CN101952281B - 具有细胞、组织及器官保存效果的吲哚及吲唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及细胞、组织及器官保存剂组合物，保存方法及组合物的制备方法，所述细胞、组织及器官保存剂组合物的特征在于含具有预防器官、分离的细胞***或组织的低温保存、移植手术或移植后发生的再灌流所致的损伤的效果的化学式(1)的吲哚及吲唑化合物、其药学可接受的盐或异构体作为有效成分。

Description

具有细胞、组织及器官保存效果的吲哚及吲唑衍生物
技术领域
本发明涉及动物的细胞、组织或器官保存剂组合物，保存方法及所述组合物的制备方法，所述组合物的特征在于含化学式(1)代表的吲哚及吲唑化合物、其药学可接受的盐或异构体作为活性成分。更具体而言，本发明的吲哚及吲唑化合物具有抑制动物细胞、组织及移植用器官的保护，移动或保管时的损伤的效果。进而，本发明的吲哚及吲唑化合物具有在移植后组织或器官保护器官免于再灌流所致的损伤的效果。
背景技术
最近不仅由于外科手术的技术发展，还由于如免疫抑制剂(immunosuppressant)的药剂的发展，器官移植的事例不断增加。但是，虽然等待移植的患者数多，但由于未维持在合适移植的状态而弃用的器官多，因此可看到仍有许多患者等待着移植手术。这是由于，虽然将从供者(donor)摘出的器官直接移植给受者(recipient)最理想，但移植手术难保一定如此进行。因此，通过改善待移植器官的保存方法的保管时间的延长及所保管的器官的质量提高是急需的研究课题。
目前，器官保存中，相比提供体内(in vivo)的生理环境，更多利用以器官的代谢抑制为目的的低温保存法(20℃以下，一般为摄氏4℃)，已开发出所述方法中使用的多种保存液在临床使用。
初期利用了欧-科液(Euro-Collin′s)，但最近由美国威斯康星大学的研究小组开发出了UW(University of Wisconsin，Wahlberg，J.A.，et al.，Transplantation，43，pp.5～8，1987)液，其不仅有用于胰腺的保存，还可用作肝脏或肾脏的保存液，实验中可将肝脏的保存期延长至24小时。然而，实际临床中为患者的保护仅使用更短时间。因此，强烈要求开发可长时间维持器官的生存力(viability)，且可期待更优良的器官保存效果的保存液或添加物。
本发明的吲哚及吲唑化合物是医学上非常有用的结构，且对于以吲哚结构为核心的化合物的研究结果正在增多。代表性的有例如，报告具有对葡萄糖激酶的活性的专利WO2006/112549、报告可用作抗肿瘤及心血管生成抑制剂的专利WO95/07276及报告可用作抗生素的专利WO2004/018428等。
发明内容
技术课题
本发明人在抑制各种动物细胞的坏死(necrosis)而为器官移植保存各种组织及器官或血液时，针对开发延长以往的可保存时间及提高保护效果的物质，更进一步开发提高移植后器官的功能的化合物而进行了集中及广泛的研究，结果发现如下所述的化学式(1)代表的吲哚及吲唑衍生物表现出卓越的效果，从而完成了本发明。本发明的吲哚及吲唑化合物已由本申请人以大韩民国专利申请第10-2007-0082687号、10-2008-0080519号及10-2008-0080537号公开及申请。
因此，本发明旨在提供动物的细胞、组织或器官保存剂组合物，其特征在于，与药学可接受的载质一同，作为有效成分含化学式(1)代表的吲哚及吲唑化合物、其药学可接受的盐或异构体。
本发明还提供细胞、组织及器官保存剂组合物(具体而言，预防器官，分离的细胞***或组织的低温保存、移植手术或移植后发生的再灌流所致的损伤的组合物)的制备方法，包括：将作为活性成分的化学式(1)代表的化合物、其药学可接受的盐或异构体与药学可接受的载质混合的步骤。
本发明还提供将以含化学式(1)的化合物、其药学可接受的盐或异构体作为活性成分为特征的本发明的组合物用于移植用动物的细胞、组织或器官的保存的方法。
技术方案
本发明的组合物将下述化学式(1)的吲哚及吲唑化合物、其药学可接受的盐或异构体作为活性成分使用。
【化学式1】
Figure BPA00001199975500031
上式中，
X代表C或N，
n是0或1，且当X是C时，n是1；当X是N时，n是0，
A代表直接键，或者代表C3～C8-环烷基，或者代表苯基，或者代表含各选自N、O及S原子中的1～3个杂原子的5～6元杂芳基或杂环，
R1代表氢、-C(O)-B-X’-R7或-(CR5R6)m-B-X’-R7，
m是0～4，
R5及R6各独立地代表氢或C1～C5-烷基，
B代表直接键，或者代表任选含氧代的C3～C8-环烷基，或者代表含各选自O、S及N原子中的1～3个杂原子的3～10元杂环或杂芳基，
X’代表直接键，或者代表-C(O)-、-SO2-、-CO2-或-C(O)NR5-，
R7代表氢、C1～C6-烷基、卤代-C1～C6-烷基、卤素、(CR5R6)m-苯基、(CR5R6)m-羟基或(CR5R6)m-杂环，其中杂环任选含氧代，且是含选自N、O及S原子中的1～3个杂原子的3～10元环，
R2代表-(CR5R6)m-D-X”-R8，
D代表直接键，或者代表各任选含氧代，且任选稠合，且含选自N、O及S原子中的1～4个杂原子的3～10元杂环或杂芳基，
X”代表直接键，或者代表-C(O)-、-C(O)O-、-NR5C(O)-、-C(O)NR5-或-O-，
R8代表氢、卤素、C1～C6-烷基、卤代-C1～C6-烷基、三(C1～C6-烷基)硅烷或羟基-C1～C6-烷基，
R3代表氢、卤素、氰基、硝基、芳基-R9或(CR5R6)m-D-R9，
R9代表氢、卤素、C1～C6-烷基、氰基、硝基或C1～C6-烷氧基，
R4代表-(CR5R6)m-Y-D-R10，
Y代表直接键、-C(O)O-或-O-，
R10代表氢、硝基、卤素、C1～C6-烷基、羧基-C1～C6-烷基、芳基或-C(O)O-R5，
其中，烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环及杂芳基可被任选取代，取代基选自下列中的一个以上：羟基、卤素、腈、氨基、C1～C6-烷基氨基、二(C1～C6-烷基)氨基、C1～C6-烷基、卤代-C1～C6-烷基、C1～C6-烷基磺酰基、芳基-C1～C6-烷氧基及氧代。
对于本发明的化学式(1)化合物的取代基的定义中，术语‘烷基’是指脂肪族烃基。烷基可为不含烯基或炔基部分的“饱和烷基(saturated alkyl)”，或者可为含至少1个烯基或炔基部分的“不饱和烷基(unsaturated alkyl)”。“烯基(alkenyl)”是指含至少1个碳-碳双键的基团，“炔基(alkynyl)”是指含至少1个碳-碳三键的基团。烷基在单独使用或与烷氧基组合使用时可各为分支型或直链型。
烷基基团若无特别定义可具有1～20个碳原子。烷基基团可为具有1～10个碳原子的中等大小的烷基。烷基基团也可为具有1～6个碳原子的低级烷基。典型的烷基基团包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基等，但不限于此。例如，C1～C4-烷基在烷基链中具有1～4个碳原子，且选自：甲基、乙基、丙基、异-丙基、正丁基，异-丁基、仲丁基及叔丁基。
术语‘烷氧基’若无特别定义是指具有1～10个碳原子的烷氧基。
术语‘环烷基’若无特别定义是指饱和脂肪族3～10元环。典型的环烷基基团包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基等，但不限于此。
术语‘芳基(aryl)’含具有共有π电子***的至少1个环，包括例如单环或稠合的多环(即共有相邻碳原子对的环)基团。即本说明书中芳基若无特别定义是指包括苯基、萘基等的4～10元，优选为6～10元芳族单环或多环。
术语‘杂芳基’若无特别定义是指含选自N、O及S原子的1～3个杂原子，且可与苯并或C3～C8环烷基稠合的芳族3～10元，优选为4～8元，更优选5～6元环。单环杂芳基可例举：噻唑、噁唑、噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、异噁唑、异噻唑、吡唑、***、三嗪、噻二唑、四唑、噁二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪及与它们类似的基团，但不限于此。二环杂芳基可例举：吲哚、吲哚啉、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、苯并***、喹啉、异喹啉、嘌呤、呋喃吡啶及与它们类似的基团，但不限于此。
术语‘杂环’若无特别定义是指含选自N、O及S原子的1～3个杂原子，且可与苯并或C3～C8-环烷基稠合，且饱和的或者含1或2个双键的3～10元，优选为4～8元，更优选5～6元环。杂环可例举：吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、吡唑啉、吡唑烷、吡喃、哌啶、吗啉、硫吗啉、哌嗪、氢呋喃等，但不限于此。
其他本说明书中使用术语和略语，除非另有定义，可解释为本发明所属技术领域的技术人员通常理解的含义。
本发明的化学式(1)的化合物中优选的化合物是
X代表C或N，
n是0或1，且当X是C时，n是1；当X是N时，n是0，
A代表直接键，或者代表苯基，或者代表含各选自N、O及S原子中的1～3个杂原子的5～6元杂芳基或杂环，
R1代表氢、-C(O)-B-X’-R7或-(CR5R6)m-B-X’-R7，
m是0～2，
R5及R6各独立地代表氢或C1～C5-烷基，
B代表直接键，或者代表任选含氧代及任选被卤素取代的C4～C7-环烷基，或者代表含各选自O、S及N原子中的1～3个杂原子的4～8元杂环或杂芳基，
X’代表直接键，或者代表-C(O)-、-SO2-、-CO2-或-C(O)NH-，
R7代表氢、C1～C6-烷基、卤代-C1～C6-烷基、卤素、(CR5R6)m-苯基、(CR5R6)m-羟基、(CR5R6)m-杂环，其中杂环任选含氧代，且是含选自N、O及S原子中的1～3个杂原子的4～8元环，
R2代表-(CR5R6)m-D-X”-R8，
D代表直接键，或者代表各任选含氧代，且任选稠合，且含选自N、O及S原子中的1～4个杂原子的4～8元杂环或杂芳基，
X”代表-C(O)-、-C(O)O-、-NR5C(O)-、-C(O)NR5-或-O-，
R8代表氢、卤素、C1～C6-烷基、卤代-C1～C6-烷基、三(C1～C6-烷基)硅烷或羟基-C1～C6-烷基，
R3代表氢、卤素、氰基、硝基、芳基-R9或(CR5R6)m-D-R9，
R9代表氢、卤素、C1～C6-烷基、氰基、硝基或C1～C6-烷氧基，
R4代表-(CR5R6)m-Y-D-R10，
Y代表直接键，-C(O)O-或-O-，
R10代表氢、硝基、卤素、C1～C6-烷基、羧基-C1～C6-烷基、芳基或-C(O)O-R5。
本发明的化学式(1)的化合物中，X是C或N，对于各情况的化合物的结构可表示为下示化学式(1a)或(1b)。
【化学式1a】
Figure BPA00001199975500061
【化学式1b】
Figure BPA00001199975500062
本发明的化学式(1)的化合物中，取代基A更优选选自：苯基、吡啶、1，4-吡嗪、4，5-二氢-噻唑、噻唑、4，5-二氢噁唑、[1，2，4]噁二唑及[1，3，4]噁二唑。
取代基R1更优选代表-C(O)-B-X’-R7或-(CHR5)m-B-X’-R7，其中，
m是0～2，
R5代表C1～C3-烷基，
B代表直接键，或者代表任选含氧代，且任选被卤素取代的C5～C6-环烷基，或者代表各选自O、S及N原子中的1～3个杂原子的5～6元杂环或杂芳基，
X’代表直接键，或者代表-C(O)-，-SO2-，-CO2-或-C(O)NH-，且
R7代表氢、C1～C3-烷基、卤代-C1～C3-烷基、卤素、(CH2)m-苯基、(CH2)m-羟基、(CH2)m-杂，其中杂环任选含氧代，且是含选自N、O及S原子中的1～3个杂原子的5～6元环。
取代基R1中，
B最优选选自：环戊基、环己基、哌啶、四氢吡喃、氧代环己基、吡咯烷、二氟环己基及四氢呋喃，
R7最优选选自：氢、甲基、乙基、异丙基、苄基、羟甲基、(吗啉-4-基)-乙基、四氢呋喃、2，2，2-三氟乙基、羟乙基、1，1-二氧代硫吗啉、四氢吡喃、(四氢吡喃-4-基)-甲基及三氟甲基。
取代基R2中D更优选代表直接键，或者选自：哌嗪、吡咯烷、吗啉、1，1-二氧代硫吗啉及氧代哌嗪，R8更优选选自：氢、乙基、羟甲基、甲基及氟。
取代基R3更优选代表氢或卤素，或者代表任选被烷氧基取代的苯基，或者代表含选自N、S及O原子中的1～3个杂原子作为环成员及任选含氧代的6元杂环基甲基。R3最优选选自：氢、溴、苯基、甲氧基-苯基、吗啉-4-基-甲基、氧代哌嗪-4-基-甲基、1，1-二氧代-硫吗啉-4-基-甲基。
取代基R4更优选代表-(CH2)m-Y-D-R10，
m是0～2，
Y代表直接键，或者代表-C(O)O-或-O-，
D代表吡啶，或者代表任选含氧代，且含选自N、S及O原子中的1～3个杂原子的5～6元杂环，
R10代表氢、卤素、C1～C3-烷基、-(CH2)-CO2H、芳基或-C(O)O-R5，其中R5代表氢或C1～C3-烷基。
取代基R4中，
D最优选选自：1，1-二氧代-硫-吗啉、氧代哌嗪、吡啶、吗啉及4，5-二氢-噻唑，
R10最优选选自：氢、氟、氯、溴、甲基、乙基及-(CH2)-CO2H。
本发明的化学式(1)的代表化合物包括下述化合物：
环戊基-[2-(4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基)-1H-吲哚-7-基]-胺；
[2-(4，5-二氢-噻唑-2-基)-1H-吲哚-7-基]-(4-甲基-环己基)-胺；
[2-(4，5-二氢-噻唑-2-基)-1H-吲哚-7-基]-哌啶-4-基-胺；
2-5-[7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-乙醇；
[(R)-2-(7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-4-基]-甲醇；
环戊基-[2-((R)-4-吡咯烷-1-基甲基-4，5-二氢-噻唑-2-基)-1H-吲哚-7-基]-胺；
{(R)-2-[7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢-噻唑-4-基}-甲醇；
[(R)-2-(7-环戊基氨基-5-氟-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-噻唑-4-基]-甲醇；
{(R)-2-[5-氟-7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢-噻唑-4-基}-甲醇；
{(R)-2-[5-(吡啶-3-基氧基)-7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢-噻唑-4-基}-甲醇；
[(R)-2-(5-氯-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-噻唑-4-基]-乙酸；
[(R)-2-(5-氯-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-噻唑-4-基]-乙酸乙酯；
2-{(R)-2-[5-氯-7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢-噻唑-4-基}-乙醇；
1-[4-(2-{(R)-2-[5-氯-7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢-噻唑-4-基}-乙基)-哌嗪-1-基]-2-羟基-乙酮；
1-(2-{(R)-2-[5-氯-7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢-噻唑-4-基}-乙基)-吡咯烷-3-醇；
[(R)-2-(5-溴-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-噻唑-4-基]-乙酸；
[(R)-2-(7-环戊基氨基-5-乙氧基-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-噻唑-4-基]-乙酸；
[(R)-2-(7-环戊基氨基-5-乙氧基-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-噻唑-4-基]-乙酸；
[2-(7-环戊基氨基-5-苯氧基-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-噻唑-4-基]-乙酸；
[(R)-2-(7-环戊基氨基-5-苯氧基-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-噻唑-4-基]-乙酸；
[(S)-2-(7-环戊基氨基-5-苯氧基-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-噻唑-4-基]-乙酸；
3-[(R)-2-(5-氯-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-噻唑-4-基]-丙酸乙酯；
3-[(R)-2-(5-氯-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-噻唑-4-基]-丙酸；
环戊基-(2-吡啶-2-基-1H-吲哚-7-基)-胺；
环戊基-(2-吡嗪-2-基-1H-吲哚-7-基)胺；
(2-吡嗪-2-基-1H-吲哚-7-基)-(四氢吡喃-4-基)-胺；
环戊基-(2-噻唑-2-基-1H-吲哚-7-基)-胺；
2-(7-环戊基氨基-5-甲基-1H-吲哚-2-基)-噻唑-4-羧酸乙酯；
2-(7-环戊基氨基-5-甲基-1H-吲哚-2-基)-噻唑-4-羧酸；
[2-(7-环戊基氨基-5-甲基-1H-吲哚-2-基)-噻唑-4-基]-甲醇；
[2-(7-环戊基氨基-5-甲基-1H-吲哚-2-基)-噻唑-5-基]-甲醇；
环戊基-(5-甲基-2-[1，3，4]噁二唑-2-基-1H-吲哚-7-基)-胺；
环戊基-(5-甲基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-7-基)-胺；
(5-甲基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-7-基)-(四氢-吡喃-4-基)-胺；
环己基-(5-甲基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-7-基)-胺；
1-[4-(5-甲基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-7-基氨基)-哌啶-1-基]-乙酮；
(1-甲基-哌啶-4-基)-(5-甲基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-7-基)-胺；
4-(5-甲基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-7-基氨基)-环己酮；
(1-苄基-吡咯烷-3-基)-(5-甲基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-7-基)-胺；
环戊基甲基-(5-甲基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-7-基)-胺；
N-(5-甲基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-7-基)-苯甲酰胺；
环戊基-(5-甲基-2-吡嗪-2-基-1H-吲哚-7-基)-胺；
环戊基-(5-乙氧基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-7-基)-胺；
环戊基-(5-苯氧基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-7-基)-胺；
环戊基-(3，5-二甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-胺；
环戊基-(5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-胺；
(2-环己基-5-甲基-1H-吲哚-7-基)-环戊基-胺；
环戊基-[5-甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吲哚-7-基]-胺；
(5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-(四氢-吡喃-4-基)-胺；
(5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺；
1-[4-(5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基氨基)-哌啶-1-基]-乙酮；
(5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐；
2-羟基-1-[4-(5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基氨基)-哌啶-1-基]-乙酮；
(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-(5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-胺；
4-(5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基氨基)-环己烷羧酸；
4-(5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基氨基)-环己烷羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺；
环戊基甲基-(5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-胺；
(5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-(四氢-吡喃-4-基甲基)-胺；
(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-环戊基-胺；
(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-(四氢-吡喃-4-基)-胺；
(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺；
(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-环己基-胺；
(1-苄基-吡咯烷-3-基)-(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-胺；
4-(5-氯-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)-苯甲酸甲酯；
4-(5-氯-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)-苯甲酸；
[4-(5-氯-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)-苯基]-甲醇；
4-(7-环戊基氨基-5-甲基-1H-吲哚-2-基)-苯甲酸甲酯；
2-(5-氯-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)-苯甲酸甲酯；
2-(5-氯-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)-苯甲酸；
[2-(5-氯-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)-苯基]-甲醇；
7-环戊基氨基-2-苯基-1H-吲哚-5-羧酸乙酯；
7-环戊基氨基-2-苯基-1H-吲哚-5-羧酸；
(7-环戊基氨基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)-甲醇；
(7-环戊基氨基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)-乙酸乙酯；
(7-环戊基氨基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)-乙酸；
2-[(4S)-2-[5-甲基-7-(噁烷-4-基甲基氨基)-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢-1，3-噻唑-4-基]乙酸；
2-[(4S)-2-[5-氯-7-(噁烷-4-基甲基氨基)-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢-1，3-噻唑-4-基]乙酸；
2-[(4S)-2-[7-[(4，4-二氟环己基)氨基]-5-甲基-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢-1，3-噻唑-4-基]乙酸；
2-[(4S)-2-[7-(噁烷-4-基氨基)-5-苯氧基-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢-1，3-噻唑-4-基]乙酸；
2-[(4R)-2-[7-(噁烷-4-基氨基)-5-苯氧基-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢-1，3-噻唑-4-基]乙酸；
2-[(4R)-2-[7-(噁烷-4-基甲基氨基)-5-苯氧基-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢-1，3-噻唑-4-基]乙酸；
2-[(4S)-2-[7-(环戊基氨基)-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢-1，3-噻唑-4-基]乙酸；
2-[(4S)-2-[7-[(1-乙酰吡咯烷-3-基)氨基]-5-甲基-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢-1，3-噻唑-4-基]乙酸；
2-[(4S)-2-[7-(噁烷-4-基甲基氨基)-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢-1，3-噻唑-4-基]乙酸；
2-[(4S)-2-[7-(噁烷-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢-1，3-噻唑-4-基]乙酸；
2-[(4S)-2-[7-(噁烷-2-基甲基氨基)-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢-1，3-噻唑-4-基]乙酸；
2-[(4S)-2-[5-甲基-7-[[1-(3，3，3-三氟丙酰基)哌啶-4-基]氨基]-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢-1，3-噻唑-4-基]乙酸；
2-[(4R)-2-[7-(环戊基氨基)-5-甲基-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢-1，3-噻唑-4-基]乙酸；
2-[(4R)-2-[5-甲基-7-(噁烷-4-基甲基氨基)-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢-1，3-噻唑-4-基]乙酸；
4-[2-[(4S)-2-[5-甲基-7-(噁烷-4-基甲基氨基)-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢-1，3-噻唑-4-基]乙基]哌嗪-2-酮；
2-[(4S)-4-[2-(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)乙基]-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基]-5-甲基-N-(噁烷-4-基甲基)-1H-吲哚-7-基-胺；
N-(4，4-二氟环己基)-5-甲基-2-[(4S)-4-(2-吗啉-4-基乙基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基]-1H-吲哚-7-基-胺；
4-[2-[(4S)-2-[7-[(4，4-二氟环己基)氨基]-5-甲基-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢-1，3-噻唑-4-基]乙基]哌嗪-2-酮；
4-[2-[(4S)-2-[7-(噁烷-4-基甲基氨基)-5-苯氧基-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢-1，3-噻唑-4-基]乙基]哌嗪-2-酮；
2-[(4S)-4-(2-吗啉-4-基乙基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基]-N-(噁烷-4-基甲基)-5-苯氧基-1H-吲哚-7-胺；
5-甲基-2-[(4S)-4-(2-吗啉-4-基乙基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基]-N-(噁烷-4-基甲基)-1H-吲哚-7-胺；
1-[2-[(4S)-2-[5-甲基-7-(噁烷-4-基甲基氨基)-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢-1，3-噻唑-4-基]乙基]哌啶-4-羧基酰胺；
[(2R)-1-[2-[(4S)-2-[5-甲基-7-(噁烷-4-基甲基氨基)-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢-1，3-噻唑-4-基]乙基]吡咯烷-2-基]甲醇；
(2S)-1-[2-[(4S)-2-[5-甲基-7-(噁烷-4-基甲基氨基)-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢-1，3-噻唑-4-基]乙基]吡咯烷-2-羧基酰胺；
4-[2-[(4R)-2-[7-(环戊基氨基)-5-甲基-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢-1，3-噻唑-4-基]乙基]哌嗪-2-酮；
2-[(4S)-2-[7-(环戊基氨基)-5-甲基-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢-1，3-噁唑-4-基]乙酸；
{(S)-2-[5-甲基-7-(四氢吡喃-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢-噁唑-4-基}-乙酸；
2-[(4S)-2-[5-甲基-7-(四氢吡喃-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢-1，3-噁唑-4-基]乙醇；
{5-甲基-2-[(S)-4-(2-吗啉-4-基-乙基)-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基]-1H-吲哚-7-基}-(四氢-吡喃-4-基)胺；
4-[(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基]-N-乙基哌啶-1-羧基酰胺；
[4-[(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基]哌啶-1-基]-(氧杂戊环-3-基)甲酮；
2-[7-(噁烷-4-基氨基)-2-苯基-1H-吲哚-5-基]乙酸；
2-[7-(环戊基甲基氨基)-2-苯基-1H-吲哚-5-基]乙酸；
5-氟-N-(1-甲基哌啶-4-基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；
2-[4-[(5-氟-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基]哌啶-1-基]乙酮；
5-氟-N-[1-(噁烷-4-基)哌啶-4-基]-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；
N-[1-(1，1-二噁烷-4-基)哌啶-4-基]-5-氟-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；
N-(噁烷-4-基)-5-苯氧基-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；
2-[(5-氟-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基]乙酸甲酯；
2-[(5-氟-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基]乙酸；
2-[(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基]丙酸甲酯；
2-[(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基]丙酸；
2-[(5-苯氧基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基]乙酸；
2-[(5-苯氧基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基]丙酸；
2-[(4S)-2-[7-(噁烷-4-基甲基氨基)-2-苯基-1H-吲哚-5-基]-4，5-二氢-1，3-噻唑-4-基]乙酸；
2-[(4S)-2-[7-(环戊基氨基)-2-苯基-1H-吲哚-5-基]-4，5-二氢-1，3-噻唑-4-基]乙酸；
2-[4-[5-氯-7-(噁烷-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]苯基]乙酸甲酯；
2-[4-[5-氯-7-(噁烷-4-基甲基氨基)-1H-吲哚-2-基]苯基]乙酸甲酯；
2-[4-[5-氯-7-(噁烷-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]苯基]乙酸；
5-[(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)甲基]-N-(噁烷-4-基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；
5-[(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)甲基]-N-(噁烷-4-基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；
4-[[7-(噁烷-4-基氨基)-2-苯基-1H-吲哚-5-基]甲基]哌嗪-2-酮；
5-[(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)甲基]-2-苯基-N-哌啶-4-基-1H-吲哚-7-胺；
[4-[[5-[(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)甲基]-2-苯基-1H-吲哚-7-基]氨基]哌啶-1-基]-(氧杂戊环-3-基)甲酮；
N-[4-[5-[(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)甲基]-7-(噁烷-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]苯基]乙酰胺；
N-[4-[7-(二环戊基氨基)-5-[(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-基]苯基]乙酰胺；
N-[4-[5-[(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)甲基]-7-(噁烷-4-基甲基氨基)-1H-吲哚-2-基]苯基]乙酰胺；
N-环戊基-5-[(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)甲基]-2-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-7-胺；
5-[(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)甲基]-2-(4-甲氧基苯基)-N-(噁烷-4-基)-1H-吲哚-7-胺；
5-[(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)甲基]-N-(3-甲氧基丁基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；
5-[(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)甲基]-2-(3-氟苯基)-N-(噁烷-4-基)-1H-吲哚-7-胺；
N-环戊基-5-[(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)甲基]-2-(3-氟苯基)-1H-吲哚-7-胺；
3-溴-5-[(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)甲基]-N-(噁烷-4-基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；
3-溴-5-(吗啉-4-基甲基)-N-(噁烷-4-基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；
3-溴-N-环戊基-5-[(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)甲基]-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；
3-溴-5-[(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)甲基]-N-(噁烷-4-基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；
5-氯-N-(噁烷-4-基)-3-苯基-1H-吲哚-7-胺；
5-氯-N-环戊基-3-苯基-1H-吲哚-7-胺；
5-氯-N-(噁烷-4-基甲基)-3-苯基-1H-吲哚-7-胺；
5-[(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)甲基]-N-(噁烷-4-基)-3-苯基-2-三甲基甲硅烷基-1H-吲哚-7-胺；
4-[[5-氯-7-(环戊基氨基)-2-苯基-1H-吲哚-3-基]甲基]哌嗪-2-酮；
4-[[5-氯-7-(噁烷-4-基氨基)-2-苯基-1H-吲哚-3-基]甲基]哌嗪-2-酮；
4-[[5-氯-7-(噁烷-4-基甲基氨基)-2-苯基-1H-吲哚-3-基]甲基]哌嗪-2-酮；
N-环戊基-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吲唑-7-胺；
3-(4-甲氧基苯基)-N-(噁烷-4-基)-1H-吲唑-7-胺；
3-(4-甲氧基苯基)-N-(噁烷-4-基甲基)-1H-吲唑-7-胺；及
2-(7-环戊基氨基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)-乙醇。
此外，本说明书中所使用的术语和略语除非另有定义，具有原本含义。
本发明的化学式(1)的化合物还可形成药学可接受的盐。所述药学可接受的盐包括由形成含药学可接受的阴离子的无毒的酸加成盐的酸(例如无机酸(盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸等)；有机酸(酒石酸、甲酸、柠檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、马来酸、水杨酸等)；磺酸(甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等)等)形成的酸加成盐。还，例如，药学可接受的羧酸盐包括：由锂、钠、钾、钙、镁等形成的碱金属或碱土金属盐；赖氨酸、精氨酸、胍等的氨基酸盐；二环己基胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、三(羟甲基)甲基胺、二乙醇胺、胆碱及三乙基胺等有机盐。本发明的化学式(1)的化合物可由公知方法转变成它们的盐。
另一方面，本发明的化合物由于可具有非对称碳中心，可以R或S异构体、外消旋化合物、非对映立体异构体混合物及个非对映立体异构体的形式存在，这些全部异构体均包括于本发明的范围内。
本发明还提供制备化学式(1)的化合物的方法。以下，为了辅助队本发明的理解，基于例示反应式说明化学式(1)化合物的制备方法，但只要是本发明所属领域的普通技术人员，即可以化学式(1)的结构为基础，根据多样的方法制备化学式(1)的化合物，所述方法均要解释为包括于本发明的范围内。即可任选组合本说明书中记载的或者被现有技术公开的各种合成法制备化学式(1)的化合物，这被理解为属于本发明的范围内，化学式(1)化合物的制备方法不限于下述。
可根据下示反应式(1)的方法将化合物(2)的硝基还原而制备胺化合物(3)，再在形成的胺基中导入取代基而制备化学式(1)的化合物。或者，可根据下示反应式(2)～(8)中记载的方法改变化合物(4)的R3、R5、R6、R7取代基来制备化学式(1)的化合物。
【反应式1】
Figure BPA00001199975500161
上示反应式(1)中，
a是Fe、Zn或H2(Pd/C)等，
b是R7-B-CO-W形式的酰化剂，其中R7及B与化学式(1)中定义的相同，W是OH或离去基团，例如，氯、溴、碘、混合酸酐(Mixedanhydride)等，
c是R7-B＝O形式的酮或R7-B-CHO形式的醛化合物，三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)或氰硼氢化钠(NaBH3CN)等，
R3与化学式(1)中定义的相同，
R11代表A-R2或CO2R12，其中A及R2与化学式(1)中定义的相同，R12代表C1～C6-烷基，
R4与化学式(1)中定义的相同，
R1与化学式(1)中定义的相同。
化合物(2)可根据下示反应式(2)～(8)中记载的方法制备。
可通过还原化合物(2)来制备化合物(3)。还原反应可通过使用酸催化剂和金属，或者在氢气存在下使用金属催化剂来进行。
可在利用酸催化剂和金属的还原反应中使用的酸是例如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，乙酸、三氟乙酸等有机碳酸，如氯化铵的胺的酸盐，优选为盐酸，乙酸或氯化铵等。酸的使用量是，对于1当量化合物(2)而言，一般为0.01～10当量，优选为0.1～5当量。可使用的金属是例如铁、锌、锂、钠、锡(一般为氯化锡)等，特别优选为铁、锌、氯化锡等。金属的使用量是，对于1当量化合物(2)而言，一般为1～20当量，优选为1～10当量。盐催化剂存在下的金属反应可在惰性溶剂中进行。惰性溶剂有例如甲醇、乙醇等的烷基醇，四氢呋喃、二***等的醚、乙酸乙酯的烷基酯等，优选为甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯等。反应温度一般为-10～200℃，优选为25～120℃，反应时间一般为10分钟～60小时，优选为10分钟～12小时。
可在氢气存在下利用金属催化剂的还原反应中使用的金属催化剂是钯、镍、铂(platinum)、钌(ruthenium)、铑(rhodium)等，特别优选为钯，镍等。金属催化剂的使用量，对于1当量化合物(2)而言，一般为0.001～2当量，优选为0.01～1当量。氢气的气压一般为1～10个大气压，优选为1～3个大气压。反应可在惰性溶剂，例如甲醇、乙醇等的烷基醇，四氢呋喃、二***等的醚，乙酸甲酯、乙酸乙酯等的乙酸烷基酯等，优选为甲醇，乙醇，乙酸乙酯等中进行。利用金属催化剂的反应的温度一般为-10～200℃，优选为25～50℃，反应时间一般为10分钟～60小时，优选为10分钟～12小时。
化合物(4)可通过化合物(3)的酰化反应或还原性烷基化反应制备。
对化合物(3)的胺基的酰化反应可在碱存在下使用酰化剂进行。可使用的碱是三乙基胺，二异丙基乙基胺，吡啶，N-甲基吗啉等有机碱。碱的使用量，对于1当量化合物(3)而言，一般为1～10当量，优选为1～5当量。酰化剂使用量，对于1当量化合物(3)而言，一般为1～10当量，优选为1～3当量。反应可在惰性溶剂，例如四氢呋喃、二***等的醚，二氯甲烷、氯仿等氯烷等，优选为二氯甲烷、氯仿等中进行。反应温度一般为-10～100℃，优选为-10～50℃，反应时间一般为10分钟～60小时，优选为10分钟～12小时。
对化合物(3)的胺基的还原性烷基化可通过使用还原剂与醛或酮反应来进行，可根据需要使用盐催化剂。醛或酮的量，对于1当量化合物(3)而言，一般为1～10当量，优选为1～3当量。可使用的还原剂是硼氢化钠、氰硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等。还原剂使用量，对于1当量化合物(3)而言，一般为1～10当量，优选为1～3当量。可使用的盐催化剂是，例如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，乙酸、三氟乙酸等有机碳酸，如氯化铵的胺的酸盐等，特别优选为盐酸，乙酸等。盐的使用量，对于1当量化合物(3)而言，一般为0.1～10当量，优选为1～5当量。反应可在惰性溶剂，例如四氢呋喃、二***等的醚，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等氯烷，优选为二氯乙烷、氯仿等中进行。反应温度一般为-10～100℃，优选为-10～50℃，反应时间一般为10分钟～60小时，优选为10分钟～12小时。
本发明的化合物(2)可根据下示反应式(2)～(8)中具体例示的方法制备。
【反应式2】
上示反应式(2)中，
a是金属氢氧化物(例如NaOH、LiOH)，
b是偶联剂(例如EDC、CDI、BOP-Cl)，
c是PCl5或Tf2O和Ph3PO，
d是金属催化剂(例如Pd/C、MnO2等)或BrCCl3等，
e是还原剂(例如NaBH4、LiAlH4)，
f是I2或MsCl等，
g是化合物(13)，
R2与化学式(1)中定义的相同，
R4与化学式(1)中定义的相同，
R12代表C1～C6-烷基，
R13代表NO2或R1，
R14代表p-MeOBn或Ph3C，
当Q是氮时，R15及R16可各独立地代表H、C1～C6-烷基、6～12元芳基或5～12元杂芳基，或者R15及R16可相互连接形成3～10元环，
当Q是氧或硫时，R15代表H、C1～C6-烷基、6～12元芳基或5～12元杂芳基，R16不存在，
W是离去基团，例如氯、溴、碘等的卤素或甲磺酰基、对甲苯磺酰基等的磺酰基。
化合物(5)可根据反应式(7)或(8)中记载的方法制备。
化合物(6)可通过使用碱的化合物(5)的水解反应制备。可使用的碱是氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、金属碳酸氢盐或金属碳酸盐等。碱的使用量，对于1当量化合物(5)而言，一般为1～10当量，优选为1～5当量。水解反应可在惰性溶剂，例如甲醇、乙醇等的烷基醇，四氢呋喃、二***等的醚等中进行。反应温度一般为-10～200℃，优选为25～120℃，反应时间一般为10分钟～60小时，优选为10分钟～12小时。
化合物(7)可根据下示反应式(9)中记载的方法制备。
化合物(8)可通过化合物(6)的羧酸与化合物(7)的胺基的偶联反应来制备。作为可在偶联反应中使用的公知偶联剂，可将二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、1，1′-二羰基二咪唑(CDI)等的碳亚胺类以与1-羟基-苯并***(HOBT)或1-羟基-7-氮杂苯并***(HOAT)混合的状态使用，或者可使用双-(2-氧代-3-噁唑烷基)-次膦酸酰氯(BOP-Cl)、二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)、N-[二甲基氨基-1H-1，2，3-***[4，5-b]-吡啶-1-基甲烯基]-N-甲基甲烷铵(HATU)等，但不限于这些。偶联剂的使用量，对于1当量化合物(6)而言，一般为1～10当量，优选为1～3当量。被使用的HOBT或HOAT的使用量，对于1当量化合物(5)而言，一般为1～10当量，优选为1～3当量。当把胺的盐酸盐在偶联反应中使用时，应利用碱除去盐。此时被使用的碱是如三乙基胺、二异丙基乙基胺的有机碱。碱的使用量，对于1当量化合物(7)而言，一般为1～10当量，优选为1～3当量。偶联反应可在惰性溶剂四氢呋喃、二***、N，N-二甲基甲酰胺等中进行。反应温度一般为-10～200℃，优选为25～120℃，反应时间一般为10分钟～60小时，优选为10分钟～12小时。
可将化合物(8)根据文献[Journal of Organic Chemistry，68(24)，2003，9506-9509和Tetrahedron，55(34)，1999，10271-10282等]中记载的方法进行环化反应来制备化合物(9)。
如果R14是对甲氧基苄基(p-MeOBn)基团，则可使用五氯化磷(PCl5)在二氯甲烷溶剂中进行环化反应。PCl5的使用量，对于1当量化合物(8)而言，一般为1～10当量，优选为1～3当量。反应温度一般为-10～50℃，优选为0～25℃，反应时间一般为10分钟～60小时，优选为10分钟～12小时。
如果R14是三苯基甲基(Ph3C)基团，则可使用三氟甲磺酸-酸酐(Tf2O)和三苯基氧化膦(Ph3PO)在二氯甲烷溶剂中进行环化反应。使用量，对于1当量化合物(8)而言，各一般为1～10当量，优选为1～3当量。反应温度一般为-10～50℃，优选为0～25℃，反应时间一般为10分钟～60小时，优选为10分钟～12小时。
可通过对化合物(9)使用脱氢试剂或金属催化剂，或者使用碱而依次导入和除去离去基团的方法制备化合物(10)。
脱氢试剂是硫、硒、多种醌{例如2，3-二氯-5，6-二氰基-苯醌(DDQ)}等，脱氢金属催化剂是钯(一般为Pd/C)、铂、镍(一般为NiO2)、锰(一般为MnO2)等。脱氢试剂的使用量，对于1当量化合物(9)而言，一般为1～20当量，优选为1～5当量。脱氢金属催化剂的使用量，对于1当量化合物(9)而言，一般为0.001～10当量，优选为0.1～1当量。被使用的溶剂是苯、甲苯、十氢萘(decalin)、喹啉(quinoline)等。反应温度一般为25～400℃，优选为25～200℃，反应时间一般为10分钟～60小时，优选为10分钟～12小时。
被使用于离去基团导入的试剂有溴化铜(II)(CuBr2)、溴三氯甲烷(BrCCl3)、N-溴琥珀酰亚胺(NBS)等，使用量，对于1当量化合物(9)而言，一般为1～10当量，优选为1～5当量。被使用的碱是，例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾等的无机碱，三乙基胺、吡啶、1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一-7-烯(DBU)等的有机碱，特别优选为碳酸钠、DBU等。碱的使用量，对于1当量化合物(9)而言，一般为0～10当量，优选为0～3当量。被使用的溶剂是惰性溶剂，例如四氢呋喃、二***等的醚，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等氯烷等，优选为二氯甲烷、氯仿等。反应温度一般为-10～200℃，优选为0～100℃，反应时间一般为10分钟～60小时，优选为10分钟～12小时。
化合物(11)可使用化合物(6)，(15)，(16)的合成方法，通过化合物(10)的水解反应、还原反应、胺和盐的偶联反应、胺的取代反应等来制备。
化合物(12)可使用化合物(6)的合成方法，通过化合物(9)的水解反应来制备。
化合物(14)可使用化合物(8)的合成方法，通过化合物(12)的羧酸与化合物(13)的偶联反应来制备。
化合物(15)可通过将化合物(9)的酯基改变为醇基，再导入离去基团X来制备。
为了将酯基还原为醇基而使用的还原剂是，例如硼氢化钠、硼氢化锂、硼烷、氢化铝锂、二异丁基氢化铝(DIBAL-H)等。还原剂使用量，对于1当量化合物(9)而言，一般为1～10当量，优选为1～3当量。反应可在惰性溶剂，例如甲醇、乙醇等的醇，四氢呋喃、二***等的醚等，优选为四氢呋喃、醚等中进行。反应温度一般为-78～100℃，优选为-10～50℃，反应时间一般为10分钟～60小时，优选为10分钟～12小时。
向醇基导入离去基团的方法是卤化或磺酰化反应等。卤化反应是使用碘、溴、N-碘琥珀酰亚胺(NIS)、N-溴琥珀酰亚胺(NBS)、四氯化碳(CCl4)、四溴化碳(CBr4)等的试剂，在咪唑、二甲基氨基吡啶(DMAP)等的碱和三苯基膦(Ph3P)、三丁基膦(Bu3P)等的膦存在下进行。被使用的卤化剂，碱，膦化合物，对于1当量各化合物(9)而言，一般为1～10当量，优选为1～3当量。反应在惰性溶剂，例如四氢呋喃、二***等的醚，二氯甲烷、氯仿、乙腈等中进行。反应温度一般为-10～200℃，优选为0～50℃，反应时间一般为10分钟～60小时，优选为10分钟～12时间。
磺酰化反应可在吡啶、三乙基胺等的有机碱存在下，使用甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯等的试剂进行。磺酰化剂和碱的使用量，对于1当量各化合物(9)而言，一般为1～10当量，优选为1～5当量。反应可在惰性溶剂，例如四氢呋喃、二***等的醚，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等的氯烷等，优选为二氯甲烷、二氯乙烷等中进行。反应温度一般为-10～200℃，优选为0～50℃，反应时间一般为10分钟～60小时，优选为10分钟～12小时。
化合物(16)可使用碱，通过化合物(13)与化合物(15)的偶联反应来制备。作为碱可使用，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等的无机碱，三乙基胺、二异丙基乙基胺、1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一-7-烯(DBU)等的有机碱，优选为碳酸钾、碳酸铯、DBU等。碱的使用量，对于化合物(13)1当量而言，一般为1～10当量，优选为1～5当量。反应可在惰性溶剂，例如四氢呋喃、二***等的醚，乙腈、丙腈等的烷基腈，如N，N-二甲基甲酰胺的酰胺，优选为四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等中进行。反应温度一般为-10～200℃，优选为25～120℃，反应时间一般为10分钟～60小时，优选为10分钟～12小时。
【反应式3】
Figure BPA00001199975500231
上示反应式(3)中，
a是偶联剂(例如EDC、CDI、BOP-Cl)，
b是PCl5或Tf2O和Ph3PO，
c是金属氢氧化物(例如NaOH、LiOH)，
d是I2或MsCl等，
e是化合物(13)，
R4与化学式(1)中定义的相同，
R12、R13、R14、R15、R16及Q与反应式(2)中定义的相同。
化合物(17)可根据反应式(10)中记载的方法制备。
化合物(18)可根据反应式(2)的化合物(8)合成方法使用化合物(6)和化合物(17)来制备。
化合物(19)可根据反应式(2)的化合物(9)合成方法使用化合物(18)来制备。
化合物(20)可根据反应式(2)的化合物(6)合成方法使用化合物(19)来制备。
化合物(21)可根据反应式(2)的化合物(16)合成方法使用化合物(20)来制备。
【反应式4】
Figure BPA00001199975500241
上示反应式(4)中，
a是SOCl2或(COCl)2；及NH4OH水溶液，
b是Lawesson试剂，
c是化合物(23)，
R2与化学式(1)中定义的相同，
R4与化学式(1)中定义的相同，
R13与反应式(2)中定义的相同，
W作为离去基团是，例如氯、溴、碘等卤素，或者如甲磺酰基、对甲苯磺酰基的磺酰基等。
化合物(22)可通过将化合物(6)的羧酸改变为酰胺后利用Lawesson试剂转变为硫代酰胺来制备。
将化合物(6)的羧酸改变为酰胺的方法是利用亚硫酰氯(SOCl2)或草酰氯{(COCl)2}制成酰氯后再与氨水反应。被使用的氯化试剂的使用量，对于1当量化合物(6)而言，一般为1～10当量，优选为1～5当量。氨水的使用量一般为1～5当量。反应在惰性溶剂二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等中进行。反应温度一般为-10～200℃，优选为-10～100℃，反应时间一般为10分钟～60小时，优选为10分钟～12小时。
硫代酰胺基可通过将酰胺与Lawesson试剂反应来制备。Lawesson试剂的使用量，对于1当量化合物(6)而言，一般为1～10当量，优选为1～5当量。反应可在惰性溶剂，例如四氢呋喃、二***等的醚，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等的氯烷，苯、甲苯等的芳烃等，优选为四氢呋喃、甲苯等中进行。反应温度一般为-25～200℃，优选为25～150℃，反应时间一般为10分钟～60小时，优选为10分钟～12小时。
化合物(23)是通常可购买的化合物，或者客通过与WO199902501中记载相同的公知方法来制备。
化合物(24)可由化合物(22)与化合物(23)的偶联反应来制备，此时，可根据需要使用碱。碱可使用，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等的无机碱，二异丙基乙基胺、DBU等的有机碱，特别优选为碳酸钾、碳酸铯等。碱的使用量，对于1当量化合物(22)而言，一般为0～10当量，优选为0～5当量。反应可在惰性溶剂，例如四氢呋喃、二***等的醚，乙腈、丙腈等的烷基腈，如N，N-二甲基甲酰胺的酰胺，优选为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等中进行。反应温度一般为-10～200℃，反应时间一般为10分钟～60小时，优选为10分钟～12小时。
【反应式5】
Figure BPA00001199975500251
上示反应式(5)中，
a是胺化合物(25)，偶联剂(例如EDC、CDI、BOP-Cl)，
b是Lawesson试剂，
c是碱(例如K2CO3、Cs2CO3)，
R2与化学式(1)中定义的相同，
R4与化学式(1)中定义的相同，
R13与反应式(2)中定义的相同，
W是离去基团，例如氯、溴、碘等的卤素，或者甲磺酰基、对甲苯磺酰基等磺酰基等。
化合物(25)是通常可购买的化合物，或者可通过文献[Tetrahydron Letters，28(48)，6068～72，1987，或Oragnic ProcessResearch & Development 10(3)，472～480，2006]中公开的方法来制备。
化合物(26)可通过依次进行酰胺合成和利用Lawesson试剂的硫代酰胺合成来制备。通过化合物(6)与化合物(25)的偶联的酰胺合成可使用制备反应式(2)的酰胺化合物(8)的方法进行，硫代酰胺化合物(26)的合成可使用制备反应式(4)的化合物(22)的方法进行。
化合物(27)可通过使用碱的化合物(26)的环化反应来制备。被使用的碱是碳酸钾、碳酸铯、二异丙基乙基胺、DBU等。碱的使用量，对于1当量化合物(26)而言，一般为1～10当量，优选为1～5当量。反应可在惰性溶剂，例如四氢呋喃、二***等的醚，乙腈、丙腈等的烷基腈，如N，N-二甲基甲酰胺的酰胺，优选为四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等中进行。反应温度一般为-10～200℃，优选为25～120℃，反应时间一般为10分钟～60小时，优选为10分钟～12小时。
【反应式6】
Figure BPA00001199975500271
上示反应式(6)中，
a是H2NNH2，
b是化合物(29)，
c是偶联剂(例如CDI，BOP-Cl)及化合物(31)，
R2与化学式(1)中定义的相同，
R4与反应式(2)中定义的相同，
R12及R13与反应式(2)中定义的相同。
化合物(28)可通过化合物(5)与肼的反应来制备。肼的使用量，对于1当量化合物(5)而言，一般为1～10当量，优选为1～5当量。反应可在惰性溶剂四氢呋喃、甲醇、乙醇等中进行。反应温度一般为-10～200℃，优选为25～120℃，反应时间一般为10分钟～60小时，优选为10分钟～12小时。
化合物(29)使用通常可购买的化合物。
化合物(30)可通过化合物(28)与化合物(29)的偶联反应来制备。可根据需要使用盐催化剂。化合物(29)的使用量，对于1当量化合物(28)而言，一般为1～10当量，优选为1～5当量。可使用的盐催化剂可选自，例如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等的无机酸，乙酸、三氟乙酸等的有机碳酸，如氯化铵的胺的酸盐，如氯化铝的路易斯酸等。盐的使用量，对于1当量化合物(29)而言，一般为0.001～5当量，优选为0.01～1当量。反应可在惰性溶剂，例如四氢呋喃、二***等的醚，苯、甲苯等的芳烃，环己烷、己烷等的饱和烃，如N，N-二甲基酰胺的酰胺中进行。反应温度一般为-10～200℃，优选为25～120℃，反应时间一般为10分钟～60小时，优选为10分钟～12小时。
化合物(31)是通常可购买的化合物，或者可通过US2004/0019215中公开的方法制备。
化合物(32)可通过依次进行化合物(6)与化合物(31)的偶联反应和脱水反应来制备。
偶联反应中被使用的偶联剂的使用量，对于1当量化合物(6)而言，一般为1～10当量，优选为1～3当量。反应可在惰性溶剂四氢呋喃、N，N-二甲基酰胺中进行。反应温度一般为-10～200℃，优选为0～50℃，反应时间一般为10分钟～60小时，优选为10分钟～12小时。
偶联反应后进行的脱水反应可任选使用酸催化剂来进行。化合物(30)的制备可根据记载的方法进行。
【反应式7】
上示反应式(7)中，
a是硝酸钠(NaNO2)；氯化锡(SnCl2)，
b是酮化合物(38)，碱(例如NaOAc)，
c是酸(例如多磷酸PPA)，
d是NaNO2，
e是化合物(42)，碱(例如NaOH)，
R3与化学式(1)中定义的相同，
R11、R4及R12与化学式(1)中定义的相同，
R13与反应式(2)中定义的相同。
化合物(36)是可购买的化合物，或者可通过文献[Heterocycles，68(11)，2285～99，2006，或Bioorganic & Medicinal ChemistryLetters，14(19)，4903～4906，2004]中公开的方法来制备。
化合物(37)是可购买的化合物，或者可使用文献[Journal of theAmerica Chemical Society，198(48)，15374～75，2006]中公开的方法将化合物(36)的胺基改变为肼基而制备。
肼化合物(37)是在盐酸存在下不分离使胺基与NaNO2反应而制成的重氮盐(41)而，使用SnCl2而使还原来制备。被使用的NaNO2的量，对于1当量化合物(36)而言，一般为1～10当量，优选为2～5当量。SnCl2的使用量，对于1当量化合物(36)而言，一般为1～10当量，优选为2～5当量。反应在1～12N盐酸水溶液，优选为4～8N盐酸水溶液中进行。反应温度为-10～50℃，反应时间一般为10分钟～60小时，优选为10分钟～6小时。
化合物(38)使用通常可购买的化合物。
腙化合物(39)可通过化合物(37)与酮化合物(38)的偶联反应来制备。化合物(37)如果是中性形式，则不使用碱，如果是酸性盐形式，则为了制备中性形式，需使用碱。碱可使用例如氢氧化钠、氢氧化锂等的金属氢氧化物，碳酸氢钠、碳酸钾等的金属碳酸盐，乙酸钠等的金属乙酸盐，三乙基胺、吡啶等的有机碱等，优选为乙酸钠、碳酸氢钠等。碱的使用量，对于1当量化合物(37)而言，一般为1～5当量，优选为1～2当量。反应可在惰性溶剂四氢呋喃、甲醇、乙醇等中进行。反应温度为-10～100℃，反应时间一般为10分钟～60小时，优选为10分钟～12小时。
化合物(39)也可使用文献[Organic Process Research &Development，2，1988，214～220]中记载的Japp-Klingemann重排方法在碱存在下使重氮盐(41)和化合物(42)反应来制备。重氮盐(41)的制备中被使用的盐酸的使用量，对于1当量化合物(36)而言，一般为1～10当量，优选为2～4当量。化合物(41)和(42)的反应中被使用的碱是氢氧化钠，使用量，对于1当量化合物(42)而言，一般为1～20当量，优选为1～10当量。将50％乙醇水溶液用作溶剂，反应温度为-10～50℃。反应时间一般为10分钟～60小时，优选为10分钟～12小时。
化合物(40)可使用酸催化剂和化合物(39)来制备。合成中被使用的酸是多磷酸、盐酸、对甲苯磺酸、硫酸、乙酸等，优选为多磷酸。可仅使用多磷酸本身，或者可与苯、甲苯等的芳烃混合使用。反应温度为25～150℃，反应时间一般为5分钟～60小时，优选为5分钟～12小时。
化合物(42)是通常可购买的化合物，或者可通过文献[WO2007040289，WO200601079或Organic Letters 9(3)，397～400，2007]中公开的方法来制备。
【反应式8】
Figure BPA00001199975500301
上示反应式(8)中，
a是I2，
b是化合物(44)、Pd、Cu(I)、Bu4NI、碱(例如Et3N、Et2NH)，
c是金属催化剂{例如Pd(II)或Cu(I)}或碱(例如KH或KOBut)，
d是三甲基硅烷基乙炔或2-甲基-3-丁炔基-2-醇、Pd、Cu(I)、碱(例如Et3N、Et2NH)，
e是氟化四丁铵(Bu4NF)或NaOH，
f是化合物(48)、Pd(II)、Cu(I)、碱(例如Et3N、Et2NH)，
g是三氟乙酸酐[(CF3CO)2O]，
R11及R4与化学式(1)中定义的相同，
R13与反应式(2)中定义的相同。
化合物(36)是可购买的化合物，或者可通过文献[Heterocycles，68(11)，2285～99，2006，或Bioorganic & Medicinal ChemistryLetters，14(19)，4903～4906，2004]中公开的方法来制备。
化合物(43)可通过化合物(36)的碘化反应来制备。碘化反应中被使用的碘化剂可选自：碘、一溴化碘、一氯化碘，也可一起使用银离子，例如硝酸银(AgNO3)，碳酸银(AgCO3)，硫酸银(Ag2SO4)等。碘化剂的使用量，对于1当量化合物(36)而言，一般为1～10当量，优选为1～3当量。银离子的使用量为0～10当量，优选为0～3当量。反应可在惰性溶剂，例如四氢呋喃、二***等的醚，甲醇、乙醇等的烷基醇，乙腈、丙腈等的烷基腈，如乙酸的有机酸等中进行。反应温度一般为-10～200℃，优选为0～50℃，反应时间一般为10分钟～60小时，优选为10分钟～12小时。
化合物(44)是通常可购买的化合物，，或者可通过文献[Synthesis，2004，59～61或Bioorganic & Medicinal Chemistry，13，2005，197～209]中公开的方法或化合物(47)的合成法等来制备。
化合物(45)可根据文献[Tetrahedron，59，2003，1571～1587]中公开的方法将化合物(43)的碘基与化合物(44)的乙炔偶联来制备。
偶联反应可利用Pd(0)或Pd(II)催化剂{例如Pd(Ph3P)4，PdCl2(Ph3P)2}、Cu(I)催化剂(例如CuI)及碱(例如三乙基胺，二乙基胺等)来进行。被使用的Pd催化剂的量，对于1当量化合物(43)而言，一般为0.001～5当量，优选为0.01～1当量。被使用的Cu(I)催化剂的量，对于1当量化合物(43)而言，一般为0.001～5当量，优选为0.01～1当量。被使用的碱的量，对于1当量化合物(43)而言，一般为1～10当量，优选为1～5当量。反应可在惰性溶剂，例如四氢呋喃、二***等的醚，苯、甲苯等的芳烃，N，N-二甲基甲酰胺等中进行。反应温度一般为-10～200℃，优选为25～120℃，反应时间一般为10分钟～60小时，优选为10分钟～12小时。
化合物(46)可根据文献[JP2001/233855；Tetrahedron，59，2003，1571～1587；TetrahedronLetters，47(36)，2006，6485～6388；或Heterocycles，64，2004，475～482等]中公开的方法通过化合物(45)的环化反应来制备。环化反应可使用碱、Cu(I)、Pd(II)等来进行。可使用的碱是氢化钾(KH)、叔丁氧钾(KOBut)等，使用量，对于1当量化合物(45)而言，为1～10当量，优选为1～2当量。可使用的Cu(I)和Pd(II)的量，对于1当量化合物(45)而言，为各0.001～5当量，优选为0.01～1当量。反应可在惰性溶剂，例如四氢呋喃、二***等的醚，苯、甲苯等的芳烃，乙腈、丙腈等的烷基腈，N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-吡咯烷酮(NMP)等中进行。优选溶剂，在使用碱时为NMP，在使用Cu(I)或Pd(II)时为乙腈、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺等。反应温度一般为-10～200℃，优选为0～120℃，反应时间一般为10分钟～60小时，优选为10分钟～12小时。
此外，化合物(46)可根据文献[Tetrahedron，60，2006，10983～10992]中公开的方法将化合物(43)的胺基转变为三氟乙酰胺基后，通过利用Pd(II)的环化反应来制备。
化合物(47)可根据文献[Journal of Organic Chemistry，71，2006，167～175]中公开的方法，在Pd(II)，Cu(I)和碱存在下，通过化合物(43)与乙炔的偶联反应来制备。被使用的乙炔是三甲基硅烷基乙炔或2-甲基-3-丁炔基-2-醇(2-methyl-3-butyn-2-ol)，使用量，对于1当量化合物(43)而言为1～10当量，优选为1～3当量。Cu(I)和Pd(II)的使用量，对于1当量化合物(46)而言，为各0.001～5当量，优选为0.01～1当量。被使用的碱是二乙基胺、三乙基胺、二异丙基乙基胺等，使用量，对于1当量化合物(43)而言为1～10当量，优选为1～5当量。反应可在惰性溶剂四氢呋喃、二***等的醚，苯、甲苯等的芳烃等中进行。反应温度一般为-10～200℃，优选为0～120℃，反应时间一般为10分钟～60小时，优选为10分钟～12时间。
化合物(48)是可购买的化合物，或者可使用文献[Journal ofOrganic Chemistry，70，2005，6519～6522，Tetrahedron，60(48)，2004，10983～10992]中公开的方法来制备。
本发明的化合物(7)可根据下示反应式(9)中具体例示的方法来制备。
反应式(9)中，化合物(50)、(52)、(54)是与化合物(7)相应的化合物。
【反应式9】
Figure BPA00001199975500331
上示反应式(9)中，
a是对甲氧基苄基氯(PMBCl)或三苯基甲基氯(TrCl)、碱(例如NaOH)，
b是烷基醇(例如甲醇、乙醇)、乙酰氯或亚硫酰氯，
c是二-叔丁基氧基-二羰基(Boc2O)，碱(例如NaOH、K2CO3)，
d是氯甲酸烷基酯(例如EtOCOCl)、碱(例如N-甲基吗啉)，
e是重氮甲烷(CH2N2)、碱(例如KOH)，
f是银离子(例如苯甲酸银)，
g是酸，
h是MsCl、Et3N，
i是对甲氧基苄基巯基(PMBSH)、NaH，
R12代表C1～C6-烷基，
R14代表p-MeOBn或Ph3C。
化合物(49)可通过碱存在下将半胱氨酸(cysteine)的巯基用对甲氧基苄基氯(PMBCl)或三苯基甲基氯(TrCl)保护来制备。
巯基的保护反应中被使用的PMBCl或TrCl的使用量，对于1当量半胱氨酸而言，为1～5当量，优选为1～2当量。被使用的碱是氢氧化钠、碳酸钾等，使用量，对于1当量半胱氨酸而言，为1～5当量，优选为1～2当量。反应可在惰性溶剂四氢呋喃，甲醇、乙醇，水等中进行。反应温度一般为-10～200℃，优选为0～50℃，反应时间一般为10分钟～60小时，优选为10分钟～12小时。
化合物(51)可通过将化合物(49)的胺基用BOC基团保护来制备。
胺的保护反应中被使用的Boc2O的使用量，对于1当量半胱氨酸而言，为1～5当量，优选为1～2当量。被使用的碱是例如氢氧化钠、氢氧化锂等的氢氧化物，碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯等的碳酸盐，二异丙基乙基胺、三乙基胺等的有机碱，特别优选为碳酸钾、三乙基胺等。反应可在惰性溶剂四氢呋喃，甲醇、乙醇，水等中进行。反应温度一般为-10～200℃，优选为0～50℃，反应时间一般为10分钟～60小时，优选为10分钟～12小时。
化合物(50)可通过将化合物(49)的羧基酯化来制备。酯化反应可在烷基醇溶剂中使用乙酰氯或亚硫酰氯来进行。被使用的乙酰氯或亚硫酰氯的量，对于1当量化合物(49)而言，为1～10当量，优选为1～5当量。反应温度一般为25～200℃，优选为25～100℃，反应时间一般为10分钟～60小时，优选为10分钟～12小时。
化合物(52)可通过文献[Helvetica Chimica Acta，87，2004，3131～3159]中公开的方法来制备。
于室温下在四氢呋喃溶剂中在1～2当量的碱{例如N-甲基吗啉(NMM)，三乙基胺等}存在下，将1当量化合物(51)与1～2当量的氯甲酸乙酯(EtOCOCl)或氯甲酸异丁酯(iBuOCOCl)反应来制备酸酐化合物。于0℃的二***溶剂中使制备出的酸酐化合物与1～5当量的重氮甲烷及1～5当量的氢氧化钾水溶液反应后，于室温避光下与Ag离子(例如三氟乙酸银(CF3CO2Ag)、苯甲酸银等)及1～10当量的烷基醇(例如甲醇、乙醇等)反应，就可制备烷基酯。
于室温下在二噁烷或四氢呋喃、二氯甲烷等的溶剂中，将制备出的化合物的BOC保护基与酸(例如盐酸，三氟乙酸)反应来脱保护化，就可制备化合物(52)。
化合物(53)可以谷氨酸或天冬氨酸(aspartic acid)作为起始物通过文献[Synlett，15，2005，2397～2399或Journal of OrganicChemistry，66(5)，2001，1919～1923等]中公开的方法来制备。
化合物(54)可根据制备反应式(3)的化合物(21)的方法将化合物(53)的醇基转变为离去基团，再与对甲氧基苄基巯基(PMBSH)反应来制备。
于0℃的二氯甲烷溶剂中，将化合物(53)与1～5当量的三乙基胺，1～3当量的MsCl反应来制备磺酸盐化合物。向DMF溶液中加入2～5当量的NaH和2～5当量的PMBSH而制成的PMBSNa溶液中加入磺酸盐化合物，再于25～100℃反应，就可制备化合物(54)。
本发明的化合物(17)可根据下示反应式(10)中具体例示的方法来制备。
【反应式10】
Figure BPA00001199975500351
上示反应式(10)中，
a是Boc2O，
b是还原剂(例如NaBH4)，
c是叔丁基羰酰氯(tBuCOCl)，碱(例如Et3N)，
d是酸，
R12代表C1～C6-烷基，
R14代表p-MeOBn或Ph3C。
化合物(17)可通过依次进行化合物(50)的胺基经BOC保护，酯基还原为醇，醇基经保护反应为酯基后，最后BOC保护基的脱保护化反应来制备。
胺基的保护反应可通过反应式(9)中提示的方法来进行。
酯基的还原反应可于0℃的四氢呋喃溶剂中，与2～5当量的硼氢化锂反应1～5小时来进行。
醇基的保护反应可于0～25℃的二氯甲烷溶剂中，在1～5当量的三乙基胺或吡啶等的碱存在下，与t-BuCOCl反应10分钟～12小时来进行。
BOC基团的脱保护化反应，将反应物质溶于四氢呋喃、二噁烷、乙酸乙酯、二氯甲烷等的惰性溶剂，在反应温度0～50℃下，与1～10当量的盐酸或乙酸反应10分钟～12小时来进行。
本说明书中，制备方法未特别说明的化合物是其本身为公知的化合物，或者是从公知化合物由公知的合成法或与它们类似的方法合成的化合物。
通过上述方法得到的化学式(1)的化合物可通过重结晶、离子电泳法、硅胶柱层析或离子交换树脂层析法等多种方法从反应生成物分离或纯化出。
如上所述，本发明的吲哚及吲唑化合物，及用于制备所述吲哚及吲唑化合物的起始物或中间体等可由多种方法合成。
有益效果
含如上所述的化学式(1)的吲哚及吲唑化合物作为活性成分的本发明的组合物可用于动物的细胞或器官保存。更具体而言，本发明的组合物可用于预防器官、分离的细胞***或组织的低温保存、移植手术或移植后发生的再灌流所致的损伤。但是，本发明的组合物的效果不限于上述。
本说明书中细胞是从人或动物的组织分离出的选自肝细胞、皮肤细胞、粘膜细胞、胰岛细胞、神经细胞、软骨细胞、内皮细胞、上皮细胞、骨细胞及肌肉细胞的动物细胞，或者家畜及鱼类的***、卵或受精卵；器官是选自皮肤、角膜、肾脏、心脏、肝脏、胰腺、小肠、神经、肺、胎盘、脐带或血管***的器官。
还可将本发明的吲哚及吲唑化合物外加到既有的器官保存液中使用。如果将本发明的吲哚及吲唑化合物添加到以往的器官保存液中，则可大幅延长上述移植用器官的保存期，且可预防或改善器官移植后器官障碍，因此有效。
通过添加到以往的细胞培养液或保存液，可不经长期冷冻而保存动物的肝细胞、胰腺细胞等，由此使得可在生产有用的物质的细胞工程或组织工程中利用动物细胞。
本发明的药物组合物(pharmaceutical composition)”可根据需要与活性成分一同包含药学可接受的载质、稀释剂、赋形剂或它们的组合。药物组合物使得化合物容易施用于生物体内。存在施用化合物的多种技术，其中包括经口、注射、气雾、非经口及局部施用等，但不限于此。
本说明书中“载质(carrier)”是使得化合物容易附加到细胞或组织内的物质。例如，二甲基亚砜(DMSO)是为使容易向生物体的细胞或组织内导入多种有机化合物而一般被使用的载质。
本说明书中“稀释剂(diluent)”被定义为不仅稳定化合物的生物学活性形式，还在溶解化合物的水中被稀释的物质。溶解在缓冲溶液中的盐在所述领域中被用作稀释剂。一般被使用的缓冲溶液是模仿人溶液的盐形式的磷酸盐缓冲食盐水。由于缓冲液盐可以低浓度调节溶液的pH，缓冲液稀释剂改变化合物的生物学活性的情况少见。
本说明书中“药学可接受的(pharmaceutically acceptable)”是指不损伤化合物的生物学活性和性质的性质。
本发明的化合物可根据目的以多种药学施用形式制成制剂。制备本发明的药物组合物中，将活性成分，具体而言，化学式(1)的化合物、其药学可接受的盐或异构与可根据期望制备的剂型而选择的多样的药学可接受的载质混合在一起。例如，本发明的药物组合物可根据目的制成注射用制剂，经口用制剂等。
本发明的化合物可利用公知的制剂用载质和赋形剂，通过公知方法制成制剂，并装入单位容量形式或多容量容器内。制剂的形式可为油或水性介质中的溶液，悬浊液或乳液形式，可含通常的分散剂、悬浮剂或稳定剂。还可为，例如，使用前溶于无菌，除去发热物质的水中而使用的干燥粉末的形式。本发明的化合物还可利用如可可脂或其他甘油酯的通常的栓剂基质制成栓剂型的制剂。经口施用用固体施用形式可为胶囊剂、锭剂、丸剂、粉剂及粒剂，尤其以胶囊剂和锭剂有用。锭剂及丸剂优选制备成肠衣剂。固体施用形式可通过将本发明的化合物与蔗糖、乳糖、淀粉等1种以上的惰性稀释剂及如硬脂酸镁的润滑剂、崩解剂、偶联剂等载质混合来制备。
必要时，可将本发明的化合物或含本发明的化合物的药物组合物与其他活性药剂，例如，其他种类的具有多样的作用的物质，即预防器官、分离的细胞***或组织的低温保存、移植手术或移植后发生的再灌流所致的损伤的物质等组合来施用。
化学式(1)化合物的使用量可根据患者的体重、年龄、疾病的特殊性质及严重程度等因素，遵从医生的处方。但是，对于成人的器官移植而言必要的使用量为约1nM～100μM范围，一般约10μM以下的浓度就充分，但一些患者的情况可优选更高的使用量。
本说明书中“治疗”是指适用于可见发病症状的个体时中断或推迟疾病的进行，“预防”是指不见发病症状，但适用于那样的高危个体时中断或推迟发病症候。
以下通过制备例、实施例及实验例更详细说明本发明，但本发明的范围不限于此。下述制备例及实施例中，M代表摩尔浓度，N代表标准浓度。
附图说明
图1是将本发明的实施例21化合物的肝细胞保护效果以使用大鼠原代肝细胞(primary hepatocyte)的实验结果显示的图；
图2是显示在肺细胞LB-HEL中，相比对照药物IM54及nec-1，本发明的实施例126、127、137、138化合物的24小时冷激后，于37℃下的经时恢复能力的图；
图3是通过LDH、AST及ALT活性测定显示在大鼠摘出灌流肝模型中，相比既有保存溶液HTK溶液，本发明的实施例126化合物对于低温保存损伤的保护效果的图；
图4是通过LDH测定显示在大鼠摘出灌流肝模型中，相比既有保存溶液HTK溶液，本发明的实施例126化合物对于低温保存后再灌流损伤的保护效果的图；
图5通过胆汁生产能力(Bile output)测定显示在大鼠摘出灌流肝模型中，相比既有保存溶液HTK溶液，本发明的实施例126化合物对于低温保存后再灌流损伤的保护效果。
实施方式
制备例1：2-[(4-氟-2-硝基-苯基-)亚肼]-丙酸乙酯的合成
将4-氟-2-硝基苯胺10g(64mmol)溶于6N盐酸64ml(0.27mol)，于0℃缓慢滴加溶于50ml水中的硝酸钠4.4g(64mmol)后，于0℃～室温搅拌30分钟。同时将2-甲基乙酰乙酸乙酯9.2ml(64mmol)和氢氧化钠19g(0.34mol)溶于80％乙醇水溶液95ml中，于0℃搅拌10分钟。将制成的两种溶液混合，于0℃～室温搅拌8小时。向反应物中加入水，收集不溶的固体。用水洗涤后干燥而得到标题化合物7.9g(产率46％)。
1H-NMR(400HMz，CDCl3)；δ10.81(br s，1H)，8.05(m，1H)，7.90(m，1H)，7.41(m，1H)，4.36(q，2H)，2.22(S，3H)，1.38(t，3H)
制备例2：5-氟-7-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
将制备例1中得到的化合物8.8g(33mmol)与多磷酸50ml混合，于60℃搅拌7小时。向反应物中加入水，收集不溶的固体。用水洗涤后干燥而得到标题化合物3.4g(产率41％)。
1H-NMR(400HMz，DMSO-d6)；δ11.55(br s，1H)，8.16(m，1H)，8.10(m，1H)，7.42(s，1H)，4.40(q，2H)，1.36(t，3H)
制备例3：(4-氯-2-硝基-苯基)-肼盐酸盐的合成
将4-氯-2-硝基苯胺40g(0.23mol)溶于12N-盐酸100ml中。于0℃缓慢滴加溶于50ml水中的硝酸钠16g(0.23mol)后，于0℃～室温搅拌30分钟。将温度降低至0℃后，缓慢滴加溶于12N-盐酸100ml中的氯化锡(II)132g(0.70mol)。于0℃～室温搅拌3小时。过滤生成的黄色固体形式的反应物，用少量的6N-HCl洗涤后干燥得到标题化合物30g(产率，63％)。
1H-NMR(400HMz，DMSO-d6)；δ9.21(s，1H)，7.98(d，J＝2.4Hz，1H)，7.66(d，J＝9.6Hz，1H)，7.55(dd，J＝2.4，9.6Hz，1H)，4.74(br s，2H)
制备例4：2-[(4-氯-2-硝基-苯基)-亚肼]-丙酸甲酯的合成
将制备例3中得到的肼(30g，0.14mol)和丙酮酸甲酯(14.4ml，0.16mol)溶于甲醇300ml，再加入乙酸钠(14.2g，0.17mol)。于常温搅拌8小时，将产生的黄色固体过滤，用水和甲醇洗涤，干燥得到标题化合物30g(产率82％)。
1H-NMR(400HMz，CDCl3)；δ10.88(s，1H)，8.21(d，J＝2.4Hz，1H)，8.01(d，J＝9.2Hz，1H)，7.56(dd，J＝2.4，9.2Hz，1H)，3.90(s，3H)，2.23(s，3H).
质谱(ESI，m/z)：C10H10ClN3O4的理论值：271.04，实测值：271.66
制备例5：5-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯的合成
向制备例4中得到的化合物(13g，46mmol)中加入多磷酸100ml，于100℃加热4小时。反应结束后，向反应物中加入水收集不溶固体。用水洗涤后干燥而得到标题化合物6.0g(产率49％)。
1H-NMR(400HMz，CDCl3)；δ10.32(br s，1H)，8.29(d，1H)，8.03(d，J＝2.4Hz，1H)，7.31(d，J＝2.0Hz，1H)，4.01(s，3H)
质谱(ESI，m/z)：理论值：254.01，实测值：254.63
制备例6：5-溴-7-硝基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯的合成
根据制备例3～5中记载的方法，利用4-溴-2-硝基苯胺15.6g(71.9mmol)得到了标题化合物7.2g(产率73％)。
1H-NMR(400HMz，CDCl3)；δ10.33(br s，1H)，8.41(s，1H)，8.18(s，1H)，7.30(d，J＝4.0Hz，1H)，4.01(s，3H)
制备例7：5-甲基-7-硝基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯的合成
根据制备例3～5中记载的方法，利用4-甲基-2-硝基苯胺40g(0.26mol)得到了标题化合物20g(产率32％)。
1H-NMR(500HMz，DMSO-d6)；δ11.25(br s，1H)，8.08(3，1H)，7.96(s，1H)，7.32(s，1H)，3.87(s，3H)，2.44(s，3H)
制备例8：4-乙氧基-2-硝基-苯基胺的合成
将4-乙氧基苯胺40g(0.29mol)和三乙基胺61ml(0.44mol)溶于二氯甲烷200ml。滴加乙酸酐30ml(0.32mmol)后，于0℃～室温搅拌1小时。加入1N-盐酸溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。
将得到的乙酰胺化合物溶于二氯甲烷200ml，于0℃滴加发烟硝酸13ml(0.29mol)。于0℃～室温搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。
将得到的硝酸盐化合物溶于甲醇100ml和四氢呋喃100ml中，滴加6N-氢化钠。于室温搅拌6小时。反应结束后，用6N-盐酸溶液中和至pH7左右，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥得到标题化合物44g(产率83％)。
制备例9：5-乙氧基-7-硝基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯的合成
根据制备例3～5中记载的方法利用制备例8中得到的4-乙氧基-2-硝基苯胺40g(0.22mol)得到标题化合物13g(产率22％)。
1H-NMR(400HMz，DMSO-d6)；δ10.20(br s，1H)，7.86(s，1H)，7.51(s，1H)，7.26(s，1H)，4.13(m，2H)，3.98(s，3H)，1.47(m，3H)
制备例10：7-硝基-5-苯氧基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯的合成
依次使用制备例8和制备例3～5中记载的方法由4-氨基苯基苯基醚20g(0.11mol)得到标题化合物5g(产率15％)。
1H-NMR(400HMz，CDCl3)；δ10.26(br s，1H)，8.05(s，1H)，7.69(s，1H)，7.39(m，2H)，7.26(s，1H)，7.15(m，1H)，7.01(m，2H)，4.00(s，3H)
制备例11：7-硝基-5-(吡啶-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
(步骤1)
将1-氯-4-硝基苯40g(0.25mol)和3-羟基吡啶36g(0.38mol)溶于N，N-二甲基甲酰胺100ml。加入碳酸钾52.6g(0.38mol)后，于100℃搅拌20小时。加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥得到3-(4-硝基-苯氧基)-吡啶。
将得到的化合物使用水100ml、四氢呋喃100ml和甲醇100ml溶解。加入铁粉103g(1.84mol)和氯化铵99g(1.84mol)，于80℃使用机械搅拌器搅拌3小时。反应结束后，用硅藻土过滤，使用甲醇洗涤后浓缩。过滤此时产生的固体，用醚洗涤，干燥得到4-(吡啶-3-基氧基)-苯基胺17g(产率36％)。
(步骤2)
依次使用制备例8和制备例3～5中记载的方法，由4-(吡啶-3-基氧基)-苯基胺25g(0.13mol)得到标题化合物4.2g(产率10％)。
1H-NMR(400HMz，CDCl3)；δ10.32(br s，1H)，8.51～8.47(m，2H)，8.05(d，J＝2.4Hz，1H)，7.73(d，J＝2.0Hz，1H)，7.42～7.35(m，2H)，7.31(d，J＝2.4Hz，1H)，4.48(q，2H)，1.47(t，3H)
制备例12：5-甲基-7-硝基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚的合成
根据制备例4～5中记载的方法，利用(4-甲基-2-硝基苯基)肼盐酸盐10g(49mmol)和2-乙酰吡啶5.5ml(49mmol)得到标题化合物2g(产率16％)。
1H-NMR(400HMz，DMSO-d6)；δ10.89(br s，1H)，8.70(d，J＝4.4Hz，1H)，8.14(d，J＝8.0Hz，1H)，7.98～7.92(m，3H)，7.42～7.39(m，2H)，2.49(s，3H)
制备例13：5-甲基-7-硝基-2-吡嗪-2-基-1H-吲哚的合成
根据制备例4～5中记载的方法，利用(4-甲基-2-硝基苯基)肼盐酸盐2g(9.8mmol)和2-乙酰吡嗪1.2ml(9.8mmol)得到标题化合物0.3g(产率19％)。
1H-NMR(500HMz，CDCl3)；δ10.64(br s，1H)，9.06(d，J＝1.2Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.47(d，J＝2.4Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.76(s，1H)，7.12(d，J＝2.4Hz，1H)，2.51(s，3H)
制备例14：7-硝基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚的合成
根据制备例4～5中记载的方法，利用2-硝基苯基肼盐酸盐5g(26mmol)和2-乙酰吡啶2.5ml(26mmol)得到标题化合物1g(产率16％)。
1H-NMR(400HMz，DMSO-d6)；δ11.01(br s，1H)，8.72(d，J＝4.0Hz，1H)，8.15(m，3H)，7.93(m，1H)，7.49(s，1H)，7.42(m，1H)，7.30(m，1H)
制备例15：7-硝基-2-吡嗪-2-基-1H-吲哚的合成
根据制备例4～5中记载的方法，利用2-硝基苯基肼盐酸盐3.1g(16mmol)和2-乙酰吡嗪2.0ml(16mmol)得到标题化合物0.5g(产率13％)。
1H-NMR(400HMz，DMSO-d6)；δ11.24(br s，1H)，9.46(d，J＝4.0Hz，1H)，8.76(m，1H)，8.65(d，J＝4.0Hz，1H)，8.20(dd，J＝4.0，8.0Hz，1H)，7.64(d，J＝4.0Hz，1H)，7.34(t，J＝8.0Hz，1H)
制备例16：5-乙氧基-7-硝基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚的合成
根据制备例4～5中记载的方法，利用(4-乙氧基-2-硝基苯基)肼盐酸盐5g(21mmol)和2-乙酰吡啶2.4ml(21mmol)得到标题化合物0.5g(产率8％)。
1H-NMR(400HMz，CDCl3)；δ10.97(br s，1H)，8.60(m，1H)，7.79(m，1H)，7.73(m，1H)，7.61(d，J＝2.8Hz，1H)，7.49(d，J＝2.0Hz，1H)，7.24(m，1H)，7.02(d，J＝2.4Hz，1H)，4.03(q，2H)，1.45(t，3H)
制备例17：7-硝基-5-苯氧基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚的合成
根据制备例4～5中记载的方法，利用(4-苯氧基-2-硝基苯基)肼盐酸盐10g(49mmol)和2-乙酰吡啶5.5ml(49mmol)得到标题化合物2g(产率16％)。
1H-NMR(400HMz，CDCl3)；δ10.86(br s，1H)，8.68(d，J＝4.8Hz，1H)，7.92(d，J＝2.0Hz，1H)，7.84～7.76(m，2H)，7.65(d，J＝2.0Hz，1H)，7.36(m，3H)，7.28(m，1H)，7.13(m，1H)，7.06(d，J＝2.0Hz，1H)，7.03(s，1H)，7.02(s，1H)
制备例18：3，5-二甲基-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚的合成
根据制备例4～5中记载的方法，利用(4-甲基-2-硝基苯基)肼盐酸盐1.0g(4.9mmol)和2-苯丙酮0.7ml(4.9mmol)得到标题化合物150mg(产率11％)。
制备例19：5-甲基-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚的合成
(步骤1)
将4-甲基-2-硝基苯胺20g(131.5mmol)溶于乙醇300ml，加入硝酸银27g(157.7mmol)和碘40g(157.7mmol)，于室温搅拌8小时。反应结束后，用硅藻土过滤，使用100ml的乙酸乙酯洗涤后浓缩。加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥得到2-碘-4-甲基-6-硝基-苯基胺29g(69％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)；δ7.94(s，1H)，7.75(s，1H)，6.48(br s，2H)，2.23(s，3H)
(步骤2)
将步骤1中得到的化合物7g(25.2mmol)和苯基乙炔3.3ml(30,22mmol)溶于四氢呋喃100ml，加入三乙基胺11ml(75.5mmol)、二氯(双三苯基膦)钯(II)1.8g(2.52mmol)、碘化铜(I)0.48g(2.52mmol)，于室温搅拌8小时。反应结束后，加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。用柱层析分离得到4-甲基-2-硝基-6-苯基乙炔基-苯基胺4.5g(产率71％)。
1H-NMR(400HMz，CDCl3)；δ7.93(s，1H)，7.53(m，2H)，7.46(s，1H)，7.39(m，3H)，6.62(br s，2H)，2.26(s，3H)
(步骤3)
将步骤2中得到的化合物4.5g(17.8mmol)溶于四氢呋喃120ml和N-甲基-吡咯烷酮30ml。加入叔丁氧钾4g(35.7mmol)后，于室温搅拌3小时。反应结束后，加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。用柱层析分离得到5-甲基-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚1.0g(产率22％)。
1H-NMR(400HMz，CDCl3)；δ11.53(br s，1H)，8.02(d，J＝7.6Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.87(s，1H)，7.50(m，2H)，7.41(m，1H)，7.09(m，J＝2.0Hz，1H)，2.49(s，3H)
制备例20：2-环己基-5-甲基-7-硝基-1H-吲哚的合成
根据制备例19中记载的方法，利用6-碘-4-甲基-2-硝基苯胺500mg(1.8mmol)和环己基乙炔0.23ml(1.8mmol)得到标题化合物290mg(产率62％)。
1H-NMR(500HMz，CDCl3)；δ9.34(br s，1H)，7.88(s，1H)，7.63(s，1H)，6.26(s，1H)，2.76(m，1H)，2.47(s，3H)，2.10(m，2H)，1.87(m，2H)，1.78(m，1H)，1.52～1.42(m，4H)，1.31(m，1H)
制备例21：5-甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7-硝基-1H-吲哚的合成
根据制备例19中记载的方法，利用6-碘-4-甲基-2-硝基苯胺500mg(1.8mmol)和2-乙炔基-6-甲基吡啶210mg(1.8mmol)得到标题化合物170mg(产率35％)。
1H-NMR(500HMz，CDCl3)；δ10.77(br s，1H)，7.98(s，1H)，7.73(s，1H)，7.64～7.58(m，2H)，7.08(d，J＝7.4Hz，1H)，6.98(d，J＝2.5Hz，1H)，2.62(s，3H)，2.50(s，3H)
制备例22：(R)-3-氨基-4-(4-甲氧基-苄基硫基)-酪酸甲酯盐酸盐的 合成
(步骤1)
在二***400ml和浓盐酸400ml的混合溶液中将4-甲氧基苄基氯280g(1780mmol)溶于二***400ml中滴加2小时搅拌1小时。分离有机层，加入到将L-半胱氨酸197g(1625mmol)和2N氢氧化钠水溶液980ml溶于乙醇1890ml制成的溶液中。于室温搅拌2小时。反应结束后冷却至0℃后，使用3N盐酸水溶液中和至pH7。将产生的固体过滤，干燥得到(R)-2-氨基-3-(4-甲氧基-苄基硫基)-丙酸250g(1035mmol，产率64％)。
(步骤2)
将步骤1中得到的化合物30.7g(127.3mmol)溶于四氢呋喃150ml和水150ml中。加入碳酸钾26.4g(190mmol)和二-叔丁基氧基-二羰基27.7g(127.3mmol)，于室温搅拌2小时。反应结束后，经减压蒸馏除去四氢呋喃。冷却至0℃，使用3N盐酸水溶液酸化至pH3。将生成的固体用水洗涤，干燥得到(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-甲氧基-苄基硫基)-丙酸43g(126mmol，产率99％)。
(步骤3)
将步骤2中得到的化合物43g、1-甲基吗啉14.5ml(132mmol)和氯甲酸乙酯14.1ml(132mmol)溶于四氢呋喃500ml中，于-25℃搅拌1小时。同时将氢氧化钾75g(1336mmol)溶于水75ml和二***750ml中，于0℃滴加N-甲基-亚硝基脲26g(252mmol)2小时，搅拌30分钟。将制成的两种溶液混合，于-25℃～常温搅拌3小时。反应结束后，加入水，使用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化铵水溶液依次洗涤后，浓缩有机层得到[(R)-3-重氮-1-(4-甲氧基-苄基硫基甲基)-2-氧代-丙基]-氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(400HMz，CDCl3)；δ7.25(d，J＝8.8Hzm 2H)，6.86(d，J＝8.8Hz，2H)，5.48(br s 1H)，5.29(m，1H)，4.31(m，1H)，3.79(s，3H)，3.69(s，2H)，2.76(d，J-6.0Hz，2H)，1.45(s，9H)
(步骤4)
将步骤3中得到的化合物溶于甲醇1000ml后，加入苯甲酸银7.1g(31.1mmol)，利用超声波反应1小时(sonication)。反应结束后浓缩，用柱层析分离得到(R)-3-叔丁氧基羰基氨基-4-(4-甲氧基-苄基硫基)-酪酸甲酯35.2g(95.3mmol，产率76％)。
1H-NMR(500HMz，CDCl3)；δ7.24(d，J＝8.6Hz，2H)，6.83(d，J＝8.6Hz，2H)，5.09(m，1H)，4.08(m，1H)，3.79(s，3H)，3.68(s，2H)，3.66(s，3H)，2.70～2.52(m，4H)，1.44(s，9H)
(步骤5)
将步骤4中得到的化合物35.2g溶于二氯甲烷70ml中，再加入4N盐酸/1，4-二噁烷溶液71ml后，于常温搅拌2小时。反应结束后浓缩。加入二氯甲烷30ml和二***150ml，将产生的固体过滤，干燥得到标题化合物25.5g(83.3mmol，产率87％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ8.21(br s，3H)，7.25(d，2H)，6.83(d，2H)，3.78(s，3H)，3.68(s，2H)，3.65(s，3H)，3.29(m，1H)，2.51-2.48(m，2H)，2.35-2.31(m，2H)
制备例23：(R)-3-氨基-4-(4-甲氧基-苄基硫基)-酪酸乙酯盐酸盐的 合成
根据制备例22中记载的方法，在制备例22的步骤4中代替甲醇使用乙醇，由L-半胱氨酸50g(0.41mol)得到标题化合物5.2g(产率40％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.37(br s，3H)，7.28(d，J＝8.0Hz，2H)，6.87(d，J＝8.0Hz，2H)，4.11(m，2H)，3.73(s，3H)，3.70(s，2H)，2.81～2.67(m，4H)，1.18(t，3H)
制备例24：(R)-4-氨基-5-(4-甲氧基-苄基硫基)-戊酸乙酯盐酸盐的 合成
(步骤1)
将可通过公知的方法制备的(R)-4-叔丁氧基羰基氨基-5-羟基-戊酸乙酯36g(137.8mmol)和三乙基胺38.4ml(275.5mol)溶于二氯甲烷200ml。滴加甲磺酰氯11.7ml(151.5mmol)后，于0℃～室温搅拌1小时。加入1N盐酸溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥得到(R)-4-叔丁氧基羰基氨基-5-甲磺酰基氧基-戊酸乙酯。
(步骤2)
将步骤1中得到的化合物、氢化钠5.5g(137.8mmol)和4-甲氧基苄基硫醇15.4ml(110.2mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺150ml中，于0℃搅拌10分钟，滴加到制成的溶液中。于0℃搅拌4小时。反应结束后，加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。用柱层析分离得到(R)-4-叔丁氧基羰基氨基-5-(4-甲氧基-苄基硫基)-戊酸乙酯21.0g(产率38％)。
1H-NMR(400HMz，CDCl3)；δ7.25(d，J＝8.8Hz，2H)，6.85(d，J＝8.8Hz，2H)，4.56(m，1H)，4.12(m，2H)，3.79(s，3H)，3.69(s，2H)，2.53(m，2H)，2.33(t，2H)，1.93(m，1H)，1.70(m，1H)，1.44(s，9H)，1.25(t，3H)
(步骤3)
将步骤2中得到的化合物11g(62.7mmol)溶于二氯甲烷200ml中，再加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液20ml。于常温搅拌2小时。反应结束后完全浓缩，加入二***150ml。将得到的固体过滤，干燥得到标题化合物20g(产率96％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ8.69(br s，3H)，7.29(d，J＝8.0Hz，2H)，6.89(d，J＝8.0Hz，2H)，4.08(m，2H)，3.74(m，5H)，3.26(m，1H)，2.76～2.63(m，2H)，2.49～2.40(m，2H)，1.89(m，2H)，1.20(t，3H)
制备例25：(S)-3-氨基-4-(4-甲氧基-苄基硫基)-酪酸异丙酯盐酸盐 的合成
根据制备例24的方法，代替(R)-4-叔丁氧基羰基氨基-5-羟基-戊酸乙酯使用(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-4-羟基-酪酸异丙酯22.0g(84.2mmol)而得到标题化合物21.0g(产率75％)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)；δ7.31(d，J＝8.8Hz，2H)，6.91(d，J＝8.8Hz，2H)，5.06(m，1H)，3.80(s，3H)，3.78(s，2H)，3.60(m，1H)，2.81～2.63(m，4H)，1.28(dd，6H)
制备例26：(R)-2-氨基-3-(4-甲氧基-苄基硫基)丙酸乙酯盐酸盐的 合成
将制备例22的步骤1中得到的酸化合物20g(83mmol)溶于乙醇100ml。滴加乙酰氯12ml(166mmol)后，于50℃搅拌12小时。反应结束后完全浓缩，加入二***。将得到的固体过滤，干燥得到标题化合物16.8g(产率69％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.85(br s，3H)，7.27(d，J＝8.0Hz，2H)，6.80(d，J＝8.0Hz，2H)，4.47(m，1H)，3.78～3.69(m，8H)，3.17(m，2H)
制备例27：(R)-2，2-二甲基-丙酸2-氨基-3-(4-甲氧基-苄基硫基)- 丙酯的合成
(步骤1)
将制备例22的步骤1中得到的化合物50g(207.2mmol)溶于甲醇300ml。滴加乙酰氯21ml(207.2mmol)后，于50℃搅拌12小时。反应结束后，完全浓缩，加入二***。将得到的固体过滤，干燥得到(R)-2-氨基-3-(4-甲氧基-苄基硫基)-丙酸甲酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，HCl盐)；δ8.81(br s，3H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，6.91(d，J＝8.4Hz，2H)，4.28(m，1H)，3.18(br s，8H)，2.95(m，2H)
(步骤2)
向步骤1中得到的化合物中加入四氢呋喃200ml和水200ml而溶解。加入三乙基胺87ml(621.6mmol)，边搅拌边将二-叔丁基氧基-二羰基43.0g(196.8mmol)溶于四氢呋喃100ml而滴加。于室温搅拌8小时。反应结束后，加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥得到(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-甲氧基-苄基硫基)-丙酸甲酯。
(步骤3)
将步骤2中得到的化合物溶于四氢呋喃300ml中。加入硼氢化锂9.0g(414.4mmol)，于0℃搅拌3小时。反应结束后，加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥得到[(R)-2-羟基-1-(4-甲氧基-苄基硫基甲基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)；δ7.24(d，J＝8.6Hz，2H)，6.84(d，J＝8.6Hz，2H)，4.96(br s，1H)，3.78(s，3H)，3.76(br s，1H)，3.70(s，2H)，3.7～3.66(m，3H)，2.58(m，2H)，1.44(s，9H)
(步骤4)
将步骤3中得到的醇化合物溶于二氯甲烷300ml中。加入三乙基胺58ml(414.4mmol)和三甲基乙酰氯28ml(227.9mmol)，于0℃搅拌6小时。反应结束后，加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。用柱层析分离得到2，2-二甲基-丙酸(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-甲氧基-苄基硫基)-丙酯81.0g(产率95％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.25(d，J＝8.8Hz，2H)，6.85(d，J＝8.8Hz，2H)，4.71(m，1H)，4.11(m，2H)，3.79(s，3H)，3.70(s，2H)，2.55(d，J＝6.4Hz，2H)，1.52(s，(H，1.27(s，9H)
(步骤5)
将步骤4中得到的三乙酸甲酯化合物81g(196mmol)溶于二氯甲烷300ml中。加入4N-盐酸/1，4-二噁烷溶液100ml后，于常温搅拌8小时。反应结束后，完全浓缩，加入二***。将得到的固体过滤，干燥得到标题化合物68g(产率95％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，游离型)；δ7.24(d，J＝12.0Hz，2H)，6.85(dd，J＝4.0，8.0Hz，2H)，4.04(m，1H)，3.95(m，1H)，3.80(s，3H)，3.68(s，2H)，3.10(m，1H)，2.60(m，1H)，2.36(m，1H)，1.18(s，9H)
制备例28：2-(4，5-二氢-噻唑-2-基)-1H-吲哚-7-基胺的合成
(步骤1)
将7-硝基吲哚-2-羧酸乙酯500mg(2.14mmol)溶于四氢呋喃与水的1∶1混合溶液20ml中后，添加氢氧化锂水合物448mg(10.7mmol)。于室温搅拌8小时后，加入1N-盐酸溶液，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用无水硫酸镁干燥后将过滤的滤液减压蒸馏得到7-硝基-1H-吲哚-2-羧酸。
(步骤2)
将步骤1中得到的化合物和2-氯乙基胺盐酸盐371mg(3.2mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺10ml。添加三乙基胺0.6ml(4.3mmol)、EDC(614mg，3.2mmol)和HOBT(433mg，3.2mmol)。于室温搅拌8小时后，加入1N-盐酸溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥后将过滤的滤液减压蒸馏得到7-硝基-1H-吲哚-2-羧酸(2-氯-乙基)-酰胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ10.51(br s，1H)，8.28(d，J＝6.4Hz，1H)，8.02(d，J＝6.4Hz，1H)，7.27(t，1H)，7.03(s，1H)，6.62(br s，1H)，3.86(m，2H)，3.77(m，2H)
(步骤3)
将步骤2中得到的化合物溶于二氯乙烷10ml和甲苯10ml中，再添加Lawesson试剂1.29g(3.2mmol)。回流4小时后，减压蒸馏后添加水。用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥后过滤，将滤液减压蒸馏。将浓缩液用柱层析分离得到环化反应结果得到的化合物2-(4，5-二氢-噻唑-2-基)-7-硝基-1H-吲哚100mg(产率22％)。
1H-NMR(400HMz，CDCl3)；δ10.49(br s，1H)，8.24(d，J＝8.0Hzm 1H)，7.98(d，J＝7.6Hz，1H)，7.23(t，1H)，7.02(s，1H)，4.47(t，2H)，3.51(t，2H)
(步骤4)
将步骤3中得到的噻唑啉化合物溶于甲醇50ml中。加入10％Pd/C，在氢气下搅拌8小时。反应结束后，用硅藻土过滤，减压蒸馏。用柱层析分离得到标题化合物80mg(产率91％)。
1H-NMR(400HMz，CDCl3)；δ9.78(br s，1H)，7.15(d，J＝8.0Hz，1H)，6.95(t，J＝8.0Hz，1H)，6.90(d，J＝1.6Hz，1H)，6.60(dd，1H)，4.44(dd，2H)，3.45(dd，2H)
质谱(ESI，m/z)：理论值：217.07，实测值：217.29
实施例1：环戊基-[2-(4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基)-1H-吲哚-7-基]-胺的 合成
将制备例28中得到的化合物15mg(0.07mmol)溶于1，2-二氯乙烷10ml中。添加环戊酮12mg(0.14mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠29mg(0.14mmol)后，于室温搅拌3小时。反应结束后，加入水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥后过滤，将滤液减压蒸馏。将残留物用柱层析纯化得到标题化合物6.7mg(产率34％)。
1H-NMR(400HMz，CDCl3)；δ10.27(s，1H)，7.06(d，J＝8.0Hz，1H)，7.00(t，J＝7.6Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.52(d，J＝7.2Hz，1H)，4.42(m，2H)，4.38(m，1H)，4.35(m，2H)，2.00(m，2H)，1.64(m，4H)，1.46(m，2H)
质谱(ESI，m/z)：理论值：285.13，实测值：285.41
实施例2：[2-(4，5-二氢-噻唑-2-基)-1H-吲哚-7-基]-(4-甲基-环己 基)-胺的合成
用与实施例1相同的方法，利用制备例28中得到的化合物19mg(0.09mmol)和4-甲基-环己酮得到2个非对映立体异构体各9.1mg，7.4mg(总产率60％)。
1H-NMR(400HMz，CDCl3)；
化合物1：δ10.26(s，1H)，7.05～6.97(m，2H)，6.92(s，1H)，6.51(d，J＝7.6Hz，1H)，4.40(m，2H)，3.65(m，1H)，3.46(m，2H)，1.72(m，3H)，1.52(m，3H)，1.22(m，3H)，0.82(d，J＝8.0Hz，3H)
化合物2：δ10.24(s，1H)，7.05～6.96(m，2H)，6.92(s，1H)，6.50(d，J＝6.8Hz，1H)，4.44(m，2H)，3.47(m，2H)，3.25(m，1H)，2.11(m，2H)，1.74(m，2H)，1.36(m，1H)，1.10(m，4H)，0.90(d，J＝6.4Hz，1H)质谱(ESI，m/z)：理论值：313.16，实测值：313.47
实施例3：[2-(4，5-二氢-噻唑-2-基)-1H-吲哚-7-基]-哌啶-4-基-胺的 合成
Figure BPA00001199975500541
用与实施例1相同的方法，向利用制备例28中得到的化合物20mg(0.09mmol)和1-(叔丁基羰基)-4-哌啶酮制成的化合物中添加二氯甲烷及三氟羧酸溶液(5∶1，v/v)5ml。于室温搅拌1小时后，减压蒸馏。加入饱和碳酸氢钠溶液后，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥后将过滤的滤液减压蒸馏。利用柱层析得到标题化合物4.9mg(产率18％)。
1H-NMR(400HMz，CDCl3，MeOH-d4)；δ7.39(s，1H)，7.07(d，J＝8.0Hz，1H)，6.99(t，J＝8.0Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.47(d，J＝7.6Hz，1H)，4.41(m，2H)，3.77(m，1H)，3.48(m，4H)，3.11(m，2H)，2.29(m，2H)，1.87(m，2H)质谱(ESI，m/z)：理论值：300.14，实测值：300.43
制备例29：7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸的合成
将7-硝基吲哚-2-羧酸乙酯2.5g(10.7mmol)溶于甲醇50ml中。加入10％Pd/C200mg后，在氢气下搅拌1小时。利用硅藻土过滤后减压蒸馏。将蒸馏液溶于1，2-二氯乙烷50ml中，再添加四氢-4H-吡喃-4-酮(1.3ml，12.8mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(3.4g，16.1mmol)。于室温搅拌8小时。反应结束后，加入水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥后过滤，将滤液减压蒸馏。浓缩后将残留物用柱层析纯化。将得到的化合物溶于甲醇50ml和四氢呋喃50ml中后，再加入1N-氢氧化钠43ml(42.8mmol)，于室温搅拌8小时。加入1N-盐酸溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥后将过滤的滤液减压蒸馏得到标题化合物2.1g(产率76％)。
1H-NMR(400HMz，DMSO-d6)；δ12.87(br s，1H)，11.46(s，1H)，6.97(d，J＝2.0Hz，1H)，6.86(d，J＝1.6Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.37(m，1H)，5.73(br s，1H)，3.90(m，2H)，3.61(m，1H)，3.50(m，2H)，2.00(m，2H)，1.48(m，2H)
质谱(ESI，m/z)：理论值：260.12，实测值：260.30
制备例30：{5-[7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-[1，2，4]噁二 唑-3-基}乙酸乙酯的合成
将制备例29中得到的化合物300mg(1.15mmol)溶于二甲基甲酰胺20ml中。添加3-(羟基氨基)-3-亚氨基丙酸乙酯202mg(1.38mmol)、EDC(265mg，1.38mmol)和HOBT(187mg，1.38mmol)。于室温搅拌8小时后，加入饱和碳酸氢钠溶液后，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥后将过滤的滤液减压蒸馏。浓缩后将残留物用柱层析纯化。将得到的化合物溶于甲苯20ml和二氯乙烷10ml中，于120℃回流8小时。减压蒸馏后，用柱层析纯化得到标题化合物80mg(产率19％)。
1H-NMR(500HMz，CDCl3)；δ9.71(br s，1H)，7.35(d，＝1.8Hz，1H)，7.15(d，J＝8.0Hz，1H)，7.06(t，J＝8.0Hz，1H)，6.61(d，J＝8.0Hz，1H)，4.25(m，2H)，4.10(m，2H)，3.92(s，2H)，3.69(m，1H)，3.59(m，2H)，2.10(m，2H)，1.64(m，2H)，1.29(t，3H)
质谱(ESI，m/z)：理论值：370.16，实测值：370.41
实施例4：2-5-[7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-[1，2，4]噁二 唑-3-基}-乙醇的合成
Figure BPA00001199975500561
将制备例30中得到的化合物20mg(0.05mmol)溶于四氢呋喃2ml中，再添加硼氢化锂(2.4mg，0.10mmol)。于室温搅拌2小时后，加入饱和氯化铵溶液后，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用无水硫酸镁干燥后将过滤的滤液减压蒸馏。用柱层析纯化得到标题化合物4.7mg(产率27％)。
1H-NMR(500HMz，CDCl3)；δ10.40(br s，1H)，7.27(s，1H)，7.08(d，J＝8.0Hz，1H)，7.04(t，J＝8.0Hz，1H)，6.55(d，J＝7.4Hz，1H)，4.11(m，4H)，3.70(m，1H)，3.61(t，2H)，3.06(m，2H)，2.14(m，2H)，1.66(m，2H)
质谱(ESI，m/z)：理论值：328.15，实测值：328.37
制备例31：2，2-二甲基-丙酸(R)-2-(7-氨基-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢 -噻唑-4-基甲酯的合成
(步骤1)
将制备例28的步骤1中得到的7-硝基吲哚-羧酸化合物8.2g(22.7mmol)和制备例27中得到的胺化合物13.2g(27.2mmol)溶于二甲基甲酰胺100ml中，再添加EDC6.6g(25.0mmol)和HOBT4.6g(25.0mmol)。于室温搅拌8小时后，加入饱和碳酸氢钠溶液后，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥后将过滤的滤液减压蒸馏。浓缩后将残留物用柱层析纯化得到2，2-二甲基-丙酸(R)-3-(4-甲氧基-苄基硫基)-2-[(7-硝基-1H-吲哚-2-羰基)-氨基-丙酯8.1g(产率71％)。
1H-NMR(400HMz，CDCl3)；δ10.47(br s，1H)，8.27(d，J＝8.0Hz，1H)，8.01(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(m，2H)，6.93(d，J＝4.0Hz，1H)，6.83(m，2H)，6.74(d，J＝8.0Hz，1H)，4.56(m，1H)，4.44(m，1H)，4.24(m，1H)，3.74(m，5H)，2.77(m，1H)，2.62(m，1H)，1.18(s，9H)
(步骤2)
将根据步骤1的方法得到的化合物1.6g(3.2mmol)溶于二氯甲烷50ml中。加入五氯化磷(五氯化磷)1.3g(6.4mmol)后，于常温搅拌5小时。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液后，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥后将过滤的滤液减压蒸馏。浓缩后将残留物用柱层析纯化得到2，2-二甲基-丙酸(R)-2-(7-硝基-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-噻唑-4-基甲酯0.8g(产率69％)。
1H-NMR(400HMz，CDCl3)；δ10.53(br s，1H)，8.26(d，J＝8.0Hz，1H)，7.99(d，J＝8.0Hz，1H)，7.04(d，J＝2.0Hz，1H)，6.90(d，J＝7.6Hz，1H)，4.78(m，1H)，4.46(m，1H)，4.30(m，1H)，3.59(m，1H)，3.36(m，1H)，1.20(s，9H)
(步骤3)
将根据步骤2的方法得到的化合物2.7g(7.5mmol)溶于四氢呋喃、甲醇与水的1∶1∶1混合溶液150ml中。加入铁粉4.2g(74.7mmol)和氯化铵4.0g(74.7mmol)后，于60℃使用机械搅拌器搅拌30分钟。反应结束后，加入水，使用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥后将过滤的滤液减压蒸馏。使用柱层析得到标题化合物2.0g(产率81％)。
1H-NMR(400HMz，CDCl3)；δ9.86(br s，1H)，7.30(d，J＝7.6Hz，1H)，7.14(d，J＝8.0Hz，1H)，6.89(d，J＝2.0Hz，1H)，6.61(dd，J＝0.8，7.2Hz，1H)，4.96(m，1H)，4.36(m，2H)，3.55(m，1H)，3.33(m，1H)，1.18(s，9H)
制备例32：2，2-二甲基-丙酸(R)-2-(7-环戊基氨基-1H-吲哚-2- 基)-4，5-二氢-噻唑-4-基甲酯的合成
用与实施例1相同的方法，利用制备例31中得到的化合物2.0g得到标题化合物1.3g(产率54％)。
实施例5：[(R)-2-(7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑 -4-基]-甲醇的合成
Figure BPA00001199975500581
将制备例32中得到的化合物1.3g(3.3mmol)溶于四氢呋喃10ml、甲醇10ml和水10ml中。加入氢氧化锂水合物0.4g(9.8mmol)后，于室温搅拌4小时。减压蒸馏而浓缩后，加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥后将过滤的滤液减压蒸馏。使用柱层析得到标题化合物820mg(产率80％)。
1H-NMR(500HMz，CDCl3)；δ11.17～11.08(m，1H)，7.09(m，1H)，6.99(t，1H)，6.96(s，1H)，6.52(m，1H)，4.72(m，1H)，4.04(m，1H)，3.75(m，1H)，3.65(m，1H)，3.51(m，1H)，3.40(m，1H)，1.90(m，2H)，1.60～1.49(m，4H)，1.41～1.24(m，2H)
质谱(ESI，m/z)：理论值：315.14，实测值：315.44
制备例33：甲磺酸(R)-2-(7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢- 噻唑-4-基甲酯的合成
将根据实施例5的方法得到的化合物820mg(2.6mmol)溶于二氯甲烷50ml中。加入甲磺酰氯0.24ml(3.1mmol)、三乙基胺0.81ml(3.1mmol)后，于0℃搅拌30分钟。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液后，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥后将过滤的滤液减压蒸馏。使用柱层析得到标题化合物600mg(产率60％)。
实施例6：环戊基-[2-((R)-4-吡咯烷-1-基甲基-4，5-二氢-噻唑-2- 基)-1H-吲哚-7-基]-胺的合成
Figure BPA00001199975500591
将制备例33中得到的化合物150mg(0.38mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺5ml中。加入吡咯烷0.08ml(1.1mmol)，于70℃搅拌4小时。反应结束后，加入水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥后将过滤的滤液减压蒸馏。使用柱层析得到标题化合物20mg(产率14％)。
1H-NMR(400HMz，DMSO-d6)；δ11.37(br s，1H)，6.83(m，1H)，6.75(d，J＝2.0Hz，1H)，6.29(d，J＝8.0Hz，1H)，5.86(d，J＝8.0Hz，1H)，4.80(m，1H)，3.87(m，1H)，3.52(m，1H)，3.43(m，1H)，3.33(m，2H)，2.78(m，2H)，2.61(m，2H)，1.99(m，2H)，1.72(m，6H)，1.60(m，4H)
实施例7：{(R)-2-[7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢 -噻唑-4-基}-甲醇的合成
Figure BPA00001199975500592
(步骤1)
将制备例31中得到的化合物900mg(2.7mmol)溶于1，2-二氯乙烷100ml中。添加四氢-4H-吡喃-4-酮(0.8ml，8.13mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(1.72g，8.13mmol)及乙酸(0.47ml，8.13mmol)后，于室温搅拌48小时。反应结束后，用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥后将过滤的滤液减压蒸馏。用柱层析纯化得到2，2-二甲基丙酸(R)-2-[7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢-噻唑-4-基甲酯。
1H-NMR(400HMz，CDCl3)；δ10.91(br s，1H)，7.01～6.91(m，3H)，6.48(d，J＝7.2Hz，1H)，4.86(m，1H)，4.34(m 2H)，4.00(m，2H)，3.61(m，1H)，3.54(m，3H)，3.31(m，1H)，2.05(m，2H)，1.55(m，2H)，1.16(s，9H)
(步骤2)
将步骤1中得到的化合物溶于甲醇32ml、四氢呋喃32ml和水16ml中。加入1N氢氧化钠7ml后，于室温搅拌4小时。反应结束后，减压蒸馏，用二氯甲烷萃取。用饱和氯化钠洗涤，用无水硫酸镁干燥后将过滤的滤液减压蒸馏。用柱层析纯化得到标题化合物700mg(产率78％)。
1H-NMR(500HMz，CDCl3)；δ11.04～10.95(m，1H)，7.11(m，1H)，6.99(t，1H)，6.96(s，1H)，6.52(m，1H)，4.74(m，1H)，4.02(m，1H)，3.92(m，2H)，3.68(m，1H)，3.46～3.30(m，5H)，1.91(m，2H)，1.28(m，2H)
质谱(ESI，m/z)：理论值：331.14，实测值：331.44
实施例8：[(R)-2-(7-环戊基氨基-5-氟-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-噻 唑-4-基]-甲醇的合成
根据实施例5的方法，利用制备例2中制成的5-氟-7-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯3.0g(11.9mmol)得到标题化合物600mg(产率15％)。
1H-NMR(400HMz，CDCl3)；δ10.73(br s，1H)，6.91(s，1H)，6.72(m，1H)，6.33(m，1H)，4.78(m，1H)，4.12(m，1H)，3.97(br s，1H)，3.79(m，1H)，3.75(m，1H)，3.49(m，2H)，2.01(m，2H)，1.62(m，4H)，1.41(m，2H)
实施例9：{(R)-2-[5-氟-7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-4，5- 二氢-噻唑-4-基}-甲醇的合成
Figure BPA00001199975500611
根据实施例7的方法，利用制备例2中制成的5-氟-7-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯3.0g(11.9mmol)得到标题化合物750mg(产率18％)。
1H-NMR(400HMz，CDCl3)；δ10.45(br s，1H)，6.90(s，1H)，6.75(m，1H)，6.34(m，1H)，4.82(m，1H)，4.12(m，1H)，4.01(m，2H)，3.94(m，1H)，3.78(m，1H)，3.54～3.43(m，5H)，2.03(m，2H)，1.50(m，2H)
实施例10：{(R)-2-[5-(吡啶-3-基氧基)-7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-1H- 吲哚-2-基]-4，5-二氢-噻唑-4-基}-甲醇的合成
Figure BPA00001199975500612
根据实施例7的方法，利用制备例11中制成的7-硝基-5-(吡啶-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯500mg(1.5mmol)得到标题化合物40mg(产率6％)。
1H-NMR(400HMz，CDCl3)；δ10.96(br s，1H)，8.36(d，J＝2.4Hz，1H)，8.26(m，1H)，7.27(m，1H)，7.19(m，1H)，6.83(s，1H)，6.63(d，J＝1.6Hz，1H)，6.24(d，J＝1.6Hz，1H)，4.81(m，1H)，4.01～3.94(m，3H)，3.75(m，1H)，3.47(s，3H)，3.48～3.29(m，5H)，1.93(m，2H)，1.52(m，2H)
制备例34：5-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-羧酸的合成
将制备例5中得到的化合物15.0g(59.1mmol)溶于四氢呋喃300ml和甲醇100ml中。将氢氧化锂7.43g(177mmol)溶于水100ml中再加入反应液中，于常温搅拌3小时。反应结束后，通过减压蒸馏除去四氢呋喃和甲醇。使用3N盐酸溶液中和至pH6左右。此时将产生的固体过滤，干燥得到标题化合物13.1g(产率92％)。
制备例35：[(R)-2-(7-氨基-5-氯-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-噻唑-4- 基]-乙酸甲酯的合成
(步骤1)
将制备例34中得到的化合物12.5g(52.0mmol)和制备例22中得到的化合物19.1g(62.4mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺200ml中。加入三乙基胺8.7ml(62.4mmol)、HOBT 14.0g(104mmol)、EDC16.9g(88.4mmol)后，于常温搅拌4小时。反应结束后浓缩，用乙酸乙酯萃取。分别使用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化铵水溶液洗涤。将有机层浓缩后用柱层析分离得到(R)-3-[(5-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-4-(4-甲氧基-苄基硫基)-酪酸甲酯20.2g(41.0mmol，产率79％)。
1H-NMR(500HMz，CDCl3)；δ10.47(br s，1H)，8.24(d，J＝1.9Hz，1H)，7.96(d，J＝1.9Hz，1H)，7.24(d，J＝8.6Hz，2H)，6.89(s，1H)，6.81(d，J＝8.6Hz，2H)，4.58(m，1H)，3.75(s，3H)，3.73(s，2H)，3.71(s，3H)，2.86(m，1H)，2.80(m，1H)，2.73(m，1H)，2.70(m，1H)
(步骤2)
将步骤1中得到的化合物溶于二氯甲烷200ml中。加入五氯化磷(五氯化磷)17.1g(82mmlol)后，于常温搅拌1小时。反应结束后浓缩，加入二***200ml，将产生的固体过滤，干燥得到[(R)-2-(5-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-噻唑-4-基]-乙酸甲酯。
1H-NMR(500HMz，CDCl3)；δ10.48(br s，1H)，8.22(d，J＝1.8Hz，1H)，7.94(d，J＝1.8Hz，1H)，7.29(d，J＝8.6Hz，2H)，6.96(d，J＝2.5Hz，1H)，6.89(d，J＝8.6Hz，2H)，5.00(m，1H)，3.76(s，3H)，3.71(m，1H)，3.26(m，1H)，2.99(m，1H)，2.67(m，1H)
(步骤3)
将步骤2中得到的化合物使用四氢呋喃200ml、甲醇200ml和水200ml溶解。加入铁粉22.9g(410mmol)和氯化铵21.9g(410mmol)后，于60℃使用机械搅拌器搅拌1小时。反应结束后，加入四氢呋喃300ml，用硅藻土过滤，使用100ml的四氢呋喃洗涤。减压蒸馏而浓缩后，使用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠洗涤，用无水硫酸镁干燥后将过滤的滤液减压蒸馏。用柱层析分离得到标题化合物9.0g(产率68％)。
制备例36：[(R)-2-(5-氯-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢- 噻唑-4-基]-乙酸甲酯的合成
将制备例35中得到的化合物4.9g(15.1mmol)溶于二氯乙烷100ml中。加入环戊酮2.7ml(30.3mmol)、冰醋酸0.86ml(15.1mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠6.42g(30.3mmol)后，于常温搅拌36小时。反应结束后，使用饱和碳酸氢钠水溶液200ml洗涤后浓缩。用柱层析分离得到标题化合物5.15g(产率87％)。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)；δ11.51(s，1H)，6.79(s，1H)，6.79(s，1H)，6.16(s，1H)，6.13(d，1H)，4.85(m，1H)，3.80(m，1H)，3.62(m，1H)，3.58(s，3H)，3.19(m，1H)，2.71(m，1H)，2.63(m，1H)，1.93(m，2H)，1.69(m，2H)，1.56(m，4H)
FAB MS(m/e)＝392
实施例11：[(R)-2-(5-氯-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢- 噻唑-4-基]-乙酸的合成
Figure BPA00001199975500631
将制备例36中得到的化合物1.5g(3.83mmol)溶于四氢呋喃100ml和甲醇50ml中。将氢氧化锂一水合物640mg(15.3mmol)溶于水50ml中，再加入反应液中，于常温搅拌4小时。反应结束后，通过减压蒸馏除去四氢呋喃和甲醇。加入1N盐酸溶液后，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠洗涤，用无水硫酸镁干燥后将过滤的滤液减压蒸馏。用柱层析分离得到标题化合物13.1g(产率92％)。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)；δ12.51(br s，1H)，11.51(s，1H)，6.79(s，1H)，6.79(s，1H)，6.16(s，1H)，6.14(d，1H)，4.87(m，1H)，3.80(m，1H)，3.61(m，1H)，3.19(m，1H)，2.72(m，1H)，2.64(m，1H)，1.93(m，2H)，1.69(m，2H)，1.56(m，4H)
FAB MS(m/e)＝378
实施例12：[(R)-2-(5-氯-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢- 噻唑-4-基]-乙酸乙酯的合成
Figure BPA00001199975500641
根据制备例34～36中记载的方法，利用制备例5中得到的化合物5.0g(19.7mmol)和制备例23中得到的化合物6.3g(19.7mmol)得到标题化合物840mg(产率11％)。
实施例13：2-{(R)-2-[5-氯-7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-1H-吲哚-2- 基]-4，5-二氢-噻唑-4-基}-乙醇的合成
Figure BPA00001199975500642
(步骤1)
根据实施例7的步骤1的方法，使用制备例35中得到的化合物4.0g(12.4mmol)得到四氢吡喃-4-基胺化合物4.1g(10.0mmol，产率；81％)。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)；δ11.52(1H，s)，6.81(1H，s)，6.71(1H，s)，6.28(1H，s)，6.07(1H，d)，4.90(1H，m)，3.86(2H，m)，3.64(3H，s)，3.62(2H，m)，3.44(2H，t)，2.82-2.71(2H，m)，1.94(2H，m)，1.40(2H，m)FAB MS(m/e)＝408
(步骤2)
根据实施例4的方法，使用步骤1中得到的化合物2.5g(6.12mmol)得到标题化合物2.19g(5.76mmol，产率94％)。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)；δ11.48(br s，1H)，6.81(s，1H)，6.68(s，1H)，6.28(s，1H)，6.05(d，1H)，4.66(q，1H)，4，54(t，1H)，3.87(m，2H)，3.61-3.54(m，3H)，3.44(t，2H)，3.15(m，1H)，1.99-1.93(m，3H)，1.73(m，1H)，1.40(m，2H)，1.20(m，1H)
FAB MS(m/e)＝380
制备例37：{5-氯-2-[(R)-4-(2-碘-乙基)-4，5-二氢-噻唑-2-基]-1H-吲 哚-7-基}-(四氢-吡喃-4-基)-胺的合成
将实施例13中得到的化合物3.7g(10.2mmol)溶于四氢呋喃100ml中。加入咪唑2.1g(30.6mmol)、三苯基膦4.0g(15.3mmol)、碘3.9g(15.3mmol)后，于0℃～常温搅拌8小时。反应结束后，加入乙酸乙酯100ml，用水以每次100ml洗涤两遍。将有机层浓缩，用柱层析分离得到标题化合物2.0g(4.07mmol，产率40％)。
实施例14：1-[4-(2-{(R)-2-[5-氯-7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-1H-吲哚 -2-基]-4，5-二氢-噻唑-4-基}-乙基)-哌嗪-1-基]-2-羟基-乙酮的合成
Figure BPA00001199975500651
(步骤1)
将制备例37中得到的化合物100mg(0.2mmol)和1-叔丁氧基羰基-哌嗪270mg(1.4mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺20ml中。加入碳酸钾200mg(1.4mmol)后，于室温搅拌4小时。反应结束后加入水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥后将过滤的滤液减压蒸馏，浓缩得到4-(2-{(R)-2-[5-氯-7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢-噻唑-4-基}-乙基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
(步骤2)
将步骤1中得到的浓缩的化合物溶于二氯甲烷10ml中。滴加4N-盐酸溶液0.5ml，于室温搅拌2小时。反应结束后减压蒸馏而浓缩。将浓缩液溶于N，N-二甲基甲酰胺5ml中，再添加羟乙酸(glycolic acid)(15.1mg，0.2mmol)、三乙基胺(28μl，0.2mmol)、EDC(45mg，0.23mmol)和HOBT(40mg，0.29mmol)。于室温搅拌8小时。加入1N-盐酸溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥后将过滤的滤液减压蒸馏。用柱层析纯化得到标题化合物5.1mg(产率5％)。
1H-NMR(500HMz，DMSO-d6)；δ11.48(br s，1H)，6.81(s，1H)，6.69(d，J＝1.8Hz，1H)，6.29(s，1H)，6.05(d，J＝7.4Hz，1H)，4.62(m，1H)，4.49(t，1H)，4.04(m，2H)，3.87(m，2H)，3.56(m，1H)，3.45(m，4H)，3.29(m，4H)，3.16(m，1H)，2.36(m，4H).1.96(m，3H)，1.80(m，1H)，1.40(m，2H)
实施例15：1-(2-{(R)-2-[5-氯-7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-1H-吲哚-2- 基]-4，5-二氢-噻唑-4-基}-乙基)-吡咯烷-3-醇的合成
将制备例37中得到的化合物100mg(0.2mmol)和3-吡咯烷醇(pyrrolidinol)0.35ml(4.2mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺20ml中。加入碳酸钾580mg(4.2mmol)后，于室温搅拌4小时。反应结束后加入水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥后将过滤的滤液减压蒸馏而浓缩。用柱层析纯化得到标题化合物2mg(产率2％)。
实施例16：[(R)-2-(5-溴-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢- 噻唑-4-基]-乙酸的合成
Figure BPA00001199975500671
用制备实施例11的化合物的方法，利用制备例6中制成的5-溴-7-硝基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯1.1g(3.7mmol)得到标题化合物250mg(产率16％)。
1H-NMR(400HMz，CDCl3)；δ12.50(br s，1H)，7.10(sm 1H)，7.06(s，1H)，6.56(s，1H)，5.31(m，1H)，3.89(m，2H)，3.40(m，1H)，2.99(m，1H)，2.83(m，1H)，2.08(m，2H)，1.86(m，2H)，1.66(m，4H)
实施例17：[(R)-2-(7-环戊基氨基-5-乙氧基-1H-吲哚-2-基)-4，5-二 氢-噻唑-4-基]-乙酸的合成
Figure BPA00001199975500672
用制备实施例11的化合物的方法，利用制备例9中制成的5-乙氧基-7-硝基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯1.5g(5.7mmol)得到标题化合物150mg(产率7％)。
1H-NMR(400HMz，DMSO-d6)；δ11.24(br s，1H)，6.65(d，J＝2.0Hz，1H)，6.26(d，J＝2.0Hz，1H)，5.92(d，J＝6.0Hz，1H)，5.88(d，J＝2.0Hz，1H)，4.89(m，1H)，3.94(q，2H)，3.81(m，1H)，3.65(m，1H)，3.20(m，1H)，2.74(m，1H)，2.62(m，1H)，1.94(m，2H)，1.72(m，2H)，1.61(m，4H)，1.31(t，3H)
实施例18：[(S)-2-(7-环戊基氨基-5-乙氧基-1H-吲哚-2-基)-4，5-二 氢-噻唑-4-基]-乙酸的合成
Figure BPA00001199975500681
(步骤1)
根据制备例22的方法，代替L-半胱氨酸使用D-半胱氨酸5.0g(31.7mmol)而得到(S)-3-氨基-4-(4-甲氧基-苄基硫基)-酪酸甲酯1.2g(产率12％)。
(步骤2)
用制备例34～36中记载的方法和用制备实施例11的化合物的方法，利用制备例9中制成的5-乙氧基-7-硝基-1H-吲哚-2-羧酸酯1.0g(3.8mmol)和步骤1中制成的化合物得到标题化合物27mg(产率2％)。
实施例19：[2-(7-环戊基氨基-5-苯氧基-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢- 噻唑-4-基]-乙酸的合成
(步骤1)
根据制备例24的方法，代替(R)-4-叔丁氧基羰基氨基-5-羟基-戊酸乙酯使用3-叔丁氧基羰基氨基-4-羟基-酪酸乙酯15.0g(60.7mmol)而得到3-氨基-4-(4-甲氧基-苄基硫基)-酪酸乙酯12.0g(产率61％)。
(步骤2)
用制备例34～36中记载的方法和用制备实施例11的化合物的方法，利用步骤1中制成的化合物和制备例10中制成的7-硝基-5-苯氧基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯2.0g(6.7mmol)得到标题化合物500mg(产率17％)。
实施例20：[(R)-2-(7-环戊基氨基-5-苯氧基-1H-吲哚-2-基)-4，5-二 氢-噻唑-4-基]-乙酸的合成
Figure BPA00001199975500691
用制备例34～36中记载的方法和用制备实施例11的化合物的方法，利用制备例10中制成的7-硝基-5-苯氧基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯101.5g(264.7mmol)和制备例23中制成的(R)-3-氨基-4-(4-甲氧基-苄基硫基)-酪酸乙酯盐酸盐得到标题化合物51.0g(产率44％)。
1H-NMR(400HMz，CDCl3)；δ11.92(br s，1H)，7.28(m，2H)，7.00(m，4H)，6.56(s，1H)，6.22(s，1H)，5.34(br s，1H)，3.81(br s，1H)，3.70(m，1H)，3.22(d，J＝12.0Hz，1H)，2.76～2.62(m，2H)，1.96(m，2H)，1.73(m，2H)，1.58(m，4H)
实施例21：[(S)-2-(7-环戊基氨基-5-苯氧基-1H-吲哚-2-基)-4，5-二 氢-噻唑-4-基]-乙酸的合成
Figure BPA00001199975500701
用制备例34～36中记载的方法和用制备实施例11的化合物的方法，利用制备例10中制成的7-硝基-5-苯氧基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯55.5g(185.9mmol)和制备例25中制成的(S)-3-氨基-4-(4-甲氧基-苄基硫基)-酪酸异丙酯盐酸盐得到标题化合物21.0g(产率26％)。
制备例38：3-[(R)-2-(7-氨基-5-氯-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-噻唑-4- 基]-丙酸乙酯的合成
根据制备例35中记载的方法，使用制备例34中得到的酸化合物2.0g(8.3mmol)和制备例24中得到的化合物(R)-4-氨基-5-(4-甲氧基-苄基硫基)-戊酸乙酯盐酸盐3.4g(10.2mmol)得到标题化合物0.76g(产率26％)。
1H-NMR(400HMz，CDCl3)；δ10.00(br s，1H)，7.08(s，1H)，6.80(s，1H)，6.57(s，1H)，4.71(m，1H)，4.07(m，2H)，3.88(br s，2H)，3.55(m，1H)，3.11(m，1H)，2.50(t，2H)，2.05(m，2H)，1.22(t，3H)
实施例22：3-[(R)-2-(5-氯-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢- 噻唑-4-基]-丙酸乙酯的合成
Figure BPA00001199975500702
用实施例1中记载的方法，利用制备例38中制成的化合物760mg(2.1mmol)得到标题化合物450mg(产率51％)。
实施例23：3-[(R)-2-(5-氯-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢- 噻唑-4-基]-丙酸的合成
Figure BPA00001199975500711
用实施例11中记载的方法，利用根据实施例22的方法制成的酯500mg(1.2mmol)得到标题化合物400mg(产率85％)。
1H-NMR(400HMz，DMSO-d6，Na salt)；δ11.69(br s，1H)，6.82(d，J＝4.0Hz，1H)，6.68(s，1H)，6.27(s，1H)，6.18(s，1H)，4.63(m，1H)，3.83(m，1H)，3.50(m，1H)，3.13(m，1H)，2.08～1.96(m，6H)，1.72(m，2H)，1.58(m，4H)
制备例39：2-吡啶-2-基-1H-吲哚-7-基胺的合成
根据制备例31的步骤3中记载的方法，利用制备例14中制成的化合物1.0g(4.2mmol)得到标题化合物800mg(产率92％)。
实施例24：环戊基-(2-吡啶-2-基-1H-吲哚-7-基)-胺的合成
Figure BPA00001199975500712
环戊基-(2-吡啶-2-基-1H-吲哚-7-基)-胺
用实施例1中记载的方法，利用制备例39中制成的化合物150mg(0.7mmol)得到标题化合物55mg(产率28％)。
1H-NMR(400HMz，CDCl3)；δ10.85(br s，1H)，8.48(m，1H)，7.87(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74(m，1H)，7.12(m，1H)，7.08(d，J＝7.6Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.98(m，1H)，6.43(d，J＝7.2Hz，1H)，3.81(m，1H)，1.89(m，2H)，1.49(m，4H)，1.26(m，2H)
制备例40：2-吡嗪-2-基-1H-吲哚-7-基胺的合成
根据制备例31的步骤3中记载的方法，利用制备例15中制成的化合物500mg(2.1mmol)得到标题化合物430mg(产率98％)。
实施例25：环戊基-(2-吡嗪-2-基-1H-吲哚-7-基)胺的合成
Figure BPA00001199975500721
环戊基-(2-吡嗪-2-基-1H-吲哚-7-基)胺
用实施例1中记载的方法，利用制备例40中制成的化合物80mg(0.38mmol)得到标题化合物33mg(产率31％)。
1H-NMR(400HMz，CDCl3)；δ9.72(br s，1H)，9.08(d，J＝1.2Hz，1H)，8.41(m，1H)，8.37(m，1H)，7.12(m，2H)，7.05(m，1H)，6.55(d，J＝7.6Hz，1H)，3.94(m，1H)，2.04(m，2H)，1.70～1.48(m，6H)
实施例26：(2-吡嗪-2-基-1H-吲哚-7-基)-(四氢吡喃-4-基)-胺的合 成
Figure BPA00001199975500722
根据实施例7的步骤1中记载的方法，利用制备例40中制成的化合物80mg(0.38mmol)得到标题化合物35mg(产率31％)。
1H-NMR(400HMz，CDCl3 & MeOH-d4)；δ9.00(br s，1H)，8.51(m，1H)，8.35(d，J＝2.4Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.10(d，J＝8.0Hz，1H)，7.00(m，1H)，6.52(d，J＝7.6Hz，1H)，4.05(m，2H)，3.68(m，1H)，3.61(m，2H)，2.17(m，2H)，1.63(m，2H)
制备例41：7-硝基-1H-吲哚-2-硫代羧酸酰胺的合成
将制备例28的步骤1中得到的7-硝基吲哚-2-羧酸化合物2.0g(9.7mmol)溶于二氯甲烷100ml中。加入亚硫酰氯2ml(29.1mmol)后，于60℃搅拌1小时。反应结束后，减压蒸馏而浓缩。将此化合物溶于四氢呋喃100ml中后，再加入Lawesson试剂5.0g(14.6mmol)。于80℃搅拌3小时。反应结束后，将浓缩产生的固体用二氯甲烷100ml洗涤得到标题化合物1.5g(产率71％)。
1H-NMR(500HMz，DMSO-d6)；δ10.92(br s，1H)，10.00(br s，1H)，9.99(br s，1H)，8.22(m，2H)，7.50(d，J＝1.9Hz，1H)，7.30(t，1H)
制备例42：7-硝基-2-噻唑-2-基-1H-吲哚的合成
将制备例41中得到的化合物1.1g(5.0mmol)溶于乙醇20ml和N，N-二甲基甲酰胺1ml中。加入溴乙缩醛二乙醇3.7ml(25mmol)后，于100℃搅拌8小时。反应结束后，加入水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥后将过滤的滤液减压蒸馏而浓缩。将得到的固体用二***洗涤，得到标题化合物800mg(产率67％)。
制备例43：2-噻唑-2-基-1H-吲哚-7-基胺的合成
根据制备例31的步骤3中记载的方法，利用制备例42中得到的化合物800mg(3.3mmol)得到标题化合物650mg(产率93％)。
1H-NMR(500HMz，DMSO-d6)；δ10.79(br s，1H)，9.43(br s，1H)，9.29(br s，1H)，7.04(d，J＝2.5Hz，1H)，6.77～6.71(m，2H)，6.33(m，1H)，5.50(br s.2H)
实施例27：环戊基-(2-噻唑-2-基-1H-吲哚-7-基)-胺的合成
环戊基-(2-噻唑-2-基-1H-吲哚-7-基)-胺
用实施例1中记载的方法，利用制备例43中得到的化合物30mg(3.3mmol)得到标题化合物20mg(产率51％)。
1H-NMR(400HMz，CDCl3)；δ9.37(br s，1H)，7.36(br s，1H)，7.20(br s，1H)，7.06～7.00(m，2H)，6.86(d，J＝2.0Hz，1H)，6.55(m，2H)，3.95(m，1H)，2.08(m，2H)，1.79(m，2H)，1.65(m，4H)
制备例44：5-甲基-7-硝基-1H-吲哚-2-羧酸的合成
将制备例7中得到的化合物6.5g(27.8mmol)溶于甲醇、四氢呋喃与水的1∶1∶1混合溶液200ml中。添加氢氧化锂水合物3.5g(83.3mmol)。于室温搅拌8小时后，加入1N-盐酸溶液，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用无水硫酸镁干燥后将过滤的滤液减压蒸馏得到标题化合物5.7g(产率94％)。
1H-NMR(500HMz，CDCl3)；δ10.26(br s，1H)，8.17(s，1H)，7.87(s，1H)，7.38(s，1H)，2.59(s，3H)
制备例45：(R)-3-(4-甲氧基-苄基硫基)-2-[(5-甲基-7-硝基-1H-吲哚 -2-羰基)-氨基]-丙酸乙酯的合成
将制备例44中得到的化合物3g(13.6mmol)和制备例26中得到的(R)-2-氨基-3-(4-甲氧基-苄基硫基)丙酸乙酯盐酸盐(5.8g，19.1mmol)溶于二甲基甲酰胺100ml中。添加三乙基胺(1.9g，19.1mmol)、EDC(4.4g，23.2mmol)和HOBT(3.7g，27.3mmol)。于室温搅拌8小时后，加入1N盐酸溶液后，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥后将过滤的滤液减压蒸馏。用柱层析纯化得到标题化合物4.1g(64％)。
1H-NMR(400HMz，CDCl3)；δ10.06(br s，1H)，7.95(s，1H)，7.64(s，1H)，7.51(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，6.87(s，1H)，6.86(d，J＝4.0Hz，2H)，5.05(m，1H)，4.30(m，2H)，3.72(s，5H)，3.04(m，2H)，2.44(s，3H)，1.30(t，3H)
制备例46：(R)-2-(7-氨基-5-甲基-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-噻唑-4- 羧酸乙酯的合成
(步骤1)
将制备例45中得到的化合物4.1g(8.7mmol)溶于二氯甲烷200ml中，再加入五氯化磷3.6g(17.4mmol)，于室温搅拌4小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥后将过滤的滤液减压蒸馏得到(R)-2-(5-甲基-7-硝基-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-噻唑-4-羧酸乙酯。
(步骤2)
将步骤1中得到的化合物溶于水、四氢呋喃及甲醇1∶1∶1混合溶液300ml中。添加氯化铵4.6g(86.9mmol)和铁4.9g(86.9mmol)后，于60℃搅拌30分钟。经硅藻土过滤后减压蒸馏。向浓缩液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥后将过滤的滤液减压蒸馏。用柱层析纯化得到标题化合物400mg(产率15％)。
制备例47：(R)-2-(7-环戊基氨基-5-甲基-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢- 噻唑-4-羧酸乙酯的合成
用与实施例1相同的方法，利用制备例46中得到的化合物4.0g(0.91mmol)得到标题化合物590mg(产率12％)。
1H-NMR(400HMz，CDCl3)；δ9.74(br s，1H)，6.85(s，1H)，6.84(s，1H)，6.37(s，1H)，5.32(t，1H)，4.24(m，2H)，3.88(m，1H)，3.71(m，2H)，2.39(s，3H)，2.03(m，2H)，1.67(m，2H)，1.61(m，2H)，1.47(m，2H)
实施例28：2-(7-环戊基氨基-5-甲基-1H-吲哚-2-基)-噻唑-4-羧酸乙 酯的合成
Figure BPA00001199975500751
将制备例47中得到的化合物560mg(1.51mmol)溶于二氯甲烷20ml中。加入溴三氯甲烷(330mg，1.7mmol)和DBU(250mg，1.7mmol)后，于0℃搅拌2小时。反应结束后加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥后将过滤的滤液减压蒸馏。用柱层析纯化得到标题化合物450mg(产率81％)。
1H-NMR(400HMz，CDCl3)；δ9.36(br s，1H)，8.07(s，1H)，6.91(d，J＝4.0Hz，1H)，6.84(s，1H)，6.37(s，1H)，4.37(q.2H)，3.95(m，1H)，2.40(s，3H)，2.03(m，2H)，1.75(m，2H)，1.65(m，2H)，1.55(m，2H)，1.33(t，3H)
实施例29：2-(7-环戊基氨基-5-甲基-1H-吲哚-2-基)-噻唑-4-羧酸的 合成
Figure BPA00001199975500761
用与制备例44相同的方法，利用实施例28中得到的化合物100mg(0.27mmol)得到标题化合物70mg(产率76％)。
1H-NMR(400HMz，DMSO-d6，Na salt)；δ13.20(br s，1H)，7.89(s，1H)，6.81(s，1H)，6.65(br s，1H)，6.59(s，1H)，6.13(s，1H)，3.87(m，1H)，2.31(s，3H)，2.01(m，2H)，1.75(m，4H)，1.55(m，2H)
实施例30：[2-(7-环戊基氨基-5-甲基-1H-吲哚-2-基)-噻唑-4-基]- 甲醇的合成
Figure BPA00001199975500762
用与实施例4相同的方法，利用实施例28中得到的化合物300mg(0.81mmol)得到标题化合物200mg(产率75％)。
1H-NMR(400HMz，CDCl3)；δ10.42(br s，1H)，7.14(s，1H)，6.88(d，J＝4.0Hz，1H)，6.86(s，1H)，4.70(s，2H)，3.81(m，1H)，2.39(s，3H)，1.96(m，2H)，1.61(m，4H)，1.36(m，2H)
制备例48：5-甲基-7-硝基-1H-吲哚-2-硫代羧酸酰胺的合成
根据制备例41的方法，利用制备例44中得到的羧酸化合物3.2g(1.4mmol)得到标题化合物2.4g(产率75％)。
1H-NMR(400HMz，DMSO-d6)；δ10.83(br s，1H)，10.00(br s，1H)，9.87(br s，1H)，8.10(s，1H)，8.04(s，1H)，7.45(s，1H)，2.50(s，3H)
制备例49：2-(5-甲基-7-硝基-1H-吲哚-2-基)-噻唑-5-甲醛的合成
将制备例48中得到的化合物2.5g(11.3mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺50ml中。2-溴丙二醛(2-bromomalonaldehyde)2.56g(17mmol)后，于100℃搅拌6小时。反应结束后，将反应物加入冰水中。收集生成的固体干燥得到标题化合物2.45g(产率77％)。
1H-NMR(400HMz，DMSO-d6)；δ11.70(br s，1H)，10.11(s，1H)，8.82(s，1H)，8.10(s，1H)，8.00(s，1H)，7.56(s，1H)，2.50(s，3H)
制备例50：[2-(7-氨基-5-甲基-1H-吲哚-2-基)-噻唑-5-基]-甲醇的合 成
将制备例49中得到的化合物1.75g(6.1mmol)溶于水、四氢呋喃及甲醇1∶1∶1混合溶液300ml中。添加氯化铵3.26g(60.9mmol)和铁3.4g(60.9mmol)后，于60℃搅拌30分钟后，经硅藻土过滤后减压蒸馏。向浓缩液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥后将过滤的滤液减压蒸馏。用柱层析纯化得到标题化合物300mg(产率19％)。
1H-NMR(400HMz，DMSO-d6)；δ11.27(br s，1H)，7.69(s，1H)，6.76(d，J＝4.0Hz，1H)，6.20(s，1H)，5.60(t，1H)，5.26(br s，2H)，4.71(d，J＝8.0Hz，2H)，2.23(s，3H)
实施例31：[2-(7-环戊基氨基-5-甲基-1H-吲哚-2-基)-噻唑-5-基]- 甲醇的合成
Figure BPA00001199975500771
用实施例1中记载的方法，利用制备例50中得到的化合物300mg(1.16mmol)得到标题化合物380mg(产率100％)。
1H-NMR(400HMz，DMSO-d6)；δ11.39(br s，1H)，7.70(s，1H)，6.78(d，J＝4.0Hz，1H)，6.60(s，1H)，6.11(s，1H)，5.72(d，J＝8.0Hz，1H)，5.62(t，1H)，4.72(d，J＝4.0Hz，2H)，3.88(m，1H)，2.30(s，3H)，2.00(m，2H)，1.74(m，2H)，1.60(m，4H)
制备例51：5-甲基-7-硝基-1H-吲哚-2-羧酸酰肼的合成
将制备例7中得到的化合物5.0g(21.3mmol)溶于乙醇100ml中。加入水合肼2ml(40mmol)后，于100℃搅拌4小时。反应结束后冷却而析出固体。收集固体后用二氯甲烷洗涤得到标题化合物2.34g(产率47％)。
1H-NMR(400HMz，DMSO-d6)；δ11.08(br s，1H)，10.21(br s，1H)，8.05(s，1H)，7.98(s，1H)，7.27(s，1H)，4.62(br s，2H)，2.48(s，3H)
制备例52：5-甲基-7-硝基-2-[1，3，4]噁二唑-2-基-1H-吲哚的合成
将制备例51中得到的化合物2.3g(9.8mmol)和原甲酸三乙酯(orthoformate)100ml混合后，于120℃搅拌8小时。反应结束后加入水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥后将过滤的滤液减压蒸馏得到标题化合物600mg(产率25％)。
1H-NMR(400HMz，DMSO-d6)；δ12.12(br s，1H)，9.46(s，1H)，8.11(s，1H)，8.02(s，1H)，7.45(s，1H)，3.32(s，3H)
实施例32：环戊基-(5-甲基-2-[1，3，4]噁二唑-2-基-1H-吲哚-7-基)- 胺的合成
Figure BPA00001199975500781
利用制备例43和实施例1中记载的方法，利用制备例52中得到的化合物300mg(1.2mmol)得到标题化合物50mg(产率14％)。
1H-NMR(400HMz，CDCl3)；δ9.97(br s，1H)，8.43(s，1H)，7.10(d，J＝40Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.44(s，1H)，4.14(m，1H)，3.97(m，1H)，2.42(s，3H)，2.08(m，2H)，1.74(m，2H)，1.64(m，2H)，1.55(m，2H)
制备例53：5-甲基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-7-基胺的合成
将制备例12中得到的化合物300mg(1.2mmol)溶于甲醇与乙酸乙酯1∶1混合溶液100ml中。加入10％Pd/C40mg后，在氢气下搅拌1小时。反应结束后，用硅藻土过滤，减压蒸馏。用柱层析分离得到标题化合物170mg(产率64％)。
1H-NMR(400HMz，CDCl3)；δ9.67(br s，1H)，8.52(m，1H)，7.75(m，1H)，7.69(m，1H)，7.13(m，1H)，6.89(d，J＝2.4Hz，1H)，6.89(d，J＝2.4Hz，1H)，6.60(d，J＝2.0Hz，1H)，6.27(d，J＝2.0Hz，1H)，4.04(m，2H)，1.40(m，3H)
实施例33：环戊基-(5-甲基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-7-基)-胺的合成
Figure BPA00001199975500791
用实施例1中记载的方法，利用制备例53中得到的化合物50mg(0.22mmol)得到标题化合物20mg(产率46％)。
1H-NMR(400HMz，CDCl3)；δ9.73(br s，1H)，8.53(d，J＝4.8Hz，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70(m，1H)，7.13(m，1H)，6.91(d，J＝2.0Hz，1H)，6.87(s，1H)，6.32(s，1H)，3.91(m，1H)，3.60(br s，1H)，2.41(s，3H)，2.00(m，2H)，1.65(m，4H)，1.51(m，2H)
实施例34：(5-甲基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-7-基)-(四氢-吡喃-4-基)- 胺的合成
根据实施例7的步骤1中记载的方法，利用制备例53中得到的化合物50mg(0.22mmol)得到标题化合物25mg(产率36％)。
1H-NMR(400HMz，CDCl3)；δ10.65(br s，1H)，8.49(d，J＝4.8Hz，1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，1H)7.72(m，1H)，7.13(m，1H)，6.92(d，J＝2.0Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.27(s，1H)，3.92(m，1H)，3.49(m，3H)，2.39(s，3H)，1.95(m，2H)，1.30(m，2H)
实施例35：环己基-(5-甲基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-7-基)-胺的合成
Figure BPA00001199975500802
实施例1中所述方法中，代替环戊酮使用环己酮，利用制备例53中得到的化合物50mg(0.22mmol)得到标题化合物25mg(产率36％)。
1H-NMR(500HMz，CDCl3)；δ10.46(br s，1H)，8.48(d，J＝4.9Hz，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70(m，1H)，7.11(m，1H)，6.92(d，J＝1.8Hz，1H)，6.85(s，1H)，3.30(m，1H)，2.39(s，3H)，1.98(m，2H)，1.70(m，2H)，1.60(m，1H)，1.31(m，2H)，1.39(m，1H)，0.95(m，1H)
实施例36：1-[4-(5-甲基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-7-基氨基)-哌啶-1- 基]-乙酮的合成
Figure BPA00001199975500803
实施例1中所述方法中，代替环戊酮使用1-乙酰-4-哌啶酮，利用制备例53中得到的化合物30mg(0.13mmol)得到标题化合物10mg(产率21％)。
1H-NMR(500HMz，CDCl3 & MeOH-d4)；δ8.42(d，J＝4.9Hz，1H)，7.71(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(m，1H)，7.08(m，1H)，6.83(s，1H)，6.78(s，1H)，6.22(s，1H)，4.33(m，1H)，3.77(m，1H)，3.60(m，1H)，3.52(s，3H)，3.17(m，1H)，2.91(m，1H)，2.31(s，3H)，2.13(m，1H)，2.06(m，1H)，1.39(m，2H)
实施例37：(1-甲基-哌啶-4-基)-(5-甲基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-7- 基)-胺的合成
Figure BPA00001199975500811
实施例1中所述方法中，代替环戊酮使用1-甲基-4-哌啶酮，利用制备例53中得到的化合物30mg(0.13mmol)得到标题化合物17mg(产率40％)。
1H-NMR(400HMz，CDCl3)；δ10.75(br s，1H)，8.45(d，J＝4.8Hz，1H)，7.77(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68(m，1H)，7.08(m，1H)，6.90(d，J＝2.0Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.24(s，1H)，3.30(m，1H)，2.73(m，2H)，2.38(s，3H)，2.24(s，3H)，2.08(m，2H)，1.97(m，2H)，1.33(m，2H)
实施例38：4-(5-甲基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-7-基氨基)-环己酮的合 成
Figure BPA00001199975500812
实施例1中所述方法中，代替环戊酮使用1，4-环己烷二酮单乙二醇缩酮(1，4-cyclohexanedione monoethylene acetal)，将利用制备例53中得到的化合物30mg(0.13mmol)得到的化合物溶于丙酮10ml和水5ml中。加入1N盐酸溶液1ml后，于80℃搅拌8小时。反应结束后加入饱和碳酸氢钠溶液后，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥后将过滤的滤液减压蒸馏。用柱层析纯化得到标题化合物10mg(产率23％)。
1H-NMR(400HMz，CDCl3)；δ10.72(br s，1H)，8.48(d，J＝4.4Hz，1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，1H)，7.73(m，1H)，7.13(m，1H)，6.92(d，J＝2.0Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.32(s，1H)，3.78(m，1H)2.41(s，3H)，2.35(m，4H)，2.20(m，2H)，1.52(m，2H)
实施例39：(1-苄基-吡咯烷-3-基)-(5-甲基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-7- 基)-胺的合成
Figure BPA00001199975500821
实施例1中所述方法中，代替环戊酮使用1-苄基-3-吡咯烷酮，利用制备例53中得到的化合物30mg(0.13mmol)得到标题化合物10mg(产率20％)。
1H-NMR(400HMz，CDCl3)；δ10.72(br s，1H)，8.49(m，1H)，7.76(d，J＝8.0Hz，1H)，7.66(m，1H)，7.31～7.21(m，5H)，7.08(m.1H)，6.89(d，J＝2.0Hz，1H)，6.83(s，1H)，6.22(s，1H)，4.09(br s，1H)，3.61(m，2H)，2.79(m，1H)，2.64(m，1H)，2.44(m，2H)，2.38(s，3H)，2.25(m，1H)，1.61(m，1H)
实施例40：环戊基甲基-(5-甲基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-7-基)-胺的 合成
Figure BPA00001199975500822
实施例1中所述方法中，代替环戊酮使用环戊烷甲醛，利用制备例53中得到的化合物30mg(0.13mmol)得到标题化合物10mg(产率20％)。
1H-NMR(500HMz，CDCl3)；δ10.54(br s，1H)，8.48(m，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.71(m，1H)，7.12(m，1H)，6.93(d，J＝2.5Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.28(s，1H)，3.07(d，J＝7.3Hz，1H)，2.41(s，3H)，2.05(m，1H)，1.69～1.51(m，6H)，1.19(m，2H)
实施例41：N-(5-基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-7-基)-苯甲酰胺的合 成
Figure BPA00001199975500831
将制备例53中得到的化合物45mg(0.20mmol)溶于二氯甲烷10ml中。加入三乙基胺0.2ml和苯甲酰氯0.03ml(0.22mmol)后，于室温搅拌2小时。反应结束后加入水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥后将过滤的滤液减压蒸馏。用柱层析纯化得到标题化合物18mg(产率27％)。
1H-NMR(500HMz，CDCl3)；δ10.98(br s，1H)，8.61(s，1H)，8.50(d，J＝4.9Hz，1H)，7.90(d，J＝7.4Hz，2H)，7.77(d，J＝8.0Hz，1H)，7.69(m，1H)，7.50(m，1H)，7.43(m，2H)，7.31(s，1H)，7.26(s，1H)，7.14(m，1H)，6.95(d，J＝1.8Hz，1H)，2.41(s，3H)
实施例42：环戊基-(5-甲基-2-吡嗪-2-基-1H-吲哚-7-基)-胺的合成
Figure BPA00001199975500832
用制备例53和用实施例1中记载的方法，利用制备例13中得到的化合物100mg(0.39mmol)得到标题化合物25mg(产率22％)。
1H-NMR(400HMz，CDCl3)；δ9.55(br s，1H)，9.06(s，1H)，8.41(d，J＝4.0Hz，1H)，8.26(s，1H)，7.03(s，1H)，6.90(s，1H)，6.38(s，1H)，3.95(m，1H)，2.41(s，3H)，2.06(m，2H)，1.71～1.49(m，6H)
实施例43：环戊基-(5-乙氧基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-7-基)-胺的合 成
用制备例53和用实施例1中记载的方法，利用制备例16中得到的化合物20mg(0.07mmol)得到标题化合物4.5mg(产率19％)。
1H-NMR(400HMz，CDCl3)；δ9.86(br s，1H)，8.56(d，J＝4.8Hz，1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74(m，1H)，7.17(m，1H)，6.94(d，J＝2.0Hz，1H)，6.54(d，J＝2.0Hz，1H)，6.22(d，J＝2.0Hz，1H)，4.11(q，2H)，3.91(m，1H)，2.05(m，2H)，1.76～1.63(m，4H)，1.54～1.46(m，5H)
实施例44：环戊基-(5-苯氧基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-7-基)-胺的合 成
Figure BPA00001199975500842
用制备例53和用实施例1中记载的方法，利用制备例17中得到的化合物250mg(0.75mmol)得到标题化合物120mg(产率43％)。
1H-NMR(400HMz，CDCl3)；δ10.07(br s，1H)，8.55(d，J＝4.0Hz，1H)，7.74(m，2H)，7.29(m，2H)，7.18(m，1H)，7.01(m，3H)，6.93(d，J＝4.0Hz，1H)，6.69(d，J＝4.0Hz，1H)，6.27(s，1H)，3.81(m，1H)，3.70(br s，1H)，1.96(m，2H)，1.60(m，4H)，1.41(m，2H)
实施例45：环戊基-(3，5-二甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-胺的合成
Figure BPA00001199975500851
用制备例53和用实施例1中记载的方法，利用制备例18中得到的化合物100mg(0.38mmol)得到标题化合物35mg(产率31％)。
1H-NMR(400HMz，CDCl3)；δ7.68(br s，1H)，7.59(m，2H)，7.45(m，2H)，7.32(m，1H)，6.87(s，1H)，6.40(s，1H)，3.97(m，1H)，2.45(s，3H)，2.40(s，3H)，2.09(m，2H)，1.78～1.56(m，4H)
实施例46：环戊基-(5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-胺的合成
Figure BPA00001199975500852
环戊基-(5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-胺
用制备例53和用实施例1中记载的方法，利用制备例19中得到的化合物120mg(0.48mmol)得到标题化合物50mg(产率36％)。
1H-NMR(500HMz，MeOH-d4)；δ7.74(m，2H)，7.38(m，2H)，7.24(m，1H)，6.68(s，1H)，6.62(s，1H)，6.23(s，1H)，3.95(m，1H)，2.06(m，2H)，1.80(m，2H)，1.65(m，4H)
实施例47：(2-环己基-5-甲基-1H-吲哚-7-基)-环戊基-胺的合成
Figure BPA00001199975500853
(2-环己基-5-甲基-1H-吲哚-7-基)-环戊基-胺
用制备例53和用实施例1中记载的方法，利用制备例20中得到的化合物50mg(0.19mmol)得到标题化合物21mg(产率37％)。
1H-NMR(400HMz，CDCl3)；δ7.80(br s，1H)，6.81(s，1H)，6.31(s，1H)，6.08(s，1H)，3.93(m，1H)，2.92(m，1H)，2.38(s，3H)，2.08(m，4H)，1.80～1.20(m，14H)
实施例48：环戊基-[5-甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吲哚-7-基]- 胺的合成
Figure BPA00001199975500861
用制备例53和用实施例1中记载的方法，利用制备例21中得到的化合物50mg(0.19mmol)得到标题化合物35mg(产率40％)。
1H-NMR(400HMz，CDCl3)；δ11.11(br s，1H)，7.59(m，2H)，6.94(m，1H)，6.88(d，J＝2.0Hz，1H)，6.82(s，1H)，6.19(s，1H)，3.73(m，1H)，2.37(s，3H)，2.31(s，3H)，1.80(m，2H)，1.43(m，4H)，1.14(m，2H)
实施例49：(5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-(四氢-吡喃-4-基)-胺的 合成
Figure BPA00001199975500862
制备例53中记载的方法和实施例1中所述方法中，代替环戊酮使用四氢-4H-吡喃-4-酮，利用制备例19中得到的化合物(70mg，0.28mmol)得到标题化合物50mg(产率，57％)。
1H-NMR(500HMz，MeOH-d4)；δ7.74(m，2H)，7.39(m，2H)，7.24(m，1H)，6.71(s，1H)，6.63(s，1H)，6.28(s，1H)，4.01(m，1H)，3.68(m，1H)，3.58(m，2H)，2.32(s，3H)，2.12(m，2H)，1.56(m，2H)
实施例50：(5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺 的合成
Figure BPA00001199975500863
制备例53中记载的方法和实施例1中所述方法中，代替环戊酮使用1-甲基-4-哌啶酮，利用制备例19中得到的化合物(70mg，0.28mmol)得到标题化合物24mg(产率29％)。
1H-NMR(500HMz，MeOH-d4)；δ7.73(m，2H)，7.38(m，2H)，7.24(m，1H)，6.70(s，1H)，6.63(s，1H)，6.24(s，1H)，3.47(m，1H)，2.96(m，2H)，2.34(s，3H)，2.32(s，3H)，2.26(m，2H)，2.17(m，2H)，1.59(m，2H)
实施例51：1-[4-(5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基氨基)-哌啶-1-基]- 乙酮的合成
Figure BPA00001199975500871
制备例53中记载的方法和实施例1中所述方法中，代替环戊酮使用1-乙酰-4-哌啶酮，利用制备例19中得到的化合物(96mg，0.38mmol)得到标题化合物18mg(产率13％)。
1H-NMR(500HMz，DMSO-d6)；δ10.77(brs，1H)，7.74(m，2H)，7.42(m，2H)，7.26(m，1H)，6.66(d，J＝1.85Hz，1H)，6.56(s，1H)，6.14(s，1H)，5.22(d，J＝7.95，1H)，4.28(m，1H)，3.82(m，1H)，3.62(m，1H)，3.13(m，1H)，2.83(m，1H)，2.26(s，3H)，2.05(m，2H)，2.00(s，3H)，1.31(m，2H)
实施例52：(5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐的 合成
Figure BPA00001199975500872
根据制备例53和实施例3中记载的方法，利用制备例19中得到的化合物(140mg，0.56mmol)得到标题化合物50mg(产率21％)。
实施例53：2-羟基-1-[4-(5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基氨基)-哌啶 -1-基]-乙酮的合成
Figure BPA00001199975500881
将实施例52中得到的化合物(50mg，0.13mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺3ml中，再添加羟乙酸(glycolic acid)(15mg，0.20mmol)、三乙基胺(0.06ml，0.43mmol)、EDC(38mg，0.20mmol)和HOBT(27mg，0.20mmol)。于室温搅拌8小时。加入1N盐酸溶液后，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥后将过滤的滤液减压蒸馏。用柱层析纯化得到标题化合物20mg(产率43％)。
1H-NMR(500HMz，MEOH-d4)；δ7.72(m，2H)，7.38(m，2H)，7.23(m，1H)，6.71(2，1H)，6.63(s，1H)，6.30(s，1H)，4.40(m，1H)，4.23(m，2H)，3.74(m，2H)，3.24(m，1H)，3.02(m，1H)，2.33(s，3H)，2.19(m，2H)，1.45(m，2H)
实施例54：(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-(5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-7- 基)-胺的合成
将实施例52中得到的化合物溶于二氯甲烷10ml中，再添加三乙基胺(0.02ml，0.14mmol)、甲磺酰氯(10mg，0.09mmol)。于0℃搅拌1小时。加入1N盐酸溶液后，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥后将过滤的滤液减压蒸馏。用柱层析纯化得到标题化合物18mg(产率67％)。
1H-NMR(500HMz，DMSO-d6)；δ10.79(brs，1H)，7.74(m，2H)，7.42(m，2H)，7.26(m，1H)，6.66(s，1H)，6.57(s，1H)，6.11(s，1H)，5.27(m，1H)，3.57(m，2H)，3.13(m，1H)，2.93(m，1H)，2.87(s，3H)，2.25(s，3H)，2.14(m，2H)，1.46(m，2H)
制备例54：4-(5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基氨基)-环己烷羧酸乙酯 的合成
制备例53中记载的方法和实施例1中所述方法中，代替环戊酮使用4-氧代-环己烷羧酸乙酯，利用制备例19中得到的化合物(200mg，0.90mmol)得到标题化合物170mg(产率50％)。
实施例55：4-(5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基氨基)-环己烷羧酸的合 成
Figure BPA00001199975500891
将制备例54中得到的化合物(170mg，0.45mmol)溶于四氢呋喃与甲醇的5∶1混合溶液12ml中。加入6N氢氧化钠0.4ml后，于室温搅拌8小时。反应结束后，减压蒸馏后加入1N-盐酸溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥后将过滤的滤液减压蒸馏。使用柱层析得到标题化合物120mg(产率77％)。
1H-NMR(500HMz，DMSO-d6)；δ10.81(brs，1H)，7.74(m，2H)，7.42(m，2H)，7.25(m，1H)，6.64(d，J＝2.45Hz，1H)，6.53(s，1H)，6.05(s，1H)，5.17(m，1H)，3.50(m，2H)，2.24(s，3H)，1.95(m，1H)，1.81(m，2H)，1.64(m，2H)，1.57(m，2H)
实施例56：4-(5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基氨基)-环己烷羧酸(2- 吗啉-4-基-乙基)-酰胺的合成
Figure BPA00001199975500901
将实施例55中得到的化合物(30mg，0.09mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺5ml中，再添加2-吗啉-4-基-乙基胺(22mg，0.17mmol)、EDC(25mg，0.19mmol)和HOBT(18mg，0.19mmol)。于室温搅拌8小时。加入饱和氯化钠水溶液后，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥后将过滤的滤液减压蒸馏。用柱层析纯化得到标题化合物40mg(产率100％)。
1H-NMR(500HMz，DMSO-d6)；δ10.91(brs，1H)，7.75(m，2H)，7.65(m，1H)，7.41(m，2H)，7.26(m，1H)，6.64(s，1H)，6.53(s，1H)，6.02(s，1H)，5.20(m，1H)，3.57(m，2H)，3.51(m，5H)，3.14(m，2H)，2.29(m，4H)，2.24(s，3H)，1.87(m，2H)，1.78(m，2H)，1.68(m，2H)，1.53(m，2H)
实施例57：环戊基甲基-(5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-胺的合成
Figure BPA00001199975500902
制备例53中记载的方法和实施例1中所述方法中，代替环戊酮使用环戊烷甲醛，利用制备例19中得到的化合物(70mg，0.28mmol)得到标题化合物36mg(产率40％)。
1H-NMR(500HMz，MEOH-d4)；δ7.73(m，2H)，7.37(m，2H)，7.22(m，1H)，6.68(2，1H)，6.62(s，1H)，6.18(s，1H)，3.14(d，J＝7.35Hz，2H)，2.32(s，3H)，2.30(m，1H)，1.91(m，2H)，1.69(m，2H)，1.59(m，2H)，1.36(m，2H)
实施例58：(5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-(四氢-吡喃-4-基甲基)- 胺的合成
Figure BPA00001199975500911
制备例53中记载的方法和实施例1中所述方法中，代替环戊酮使用四氢-吡喃-4-甲醛，利用制备例19中得到的化合物(70mg，0.28mmol)得到标题化合物19mg(产率21％)。
1H-NMR(500HMz，MEOH-d4)；δ7.73(m，2H)，7.38(m，2H)，7.23(m，1H)，6.68(2，1H)，6.63(s，1H)，6.19(s，1H)，3.97(m，2H)，3.44(m，2H)，3.16(m，2H)，2.32(s，3H)，1.99(m，1H)，1.83(m，2H)，1.40(m，2H)
制备例55：5-氯-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚的合成
根据制备例19的方法，代替4-甲基-2-硝基苯胺使用4-氯-2-硝基苯胺(1.0g，3.67mmol)而得到标题化合物750mg(产率75％)。
实施例59：(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-环戊基-胺的合成
Figure BPA00001199975500912
(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-环戊基-胺
根据实施例46的方法，代替5-甲基-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚使用5-氯-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚(225mg，0.83mmol)而得到标题化合物230mg(产率89％)。
1H-NMR(500HMz，DMSO-d6)；δ11.04(brs，1H)，7.75(m，2H)，7.45(m，2H)，7.30(m，1H)，6.76(d，J＝1.8Hz，1H)，6.72(d，J＝2.45Hz，1H)，6.14(d，J＝1.8Hz，1H)，3.84(m，1H)，2.00(m，2H)，1.71(m，2H)，1.60(m，2H)，1.52(m，2H)
实施例60：(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-(四氢-吡喃-4-基)-胺的合 成
Figure BPA00001199975500921
根据实施例49的方法，代替5-甲基-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚使用5-氯-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚(337mg，1.23mmol)而得到标题化合物200mg(产率50％)。
1H-NMR(500HMz，DMSO-d6)；δ11.09(brs，1H)，7.74(m，2H)，7.43(m，2H)，7.29(m，1H)，6.77(s，1H)，6.72(s，1H)，6.24(s，1H)，5.60(m，1H)，4.28(m，1H)，3.86(m，2H)，3.43(m，2H)，1.96(m，2H)，1.41(m，2H)
实施例61：(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺的 合成
根据实施例50的方法，代替5-甲基-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚使用5-氯-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚(337mg，1.23mmol)而得到标题化合物288mg(产率69％)。
1H-NMR(500HMz，DMSO-d6)；δ11.06(brs，1H)，9.57(brs，1H)，7.75(m，2H)，7.45(m，2H)，7.31(m，1H)，6.80(s，1H)，6.74(s，1H)，6.29(s，1H)，3.66(m，1H)，3.49(m，2H)，3.11(m，2H)，2.78(s，3H)，2.23(m，2H)，1.61(m，2H)
实施例62：(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-环己基-胺的合成
Figure BPA00001199975500923
(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-环己基-胺
制备例53中记载的方法和实施例1中所述方法中，代替环戊酮使用环己酮，利用制备例55中得到的化合物(170mg，0.62mmol)得到标题化合物98mg(产率，49％)。
1H-NMR(500HMz，CDCl3)；δ8.18(brs，1H)，7.65(m，2H)，7.44(m，5H)，7.31(m，2H)，7.03(s，1H)，6.70(s，1H)，6.47(d，1H)，3.38(m，1H)，2.16(m，2H)，1.81(m，2H)，1.71(m，1H)，1.42(m，2H)，1.24(m，4H)
实施例63：(1-苄基-吡咯烷-3-基)-(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-胺 的合成
Figure BPA00001199975500931
制备例53中记载的方法和实施例1中所述方法中，代替环戊酮使用1-苄基-吡咯烷-3-酮，利用制备例55中得到的化合物(225mg，0.83mmol)得到标题化合物50mg(产率15％)。
1H-NMR(500HMz，CDCl3)；δ10.33(brs，1H)，7.83(m，2H)，7.47(m，5H)，7.41(m，2H)，7.28(m，1H)，7.00(d，J＝1.85Hz，1H)，6.69(d，J＝1.85Hz，1H)，6.19(d，J＝1.8，1H)，4.49(m，1H)，4.36(d，J＝12.8Hz，2H)，4.09(d，J＝12.8Hz，2H)，3.82(m，1H)，3.59(m，1H)，3.18(m，1H)，3.11(m，1H)，2.41(m，2H)
制备例56：4-乙炔基-苯甲酸甲酯的合成
(步骤1)
将4-碘苯甲酸甲酯20.60g(78.61mmol)和乙炔基三甲基硅烷9.26g(94.33mmol)溶于四氢呋喃200ml中，加入三乙基胺23.86g(235.83mmol)、二氯(双三苯基膦)钯(II)1.65g(2.36mmol)、碘化铜(I)0.45g(2.36mmol)后，于室温搅拌8小时。反应结束后，加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。用柱层析分离得到三甲基硅烷基乙炔基苯甲酸甲酯18.30g(产率100％)。
(步骤2)
将步骤1中得到的化合物18.30g(78.61mmol)溶于甲醇与二氯甲烷2∶1混合溶液300ml中，再加入碳酸钾5.44g(39.3mmol)后，于室温搅拌1小时。反应结束后，加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。用柱层析分离得到标题化合物11.90g(产率95％)。
制备例57：4-(5-氯-2-硝基-1H-吲哚-2-基)-苯甲酸甲酯的合成
(步骤1)
将2-碘-4-氯-6-硝基-苯基胺10.0g(33.50mmol)溶于四氢呋喃200ml中。加入吡啶3.97g(50.25mmol)和三氟乙酸酐7.74g(36.85mmol)后，于0℃～室温搅拌9小时。反应结束后，加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。用柱层析分离得到三氟乙酰胺12.3g(产率85％)。
(步骤2)
将步骤1中得到的化合物12.3g(31.18mmol)和4-乙炔基苯甲酸甲酯6.0g(37.42mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺200ml中，再加入三乙基胺9.47g(93.54mmol)、碘化四丁基铵11.51g(31.18mmol)、二氯(双三苯基膦)钯(II)1.09g(1.56mmol)、碘化铜(I)0.30g(1.56mmol)后，于80℃搅拌8小时。反应结束后，加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。用柱层析分离得到标题化合物7.6g(产率81％)。
实施例64：4-(5-氯-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)-苯甲酸甲酯的合 成
Figure BPA00001199975500941
根据实施例46的方法，代替5-甲基-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚使用制备例57中得到的化合物7.60g(22.98mmol)而得到标题化合物1.25g(产率15％)。
1H-NMR(400HMz，DMSO-d6)；δ11.25(brs，1H)，8.07(d，J＝8Hz，2H)，7.94(d，J＝8Hz，2H)，6.95(s，1H)，6.84(s，1H)，6.22(s，1H)，5.77(d，J＝8Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.88(m，1H)，2.05(m，2H)，1.75(m，2H)，1.65(m，2H)，1.63(m，2H)
实施例65：4-(5-氯-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)-苯甲酸的合成
Figure BPA00001199975500951
将实施例64中得到的化合物300mg(0.81mmol)溶于四氢呋喃15ml、水5ml和甲醇5ml中。加入氢氧化锂一水合物100mg(2.44mmol)后，于常温搅拌21小时。反应结束后，通过减压蒸馏除去四氢呋喃和甲醇。加入1N盐酸溶液后，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠洗涤，用无水硫酸镁干燥后将过滤的滤液减压蒸馏。用柱层析分离得到标题化合物20mg(产率7％)。
1H-NMR(400HMz，DMSO-d6)；δ11.59(brs，1H)，8.01(m，4H)，6.94(d，J＝12Hz，2H)，6.31(s，1H)，3.91(m，1H)，2.01(m，2H)，1.77(m，2H)，1.62(m，4H)
实施例66：[4-(5-氯-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)-苯基]-甲醇的合 成
Figure BPA00001199975500952
将实施例64中得到的化合物760mg(2.06mmol)溶于四氢呋喃30ml中，再添加2M-硼氢化锂的四氢呋喃溶液(2.06ml，4.12mmol)。于80℃搅拌3小时后，加入饱和氯化铵溶液后，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用无水硫酸镁干燥后将过滤的滤液减压蒸馏。用柱层析纯化得到标题化合物60mg(产率9％)。
1H-NMR(400HMz，DMSO-d6)；δ11.04(brs，1H)，7.75(d，J＝8Hz，2H)，7.42(d，J＝8Hz，2H)，6.78(s，1H)，6.73(s，1H)，6.17(s，1H)，5.71(d，J＝3Hz，1H)，5.23(t，1H)，4.54(d，J＝4Hz，1H)，4.02(m，1H)，2.02(m，2H)，1.75(m，2H)，1.63(m，2H)，1.55(m，2H)
实施例67：4-(7-环戊基氨基-5-甲基-1H-吲哚-2-基)-苯甲酸甲酯的 合成
Figure BPA00001199975500961
根据制备例57和实施例64的方法，代替2-碘-4-氯-6-硝基-苯基胺使用2-碘-4-甲基-6-硝基-苯基胺(500mg，1.80mmol)而得到标题化合物30mg(产率3％)。
制备例58：2-(5-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-基)-苯甲酸甲酯的合成
根据制备例57的方法，代替4-乙炔基-苯甲酸甲酯使用2-乙炔基-苯甲酸甲酯(6.0g37.42mmol)而得到标题化合物1.8g(产率15％)。
1H-NMR(400HMz，CDCl3)；δ10.88(brs，1H)，8.15(s，1H)，7.94(d，2H)，7.70(s，1H)，7.64(s，1H)，7.54(s，1H)，6.76(s，1H)，3.88(s，3H)
实施例68：2-(5-氯-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)-苯甲酸甲酯的合 成
Figure BPA00001199975500971
根据实施例46的方法，代替5-甲基-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚使用制备例58中得到的化合物1.80g(5.44mmol)而得到标题化合物800mg(产率40％)。
1H-NMR(400HMz，CDCl3)；δ9.81(brs，1H)，7.71(d，J＝4Hz，1H)，7.59(d，J＝4Hz，1H)，7.43(t，1H)，7.30(t，1H)，6.97(s，1H)，6.50(d，J＝2Hz，1H)，6.36(d，J＝2Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.86(m，1H)，2.12(m，2H)，1.77(m，2H)，1.67(m，2H)，1.60(m，2H)
实施例69：2-(5-氯-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)-苯甲酸的合成
Figure BPA00001199975500972
根据实施例65的方法，使用实施例68中得到的化合物300mg(0.81mmol)得到标题化合物120mg(产率42％)。
1H-NMR(400HMz，DMSO-d6)；δ11.57(brs，1H)，7.71(m，2H)，7.61(m，2H)，7.50(m，1H)，7.07(s，1H)，6.53(s，1H)，6.48(s，1H)，3.97(m，1H)，2.00(m，2H)，1.76(m，2H)，1.67(m，4H)
实施例70：[2-(5-氯-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)-苯基]-甲醇的合 成
根据实施例66的方法，使用实施例68中得到的化合物300mg(0.81mmol)得到标题化合物150mg(产率54％)。
1H-NMR(400HMz，CDCl3)；δ11.37(brs，1H)，7.69(d，J＝8Hz，1H)，7.47(m，2H)，7.42(m，2H)，7.21(s，1H)，6.69(s，1H)，4.78(s，2H)，3.97(m，1H)，1.96(m，4H)，1.86(m，2H)，1.56(m，2H)
制备例59：7-硝基-2-苯基-1H-吲哚-5-羧酸乙酯的合成
根据制备例19的方法，代替4-甲基-2-硝基苯胺使用4-氨基-3-硝基-苯甲酸乙酯(3.0g，8.9mmol)而得到标题化合物1.6g(产率58％)。
1H-NMR(500HMz，CDCl3)；δ10.23(brs，1H)，8.82(s，1H)，8.65(s，1H)，7.74(m，2H)，7.52(m，2H)，7.44(m，1H)，7.02(s，1H)，4.45(q，2H)，1.45(t，3H)
实施例71：7-环戊基氨基-2-苯基-1H-吲哚-5-羧酸乙酯的合成
Figure BPA00001199975500981
根据实施例46的方法，代替5-甲基-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚使用制备例59中得到的化合物600mg(1.9mmol)而得到标题化合物100mg(产率15％)。
1H-NMR(400HMz，CDCl3)；δ9.47(brs，1H)，7.90(s，1H)，7.67(m，2H)，7.34(m，2H)，7.24(m，1H)，7.18(s，1H)，6.83(s，1H)，4.41(q，2H)，3.87(m，1H)，1.95(m，2H)，1.62(m，2H)，1.49(m，4H)，1.39(t，3H)
实施例72：7-环戊基氨基-2-苯基-1H-吲哚-5-羧酸的合成
Figure BPA00001199975500982
7-环戊基氨基-2-苯基-1H-吲哚-5-羧酸
根据实施例65的方法，使用实施例71中得到的化合物350mg(1.0mmol)而得到标题化合物300mg(产率94％)。
1H-NMR(400HMz，MeOH-d4)；δ7.88(s，1H)，7.75(m，2H)，7.42(m，2H)，7.30(m，1H)，7.16(s，1H)，6.85(s，1H)，4.03(m，1H)，2.13(m，2H)，1.77(m，2H)，1.66(m，4H)
实施例73：(7-环戊基氨基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)-甲醇的合成
Figure BPA00001199975500991
根据实施例66的方法，使用实施例71中得到的化合物60mg(0.17mmol)得到标题化合物21mg(产率40％)。
1H-NMR(400HMz，MeOH-d4)；δ7.88(s，1H)，7.75(m，2H)，7.42(m，2H)，7.30(m，1H)，7.16(s，1H)，6.85(s，1H)，4.03(m，1H)，2.13(m，2H)，1.77(m，2H)，1.66(m，4H)
制备例60：(7-硝基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)-乙酸乙酯的合成
根据制备例19的方法，代替4-甲基-2-硝基苯胺使用(4-氨基-3-硝基-苯基)乙酸乙酯(4.8g，13.7mmol)而得到标题化合物3.0g(产率68％)。
1H-NMR(500HMz，CDCl3)；δ10.03(brs，1H)，8.05(s，1H)，8.00(s，1H)，7.72(m，2H)，7.49(m，2H)，7.49(m，1H)，7.39(m，1H)，6.87(s，1H)，4.19(q，2H)，2.04(s，2H)，1.26(t，3H)
实施例74：(7-环戊基氨基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)-乙酸乙酯的合成
Figure BPA00001199975500992
根据实施例46的方法，代替5-甲基-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚使用制备例60中得到的化合物3.0g(9.2mmol)而得到标题化合物2.0g(产率60％)。
1H-NMR(400HMz，CDCl3)；δ8.12(brs，1H)，7.67(m，2H)，7.42(m，2H)，7.30(m，1H)，6.99(s，1H)，6.74(s，1H)，6.46(s，1H)，4.16(q，2H)，3.93(m，1H)，3.66(s，2H)，2.10(m，2H)，1.77(m，2H)，1.66(m，2H)，1.59(t，3H)，1.26(t，3H)
实施例75：(7-环戊基氨基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)-乙酸的合成
Figure BPA00001199975501001
(7-环戊基氨基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)-乙酸
根据实施例65的方法，使用实施例74中得到的化合物(90mg，0.25mmol)而得到标题化合物65mg(产率78％)。
1H-NMR(400HMz，CDCl3+MeOH-d4)；δ11.31(s，1H)，7.81(m，2H)，7.37(m，2H)，7.25(m，1H)，7.05(s，1H)，6.65(s，1H)，3.89(m，1H)，1.88(m，7H)，1.41(m，3H)
实施例76：2-(7-环戊基氨基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)-乙醇的合成
根据实施例66的方法，使用实施例74中得到的化合物(50mg，0.14mmol)得到标题化合物40mg(产率89％)。
1H-NMR(400HMz，CDCl3+MeOH-d4)；δ7.71(m，2H)，7.40(m，2H)，7.28(m，1H)，6.89(s，1H)，6.72(s，1H)，6.32(s，1H)，3.97(m，1H)，3.87(m，2H)，3.43(m，1H)，2.91(m，2H)，2.09(m，2H)，1.77(m，2H)，1.62(m，4H)
实施例77～90
利用制备例5，7，10中合成的硝基吲哚化合物和制备例23及25中收获的化合物及可商购的酮化合物，依次利用制备例34，35，36及实施例11的方法得到下述实施例化合物。
Figure BPA00001199975501011
Figure BPA00001199975501012
Figure BPA00001199975501021
Figure BPA00001199975501031
Figure BPA00001199975501041
实施例91～101：
利用合成实施例21，77，79，89，78的过程中收获的酯，如同实施例4还原，如同制备例37及实施例15反应得到下述实施例化合物。
Figure BPA00001199975501051
Figure BPA00001199975501052
Figure BPA00001199975501061
Figure BPA00001199975501081
制备例61：[(S)-2-(5-甲基-7-硝基-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-噁唑-4- 基]-乙酸异丙酯的合成
(步骤1)
将制备例7中得到的5-甲基-7-硝基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯，利用制备例28和LiOH，通过与制备例28的步骤1相同的方法水解得到5-甲基-7-硝基-1H-吲哚-2-羧酸。
(步骤2)
将制备例25中被使用的(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-4-羟基酪酸-异丙酯通过与制备例24的步骤3相同的方法脱保护化得到(S)-3-氨基-4-羟基-酪酸异丙酯。
(步骤3)
将步骤1和2中得到的化合物如同制备例28的步骤2反应得到(S)-4-羟基-3-[(5-甲基-7-硝基-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-酪酸异丙酯。
(步骤4)
将步骤3中得到的化合物和甲磺酰氯通过与制备例33相同的方法反应得到(S)-4-甲磺酰基氧基-3-[(5-甲基-7-硝基-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-酪酸异丙酯。
(步骤5)
将步骤4中得到的化合物(890mg，2mmol)加入THF(10mL)中，再添加K2CO3(330mg，10mmol)后，于80℃搅拌2小时。加入水使反应结束，将有机物用EtOAc萃取后，用MgSO4干燥，在减压下除去溶剂。将残留物用柱层析(洗脱液：EtOAc/n-Hex/DMC＝1/4/1)纯化得到标题化合物(445mg，产率61％)。
实施例102：[(S)-2-(7-环戊基氨基-5-甲基-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢 -噁唑-4-基]-乙酸的合成
Figure BPA00001199975501091
对制备例61中得到的化合物和环戊酮连续进行制备例31的步骤3、制备例36及制备例28的步骤1的过程而得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3/MeOH-d4)；δ，6.97(s，1H)，6.79(s，1H)，6.33(s，1H)，4.86(m，1H)，4.62(dd，1H)，4.35(dd，1H)，3.95(m，1H)，2.94(dd，1H)，2，67(dd，1H)，2.39(s，3H)，2.07(m，2H)，1，78(m，2H)，1.65(m，4H)
实施例103：{(S)-2-[5-甲基-7-(四氢吡喃-4-基氨基)-1H-吲哚-2- 基]-4，5-二氢-噁唑-4-基}-乙酸的合成
Figure BPA00001199975501092
在实施例102中，代替环戊酮利用四氢吡喃-4-酮而得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3/MeOH-d4)；δ6.94(s，1H)，6.81(s，1H)，6.32(s，1H)，4.87(m，1H)，4.59(dd，1H)，4.34(dd，1H)，4.02(d，1H)，3.68～3.58(m，3H)，2.92(dd，1H)，2.68(dd，1H)，2.38(s，3H)，2.13(d，2H)，1.57(m，2H)
实施例104：2-{(S)-2-[5-甲基-7-(四氢吡喃-4-基氨基)-1H-吲哚-2- 基]-4，5-二氢-噁唑-4-基}-乙醇的合成
Figure BPA00001199975501101
将实施例103中得到的化合物通过与实施例66相同的方法还原得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ10.11(br s，1H)，6.91(s，1H)，6.86(s，1H)，6.34(s，1H)，4.60(t，1H)，4.48(m，1H)，4.10～3.93(m，5H)，3.63～3.52(m，3H)，2.39(s，3H)，2.07(d，2H)，1.94(m，2H)，1.58(m，2H)
实施例105：{5-甲基-2-[(S)-4-(2-吗啉-4-基-乙基)-4，5-二氢-噁唑-2- 基]-1H-吲哚-7-基}-(四氢-吡喃-4-基)胺的合成
Figure BPA00001199975501102
将实施例104中得到的化合物和吗啉根据如同制备例33及实施例15的方法依次反应得到标题化合物。
1H-NMR(400HMz，CDCl3)；δ10.11(br s，1H)，6.91(s，1H)，6.86(s，1H)，6.34(s，1H)，4.60(t，1H)，4.48(m，1H)，4.10～3.93(m，5H)，3.63～3.52(m，3H)，2.39(s，3H)，2.07(d，2H)，1.94(m，2H)，1.58(m，2H)
实施例106～125：
如同制备例19、制备例35的步骤3及制备例36反应得到下述实施例化合物。
Figure BPA00001199975501121
Figure BPA00001199975501131
Figure BPA00001199975501141
Figure BPA00001199975501151
制备例62：5-(1，1-二氧代-硫吗啉-4-基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-基 胺的合成
(步骤1)
将制备例59中得到的7-硝基-2-苯基-1H-吲哚-5-羧酸乙酯根据制备例66反应得到(7-硝基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)-甲醇。
(步骤2)
将步骤1中得到的化合物和碘及1，1-二氧代-硫吗啉根据制备例37及实施例15依次反应得到5-(1，1-二氧代-硫吗啉-4-基甲基)-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚。
(步骤3)
将步骤2中得到的化合物和铁根据制备例35的步骤3反应得到标题化合物。
实施例126：[5-(1，1-二氧代-硫吗啉-4-基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7- 基]-(四氢吡喃-4-基)-胺的合成
将制备例62中得到的化合物和四氢吡喃-4-酮根据制备例36反应得到标题化合物。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)；δ8.38(br s，1H)，7.69(d，J＝7.3Hz，1H)，7.44(t，J＝7.3Hz，2H)，7.32(t，J＝7.3Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.75(d，J＝1.85Hz，1H)，6.47(d，J＝1.85Hz，1H)，4.07(m，2H)，3.65(m，3H)，3.57(m，2H)，3.02(m，8H)，2.12(m，2H)，1.61(m，2H)
实施例127～138：
将通过与制备例59相同的方法合成的吲哚化合物和可商购的胺及羰基化合物通过与制备例62及实施例126相同的方法依次反应来收获下示表的实施例化合物。
Figure BPA00001199975501181
Figure BPA00001199975501182
Figure BPA00001199975501191
Figure BPA00001199975501201
Figure BPA00001199975501211
制备例63：3-溴-5-(1，1-二氧代-硫吗啉-4-基)甲基-7-硝基-2-苯基 -1H-吲哚的合成
(步骤1)
将实施例46的制备过程中得到的5-甲基-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚和(BOC)2O根据制备例23反应得到1-BOC-5-甲基-7-硝基-2-苯基-吲哚。
(步骤2)
将步骤1中得到的1-BOC-5-甲基-7-硝基-2-苯基-吲哚(3.5g，10mmol)溶于四氯化碳(30mL)中后，再添加N-溴湖泊酰亚胺(NBS，2.3g，13mmol)和过氧化苯甲酰(100mg)后，于80℃回流，搅拌4小时。过滤除去固体，加入水后用DCM萃取有机物。减压下除去溶剂后用柱层析纯化得到1-BOC-3-溴-5-溴甲基-7-硝基-2-苯基-吲哚(2.3g，46％)。
(步骤3)
将步骤2中得到的1-BOC-3-溴-5-溴甲基-7-硝基-2-苯基-吲哚(1.0g，2mmol)溶于DCM(10mL)中，再添加Et3N(560μL，4mmol)，添加1，1-二氧代-硫-吗啉(300mg，3mmol)后，于常温搅拌12小时。反应结束就加入饱和NH4Cl水溶液，用DCM萃取有机物。干燥后减压下除去溶剂，用柱层析纯化得到1-BOC-3-溴-5-(1，1-二氧代-硫吗啉-4-基)甲基-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚(825mg，78％)。
(步骤4)
将步骤3中得到的1-BOC-3-溴-5-(1，1-二氧代-硫吗啉-4-基)甲基-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚(825mg，1.6mmol)溶于二***(5mL)，再溶于HCl(4M二噁烷溶液，5mL)后，于常温搅拌2小时。反应结束就减压下除去溶剂，经干燥收获3-溴-5-(1，1-二氧代-硫吗啉-4-基)甲基-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚，无需进一步纯化而用于下一反应。
制备例64：4-[(3-溴-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)甲基]-吗啉的合 成
将制备例63的步骤2中得到的1-BOC-3-溴-5-溴甲基-7-硝基-2-苯基-吲哚和吗啉根据制备例63的步骤3及4反应得到标题化合物。
实施例139：[3-溴-5-(1，1-二氧代-硫吗啉-4-基甲基)-2-苯基-1H-吲 哚-7-基]-(四氢吡喃-4-基)-胺的合成
Figure BPA00001199975501221
将制备例63中得到的化合物和四氢吡喃-4-酮根据制备例35的步骤3和制备例36反应得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.08(br s，1H)，7.61(d，J＝8Hz，2H)，7.44(t，2H)，7.37(s，1H)，7.29(m，2H)，6.52(s，1H)，4.04(dd，2H)，3.44(t，2H)，3.19(d，J＝4Hz，2H)，1.97(m，1H)，1.79(d，J-12Hz，2H)，1.41(m，2H)
实施例140：[3-溴-(5-吗啉-4-基)甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基]-(四氢 吡喃-4-基)-胺的合成
Figure BPA00001199975501231
将制备例64中得到的化合物和四氢吡喃-4-酮根据制备例35的步骤3和制备例36反应得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.13(brs，1H)，7.81(m，2H)，7.49(m，2H)，7.40(m，1H)，7.02(s，1H)，6.45(s，1H)，4.40(m，2H)，3.72(m，4H)，3.67(m，1H)，3.6～3.53(m，4H)，2.48(m，4H)，2.10(m，2H)，1.56(m，4H)
实施例141：[3-溴-5-(1，1-二氧代-硫吗啉-4-基甲基)-2-苯基-1H-吲 哚-7-基]-环戊基-胺的合成
Figure BPA00001199975501232
将制备例63中得到的化合物和环戊酮根据制备例35的步骤3和制备例36反应得到标题化合物。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)；δ8.29(br s，1H)，7.82(d，J＝7.3Hz，1H)，7.49(t，J＝7.3Hz，2H)，7.39(t，J＝7.3Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.53(d，J＝1.85Hz，1H)，3.95(m，1H)，3.70(s，2H)，3.02(m，8H)，2.10(m，2H)，1.77(m，2H)，1.68(m，2H)，1.56(m，2H)
实施例142：[3-溴-5-(1，1-二氧代-硫吗啉-4-基甲基)-2-苯基-1H-吲 哚-7-基]-(四氢-吡喃-4-基甲基)-胺的合成
Figure BPA00001199975501233
将制备例63中得到的化合物和四氢吡喃-4-甲醛根据制备例35的步骤3和制备例36反应得到标题化合物。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)；δ8.20(br s，1H)，7.80(d，J＝7.3Hz，1H)，7.49(t，J＝7.3Hz，2H)，7.40(t，J＝7.3Hz，1H)，6.97(s，1H)，6.50(d，J＝1.85Hz，1H)，4.03(m，2H)，3.71(s，2H)，3.42(m，2H)，3.18(m，2H)，3.03(m，8H)，1.94(m，1H)，1.78(m，2H)，1.47(m，2H)
制备例65：5-氯-3-苯基-7-硝基-1H-吲哚的合成
(步骤1)
将可商购的4-氯-2-硝基-苯基胺(17.4g，131.5mmol)溶于乙醇(300mL)中，再加入硝酸银(27g，157.7mmol)和碘(40g，157.7mmol)后，于室温搅拌8小时。反应结束后，用硅藻土过滤，使用100mL的乙酸乙酯洗涤后浓缩。加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥得到2-氨基-5-氯-3-硝基-苯基碘(27.4g，产率69％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)；δ7.94(s，1H)，7.75(s，1H)，6.48(br s，2H)，2.23(s，3H)
(步骤2)
将步骤1中得到的2-氨基-5-氯-3-硝基-苯基碘(1.5g，4.90mmol)和1-苯基-2-三甲基硅烷基乙炔(4.3g，24.50mmol)溶于DMF(50mL)中，再加入乙酸钯(0.11g，0.5mmol)、氯化锂(0.21g，4.90mmol)及三乙基胺(2.48g，24.50mmol)后，于100℃加热搅拌3小时。反应结束后，加入水，用乙酸乙酯萃取有机物，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥后过滤。减压下除去溶剂，将残留物用柱层析分离得到5-氯-7-硝基-3-苯基-2-三甲基硅烷基-1H-吲哚(1.05g，产率87％)。
1H-NMR(400HMz，CDCl3)；δ9.78(br s，1H)，8.15(s，1H)，7.78(s，1H)，7.38～7.48(m，5H)，0.26(s，9H)
(步骤3)
将步骤2中得到的5-氯-7-硝基-3-苯基-2-三甲基硅烷基-1H-吲哚(1.5g，4.35mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，再于0℃滴加氟化四丁基铵1M溶液(5.2mL，5.2mmol)。反应结束后，将反应物用水稀释，将有机物用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥后过滤。减压下除去溶剂，将残留物用柱层析分离得到5-氯-3-苯基-7-硝基-1H-吲哚(1.2g，产率100％)。
1H-NMR(400HMz，CDCl3)；δ10.03(br s，1H)，8.24(d，J＝8Hz，2H)，7.62(m，3H)，7.55(m，2H)，7.43(m，1H)
实施例143：(5-氯-3-苯基-1H-吲哚-7-基)-(四氢-吡喃-4-基)-胺的合 成
Figure BPA00001199975501251
将制备例65中得到的5-氯-3-苯基-7-硝基-1H-吲哚和四氢吡喃-4-酮根据制备例35的步骤3和制备例36反应得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.10(br s，1H)，7.61(d，J＝8Hz，2H)，7.43(t，2H)，7.38(s，1H)，7.31(m，2H)，6.56(s，1H)，4.05(m，2H)，3.65(m，1H)，3.62(t，2H)，2.15(d，J＝12Hz，2H)，1.62(m，5H)
实施例144：(5-氯-3-苯基-1H-吲哚-7-基)-(环戊基)-胺的合成
Figure BPA00001199975501252
(5-氯-3-苯基-1H-吲哚-7-基)-(环戊基)-胺
利用制备例65中得到的5-氯-3-苯基-7-硝基-1H-吲哚和环戊酮，通过与制备例35的步骤3和制备例36相同的方法实施来收获标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.06(br s，1H)，7.58(d，J＝8Hz，2H)，7.39(t，2H)，7.33(s，1H)，7.26(m，1H)，7.17(s，1H)，6.51(s，1H)，3.91(m，1H)，2.08(m，2H)，1.74(m，2H)，1.66(m，2H)，.54(m，2H)
实施例145：(5-氯-3-苯基-1H-吲哚-7-基)-(四氢吡喃-4-基甲基)-胺 的合成
Figure BPA00001199975501261
将制备例65中得到的5-氯-3-苯基-7-硝基-1H-吲哚和四氢吡喃-4-甲醛根据制备例35的步骤3和制备例36反应得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.08(br s，1H)，7.61(d，J＝8Hz，2H)，7.44(t，2H)，7.37(s，1H)，7.29(m，2H)，6.52(s，1H)，4.04(dd，2H)，3.44(t，2H)，3.19(d，J＝4Hz，2H)，1.97(m，1H)，1.79(d，J-12Hz，2H)，1.41(m，2H)
实施例146：[5-(1，1-二氧代-硫吗啉-4-基甲基)-3-苯基-2-三甲基硅 烷基-1H-吲哚-7-基]-(四氢吡喃-4-基)-胺的合成
Figure BPA00001199975501262
(步骤1)
将4-氨基-3-硝基-苯甲酸乙酯和三甲基-苯基乙炔基-硅烷通过与制备例19相同的方法反应得到7-硝基-3-苯基-2-三甲基硅烷基-1H-吲哚-5-羧酸乙酯。
(步骤2)
将步骤1中得到的化合物、1，1-二氧代-硫吗啉及四氢吡喃-4-酮根据制备例62及制备例36依次反应得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ8.00(br s，1H)，7.43(m，4H)，7.36(m，1H)，6.92(s，1H)，6.55(s，1H)，4.08(d，J＝12Hz，2H)，3.67(m，1H)，3.66(s，2H)，3.60(t，2H)，3.01(d，8H)，2.13(d，J＝12Hz，2H)，1.64(m，2H)，
制备例66：5-氯-7-硝基-3-(2-氧代-哌嗪-4-基)甲基-2-苯基-1H-吲 哚的合成
(步骤1)
将在得到实施例59的化合物的过程中收获的7-硝基-5-氯-2-苯基-1H-吲哚(1.0g，3.67mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，于0℃滴加氯氧磷(0.84g，5.50mmol)和DMF(0.80g，11.01mmol)后于常温搅拌6小时。反应结束后，用饱和碳酸氢钠水溶液结束反应，将有机物用乙酸乙酯萃取，，用饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥后过滤。减压下除去溶剂，将残留物用柱层析纯化得到5-氯-3-甲酰基-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚(0.5g，产率45％)。
1H-NMR(400HMz，DMSO-d6)；δ9,89(s，1H)，8.46(s，1H)，7.93(s，1H)，7.81(d，J＝9.2Hz，2H)，7.53(m，3H)
(步骤2)
将步骤1中得到的5-氯-3-甲酰基-7-硝基-2-苯基-1H-吲哚(0.5g，1.66mmol)溶于二氯乙烷(20mL)中，再滴加乙酸(0.10g，1.66mmol)、2-氧代哌嗪(0.3g，3.32mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.71g，3.32mmol)，于常温搅拌4小时。反应结束后，将反应物用水稀释，将有机物用二氯甲烷萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥后过滤。减压下除去溶剂，将残留物用柱层析分离得到5-氯-7-硝基-3-(2-氧代-哌嗪-4-基)甲基-2-苯基-1H-吲哚(0.55g，产率86％)。
1H-NMR(400HMz，DMSO-d6)；δ9,89(s，1H)，8.46(s，1H)，7.93(s，1H)，7.81(d，J＝9.2Hz，2H)，7.53(m，3H)
实施例147：4-(5-氯-7-环戊基氨基-2-苯基-1H-吲哚-3-基甲基)-哌 嗪-2-酮的合成
Figure BPA00001199975501281
将制备例66中得到的化合物和环戊酮根据制备例35的步骤3和制备例36反应得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ11.07(s，1H)，7.82(d，J＝8Hz，2H)，7.71(s，1H)，7.53(t，2H)，7.40(t，1H)，6.94(s，1H)，6.20(s，1H)，5.70(d，J＝8Hz，1H)，3.88(m，1H)，3.61(s，2H)，3.31(s，2H)，2.96(s，2H)，2.59(m，2H)，2.03(m，2H)，1.74(m，2H)，1.64(m，2H)，1.54(m，2H)
实施例148：4-[5-氯-2-苯基-7-(四氢吡喃-4-基氨基)-1H-吲哚-3-基 甲基]-哌嗪-2-酮的合成
Figure BPA00001199975501282
将制备例66中得到的化合物和四氢吡喃-4-酮根据制备例35的步骤3和制备例36反应得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ11.09(s，1H)，7.83(d，J＝8Hz，2H)，7.70(s，1H)，7.54(t，2H)，7.40(t，1H)，6.96(s，1H)，6.31(s，1H)，5.64(d，J＝8Hz，1H)，3.90(d，J＝12Hz，2H)，3.62(m，1H)，3.61(s，3H)，3.50(m，2H)，3.31(s，2H)，2.96(s，2H)，2.59(s，2H)，2.00(d，J＝12Hz，2H)，1.46(m，2H)
实施例149：4-{5-氯-2-苯基-7-[(四氢吡喃-4-基甲基)-氨基]-1H-吲 哚-3-基甲基}-哌嗪-2-酮的合成
Figure BPA00001199975501291
将制备例66中得到的化合物和四氢吡喃-4-甲醛根据制备例35的步骤3和制备例36反应得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ11.12(s，1H)，7.83(d，J＝8Hz，2H)，7.71(s，1H)，7.54(t，2H)，7.40(t，1H)，6.96(s，1H)，6.21(s，1H)，5.73(m，1H)，3.91(d，J＝12Hz，2H)，3.89(s，2H)，3.36(m，2H)，3.31(s，2H)，3.10(m，2H)，2.96(s，2H)，2.59(m，2H)，1.90(m，1H)，1.74(d，J＝12Hz，2H)，1.34(m，2H)
制备例67：3-(4-甲氧基-苯基-1-基)-7-硝基-1H-吲唑的合成
(步骤1)
将7-硝基吲唑(1.60g，9.80mmol)溶于DMF(100mL)中，再滴加氢氧化钾(2.20g，39.20mmol)和碘(4.98g，19.61mmol)。搅拌2小时后，用10％亚硫酸氢钠水溶液稀释。收集生成的固体后干燥得到3-碘-7-硝基-1H-吲唑(2.50g，产率88％)。
1H-NMR(400HMz，CDCl3)；δ11.49(br s，1H)，8.45(d，J＝8Hz，1H)，7.94(d，J＝8Hz，1H)，7.41(t，1H)
(步骤2)
将步骤1中得到的3-碘-7-硝基-1H-吲唑(2.50g，8.65mmol)溶于丙酮(50mL)中，于0℃滴加氢氧化钾(0.73g，12.97mmol)和4-甲氧基苄基氯(1.63g，10.38mmol)后搅拌2小时。反应结束后，将反应物用水稀释，将有机物用乙酸乙酯萃取后，用饱和氯化钠溶液洗涤，，用无水硫酸镁干燥后过滤。减压下除去溶剂，将残留物用柱层析分离得到3-碘-7-硝基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑(3.2g，产率91％)。
1H-NMR(400HMz，CDCl3)；δ8.08(d，J＝8Hz，1H)，7.83(d，J＝8Hz，1H)，7.28(m，1H)，6.97(d，J＝8Hz，1H)，6.75(d，J＝8Hz，1H)，5.83(s，2H)，3.72(s，3H)
(步骤3)
将步骤2中得到的3-碘-7-硝基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑(1.50g，3.67mmol)溶于二甲氧基乙烷(20mL)中，再滴加碳酸钠(1.17g，11.01mmol)、4-甲氧基苯基硼酸(0.84g，5.50mmol)及四(三苯基膦)钯(0)(0.43g，0.37mmol)，回流搅拌2小时。冷却溶液后，将反应物用水稀释，将有机物用乙酸乙酯萃取后用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥后过滤。减压下除去溶剂，将残留物溶于三氟乙酸(20mL)中，回流搅拌5小时后，减压下除去溶剂。将残留物用水稀释，将有机物用乙酸乙酯萃取后，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥后过滤。减压下除去溶剂，将残留物用柱层析分离得到3-(4-甲氧基-苯基-1-基)-7-硝基-1H-吲唑(0.85g，产率86％)。
1H-NMR(400HMz，CDCl3)；δ11.33(br s，1H)，8.39(t，2H)，7.90(d，J＝8Hz，2H)，7.36(t，1H)，7.08(d，J＝8Hz，2H)，3.91(s，3H)
实施例150：环戊基-[3-(4-甲氧基苯基)-1H-吲唑-7-基]-胺的合成
Figure BPA00001199975501311
环戊基-[3-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲唑-7-基]-胺
将制备例67中得到的化合物和环戊酮根据制备例35的步骤3和制备例36反应得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.83(d，J＝12Hz，2H)，7.31(d，J＝8Hz，1H)，7.10(t，1H)，7.00(dd，2H)，6.53(d，J＝8Hz，1H)，3.91(m，1H)，3.86(s，1H)，2.03(m，2H)，1.69(m，2H)，1.59(m，2H)，1.25(m，2H)
实施例151：[3-(4-甲氧基苯基)-1H-吲唑-7-基]-(四氢吡喃-4-基)- 胺的合成
Figure BPA00001199975501312
将制备例67中得到的化合物和四氢吡喃-4-酮根据制备例35的步骤3和制备例36反应得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.78(d，J＝12Hz，2H)，7.24(d，J＝8Hz，1H)，7.06(t，1H)，6.98(d，J＝8Hz，2H)，6.45(d，J＝8Hz，1H)，3.93(m，2H)，3.86(s，1H)，3.46(t，2H)，3.44(m，1H)，1.92(d，J＝12Hz，2H)，1.39(m，2H)
实施例152：[3-(4-甲氧基苯基)-1H-吲唑-7-基]-(四氢吡喃-4-基甲 基)-胺的合成
Figure BPA00001199975501321
将制备例67中得到的化合物和四氢吡喃-4-甲醛根据制备例35的步骤3和制备例36反应得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.78(d，J＝8Hz，2H)，7.29(d，J＝8Hz，1H)，7.07(t，1H)，6.97(d，J＝8Hz，2H)，6.45(d，J＝8Hz，1H)，3.89(m，2H)，3.86(s，1H)，3.24(t，2H)，3.04(d，J＝8Hz，2H)，1.73(m，1H)，1.57(d，J＝12Hz，2H)，1.30(m，2H)
实验例：
以下通过下述实验例说明本发明要提供的效果。但是，本发明的效果不限于下述实验例所例示。
实验例1：肝细胞保护效果
细胞一旦被从体内(in vivo)环境分离出而开始体外(in vitro)培养或保存，则这对于细胞而言成为应激，从而凋亡机制开始作用。为保存器官(organ)或组织等，应可保护免于所述初始应激。
为了对此进行验证，对从大鼠分离出的原代肝细胞(primaryhepatocyte)处理实施例的化合物，观察以何种程度保护免于初始应激。原代肝细胞的分离利用了SeglenPO(Experimental Cell Research74(1972)pp450-454)的方法。简略而言，将肝细胞(hepatocyte)根据2-步骤胶原酶灌流法(two-step collagenase perfusion method)分离后，使用Percoll梯度(percoll gradient；Kreamer BLetc.，In VitroCellular & Developmental Biology 22(1986)pp201-211)低速(500rpm)离心分离10分钟而除去死细胞。此时细胞的生存力(viability)维持在90％或其以上。悬浮于HepatoZYME media(GibcoBRL)中而进行细胞计数。将100μl的1.5×104个细胞加入包被胶原(collagen)的96孔平板(BDbiocoat)中使细胞贴壁3～4小时。之后如图1所示用半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶抑制剂IDN6556(LiverTransplantation(2003)9：pp278-284)和实施例21的化合物以1或10μM浓度处理后24、72或144小时后，通过测定细胞的生存力评价了肝细胞保护效果。
细胞的生存力根据WST-1(MK-400，Takeda)方法通过440nm处的吸光度测定。如图1所示，相比处理仅DMSO的对照组生存率急剧下降，IDN6556显示出72小时后维持至对比24小时约50％左右的生存率的效果
Figure BPA00001199975501331
，实施例21的化合物显示出144小时后生存率对比24小时80％以上生存的效果。
实验例2：对于冷激(cold shock)的细胞保护效果
为了再现器官移植前的保存条件，将原代培养的肝细胞(primarycultured hepatocyte)如同上述实验例1准备后，由实施例化合物各25μM浓度以每次3倍稀释成9个浓度处理后，于37℃培养1小时，于4℃保管22小时，再次移入37℃培养箱(incubator)中进行培养。细胞的生存力根据WST-1(MK-400，Takeda)方法通过440nm处的吸光度测定，利用prism软件求出IC50(单位：μM)。(表1参照)。
【表1】
Figure BPA00001199975501332
所述实验结果不仅在肝细胞，还在如人胚胎肺细胞系(LB-HEL)的其他类型的细胞中也同样得到证实(图2，表2参照)。更具体而言，将LB-HEL细胞利用DMEM(GibcoBRL)培养基，以1.5×106细胞/孔分注后，用DMSO、nec-1、IM-54或实施例126、127、137、138的化合物以表示的浓度处理。之后，于4℃保管24小时后再次37℃移入培养箱中进行培养。为了验证移入24小时后于37℃的恢复能力，将细胞的生存力根据WST-1(MK-400，Takeda)方法通过440nm处的吸光度测定，与实施冷激前比较(图2)。实施例126、127、137、138的化合物显示出对冷激的保护效果，但抑制坏死的nec-1(NatChem Biol.(2005)1：112-119)或抑制凋亡的IDN6556(泛半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶抑制剂)均未显示出有益的保护效果。
所述结果表明，本发明的化合物对于器官的移植或细胞保存时必然发生的冷激及再加温(rewarming)所致的损伤的预防及保护效果卓越。
【表2】
Figure BPA00001199975501341
实验例3：在大鼠摘出灌流肝模型中对于低温保存损伤(cold  preservation injury)的保护效果
为了验证器官保存效果，利用大鼠摘出灌流肝模型评价了实施例化合物对于低温保管损伤的保护效果。为此，将戊巴比妥钠(Sodiumpentobarbital；50mg/kg)注射到白鼠的腹腔内而麻醉后，为了防止血液的凝固，静脉注射肝素(heparin；500U/kg)。为了切开腹中线测定胆汁的分泌量，将聚乙烯管-10***胆管后系上冠状静脉(coronaryvein)，在肝门脉***聚乙烯管-190，以4mL/分钟/g速度灌流了灌流液克-汉二氏碳酸氢盐缓冲液(Krebs-Henseleit bicarbonate buffer；KHBB；pH7.4，37℃)。为了阻止灌流液所致的肝的膨胀，开放下腔静脉后，摘出肝，以不受自周边组织的损伤。灌流期间通过向KHBB持续注入混合气体(O295％及CO25％)来供给氧。用KHBB灌流5分钟后用HTK(组氨酸-色氨酸-酮戊二酸)(4℃)10mL冲洗(flush)来除去KHBB，以使摘出肝稳定。对照组是在HTK溶液60ml中，实验组是用30μM浓度在添加了实施例126的化合物的HTK溶液60mL中低温(4℃)保存。
为了观察低温保存期实验物质的保存效果，将摘出的肝在低温保管条件(4℃)分别保存6、24、48及72小时后，用HTK(4℃)10mL冲洗(flush)肝门脉，采取此时出来的灌流液，测定了作为肝脏损伤指标的乳糖脱氢酶LDH(Lactate Dehydrogenase)、AST(天冬氨酸氨基转移酶)及ALT(丙氨酸氨基转移酶)活性(图3)。灌流液中的LDH、ALT、AST活性的测定利用生物化学自动分析器Hitachi7150，根据标准吸光分析法进行了测定。
实验例4：在大鼠摘出灌流肝模型中对于低温保存后再灌流损伤 (cold ischemia/warm reperfusion injury)的保护效果
为了验证对于实际器官移植时必然发生的缺血及再灌流损伤的保护效果，利用上述实验例3的摘出灌流肝模型评价了实施例化合物的保护效果。如实验例3中所述，用KHBB灌流5分钟后HTK(组氨酸-色氨酸-酮戊二酸)(4℃)10mL冲洗(flush)来除去KHBB，以使摘出的肝稳定。对照组是在HTK溶液60ml中，治疗组是以30μM浓度在添加了实施例126的化合物的HTK溶液60mL中分别低温(4℃)保存。低温保存24小时后，将摘出的肝与维持37℃的肝灌流装置(liver perfusion apparatus)连接后，通过肝门脉以4mL/分钟/g速度再灌流KHBB(pH7.4，37℃)80分钟，不进行低温保存的IPRL组是肝摘出后不保管在HTK中而立即用KHBB灌流2小时。
为了观察对于缺血及再灌流损伤的保护效果，测定了胆汁分泌量(Bileoutput)和灌流液LDH活性。灌流液中的LDH活性是通过在再灌流5、10、20、30、40、50、60、70及80分钟采取从各肝灌流出来的KHBB灌流液，利用生物化学自动分析器Hitachi7150进行测定(图4)。胆汁分泌量是在再灌流0～20、20～40、40～60及60～80分钟，采取通过***各胆管的聚乙烯管分泌的胆汁，测定胆汁的分泌量(图5)。
将摘出的灌流肝低温保存24小时后再灌流，测定分泌到灌流液的LDH活性的结果如下。未经低温保存的IPRL组的灌流液中的LDH活性是再灌流80分钟时约20～110U/L，显示出再灌流期间低LDH活性，但在HTK中低温保存24小时的HTK组的灌流液中的LDH活性是再灌流80分钟时约250～680U/L水平，再灌流时间期间相比IPRL组显著增加。相反，作为实验药物的实施例126化合物的30μM治疗组是至再灌流50分钟，将HTK对比灌流液中的LDH活性抑制50～70％，显著抑制了低温保存及再灌流所致的肝脏细胞损伤(图4)。
未经低温保存的IPRL组的胆汁是灌流0～20、20～40、40～60及60～80分钟时以1.61～2.40μl/分钟/g速度分泌，再灌流80分钟时总生成0.154±0.017ml/g肝的胆汁，与此相比，低温保存24小时的HTK组的胆汁总生成量是0.044±0.006ml/g肝，相比IPRL组显著减少70％以上。用实施例126的化合物30μM治疗的组的胆汁总分泌量是0.070±0.006ml/g肝，显著抑制了低温保存及再灌流所致的胆汁分泌量的减少(图5)。
工业实用性
综合本说明书的结果可知，本发明的化合物阻止器官的低温保存后再灌流所致的细胞坏死，抑制其功能下降，因此预期显示作为器官移植保存剂的卓越的效果。

Claims (21)

1.下示化学式(1)的化合物、其药学可接受的盐或立体异构体用于制备细胞及器官保存剂组合物的用途：
化学式(1)
上式中，
X代表C或N，
n是0或1，且当X是C时，n是1；当X是N时，n是0，
A代表直接键，或者代表C3～C8-环烷基，或者代表苯基，或者代表含选自N、O及S原子中的1～3个杂原子的5～6元杂芳基或含选自N、O及S原子中的1～3个杂原子的5～6元非芳基杂环，
R1代表氢、-C(O)-B-X'-R7或-(CR5R6)m-B-X'-R7，
m是0～4的整数，
R5及R6各独立地代表氢或C1～C5-烷基，
B代表直接键，或者代表任选含氧代的C5～C6-环烷基，或者代表含选自O、S及N原子中的1～3个杂原子的5～6元杂环，
X’代表直接键，或者代表-C(O)-、-SO2-、-CO2-或-C(O)NR5-，
R7代表氢、C1～C6-烷基、卤代-C1～C6-烷基、卤素、(CR5R6)m-苯基、(CR5R6)m-羟基或(CR5R6)m-杂环，其中杂环任选含氧代，且是含选自N、O及S原子中的1～3个杂原子的5～6元环，
R2代表-(CR5R6)m-D-X”-R8，
D代表直接键，或者代表任选含氧代，且含选自N、O及S原子中的1～4个杂原子的5～6元非芳基杂环，或吡啶，
X”代表直接键，或者代表-C(O)-、-C(O)O-、-NR5C(O)-、-C(O)NR5-或-O-，
R8代表氢、卤素、C1～C6-烷基、三(C1～C6-烷基)硅烷或羟基-C1～C6-烷基，
R3代表氢、卤素、苯基-R9或(CR5R6)m-D-R9，
R9代表氢、C1～C6-烷基或C1～C6-烷氧基，
R4代表-(CR5R6)m-Y-D-R10，
Y代表直接键、-C(O)O-或-O-，且
R10代表氢、卤素、C1～C6-烷基、羧基-C1～C6-烷基、苯基或-C(O)O-R5，
其中，各烷基、烷氧基、苯基、环烷基、杂环及杂芳基可被任选取代，取代基选自下列中的一个以上：羟基、卤素、氰基、氨基、C1～C6-烷基氨基、二(C1～C6-烷基)氨基、C1～C6-烷基、卤代-C1～C6-烷基、C1～C6-烷基磺酰基、C6～C10-芳基-C1～C6-烷氧基及氧代。
2.权利要求1的用途，其中
X代表C或N，
n是0或1，且当X是C时，n是1；当X是N时，n是0，
A代表直接键，或者代表苯基，或者代表含选自N、O及S原子中的1～3个杂原子的5～6元杂芳基或含选自N、O及S原子中的1～3个杂原子的5～6元非芳基杂环，
R1代表氢、-C(O)-B-X'-R7或-(CR5R6)m-B-X'-R7，
m是0～2的整数，
R5及R6各独立地代表氢或C1～C5-烷基，
B代表直接键，或者代表任选含氧代的C5～C6-环烷基，或者代表含选自O、S及N原子中的1～3个杂原子的5～6元杂环，
X’代表直接键，或者代表-C(O)-、-SO2-、-CO2-或-C(O)NH-，
R7代表氢、C1～C6-烷基、卤代-C1～C6-烷基、卤素、(CR5R6)m-苯基、(CR5R6)m-羟基、(CR5R6)m-杂环，其中杂环任选含氧代，且是含选自N、O及S原子中的1～3个杂原子的5～6元环，
R2代表-(CR5R6)m-D-X”-R8，
D代表直接键，或者代表任选含氧代，且含选自N、O及S原子中的1～4个杂原子的5～6元非芳基杂环，或吡啶，
X”代表-C(O)-、-C(O)O-、-NR5C(O)-、-C(O)NR5-或-O-，
R8代表氢、卤素、C1～C6-烷基、三(C1～C6-烷基)硅烷或羟基-C1～C6-烷基，
R3代表氢、卤素、苯基-R9或(CR5R6)m-D-R9，
R9代表氢、C1～C6-烷基或C1～C6-烷氧基，
R4代表-(CR5R6)m-Y-D-R10，
Y代表直接键、-C(O)O-或-O-，且
R10代表氢、卤素、C1～C6-烷基、羧基-C1～C6-烷基、苯基或-C(O)O-R5。
3.权利要求2的用途，其中化学式(1)的化合物具有化学式(1a)的吲哚结构或化学式(1b)的吲唑结构：
化学式(1a)
Figure FSB0000120967510000031
化学式1b
Figure FSB0000120967510000032
4.权利要求2的用途，其中A选自：苯基、吡啶、1，4-吡嗪、4,5-二氢-噻唑、噻唑、4,5-二氢噁唑、[1，2,4]噁二唑及[1，3,4]噁二唑。
5.权利要求2的用途，其中，
R1代表-C(O)-B-X'-R7或-(CHR5)m-B-X'-R7，
其中，
m是0～2的整数，
R5代表C1～C3-烷基，
B代表直接键，或者代表任选含氧代的C5～C6-环烷基，或者代表选自O、S及N原子中的1～3个杂原子的5～6元杂环，
X’代表直接键，或者-C(O)-、-SO2-、-CO2-或-C(O)NH-，且
R7代表氢、C1～C3-烷基、卤代-C1～C3-烷基、卤素、(CH2)m-苯基、(CH2)m-羟基、(CH2)m-杂环，其中杂环任选含氧代，且是含选自N、O及S原子中的1～3个杂原子的5～6元环。
6.权利要求5的用途，其中B选自：环戊基、环己基、哌啶、四氢吡喃、氧代环己基、吡咯烷、二氟环己基及四氢呋喃。
7.权利要求5的用途，其中R7选自：氢、甲基、乙基、异丙基、苄基、羟甲基、(吗啉-4-基)-乙基、四氢呋喃、2,2,2-三氟乙基、羟乙基、1，1-二氧代硫吗啉、四氢吡喃、(四氢吡喃-4-基)-甲基及三氟甲基。
8.权利要求2的用途，其中D代表直接键，或者选自：哌嗪、吡咯烷、吗啉、1，1-二氧代硫吗啉及氧代哌嗪。
9.权利要求2的用途，其中R8选自：氢、乙基、羟甲基、甲基及氟。
10.权利要求2的用途，其中R3代表氢或卤素，或者代表任选被烷氧基取代的苯基，或者代表含选自N、S及O原子中的1～3个杂原子作为环成员及任选含氧代的6元杂环基甲基。
11.权利要求10的用途，其中R3选自：氢、溴、苯基、甲氧基-苯基、吗啉-4-基-甲基、氧代哌嗪-4-基-甲基、1，1-二氧代-硫吗啉-4-基-甲基。
12.权利要求2的用途，其中，
R4代表-(CH2)m-Y-D-R10，其中，
m是0～2，
Y代表直接键，或者代表-C(O)O-或-O-，
D代表吡啶，或者代表任选含氧代，且含选自N、S及O原子中的1～3个杂原子的5～6元非芳基杂环，且
R10代表氢、卤素、C1～C3-烷基、-(CH2)-CO2H、苯基或-C(O)O-R5。
13.权利要求12的用途，其中D选自：1，1-二氧代-硫-吗啉、氧代哌嗪、吡啶、吗啉及4,5-二氢-噻唑。
14.权利要求12的用途，其中R10选自：氢、氟、氯、溴、甲基、乙基及-(CH2)-CO2H。
15.选自下列的化合物、其药学可接受的盐或立体异构体用于制备细胞及器官保存剂组合物的用途：
环戊基-[2-(4,5-二氢-1，3-噻唑-2-基)-1H-吲哚-7-基]-胺；
[2-(4,5-二氢-噻唑-2-基)-1H-吲哚-7-基]-(4-甲基-环己基)-胺；
[2-(4,5-二氢-噻唑-2-基)-1H-吲哚-7-基]-哌啶-4-基-胺；
2-5-[7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-乙醇；
[(R)-2-(7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氢-1，3-噻唑-4-基]-甲醇；
环戊基-[2-((R)-4-吡咯烷-1-基甲基-4,5-二氢-噻唑-2-基)-1H-吲哚-7-基]-胺；
{(R)-2-[7-(四氢-吡喃4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-4,5-二氢-噻唑-4-基}-甲醇；
[(R)-2-(7-环戊基氨基-5-氟-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氢-噻唑-4-基]-甲醇；
{(R)-2-[5-氟-7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-4,5-二氢-噻唑-4-基}-甲醇；
{(R)-2-[5-(吡啶-3-基氧基)-7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-4,5-二氢-噻唑-4-基}-甲醇；
[(R)-2-(5-氯-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氢-噻唑-4-基]-乙酸；
[(R)-2-(5-氯-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氢-噻唑-4-基]-乙酸乙酯；
2-{(R)-2-[5-氯-7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-4,5-二氢-噻唑-4-基}-乙醇；
1-[4-(2-{(R)-2-[5-氯-7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-4,5-二氢-噻唑-4-基}-乙基)-哌嗪-1-基]-2-羟基-乙酮；
1-(2-{(R)-2-[5-氯-7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-4,5-二氢-噻唑-4-基}-乙基)-吡咯烷-3-醇；
[(R)-2-(5-溴-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氢-噻唑-4-基]-乙酸；
[(R)-2-(7-环戊基氨基-5-乙氧基-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氢-噻唑-4-基]-乙酸；
[(S)-2-(7-环戊基氨基-5-乙氧基-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氢-噻唑-4-基]-乙酸；
[2-(7-环戊基氨基-5-苯氧基-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氢-噻唑-4-基]-乙酸；
[(R)-2-(7-环戊基氨基-5-苯氧基-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氢-噻唑-4-基]-乙酸；
[(S)-2-(7-环戊基氨基-5-苯氧基-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氢-噻唑-4-基]-乙酸；
3-[(R)-2-(5-氯-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氢-噻唑-4-基]-丙酸乙酯；
3-[(R)-2-(5-氯-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氢-噻唑-4-基]-丙酸；
环戊基-(2-吡啶-2-基-1H-吲哚-7-基)-胺；
环戊基-(2-吡嗪-2-基-1H-吲哚-7-基)胺；
(2-吡嗪-2-基-1H-吲哚-7-基)-(四氢吡喃-4-基)-胺；
环戊基-(2-噻唑-2-基-1H-吲哚-7-基)-胺；
2-(7-环戊基氨基-5-甲基-1H-吲哚-2-基)-噻唑-4-羧酸乙酯；
2-(7-环戊基氨基-5-甲基-1H-吲哚-2-基)-噻唑-4-羧酸；
[2-(7-环戊基氨基-5-甲基-1H-吲哚-2-基)-噻唑-4-基]-甲醇；
[2-(7-环戊基氨基-5-甲基-1H-吲哚-2-基)-噻唑-5-基]-甲醇；
环戊基-(5-甲基-2-[1，3，4]噁二唑-2-基-1H-吲哚-7-基)-胺；
环戊基-(5-甲基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-7-基)-胺；
(5-甲基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-7-基)-(四氢-吡喃-4-基)-胺；
环己基-(5-甲基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-7-基)-胺；
1-[4-(5-甲基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-7-基氨基)-哌啶-1-基]-乙酮；
(1-甲基-哌啶-4-基)-(5-甲基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-7-基)-胺；
4-(5-甲基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-7-基氨基)-环己酮；
(1-苄基-吡咯烷-3-基)-(5-甲基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-7-基)-胺；
环戊基甲基-(5-甲基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-7-基)-胺；
N-(5-甲基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-7-基)-苯甲酰胺；
环戊基-(5-甲基-2-吡嗪-2-基-1H-吲哚-7-基)-胺；
环戊基-(5-乙氧基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-7-基)-胺；
环戊基-(5-苯氧基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-7-基)-胺；
环戊基-(3,5-二甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-胺；
环戊基-(5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-胺；
(2-环己基-5-甲基-1H-吲哚-7-基)-环戊基-胺；
环戊基-[5-甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吲哚-7-基]-胺；
(5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-(四氢-吡喃-4-基)-胺；
(5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺；
1-[4-(5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基氨基)-哌啶-1-基]-乙酮；
(5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐；
2-羟基-1-[4-(5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基氨基)-哌啶-1-基]-乙酮；
(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-(5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-胺；
4-(5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基氨基)-环己烷羧酸；
4-(5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基氨基)-环己烷羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺；
环戊基甲基-(5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-胺；
(5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-(四氢-吡喃-4-基甲基)-胺；
(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-环戊基-胺；
(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-(四氢-吡喃-4-基)-胺；
(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺；
(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-环己基-胺；
(1-苄基-吡咯烷-3-基)-(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)-胺；
4-(5-氯-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)-苯甲酸甲酯；
4-(5-氯-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)-苯甲酸；
[4-(5-氯-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)-苯基]-甲醇；
4-(7-环戊基氨基-5-甲基-1H-吲哚-2-基)-苯甲酸甲酯；
2-(5-氯-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)-苯甲酸甲酯；
2-(5-氯-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)-苯甲酸；
[2-(5-氯-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)-苯基]-甲醇；
7-环戊基氨基-2-苯基-1H-吲哚-5-羧酸乙酯；
7-环戊基氨基-2-苯基-1H-吲哚-5-羧酸；
(7-环戊基氨基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)-甲醇；
(7-环戊基氨基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)-乙酸乙酯；
(7-环戊基氨基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)-乙酸；
2-[(4S)-2-[5-甲基-7-(噁烷-4-基甲基氨基)-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢-1，3-噻唑-4-基]乙酸；
2-[(4S)-2-[5-氯-7-(噁烷-4-基甲基氨基)-1H-吲哚-2-基]-4,5-二氢-1，3-噻唑-4-基]乙酸；
2-[(4S)-2-[7-[(4，4-二氟环己基)氨基]-5-甲基-1H-吲哚-2-基]-4,5-二氢-1，3-噻唑-4-基]乙酸；
2-[(4S)-2-[7-(噁烷-4-基氨基)-5-苯氧基-1H-吲哚-2-基]-4,5-二氢-1，3-噻唑-4-基]乙酸；
2-[(4R)-2-[7-(噁烷-4-基氨基)-5-苯氧基-1H-吲哚-2-基]-4,5-二氢-1，3-噻唑-4-基]乙酸；
2-[(4R)-2-[7-(噁烷-4-基甲基氨基)-5-苯氧基-1H-吲哚-2-基]-4,5-二氢-1，3-噻唑-4-基]乙酸；
2-[(4S)-2-[7-(环戊基氨基)-1H-吲哚-2-基]-4,5-二氢-1，3-噻唑-4-基]乙酸；
2-[(4S)-2-[7-[(1-乙酰吡咯烷-3-基)氨基]-5-甲基-1H-吲哚-2-基]-4,5-二氢-1，3-噻唑-4-基]乙酸；
2-[(4S)-2-[7-(噁烷-4-基甲基氨基)-1H-吲哚-2-基]-4,5-二氢-1，3-噻唑-4-基]乙酸；
2-[(4S)-2-[7-(噁烷-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-4,5-二氢-1，3-噻唑-4-基]乙酸；
2-[(4S)-2-[7-(噁烷-2-基甲基氨基)-1H-吲哚-2-基]-4,5-二氢-1，3-噻唑-4-基]乙酸；
2-[(4S)-2-[5-甲基-7-[[1-(3，3，3-三氟丙酰基)哌啶-4-基]氨基]-1H-吲哚-2-基]-4,5-二氢-1，3-噻唑-4-基]乙酸；
2-[(4R)-2-[7-(环戊基氨基)-5-甲基-1H-吲哚-2-基]-4,5-二氢-1，3-噻唑-4-基]乙酸；
2-[(4R)-2-[5-甲基-7-(噁烷-4-基甲基氨基)-1H-吲哚-2-基]-4,5-二氢-1，3-噻唑-4-基]乙酸；
4-[2-[(4S)-2-[5-甲基-7-(噁烷-4-基甲基氨基)-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢-1，3-噻唑-4-基]乙基]哌嗪-2-酮；
2-[(4S)-4-[2-(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)乙基]-4,5-二氢-1，3-噻唑-2-基]-5-甲基-N-(噁烷-4-基甲基)-1H-吲哚-7-基-胺；
N-(4，4-二氟环己基)-5-甲基-2-[(4S)-4-(2-吗啉-4-基乙基)-4,5-二氢-1，3-噻唑-2-基]-1H-吲哚-7-基-胺；
4-[2-[(4S)-2-[7-[(4，4-二氟环己基)氨基]-5-甲基-1H-吲哚-2-基]-4,5-二氢-1，3-噻唑-4-基]乙基]哌嗪-2-酮；
4-[2-[(4S)-2-[7-(噁烷-4-基甲基氨基)-5-苯氧基-1H-吲哚-2-基]-4,5-二氢-1，3-噻唑-4-基]乙基]哌嗪-2-酮；
2-[(4S)-4-(2-吗啉-4-基乙基)-4,5-二氢-1，3-噻唑-2-基]-N-(噁烷-4-基甲基)-5-苯氧基-1H-吲哚-7-胺；
5-甲基-2-[(4S)-4-(2-吗啉-4-基乙基)-4,5-二氢-1，3-噻唑-2-基]-N-(噁烷-4-基甲基)-1H-吲哚-7-胺；
1-[2-[(4S)-2-[5-甲基-7-(噁烷-4-基甲基氨基)-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢-1，3-噻唑-4-基]乙基]哌啶-4-羧基酰胺；
[(2R)-1-[2-[(4S)-2-[5-甲基-7-(噁烷-4-基甲基氨基)-1H-吲哚-2-基]-4,5-二氢-1，3-噻唑-4-基]乙基]吡咯烷-2-基]甲醇；
(2S)-1-[2-[(4S)-2-[5-甲基-7-(噁烷-4-基甲基氨基)-1H-吲哚-2-基]-4,5-二氢-1，3-噻唑-4-基]乙基]吡咯烷-2-羧基酰胺；
4-[2-[(4R)-2-[7-(环戊基氨基)-5-甲基-1H-吲哚-2-基]-4,5-二氢-1，3-噻唑-4-基]乙基]哌嗪-2-酮；
2-[(4S)-2-[7-(环戊基氨基)-5-甲基-1H-吲哚-2-基]-4,5-二氢-1，3-噁唑-4-基]乙酸；
{(S)-2-[5-甲基-7-(四氢吡喃-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-4,5-二氢-噁唑-4-基}-乙酸；
2-[(4S)-2-[5-甲基-7-(四氢吡喃-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-4,5-二氢-1，3-噁唑-4-基]乙醇；
{5-甲基-2-[(S)-4-(2-吗啉-4-基-乙基)-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基]-1H-吲哚-7-基}-(四氢-吡喃-4-基)胺
4-[(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基]-N-乙基哌啶-1-羧基酰胺；
[4-[(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基]哌啶-1-基]-(氧杂戊环-3-基)甲酮；
2-[7-(噁烷-4-基氨基)-2-苯基-1H-吲哚-5-基]乙酸；
2-[7-(环戊基甲基氨基)-2-苯基-1H-吲哚-5-基]乙酸；
5-氟-N-(1-甲基哌啶-4-基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；
2-[4-[(5-氟-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基]哌啶-1-基]乙酮；
5-氟-N-[1-(噁烷-4-基)哌啶-4-基]-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；
N-[1-(1，1-二噁烷-4-基)哌啶-4-基]-5-氟-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；
N-(噁烷-4-基)-5-苯氧基-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；
2-[(5-氟-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基]乙酸甲酯；
2-[(5-氟-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基]乙酸；
2-[(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基]丙酸甲酯；
2-[(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基]丙酸；
2-[(5-苯氧基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基]乙酸；
2-[(5-苯氧基-2-苯基-1H-吲哚-7-基)氨基]丙酸；
2-[(4S)-2-[7-(噁烷-4-基甲基氨基)-2-苯基-1H-吲哚-5-基]-4,5-二氢-1，3-噻唑-4-基]乙酸；
2-[(4S)-2-[7-(环戊基氨基)-2-苯基-1H-吲哚-5-基]-4,5-二氢-1，3-噻唑-4-基]乙酸；
2-[4-[5-氯-7-(噁烷-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]苯基]乙酸甲酯；
2-[4-[5-氯-7-(噁烷-4-基甲基氨基)-1H-吲哚-2-基]苯基]乙酸甲酯；
2-[4-[5-氯-7-(噁烷-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]苯基]乙酸；
5-[(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)甲基]-N-(噁烷-4-基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；
5-[(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)甲基]-N-(噁烷-4-基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；
4-[[7-(噁烷-4-基氨基)-2-苯基-1H-吲哚-5-基]甲基]哌嗪-2-酮；
5-[(2-氧代-哌嗪-4-基)甲基]-2-苯基-N-哌啶-4-基-1H-吲哚-7-胺；
[4-[[5-[(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)甲基]-2-苯基-1H-吲哚-7-基]氨基]哌啶-1-基]-(氧杂戊环-3-基)甲酮；
N-[4-[5-[(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)甲基]-7-(噁烷-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]苯基]乙酰胺；
N-[4-[7-(环戊基氨基)-5-[(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-基]苯基]乙酰胺；
N-[4-[5-[(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)甲基]-7-(噁烷-4-基甲基氨基)-1H-吲哚-2-基]苯基]乙酰胺；
N-环戊基-5-[(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)甲基]-2-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-7-胺；
5-[(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)甲基]-2-(4-甲氧基苯基)-N-(噁烷-4-基)-1H-吲哚-7-胺；
5-[(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)甲基]-N-(3-甲氧基丁基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；
5-[(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)甲基]-2-(3-氟苯基)-N-(噁烷-4-基)-1H-吲哚-7-胺；
N-环戊基-5-[(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)甲基]-2-(3-氟苯基)-1H-吲哚-7-胺；
3-溴-5-[(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)甲基]-N-(噁烷-4-基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；
3-溴-5-(吗啉-4-基甲基)-N-(噁烷-4-基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；
3-溴-N-环戊基-5-[(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)甲基]-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；
3-溴-5-[(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)甲基]-N-(噁烷-4-基)-2-苯基-1H-吲哚-7-胺；
5-氯-N-(噁烷-4-基)-3-苯基-1H-吲哚-7-胺；
5-氯-N-环戊基-3-苯基-1H-吲哚-7-胺；
5-氯-N-(噁烷-4-基甲基)-3-苯基-1H-吲哚-7-胺；
5-[(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)甲基]-N-(噁烷-4-基)-3-苯基-2-三甲基甲硅烷基-1H-吲哚-7-胺；
4-[[5-氯-7-(环戊基氨基)-2-苯基-1H-吲哚-3-基]甲基]哌嗪-2-酮；
4-[[5-氯-7-(噁烷-4-基氨基)-2-苯基-1H-吲哚-3-基]甲基]哌嗪-2-酮；
4-[[5-氯-7-(噁烷-4-基甲基氨基)-2-苯基-1H-吲哚-3-基]甲基]哌嗪-2-酮；
N-环戊基-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吲唑-7-胺；
3-(4-甲氧基苯基)-N-(噁烷-4-基)-1H-吲唑-7-胺；
3-(4-甲氧基苯基)-N-(噁烷-4-基甲基)-1H-吲唑-7-胺；及
2-(7-环戊基氨基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)-乙醇。
16.权利要求1的用途，其中细胞是：
●分离自人或非人动物的组织或器官的选自下列的动物细胞：肝细胞、皮肤细胞、粘膜细胞、胰岛细胞、神经细胞、软骨细胞、内皮细胞、上皮细胞、骨细胞及肌肉细胞、或者
●家畜或鱼类的***、卵或受精卵。
17.权利要求1的用途，其中器官或组织选自：皮肤、角膜、肾脏、心脏、肝脏、胰腺、小肠、神经、肺、胎盘、脐带及血管。
18.权利要求1的用途，其中所述组合物用于预防器官、分离的细胞***或组织的低温保存、移植手术或移植后发生的再灌流所致的损伤。
19.将包含权利要求1中定义的式(I)的化合物、其药学可接受的盐或立体异构体的组合物用于保存移植用动物的细胞、组织或器官的方法。
20.制备动物的细胞、组织或器官保存剂组合物的方法，其特征在于包括将作为活性成分的权利要求1中定义的化学式(1)的化合物、其药学可接受的盐或立体异构体与药学可接受的载质混合的步骤。
21.制造人造器官中，将包含权利要求1中定义的式(I)的化合物、其药学可接受的盐或立体异构体的组合物用于培养及保存细胞、组织或器官的方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006047022A1 (en) 2004-10-25 2006-05-04 Virginia Commonwealth University Nuclear sulfated oxysterol, potent regulator of cholesterol homeostasis, for therapy of hypercholesterolemia, hyperlipidemia, and atherosclerosis
JP5323834B2 (ja) * 2007-08-17 2013-10-23 エルジー・ライフ・サイエンシーズ・リミテッド 細胞壊死阻害剤としてのインドール化合物
CN101896483B (zh) * 2007-12-20 2013-11-20 株式会社Lg生命科学 葡糖激酶激活剂和包含其作为活性成分的药物组合物
JP5528348B2 (ja) 2008-04-10 2014-06-25 武田薬品工業株式会社 縮合環化合物およびその用途
TW201119651A (en) * 2009-10-26 2011-06-16 Lg Life Sciences Ltd Pharmaceutical composition comprising indole compound
US9034859B2 (en) 2011-04-06 2015-05-19 Virginia Commonwealth University Sulfated oxysterol and oxysterol sulfation by hydroxysterol sulfotransferase promote lipid homeostasis and liver proliferation
WO2013077579A1 (ko) * 2011-11-25 2013-05-30 가톨릭대학교 산학협력단 안과 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물
KR101377478B1 (ko) * 2012-05-10 2014-03-26 부산대학교 산학협력단 골량 저하 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 건강기능식품
US10907193B2 (en) * 2012-05-21 2021-02-02 Acumen Detection, Llc Methods and systems for the detection of ricin and other ribosome inactivating proteins
KR101941004B1 (ko) * 2013-03-25 2019-01-23 주식회사 엘지화학 조절 t 세포로의 분화 유도 및 증식 촉진을 통한 면역 반응 억제용 약학 조성물
EP3037418B1 (en) * 2013-08-22 2019-10-02 LG Chem, Ltd. Indole compound as inhibitor of necrosis
CN105658625B (zh) * 2013-08-22 2019-05-03 株式会社Lg化学 作为细胞坏死阻碍剂的吲哚酰胺化合物
PL3639828T3 (pl) * 2013-12-24 2022-05-02 Virginia Commonwealth University Zastosowanie utlenowanych siarczanów cholesterolu (ocs) w leczeniu ostrej niewydolności wątroby
WO2015111947A1 (en) * 2014-01-24 2015-07-30 Lg Life Sciences Ltd. Composition for preventing or treating acute lung injury and acute respiratory distress syndrome
EP3107919B1 (en) * 2014-02-20 2021-01-27 University of Florida Research Foundation Macrocyclic therapeutic agents, methods of manufacture, and methods of treatment
CN106659722A (zh) * 2014-04-18 2017-05-10 株式会社Lg生命科学 用于预防或治疗脂肪肝疾病的组合物
CN104098498A (zh) * 2014-07-30 2014-10-15 天津市斯芬克司药物研发有限公司 一种吲唑类化合物及其制备方法
WO2016154452A2 (en) 2015-03-24 2016-09-29 Osiris Therapeutics, Inc. Compositions comprising meniscal tissues and uses thereof
EP4101861A1 (en) 2016-08-02 2022-12-14 Virginia Commonwealth University Compositions comprising 5-cholesten-3, 25-diol, 3-sulfate (25hc3s) or pharmaceutically acceptable salt thereof and at least one cyclic oligosaccharide
US20190335745A1 (en) * 2016-11-24 2019-11-07 Sigmadrugs Kutató Korlátolt Felelösségü Társaság Compositions for organ preservation
WO2020256430A1 (ko) * 2019-06-19 2020-12-24 주식회사 엘지화학 인돌 또는 인다졸 화합물의 제조방법
EP3971184B1 (en) * 2019-06-19 2024-04-03 LG Chem, Ltd. Method for preparing indole or indazole compound
KR102389717B1 (ko) * 2019-06-19 2022-04-25 주식회사 엘지화학 인돌 또는 인다졸 화합물의 제조방법
KR102397752B1 (ko) * 2019-06-19 2022-05-16 주식회사 엘지화학 인돌 또는 인다졸 화합물의 제조방법
CN110790923A (zh) * 2019-10-12 2020-02-14 天津大学 一种γ-聚谷氨酸-接枝-吲哚结构伯胺及制备方法和应用
EP4136971A4 (en) * 2020-03-31 2023-11-22 Lg Chem, Ltd. ISLAND TRANSPLANT PROTECTION COMPOSITION
EP4324829A1 (en) 2021-04-12 2024-02-21 MitoImmune Therapeutics Inc. Sulfate of 5-[(1,1-dioxido-4-thiomorpholinyl)methyl]-2-phenyl-n-(tetrahydro-2h-pyran-4-yl)-1h-indole-7-amine, and novel crystal form thereof
US20240043409A1 (en) 2021-04-12 2024-02-08 Mitoimmune Therapeutics Inc. Crystalline forms of 5-[(1,1-dioxido-4-thiomorpholinyl)methyl]-2-phenyl-n-(tetrahydro-2h-pyran-4-yl)-1h-indol-7-amine
WO2022220517A1 (ko) * 2021-04-12 2022-10-20 주식회사 미토이뮨테라퓨틱스 줄기세포의 염증 또는 노화 억제용 조성물 및 이의 염증 또는 노화 억제 방법
CN113406051B (zh) * 2021-06-17 2022-07-05 中国农业科学院农业质量标准与检测技术研究所 一种联合筛查鱼上皮细胞早期损伤的高通量分析方法
CN117794922A (zh) 2021-08-02 2024-03-29 水疗免疫疗法有限公司 吲哚衍生物、其制备方法及其用途
AU2022324177A1 (en) 2021-08-02 2024-02-22 Mitoimmune Therapeutics Inc. Novel indole derivative, pharmaceutical composition comprising same, and use thereof

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1276152A (zh) * 1999-06-02 2000-12-13 Mg制药株式会社 动物细胞或器官的保存剂及其保存方法
WO2004018428A1 (en) * 2002-08-23 2004-03-04 Pharmacia & Upjohn Company Llc Antibacterial benzoic acid derivatives
WO2006062982A2 (en) * 2004-12-07 2006-06-15 Locus Pharmaceuticals, Inc. Urea inhibitors of map kinases
US20060223996A1 (en) * 2004-11-10 2006-10-05 Synta Pharmaceuticals Corp. IL-12 modulatory compounds
EP1873144A1 (en) * 2005-04-20 2008-01-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE792078A (fr) * 1971-12-01 1973-05-29 Wander Ag Dr A Nouveaux derives de l'indazole, leur preparation et leur application comme medicaments
DE2653005A1 (de) * 1975-12-03 1977-06-08 Sandoz Ag Neue organische verbindungen, ihre verwendung und herstellung
JPS6160648A (ja) * 1984-08-31 1986-03-28 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd ２−（３，５−ジアルキル−４−ヒドロキシフエニル）インド−ル誘導体
US5177088A (en) * 1991-04-17 1993-01-05 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Substituted 3-(pyridinylamino)-indoles
SE9302431D0 (sv) * 1993-07-16 1993-07-16 Ab Astra Use of indenoindole compounds
AU683492B2 (en) 1993-09-10 1997-11-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Bicyclic heterocyclic sulfonamide and sulfonic ester derivatives
WO1997049388A1 (fr) * 1996-06-26 1997-12-31 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Medicaments contre des maladies renales et agents de preservation d'organes
SE9702651D0 (sv) 1997-07-09 1997-07-09 Astra Pharma Prod Novel compounds
WO1999042100A1 (fr) * 1998-02-23 1999-08-26 Sagami Chemical Research Center Inhibiteurs de la mort cellulaire
AU6729900A (en) * 1999-08-31 2001-03-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Organ preservatives
DE10009000A1 (de) 2000-02-25 2001-08-30 Basf Ag Verfahren zur Herstellung substituierter Indole
US6897231B2 (en) * 2000-07-31 2005-05-24 Signal Pharmaceuticals, Inc. Indazole derivatives as JNK inhibitors and compositions and methods related thereto
US6951946B2 (en) 2002-03-19 2005-10-04 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Large scale synthesis of 1,2,4- and 1,3,4-oxadiazole carboxylates
FR2873119B1 (fr) 2004-07-13 2008-02-01 Vichem Soc Par Actions Simplif Procede perfectionne de fabrication d'acide phosphorique
WO2007040289A1 (en) 2005-10-05 2007-04-12 Promeditech Inc. Deformylase inhibitor, process for the preparation thereof, and composition comprising the same
KR101444486B1 (ko) * 2006-10-19 2014-09-24 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 인돌 화합물
JP2008208086A (ja) * 2007-02-27 2008-09-11 Institute Of Physical & Chemical Research ３−アミノ−２−インドリルブチロラクタム誘導体、その製造法、及びこれを有効成分とする医薬
JP5323834B2 (ja) * 2007-08-17 2013-10-23 エルジー・ライフ・サイエンシーズ・リミテッド 細胞壊死阻害剤としてのインドール化合物
CN101896483B (zh) * 2007-12-20 2013-11-20 株式会社Lg生命科学 葡糖激酶激活剂和包含其作为活性成分的药物组合物

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1276152A (zh) * 1999-06-02 2000-12-13 Mg制药株式会社 动物细胞或器官的保存剂及其保存方法
WO2004018428A1 (en) * 2002-08-23 2004-03-04 Pharmacia & Upjohn Company Llc Antibacterial benzoic acid derivatives
US20060223996A1 (en) * 2004-11-10 2006-10-05 Synta Pharmaceuticals Corp. IL-12 modulatory compounds
WO2006062982A2 (en) * 2004-12-07 2006-06-15 Locus Pharmaceuticals, Inc. Urea inhibitors of map kinases
EP1873144A1 (en) * 2005-04-20 2008-01-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound

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