ES2602826T3 - Derivados aminobutíricos sustituidos como inhibidores de neprilisina - Google Patents

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Gary Mark Coppola
Yuki Iwaki
Rajeshri Ganesh Karki
Toshio Kawanami
Gary Michael Ksander
Muneto Mogi
Robert Sun
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Abstract

Compuesto de fórmula I': o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 es H, alquilo C1-7, hidroxilo, alcoxilo C1-7, halógeno, -SH, -S-alquilo C1-7 o NRaRb; R2 para cada aparición, es independientemente alquilo C1-7, halo, NO2, CN, alcanoilamino C1-7, cicloalquilo C3-7, hidroxilo, alcoxilo C1-7, haloalquilo C1-7, -NRaRb, arilo C6-10, heteroarilo o heterociclilo; en los que Ra y Rb para cada aparición son independientemente H o alquilo C1-7; R3 es A1-C(O)X1; R5 es H, halo, hidroxilo, alcoxilo C1-7, halo, alquilo C1-7 o halo-alquilo C1-7; y X y X1 son independientemente OH, -O-alquilo C1-7, -NRaRb, -NHS(O)2-alquilo C1-7, -NHS(O)2-bencilo u -O-arilo C6-10; en los que el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en arilo C6-10, heteroarilo, heterociclilo, C(O)NH2, C(O)NH-alquilo C1-6 y C(O)N(alquilo C1-6)2; B1 es -C(O)NH- o -NHC(O)-; A1 es un enlace; o A1 es un fenilo o un heteroarilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, halo-alquilo C1-7, hidroxilo, alcoxilo C1-7, halo, -NRaRb, -OCH2CO2H y -OCH2C(O)NH2; o A1 es un cicloalquilo C3-7; A1 es -alquileno C1-4-arilo C6-10-, -alquileno C1-4-heteroarilo- o -alquileno C1-4-heterociclilo-, en la que A1 puede estar en cualquier dirección; y n es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; en donde cada heteroarilo es un anillo aromático monocíclico o bicíclico que comprende 5-10 átomos de anillo seleccionados de átomos de carbono y de 1 a 5 heteroátomos, y cada heterociclilo es un resto monocíclico saturado o parcialmente saturado pero no aromático que comprende 4-7 átomos de anillo seleccionados de átomos de carbono y 1-5 heteroátomos, en donde cada heteroátomo de un heteroarilo o un heterociclilo se selecciona independientemente de O, N y S.

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tolueno, alcoholes, tales como metanol, etanol o 1-o 2-propanol, nitrilos, tales como acetonitrilo, hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno o cloroformo, amidas ácidas, tales como dimetilformamida o dimetil acetamida, bases, tales como bases de nitrógeno heterocíclicas, por ejemplo piridina o N-metilpirrolidin-2-ona, anhídridos de ácidos carboxílicos, tales como anhídridos de ácidos alcanoicos inferiores, por ejemplo anhídrido
5 acético, hidrocarburos lineales o ramificados, cíclicos, tales como ciclohexano, hexano o isopentano, metilciclohexano, o mezclas de esos solventes, por ejemplo soluciones acuosas, a menos que se indique lo contrario en la descripción de los procesos. Tales mezclas de solventes también se pueden usar en la elaboración, por ejemplo, por cromatografía o partición.
Los compuestos, incluyendo sus sales, también se pueden obtener en forma de hidratos, o sus cristales pueden, por 10 ejemplo, incluir el solvente utilizado para la cristalización. Diferentes formas cristalinas pueden estar presentes.
La invención se refiere también a aquellas formas del proceso en las que se utiliza un compuesto obtenible como un intermedio en cualquier etapa del proceso como material de partida y las etapas de proceso restantes se llevan a cabo, o en el que se forma un material de partida bajo las condiciones de reacción o se utiliza en la forma de un derivado, por ejemplo en una forma protegida o en la forma de una sal, o un compuesto obtenible por el
15 procedimiento de acuerdo con la invención se produce bajo las condiciones de proceso y se procesa adicionalmente in situ.
Todos los materiales de partida, bloques de construcción, reactivos, ácidos, bases, agentes deshidratantes, solventes y catalizadores utilizados para sintetizar los compuestos de la presente invención son ya sea comercialmente disponibles o se pueden producir por métodos de síntesis orgánica conocidos para alguien de
20 experiencia habitual en el arte (Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21).
Los compuestos de la invención según una cualquiera de las fórmulas I’ y I a VIA pueden prepararse mediante el procedimiento descrito en las siguientes secciones.
Abreviaturas
ATP: adenosina 5’-trifosfato
AS: Aldosterona sintasa
Alloc: aliloxicarbonilo
BOC: terc-butilcarboxilo
BOP:benzotriazol1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio hexafluorofosfato
BINAP: 2,2’-bis(difenilo phosphino)-1,1 ’-binaftilo racémico
a: ancho
sa: singlete ancho
Ac: Acetilo
Atm: atmosfera
Ac:acuoso
calcd: calculado
Bn: bencilo
Cbz: benciloxicarbonilo
Bu, i-bu and t-Bu: butyl, isobutilo y t-butilo
Pr e i-Pr: propilo e isopropilo
CDI: 1, 1’-carbonildiimidazol
COD: 1,5-ciclooctadieno
DBU: 1,8-diazabiciclo[5,4.0]undec-7-eno
DCC: 1,3-diciclohexilcarbodiimida
DIAD: azodicarboxilato de diisopropilo
DAST: trifluoruro de (dietilamino)azufre
d: doblete dd: doblete de dobletes
DCM: diclorometano
DIEA: dietilisopropilamina
DME: 1,4-dimetoxietano
DMF: N,N-dimetilformamida
DMSO: dimetilsulfóxido
DIPEA: N,N-diisopropiletilamina
DMAP: N,N-dimetilaminopiridina
Dppb: 1,2-bis(difenilfosfino)butano
Dppe: 1,2-bis(difenilfosfino)etano
DAD: detector de red de diodos
DTT: ditiotreitol
DPPA: difenilfosforilazida
EDCI, EDIC: Clorhidrato de N-etil-N’-(3dimetilaminopropil)carbodiimida
EDTA: ácido etilendiaminatetraacético
ESI: ionización por electropulverización
Et y EtOAc: etilo and acetato de etilo
EDC: Clorhidrato de N-Etil-N’-(3dimetilaminopropil)carbodiimida
HATU: O-(7-azobenzotriazol-1-il)-1,1,3,3tetrametiluroniohexafluorofosfato
HOBt: 1-hidroxi-7-azabenzotriazol
HPLC: cromatografía de líquidos de alta resolución
LC y LCEM: cromatografía de líquidos y cromatografía de líquidos y espectrometría de masas
H: Hora(s)
HOAt: 1-hidroxi-7-azabezotriazol
IR: infrarrojo
LDA: diisopropilamida de litio
KHMDS: bis(trimetilsilil)amida potásica
LHMDS: bis(trimetilsilil)amida de litio
LTA: tetraacetato de plomo
NHMDS: bis(trimetilsilil)amida sódica
MeOD: metanol-d4
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EM: espectrometría de masas
m: multiplete
min: minutos
m/z: relación masa-carga
Ms: mesilo
Me: metilo
M y mM: Molar y milimolar
Mg: miligrama
n.d.: no determinado
RMN: resonancia magnética nuclear
ppm: partes por millón
Pr e iPr: propilo e isopropilo
Ph: Fenilo
Pd/C: Paladio sobre carbono
PyBOP: Tripirrolidinofosfoniohexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi
TA: temperatura ambiente
PIDA: yodobenceno-bis(trifluoroacetato)
PIFA: diacetato de yodobenceno
PS: polímero soportado
RP: fase inversa
s: singlete y t: triplete
Ts tosilo
TFA: ácido trifluoroacético
THF: tetrahidrofurano
Tf: triflato
tBu: terc-butilo
TLC: cromatografía de capa fina
Tris·HCl: Clorhidrato de aminotris(hidroximetil)metano
µl, ml y l: microlitro, mililitro y litro
TMS: Trimetilsililo
WSC: carbodiimida soluble em agua (N-Etil-N’-(3dimetilaminopropil)carbodiimida
UV: ultravioleta
Los compuestos de la invención de fórmula II pueden prepararse mediante hidrólisis de productos intermedios A a C en la que X, X1, A1, R1, R2 y n tienen la definición de fórmula I o I’, supra; y P1 y P2 son grupos protectores apropiados seleccionados de, pero no se limitan a, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, metoxibencilo o bencilo.
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Los compuestos de la invención de fórmula III pueden prepararse mediante hidrólisis del producto intermedio D, E o F en la que X, X1, A1, R1, R2 y n tienen la definición de fórmula I o I’, supra; y P1 y P2 pueden ser grupos protectores apropiados seleccionados de, pero no se limitan a, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, metoxibencilo o bencilo.
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en el que R1, R2, X y n son tal como se definieron anteriormente y en el que P3 es un grupo protector seleccionado de, pero no se limita a, terc-butilo, bencilo, trifenilfosfinilo, terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, acetilo o trifluoroacetilo.
5 En la etapa (3a), pueden emplearse los métodos convencionales para la introducción de la parte amina, tal como el uso: o bien tratamiento simultáneo con o tratamiento paso a paso a través de la correspondiente formación de acilazida usando cloruro de tionilo (o CICO2R8), NaN3 (o TMSN3) y R9OH (en los que R8 y R9 son hidrógeno, metilo, etilo, terc-butilo, allilo, bencilo o 4-metoxibencilo); o bien tratamiento simultáneo con o tratamiento paso a paso a través de la correspondiente formación de acilazida con DPPA y R9OH (en el que R9 se define como anteriormente);
10 o métodos convencionales para la conversión en la correspondiente carboxamida seguido por tratamiento con NH3 equivalente y o bien tratamiento simultáneo con o tratamiento paso a paso con LTA o bien reactivos de yodo hipervalente (por ejemplo PIDA, PIFA, Phl(OH)OTs, PhlO) y R9OH (en el que R9 se define como anteriormente); o métodos convencionales para la conversión en la correspondiente carboxamida y o bien tratamiento simultáneo con o tratamiento paso a paso con Br2 y MOH (en el que M se define en el presente documento por ejemplo Na, K, Ba o
15 Ca); o métodos convencionales para la conversión en la correspondiente carboxamida y el tratamiento con MOZ o NaBrO2 (en el que Z se define en el presente documento por ejemplo Cl o A); o métodos convencionales para la conversión en la correspondiente carboxamida y el tratamiento con Pb(OAc)4 y R9OH (en el que R9 se define como anteriormente); o métodos convencionales para la conversión en el correspondiente ácido hidroxámico seguido por el tratamiento con H2NOH o H2NOTMS y el tratamiento con Ac2O, Boc2O, R10COCl, R10SO2Cl, R10PO2Cl (en el que
20 R10 se define en el presente documento por ejemplo Me, Et, tBu o fenilo), cloruro de tionilo, EDCl, DCC, o 1-cloro2,4-dinitrobenceno en presencia o ausencia de una base (por ejemplo piridina, Na2CO3 ac., trietilamina, DIPEA) y el tratamiento con R9OH en presencia de una base (por ejemplo DBU, ZOH, DIPEA) (en el que R9 y Z se definen como anteriormente).
En la etapa (3b), pueden aplicarse métodos convencionales para retirar los grupos protectores P3, tal como hidrólisis
25 básica usando NaOH, KOH, o LiOH, hidrólisis ácida usando TFA o HCl, o hidrogenación usando paladio sobre carbono bajo hidrógeno.
El esquema 4 describe una síntesis alternativa del producto intermedio H o I:
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en el que LG es un grupo saliente seleccionado de, pero no se limita a, Cl, A, I, OMs, OTs o OTf. En la etapa (4a), pueden emplearse métodos convencionales para la homologación Arndt-Eistert. Un ejemplo ilustrativo de esta química se resume en “Enantioselective synthesis de β-amino acids, 2ª Edición”, John Wiley y Sons, Inc., NJ (2005), de manera o bien directa o bien análoga. En la etapa (4b), pueden emplearse métodos convencionales para la alquilación, tal como el uso de R1LG en presencia de una base tal como LDA, NHMDS, LHMDS o KHMDS.
En la etapa (4c), pueden emplearse métodos convencionales para proteger el ácido carboxílico, tal como el uso de TMSCHN2 (para éster metílico), p1LG/base (por ejemplo K2CO3, NaHCO3, Cs2CO3 o K3PO4), cloruro de tionilo (o cloruro de oxalilo)/R9OH, DCC(o EDCl)/ DMAP/R9OH, BOP/R9OK (o R9ONa), (R9O)2CHNMe2, CDI/DBU/ R9OH en los que R9 tiene el mismo significado como definido anteriormente, o isobutileno/H2SO4 (para éster terc-butílico).
En la etapa (4d), pueden aplicarse métodos convencionales para la reacción de acoplamiento Suzuki, tal como el uso de una especie de paladio (o níquel) [por ejemplo Pd(PPH3)4, PdCl2(dppf), Pd(OAc)2/a fosfina (por ejemplo PPH3, dppf, PCy3, P(tBu)3, XPhos), Pd/C, Pd2(dba)3/ a fosfina (por ejemplo PPH3, dppf, PCy3, P(tBu)3, XPhos), Ni(COD)2/a fosfina (o dppe, dppb, PCy3), Ni(dppf)Cl2], una base (por ejemplo KF, CsF, K3PO4, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, NaOH, KOH, NaO-t-Bu, KO-t-Bu), y (R2)n-PhB(OH)2 [o (R2)n-PhBF3K].
En la etapa (4e), pueden aplicarse métodos convencionales para retirar los grupos protectores P3, tal como hidrólisis básica usando NaOH, KOH, o LiOH, hidrólisis ácida usando TFA o HCl, o hidrogenación usando paladio sobre carbono bajo hidrógeno.
Alternativamente, puede prepararse el producto intermedio H o I siguiendo las rutas sintéticas resumidas en Tetrahedron Letters, 2008, Vol. 49, n.º 33, pág. 4977-4980 de manera o bien directa o bien análoga y convirtiendo el ácido borónico obtenido en un bifenilo sustituido mediante métodos resumidos en Organic Letters, 2002, vol. 4, n.º 22, pág. 3803 -3805.
Alternativamente, puede prepararse el producto intermedio H o I siguiendo las rutas sintéticas resumidas en Tetrahedron: Asymmetry, 2006, vol. 17, n.º 2, pág. 205-209 de manera o bien directa o bien análoga.
Alternativamente, puede prepararse el producto intermedio H o I mediante métodos de la reacción de Mannich. Los ejemplos ilustrativos de esta química se resumen en “Enantioselective synthesis de β-amino acids, 2ª Edición”, John Wiley y Sons, Inc., NJ (2005), de manera o bien directa o bien análoga.
Alternativamente, puede prepararse el producto intermedio H o I mediante adición de enolato. Los ejemplos ilustrativos de esta química se resumen en “Enantioselective synthesis de β-amino acids, 2ª Edición”, John Wiley y Sons, Inc., NJ (2005), de manera o bien directa o bien análoga.
Alternativamente, puede prepararse el producto intermedio H o I mediante métodos de reacción de aza-Michael. Los ejemplos ilustrativos de esta química se resumen en “Enantioselective synthesis de β-amino acids, 2ª Edición”, John Wiley y Sons, Inc., NJ (2005), de manera o bien directa o bien análoga.
Alternativamente, puede prepararse el producto intermedio H o I siguiendo la ruta sintética resumida en Synlett, 2006, n.º 4, pág. 539-542, de manera o bien directa o bien análoga.
La síntesis de los productos intermedios J, K y l también se describe en la solicitud de patente US 61/324938 que se presentó el 16 de abril, 2010e.
La invención incluye además cualquier variante de los presentes procesos, en los que un producto intermedio obtenible en cualquier etapa del mismo se utiliza como material de partida y las etapas restantes se llevan a cabo, o en las que se forman los materiales de partida in situ en las condiciones de reacción, o en el que los componentes de reacción se utilizan en la forma de sus sales o antípodas ópticamente puros.
Los compuestos de la invención y los intermedios también se pueden convertir unos en otros 5 de acuerdo con métodos generalmente conocidos per se.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. La composición farmacéutica se puede formular para rutas particulares de administración tales como administración oral, administración parenteral, y administración rectal, etc. Además, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden preparar en una forma sólida incluyendo cápsulas, comprimidos, píldoras, gránulos, polvos o supositorios, o en una forma líquida, incluyendo soluciones, suspensiones o emulsiones. Las composiciones farmacéuticas pueden someterse a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener diluyentes convencionales inertes, agentes lubricantes, o agentes reguladores,
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así como adyuvantes, tales como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes y soluciones reguladoras, etc.
Normalmente, las composiciones farmacéuticas son comprimidos y cápsulas de gelatina que comprenden el ingrediente activo junto con
a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina;
b) lubricantes, por ejemplo, sílica, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio y/o polietilenglicol; para comprimidos también
c) aglutinantes, por ejemplo, silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o polivinilpirrolidona; si se desea
d) desintegrantes, por ejemplo, almidones, agar, ácido algínico o su sal sódica, o mezclas efervescentes; y/o
e) absorbentes, colorantes, sabores y edulcorantes.
Los comprimidos pueden ser ya sea recubrimiento con película o con recubrimiento entérico de acuerdo con métodos conocidos en la técnica.
Las composiciones apropiadas para administración oral incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de la invención en forma de comprimidos, comprimidos para deshacer en la boca, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas a uso oral se preparan de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar preparaciones de buen gusto farmacéuticamente y agradables al paladar. Los comprimidos contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son apropiados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes son, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato cálcico, carbonato sódico, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; granulación y agentes disgregantes, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido algínico; agentes de unión, por ejemplo, almidón, gelatina o acacia; y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos son sin recubrir o recubiertos mediante técnicas conocidas para retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar así una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material de retardo temporal tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para uso oral se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo está mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Ciertas composiciones inyectables son soluciones o suspensiones acuosas isotónicas, y los supositorios se preparan ventajosamente a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Dichas composiciones se pueden esterilizar y/o contener adyuvantes, tales como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica y/o soluciones reguladoras. Además, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con métodos convencionales de mezcla, granulación o revestimiento, respectivamente, y contienen aproximadamente 0,1-75%, o contienen aproximadamente 1 -50%, del ingrediente activo.
Las composiciones apropiadas para aplicación transdérmica incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de la invención con portador. Los portadores incluyen solventes farmacológicamente aceptables absorbibles para ayudar al paso a través de la piel del huésped. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos están en la forma de un vendaje que comprende un miembro de respaldo, un depósito que contiene el compuesto opcionalmente con portadores, opcionalmente una velocidad que controla la barrera para entregar el compuesto de la piel 5 del huésped a una velocidad controlada y predeterminada durante un prolongado período de tiempo, y medios para asegurar el dispositivo a la piel.
Las composiciones apropiadas para aplicación tópica, por ejemplo, a la piel y ojos, incluyen soluciones acuosas, suspensiones, ungüentos, cremas, geles o formulaciones pulverizables, por ejemplo, para la administración por 10 aerosol o similares. Tales sistemas de administración tópica serán especialmente apropiados para la aplicación dérmica. Ellos son así particularmente apropiados para uso en formulaciones tópicas, incluyendo cosméticos, formulaciones bien conocidas en la técnica. Este tipo puede contener solubilizantes, estabilizantes, agentes potenciadores de la tonicidad, soluciones reguladoras y conservantes.
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En una realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las fórmulas I’ y I a VIA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y otro(s) agente(s) terapéutico(s). Opcionalmente, la composición farmacéutica puede comprender un excipiente farmacéuticamente aceptable, como se describió anteriormente.
En una realización, la invención proporciona un kit que comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de acuerdo con cualquiera de las fórmulas I’ y I a VIA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, el kit comprende medios para retener por separado dichas composiciones, tales como un envase, botella dividida o paquete de aluminio dividido. Un ejemplo de dicho kit es un envase blíster, por lo general como se usa para el envasado de comprimidos, cápsulas y similares.
El kit de la invención se puede usar para administrar diferentes formas de dosificación, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones separadas en diferentes intervalos de dosificación, o para valorar las composiciones separadas entre sí. Para ayudar al cumplimiento, el kit de la invención comprende por lo general las instrucciones para la administración.
En las terapias de combinación de la invención, el compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el otro agente terapéutico puede ser fabricado y/o formulado por los mismos o diferentes fabricantes. Por otra parte, el compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el otro terapéutico pueden ser reunidos en una terapia de combinación: (i) antes de la liberación del producto de combinación para los médicos (por ejemplo, en el caso de un kit que comprende el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico); (ii) por los mismos médicos (o bajo la dirección del médico) poco antes de la administración; (iii) en el propio paciente, por ejemplo, durante la administración secuencial del compuesto de la invención y el otro agente terapéutico.
De acuerdo con lo anterior, la invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las fórmulas I a VIA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad o condición asociada con la actividad de endopeptidasa neutra EC 3.4. 24.11, en donde el medicamento se prepara para la administración con otro agente terapéutico. La invención también proporciona el uso de otro agente terapéutico en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad o condición asociada con la actividad de endopeptidasa neutra EC 3.4. 24.11, en donde el medicamento se prepara para la administración con un compuesto de acuerdo con cualquiera de las fórmulas I’ y I a VIA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención también proporciona un compuesto de acuerdo con cualquiera de las fórmulas I’ y I a VIA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método de tratamiento de una enfermedad o condición asociada con la actividad de endopeptidasa neutra EC 3.4. 24.11, en donde el compuesto de acuerdo con cualquiera de las fórmulas I’ y I a VIA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se prepara para la administración con otro agente terapéutico. La invención también proporciona otro agente terapéutico para uso en un método de tratamiento de una enfermedad o condición asociada con la endopeptidasa neutra EC 3.4. 24.11, en donde el otro agente terapéutico se prepara para la administración con un compuesto de acuerdo con cualquiera de las fórmulas I’ y I a VIA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención también proporciona un compuesto de acuerdo con cualquiera de las fórmulas I’ y I a VIA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en 3 un método de tratamiento de una enfermedad o condición asociada con la endopeptidasa neutra EC 3.4. 24.11, en donde el compuesto de acuerdo con cualquiera de las fórmulas I’ y I a VIA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra con otro agente terapéutico. La invención también proporciona otro agente terapéutico para uso en un método de tratamiento de una enfermedad
o condición asociada con la actividad de endopeptidasa neutra EC 3.4. 24.11, en donde el otro agente terapéutico se administra con un compuesto de acuerdo 5 con cualquiera de las fórmulas I’ y I a VIA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención también proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las fórmulas I’ y I a VIA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad o condición asociada con la actividad de endopeptidasa neutra EC 3.4. 24.11, en donde el paciente tiene previamente 10 (por ejemplo, dentro de las 24 horas) ha sido tratado con otro agente terapéutico. La invención también proporciona el uso de otro agente terapéutico en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad o condición asociada con la actividad de endopeptidasa neutra EC 3.4. 24.11, en donde el paciente se ha tratado previamente (por ejemplo, dentro de las 24 horas) con un compuesto de acuerdo con cualquiera de las fórmulas I’ y I a VIA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención también proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las fórmulas I’ y I a VIA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad o condición asociada con la actividad de endopeptidasa neutra EC 3.4. 24.11, en donde el paciente tiene previamente (por ejemplo, dentro de las 24 horas) ha sido tratado con otro agente terapéutico. La invención también proporciona el uso de otro agente terapéutico en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad o condición asociada con la actividad de endopeptidasa neutra EC 3.4. 24.11, en donde el paciente se ha tratado previamente
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El inhibidor de aldosterona sintasa no esteroideos más preferido es el (+)-enantiómero del clorhidrato de fadrozol (las Patentes de los Estados Unidos 4617307 y 4889861) de fórmula
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o, si es apropiado, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un antagonista de la aldosterona esteroidal preferido es la eplerenona (cf. EP 122232 A) de la fórmula
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o espironolactona; o, en cada caso, si apropiado, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los inhibidores de aldosterona sintasa útiles en dicha combinación son compuestos y análogos genérica y específicamente revelados, por ejemplo, en US2007/0049616, en particular en las reivindicaciones del compuesto y los productos finales de los ejemplos de trabajo. inhibidores de la sintasa de aldosterona preferido apropiados para uso en la presente invención incluyen, sin limitación 4-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-3-metilbenzonitrilo; (4-metoxibencil)metilamida del ácido 5-(2-cloro-4-cianofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-carboxílico; 4’fluoro-6-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-imidazo[1,5-a]azepin-5-il)bifenil-3-carbonitrilo; butil éster del ácido 5-(4-Ciano-2metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-carboxílico; 4-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-2metoxibenzonitrilo; 4-fluorobencil éster del ácido 5-(2-cloro-4-cianofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5carboxílico; éster metílico del ácido 5-(4-ciano-2-trifluorometoxifenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5carboxílico; 2-isopropoxiester etílico del ácido 5-(4-Ciano-2-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5carboxílico; 4-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-2-metilbenzonitrilo; 4-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5il)-3-fluorobenzonitrilo; 4-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-2-metoxibenzonitrilo; 3-Fluoro-4-(7-metileno-6,7dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)benzonitrilo; cis-3-Fluoro-4-[7-(4-fluoro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5a]piridin-5-il]benzonitrilo; 4’-Fluoro-6-(9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-imidazo[1,5-a]azepin-5-il)bifenil-3-carbonitrilo; 4’Fluoro-6-(9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-imidazo[1,5-a]azepin-5-il)bifenil-3-carbonitrilo o en cada caso, el enantiómero(R) o (S) del mismo; o si es apropiado, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El término inhibidores de aldosterona sintasa también incluyen los compuestos y análogos revelados en WO2008/076860, WO2008/076336, WO2008/076862, WO2008/027284, WO2004/046145, WO2004/014914, WO2001/076574. Además, inhibidores de la sintasa de aldosterona también incluyen los compuestos y análogos revelados en las Solicitudes de las Patentes de los Estados Unidos US2007/0225232, US2007/0208035, US2008/0318978, US2008/0076794, US2009/0012068, US20090048241 y en las solicitudes PCT WO2006/005726, WO2006/128853, 8 WO2006128851, WO2006/128852, WO2007065942, WO2007/116099, WO2007/116908, WO2008/119744 y en la Solicitud de la Patente Europea EP 1886695. Los inhibidores de la aldosterona sintasa preferidos apropiados para su uso en la presente invención incluyen, sin limitación 8-(4-fluorofenil)-5,6-dihidro-8Himidazo [5,1-c1 [1, 41oxazina; 4-(5,6-dihidro-8H-imidazo [5,1-c] [1, 4] oxazin-8-il)-2-fluorobenzonitrilo; 4-(5,6-dihidro8H-imidazo [5,1-c] [1, 4] oxazin-8-il)-2,6-difluorobenzonitrilo; 4-(5,6-dihidro-8H-imidazo [5,1-c] [1, 4] oxazin-8-il)-2metoxibenzonitrilo; 5 3-(5,6-dihidro-8H-imidazo [5,1-c] [1, 4] oxazin-8-il) benzonitrilo; 4-(5,6-Dihidro-8H-imidazo [5,1-c] [1, 4] oxazin-8-il) ftalonitrilo; 4-(8-(4-cianofenil)-5,6-dihidro-8H-imidazo [5,1-c] [1, 4] oxazin-8-il) benzonitrilo; 4-(5,6-dihidro-8Himidazo [5,1-c] [1, 4] oxazin-8-il) benzonitrilo; 4-(5,6-dihidro-8H-imidazo [5,1-c] [1, 4] oxazin-8-il) naftaleno-1-carbonitrilo; 8-[4-(1 H-tetrazol-5-il) fenil1-5,6-dihidro-8H-imidazo [5,1-c] [1, 4] oxazina como desarrollado por 10 Speedel o en cada caso, el enantiómero (R) o (S) del mismo; o si es apropiado, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
35
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1,47 minutos (condición B); EM (m+1) = 536,42; 1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 0,90 -0,94 (m, 3 H) 1,31 -1,40 (m, 2 H) 1,56 -1,63 (m, 2 H) 2,39 -2,42 (m, 2 H) 2,48 -2,62 (m, 4 H) 2,84 (A de ABX, Jab = 13,6 Hz, Jax = 8,1 Hz, 1 H) 2,97 (B de ABX, Jab = 13,6 Hz, Jbx = 6,6 Hz, 1 H) 4,07 (t, J = 6,7 Hz, 2 H) 4,48 -4,56 (m, 1 H) 5,12 (A de AB, J = 12,1 Hz, 1 H) 5,18 (B de AB, J = 12,1 Hz, 1 H) 6,27 (a d, J = 7,7 Hz, 1 H) 7,20 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) 7,29 7,39 (m, 7 H) 7,42 -7,47 (m, 3 H) 7,54 -7,55 (m, 1 H).
Se preparan los siguientes compuestos usando el procedimiento similar tal como se describe en el ejemplo de referencia B:
N.º de
Producto Material de partida Condición HPLC-RT EM
ejemplo
(condición)
(M+1)
Ejemplo 1-2
imagen36 imagen37 1.42 min. (B) 452.2
EDCI, HOAt,
4-((R)-1-(bifenil-4-il)-4-etoxi-
DIPEA, DMF,
4-oxobutan-2-
RT
ilcarbamoil)ciclohexanocarb
oxilato de (1S,4s)-metillo
Ejemplo 1-3
imagen38 imagen39 imagen40 1,42 min. (B) 452,3
(4-((R)-1-(bifenil-4-il)-4
etoxi-4-oxobutan-2
ilcarbamoil)ciclohexanocarb
oxilato de 1 R,4r)-metilo
Ejemplo
imagen41
0,80 min.
590,3
1-4
(B)
EDCI, HOAt,
2-(3-(1-(3’-chlorobifenil-4-il)4-etoxi-4-oxobutan-2-
DIPEA, TH F, RT
ilamino)-3-oxopropil)1Hbenzo[d]imidazol-1carboxilato de (R)-terc-butilo
Ejemplo 1-2: 1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) ppm 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3 H) 1,53 -2,20 (m, 9 H) 2,46 -2,57
10 (m, 3 H) 2,86 (A de ABX, Jab = 13,6 Hz, Jax = 7,8 Hz, 1 H) 2,98 (B de ABX, Jab = 13,6 Hz, Jbx = 6,6 Hz, 1 H) 3,65 (s, 3 H) 4,11 -4,23 (m, 2 H) 4,47 -4,55 (m, 1 H) 6,23 (a d, J = 8,6 Hz, 1 H) 7,24 -7,26 (m, 2 H) 7,31 -7,35 (m, 1 H) 7,41 -7,45 (m, 2 H) 7,51 -7,59 (m, 4 H).
Ejemplo 1-3: 1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) 1,36 -1,51 (m, 4 H) 1,84 -1,94 (m, 2 H) 1,98 -2,06 (m, 3 H) 2,24 -2,32 (m, 1 H) 2,50 (A de ABX, Jab = 16,2 Hz, Jax = 5,3 Hz, 1 H) 2,53 (B de ABX,
15 Jab = 16,2 Hz, Jbx = 5,1 Hz, 1 H) 2,86 (A de ABX, Jab = 13,6 Hz, Jax = 7,8 Hz, 1 H) 2,98 (B de ABX, Jab = 13,6 Hz, Jbx = 6,6 Hz, 1 H) 3,66 (s, 3 H) 4,11 -4,23 (m, 2 H) 4,46 -4,55 (m, 1 H) 6,19 (a d, J = 8,8 Hz, 1 H) 7,24 -7,26 (m, 2 H) 7,31 -7,36 (m, 1 H) 7,41 -7,45 (m, 2 H) 7,51 -7,58 (m, 4 H).
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5
10
15
20
25
30
Ejemplo 1-4: 1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1,26 (t, J =7,2Hz, 3 H) 1,67 (s, 9 H)2,46 -2,57 (m,2 H) 2,74 -2,96 (m, 4 H) 3,41 -3,45 (m, 2 H) 4,09 -4,17 (m, 2 H)4,50 -4,59 (m, 1 H) 6,95 (a d,J = 8,6 Hz, 1 H) 7,18 (d, J = 8,1 Hz, 2 H)7,27-7,42 (m,7 H) 7,51(t,J = 1,8 Hz, 1 H) 7,61 -7,65 (m, 1 H)7,86-7,93 (m, 1 H).
Ejemplo 1-5: Síntesis de sal de ácido trifluoroacético de (S)-1-(2-((R)-1-(bifenil-4-il)-4-etoxi-4-oxobutan-2ilamino)-2-oxoetil)pirrolidin-2-carboxilato de bencilo
imagen42
A una disolución de (S)-1-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)pirrolidin-2-carboxilato de bencilo (200 mg, 0,626 mmol) y trietilsilano (0,250 ml, 1,565 mmol) en DCM (3 ml), se le añade TFA (0,965 ml, 12,52 mmol) a temperatura ambiente. Tras la agitación durante 24 horas, se concentra la reacción proporcionando producto en bruto.
A una suspensión del producto en bruto, clorhidrato de (R)-3-amino-4-(bifenil-4-il)butanoato de etilo (266 mg, 0,832 mmol), se le añade WSC.HCl (0,180 g, 0,939 mmol) y HOAt (128 mg, 0,939 mmol) en DMF (4 ml), DIPEA (0,328 ml, 1,878 mmol). Tras la agitación durante 4 horas, se diluye la reacción con H2O y EtOAc. Se extraen los productos con EtOAc, se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran. Se somete el producto en bruto dos veces a cromatografía en columna (heptano/EtOAc = de 100:0 a 0:100). Entonces, se purifica el producto obtenido mediante HPLC preparativa usando un gradiente de MeCN al 20% /agua (TFA al 0,1%) a MeCN al 100% proporcionando sal del ácido trifluoroacético de (S)-1-(2-((R)-1-(bifenil-4-il)-4-etoxi-4-oxobutan-2ilamino)-2-oxoetil)pirrolidin-2-carboxilato de bencilo (28,5 mg) como un sólido amarillo pálido; Tiempo de retención de HPLC = 1,84 minutos (condición D); EM (m+1) = 529,3; 1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1,25 -1,28 (m, 3 H) 1,74 -1,85 (m, 2 H) 1,91 -1,98 (m, 1 H) 2,09 -2,19 (m, 1 H) 2,35 -2,41 (m, 1 H) 2,46 (A de ABX, Jab = 15,7 Hz, Jax = 6,6 Hz, 1 H) 2,59 (B de ABX, Jab = 13,7 Hz, Jbx = 5,7 Hz, 1 H) 2,78 -2,83 (m, 1 H) 2,86 (A de ABX, Jab = 13,8 Hz, Jax = 8,1 Hz, 1 H) 2,99 (B de ABX, Jab = 13,7 Hz, Jbx = 6,4 Hz, 1 H) 3,08 (A de AB, J = 16,5 Hz, 1 H) 3,35 (B de AB, J = 16,5 Hz, 1 H) 3,41 (dd, J = 9,1 y 5,1 Hz, 1 H) 4,11 -4,20 (m, 2 H) 4,46 -4,55 (m, 1 H) 5,10 (A de AB,J = 12,4 Hz, 1 H) 5,13 (B de AB, J = 12,4 Hz, 1 H) 7,26 -7,27 (m, 2 H) 7,31 -7,38 (m, 6 H) 7,40 -7,44 (m, 2 H) 7,49 7,56 (m, 4 H)7,74 (a d, J = 8,6Hz, 1 H).
Ejemplo 1-6: Síntesis de ácido 4-(bifenil-4-il)-3-(1-(carboximetil)ciclopentanocarboxamido)butanoico
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A 4-(bifenil-4-il)-3-(terc-butoxicarbonilamino)butanoato de terc-butilo (110 mg, 0,267 mmol), se le añade una disolución de HCl 4 M en 1,4-dioxano (0,668 ml, 2,67 mmol). Tras la agitación durante 1 h, se concentra la mezcla de reacción proporcionando clorhidrato del éster terc-butílico del ácido 3-amino-4-bifenil-4-il-butírico en bruto.
A continuación, a una disolución de EDCI (51,2 mg, 0,267 mmol),1-hidroxi-7-azabenzotriazol (36,4 mg, 0,267 mmol) y mezcla 6:1 de ácido 1-(2-(benciloxi)-2-oxoetil)ciclopentanocarboxílico y ácido 2-(1(benciloxicarbonil)ciclopentil)acético (65,6 mg, 0,214 mmol) en DMF (1 ml), que se agita durante 1,5 horas en avance, se le añaden clorhidrato del éster terc-butílico del ácido 3-amino-4-bifenil-4-ilbutírico en bruto y DIPEA (0,093 ml, 0,535 mmol). Tras la agitación durante 2,5 horas, se diluye la mezcla de reacción con H2O, y se extraen
40
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N.º de ejemplo
Producto Material de partida Condición de hidrólisis HPLC-RT (condición) EM (M+1)
Ejemplo 3-1
Ácido 6-((R)-1-Bifenil-4-ilmetil-2-carboxi-etilcarbamoil)-pirimidin-4-carboxílico Ejemplo 1-1 NaOH ac.,THF, MeOH,TA 0,80 min. (B) 406,0
Ejemplo 3-2
Sal del ácido trifluoroacético del ácido (S)-1-(2-((R)-1-(bifenil-4-il)-3-carboxipropan-2ilamino)-2-oxoetil)pirrolidin-2-carboxílico Ejemplo 1-5 NaOH ac.,THF, MeOH, TA 1,20 min. (A) 411,2
Ejemplo 3-3
Ácido (1S,4s)-4-((R)-1-(bifenil-4-il)-3-carboxipropan-2-ilcarbamoil)ciclohexanecarboxílico Ejemplo 1-2 NaOH ac.,THF, MeOH,TA 0.82 min. (B) 410,1
N.º de ejemplo
Producto Material de partida Condición de hidrólisis HPLC-RT (condición) EM (M+1)
Ejemplo 3-4
Ácido (1R,4r)-4-((R)-1-(bifenil-4-il)-3-carboxipropan-2-ilcarbamoil)ciclohexanocarboxílico Ejemplo 1-3 NaOH ac., THF, MeOH, RT 0,61 min. (B) 410,1
imagen47
imagen48
N.º de ejemplo
Producto Material de partida Condición de hidrólisis HPLC-RT (condición) EM (M+1)
Ejemplo 4-1
Ácido 6-[(R)-2-carboxi-1-(3’-cloro-bifenil-4-ilmetil)-etilcarbamoil]-pirimidin-4carboxílico imagen49 NaOH ac., EtOH, ta 1,34 min. (C) 440,2
Ejemplo 4-2
Ácido 5-[(R)-2-carboxi-1-(3’-cloro-bifenil-4-ilmetil)-etilcarbamoil]-1H-pirazol-3carboxílico imagen50 NaOH ac., EtOH, 50°C 1,09 min. (C) 428,2
Ejemplo 4-3
Ácido 5-[(R)-2-carboxi-1-(3’-cloro-bifenil-4-ilmetil)-etilcarbamoil]-furan-2-carboxílico imagen51 NaOH ac., EtOH, 50°C 1,08 min. (C) 428,2
N.º de ejemplo
Producto Material de partida Condición de hidrólisis HPLC-RT (condición) EM (M+1)
Ejemplo 4-4
Ácido 2-[(R)-2-carboxi-1-(3’-cloro-bifenil-4-ilmetil)-etilcarbamoil]-isonicotínico imagen52 NaOH ac.,EtOH, ta 1,04 min. (C) 439,3
Ejemplo 4-5
Ácido 4-[(R)-2-carboxi-1-(3’-cloro-bifenil-4-ilmetil)-etilcarbamoil]-piridin-2-carboxílico imagen53 NaOH ac.,EtOH, ta 1,03 min. (C) 439,2
Ejemplo 4-6
Ácido 2-[(R)-2-carboxi-1-(3’-cloro-bifenil-4-ilmetil)-etilcarbamoil]-pirimidin-4carboxílico imagen54 NaOH ac.,EtOH, ta 0,89 min. (C) 440,1
N.º de ejemplo
Producto Material de partida Condición de hidrólisis HPLC-RT (condición) EM (M+1)
Ejemplo 4-7
Ácido 5-[(R)-2-carboxi-1-(3’-cloro-bifenil-4-ilmetil)-etilcarbamoil]-1H-pirrol-2-carboxílico imagen55 NaOH ac.,EtOH, ta 1,09 min. (C) 427,3
Ejemplo 4-8
Ácido (R)-4-(3’-cloro-bifenil-4-il)-3-(oxalil-amino)-butírico imagen56 NaOH ac.,EtOH, ta 0,9 min. (C) 362,1
Ejemplo 4-9
Ácido 5-[(R)-2-carboxi-1-(3’-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-etilcarbamoil]-1H-pirazol-3carboxílico imagen57 NaOH ac.,EtOH, 50°C 0,96 min. (C) 412,1
N.º de ejemplo
Producto Material de partida Condición de hidrólisis HPLC-RT (condición) EM (M+1)
Ejemplo 4-10
Ácido 6-[(R)-2-carboxi-1-(3’-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-etilcarbamoil]-pirimidin-4carboxílico imagen58 NaOH ac.,EtOH, ta 0,97 min. (C) 424,4
Ejemplo 4-11
Ácido 6-[(R)-2-carboxi-1-(2’-metoxi-bifenil-4-ilmetil)-etilcarbamoil]-pirimidin-4carboxílico imagen59 NaOH ac., EtOH, ta 1,22 min. (C) 436,2
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A (R)-4-(4-bromofenil-4-il)-3-(terc-butoxicarbonilamino)butanoato de etilo (2,02 g, 5,23 mmol) se le añade una disolución de HCl 4 M en 1,4-dioxano (13,1 ml, 52,3 mmol) a temperatura ambiente. Tras la agitación durante 1 hora, se concentra la mezcla de reacción a presión reducida proporcionando clorhidrato del éter etílico del ácido (R)-3amino-4-bromofenil-4-il-butírico. A una disolución de clorhidrato del éter etílico del ácido (R)-3-amino-4-bromofenil-4il-butírico se le añade anhídrido succínico (0,707 g, 7,06 mmol) y DIPEA (2,06 ml, 11,8 mmol) en diclorometano (20 ml) y se deja que se agite durante 4 horas. Se extingue la reacción con HCl 0,1 M acuoso. Se extraen los productos con etilo acetato y se lavan con salmuera. Se seca la fase orgánica sobre Na2SO4 se filtra, y se concentra a presión reducida proporcionando ácido (R)-4-(1-(4-bromofenil)-4-etoxi-4-oxobutan-2-ilamino)-4-oxobutanoico (2,26 g). A una disolución del residuo obtenido (2,26 g) en tolueno (25 ml) y MeOH (25 ml), TMSCHN2 en hexanos (5,85 ml, 11,70 mmol) se le añade paso a paso a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se deja que la mezcla de reacción se agite durante 1,5 hora, entonces se extingue con AcOH (0,5 ml; 8,78 mmol), y se agita la disolución durante 10 minutos. Se concentra la disolución, y se purifica el residuo obtenido mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre 40 g de gel de sílice (eluyente: heptano/EtOAc = de 100:0 a 0:100) proporcionando (R)-4-(4bromofenil)-3-(4-metoxi-4-oxobutanamido)butanoato de etilo (1,92 g). Tiempo de retención de HPLC = 1,04 minutos (condición B); EM (ES+) = 400 (m+1), 402,0 (m+3; 100%); 1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1,28 (t, J=7,2 Hz, 3 H) 2,40 -2,53 (m, 4 H) 2,60 -2,64 (m, 2 H) 2,79 (A de ABX, Jab = 13,7 Hz, Jax = 7,85 Hz, 1 H) 2,90 (B de ABX, Jab = 13,7 Hz, Jbx = 6,65 Hz, 1 H) 3,68 (s, 3 H) 4,10 -4,22 (m, 2 H) 4,39 -4,47 (m, 1 H) 6,29 (a d, J = 8,6 Hz, 1 H) 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 7,40 -7,42(m,2 H).
Producto intermedio 2: (R)-4-(bifenil-4-il)-3-(terc-butoxicarbonilamino)butanoato de etilo
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Se deja que una mezcla de (R)-4-(4-bromofenil)-3-(terc-butoxicarbonilamino)butanoato de etilo (1,5 g, 3,88 mmol), ácido fenilborónico (0,710 g, 5,82 mmol), Pd(PH3P)4 (0,449 g, 0,388 mmol) y Na2CO3 acuoso (3,88 ml, 7,77 mmol) en tolueno (25 ml) se agite a 95ºC bajo nitrógeno durante 14 horas. Se enfría la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se extingue con salmuera. Se extrae la mezcla dos veces con acetato de etilo, y se lava la fase orgánica combinada con salmuera, se seca sobre Na2SO4, se filtra, y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo obtenido mediante cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice (heptano/EtOAc = de
100:0 a 50:50) proporcionando (R)-4-(bifenil-4-il)-3-(tertbutoxicarbonilamino)butanoato de etilo (1,30 g); Tiempo de retención de HPLC = 1,61 minutos (condición B); EM (ES+) = 328,0 (mtBu+ 2); 284,1 (m-Boc+2; 100%); 1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δppm 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3 H) 2,48 (A de ABX, Jab = 16,1 Hz, Jax = 5,9 Hz, 1 H) 2,53 (B de ABX, Jab = 16,0 Hz, Jbx = 5,3 Hz, 1 H) 2,83 -3,00 (m, 2 H) 4,14 -4,19 (m, 3 H) 5,06 (a s) 7,26 -7,27 (m, 2 H) 7,31-7,35 (m, 2 H) 7,43 (t, J = 7,6 Hz, 2H) 7,52 -7,58 (m, 4 H).
Se preparan los siguientes productos intermedios usando el procedimiento similar tal como se describe para el producto intermedio 2:
55
N.º del producto intermedio
Producto Condición HPLC-RT (condición) EM (ES+; 100%)
Producto intermedio 2-2
(R)-3-(terc-butoxicarbonilami no)-4-(3’fluorobifenil-4-il)butanoato de etilo Pd(PPH3)4, ácido 3fluorobencenoborónico, Na2CO3 2 M ac., tolueno, 95ºC 1,61 min. (B) 302,1 (m-BOC+2)
Producto intermedio 2-3
(R)-3-(tertbutoxicarbonilamino)-4-(5’cloro-2’-metoxibifenil-4-il)butanoato de etilo Complejo PdCl2(dppf).CH2Cl2, ácido 5-cloro-2metoxifenilborónico, Na2CO3 2 M ac., tolueno, 95ºC 1,58 min. (B) 348,1 (m-BOC+2)
Producto intermedio 2-4
(R)-3-(tertbutoxicarbonilamino)-4-(5’fluoro-2’-metoxibifenil-4-il)butanoato de etilo Complejo PdCl2(dppf).CH2Cl2, ácido 5-fluoro-2metoxifenilborónico, Na2CO3 2M ac., tolueno, 95ºC 1,42 min. (B) 332,2 (m-BOC+2)
Producto intermedio 2-5
(R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-(2’cloro-5’-fluorobifenil-4-il)butanoato de etilo Pd(PPH3)4, ácido 2cloro-5fluorofenilborónico, Na2CO3 2 M ac., tolueno, 95ºC 1,49 min. (B) 336,1 (m-BOC+2)
56
N.º del producto intermedio
Producto Condición HPLC-RT (condición) EM (ES+; 100%)
Producto intermedio 2-6
(R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-(5’cloro-2’-fluorobifenil-4-il)butanoato de etilo Pd(PPH3)4, ácido 5cloro-2fluorofenilborónico, Na2CO3 2 M ac., DME, 95ºC 1,47 min. (B) 336,1 (m-BOC+2)
Producto intermedio 3: Ácido (R)-4-(1-(bifenil-4-il)-4-terc-butoxi-4-oxobutan-2-ilamino)-4-oxobutanoico
imagen65
A (R)-4-(bifenil-4-il)-3-(terc-butoxicarbonilamino)butanoato de terc-butilo (26,4 mg, 0,064 mmol) se le añade HCl 4 M
5 en 1,4-dioxano (0,321 ml, 1,283 mmol) a temperatura ambiente. Se agita la mezcla de reacción durante 45 minutos y se concentra a presión reducida. A una disolución del residuo obtenido en diclorometano (0,4 ml) se le añade anhídrido succínico (7,70 mg, 0,077 mmol) y DIPEA (0,013 ml, 0,077 mmol). Se deja que la mezcla de reacción se agite a temperatura ambiente durante 14 horas y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo obtenido mediante RPHPLC (SunFire C-18, H2O (TFA al 0,1%)/CH3CN) proporcionando ácido (R)-4-(1-(bifenil-4-il)-4-terc
10 butoxi-4-oxobutan-2-ilamino)-4-oxobutanoico (9,5 mg). Tiempo de retención de HPLC = 1,70 minutos (condición A); EM (ES+) = 412,1 (m+1); 356,0 (m-tBu+2; 100%); 1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1,48 (s, 9 H) 2,36 2,51 (m, 4 H) 2,64 -2,67 (m, 2 H) 2,87 (A de ABX, Jab = 13,5 Hz, Jax = 5,7 Hz, 1 H), 2,97 (Jab = 13,5 Hz, Jbx = 6,2 Hz, 1 H) 7,24-7,26 (m, 2 H) 7,31-7,35 (m, 1 H) 7,43 (t, J = 7,75 Hz, 2 H) 7,53(d, J = 8,0 Hz, 2H) 7,57 (d, J = 7,6 HZ, 2 H).
15 Se preparan los siguientes productos intermedios usando el procedimiento similar tal como se describe en el producto intermedio 3:
57
imagen66
imagen67
N.º del producto intermedio
Producto Condición HPLC-RT (condición) EM (ES+; 100%)
Producto intermedio 5-2
(R)-4-(4-Bromofenil)-3-(terc-butoxicarbonilamino)butanoato de bencilo BnBr, NaHCO3, DMF, TA 1,56 min. (B) 348 (m- BOC+2)
Producto intermedio 5-3
Éster propílico del ácido (R)-4-(4-bromo-fenil)-3-terc-butoxicarbonilamino-butírico Yoduro de n-propilo, NaHCO3, DMF, TA 1,47 min. (B) 400 (m+1)
Producto intermedio 5-4
Éster butílico del ácido (R)-4-(4-bromofenil)-3-terc-butoxicarbonilamino-butírico Yoduro de n-butilo, NaHCO3, DMF, TA 1,55 min. (B) 414 (m+1)
N.º del producto intermedio
Producto Condición HPLC-RT (condición) EM (ES+; 100%)
Producto intermedio 5-5
Éster 5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilmetílico del ácido (R)-4-(4-bromo-fenil)-3-tercbutoxicarbonilamino-butírico K2CO3, DMF, TA 1,28 min. (B) 470 (m+1)
Producto intermedio 5-6
Éster dimetilcarbamoil-metílico del ácido (R)-4-(4-bromo-fenil)-3-terc-butoxicarbonilaminobutírico K2CO3, DMF, TA 1,65 min. (B) 444 (m+1)
Producto intermedio 5-7
Éster 2-morfolin-4-il-etílico del ácido (R)-4-(4-bromo-fenil)-3-terc-butoxicarbonilamino-butírico K2CO3, DMF, TA 1,19 min. (B) 471 (m+1)
imagen68
N.º del producto intermedi o
Producto Material de partida Condición HPLC-RT (condición ) EM (ES+; 100% )
Producto intermedi o 7-2
Éster terc-butílico del ácido (R)-3-bifenil-4-ilmetil-N-tercbutoxicarbonilmetilsuccinámico imagen69 WSC.HCl, HOAt, DIPEA, DMF, ta 1,64 min. (B) 454,1
Producto intermedi o 7-3
Éster terc-butílico del ácido (R)-3-bifenil-4-ilmetil-N-(3carb oxi-propil)-succinámico imagen70 WSC.HCl, HOAt, DIPEA, DMF, ta 1,71 min. (A) 426,1
Producto intermedio 8: Éster etílico del ácido (R)-3-[(1-bencil-1H-tetrazole-5-carbonil)-amino]-4-bifenil-4-il-butírico y éster etílico del ácido (R)-3-[(2-bencil-2H-tetrazole-5-carbonil)-amino]-4-bifenil-4-il-butírico
imagen71
5 Se trata (R)-4-(bifenil-4-il)-3-(terc-butoxicarbonilamino)butanoato de etilo (117 mg, 0,305 mmol) con disolución de dioxano HCl 4 M (2 ml). Tras la agitación durante 0,5 hora, se concentra la mezcla de reacción a presión reducida. A una disolución del residuo obtenido y Et3N (0,106 ml, 0,763 mmol) en DCM (3 ml) se le añade cloruro de bencil-Htetrazol-5-carbonilo (mezcla de isómeros 1 y 2-bencilo, 82 mg, 0,366 mmol, preparado según J.Med.Chem. 1986, 29, 538-549). Tras la agitación durante 10 minutos, se añaden Et3N (0,106 ml, 0,763 mmol) y el cloruro de ácido (82 mg,
10 0,366 mmol). Tras la agitación durante 0,5 hora, se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo, se lava con H2O y salmuera, se seca sobre Na2SO4, y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice proporcionando éster etílico del ácido (R)-3-[(1-bencil-1H-tetrazol-5carbonil)-amino]-4-bifenil-4-il-butírico y éster etílico del ácido (R)-3-[(2-bencil-2H-tetrazol-5-carbonil)-amino]-4-bifenil4-il-butírico. Tiempo de retención de HPLC = 1,51 minutos (condición D); EM = 470,0 (m+1); 1H-RMN (400 MHz,
15 CDCl3) δppm 1,27 (t, J=7,07, 7,07Hz, 3H), 2,57-2,70 (m, 2H), 3,00 (dd, J=7,58, 13,77Hz, 1H), 3,12 (dd, J=6,57, 13,77Hz, 1H), 4,12-4,23 (m, 2H), 4,71-4,80 (m, 1H), 5,80 (s, 2H), 7,27-7,45 (m, 9H), 7,52 (d, J=8,34Hz, 2H), 7,56 (d, J=8,46Hz, 2H), 7,75 (d, J=7,33Hz, 1 H).
Producto intermedio 9: Éster etílico del ácido (R)-4-bifenil-4-il-3-{3-[1-(2-ciano-etil)-1H-tetrazol-5-il]-propionilamino}butírico
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7,43 (t, J=7,58 Hz, 2 H) 7,53 (d, J= 8,1 Hz, 2 H) 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 2 H).
Producto intermedio 11: Síntesis de (R)-4-((S)-4-bencil-2-oxooxazolidin-3-il)-3-(bifenil-4-ilmetil)-4-oxobutanoato de terc-butilo
imagen73
Se enfría una disolución con agitación de (S)-4-bencil-3-(3-(bifenil-4-il)propanoil)oxazolidin-2-ona (producto intermedio 12: 5,01 g, 13,00 mmol) en THF (180 ml) hasta -73,8ºC, y se añade disolución de THF 1 M de hexametildisililamida de sodio (14,30 ml, 14,30 mmol) durante 5 minutos. Tras 30 minutos, se añade gota a gota una disolución de bromoacetato de terc-butilo (2,495 ml, 16,90 mmol) en THF (20 ml) durante 5 minutos. Se agita la disolución a -74ºC durante 1 hora, y se extingue la reacción con NH4Cl acuoso saturado (100 ml), y se calienta hasta temperatura ambiente. Se elimina el sólido precipitado mediante filtración y se lava con acetato de etilo (50 ml). Se separa la fase orgánica, se lava con salmuera, se seca sobre MgSO4, y se concentra a presión reducida. Se suspende el residuo obtenido en MeOH (70 ml) y entonces se filtra para recoger el sólido (5,9 g) como una mezcla del producto deseado y el material de partida. Se purifica la mezcla mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre 120 g de gel de sílice (heptano/EtOAc = de 90:10 a 50:50) proporcionando (R)-4-((S)-4-bencil-2-oxooxazolidin3-il)-3-(bifenil-4-ilmetil)-4-oxobutanoato de terc-butilo (2,40 g, 37%). Tiempo de retención de HPLC = 1,74 minutos (condición B); EM = 499,4 (m+); 443,4 (m-tBu+1; 100%); 1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δppm 1,41 (s, 9 H) 2,42 (dd, J=16,67, 4,04 Hz, 1 H) 2,71 (ddd, J=16,55, 13,26, 9,60 Hz, 2 H) 2,87 (dd, J=16,93, 10,86 Hz, 1 H) 3,04 (dd, J=13,14, 6,32 Hz, 1 H) 3,32 (dd, J=13,39, 3,03 Hz, 1 H) 3,92 (t, J=8,34 Hz, 1 H) 4,07 (dd, J=8,97, 2,15 Hz, 1 H) 4,48 -4,58 (m, 2 H) 7,20 -7,30 (m, 3 H) 7,30 -7,36 (m, 5 H) 7,42 (t, J=7,58 Hz, 2 H) 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 2H) 7,56 (d, J = 7,8 Hz, 2H).
Producto intermedio 12: (S)-4-bencil-3-(3-(bifenil-4-il)propanoil)oxazolidin-2-ona
imagen74
A una disolución 1,6 M de n-BuLi en hexano (12,1 ml, 19,3 mmol) se le añade gota a gota una disolución de (S)-(-)4-bencil-2-oxazolidinona (3,26 g, 18,4 mmol) en THF seco (80 ml) a -71,6ºC bajo nitrógeno a lo largo de 10 minutos. Se calienta la disolución hasta -60,5ºC mientras la adición, y se deja que se agite durante 1 hora en baño de nieve carbónica/MeOH. Se añade gota a gota cloruro de 3-(bifenil-4-il)propanoílo (producto intermedio 13: 5,46 g, 22,31 mmol) en THF seco (20 ml) at -72ºC a lo largo de 5 minutos. Se calienta la disolución hasta -56,5ºC mientras la adición. Tras la agitación 10 minutos en la misma temperatura, se deja que la mezcla de reacción se caliente hasta temperatura ambiente y se continúa la agitación durante 3 horas. Se filtra la mezcla de reacción, y se lava el precipitado recogido con 20 ml (10 ml x2) de MeOH y luego con 150 ml de H2O proporcionando el producto deseado (4,26 g). Se extraen los productos en las aguas madres con acetato de etilo, se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran, y se concentran a presión reducida. Se suspende el residuo obtenido en 80 ml de MeOH, y se filtra la suspensión y se lava con 20 ml de MeOH (1,79 g). Se mezclan las dos fracciones proporcionando (S)-4bencil-3-(3-(bifenil-4-il)propanoil)oxazolidin-2-ona (6,05 g, 85% en 2 etapas). Tiempo de retención = 1,77 minutos (condición A); EM (m+1) = 387,3; 1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δppm 2,77 (dd, J=13,39, 9,35 Hz, 1 H) 2,99 -3,15 (m, 2 H) 3,20 -3,43 (m, 3 H) 4,09 -4,24 (m, 2 H), 4,68 (dddd, J=9,76, 6,73, 3,47, 3,28 Hz, 1 H) 7,18 (d, J=7,07 Hz, 2 H) 7,23 -7,37 (m, 6 H) 7,42 (t, J=7,58 Hz, 2 H) 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 2 H).
Producto intermedio 13: Cloruro de 3-(bifenil-4-il)propanoílo
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imagen75
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N.º del producto intermedio
Producto Material de partida Condición HPLC-RT (condición) EM (M+1)
Producto intermedio 16-2
Clorhidrato de (R)-3-amino-4-(bifenil-4-il)butanoato de etilo Producto intermedio 1 HCl 4 M/1,4-dioxano 0,89 min. (B) 284,1
Producto intermedio 16-3
Clorhidrato de (R)-3-amino-4-(3’-fluorobifenil-4-il)butanoato de etilo Producto intermedio 2-2 HCl 4 M/1,4-dioxano 0,94 min. (B) 302,1
Producto intermedio 16-4
Clorhidrato de (R)-3-amino-4-(5’-cloro-2’-metoxibifenil-4-il)butanoato de etilo Producto intermedio 2-3 HCl 4 M/1,4-dioxano 0,94 min. (B) 348,2
Producto intermedio 16-5
Clorhidrato de (R)-3-amino-4-(5’-fluoro-2’-metoxibifenil-4-il)butanoato de etilo Producto intermedio 2-4 HCl 4 M/1,4-dioxano 1,38 min. (A) 332,2
Producto intermedio 16-6
Clorhidrato de (R)-3-amino-4-(2’-cloro-5’-fluorobifenil-4-il)butanoato de etilo Producto intermedio 2-5 HCl 4 M/1,4-dioxano 0,93 min. (B) 336,1
Producto intermedio 16-7
(R)-3-amino-4-(3’-clorobifenil-4-il)butanoato de bencilo Producto intermedio 17-2 HCl 4 M/1,4-dioxano 1,20 min. (B) 380,2
Producto intermedio 16-8
(R)-3-amino-4-(5’-cloro-2’-fluorobifenil-4-il)butanoato de etilo Producto intermedio 2-6 HCl 4 M/1,4-dioxano 0,88 min. (B) 336,1
imagen77
N.º del producto intermedio
Producto Condición HPLC-RT (condición) EM (ES+; 100%)
Producto intermedio 17-2
(R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-(3’clorobifenil-4-il)butanoato de bencilo Pd(PPH3)4, ácido 3clorofenilboronic, Na2CO3 2 M ac., tolueno, 95ºC 1,74 min. (B) 380,2 (m-BOC+2)
Producto intermedio 17-3
Éster propílico del ácido (R)-3-tercbutoxicarbonilamino-4-(3’-cloro-bifenil-4il)-butírico Pd(PPH3)4, ácido 3clorofenilborónico, Na2CO3 2 M ac., tolueno, 95ºC 1,66 min. (B) 432 (m+1)
Producto intermedio 17-4
Éster butílico del ácido (R)-3-tercbutoxicarbonilamino-4-(3’-cloro-bifenil-4il)-butírico Pd(PPH3)4, ácido 3clorofenilborónico, Na2CO3 2 M ac., tolueno, 95ºC 1,73 min. (B) 446 (m+1)
Producto intermedio 17-5
Éster 5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4ilmetílico del ácido (R)-3-tercbutoxicarbonilamino-4-(3’-cloro-bifenil-4il)-butírico Pd(OAc)2, diciclohexil-(2’,6’dimetoxi-bifenil-2il)-fosfano, ácido 3clorofenilborónico, K3PO4, tolueno, 95ºC 1,53 min. (B) 502 (m+1)
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Producto intermedio 17-6
Éster dimetilcarbamoil-metílico del ácido (R)-3-terc-butoxicarbonilamino-4-(3’cloro-bifenil-4-il)-butírico Pd(PPH3)4, ácido 3clorofenilborónico, K3PO4, DMF, 95ºC 1,51 min. (B) 475 (m+1)
Producto intermedio 17-7
Éster 2-morfolin-4-il-etílico del ácido (R)3-terc-butoxicarbonilamino-4-(3’-clorobifenil-4-il)-butírico Pd(PPH3)4, ácido 3clorofenilborónico, K3PO4, DMF, 95ºC 1,51 min. (B) 503 (m+1)
Producto intermedio 17-2: (R)-3-(terc-Butoxicarbonilamino)-4-(3’-clorobifenil-4-il)butanoato de bencilo
imagen78
Se deja que una suspensión de proporcionar (R)-4-(4-bromofenil)-3-(terc-butoxicarbonilamino)butanoato de bencilo
5 (2,00 g, 4,46 mmol), ácido 3-clorofenilborónico (1,046 g, 6,69 mmol), Pd(PPH3)4 (0,515 g, 0,446 mmol) y Na2CO3 ac (4,46 ml, 8,92 mmol) en tolueno (30 ml) se agite bajo nitrógeno a 95ºC durante 19 h. Se enfría la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, y se diluye con salmuera y EtOAc. Se extraen los productos dos veces con EtOAc, se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran, y se concentran. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre 90 g de gel de sílice (eluyente: heptano/EtOAc = de 100:0 a 65:35)
10 proporcionando (R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-(3’-clorobifenil-4-il)butanoato de bencilo (1,03 g); Tiempo de retención de HPLC = 1,74 minutos (condición B); EM (ES+) = 380,2 (m-BOC+2; 100%); 1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1,40 (s, 9 H) 2,52 (A de ABX, Jab = 15,9 Hz, Jax = 5,8 Hz, 1 H) 2,58 (B de ABX, Jab = 15,9 Hz, Jbx = 5,6 Hz, 1 H) 2,81 -2,98 (m, 2 H) 4,19 (a s, 1 H) 5,07 (brd, 1 H) 5,12 (A de AB, J = 12,3 Hz, 1 H) 5,17 (A de AB,J = 12,3 Hz, 1 H)7,20 -7,22 (m, 2 H)7,28-7,39 (m, 7 H)7,42-7,47 (m, 3 H) 7,53 -7,54 (m, 1 H).
15 Producto intermedio 18: Síntesis de (S)-1-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)pirrolidin-2-carboxilato de bencilo
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Ejemplo
Producto Reactivo HPLC-RT (condición) EM (M+1)
Ejemplo 532
imagen93 imagen94 1,22 min. (condición B) 496
Ejemplo 533
imagen95 imagen96 1,33 min. (condición B) 544
Ejemplo 534
imagen97 NH4Cl 1,17 min. (condición B) 389
Producto intermedio 54-1: Éster etílico del ácido (R)-3-[2-(terc-butoxicarbonil-etoxicarbonilmetil-amino)propionilamino]-4-(3’-clorobifenil-4-il)-butírico
imagen98
5 A una suspensión de sal de TFA del ácido 2-(terc-butoxicarbonil-etoxicarbonilmetil-amino)-propiónico (197 mg, 0,714 mmol) en THF (10 ml) a temperatura ambiente se le añade EDCI (219 mg, 1,142 mmol) y HOBT (164 mg, 1,071 mmol). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 10 min y entonces se añade una disolución de éster etílico del ácido (R)-3-amino-4-(3’-cloro-bifenil-4-il)-butírico (202 mg, 0,571 mmol) en THF y TEA (0,199 ml, 1,428 mmol). Se agita la mezcla a temperatura ambiente. Fase inversa HPLC [ACN-H2O del 30 al 90% (TFA al
10 0,1%) a lo largo de 10 min mediante columna de fenilo X-Bridge] proporciona el compuesto del título (290 mg, rendimiento del 71%). LCMS (condición B): 575 (M+1); tiempo de retención = 1,52 min.
Producto intermedio 54-2: Ácido 2-(terc-butoxicarbonil-etoxicarbonilmetil-amino)-propiónico
88
imagen99

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
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HR (1) HRP20141050T1 (es)
IL (1) IL216367A0 (es)
JO (1) JO2962B1 (es)
MA (1) MA33636B1 (es)
ME (1) ME01923B (es)
MX (1) MX2011012628A (es)
MY (1) MY156270A (es)
NZ (1) NZ596304A (es)
PE (1) PE20120330A1 (es)
PL (1) PL2435409T3 (es)
PT (1) PT2435409E (es)
RS (1) RS53664B1 (es)
SG (1) SG176009A1 (es)
SI (1) SI2435409T1 (es)
SM (1) SMT201400175B (es)
TW (1) TWI445530B (es)
UY (1) UY32662A (es)
WO (1) WO2010136493A1 (es)
ZA (1) ZA201108222B (es)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5466759B2 (ja) 2009-05-28 2014-04-09 ノバルティス アーゲー ネプリライシン阻害剤としての置換アミノ酪酸誘導体
CN103896796B (zh) 2009-05-28 2016-04-27 诺华股份有限公司 作为脑啡肽酶抑制剂的取代的氨基丙酸衍生物
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
TWI532725B (zh) 2010-01-26 2016-05-11 賽諾菲阿凡提斯公司 經氧取代之３－雜芳醯基胺基－丙酸衍生物及其作為藥物之用途
WO2011092284A1 (en) * 2010-01-29 2011-08-04 Euroscreen S.A. Novel amino acid derivatives and their use as gpr43 receptor modulators
US8877815B2 (en) * 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
US8993631B2 (en) 2010-11-16 2015-03-31 Novartis Ag Method of treating contrast-induced nephropathy
US8673974B2 (en) * 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
US8586536B2 (en) * 2010-12-15 2013-11-19 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
AU2011343903B2 (en) 2010-12-15 2016-06-30 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Neprilysin inhibitors
AR085013A1 (es) * 2011-01-26 2013-08-07 Sanofi Aventis Derivados de acido 3-heteroaroilamino-propionico sustituidos y su uso como sustancias farmaceuticas
RU2604522C2 (ru) 2011-02-17 2016-12-10 ТЕРЕВАНС БАЙОФАРМА Ар энд Ди АйПи,ЭлЭлСи Замещенные аминомасляные производные в качестве ингибиторов неприлизина
US8449890B2 (en) 2011-02-17 2013-05-28 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
ES2642883T3 (es) 2011-05-31 2017-11-20 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Inhibidores de neprilisina
EP2714660B1 (en) 2011-05-31 2018-09-26 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Neprilysin inhibitors
US8513244B2 (en) 2011-05-31 2013-08-20 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
JP6263469B2 (ja) 2011-07-15 2018-01-17 ノバルティス アーゲー アザ二環式ジ−アリールエーテルの塩およびその製造方法またはその前駆体の製造方法
AU2012288843B2 (en) * 2011-07-26 2016-08-04 Sanofi Substituted 3 - (thiazole - 4 - carbonyl) - or 3 - (thiazole - 2 - carbonyl) aminopropionic acid derivatives and their use as pharmaceuticals
EP3037417B1 (en) 2011-07-26 2019-05-22 Sanofi 3-heteroaroylamino-propionic acid derivatives and their use as pharmaceuticals
CA2850987C (en) * 2011-10-17 2019-10-15 Biotheryx, Inc. Substituted biaryl alkyl amides
TWI560172B (en) 2011-11-02 2016-12-01 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Neprilysin inhibitors
WO2013113720A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
WO2013113776A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
WO2013113788A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
JP2015511940A (ja) 2012-02-03 2015-04-23 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピアＢａｓｆ Ｓｅ 殺菌性ピリミジン化合物
EP2809659A1 (en) 2012-02-03 2014-12-10 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
WO2013113773A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
WO2013113716A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
TWI562986B (en) 2012-02-15 2016-12-21 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Process for preparing 4-amino-5-biphenyl-4-yl-2-hydroxymethyl-2-methyl-pentanoic acid compounds
TW201336839A (zh) 2012-02-15 2013-09-16 Theravance Inc （２ｓ，４ｒ）－５－聯苯－４－基－２－羥甲基－２－甲基－４－［（１ｈ－［１，２，３］***－４－羰基）－胺基］－戊酸５－甲基－２－酮基－［１，３］二氧雜環戊烯－４－基甲酯之結晶型
ES2609810T3 (es) * 2012-05-31 2017-04-24 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Inhibidores de neprilisina donadores de óxido nítrico
CN104470521B (zh) 2012-06-08 2017-04-12 施万生物制药研发Ip有限责任公司 脑啡肽酶抑制剂
MX356260B (es) 2012-06-08 2018-05-21 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Inhibidores de la neprilisina.
LT2882716T (lt) * 2012-08-08 2017-02-10 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Neprilizino inhibitoriai
WO2014053533A1 (en) * 2012-10-05 2014-04-10 Sanofi Use of substituted 3-heteroaroylamino-propionic acid derivatives as pharmaceuticals for prevention/treatment of atrial fibrillation
UY35144A (es) 2012-11-20 2014-06-30 Novartis Ag Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca
NZ710574A (en) * 2013-02-14 2017-11-24 Novartis Ag Substituted bisphenyl butanoic phosphonic acid derivatives as nep (neutral endopeptidase) inhibitors
AU2014216417B2 (en) * 2013-02-14 2016-05-12 Novartis Ag Substituted bisphenyl butanoic acid derivatives as NEP inhibitors with improved in vivo efficacy
SI2964616T1 (sl) 2013-03-05 2017-08-31 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Zaviralci neprilizina
EA201690278A1 (ru) 2013-07-25 2016-06-30 Новартис Аг Циклические полипептиды для лечения сердечной недостаточности
CA2918077A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Novartis Ag Bioconjugates of synthetic apelin polypeptides
AP2016009080A0 (en) * 2013-09-17 2016-03-31 Vectus Biosystems Pty Ltd Compositions for the treatment of hypertension and/or fibrosis
US9815796B2 (en) 2013-12-23 2017-11-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrimidone carboxamide compounds as PDE2 inhibitors
AU2015211041B2 (en) 2014-01-30 2018-11-08 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc 5-biphenyl-4-heteroarylcarbonylamino-pentanoic acid derivatives as neprilysin inhibitors
KR20160113291A (ko) 2014-01-30 2016-09-28 세라밴스 바이오파마 알앤디 아이피, 엘엘씨 네프리리신 저해제
WO2015189862A1 (en) * 2014-06-10 2015-12-17 Council Of Scientific & Industrial Research Chiral amines, a process for preparation and use thereof
CN107074744B (zh) * 2014-12-03 2019-06-18 上海翰森生物医药科技有限公司 Nep抑制剂结晶型游离酸、钙盐多晶型及其制备方法和应用
MA41580A (fr) 2015-01-23 2017-11-29 Novartis Ag Conjugués d'acides gras de l'apeline synthétique présentant une demi-vie améliorée
CN104557600B (zh) * 2015-01-26 2016-05-04 苏州明锐医药科技有限公司 沙库比曲的制备方法
AU2016219362B2 (en) 2015-02-11 2019-11-14 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc (2S,4R)-5-(5'-chloro-2'-fluorobiphenyl-4-yl)-4-(ethoxyoxalylamino)-2-hydroxymethyl-2-methylpentanoic acid as neprilysin inhibitor
TW201632493A (zh) * 2015-02-13 2016-09-16 諾華公司 新穎方法
EP3259255B1 (en) * 2015-02-19 2020-10-21 Theravance Biopharma R&D IP, LLC (2r,4r)-5-(5'-chloro-2'-fluorobiphenyl-4-yl)-2-hydroxy-4-[(5-methyloxazole-2-carbonyl)amino]pentanoic acid
CA2982436C (en) * 2015-03-13 2023-09-12 Indiana University Research And Technology Corporation Targeting cgmp-related phosphodiesterases to reduce cyst formation in cystic kidney disease, and related materials and methods
WO2016145614A1 (en) 2015-03-17 2016-09-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolyl pyrimidinone compounds as pde2 inhibitors
WO2016154081A1 (en) 2015-03-26 2016-09-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolyl pyrimidinone compounds as pde2 inhibitors
US10195201B2 (en) 2015-05-05 2019-02-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl-pyrimidinone compounds as PDE2 inhibitors
WO2016183741A1 (en) 2015-05-15 2016-11-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrimidinone amide compounds as pde2 inhibitors
WO2016191935A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Merck Sharp & Dohme Corp. 6-alkyl dihydropyrazolopyrimidinone compounds as pde2 inhibitors
WO2016192083A1 (en) 2015-06-04 2016-12-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Dihydropyrazolopyrimidinone compounds as pde2 inhibitors
WO2016209749A1 (en) 2015-06-25 2016-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo/imidazolo bicyclic compounds as pde2 inhibitors
WO2017000276A1 (en) 2015-07-01 2017-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic heterocyclic compounds as pde2 inhibitors
WO2017000277A1 (en) 2015-07-01 2017-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted triazolo bicycliccompounds as pde2 inhibitors
AR107165A1 (es) 2015-12-23 2018-03-28 Chiesi Farm Spa Inhibidores de quinasa
SG11201807591VA (en) 2016-03-08 2018-10-30 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Crystalline(2s,4r)-5-(5'-chloro-2'-fluoro-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(ethoxymethyl)-4-(3-hydroxyisoxazole-5-carboxamido)-2-methylpentanoic acid and uses thereof
CN106831473B (zh) * 2017-02-22 2019-07-16 江西瑞雅药业有限公司 3-酰胺基-4-(2’-烷氧基-4-联苯基)丁酸衍生物及其制备方法、药物组合物
FR3072379B1 (fr) * 2017-10-18 2020-08-07 Pharmasynthese Nouveaux derives de la strombine et leur utilisation en cosmetique
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos
WO2019154665A1 (en) * 2018-02-07 2019-08-15 Basf Se New pyridine carboxamides
UY38485A (es) 2018-11-27 2020-06-30 Novartis Ag Compuestos tetrámeros cíclicos como inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (pcsk9), método de tratamiento, uso y su preparación
US20230089867A1 (en) 2018-11-27 2023-03-23 Novartis Ag Cyclic pentamer compounds as proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) inhibitors for the treatment of metabolic disorder
EP3887388A1 (en) 2018-11-27 2021-10-06 Novartis AG Cyclic peptides as proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) inhibitors for the treatment of metabolic disorders
WO2023084449A1 (en) 2021-11-12 2023-05-19 Novartis Ag Diaminocyclopentylpyridine derivatives for the treatment of a disease or disorder
CN115806501A (zh) * 2022-12-13 2023-03-17 中国药科大学 N-草酰-d-苯丙氨酸类化合物及其酯类前药、制法、药物组合物和应用

Family Cites Families (140)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR227636A1 (es) * 1978-11-25 1982-11-30 Nippon Kayaku Kk Procedimiento para producir acido treo-3-amino-2-hidroxibutanoil aminoacetico intermediarios para prepararlo y procedimiento para preparar los intermediarios
DE2951135A1 (de) 1979-12-19 1981-06-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung
GB2074571B (en) 1980-04-11 1984-02-15 Wellcome Found Alpha-benzyl-substituted amides
PT72878B (en) 1980-04-24 1983-03-29 Merck & Co Inc Process for preparing mannich-base hydroxamic acid pro-drugs for the improved delivery of non-steroidal anti-inflammatory agents
US4610816A (en) * 1980-12-18 1986-09-09 Schering Corporation Substituted dipeptides as inhibitors of enkephalinases
US4721726A (en) * 1980-12-18 1988-01-26 Schering Corporation Substituted dipeptides as inhibitors of enkephalinases
JPS5865260A (ja) 1981-10-13 1983-04-18 Microbial Chem Res Found ３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フエニル酪酸誘導体および医薬組成物
FR2518088B1 (fr) * 1981-12-16 1987-11-27 Roques Bernard Nouveaux derives d'aminoacides, et leur application therapeutique
EP0103077B1 (en) 1982-06-17 1988-05-18 Schering Corporation Substituted dipeptides, methods for their production, pharmaceutical compositions containing them, method for making such pharmaceutical compositions
US4889861A (en) 1982-12-21 1989-12-26 Ciba-Geigy Corp. Substituted imidazo[1,5-a]pyridine derivatives and other substituted bicyclic derivatives and their use as aromatase inhibitors
US4617307A (en) 1984-06-20 1986-10-14 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors
IE56605B1 (en) 1983-01-28 1991-10-09 Schering Corp Phosphorous containing amide compounds,pharmaceutical compositions containing them,and processes for their preparation
FI77669C (fi) 1983-04-13 1989-04-10 Ciba Geigy Ag 20-spiroxaner och analoger, som innehaoller en oeppen ring e, foerfarande foer deras framstaellning samt dessa innehaollande farmaceutiska preparat.
EP0136883B1 (en) 1983-10-03 1987-11-25 E.R. Squibb & Sons, Inc. Enkephalinase inhibitors
CN1008092B (zh) * 1983-10-03 1990-05-23 E·R·斯奎布父子公司 脑啡肽酶抑制剂的制备方法
DE3347565A1 (de) 1983-12-30 1985-07-11 Thomae Gmbh Dr K Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
JPS60248659A (ja) * 1984-05-25 1985-12-09 Microbial Chem Res Found ３−〔ｎ−（メルカプトアシル）〕アミノ−４−アリ−ル酪酸誘導体及びそれを有効成分とする鎮痛剤
JPS6354321A (ja) 1985-03-27 1988-03-08 Ajinomoto Co Inc 血糖降下剤
US4743587A (en) 1985-09-10 1988-05-10 G. D. Searle & Co. Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
FR2597865B1 (fr) 1986-04-29 1990-11-09 Roussel Uclaf Nouveaux derives d'un acide benzyl alkyl carboxylique substitue par un radical 4-pyridinyl aminocarbonyle, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US5120712A (en) 1986-05-05 1992-06-09 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
US5118666A (en) 1986-05-05 1992-06-02 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
FR2605004B1 (fr) 1986-09-25 1989-01-13 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives d'amino-acides, leur procede de preparation et composition pharmaceutiques les contenant
KR880007441A (ko) * 1986-12-11 1988-08-27 알렌 제이.스피겔 스피로-치환된 글루타르아미드 이뇨제
FR2609289B1 (fr) 1987-01-06 1991-03-29 Bellon Labor Sa Roger Nouveaux composes a activite d'inhibiteurs de collagenase, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composes
CA1337400C (en) 1987-06-08 1995-10-24 Norma G. Delaney Inhibitors of neutral endopeptidase
EP0429537A4 (en) 1988-08-18 1991-08-21 California Biotechnology, Inc. Atrial natriuretic peptide clearance inhibitors
FR2651229B1 (fr) 1989-08-24 1991-12-13 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux derives d'amino-acides, leur procede de preparation et leur application therapeutique.
AU7168091A (en) 1989-12-22 1991-07-24 Schering Corporation Mercaptocycloacyl aminoacid endopeptidase inhibitors
DE69129226T2 (de) 1990-01-24 1998-07-30 Douglas I Buckley Glp-1-analoga verwendbar in der diabetesbehandlung
US5449682A (en) * 1990-02-13 1995-09-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted benzyl element
US5223516A (en) * 1990-03-22 1993-06-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3,3,3-trifluoro-2-mercaptomethyl-N-tetrazolyl substituted propanamides and method of using same
US5200426A (en) * 1990-08-14 1993-04-06 Board Of Regents, The University Of Texas Inhibitors of neutral endopeptidase/CALLA as chemotherapeutic agents
JPH04149166A (ja) * 1990-10-12 1992-05-22 Nippon Kayaku Co Ltd 新規ケト酸アミド誘導体
CA2058797A1 (en) * 1991-02-01 1992-08-02 Michael John Broadhurst Amino acid derivatives
AU654331B2 (en) 1991-03-30 1994-11-03 Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. Succinic acid compounds
US5294632A (en) * 1991-05-01 1994-03-15 Ciba-Geigy Corporation Phosphono/biaryl substituted dipetide derivatives
RU2086544C1 (ru) 1991-06-13 1997-08-10 Хоффманн-Ля Рош АГ Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина
SG43036A1 (en) 1991-06-21 1997-10-17 Thomae Gmbh Dr K (S) (+) -2-ethoxy-4-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl- 1-buthyl]aminocarbony methyl] - benzoic a cid
GB9114006D0 (en) 1991-06-28 1991-08-14 Fujisawa Pharmaceutical Co New propionamide derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
ATE149483T1 (de) 1991-07-30 1997-03-15 Ajinomoto Kk Kristalle von n-(trans-4- isopropylcyclohexylcarbonyl)-d-phenylalanin und verfahren zu ihrer herstellung
EP0533130A1 (de) 1991-09-19 1993-03-24 Hoechst Aktiengesellschaft 2-Hydroxymethylpyridine, die entsprechenden Pyridin-N-oxide und ihre Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung
CA2078759C (en) 1991-09-27 2003-09-16 Alan M. Warshawsky Novel carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
US5273990A (en) * 1992-09-03 1993-12-28 Ciba-Geigy Corporation Phosphono substituted tetrazole derivatives
US5250522A (en) * 1992-10-09 1993-10-05 Ciba-Geigy Corporation Phosphono/biaryl substituted amino acid derivatives
WO1993011782A1 (en) 1991-12-19 1993-06-24 Southwest Foundation For Biomedical Research Cetp inhibitor polypeptide, antibodies against the synthetic polypeptide and prophylactic and therapeutic anti-atherosclerosis treatments
US5217996A (en) * 1992-01-22 1993-06-08 Ciba-Geigy Corporation Biaryl substituted 4-amino-butyric acid amides
JPH06234630A (ja) 1992-12-17 1994-08-23 Tanabe Seiyaku Co Ltd 中性メタロエンドペプチダーゼ阻害剤
WO1994020457A1 (en) 1993-03-02 1994-09-15 G.D. Searle & Co. N-acyl beta amino acid derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
IL111785A0 (en) 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
JP3576193B2 (ja) 1993-12-03 2004-10-13 第一製薬株式会社 ビフェニルメチル置換バレリルアミド誘導体
US5705483A (en) 1993-12-09 1998-01-06 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods
US5517996A (en) * 1994-04-21 1996-05-21 Hitachi Medical Corporation Ultrasonic diagnostic apparatus
IT1270261B (it) 1994-06-21 1997-04-29 Zambon Spa Derivati peptidici ad attivita' inibitrice delle metallopeptidasi
US5512549A (en) 1994-10-18 1996-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use
ES2145929T3 (es) * 1994-11-04 2000-07-16 Santen Pharmaceutical Co Ltd Nuevo derivado de 1,3-dialquil-urea que tiene un grupo hidroxilo.
DE69528197T2 (de) * 1994-12-14 2003-06-05 Santen Pharmaceutical Co Ltd Neue 1,3-dialkylharnstoff-derivate
TW313568B (es) 1994-12-20 1997-08-21 Hoffmann La Roche
FR2729668A1 (fr) * 1995-01-23 1996-07-26 Adir Nouveaux derives de mercaptoalcanoyldipeptides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5550119A (en) * 1995-03-02 1996-08-27 Ciba-Geigy Corporation Phosphono substituted tetrazole derivatives as ECE inhibitors
US5710171A (en) * 1995-05-24 1998-01-20 Merck & Co., Inc. Bisphenyl inhibitors of farnesyl-protein transferase
DE122010000020I1 (de) 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
GB9609794D0 (en) * 1996-05-10 1996-07-17 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
IL118657A0 (en) 1996-06-14 1996-10-16 Arad Dorit Inhibitors for picornavirus proteases
AU4159197A (en) 1996-09-04 1998-03-26 Warner-Lambert Company Biphenyl butyric acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
FR2755135B1 (fr) 1996-10-25 2002-12-27 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux derives d'(alpha-aminophosphino)peptides, leur procede de preparation et les compositions qui les contiennent
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
CA2291762A1 (en) 1997-05-29 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Biarylalkanoic acids as cell adhesion inhibitors
HRP980443A2 (en) * 1997-08-18 1999-10-31 Carl P. Decicco Novel inhibitors of aggrecanase and matrix metalloproteinases for the treatment of arthritis
WO1999026923A1 (en) 1997-11-20 1999-06-03 Merck & Co., Inc. Para-aminomethylaryl carboxamide derivatives
AU1463499A (en) 1997-11-21 1999-06-15 Merck & Co., Inc. Substituted pyrrole derivatives as cell adhesion inhibitors
EP1034164B1 (en) 1997-11-24 2004-05-19 Merck & Co., Inc. Substituted beta-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors
MY153569A (en) 1998-01-20 2015-02-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion
US6169103B1 (en) * 1998-03-03 2001-01-02 Warner-Lambert Fluorine-substituted biphenyl butyric acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
US6197786B1 (en) 1998-09-17 2001-03-06 Pfizer Inc 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
GT199900147A (es) 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
JP4070357B2 (ja) 1999-06-03 2008-04-02 花王株式会社 皮膚外用剤
GB2354440A (en) 1999-07-20 2001-03-28 Merck & Co Inc Aryl amides as cell adhesion inhibitors
US6723752B2 (en) 1999-09-23 2004-04-20 Pharmacia Corporation (R)-chiral halogenated substituted n-benzyl-n-phenyl aminoalcohol compounds useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
US6509330B2 (en) * 2000-02-17 2003-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Hydroxamic acid containing compounds useful as ACE inhibitors and/or NEP inhibotors
IL152081A0 (en) 2000-04-12 2003-05-29 Novartis Ag Novel medical use of aldosterone synthase inhibitors alone or in combination with at1-receptor antagonists
DE60138658D1 (de) 2000-09-29 2009-06-18 Topotarget Uk Ltd Carbaminsäurederivate enthaltend eine Amidgruppe zur Behandlung von Malaria
JP4149166B2 (ja) 2002-01-08 2008-09-10 東京エレクトロン株式会社 処理システム及び処理方法
RU2334513C3 (ru) 2002-01-17 2017-10-24 Новартис Аг Фармацевтические композиции, включающие валсартан и ингибиторы нейтральной эндопептидазы (nep)
WO2004078163A2 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
JP4233353B2 (ja) 2002-02-27 2009-03-04 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
US20040063761A1 (en) * 2002-08-06 2004-04-01 Kuduk Scott D. 2-(biarylalkyl)amino-3-(fluoroalkanoylamino)pyridine derivatives
ATE335744T1 (de) 2002-08-07 2006-09-15 Novartis Pharma Gmbh Organische verbindungen als mittel zur behandlung von aldosteronbedingten zuständen
US7223866B2 (en) 2002-11-18 2007-05-29 Novartis Ag Imidazo[1,5-a]pyridine derivatives and methods for treating aldosterone mediated diseases
US20040142379A1 (en) 2003-01-16 2004-07-22 Carlsberg Research Laboratory Affinity fishing for ligands and proteins receptors
MXPA05011537A (es) 2003-04-30 2006-01-23 Inst For Pharm Discovery Inc Acidos aminocaboxilicos sustituidos.
CN1566065A (zh) * 2003-06-27 2005-01-19 中国医学科学院药物研究所 α位杂原子取代的γ芳基丁本酮酸衍生物及其制法和其药物组合物与用途
WO2005012270A2 (en) 2003-07-29 2005-02-10 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Biaryl heterocyclic amines, amides, and sulfur-containing compounds and methods of making and using the same
WO2005014534A1 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
JP2007530550A (ja) 2004-03-26 2007-11-01 イーライ リリー アンド カンパニー 異脂肪血症を治療するための化合物および方法
UA90269C2 (ru) 2004-04-02 2010-04-26 Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн Тетрагидрохинолиновые производные и способ их получения
ATE490241T1 (de) 2004-05-28 2010-12-15 Novartis Ag Heterocyclische verbindungen und deren verwendung als aldosteronsynthaseinhibitoren
CA2568165A1 (en) 2004-05-28 2005-12-15 Speedel Experimenta Ag Heterocyclic compounds and their use as aldosterone synthase inhibitors
US20080076784A1 (en) 2004-05-28 2008-03-27 Peter Herold Bicyclic, Nitrogen-Containing Heterocycles and Aromatase Inhibitors
AR049711A1 (es) 2004-07-09 2006-08-30 Speedel Experimenta Ag Compuestos heterociclicos condensados como inhibidores de la aldosterona sintasa; composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la preparacion de un medicamento para el tratamiento o prevencion de enfermedades relacionadas con el hiperaldosterismo y por una liberacion excesiva de cortiso
EP1778214A4 (en) 2004-07-27 2010-04-14 Glaxosmithkline Llc NEW BIPHENYL COMPOUNDS AND THEIR USE
WO2006055725A2 (en) 2004-11-18 2006-05-26 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Substituted amino acids as protein tyrosine phosphatase inhibitors
WO2006069096A1 (en) 2004-12-20 2006-06-29 Pharmacyclics, Inc. Silanol derivatives as inhibitors of histone deacetylase
MY146830A (en) * 2005-02-11 2012-09-28 Novartis Ag Combination of organic compounds
CN101142194B (zh) * 2005-03-14 2012-10-10 顶点制药有限责任公司 吲哚衍生物，组合物及用作β-分泌酶抑制剂的方法
TW200716636A (en) 2005-05-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Heterocyclic spiro-compounds
TW200716634A (en) 2005-05-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Heterocyclic spiro-compounds
TW200716105A (en) 2005-05-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Imidazole compounds
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
WO2007045663A2 (en) 2005-10-19 2007-04-26 Novartis Ag Combination of an ati receptor antagonist and a np inhibitor fro treating ia hypertension and heartfailure
JP2009514961A (ja) 2005-11-08 2009-04-09 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト アンギオテンシンｉｉ受容体ブロッカー、カルシウムチャネルブロッカーおよび他の活性剤の組合せ
AR057882A1 (es) * 2005-11-09 2007-12-26 Novartis Ag Compuestos de accion doble de bloqueadores del receptor de angiotensina e inhibidores de endopeptidasa neutra
AR056888A1 (es) 2005-12-09 2007-10-31 Speedel Experimenta Ag Derivados de heterociclil imidazol
US20090156875A1 (en) 2006-04-04 2009-06-18 Takafumi Tomioka Methane separation method, methane separation apparatus, and methane utilization system
TW200808813A (en) 2006-04-12 2008-02-16 Speedel Experimenta Ag Imidazo compounds
TW200808812A (en) 2006-04-12 2008-02-16 Speedel Experimenta Ag Imidazo compounds
CA2650329A1 (en) 2006-05-15 2008-06-19 Irm Llc Terephthalamate compounds and compositions, and their use as hiv integrase inhibitors
EP1886695A1 (en) 2006-06-27 2008-02-13 Speedel Experimenta AG Pharmaceutical combination of an aldosterone synthase inhibitor and a glucocorticoid receptor antagonist or a cortisol synthesis inhibitor or a corticotropin releasing factor antagonist
WO2008027284A1 (en) 2006-08-25 2008-03-06 Novartis Ag Fused imidazole derivatives for the treatment of disorders mediated by aldosterone synthase and/or 11-beta-hydroxylase and/or aromatase
EP1903027A1 (en) 2006-09-13 2008-03-26 Novartis AG Process for preparing biaryl substituted 4-amino-butyric acid or derivatives thereof and their use in the production of NEP inhibitors
WO2008076862A2 (en) 2006-12-18 2008-06-26 Novartis Ag 1-substituted imidazole derivatives and their use as aldosterone synthase inhibitors
EA200900811A1 (ru) 2006-12-18 2009-12-30 Новартис Аг Имидазолы в качестве ингибиторов альдостеронсинтазы
US8143278B2 (en) 2006-12-18 2012-03-27 Novartis Ag Organic compounds
LT2121578T (lt) 2007-01-12 2016-11-25 Novartis Ag 5-bifenil-4-amino-2-metilpentano rūgšties gavimo būdas
TW200838501A (en) * 2007-02-02 2008-10-01 Theravance Inc Dual-acting antihypertensive agents
AR066691A1 (es) 2007-03-29 2009-09-09 Speedel Experimenta Ag Compuestos espiro heterociclicos derivados de imidazol. composiciones farmaceuticas.
TWI448284B (zh) * 2007-04-24 2014-08-11 Theravance Inc 雙效抗高血壓劑
EP2148886B1 (en) 2007-05-10 2014-02-19 R & D Biopharmaceuticals Gmbh Tubulysine derivatives
TWI406850B (zh) 2007-06-05 2013-09-01 Theravance Inc 雙效苯并咪唑抗高血壓劑
US7834041B2 (en) * 2007-09-07 2010-11-16 Theravance, Inc. Dual-acting antihypertensive agents
FI3067043T3 (fi) 2007-11-06 2023-03-18 Novartis Ag Angiotensiinireseptoriantagonistin/-salpaajan (arb) ja neutraalin endopeptidaasin (nep) estäjän superrakenteisiin perustuvia farmaseuttisia koostumuksia
US8212052B2 (en) 2007-12-11 2012-07-03 Theravance, Inc. Dual-acting benzoimidazole antihypertensive agents
EP2070928A1 (en) 2007-12-12 2009-06-17 NERVIANO MEDICAL SCIENCES S.r.l. 7-azaindol-3-ylacrylamides active as kinase inhibitors
PE20091364A1 (es) 2008-01-17 2009-10-13 Novartis Ag Proceso para la preparacion de inhibidores de nep
EP2334651A2 (en) 2008-07-24 2011-06-22 Theravance, Inc. Dual-acting antihypertensive agents
JP5466759B2 (ja) * 2009-05-28 2014-04-09 ノバルティス アーゲー ネプリライシン阻害剤としての置換アミノ酪酸誘導体
CN103896796B (zh) 2009-05-28 2016-04-27 诺华股份有限公司 作为脑啡肽酶抑制剂的取代的氨基丙酸衍生物
IN2012DN01968A (es) 2009-09-23 2015-08-21 Zhejiang Jiuzhou Pharm Co Ltd
JO2967B1 (en) * 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors

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