JP3457241B2 - 新規なスピロイミダゾリン化合物類 - Google Patents
新規なスピロイミダゾリン化合物類Info
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- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なスピロイミ
ダゾリン化合物類、ならびにα２アドレナリン作動性ア
ンタゴニスト類およびモノアミン再取り込み遮断剤類に
関する。
ダゾリン化合物類、ならびにα２アドレナリン作動性ア
ンタゴニスト類およびモノアミン再取り込み遮断剤類に
関する。
【０００２】
【従来の技術】アドレナリン作動性神経系は、多くのレ
ベルにおいて重要な役割を果たしている、例えば動脈、
静脈、心臓および腎臓のレベルで、また中枢および抹消
自律神経系のレベルである。アドレナリン作動性受容体
と相互作用することができる化合物類は、したがって血
管収縮、血管拡張、心臓リズムの増大または減少、心筋
の収縮の強さの変動や代謝活性の変動のような多くの生
理学的応答を誘導することができる。種々のアドレナリ
ン作動性化合物類は、これまでこれらまたは他の生理学
的応答を加減するために使用されている。
ベルにおいて重要な役割を果たしている、例えば動脈、
静脈、心臓および腎臓のレベルで、また中枢および抹消
自律神経系のレベルである。アドレナリン作動性受容体
と相互作用することができる化合物類は、したがって血
管収縮、血管拡張、心臓リズムの増大または減少、心筋
の収縮の強さの変動や代謝活性の変動のような多くの生
理学的応答を誘導することができる。種々のアドレナリ
ン作動性化合物類は、これまでこれらまたは他の生理学
的応答を加減するために使用されている。
【０００３】スピロイミダゾリン化合物類のα１もしく
はα２アドレナリン作動性アゴニストまたは不完全アゴ
ニストとしての使用は、先行技術（EP 635 495, EP 635
496, EP 635 497）に認められる。
はα２アドレナリン作動性アゴニストまたは不完全アゴ
ニストとしての使用は、先行技術（EP 635 495, EP 635
496, EP 635 497）に認められる。
【０００４】本発明に記載する化合物は新規であるとい
う事実に加え、それらは、α２アドレナリン作動性アン
タゴニストやモノアミン再取り込み遮断特性を有し、鬱
病の治療に使用される（Drug News & Perspectives, 4
(4), 1991）。抗鬱薬により提示される重要な問題は、
その特別な作用方法と関連して長時間の有効性を保持す
ることである。α２アドレナリン作動性アンタゴニスト
とモノアミン（セロトニンおよび／またはノルアドレナ
リン）再取り込みの阻害剤との関連は、その時間の長さ
を減少させることを可能にする（Commun. Phychopharma
col, 4, pp. 95-100, 1980）。単一化合物における、こ
れらの２つの効果の組み合わせは、より一層効果的な抗
鬱薬の新しい世代を生じさせることができる。これらの
化合物の中で、napamezole (US 5 017 584)は、α２ア
ドレナリン作動性アンタゴニスト活性およびモノアミン
再取り込み遮断活性の両者を有すると記載されている。
う事実に加え、それらは、α２アドレナリン作動性アン
タゴニストやモノアミン再取り込み遮断特性を有し、鬱
病の治療に使用される（Drug News & Perspectives, 4
(4), 1991）。抗鬱薬により提示される重要な問題は、
その特別な作用方法と関連して長時間の有効性を保持す
ることである。α２アドレナリン作動性アンタゴニスト
とモノアミン（セロトニンおよび／またはノルアドレナ
リン）再取り込みの阻害剤との関連は、その時間の長さ
を減少させることを可能にする（Commun. Phychopharma
col, 4, pp. 95-100, 1980）。単一化合物における、こ
れらの２つの効果の組み合わせは、より一層効果的な抗
鬱薬の新しい世代を生じさせることができる。これらの
化合物の中で、napamezole (US 5 017 584)は、α２ア
ドレナリン作動性アンタゴニスト活性およびモノアミン
再取り込み遮断活性の両者を有すると記載されている。
【０００５】新規構造を有する本発明の化合物は、選択
的α２アドレナリン作動性アンタゴニスト特性と同時に
モノアミン再取り込みを阻害する能力を有する。
的α２アドレナリン作動性アンタゴニスト特性と同時に
モノアミン再取り込みを阻害する能力を有する。
【０００６】本発明は、より特別には、式（Ｉ）
【０００７】
【化３】
【０００８】｛式中、Ａは、ベンゼン環（これは非置換
であるか、または直鎖もしくは分岐の（Ｃ1〜Ｃ6）アル
キル、直鎖もしくは分岐の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ヒ
ドロキシ、ポリハロ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（ここでア
ルキル部分は、直鎖もしくは分岐である）、シアノ、ニ
トロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チ
オアルキル、スルホニルアルキル、スルフィニルアルキ
ル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカル
ボニルオキシ、ホルミル、カルバモイル、カルボキシア
ミド、フェニル、ベンジルおよびハロゲンから選択され
る１〜４個の同一もしくは異なる基によって置換されて
いる）を表し、Ｂは、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）
であるか、または直鎖もしくは分岐の（Ｃ1〜Ｃ6）アル
キル、直鎖もしくは分岐の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ヒ
ドロキシ、ポリハロ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（ここでア
ルキル部分は、直鎖もしくは分岐である）、シアノ、ニ
トロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チ
オアルキル、スルホニルアルキル、スルフィニルアルキ
ル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカル
ボニルオキシ、ホルミル、カルバモイル、カルボキシア
ミド、フェニル、ベンジルおよびハロゲンから選択され
る１〜４個の同一もしくは異なる基によって置換されて
いる）を表し、Ｂは、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）
【０００９】
【化４】
【００１０】（式中、Ｒは、水素、直鎖もしくは分岐の
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはベンジルを表す）で示され
るイミダゾリン環を表し：“アルキル”は、直鎖または
分岐の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを意味すると理解される｝
で示される化合物、これらの互変異性体、鏡像異性体と
ジアステレオマーまたは製薬学的に許容される酸もしく
は塩基とのその付加塩類。
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはベンジルを表す）で示され
るイミダゾリン環を表し：“アルキル”は、直鎖または
分岐の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを意味すると理解される｝
で示される化合物、これらの互変異性体、鏡像異性体と
ジアステレオマーまたは製薬学的に許容される酸もしく
は塩基とのその付加塩類。
【００１１】製薬学的に許容される酸の中には、制限さ
れない例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン
酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロ
ン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレ
イン酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン
酸、カンファー酸などがあってよい。
れない例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン
酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロ
ン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレ
イン酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン
酸、カンファー酸などがあってよい。
【００１２】製薬学的に許容される塩基の中には、制限
されない例として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、トリエチルアミン、tert-ブチルアミンなどがあっ
てよい。
されない例として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、トリエチルアミン、tert-ブチルアミンなどがあっ
てよい。
【００１３】本発明の好ましい化合物としては、Ｒが水
素原子を示すときのそれである。
素原子を示すときのそれである。
【００１４】好都合には、本発明は、Ｂが式（Ｉａ）の
環であるときの式（Ｉ）の化合物に関する。
環であるときの式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１５】好ましくは、本発明は、Ａが置換されてい
ないときの式（Ｉ）の化合物に関する。
ないときの式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１６】環Ａが１〜４の同一のまたは異なる基によ
って置換されているとき、好ましい置換は、直鎖または
分岐の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、直鎖または分岐の（Ｃ1
〜Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ、ポリハロ（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキル（アルキル部分は、直鎖または分岐であ
る）およびハロゲン原子である。
って置換されているとき、好ましい置換は、直鎖または
分岐の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、直鎖または分岐の（Ｃ1
〜Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ、ポリハロ（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキル（アルキル部分は、直鎖または分岐であ
る）およびハロゲン原子である。
【００１７】特に有利には、本発明は、trans環結合（j
unction）を有する式（Ｉ）の化合物に関する。
unction）を有する式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１８】なおより特別には、本発明は、スピロ
〔（１，３−ジアザシクロペンタ−１−エン）−５：
２′−（trans−１′，２′，３′，４′，４′ａ，
９′，９′ａ，１０′−オクタヒドロアントラセン）〕
および、好ましくは、スピロ〔（１，３−ジアザシクロ
ペンタ−１−エン）−５：２′（Ｓ）−（trans−
１′，２′，３′，４′，４′ａ（Ｒ），９′，９′ａ
（Ｓ），１０′−オクタヒドロアントラセン）〕とその
鏡像異性体からなる混合物やスピロ〔（１，３−ジアザ
シクロペンタ−１−エン）−５：２′（Ｓ）−（trans
−１′，２′，３′，４′，４′ａ（Ｓ），９′，９′
ａ（Ｒ），１０′−オクタヒドロアントラセン）〕とそ
の鏡像異性体からなる混合物に関する。
〔（１，３−ジアザシクロペンタ−１−エン）−５：
２′−（trans−１′，２′，３′，４′，４′ａ，
９′，９′ａ，１０′−オクタヒドロアントラセン）〕
および、好ましくは、スピロ〔（１，３−ジアザシクロ
ペンタ−１−エン）−５：２′（Ｓ）−（trans−
１′，２′，３′，４′，４′ａ（Ｒ），９′，９′ａ
（Ｓ），１０′−オクタヒドロアントラセン）〕とその
鏡像異性体からなる混合物やスピロ〔（１，３−ジアザ
シクロペンタ−１−エン）−５：２′（Ｓ）−（trans
−１′，２′，３′，４′，４′ａ（Ｓ），９′，９′
ａ（Ｒ），１０′−オクタヒドロアントラセン）〕とそ
の鏡像異性体からなる混合物に関する。
【００１９】本発明の好ましい化合物の互変異性体、鏡
像異性体およびジアステレオマー、また製薬学的に許容
される酸または塩基とのその付加塩類は、本発明の不可
欠な部分である。
像異性体およびジアステレオマー、また製薬学的に許容
される酸または塩基とのその付加塩類は、本発明の不可
欠な部分である。
【００２０】本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の調
製方法でもあって、式（II）
製方法でもあって、式（II）
【００２１】
【化５】
【００２２】（ここでＡは、上記で定義したものであ
る）の化合物を出発物質として使用し、
る）の化合物を出発物質として使用し、
【００２３】これを１，４−シクロヘキサンジオンモノ
エチレンアセタールエノレートと縮合させ、式（III）
エチレンアセタールエノレートと縮合させ、式（III）
【００２４】
【化６】
【００２５】（ここでＡは、上記で定義したものであ
る）の化合物を得、これをヨウ化メチル（トリフェニ
ル）ホスホニウムの作用に付し、式（IV）
る）の化合物を得、これをヨウ化メチル（トリフェニ
ル）ホスホニウムの作用に付し、式（IV）
【００２６】
【化７】
【００２７】（ここでＡは、上記で定義したものであ
る）の化合物を得、これを水素化トリブチルスズおよび
ＡＩＢＮの存在下に環化させ、式（V）
る）の化合物を得、これを水素化トリブチルスズおよび
ＡＩＢＮの存在下に環化させ、式（V）
【００２８】
【化８】
【００２９】（ここでＡは、上記で定義したものであ
る）の化合物を得、これを引き続き酸性媒体の作用に付
し、その後 Strecker反応によって、式（VI）
る）の化合物を得、これを引き続き酸性媒体の作用に付
し、その後 Strecker反応によって、式（VI）
【００３０】
【化９】
【００３１】（ここでＡは、上記で定義したものであ
る）の化合物を得、これを例えばＬｉＡｌＨ4のような
還元剤の作用に付し、式（VII）：
る）の化合物を得、これを例えばＬｉＡｌＨ4のような
還元剤の作用に付し、式（VII）：
【００３２】
【化１０】
【００３３】（ここでＡは、上記で定義したものであ
る）の化合物を得、これをホルムアミドアセテートと反
応させ、式（Ｉ）の特別な場合である、式（Ｉ／ａ）
る）の化合物を得、これをホルムアミドアセテートと反
応させ、式（Ｉ）の特別な場合である、式（Ｉ／ａ）
【００３４】
【化１１】
【００３５】（ここでＡは、上記で定義したものであ
り、Ｂ′は、式（Ｉａ／ａ）および式（Ｉｂ／ａ）
り、Ｂ′は、式（Ｉａ／ａ）および式（Ｉｂ／ａ）
【００３６】
【化１２】
【００３７】で示されるような非置換イミダゾリン環を
表わす）で示される化合物を得、これを塩基の存在下で
式（VIII）
表わす）で示される化合物を得、これを塩基の存在下で
式（VIII）
【００３８】
【化１３】
【００３９】（ここで、Ｒ′は、直鎖もしくは分岐の
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基またはベンジル基を表し、そし
てＪは、ハロゲン原子またはトシル基のような脱離基を
表す）の化合物の作用に付し、式（Ｉ）の化合物の特別
な場合である式（Ｉ／ｂ）
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基またはベンジル基を表し、そし
てＪは、ハロゲン原子またはトシル基のような脱離基を
表す）の化合物の作用に付し、式（Ｉ）の化合物の特別
な場合である式（Ｉ／ｂ）
【００４０】
【化１４】
【００４１】（ここで、Ａは、上記に定義したものであ
り、そしてＢ″は、式（Ｉａ／ｂ）および式（Ｉｂ／
ｂ）
り、そしてＢ″は、式（Ｉａ／ｂ）および式（Ｉｂ／
ｂ）
【００４２】
【化１５】
【００４３】（ここでＲ′は、上記に定義したものであ
る）で示されるような置換イミダゾリン環を表わす）化
合物を得てもよく、この式（Ｉ／ａ）および式（Ｉ／
ｂ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の全体を構成し、通
常の分離手段にしたがって精製され、所望ならば、製薬
学的に許容できる酸または塩基を付加塩類へ転化しても
よく、適当な場合には、通常の分離手段にしたがってそ
れらの異性体に分離することを特徴とする方法にも関す
る。
る）で示されるような置換イミダゾリン環を表わす）化
合物を得てもよく、この式（Ｉ／ａ）および式（Ｉ／
ｂ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の全体を構成し、通
常の分離手段にしたがって精製され、所望ならば、製薬
学的に許容できる酸または塩基を付加塩類へ転化しても
よく、適当な場合には、通常の分離手段にしたがってそ
れらの異性体に分離することを特徴とする方法にも関す
る。
【００４４】本発明の化合物およびそれらを含有する医
薬組成物は、鬱病の処置での使用が証明されている。
薬組成物は、鬱病の処置での使用が証明されている。
【００４５】事実、本発明の化合物は、特異的α２−ア
ドレナリン作動性アンタゴニストであり、セロトニンお
よび／またはノルアドレナリン再取り込みの強力な阻害
剤としても作用する。
ドレナリン作動性アンタゴニストであり、セロトニンお
よび／またはノルアドレナリン再取り込みの強力な阻害
剤としても作用する。
【００４６】このように、これらは、鬱病、肥満、恐慌
発作、不安、強迫神経症、認知障害、恐怖症、薬物の濫
用やそれの使用中止に伴う衝動的障害、性的機能不全お
よびパーキンソン症の処置で治療的に使用することがで
きる。
発作、不安、強迫神経症、認知障害、恐怖症、薬物の濫
用やそれの使用中止に伴う衝動的障害、性的機能不全お
よびパーキンソン症の処置で治療的に使用することがで
きる。
【００４７】本発明は、式（Ｉ）それ自体の化合物の少
なくとも１種またはの製薬学的に許容される賦形剤の１
種以上との組み合わせを含有する製薬学的な配合物にも
関する。
なくとも１種またはの製薬学的に許容される賦形剤の１
種以上との組み合わせを含有する製薬学的な配合物にも
関する。
【００４８】本発明による製薬学的混合物の中には、よ
り特別には、経口、非経口、経鼻、経皮もしくは経皮
性、経直腸、経舌、経眼または呼気の投与、また特に
は、錠剤、糖衣錠、舌下錠、サシェ、パケット、ゼラチ
ンカプセル、glossetters、トローチ錠、座薬、クリー
ム、軟膏、皮膚用ゲルおよび飲用のもしくは注射用のア
ンプルが記載されている。
り特別には、経口、非経口、経鼻、経皮もしくは経皮
性、経直腸、経舌、経眼または呼気の投与、また特に
は、錠剤、糖衣錠、舌下錠、サシェ、パケット、ゼラチ
ンカプセル、glossetters、トローチ錠、座薬、クリー
ム、軟膏、皮膚用ゲルおよび飲用のもしくは注射用のア
ンプルが記載されている。
【００４９】投与量は、患者の性、年齢や体重、投与の
経路、治療適応症の性質および関連するいかなる処置に
よっても変動し、また１以上の投与において２４時間あ
たり１〜１０００ｍｇの範囲にわたる。
経路、治療適応症の性質および関連するいかなる処置に
よっても変動し、また１以上の投与において２４時間あ
たり１〜１０００ｍｇの範囲にわたる。
【００５０】以下の実施例は、本発明を説明するが，い
かなる制限をするものでもない。
かなる制限をするものでもない。
【００５１】
【実施例】実施例１：スピロ〔（１，３−ジアザシクロ
ペンタ−１−エン）−５：２′（Ｓ）−（trans−
１′，２′，３′，４′，４′ａ（Ｒ），９′，９′ａ
（Ｓ），１０′−オクタヒドロアントラセン）〕フマラ
ートおよびスピロ〔（１，３−ジアザシクロペンタ−１
−エン）−５：２′（Ｒ）−（trans−１′，２′，
３′，４′，４′ａ（Ｓ），９′，９′ａ（Ｒ），１
０′−オクタヒドロアントラセン）〕 工程１：７−（２−ブロモベンジル）−１，４−ジオキ
サスピロ〔４．５〕デカン−８−オン ＴＨＦ（３６０ml）中の１，４−シクロヘキサンジオン
モノエチレンアセタール（２０g，２８mmol）の溶液
を、−７８℃に冷却したＴＨＦ（１５０mmol，１５０m
l）中の１Mリチウムジイソプロピルアミドの溶液に窒素
下に滴下により加え、それから混合物を、室温に戻るに
まかせた。１時間の攪拌後、混合物を−７８℃まで冷却
し、２−ブロモベンジルブロミド３５．２ｇ（１４１mm
ol）を滴下しながら加えた。−７８℃で３０分間攪拌
後、混合物の温度を０℃に戻した。混合物は、０℃で３
時間攪拌し、それから加水分解し、エーテルで抽出し
た。有機相を、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4
上で乾燥し、減圧下に濃縮した。表題化合物を、カラム
でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。 融点：１２３℃
ペンタ−１−エン）−５：２′（Ｓ）−（trans−
１′，２′，３′，４′，４′ａ（Ｒ），９′，９′ａ
（Ｓ），１０′−オクタヒドロアントラセン）〕フマラ
ートおよびスピロ〔（１，３−ジアザシクロペンタ−１
−エン）−５：２′（Ｒ）−（trans−１′，２′，
３′，４′，４′ａ（Ｓ），９′，９′ａ（Ｒ），１
０′−オクタヒドロアントラセン）〕 工程１：７−（２−ブロモベンジル）−１，４−ジオキ
サスピロ〔４．５〕デカン−８−オン ＴＨＦ（３６０ml）中の１，４−シクロヘキサンジオン
モノエチレンアセタール（２０g，２８mmol）の溶液
を、−７８℃に冷却したＴＨＦ（１５０mmol，１５０m
l）中の１Mリチウムジイソプロピルアミドの溶液に窒素
下に滴下により加え、それから混合物を、室温に戻るに
まかせた。１時間の攪拌後、混合物を−７８℃まで冷却
し、２−ブロモベンジルブロミド３５．２ｇ（１４１mm
ol）を滴下しながら加えた。−７８℃で３０分間攪拌
後、混合物の温度を０℃に戻した。混合物は、０℃で３
時間攪拌し、それから加水分解し、エーテルで抽出し
た。有機相を、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4
上で乾燥し、減圧下に濃縮した。表題化合物を、カラム
でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。 融点：１２３℃
【００５２】工程２：７−（２−ブロモベンジル）−８
−メチレン−１，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デカン tert−ペントキシドナトリウム（７０mlの１M溶液）の
溶液を、使用する直前に調製し、トルエン５０ml中のヨ
ウ化メチル（トリフェニル）ホスホニウム（２５ｇ、６
１．８mmol）の懸濁液に加え、混合物を、室温で窒素下
２０分間攪拌した。トルエン５０mlに溶解させた工程１
で得られた化合物（６．７０ｇ，２０．６mmol）を、滴
下により加え、反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で加水
分解し、エーテルで抽出した。有機相を、飽和ＮａＣｌ
次いでＨ2Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下に
濃縮した。表題化合物を、カラム（ＳｉＯ2，トルエン
／シクロヘキサン：６０／４０）上のフラッシュクロマ
トグラフィーによって精製した。 融点：６８℃
−メチレン−１，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デカン tert−ペントキシドナトリウム（７０mlの１M溶液）の
溶液を、使用する直前に調製し、トルエン５０ml中のヨ
ウ化メチル（トリフェニル）ホスホニウム（２５ｇ、６
１．８mmol）の懸濁液に加え、混合物を、室温で窒素下
２０分間攪拌した。トルエン５０mlに溶解させた工程１
で得られた化合物（６．７０ｇ，２０．６mmol）を、滴
下により加え、反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で加水
分解し、エーテルで抽出した。有機相を、飽和ＮａＣｌ
次いでＨ2Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下に
濃縮した。表題化合物を、カラム（ＳｉＯ2，トルエン
／シクロヘキサン：６０／４０）上のフラッシュクロマ
トグラフィーによって精製した。 融点：６８℃
【００５３】工程３：２−ジオキソラン−trans−１，
２，３，４，４ａ，９，９ａ，１０−オクタヒドロアン
トラセン トルエン７５０ml中の、工程２で得られた化合物を含有
する溶液（５ｇ，１５．５mmol）、ＡＩＢＮ５１０ｍｇ
（０．０２mmol）およびＢｕ2ＳｎＨ６．７５ｇ（２
３．２mmol）を、窒素下で５時間３０分間還流した。溶
媒を減圧下で留去し、残った残査をエーテル（１２０m
l）およびフッ化カリウムの飽和溶液の混合物で３時間
激しく攪拌した。濾過後、エーテルで抽出し、ＭｇＳＯ
4上で乾燥し、減圧中で濃縮し、表題化合物を、カラム
（ＳｉＯ2，シクロヘキサン／エーテル：８０／２０）
上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。 融点：７１℃
２，３，４，４ａ，９，９ａ，１０−オクタヒドロアン
トラセン トルエン７５０ml中の、工程２で得られた化合物を含有
する溶液（５ｇ，１５．５mmol）、ＡＩＢＮ５１０ｍｇ
（０．０２mmol）およびＢｕ2ＳｎＨ６．７５ｇ（２
３．２mmol）を、窒素下で５時間３０分間還流した。溶
媒を減圧下で留去し、残った残査をエーテル（１２０m
l）およびフッ化カリウムの飽和溶液の混合物で３時間
激しく攪拌した。濾過後、エーテルで抽出し、ＭｇＳＯ
4上で乾燥し、減圧中で濃縮し、表題化合物を、カラム
（ＳｉＯ2，シクロヘキサン／エーテル：８０／２０）
上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。 融点：７１℃
【００５４】工程４：trans−１，２，３，４，４ａ，
９，９ａ，１０−オクタヒドロ−２−アントラセン アセトン１００mlと水２５ml中の工程３で得られたアセ
タールの溶液６ｇ（２４．６mmol）およびトシル化ピリ
ジニウム１．８５ｇ（７．４mmol）を４時間還流した。
過剰の溶媒を減圧下で留去し、それからエーテル５００
mlを加え、反応混合物を飽和Ｎａ2ＣＯ3および飽和Ｎａ
Ｃｌで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、溶媒
を減圧下で留去した。表題化合物を、カラム（Ｓｉ
Ｏ2，シクロヘキサン／エチルアセテート：８０／２
０）上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に
得た。 融点：９９℃
９，９ａ，１０−オクタヒドロ−２−アントラセン アセトン１００mlと水２５ml中の工程３で得られたアセ
タールの溶液６ｇ（２４．６mmol）およびトシル化ピリ
ジニウム１．８５ｇ（７．４mmol）を４時間還流した。
過剰の溶媒を減圧下で留去し、それからエーテル５００
mlを加え、反応混合物を飽和Ｎａ2ＣＯ3および飽和Ｎａ
Ｃｌで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、溶媒
を減圧下で留去した。表題化合物を、カラム（Ｓｉ
Ｏ2，シクロヘキサン／エチルアセテート：８０／２
０）上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に
得た。 融点：９９℃
【００５５】工程５：２−アミノ−trans−１，２，
３，４，４ａ，９，９ａ，１０−オクタヒドロ−２−ア
ントラセンカルボニトリル ＫＣＮ（６．３mmol）４１０ｍｇおよびＮＨ4Ｃｌ
（６．３mmol）を、ＭｅＯＨ３０mlおよび水１５ml中の
工程４で得られた化合物の溶液に連続して加え、窒素下
に維持して、激しく攪拌した。２０℃で１２時間攪拌
後、溶液をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し
た。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ 4上
で乾燥し蒸留した。残査をアンモニア（７Ｎ）のメタノ
ール性溶液２５mlで処理し、閉鎖系において２０℃で１
２時間攪拌した。減圧下に蒸留し、表題化合物を純粋な
形態で得た。 融点：１２８℃ 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： ７９．６１ ８．０２ １２．３８ 実測値： ７９．８８ ８．１８ １２．６０
３，４，４ａ，９，９ａ，１０−オクタヒドロ−２−ア
ントラセンカルボニトリル ＫＣＮ（６．３mmol）４１０ｍｇおよびＮＨ4Ｃｌ
（６．３mmol）を、ＭｅＯＨ３０mlおよび水１５ml中の
工程４で得られた化合物の溶液に連続して加え、窒素下
に維持して、激しく攪拌した。２０℃で１２時間攪拌
後、溶液をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し
た。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ 4上
で乾燥し蒸留した。残査をアンモニア（７Ｎ）のメタノ
ール性溶液２５mlで処理し、閉鎖系において２０℃で１
２時間攪拌した。減圧下に蒸留し、表題化合物を純粋な
形態で得た。 融点：１２８℃ 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： ７９．６１ ８．０２ １２．３８ 実測値： ７９．８８ ８．１８ １２．６０
【００５６】工程６：２−アミノメチル−trans−１，
２，３，４，４ａ，９，９ａ，１０−オクタヒドロ−２
−アントラセンアミン ＴＨＦ３５ml中の工程５で得られたニトリルの１．３９
ｇ（６．１mmol）の溶液を窒素下−２０℃で、無水ＴＨ
Ｆ３５ml中のＬｉＡｌＨ4（３５０ml，９．２mmol）の
懸濁液に滴下により加えた。混合物をＨ2Ｏ２．３ml、
３５％水酸化ナトリウム溶液４．６mlおよび水４．９ml
で１時間３０分間、加水分解する前に攪拌した。得られ
た懸濁液を濾過し、濾液を蒸留し、油状物を得た（これ
は、カラムでのフラッシュクロマトグラフィーに付し：
表題化合物をＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ １００, １
０ Ｃ１８−２１０mM−ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＣＦ3ＣＯＯ
Ｈ＝１７０／８３０／５）によって分離した２つのジア
ステレオマーの混合物の形態で単離した）。 （（２Ｓ）−２−アミノメチル−trans−１，２，３，
４，４ａ（Ｒ），９，９ａ（Ｓ），１０−オクタヒドロ
−２−アントラセンアミンおよび（２Ｒ）−２−アミノ
メチル−trans−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），９，９
ａ（Ｒ），１０−オクタヒドロ−２−アントラセンアミ
ン） 融点：１２３℃ （（２Ｓ）−２−アミノメチル−trans−１，２，３，
４，４ａ（Ｓ），９，９ａ（Ｒ），１０−オクタヒドロ
−２−アントラセンアミンおよび（２Ｒ）−２−アミノ
メチル−trans−１，２，３，４，４ａ（Ｒ），９，９
ａ（Ｓ），１０−オクタヒドロ−２−アントラセンアミ
ン） 融点：１８３℃
２，３，４，４ａ，９，９ａ，１０−オクタヒドロ−２
−アントラセンアミン ＴＨＦ３５ml中の工程５で得られたニトリルの１．３９
ｇ（６．１mmol）の溶液を窒素下−２０℃で、無水ＴＨ
Ｆ３５ml中のＬｉＡｌＨ4（３５０ml，９．２mmol）の
懸濁液に滴下により加えた。混合物をＨ2Ｏ２．３ml、
３５％水酸化ナトリウム溶液４．６mlおよび水４．９ml
で１時間３０分間、加水分解する前に攪拌した。得られ
た懸濁液を濾過し、濾液を蒸留し、油状物を得た（これ
は、カラムでのフラッシュクロマトグラフィーに付し：
表題化合物をＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ １００, １
０ Ｃ１８−２１０mM−ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＣＦ3ＣＯＯ
Ｈ＝１７０／８３０／５）によって分離した２つのジア
ステレオマーの混合物の形態で単離した）。 （（２Ｓ）−２−アミノメチル−trans−１，２，３，
４，４ａ（Ｒ），９，９ａ（Ｓ），１０−オクタヒドロ
−２−アントラセンアミンおよび（２Ｒ）−２−アミノ
メチル−trans−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），９，９
ａ（Ｒ），１０−オクタヒドロ−２−アントラセンアミ
ン） 融点：１２３℃ （（２Ｓ）−２−アミノメチル−trans−１，２，３，
４，４ａ（Ｓ），９，９ａ（Ｒ），１０−オクタヒドロ
−２−アントラセンアミンおよび（２Ｒ）−２−アミノ
メチル−trans−１，２，３，４，４ａ（Ｒ），９，９
ａ（Ｓ），１０−オクタヒドロ−２−アントラセンアミ
ン） 融点：１８３℃
【００５７】工程７：スピロ〔（１，３−ジアザシクロ
ペンタ−１−エン）−５：２′（Ｓ）−（trans−
１′，２′，３′，４′，４′ａ（Ｒ），９′，９′ａ
（Ｓ），１０′−オクタヒドロアントラセン）〕フマラ
ートおよび スピロ〔（１，３−ジアザシクロペンタ−
１−エン）−５：２′（Ｒ）−（trans−１′，２′，
３′，４′，４′ａ（Ｓ），９′，９′ａ（Ｒ），１
０′−オクタヒドロアントラセン）〕フマラート ＥｔＯＨ１０ml中の、工程６で得た（（２Ｓ）−２−ア
ミノメチル−trans−１，２，３，４，４ａ（Ｒ），
９，９ａ（Ｓ），１０−オクタヒドロ−２−アントラセ
ンアミンと（２Ｒ）−２−アミノメチル−trans−１，
２，３，４，４ａ（Ｓ），９，９ａ（Ｒ），１０−オク
タヒドロ−２−アントラセンアミン）４９５ｍｇおよび
ホルムアミジンアセテート２５８ｍｇ（２．５mmol）の
混合物を窒素下２０℃で１２時間攪拌した。溶媒を蒸留
によって除去し、残査を１ＮのＨＣｌに溶解した。酸性
相をエーテルで洗浄し、３５％のＮａＯＨで塩基性にし
て、それからＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を飽和Ｎａ
Ｃｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸留した。固
体残査をＥｔＯＨ１０mlに溶解しＥｔＯＨ１０ml中のフ
マル酸（２２５ｍｇ，１．９mmol）の溶液で処理した。
蒸留およびＥｔＯＨからの再結晶化により白色粉末の形
態での表題化合物を得た。 融点：２３３−２３７℃
ペンタ−１−エン）−５：２′（Ｓ）−（trans−
１′，２′，３′，４′，４′ａ（Ｒ），９′，９′ａ
（Ｓ），１０′−オクタヒドロアントラセン）〕フマラ
ートおよび スピロ〔（１，３−ジアザシクロペンタ−
１−エン）−５：２′（Ｒ）−（trans−１′，２′，
３′，４′，４′ａ（Ｓ），９′，９′ａ（Ｒ），１
０′−オクタヒドロアントラセン）〕フマラート ＥｔＯＨ１０ml中の、工程６で得た（（２Ｓ）−２−ア
ミノメチル−trans−１，２，３，４，４ａ（Ｒ），
９，９ａ（Ｓ），１０−オクタヒドロ−２−アントラセ
ンアミンと（２Ｒ）−２−アミノメチル−trans−１，
２，３，４，４ａ（Ｓ），９，９ａ（Ｒ），１０−オク
タヒドロ−２−アントラセンアミン）４９５ｍｇおよび
ホルムアミジンアセテート２５８ｍｇ（２．５mmol）の
混合物を窒素下２０℃で１２時間攪拌した。溶媒を蒸留
によって除去し、残査を１ＮのＨＣｌに溶解した。酸性
相をエーテルで洗浄し、３５％のＮａＯＨで塩基性にし
て、それからＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を飽和Ｎａ
Ｃｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸留した。固
体残査をＥｔＯＨ１０mlに溶解しＥｔＯＨ１０ml中のフ
マル酸（２２５ｍｇ，１．９mmol）の溶液で処理した。
蒸留およびＥｔＯＨからの再結晶化により白色粉末の形
態での表題化合物を得た。 融点：２３３−２３７℃
【００５８】実施例２：スピロ〔（１，３−ジアザシク
ロペンタ−１−エン）−５：２′（Ｓ）−（trans−
１′，２′，３′，４′，４′ａ（Ｓ），９′，９′ａ
（Ｒ），１０′−オクタヒドロアントラセン）〕フマラ
ートおよび スピロ〔（１，３−ジアザシクロペンタ−
１−エン）−５：２′（Ｒ）−（trans−１′，２′，
３′，４′，４′ａ（Ｒ），９′，９′ａ（Ｓ），１
０′−オクタヒドロアントラセン）〕フマラート 手順は、実施例１の工程７のようであって、２（Ｓ）−
２−アミノメチル−trans−１，２，３，４，４ａ
（Ｓ），９，９ａ（Ｒ），１０−オクタヒドロ−２−ア
ントラセンアミンおよびその鏡像異性体から出発した。 融点：２１５℃
ロペンタ−１−エン）−５：２′（Ｓ）−（trans−
１′，２′，３′，４′，４′ａ（Ｓ），９′，９′ａ
（Ｒ），１０′−オクタヒドロアントラセン）〕フマラ
ートおよび スピロ〔（１，３−ジアザシクロペンタ−
１−エン）−５：２′（Ｒ）−（trans−１′，２′，
３′，４′，４′ａ（Ｒ），９′，９′ａ（Ｓ），１
０′−オクタヒドロアントラセン）〕フマラート 手順は、実施例１の工程７のようであって、２（Ｓ）−
２−アミノメチル−trans−１，２，３，４，４ａ
（Ｓ），９，９ａ（Ｒ），１０−オクタヒドロ−２−ア
ントラセンアミンおよびその鏡像異性体から出発した。 融点：２１５℃
【００５９】薬理学的研究：
実施例Ａ：ラットのα２アドレナリンレセプターに対す
る親和性の測定 親和性を〔3Ｈ〕−ＲＸ ８２１，００２を用いる競合
実験によって測定した。膜をラットの大脳皮質から調製
し、〔3Ｈ〕−ＲＸ ８２１，００２と共に三つ組（tri
plicate）でインキュベートし、生成物を６０分間２２
℃において最終容量１．０mlで試験した。インキュベー
ションバッファーは５０nMのＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ
７．５）および１００μMのＧｐｐｐＮＨｐを含有し
た。非特異的結合を１０μMのフェントラミンを用いて
測定した。
る親和性の測定 親和性を〔3Ｈ〕−ＲＸ ８２１，００２を用いる競合
実験によって測定した。膜をラットの大脳皮質から調製
し、〔3Ｈ〕−ＲＸ ８２１，００２と共に三つ組（tri
plicate）でインキュベートし、生成物を６０分間２２
℃において最終容量１．０mlで試験した。インキュベー
ションバッファーは５０nMのＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ
７．５）および１００μMのＧｐｐｐＮＨｐを含有し
た。非特異的結合を１０μMのフェントラミンを用いて
測定した。
【００６０】データの分析
インキュベーションの終了時に、インキュベーション培
地を０．１％のポリエチレンイミンに浸漬したＷＨＡＴ
ＭＡＮのＧＦ／Ｂフィルターを通して濾過し、冷却した
バッファー５mlで洗浄した。フィルター上に保持された
放射能を液体シンチレーションカウントにより測定し
た。結合等温線（binding isotherms）を非線形回帰に
よって解析した。
地を０．１％のポリエチレンイミンに浸漬したＷＨＡＴ
ＭＡＮのＧＦ／Ｂフィルターを通して濾過し、冷却した
バッファー５mlで洗浄した。フィルター上に保持された
放射能を液体シンチレーションカウントにより測定し
た。結合等温線（binding isotherms）を非線形回帰に
よって解析した。
【００６１】結果
本発明の化合物は、例えば、８．０のｐＫｉを有する実
施例１の化合物で、特異的α２アドレナリンレセプター
アンタゴニスト活性を示した。
施例１の化合物で、特異的α２アドレナリンレセプター
アンタゴニスト活性を示した。
【００６２】実施例Ｂ：ラットのノルアドレナリン再取
り込み部位に対する親和性の測定 親和性は、〔3Ｈ〕−nisoxetineを用いる競合実験によ
って測定した。膜をラットの大脳皮質から調製し、２nM
〔3Ｈ〕−nisoxetineと共に三つ組でインキュベート
し、生成物を４時間４℃において最終容量０．５mlで試
験した。インキュベーションバッファーは５０mMのＴＲ
ＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）１２０mMのＮａＣｌおよび
５mMのＫＣｌを含有した。非特異的結合を１０μMのデ
シプラミンを用いて測定した。
り込み部位に対する親和性の測定 親和性は、〔3Ｈ〕−nisoxetineを用いる競合実験によ
って測定した。膜をラットの大脳皮質から調製し、２nM
〔3Ｈ〕−nisoxetineと共に三つ組でインキュベート
し、生成物を４時間４℃において最終容量０．５mlで試
験した。インキュベーションバッファーは５０mMのＴＲ
ＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）１２０mMのＮａＣｌおよび
５mMのＫＣｌを含有した。非特異的結合を１０μMのデ
シプラミンを用いて測定した。
【００６３】データの分析
インキュベーションの終了時に、インキュベーション培
地を０．１％のポリエチレンイミンに浸漬したＷＨＡＴ
ＭＡＮのＧＦ／Ｂフィルターを通して濾過し、冷却した
バッファー５mlで洗浄した。フィルター上に保持された
放射能を液体シンチレーションカウントにより測定し
た。結合する等温線を非線形回帰によって解析した。
地を０．１％のポリエチレンイミンに浸漬したＷＨＡＴ
ＭＡＮのＧＦ／Ｂフィルターを通して濾過し、冷却した
バッファー５mlで洗浄した。フィルター上に保持された
放射能を液体シンチレーションカウントにより測定し
た。結合する等温線を非線形回帰によって解析した。
【００６４】結果
本発明の化合物は、ノルアドレナリン再取り込み部位に
対する非常に優れた親和性を示した。例として、実施例
１の化合物のｐＫｉは６．７であった。
対する非常に優れた親和性を示した。例として、実施例
１の化合物のｐＫｉは６．７であった。
【００６５】実施例Ｃ：ラットのセロトニン再取り込み
部位に対する親和性の測定 親和性は、〔3Ｈ〕−パロキセチンを用いる競合実験に
よって測定した。膜をラットの大脳皮質から調製し、
０．２５nM〔3Ｈ〕−パロキセチンおよび最終容量０．
４mlの冷却リガンドと共に三つ組で２５℃で２時間イン
キュベートした。インキュベーションバッファーは５０
mMのＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）１２０mMのＮａＣ
ｌおよび５mMのＫＣｌを含有した。非特異的結合を１０
μMのデシプラミンを用いて測定した。
部位に対する親和性の測定 親和性は、〔3Ｈ〕−パロキセチンを用いる競合実験に
よって測定した。膜をラットの大脳皮質から調製し、
０．２５nM〔3Ｈ〕−パロキセチンおよび最終容量０．
４mlの冷却リガンドと共に三つ組で２５℃で２時間イン
キュベートした。インキュベーションバッファーは５０
mMのＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）１２０mMのＮａＣ
ｌおよび５mMのＫＣｌを含有した。非特異的結合を１０
μMのデシプラミンを用いて測定した。
【００６６】データの解析
インキュベーションの終了時に、インキュベーション培
地を０．１％のポリエチレンイミンに浸漬したＷＨＡＴ
ＭＡＮのＧＦ／Ｂフィルターを通して濾過し、冷却した
バッファー５mlで洗浄した。フィルター上に保持された
放射能を、液体シンチレーションカウントにより測定し
た。結合等温線を非線形回帰によって解析した。
地を０．１％のポリエチレンイミンに浸漬したＷＨＡＴ
ＭＡＮのＧＦ／Ｂフィルターを通して濾過し、冷却した
バッファー５mlで洗浄した。フィルター上に保持された
放射能を、液体シンチレーションカウントにより測定し
た。結合等温線を非線形回帰によって解析した。
【００６７】結果
本発明の化合物は、セロトニン再取り込み部位に対する
非常に優れた親和性を示した。例として、実施例１の化
合物のｐＫｉは７．８であった。
非常に優れた親和性を示した。例として、実施例１の化
合物のｐＫｉは７．８であった。
【００６８】実施例Ｄ：製薬の組成：錠剤
１０００錠それぞれが５mgを含有した
実施例１の化合物 ５ｇ
コムギスターチ ２０ｇ
トウモロコシスターチ ２０ｇ
ラクトース ３０ｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｇ
シリカ １ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ
Ａ６１Ｐ 25/22 Ａ６１Ｐ 25/22
25/24 25/24
25/28 25/28
25/30 25/30
43/00 １１１ 43/00 １１１
// Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00
(72)発明者 アドリアン・ニューマン−タンクレディ
フランス国、エフ−78230 ル・ペック、
リュ・デュ・プレジダン・ウィルソン、
34
(72)発明者 モリセット・ブロッコ
フランス国、エフ−75003 パリ、リ
ュ・デュ・タンプル、178
(56)参考文献 特開 平７−165728（ＪＰ，Ａ)
米国特許5017584（ＵＳ，Ａ)
Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔ
ｈｅｒ．，米国，1990年，ｖｏｌ．254,
ｎｏ．２，476−483
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 235/02
A61K 31/4184
ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ)
ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (12)
- 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 ｛式中、 Ａは、ベンゼン環（これは非置換であるか、または直鎖
もしくは分岐の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、直鎖もしくは分
岐の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ、ポリハロ−
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（ここでアルキル部分は、直鎖も
しくは分岐である）、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキ
ルアミノ、ジアルキルアミノ、チオアルキル、スルホニ
ルアルキル、スルフィニルアルキル、カルボキシ、アル
コキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ホルミ
ル、カルバモイル、カルボキシアミド、フェニル、ベン
ジルおよびハロゲンから選択される１〜４個の同一もし
くは異なる基によって置換されている）を表し、 Ｂは、式（Ｉａ）および（Ｉｂ） 【化２】 （式中、 Ｒは、水素、直鎖もしくは分岐の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
またはベンジルを表す）で示されるイミダゾリン環を表
し： “アルキル”は、直鎖または分岐の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ルを意味すると理解される｝で示される化合物、これら
の互変異性体、鏡像異性体とジアステレオマーまたは薬
学的に許容される酸もしくは塩基とのその付加塩。 - 【請求項２】 Ｒが、水素を示す、請求項１記載の式
（Ｉ）の化合物、それらの互変異性体、鏡像異性体また
はジアステレオマーまたは薬学的に許容し得る酸もしく
は塩基とのそれらの付加塩。 - 【請求項３】 Ｂが、式（Ｉａ）の環を示す、請求項１
記載の式（Ｉ）の化合物、それらの互変異性体、鏡像異
性体またはジアステレオマーまたは薬学的に許容し得る
酸もしくは塩基とのそれらの付加塩。 - 【請求項４】 環Ａが、非置換である、請求項１記載の
式（Ｉ）の化合物、それらの互変異性体、鏡像異性体ま
たはジアステレオマーまたは薬学的に許容し得る酸もし
くは塩基とのそれらの付加塩。 - 【請求項５】 環Ａが、直鎖もしくは分岐の（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分岐の（Ｃ1
〜Ｃ6）アルコキシ、ポリハロ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
（ここで、アルキル部分は、直鎖もしくは分岐である）
およびハロゲン原子から選択される１〜４個の同一また
は異なる置換基によって置換されている請求項１記載の
式（Ｉ）の化合物、それらの互変異性体、鏡像異性体ま
たはジアステレオマーまたは薬学的に許容し得る酸もし
くは塩基とのそれらの付加塩。 - 【請求項６】 trans環結合を有する、請求項１記載の
式（Ｉ）の化合物、それらの互変異性体、鏡像異性体ま
たはジアステレオマー、薬学的に許容し得る酸または塩
基とのそれらの付加塩。 - 【請求項７】 スピロ〔（１，３−ジアザシクロペンタ
−１−エン）−５：２′−（trans−１′，２′，
３′，４′，４′ａ，９′，９′ａ，１０′−オクタヒ
ドロアントラセン）〕である請求項１記載の式（Ｉ）の
化合物、その互変異性体、鏡像異性体またはジアステレ
オマー、薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのそれら
の付加塩。 - 【請求項８】 スピロ〔（１，３−ジアザシクロペンタ
−１−エン）−５：２′（Ｓ）−（trans−１′，
２′，３′，４′，４′ａ（Ｒ），９′，９′ａ
（Ｓ），１０′−オクタヒドロアントラセン）〕とスピ
ロ〔（１，３−ジアザシクロペンタ−１−エン）−５：
２′（Ｒ）−（trans−１′，２′，３′，４′，４′
ａ（Ｓ），９′，９′ａ（Ｒ），１０′−オクタヒドロ
アントラセン）〕の混合物からなる請求項１記載の式
（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基
とのそれらの付加塩。 - 【請求項９】 スピロ〔（１，３−ジアザシクロペンタ
−１−エン）−５：２′（Ｓ）−（trans−１′，
２′，３′，４′，４′ａ（Ｓ），９′，９′ａ
（Ｒ），１０′−オクタヒドロアントラセン）〕とスピ
ロ〔（１，３−ジアザシクロペンタ−１−エン）−５：
２′（Ｒ）−（trans−１′，２′，３′，４′，４′
ａ（Ｒ），９′，９′ａ（Ｓ），１０′−オクタヒドロ
アントラセン）〕の混合物である、請求項１記載の式
（Ｉ）の化合物、その互変異性体、鏡像異性体またはジ
アステレオマー、薬学的に許容し得る酸もしくは塩基と
のそれらの付加塩。 - 【請求項１０】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製
造方法であって、式（II）： 【化１７】 （式中、Ａは、上記で定義したものである） の化合物を出発物質として使用し、 これを１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンアセ
タールエノレートと縮合させ、 式（III）： 【化１８】 （式中Ａは、上記で定義したものである） の化合物を得、これをヨウ化メチル（トリフェニル）ホ
スホニウムの作用に付し、 式（IV）： 【化１９】 （式中Ａは、上記で定義したものである）の化合物を
得、これを水素化トリブチルスズ及びＡＩＢＮの存在下
に環化させ、 式（Ｖ）： 【化２０】 （式中Ａは、上記で定義したものである） の化合物を得、 これを引き続き酸性媒体の作用に付し、その後Strecker
反応によって、式（VI）： 【化２１】 （式中Ａは、上記で定義したものである） の化合物を得、これを例えばＬｉＡｌＨ4のような還元
剤の作用に付し、式（VII）： 【化２２】 （式中Ａは、上記で定義したものである） の化合物を得、これをホルムアミジンアセテートと反応
させ、式（Ｉ）の特別な場合である、式（Ｉ／ａ） 【化２３】 （式中Ａは、上記で定義したものであり、Ｂ′は、式
（Ｉａ／ａ）及び式（Ｉｂ／ａ）： 【化２４】 で示されるような非置換イミダゾリン環を表す） で示される化合物を得、これを塩基の存在下で 式（VIII）： 【化２５】 （式中、Ｒ′は、直鎖又は分岐の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
基又はベンジル基を表し、そしてＪは、ハロゲン原子又
はトシル基のような離脱基を表す）の化合物の作用に付
し、式（Ｉ）の化合物の特別な場合である式（Ｉ／
ｂ）： 【化２６】 （式中、Ａは、上記に定義したものであり、そしてＢ″
は、式（Ｉａ／ｂ）及び式（Ｉｂ／ｂ） 【化２７】 （式中、Ｒ′は、上記で定義したものである） で示されるような置換イミダゾリン環を表わす） 化合物を得る方法であって、 式（Ｉ／ａ）及び（Ｉ／ｂ）の化合物は、式（Ｉ）の化
合物の全体を構成し、通常の分離手段によって精製する
ことができ、所望ならば、薬学的に許容し得る酸又は塩
基との付加塩に変換することでき、適当な場合には、通
常の分離手段によってそれらの異性体を分離することが
できることを特徴とする方法。 - 【請求項１１】 １種以上の薬学的に許容し得る賦形剤
と組み合わせて、少なくとも１つの請求項１〜９いずれ
か１項記載の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容し得る
酸又は塩基とのその付加塩を含む、医薬組成物。 - 【請求項１２】 鬱病、肥満、恐慌発作、不安、強迫神
経症、認知障害、恐怖症、薬物の濫用やそれの使用中止
に伴う衝動的障害、性的機能不全およびパーキンソン症
の処置のための薬剤の製造に使用するための請求項１１
記載の医薬組成物。
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