JPH06797B2 - １４−フルオロダウノルビシン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、一般式 （式中、Ｒ¹は水素原子またはトリフルオロアセチル基
である。）で表わされる１４−フルオロダウノルビシン
誘導体及びその塩に関する。

本発明の一般式（Ｉ）で表わされる１４−フルオロダウ
ノルビシン誘導体は制癌剤としての用途を有する。

〔従来の技術〕

優れた制癌剤の開発は社会の強力な要請であり、急務を
有する事項である。アドリアマイシンに代表されるアン
トラサイクリン誘導体は、その強力な制癌活性により制
癌剤として医薬における重要な位置を占めており、現在
までの数多くのアントラサイクリン誘導体が開発されて
いる。しかしながら、それらの誘導体は制癌活性と脱
毛、心筋毒性等の副作用の関連などにおいて、実際の癌
の治療に使用するには未だ不満足なものである。この事
からより優れた特徴的な制癌活性を示す新規なアントラ
サイクリン誘導体の開発が強く望まれている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

上記の背景にあつて、本発明者らは優れた制癌活性を有
する新規なアントラサイクリン類縁体を探索した結果、
本発明の化合物を見出し本発明を完成した。

〔問題点を解決するための手段〕

前記一般式（Ｉ）で表わされる新規な１４−フルオロダ
ウノルビシン誘導体は以下の反応式に従い製造すること
ができる。

（式中、Ｒ²及びＲ³は結合する炭素原子と一体となって
環式あるいは非環式アセタール基を表わし、Ｒ⁴はアシ
ル基を表わす。） 〔第１工程〕 本工程は、（Ｒ）−２−アセチル−２，５，１２−トリ
ヒドロキシ−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタセン−６，１１−ジオン（７−デオキシダウ
ノマイシノン）（II）と臭素化剤を反応させ、反応成績
体として得られる２−ブロモアセチル体を、一般式 Ｍ−Ｆ −（VIII） （式中、Ｍは四級アンモニウムまたは金属原子を表わ
す。）で表わされるフッ化物と反応させることにより、
前期一般式（III）で表わされる（Ｒ）−２−（２−フ
ルオロアセチル）−２，５，１２−トリヒドロキシ−７
−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタセン
−６，１１−ジオン（７−デオキシ−１４−フルオロダ
ウノマイシノン）を製造するものである。

本発明の原料である前記一般式（II）で表わされる
（Ｒ）−２−アセチル−２，５，１２−トリヒドロキシ
−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
セン−６，１１−ジオン（７−デオキシダウノマイシノ
ン）は、放線菌 （Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｐｅｕｃｅｔｉｕｓ）の
産生する市販のダウノルビシン塩酸塩を加水素分解反応
（Ｆ．Ａｒｃａｍｏｎｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３０，３３４９（１９６
８）．参照）することにより容易に得られる化合物であ
る。

化合物（II）の臭素化に用いられる臭素化剤としては、
臭素、ピリジニウムブロミドペルブロミド、フェニルト
リメチルアンモニウムトリブロミド等が例示できる。反
応は溶媒中で行うことが望ましく、反応溶媒としては、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジオキソラン等のエ
ーテル系溶媒が好ましく用いられる。反応は０℃〜５０
℃で円滑に進行する。

前記一般式（VIII）で表わされるフッ化物としては、フ
ッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化テトラエチルア
ンモニウムなどの四級アンモニウム塩、およびフッ化リ
チウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セ
シウム、フッ化銀などが例示できる。また、化合物（I
I）の臭素化で得られる２−ブロモアセチル体にフッ化
物を反応させる際、無機または有機酸あるいはその塩を
共存させることにより、目的物を収率よく得ることがで
きる。

使用できる酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン
酸などの無機酸、あるいは酢酸、プロピオン酸、マレイ
ン酸、コハク酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸など
の有機酸が例示でき、また、これらの酸との塩として
は、ピリジン、トリブチルアミン、トレチルアミン、チ
リメチルアミンなどの塩基から形成されるアンモニウム
塩などが例示できる。本反応は溶媒中で行うことが望ま
しく、溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジオキサン、
ジオキソラン、ジグライム等のエーテル系溶媒、ジメチ
ルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセ
トニトリル等の非プロトン性溶媒が好適である。反応は
０℃〜１００℃で円滑に進行する。

〔第２工程〕 本工程は、第１工程で得られた（Ｒ）−２−（２−フル
オロアセチル）−２，５，１２−トリヒドロキシ−７−
メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタセン−
６，１１−ジオン（７−デオキシ−１４−フルオロダウ
ノマイシノン）（III）の２位のカルボニル基をアセタ
ール基の形で保護し、アセタール体（IV）を得るもので
ある。アセタール化反応は、たとえば、トリメチルシリ
ルトリフレート存在下、トリアルコキシメタンを作用さ
せることによって行われる。トリアルコキシメタンとし
ては、トリメトキシメタン、トリエトキシメタン、トリ
プロポキシメタンなどが例示できる。本工程は、溶媒中
で行うことが望ましく、メタノール、エタノール、プロ
パノール等のアルコール系溶媒、塩化メチレン、１，２
−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロ
ゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等のエーテル系溶媒、あるいはこれらの混合溶媒が用
いられる。反応は０℃〜室温で円滑に進行する。

また、ここで得られた非環式アセタール誘導体は、エチ
レングリコール、トリメチレングリコール、２，２−ジ
メチルプロパン−１，３−ジオールなどのジオール類を
用いて、酸触媒存在下、アセタール交換反応を行うこと
により、環式アセタール誘導体に効率よく導くことがで
きる。アセタール交換反応に用いられる酸触媒として
は、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メ
タンスルホン酸、トリフロオロメタンスルホン酸などの
スルホン酸、硫酸、塩酸などの無機酸が例示できる。

また、トリメチルシリルトリフレート存在下、各種ジオ
ールのジシリル体を用いることによってもアセタール交
換反応を達成することができる。用いられるジオールと
しては、上記ジオール類のジシリル体、すなわち１，２
−ビス（トリメチルシリルオキシ）エタン、１，３−ビ
ス（トリメチルシリルオキシ）プロパン、２，２−ジメ
チル−１，３−ビス（トリメチルシリルオキシ）プロパ
ンなどが例示できる。

反応溶媒としては、塩化メチレン、１，２−ジクロロエ
タン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水
素系溶媒、またはベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素系溶媒が好ましく用いられる。反応は０℃
〜１００℃で円滑に進行する。

〔第３工程〕 本工程は、一般式（IV）で表わされる化合物の４位を臭
素化し、得られた臭化物の水酸化物への交換、さらに、
アセタール基の除去により、一般式（Ｖ）で表わされる
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−フルオロアセチル）−２，
４，５，１２−テトラヒドロキシ−７−メトキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタセン−６，１１−ジオ
ン（１４−フルオロダウノマイシノン）を製造するもの
である。

臭素化は、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジク
ロロエタン、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒中、臭
素、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−ブロモアセトアミ
ド、１，３−ジブロオ−５，５−ジメチルヒダントイン
などを臭素化剤に用いて行われる。反応は０℃〜１００
℃で円滑に進行する。

臭化物を水酸基で置換する反応は、臭素化反応の反応液
を0.1〜1.0Ｍのアルカリ水溶液で処理することによって
行われる。反応は０℃〜５０℃で円滑に進行する。アル
カリ水溶液としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化バリウムなどの水溶液が例示できる。

アセタールの脱保護は、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、１，２−ジメトキシメタン等の溶媒中、酸性条件下
に行うことができる。酸性条件に用いられる酸として
は、塩酸、硫酸などが好ましく用いられる。反応は室温
〜１００℃の間で行われる。

〔第４工程〕 本工程は前記一般式（Ｖ）で表わされる化合物とダウノ
サミン誘導体（VI）を反応させることにより、一般式
（VII）で表わされるα−グリコシドを製造するもので
ある。本工程は特開昭６０−９４９９０に示された方法
に従い、トリメチルシリルトリフレート存在下反応を行
うことができる。

〔第５工程〕 本工程は前記第４工程で得られた前記一般式（VII）で
表わされるα−グリコシドを脱保護し、前記式（Ｉａ）
で表わされる化合物を製造するものである。

本工程の脱保護はメタノールまたはテトラヒドロフラ
ン、アセトン等の溶媒中炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等による希アル
カリ性条件下に行うことができる。反応は０℃〜室温で
円滑に進行する。

〔第６工程〕 本工程は前記第５工程で得られた前記式（Ｉａ）で表わ
されるグリコシドをさらに脱保護し、前記式（Ｉｂ）で
表わされる化合物を製造するものである。

本工程の脱保護は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸ナトリウム等の希アルカリ性水溶液中、室温付近で
行うことができる。

前記式（Ｉｂ）の１４−１４−フルオロダウノルビシン
は、無機又は有機の酸で処理することにより安定な塩と
して製造することができる。塩としては製薬学的に許容
しうる酸との塩が好ましく、かかる酸の例としては、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸、あるいは
酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、パルミチン酸、クエ
ン酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、フマール酸、グル
タミン酸、パントテン酸、ラウリルスルホン酸、メタン
スルホン酸、ナフタレンスルホン酸などの有機酸などが
挙げられる。

以上の如くして得られる１４−１４−フルオロダウノル
ビシン誘導体は、悪性腫瘍細胞増殖抑制試験を行うこと
により制癌剤としての有用性を確認した。試薬はマウス
のリンパ性白血病細胞（Ｐ３８８）を用い、常法に従い
実施し、抑制率を求めた。

以下、参考例、実施例及び試験例により本発明を詳細に
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。

なお例中の略号の意味は次のとおりである。

ＴＨＦ ：テトラヒドロフラン ｐＮＢｚ：ｐ−ニトロベンゾイル基 ダウノルビシン塩酸塩１５２mg（0.269ｍ−ｍｏｌ）を
メタノール３０mlに溶解し、５％Ｐｄ−硫酸バリウム１
６５mgを加えて室温で２時間加水素分解を行った。反応
混合物を酢酸エチルで希釈した後触媒を濾去し、濾液を
水で洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を
減圧下留去して得た赤色残渣をカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、ベンゼン−酢酸エチル５：１）を用い
て精製して、（Ｒ）−７−デオキシダウノマイシノン１
０４mg（１００％）を赤色固体として得た。このものを
さらにベンゼンから再結晶し、純品を得た。

ｍｐ ２２８〜２３０℃． （文献値：Ｆ．Ａｒｃａｍｏｎｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．
Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８６，５３３４（１９６
４），２２９〜２３１℃）． 〔α〕²⁰ _D＋８５°（ｃ＝0.118，クロロホルム）． （文献値：同上，〔α〕^20±３ _Ｄ＋９１°（ｃ＝0.11，
クロロホルム））． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝1.88〜2.12（２Ｈ，ｍ），
２．４２（３Ｈ，ｓ），2.73〜3.35（４Ｈ，ｍ），3.76
（１Ｈ，ｓ），4.12（３Ｈ，ｓ），7.42（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝８及び１Hz），7.78（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Hz），8.05
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８及び１Hz），13.45（１Ｈ，
ｓ），13.85（１Ｈ，ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３５２０，１７１５，１６１５，１５
８５cm^-1． （Ｒ）−７−デオキシダウノマイシノン21.0mg（0.0549
ｍｍｏｌ）をピリジニウムブロミド ペルブロミド25.7
mg（0.0804ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ４mlの混合物を室温で3.
5時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、５
０％食塩水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗製の７
−デオキシ−１４−ブロモダウノマイシノンを赤色粉末
として得た。このものをＴＨＦ４mlに懸濁し、無水ｐ−
トルエンスルホン酸30.9mg（0.179ｍｍｏｌ）、フッ化
テトラブチルアンモニウム−ＴＨＦ１Ｍ溶液0.29ml（0.
29ｍｍｏｌ）を順次加えて室温で３０分間攪拌した後加
熱還流を行った。１時間後、フッ化テトラブチルアンモ
ニウム0.04ml（0.04ｍｍｏｌ）を追加し、さらに２０分
間加熱還流を行った。冷却後、反応混合物を５０％食塩
水中に注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食
塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。
溶媒を減圧下留去して得られた赤色残渣をカラムクロロ
マドグラフィー（シリカゲル、ベンゼン−酢酸エチル１
０：１→５：１）を用いて精製し、（Ｒ）−７−デオキ
シ−１４−フルオロダウノマイシノン12.1mg（５５％）
を赤色粉末として得た。

このものの一部をトルエンから再結晶して暗赤色針状結
晶を得、分析用サンプルとした。

ｍｐ ２５３〜２５７℃． ▲〔α〕²⁰ _D▼−１９°（ｃ＝0.052，ジオキサン）． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝1.95〜2.20（２Ｈ，ｍ），
2.92（１Ｈ，ｓ），2.85〜3.40（４Ｈ，ｍ），4.12（３
Ｈ，ｓ），5.46（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４７Hz），7.43（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８及び１Hz），7.79（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８
Hz），8.05（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８及び１Hz），13.37
（１Ｈ，ｓ），13.79（１Ｈ，ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３５２０，１７４０，１６１５，１５
９０cm^-1． ＭＳ（ｍ／ｅ）：４００〔Ｍ⁺〕，３８２，３３９． 元素分析値：Ｃ²¹Ｈ₁₇ＦＯ₇として 計算値：Ｃ，63.00；Ｈ，4.28％． 分析値：Ｃ，62.70；Ｈ，4.27％． （Ｒ）−７−ジオキシ−１４−１４−フルオロダウノマ
イシノン71.5mg（0.179ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２１m
lに懸濁し、オルトギ酸メチル0.4ml（3.66ｍｍｏｌ）、
トリメチルシリルトリフレート−ヘキサン１Ｍ溶液0.04
ml（0.04ｍｍｏｌ）を加えて氷冷下３０分、室温で２時
間攪拌した。反応混合物を飽和重曹水中に注ぎ、塩化メ
チレンで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥しあ。溶媒を減圧下留
去した後、赤色残渣をカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル、ベンゼン−酢酸エチル２０：１）を用いて精
製、（Ｒ）−２−（２フルオロ−１，１−ジメトキシエ
チル）−２，５，１２−トリヒドロキシ−７−メトキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタセン−６，１１
−ジオン73.6mg（９２％）を赤色粉末として得た。

ｍｐ 242.5〜２４４℃． ＮＭＰ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝1.57〜2.32（２Ｈ，ｍ），
2.52（１Ｈ，ｓ），2.67〜3.34（４Ｈ，ｍ），3.55（３
Ｈ，ｓ），3.58（３Ｈ，ｓ），4.10（３Ｈ，ｓ），4.62
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４７Hz），7.39（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８
及び１Hz），7.77（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Hz），8.04（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８及び１Hz），13.54（１Ｈ，ｓ），13.
88（１Ｈ，ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０，１６１５，１５８５cm^-1． ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４６〔Ｍ⁺〕，１０７． （Ｒ）−７−ジオキシ−１４−１４−フルオロダウノマ
イシノン16.5mg（0.0412ｍｍｏｌ）、塩化メチレン5.0m
l、オルトギ酸メチル0.09ml（0.823ｍｍｏｌ）、１，２
−ビス（トリメチルシリルオキシ）エタン1.0ml（4.08
ｍｍｏｌ）の混合物にトリメチルシリルトリフレート−
ヘキサン１Ｍ溶液0.015ml（0.015ｍｍｏｌ）を加え、氷
冷下３０分、室温で21.5時間攪拌した。反応混合物を飽
和重曹水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を
水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた赤色残渣をカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ベンゼン−酢酸
エチル１０：１）を用いて精製して、（Ｒ）−２−（２
−フルオロメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）
−２，５，１２−トリヒドロキシ−７−メトキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタセン−６，１１−ジオ
ン16.1mg（８８％）を赤色固体として得た。

ｍｐ ２５９〜２６４℃． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝1.58〜2.24（２Ｈ，ｍ），
2.04（１Ｈ，ｓ），2.73〜3.35（４Ｈ，ｍ），4.10（３
Ｈ，ｓ），4.03〜4.37（４Ｈ，ｍ），4.75（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝４８Hz），7.40（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz），7.78（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Hz），8.06（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８及び１
Hz），13.52（１Ｈ，ｓ），13.88(1H,s). ＩＲ（ＫＢｒ）：３５２０，３４５０，１６１５，１５
９５cm^-1． ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４４〔Ｍ⁺〕，１０５． （Ｒ）−２−（２−フルオロ−１，１−ジメトキシエチ
ル）−２，５，１２−トリヒドロキシ−７−メトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタセン−６，１１−
ジオン33.3mg（0.0746ｍｍｏｌ）、クロロホルム3.3m
l、四塩化炭素2.4ml、水2.5mlの混合物に臭素−四塩化
炭素0.14Ｍ溶液を0.30ml（0.041ｍｍｏｌ）を加え、６
０Ｗタングステンランプ照射下６０℃油浴上で加熱還流
を行った。１５分後さらに臭素溶液0.47ml（0.063ｍｍ
ｏｌ）を５分間隔で５回に分けて加え、さらに２時間反
応を行った。冷却後、０℃にて１０％水酸化ナトリウム
水溶液0.15ml（0.375ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１０
分、室温で１５分間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸0.
4mlを加えて中和し、クロロホルムで抽出した。抽出液
を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥した。溶媒を減圧下留去して得た赤色残渣を次い
でＴＨＦ3.5mlに溶解し、濃塩酸0.35mlを加えて室温で
１６時間攪拌した。反応混合液を水で希釈し、クロロホ
ルムで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下留
去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、
ベンゼン−酢酸エチル１０：１→５：１）を用いて分離
精製して、（＋）−１４−フルオロダウノマイシノン1
6.1mg（５２％）を赤色粉末として得た。

このものをベンゼンおよびベンゼン−ヘキサン混合溶媒
から再結晶して分析用サンプルを得た。

ｍｐ ２１３〜２１８℃． ▲〔α〕²⁰ _D▼＋１７９°（ｃ＝0.106，ジオキサン）． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝2.22（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
５および５Hz），2.44（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５および２
Hz），3.05（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１９Hz），3.27（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１９および２Hz），3.29〜3.49（１Ｈ，ｍ），
4.13（３Ｈ，ｓ），4.66（１Ｈ，ｓ），5.34〜5.51（１
Ｈ，ｍ），5.59（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４８Hz），7.46（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８及び１Hz），7.83（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８
Hz），8.09（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８及び１Hz），13,25
（１Ｈ，ｓ），14.01（１Ｈ，ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０，１７４０，１６１５，１５
９０cm^-1 ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１６〔Ｍ⁺〕，３９８，３８０，３
３７． 元素分析値：Ｃ₂₁Ｈ₁₇ＦＯ₈・0.5H₂Oとして 計算値：Ｃ，59.30；Ｈ，4.27％． 分析値：Ｃ，59.12；Ｈ，3.98％． （Ｒ）−２−（２−フルオロメチル−１，３−ジオキソ
ラン−２−イル）−２，５，１２−トリヒドロキシ−７
−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタセン
−６，１１−ジオン16.1mg（0.0362ｍｍｏｌ）、クロロ
ホルム3.3ml、四塩化炭素2.4ml、水2.5mlの混合物に臭
素−四塩化炭素0.14Ｍ溶液0.40ml（0.054ｍｍｏｌ）を
４回に分けて加え、６０Ｗタングステンランプ照射下1.
5時間加熱還流を行った。冷却後、０℃にて１０％水酸
化ナトリウム水溶液0.075ml（0.188ｍｍｏｌ）を加え、
同温度で１０分、室温で１５分間攪拌した。反応混合物
に１Ｍ塩酸0.2mlを加えて中和したのち、参考例５と同
様に処理を行って赤色残渣を得た。

このものを次いでＴＨＦ３mlに溶解し、濃塩酸６mlを加
えて１５時間加熱還流を行った。冷却後、参考例５と同
様に処理し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、ベンゼン−酢酸エチル１０：１→５：１）を用い
て分離精製して（＋）−１４−フルオロダウノマイシノ
ン3.2mg（２１％）を赤色粉末として得た。

このもののＮＭＲスペクトルは参考例５で得たものに一
致した。

２，３，６−トリデオキシ−１，４−ジ−Ｏ−ｐ−ニト
ロベンゾイル−３−トリフルオロアセトアミド−α−Ｌ
−リキソヘキソピラノース40.7mg（0.0752ｍｍｏｌ）、
モレキュラーシーブス４Ａ２６７mg、塩化メチレン4.0m
l、エーテル3.2mlの混合物に、アルゴン雰囲気下、−４
０℃にてトリメチルシリルトリフレート0.04ml（0.207
ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下２５分間攪拌した。次いで反
応液を−３０℃に冷却し、（＋）−１４−フルオロダウ
ノマイシノン19.5mg（0.0468ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液７
mlを滴下して、−７〜−１５℃で６時間反応を行った。
反応混合物を飽和重曹水−酢酸エチル混合溶液中に注加
し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で
順次洗浄した後無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を
減圧下留去して、粗製のグリコシドを得た。このものを
塩化メチレン２mlに溶解し、メタノール４０ml、0.1Ｍ
水酸化ナトリウム水溶液0.75mlを順次加えて氷冷下２０
分間攪拌した。１０％酢酸で中和した後、水で希釈し、
酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧
下留去し、得られた赤色残渣をカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、クロロホルム→クロロホルム−アセト
ン３０：１）にて分離精製し、（＋）−３′−Ｍ−トリ
フルオロアセチル−１４−１４−フルオロダウノルビシ
ン27.2mg（９１％）を赤色粉末として得た。

ｍｐ 161.5〜１６４℃． ▲〔α〕²⁰ _D▼＋１８５°（ｃ＝0.108，ジオキサン）． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝1.33（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６H
z），1.65〜2.55（４Ｈ，ｍ），3.09（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１９Hz，3.32（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１９Hz），3.55〜3.80
（１Ｈ，ｍ），3.95〜4.40（２Ｈ，ｍ），4.12（３Ｈ，
ｓ），4.41（１Ｈ，ｓ），5.36（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５H
z），5.54（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４８Hz），5.50〜5.67（１
Ｈ，ｍ），6.66（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８Hz），7.45（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz），7.83（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Hz），8.
08（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz），13.29（１Ｈ，ｓ），14.05
（１Ｈ，ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３５００，３４５０，１７４０，１７
２０，１６１５，１５９０cm^-1 ＭＳ（ｍ／ｅ）：６４１〔Ｍ⁺〕，４１６，３９８，３
８０，３３７． 元素分析値：Ｃ₂₉Ｈ₂₇Ｆ₄ＮＯ₁₁として 計算値：Ｃ，54.30；Ｈ，4.24；Ｎ，2.18％ 分析値：Ｃ，54.21；Ｈ，4.45；Ｎ，1.98％ （＋）−３′−Ｎ−トリフルオロアセチル−１４−１４
−フルオロダウノルビシン19.2mg（0.0299ｍｍｏｌ）を
ＴＨＦ0.77mlに懸濁し、0.05Ｍ水酸化ナトリウム水溶液
3.0mlを加えて０℃で１５分、室温で４０分間攪拌し
た。反応混合物を１Ｍ塩酸を用いてpH９に調製し、クロ
ロホルムで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下約２mlに濃縮し、
0.25Ｍ塩酸−メタノール溶液0.6mlを加えた後に約２０m
lのエーテルを加えて沈澱を析出させた。上清をデカン
テーションによって除き、さらにエーテルでトリチュレ
ートすることにより（＋）−１４−１４−フルオロダウ
ノルビシン塩酸塩8.6mg（４９％）を赤色粉末として得
た。

ｍｐ ２０９℃（ｄｅｃｏｍｐ）． ▲〔α〕²⁰ _D▼＋１７６°（ｃ＝0.091，メタノール）． ＮＭＲ（（ＣＤ₃）₂ＳＯ）：δ＝1.16（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
6.5Hz），1.68（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝12.5及び3.6Hz），1.
88（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝12.5及び3.2Hz），2.14（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝14.1及び5.3Hz），2.21（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.
1Hz），2.89（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.3Hz），3.09（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝18.3Hz），3.57（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝6.1H
z），4.00（３Ｈ，ｓ），4.17（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝6.5H
z），4.98（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝5.3及び2.9Hz），5.31
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝3.2Hz），5.47（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.1H
z），5.57（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝47.2及び17.6Hz），5.64
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝47.2及び17.6Hz），5.63（１Ｈ，
ｓ），7.64〜7.70（１Ｈ，ｍ），7.86（３Ｈ，ｂｒ
ｓ），7.90〜7.97（２Ｈ，ｍ），13.26（１Ｈ，ｓ），1
4.05（１Ｈ，ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０，１７３５，１６１５ｍ，１
５９０cm^-1 試験例（癌細胞増殖阻害作用） マウスのリンパ性白血病培養細胞（Ｐ３８８）を、１０
％仔牛胎児清含有のＲＰＭＩ−１６４０培養液に加え、
培養細胞数を５×１０⁴個／mlに調製し、本発明の新規
１４−１４−フルオロダウノルビシン誘導体を所定の濃
度となるように添加し、３７℃で２日間培養した。コー
ルターカウンターを用い、浮遊細胞数を計数して、対照
区に対する増殖阻害率から、５０％細胞増殖阻害濃度Ｉ
Ｃ₅₀を求めた結果を表１に示す。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 （式中、Ｒ¹は水素原子またはトリフルオロアセチル基
   である。）で表わされる１４−フルオロダウノルビシン
   誘導体およびその塩。