methanol--50:1-25:1). The resulting residue is dissolved in ethanol (Iml) and then a solution (1ml) of maleic acid (52mg) in ethanol is added. Diethyl ether is added to the reaction solution, and after removing the supernatant, the sediment is washed with diethyl ether. The residue was dried under 7/0 reduced pressure to give the title compound (160 mg) as a yellow powder.

МС (Е5І позитив.) п/2: 337 (МН), 359 ((М--Ма) У, (ЕЗІ негатив.) т/2: 335 (ІМ-НІ.MS (E5I positive.) n/2: 337 (MN), 359 ((M--Ma) U, (EZI negative.) t/2: 335 (IM-NI.

Приклад 5Example 5

Синтез малеату (25,45)-2-ціано-1-(2-К(5-ціанопіридин-2-іл)аміноіетиламіно|ацетил-4-фторпіролідинуSynthesis of (25,45)-2-cyano-1-(2-K(5-cyanopyridin-2-yl)aminoethylamino|acetyl-4-fluoropyrrolidine) maleate

За способом, аналогічним способу прикладу 4(3), зазначену у заголовку сполуку (7Омг) одержують у вигляді 75 безбарвного порошку з 2-(2-аміноетиламіно)-5-ціанопіридину (52Омг) і (25,45)-1-бромацетил-2-ціано-4-фторпіролідину (25ОмгГг).By a method similar to the method of example 4(3), the title compound (7Omg) is obtained in the form of 75 colorless powder from 2-(2-aminoethylamino)-5-cyanopyridine (52Omg) and (25.45)-1-bromoacetyl- 2-cyano-4-fluoropyrrolidine (25OmgHg).

МС (Е5І позитив.) т/2: 317 ( (МАН), 339 (М--Ма/)), (Е5І негатив.) т/2: 315 (М-НІ.MS (E5I positive.) t/2: 317 ((MAN), 339 (M--Ma/)), (E5I negative.) t/2: 315 (M-NI.

Приклад 6Example 6

Синтез гідрохлориду (25,4К)-1-(25,35)-2-аміно-3-метилпентаноїл1-2-ціано-4-метоксипіролідину (1) Синтез метил-(25,4К)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-метоксипіролідин-2-карбоксилатуSynthesis of (25,4K)-1-(25,35)-2-amino-3-methylpentanoyl1-2-cyano-4-methoxypyrrolidine hydrochloride (1) Synthesis of methyl-(25,4K)-1-(tert-butoxycarbonyl) -4-methoxypyrrolidine-2-carboxylate

У суміші М,М-диметилформамід (мл) - дихлорметан (Імл) розчиняють метил-(25,4К)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-гідоксипіролідин-2-карбоксилат (400мл) і метилийодид (0,12мл) і потім при охолодженні льодом додають 6595 гідрид натрію (маслянистий, бОмг). Температуру поступово підвищують до кімнатної температури, і потім суміш перемішують протягом ночі. Реакційну суміш розчиняють у насиченому с водному розчині бікарбонату натрію та екстрагують етилацетатом. Органічну фазу послідовно промивають 595 (5) водним розчином тіосульфату натрію і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушать над безводним сульфатом натрію і після видалення осушувального агента концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі (проявний розчинник; гексан:етилацетат-8:1-4:1), одержуючи при цьому зазначену у заголовку сполуку (ЗЗОмг) у вигляді безбарвної маслянистої речовини. соMethyl (25.4 K)-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylate (400 ml) and methyl iodide (0.12 ml) are dissolved in a mixture of M,M-dimethylformamide (ml) - dichloromethane (1 ml) and then, with ice cooling, add 6595 sodium hydride (oily, bOmg). The temperature is gradually raised to room temperature, and then the mixture is stirred overnight. The reaction mixture is dissolved in a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. The organic phase is successively washed with 595 (5) aqueous solution of sodium thiosulfate and a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over anhydrous sodium sulfate and, after removal of the drying agent, concentrated under reduced pressure. The residue is purified by column chromatography on silica gel (developing solvent; hexane:ethyl acetate-8:1-4:1), thereby obtaining the title compound (ZZOmg) as a colorless oily substance. co

МС (ЕЗ5І позитив.) т/2: 282 (М--Маї). сч (2) Синтез (25,4К)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-метоксипіролідин-2-карбонової кислотиMS (EZ5I positive.) t/2: 282 (M--Mai). (2) Synthesis of (25.4K)-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-methoxypyrrolidine-2-carboxylic acid

В ацетонітрилі (Змл) розчиняють метил-(25,4К)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-метоксипіролідин-2-карбоксилат (ав) (330мг), при охолодженні додають 1М водний розчин гідроксиду літію (1,5мл) і перемішування продовжують при « охолодженні льодом протягом ЗОхв і потім при кімнатній температурі протягом 2 годин. Далі, додають 1М водний розчин гідроксиду літію (0,бмл) з наступним перемішуванням при кімнатній температурі протягом години. і -Methyl-(25.4K)-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-methoxypyrrolidine-2-carboxylate (α) (330mg) is dissolved in acetonitrile (3ml), after cooling, 1M aqueous solution of lithium hydroxide (1.5ml) is added and stirring is continued under ice cooling for 30 minutes and then at room temperature for 2 hours. Next, add a 1M aqueous solution of lithium hydroxide (0.bml) followed by stirring at room temperature for an hour. and -

Реакційний розчин розчиняють у насиченому водному розчині хлориду натрію і після підкислення розчину 1М водним розчином хлористоводневої кислоти (4мл) екстрагують етилацетатом. Органічну фазу промивають насиченим водним розчином хлориду натрію, сушать над безводним сульфатом натрію і після видалення « осушувального агента фільтруванням концентрують при зниженому тиску, одержуючи при цьому зазначену у заголовку сполуку у вигляді безбарвної смолистої речовини. Цей проміжний продукт використовують для ші с наступної реакції без очищення. ч» (3) Синтез (25,4К)-2-(амінокарбоніл)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-метоксипіролідину " За способом, аналогічним способу прикладу 1(1), зазначену у заголовку сполуку (260мг) одержують у вигляді безбарвної смолистої речовини з (25,4К)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-метоксипіролідин-2-карбонової кислоти (ЗЗОмгГг). ш- МС (ЕІ позитив.) т/2: 267 (М--Ма)"), (Е5І негатив.) т/2: 243 ((М-НІ). їх (4) Синтез (25,4К)-2-(амінокарбоніл)-1-((25,35)-2-(флуоренілметоксикарбоніламіно)-3-метилпентаноїл/|-4-метоксипіролідину о За способом, аналогічним способу прикладу 3(2), зазначену у заголовку сполуку (400мг) одержують у вигляді ко 20 безбарвної аморфної речовини з /(25,4К)-2-(амінокарбоніл)-і-('трет-бутоксикарбоніл)-4-метоксипіролідину сю (250мг). МС (ЕІ позитив.) т/2: 502 (ІМ--Ма/| ). (5) Синтез (25,4К-2-ціано-1-(25,35)-2-(флуоренілметоксикарбоніламіно)-3-метилпентаноїл/|-4-метоксипіролідинуThe reaction solution is dissolved in a saturated aqueous solution of sodium chloride and after acidification of the solution with 1M aqueous solution of hydrochloric acid (4 ml) is extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over anhydrous sodium sulfate, and after removal of the drying agent by filtration, it is concentrated under reduced pressure, obtaining the title compound in the form of a colorless resinous substance. This intermediate is used for the next reaction without purification. h» (3) Synthesis of (25.4K)-2-(aminocarbonyl)-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-methoxypyrrolidine " According to a method similar to the method of example 1(1), the title compound (260 mg) is obtained in in the form of a colorless resinous substance from (25.4K)-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-methoxypyrrolidine-2-carboxylic acid (ЗЗОмгГгг). ш- MS (EI positive.) t/2: 267 (М--Ма) "), (E5I negative.) t/2: 243 ((M-NO). their (4) Synthesis of (25,4K)-2-(aminocarbonyl)-1-((25,35)-2-(fluorenylmethoxycarbonylamino )-3-methylpentanoyl/|-4-methoxypyrrolidine o By a method similar to the method of example 3(2), the title compound (400 mg) is obtained as a colorless amorphous substance with /(25.4K)-2-(aminocarbonyl )-i-('tert-butoxycarbonyl)-4-methoxypyrrolidine (250 mg). MS (EI positive) m/2: 502 (IM--Ma/| ). (5) Synthesis of (25.4K-2- cyano-1-(25,35)-2-(fluorenylmethoxycarbonylamino)-3-methylpentanoyl/|-4-methoxypyrrolidine

За способом, аналогічним способу прикладу 1(4), зазначену у заголовку сполуку (260мг) одержують у вигляді блідо-жовтої аморфної речовини зBy a method similar to the method of example 1(4), the title compound (260 mg) is obtained in the form of a pale yellow amorphous substance with

ГФ) (25,4К)-2-(амінокарбоніл)-1-(25,35)-2-(флуоренілметоксикарбоніламіно)-3-метилпентаноїл| -4-метоксипіролідину кю (39Омг).HF) (25,4K)-2-(aminocarbonyl)-1-(25,35)-2-(fluorenylmethoxycarbonylamino)-3-methylpentanoyl| -4-methoxypyrrolidine q (39Omg).

МС (ЕЗ5І позитив.) т/2: 484 (М--Маї ). (6) Синтез гідрохлориду (25,4К)-1-(25,35)-2-аміно-3-метилпентаноїл|-2-ціано-4-метоксипіролідину 60 За способом, аналогічним способу прикладу 1(5), зазначену у заголовку сполуку (7Омг) одержують у вигляді безбарвного порошку з (25,4К)-2-ціано-1-(25,35)-2-(флуоренілметоксикарбоніламіно)-3-метилпентаноїл|-4-метоксипіролідину (250мг).MS (EZ5I positive.) t/2: 484 (M--Mai). (6) Synthesis of (25,4K)-1-(25,35)-2-amino-3-methylpentanoyl|-2-cyano-4-methoxypyrrolidine hydrochloride 60 By a method similar to the method of example 1(5), indicated in the title the compound (7Omg) is obtained as a colorless powder from (25.4K)-2-cyano-1-(25.35)-2-(fluorenylmethoxycarbonylamino)-3-methylpentanoyl|-4-methoxypyrrolidine (250mg).

МС (Е5І позитив.) т/2: 240 (МН), 262 (М--Мма|"), (Е5І негатив.) т/2: 274 (М.С. 65 Приклад 7MS (E5I positive.) t/2: 240 (MN), 262 (M--Mma|"), (E5I negative.) t/2: 274 (M.S. 65 Example 7

Синтез гідрохлориду (25,45)-1-((25,35)-2-аміно-3-метилпентаноїл|-2-ціано-4-метоксипіролідинуSynthesis of (25,45)-1-((25,35)-2-amino-3-methylpentanoyl|-2-cyano-4-methoxypyrrolidine) hydrochloride

(1) Синтез метил-(25,45)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-метоксипіролідин-2-карбоксилату(1) Synthesis of methyl-(25,45)-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-methoxypyrrolidine-2-carboxylate

За способом, аналогічним способу прикладу 6(1), зазначену у заголовку сполуку (ЗбОмг) одержують у вигляді безбарвної маслянистої речовини з метил-(25,45)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-гідоксипіролідин-2-карбоксилату (400мг).By a method similar to the method of example 6(1), the title compound (ZbOmg) is obtained as a colorless oily substance from methyl-(25,45)-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylate (400 mg ).

МС (ЕІ позитив.) т/2: 282 (М-а-Ма/| ). (2) Синтез (25,45)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-метоксипіролідин-2-карбонової кислотиMS (EI positive.) t/2: 282 (M-a-Ma/| ). (2) Synthesis of (25,45)-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-methoxypyrrolidine-2-carboxylic acid

За способом, аналогічним способу прикладу 6(2), зазначену у заголовку сполуку (З31Омг) одержують у вигляді безбарвної твердої речовини з метил-(25,45)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-метоксипіролідин-2-карбоксилату 70. (З5БОмг). Цей проміжний продукт використовують у наступній реакції без очищення. (3) Синтез (25,45)-2-(амінокарбоніл)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-метоксипіролідинуBy a method similar to the method of example 6(2), the title compound (C31Omg) is obtained as a colorless solid from methyl-(25,45)-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-methoxypyrrolidine-2-carboxylate 70. (Z5BOmg). This intermediate is used in the next reaction without purification. (3) Synthesis of (25,45)-2-(aminocarbonyl)-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-methoxypyrrolidine

За способом, аналогічним способу прикладу 1(1), зазначену у заголовку сполуку (290мг) одержують у вигляді безбарвної смолистої речовини з (25,45)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-метоксипіролідин-2-карбонової кислоти (31Омг).By a method similar to the method of example 1(1), the title compound (290mg) is obtained as a colorless resinous substance from (25,45)-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-methoxypyrrolidine-2-carboxylic acid (31Omg) .

МС (ЕЗ5І позитив.) т/2: 267 (М--Ма)), (ЕЗ5І негатив.) т/2: 243 (МАНІ). (4) Синтез (25,45)-2-(амінокарбоніл)-1-(25,35)-2-(флуоренілметоксикарбоніламіно)-3-метилпентаноїл)|-4-метоксипіролідинуMS (EZ5I positive.) t/2: 267 (M--Ma)), (EZ5I negative.) t/2: 243 (MANI). (4) Synthesis of (25,45)-2-(aminocarbonyl)-1-(25,35)-2-(fluorenylmethoxycarbonylamino)-3-methylpentanoyl)|-4-methoxypyrrolidine

За способом, аналогічним способу прикладу 3(2), зазначену у заголовку сполуку (450О0мг) одержують у вигляді безбарвної аморфної речовини з /(25,45)-2-(амінокарбоніл)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-метоксипіролідину (280мг). МС (Е5І позитив.) т/72: 502 (М-Ма1). (5) Синтез (25,45)-2-ціано-1-(25,35)-2-(флуоренілметоксикарбоніламіно)-3-метилпентаноїл/|-4-метоксипіролідинуBy a method similar to the method of example 3(2), the title compound (45000 mg) is obtained as a colorless amorphous substance from /(25,45)-2-(aminocarbonyl)-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-methoxypyrrolidine ( 280 mg). MS (E5I positive.) t/72: 502 (M-Ma1). (5) Synthesis of (25,45)-2-cyano-1-(25,35)-2-(fluorenylmethoxycarbonylamino)-3-methylpentanoyl/|-4-methoxypyrrolidine

За способом, аналогічним способу прикладу 1(4), зазначену у заголовку сполуку (З3ЗОмг) одержують у вигляді блідо-жовтої аморфної речовини з є (25,45)-2-(амінокарбоніл)-1-((25,35)-2-(флуоренілметоксикарбоніламіно)-3-метилпентаноїл|-4-метоксипіролідину Ге) (44Омг).According to a method similar to the method of example 1(4), the compound indicated in the title (33ZOmg) is obtained in the form of a pale yellow amorphous substance with is (25,45)-2-(aminocarbonyl)-1-((25,35)-2 -(fluorenylmethoxycarbonylamino)-3-methylpentanoyl|-4-methoxypyrrolidine He) (44Omg).

МС (ЕЗ8І позитив.) т/2: 484 (М--Ма) ). (6) Синтез гідрохлориду (25,45)-1-(25,35)-2-аміно-3-метилпентаноїл1|-2-ціано-4-метоксипіролідинуMS (EZ8I positive.) t/2: 484 (M--Ma) ). (6) Synthesis of (25,45)-1-(25,35)-2-amino-3-methylpentanoyl1|-2-cyano-4-methoxypyrrolidine hydrochloride

За способом, аналогічним способу прикладу 1(5), зазначену у заголовку сполуку (150О0мг) одержують у вигляді о безбарвного порошку з єп (25,45)-2-ціано-1-(25,35)-2-(флуоренілметоксикарбоніламіно)-3-метилпентаноїл|-4-метоксипіролідину (25О0мг).By a method similar to the method of example 1(5), the title compound (15000 mg) is obtained in the form of a colorless powder from ep (25,45)-2-cyano-1-(25,35)-2-(fluorenylmethoxycarbonylamino)- 3-methylpentanoyl|-4-methoxypyrrolidine (25O0mg).

МС (Е5І позитив.) п/2: 240 (МН), 262 ((М--Ма) У, (ЕІ негатив.) т/2: 274 (МС). оMS (E5I positive.) p/2: 240 (MN), 262 ((М--Ma) U, (EI negative.) t/2: 274 (MS). o

Приклад 8 ч;ЕExample 8 h;E

Синтез гідрохлориду (25,4К)-1-(25,35)-2-аміно-3-метилпентаноїл1-2-ціано-4-гідроксипіролідинуSynthesis of (25,4K)-1-(25,35)-2-amino-3-methylpentanoyl1-2-cyano-4-hydroxypyrrolidine hydrochloride

Зо (1) Синтез - (25,4К)-2-(амінокарбоніл)-1-((25,35)-2-(флуоренілметоксикарбоніламіно)-3-метилпентаноїл|-4-гідроксипіролідинуZo (1) Synthesis of (25,4K)-2-(aminocarbonyl)-1-((25,35)-2-(fluorenylmethoxycarbonylamino)-3-methylpentanoyl|-4-hydroxypyrrolidine

За способом, аналогічним способу прикладу 3(2), зазначену у заголовку сполуку (1,30г) одержують у вигляді безбарвної аморфної речовини з (25,4К)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-2-(амінокарбоніл)-4-гідроксипіролідину (0,96Гг). « 20 МС (ЕЗ5І позитив.) т/2: 488 (М--Маї ). -в (2) Синтез с (25,4К)-2-ціано-1-(25,35)-2-(флуоренілметоксикарбоніламіно)-3-метилпентаноїл|-4-гідроксипіролідину ; з У тетрагідрофурані (ЗОмл) розчиняють (25,4К)-2-(амінокарбоніл)-1-(25,35)-2-(флуоренілметоксикарбоніламіно)-3-метилпентаноїл|-4-гідроксипіролідин 15 (1,06г) і при охолодженні льодом додають трифтороцтовий ангідрид (0,72мл). Після перемішування при тій самій -1 температурі протягом години реакційний розчин концентрують при зниженому тиску. До залишку, що утворився, додають метанол (1Омл) і концентрують при зниженому тиску. Цю процедуру повторюють ще раз, потім додають т. метанол (1Омл) з наступним перемішуванням протягом ночі. Реакційний розчин концентрують при зниженому о тиску і залишок, що утворився, очищають колонковою хроматографією на силікагелі (проявний розчинник; гексан'етилацетат-1:3), одержуючи при цьому зазначену у заголовку сполуку (0,69г) у вигляді безбарвної ко аморфної речовини. с» МС (ЕЗ8І позитив.) п/2: 470 (Ма-Ма)). (3) Синтез гідрохлориду (25,4К)-1-(25,35)-2-аміно-3-метилпентаноїл1|-2-ціано-4-гідроксипіролідинуBy a method similar to the method of example 3(2), the title compound (1.30g) is obtained as a colorless amorphous substance from (25.4K)-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-(aminocarbonyl)-4-hydroxypyrrolidine (0.96 Gh). " 20 MS (EZ5I positive.) t/2: 488 (M--Mai). -in (2) Synthesis of (25,4K)-2-cyano-1-(25,35)-2-(fluorenylmethoxycarbonylamino)-3-methylpentanoyl|-4-hydroxypyrrolidine; with (25.4K)-2-(aminocarbonyl)-1-(25.35)-2-(fluorenylmethoxycarbonylamino)-3-methylpentanoyl|-4-hydroxypyrrolidine 15 (1.06g) is dissolved in tetrahydrofuran (ZOml) and upon cooling trifluoroacetic anhydride (0.72 ml) is added with ice. After stirring at the same -1 temperature for an hour, the reaction solution is concentrated under reduced pressure. Methanol (1 Oml) was added to the resulting residue and concentrated under reduced pressure. This procedure is repeated once more, then diluted methanol (1 Oml) is added, followed by stirring overnight. The reaction solution is concentrated under reduced pressure and the resulting residue is purified by column chromatography on silica gel (developing solvent: hexane-ethyl acetate-1:3), thereby obtaining the title compound (0.69g) as a colorless co-amorphous substance. p» MS (EZ8I positive.) n/2: 470 (Ma-Ma)). (3) Synthesis of (25,4K)-1-(25,35)-2-amino-3-methylpentanoyl1|-2-cyano-4-hydroxypyrrolidine hydrochloride

За способом, аналогічним способу прикладу 1(5), зазначену у заголовку сполуку (41мг) одержують у вигляді безбарвного порошку з (25,4кК)-2-ціано-1-(25,35)-2-(флуоренілметоксикарбоніламіно)-3-метилпентаноїлі-4-гідроксипіролідину (151мг). іФ) МС (ЕЗ5І позитив.) т/2: 248 ((М--Ма|"), (Е5І негатив.) т/72: 260 (МСГ. ко Приклад 9By a method similar to the method of example 1(5), the title compound (41mg) is obtained as a colorless powder from (25.4kK)-2-cyano-1-(25.35)-2-(fluorenylmethoxycarbonylamino)-3- methylpentanoyl-4-hydroxypyrrolidine (151 mg). iF) MS (EZ5I positive.) t/2: 248 ((М--Ма|"), (Е5I negative.) t/72: 260 (MSG. ko Example 9

Синтез гідрохлориду (25,45)-1-(25,35)-2-аміно-3-метилпентаноїл)|-2-ціано-4-гідроксипіролідину 60 (1) Синтез (25,45)-4-ацетокси-2-ціано-1-(25,35)-2-(флуоренілметоксикарбоніламіно)-3-метилпентаноїл|піролідинуSynthesis of (25,45)-1-(25,35)-2-amino-3-methylpentanoyl)|-2-cyano-4-hydroxypyrrolidine hydrochloride 60 (1) Synthesis of (25,45)-4-acetoxy-2- cyano-1-(25,35)-2-(fluorenylmethoxycarbonylamino)-3-methylpentanoyl|pyrrolidine

У тетрагідрофурані (Бмл) розчиняють (25,4К)-2-ціано-1-(25,35)-2-(флуоренілметоксикарбоніламіно)-3-метилпентаноїл1|-4-гідроксипіролідин. (200ОмгГг), одержаний у прикладі 8(2), і трифенілфосфін (258мг) і потім при охолодженні льодом додають оцтову кислоту 65 (0,05мл) і діетилазодикарбоксилат (4095 розчин у толуолі, 0,47мл). Температуру підвищують до кімнатної температури, і потім суміш перемішують протягом ночі. Реакційний розчин концентрують при зниженому тиску, і залишок, що утворився, очищають колонковою хроматографією на силікагелі (проявний розчинник; гексан'етилацетат-3:2-1:1), одержуючи при цьому зазначену у заголовку сполуку (135мг) у вигляді безбарвної аморфної речовини.(25,4K)-2-cyano-1-(25,35)-2-(fluorenylmethoxycarbonylamino)-3-methylpentanoyl1|-4-hydroxypyrrolidine is dissolved in tetrahydrofuran (Bml). (200 ΩgHg) obtained in example 8(2) and triphenylphosphine (258 mg) and then add acetic acid 65 (0.05 ml) and diethyl azodicarboxylate (4095 solution in toluene, 0.47 ml) under ice cooling. The temperature is raised to room temperature and then the mixture is stirred overnight. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the resulting residue is purified by column chromatography on silica gel (developing solvent: hexane-ethyl acetate-3:2-1:1), thereby obtaining the title compound (135 mg) as a colorless amorphous substance .

МС (ЕЗ5І позитив.) т/2: 512 (М--Маї). (2) Синтез гідрохлориду (25,45)-1-(25,35)-2-аміно-3-метилпентаноїл|-2-ціано-4-гідроксипіролідинуMS (EZ5I positive.) t/2: 512 (M--Mai). (2) Synthesis of (25,45)-1-(25,35)-2-amino-3-methylpentanoyl|-2-cyano-4-hydroxypyrrolidine hydrochloride

У метанолі (1,бмл) розчиняють (25,45)-4-ацетокси-2-ціано-1-((25,35)-2-(флуоренілметоксикарбоніламіно)-3-метилпентаноїл|піролідин (115мг) і потім при кімнатній температурі додають діетиламін (О0,4мл) з наступним перемішуванням при тій самій 70 температурі протягом 9 годин. За методикою очищення, подібною до процедури прикладу 1(5), зазначену у заголовку сполуку (28мг) одержують у вигляді безбарвної аморфної речовини.(25,45)-4-acetoxy-2-cyano-1-((25,35)-2-(fluorenylmethoxycarbonylamino)-3-methylpentanoyl|pyrrolidine (115mg) is dissolved in methanol (1.bml) and then at room temperature add diethylamine (O0.4ml) followed by stirring at the same temperature for 9 hours at 70. By a purification method similar to the procedure of example 1(5), the title compound (28mg) is obtained as a colorless amorphous substance.

МС (Е5І позитив.) т/2: 226 (М.Н), 248 ((М--Мма|"), (Е5І негатив.) т/72: 260 (М.С.MS (E5I positive.) t/2: 226 (M.N), 248 ((M--Mma|"), (E5I negative.) t/72: 260 (M.S.

Приклад 10Example 10

Синтез гідрохлориду (25,45)-1-(25,35)-2-аміно-3-метилпентаноїл1-4-хлор-2-ціанопіролідину (1) Синтез (25,45)-4-хлор-2-ціано-1-(25,35)-2-(флуоренілметоксикарбоніламіно)-3-метил пентаноїл|піролідинуSynthesis of (25,45)-1-(25,35)-2-amino-3-methylpentanoyl-1-4-chloro-2-cyanopyrrolidine hydrochloride (1) Synthesis of (25,45)-4-chloro-2-cyano-1 -(25,35)-2-(fluorenylmethoxycarbonylamino)-3-methylpentanoyl|pyrrolidine

У суміші дихлорметан (2мл) - тетрахлорид вуглецю (2мл) розчиняють (25,4К)-2-ціано-1-(25,35)-2-(флуоренілметоксикарбоніламіно)-3-метилпентаноїл1|-4-гідроксипіролідин. (200ОмгГг), одержаний у прикладі 8(2), і потім додають трифенілфосфін (234мг) з наступним перемішуванням при кімнатній температурі протягом ночі. До реакційного розчину додають етанол (0,5мл) з наступним перемішуванням при кімнатній температурі протягом 4 годин. Реакційний розчин концентрують при зниженому тиску і залишок, що утворився, очищають околонковою хроматографією на силікагелі (проявний розчинник; гексан'етилацетат-1:1-2:3), одержуючи при цьому зазначену у заголовку сполуку (126бмг) у вигляді безбарвної аморфної речовини. с(25.4K)-2-cyano-1-(25.35)-2-(fluorenylmethoxycarbonylamino)-3-methylpentanoyl1|-4-hydroxypyrrolidine is dissolved in a mixture of dichloromethane (2 ml) - carbon tetrachloride (2 ml). (200 ΩgHg) obtained in Example 8(2), and then triphenylphosphine (234 mg) was added, followed by stirring at room temperature overnight. Ethanol (0.5 ml) was added to the reaction solution, followed by stirring at room temperature for 4 hours. The reaction solution is concentrated under reduced pressure and the resulting residue is purified by ring chromatography on silica gel (developing solvent: hexane-ethyl acetate-1:1-2:3), thereby obtaining the title compound (126 mg) as a colorless amorphous substance. with

МС (ЕІ позитив.) т/2: 488 (М--Ма/| ). о (2) Синтез гідрохлориду (25,45)-1-(25,35)-2-аміно-3-метилпентаноїл|-4-хлор-2-ціанопіролідинуMS (EI positive.) t/2: 488 (М--Ма/| ). o (2) Synthesis of (25,45)-1-(25,35)-2-amino-3-methylpentanoyl|-4-chloro-2-cyanopyrrolidine hydrochloride

За способом, аналогічним способу прикладу 1(5), зазначену у заголовку сполуку (32мг) одержують у вигляді безбарвного порошку з (25,45)-4-хлор-2-ціано-1-(25,35)-2-(флуоренілметоксикарбоніламіно)-3-метилпентаноїл|піролідину (1ООмг). соBy a method similar to the method of example 1(5), the title compound (32 mg) is obtained as a colorless powder from (25,45)-4-chloro-2-cyano-1-(25,35)-2-(fluorenylmethoxycarbonylamino) )-3-methylpentanoyl|pyrrolidine (1OOmg). co

МС (Е8І позитив.) т/2: 266 ((М--Ма1"). счMS (E8I positive.) t/2: 266 ((M--Ma1"). sc

Приклад 11Example 11

Синтез трифторацетату (25)-1-((25,35)-2-аміно-3-метилпентаноїл1-2-ціано-4-оксопіролідину о (1) Синтез «г (25,4К)-2-(амінокарбоніл)-1-((25,35)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-метилпентаноїл|-4-гідроксипіролідинуSynthesis of trifluoroacetate (25)-1-((25,35)-2-amino-3-methylpentanoyl1-2-cyano-4-oxopyrrolidine o (1) Synthesis of "g (25,4K)-2-(aminocarbonyl)-1 -((25,35)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-methylpentanoyl|-4-hydroxypyrrolidine

Зо За способом, аналогічним способу прикладу 3(2), зазначену у заголовку сполуку (260мг) одержують у вигляді ї- безбарвної аморфної речовини з /(25,4К)-2-(амінокарбоніл)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-гідроксипіролідину (276бмг), одержаного у посилальному прикладі 3, і (25,35)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-метилпентанової кислоти (290мгГ). «By a method similar to the method of example 3(2), the title compound (260 mg) is obtained as a colorless amorphous substance with /(25.4K)-2-(aminocarbonyl)-1-(tert-butoxycarbonyl)-4 -hydroxypyrrolidine (276 mg) obtained in reference example 3, and (25,35)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-methylpentanoic acid (290 mg). "

МС (ЕЗ5І позитив.) т/2: 366 ((М--Ма1"), (ЕЗІ негатив.) т/2: 342 (ІМ-НІ). - 70 (2) Синтез с (25)-2-(амінокарбоніл)-1-К(25,35)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-метилпентаноїл|-4-оксопіролідину : з» У дихлорметані (1Омл) розчиняють (25,4К)-2-(амінокарбоніл)-1-(25,35)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-метилпентаноїл1-4-гідроксипіролідин (25Омг) і потім додають молекулярні сита 4А (1,5г), хлорхромат піридинію (235мг) та оцтову кислоту (0,07мл) з наступним перемішуванням при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційний розчин безпосередньо і очищають колонковою хроматографією на силікагелі (проявний розчинник; гексан:-етилацетат-1:1-1: 3), «г» одержуючи при цьому зазначену у заголовку сполуку (18Омг) у вигляді коричневої аморфної сполуки. о МС (ЕЗ5І позитив.) т/2: 364 ((М--Ма|"), (ЕЗІ негатив.) т/72: 340 (ІМ-НІ). (3) Синтез (25)-1-(25,35)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-метилпентаноїл1|-2-ціано-4-оксопіролідину ко 20 У тетрагідрофурані (Омл) розчиняють с» (25)-2-(амінокарбоніл)-1-(25,35)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-метилпентаноїл|-4-оксопіролідин (168мг) і після охолодження льодом додають трифтороцтовий ангідрид (0,21мл) і діїзопропілетиламін (0,5їмл) з наступним перемішуванням при охолодженні льодом протягом години. Реакційний розчин розбавляють етилацетатом (10О0мл) і промивають послідовно водою, 1095 водним розчином бісульфату калію, водою, насиченим водним розчином бікарбонату натрію і насиченим водним розчином хлориду натрію і органічну фазуMS (EZ5I positive.) t/2: 366 ((M--Ma1"), (ESI negative.) t/2: 342 (IM-NO). - 70 (2) Synthesis of (25)-2-( aminocarbonyl)-1-K(25,35)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-methylpentanoyl|-4-oxopyrrolidine: c» In dichloromethane (1 Oml) dissolve (25,4K)-2-(aminocarbonyl)-1 -(25,35)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-methylpentanoyl1-4-hydroxypyrrolidine (25Omg) and then molecular sieves 4A (1.5g), pyridinium chlorochromate (235mg) and acetic acid (0.07ml) were added. followed by stirring at room temperature for 2 hours.The reaction solution was directly and purified by column chromatography on silica gel (developing solvent; hexane:-ethyl acetate-1:1-1:3) to give the title compound (18mg) in the form of a brown amorphous compound. o MS (EZ5I positive.) t/2: 364 ((M--Ma|"), (EZI negative.) t/72: 340 (IM-NI). (3) Synthesis (25 (25)-2-(aminocarbonyl)- 1-(25,35)- 2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-methylpentanoyl|-4-oxopyrrolidine (168mg) and after cooling with ice, trifluoroacetic anhydride (0.21ml) and diisopropylethylamine (0.5ml) were added, followed by stirring under ice-cooling for one hour. The reaction solution is diluted with ethyl acetate (1000 ml) and washed successively with water, 1095 aqueous potassium bisulfate solution, water, saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution, and the organic phase

ГФ) сушать над безводним сульфатом магнію. Після видалення осушувального агента фільтруванням розчинник 7 випарюють при зниженому тиску, одержуючи при цьому зазначену у заголовку сполуку (174мг) у вигляді коричневої аморфної речовини. во МС (ЕЗ5І позитив.) т/2: 346 ((М--Ма|"), (ЕЗІ негатив.) т/72: 322 (ІМ-НІ). (4) Синтез трифторацетату (25)-1-((25,35)-2-аміно-3-метилпентаноїл|-2-ціано-4-оксопіролідину в охолодженій льодом трифтороцтовій кислоті (0,бмл) розчиняють (25)-1-К25,35)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-метилпентаноїл|-2-ціано-4-оксопіролідин (91мг) і після перемішування при кімнатній температурі протягом 20 хвилин розчинник випарюють при зниженому тиску. До де залишку додають діізопропіловий ефір (1Омл) і відстояну рідину видаляють. До залишку знову додають діізопропіловий ефір (1Омл) і нерозчинну речовину відфільтровують, одержуючи при цьому зазначену у заголовку сполуку (7бмг) у вигляді коричневої твердої речовини.HF) is dried over anhydrous magnesium sulfate. After removing the drying agent by filtration, the solvent 7 was evaporated under reduced pressure, thereby obtaining the title compound (174 mg) as a brown amorphous substance. in MS (EZ5I positive.) t/2: 346 ((M--Ma|"), (EZI negative.) t/72: 322 (IM-NI). (4) Synthesis of trifluoroacetate (25)-1-( (25,35)-2-amino-3-methylpentanoyl|-2-cyano-4-oxopyrrolidine is dissolved in ice-cooled trifluoroacetic acid (0.bml) (25)-1-K25,35)-2-(tert-butoxycarbonylamino )-3-methylpentanoyl|-2-cyano-4-oxopyrrolidine (91 mg) and after stirring at room temperature for 20 minutes, the solvent was evaporated under reduced pressure. To the residue was added diisopropyl ether (1 Oml) and the precipitated liquid was removed. To the residue was again added diisopropyl ether (10ml) and the insoluble matter was filtered to give the title compound (7mg) as a brown solid.

МС (ЕЗ5І позитив.) т/2: 246 (М--Маї).MS (EZ5I positive.) t/2: 246 (M--Mai).

Приклад 12Example 12

Синтез (25,35)-1-(25,35)-2-аміно-3-метилпентаноїл11-2-ціано-3-гідроксипіролідину (1) Синтез (25,35)-2-(амінокарбоніл)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-3-гідроксипіролідинуSynthesis of (25,35)-1-(25,35)-2-amino-3-methylpentanoyl11-2-cyano-3-hydroxypyrrolidine (1) Synthesis of (25,35)-2-(aminocarbonyl)-1-(tert -butoxycarbonyl)-3-hydroxypyrrolidine

За способом, аналогічним способу посилального прикладу З, зазначену у заголовку сполуку (3,19Гг) одержують у вигляді безбарвної твердої речовини з (25,35)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-3-гідроксипіролідин-2-карбонової кислоти (3,47г). 70 МС (ЕЗ5І позитив.) т/2: 253 ((М--Ма1"), (ЕЗІ негатив.) т/2: 229 (ІМ-НІ). (2) Синтез гідрохлориду (25,35)-2-(амінокарбоніл)-3-гідроксипіролідинуBy a method similar to the method of reference example C, the title compound (3.19 g) is obtained as a colorless solid from (25,35)-1-(tert-butoxycarbonyl)-3-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid (3, 47g). 70 MS (EZ5I positive.) t/2: 253 ((M--Ma1"), (EZI negative.) t/2: 229 (IM-NI). (2) Synthesis of hydrochloride (25,35)-2- (aminocarbonyl)-3-hydroxypyrrolidine

За способом, аналогічним способу посилального прикладу 1(2), зазначену у заголовку сполуку одержують з (25,35)-2-(амінокарбоніл)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-З-гідроксипіролідину (1,11г). Цей проміжний продукт використовують для наступної реакції без очищення. (3) Синтез (25,35)-2-(амінокарбоніл)-1-(25,35)-2-(флуоренілметоксикарбоніламіно)-3-метилпентаноїл|/|-3-гідроксипіролідинуBy a method similar to the method of Reference Example 1(2), the title compound is obtained from (25,35)-2-(aminocarbonyl)-1-(tert-butoxycarbonyl)-3-hydroxypyrrolidine (1.11g). This intermediate product is used for the next reaction without purification. (3) Synthesis of (25,35)-2-(aminocarbonyl)-1-(25,35)-2-(fluorenylmethoxycarbonylamino)-3-methylpentanoyl|/|-3-hydroxypyrrolidine

У дихлорметані (2О0мл) суспендують (25,35)-2-(флуоренілметоксикарбоніламіно)-3-метилпентанову кислоту (1,87г) і потім додають тіонілхлорид (3,81мл) з наступним кип'ятінням зі зворотним холодильником протягом 20 хвилин. Розчинник випарюють при зниженому тиску, до залишку додають толуол (20мл) і розчинник випарюють при зниженому тиску. Цю процедуру повторюють ще раз, одержуючи при цьому неочищений хлорангідрид кислоти. У М,М-диметилформаміді (20мл) розчиняють гідрохлорид (25,35)-2-(амінокарбоніл)-3-гідроксипіролідину, одержаний вище у (2), і додають діїзопропілетиламін (1,0Омл) з наступним охолодженням льодом. До цього розчину додають опо краплях розчин (1Омл) у(25.35)-2-(fluorenylmethoxycarbonylamino)-3-methylpentanoic acid (1.87g) is suspended in dichloromethane (2O0ml) and then thionyl chloride (3.81ml) is added, followed by refluxing for 20 minutes. The solvent is evaporated under reduced pressure, toluene (20 ml) is added to the residue and the solvent is evaporated under reduced pressure. This procedure is repeated once more, thus obtaining crude acid chloride. In M,M-dimethylformamide (20 ml) dissolve the hydrochloride (25,35)-2-(aminocarbonyl)-3-hydroxypyrrolidine, obtained above in (2), and add diisopropylethylamine (1.0 Oml), followed by cooling with ice. To this solution, dropwise add a solution (1 Oml) of

М,М-диметилформаміді хлорангідриду кислоти, що раніше утворився, з наступним перемішуванням з с охолодженням льодом протягом 20 хвилин. Реакційний розчин розбавляють етилацетатом (100мл) і послідовно о промивають насиченим водним розчином хлориду натрію, насиченим водним розчином бікарбонату натрію і насиченим водним розчином хлориду натрію та органічну фазу сушать над безводним сульфатом магнію. Після видалення осушувального агента фільтруванням розчинник випарюють при зниженому тиску і залишок, що утворився, очищають колонковою /хроматографією на силікагелі (проявний розчинник; со хлороформ:метанол-100:2-100:5), одержуючи при цьому зазначену у заголовку сполуку (1,08г) у вигляді безбарвної аморфної речовини. смM,M-dimethylformamide of the previously formed acid chloride, followed by stirring with ice cooling for 20 minutes. The reaction solution is diluted with ethyl acetate (100 ml) and successively washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and a saturated aqueous solution of sodium chloride, and the organic phase is dried over anhydrous magnesium sulfate. After removing the drying agent by filtration, the solvent is evaporated under reduced pressure and the resulting residue is purified by column/chromatography on silica gel (developing solvent; so chloroform:methanol-100:2-100:5), thereby obtaining the title compound (1, 08d) in the form of a colorless amorphous substance. see

МС (ЕЗ5І позитив.) т/2: 488 (М--Маї ). (ав) (4) Синтез « (25,35)-2-ціано-1-(25,35)-2-(флуоренілметоксикарбоніламіно)-3-метилпентаноїл|-3-гідроксипіролідинуMS (EZ5I positive.) t/2: 488 (M--Mai). (ав) (4) Synthesis of (25,35)-2-cyano-1-(25,35)-2-(fluorenylmethoxycarbonylamino)-3-methylpentanoyl|-3-hydroxypyrrolidine

За способом, аналогічним способу прикладу 8(2), зазначену у заголовку сполуку (795мг) одержують у вигляді її безбарвної аморфної речовини з (25,35)-2-(амінокарбоніл)-1-(25,35)-2-(флуоренілметоксикарбоніламіно)-3-метилпентаноїл|/|-3-гідроксипіролідину (92Омг). «By a method similar to the method of example 8(2), the title compound (795 mg) is obtained in the form of its colorless amorphous substance from (25,35)-2-(aminocarbonyl)-1-(25,35)-2-(fluorenylmethoxycarbonylamino) )-3-methylpentanoyl|/|-3-hydroxypyrrolidine (92Omg). "

МС (ЕЗ5І позитив.) т/2: 470 (М--Маї). (5) Синтез (25,35)-1-(25,35)-2-аміно-3-метилпентаноїл|-2-ціано-3-гідроксипіролідину З с У метанолі (1,вмл) розчиняють "» (25,35)-2-ціано-1-(25,35)-2-(флуоренілметоксикарбоніламіно)-3-метилпентаноїл|-З-гідроксипіролідин (415мг) Ді " потім додають діетиламін (О4мл) з наступним перемішуванням при кімнатній температурі протягом 4 годин.MS (EZ5I positive.) t/2: 470 (M--Mai). (5) Synthesis of (25,35)-1-(25,35)-2-amino-3-methylpentanoyl|-2-cyano-3-hydroxypyrrolidine C c In methanol (1.vml) dissolve "» (25.35 )-2-cyano-1-(25,35)-2-(fluorenylmethoxycarbonylamino)-3-methylpentanoyl|-3-hydroxypyrrolidine (415mg) Diethylamine (04ml) was then added, followed by stirring at room temperature for 4 hours.

Розчин концентрують при зниженому тиску і залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі (проявний розчинник; хлороформ:метанол:2595 водний розчин аміаку - 40:1:0,1-25:1:0,1), одержуючи при цьому ш- зазначену у заголовку сполуку (185мг) у вигляді безбарвної маслянистої речовини. «г» МС (ЕІ позитив.) т/2: 248 (М--Ма/| ).The solution is concentrated under reduced pressure and the residue is purified by column chromatography on silica gel (developing solvent; chloroform:methanol:2595 aqueous ammonia solution - 40:1:0.1-25:1:0.1), thereby obtaining compound (185 mg) in the form of a colorless oily substance. "g" MS (EI positive.) t/2: 248 (М--Ма/| ).

Приклад 13 о Синтез трифторацетату (25,3К)-1-(25,35)-2-аміно-3-метилпентаноїл|-2-ціано-3-фторпіролідину ка 20 (1) Синтез (25,35)-1-(25,35)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-метилпентаноїл|/|-2-ціано-3-гідроксипіролідинуExample 13 o Synthesis of trifluoroacetate (25,3K)-1-(25,35)-2-amino-3-methylpentanoyl|-2-cyano-3-fluoropyrrolidine ka 20 (1) Synthesis of (25,35)-1-( 25,35)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-methylpentanoyl|/|-2-cyano-3-hydroxypyrrolidine

У дихлорметані (бмл) розчиняють (25,35)-1-(25,35)-2-аміно-3-метилпентаноїл|-2-ціано-3-гідроксипіролідин с» (170мг), одержаний у прикладі 12(5), і потім при охолодженні льодом додають ди-трет-бутилдикарбоксилат (198мг) і діїізопропілетиламін (0,158мл) з наступним витримуванням суміші при 52 протягом 2 днів. Розчин концентрують при зниженому тиску і залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі (проявний 59 розчинник; гексан'етилацетат-1:1), одержуючи при цьому зазначену у заголовку сполуку (17З3мг) у виглядіIn dichloromethane (bml) dissolve (25,35)-1-(25,35)-2-amino-3-methylpentanoyl|-2-cyano-3-hydroxypyrrolidine c" (170 mg), obtained in example 12(5), and then under cooling with ice add di-tert-butyl dicarboxylate (198 mg) and diisopropylethylamine (0.158 ml), followed by holding the mixture at 52 for 2 days. The solution is concentrated under reduced pressure and the residue is purified by column chromatography on silica gel (clear 59 solvent; hexane-ethyl acetate-1:1), thus obtaining the title compound (1733mg) in the form

ГФ) безбарвної аморфної речовини.HF) colorless amorphous substance.

Ге МС (ЕІ позитив.) т/2: 348 (М--Ма)"), (Е5І негатив.) т/2: 324 ((М-НІ). (2) Синтез (25,3К)-1-(25,35)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-метилпентаноїл1|-2-ціано-3-фторпіролідину во За способом, аналогічним способу прикладу 54, зазначену у заголовку сполуку (б5мг) одержують у вигляді безбарвної аморфної речовини з (25,35)-1-К25,35)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-метилпентаноїл|-2-ціано-3-гідроксипіролідину (168мгГг).He MS (EI positive.) t/2: 348 (M--Ma)"), (E5I negative.) t/2: 324 ((M-NI). (2) Synthesis (25.3K)-1- (25,35)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-methylpentanoyl1|-2-cyano-3-fluoropyrrolidine in By a method similar to the method of example 54, the title compound (b5mg) is obtained as a colorless amorphous substance with ( 25,35)-1-K25,35)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-methylpentanoyl|-2-cyano-3-hydroxypyrrolidine (168 mgHg).

МС (ЕІ позитив.) т/2: 350 (М--Ма/| ). (3) Синтез трифторацетату (25,3К)-1-(25,35)-2-аміно-3-метилпентаноїл|-2-ціано-3-фторпіролідину 65 За способом, аналогічним способу прикладу 11(4), зазначену у заголовку сполуку (32мг) одержують у вигляді жовтого порошку з (25,3К)-1-(25,35)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-метилпентаноїл1|-2-ціано-3-фторпіролідинуMS (EI positive.) t/2: 350 (M--Ma/| ). (3) Synthesis of trifluoroacetate (25,3K)-1-(25,35)-2-amino-3-methylpentanoyl|-2-cyano-3-fluoropyrrolidine 65 By a method similar to the method of example 11(4), specified in the title the compound (32 mg) is obtained as a yellow powder from (25,3K)-1-(25,35)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-methylpentanoyl1|-2-cyano-3-fluoropyrrolidine

(б2мг). МС (ЕІ позитив.) т/2: 250 (М--Ма) ).(b2mg). MS (EI positive.) t/2: 250 (M--Ma) ).

Приклад 14Example 14

Синтез гідрохлориду (25)-1-(25,35)-2-аміно-3-метилпентаноїл|-2-ціано-4,4-дифторпіролідину (1) Синтез (25)-2-(амінокарбоніл)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4,4-дифторпіролідинуSynthesis of (25)-1-(25,35)-2-amino-3-methylpentanoyl|-2-cyano-4,4-difluoropyrrolidine hydrochloride (1) Synthesis of (25)-2-(aminocarbonyl)-1-(tert -butoxycarbonyl)-4,4-difluoropyrrolidine

За способом, аналогічним способу прикладу 1(1), зазначену у заголовку сполуку (2,8г) одержують у вигляді безбарвного порошку з (25)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4,4-дифторпіролідин-2-карбонової кислоти (3,2Гг).By a method similar to the method of example 1(1), the title compound (2.8g) is obtained as a colorless powder from (25)-1-(tert-butoxycarbonyl)-4,4-difluoropyrrolidine-2-carboxylic acid (3 ,2 Gh).

МС (ЕЗ5І позитив.) т/2: 273 (М--Ма|"), (ЕЗІ негатив.) т/2: 249 (ІМ-НІ) (2) Синтез гідрохлориду (25)-2-(амінокарбоніл)-4,4-дифторпіролідину 70 За способом, аналогічним способу прикладу 1(2), зазначену у заголовку сполуку (3,9г) одержують у вигляді безбарвного порошку з (25)-2-(амінокарбоніл)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4,4-дифторпіролідину (5,4г).MS (EZ5I positive.) t/2: 273 (M--Ma|"), (ESI negative.) t/2: 249 (IM-NI) (2) Synthesis of hydrochloride (25)-2-(aminocarbonyl)- 4,4-difluoropyrrolidine 70 According to a method similar to the method of example 1(2), the title compound (3.9g) is obtained as a colorless powder from (25)-2-(aminocarbonyl)-1-(tert-butoxycarbonyl)- 4,4-difluoropyrrolidine (5.4 g).

МС (Е5І позитив.) т/2: 149 (М-НІ), 185 (МС. (3) Синтез (25)-2-(амінокарбоніл)-1-(25,35)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-метилпентаноїл/|-4,4-дифторпіролідинуMS (E5I positive.) t/2: 149 (M-NO), 185 (MS. (3) Synthesis of (25)-2-(aminocarbonyl)-1-(25,35)-2-(tert-butoxycarbonylamino) -3-methylpentanoyl/|-4,4-difluoropyrrolidine

За способом, аналогічним способу прикладу 1(3), зазначену у заголовку сполуку (1,0г) одержують у вигляді безбарвної аморфної речовини з гідрохлориду (25)-2-(амінокарбоніл)-4,4-дифторпіролідину (0,56г) та (25,35)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-метилпентанової кислоти (0,70ОГ).By a method similar to the method of example 1(3), the title compound (1.0g) is obtained as a colorless amorphous substance from (25)-2-(aminocarbonyl)-4,4-difluoropyrrolidine hydrochloride (0.56g) and ( 25,35)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-methylpentanoic acid (0,70OH).

МС (ЕЗ5І позитив.) т/2: 386 ((М--Ма1"), (ЕЗІ негатив.) т/72: 362 (ІМ-НІ). (4) Синтез (25)-1-(25,35)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-метилпентаноїл1|-2-ціано-4,4-дифторпіролідинуMS (EZ5I positive.) t/2: 386 ((M--Ma1"), (EZI negative.) t/72: 362 (IM-NI). (4) Synthesis (25)-1-(25,35 )-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-methylpentanoyl1|-2-cyano-4,4-difluoropyrrolidine

У М,М-диметилформаміді (2,5мл) розчиняють (25)-2-(амінокарбоніл)-1-(25,35)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-метилпентаноїл/|-4,4-дифторпіролідин (0,90Гг) і потім додають ціанурхлорид (0,28г) з наступним перемішуванням при кімнатній температурі протягом години.(25)-2-(aminocarbonyl)-1-(25,35)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-methylpentanoyl/|-4,4-difluoropyrrolidine ( 0.90 g) and then add cyanuric chloride (0.28 g) followed by stirring at room temperature for an hour.

Реакційний розчин розчиняють у воді та екстрагують етилацетатом. Органічну фазу послідовно промивають насиченим водним розчином бікарбонату натрію і насиченим водним розчином хлориду натрію і сушать над. СМ безводним сульфатом натрію. Осушувальний агент видаляють фільтруванням, і фільтрат концентрують при г) зниженому тиску. Залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі (проявний розчинник; гексан'етилацетат-20:1-4:1), одержуючи при цьому зазначену у заголовку сполуку (0,76г) у вигляді безбарвної аморфної речовини.The reaction solution is dissolved in water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is successively washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over. CM with anhydrous sodium sulfate. The drying agent is removed by filtration, and the filtrate is concentrated under d) reduced pressure. The residue is purified by column chromatography on silica gel (developing solvent: hexane-ethyl acetate-20:1-4:1), thereby obtaining the title compound (0.76 g) as a colorless amorphous substance.

МС (ЕІ позитив.) т/2: 368 (М--Ма)"), (Е5І негатив.) т/2: 344 (ІМ-НІ). о (5) Синтез (25)-1-(25,35)-2-аміно-3-метилпентаноїл|-2-ціано-4,4-дифторпіролідину ГеMS (EI positive.) t/2: 368 (M--Ma)"), (E5I negative.) t/2: 344 (IM-NI). o (5) Synthesis (25)-1-(25, 35)-2-amino-3-methylpentanoyl|-2-cyano-4,4-difluoropyrrolidine He

До (25)-1-К25,35)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-метилпентаноїл|-2-ціано-4,4-дифторпіролідину (0,56г) додають 2М водний розчин хлористоводневої кислоти (12мл) з наступним перемішуванням при кімнатній о температурі протягом ночі. До розчину додають додатково 2М водний розчин хлористоводневої кислоти (бмл) і «Її після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі водний розчин промивають етилацетатом. ДоTo (25)-1-K25,35)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-methylpentanoyl|-2-cyano-4,4-difluoropyrrolidine (0.56g) add a 2M aqueous solution of hydrochloric acid (12ml) followed by stirring at room temperature overnight. An additional 2M aqueous solution of hydrochloric acid (bml) is added to the solution and, after stirring at room temperature overnight, the aqueous solution is washed with ethyl acetate. To

Зо водної фази додають 1М водний розчину гідроксиду натрію (З5мл) і надлишкову кількість хлориду натрію і після - перемішування суміш розчиняють у насиченому водному розчині бікарбонату натрію та екстрагують етилацетатом. Органічну фазу промивають насиченим водним розчином хлориду натрію і сушать над безводним сульфатом натрію. Після видалення осушувального агента фільтруванням фільтрат концентрують при « зниженому тиску, одержуючи при цьому (25)-1-(25,35)-2-аміно-3-метилпентаноїл|-2-ціано-4,4-дифторпіролідин, - 70 що потім розчиняють у діетиловому ефірі (2О0мл) з наступним додаванням при охолодженні льодом 4М с хлористоводневої кислоти (розчин у етилацетаті, 0,5О0мл). Осаджену нерозчинну речовину відфільтровують, з» одержуючи при цьому зазначену у заголовку сполуку (0,37г) у вигляді безбарвного порошку.From the aqueous phase, add a 1 M aqueous solution of sodium hydroxide (35 ml) and an excess amount of sodium chloride, and after stirring, the mixture is dissolved in a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over anhydrous sodium sulfate. After removing the drying agent by filtration, the filtrate is concentrated under reduced pressure, thereby obtaining (25)-1-(25,35)-2-amino-3-methylpentanoyl|-2-cyano-4,4-difluoropyrrolidine, - 70 which then dissolve in diethyl ether (2O0ml) followed by adding 4M hydrochloric acid (solution in ethyl acetate, 0.5O0ml) while cooling with ice. The precipitated insoluble substance was filtered, thereby obtaining the title compound (0.37 g) in the form of a colorless powder.

МС (ЕЗ5І позитив.) пт/2: 246 (МН), 268 ((М--Ма1| ), (Е5І негатив.) т/2: 244 (ІМ-Н)|, 280 (МСІГ).MS (ЕЗ5И positive.) pt/2: 246 (МН), 268 ((М--Ма1| ), (Е5И negative.) t/2: 244 (IM-Н)|, 280 (МСИГ).

Приклад 15 - 15 Синтез гідрохлориду (25,45)-1-(25)-2-аміно-3-метилбутаноїл/|-2-ціано-4-фторпіролідину (1) Синтез т» (25,45)-2-(амінокарбоніл)-1-(25)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-метилбутаноїл|-4-фторпіролідинуExample 15 - 15 Synthesis of (25,45)-1-(25)-2-amino-3-methylbutanoyl/|-2-cyano-4-fluoropyrrolidine hydrochloride (1) Synthesis of (25,45)-2-( aminocarbonyl)-1-(25)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-methylbutanoyl|-4-fluoropyrrolidine

За способом, аналогічним способу прикладу 1(3), зазначену у заголовку сполуку (4,22г) одержують у вигляді безбарвної аморфної речовини з гідрохлориду (25,45)-2-(амінокарбоніл)-4-фторпіролідину (2,33г) та ко 20 (25)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-метилбутанової кислоти (З,00Гг). «со МС (Е5І позитив.) т/2: 354 (ІМ--Маї)", (Е5І негатив.) т/2: 330 (ІМ-НІ). (2) Синтез (25,45)-1-((25)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-метилбутаноїл1|-2-ціано-4-фторпіролідинуBy a method similar to the method of example 1(3), the title compound (4.22g) is obtained as a colorless amorphous substance from (25.45)-2-(aminocarbonyl)-4-fluoropyrrolidine hydrochloride (2.33g) and 20 (25)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-methylbutanoic acid (3.00 g). "with MS (E5I positive.) t/2: 354 (IM--Mai)", (E5I negative.) t/2: 330 (IM-NI). (2) Synthesis (25,45)-1-( (25)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-methylbutanoyl1|-2-cyano-4-fluoropyrrolidine

У М,М-диметилформаміді (1бмл) розчиняють (25,45)-2-(амінокарбоніл)-1-(25)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-метилбутаноїл/|-4-фторпіролідин (4,03г) і потім додають ціанурхлорид (1,35г) з наступним перемішуванням при кімнатній температурі протягом години. (Ф) Реакційний розчин розчиняють у воді та екстрагують етилацетатом. Органічну фазу промивають насиченим ко водним розчином хлориду натрію і сушать над безводним сульфатом натрію. Після видалення осушувального агента фільтруванням фільтрат концентрують при зниженому тиску, одержуючи при цьому зазначену у заголовку бо сполуку (3,49г) у вигляді безбарвної твердої речовини.(25.45)-2-(aminocarbonyl)-1-(25)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-methylbutanoyl/|-4-fluoropyrrolidine (4.03g) is dissolved in M,M-dimethylformamide (1 bml) and then added cyanuric chloride (1.35 g) followed by stirring at room temperature for one hour. (F) The reaction solution is dissolved in water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over anhydrous sodium sulfate. After removal of the drying agent by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (3.49 g) as a colorless solid.

МС (ЕЗ5І позитив.) т/2: 336 ((М--Ма|"), (ЕЗІ негатив.) т/2: 312 (М-НІ) (3) Синтез гідрохлориду (25,45)-1-(25)-2-аміно-3-метилбутаноїл1|-2-ціано-4-фторпіролідинуMS (EZ5I positive.) t/2: 336 ((M--Ma|"), (ESI negative.) t/2: 312 (M-NI) (3) Synthesis of hydrochloride (25.45)-1-( 25)-2-amino-3-methylbutanoyl1|-2-cyano-4-fluoropyrrolidine

У метанолі (1Імл) розчиняють (25,45)-1-К(25)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-метилбутаноїл/|-2-ціано-4-фторпіролідин (1,70г) і після б5 охолодженні льодом додають 4М водний розчин хлористоводневої кислоти (11мл). Температуру підвищують до кімнатної температури і потім суміш перемішують протягом ночі. Метанол випарюють при зниженому тиску, і водний розчин, що утворився, промивають етилацетатом. До водної фази додають 4М водний розчин (12мл) гідроксиду натрію і хлорид натрію і після екстракції етилацетатом органічну фазу промивають насиченим водним розчином хлориду натрію. Водну фазу, що утворилася, сушать над безводним сульфатом натрію, осушувальний агент видаляють фільтруванням і фільтрат концентрують при зниженому тиску, одержуючи при цьому (25,45)-1-К(25)-2-аміно-3-метилбутаноїл|-2-ціано-4-фторпіролідин (0,80г) у вигляді безбарвної твердої речовини, аліквоту (0,60г) якого потім розчиняють у метанолі і додають до розчину (22мл) у дііззопропіловому ефірі 4М хлористоводневої кислоти (розчин етилацетату, 0,77мл) при охолодженні льодом. Розчин перемішують при кімнатній температурі протягом години, і осаджену нерозчинну речовину відфільтровують, одержуючи при 7/0 цьому зазначену у заголовку сполуку (0,75г) у вигляді безбарвного порошку.(25.45)-1-K(25)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-methylbutanoyl/|-2-cyano-4-fluoropyrrolidine (1.70 g) is dissolved in methanol (1 mL) and after b5 cooling with ice add a 4M aqueous solution of hydrochloric acid (11 ml). The temperature is raised to room temperature and then the mixture is stirred overnight. Methanol is evaporated under reduced pressure, and the resulting aqueous solution is washed with ethyl acetate. A 4M aqueous solution (12 ml) of sodium hydroxide and sodium chloride is added to the aqueous phase, and after extraction with ethyl acetate, the organic phase is washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride. The resulting aqueous phase is dried over anhydrous sodium sulfate, the drying agent is removed by filtration, and the filtrate is concentrated under reduced pressure to give (25,45)-1-K(25)-2-amino-3-methylbutanoyl|-2- cyano-4-fluoropyrrolidine (0.80g) as a colorless solid, an aliquot (0.60g) of which is then dissolved in methanol and added to a solution (22ml) in diisopropyl ether of 4M hydrochloric acid (ethyl acetate solution, 0.77ml) under cooling ice The solution was stirred at room temperature for one hour, and the precipitated insoluble material was filtered off to give the title compound (0.75 g) as a colorless powder at 7/0.

МС (Е5І позитив.) п/2: 214 (МН), 236 ((М--Ма) У, (ЕІ негатив.) т/2: 248 (МС). "Н-ЯМР (ДМСО-й5, 5О00МГЦ) 5; 8,57 (ЗН, ш.с), 5,55 (1Н, ш.д, У-51,8Гц), 5,06 (1Н, д, уУ-9,2Гц), 4,08-3,90 (2Н, м), 3,83 (1Н, д, 9У-7,3Гц), 2,55-2,34 (2Н, м), 2,12 (1Н, м), 1,01 (ЗН, д, У-6,7Гц), 0,98 (ЗН, д, 9-6,7Гц).MS (E5I positive.) p/2: 214 (MH), 236 ((M--Ma) U, (EI negative.) t/2: 248 (MS). "H-NMR (DMSO-y5, 5O00MHC) 5, 8.57 (ZH, s.s), 5.55 (1H, sh.d, U-51.8Hz), 5.06 (1H, d, uU-9.2Hz), 4.08-3 .90 (2H, m), 3.83 (1H, d, 9U-7.3Hz), 2.55-2.34 (2H, m), 2.12 (1H, m), 1.01 (ЗН , d, U-6.7Hz), 0.98 (ZN, d, 9-6.7Hz).

Приклад 16Example 16

Синтез гідрохлориду (25,45)-1-(25,35)-2-аміно-3-метоксибутаноїл1|-2-ціано-4-фторпіролідину (1) Синтез (25,45)-2-(амінокарбоніл)-1-(25,3К)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-метоксибутаноїл|-4-фторпіролідинуSynthesis of (25,45)-1-(25,35)-2-amino-3-methoxybutanoyl1|-2-cyano-4-fluoropyrrolidine hydrochloride (1) Synthesis of (25,45)-2-(aminocarbonyl)-1- (25,3K)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-methoxybutanoyl|-4-fluoropyrrolidine

За способом, аналогічним способу прикладу 1(3), зазначену у заголовку сполуку (2,28г) одержують у вигляді безбарвної аморфної речовини з гідрохлориду (25,45)-2-(амінокарбоніл)-4-фторпіролідину (1,18г). Чі (25,3К)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-метоксибутанової кислоти (1,63Г).By a method similar to the method of example 1(3), the title compound (2.28g) is obtained as a colorless amorphous substance from (25.45)-2-(aminocarbonyl)-4-fluoropyrrolidine hydrochloride (1.18g). Chi of (25.3K)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-methoxybutanoic acid (1.63G).

МС (ЕЗ5І позитив.) т/2: 370 ((М--Ма1"), (ЕЗІ негатив.) т/72: 346 (ІМ-НІ). (2) Синтез (25,45)-1-(25,3К)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-метоксибутаноїл/|-2-ціано-4-фторпіролідинуMC (EZ5I positive.) t/2: 370 ((M--Ma1"), (EZI negative.) t/72: 346 (IM-NI). (2) Synthesis (25,45)-1-(25 ,3K)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-methoxybutanoyl/|-2-cyano-4-fluoropyrrolidine

За способом, аналогічним способу прикладу 15(2), зазначену у заголовку сполуку (1,96г) одержують у вигляді безбарвної твердої речовини з с (25,45)-2-(амінокарбоніл)-1-(25,32)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-метоксибутаноїл|-4-фторпіролідину (2,17г). Ге)By a method similar to the method of example 15(2), the title compound (1.96 g) is obtained as a colorless solid with (25.45)-2-(aminocarbonyl)-1-(25.32)-2- (tert-butoxycarbonylamino)-3-methoxybutanoyl|-4-fluoropyrrolidine (2.17 g). Gee)

МС (ЕІ позитив.) пт/2: 352 (М--Ма)"), (Е5І негатив.) т/2: 328 (ІМ-НІ) (3) Синтез гідрохлориду (25,45)-1-(25,3К)-2-аміно-3-метоксибутаноїл1|-2-ціано-4-фторпіролідинуMS (EI positive.) pt/2: 352 (M--Ma)"), (E5I negative.) t/2: 328 (IM-NI) (3) Synthesis of hydrochloride (25,45)-1-(25 ,3K)-2-amino-3-methoxybutanoyl1|-2-cyano-4-fluoropyrrolidine

За способом, аналогічним способу прикладу 15(3), зазначену у заголовку сполуку (0,61г) одержують у вигляді безбарвного порошку з і. (25,45)-1-К25,3К)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-метоксибутаноїл|-2-ціано-4-фторпіролідину (1,82Гг). ГаAccording to a method similar to the method of example 15(3), the compound indicated in the title (0.61 g) is obtained in the form of a colorless powder with i. (25,45)-1-K25,3K)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-methoxybutanoyl|-2-cyano-4-fluoropyrrolidine (1.82 g). Ha

МС (ЕІ позитив.) пт/2: 230 (МНІ), 252 (|М-Маї ), (ЕІ негатив.) т/2: 264 (МАСІ.MS (EI positive.) pt/2: 230 (MNI), 252 (|M-Mai ), (EI negative.) t/2: 264 (MASI.

Приклад 17 оExample 17 Fr

Синтез гідрохлориду(25,45)-1-(25)-2-аміно-3,3-диметилбутаноїл/|-2-ціано-4-фторпіролідину ч;Е (1) СинтезSynthesis of (25,45)-1-(25)-2-amino-3,3-dimethylbutanoyl/|-2-cyano-4-fluoropyrrolidine hydrochloride (1) Synthesis

Зо (25,45)-2-(амінокарбоніл)-1-(25)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3,3-диметилбутаноїл|-4-фторпіролідину -Zo (25,45)-2-(aminocarbonyl)-1-(25)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3,3-dimethylbutanoyl|-4-fluoropyrrolidine -

За способом, аналогічним способу прикладу 1(3), зазначену у заголовку сполуку (4,14г) одержують у вигляді безбарвної аморфної речовини з гідрохлориду (25,45)-2-(амінокарбоніл)-4-фторпіролідину (2,00г) та (25)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3,3-диметилбутанової кислоти (2,74Гг). « 20 МС (ЕЗ5І позитив.) т/2: 368 ((М--Ма|"), (ЕЗІ негатив.) т/2: 344 (ІМ-НІ). -в (2) Синтез (25,45)-1-((25)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3,3-диметилбутаноїл/|-2-ціано-4-фторпіролідину с За способом, аналогічним способу прикладу 15(2), зазначену у заголовку сполуку (2,90г) одержують у ; з» вигляді безбарвної твердої речовини Кк! (25,45)-2-(амінокарбоніл)-1-(25)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3,3-диметилбутаноїл|-4-фторпіролідину (4,10Гг).By a method similar to the method of example 1(3), the title compound (4.14g) is obtained as a colorless amorphous substance from (25.45)-2-(aminocarbonyl)-4-fluoropyrrolidine hydrochloride (2.00g) and ( 25)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3,3-dimethylbutanoic acid (2.74 g). " 20 MS (EZ5I positive.) t/2: 368 ((M--Ma|"), (EZI negative.) t/2: 344 (IM-NI). -v (2) Synthesis (25,45) -1-((25)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3,3-dimethylbutanoyl/|-2-cyano-4-fluoropyrrolidine c By a method similar to the method of example 15(2), the title compound (2, 90g) is obtained in the form of a colorless solid (25,45)-2-(aminocarbonyl)-1-(25)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3,3-dimethylbutanoyl|-4-fluoropyrrolidine ( 4.10 Gh).

МС (ЕЗ5І позитив.) т/2: 350 ((М--Ма1"), (ЕЗІ негатив.) т/72: 326 (ІМ-НІ). -І (3) Синтез гідрохлориду (25,45)-1-(25)-2-аміно-3,3-диметилбутаноїл/|-2-ціано-4-фторпіролідинуMS (EZ5I positive.) t/2: 350 ((M--Ma1"), (EZI negative.) t/72: 326 (IM-NO). -I (3) Synthesis of hydrochloride (25.45)-1 -(25)-2-amino-3,3-dimethylbutanoyl/|-2-cyano-4-fluoropyrrolidine

За способом, аналогічним способу прикладу 15(3), пи (25,45)-1-К(25)-2-аміно-3,3-диметилбутаноїл/|-2-ціано-4-фторпіролідин (2,25г) одержують з о (25,45)-1-(25)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3,3-диметилбутаноїл1|-2-ціано-4-фторпіролідину (3,71г). З аліквоти (0,80г) продукту, що утворився, потім одержують зазначену у заголовку сполуку (0,92г). де МС (ЕІ позитив.) т/2: 250 (М--Ма)"), (Е5І негатив.) т/2: 262 (МС). сю» "Н-ЯМР (ДМСО-й5, 5О00МГЦ) 5; 8,54 (ЗН, ш.с), 5,55 (1Н, ш.д, У-51,5Гц), 5,07 (1Н, д, уУ-9,8Гц), 4,15-3,93 (2Н, м), 3,79 (1Н, с), 2,55-2,32 (2Н, м), 1,05 (ОН, с).According to a method similar to the method of example 15(3), pi (25,45)-1-K(25)-2-amino-3,3-dimethylbutanoyl/|-2-cyano-4-fluoropyrrolidine (2.25 g) is obtained with o (25,45)-1-(25)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3,3-dimethylbutanoyl-1|-2-cyano-4-fluoropyrrolidine (3.71 g). From an aliquot (0.80 g) of the product formed, the title compound (0.92 g) is then obtained. where MS (EI positive.) t/2: 250 (M--Ma)"), (E5I negative.) t/2: 262 (MS). "H-NMR (DMSO-y5, 5O00MHC) 5; 8.54 (ZH, w.s), 5.55 (1H, sh.d, U-51.5Hz), 5.07 (1H, d, uU-9.8Hz), 4.15-3.93 (2H, m), 3.79 (1H, s), 2.55-2.32 (2H, m), 1.05 (OH, s).

Приклад 18Example 18

Синтез моногідрату гідроброміду (25,45)-1-(25)-2-аміно-3,3-диметилбутаноїл/|-2-ціано-4-фторпіролідину о У метанолі (бмл) розчиняють (25,45)-1-((25)-2-аміно-3,3-диметилбутаноїл1|-2-ціано-4-фторпіролідин (0,25Гг), одержаний у прикладі 17, і потім додають до охолодженої льодом суміші 4895 бромистоводневої кислоти іме) (0О0,14мл) і діізопропілового ефіру (Умл). Далі додають діїзопропіловий ефір (5мл) з наступним перемішуванням.Synthesis of hydrobromide monohydrate (25,45)-1-(25)-2-amino-3,3-dimethylbutanoyl/|-2-cyano-4-fluoropyrrolidine o In methanol (bml) dissolve (25,45)-1-( (25)-2-amino-3,3-dimethylbutanoyl1|-2-cyano-4-fluoropyrrolidine (0.25 g) obtained in example 17, and then added to an ice-cooled mixture of 4895 hydrobromic acid (0.14 mL) and diisopropyl ether (Uml). Next, isopropyl ether (5 ml) is added, followed by stirring.

Осаджені кристали відфільтровують, і кристали, що утворилися, розчиняють у метанолі (1,5мл), додають до 60 охолодженого льодом ізопропілацетату (17мл) і перемішують. Осаджені кристали відфільтровують, одержуючи при цьому зазначену у заголовку сполуку (0,20г) у вигляді безбарвного порошку.The precipitated crystals were filtered off, and the crystals formed were dissolved in methanol (1.5 mL), added to 60 ice-cooled isopropyl acetate (17 mL) and stirred. The precipitated crystals are filtered, thereby obtaining the title compound (0.20 g) in the form of a colorless powder.

Аналіз: обчислений для С 44Н38МЕзО.НВг.НЬьО: С, 40,50; Н, 6,49; М, 12,88; Вг, 24,49; ЕР, 5,82. Знайдено:Analysis: calculated for С44Н38МезО.НВг.НХО: С, 40.50; H, 6.49; M, 12.88; Vg, 24.49; ER, 5.82. Found:

С, 40,57; Н, 6,44; М, 13,02; Вг, 24,52; Е, 5,83.C, 40.57; H, 6.44; M, 13.02; Vg, 24.52; Well, 5.83.

Приклад 19 65 Синтез гідрохлориду (25,45)-1-((25,3К)-2-аміно-3-метилпентаноїл|-2-ціано-4-фторпіролідину (1) СинтезExample 19 65 Synthesis of (25,45)-1-((25,3К)-2-amino-3-methylpentanoyl|-2-cyano-4-fluoropyrrolidine hydrochloride (1) Synthesis

(25,45)-2-(амінокарбоніл)-1-К25,3К)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-метилпентаноїл|-4-фторпіролідину(25,45)-2-(aminocarbonyl)-1-K25,3K)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-methylpentanoyl|-4-fluoropyrrolidine

За способом, аналогічним способу прикладу 1(3), зазначену у заголовку сполуку (1,30г) одержують у вигляді безбарвної аморфної речовини з гідрохлориду (25,45)-2-(амінокарбоніл)-4-фторпіролідину (0,67г) і напівгідрату 50 (25,3К)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-З-метилпентанової кислоти (0,96г).By a method similar to the method of example 1(3), the title compound (1.30g) is obtained as a colorless amorphous substance from (25.45)-2-(aminocarbonyl)-4-fluoropyrrolidine hydrochloride (0.67g) and hemihydrate 50 (25.3K)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-methylpentanoic acid (0.96g).

МС (ЕІ позитив.) п/2: 368 (М--Ма)"), (Е5І негатив.) т/2:344 (ІМ-НІ. (2) Синтез (28,48)-1-((28,3К)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-метилпентаноїл1|-2-ціано-4-фторпіролідинуMS (EI positive.) n/2: 368 (M--Ma)"), (E5I negative.) t/2:344 (IM-NO. (2) Synthesis (28,48)-1-((28 ,3K)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-methylpentanoyl1|-2-cyano-4-fluoropyrrolidine

За способом, аналогічним способу прикладу 15(2), зазначену у заголовку сполуку (1,15г) одержують у вигляді безбарвної аморфної речовини з 70. (25,45)-2-(амінокарбоніл)-1-(25,3К)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-метилпентаноїл|-4-фторпіролідину (1,23Гг).By a method similar to the method of example 15(2), the title compound (1.15g) is obtained as a colorless amorphous substance from 70. (25.45)-2-(aminocarbonyl)-1-(25.3K)-2 -(tert-butoxycarbonylamino)-3-methylpentanoyl|-4-fluoropyrrolidine (1.23 g).

МС (ЕЗ8І позитив.) т/2: 350 ((М--Ма) ), (Е5І негатив.) т/72: 326 (ІМ-НІ). (3) Синтез гідрохлориду (25,45)-1-(25,3К)-2-аміно-3-метилпентаноїл)|-2-ціано-4-фторпіролідинуMC (EZ8I positive.) t/2: 350 ((M--Ma) ), (E5I negative.) t/72: 326 (IM-NI). (3) Synthesis of (25,45)-1-(25,3K)-2-amino-3-methylpentanoyl)|-2-cyano-4-fluoropyrrolidine hydrochloride

За способом, аналогічним способу прикладу 15(3), зазначену у заголовку сполуку (0,29г) одержують з (25,45)-1-К25,3К)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-метилпентаноїл1|-2-ціано-4-фторпіролідину (1,08Гг).By a method similar to the method of example 15(3), the title compound (0.29 g) is obtained from (25,45)-1-K25,3K)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-methylpentanoyl1|-2- cyano-4-fluoropyrrolidine (1.08 g).

МС (Е5І позитив.) т/2: 228 (М-НІ"), 250 (ІМ--Ма) У, (ЕІ негатив.) т/2: 262 (МС).MS (E5I positive.) t/2: 228 (M-NI"), 250 (IM--Ma) U, (EI negative.) t/2: 262 (MS).

Приклад 20Example 20

Синтез гідрохлориду (25,45)-1-((25,35)-2-аміно-3-метилпентаноїл1-2-ціано-4-фторпіролідину (1) Синтез (25,45)-2-(амінокарбоніл)-1-(25,35)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-метилпентаноїл|-4-фторпіролідинуSynthesis of (25,45)-1-((25,35)-2-amino-3-methylpentanoyl1-2-cyano-4-fluoropyrrolidine) hydrochloride (1) Synthesis of (25,45)-2-(aminocarbonyl)-1- (25,35)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-methylpentanoyl|-4-fluoropyrrolidine

За способом, аналогічним способу прикладу 1(3), зазначену у заголовку сполуку (0,99г) одержують у вигляді безбарвної аморфної речовини з гідрохлориду (25,45)-2-(амінокарбоніл)-4-фторпіролідину (0,51г) та (25,35)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-метилпентанової кислоти (0,69Г).By a method similar to the method of example 1(3), the title compound (0.99g) is obtained as a colorless amorphous substance from (25.45)-2-(aminocarbonyl)-4-fluoropyrrolidine hydrochloride (0.51g) and ( 25.35)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-methylpentanoic acid (0.69G).

МС (ЕЗІ позитив.) пп/2: 368 (М--Ма)"), (Е5І негатив.) т/2: 344 (ІМ-НІ). (2) Синтез (28,48)-1-(28,38-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-метилпентаноїл| -2-ціано-4-фторпіролідину сMS (ESI positive.) pp/2: 368 (M--Ma)"), (E5I negative.) t/2: 344 (IM-NI). (2) Synthesis (28,48)-1-(28 ,38-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-methylpentanoyl|-2-cyano-4-fluoropyrrolidine with

За способом, аналогічним способу прикладу 15(2), зазначену у заголовку сполуку (0,83г) одержують У (3 вигляді безбарвної аморфної речовини З (25,45)-2-(амінокарбоніл)-1-(25,35)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-метилпентаноїл|-4-фторпіролідину (0,84Гг).By a method similar to the method of example 15(2), the title compound (0.83 g) is obtained in the form of a colorless amorphous substance C (25,45)-2-(aminocarbonyl)-1-(25,35)-2 -(tert-butoxycarbonylamino)-3-methylpentanoyl|-4-fluoropyrrolidine (0.84 g).

МС (ЕЗ5І позитив.) т/2: 350 ((М--Ма1"), (ЕЗІ негатив.) т/72: 326 (ІМ-НІ). (3) Синтез гідрохлориду (25,45)-І-К25,35)-2-амМіНнОо-3-МеТгапен ТаНот|-2-ціано-4-фторпіролідину оMS (EZ5I positive.) t/2: 350 ((M--Ma1"), (EZI negative.) t/72: 326 (IM-NO). (3) Synthesis of hydrochloride (25,45)-I-K25 ,35)-2-Amino-3-Metgapene Tanot|-2-cyano-4-fluoropyrrolidine o

За способом, аналогічним способу прикладу 15(3), зазначену у заголовку сполуку (0,14г), яка є ідентичною Ге сполукам, одержаним у прикладі 1, одержують Кк! (25,45)-1-К25,35)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-метилпентаноїл/|-2-ціано-4-фторпіролідину (0,35Г). оBy a method similar to the method of example 15(3), the title compound (0.14g), which is identical to the He compounds obtained in example 1, is obtained Kk! (25,45)-1-K25,35)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-methylpentanoyl/|-2-cyano-4-fluoropyrrolidine (0.35G). at

Приклад 21 «ЇїExample 21 "Her

Синтез гідрохлориду (25,45)-1-(трет-бутиламіно)ацетил-2-ціано-4-фторпіролідинуSynthesis of (25,45)-1-(tert-butylamino)acetyl-2-cyano-4-fluoropyrrolidine hydrochloride

Зо У тетрагідрофурані (1Омл) розчиняють трет-бутиламін (0,47г) і при охолодженні льодом додають розчин (Змл) - у тетрагідрофурані (25,45)-1-бромацетил-2-ціано-4-фторпіролідину (0,30г). Температуру поступово підвищують і після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі розчин концентрують при зниженому тиску. До залишку, що утворився, додають насичений водний розчин бікарбонату натрію з наступною екстракцією « хлороформом. Органічну фазу промивають насиченим водним розчином хлориду натрію і сушать над безводним З 70 сульфатом натрію і, після видалення осушувального агента фільтруванням, фільтрат концентрують при с зниженому тиску. Залишок, що утворився, суспендують у діетиловому ефірі і нерозчинну речовину з» відфільтровують, одержуючи при цьому (25,45)-1-(трет-бутиламіно)ацетил-2-ціано-4-фторпіролідин (0,26г) У вигляді безбарвного порошку, аліквоту (0,25г) якого потім додають до охолодженого льодом розчину у діетиловому ефірі 4М хлористоводневої кислоти (розчин етилацетату, 0,Змл) з наступним перемішуванням при кімнатній температурі протягом години. Нерозчинну речовину відфільтровують, одержуючи при цьому зазначену і у заголовку сполуку (0,28г) у вигляді безбарвного порошку. т. МС (Е5І позитив.) т/2: 228 (Ма-Н))", 250 (М--Ма/"), (ЕЗІ негатив.) т/2: 226 (ІМ-НІ), 262 (МС. о 7ТН-ЯМР (ДМСО-й6, 500МГц) 5; 9,10 (2Н, ш.с), 5,56 (ІН, ш.д, 9-52,9Гц), 5,09-5,06 (1Н, м), 4,16 (1Н, дд,zo Tert-butylamine (0.47g) is dissolved in tetrahydrofuran (1Oml) and a solution (3ml) of (25.45)-1-bromoacetyl-2-cyano-4-fluoropyrrolidine (0.30g) in tetrahydrofuran (0.30g) is added under cooling with ice. The temperature is gradually raised and after stirring at room temperature overnight, the solution is concentrated under reduced pressure. A saturated aqueous solution of sodium bicarbonate is added to the resulting residue, followed by extraction with chloroform. The organic phase is washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over anhydrous C 70 sodium sulfate and, after removing the drying agent by filtration, the filtrate is concentrated under reduced pressure. The resulting residue is suspended in diethyl ether and the insoluble substance is filtered off, thereby obtaining (25,45)-1-(tert-butylamino)acetyl-2-cyano-4-fluoropyrrolidine (0.26g) in the form of a colorless powder , an aliquot (0.25 g) of which is then added to an ice-cooled solution of 4 M hydrochloric acid in diethyl ether (ethyl acetate solution, 0.3 ml) with subsequent stirring at room temperature for an hour. The insoluble substance is filtered, thereby obtaining the compound indicated in the title (0.28 g) in the form of a colorless powder. t. MS (E5I positive.) t/2: 228 (Ma-H))", 250 (M--Ma/"), (ESI negative.) t/2: 226 (IM-NI), 262 (MS o 7TH-NMR (DMSO-y6, 500MHz) 5, 9.10 (2H, s.s), 5.56 (IN, s.d, 9-52.9Hz), 5.09-5.06 ( 1H, m), 4.16 (1H, dd,

У-24,4, 12,5ГцЦ), 4,12 (1Н, д, 9-16,5ГЦ), 3,88 (1Н, д, 9-16,5ГцЦ), 3,86 (ІН, ддд, У-39,9, 12,5, 3,ЗГЦ), ко 2,54-2,40 (2Н, м), 1,33 (9Н, с). с» Приклад 22U-24.4, 12.5Hz), 4.12 (1H, d, 9-16.5Hz), 3.88 (1H, d, 9-16.5Hz), 3.86 (IN, ddd, U -39.9, 12.5, 3, ZHC), ko 2.54-2.40 (2H, m), 1.33 (9H, s). c" Example 22

Синтез гідрохлориду (25,45)-2-ціано-4-фтор-1-(ізопропіламіно)ацетилпіролідинуSynthesis of (25,45)-2-cyano-4-fluoro-1-(isopropylamino)acetylpyrrolidine hydrochloride

За способом, аналогічним способу прикладу 21, зазначену у заголовку сполуку (0,16г) одержують у вигляді безбарвного порошку з ізопропіламіну (0,65г) та (25,45)-1-бромацетил-2-ціано-4-фторпіролідину (0,50Г).According to a method similar to the method of example 21, the title compound (0.16g) is obtained as a colorless powder from isopropylamine (0.65g) and (25.45)-1-bromoacetyl-2-cyano-4-fluoropyrrolidine (0. 50G).

МС (Е5І позитив.) т/2: 214 (МН), 236 (М'-Ма)|), (Е5І негатив.) т/2: 212 (М-НІ), 248 (МС).MS (E5I positive.) t/2: 214 (MN), 236 (M'-Ma)|), (E5I negative.) t/2: 212 (M-NI), 248 (MS).

Ф, Приклад 23 ко Синтез гідрохлориду (25,45)-2-ціано-1-(циклопропіламіно)дацетил-4-фторпіролідинуF, Example 23 ko Synthesis of (25,45)-2-cyano-1-(cyclopropylamino)dacetyl-4-fluoropyrrolidine hydrochloride

За способом, аналогічним способу прикладу 21, зазначену у заголовку сполуку (0,28г) одержують у вигляді бо безбарвного порошку з циклопропіламіну (0,86г) та (25,45)-1-бромацетил-2-ціано-4-фторпіролідину (0,71г).By a method similar to the method of example 21, the compound indicated in the title (0.28g) is obtained as a colorless powder from cyclopropylamine (0.86g) and (25.45)-1-bromoacetyl-2-cyano-4-fluoropyrrolidine (0 ,71g).

МС (Е5І позитив.) т/2: 212 (МН), 234 (М--Ма)|"), (Е5І негатив.) т/727: 246 (МС117.MS (E5I positive.) t/2: 212 (МН), 234 (М--Ма)|"), (E5I negative.) t/727: 246 (МС117.

Приклад 24Example 24

Синтез гідрохлориду (25,45)-2-ціано-1--(циклобутиламіно)ацетил-4-фторпіролідинуSynthesis of (25,45)-2-cyano-1-(cyclobutylamino)acetyl-4-fluoropyrrolidine hydrochloride

За способом, аналогічним способу прикладу 21, зазначену у заголовку сполуку (0,31г) одержують у вигляді 65 безбарвного порошку з циклобутиламіну (1,07г) і (25,45)-1-бромацетил-2-ціано-4-фторпіролідину (0,7 1г).By a method similar to the method of example 21, the title compound (0.31g) is obtained as a colorless powder from cyclobutylamine (1.07g) and (25.45)-1-bromoacetyl-2-cyano-4-fluoropyrrolidine (0 ,7 1g).

МС (Е5І позитив.) т/2: 226 (МН), 248 ((М--Ма) У, (Е5І негатив.) т/2: 260 (МАСІ.MS (E5I positive.) t/2: 226 (MN), 248 ((М--Ma) U, (E5I negative.) t/2: 260 (MASI.

Приклад 25Example 25

Синтез гідрохлориду (25,45)-2-ціано-1-(циклопентиламіно)ацетил-4-фторпіролідинуSynthesis of (25,45)-2-cyano-1-(cyclopentylamino)acetyl-4-fluoropyrrolidine hydrochloride

За способом, аналогічним способу прикладу 21, зазначену у заголовку сполуку (0,58г) одержують у вигляді безбарвного порошку з циклопентиламіну (1,28г) та (25,45)-1-бромацетил-2-ціано-4-фторпіролідину (0,71г).According to a method similar to the method of example 21, the title compound (0.58g) is obtained as a colorless powder from cyclopentylamine (1.28g) and (25.45)-1-bromoacetyl-2-cyano-4-fluoropyrrolidine (0. 71g).

МС (Е5І позитив.) т/2: 240 ((М-Н)І, 262 (М-Ма1 ), (ЕІ негатив.) т/2: 274 (МС.MS (E5I positive.) t/2: 240 ((М-Н)И, 262 (М-Ма1 ), (EI negative.) t/2: 274 (MS.

Приклад 26Example 26

Синтез гідрохлориду (25,45)-2-ціано-4-фтор-1-((1-гідроксиметил)циклопентиламіно|апетилпіролідинуSynthesis of (25,45)-2-cyano-4-fluoro-1-((1-hydroxymethyl)cyclopentylamino|apetylpyrrolidine) hydrochloride

За способом, аналогічним способу прикладу 21, зазначену у заголовку сполуку (0,51г) одержують у вигляді 70 безбарвного порошку з (1-гідроксиметил)циклопентиламіну (0,59Гг) та (25,45)-1-бромацетил-2-ціано-4-фторпіролідину (0,6ОГг).By a method similar to the method of example 21, the title compound (0.51 g) is obtained as a colorless powder from (1-hydroxymethyl)cyclopentylamine (0.59 g) and (25.45)-1-bromoacetyl-2-cyano- 4-fluoropyrrolidine (0.6OHg).

МС (ЕЗ5І позитив.) т/2: 292 (М--Ма|"), (Е5І негатив.) т/72: 268 ( (М-НІ), 304 (МС). "Н-ЯМР (ДМСО-й5, 500МГц) 5 8,99 (2Н, ш.с), 5,68 (ІН, ш.с), 5,55 (ІН, ш.д, уУ-52,4Гц), 5,08-5,05 (1Н, м), 4,17 (1Н, ш.д, 9У-16,5Гуц), 4,09 (ІН, дд, 9У-23,1, 12,2Гц), 3,98 (ІН, ш.д, 9У-16,5Гц), 3,82 (1Н, ддд, 9-39,3, 75.12,3, З,1ГЦ), 3,51 та 3,48 (2Н, АВ кв, 9У-12,5Гц), 2,56-2,36 (2Н, м), 1,86-1,68 (6Н, м), 1,59-1,48 (2Н, м).MS (E5I positive.) t/2: 292 (M--Ma|"), (E5I negative.) t/72: 268 ( (M-NI), 304 (MS). "H-NMR (DMSO-y5 . (1H, m), 4.17 (1H, sh.d, 9U-16.5Hz), 4.09 (IN, dd, 9U-23.1, 12.2Hz), 3.98 (IN, sh. d, 9U-16.5Hz), 3.82 (1H, ddd, 9-39.3, 75.12.3, Z,1Hz), 3.51 and 3.48 (2H, AB square, 9U-12.5Hz ), 2.56-2.36 (2Н, m), 1.86-1.68 (6Н, m), 1.59-1.48 (2Н, m).

Приклад 27Example 27

Синтез гідрохлориду (25,45)-2-ціано-4-фтор-1-(3-ізопропоксипропіламіно)ацетилпіролідинуSynthesis of (25,45)-2-cyano-4-fluoro-1-(3-isopropoxypropylamino)acetylpyrrolidine hydrochloride

У тетрагідрофурані (15мл) розчиняють З-ізопропоксипропіламін (1,1г) і потім при охолодженні льодом додають розчин (бмл) у тетрагідрофурані (25,45)-1-бромацетил-2-ціано-4-фторпіролідину (0,45г). Температуру 20 поступово підвищують і потім суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Розчин концентрують при зниженому тиску і розчиняють у хлороформі, і органічну фазу промивають послідовно насиченим водним розчином бікарбонату натрію і насиченим водним розчином хлориду натрію і сушать над безводним сульфатом натрію. Осушувальний агент видаляють фільтруванням і фільтрат концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі (проявний агент; хлороформ:метанол--50:1-25:1). Залишок, с 25 що утворився, розчиняють у діетиловому ефірі (мл) і додають до розчину (40мл) у діетиловому ефірі 4АМ Ге) хлористоводневої кислоти (розчин етилацетату, О,3Змл) при охолодженні льодом. Осаджену нерозчинну речовину відфільтровують і промивають діетиловим ефіром, одержуючи при цьому зазначену у заголовку сполуку (0,32г) у вигляді безбарвного порошку.3-isopropoxypropylamine (1.1g) is dissolved in tetrahydrofuran (15ml) and then, under ice cooling, a solution (bml) in tetrahydrofuran (25.45)-1-bromoacetyl-2-cyano-4-fluoropyrrolidine (0.45g) is added. The temperature is gradually raised to 20 and then the mixture is stirred at room temperature overnight. The solution is concentrated under reduced pressure and dissolved in chloroform, and the organic phase is washed successively with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over anhydrous sodium sulfate. The drying agent is removed by filtration and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The residue is purified by column chromatography on silica gel (developing agent; chloroform:methanol--50:1-25:1). The resulting residue, c 25, is dissolved in diethyl ether (ml) and added to a solution (40 ml) of hydrochloric acid in diethyl ether (4AM Ge) (ethyl acetate solution, 0.3 ml) under ice cooling. The precipitated insoluble substance was filtered off and washed with diethyl ether, thereby obtaining the title compound (0.32 g) in the form of a colorless powder.

МС (Е5І позитив.) т/2: 272 (МН), 294 (М--Ма)|"), (Е5І негатив.) т/2: 270 (М-НІ), 306 (МС. і. 30 Приклад 28 ГаMS (E5I positive.) t/2: 272 (MN), 294 (M--Ma)|"), (E5I negative.) t/2: 270 (M-NI), 306 (MS. i. 30 Example 28 ha

Синтез гідрохлориду (25,45)-2-ціано-1--(циклооктиламіно)ацетил-4-фторпіролідинуSynthesis of (25,45)-2-cyano-1-(cyclooctylamino)acetyl-4-fluoropyrrolidine hydrochloride

За способом, аналогічним способу прикладу 27, зазначену у заголовку сполуку (0,29г) одержують у вигляді - безбарвного порошку з циклооктиламіну (1,1г) та (25,45)-1-бромацетил-2-ціано-4-фторпіролідину (0,45Гг). «ІAccording to a method similar to the method of example 27, the compound indicated in the title (0.29g) is obtained in the form of a colorless powder from cyclooctylamine (1.1g) and (25.45)-1-bromoacetyl-2-cyano-4-fluoropyrrolidine (0 ,45 Gh). "AND

МС (ЕЗ8І позитив.) т/2: 282 (МАНІ), 304 (М '-Ма) ), (Е5І негатив.) т/72: 280 (М-НІ), 316 (МАСІ. 35 Приклад 29 -MS (EZ8I positive.) t/2: 282 (MANI), 304 (M '-Ma) ), (E5I negative.) t/72: 280 (M-NI), 316 (MASI. 35 Example 29 -

Синтез гідрохлориду (25,45)2-ціано-1-(2-(3,4-диметоксифенілктиламіно|Іацетил-4-фторпіролідинуSynthesis of (25,45)2-cyano-1-(2-(3,4-dimethoxyphenyloctylamino|Iacetyl-4-fluoropyrrolidine) hydrochloride

За способом, аналогічним способу прикладу 27, зазначену у заголовку сполуку (0,24г) одержують у вигляді безбарвного порошку з 2-(3,4-диметоксифеніл)етиламіну (0,5г) та « (25,45)-1-бромацетил-2-ціано-4-фторпіролідину (0,25Гг). 7 то МС (ЕЗ5І позитив.) п/2: 336 (МН), 358 ((М--Ма) ), (Е5І негатив.) т/2: 334 ((М-НІ), 370 (МС. с Приклад 30 :з» Синтез гідрохлориду (25,45)-2-ціано-4-фтор-1-(1-метоксиметил-1-метил)етиламіноіїацетилпіролідинуAccording to a method similar to the method of example 27, the title compound (0.24g) is obtained as a colorless powder from 2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethylamine (0.5g) and "(25,45)-1-bromoacetyl- 2-cyano-4-fluoropyrrolidine (0.25 g). 7 then MS (EZ5I positive.) n/2: 336 (MN), 358 ((М--Ма) ), (Е5I negative.) t/2: 334 ((М-НИ), 370 (MS. с Example 30:z» Synthesis of (25,45)-2-cyano-4-fluoro-1-(1-methoxymethyl-1-methyl)ethylaminoiacetylpyrrolidine hydrochloride

У суміші тетрагідрофурану (7,5мл) та етанолу (2,5мл) розчиняють гідрохлорид (1-метоксиметил-1-метил)етиламіну (0,74г) і після нейтралізації додаванням діїзопропіламіну (0,92мл) при -1 охолодженні льодом додають (25,45)-1-бромацетил-2-ціано-4-фторпірролідин (0,62г). Після перемішування з охолодженням льодом протягом години температуру підвищують до кімнатної температури, і потім суміш т. перемішують протягом 2 днів. Після обробки способом, аналогічним способу прикладу 21, зазначену у заголовку о сполуку (0,07г) одержують у вигляді безбарвного порошку.In a mixture of tetrahydrofuran (7.5 ml) and ethanol (2.5 ml) dissolve (1-methoxymethyl-1-methyl)ethylamine hydrochloride (0.74 g) and after neutralization by adding diisopropylamine (0.92 ml) under -1 cooling with ice add (25 ,45)-1-bromoacetyl-2-cyano-4-fluoropyrrolidine (0.62 g). After stirring with ice cooling for one hour, the temperature was raised to room temperature, and then the mixture was stirred for 2 days. After processing by a method similar to the method of example 21, the compound indicated in the title (0.07 g) is obtained in the form of a colorless powder.

МС (Е5І позитив.) пт/2: 258 (МН), 280 (ІМ--Ма) У, (ЕІ негатив.) т/2: 292 (МС). ко Приклад 31 с» Синтез гідрохлориду (25,45)-2-ціано-4-фтор-1-(2-гідрокси-1,1-диметил)етиламіно|ацетилпіролідинуMS (E5I positive.) pt/2: 258 (MN), 280 (IM--Ma) U, (EI negative.) t/2: 292 (MS). Example 31 c» Synthesis of (25,45)-2-cyano-4-fluoro-1-(2-hydroxy-1,1-dimethyl)ethylamino|acetylpyrrolidine hydrochloride

За способом, аналогічним способу прикладу 21, зазначену у заголовку сполуку (0,62г) одержують у вигляді блідо-рожевого порошку з 2-аміно-2-метил-1-пропанолу (0,71г) та (25,45)-1-бромацетил-2-ціано-4-фторпіролідину (0,54Гг).By a method similar to the method of example 21, the title compound (0.62g) is obtained as a pale pink powder from 2-amino-2-methyl-1-propanol (0.71g) and (25.45)-1- bromoacetyl-2-cyano-4-fluoropyrrolidine (0.54 g).

МС (Е5І позитив.) т/2: 244 (МН), 266 (М'-Ма)|"), (Е5І негатив.) т/2: 242 (ІМ-НІ), 278 (МС). (Ф, Приклад 32 ко Синтез гідрохлориду (25,45)-1--2-адамантиламіно)ацетил-2-ціано-4-фторпіролідинуMS (E5I positive.) t/2: 244 (MN), 266 (M'-Ma)|"), (E5I negative.) t/2: 242 (IM-NI), 278 (MS). (F, Example 32 Synthesis of (25,45)-1--2-adamantylamino)acetyl-2-cyano-4-fluoropyrrolidine hydrochloride

За способом, аналогічним способу прикладу 27, зазначену у заголовку сполуку (0,23г) одержують у вигляді бо безбарвного порошку з 2-адамантанаміну (0,4г) та (25,45)-1-бромацетил-2-ціано-4-фторпіролідину (0,25Г).According to a method similar to the method of example 27, the compound indicated in the title (0.23g) is obtained as a colorless powder from 2-adamantanamine (0.4g) and (25.45)-1-bromoacetyl-2-cyano-4-fluoropyrrolidine (0.25G).

МС (Е5І позитив.) т/2: 306 (МН), 328 (М'-Ма)|), (Е5І негатив.) т/72: 306 (ІМ-НІ), 340 (МС).MS (E5I positive.) t/2: 306 (MN), 328 (M'-Ma)|), (E5I negative.) t/72: 306 (IM-NI), 340 (MS).

Приклад 33Example 33

Синтез гідрохлориду (25,45)-2-ціано-4-фтор-1-(1-гідрокси-3-адамантиламіно)ацетилпіролідинуSynthesis of (25,45)-2-cyano-4-fluoro-1-(1-hydroxy-3-adamantylamino)acetylpyrrolidine hydrochloride

За способом, аналогічним способу прикладу 27, зазначену у заголовку сполуку (0,42г) одержують у вигляді 65 безбарвного порошку з З-аміно-1-адамантанолу (0,70г) та (25,45)-1-бромацетил-2-ціано-4-фторпіролідину (0,47 п).According to a method similar to the method of example 27, the title compound (0.42 g) is obtained as a colorless powder from 3-amino-1-adamantanol (0.70 g) and (25.45)-1-bromoacetyl-2-cyano -4-fluoropyrrolidine (0.47 g).

МС (ЕЗ5І позитив.) т/2: 322 (МН), 344 ((М--Ма) ), (Е5І негатив.) т/2: 320 (М-НІ), 356 (МС).MS (E5I positive.) t/2: 322 (MN), 344 ((M--Ma) ), (E5I negative.) t/2: 320 (M-NI), 356 (MS).

Приклад 34Example 34

Синтез гідрохлориду (25,45)-2-ціано-4-фтор-1-(1-гідрокси-4-адамантиламіно)ацетилпіролідинуSynthesis of (25,45)-2-cyano-4-fluoro-1-(1-hydroxy-4-adamantylamino)acetylpyrrolidine hydrochloride

У суміші тетрагідрофуран (1Омл) - етанол (мл) розчиняють 4-аміно-1-адамантанол (0,5г) і при охолодженні льодом додають (25,45)-1-бромацетил-2-ціано-4-фторпіролідин (0,45г). Температуру поступово підвищують і потім суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Розчин розчиняють у насиченому водному розчині бікарбонату натрію та екстрагують етилацетатом. Органічну фазу промивають насиченим водним розчином хлориду натрію і сушать над безводним сульфатом натрію, осушувальний агент видаляють 70 фільтруванням і фільтрат концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі (проявний розчинник; хлороформ:метанол:2595 водний розчин аміаку 40:1:0,1-10:1:0,1). Залишок, що утворився, розчиняють у етилацетаті (бмл) і при охолодженні льодом додають 4М хлористоводневу кислоту (розчин у етилацетаті, 0,3Омл). Осаджену нерозчинну речовину відфільтровують і промивають етилацетатом, одержуючи при цьому зазначену у заголовку сполуку (0,27г) у вигляді безбарвного порошку.4-amino-1-adamantanol (0.5g) is dissolved in a mixture of tetrahydrofuran (1Oml) - ethanol (ml) and (25.45)-1-bromoacetyl-2-cyano-4-fluoropyrrolidine (0.45g) is added under ice cooling ). The temperature is gradually raised and then the mixture is stirred at room temperature overnight. The solution is dissolved in a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over anhydrous sodium sulfate, the drying agent is removed by filtration and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The residue is purified by column chromatography on silica gel (developing solvent; chloroform:methanol:2595 aqueous solution of ammonia 40:1:0.1-10:1:0.1). The resulting residue is dissolved in ethyl acetate (bml) and 4M hydrochloric acid (solution in ethyl acetate, 0.3Oml) is added under ice cooling. The precipitated insoluble substance was filtered off and washed with ethyl acetate, thereby obtaining the title compound (0.27 g) as a colorless powder.

МС (Е5І позитив.) пт/2: 322 (МНІ"), 344 ((М--Ма) У, (ЕІ негатив.) т/2: 356 (МС).MS (E5I positive.) pt/2: 322 (MNI"), 344 ((M--Ma) U, (EI negative.) t/2: 356 (MS).

Приклад 35Example 35

Синтез гідрохлориду (25,45)-2-ціано-4-фтор-1-(1-метокси-3-адамантиламіно)ацетилпіролідинуSynthesis of (25,45)-2-cyano-4-fluoro-1-(1-methoxy-3-adamantylamino)acetylpyrrolidine hydrochloride

За способом, аналогічним способу прикладу 34, (25,45)-2-ціано-4-фтор-1-(1-метокси-3-дадамантиламіно)ацетилпіролідин (0,23г) одержують з 1-метокси-3-адамантанаміну (0,17г) і (25,45)-1-бромацетил-2-ціано-4-фторпіролідину (0,17г). Аліквоту (0,22г) цього продукту розчиняють у етилацетаті (4мл) і потім додають 4М хлористоводневу кислоту (розчин у етилацетаті, 0,2О0мл). До розчину додають діетиловий ефір (Змл) і осаджену нерозчинну речовину відфільтровують, одержуючи при цьому зазначену у заголовку сполуку (0,10г) у вигляді безбарвного порошку.According to a method similar to the method of example 34, (25,45)-2-cyano-4-fluoro-1-(1-methoxy-3-dadamantylamino)acetylpyrrolidine (0.23 g) is obtained from 1-methoxy-3-adamantanamine (0 .17g) and (25.45)-1-bromoacetyl-2-cyano-4-fluoropyrrolidine (0.17g). An aliquot (0.22g) of this product is dissolved in ethyl acetate (4ml) and then 4M hydrochloric acid is added (solution in ethyl acetate, 0.2O0ml). Diethyl ether (3ml) was added to the solution and the precipitated insoluble matter was filtered off, thus obtaining the title compound (0.10g) in the form of a colorless powder.

МС (Е5І позитив.) п/2: 336 (М-НІ"), 358 (ІМ--Ма) У, (ЕІ негатив.) т/2: 370 (МС). сMS (E5I positive.) p/2: 336 (M-NI"), 358 (IM--Ma) U, (EI negative.) t/2: 370 (MS). s

Приклад 36 оExample 36 Fr

Синтез гідрохлориду (25,45)-1--1-адамантиламіно)ацетил-2-ціано-4-фторпіролідинуSynthesis of (25,45)-1--1-adamantylamino)acetyl-2-cyano-4-fluoropyrrolidine hydrochloride

За способом, аналогічним способу прикладу 35, зазначену у заголовку сполуку (0,15г) одержують у вигляді безбарвного порошку з 1-адамантанаміну (0,45г) та (25,45)-1-бромацетил-2-ціано-4-фторпіролідину (0,235Г).By a method similar to the method of example 35, the title compound (0.15g) is obtained as a colorless powder from 1-adamantanamine (0.45g) and (25.45)-1-bromoacetyl-2-cyano-4-fluoropyrrolidine ( 0.235G).

МС (Е5І позитив.) п/2: 306 (М-НІ"), 328 (ІМ--Ма) У, (ЕІ негатив.) т/2: 340 (МАСІ). оMS (E5I positive.) p/2: 306 (M-NI"), 328 (IM--Ma) U, (EI negative.) t/2: 340 (MASI). o

Приклад 37 счExample 37 of Art

Синтез дигідрохлориду (25,45)-1-(2-((5-хлорпіридин-2-іл)яаміно|(етиламіно|ацетил-2-ціано-4-фторпіролідину (1)Synthesis of dihydrochloride (25,45)-1-(2-((5-chloropyridin-2-yl)amino|(ethylamino|acetyl-2-cyano-4-fluoropyrrolidine) (1)

Синтез о (25,45)-1-(М-(трет-бутоксикарбоніл)-2-((5-хлорпіридин-2-іл)аміно|етиламіно|ацетил-2-ціано-4-фторпіролідину «гSynthesis of (25,45)-1-(M-(tert-butoxycarbonyl)-2-((5-chloropyridin-2-yl)amino|ethylamino|acetyl-2-cyano-4-fluoropyrrolidine)

У етанолі (15мл) розчиняють 2-(2-аміноетиламіно)-5-хлорпіридин (1,54г) і потім при охолодженні льодом2-(2-aminoethylamino)-5-chloropyridine (1.54 g) is dissolved in ethanol (15 ml) and then cooled with ice

Зо додають розчин (1Бмл) у тетрагідрофурані (25,45)-1-бромацетил-2-ціано-4-фторпіролідину (0,71г) з наступним ї- перемішуванням при охолодженні льодом протягом 10 хвилин і потім при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Розчин знову прохолоджують льодом і додають розчин (1Омл) у тетрагідрофурані ди-трет-бутилдикарбонату (1,96г) і діїзопропілетиламіну (0,52мл). Температуру підвищують і потім суміш « перемішують з наступним перемішуванням при кімнатній температурі протягом години. Розчинник випарюють при зниженому тиску і залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі (проявний розчинник; З с гексан'етилацетат-2:1-тільки етилацетат), одержуючи при цьому зазначену у заголовку сполуку (1,07г) у вигляді » безбарвної аморфної речовини.To this was added a solution (1 Bml) in tetrahydrofuran (25.45)-1-bromoacetyl-2-cyano-4-fluoropyrrolidine (0.71 g) with subsequent stirring under ice cooling for 10 minutes and then at room temperature for 30 minutes. The solution is cooled again with ice and a solution (1 Oml) in tetrahydrofuran of di-tert-butyl dicarbonate (1.96 g) and diisopropylethylamine (0.52 ml) is added. The temperature is raised and then the mixture is stirred with subsequent stirring at room temperature for one hour. The solvent is evaporated under reduced pressure and the residue is purified by column chromatography on silica gel (developing solvent; C with hexane-ethyl acetate-2:1-only ethyl acetate), thereby obtaining the title compound (1.07 g) as a colorless amorphous substance.

МС (ЕІ позитив.) т/2: 448 (М--Ма)"), (Е5І негатив.) т/2: 424 ((М-НІ). (2) Синтез дигідрохлориду (25,45)-1-І2-(5-хлорпіридин-2-іл)аміно)етиламіно|ацетил-2-ціано-4-фторпіролідинуMS (EI positive.) t/2: 448 (M--Ma)"), (E5I negative.) t/2: 424 ((M-NI). (2) Synthesis of dihydrochloride (25,45)-1- I2-(5-chloropyridin-2-yl)amino)ethylamino|acetyl-2-cyano-4-fluoropyrrolidine

У 1,4-діоксані (2,5мл) розчиняють і (25,45)-1-(М-трет-бутоксикарбоніл)-2-((5-хлорпіридин-2-іл)аміно|детиламіно|ацетил-2-ціано-4-фторпіролідин «г» (1,027) Її при охолодженні льодом додають 4М хлористоводневу кислоту (розчин у 1,4-діоксані, 7,5мл) з наступним перемішуванням при охолодженні льодом протягом години. До реакційного розчину додають толуол о (ЗОмл) і нерозчинну речовину відфільтровують. Порошок, що утворився, розчиняють у метанолі (2мл), додають ка 20 до толуолу (5Омл) і перемішують при кімнатній температурі. Осаджену нерозчинну речовину відфільтровують, одержуючи при цьому зазначену у заголовку сполуку (0,75г) у вигляді безбарвного порошку. с» МС (ЕЗ5І позитив.) т/2: 326 (МН), 348 ((М--Ма) ), (Е5І негатив.) т/2: 324 ((М-НІ), 360 (МС.(25.45)-1-(M-tert-butoxycarbonyl)-2-((5-chloropyridin-2-yl)amino|dethylamino|acetyl-2-cyano) is also dissolved in 1,4-dioxane (2.5 ml) -4-fluoropyrrolidine "g" (1.027) 4M hydrochloric acid (solution in 1,4-dioxane, 7.5ml) is added to it under ice-cooling, followed by stirring under ice-cooling for an hour. Toluene (30ml) is added to the reaction solution and the insoluble substance is filtered off. The resulting powder is dissolved in methanol (2ml), added to toluene (50ml) and stirred at room temperature. The precipitated insoluble substance is filtered off to give the title compound (0.75g) as a colorless powder. s" MS (E5I positive.) t/2: 326 (MH), 348 ((M--Ma) ), (E5I negative.) t/2: 324 ((M-NI), 360 (MS.

Приклад 38Example 38

Синтез дигідрохлориду (25,45)-2-ціано-4-фтор-1-(2-Кпіридин-2-іл)амінодетиламіно|ацетилпіролідину 55 (1) СинтезSynthesis of dihydrochloride (25,45)-2-cyano-4-fluoro-1-(2-pyridin-2-yl)aminodetylamino|acetylpyrrolidine 55 (1) Synthesis

ГФ) (25,45)-1-(М-(трет-бутоксикарбоніл)-2-((піридин-2-іл)іаміноїетиламіно|ацетил-2-ціано-4-фторпіролідину 7 За способом, аналогічним способу прикладу 37(1), зазначену у заголовку сполуку (0,60г) одержують у вигляді безбарвної аморфної речовини з 2-(2-аміноетиламіно)піридину (0,82г) та (25,45)-1-бромацетил-2-ціано-4-фторпіролідину (0,71г).HF) (25,45)-1-(M-(tert-butoxycarbonyl)-2-((pyridin-2-yl)iaminoethylamino|acetyl-2-cyano-4-fluoropyrrolidine 7) By a method similar to the method of example 37(1 ), the title compound (0.60g) is obtained as a colorless amorphous substance from 2-(2-aminoethylamino)pyridine (0.82g) and (25.45)-1-bromoacetyl-2-cyano-4-fluoropyrrolidine ( 0.71g).

МС (ЕІ позитив.) т/2: 414 (М--Ма)"), (Е5І негатив.) т/2: 390 (ІМ-НІ). (2) Синтез дигідрохлориду (25,45)-2-ціано-4-фтор-1-(2-Кпіридин-2-іл)аміно)етиламіно|)ацетилпіролідинуMS (EI positive.) t/2: 414 (M--Ma)"), (E5I negative.) t/2: 390 (IM-NI). (2) Synthesis of (25,45)-2-cyano dihydrochloride -4-fluoro-1-(2-pyridin-2-yl)amino)ethylamino|)acetylpyrrolidine

За способом, аналогічним способу прикладу 37(2), зазначену у заголовку сполуку (0,27г) одержують у вигляді безбарвного порошку з 65 (25,45)-1-(М-(трет-бутоксикарбоніл)-2-((піридин-2-іл)яаміноїетиламіно|ацетил-2-ціано-4-фторпіролідину (0,54Гг).By a method similar to the method of example 37(2), the title compound (0.27g) is obtained as a colorless powder from 65 (25.45)-1-(M-(tert-butoxycarbonyl)-2-((pyridine- 2-yl)aminoethylamino|acetyl-2-cyano-4-fluoropyrrolidine (0.54 g).

МС (ЕЗ5І позитив.) т/2: 292 (МН), 314 (М--Ма) ), (Е5І негатив.) т/2: 290 (М-НІ), 326 (МС.MS (E5I positive.) t/2: 292 (MN), 314 (M--Ma) ), (E5I negative.) t/2: 290 (M-NI), 326 (MS.

Приклад 39Example 39

Синтез дигідрохлориду (25,45)-1-(2-К5-амінокарбонілпіридин-2-іл)іаміно|етил аміно)ацетил-2-ціано-4-фторпіролідину (1) Синтез (25,45)-1-(М-(трет-бутоксикарбоніл)-2-((5-амінокарбонілпіридин-2-іл)аміно|етиламіно|ацетил-2-ціано-4-фторпірол ідинуSynthesis of dihydrochloride (25,45)-1-(2-K5-aminocarbonylpyridin-2-yl)iamino|ethyl amino)acetyl-2-cyano-4-fluoropyrrolidine (1) Synthesis of (25,45)-1-(M- (tert-butoxycarbonyl)-2-((5-aminocarbonylpyridin-2-yl)amino|ethylamino|acetyl-2-cyano-4-fluoropyrrolidine

За способом, аналогічним способу прикладу 37(1), зазначену у заголовку сполуку (0,36г) одержують у вигляді безбарвної аморфної речовини з /2-(2-аміноетиламіно)-5-амінокарбонілпіридину (1,08г) та 70. (25,45)-1-вроМапепиї-2-ціано-4-фторпіролідину (0,71г).By a method similar to the method of example 37(1), the title compound (0.36g) is obtained as a colorless amorphous substance from /2-(2-aminoethylamino)-5-aminocarbonylpyridine (1.08g) and 70. (25, 45)-1-vroMapepii-2-cyano-4-fluoropyrrolidine (0.71 g).

МС (ЕІ позитив.) т/2: 457 (М--Ма)"), (Е5І негатив.) т/2: 433 (ІМ-НІ). (2) Синтез дигідрохлориду (25,45)-1-(2-К5-амінокарбонілпіридин-2-іл)іаміно|детиламіно|ацетил-2-ціано-4-фторпіролідинуMS (EI positive.) t/2: 457 (M--Ma)"), (E5I negative.) t/2: 433 (IM-NI). (2) Synthesis of dihydrochloride (25,45)-1-( 2-K5-aminocarbonylpyridin-2-yl)iamino|dethylamino|acetyl-2-cyano-4-fluoropyrrolidine

За способом, аналогічним способу прикладу 37(2), зазначену у заголовку сполуку (0,26г) одержують у 75 Вигляді світло-рожевого порошку Кк! (25,45)-1-(М-(трет-бутоксикарбоніл)-2-((5-амінокарбонілпіридин-2-іл)аміно|етиламіно|ацетил-2-ціано-4-фторпірол ідину (0,32).By a method similar to the method of example 37(2), the title compound (0.26 g) is obtained in 75 Appearance of a light pink powder Kk! (25.45)-1-(M-(tert-butoxycarbonyl)-2-((5-aminocarbonylpyridin-2-yl)amino|ethylamino|acetyl-2-cyano-4-fluoropyrrolidine) (0.32).

МС (Е5І позитив.) т/2: 335 (МАН), 357 (М'-Ма)|), (ЕІ негатив.) т/72: 333 (ІМ-НІ), 369 |М.-СІ17.MS (E5I positive.) t/2: 335 (MAN), 357 (M'-Ma)|), (EI negative.) t/72: 333 (IM-NI), 369 |M.-SI17.

Приклад 40 20 Синтез гідрохлориду (25,45)-1-((25)-2-аміно-2-циклогексил|ацетил)|-2-ціано-4-фторпіролідину (1) Синтез (25,45)-2-(амінокарбоніл)-І-І(25)-2-флуоренілметоксикарбоніламіно)-2-циклогексил|ацетил/|-4-фторпіролідинуExample 40 20 Synthesis of (25,45)-1-((25)-2-amino-2-cyclohexyl|acetyl)|-2-cyano-4-fluoropyrrolidine hydrochloride (1) Synthesis of (25,45)-2-( aminocarbonyl)-I-I(25)-2-fluorenylmethoxycarbonylamino)-2-cyclohexyl|acetyl/|-4-fluoropyrrolidine

За способом, аналогічним способу прикладу 1(3), зазначену у заголовку сполуку (0,88г) одержують у вигляді безбарвної аморфної речовини з гідрохлориду (25,45)-2-(амінокарбоніл)-4-фторпіролідину (0,30г) та см 25 |(25)-2-флуоренілметоксикарбоніламіно-2-циклогексил|іоцтової кислоти (0,71г). МС (ЕБ5І позитив.) т/7: 516 о (Мама. (2) Синтез (25,45)-2-ціано-1-(І(25)-2-флуоренілметоксикарбоніламіно-2-циклогексил|ацетилі|-4-фторпіролідинуBy a method similar to the method of example 1(3), the title compound (0.88g) is obtained as a colorless amorphous substance from (25.45)-2-(aminocarbonyl)-4-fluoropyrrolidine hydrochloride (0.30g) and cm 25 |(25)-2-fluorenylmethoxycarbonylamino-2-cyclohexyl|ioacetic acid (0.71 g). MS (EB5I positive.) t/7: 516 o (Mama. (2) Synthesis of (25,45)-2-cyano-1-(I(25)-2-fluorenylmethoxycarbonylamino-2-cyclohexyl|acetyl|-4- fluoropyrrolidine

За способом, аналогічним способу прикладу 1(4), зазначену у заголовку сполуку (0,76г) одержують у вигляді 30 безбарвної аморфної речовини з « (25,45)-2-(амінокарбоніл)-1-((25)-2-флуоренілметоксикарбоніламіно)-2-циклогексил| ацетил/|-4-фторпіролідину (0,86г). | «в)According to a method similar to the method of example 1(4), the title compound (0.76g) is obtained as a colorless amorphous substance with "(25,45)-2-(aminocarbonyl)-1-((25)-2- fluorenylmethoxycarbonylamino)-2-cyclohexyl| acetyl/|-4-fluoropyrrolidine (0.86 g). | "in)

МС (ЕІ позитив.) т/2: 498 (М--Ма/| ). «г (3) Синтез гідрохлориду (25,45)-1-((25)-2-аміно-2-циклогексил|ацетил)|-2-ціано-4-фторпіролідинуMS (EI positive.) t/2: 498 (М--Ма/| ). "g (3) Synthesis of (25,45)-1-((25)-2-amino-2-cyclohexyl|acetyl)|-2-cyano-4-fluoropyrrolidine hydrochloride

Зо За способом, аналогічним способу прикладу 1(5), зазначену у заголовку сполуку (0,27г) одержують у вигляді ї- безбарвного порошку з (25,45)-2-ціано-1-(І(25)-2-флуоренілметоксикарбоніламіно-2-циклогексил|ацетилі|-4-фторпіролідину (0,73Г).By a method similar to the method of example 1(5), the title compound (0.27g) is obtained as a colorless powder from (25,45)-2-cyano-1-(I(25)-2-fluorenylmethoxycarbonylamino) -2-cyclohexyl|acetyl|-4-fluoropyrrolidine (0.73 g).

МС (ЕЗ5І позитив.) пт/2: 254 (Ман), 276 (М--Ма) ), (Е5І негатив.) т/2: 252 (М-НІ), 288 (МС. «MS (E5I positive.) pt/2: 254 (Man), 276 (M--Ma) ), (E5I negative.) t/2: 252 (M-NI), 288 (MS.

Приклад 41 - 70 Синтез гідрохлориду с (25,45)-1-(25)-2-аміно-4-((5-(бензилоксикарбоніл)пентиламіно|карбоніл|бутаноїл1|-2-ціано-4-фторпіролідину з» За способом, аналогічним способу прикладу 40, зазначену у заголовку сполуку (0,16г) одержують у вигляді безбарвної аморфної речовини з гідрохлориду (25,45)-2-(амінокарбоніл)-4-фторпіролідину (0,30г) таExample 41 - 70 Synthesis of hydrochloride c (25,45)-1-(25)-2-amino-4-((5-(benzyloxycarbonyl)pentylamino|carbonyl|butanoyl1|-2-cyano-4-fluoropyrrolidine c) According to the method , similar to the method of example 40, the title compound (0.16g) is obtained as a colorless amorphous substance from (25.45)-2-(aminocarbonyl)-4-fluoropyrrolidine hydrochloride (0.30g) and

ЩК25)-2-флуоренілметоксикарбоніламіно-4-((5-бензилоксикарбонілпентил)амінокарбоніл|бутанової кислоти (1,07п). їх МС (Е5І позитив.) т/2: 447 (М.Н), 469 (М-Ма)|), (ЕІ негатив.) т/2: 445 (ІМ-НІ), 481 (МС. ї Приклад 42 о Синтез гідрохлориду (25,45)-1-((25)-2-аміно-6-бензилоксикарбоніламіно|гексаноїл|-2-ціано-4-фторпіролідину (1) Синтез ко 20 (25,45)-2-(амінокарбоніл)-1-((25)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-6-бензилоксикарбоніламіно|гексаноїл1|-4-фторпі с» ролідинуSHK25)-2-fluorenylmethoxycarbonylamino-4-((5-benzyloxycarbonylpentyl)aminocarbonyl|butanoic acid (1.07p). Their MS (E5I positive.) t/2: 447 (M.H), 469 (M-Ma)| ), (EI negative.) t/2: 445 (IM-NI), 481 (MS. and Example 42 o Synthesis of (25,45)-1-((25)-2-amino-6-benzyloxycarbonylamino|hexanoyl) hydrochloride |-2-cyano-4-fluoropyrrolidine (1) Synthesis of 20 (25,45)-2-(aminocarbonyl)-1-((25)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-6-benzyloxycarbonylamino|hexanoyl1|-4 -fluorpi c» rolidine

У диметилформаміді (б5мл) розчиняють гідрохлорид (25,45)-2-(амінокарбоніл)-4-фторпіролідину (0,30г) та (25)-2-трет-бутоксикарбоніламіно-6-Ібензилоксикарбоніламіно|гексаноату гідроксисукциніміду (0,71г) і потім додають діїзопропіламін (0,2бмл) з наступним перемішуванням при кімнатній температурі протягом ночі.In dimethylformamide (b5ml) dissolve (25.45)-2-(aminocarbonyl)-4-fluoropyrrolidine hydrochloride (0.30g) and (25)-2-tert-butoxycarbonylamino-6-Ibenzyloxycarbonylamino|hexanoate of hydroxysuccinimide (0.71g) and then diisopropylamine (0.2 bml) is added followed by stirring at room temperature overnight.

Обробкою способом, аналогічним способу прикладу 1(3), зазначену у заголовку сполуку (0,69г) одержують уProcessing by a method similar to the method of example 1(3), the compound specified in the title (0.69g) is obtained in

ГФ) вигляді безбарвної аморфної речовини.HF) in the form of a colorless amorphous substance.

ГІ МС (ЕЗ5І позитив.) т/2: 517 (М--Ма|"), (ЕЗІ негатив.) т/2: 493 (ІМ-НІ). (2) Синтез во (25,45)-1-І(25)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-6-бензилоксикарбоніламіно|гексаноїл1|-2-ціано-4-фторпіролідинуGI MS (EZ5I positive.) t/2: 517 (M--Ma|"), (EZI negative.) t/2: 493 (IM-NI). (2) Synthesis in (25,45)-1- I(25)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-6-benzyloxycarbonylamino|hexanoyl1|-2-cyano-4-fluoropyrrolidine

За способом, аналогічним способу прикладу 1(4), зазначену у заголовку сполуку (0,36г) одержують у вигляді безбарвної аморфної речовини з (25,45)-2-(амінокарбоніл)-1-((25)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-6-бензилоксикарбоніламіно)гексаноїл|-4-фторпі ролідину (0,65Гг). 65 МС (ЕЗ5І позитив.) т/2: 499 ((М--Ма1"), (ЕЗІ негатив.) т/2: 475 (МАНІ) (3) Синтез гідрохлоридуBy a method similar to the method of example 1(4), the title compound (0.36g) is obtained as a colorless amorphous substance from (25,45)-2-(aminocarbonyl)-1-((25)-2-(tert) -butoxycarbonylamino)-6-benzyloxycarbonylamino)hexanoyl|-4-fluoropyrolidine (0.65 g). 65 MS (EZ5I positive.) t/2: 499 ((M--Ma1"), (EZI negative.) t/2: 475 (MANI) (3) Hydrochloride synthesis

(25,45)-1-І(25)-2-аміно-6-бензилоксикарбоніламіно)|гексаноїл/|-2-ціано-4-фторпіролідину(25,45)-1-I(25)-2-amino-6-benzyloxycarbonylamino)|hexanoyl/|-2-cyano-4-fluoropyrrolidine

У 1,4-діоксані (2,Омл) розчиняють (25,45)-1-І(25)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-6-бензилоксикарбоніламіно)|гексаноїл1|-2-ціано-4-фторпіролідин (0,34г) і потім додають 4М хлористоводневу кислоту (розчин у 1,4-діоксані, 2,0Омл) з наступним перемішуванням при кімнатній температурі протягом 2,5 години. Розчин концентрують при зниженому тиску, і залишок, що утворився, розчиняють додаванням 2-пропанолу (З3,Омл) та метанолу (1,Омл) і потім додають ізопропіловий ефір (1Омл). Розчин перемішують при кімнатній температурі протягом 0,5 години, осаджену нерозчинну речовину відфільтровують, одержуючи при цьому зазначену у заголовку сполуку (0,27г) у вигляді безбарвного порошку. 70 МС (ЕЗ5І позитив.) пт/2: 377 (МН), 399 ((М--Ма) ), (Е5І негатив.) т/2: 375 ((М-НІ), 411 (МСІ|.(25,45)-1-I(25)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-6-benzyloxycarbonylamino)|hexanoyl1|-2-cyano-4-fluoropyrrolidine (0 ,34g) and then add 4M hydrochloric acid (solution in 1,4-dioxane, 2.0Oml) followed by stirring at room temperature for 2.5 hours. The solution is concentrated under reduced pressure, and the resulting residue is dissolved by adding 2-propanol (3.0ml) and methanol (1.0ml) and then isopropyl ether (1.0ml) is added. The solution was stirred at room temperature for 0.5 hours, the precipitated insoluble substance was filtered off, thereby obtaining the title compound (0.27g) in the form of a colorless powder. 70 MS (E5I positive.) pt/2: 377 (MN), 399 ((M--Ma) ), (E5I negative.) t/2: 375 ((M-NI), 411 (МСИ|.

Приклад 43Example 43

Синтез гідрохлориду (25,45)-2-ціано-4-фтор-1-((25,35)-3-метил-2-метиламіно|пентаноїл|піролідину (1) Синтез (25,45)-2-(амінокарбоніл)-1-(25,35)-2-ІМ-(трет-бутоксикарбоніл)-М-метил|аміно-3-метилпентаноїл|-4-фторпіролід 75. МНУуSynthesis of (25,45)-2-cyano-4-fluoro-1-((25,35)-3-methyl-2-methylamino|pentanoyl|pyrrolidine) hydrochloride (1) Synthesis of (25,45)-2-(aminocarbonyl) )-1-(25,35)-2-IM-(tert-butoxycarbonyl)-M-methyl|amino-3-methylpentanoyl|-4-fluoropyrrolide 75. MNUu

За способом, аналогічним способу прикладу 1(3), зазначену у заголовку сполуку (1,35г) одержують у вигляді безбарвної аморфної речовини з гідрохлориду (25,45)-2-(амінокарбоніл)-4-фторпіролідину (0,67г) та (25,35)-2-ІМ-(трет-бутоксикарбоніл)-М-метил|аміно-3-метилпентанової кислоти (0,98Г).By a method similar to the method of example 1(3), the title compound (1.35g) is obtained as a colorless amorphous substance from (25.45)-2-(aminocarbonyl)-4-fluoropyrrolidine hydrochloride (0.67g) and ( 25,35)-2-IM-(tert-butoxycarbonyl)-M-methyl|amino-3-methylpentanoic acid (0.98G).

МС (ЕІ позитив.) пт/2: 382 (М--Ма)"), (Е5І негатив.) т/2: 358 (ІМ-НІ). (2) Синтез (25,45)-1-К25,35)-2-|ІМ-(трет-бутоксикарбоніл)-М-метилІ|аміно-3-метилпентаноїл1|-2-ціано-4-фторпіролідинуMS (EI positive.) pt/2: 382 (M--Ma)"), (E5I negative.) t/2: 358 (IM-NI). (2) Synthesis (25,45)-1-K25, 35)-2-|IM-(tert-butoxycarbonyl)-M-methylI|amino-3-methylpentanoyl1|-2-cyano-4-fluoropyrrolidine

За способом, аналогічним способу прикладу 15(2), зазначену у заголовку сполуку (0,89г) одержують у вигляді безбарвної аморфної речовини з (25,45)-2-(амінокарбоніл)-1-(25,35)-2-|ІМ-трет-бутоксикарбоніл)-М-метил|аміно-3-метилпентаноїл1|-4-фторпіроліди с ну (1,32г). оBy a method similar to the method of example 15(2), the title compound (0.89 g) is obtained as a colorless amorphous substance from (25,45)-2-(aminocarbonyl)-1-(25,35)-2-| 1N-tert-butoxycarbonyl)-N-methyl|amino-3-methylpentanoyl1|-4-fluoropyrrolides (1.32 g). at

МС (ЕЗ5І позитив.) т/2: 364 ((М--Ма|"), (ЕЗІ негатив.) т/72: 340 (ІМ-НІ). (3) Синтез гідрохлориду (25,45)-2-ціано-4-фтор-1-((25,35)-3-метил-2-метиламіно|пентаноїл|піролідинуMS (EZ5I positive.) t/2: 364 ((M--Ma|"), (EZI negative.) t/72: 340 (IM-NO). (3) Synthesis of hydrochloride (25,45)-2- cyano-4-fluoro-1-((25,35)-3-methyl-2-methylamino|pentanoyl|pyrrolidine

За способом, аналогічним способу прикладу 15(3), зазначену у заголовку сполуку (0,053г) одержують у вигляді безбарвного порошку з со (25,45)-1-(25,35)-2-ІМ-(трет-бутоксикарбоніл)-М-метилі|аміно-3-метилпентаноїл)-2-ціано-4-фторпіролідину (0,10Гг). счBy a method similar to the method of example 15(3), the title compound (0.053g) is obtained as a colorless powder from (25,45)-1-(25,35)-2-IM-(tert-butoxycarbonyl)- M-methyl|amino-3-methylpentanoyl)-2-cyano-4-fluoropyrrolidine (0.10 g). high school

МС (Е5І позитив.) т/2: 242 ((М-Н)І", 264 (М--ма1|"), (ЕЗ5І негатив.) т/2: 276 (М-НІ.MS (E5I positive.) t/2: 242 ((M-Н)I", 264 (M--ma1|"), (EZ5I negative.) t/2: 276 (M-NO.

Приклад 44 оExample 44 o

Синтез гідрохлориду (25,45)-1-((25,3К)-2-аміно-3-(трет-бутокси)|бутаноїл-2-ціано-4-фторпіролідину «г (1) Синтез (25,45)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-2-ціано-4-фторпіролідинуSynthesis of hydrochloride (25,45)-1-((25,3К)-2-amino-3-(tert-butoxy)|butanoyl-2-cyano-4-fluoropyrrolidine "g (1) Synthesis of (25,45)- 1-(tert-butoxycarbonyl)-2-cyano-4-fluoropyrrolidine

Зо За способом, аналогічним способу прикладу 15(2), зазначену у заголовку сполуку (9,23г) одержують у ї- вигляді безбарвного порошку з (25,45-)-2-(амінокарбоніл)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-фторпіролідину (10,ОГг).By a method similar to the method of example 15(2), the title compound (9.23 g) is obtained in the form of a colorless powder from (25,45-)-2-(aminocarbonyl)-1-(tert-butoxycarbonyl)- 4-fluoropyrrolidine (10, OGg).

МС (ЕЗ5І позитив.) т/2: 237 (М--Маї). (2) Синтез гідрохлориду (25,45)-2-ціано-4-фторпіролідину «MS (EZ5I positive.) t/2: 237 (M--Mai). (2) Synthesis of (25,45)-2-cyano-4-fluoropyrrolidine hydrochloride "

За способом, аналогічним способу прикладу 15(3), зазначену у заголовку сполуку (5,76г) одержують у - 70 вигляді блідо-рожевого порошку з (25,45)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-2-ціано-4-фторпіролідину (8,99Г). с МС (ЕЗ5І позитив.) т/2: 115 (МАНІ), (ЕЇ позитив.) т/2: 114 ((МІ17. :з» (3) Синтез (25,45)-2-ціано-1-(І(25,3К)-2-флуоренілметоксикарбоніламіно-3-(трет-бутокси)|бутаноїл|-4-фторпіролідинуBy a method similar to the method of example 15(3), the title compound (5.76 g) is obtained in the form of a pale pink powder from (25.45)-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-cyano-4- fluoropyrrolidine (8.99 g). with MS (EZ5I positive.) t/2: 115 (MANI), (EII positive.) t/2: 114 ((MI17. :z" (3) Synthesis of (25,45)-2-cyano-1-( I(25,3K)-2-fluorenylmethoxycarbonylamino-3-(tert-butoxy)|butanoyl|-4-fluoropyrrolidine

За способом, аналогічним способу прикладу 1(3), зазначену у заголовку сполуку (0,87г) одержують у вигляді 45 . . : :; й й - безбарвної аморфної речовини з гідрохлориду (25,45)-2-ціано-4-фторпіролідину (0,30Гг) таBy a method similar to the method of example 1(3), the title compound (0.87g) is obtained in the form of 45. . : :; y y - a colorless amorphous substance from (25.45)-2-cyano-4-fluoropyrrolidine hydrochloride (0.30 g) and

Щ25,3К)-2-флуоренілметоксикарбоніламіно-3-(трет-бутокси)|бутанової кислоти (0,80Гг). - МС (ЕІ позитив.) т/2: 516 (М--Ма/| ). о (4) Синтез гідрохлориду (25,45)-1-І(25,3К)-2-аміно-3-(трет-бутокси)|бутаноїл|-2-ціано-4-фторпіролідинуSh25,3K)-2-fluorenylmethoxycarbonylamino-3-(tert-butoxy)|butanoic acid (0.80 g). - MS (EI positive.) t/2: 516 (M--Ma/| ). o (4) Synthesis of (25,45)-1-I(25,3К)-2-amino-3-(tert-butoxy)|butanoyl|-2-cyano-4-fluoropyrrolidine hydrochloride

За способом, аналогічним способу прикладу 1(5), зазначену у заголовку сполуку (0,28г) одержують у вигляді іме) безбарвного порошку з «со (25,45)-2-ціано-1-(І(25,3К)-2-флуоренілметоксикарбоніламіно-3-(трет-бутокси)|бутаноїл|-4-фторпіролідину (0,710).By a method similar to the method of example 1(5), the title compound (0.28 g) is obtained in the form of a colorless powder from "co (25,45)-2-cyano-1-(I(25,3K)- 2-fluorenylmethoxycarbonylamino-3-(tert-butoxy)|butanoyl|-4-fluoropyrrolidine (0.710).

МС (ЕІ позитив.) т/2: 272 (МАНІ), 294 ((М--Ма) У, (ЕІ негатив.) т/72: 306 (МС).MS (EI positive.) t/2: 272 (MANI), 294 ((M--Ma) U, (EI negative.) t/72: 306 (MS).

Приклад 45Example 45

Синтез гідрохлориду (25,45)-2-ціано-4-фтор-1-((35)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-3-ілІікарбоніл|піролідинуSynthesis of (25,45)-2-cyano-4-fluoro-1-((35)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-ylylcarbonyl|pyrrolidine) hydrochloride

Ф) (1) Синтез ка (25,45)-1-(35)-2-(трет-бутоксикарбоніл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-3-ілікарбоніл-2-ціано-4-фторпіролідинуF) (1) Synthesis of (25,45)-1-(35)-2-(tert-butoxycarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-ylcarbonyl-2-cyano-4-fluoropyrrolidine

За способом, аналогічним способу прикладу 1(3), зазначену у заголовку сполуку (0,83г) одержують у вигляді бо світло-коричневого порошку з гідрохлориду (25,45)-2-ціано-4-фторпіролідину (0,69г) і (35)-2-(трет-бутоксикарбоніл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-3-карбонової кислоти (0,41г).By a method similar to the method of example 1(3), the title compound (0.83g) is obtained as a light brown powder from (25.45)-2-cyano-4-fluoropyrrolidine hydrochloride (0.69g) and ( 35)-2-(tert-butoxycarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid (0.41 g).

МС (ЕІ позитив.) т/2: 396 (М--Ма)"), (Е5І негатив.) т/2: 372 (ІМ-НІ). (2) Синтез гідрохлориду (25,45)-2-ціано-4-фтор-1-((35)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-3-ілікарбоніл|піролідину в етанолі (бмл) суспендують в (25,45)-1-(35)-2-(трет-бутоксикарбоніл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-З-іл)карбоніл-2-ціано-4-фторпіролідин (0,30Гг) і після охолодження льодом додають ЄМ водний розчин хлористоводневої кислоти (Змл).MS (EI positive.) t/2: 396 (M--Ma)"), (E5I negative.) t/2: 372 (IM-NI). (2) Synthesis of (25,45)-2-cyano hydrochloride -4-fluoro-1-((35)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-ylcarbonyl|pyrrolidine in ethanol (bml) is suspended in (25,45)-1-(35)-2-(tert -butoxycarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl)carbonyl-2-cyano-4-fluoropyrrolidine (0.30 g) and after cooling with ice, add an aqueous solution of hydrochloric acid (3 ml).

Температуру поступово підвищують до кімнатної температури, і потім суміш перемішують протягом ночі. Далі додають метанол (бмл) і ЄМ водний розчин хлористоводневої кислоти (Змл) з наступним перемішуванням при кімнатній температурі протягом дня. Розчинник концентрують при зниженому тиску, і залишок, що утворився, промивають діетиловим ефіром, розчиняють у метанолі (2мл) і додають по краплях до етилацетату (1Омл). До розчину додають діетиловий ефір (1Омл) і осаджену нерозчинну речовину відфільтровують і промивають сумішшю етилацетат-діетиловий ефір (1:11), одержуючи при цьому зазначену у заголовку сполуку (0,19г) у вигляді блідо-коричневого порошку.The temperature is gradually raised to room temperature, and then the mixture is stirred overnight. Next, methanol (bml) and EM aqueous solution of hydrochloric acid (Zml) are added, followed by stirring at room temperature during the day. The solvent is concentrated under reduced pressure, and the resulting residue is washed with diethyl ether, dissolved in methanol (2 mL) and added dropwise to ethyl acetate (1 mL). Diethyl ether (1 Oml) was added to the solution and the precipitated insoluble matter was filtered off and washed with a mixture of ethyl acetate-diethyl ether (1:11), thereby obtaining the title compound (0.19 g) in the form of a pale brown powder.

МС (Е5І позитив.) т/2: 274 (МН), 296 (М--Ма/)|), (Е5І негатив.) т/2: 272 (М-НІ), 308 (МС. 70 Приклад 46MS (E5I positive.) t/2: 274 (MN), 296 (M--Ma/)|), (E5I negative.) t/2: 272 (M-NI), 308 (MS. 70 Example 46

Синтез гідрохлориду (25,45)-2-ціано-4-фтор-1-І((35)-7-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-3-ілікарбоніл|піролідину (1) Синтез (25,45)-1-(35)-2-(трет-бутоксикарбоніл)-7-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-3-ілікарбоніл-2-ціано-4-фторп 75 іролідинуSynthesis of (25,45)-2-cyano-4-fluoro-1-I((35)-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-ylcarbonyl|pyrrolidine hydrochloride (1) Synthesis of (25, 45)-1-(35)-2-(tert-butoxycarbonyl)-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-ylcarbonyl-2-cyano-4-fluorop 75 irrolidine

За способом, аналогічним способу прикладу 1(3), зазначену у заголовку сполуку (2,81г) одержують у вигляді безбарвної аморфної речовини з гідрохлориду (25,45)-2-ціано-4-фторпіролідину (1,54г) та (35)-2-(трет-бутоксикарбоніл)-7-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-3-карбонової кислоти (З,00Гг).By a method similar to the method of example 1(3), the title compound (2.81g) is obtained as a colorless amorphous substance from (25.45)-2-cyano-4-fluoropyrrolidine hydrochloride (1.54g) and (35) -2-(tert-butoxycarbonyl)-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid (3.00 Hg).

МС (ЕІ позитив.) п/2: 412 (М--Ма)"), (Е5І негатив.) т/2: 388 ( М-НІ. (2) Синтез гідрохлориду (25,45)-2-ціано-4-фтор-1-І((35)-7-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-3-ілікарбоніл|піролідинуMS (EI positive.) n/2: 412 (M--Ma)"), (E5I negative.) t/2: 388 ( M-NI. (2) Synthesis of hydrochloride (25,45)-2-cyano- 4-fluoro-1-I((35)-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-ylcarbonyl|pyrrolidine

За способом, аналогічним способу прикладу 45(2), зазначену у заголовку сполуку (0,12г) одержують у вигляді світло-коричневого порошку Кк! (25,45)-1-(35)-2-(трет-бутоксикарбоніл)-7-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-3-ілікарбоніл-2-ціано-4-фторп с іролідину (0,30Гг). оAccording to a method similar to the method of example 45(2), the compound specified in the title (0.12 g) is obtained in the form of a light brown powder Kk! (25,45)-1-(35)-2-(tert-butoxycarbonyl)-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-ylcarbonyl-2-cyano-4-fluoropyrolidine (0, 30 Hg). at

МС (Е5І позитив.) т/2: 290 (МН), 312 (М'-Ма)|"), (ЕІ негатив.) т/2: 288 (ІМ-НІ), 324 (МС).MS (E5I positive.) t/2: 290 (MN), 312 (M'-Ma)|"), (EI negative.) t/2: 288 (IM-NI), 324 (MS).

Приклад 47Example 47

Синтез гідрохлориду (25,45)-2-ціано-4-фтор-1-((35)-7-метокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-3З-ілікарбоніліпіролідину со (1) Синтез сч (25,45)-1-(35)-2-(трет-бутоксикарбоніл)-7-метокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-3-ілІікарбоніл-2-ціано-4-фторпі ролідину (ав)Synthesis of (25,45)-2-cyano-4-fluoro-1-((35)-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3Z-ylcarbonylpyrrolidine hydrochloride) (1) Synthesis of (25,45) )-1-(35)-2-(tert-butoxycarbonyl)-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-ylcarbonyl-2-cyano-4-fluoropyrrolidine (α)

У М,М-диметилформаміді (Бмл) розчиняють « (25,45)-1-(35)-2-(трет-бутоксикарбоніл)-7-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-3-ілікарбоніл-2-ціано-4-фторп(25,45)-1-(35)-2-(tert-butoxycarbonyl)-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-ylcarbonyl-2 -cyano-4-fluorop

Іролідин (0,63г) і потім додають метилиодид (0,15мл) і карбонат калію (0,25г) з наступним перемішуванням при і - кімнатній температурі протягом ночі. Реакційний розчин розчиняють у воді та екстрагують етилацетатом.Irolidine (0.63 g) and then add methyl iodide (0.15 ml) and potassium carbonate (0.25 g) with subsequent stirring at room temperature overnight. The reaction solution is dissolved in water and extracted with ethyl acetate.

Органічну фазу промивають послідовно 0,5М водним розчином хлористоводневої кислоти, насиченим водним розчином бікарбонату натрію і насиченим водним розчином хлориду натрію. Після сушіння над безводним « сульфатом натрію осушувальний агент відокремлюють фільтруванням, і фільтрат концентрують при зниженому тиску. Залишок промивають діізопропіловим ефіром, одержуючи при цьому зазначену у заголовку сполуку (0,42г) т с у вигляді блідо-жовтого порошку. "» МС (ЕІ позитив.) т/2: 426 (М--Ма)"), (Е5І негатив.) т/2: 402 ((М-НІ). " (2) Синтез гідрохлориду (25,45)-2-ціано-4-фтор-1-((35)-7-метокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-3-ілікарбоніл|піролідинуThe organic phase is washed successively with a 0.5 M aqueous solution of hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and a saturated aqueous solution of sodium chloride. After drying over anhydrous sodium sulfate, the drying agent is separated by filtration, and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The residue was washed with diisopropyl ether, obtaining the title compound (0.42 g) as a pale yellow powder. "» MS (EI positive.) t/2: 426 (M--Ma)"), (E5I negative.) t/2: 402 ((M-NO). " (2) Synthesis of hydrochloride (25,45) -2-cyano-4-fluoro-1-((35)-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-ylcarbonyl|pyrrolidine

За способом, аналогічним способу прикладу 45(2), зазначену у заголовку сполуку (0,12г) одержують у - вигляді світло-коричневого порошку Кк! їх (25,45)-1-(35)-2-(трет-бутоксикарбоніл)-7-метокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-3-ілІікарбоніл-2-ціано-4-фторпі ролідину (0,30ОГ). о МС (ЕЗ8І позитив.) т/2: 304 (МАНІ), 326 (М--Мма|"), (Е5І негатив.) т/7: 338 (М.С. ка 20 Приклад 48According to a method similar to the method of example 45(2), the compound indicated in the title (0.12 g) is obtained in the form of a light brown powder Kk! their (25,45)-1-(35)-2-(tert-butoxycarbonyl)-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-ylylcarbonyl-2-cyano-4-fluoropyrrolidine (0, 30OG). o MS (EZ8I positive.) t/2: 304 (MANI), 326 (M--Mma|"), (E5I negative.) t/7: 338 (MS ka 20 Example 48

Синтез гідрохлориду с» (25,45)-1-(35)-7-амінокарбонілметокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-3-ілІкарбоніл-2-ціано-4-фторпіролідину (1) Синтез (25,45)-1-(35)-2-(трет-бутоксикарбоніл)-7-амінокарбонілметокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-3-ілікарбоніл-2-Ц іано-4-фторпіролідинуSynthesis of (25,45)-1-(35)-7-aminocarbonylmethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-ylcarbonyl-2-cyano-4-fluoropyrrolidine hydrochloride (1) Synthesis of (25,45) -1-(35)-2-(tert-butoxycarbonyl)-7-aminocarbonylmethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-ylcarbonyl-2-cyano-4-fluoropyrrolidine

ГФ) За способом, аналогічним способу прикладу 47(1), зазначену у заголовку сполуку (0,55г) одержують у вигляді безбарвного порошку з о (25,45)-1-(35)-2-(трет-бутоксикарбоніл)-7-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-3-ілікарбоніл-2-ціано-4-фторп іролідину (0,60г) та бромацетаміду (0,32). 60 МС (ЕІ позитив.) т/2: 469 (М--Ма)"), (Е5І негатив.) т/2: 445 ((М-НІ- (2) Синтез гідрохлориду (25,45)-1-(35)-7-амінокарбонілметокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-3-ілІкарбоніл-2-ціано-4-фторпіролідину в етилацетаті (12мл) суспендують в5 (25,45)-1-(35)-2-(трет-бутоксикарбоніл)-7-амінокарбонілметокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-3-ілікарбоніл-2-Ц іано-4-фторпіролідин (0,30г) і потім при охолодженні льодом додають 4М хлористоводневу кислоту (розчин в етилацетаті, 12мл) з наступним перемішуванням при охолодженні льодом протягом 15 хвилин і потім при кімнатній температурі протягом години. Додають етилацетат (12мл), нерозчинну речовину, що утворилася, відфільтровують і промивають етилацетатом, одержуючи при цьому блідо-жовтий порошок. Порошок, що утворився, потім суспендують в етанолі (бмл), перемішують при кімнатній температурі протягом години, відфільтровують і промивають етанолом, одержуючи при цьому зазначену у заголовку сполуку (0,21г) у вигляді безбарвного порошку.HF) According to a method similar to the method of example 47(1), the title compound (0.55 g) is obtained as a colorless powder from o (25,45)-1-(35)-2-(tert-butoxycarbonyl)-7 -hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-ylcarbonyl-2-cyano-4-fluoropyrolidine (0.60 g) and bromoacetamide (0.32). 60 MS (EI positive.) t/2: 469 (M--Ma)"), (E5I negative.) t/2: 445 ((M-NI- (2) Synthesis of hydrochloride (25,45)-1- (35)-7-aminocarbonylmethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-ylcarbonyl-2-cyano-4-fluoropyrrolidine in ethyl acetate (12 ml) is suspended in 5 (25,45)-1-(35)-2- (tert-butoxycarbonyl)-7-aminocarbonylmethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-ylcarbonyl-2-C iano-4-fluoropyrrolidine (0.30 g) and then, under ice cooling, add 4M hydrochloric acid (solution in ethyl acetate , 12ml) followed by stirring under ice-cooling for 15 minutes and then at room temperature for 1 hour. Ethyl acetate (12ml) was added, the insoluble material formed was filtered and washed with ethyl acetate to give a pale yellow powder. then suspended in ethanol (bml), stirred at room temperature for an hour, filtered and washed with ethanol, thereby obtaining the title compound (0.21g) as a colorless powder.

МС (Е5І позитив.) т/2: 347 (МН), 369 (М--Ма|"), (Е5І негатив.) т/2: 345 ((М-НІ),З81(ІМСІ.MS (E5I positive.) t/2: 347 (MN), 369 (M--Ma|"), (E5I negative.) t/2: 345 ((M-NI), З81 (IMSI.

Приклад 49 70 Синтез гідрохлориду (25,45)-2-ціано-1-((35)-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-3-іл|карбоніл-4-фторпіролідину (1) Синтез (35)-2-(трет-бутоксикарбоніл)-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-3-карбонової кислотиExample 49 70 Synthesis of (25,45)-2-cyano-1-((35)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl|carbonyl-4-fluoropyrrolidine) hydrochloride (1) Synthesis of (35)-2-(tert-butoxycarbonyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid

У тетрагідрофурані (бмл) суспендують п-толуолсульфонат (35)-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-3-карбоксилату (0,50г) і потім при кімнатній температурі 75 додають насичений водний розчин бікарбонату натрію (Змл) з наступним перемішуванням при кімнатній температурі доти, доки більше не будуть утворюватися пухирці. Розчин прохолоджують на льодяній бані, додають ди-трет-бутилдикарбонат (0,31мл), температуру поступово підвищують і потім суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Додають 1М водний розчин хлористоводневої кислоти (5мл) і надлишкову кількість хлориду натрію з наступною екстракцією етилацетатом. Органічну фазу промивають насиченим водним розчином хлориду натрію і, після сушіння над безводним сульфатом натрію, осушувальний агент видаляють фільтруванням і фільтрат концентрують при зниженому тиску. Залишок промивають сумішшю гексан-дізопропіловий ефір, одержуючи при цьому зазначену у заголовку сполуку (0,38г) у вигляді блідо-жовтого порошку.In tetrahydrofuran (bml) suspend p-toluenesulfonate (35)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylate (0.50 g) and then at room temperature 75 add a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate ( Zml) followed by stirring at room temperature until bubbles no longer form. The solution is cooled in an ice bath, di-tert-butyldicarbonate (0.31 ml) is added, the temperature is gradually raised, and then the mixture is stirred at room temperature overnight. Add 1 M aqueous solution of hydrochloric acid (5 ml) and an excess amount of sodium chloride, followed by extraction with ethyl acetate. The organic phase is washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and, after drying over anhydrous sodium sulfate, the drying agent is removed by filtration and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The residue is washed with a mixture of hexane-isopropyl ether, thus obtaining the title compound (0.38 g) in the form of a pale yellow powder.

МС (ЕІ позитив.) т/2: 360 (М--Ма)"), (Е5І негатив.) т/2: 336 (ІМ-НІ). с (2) Синтез о (25,45)-1-І(35)-2-(трет-бутоксикарбоніл)-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-3-іл)карбоніл-2-ціано-4-ф торпіролідинуMS (EI positive.) t/2: 360 (M--Ma)"), (E5I negative.) t/2: 336 (IM-NI). s (2) Synthesis of (25,45)-1- I(35)-2-(tert-butoxycarbonyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl)carbonyl-2-cyano-4-f torpyrrolidine

За способом, аналогічним способу прикладу 1(3), зазначену у заголовку сполуку (0,34г) одержують у вигляді безбарвного порошку з гідрохлориду (25,45)-2-ціано-4-фторпіролідину (0,15г) та є зо (35)-2-(трет-бутоксикарбоніл)-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-3-карбонової кислоти (0,34Гг). счBy a method similar to the method of example 1(3), the title compound (0.34g) is obtained as a colorless powder from (25.45)-2-cyano-4-fluoropyrrolidine hydrochloride (0.15g) and zo (35 )-2-(tert-butoxycarbonyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid (0.34 g). high school

МС (ЕЗ5І позитив.) т/2: 456 (М--Маї ). (3) Синтез гідрохлориду (2 (25,45)-2-ціано-1-((35)-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолш-З3-ілІікарбоніл-4-фторпіролідину «MS (EZ5I positive.) t/2: 456 (M--Mai). (3) Synthesis of hydrochloride (2(25,45)-2-cyano-1-((35)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinols-3-ylcarbonyl-4-fluoropyrrolidine)

За способом, аналогічним способу прикладу 45(2), зазначену у заголовку сполуку (0,20г) одержують у вигляді світло-жовтого порошку з - (25,45)-1-(35)-2-(трет-бутоксикарбоніл)-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-3-іл|карбоніл-2-ціано-4-фт орпіролідину (0,3ОГг).By a method similar to the method of example 45(2), the title compound (0.20 g) is obtained as a light yellow powder from - (25,45)-1-(35)-2-(tert-butoxycarbonyl)-6 ,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl|carbonyl-2-cyano-4-ftorpyrrolidine (0.3OHg).

МС (ЕЗ8І позитив.) т/2: 334 (МАНІ), 356 (М--Ма/ ), (Е5І негатив.) т/2: 368 (МС). «MS (EZ8I positive.) t/2: 334 (MANI), 356 (M--Ma/ ), (E5I negative.) t/2: 368 (MS). "

Приклад 50Example 50

Синтез гідрохлориду (25,45)-1-((25,3К)-2-аміно-3-бензилокси|бутаноїл/|-2-ціано-4-фторпіролідину З с (1) Синтез (25,45)-1-І(25,3К)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-бензилокси|бутаноїл1|-2-ціано-4-фторпіролідину "» За способом, аналогічним способу прикладу 1(3), зазначену у заголовку сполуку (0,81г) одержують у вигляді " світло-коричневої аморфної речовини з гідрохлориду (25,45)-2-ціано-4-фторпіролідину (0,305 г) таSynthesis of hydrochloride (25,45)-1-((25,3К)-2-amino-3-benzyloxy|butanoyl/|-2-cyano-4-fluoropyrrolidine Z c (1) Synthesis of (25,45)-1- I(25,3K)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-benzyloxy|butanoyl1|-2-cyano-4-fluoropyrrolidine "» By a method similar to the method of example 1(3), the compound specified in the title (0.81g ) is obtained as a "light brown amorphous substance from (25.45)-2-cyano-4-fluoropyrrolidine hydrochloride (0.305 g) and

МЩ25,3К)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-бензилокси|бутанової кислоти (0,62г).MSH25.3K)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-benzyloxy|butanoic acid (0.62g).

МС (Е5І позитив.) т/2: 406 ((М--Н))", 428 (М--ма|"), (ЕІ негатив.) т/2: 404 (ІМ-НІ. і (2) Синтез гідрохлориду (25,45)-1-І(25,3К)-2-аміно-3-бензилокси|бутаноїл1|-2-ціано-4-фторпіролідину «г» За способом, аналогічним способу прикладу 48(2), зазначену у заголовку сполуку (0,34г) одержують у вигляді коричневого порошку Кк! о (25,45)-1-І(25,3К)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-бензилокси|бутаноїл/|-2-ціано-4-фторпіролідину (0,49Г). ко 20 МС (ЕЗ8І позитив.) пп/2: 306 (МНІ"), 328 (М-Ма) , (ЕІ негатив.) т/72: 340 (МС). с» Приклад 51MS (E5I positive.) t/2: 406 ((M--Н))", 428 (M--ma|"), (EI negative.) t/2: 404 (IM-NI. and (2) Synthesis of hydrochloride (25,45)-1-I(25,3K)-2-amino-3-benzyloxy|butanoyl1|-2-cyano-4-fluoropyrrolidine "g" By a method similar to the method of example 48(2), specified in the title compound (0.34 g) is obtained as a brown powder (25.45)-1-I(25.3K)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-benzyloxy|butanoyl/|-2-cyano -4-fluoropyrrolidine (0.49G). ko 20 MS (EZ8I positive.) pp/2: 306 (MNI"), 328 (M-Ma) , (EI negative.) t/72: 340 (MS). s » Example 51

Синтез гідрохлориду (25,451-2-ціано-4-фтор-1-І((25)-піролідин-2-ілікарбоніл|піролідину (1) Синтез (25,45)-2-(амінокарбоніл)-1-((25)-1-(трет-бутоксикарбоніл)піролідин-2-ілІкарбоніл-4-фторпіролідинуSynthesis of hydrochloride (25,451-2-cyano-4-fluoro-1-I((25)-pyrrolidine-2-ylcarbonyl|pyrrolidine (1) Synthesis of (25,45)-2-(aminocarbonyl)-1-((25) -1-(tert-butoxycarbonyl)pyrrolidin-2-ylcarbonyl-4-fluoropyrrolidine

За способом, аналогічним способу прикладу 1(3), зазначену у заголовку сполуку (0,88г) одержують у вигляді безбарвної аморфної речовини з гідрохлориду (25,45)-2-амінокарбоніл-4-фторпіролідину (0,50г) таBy a method similar to the method of example 1(3), the title compound (0.88g) is obtained as a colorless amorphous substance from (25.45)-2-aminocarbonyl-4-fluoropyrrolidine hydrochloride (0.50g) and

ГФ) (25)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-2-піролідинкарбонової кислоти (0,64г).HF) (25)-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidinecarboxylic acid (0.64 g).

ГІ МС (ЕЗ5І позитив.) т/2: 352 ((М--Ма1"), (ЕЗІ негатив.) т/72: 328 (ІМ-НІ). (2) Синтез (25,45)-1-((25)-1-(трет-бутоксикарбоніл)піролідин-2-ілІікарбоніл-2-ціано-4-фторпіролідину во За способом, аналогічним способу прикладу 11(3), зазначену у заголовку сполуку (0,65г) одержують у вигляді безбарвної твердої речовини з (25,45)-2-(амінокарбоніл)-1-(25)-1-(трет-бутоксикарбоніл)піролідин-2-іл|Іікарбоніл-4-фторпіролідину (0,80Г).GI MS (EZ5I positive.) t/2: 352 ((M--Ma1"), (EZI negative.) t/72: 328 (IM-NI). (2) Synthesis (25,45)-1-( (25)-1-(tert-butoxycarbonyl)pyrrolidine-2-ylcarbonyl-2-cyano-4-fluoropyrrolidine in By a method similar to the method of example 11(3), the title compound (0.65g) is obtained as a colorless solid substances from (25,45)-2-(aminocarbonyl)-1-(25)-1-(tert-butoxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl|IIcarbonyl-4-fluoropyrrolidine (0.80 g).

МС (ЕЗ5І позитив.) т/2: 334 (М--Маї ). (3) Синтез гідрохлориду (25,45)-2-ціано-4-фтор-1-((25)-піролідин-2-ілікарбоніл|піролідину 65 У діетиловому ефірі (1Омл) суспендують (25,45)-1-К25)-(трет-бутоксикарбоніл)піролідин-2-іл)ікарбоніл-2-ціано-4-фторпіролідин (0,6бг) і потім додаютьMS (EZ5I positive.) t/2: 334 (M--Mai). (3) Synthesis of (25,45)-2-cyano-4-fluoro-1-((25)-pyrrolidine-2-ylcarbonyl|pyrrolidine 65) hydrochloride (25,45)-1-K25 is suspended in diethyl ether (1 mL) )-(tert-butoxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl-2-cyano-4-fluoropyrrolidine (0.6 bg) and then add

4М хлористоводневу кислоту (розчин у діоксані, 15мл) з наступним перемішуванням при кімнатній температурі протягом 3,5 години. Після випарювання розчинника до залишку додають дізопропіловий ефір (15мл) з наступним перемішуванням. Осаджену нерозчинну речовину відфільтровують, одержуючи при цьому зазначену4M hydrochloric acid (solution in dioxane, 15 ml) followed by stirring at room temperature for 3.5 hours. After evaporation of the solvent, diisopropyl ether (15 ml) is added to the residue, followed by stirring. The precipitated insoluble substance is filtered, thereby obtaining the specified

У заголовку сполуку (0,53г) у вигляді блідо-жовтогарячої твердої речовини.The title compound (0.53g) as a pale yellow-hot solid.

МС (ЕІ позитив.) т/2: 212 (МАНІ), 234 (М--Ма) ), (ЕІ негатив.) т/2: 246 (МАСІ).MS (EI positive.) t/2: 212 (MANI), 234 (M--Ma) ), (EI negative.) t/2: 246 (MASI).

Приклад 52Example 52

Синтез гідрохлориду (25,45)-1-(цис-2-аміноциклопентан-1-іл)/карбоніл1-2-ціано-4-фторпіролідину (1) Синтез (25,45)-1-(цис-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)циклопентан-1-іл)карбоніл|-2-ціано-4-фторпіролідину 70 Неочищений продукт, що одержують з гідрохлориду (25,45)-2-ціано-4-фторпіролідину (0,30г) та цис-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)циклопентан-1-карбонової кислоти (0,50г) за способом, аналогічно способу прикладу 1(3), розділяють колонковою хроматографією на силікагелі (проявний розчинник; гексан'етилацетат-4:1-3:2), одержуючи при цьому два діастереоізомери зазначеної у заголовку сполуки, менш полярний компонент (0,25г) у вигляді безбарвного порошку і більш полярний компонент (0,27г) у вигляді 75 безбарвного порошку.Synthesis of (25,45)-1-(cis-2-aminocyclopentan-1-yl)/carbonyl1-2-cyano-4-fluoropyrrolidine hydrochloride (1) Synthesis of (25,45)-1-(cis-2-(tert) -butoxycarbonylamino)cyclopentan-1-yl)carbonyl|-2-cyano-4-fluoropyrrolidine 70 Crude product obtained from hydrochloride (25.45)-2-cyano-4-fluoropyrrolidine (0.30g) and cis-2- (tert-butoxycarbonylamino)cyclopentane-1-carboxylic acid (0.50 g) by a method similar to the method of example 1(3), separated by column chromatography on silica gel (developing solvent; hexane-ethyl acetate-4:1-3:2), obtaining at the same time, two diastereoisomers of the compound indicated in the title, a less polar component (0.25 g) in the form of a colorless powder and a more polar component (0.27 g) in the form of a colorless powder.

Менш полярний компонент: ТСХ на силікагелі, КГО,17 (проявний агент; гексан'етилацетат-1:1), МС (Е5І позитив.) т/2: 348 ( |М-Ма) ), (Е5І негатив.) т/2: 324 (ІМ-НІ.Less polar component: TLC on silica gel, KHO,17 (developing agent; hexane-ethyl acetate-1:1), MS (E5I positive.) t/2: 348 (|M-Ma) ), (E5I negative.) t/ 2: 324 (IM-NO.

Більш полярний компонент: ТСХ на силікагелі, КГО,10 (проявний агент; гексан'етилацетат-1:1), МС (Е5І позитив.) т/2: 348 (М--Ма|"), (ЕЗІ негатив.) т/2: 324 (ІМ-НІ). 20 (2) Синтез гідрохлориду (25,45)-1-((цис-2-аміноциклопентан-1-іл)карбоніл|-2-ціано-4-фторпіролідинуMore polar component: TLC on silica gel, KHO, 10 (developing agent; hexane-ethyl acetate-1:1), MS (E5I positive.) t/2: 348 (M--Ma|"), (ESI negative.) t /2: 324 (IM-NI). 20 (2) Synthesis of (25,45)-1-((cis-2-aminocyclopentan-1-yl)carbonyl|-2-cyano-4-fluoropyrrolidine) hydrochloride

За способом, аналогічним способу прикладу 48(2), зазначену у заголовку сполуку (0,060г) одержують у вигляді безбарвного порошку Кк! менш полярного (25,45)-1-Кцис-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)циклопентан-1-іл)карбоніл|-2-ціано-4-фторпіролідину (0,10Гг), одержаного у прикладі 52(1). с 25 МС (Е5І позитив.) т/2: 226 (МНІ"), 248 ((М--Ма) У, (ЕІ негатив.) т/2: 260 (МС). г)According to a method similar to the method of example 48(2), the compound indicated in the title (0.060 g) is obtained in the form of a colorless powder Kk! less polar (25,45)-1-Cys-2-(tert-butoxycarbonylamino)cyclopentan-1-yl)carbonyl|-2-cyano-4-fluoropyrrolidine (0.10 g) obtained in example 52(1). c 25 MS (E5I positive.) t/2: 226 (MNI"), 248 ((M--Ma) U, (EI negative.) t/2: 260 (MS). d)

Приклад 53Example 53

Синтез гідрохлориду (25,45)-1-(цис-2-аміноциклопентан-1-іл)/карбоніл|-2-ціано-4-фторпіролідинуSynthesis of (25,45)-1-(cis-2-aminocyclopentan-1-yl)/carbonyl|-2-cyano-4-fluoropyrrolidine hydrochloride

За способом, аналогічним способу прикладу 48(2), зазначену у заголовку сполуку (0,067г) одержують у вигляді безбарвного порошку з більш полярного о 30 (25,45)-1-І(цис-2-трет-бутоксикарбоніламіно)циклопентан-1-іл)карбоніл|-2-ціано-4-фторпіролідину (0,10Гг), с одержаного у прикладі 52(1).By a method similar to the method of example 48(2), the title compound (0.067 g) is obtained as a colorless powder from the more polar 30 (25.45)-1-I(cis-2-tert-butoxycarbonylamino)cyclopentane-1 -yl)carbonyl|-2-cyano-4-fluoropyrrolidine (0.10 g), obtained in example 52(1).

МС (ЕЗ5І позитив.) т/2: 266 (МАНІ), 248 ((М--ма|"), (Е5І негатив.) т/72: 260 (МС. оMS (EZ5I positive.) t/2: 266 (MANI), 248 ((М--ma|"), (Е5I negative.) t/72: 260 (MS. o

Приклад 54 «ЇїExample 54 "Her

Синтез (25,45)-2-(амінокарбоніл)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-фторпіролідинуSynthesis of (25,45)-2-(aminocarbonyl)-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-fluoropyrrolidine

Зо У дихлорметані (2О0мл) суспендують (25,4К)-2-(амінокарбоніл)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-гідроксипіролідин - (2,0г), одержаний у посилальному прикладі З, і по краплях додають трифторид діетиламіносірки (2,3мл) при охолодженні (-782С) на бані сухий лід-ацетон. Температуру поступово підвищують до кімнатної температури, і потім суміш перемішують протягом б годин. Реакційну суміш розчиняють у насиченому водному розчині « бікарбонату натрію та екстрагують етилацетатом. Органічну фазу послідовно промивають насиченим водним З7З 70 розчином бікарбонату натрію та насиченим водним розчином хлориду натрію і сушать над безводним сульфатом с натрію. Після видалення осушувального агента фільтруванням фільтрат концентрують при зниженому тиску. з Залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі (проявний агент; гексан'етилацетат-4:1-1:5), одержуючи при цьому зазначену у заголовку сполуку (З0Омг) у вигляді безбарвної твердої речовини.(25.4K)-2-(aminocarbonyl)-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-hydroxypyrrolidine - (2.0g), obtained in reference example C, is suspended in dichloromethane (2O0ml), and diethylaminosulfur trifluoride ( 2.3 ml) upon cooling (-782C) in a dry ice-acetone bath. The temperature is gradually raised to room temperature, and then the mixture is stirred for b hours. The reaction mixture is dissolved in a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. The organic phase is successively washed with a saturated aqueous З7З 70 solution of sodium bicarbonate and a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over anhydrous sodium sulfate. After removing the drying agent by filtration, the filtrate is concentrated under reduced pressure. c The residue is purified by column chromatography on silica gel (developing agent; hexane-ethyl acetate-4:1-1:5), thereby obtaining the title compound (30Omg) as a colorless solid.

МС (ЕЗ5І позитив.) т/2: 255 ((М--Ма1"), (ЕЗІ негатив.) т/2: 231 (ІМ-НІ). -1 Результати мас-спектроскопії високого розділення сполук у вищевказаних прикладах показані у наступній таблиці. щ» йMS (EZ5I positive.) t/2: 255 ((M--Ma1"), (ESI negative.) t/2: 231 (IM-NO). -1 The results of high resolution mass spectroscopy of the compounds in the above examples are shown in in the following table

УIN

Фо 8000 жнк 0 сна; | юлта 00оюлтв 5 о 01 жк 0 биножео 00 овлвю00ожлвю 310001 0 бинюхосу 00жлвв00овлев з ю б5 16 ЕЇ ІМІ" С1ОНІвЕМ830о 229,1227 2291232Fo 8000 women 0 sleep; | yulta 00oyultv 5 o 01 zhk 0 binozheo 00 ovlvyu00ozhlvyu 310001 0 bynyukhosu 00zhlvvv00ovlev z yu b5 16 EI IMI" S1ONIvEM830o 229.1227 2291232

; я; I

Я о сч 2 о о » смI o sch 2 o o » cm

Ф їй » т їх и з - Експеримент 1 |Дослідження активності інгібування дипептиділпептидази ІМ "» Дослідження активності інгібування дипептиділлептидази ІМ (ОРР ІМ) проводять за способом, описаним у (Оіабегйез, 47, 764-769 (1998)). Плазму, яка включає дипептиділпептидазу ІМ, одержують центрифугуванням крові,Experiment 1 | Research on the activity of inhibition of dipeptidyl peptidase IM "» Research on the activity of inhibition of dipeptidyl peptidase IM (ORP IM) is carried out according to the method described in (Oiabegyez, 47, 764-769 (1998)). Plasma, which includes dipeptidyl peptidase IM, obtained by centrifugation of blood,

Яку відібрали у здорових людей-добровольців. Ферментативну реакцію проводять з використанням планшета з -І 96 ямками з плоским дном у буферному розчині, що містить 25мм НЕРЕБ5, 140мм Масі і 195 В5А, рн 7,8. До суміші 2б5мкл розчину 100мкм СіІу-Рго-4-метилкумаріл-7-аміду (приготований Реріїде Іпзійше, Іпс.), 7,5мМкл е 133мм розчину хлориду магнію і 5мкл досліджуваної сполуки додають 12,5мкл плазми, яка розбавлена до 1/100 ав) вищевказаним буферним розчином. Після проведення реакції при кімнатній температурі протягом 2 годин дляWhich was taken from healthy volunteers. The enzymatic reaction is carried out using a tablet with -I 96 wells with a flat bottom in a buffer solution containing 25 mm NEREB5, 140 mm Mass and 195 B5A, pH 7.8. 12.5 μl of plasma, which is diluted to 1/100 av, is added to a mixture of 2.5 μl of a solution of 100 μm SiIu-Rho-4-methylcoumaryl-7-amide (prepared by Riide Ipzishe, Ips.), 7.5 μl e 133 mm solution of magnesium chloride and 5 μl of the investigated compound ) with the above-mentioned buffer solution. After carrying out the reaction at room temperature for 2 hours for

Зупинки реакції додають 5Омкл 2595 водного розчину оцтової кислоти. Інтенсивність флуоресценції виділеного у о вільному стані 7-аміно-4-метилкумаріну визначають з використанням флуоресцентного планшетного с» зчитувального пристрою (1420 АКМОТМ МиййШаре! Соицпіег; тапиїасіигей ру УМаМас Оу Ехсіайоп: 390 пт,To stop the reaction, add 5 Омкл 2595 of an aqueous solution of acetic acid. The fluorescence intensity of the isolated 7-amino-4-methylcoumarin in the free state is determined using a fluorescent plate reader (1420 AKMOTM MyyShare!

Етівзвіоп: 460 пт). Інтенсивність флуоресценції, при якій час реакції додавання наповнювача становить 0 хвилин, приймають як контрольну величину, і специфічну інтенсивність флуоресценції обчислюють вирахуванням контрольної величини з визначеної величини. Ступінь інгібування (90) активності дипептиділпептидази ІМ обчислюють з одержаної специфічної інтенсивності флуоресценції за нижченаведеною о формулою. Диметилсульфоксидний розчин, який містить досліджувану сполуку при високій 1000-кратній ко концентрації, одержують і розводять вищевказаним буферним розчином для використання. Концентрацію (ІС во) досліджуваної сполуки, що виявляє 5095 інгібування, обчислюють зі ступеня інгібування при кожній концентрації. во Ступінь інгібування (95)-А/Вх100. (А-зінтенсивність флуоресценції при додаванні наповнювача - інтенсивність флуоресценції при додаванні досліджуваної сполуки). (В:інтенсивність флуоресценції при додаванні наповнювача).Etivzviop: 460 points). The fluorescence intensity at which the reaction time of filler addition is 0 minutes is taken as a control value, and the specific fluorescence intensity is calculated by subtracting the control value from the determined value. The degree of inhibition (90) of IM dipeptidyl peptidase activity is calculated from the obtained specific fluorescence intensity according to the following formula. A dimethylsulfoxide solution containing the test compound at a high 1000-fold concentration is obtained and diluted with the above buffer solution for use. The concentration (IC) of the test compound showing 5095 inhibition is calculated from the degree of inhibition at each concentration. in The degree of inhibition (95)-А/Вх100. (A-fluorescence intensity when the filler is added - fluorescence intensity when the test compound is added). (B: fluorescence intensity when filler is added).

Як порівняльні лікарські засоби використовували трифторацетат 65 І-(25,35)-2-аміно-3-метилпентаноїл1|-2-(5)-ціанопіролідину (сполука А), описаний у патенті УМ/О95/15309, та дигідрохлорид 1-І2-К5-ціанопіридин-2-іл)яаміноїІетиламіно)ацетил-2-(5)-ціанопіролідину (сполука В), описаний у патенті УУО98/19998 або патенті США 6011155.Trifluoroacetate 65 I-(25,35)-2-amino-3-methylpentanoyl1|-2-(5)-cyanopyrrolidine (compound A), described in patent UM/O95/15309, and dihydrochloride 1-I2 were used as comparative drugs. -K5-cyanopyridin-2-yl)aminoylethylamino)acetyl-2-(5)-cyanopyrrolidine (compound B), described in patent UUO98/19998 or US patent 6011155.

Результати показані у таблиці 1. Підтверджується, що сполуки даного винаходу мають підвищену активність завдяки включенню атома фтору у піролідиновому кільці, і підтверджується також, що вони мають чудову активність інгібування ОРР М. о Сполука вила 106The results are shown in Table 1. It is confirmed that the compounds of this invention have increased activity due to the inclusion of a fluorine atom in the pyrrolidine ring, and it is also confirmed that they have an excellent activity of inhibiting ORP M. o Compound 106

Сполука прикладу т 1106 івCompound example t 1106 iv

Експеримент 2 ІКонцентрація досліджуваного лікарського засобу, введеного пероральним способом, у крові пацюків!) 20 Самців пацюків Вістара (вік 8 тижнів) використовували після голодування за день до проведення дослідження. Водний розчин сполуки прикладу 1 або сполуку А (кожну з яких одержують розчиненням в очищеній воді для готування водного розчину з концентрацією до мг/мл) перорально вводили при дозі мг/кг (Імлі/кг).Experiment 2 (Concentration of the studied medicinal product administered orally in the blood of rats!) 20 Male Wistar rats (age 8 weeks) were used after fasting the day before the study. An aqueous solution of the compound of example 1 or compound A (each of which is obtained by dissolving in purified water to prepare an aqueous solution with a concentration of up to mg/ml) was administered orally at a dose of mg/kg (Imli/kg).

Через 5, 10, 15, 30 хвилин, 1 і 2 години після введення із шийної вени кожного пацюка відбирали 0,2мл сч ов Крові і після центрифугування плазму, що утворилася, використовували як зразок.After 5, 10, 15, 30 minutes, 1 and 2 hours after administration, 0.2 ml of blood was collected from the jugular vein of each rat, and after centrifugation, the resulting plasma was used as a sample.

Концентрації сполуки прикладу 1 та сполуки А у плазмі вимірювали способом рідинної хроматографії з і) тандемною мас-спектрографією (РХ/МС/МС). Тобто БбОмкл плазми додавали до 20Омкл ацетонітрилу, перемішували і після центрифугування супернатант впорскували у рідинний хроматограф, в якому як стовпчик використовували САРСЕЇ РАК С18, 00120 5мкм (довжина 15Омм, діаметр 2мм), як елюент використовували с зо буміш 1Омм водного розчину ацетату амонію і 9090 водний розчин ацетонітрилу (1:93, як умови МС/МС використовували бсіех АРІЗО0ОО І С/М5/М5 Зузіет (Регкіп ЕІтег Зсіех). Іонізацію електронним розпиленням с використовували як спосіб іонізації і катіон і 5КМ (іон-попередник та дочірній іон) використовували для о моніторингу. На сполуку прикладу 1 вказували п/2 228,0 та пт/7 86,0, а на сполуку А вказували т/2 210,1 та т/2 86,0. в 35 У таблиці 2 показані середні концентрації сполук у плазмі під час, коли кров збирали після перорального ї- введення.Concentrations of the compound of example 1 and compound A in plasma were measured by liquid chromatography with i) tandem mass spectrography (LC/MS/MS). That is, BbOmcl of plasma was added to 20Omcl of acetonitrile, mixed, and after centrifugation, the supernatant was injected into a liquid chromatograph, in which a column was used SARSEI RAK C18, 00120 5μm (length 15Om, diameter 2mm), as an eluent, a 1Om aqueous solution of ammonium acetate and 9090 was used as an eluent aqueous solution of acetonitrile (1:93, as conditions of MS/MS used bsieh ARIZO0OO and C/M5/M5 Zuziet (Regkip EIteg Zsieh). Electron spray ionization was used as a method of ionization and cation and 5KM (precursor ion and daughter ion) were used for o monitoring. The compound of example 1 was indicated by n/2 228.0 and pt/7 86.0, and compound A was indicated by t/2 210.1 and t/2 86.0. in 35 Table 2 shows the average concentrations compounds in plasma at the time when blood was collected after oral administration.

Сполука прикладу 1 має більш високу концентрацію у плазмі, ніж сполука А, підтверджується той факт, що концентрація її у плазмі підвищується завдяки включенню атома фтору у піролідинове кільце. « й З - 220 |хонценураця людсько засобу в плязм одиниця (нут). ї» ве | зо | зве | зок | їодина | одиниThe compound of example 1 has a higher concentration in plasma than compound A, which is confirmed by the fact that its concentration in plasma increases due to the inclusion of a fluorine atom in the pyrrolidine ring. « и Z - 220 |honcenuratsia human means in plasma unit (nut). i" ve | from | zve | zok | iodine | alone

СлолувА 00122 мб из 08160002 з (Середня величина є середньою величиною 2 зразків).SloluvA 00122 mb from 08160002 from (The average value is the average value of 2 samples).

ЧК»Cheka"

Експеримент З |Вплив інгібіторів дипептиділпептидази ІМ на дослідження на толерантність до глюкози (ОСТ) о в ожирілих пацюків Цукера) ка 20 ОСТТ в ожирілих пацюків Цукера проводили за способом, описаним у (Оіабрейфіодіа, 42, 1324-1331 (1999)). У дослідженні ожирілих самців пацюків Цукера віку 10 тижнів (Спагієв Кімег дарап, Іпс.) використовували після с» голодування протягом 16 годин. Пацюки мали вільний доступ до води аж до часу безпосередньо перед дослідженням і не мали доступу до води до кінця дослідження. Перед початком дослідження кров відбирали з інтраорбітальної вени з використанням обробленої гепарином трубки для збору крові (виготовлена Огиттопа 29 Всівепійс бо.). Кожну зі сполук розчиняли у воді для ін'єкції відповідно до Ддарапезе РНагтасороеіаExperiment 3: The effect of IM dipeptidyl peptidase inhibitors on the study of glucose tolerance (OST) in obese Zucker rats) and 20 OSTT in obese Zucker rats were performed according to the method described in (Oiabreyfiodia, 42, 1324-1331 (1999)). In the study of obese male Zucker rats aged 10 weeks (Spagiev Kimeg darap, Ips.) were used after fasting for 16 hours. Rats had free access to water until the time immediately before the study and had no access to water until the end of the study. Before the start of the study, blood was collected from an intraorbital vein using a heparin-treated blood collection tube (made by Ogittopa 29 Vsyvepiys bo.). Each of the compounds was dissolved in water for injection according to Dadarapese RNaghtasoroeia

ГФ) (виготовлена Нікагі РІагтасеціісаї Со.) і перорально вводили у кількості 2мл/кг маси тіла. Таку саму кількість, тільки води, для ін'єкції відповідно до ЧУарапезе РІПаптасороєіїа вводили контрольній групі. Один о г/кг маси тіла глюкози розчиняли у воді для ін'єкції відповідно до Чдарапезе РІпагтасороєвіа і перорально вводили у кількості 2мл/кг маси тіла через ЗО хвилин після введення досліджуваної сполуки або води для 60 ін'єкції. Кров збирали з очної вени Через 15, 30 і 60 хвилин після введення глюкози. Зразки крові відразу змішували з гепарином (виготовлений ЗПітіги РНагптасеціїсаї Со., 4.) і центрифугували при З0О0Ооб./хв протягом 15 хвилин при 42С для виділення плазм, які відразу заморожували.GF) (manufactured by Nikagi RIagtaseciisai Co.) and administered orally in the amount of 2 ml/kg of body weight. The same amount, only water, for injection according to Chuarapese RIPaptasoroiia was administered to the control group. One o g/kg of body weight of glucose was dissolved in water for injection according to Chdarapeze RIpagtasorojevia and orally administered in the amount of 2 ml/kg of body weight 30 minutes after the introduction of the test compound or water for injection. Blood was collected from the eye vein 15, 30 and 60 minutes after the introduction of glucose. Blood samples were immediately mixed with heparin (manufactured by ZPitigi RNagptaseciisai So., 4.) and centrifuged at 3000 rpm for 15 minutes at 42C to isolate plasmas, which were immediately frozen.

Рівні глюкози плазми заморожених зразків (мг/дл) визначали з використанням Сіисозе СІ (еві УУако (виготовлена УУако Ріпе Спетіса! Іпдизпу Со.) і площа під кривою (хв.мг/дл) обчислювали з рівнів глюкози бо плазми, які визначали для крові, зібраної через 60 хвилин після введення глюкози. З іншого боку, рівень глюкози плазми зразка, що одержували з крові, зібраної до початку дослідження, використовували як замінники для рівня глюкози плазми при 0 хвилинах.Plasma glucose levels of frozen samples (mg/dL) were determined using Siisoze SI (evi UUaco (manufactured by UUaco Ripe Spethisa! Ipdispu So.) and the area under the curve (min.mg/dL) was calculated from the plasma glucose levels that were determined for blood , collected 60 minutes after glucose administration.On the other hand, the plasma glucose level of a sample obtained from blood collected before the start of the study was used as a surrogate for the plasma glucose level at 0 minutes.

Результати наводяться у таблиці 3. Сполука прикладу 1 значно інгібувало підвищення рівня глюкози плазми (р«0,05). 110 онродетненит со ремоду оThe results are shown in Table 3. The compound of example 1 significantly inhibited the increase in the plasma glucose level (p<0.05). 110 anrodetnenit so remodu o

Даний винахід дає сполуки, які мають чудову активність інгібування дипептиділлептидази ІМ (ОРР М), і сполуки даного винаходу корисні як агенти для профілактики або лікування цукрового діабету, імунних захворювань тощо.The present invention provides compounds that have excellent dipeptidyl leptidase IM (RR M) inhibitory activity, and the compounds of the present invention are useful as agents for the prevention or treatment of diabetes, immune diseases, and the like.

Claims (17)

Формула винаходуThe formula of the invention 1. Похідне ціанопіролідину, представлене формулою (1): 20 АЖ ін) ще шия Б оте ре я. : де ВЕ! являє собою атом галогену, гідроксильну групу, алкоксигрупу, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, або і9) алкільну групу, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, К2 являє собою атом водню, атом галогену, гідроксильну групу, алкоксигрупу, яка має від 17 до 5 атомів вуглецю, або алкільну групу, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, або В! та КЕ? разом утворюють оксо, гідроксіїміногрупу, алкоксіїміногрупу, яка має від 1 до 5 атомів со 30 вуглецю, або алкіліденову групу, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, сч ВЗ та КЕ" являють собою, кожний, атом водню, атом галогену, гідроксильну групу, алкоксигрупу, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, або алкільну групу, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, або БЕЗ та К7 разом утворюють о оксо, гідроксіїміногрупу, алкоксіїміногрупу, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, або алкіліденову групу, яка «Її має від 1 до 5 атомів вуглецю, 35 Х - атом кисню або атом сірки, - У - -своК- Іде ВЗ та К59 є однаковими або різними, і кожний являє собою атом водню; атом галогену; алкільну групу, яка має від 1 до 10 атомів вуглецю, яка, необов'язково, заміщена щонайменше одним замісником, вибраним із групи, яка складається з атома галогену, гідроксильної групи, гідроксіалкільної групи, яка має « дю від 1 до 5 атомів вуглецю, карбоксильної групи, меркаптогрупи, алкілтіогрупи, яка має від 1 до 5 атомів з вуглецю, гуанідильної групи, необов'язково заміщеної фенільної групи, імідазолільної групи, індолільної с групи, -МНЕ " (де КЕ"! являє собою атом водню, необов'язково заміщену фенільну групу, необов'язково заміщену ;» піридильну групу, трет-бутоксикарбонільну групу або бензилоксикарбонільну групу), -СОМНЕА "2 де В"? - атом водню або -(СНо)п-К З (де т дорівнює цілому числу від 1 до 5 і К"З - атом водню, метоксикарбонільну групу, 45 етоксикарбонільну групу або бензилоксикарбонільну групу)) та -ОВ "Я (де В"" являє собою утворюючу ланцюг -і алкільну групу, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, або бензильну групу); або алкенільну групу, яка має від 2 1» до 10 атомів вуглецю, яка, необов'язково, заміщена щонайменше одним замісником, вибраним із групи, яка складається з атома галогену, гідроксильної групи, карбоксильної групи, аміногрупи, амінокарбонільної групи («в та утворюючої ланцюг алкоксигрупи, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю) або -СЕ"В8-СВУВ 79. (де В", 28, З і Во з 50 є однаковими або різними і кожний являє собою атом водню; атом галогену або алкільну групу, яка має від 1 до атомів вуглецю, яка, необов'язково, заміщена щонайменше одним замісником, вибраним із групи, яка с» складається з атома галогену, гідроксильної групи, гідроксіалкільної групи, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, карбоксильної групи, меркаптогрупи, алкілтіогрупи, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, гуанідильної групи, необов'язково заміщеної фенільної групи, імідазолільної групи, індолільної групи, -«МНЕ " (де В"! являє 22 собою атом водню, необов'язково заміщену фенільну групу, необов'язково заміщену піридильну групу, ГФ) трет-бутоксикарбонільну групу або бензилоксикарбонільну групу), -СОМНА "2 (де В"? являє собою атом водню 7 або -«СНо)т-К "З (де т дорівнює цілому числу від 1 до 5 і КЗ являє собою атом водню, метоксикарбонільну групу, етоксикарбонільну групу або бензилоксикарбонільну групу)) і -ОК"" (де БК"? являє собою утворюючу бо ланцюг алкільну групу, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, або бензильну групу), або КК" та КЕ? разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють циклоалкільну групу, яка має від З до 8 атомів вуглецю, яка, необов'язково, заміщена щонайменше одним замісником, вибраним із групи, яка складається з атома галогену, гідроксильної групи, карбоксильної групи, аміногрупи, амінокарбонільної групи, утворюючої ланцюг алкільної групи, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, і утворюючої ланцюг алкоксигрупи, яка має від 1 до 5 атомів 65 Вуглецю; циклоалкенільну групу, яка має від 4 до 8 атомів вуглецю, яка, необов'язково, заміщена щонайменше одним замісником, вибраним із групи, яка складається з атома галогену, гідроксильної групи, карбоксильної групи, аміногрупи, амінокарбонільної групи, утворюючої ланцюг алкільної групи, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, і утворюючої ланцюг алкоксигрупи, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю; біциклоалкільну групу, яка має від 5 до 10 атомів вуглецю, яка, необов'язково, заміщена щонайменше одним замісником, вибраним із групи, яка складається з атома галогену, гідроксильної групи, карбоксильної групи, аміногрупи, амінокарбонільної групи, утворюючої ланцюг алкільної групи, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, і утворюючої ланцюг алкоксигрупи, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, або біциклоалкенільну групу, яка має від 5 до 10 атомів вуглецю, яка, необов'язково, заміщена щонайменше одним замісником, вибраним із групи, яка складається з атома галогену, гідроксильної групи, карбоксильної групи, аміногрупи, амінокарбонільної групи, утворюючої ланцюг алкільної 7/0 Групи, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, і утворюючої ланцюг алкоксигрупи, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю), і 7 являє собою атом водню або алкільну групу, яка має від 1 до 10 атомів вуглецю, яка, необов'язково, заміщена щонайменше одним замісником, вибраним із групи, яка складається з атома галогену, гідроксильної групи, гідроксіалкільної групи, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, карбоксильної групи, меркаптогрупи, алкілтіогрупи, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, гуанідильної групи, необов'язково заміщеної фенільної 75 групи, імідазолільної групи, індолільної групи, -МНЕ " (де В"! являє собою атом водню, необов'язково заміщену фенільну групу, необов'язково заміщену піридильну групу, трет-бутоксикарбонільну групу або бензилоксикарбонільну групу), -СОМНЕ 2 /де К 72 - атом водню або -«СНо)п-К З (де т дорівнює цілому числу від 1 до 5, і "З - атом водню, метоксикарбонільну групу, етоксикарбонільну групу або бензилоксикарбонільну групу)) ії -ОК "Я (де К"" являє собою утворюючу ланцюг алкільну групу, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, або бензильну групу), або У і 7 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють циклічну аміногрупу, яка має від 2 до 10 атомів вуглецю, яка, необов'язково, заміщена щонайменше одним замісником, вибраним із групи, що складається з атома галогену, гідроксильної групи, аміногрупи, утворюючої ланцюг алкільної групи, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, і -ОК "З (де ЕК"? являє собою утворюючу ланцюг алкільну групу, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, амінокарбонілметильну групу або бензильну групу) або його фармацевтично прийнятна сіль. с1. Cyanopyrrolidine derivative, represented by the formula (1): 20 АХ in) still neck Bothere. : where VE! is a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group having from 1 to 5 carbon atoms, or i9) an alkyl group having from 1 to 5 carbon atoms, K2 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group having from 17 to 5 carbon atoms, or an alkyl group having from 1 to 5 carbon atoms, or B! and KE? together they form an oxo, hydroxyimino group, an alkoxyimino group having from 1 to 5 carbon atoms, or an alkylidene group having from 1 to 5 carbon atoms, each of which represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group , an alkoxy group having from 1 to 5 carbon atoms, or an alkyl group having from 1 to 5 carbon atoms, or BEZ and K7 together form o oxo, a hydroxyimino group, an alkoxyimino group having from 1 to 5 carbon atoms, or an alkylidene group , which "It has from 1 to 5 carbon atoms, 35 X - an oxygen atom or a sulfur atom, - U - -svoK- Ide VZ and K59 are the same or different, and each represents a hydrogen atom; a halogen atom; an alkyl group that has from 1 to 10 carbon atoms, which is optionally substituted by at least one substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group having from 1 to 5 carbon atoms, a carboxyl group, a mercapto group , an alkylthio group having from 1 to 5 carbon atoms, guano dil group, optionally substituted phenyl group, imidazolyl group, indolyl c group, -МНЕ " (where КЕ"! represents a hydrogen atom, an optionally substituted phenyl group, optionally substituted;" pyridyl group, tert-butoxycarbonyl group or benzyloxycarbonyl group), -SOMNEA "2 de B"? - a hydrogen atom or -(СНо)п-К Z (where t is a whole number from 1 to 5 and K"Z is a hydrogen atom, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group)) and -ОВ "Я (where B) " represents a chain-forming alkyl group having from 1 to 5 carbon atoms, or a benzyl group); or an alkenyl group having from 2 1" to 10 carbon atoms, which is optionally substituted with at least one substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, an aminocarbonyl group ("in and a chain-forming alkoxy group having from 1 to 5 carbon atoms) or -СЕ"В8-СВУВ 79. (where B", 28, C and Bo of 50 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl group , which has from 1 to carbon atoms, which is optionally substituted by at least one substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group having from 1 to 5 carbon atoms, a carboxyl group, a mercapto group, an alkylthio group having from 1 to 5 carbon atoms, a guanidyl group, an optionally substituted phenyl group, an imidazolyl group, an indolyl group, -"МНЕ" (where B"! is a hydrogen atom, an optionally substituted phenyl group , optionally substituted pyridyl group, H Ф) tert-butoxycarbonyl group or benzyloxycarbonyl group), -SOMNA "2 (where B)"? is a hydrogen atom 7 or -"СНо)т-К "З (where t is a whole number from 1 to 5 and КЗ is a hydrogen atom, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group)) and -OK"" (where BK "? represents a chain-forming alkyl group that has from 1 to 5 carbon atoms, or a benzyl group), or KK" and KE? together with the carbon atoms to which they are attached form a cycloalkyl group that has from C to 8 carbon atoms, which is optionally substituted with at least one substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, an aminocarbonyl group, a chain-forming alkyl group having from 1 to 5 carbon atoms, and a chain-forming alkoxy group having from 1 to 5 carbon atoms; a cycloalkenyl group having from 4 to 8 carbon atoms, which is optionally substituted with at least one substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, carboxyl group, amino group, an aminocarbonyl group, forming a chain of an alkyl group, which has from 1 to 5 carbon atoms, and a chain-forming alkoxy group, which has from 1 to 5 carbon atoms; a bicycloalkyl group having from 5 to 10 carbon atoms, which is optionally substituted with at least one substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, an aminocarbonyl group, a chain-forming alkyl group, which has from 1 to 5 carbon atoms, and a chain-forming alkoxy group having from 1 to 5 carbon atoms, or a bicycloalkenyl group having from 5 to 10 carbon atoms, which is optionally substituted with at least one substituent selected from the group, which consists of a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, an aminocarbonyl group, a chain-forming alkyl 7/0 Group having from 1 to 5 carbon atoms, and a chain-forming alkoxy group having from 1 to 5 carbon atoms), and 7 represents a hydrogen atom or an alkyl group having from 1 to 10 carbon atoms, which is optionally substituted by at least one substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group , a hydroxyalkyl group having from 1 to 5 carbon atoms, a carboxyl group, a mercapto group, an alkylthio group having from 1 to 5 carbon atoms, a guanidyl group, an optionally substituted phenyl 75 group, an imidazolyl group, an indolyl group, -МНЕ " ( where B"! represents a hydrogen atom, an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted pyridyl group, a tert-butoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group), -SOMNE 2 /where K 72 is a hydrogen atom or -"СНо)п-К З (where t is equal to a whole number from 1 to 5, and "Z is a hydrogen atom, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group)) and -OK "I (where K"" is a chain-forming alkyl group having from 1 to 5 carbon atoms , or a benzyl group), or Y and 7 together with the nitrogen atom to which they are attached form a cyclic amino group having from 2 to 10 carbon atoms, which is optionally substituted with at least one substituent selected from the group consisting of from a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, forming a chain of an alkyl group that has from 1 to 5 carbon atoms, and -OC "Z (where EC"? represents a chain-forming alkyl group that has from 1 to 5 carbon atoms, aminocarbonylmethyl group or a benzyl group) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. with 2. Похідне ціанопіролідину формули (1) за п. 1, де Б' являє собою атом галогену, гідроксильну групу, о алкоксигрупу, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, або алкільну групу, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, і К2, ВЗ і В? являють собою, кожний, атом водню, атом галогену, гідроксильну групу, алкоксигрупу, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, або алкільну групу, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, або його фармацевтично прийнятна сіль. с2. The cyanopyrrolidine derivative of formula (1) according to claim 1, where B' represents a halogen atom, a hydroxyl group, an oxy group having from 1 to 5 carbon atoms, or an alkyl group having from 1 to 5 carbon atoms, and K2 , VZ and B? are each a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group having from 1 to 5 carbon atoms, or an alkyl group having from 1 to 5 carbon atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. with 3. Похідне ціанопіролідину формули (1) за п. 1 або 2, де БК! - атом фтору або атом хлору, або його фармацевтично прийнятна сіль. с3. Cyanopyrrolidine derivative of formula (1) according to claim 1 or 2, where BC! - a fluorine atom or a chlorine atom, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. with 4. Похідне ціанопіролідину формули (1) за п. 1 або 2, де Б' - атом фтору і Б? - атом водню, або його «З фармацевтично прийнятна сіль. «4. Cyanopyrrolidine derivative of formula (1) according to claim 1 or 2, where B' is a fluorine atom and B? - a hydrogen atom, or its "Z pharmaceutically acceptable salt. " 5. Похідне ціанопіролідину формули (1) за п. 1 або 2, де ВК! - атом фтору і К2, ВЗ і В", кожний, являють собою атом водню, або його фармацевтично прийнятна сіль. -5. Cyanopyrrolidine derivative of formula (1) according to claim 1 or 2, where VK! - fluorine atom and K2, BZ and B", each represent a hydrogen atom, or its pharmaceutically acceptable salt. - 6. Похідне ціанопіролідину, представлене формулою (2): я йк уз « 5 тони - » й де Х - атом кисню або атом сірки, У являє собою -СВ 926- Іде З та ВЗ є однаковими або різними, і кожний являє собою атом водню; атом - галогену; алкільну групу, яка має від 1 до 10 атомів вуглецю, яка, необов'язково, заміщена щонайменше одним замісником, вибраним із групи, яка складається з атома галогену, гідроксильної групи, гідроксіалкільної - групи, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, карбоксильної групи, меркаптогрупи, алкілтіогрупи, яка має від 1 до о 5 атомів вуглецю, гуанідильної групи, необов'язково заміщеної фенільної групи, імідазолільної групи, 5ор Індолільної групи, -МНА"! (де КК"! являє собою атом водню, необов'язково заміщену фенільну групу, о необов'язково заміщену піридильну групу, трет-бутоксикарбонільну групу або бензилоксикарбонільну групу), 4) -СОМНЕ "2 /де ЕК"? являє собою атом водню або -(СН 5)п-К. З (де т дорівнює цілому числу від 1 до 5 і КЗ являє собою атом водню, метоксикарбонільну групу, етоксикарбонільну групу або бензилоксикарбонільну групу)) та -О8 "У (де ВК"? являє собою утворюючу ланцюг алкільну групу, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, або бензильну групу); або алкенільну групу, яка має від 2 до 10 атомів вуглецю, яка, необов'язково, заміщена щонайменше одним замісником, вибраним із групи, яка складається з атома галогену, гідроксильної групи, карбоксильної о групи, аміногрупи, амінокарбонільної групи та утворюючої ланцюг алкоксигрупи, яка має від 1 до 5 атомів ко вуглецю) або -СК"В8-СВ9В 9. (де ВК", К8, КУ і КО є однаковими або різними і кожний являє собою атом водню; атом галогену або алкільну групу, яка має від 1 до 10 атомів вуглецю, яка, необов'язково, заміщена щонайменше 60 одним замісником, вибраним із групи, яка складається з атома галогену, гідроксильної групи, гідроксіалкільної групи, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, карбоксильної групи, меркаптогрупи, алкілтіогрупи, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, гуанідильної групи, необов'язково заміщеної фенільної групи, імідазолільної групи, індолільної групи, -МНЕ"" (де Б" являє собою атом водню, необов'язково заміщену фенільну групу, необов'язково заміщену піридильну групу, трет-бутоксикарбонільну групу або бензилоксикарбонільну групу), бо «СОМНА "2 де В"? являє собою атом водню або -(СНо)т-В З (де т дорівнює цілому числу від 1 до 5 і КЗ являє собою атом водню, метоксикарбонільну групу, етоксикарбонільну групу або бензилоксикарбонільну групу), і -ОК 14 (де В"" являє собою утворюючу ланцюг алкільну групу, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, або бензильну групу), або КВ" та КЕ? разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють циклоалкільну групу, яка має від З до 8 атомів вуглецю, яка, необов'язково, заміщена щонайменше одним замісником, вибраним із групи, яка складається з атома галогену, гідроксильної групи, карбоксильної групи, аміногрупи, амінокарбонільної групи, утворюючої ланцюг алкільної групи, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, і утворюючої ланцюг алкоксигрупи, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю; циклоалкенільну групу, яка має від 4 до 8 атомів вуглецю, яка, необов'язково, заміщена щонайменше одним замісником, вибраним із групи, яка складається з атома галогену, гідроксильної 70 групи, карбоксильної групи, аміногрупи, амінокарбонільної групи, утворюючої ланцюг алкільної групи, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, і утворюючої ланцюг алкоксигрупи, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю; біциклоалкільну групу, яка має від 5 до 10 атомів вуглецю, яка, необов'язково, заміщена щонайменше одним замісником, вибраним із групи, яка складається з атома галогену, гідроксильної групи, карбоксильної групи, аміногрупи, амінокарбонільної групи, утворюючої ланцюг алкільної групи, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, і 75 утворюючої ланцюг алкоксигрупи, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, або біциклоалкенільну групу, яка має від 5 до 10 атомів вуглецю, яка, необов'язково, заміщена щонайменше одним замісником, вибраним із групи, яка складається з атома галогену, гідроксильної групи, карбоксильної групи, аміногрупи, амінокарбонільної групи, утворюючої ланцюг алкільної групи, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, і утворюючої ланцюг алкоксигрупи, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю), і 7 являє собою атом водню або алкільну групу, яка має від 1 до 10 атомів вуглецю, яка, необов'язково, заміщена щонайменше одним замісником, вибраним із групи, яка складається з атома галогену, гідроксильної групи, гідроксіалкільної групи, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, карбоксильної групи, меркаптогрупи, алкілтіогрупи, яка має від 17 до 5 атомів вуглецю, гуанідильної групи, необов'язково заміщеної фенільної групи, імідазолільної групи, індолільної групи, -МНА ! (де В! являє собою атом водню, необов'язково заміщену с 29 фенільну групу, необов'язково заміщену піридильну групу, трет-бутоксикарбонільну групу або о бензилоксикарбонільну групу), -СОМНЕ "2 /де ЕК"? являє собою атом водню або -(СН 5)2-К'З (де т дорівнює цілому числу від 1 до 5, і КЗ являє собою атом водню, метоксикарбонільну групу, етоксикарбонільну групу або бензилоксикарбонільну групу)) і -ОВ"" (де В"! являє собою утворюючу ланцюг алкільну групу, яка має від 1 до 5 с атомів вуглецю, або бензильну групу), або МУ і 7 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють циклічну аміногрупу, яка має від 2 до 10 атомів вуглецю, яка, необов'язково, заміщена щонайменше одним с замісником, вибраним із групи, що складається з атома галогену, гідроксильної групи, аміногрупи, утворюючої о ланцюг алкільної групи, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, і -ОВ 5 (де БК"? являє собою утворюючу ланцюг алкільну групу, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, амінокарбонілметильну групу або бензильну групу), або його « фармацевтично прийнятна сіль. їм6. The cyanopyrrolidine derivative represented by formula (2): i yk uz " 5 tons - " and where X is an oxygen atom or a sulfur atom, U is -СВ 926- It follows that C and BZ are the same or different, and each is an atom hydrogen; halogen atom; an alkyl group having from 1 to 10 carbon atoms, which is optionally substituted by at least one substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group having from 1 to 5 carbon atoms, a carboxyl group, mercapto group, alkylthio group having from 1 to about 5 carbon atoms, guanidyl group, optionally substituted phenyl group, imidazolyl group, 5or Indolyl group, -MNA"! (where KK"! represents a hydrogen atom, optionally substituted phenyl group, or optionally substituted pyridyl group, tert-butoxycarbonyl group or benzyloxycarbonyl group), 4) -SOMNE "2 /de EK"? is a hydrogen atom or -(CH 5)p-K. C (where t is an integer from 1 to 5 and KZ is a hydrogen atom, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group)) and -O8 "U (where ВК" is a chain-forming alkyl group having from 1 to 5 carbon atoms, or a benzyl group); or an alkenyl group having from 2 to 10 carbon atoms, which is optionally substituted with at least one substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, an aminocarbonyl group and a chain-forming alkoxy group, which has from 1 to 5 carbon atoms) or -SK"В8-СВ9В 9. (where VK", K8, KU and KO are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl group that has from 1 up to 10 carbon atoms, which is optionally substituted with at least 60 one substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group having from 1 to 5 carbon atoms, a carboxyl group, a mercapto group, an alkylthio group, which has from 1 to 5 carbon atoms, a guanidyl group, an optionally substituted phenyl group, an imidazolyl group, an indolyl group, -МНЕ"" (where B" is a hydrogen atom, an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted pyridyl group , tret-buto oxycarbonyl group or benzyloxycarbonyl group), because "SOMNA "2 de B"? represents a hydrogen atom or -(СНо)т-В З (where t is a whole number from 1 to 5 and КЗ is a hydrogen atom, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group), and -OK 14 (where В"" represents is a chain-forming alkyl group having from 1 to 5 carbon atoms, or a benzyl group), or КВ" and КЕ? together with the carbon atoms to which they are attached form a cycloalkyl group having from 3 to 8 carbon atoms, which , optionally substituted by at least one substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, an aminocarbonyl group, a chain-forming alkyl group having from 1 to 5 carbon atoms, and a chain-forming alkyl group, having from 1 to 5 carbon atoms; a cycloalkenyl group having from 4 to 8 carbon atoms, which is optionally substituted with at least one substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group , amino a carbonyl group forming a chain of an alkyl group that has from 1 to 5 carbon atoms, and a chain-forming alkyl group that has from 1 to 5 carbon atoms; a bicycloalkyl group having from 5 to 10 carbon atoms, which is optionally substituted with at least one substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, an aminocarbonyl group, a chain-forming alkyl group, which has from 1 to 5 carbon atoms, and a 75 chain-forming alkoxy group having from 1 to 5 carbon atoms, or a bicycloalkenyl group having from 5 to 10 carbon atoms, which is optionally substituted with at least one substituent selected from the group , which consists of a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, an aminocarbonyl group, a chain-forming alkyl group having from 1 to 5 carbon atoms, and a chain-forming alkoxy group having from 1 to 5 carbon atoms), and 7 represents is a hydrogen atom or an alkyl group having from 1 to 10 carbon atoms, which is optionally substituted by at least one substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, hydroxyalkyl group having from 1 to 5 carbon atoms, carboxyl group, mercapto group, alkylthio group having from 17 to 5 carbon atoms, guanidyl group, optionally substituted phenyl group, imidazolyl group, indolyl group, -МНА! (where B! represents a hydrogen atom, optionally substituted with 29 phenyl group, optionally substituted pyridyl group, tert-butoxycarbonyl group or o benzyloxycarbonyl group), -SOMNE "2 /de EK"? is a hydrogen atom or -(CH 5)2-K'Z (where t is an integer from 1 to 5, and KZ is a hydrogen atom, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group)) and -ОВ"" (where B"! represents a chain-forming alkyl group having from 1 to 5 carbon atoms, or a benzyl group), or MU and 7 together with the nitrogen atom to which they are attached form a cyclic amino group having from 2 to 10 atoms carbon, which is optionally substituted with at least one substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group forming a chain of an alkyl group having from 1 to 5 carbon atoms, and -OB 5 (where BC" is a chain-forming alkyl group having from 1 to 5 carbon atoms, an aminocarbonylmethyl group or a benzyl group), or a pharmaceutically acceptable salt thereof. them 7. Похідне ціанопіролідину формули (1) або (2) за будь-яким одним з пп. 1-6, де Х - атом кисню, або його фармацевтично прийнятна сіль.7. Cyanopyrrolidine derivative of formula (1) or (2) according to any one of claims 1-6, where X is an oxygen atom, or its pharmaceutically acceptable salt. 8. Похідне ціанопіролідину формули (1) або (2) за п. 7, де У - -СНо-, або його фармацевтично прийнятна сіль.8. Cyanopyrrolidine derivative of formula (1) or (2) according to claim 7, where U is -СНо-, or its pharmaceutically acceptable salt. 9. Похідне ціанопіролідину формули (1) або (2) за п. 8, де 7 являє собою розгалужену або циклічну « 20 алкільну групу, яка має від 4 до 10 атомів вуглецю, яка, необов'язково, заміщена щонайменше одним замісником, - с вибраним із групи, яка складається з гідроксильної групи та гідроксіалкільної групи, яка має від 1 до 5 атомів вуглецю, або його фармацевтично прийнятна сіль. :з» 9. Cyanopyrrolidine derivative of formula (1) or (2) according to claim 8, where 7 represents a branched or cyclic "20" alkyl group having from 4 to 10 carbon atoms, which is optionally substituted by at least one substituent, - c selected from the group consisting of a hydroxyl group and a hydroxyalkyl group having from 1 to 5 carbon atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. :with" 10. Похідне ціанопіролідину формули (1) або (2) за п. 8, де 7 являє собою трет-бутильну групу, (1-гідроксиметил)циклопентильну групу або (2-гідрокси-1,1-диметил)етильну групу, або його фармацевтично прийнятна сіль. -І 10. Cyanopyrrolidine derivative of formula (1) or (2) according to claim 8, where 7 represents a tert-butyl group, (1-hydroxymethyl)cyclopentyl group or (2-hydroxy-1,1-dimethyl)ethyl group, or its pharmaceutical acceptable salt -AND 11. Похідне ціанопіролідину формули (1) або (2) за п. 7, де М - -СВРЕЄ- (де В - атом водню) і 7 - атом водню, або його фармацевтично прийнятна сіль. т 11. Cyanopyrrolidine derivative of formula (1) or (2) according to claim 7, where M is -SVREE- (where B is a hydrogen atom) and 7 is a hydrogen atom, or its pharmaceutically acceptable salt. t 12. Похідне ціанопіролідину формули (1) або (2) за п. 7, де У - -«СЕРВ. (де ЕЕ? - атом водню, КЗ являє собою («в розгалужену або циклічну алкільну групу, яка має від З до б атомів вуглецю) і 7 - атом водню, або його фармацевтично прийнятна сіль. о 12. Derivative of cyanopyrrolidine of formula (1) or (2) according to claim 7, where U - "SERV. (where EE? is a hydrogen atom, KZ is "a branched or cyclic alkyl group that has from 3 to b carbon atoms) and 7 is a hydrogen atom, or its pharmaceutically acceptable salt. o 13. Похідне ціанопіролідину формули (1) або (2) за п. 7, де М - -СНІСН(СНУЗ)І-, -СНІС(СН»)з)| - або сю -СНІСН(СН»ь)СНЬСН.і- і 7 - атом водню, або його фармацевтично прийнятна сіль.13. Cyanopyrrolidine derivative of formula (1) or (2) according to claim 7, where M is -SNISN(SNUZ)I-, -SNIS(СН»)z)| - or syu -СНСН(СН»н)СНСН.и- and 7 - a hydrogen atom, or its pharmaceutically acceptable salt. 14. Фармацевтичний препарат, який містить як ефективний інгредієнт похідне ціанопіролідину або його фармацевтично прийнятну сіль за будь-яким одним з пп. 1-13.14. A pharmaceutical preparation containing as an effective ingredient a cyanopyrrolidine derivative or its pharmaceutically acceptable salt according to any one of claims 1-13. 15. Фармацевтичний препарат за п. 14 для профілактики або лікування захворювання або стану, здатного поліпшуватися інгібуванням дипептидилпептидази ІМ. і) 15. A pharmaceutical preparation according to claim 14 for the prevention or treatment of a disease or condition that can be improved by inhibiting IM dipeptidyl peptidase. and) 16. Фармацевтичний препарат за п. 15, де захворюванням або станом, здатним поліпшуватися інгібуванням ко дипептидилпептидази ІМ, є цукровий діабет.16. The pharmaceutical preparation according to claim 15, where the disease or condition that can be improved by inhibiting co-dipeptidyl peptidase IM is diabetes. 17. Фармацевтичний препарат за п. 15, де захворюванням або станом, здатним поліпшуватися інгібуванням 60 дипептидилпептидази ІМ, є імунне захворювання. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2005, М 10, 15.10.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. б517. The pharmaceutical preparation according to claim 15, where the disease or condition that can be improved by inhibition of 60 dipeptidyl peptidase IM is an immune disease. Official bulletin "Industrial Property". Book 1 "Inventions, useful models, topographies of integrated microcircuits", 2005, M 10, 15.10.2005. State Department of Intellectual Property of the Ministry of Education and Science of Ukraine. b5