JPWO2003095425A1 - シアノピロリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

式（１）［式中、Ｗは天然のアミノ酸に由来したアシル基、式（式中、Ｗ１は炭素数１〜５のアルカノイル基、置換されていてもよいアリールカルボニル基又は炭素数１〜５のアルキル基を示し、Ｗ２は水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基を示す。）で表される基、又は式（式中、Ｗ３及びＷ４はそれぞれ水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基を示す。）で表される基を示し、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｙは式−ＣＲ５Ｒ６−（式中、Ｒ５及びＲ６は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子等を示す。）を示すか、又は式−ＣＲ７Ｒ８−ＣＲ９Ｒ１０−（式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子等を示す。）を示し、Ｚは水素原子、置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基を示すか、又は、Ｙ及びＺが隣接する窒素原子とともに一緒になって置換されていてもよい炭素数２〜１０の環状アミノ基を形成する］で表されるシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩。

Description

技術分野
本発明は、新規シアノピロリジン誘導体に関する。
背景技術
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）はＮ末端から２番目にプロリン又はアラニンを有するペプチド鎖からジペプチドを加水分解するセリンプロテアーゼの一種である。ＤＰＰＩＶは腎臓、肝臓など広く組織、血漿中に分布しており、さまざまな生理活性ペプチドの代謝に関与している。
最近、ＤＰＰＩＶがグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）の代謝に働いていることが明らかにされた。つまり、ＤＰＰＩＶはＧＬＰ−１のＮ末端Ｈｉｓ−Ａｌａのジペプチドを加水分解することによりＧＬＰ−１を不活化するとともに、その不活性化体がＧＬＰ−１受容体のアンタゴニストとして作用している。
ＧＬＰ−１の生理作用として、膵臓からのインスリン分泌促進作用、胃排出時間延長作用、摂食抑制作用が知られている。したがって、ＤＰＰＩＶを阻害することは、ＧＬＰ−１の作用を高め、インスリン作用を亢進し糖代謝を改善することができ、２型糖尿病治療に有用であると期待されている。
またＤＰＰＩＶは神経ペプチドであるニューロペプチドＹの代謝、免疫担当細胞であるＴ細胞の活性化、癌細胞の内皮への接着、ＨＩＶウィルスのリンパ球への進入に関与していることが知られている。したがって、ＤＰＰＩＶの阻害は、免疫疾患等の治療に有用であると考えられる。
また、高水準のＤＰＰＩＶの発現は、乾癬、慢性関節リウマチ及び偏平苔癬患者の人間の皮膚の繊維芽細胞において見出されており、高いＤＰＰＩＶ活性は、良性の前立腺肥大の患者に見出されている。したがって、ＤＰＰＩＶの阻害は、皮膚病及び良性の前立腺肥大にも有効であることが期待される。
これまで、ＤＰＰＩＶ阻害化合物としては、ピロリジンの２位がリンで置換された化合物（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７，３９６９−３９７６，１９９４）、ホウ素で置換された化合物（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３２，８７２３−８７３１，１９９３）などが知られている。また、ピロリジンの２位がシアノ基で置換された化合物（Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．ｂｉｏｐｈｙｓ．３２３，１４８−１５２，１９９５；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．６，１１６３−１１６６，１９９６；Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３８，１１５９７−１１６０３，１９９９）などが知られているが、２−シアノピロリジン誘導体で４位にフッ素原子を有する阻害剤の報告はない。
発明の開示
本発明は、生体内で優れたＤＰＰＩＶ阻害活性を示し、且つ安定性等の医薬品として必要な物性を兼ね備えた新規シアノピロリジン誘導体を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記目的を達成するべく鋭意検討を重ねた結果、ある種のシアノピロリジン誘導体が生体内で優れたＤＰＰＩＶ阻害活性を示し、且つ安定性等の医薬品として必要な物性を兼ね備えていることを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明の１の態様によると、本発明は、式（１）

［式中、式中、Ｗは天然のアミノ酸に由来したアシル基、式

（式中、Ｗ^１は炭素数１〜５のアルカノイル基、置換されてもよいアリールカルボニル基又は炭素数１〜５のアルキル基示し、Ｗ^２は水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基を示す。）で表される基、又は式

（式中、Ｗ^３及びＷ^４は同一又は異なって水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基を示す。）で表される基を示し、
Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ｙは式−ＣＲ^５Ｒ^６−［式中、Ｒ^５及びＲ^６は同一又は異なって水素原子；ハロゲン原子；ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、−ＮＨＲ^１１（式中、Ｒ^１１は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す。）、−ＣＯＮＨＲ^１２｛式中、Ｒ^１２は水素原子又は−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^１３（式中、ｍは整数１〜５を示し、Ｒ^１３は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す。）を示す。｝並びに−ＯＲ^１４（式中、Ｒ^１４は炭素数１〜５の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す。）からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基；若しくはハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数２〜１０のアルケニル基を示す。］を示すか、
又は式−ＣＲ^７Ｒ^８−ＣＲ^９Ｒ^１０−（式中、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は同一又は異なって水素原子；ハロゲン原子；ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、−ＮＨＲ^１１（式中、Ｒ^１１は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す。）、−ＣＯＮＨＲ^１２｛式中、Ｒ^１２は水素原子又は−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^１３（式中、ｍは整数１〜５を示し、Ｒ^１３は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す。）を示す。｝並びに−ＯＲ^１４（式中、Ｒ^１４は炭素数１〜５の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す。）からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基を示すか、又はＲ^７とＲ^９が隣接する炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数３〜８のシクロアルキル基；ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数４〜８のシクロアルケニル基；ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数５〜１０のビシクロアルキル基；又はハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数５〜１０のビシクロアルケニル基を形成する。）を示し、
Ｚは水素原子；又はハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、−ＮＨＲ^１１（式中、Ｒ^１１は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す）、−ＣＯＮＨＲ^１２｛式中、Ｒ^１２は水素原子又は−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^１３（式中ｍは整数１〜５を示し、Ｒ^１３は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す。）を示す。｝並びに−ＯＲ^１４（式中、Ｒ^１４は炭素数１〜５の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す。）からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基を示すか、
又はＹ及びＺが隣接する窒素原子とともに一緒になって、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び−ＯＲ^１５（式中、Ｒ^１５は炭素数１〜５の鎖状アルキル基、アミノカルボニルメチル基若しくはベンジル基を示す。）からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数２〜１０の環状アミノ基を形成する。］で表されるシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩である化合物を提供する。
本発明の他の態様によると、本発明は、式（１）においてＸが酸素原子であるシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩である化合物を提供する。
本発明の他の態様によると、本発明は、式（１）においてＹが−ＣＨ_２−であるシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩である化合物を提供する。
本発明の他の態様によると、本発明は、式（１）においてＹが−ＣＨ_２−であり、Ｚが水酸基及び炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基からなる群より選ばれる一つ以上で置換されてよい、炭素数４〜１０の分岐鎖状又は環状アルキル基であるシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩である化合物を提供する。
本発明の他の態様によると、本発明は、式（１）においてＹが−ＣＨ_２−であり、Ｚがｔｅｒｔ−ブチル基、（１−ヒドロキシメチル）シクロペンチル基又は（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル）エチル基であるシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩である化合物を提供する。
本発明の他の態様によると、本発明は、式（１）においてＹが−ＣＲ^５Ｒ^６−（式中、Ｒ^５が水素である）であり、Ｚが水素原子であるシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩である化合物を提供する。
本発明の他の態様によると、本発明は、式（１）においてＹが−ＣＲ^５Ｒ^６−（式中、Ｒ^５が水素であり、Ｒ^６が炭素数３〜６の分岐鎖状又は環状アルキル基である）であり、Ｚが水素原子であるシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩である化合物を提供する。
本発明の他の態様によると、本発明は、式（１）においてＹが−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］−、−ＣＨ［Ｃ（ＣＨ_３）_３］−又は−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３］−であり、Ｚが水素原子であるシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩である化合物を提供する。
本発明の他の態様によると、前記本発明化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬を提供する。
本発明の他の態様によると、ジペプチジルペプチダーゼＩＶを阻害することで改善しうる疾患又は状態を予防または治療するための前記医薬を提供する。
本発明の他の態様によると、前記ジペプチジルペプチダーゼＩＶを阻害することで改善しうる疾患又は状態が糖尿病である前記医薬を提供する。
本発明の他の態様によると、前記ジペプチジルペプチダーゼＩＶを阻害することで改善しうる疾患又は状態が免疫疾患である前記医薬を提供する。
発明を実施するための最良の形態
本発明において、鎖状とは、直鎖状又は分岐鎖状を意味する。
天然のアミノ酸に由来したアシル基としては、例えばアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、シスチン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン（即ちアミノアセチル基）、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、チロシン、バリンなどに由来したアシル基を挙げることができる。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。
炭素数１〜５のアルコキシ基とは、直鎖状、分岐鎖状又は環状のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、シクロプロピルメトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基などを挙げることができる。
炭素数１〜５のアルカノイル基とは、直鎖状又は分岐鎖状のアルカノイル基を意味し、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基などを挙げることができる。
置換されてもよいアリールカルボニル基とは、置換又は無置換のアリールカルボニル基を意味し、例えばベンゾイル基、１−ナフトイル基、２−ナフトイル基などアリールカルボニル基の他、これらのアリール基の水素原子をハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換したアリールカルボニル基、例えばｏ−トルオイル基を挙げることができる。
炭素数１〜５のアルキル基とは、直鎖状、分岐鎖状又は環状のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロブチル基、シクロプロピルメチル基、ペンチル基、イソペンチル基、シクロペンチル基、シクロブチルメチル基、１−エチルプロピル基などを挙げることができる。
置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基とは、置換又は無置換の直鎖状、分岐鎖状又は環状の炭素数１〜１０のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基（例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロブチルメチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基など）、炭素数４〜８のシクロアルケニル基（例えば、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロオクテニル基など）、炭素数５〜１０のビシクロアルキル基（例えば、ビシクロペンチル基、ビシクロヘキシル基、ビシクロヘプチル基、ビシクロオクチル基、ビシクロノニル基、ビシクロデシル基など）、炭素数５〜１０のビシクロアルケニル基（例えば、ビシクロペンテニル基、ビシクロヘキセニル基、ビシクロヘプテニル基、ビシクロオクテニル基、ビシクロノネル基、ビシクロデセル基など）、架橋環式炭化水素（例えば、アダマンチル基、ボルニル基、ノルボルニル基、ピナニル基、ツヨイル基、カルイル基、カルファニル基など）などのアルキル基の他、これらのアルキル基の水素原子をハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、−ＮＨＲ^１１（式中Ｒ^１１は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す）、−ＣＯＮＨＲ^１２｛式中Ｒ^１２は水素原子又は−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^１３（式中ｍは整数１〜５を示し、Ｒ^１３は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す）を示す｝並びに−ＯＲ^１４（式中Ｒ^１４は炭素数１〜５の直鎖状又は分岐鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す）からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換したアルキル基を挙げることができる。
置換されてもよいフェニル基の置換されたフェニル基とは、例えば、水酸基及び直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜５のアルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されたフェニル基（例えば、４−ヒドロキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基など）を挙げることができる。
置換されてもよいピリジル基（例えば、ピリジン−２−イル基など）の置換されたピリジル基とは、例えば、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子及びアミノカルボニル基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されたピリジル基（例えば、５−シアノピリジン−２−イル基、５−ニトロピリジン−２−イル基、５−クロロピリジン−２−イル基、５−アミノカルボニルピリジン−２−イル基など）を挙げることができる。
炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基とは、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、１−（ヒドロキシメチル）エチル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、４−ヒドロキシブチル基、５−ヒドロキシペンチル基などがあげられる。
炭素数１〜５のアルキルチオ基とは、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ペンチルチオ基などがあげられる。
置換されてもよい炭素数２〜１０のアルケニル基とは、置換又は無置換の直鎖状、分岐鎖状又は環状の炭素数２〜１０のアルケニル基を意味し、例えばビニル基、アリル基、プロペニル基、イソプロペニル基、ブテニル基、イソブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基などのアルケニル基の他、これらアルケニル基の水素原子をハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基及び直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜５のアルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換したアルケニル基を挙げることができる。
置換されてもよい炭素数３〜８のシクロアルキル基とは、置換又は無置換のシクロアルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などのシクロアルキル基の他、これらシクロアルキル基の水素原子をハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜５のアルキル基及び直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜５のアルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換したシクロアルキル基を挙げることができる。
置換されてもよい炭素数４〜８のシクロアルケニル基とは、置換又は無置換のシクロアルケニル基を意味し、例えば、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロオクテニル基などのシクロアルケニル基の他、これらシクロアルケニル基の水素原子をハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜５のアルキル基及び直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜５のアルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換したシクロアルケニル基を挙げることができる。
置換されてもよい炭素数５〜１０のビシクロアルキル基とは、置換又は無置換のビシクロアルキル基を意味し、例えば、ビシクロペンチル基、ビシクロヘキシル基、ビシクロヘプチル基、ビシクロオクチル基、ビシクロノニル基、ビシクロデシル基などのビシクロアルキル基の他、これらビシクロアルキル基の水素原子をハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜５のアルキル基及び直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜５のアルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換したビシクロアルキル基を挙げることができる。
置換されてもよい炭素数５〜１０のビシクロアルケニル基とは、置換又は無置換のビシクロアルケニル基を意味し、例えば、ビシクロペンテニル基、ビシクロヘキセニル基、ビシクロヘプテニル基、ビシクロオクテニル基、ビシクロノネル基、ビシクロデセル基などのビシクロアルケニル基の他、これらビシクロアルケニル基の水素原子をハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜５のアルキル基及び直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜５のアルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換したビシクロアルケニル基を挙げることができる。
置換されてもよい炭素数２〜１０の環状アミノ基とは、環内に一つ以上の窒素原子を有し、また一つ以上の酸素原子、硫黄原子が存在してもよい置換又は無置換の環状アミノ基を意味し、例えばアジリジル基、アゼチジル基、ピロリジル基、イミダゾリジル基、オキサゾリジル基、チアゾリジル基、ピペリジル基、モルホリル基、アザビシクロヘプチル基、アザビシクロオクチル基などの環状アミノ基の他、これら環状アミノ基にベンゼン環又はピリジン環が縮合した環状アミノ基や環状アミノ基（環状アミノ基に縮合したベンゼン環又はピリジン環も含む）の水素原子をハロゲン原子、水酸基、アミノ基、直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜５のアルキル基及び−ＯＲ^１５（式中Ｒ^１５は直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜５のアルキル基、アミノカルボニルメチル基若しくはベンジル基を示す）からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換した環状アミノ基を挙げることができる。
また、薬学的に許容される塩とは、例えば硫酸、塩酸、臭化水素酸、燐酸などの鉱酸との塩、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸との塩を挙げることができる。
本発明化合物の好ましい態様を示す。
式（１）において、Ｙが−ＣＨ_２−であるとき、Ｚは、水酸基、炭素数１〜５のアルコキシル基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、置換されてもよいフェニル基及び−ＮＨＲ^１１（式中Ｒ^１１は置換されてもよいピリジル基である）からなる群の一つ以上で置換されてよい、炭素数１〜１０のアルキル基が好ましい。この場合、Ｚは、好ましくは、水酸基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基及び炭素数１〜５のアルコキシル基からなる群の一つ以上で置換されてよい、炭素数４〜１０の分岐鎖状若しくは環状アルキル基であり、より好ましくは、水酸基及び炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基からなる群の一つ以上で置換されてよい、炭素数４〜１０の分岐鎖状アルキル基、炭素数４〜１０のシクロアルキル基若しくはアダマンチル基であり、さらに好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチル基、（１−ヒドロキシメチル）シクロペンチル基又は（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル）エチル基である。
式（１）において、Ｙが、式−ＣＲ^５Ｒ^６−（式中、Ｒ^５が水素であり、Ｒ^６が置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基または式−ＣＲ^７Ｒ^８−ＣＲ^９Ｒ^１０−（式中、Ｒ^８とＲ^１０は水素であり、Ｒ^７とＲ^９が隣接する炭素原子と一緒になって炭素数３〜８のシクロアルキル基を形成する）であるとき、ＺはＨ又はＣＨ_３が好ましい。
この場合、好ましくは、Ｙが、式−ＣＲ^５Ｒ^６−｛式中、Ｒ^５が水素であり、Ｒ^６が水酸基及び−ＯＲ^１４（式中Ｒ^１４は炭素数１〜５の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基若しくはベンジル基を示す）からなる群から選択される一つ以上で置換されてもよい炭素数３〜６の分岐鎖状又は環状アルキル基である）であるとき、Ｚが水素原子であり、より好ましくは、Ｙが、−ＣＲ^５Ｒ^６−（式中、Ｒ^５が水素であり、Ｒ^６が炭素数３〜６の分岐鎖状又は環状アルキル基である）であるとき、Ｚが水素原子であり、さらにより好ましくは、Ｙが−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］−、−ＣＨ［Ｃ（ＣＨ_３）_３］−又は−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３］−であるとき、Ｚが水素原子である。
式（１）において、Ｙ及びＺが隣接する窒素原子とともに一緒になって形成する置換されてもよい炭素数２〜１０の環状アミノ基を形成する場合の好ましい例としては、ピロリジル基、ピペリジル基又はこれらの基にベンゼン環が縮合した環状アミノ基であり、好ましい置換基としては水酸基及び−ＯＲ^１５（式中Ｒ^１５は上記で定義した通りである）があげられる。
本発明化合物は、Ｗの存在により窒素原子の塩基性が減弱され、窒素原子の塩基性由来の化合物不安定性が改善されている。また、Ｗの存在により本発明化合物自体のジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害活性は大幅に減弱しているものの、生体内で酵素等によりＷ部分が脱離しジペプチジルペプチダーゼＩＶ活性を強力に阻害する。即ち、一般的な表現を用いると本発明化合物はプロドラッグという範疇に属する。また、Ｗの導入により経口吸収性の改善や薬物活性の持続等の効果があり、投与量や投与回数の低減化が可能となる。
本発明化合物は、生体内でジペプチジルペプチダーゼＩＶを抑制することができ、よって、インスリン作用を亢進し糖代謝を改善することができ、また、ニューロペプチドＹの代謝抑制、Ｔ細胞の活性化抑制、癌細胞の内皮への接着抑制、ＨＩＶウィルスのリンパ球への進入防止に寄与することができる。
したがって、本発明は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶを阻害することで改善しうる疾患又は状態、例えば、糖尿病（特に２型）、免疫疾患、関節炎、肥満、骨粗しょう症、耐糖性損傷の状態、良性の前立腺肥大、皮膚病などを予防または治療するための上記医薬を提供する。
免疫疾患のための医薬としては、組織移植における免疫抑制剤；例えば、炎症腸病、多発硬化症、慢性関節リウマチ（ＲＡ）の様な様々な自己免疫症でのサイトカイン放出抑制剤、Ｔ−細胞へのＨＩＶの侵入防止による、ＡＩＤＳの予防及び治療に有用な薬剤、転移防止、特に乳及び前立腺腫瘍の肺への転移を防止する薬剤などがあげられる。
本発明の医薬は、全身的又は局所的に経口又は直腸内、皮下、筋肉内、静脈内、経皮等の非経口投与することができる。
本発明の化合物を医薬として用いるためには、固体組成物、液体組成物、及びその他の組成物のいずれの形態でもよく、必要に応じて最適のものが選択される。本発明の医薬は、本発明の化合物に薬学的に許容されるキャリヤーを配合して製造することができる。具体的には、常用の賦形剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、糖衣剤、ｐＨ調整剤、溶解剤、又は水性若しくは非水性溶媒などを添加し、常用の製剤技術によって、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、散剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、などに調製することができる。賦形剤、増量剤としては、たとえば、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、オリーブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリコールなどやその他常用されるものをあげることができる。
また、本発明化合物は、α、β若しくはγ−シクロデキストリン又はメチル化シクロデキストリン等と包接化合物を形成させて製剤化することができる。
本発明化合物の投与量は、疾患、症状、体重、年齢、性別、投与経路等により異なるが、成人に対し、経口投与の場合、好ましくは約１〜約１０００ｍｇ／人／日であり、より好ましくは約１０〜約２００ｍｇ／人／日であり、これを１日１回又は数回に分けて投与することができる。
式（１）の化合物は、以下の一般的製造法によって製造することができる。
［一般的製造法］

（式中、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｘ、Ｙ、Ｚ、は、前記に同じである。Ａはハロゲン原子等の脱離基を示す。）
この方法は、アミノ基にオキシカルボニル基を導入し、更に脱離基であるＡをＷ^１に変換する方法である。
例えばオキシカルボニル基は、適当な塩基の存在下クロロぎ酸１−クロロアルキルを用いて導入することができる。塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類、炭酸カリウム等の無機塩基があげられる。反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、酢酸エチル等があげられる。反応は−５０〜５０℃で行うことができる。
脱離基であるＡをＷ^１に変換する例としては、Ａが塩素原子の場合にカルボン酸のナトリウム塩を用いてアシルオキシ基を導入する方法があげられる。この際、反応を促進させるヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等を用いることができる。反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、酢酸エチル等があげられる。反応は−５０〜５０℃で行うことができる。

（式中、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｘ、Ｙ、Ｚは、前記に同じである。）
この方法は、アミノ基にオキシカルボニル基を導入する方法である。
例えば、炭酸１−アシロキシアルキルｐ−ニトロフェニルを用いると１−アシロキシアルコキシカルボニル基を導入することができる。この際、適当な塩基を用いることができる。塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類、炭酸カリウム等の無機塩基があげられる。反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、酢酸エチル等があげられる。反応は−５０〜５０℃で行うことができる。

（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚは、前記に同じである。Ｗ^５は天然のアミノ酸に由来し且つアミノ基が保護されたアシル基を示し、Ｗ^６は天然のアミノ酸に由来するアシル基を示す。）
この方法は、天然のアミノ酸に由来し且つアミノ基が保護されたアシル基を導入し、更に脱保護する方法である。例えばアミド化反応は、アシルクロリドやアシルブロミド等のアシルハライドを用い、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、酢酸エチル等の反応に関与しない溶媒中で行うことができる。この際、塩基を用いて行うことができ、塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム等の有機酸塩、炭酸カリウム等の無機塩基があげられる。これらの反応は、−５０〜１００℃で行うことができる。
またアミド化反応の別の例として、例えば、１−ベンゾトリアゾリルエステルやスクシンイミジルエステル等の活性エステルを用いて行うことができる。反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、酢酸エチル等があげられる。反応は−５０〜５０℃で行うことができる。
また、例えば、カルボン酸と脱水縮合剤を用いてアミド化することができる。脱水縮合剤には例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、カルボニルジイミダゾール等があげられ、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ヒドロキシスクシンイミド等の活性化剤を用いることができる。反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、酢酸エチル等があげられる。この際、塩基を用いて行うことができ、塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類、炭酸カリウム等の無機塩基があげられる。反応は−５０〜５０℃で行うことができる。
また、例えば、カルボン酸とクロル炭酸エステル等から得られる混合酸無水物を用いてアミド化することができる。これらの反応の溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、酢酸エチル等の反応に関与しない溶媒があげられる。この際、塩基を用いて行うことができ、塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類、炭酸カリウム等の無機塩基があげられる。これらの反応は、−５０〜５０℃で行うことができる。
また、アミノ基の保護基を脱保護する方法としては、ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，ＴＨＥＯＤＯＲＡ Ｗ．ＧＲＥＥＮＥ ａｎｄ ＰＥＴＥＲ Ｇ．Ｍ．ＷＵ ＴＳ著に記載の方法を用いることができる。
例えば保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、トリチル基、ｏ−ニトロベンゼンスルフェニル基等の酸で脱保護される基である化合物は、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の酸を用い、脱保護することができる。この際、脱保護は、酸を有機溶媒又は水で希釈又は溶解して行うことができ、反応は−５０〜５０℃で行うことができる。有機溶媒としては、例えばエタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等があげられる。
更に例えば、保護基がベンジルオキシカルボニル基等の加水素分解反応により脱保護される基である化合物は、パラジウム等の金属触媒を用いた加水素分解反応により脱保護することができる。溶媒としては、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等の反応に関与しない溶媒中を用いることができる。反応は０〜１００℃で行うことができる。また、この反応に水素ガスを用いることもできるし、ぎ酸−ぎ酸アンモニウムを例とする試薬の組み合わせで行うこともできる。
更に例えば、保護基が塩基で脱保護されるフルオレニルオキシカルボニル基等の保護基である化合物は、ジエチルアミン、ピペリジン、アンモニア、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基を用いて脱保護することができる。これらの塩基は、単独で、あるいは溶媒に希釈、溶解又は懸濁して用いることができる。この際、溶媒としては水、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等を用いることができる。反応は０〜１００℃で行うことができる。
更に例えば、保護基がアリルオキシカルボニル基等の金属触媒により脱保護される基である化合物は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等を触媒又は試薬として用いることにより脱保護することができる。この際、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等の反応に関与しない溶媒中で行うことができる。反応は０〜１００℃で行うことができる。

（式中、Ｗ^３、Ｗ^４、Ｘ、Ｙ、Ｚは、前記に同じである。）
この方法は、アミノ基にＷ^３−ＣＯ−ＣＨ＝Ｃ（Ｗ^４）−（式中、Ｗ^３及びＷ^４はそれぞれ水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基）を導入する方法である。
例えば、アセチルアセトンなどのβ−ジケトンとアミン体との脱水縮合反応で合成することができる。この際、塩基や酸を用いて行うことができる。塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類、炭酸カリウム等の無機塩基があげられる。酸の例としては、塩酸、酢酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等があげられる。これらの反応の溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、酢酸エチル等の反応に関与しない溶媒があげられる。これらの反応は、０〜５０℃で行うことができる。

（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚは、前記に同じである。Ｒａは、シアノ基、アミノカルボニル基又はアルコキシカルボニル基を示し、Ｒｂは、アミノ基の保護基を示す。Ｒ^１は、フッ素原子又は水酸基を示す。）
この脱保護については、反応例３に示した方法を用いることができる。

（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒａは、前記に同じである。Ｒｃは、ハロゲン原子、スルホニルオキシ基等の脱離基、又は脱離基に変換しうる基を示す。）
例えばＲｃが塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等の脱離基である化合物は、エチルアミン、イソプロピルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、ベンジルアミン、置換ベンジルアミン、フェネチルアミン、置換フェネチルアミン、２−（置換ピリジルアミノ）エチルアミン等の１級アミン類（Ｚ−ＮＨ_２）を用い、置換反応を行うことができる。この際、これらアミン類を過剰に用いるか、別に塩基を添加してもよい。添加する塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類又は炭酸カリウム等の無機塩基があげられる。また、場合により反応を促進するために、ヨウ化ナトリウム等を添加することができる。反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム等の反応に関与しない溶媒があげられる。反応は０〜１００℃で行うことができる。
またＲｃが脱離基に変換しうる基として例えば水酸基があげられるが、この場合クロル化、ブロム化、ヨード化、メタンスルホニル化、ｐ−トルエンスルホニル化等を行った後、上記反応を行うことができる。クロル化反応の例としては、四塩化炭素とトリフェニルホスフィンを用いる方法、塩化チオニルやオキシ塩化リンを用いる方法、トシルクロリド等を用い脱離基とした後塩化リチウム等で置換する方法等があげられる。これらの反応は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の反応に関与しない溶媒を用いることができる。これらの反応は、−５０〜１００℃で行うことができる。ブロム化反応の例としては、四臭化炭素とトリフェニルホスフィンを用いる方法があげられる。この反応は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の反応に関与しない溶媒を用い、−５０〜５０℃で行うことができる。ヨード化反応の例としては、ヨウ素、トリフェニルホスフィン及びイミダゾールを用いる方法があげられる。この反応は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の反応に関与しない溶媒を用いることができる。これらの反応は、−５０〜１００℃で行うことができる。メタンスルホニル化、ｐ−トルエンスルホニル化は、それぞれメタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド等を用いて行うことができる。この際、適当な塩基を添加しても良い。添加する塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類又は炭酸カリウム等の無機塩基があげられる。反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等の反応に関与しない溶媒があげられ、反応は−５０〜５０℃で行うことができる。

（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃは、前記に同じである。）
例えばＲｃが塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等の脱離基である化合物は、Ｚ−ＮＨ−Ｒｂ（式中、Ｚ、Ｒｂは前記に同じである。）で表される化合物を用い置換反応を行うことができる。この際、塩基として水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等を用いることができる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン等を用いることができる。反応は−５０〜５０℃で行うことができる。
またＲｃが脱離基に変換しうる基として例えば水酸基があげられるが、この場合、反応式６で説明したようなクロル化、ブロム化、ヨード化、メタンスルホニル化、ｐ−トルエンスルホニル化等を行った後、上記反応を行うことができる。

（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒａは、前記に同じである。Ｒｄはハロゲン原子、スルホニルオキシ基等の脱離基を示す。）
Ｚ−Ｒｄを用いる場合は、原料のアミノ基に、Ｚ−Ｒｄを作用させて目的物を得ることができる。例えば、Ｒｄが塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等の場合は、原料のアミノ体と適当な塩基存在下で反応を行うことができる。添加する塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類又は炭酸カリウム等の無機塩基があげられる。反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン等があげられる。反応は０〜１００℃で行うことができる。
また、Ｚ＝Ｏ（アルデヒド体又はケトン体）を用いる場合は、原料の１級アミノ基とともに適当な還元法を用いた条件下で反応を行うことができる。用いる還元法としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウムなどの還元剤や、パラジウムなどを用いた水素添加があげられる。用いる溶媒としては、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、水等の反応に関与しない溶媒を用いることができる。反応は−２０〜１００℃で行うことができる。

（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｄは、前記に同じである。）
原料の保護されたアミノ基に、Ｚ−Ｒｄを作用させて目的物を得ることができる。この際適当な塩基を添加して反応を行うが、塩基の例として水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等があげられる。反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン等があげられる。反応は−５０〜５０℃で行うことができる。

｛式中、Ｒｅは、Ｃ（＝Ｘ）−Ｙ−ＮＨ−Ｚ、又は−Ｃ（＝Ｘ）−Ｙ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｚ、又は−Ｃ（＝Ｘ）−Ｙ−Ｒｃ、又はＲｂを表す。また、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒｂ及びＲｃは、前記に同じである。｝
アミノカルボニル基を、一般的な脱水反応によりシアノ基に変換して製造することができる。この例として、無水トリフルオロ酢酸を用いる方法があげられる。用いる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の反応に関与しない溶媒があげられる。この際、場合によってはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基を加えることができる。反応は−５０〜５０℃で行うことができる。
また、別の例としてオキシ塩化リンを用いる方法があげられる。この際、溶媒としてジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ピリジン等を単独又は２種類以上混合して用いることができる。またこの反応は、イミダゾール等を添加しても良い。この反応は、−５０〜５０℃で行うことができる。
また、別の例としては塩化シアヌルとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いる方法があげられる。この際、溶媒としてジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ピリジン等を単独又は２種類以上混合することもできる。この反応は、−５０〜５０℃で行うことができる。

（式中、Ｒｅ、Ｒａは、前記に同じである。）
水酸基をフッ素原子に変換する方法である。フッ素化の方法としては、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリドやジメチル硫黄トリフルオリド等を用いる方法があげられる。これらの反応は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン等の反応に関与しない溶媒を用い、−７８℃から室温で反応を開始し、室温から５０℃で継続して反応を行うことにより達成される。
また他のフッ素化の例としては、水酸基を脱離基に変換した後にフルオロ基に変換する方法があげられる。脱離基への変換は、反応式６の説明にある方法と同様の方法で行うことができる。脱離基に変換した後のフルオロ基に変換する方法には、テトラブチルアンモニウムフルオリドやセシウムフルオリド等を反応させる方法があげられる。これらの反応は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水等の反応に関与しない溶媒を用いることができ、−５０〜１００℃で行うことができる。

（式中、Ｒ^１、Ｒｅ、Ｒａは、前記に同じである。）
１−Ｈ−ピロリジン誘導体、又はその塩を用い、縮合反応によりアミド体、チオアミド体又はカルバメート体を製造することができる。例えばアミド化反応は、アシルクロリドやアシルブロミド等のアシルハライドを用い、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、酢酸エチル等の反応に関与しない溶媒中で行うことができる。この際、塩基を用いて行うことができ、塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム等の有機酸塩、炭酸カリウム等の無機塩基があげられる。これらの反応は、−５０〜１００℃で行うことができる。
またアミド化反応の別の例として、例えば、１−ベンゾトリアゾリルエステルやスクシンイミジルエステル等の活性エステルを用いて行うことができる。反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、酢酸エチル等があげられる。反応は−５０〜５０℃で行うことができる。
また、例えば、カルボン酸と脱水縮合剤を用いてアミド化することができる。脱水縮合剤には例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、カルボニルジイミダゾール等があげられ、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ヒドロキシスクシンイミド等の活性化剤を用いることができる。反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、酢酸エチル等があげられる。この際、塩基を用いて行うことができ、塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム等の有機酸塩、炭酸カリウム等の無機塩基があげられる。反応は−５０〜５０℃で行うことができる。
また、例えば、カルボン酸とクロル炭酸エステル等から得られる混合酸無水物を用いてアミド化することができる。これらの反応の溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、酢酸エチル等の反応に関与しない溶媒があげられる。この際、塩基を用いて行うことができ、塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム等の有機酸塩、炭酸カリウム等の無機塩基があげられる。これらの反応は、−５０〜５０℃で行うことができる。
また、アミノ基の保護は、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボキシレート、ベンジルオキシカルボニルクロリド、フルオレニルメトキシカルボニルクロリド等を用い、適当な塩基存在下で行うことができる。塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類又は炭酸カリウム等の無機塩基があげられる。これらの反応の溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、酢酸エチル、水等の反応に関与しない溶媒があげられる。これらの反応は、−５０〜５０℃で行うことができる。

（式中、Ｒ^１、Ｒｅは、前記に同じである。Ｒｆは、水素原子又は低級アルキル基、ベンジル基、アリル基等を表す。）
カルボキシル基又はその塩、あるいはそのエステルをアミノカルボニル基に変換する方法である。ＣＯＯＲｆがカルボキシル基又はその塩である化合物を原料とした場合、一般的なアミド化の条件でアンモニアを用い合成することができる。アミド化の例として、カルボキシル基又はその塩をチオニルクロリド、オキシ塩化リン、オキサリルクロリド等を用いて酸クロリドに変換した後、アンモニアと縮合する方法があげられる。これらの反応の溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、酢酸エチル等の反応に関与しない溶媒があげられる。これらの反応は、−５０〜５０℃で行うことができる。
また、別の例として脱水縮合剤とアンモニアを用いたアミド化があげられる。例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、カルボニルジイミダゾール等の縮合剤を用いた反応であり、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ヒドロキシスクシンイミド等の活性化剤を加えることができる。これらの反応の溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル等の反応に関与しない溶媒があげられる。これらの反応は、−５０〜５０℃で行うことができる。
また、例えば、カルボン酸とクロル炭酸エステル等から得られる混合酸無水物とアンモニアを用いてアミド化することができる。これらの反応の溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、酢酸エチル等の反応に関与しない溶媒があげられる。これらの反応は、−５０〜５０℃で行うことができる。
ＣＯＯＲｆがエステルである化合物からアミノカルボニル基への変換は、直接アンモニアを作用させて行うこともできるし、一度カルボン酸又はその塩に変換した後に上記の方法でアミノカルボニル基に変換することもできる。エステルからカルボン酸又はその塩に変換する方法としては、ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，ＴＨＥＯＤＯＲＡ Ｗ．ＧＲＥＥＮＥ ａｎｄ ＰＥＴＥＲ Ｇ．Ｍ．ＷＵ ＴＳ著に記載の方法を用いることができる。直接アンモニアで変換する反応は、アンモニアガス又はアンモニア水を用い、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン等の溶媒中又は無溶媒で、０〜１００℃の温度範囲で行うことができる。また場合によりアンモニアの揮発を防ぐために密封系で行うこともできる。

（式中、Ｒ^１、Ｒａ、Ｒｂは、前記に同じである。）
アミノ基の保護基であるＲｂを、例えば反応式３の説明の方法で脱保護することができる。得られたアミンは、塩基として又は適当な酸の塩として取り出すことができる。適当な酸とは例えば、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸等である。
さらに、参考例、実施例、試験例により本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
参考例１
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジン塩酸塩の合成
（１）（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジンの合成
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（４．５ｇ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、氷冷下１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（３．６ｇ）、１−（３，３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４．５ｇ）を加え、ゆっくり昇温し、室温で１晩攪拌した。反応溶液を再び氷冷後、２５％アンモニア水（５ｍＬ）を加え、氷冷で３０分、室温で３０分攪拌した。反応液にアセトニトリル（５０ｍＬ）を加えた後、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜１：５）で精製した。選られた残渣にヘキサンを加え、無色粉末として表題化合物（４．２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２５５（［Ｍ＋Ｎａ］^＋）、（ＥＳＩ ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：２３１（［Ｍ−Ｈ］⁻）
（２）（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−４−フルオロピロリジン塩酸塩の合成
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン（４．２ｇ）を４Ｍ塩酸−ジオキサン（４５ｍＬ）に懸濁し、室温で２時間攪拌した後、反応液を減圧下濃縮した。残渣にトルエン（５０ｍＬ）を加え、再び減圧下濃縮を行い、これを３回繰り返し、無色粉末として表題化合物（３．１ｇ）を得た。この中間体は精製せずに次の反応に用いた。
（３）（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル］−４−フルオロピロリジンの合成
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−４−フルオロピロリジン塩酸塩（２．４ｇ）、（２Ｓ，３Ｓ）−２−（フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタン酸（５．１ｇ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷下１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（２．６ｇ）、１−（３，３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３．３ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．５ｍＬ）を加え、ゆっくり昇温し、室温で１晩攪拌した。溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣に水を加え、生じた粉末を濾取した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜１：４）で精製し、淡黄色アモルファスとして表題化合物（６．９ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４９０（［Ｍ＋Ｎａ］^＋）
（４）（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル］−４−フルオロピロリジンの合成
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル］−４−フルオロピロリジン（６．９ｇ）をテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）に溶解し、氷冷下無水トリフルオロ酢酸（４．０ｍＬ）を加え、氷冷下１．５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８：１〜３：２）で精製し、淡黄色アモルファスとして表題化合物（６．２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４７２（［Ｍ＋Ｎａ］^＋）
（５）（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジン塩酸塩の合成
（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル］−４−フルオロピロリジン（６．２ｇ）を１，２−ジクロロエタン（９０ｍＬ）に溶解し、氷冷下ジエチルアミン（１０ｍＬ）を加え、氷冷で３０分、室温で５時間攪拌した。溶液を減圧下濃縮し、残渣をジエチルエーテル（１００ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、クロロホルム（５０ｍＬ）に溶解し、氷冷下４Ｍ塩酸−ジオキサン（４．０ｍＬ）加えた。生じた塩を濾取しジエチルエーテルで洗浄した。得られた粉末をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒；クロロホルム：メタノール：２５％アンモニア水＝４０：１：０．１〜２５：１：０．１）で精製し、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジンを得た。これをクロロホルムに溶解し、氷冷下４Ｍ塩酸−ジオキサン（４．０ｍＬ）加え、生じた塩を濾取しクロロホルムで洗浄した。減圧下乾燥し、無色粉末として表題化合物（２．９ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２２８（［Ｍ＋Ｈ］^＋）、２５０（［Ｍ＋Ｎａ］^＋）、（ＥＳＩ ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：２６２（［Ｍ＋ＣＬ］⁻）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）δ８．５９（３Ｈ，ｂｒ ｓ），５．５４（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝５２．１Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），４．０７−３．７７（３Ｈ，ｍ），２．５５−２．３４（２Ｈ，ｍ），１．８８（１Ｈ，ｍ），１．６１（１Ｈ，ｍ），１．１７（１Ｈ，ｍ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２２８（［Ｍ＋Ｈ］^＋）、２５０（［Ｍ＋Ｎａ］^＋）、（ＥＳＩ ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：２６２（［Ｍ＋ＣＬ］⁻）
参考例２
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジン塩酸塩の合成
（１）（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−１−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル］−４−フルオロピロリジンの合成
参考例１（３）と同様の方法で、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−４−フルオロピロリジン塩酸塩（２．３３ｇ）と（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（３．００ｇ）より、無色アモルファスとして表題化合物（４．２２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３５４（［Ｍ＋Ｎａ］^＋）、（ＥＳＩ ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：３３０（［Ｍ−Ｈ］⁻）
（２）（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−１−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル］−４−フルオロピロリジン（４．０３ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６ｍＬ）に溶解し、塩化シアヌル（１．３５ｇ）を加えて、室温で１時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し減圧下濃縮し、無色固体として表題化合物（３．４９ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３３６（［Ｍ＋Ｎａ］^＋）、（ＥＳＩ ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：３１２（［Ｍ−Ｈ］⁻）
（３）（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジン塩酸塩の合成
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（１．７０ｇ）をメタノール（１１ｍＬ）に溶解し氷冷した。４Ｍ塩酸水溶液（１１ｍＬ）を加え、室温に昇温し１晩攪拌した。メタノールを減圧濃縮し、得られた水溶液を酢酸エチルで洗浄した。水相に４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）と塩化ナトリウムを加え酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し減圧下濃縮し、無色固体として、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（０．８０ｇ）を得た。この一部（０．６０ｇ）をメタノールに溶解し、４Ｍ塩酸（酢酸エチル溶液、０．７７ｍＬ）のジイソプロピルエーテル（２２ｍＬ）溶液に、氷冷下で加えた。溶液を１時間室温攪拌し析出不溶物を濾取して、無色粉末として表題化合物（０．７５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２１４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）、２３６（［Ｍ＋Ｎａ］^＋）、（ＥＳＩ ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：２４８（［Ｍ＋ＣＬ］⁻）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）δ８．５７（３Ｈ，ｂｒ ｓ），５．５５（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝５１．８Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．０８−３．９０（２Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．５５−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｍ），１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）
参考例３
（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−１−［２−［（５−ニトロピリジン−２−イル）−アミノ］エチルアミノ］アセチル−４−フルオロピロリジンマレイン酸塩の合成
（１）（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−１−ブロモアセチル−４−フルオロピロリジンの合成
参考例１（２）で得られた（２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノカルボニル−４−フルオロピロリジン塩酸塩（６５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に懸濁し、氷冷下２−エチルヘキサン酸カリウム（１．６ｇ）を加え１時間攪拌した。氷冷下ブロモアセチルブロミド（０．３７ｍＬ）を加え、氷冷で３０分、室温で１時間攪拌した。反応液にクロロホルム−メタノール（１０：１、５０ｍＬ）を加え、室温で１５分攪拌した。析出した塩を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝４０：１〜２５：１）で精製し、無色アモルファスとして表題化合物（５７０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２７５（［Ｍ＋Ｎａ］^＋）、２７７（［Ｍ＋Ｎａ］^＋）
（２）（２Ｓ，４Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−１−ブロモアセチル−４−フルオロピロリジン（５６０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解し、氷冷下無水トリフルオロ酢酸（０．６２ｍＬ）を加え、氷冷下１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝５０：１〜３０：１）で精製し、無色固体として表題化合物（５４０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２５７（［Ｍ＋Ｎａ］^＋）、２５９（［Ｍ＋Ｎａ］^＋）
（３）（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−１−［２−［（５−ニトロピリジン−２−イル）アミノ］エチルアミノ］アセチル−４−フルオロピロリジンマレイン酸塩の合成
２−（２−アミノエチルアミノ）−５−ニトロピリジン（５８０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷下（２Ｓ，４Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（２５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液を加え、ゆっくり昇温し、室温で１晩攪拌した。溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝５０：１〜２５：１）で精製し、（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−１−［２−［（５−ニトロピリジン−２−イル）アミノ］エチルアミノ］アセチル−４−フルオロピロリジンを得た。これをエタノール（１ｍＬ）に溶解し、マレイン酸（５２ｍｇ）のエタノール（１ｍＬ）溶液を加えた。反応液にジエチルエーテルを加え、上清を捨て、沈殿物をジエチルエーテルで洗浄した。残渣を減圧下乾燥し、黄色粉末として表題化合物（１６０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３３７（［Ｍ＋Ｈ］^＋）、３５９（［Ｍ＋Ｎａ］^＋）、（ＥＳＩ ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：３３５（［Ｍ−Ｈ］⁻）
参考例４
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン塩酸塩の合成
ｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．４７ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷下（２Ｓ，４Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（０．３０ｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を加え、ゆっくり昇温し、室温で１晩攪拌した。溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し減圧下濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルに懸濁し不溶物を濾取し、無色粉末として（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（０．２６ｇ）を得た。この一部（０．２５ｇ）を、氷冷した４Ｍ塩酸（酢酸エチル溶液、０．３ｍＬ）のジエチルエーテル溶液に加え、室温で１時間攪拌した。不溶物を濾取して無色粉末として表題化合物（０．２８ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２２８（［Ｍ＋Ｈ］^＋）、２５０（［Ｍ＋Ｎａ］^＋）、（ＥＳＩ ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：２２６（［Ｍ−Ｈ］⁻）、２６２（［Ｍ＋ＣＬ］⁻）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）δ９．１０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），５．５６（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝５２．９Ｈｚ），５．０９−５．０６（１Ｈ，ｍ），４．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２４．４，１２．５Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），３．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），３．８６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３９．９，１２．５，３．３Ｈｚ），２．５４−２．４０（２Ｈ，ｍ），１．３３（９Ｈ，ｓ）
参考例５
（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［（２−ヒドロキシ−１，１ジメチル）エチルアミノ］アセチルピロリジン塩酸塩の合成
参考例４と同様の方法で、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（０．７１ｇ）と（２Ｓ，４Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（０．５４ｇ）より、（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［（２−ヒドロキシ−１，１ジメチル）エチルアミノ］アセチルピロリジン及びこの塩酸塩である表題化合物（０．６２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２４４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）、２６６（［Ｍ＋Ｎａ］^＋）、（ＥＳＩ ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：２４２（［Ｍ−Ｈ］⁻）、２７８（［Ｍ＋ＣＬ］⁻）
実施例１
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（１−アセトキシエトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルペンタノイル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（２．０ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、ドライアイス−アセトンで−２０℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（１．５３ｍＬ）を加え、次いでクロロぎ酸１−クロロエチル（０．９５ｍＬ）を１５分かけて滴下した。この溶液を−２０〜−５℃で１時間攪拌した。反応液を飽和食塩水（５０ｍＬ）にあけ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を６Ｍ塩酸水溶液（１ｍＬ）と飽和食塩水（５０ｍＬ）の混合水溶液で洗浄した後、飽和食塩水（５０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別し減圧下濃縮した。残渣をアセトン（３０ｍＬ）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（１．３２ｇ）と酢酸ナトリウム（１．０８ｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。アセトンを留去し、残渣を水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解した。有機層を１％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）と飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別し減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：４〜１：１）で精製し、淡黄色アモルファス粉末として表題化合物（０．２４ｇ）を、ジアステレオマー混合物（ＮＭＲより比率約３：２）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３８０（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳ−）ｍ／ｚ：３５６（［Ｍ−１］−）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ６．７６ ａｎｄ ６．７４（１Ｈ，ｑ ｅａｃｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ ｅａｃｈ），５．４６（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．４３（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝５１．８Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），４．２２−３．９２（３Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），２．５０−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．０６ ａｎｄ ２．０３（３Ｈ，ｓ ｅａｃｈ），１．８４（１Ｈ，ｍ），１．６３（１Ｈ，ｍ），１．４６ ａｎｄ １．４４（３Ｈ，ｄ ｅａｃｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ ｅａｃｈ），１．２０（１Ｈ，ｍ），１．０１ ａｎｄ １．００（３Ｈ，ｄ ｅａｃｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ ｅａｃｈ），０．９４ ａｎｄ ０．９３（３Ｈ，ｔ ｅａｃｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ ｅａｃｈ）
実施例２
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［（１−アセトキシエトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの代わりとして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジンを用い、実施例１と同様の方法により表題化合物を得た。
実施例３
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（１−アセトキシエトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［（５−ニトロピリジン−２−イル）−アミノ］エチル］アミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの代わりに（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−１−［２−［（５−ニトロピリジン−２−イル）−アミノ］エチルアミノ］アセチル−４−フルオロピロリジンを用い、実施例１と同様の方法により表題化合物を得た。
実施例４
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（１−アセトキシエトキシカルボニル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの代わりに（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジンを用い、実施例１と同様の方法により表題化合物を得た。
実施例５
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（１−アセトキシエトキシカルボニル）−Ｎ−［（２−ヒドロキシ−１，１ジメチル）エチル］アミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの代わりに（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［（２−ヒドロキシ−１，１ジメチル）エチルアミノ］アセチルピロリジンを用い、実施例１と同様の方法により表題化合物を得た。
試験例１［ジペプチジルペプチダーゼＩＶ活性阻害実験］
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）活性阻害実験はＤｉａｂｅｔｅｓ、４７、７６４−７６９、１９９８に掲載された方法に従って行った。ジペプチジルペプチダーゼＩＶを含む血漿は、健常人ボランティアから血液を採取し、遠心分離により調製した。酵素反応は９６穴平底プレートを用い、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１４０ｍＭ ＮａＣｌ、１％ＢＳＡ、ｐＨ７．８から成る緩衝液中で行った。１００μＭ Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−４−メチルクマリル−７−アミド（ペプチド研究所製）溶液 ２５μｌ、１３３ｍＭ塩化マグネシウム溶液７．５μｌ、検体化合物５μｌを混合し、次いで上記緩衝液で１／１００倍に希釈した血漿１２．５μｌを加えた。室温で２時間反応させた後、２５％酢酸水溶液５０μｌを添加し反応を止めた。遊離した７−アミノ−４−メチルクマリン量を蛍光プレートリーダー（１４２０ ＡＲＶＯＴＭ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｃｏｕｎｔｅｒ；Ｗａｌｌａｃ社製）を用いて３９０ｎｍで励起させたときの４６０ｎｍの蛍光強度を測定した。溶媒添加して反応時間を０分としたときの蛍光強度をブランク値とし、各測定値からブランク値を差し引いたものを特異的蛍光強度とした。得られた特異的蛍光強度から、下式によりジペプチジルペプチダーゼＩＶ活性阻害率（％）を求めた。被検化合物は１０００倍高濃度のジメチルスルフォキシド溶液を調製し、上記緩衝液で希釈して使用した。各濃度の阻害率から５０％阻害を示す化合物濃度（ＩＣ_５０値）を算出した。その結果、参考例１の化合物はＩＣ_５０が０．６ｎＭと優れたＤＰＰＩＶ阻害活性を示した。
阻害率（％）＝Ａ÷Ｂ×１００
（Ａ＝溶媒添加における蛍光強度−検体化合物添加における蛍光強度）
（Ｂ＝溶媒添加における蛍光強度）。
試験例２［Ｚｕｃｋｅｒ ｆａｔｔｙラットでの経口糖負荷試験（ＯＧＴＴ）におけるジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害物質の作用］
Ｚｕｃｋｅｒ ｆａｔｔｙラットでのＯＧＴＴはＤｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ、４２、１３２４−１３３１、１９９９に掲載された方法を参考にして行った。試験には１０週齢の雄性Ｚｕｃｋｅｒ ｆａｔｔｙラット（日本チャールス・リバー社）を１６時間絶食後に使用した。水の摂取は使用直前まで自由摂取とし、以後試験終了時まで絶水させた。試験開始前にヘパリン処理した採血管（Ｄｒｕｍｍｏｎｄ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）で眼底静脈から採血した。被験化合物は溶液として経口投与した。糖を日本薬局方注射用水で溶解し、被験化合物及び注射用水投与から１５分後又は３０分後に、糖として１ｇ／ｋｇ体重又は２ｇ／ｋｇ体重の用量で経口投与した。糖投与から１５、３０及び６０分後に眼底静脈から採血した。血液試料は直ちにヘパリン（清水製薬社製）と混合後、３０００ｒｐｍ、１５分間、４℃で遠心分離し、血漿を回収して直ちに凍結した。
凍結試料の血糖値（ｍｇ／ｄｌ）はグルコースＣＩＩテストワコー（和光純薬工業社製）で測定し、糖投与から６０分後までの各採血時間の血糖値から曲線下面積（ｍｉｎ・ｍｇ／ｄｌ）を算出した。（ただし、０分の血糖値として試験開始前の採血で得られた試料の血糖値を代用した。）
実施例の化合物は血糖値の上昇を抑制した。
産業上の利用の可能性
本発明により安定で優れたジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）阻害活性を有する化合物の提供が可能となり、本発明化合物は、糖尿病、免疫疾患等の予防または治療薬として有用である。

Claims (12)

1. 式（１）
   

   

   ［式中、Ｗは天然のアミノ酸に由来したアシル基、式
   

   

   （式中、Ｗ^１は炭素数１〜５のアルカノイル基、置換されてもよいアリールカルボニル基又は炭素数１〜５のアルキル基を示し、Ｗ^２は水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基を示す。）で表される基、又は式
   

   

   （式中、Ｗ^３及びＷ^４は同一又は異なって水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基を示す。）で表される基を示し、
   Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示し、
   Ｙは式−ＣＲ^５Ｒ^６−［式中、Ｒ^５及びＲ^６は同一又は異なって水素原子；ハロゲン原子；ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、−ＮＨＲ^１１（式中、Ｒ^１１は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す。）、−ＣＯＮＨＲ^１２｛式中、Ｒ^１２は水素原子又は−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^１３（式中、ｍは整数１〜５を示し、Ｒ^１３は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す。）を示す｝並びに−ＯＲ^１４（式中、Ｒ^１４は炭素数１〜５の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す。）からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基；若しくはハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数２〜１０のアルケニル基を示す。］を示すか、
   又は式−ＣＲ^７Ｒ^８−ＣＲ^９Ｒ^１０−（式中、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は同一又は異なって水素原子；ハロゲン原子；ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、−ＮＨＲ^１１（式中、Ｒ^１１は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す。）、−ＣＯＮＨＲ^１２｛式中Ｒ^１２は水素原子又は−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^１３（式中、ｍは整数１〜５を示し、Ｒ^１３は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す。）を示す｝並びに−ＯＲ^１４（式中、Ｒ^１４は炭素数１〜５の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す。）からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基を示すか、又はＲ^７とＲ^９が隣接する炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数３〜８のシクロアルキル基；ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数４〜８のシクロアルケニル基；ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数５〜１０のビシクロアルキル基；又はハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数５〜１０のビシクロアルケニル基を形成する。）を示し、
   Ｚは水素原子；又はハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、−ＮＨＲ^１１（式中、Ｒ^１１は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す。）、−ＣＯＮＨＲ^１２｛式中、Ｒ^１２は水素原子又は−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^１３（式中、ｍは整数１〜５を示し、Ｒ^１３は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す。）を示す。｝並びに−ＯＲ^１４（式中、Ｒ^１４は炭素数１〜５の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す。）からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基を示すか、
   又はＹ及びＺが隣接する窒素原子とともに一緒になって、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び−ＯＲ^１５（式中、Ｒ^１５は炭素数１〜５の鎖状アルキル基、アミノカルボニルメチル基若しくはベンジル基を示す。）からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数２〜１０の環状アミノ基を形成する。］で表されるシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
2. 式（１）においてＸが酸素原子である請求項１に記載のシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
3. 式（１）においてＹが−ＣＨ_２−である請求項１又は２に記載のシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
4. 式（１）においてＺが水酸基及び炭素数１のヒドロキシアルキル基からなる群より選ばれる一つ以上で置換されてよい、炭素数４〜１０の分岐鎖状又は環状アルキル基である請求項１〜３のいずれかに記載のシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
5. 式（１）においてＺがｔｅｒｔ−ブチル基、（１−ヒドロキシメチル）シクロペンチル基又は（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル）エチル基である請求項１〜３のいずれかに記載のシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
6. 式（１）においてＹが−ＣＲ^５Ｒ^６−（式中、Ｒ^５が水素である。）であり、Ｚが水素原子である請求項１に記載のシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
7. 式（１）においてＹが−ＣＲ^５Ｒ^６−（式中、Ｒ^５が水素であり、Ｒ^６が炭素数３〜６の分岐鎖状又は環状アルキル基である。）であり、Ｚが水素原子である請求項１に記載のシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
8. 式（１）においてＹが−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］−、−ＣＨ［Ｃ（ＣＨ_３）_３］−又は−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３］−であり、Ｚが水素原子である請求項１に記載のシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
9. 請求項１〜８のいずれか１項に記載のシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
10. ジペプチジルペプチダーゼＩＶを阻害することで改善しうる疾患又は状態を予防または治療するための請求項第９に記載の医薬。
11. ジペプチジルペプチダーゼＩＶを阻害することで改善しうる疾患又は状態が糖尿病である請求項１０に記載の医薬。
12. ジペプチジルペプチダーゼＩＶを阻害することで改善しうる疾患又は状態が免疫疾患である請求項１０に記載の医薬。