HU206217B - Process for producing new cefem carboxylic acid derivatives comprising condensed heterocyclic group in 3-position and catechin group in 7-position, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient - Google Patents

Process for producing new cefem carboxylic acid derivatives comprising condensed heterocyclic group in 3-position and catechin group in 7-position, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU206217B
HU206217B HU8627A HU2786A HU206217B HU 206217 B HU206217 B HU 206217B HU 8627 A HU8627 A HU 8627A HU 2786 A HU2786 A HU 2786A HU 206217 B HU206217 B HU 206217B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
salts
hydrates
formula
methyl
hydrogen
Prior art date
Application number
HU8627A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT43856A (en
Inventor
Hiroshi Kosuzume
Masahiro Mizota
Ei Mochida
Haruo Ohnishi
Yasuo Suzuki
Original Assignee
Mochida Pharm Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP60068866A external-priority patent/JPS6277391A/ja
Priority claimed from JP60105704A external-priority patent/JPS6277392A/ja
Priority claimed from JP60147359A external-priority patent/JPS62161793A/ja
Priority claimed from JP60166259A external-priority patent/JPS62167784A/ja
Priority claimed from US06/838,309 external-priority patent/US4840945A/en
Application filed by Mochida Pharm Co Ltd filed Critical Mochida Pharm Co Ltd
Publication of HUT43856A publication Critical patent/HUT43856A/hu
Publication of HU206217B publication Critical patent/HU206217B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
    • C07C239/18—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having nitrogen atoms of hydroxylamino groups further bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
    • C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Table Devices Or Equipment (AREA)
  • Laminated Bodies (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új cefem-karbonsav-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó, fertőzéses megbetegedések megelőzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
A cefem-karbonsav-származékokkal kapcsolatos 5 fejlesztések igen jelentősek. Kifejlesztettek néhány olyan cefem-karbonsav (a továbbiakban cefalosporin)származékot, mely különösén jó antibakteriális tulajdonságokkal rendelkezik Gram-negatív baktériumokkal szemben. Azonban a fenti cefalosporin-szár- 10 mazékok hatása a Gram-pozitív baktériumokkal szemben viszonylag alacsony. Néhány cefalosporin antibiotikumot alkalmaztak a Gram-pozitív bakteriális fertőzések kezelésére, és évente egyre több a Gram-pozitív bakteriális fertőzések, valamint a cefalosporin antibio- 15 tikumokkal szemben rezisztens Gram-pozitív baktériumok száma, ilyen például a meticillinnel szemben rezisztens Staphylococcus aureus.
Találmányunk kidolgozása során célunk az volt, hogy olyan cefalosporin-származékokat állítsunk elő, 20 melyek erős Gram-pozitív baktériumellenes hatással rendelkeznek, miközben a Gram-negatív baktériumokkal szemben is jelentős antibakteriális hatásuk van,
A találmány tárgya eljárás új cefalosporin-származé- 25 kok, sók, hidrátok és hidrátok sóinak előállítására, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó, fertőzéses megbetegedések megelőzésére és/vagy kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány szerinti vegyületek a cefem-váz 3-as 30 helyzetében egy kondenzált heterociklusos gyűrűt, előnyösen egy triazolo-pirimidin- vagy egy tiadiazolo-pirimidin-gyűrűt, míg a 7-es helyzetében egy katecholcsoportot, előnyösen egy katechol-karboxi-metoxi-iminovagy katechol-karboximino-csoportot tartalmaznak. 35
A találmány szerint előállított vegyületek széles antibakteriális spektrummal rendelkeznek a Gram-negatív és Gram-pozitív baktériumokkal, többek között a meticillin rezisztens Staphylococcus aureus-szal szemben. Ezek a vegyületek különösen hatékonyak fertőzé- 40 ses megbetegedések kezelésére.
A találmány kidolgozása során széleskörű kutatásokat folytattunk olyan cefalosporin-származékok előállítására, melyek megfelelő antibakteriális aktivitással rendelkeznek a Gram-negatív baktériumokkal, és erős 45 antibakteriális hatással rendelkeznek a Gram-pozitív baktériumokkal szemben, és úgy találtuk, hogy a találmány szerint előállított (IA) általános képletű cefalosporin-származékok kielégítik ezeket a követelményeket.
A találmány szerint előállított (ΙΛ) általános képletű 50 vegyületek újdonsága, hogy a cefem-gyűrű 3-as helyzetében egy kondenzált heterociklikus csoportot, előnyösen egy triazolo-pirimidin- vagy egy tiadiazolo-pirimidin-gyűrűt, míg a cefem-váz 7-es helyzetében egy katecholcsoportot, előnyösen egy katechol-karb- 55 oximetil-metoxi-imino vagy egy katechol-karboximino-csoportot tartalmaznak.
A találmány szerint olyan új (IA) általános képletű vegyületeket, ezek sóit, hidrátjait valamint hidrátjainak sóit állítjuk elő, mely képletben 60
R2 és R3 jelentése azonos vagy különböző lehet, hidrogénatom, metil-, karboxilcsoport lehet, vagy együttesen egy oxigénatomot jelentenek,
R4 és R5 jelentése hidrogénatom vagy együttesen egy oxigénatomot jelentenek, a, b és c jelentése 0 vagy 1, a szaggatott vonal jelentése (.....) egyes vagy kettőskötés, a hullámos vonal jelentése anti- vagy szín-forma,
X jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, ahol
R7 jelentése hidrogén- vagy klóratom, karboximetil-, izopropil-, hidroxil-, metoxi- vagy acetoxi-csoport,
R8 és R9 jelentése azonos vagy különböző lehet, hidrogén-, klóratomot, metil-, hidroxil-, metoxi-etoxi-, acetoxi-, klór-acetoxi-, butanoiloxi-, metánszulfoniloxi-, ρ-tohtol-szulfoniloxi-, amino-, acetamino-, benzil-oxi-karbonilamino-, nitro-, metánszulfonil-csoportot jelent, vagy együttesen egy etilén-dioxi- vagy egy karbonildioxi-csoportot alkotnak,
R'° jelentése hidrogénatom, hidroxil-, acetoxi-, metil-. metoxi-, nitro- vagy klóracetoxi-csoport,
Z jelentése szén- vagy nitrogénatom, d jelentése 0 vagy 1,
Y jelentése halogénatom vagy acetoxicsoport vagy egy (d}~(o) általános képletű csoport, ahol
R11 jelentése hidrogénatom vagy karboxil-csoport,
R13 jelentése hidrogénatom
R13 jelentőse metil-, hidroxil-, karboxi- vagy karboxi-metil-csopot, és
R14 jelentése hidrogénatom, karboxi- vagy hidroxiszulfonil-csoport.
A találmány szerint előállított (IA) általános képletű vegyületek 7-es helyzetében elhelyezkedő amino-tiazol-csoport az A reakcióvázlaton ismertetett tautomerizációt mutatja. A képletekben R2-R5, a, b, c, X, a hullámos vonal jelentése a fentiekben megadott. A találmány szerinti eljárás mindkét fajta amino-tiazol-csoport előállítására vonatkozik, mivel a két izomert általában ugyanannak az anyagnak tekintik. Ennek megfelelően a találmány szerinti eljárás mindkét (IA) általános képletű tautomer előállítására vonatkozik.
Az (IA) általános képletű vegyületek sav- vagy bázis-addíciós sókat képezhetnek. Tipikus bázis-addíciós sók például a gyógyászatilag alkalmas sók, például az alkálifémsók (például nátrium-, káliumsók stb.), alkáliföldfémsók (például kalciumsó stb.), szerves bázisokkal alkotott sók (például ammóniumsók, benzilaminsók, dietilaminsók stb.), aminosavakkal alkotott sók (például argininsók, lizinsók stb.). Az (IA) általános képletű vegyületek sói lehetnek mono-sók, di-sók vagy trí-sók. A mono- vagy di-sók esetén a só lehet a 2-es helyzetű karboxicsoport és/vagy a 3-as helyzetű karboxi- vagy szulfoxi-, vagy a 7-es helyzetben lévő acilcsoportban lévő karboxicsoport sója.
Az (IA) általános képletű vegyületek tipikus sav2
HU 206 217 Β addíciós sóiként említhetjük például a gyógyászatilag alkalmas sókat, például a szervetlen savakkal alkotott sókat (például hidrokloridokat, hidrobromidokat, szulfátokat, foszfátokat stb.), a szerves savakkal alkotott sókat (például acetátokat, citrátokat, maleátokat, tartarátokat, benzoátokat, aszkorbátokat, etánszulfonátokat, toluol-szulfonátokat stb.), az aminosavakkal alkotott «- sókat (például az aszpartátokat, glutamátokat stb.).
Az (IA) általános képletű vegyület vagy a szín-, vagy az anti-izomer formájában lehet jelen. Ezek közül a szín® izomer különösen előnyös, és az olyan elegyek, amelyek főleg a szín-izomert tartalmazzák, szintén előnyösek. Az eljárás során az (IA) általános képletű vegyület reakcióképes csoportjait védeni kell. A védett (IA) általános képletű vegyületeket (F) általános képlettel jelöljük.
Az (F) általános képletű vegyületek amino-védócsoportként például acilcsoportokat (például formil-, acetil-, klóracetil-, terc-butoxi-karbonil-, benziloxi-karbonil-csoportot stb.) vagy aralkilcsoportokat (például benzil-, difenil-metil-, trifenil-metil-csoportot stb.) tartalmazhatnak. A trimetil-szilil-csoport szintén alkalmas amino-védőcsoport.
A vegyületek karboxil-védőcsoportként például alkil-észtereket (például metil-észtert, etil-észtert, tercbutil-észtert stb.), vagy aralkil-észtereket (például benzil-észtert, difenil-metil-észtert, trifenil-metil-észtert stb.), vagy trimetil-szilil-észtert tartalmazhatnak.
Szerves vagy szervetlen bázisok szintén alkalmas karboxi-védőcsoportok.
A különböző műveleteket az így létrehozott védett termékek szintézisét és a védőcsoportok eltávolításának körülményeit tekintve előnyös, hogyha amino-védőcsoportként trifenil-metil-csoportot és karboxil-védőcsoportként difenil-metil-csoportot alkalmazunk.
A találmány szerint az (IA) általános képletű vegyületeket a következő módon állíthatjuk elő.
Egy (Γ) általános képletű vegyületből, vagy sójából, hidrátjából vagy hidrát sójából - ahol R1 jelentése hidrogénatom vagy amino-védőcsoport R2 és R3 jelentése azonos vagy különböző lehet, hidrogénatom, metil-, karboxii-, védett karboxilcsoport lehet, vagy együttesen egy oxigénatomot jelentenek,
R4 és R5 jelentése hidrogénatom vagy együttesen egy oxigénatomot jelentenek,
R6 jelentése hidrogénatom vagy egy karboxil-védőcsoport, a, b és c jelentése 0 vagy 1, _ a szaggatott vonal jelentése (.....) egyes vagy kettőskötés, a hullámos vonal jelentése anti- vagy szín-forma, * X jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, ahol
R7 jelentése hidrogén- vagy klóratom, karboximetil-, izopropil-, hidroxi-, metoxi- vagy acetoxi-csoport,
R8 és R9 jelentése azonos vagy különböző lehet, hidrogén-, klóratomot, metil-, hidroxil-, metoxi-, etoxi-, acetoxi-, klóracetoxi-, butanoiloxi-, metánszulfoniloxi-, ρ-toluol-szulfoniloxi-, amino-, acetamino-, benziloxi-karbonilamino-, nitro-, metánszulfonil-csoportot jelent, vagy együttesen egy etilén-dioxi- vagy egy karbonil5 dioxi-csoportot alkotnak,
R10 jelentése hidrogénatom, hidroxi-, acetoxi-, metil-, metoxi-, nitro- vagy klóracetoxi-csoport,
Z jelentése szén- vagy nitrogénatom, d jelentése 0 vagy 1,
Y jelentése halogénatom vagy acetoxicsoport vagy (d)-(o) általános képletű csoport, ahol
R11 jelentése hidrogénatom, karboxii- vagy védett karboxilcsoport,
R12 jelentése hidrogénatom vagy karboxil-védőcsoport,
R13 jelentése metil-, hidroxi-, karboxi-, karboximetil-, védett karboxi- vagy védett karboximetil-csoport, és
R14 jelentése hidrogénatom, karboxi-, hidroxi-szulfonil-, védett karboxi- vagy védett hidroxi-szulfonil-csoport, azzal a feltétellel, hogy legalább egy amino-, karboxi-, karboxi-metil- vagy hidroxi-szulfonil-csoport védve van a védőcsoportokat eltávolítjuk.
Az (F) általános képletű vegyületeket a következőképpen állíthatjuk elő:
Λ eljárás
A találmány szerint az (F) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, mely képletben R6 és Y jelentése a fentiekben az (I’) általános képletnél megadott, egy (III) általános képletű vegyülettel, mely képletben R1R5, a, b, c, X, a hullámos vonal jelentése az (I’) általános képletnél megadott és R15 jelentése hidrogénatom vagy karboxil-védőcsoport, reagáltatunk.
A (II) általános képletű vegyületeket a (III) általános képletű vegyületekkel egy megfelelő kondenzálószer, például N,N-diciklohexil-karbodiimid, N-etil-5-fenilizoxazolium-3’-szulfonát stb. jelenlétében reagáltathatjuk. Úgy is eljárhatunk, hogy a (II) általános képletű vegyületekkel való reakció előtt a (III) általá45 nos képletű vegyületeket megfelelő reaktív származékokká alakíthatjuk. Ilyen megfelelő reaktív származékok például a savhalogenidek (például savkloridok), azidok, savanhidridek, különösen az erős savakkal képzett vegyes anhidridek, aktív észterek (például N50 hidroxi-szukcinimid-észter) vagy aktív amidok (például imidazolid, triazolid) lehetnek.
A (II) és (III) általános képletű vegyület közötti reakciót általában egy inért szerves oldószerben, például dioxánban, tetrahidrofuránban, acetonitrilben, kloro55 formban, metilén-kloridban, etil-acetátban, dimetilformamidban stb., valamint kívánt esetben egy savmegkötőszer jelenlétében hajthatjuk végre. A reakciót vizes oldatban is végrehajthatjuk, előnyösen savmegkötőszerek jelenlétében. Savmegkötőszerekként példá60 ul trietil-amint, dietil-anilint és hasonlókat alkalmazha3
HU 206 217 Β tünk szerves oldószeres rendszerben, és ha vizes közegben dolgozunk, akkor vizes bázisokat, előnyösen nátrium-hidroxidot, nátrium-hidrogén-karbonátot, kálium-karbonátot, és hasonlókat használhatunk.
A reakciót -30 °C-30 °C, előnyösen -10 °C-1O °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre.
Az így kapott (I’) általános képletű cefalosporinszármazékokról ezután a védőcsoportokat eltávolíthatjuk, és így kapjuk az (IA) általános képletű vegyületet.
A (II) általános képletű vegyületeket, melyeket a találmány szerinti reakcióban kiindulási anyagként alkalmazunk, úgy állíthatjuk elő, hogy az ismert 7-amino-cefalosporánsavat heterociklikus tiolokkal, vagy az Y csoportnak megfelelő piridin-származékokkal, például 2-karboxi-7-merkapto-5-metil-s-triazolo-[l,5ajpirimidinnel (2 247 251/1983 számú japán szabadalmi bejelentés) vagy ennek karboxilcsoporton védett származékaival reagáltatjuk oldószer, például alkoholok, dimetil-formamid, acetonitril, víz stb. jelenlétében. Abban az esetben, ha a reakciót szerves oldószerben hajtjuk végre, előnyös, hogyha jelen vannak a közegben Lewis-savak, például bór-trifluorid-észter-komplexek stb. Abban az esetben, hogyha oldószerként vizet alkalmazunk, akkor a reakciót megfelelő mennyiségű vizes bázis, például nátrium-hidrogénkarbonát, káliumkarbonát stb. jelenlétében hajtjuk végre, vagy oldószerként 6,0-7,8 pH-jú puffereket alkalmazunk.
A reakcióhőmérséklet 40-80 °C, előnyösen 5565 °C-ig terjedhet.
Ha szükséges és kívánt, az így kapót (II) általános képletű vegyületekről a védőcsoportokat eltávolíthatjuk.
B eljárás
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet, mely képletben R'-R5, a, b, c, X, a hullámos vonal és az egyenes vonal és a pontozott vonal (.....) jelentése a fentiekben az (Γ) általános képletnél megadott, Q jelentése klóratom, brómatom, jódatom vagy acetoxicsoport, egy (V) általános képletű vegyülettel, mely képletben Y jelentése a fentiekben az (Γ) általános képletnél megadott, reagáltatunk.
A (IV) és (V) általános képletű vegyület közötti reakciót egy szerves oldószerben, például alkoholokban, dimetií-formamidban, dimetil-szulfoxidban, diklór-metánban stb. vagy ezek keverékében, vagy vizes rendszerben hajthatjuk végre. Előnyösek az olyan (IV) általános képletű vegyületek, melyek képletében
Q jelentése acetoxicsoport, és az (V) általános képletű vegyületek reakcióját előnyösen megfelelő mennyiségű vizes bázis, például nátríum-hidrogén-karbonát vagy kálium-karbonát jelenlétében hajtjuk végre, vagy olyan pufferoldatban, melynek pH-ja 6,0-7,8, 40-80 °C, előnyösen 55-65 °C közötti hőmérsékleten.
Előnyösek az olyan (IV) általános képletű vegyületek, melyek képletében Q jelentése halogénatom, és az (V) általános képletű vegyületek reakcióját szerves Oldószerben hajtjuk végre, -30-30 °C, előnyösen -1010 °C közötti hőmérsékleten.
Az így kapott (Γ) általános képletű cefalosporinszármazékokról a védőcsoportot eltávolítva kapjuk meg az (IA) általános képletű vegyületet.
Az olyan (IV) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Q jelentése acetoxicsoport vagy klóratom, melyeket a találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazunk, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (III) általános képletű vegyületet ismert 7-aminocefalosporánsavval vagy annak karboxilcsoporttal védett származékaival, vagy ismert 3-klórmetil-7-aminocefalosporánsawal vagy ennek karboxilcsoporton védett származékával reagáltatunk az A eljárásban ismertetett módon.
Az olyan (IV) általános képletű vegyületeket, melyek képletében Q jelentése brómatom vagy jódatom, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet, mely képletben Q jelentése brómatom, alkáli-bromidokkal vagy -jodidokkal, például káliumbromiddal, kálium-jodiddal, nátrium-bromiddal vagy nátrium-jodiddal reagáltatunk egy inért szerves oldószerben, például acetonban vagy nietil-etil-ketonban.
Amennyiben kívánt és szükséges, a reakciót sötétben is végrehajthatjuk. A reakcióhőmérséklet -1050 °C, előnyösen 0-20 °C között lehet.
Amennyiben kívánt és szükséges, az így kapott (IV) általános képletű cefalosporin-származékokról a védőcsoportokat eltávolíthatjuk.
C eljárás
Az (Γ) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet, mely képletben R', R6, Y, a, a hullámos vonal, az egyenes vonal és a pontozott vonal (.....) jelentése a fentiekben az (Γ) általános képletnél megadott, egy (VII) általános képletű vegyülettel, mely képletben R2, R3, R4, R5, b, c és X jelentése a fentiekben az (Γ) általános képletnél megadott, reagáltatunk.
A (VII) általános képletű vegyületek és a (VI) általános képletű vegyületek közötti reakciót egy megfelelő kondenzálószer, például N.N-diciklohexil-karbodiimid, trifenil-foszfin, dietil-azodikarboxilát jelenlétében hajthatjuk végre, vagy úgy, hogy a (VI) általános képletű vegyületeket a (VII) általános képletű vegyületek megfelelő reaktív származékával reagáltatjuk.
Amikor a (VII) általános képletű vegyületek savak, ezeket sav-halogenidekké, savanhidridekké vagy előnyösen erős savakkal képzett vegyes savanhidridekké alakíthatjuk át, míg amikor a (VII) általános képletű vegyületek alkoholok, ezeket alkil-halogenidekké vagy aralkil-tozilátokká alakíthatjuk át. A reakciókészség és a reakciókörülmények stb. szempontjából különösen előnyös az, hogyha a (VII) általános képletű vegyületeket sav-halogenidekké vagy aralkil-halogenidekké alakítjuk át, és így reagáltatjuk őket a (VI) általános képletű vegyületekkel.
A (VI) és (VII) általános képletű vegyületek közötti reakciót általában egy szerves inért oldószerben, például dioxánban, tetrahidrofuránban, acetonitrilben, kloro4
HU 206 217 Β formban, metilén-kloridban, acetonban, etil-acetátban vagy dimetil-formamidban hajtjuk végre, vagy vízben vagy vizet tartalmazó szerves oldószerekben, előnyösen egy savmegkötőszer jelenlétében.
Amennyiben szerves oldószeres közeget használunk, savmegkötőszerként trietil-amint, dietil-amint stb. alkalmazhatunk, míg amikor vizes rendszerben dolgozunk, akkor előnyösen vizes bázisokat, nátriumhidrogén-karbonátot, nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot stb. használunk.
A reakciót -30-30 °C hőmérsékleten, előnyösen -10-10 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Az így kapott (Γ) általános képletű cefalosporinszármazékokról a védőcsoportokat eltávolítva állítjuk elő az (IA) általános képletű vegyületet.
A (VII) általános képletű vegyületeket a megfelelő prekurzor vegyületből állíthatjuk elő oxidációval. Például a 3,4-diacetoxi-2-metil-benzoesavat 3,4-diacetoxi-2-metil-acetofenonbóI állíthatjuk elő haloform reakcióval; a 3,4-karbonil-dioxÍ-manduIasavat vagy a
3,4-dihidroxi-mandulasavat piperonálból állíthatjuk elő a-klór-3,4-karbonil-dioxi-fenilecetsavvá való átalakítás, majd hidroxilezés útján.
D eljárás
A (III) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VIII) általános képletű ismert vegyületet, mely képletben R1 és R1:> jelentése a fentiekben a (III) általános képletnél megadott, egy (IX) általános képletű vegyülettel, mely képletben R2, R3, R4, R5, b, c és X jelentése a fentiekben az (Γ) általános képletnél megadott, reagáltatunk.
A (VIII) és (IX) általános képletű vegyületek reakcióját általában egy inért oldószerben, például alkoholokban, dioxánban, tetrahidrofuránban, acetonitrilben, kloroformban, metilén-kloridban, etil-acetátban, dimetil-formamidban stb. hajthatjuk végre és szükség esetén megfelelő dehidratáló szereket, például molekulaszitákat alkalmazhatunk.
A reakciót 0-50 °C, előnyösen 10—30 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Amennyiben szükséges és kívánt, az így kapott (III) általános képletű aminotiazol-ecetsav-származékokról a védőcsoportokat eltávolíthatjuk.
A (IX) általános képletű vegyületeket a megfelelő (X) általános képletű halogenidekből, mely képletben R2, R3, R4, R5, b, c és X jelentése a fentiekben a (III) általános képletnél megadott, A jelentése halogénatom, állíthatjuk elő N-hidroxi-ftálimiddel való reakcióval, majd a kapott vegyületről a ftaloilcsoportot egy megfelelő védőcsoport eltávolítószer, például N-metil-hidrazin, hidrazin-hidrát stb. segítségével eltávolítjuk.
A (X) általános képletű halogenideket a megfelelő prekurzor vegyület halogénezésével állíthatjuk elő. Például α-bróm-diacetoxi-fenilecetsavat diacetoxi-fenilecetsavból állíthatunk elő úgy, hogy először a megfelelő sav-halogeniddé alakítjuk, majd N-bróm-szukcinimiddel brómozzuk. Az a-klór-3,4-karbonil-dioxifenil-ecetsavat piperonálból állíthatjuk elő úgy, hogy a piperonált 3,4-metilén-dioxi-mandulasavvá alakítjuk bromoformmal, majd a kapott vegyületet foszfor-pentakloriddal reagáltatjuk. A 4,5-diacetoxi-2-metil-benzoil-kloridot úgy állíthatjuk elő, hogy 4,5-diacetoxi-2metil-benzoesavat tioni 1-kloriddal reagáltatunk.
E eljárás
A (III) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (XI) ál-alános képletű vegyületet, mely képletben R1, R15, a, a hullámos és az egyenes, valamint a pontozott vonal (.....) jelentése a fentiekben a (III) általános képletnél megadott, egy (VII) általános képletű vegyülettel, mely képletben R2, R3, R4, R5, b, c és X jelentése a fentiekben az (Γ) általános képletnél megadott, reagáltatunk.
A (XI) és (VII) általános képletű vegyületek közötti reakciót a C eljárásban ismertetett módon hajthatjuk végre.
Az így kapott (III) általános képletű amino-tiazolszármazékokról a védőcsoportokat eltávolítva kapjuk meg az (I’) általános képletű vegyületeknek megfelelő acilező savakat.
F eljárás
A (III) általános képletű vegyületeket úgy is előál25 líthatjuk, hogy egy (XII) általános képletű vegyületet, mely képletben R2, R3, R4, R?, R15, a, b, c, X és a hullámos vonal jelentése a fentiekben a (III) általános képletnél megadott, R16 jelentése halogénatom, egy (XIII) általános képletű vegyülettel, mely képletben R1 jelentése a fentiekben az (Γ) általános képletnél megadott, reagáltatunk.
A (XII) és (XIII) általános képletű vegyületek közötti reakciót általában egy inért oldószerben, például metanolban, etanolban, izopropanolban, dioxánban, tetra35 hidrofuránban, acetonitrilben, etil-acetátban vagy dimetil-formamidban stb. hajthatjuk végre. Szükség esetén a reakciót egy savmegkötőszer, például trietil-amin, dietil-amin, nátrium-hidrogén-karbonát, nátrium-karbonát, kálium-karbonát stb. jelenlétében játszathatjuk le.
A reakciót -10 °C-30 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen -10-10 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Amennyiben kívánt és szükséges, az így kapott (III) 45 általános képletű aminotiazol-ecetsav-származékokról a védőcsoportokat eltávolíthatjuk.
A (XII) általános képletű vegyületeket ismert (XIV) általános képletű vegyület, mely képletben R15, R16, a hullámos vonal jelentése a fentiekben az (XII) általá50 nos képletnél megadott, és egy (VII) általános képletű vegyület, mely képletben R2, R3, R4, R5, b, c és X jelentése a fentiekben az (Γ) általános képletnél megadott, reagáltatásával állíthatjuk elő a C eljárásban ismertetett módon.
A találmány szerinti vegyületek antibakteriális aktivitását a következő példákon mutatjuk be.
1. vegyület: (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[Z(3,4,5-trihidroxibenzoil)-oximino]-acetamido]-3-[(2-karboxi-5-metil-s-triazo50 Io[l,5-a]pirimidín-7-il)-tiometil-8-oxo-55
HU 206 217 Β tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav
2. vegyület: (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[Z(4,5-diacetoxi-2-metil-benzoil)-oxiimino]-acetamido]-3-[(2-karboxi-5-metiI-striazolo[ 1,5-a]pirimidin-7-il)-tiometiI-8oxo-5-tia-I-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2karbonsav
3. vegyület: (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[Z(4,5-dihidroxi-2-metil-benzoil)-oxi-imino]-acetamido-3-[(2-karboxi-5-metil-striazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)-tiometil-8οχο-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2karbonsav
4. vegyület (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[Z(4,5-dihidroxi-2-metil-benzoiI)-oxiimino]-acetamido-3-[(7-metiI-5-oxo-5Hl,3,4-tiadíazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)-tiometil]-8-oxo-5-tia- 1-azabiciklo[4.2.0]okl-2-én-2-karbonsav
5. vegyület: (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[Z[(4-acetoxi-2-karboxi-5-hidroxifenil)metil]-oxiimino]-acetamido]-3-[(2-karboxi-5-metil-s-triazolo[I,5-a]pirimidin-7il)-tiometil-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav
6. vegyület: (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazoIiI)-2-[Z[ l-(3,4-dihidroxi-benzoil)-1 -metil-etil]oxiimino]-acetamido]-3-[(2-karboxi-5metil-s-triazolo[ 1.5-a]pirimidin-7-il)-tiometil-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2 .OJokt2-én-2-karbonsav
7. vegyület: (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[Z[(S)-karbox i-(3,4-diacetoxi-fenil)-meti 1]oxiimino]-acetamido]-3-[(2-karboxi-5metil-s-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)-tiometil-8-oxo-5-tia-1 -azabic ikl o[4.2.0] okt2-én-2-karbonsav
8. vegyület: (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[Z[(R)-karboxi-(3,4-diacetoxi-fenil)-metil]oxiimino]-acetamido]-3-[(2-karboxi-5metil-s-triazolo[ 1.5-ajpirim idin-7-i l)-tiometil-8-oxo-5-tia- l-azabieiklo[4.2.0]okt2-én-2-karbonsav
9. vegyület: (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[Z[(S)-karboxi-(3,4-dihidroxi-fenil)-metil]oxiimino]-acetamido]-3-[(2-karboxi-5metil-s-triazolof 1,5-a]pirimidin-7-il)-tiometil-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt2-én-2-karbonsav
10. vegyület: (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[Z[(R)-karboxi-(3,4-dihidroxi-fenil)-metiI]oxiimino]-acetamido]-3-[(2-karboxi-5metil-s-triazolo[ 1,5-a]pirim id in-7-i 1) - ti ometil-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt2-én-2-karbonsav
11. vegyület: (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazo1il)-2-[Z[ 1-karboxi-1 -(3,4-dihidroxi-fenil)-etil]oxiimino]-acetamido]-3-[(2-karboxi-5metil-s-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)-tiometil-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt2-én-2-karbonsav
12. vegyület: (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[Z[karboxi-(3,4,5-trihidroxi-fenil)-metiI]oxiimino]-acetamido]-3-[(2-karboxi-5metil-s-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)-tiometi l-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt2-én-2-karbonsav
13. vegyület: (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[Z[karboxi-(3,4-dihidroxi-fenil)-metil]-oxiimino]-acetamido]-3-[(8-karboxi-tetrazolo[l,5-b]piridazin-6-il)-tiometil-8-oxo-5-tia1- azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav
14. vegyület: (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[Z[karboxi-(3,4-dihidroxi-fenil)-meti1]-oxiimino]-acetamido]-3-(piridínium-metil)8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én2- karbonsav
15. vegyület: (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[Z[(S)-karboxi-(3,4-dihidroxi-feniI)-metil]oxiimino]-acetamido]-3-(piridínium-metil)-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2én-2-karbonsav
16. vegyület: (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[Z[(S)-karboxi-(3,4-dihidroxi-fenil)-metil]oxiimino]-acetamido]-3-[(2,3-ciklopentén-piridínium-metil)-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav
17. vegyület: (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(3,4dihidroxi-benzoil-amino)-acetamidoJ-3[(2-karboxi-5-metil-s-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)-tiometil-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav
1. kísérleti példa
A találmány szerinti vegyületek antibakteriális in vitro aktivitását az agar lemez hígításos módszerrel határoztuk meg.
Müller-Hinton tápközegben tenyésztett vizsgálandó baktériumokból (106 sejt/ml) platina hurokkal inokuláltunk Müller-Hinton agarlemezeket, melyek a vizsgálandó vegyűleteket különböző koncentrációban tartalmazták. Miután a baktériumokat 37 °C-on 20 órán keresztül tenyésztettük, meghatároztuk a minimális gátló koncentrációt (MIC gg/ml).
Az eredményeket az 1. táblázat tartalmazza.
/. táblázat (MIC gg/ml)
Vegyít- let száma Staphy- lococ- ciis au- reus Smith Escherich ií) coli 67 Serratia marces- cens IFO 3759 Klebsi- ella pneu- moniac IEO 3317 Pseudo- monas aerugi- nosa IFO 3445 Bacte- roides fragilis 5524
1 0,78 <0,05 <0,05 <0,05 3,13 N.D.
2 0,78 <0,05 <0,05 <0,05 0,20 N.D.
3 N.D. <0,05 <0,05 <0,05 0,20 N.D.
4 0,39 0,78 <0,05 <0,05 3,13 N.D.
HU 206 217 Β
Vegyület száma Staphylococcus aureus Smith Escherichia coli 67 Serratia marces- cens IFO 3759 Klebsi- ella pneu- moniae IFO 3317 Pseudo- monas acrugi- nosa IFO 3445 Bacte- roides fragilis 5524
5 1,56 <0,05 <0,05 <0,05 0,20 N.D.
6 6,25 <0,05 <0,05 <0,05 0,78' N.D.
7 N.D. 0,20 0,10 <0,05 1,56 N.D.
8 N.D. 0,20 0,10 <0,05 3,13 N.D.
9 0,78 0,10 0,05 <0,05 1,56 6,25
10 0,78 0,20 0.10 <0,05 6,25 N.D.
11 0,78 <0,05 0,20 <0,05 0,78 N.D.
12 0,78 0,10 N.D. <0,05 6,25 N.D.
13 1,56 0,20 0,20 <0,05 0,78 N.D.
14 0,78 0,39 0,39 0,10 1,56 N.D.
15 0,78 0,10 0,10 <0,05 0,39 N.D.
16 0,78 0,10 0,10 <0,05 0,39 N.D.
17 3,13 <0,05 <0,05 <0,05 1,56 N.D.
N.D.; nem határoztuk meg
2. kísérleti példa
A találmány szerinti vegyületek szisztemikus fertőzések elleni aktivitását a következő módon vizsgáltuk meg. A vizsgálandó baktérium vizes szuszpenzióját intraperitoneálisan injektáltuk 10 db, 4 hetes ICR egérbe.
A fertőzés után 1 órával a vizsgálandó vegyületeket intravénásán adtuk az állatoknak. Az injektálás után 1 héttel megszámoltuk a túlélő egerek számát, és így meghatároztuk azt a dózist, amelynél a vizsgált állatok 50%-a életben maradt (EDjo mg/kg).
Az eredményeket a 2. táblázatban mutatjuk be.
2. táblázat ED50 (mg/kg)
Vegyület száma Escherichia coli 111 Serratia marcesce- nes 274 Psettdomonas aeruginosa IFO 3445 Staphylococcus aureus 242’
2 2,28 3,08 212 7,90
3 N.D. 1,73 407 1,79
CAZ** 6,55 4,23 229 100
CMD‘ N.D. N.D. N.D. 31,0
5 N.D. 2,56 N.D. 12,4
8 N.D. 10,5 N.D. N.D.
9 1,73 0,47 95,0 3,34
10 N.D. 28,6 N.D. N.D.
13 N.D. 1,05 N.D. N.D.
CAZ 3,91 6,41 230 2100
CMDm N.D. N.D. N.D. 8,94
Megjegyzések a 2. táblázathoz:
N.D. : nem határoztuk meg : mclicillin-rezisztens törzs ** : ceftazidim : cefamandol
A találmány szerinti vegyületek LD50-értékét a Probit-módszerrel határoztuk meg, és az eredményeket a
3. táblázat tartalmazza.
3. táblázat
Vegyüld száma LD5() (mg/kg, i.v.)
1 1000
2 1000
4 1000
6 1000
9 1000
13 1000
15 1000
16 1000
A találmány szerinti vegyületek hatékonyak mikroorganizmusok, például a Gram-pozitív aerob baktériumok, például Staphylococcus aureus, Streptococcusok stb. Gram-negatív aerob baktériumok, például Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Serratia marcescens, Pseudomonas aeruginosa, Citrobacter, Enterobacter, Flavobacter stb. és az anaerob baktériumok, például Peptococcusok, Peptostreptococcusok, Bacteroidek stb. ellen, és különösen hatásosak fertőzéses megbetegedések, például Staphylococcus aureus okozta agytályog, Escherichia coli, Hemophilus influenzáé okozta bakteriális agyhártyagyulladás és gennyes agyhártyagyulladás, Streptococcus epidermidis, Staphylococcus aureus és Klebsiella pheumoniae okozta fertőzéses szívbelhártyagyulladás, Pseudomonas aeruginosa, Hemophilus influenzáé, Klebsiella pneumoniae és Staphylococcus aureus okozta tüdőgyulladás és Escherichia coli, Klebsiella, Proteus és Pseudomonas okozta vesemedence-gyulladás esetén.
A találmány szerinti cefalosporin-származékok gyógyászati készítmények hatóanyagaként alkalmazhatók, például úgy, hogy a cefalosporin-származékokat megfelelő; gyógyászatilag alkalmas hordozókkal összekeverjük. A gyógyászati készítmények szilárd formájúak (például tabletták, kapszulák stb.) vagy folyadék formájúak (például injekciók stb.) lehetnek. A készítmény sterilizálható, és a gyógyászati készítményeknél szokásos segédanyagokat is tartalmazhat.
Továbbá előnyös az is, hogyha a találmány szerinti vegyületeket liofolizált formában vagy porokká készítjük ki, és felhasználás előtt egy szokványos oldószerben, például vízben vagy fiziológiás sóoldatban feloldjuk őket. A találmány szerinti vegyületeket orálisan vagy parenterálisan alkalmazhatjuk. Míg az adagolt dózis nagysága a beteg korától, állapotától, a betegség típusától és elterjedtségétől függ, általában egy felnőtt ember számára a napi dózis 0,1-10 g, előnyösen 0,2-5 g. Különösen előnyös, hogyha a találmány szerinti vegyületeket parenterálisan adagoljuk.
HU 206 217 Β
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk.
Az NMR adatoknál a rövidítések a következőket jelölik:
s: szingulett d: dublett t: triplett q: kvadroplett br széles
/. példa (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-liazolil)-2-[Z-(3,4,5-trihidroxi-benzoil)-oxiimino]-acetamido]-3-[(2-karboxi-5-metiI-s-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)-tiometil-8-oxo-5-tial-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav (1. vegyület) előállítása
1. lépés (6R,7R)-7-[2-(2-trifenílmetilamino-4-tiazolil)-2-[Z[3,4,5-trisz-(klóracetoxi)-benzoil]-oxiimino]-acetamido]-3-[(2-difenil-metoxi-karbonil-5-metil-s-triazolo[ 1,5-a]pirímidin-7-il)-tiometil-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-difenil-metil-észter előállítása mg diklór-metánban (6R.7R)-7-[2-(2-trifeniImetilamino-4-tíazolil)-2-[Z-hidroxi-imino)-acetamido]-3[(2-ditenil-metoxi-karbonil-5-metiI-s-triazolo[1.5-a]pirimidin-7-il)-liometil-8-oxo-5-tia- l-azabiciklo[4.2.0] okt-2-én-2-karbonsav-difenil-metiI-észtert oldunk, az oldatot jéggel hűtjük, és 0,1 g kálium-karbonátot adunk hozzá egyben, majd 0.376 g, 10 ml vízmentes diklórmetánban oldott 3,4,5-trisz(klór-acetoxi)-benzoil-kloridot csepegtetünk hozzá 5 perc alatt és a sárga elegyet 0 °C-on 30 percen keresztül keverjük. Miután az oldhatatlan anyagokat kiszűrtük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a sárga maradékot 50 ml éterből kristályosítva 0,92 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga kristályok formájában.
2. lépés (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[Z-[3,4,5trisz(klóracetoxi)-benzoil]-oxiimino]-acetamido]-3[(2-karboxi-5-metil-s-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)-tiometil-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav előállítása
Az 1. lépésben kapott termék 0,9 g-ját 7 ml diklóretánban oldjuk, majd kis mennyiségű vizet tartalmazó 0,8 ml trifluor-ecetsavat és 0.4 ml anizolt adunk hozzá jéghűtés közben, majd a kapott sárga oldatot szobahőmérsékleten keverjük 2 órán keresztül. Miután az oldószert dekantálással eltávolítottuk, a maradékot 10 ml diklór-etánnal mossuk, és 20 ml éterből és 30 ml diklór-metánból átkristályosítjuk. így 0,39 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga kristályok formájában (trifluor-ecetsav só).
IR (KBr, cm-1): 1781, 1637, 1597, 1509, 1324, 1234,
1170, 1128
NMR (DMSO-d6, δ): 10,1 (1H, d, J = 8 Hz), 8,0 (2H,
s), 7,4 (IH, s), 7,2 (IH, s), 5,9 (IH, dd, J = 5, 8 Hz),
5,3 (IH, d, J = 5 Hz), 4,8 (2H, s), 4,7 (4H, s), 4,5 (2H, brs), 3,7 (2H, ABq), 2,6 (3H, s)
3. lépés (6R,7R)-7-[2-(2-amíno-4-tiazolil)-2-[Z-(3,4,5-trihidroxi-benzoil)-oxiimino]-acetamido]-3-[(2-karboxi-5metil-s-triazolo[ 1,5-a]pirimidin-7-il)-tiometil-8-oxo-5tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav előállítása
A 2. lépésben kapott termék 0,3 g-ját 3 ml dimetilacetamidban oldjuk, majd 0,12 g tiokarbamidot adunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. A kapott oldatot 80 ml éterbe öntjük, a kapott kristályokat leszűrjük, és szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,12 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga kristályok formájában.
IR (KBr, cnr1): 1772, 1743, 1685, 1637, 1598, 1509,
1315,1180
NMR (DMSO-d6, δ): 10,1 (1H, d, J = 8 Hz), 7,4 (IH, s), 7,1 (IH, s), 7,0 (2H, s), 6,0 (IH, dd, J = 5, 8 Hz),
5,3 (IH, d, 5 Hz), 4,5 (2H, brs), 3,7 (2H, ABq), 2,6 (3H, s)
2. példa (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[Z-(4,5-diacetoxi2- metil-benzoil)-oxiimino]-acetamido]-3-[(2-karboxi5-metil-s-triazolo[ 1,5-a]pirimidin-7-il)-tiometil-8-oxo5-1ia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav előállítása
1. lépés (6R,7R)-7-[2-(2-trifenilmetilamino-4-tiazoliI)-2-[Z(4,5-diacetoxi-2-metil-benzoil)-oxiimino]-acetamido]3- [(2-difenil-metoxi-karbonil-5-metil-s-triazolo[l,5a]pirimidin-7-il)-tiometil-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo [4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav difenil-metil-észter előállítása ml vízmentes diklór-metánban 0,7 g (6R,7R)-7[2-(2-trifenilmetilamino-4-tiazolil)-2-[Z-hidroxi-imino)acetamido]-3-[(2-difenil-metoxi-karbonil-5-metil-s-triazolo[l,5-a)pirimidin-7-il)-tiometil-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav difenil-metil-észtert oldunk, majd jéghűtés közben 0,19 g 4,5-diacetoxi2-metilbenzoil-kloridot, majd 0,083 g kálium-karbonátot adunk hozzá. A kapott sárga szuszpenziót 0 °C-on keverjük 30 percig, az oldhatatlan anyagokat leszűrjük, a szűrletet vizes sóoldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A kapott oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 20 ml éterből kristályosítjuk, így 0,80 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga kristályok formájában.
2. lépés (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[Z-(4,5-diacetoxi2-metil-benzoiI)-oxiimino]-acetamido]-3-[(2-karboxi5-metil-s-triazolo[l ,5-a]pirimidin-7-il)-tiometil-8-oxo5-lia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav előállítása
Az 1. lépésben kapott termék 0,70 g-ját 7,0 ml diklór-etánban oldjuk, majd jéghűtés közben 0,35 ml ani1
HU 206 217 Β zolt és 0,7 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá, majd a kapott sárga oldatot szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. Miután az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékhoz 20 ml étert adunk, és így 0,35 g cím szerinti vegyületet kapunk a trifluor-ecetsav sója formájában tejfehér kristályokként.
IR (KBr, cm-1): 1778, 1637, 1597, 1509, 1206, 1175,
1112
NMR (DMSO-d6 δ): 10,1 (IH, d, J = 8 Hz), 7,7 (IH, s), 7,4 (IH, s.) 7,3 (IH, s), 7,1 (IH, s), 5,8 (IH, dd, J = 6, 8 Hz), 5,3 (IH, d, J = 6 Hz), 4,5 (2H, brs), 3,6 (2H, ABq), 2,6 (3H, s), 2,28 (6H, s), 2,24 (3H, s)
3. példa (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[Z-(4,5-dihidroxi2-metil-benzoil)-oxiimino]-acetamido]-3-[(2-karboxi5-metil-s-triazolo[ 1,5-a]pirimidin-7-il)-tiometil-8-oxo5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav (3. vegyület) előállítása
/. lépés (6R,7R)-7-[2-(2-trifenilmetilamino-4-tiazolil)-2-[Z[4,5-bisz(klór-acetoxi)-2-metiI-benzoil]-oxiimino]acetamido]-3-[(2-difenil-metoxikarbonil-5-metil-s-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)-tiometil-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-difenil-metil-észter előállítása
1,0 g (6R,7R)-7-[2-(2-trifenilmetil-amino-4-tiazoIil)2-(Z-hidroxi-imino)-acetamido]-3-[(2-difenil-metoxikarbonil-5-metil-s-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)-tiometil-8-oxo-5-tia-I-azabiciklo[42.0]okt-2-én-2-karbonsavdifenil-metil-észtert 24 ml vízmentes diklór-metánban oldunk, majd egyben 0,17 g kálium-karbonátot majd cseppenként 0,43 g 16 ml diklór-metánban oldott 4,5bisz(klóracetoxi)-2-metil-benzoil-kloridot adunk hozzá 10 perc alatt, és az elegyet 0 °C hőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. Miután az oldhatatlan anyagokat kiszűrtük, a szűrletet kétszer vízzel, egyszer sóoldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. A szárított oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot éterből kristályosítjuk, így 1,13 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga kristályok formájában.
2. lépés (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[Z-[4,5-bisz(klóracetoxi)-2-metilbenzoil]-oxiimino]-acetamido]-3-[(2karboxi-5-metil-s-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)-tiometil-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav előállítása
Az 1. lépésben kapott termék 1,3 g-ját 8,3 ml diklóretánban oldjuk, majd 0,56 ml anizolt és kis mennyiségű vizet tartalmazó 1,13 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá jéghűtés közben. A kapott sárga oldatot szobahőmérsékleten keverjük 3 órán keresztül. Miután az oldószert dekantálással eltávolítottuk, a maradékot éterből kristályosítjuk, így 0,57 g cím szerinti vegyületet kapunk a trifluor-ecetsav sója formájában halványsárga kristályokként.
IR (KBr, cm-'): 1781, 1685, 1597, 1509, 1201, 1182,
1125
NMR (DMSO-d6 δ): 10,1 (IH, d, J = 9 Hz), 7,8 (IH, s), 7,4 (2H, s), 7,1 (IH, s), 5,9 (IH, dd, J = 5,9 Hz),
5.2 (IH, d, J = 5 Hz), 4,7 (2H, s), 4,6 (2H, s), 4,5 (2H, brs), 3,7 (2H, ABq), 2,6 (3H, s), 2,5 (3H, s)
3. lépés (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[Z-(4,5-dihidroxi2-metiI-benzoil)-oxiimino]-acetamido]-3'[(2-karboxi5-metil-s-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)-tiometil-8-oxo5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav előállítása
A 2. lépésben kapott termék 0,56 g-ját 6 ml dimetilacetamidban oldjuk, majd 0,24 g tiokarbamidot adunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 4 órán keresztül. A kapott oldatot körülbelül a felére pároljuk be csökkentett nyomáson, és a bepárolt oldatot éterbe öntjük. Miután az oldószert dekantálással eltávolítottuk, a maradékhoz diklór-metánt adunk, és a képződött sárga kristályokat szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. így a cím szerinti vegyűlet 0,37 g-ját kapjuk halványsárga kristályok formájában. IR (KBr, cnr1): 1778, 1735, 1596, 1509, 1245, 1207,
1129
NMR (DMSO-<16, δ): 10,1 (IH, d, J = 7 Hz), 7,4 (IH, s), 7,3 (IH, s), 7,2 (IH, s), 6,7 (IH, s), 6,0 (IH, dd, J=5, 7 Hz), 5,2 (IH, d, J = 5 Hz), 4,5 (2H, brs), 3,8 (2H,ABq), 2,6 (3H,s) 2,4 (3H, s),
4. példa (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[Z-[4,5-bisz(klóracetoxi)-2-metilbenzoil]-oxiimino]-acetamido]-3-[(7metil-5-oxo-5H-l,3,4-tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-iI)tiometil-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav előállítása
1. lépés (6R,7R)-7-amino-3-[(7-metil-5-oxo-5H-l,3,4-tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)-tiometilj-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav előállítása
12,24 g 7-amino-cefalosporánsav és 9 g 2-merkapto-7-metil-5-oxo-5H-l,3,4-tiadiazol[3,2-a]pirimidint acetonitrilben oldunk, majd 26 g bór-trifluorid-éterátot adunk hozzá, és az elegyet 60 °C hőmérsékleten keverjük 3 órán keresztül, majd szobahőmérsékleten 1 éjszakán keresztül. Ezután 70 ml vizet adunk az oldathoz, a kapott kristályokat leszűrjük, vízzel majd acetonnal, majd éterrel mossuk, így 4,9 g cím szerinti vegyületet kapunk halványbarna kristályok formájában.
IR (KBr, cm-'): 1801, 1696, 1570, 1561, 1506, 1472,
1467, 1407,1393
NMR (DMSO-d6, δ): 6,3 (IH, s), 5,1 (IH, d, J = 4 Hz),
4,9 (IH, d, J = 4 Hz), 4,4 (2H, ABq), 3,7 (2H, ABq),
2.3 (3H,s)
2. lépés (6R,7R)-7-amino-3-[(7-metil-5-oxo-5H-l,3,4-tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)-tiometil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-difenil-metil-észter előállítása
Az 1. lépésben kapott termék 4,9 g-ját 40 ml aceton9
HU 206 217 Β bán szuszpendáljuk, majd 8,2 g difenil-diazometánt adunk hozzá, és az elegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Miután az oldhatatlan anyagokat leszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. így a cím szerinti vegyület 2,94 gját kapjuk sárga kristályok formájában.
NMR (DMSO-d6, δ): 7,7-7,4 (10H, m), 6,9 (IH, s),
6.3 (IH,s), 5,7 (IH,d, J = 4 Hz),5,2 (IH,d, J =4Hz), (2H, ABq), 3,7 (2H, ABq), 23 (3H, s)
3. lépés (6R,7R)-7-[2-(2-trifenilmetilaniino-4-tiazolil)-2-[Z-(lmetoxi-l-metil-etil)-oxiimino]-acetamido]-3-[(7-metil5-oxo-5H-l,3,4-tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il)-tiometil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-difenil-metil-észter előállítása
A 2. lépésben kapott termék 3,25 g-ját és 2-(2-trifenil-metil-amino-4-tiazolil)-2-[Z-(l-metoxi-I-metiletil)-oxiimino]-ecetsavat (5,64 g) 93 ml diklór-metánban és 93 ml tetrahidrofuránban oldjuk nitrogénáram alatt, és az oldatot 0 °C-ra hűtjük. Ezután 2,32 g diciklohexil-karbodiimidet adunk az oldathoz kis részletekben, és az elegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Miután az oldhatatlan anyagokat leszűrtük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot újra feloldjuk etil-acetátban, és az oldhatatlan anyagokat leszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, így 2,5 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga kristályok formájában.
NMR (DMSO-d6, δ): 9,5 (1H, d, J = 8 Hz), 8,8 (IH, s).
7.7-7,2 (25H, m), 6,9 (IH, s), 6,7 (IH, s), 6,3 (IH, s). 5,8 (IH, dd, J = 5, 8 Hz), 5,2 (IH, d, 5 Hz), 4,3 (2H, ABq), 3,8 (2H, ABq), 3,1 (3H, s), 2,3 (3H, s),
1.4 (6H, s)
4. lépés (6R,7R)-7-[2-(2-trifenilmetilamíno-4-tiazolil)-2-[Z(hidroxi-imino)-acetamido]-3-[(7-metil-5-oxo-5H1,3,4-tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)-t iometil]-8-oxo5-tia-l-azabiciklo{4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-difenilmetil-észter előállítása
A 3. lépésben kapott termék 1,5 g-ját 12 ml acetonban oldjuk, majd 1 n sósavat (2,6 ml) adunk hozzá, és a kapott oldatot 3,5 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután etil-acetátot adunk az oldathoz, a szerves fázist vízzel, majd 5%-os nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, majd vizes sóoldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A megszárított oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. így 1,06 g cím szerinti vegyületet kapunk tejfehér kristályok formájában.
NMR (DMSO~d6, δ): 11,3 (IH, s), 9,5 (IH, d, J =
Hz), 8,7 (IH, s), 7,6-7,2 (25H, m), 7,1 (IH, s), 6,6 (IH, s), 6,2 (IH, s), 5,8 (IH, dd, J = 4, 8 Hz), 5,2 (IH, d, J = 4 Hz), 4,3 (2H, ABq), 3,7 (2H, ABq), 2,3 (3H,s)
5. lépés (6R,7R)-7-[2-(2-trifenilmetilamino-4-tiazolil)-2-[Z(4,5-bisz(klór-acetoxi)-2-metil-benzoil]-oxiimino]acetamido]-3-[(7-metil-5-oxo-5H-l,3,4-tiadiazolo[3,2a]pirimidin-2-il)-tiometiI]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-difenii-metil-észter előállítása
A 4. lépésben kapott termék 0,6 g-ját 15 ml diklórmetánban oldjuk, és a jéggel hűtött oldathoz egyben 0,1 g kálium-karbonátot adunk, majd 10 ml vízmentes diklór-metánban oldott 0,25 g 4,5-bisz(klór-acetoxi)-2metil-benzoil-kloridot csepegtetünk hozzá. Az elegyet jéghűtés közben 1 órán keresztül keverjük, majd további 2 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. Miután az oldhatatlan anyagokat leszűrjük, a szűrletet vízzel, majd sóoldattal mossuk, és vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. A szárított oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, így 0,47 g cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR (DMSO-d6, δ): 10,1 (IH, d, J = 8 Hz), 9,0 (IH, s), 7,8-7,1 (28H, m), 7,0 (IH, s), 6,3 (IH, s), 5,8 (IH, dd, J = 4. 8 Hz), 5,2 (IH, d, J = 4 Hz), 4,7 (2H, s), 4,5 (2H. s), 4,3 (2H, ABq), 3,6 (2H, ABq), 2,5 (3H,s), 2.3 (3H.s)
6. lépés (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[Z-[4,5-bisz(klóracetoxi)-2-metil-benzoil]-oxiimino]-acetamido]-3-[(7metil-5-oxo-5H-1.3.4-tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)tiometil]-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2karbonsa v e lőá 11 írása
Az 5. lépésben kapott termék 0,47 g-ját 3,5 ml diklór-etánban oldjuk, és jéghűtés közben 0,47 ml trifluor-ecetsavat és 0,23 ml anizolt adunk hozzá. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 5 órán keresztül keverjük. Miután az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk, a maradékot éterből kristályosítjuk, így 0,3 g cím szerinti vegyület trifluor-ecetsav sóját kapjuk.
NMR (DMSO-d6, δ): 10,1 (IH, d. J = 8 Hz), 7,8 (IH, s), 7,4 (IH, s). 7,2 (IH, s). 6,3 (IH, s), 5,9 (IH, dd, J = 4, 8 Hz). 5,2 (IH, d, J = 4 Hz), 4,7 (2H, s), 4,6 (2H, s), 4,4 (2H, brs), 3,7 (2H, ABq), 2,5 (3H, s), 2,3 (3H, s)
5. példa (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[Z-(4,5-dihidroxi2-metil-benzoil)-oxiimino]-acetamido]-3-[(7-metil-5oxo-5H-l,3,4-tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)-tiometi l]-8-oxo-5-ti a-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav (4. vegyület) előállítása
A 4, példában kapott termék 0,2 g-ját 3 ml dimetilformamidban oldjuk, majd 0,13 g tiokarbamidot adunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 7 órán keresztül. Ezután étert adunk az oldathoz, a kapott kristályokat diklór-metánnal mossuk, szilikagél oszlopon kromatografáljuk, így 0,7 g cím szerinti vegyületet kapunk tejfehér kristályok formájában.
HU 206 217 Β
IR (KBr, cnT1): 1773, 1685, 1677, 1648, 1637, 1507,
1474
NMR (DMSO-d6, δ): 10,1 (IH, d, J = 8 Hz), 7,3 (IH, s), 7,1 (IH, s), 6,7 (IH, s), 6,3 (IH, s), 5,9 (IH, dd, J = 4, 8 Hz), 5,2 (IH, d, J = 4 Hz), 4,4 (2H, brs), 3,6 (2H, ABq), 2,4 (3H, s), 2,3 (3H, s)
6. példa (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[Z-[(4-acetoxi-2karboxi-5-hidroxi-fenil)-metil]-oxiimino]-acetamido]3-[(2-karboxi-5-metil-s-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)tiometil-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav (5. vegyület) előállítása
1. lépés
2-Bróm-metil-4,5-diacetoxi-benzoesav-difenil-metilészter előállítása
11,9 g 4,5-diacetoxi-2-metilbenzoesavat 140 ml benzolban szuszpendálunk, majd 14,3 ml tionil-kloridot és 2 csepp dimetil-formamidot adunk hozzá. Az elegyet 50-70 °C hőmérsékleten keverjük 1 órán keresztül. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot benzolban újra feloldjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, hogy a maradék tionil-kloridot eltávolítsuk. A maradékot 240 ml benzollal, 8,45 g Nbróm-szukcinimiddel és 230 mg benzoil-peroxiddal refluxfeltét alatt forraljuk 2 órán keresztül. A visszafolyatást további 2 órán keresztül folytatjuk, miután
8,45 g N-bróm-szukcinimidet és 230 mg benzoil-peroxidot adtunk az elegyhez. Ezután az oldatot állni hagyjuk addig, amíg szobahőmérsékletre le nem hűl, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot széntetrakloridban oldjuk fel, az oldhatatlan anyagokat leszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 250 ml diklór-metánban oldjuk, majd jéghűtés közben 8,7 g difenil-metanolt és 3,82 ml piridint adunk hozzá, és az oldatot egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot 1 n sósavval és vizes sóoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A szárított oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, így 8,8 g cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR (CDC13, δ): 7,9-7,2 (12H, m), 7,1 (IH, s), 5,0 (2H, s), 2,3 (6H, s)
2. lépés
5-acetoxi-4-hidroxi-2-N-ftaloiloxi-metil-benzoésav-difenil-metil-észter előállítása
100 ml acetonitrilben 2,9 g N-hidroxi-ftálimidet szuszpendálunk, majd 2,46 g trietil-amint adunk hozzá jéghűtés közben. Ezután az 1. lépésben kapott termék
8,8 g-ját 65 ml acetonitrilben oldjuk, és cseppenként az előbbi oldathoz adjuk, majd az elegyet 15 percig keverjük jéghűtés közben. Ezután 2,9 g N-hidroxi-ftálimidet adunk hozzá, és a keverést további 10 percen keresztül folytatjuk. A kapott oldatot 1 n citromsav-oldatba öntjük jéghűtés közben, és kétszer etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel, majd vizes sóoldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A szárított oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, így 3,03 g cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR (CDCI3, δ): 7,9-7,2 (16H, m), 7,0 (IH, s), 5,6 (2H, s), 2,3 (3H, s)
3. lépés '
2- (2-trifenil-metil-amino-4-tiazolil)-2-[Z-[(4-acetoxi5-hidroxi-2-difenil-metoxi-karbonil-fenil)-metil]-oxiiminoj-ecetsav előállítása
A 2. lépésben kapott termék 1,5 g-ját 30 ml diklór-metánban oldjuk, majd ehhez 0,15 ml metil-hidrazint adunk -60 °C hőmérsékleten. A kapott oldatot -60 °C hőmérsékleten 10 percig keverjük, majd 0 °C-on további 4 órán keresztül. Az oldhatatlan anyagok leszűrése után a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot metanolban oldjuk fel. Ezt az oldatot 0,7 g (2-trifenil-metil-amino-4-tiazolil)-glikolsav és 40 ml metanol oldatához adjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. A kapott oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, így a cím szerinti vegyület 0,65 g-ját kapjuk, halványsárga kristályok formájában.
NMR (DMSO-d6, δ): 8,8 (IH. brs), 7,8-7,0 (28H, m),
6,8(lH,s),5,4(2H,s),2,3 (3H, s)
4. lépés (6R,7R)-7-[2-(2-trifenilmetilamino-4-tiazolil)-2-[Z[(4-acetoxi-2-difenil-metoxi-karbonil-5-hidroxifenil)metiI]-oxiimino]-acetamido]-3-[(2-difenil-metiloxikarbonil-5-metil-s-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)-tiometil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-difenil-metil-észter előállítása
A 3. lépésben kapott termék 0,63 g-ját és 0,5 g (6R,7R)-7-amino-3-[(2-difenil-metiloxi-karbonil-5metil-s-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)-tiometil-8-oxo5-tia-l-azabicikIo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-difenilmetil-észtert 20 ml vízmentes diklór-metánban oldunk, majd 0,168 g diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük egy éjszakán keresztül. Miután az oldhatatlan anyagokat leszűrtük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. így a cím szerinti vegyület 0,15 g-ját kapjuk. NMR (DMSO-d6, δ): 10,5 (IH, s), 9,6 (IH, d), 8,8 (IH, brs), 7,8 (IH, s), 7,7-6,9 (50H, m), 6,8 (IH, S),
5,9 (IH, dd), 5,4 (2H, s), 5,3 (IH, d), 4,3 (2H, brs),
3,7 (2H, ABq), 2,6 (3H, s), 2,3 (3H, s)
5. lépés (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[Z-[(4-acetoxi-2karboxi-5-hidroxifenil)-metil]-oxiimino]-acetamido]3- [(2-karboxi-5-metil-s-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)tiometil-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav előállítása
A 4. lépésben kapott termék 0,3 g-ját 5,5 ml diklóretánban oldjuk, majd jéghfítés közben 0,2 ml anizolt és 0,7 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 2 órán keresztül. Miután
HU 206 217 Β az oldószert dekantálással elválasztottuk, a maradékot diklór-etánnai mossuk, éterből kristályosítjuk, így a cím szerinti vegyület 0,15 g-ját kapjuk halványsárga kristályok formájában (trifluor-ecetsav-só).
IR (KBr, cm-'): 1772, 1676, 1637, 1598, 1511, 1202 NMR (DMSO-d6, δ): 9,7 (1H, d, J = 8 Hz), 7,6 (1H, s),
7,4 (IH, s), 7,1 (IH, s), 6,8 (IH, s), 5,9 (IH, dd, J =5,
8Hz),55(2Rs),52(lH,d,J = 5 Hz), 4,4 (2H, brs), 3,6 (2H, ABq), 2,6 (3H, s), 2,2 (3H, s)
7. példa (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[Z-[l-(3,4-dihidroxi-benzoil)-l-metil-etil]-oxiimino]-acetamido]-3[(2-karboxi-5-metil-s-triazolo[ 1,5-a]pirimidin-7-il)-tiometil-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav előállítása (6. vegyidet) /, lépés (6R,7R)-7-[2-(2-trifenilmetilamino-4-tiazolil)-2-[Z-[l(3,4-diacetoxi-benzoil)-l-metil-etil]-oxiimino]-acetamido]-3-[(2-difenil-metoxikarboniI-5-metil-s-lriazolo[ 1,5-a]pirimidin-7-il)-tionietil-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-difenil-metil-észter előállítása
5.1 g 2-(2-trifenil-metilamino-4-tiazolil)-2-[Z-[l(3,4-diacetoxi-benzoiI)-l-mctil-etil]oxi-imino]-ecetsavat vízmentes diklór-metánban (50 ml) oldunk, majd ehhez 5,0 g (6R,7R)-7-amino-3-[(2-difenil-metiloxikarbonil-5-metil-s-triazolo[ 1,5-a]pirimidin-7-il)-tiometil-8-oxo-5-tia-l -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-difenil-metil-észtert és 50 ml tetrahidrofuránt adunk. A kapott elegyhez 1,5 g diciklohexil-karbodiimidet adunk jéghűtés közben, és a keverést szobahőmérsékleten folytatjuk tovább 3 órán keresztül. Miután az oldhatatlan anyagokat leszűrtük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és etil-acetátot adunk a maradékhoz. Az oldhatatlan anyagokat leszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, így 3,85 g cím szerinti vegyületet kapunk.
IR (KBr, cm’1): 1781, 173. 1686, 1596. 1508, 1372.
1242, 701
NMR (DMSO-d6, δ): 9,7 (1H. d,.! = 9 Hz), 8,9 (1H, s),
8,3-7,2 (40H, m), 6,9 (IH, s), 6,7 (IH, s), 5,9 (1H, dd, J = 5, 9 Hz), 5,3 (1H, d, J = 5 Hz), 4,4 (2H, brs), 3,7 (2H, ABq), 2,6 (3H, s), 2,3 (6H, s), 1,5 (6H, s)
2. lépés (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[Z-[l-(3,4-diacetoxi-benzoilj-l-metil-etiI]-oxiimino]-acetamido]-3-[(2karboxi-5-metil-s-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-i1)-tiometil-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav előállítása
Az 1. lépésben kapott tennék 3,8 g-ját 28 ml diklóretánban oldjuk, majd jéghűtés közben 1,95 ml anizolt és 3,8 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékleten 3,5 órán keresztül keverjük. Miután az oldószert dekantálással eltávolítottuk, a maradékot kétszer diklór-etánnai mossuk, majd éterből kristályosítjuk, így a cím szerinti termék trifluor-ecetsav-sóját kapjuk (1,8 g).
IR (KBr, cnr1): 1774, 1685, 1636, 1598, 1509, 1373,
1203, 1112
NMR (DMSO-d6, δ): 9,7 (IH, d, J = 9 Hz), 8,1-7,3 (4H, ni), 6,7 (IH, s), 5,9 (IH, dd, .1 = 5. 9 Hz), 5,2 (IH, d, J = 5 Hz), 4,4 (2H, brs), 3,7 (2H. ABq), 2,6 (3H, s), 2,3 (6H, s), 1,5 (6H,s)
3. lépés (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[Z-[l-(3,4-dihidroxi-benzoil)-l-metil-etil]-oxiimino]-acetamido]-3[(2-karboxi-5-metil-s-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)-tiometil-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav előállítása
A 2. lépésben kapott tennék 0,6 g-ját 20 ml vízben szuszpendáljuk, majd a szuszpenzió pH-ját 8,0-ra állítjuk be nátrium-hidrogén-karbonát segítségével. Miután az elegyet 30 °C-on kevertük 5 órán keresztül a kapott oldatot Diaion HP 10 oszlopra visszük fel. A frakciókat metanol és víz elegyével eluáljuk, a kívánt frakciókat összegyűjtjük és liofilizáljuk, így a cím szerinti vegyület nátrium-sóját kapjuk (0,34 g).
IR (KBr, cnr1): 1772, 1598, 1513, 1406. 1363, 1189,
1163
NMR (DMSO-d6, δ): 9,6 (IH, d, J=9 Hz), 7,7-6,6 (4H, m), 6,6 (IH, s), 5.8 (IH, dd, .1 = 5. 9 Hz), 5,1 (IH, d, J = 5 Hz), 4,6 (2H, ABq), 3,7 (2H. ABq), 2,6 (3H,s). 1,5 (6H,s)
8. példa (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[Z-[(S)-karboxi(3,4-diacetoxi-fenil)-metil]-oxiimino]-acetamido]-3[(2-karboxi-5-metil-s-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)-tiometil-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav (7. vegyület) előállítása
/. lépés
2-brőm-(3,4-diacetoxi-fenil)-ecetsav
105 ml szén-letrakloridban 51,1 g 3,4-diacetoxi-fenilecetsavat szuszpendálunk, majd 60 ml tionil-kloridot adunk hozzá, és az elegyet 70 °C hőmérsékleten tartjuk 1 órán keresztül. Miután az elegy szobahőmérsékletre lehűlt, 42,3 N-bróm-szukcinimidet, 105 ml szén-tetrakloridot és kis mennyiségű hidrogén-bromidot adunk hozzá, és az elegyet további 1 órán keresztül melegítjük. A kapott elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot szén-tetrakloridban újra feloldjuk. Miután az oldhatatlan anyagokat leszűrtük, a szűrletet 400 ml acetónban oldjuk, az oldat pH-ját 4,0-re állítjuk be telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat segítségével jéghűtés közben. A kapott oldatot kloroformmal extraháljuk, a kloroformos fázist vizes sóoldattal mossuk, majd vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. A szárított oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, így 61,4 g cím szerinti vegyületet kapunk. NMR (CDC13, δ): 9,0 (IH, brs), 7,5-7,1 (3H, m), 5,3 (IH, s), 2,3 (6H,s)
2. lépés
2-bróm-(3,4-diacetoxi-fenil)-ecetsav-difenil-metil-észter előállítása
Az 1. lépésben kapott tennék 61,4 g-ját 500 ml ace12
HU 206 217 Β tonban oldjuk, majd difenil-diazometánt adunk hozzá, és az oldatot szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. A kapott oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, így a cím szerinti vegyület 48,4 g-ját kapjuk.
IR (KBr, cm-'): 1722, 1756, 1752, 1505, 1371, 1259,
1212, 1113,701
NMR (CDC13, 6): 7,4-7,1 (13H, m), 6,9 (IH, s), 5,4 (IH,s),2,3 (6H,s)
3. lépés
2-N-ftaloiloxi-(3,4-diacetoxifenil-ecetsav-difenil-metil-észter előállítása
15,9 g N-hidroxi-ftálimidet 300 ml acetonitrilben oldunk, majd 13,6 ml trietil-amint adunk hozzá jéghűtés közben, valamint a 2. lépésben kapott termék 48,4 g-jának 200 ml acetonitrillel készült oldatát. Az elegyet jéghűtés közben 1,5 órán keresztül keverjük. A kapott oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, és etil-acetátban újra feloldjuk a maradékot. Az oldatot vízzel, 1 n citromsavoldattal, majd vizes sóoldattal mossuk. A mosott oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, így a cím szerinti vegyület 15,3 g-ját kapjuk.
IR (KBr, cm-'): 1772, 1735, 1506, 1371, 1260, 1209,
1186,1114,700
NMR (CDC13, δ): 7,7 (4H, s), 8,0-7,1 (13H, m), 6,9 (IH, s), 2,3 (6H,s)
4. lépés
2-aminooxi-(3,4-diacetoxifenil)-ecetsav-difenil-metilészter előállítása
A 3. lépésben kapott tennék 15,3 g-ját 200 ml diklór-metánban oldjuk, majd lassan 1,34 ml metil-hidrazint adunk hozzá -60 °C hőmérsékleten, majd az elegyet addig állni hagyjuk, amíg a hőmérséklet a szobahőmérsékletet el nem éri. 2 órás kevertetés után 0,07 ml metil-hidrazint adunk az oldathoz, majd ezután további 30 percig keverjük. Az oldhatatlan anyagokat leszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítva 8,7 g cím szerinti vegyületet kapunk.
IR (KBr, cm1): 1772, 1752, 1506, 1371, 1256, 1210,
1180,1113,702
NMR (CDC13, δ): 7,7-7,0 (13H, m), 6,9 (IH, s), 5,2 (lH,s), 2,27 (3H,s), 2,26 (3H,s)
5. lépés
2-(2-trifenil-metilamino-4-tiazolil)-2-[Z-[difenil-metoxi-karbonil-(3,4-diacetoxi-fenil)-metil]-oxiimino]ecetsav előállítása
7,62 g (2-trifenil-metilamino-4-tiazolil)-glioxilsavat 400 ml metanolban oldunk, majd a 4. lépésben kapott termék 8,7 g-jának 150 ml metanollal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 1,5 órán keresztül, csökkentett nyomáson bepároljuk, így a cím szerinti vegyület 16,0 g-ját kapjuk nyerstermék formájában.
IR (KBr, cm’1): 1772,1256, 1209,1180,754,701
NMR (DMSO-d6, δ): 8,9 (IH, s), 7,8-7,2 (28H, m),
6,9 (IH, s), 6,8 (IH, s), 5,9 (IH, s), 2,3 (6H, s)
6. lépés (6R,7R)-7-[2-(2-trifenilmetilamino-4-tiazolil)-2-[Z[difenil-metiloxi-karbonil-(3,4-diacetoxi-fenil)-metil]oxiimino]-acetamido]-3-[(2-difenil-metiloxi-karbonil5-metil-s-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)-tiometil-8-oxo5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-difenilmetil-észter előállítása
Az 5. lépésben kapott nyerstermék 5,6 g-ját, és 5,0 g (6R,7R)-7-amino-3-[(2-difenil-metiloxi-karbonil-5-metil-s-triazolo[l ,5-a]pirimidin-7-il)-tiometil-8-oxo-5-tial-azabiciklo[4.2.0jokt-2-én-2-karbonsav-difenil-metilésztert 170 ml diklór-metánban oldunk, majd jéghűtés közben 1,4 g diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 5 órán keresztül. Miután az oldhatatlan anyagokat leszűrtük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, és az oldhatatlan anyagokat leszűrjük. A szűrletet vizes sóoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A szárított oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, így 0,73 g (kevésbé poláris formájú) és 1,39 g (polárisabb formájú) cím szerinti vegyületet kapunk.
Kevésbé poláris forma:
IR (KBr, cm1): 1780, 1742, 1737, 1507, 1249, 1205,
1182,700
NMR (DMSO-d6, δ): 9,7 (IH, d, J = 8 Hz), 8,9 (IH, brs), 7,5-7,1 (50H, m), 6,9 (IH, s), 6,82 (IH, s),6,78 (IH, s), 5,9 (IH, s), 5,8 (IH, dd, J = 4, 8 Hz), 5,2 (IH, d, J = 4 Hz), 4,3 (2H, brs), 3,6 (2H, ABq), 2,6 (3H, s), 2,2 (6H, s)
Polárisabb forma
ÍR (KBr, cm-1): 1780, 1742, 1596, 1507, 1450, 1372, 1205, 1182, 700
NMR (DMSO-d6, d): 9,7 (IH, d, J = 9 Hz), 8,9 (IH, s), 7,4-7,2 (50H, m), 7,0 (IH, s), 6,82 (IH, s), 6,76 (IH, s), 5,9 (IH, s), 5,9 (IH, dd, J = 4, 9 Hz), 5,2 (IH, d, J = 4 Hz), 4,3 (2H, brs), 3,7 (2H, ABq), 2,6 (3H, s), 2,20 (6H, s)
7. lépés (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[Z-[(S)-karboxi(3,4-diacetoxi-fenil)-metil]-oxiimino]-acetamido]-3[(2-karboxi-5-metil-s-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)tiometil-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav előállítása
A 6. lépésben kapott kevésbé poláris tennék 0,73 g-ját ml diklór-etánban oldjuk, majd 0,4 ml anizolt és 0,8 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá jéghűtés közben, majd a kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük 3 órán keresztül. Ezután 0,6 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá, és az elegyet további 30 percig keverjük. Miután az oldószert dekantálással eltávolítottuk, a maradékot diklóretánnal mossuk, majd éterből kristályosítjuk, így a cím szerinti vegyület diklór-ecetsav sóját kapjuk (0,3 g).
IR (KBr, cm-’): 1773, 1735, 1684, 1637, 1598, 1509,
1373, 1206,1186
HU 206 217 Β
NMR (DMSO-d6, δ): 9,6 (IH, d, J = 8 Hz), 7,6-7,2 (4H, m), 6,8 (IH, s), 5,8 (IH, dd, J = 4, 8 Hz), 5,6 (IH, s), 5,2 (IH, d, J = 4 Hz), 4,4 (2H, brs), 3,72 (IH, d, J = 22 Hz), 3,48 (IH, d, 22 Hz), 2,6 (3H, s),
2.2 (6H, s) [a]25-2,9 ° (c = 1,0 metanol: aceton =1:1)
9. példa (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[Z-[(S)-karboxi(3,4-dihidroxi-fenil)-metil]-oxiimino]-acetamido]-3[(2-karboxi-5-metil-s-triazolo[ 1,5-a]pirimidin-7-il)-tiometil-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo(4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav (9. vegyület) előállítása
A 8, példa 7, lépésében kapott tennék 0,27 g-ját 11 ml vízben szuszpendáljuk, és az elegy pH-ját 8,0-ra állítjuk be nátrium-hidrogén-karbonát segítségével. Miután az elegyet szobahőmérsékleten 6 órán keresztül kevertük, a kapott oldatot Diaion HP 10 oszlopra viszszük fel. A kívánt frakciókat vízzel eluáljuk, összegyűjtjük, liofilizáljuk, így a cím szerinti vegyület nátrium-sójának 0,14 g-ját nyerjük.
IR (KBr, cm-1): 1763. 1599. 1514, 1474, 1404, 1360,
1314
NMR (D2O, δ): 7,2 (IH, s). 7.0-6,8 (4H, m), 5,7 (IH, d, J = 5 Hz), 5,4 (IH. s). 5,0 (IH, d. J = 5 Hz). 4,3 (2H, ABq), 3,4 (2H. ABq). 2,6 (3H, s), [a]25 + 27,4 ° (c = 1.0. víz)
10. példa (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[Z-[(R)-karboxi(3,4-dihidroxi-fenil)-metil]-oxiimino]-acetamido]-3[(2-karboxi-5-metil-s-triazolo[ 1,5-a]pirimidin-7-il)-tiometil-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav (10. vegyület) előállítása
1. lépés (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazoliI)-2-[Z-[(R)-karboxi(3,4-diacetoxi-fenil)-metil]-oxiimino]-acetamido]-3[(2-karboxi-5-metil-s-triazolo[ 1,5-a]pirimidi n-7- il)-t iometil-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav előállítása
A 8. példa 6. lépésében kapott kevésbé poláris termék 1,3 g-ját 6 ml diklór-etánban oldjuk, majd jéghűtés közben 0,8 ml anizolt és 1,6 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá, és a kapott oldatot szobahőmérsékleten keverjük 4 órán keresztül. Miután 6 ml diklór-etánt adtunk az elegyhez, az oldószert dekantálással eltávolítjuk. A maradékot diklór-etánnal mossuk, éterből kristályosítjuk, így a cím szerinti vegyület trifluor-ecetsavsójának 0,78 g-ját kapjuk.
IR (KBr, cm-1): 1773, 1735, 1683, 1636, 1598, 1509,
1373, 1205, 1185
NMR (DMSO-d6, δ): 9,7 (IH, d, J = 9 Hz), 7,4-7,2 (4H, m), 6,8 (IH, s), 5,8 (IH. dd, J = 4, 9 Hz), 5,6 (1H, s),
5.2 (IH, d, J = 4 Hz), 45 (2H, brs), 3,79 (IH, d, J =
Hz), 3,60 (IH, d, J = 17 Hz), 2,6 (3H, s), 2,3 (6H, s) [a]25 = -17,4 ° (c = 1,0, metanol: aceton =1:1)
2, lépés (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[Z-[(R)-karböxi14 : y (3,4-dihidroxi-fenil)-metil]-oxiimino]-acetamido]-3[(2-karboxi-5-metil-s-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)-tiometil-8-oxo-5-tia-1 -azabicikío[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav előállítása
Az 1. lépésben kapott termék 0,5 g-ját 20 ml vízben szuszpendáljuk, majd a szuszpenzió pH-ját nátriumhidrogén-karbonát segítségével 7,6-8,0-ra állítjuk be. Miután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 órán keresztül kevertük, a kapott oldatot Diaion HP 10 oszlopra vittük fel. A kívánt frakciókat vízzel eluáljuk, összegyűjtjük, liofilizáljuk, így a cím szerinti vegyület nátrium-sójának 0,2 g-ját kapjuk.
IR (KBr, cm-1): 176.3, 1601,' 1516, 1474, 1404, 1358,
1314
NMR (D2O, δ): 7,2 (IH, s), 7,0-6,9 (4H, m), 5,6 (IH, d, J = 5 Hz), 5,4 (IH, s), 5,0 (IH, d, J = 5 Hz), 4,4 (2H, ABq), 3,4 (2H, ABq), 2,6 (3H, s) [a]25 =+21,8 ° (c = 1,0, víz)
II. példa (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[Z-[karboxi-(3,4dihidroxi-fenil)-metil-oxiimino]-acetamido]-3-[(2-karboxi-5-metil-s-triazolo[ 1,5-a]pirimidin-7-il)-tiometil8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav előállítása
/. lépés
2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[Z-[difenil-metiloxi-karbonil(3,4-diacetoxi-fenil)-metil]-oxiiinino]-ecetsav előállítása
A 8. példa 4. lépésében kapott termék 5,3 g-ját 18 ml dimetil-formamidban okijuk, majd jéghfltés közben 2,03 g (2-aminotiazol-4-il)-glioxilsavat adunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük egy éjszakán keresztül. A kapott oldatot 100 ml jeges vízbe Öntjük, és az elegy pH-ját 2-re állítjuk be 1 n sósav segítségével, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vizes sóoldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. A szárított oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot éterből kristályosítjuk, így 6,30 g cím szerinti vegyületet kapunk. NMR (DMSO-d6, δ): 7,5-7,2 (15H, in), 6,85 (IH, s),
6,83 (1 H,s). 5,9 (lH,s), 2,3 (6H,s)
2. lépés (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazoIil)-2-[Z-[difenil-metiloxi-karbonil-(3,4-diacetoxi-fenil)-metil]-oxiimino]acetamido]-3-[(2-difenil-metiloxi-karbonil-5-metil-striazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)-tiometil-8-oxo-5-tia-lazabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-difenil-metilészter előállítása
Az 1. lépésben kapott tennék 3,0 g-ját és 3,75 g (6R,7R)-7-amino-3-[(2-difenil-metiloxi-karbonil-5metil-s-triazo!o[ 1,5-a]pirimidin-7-il)-tiometil-8-oxo-5tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-difenilmetil-észtert 100 ml diklór-metánban oldunk, majd jéghűtés közben 1,54 g diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük. Miután az oldhatatlan anyagokat leszűrtük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot
HU 206217 Β szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, így
4,8 g cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR (DMSO-d6, δ): 9,9 és 9,8 (1H, d, 1 = 8 Hz),
7.4- 6,8 (38H, m), 5,9 (1H, m), 5,9 (1H, s), 5,3 és 5,2 (1H, d, J - 5 Hz), 4,3 (2H, brs), 3,6 (2H, ABq), 2,6 (3H, s), 2,3 (3H, s),2,2(3H, s)
3. lépés (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[Z-[karboxi-(3,4diacetoxi-fenil)-metil]-oxiimino]-acetamido]-3-[(2karboxi-5-metil-s-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)-tiometil-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav előállítása
A 2. lépésben kapott termék 0,87 g-ját 1,6 ml diklóretánban oldjuk, majd 0,8 ml anizolt és 2,4 ml trifluorecetsavat adunk hozzá jéghűtés közben. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, majd az oldószert dekantálással eltávolítjuk. A maradékot diklór-etánnal mossuk, éterből kristályosítjuk, így a cím szerinti vegyület trifluor-ecetsav-sójának 0,6 g-ját kapjuk.
NMR (DMSO-d6, δ): 9,8 és 9,6 (1H, d, J = 8Hz),
7.4- 6,9 (4H, m), 6,83 és 6,79 (1H, s), 5,8 (1H, m),
5,6 (1H, s), 5,2 (1H, m), 4,4 (2H, brs), 3,7 (2H,
ABq), 2,6 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,24 (3H, s)
4. lépés (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z-[karboxi-(3,4dihidroxi-fenil)-metil]-oxiimino]-acetamido]-3-[(2karboxi-5-metil-s-triazolo[1.5-a]pirimidin-7-il)-tiometil-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav előállítása
A 3. lépésben kapott termék 0,25 g-ját 10 ml vízben szuszpendáljuk, majd az elegy pH-ját 8,0-ra állítjuk be nátrium-hidrogénkarbonát segítségével. Miután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 órán keresztül kevertük, a kapott oldatot Diaion HP 10 oszlopra visszük fel. A vízzel eluált kivált frakciókat összegyűjtjük, liofilizáljuk, így a cím szerinti vegyület nátrium-sójának 0,14 g-ját kapjuk.
NMR (D2O, δ): 7,2-6,9 (5H, m), 5,7 (1H, m), 5,4 (1H, s), 5,0 (1H, m), 4,3 (2H, ABq), 3,4 (2H, ABq), 2,6 (3H,s)
72. példa (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[Z-[l-karboxi-1(3,4-dihidroxi-fenil)-etil]-oxiimino]-acetamido]-3-[(2karboxi-5-metil-s-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)-tiometil-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav (11. vegyület) előállítása
7. lépés a-bróm-a-metil-3,4-diacetoxi-fenil-ecetsav-difenilmetil-észter előállítása ml szén-tetrakloridban 10,0 g a-metil-3,4-diacetoxi-fenecetsavat szuszpendálunk, majd ehhez 12 ml tionil-kloridot és kis mennyiségű dimetil-formamidot adunk. Az elegyet 70 °C hőmérsékleten keverjük 30 percig, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot 20 ml szén-tetrakloridban oldjuk fel. Ezután 5 ml tionil-kloridot, 7,22 g N-brómszukcinimidet és 0,1 ml hidrogén-bromidot adunk az oldathoz, és az elegyet 80 °C hőmérsékleten 1,5 órán keresztül keverjük. Miután az oldhatatlan anyagokat leszűrtük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 60 ml acetonban oldjuk fel, és az oldat pH-ját 5-re állítjuk be telített nátrium-hidrogénkarbonát oldat segítségével jéghűtés közben, majd 1 n sósav oldat segítségével. A megsavanyított elegyet 400 ml etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vizes sóoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A szárított oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 60 ml acetonban oldjuk fel, és 7,0 g difenil-diazometánt adunk hozzá. Az oldatot egy éjszakán keresztül keverjük, és a kapott oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, így 4,1 g cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR (CDClj, δ): 7,4-7,0 (13H, m), 6,9 (1H, s), 2,28 (6H, s), 2,27 (3H, s)
2. lépés a-metil-a-ftaloiloxi-3,4-diacetoxi-fenil-ecetsavdifenil-metil-észter előállítása
Az 1. lépésben kapott termék 4,1 g-jához 1,31 g N-hidroxi-ftálimidet adunk jéghűtés közben, majd vízmentes kálium-karbonátot 10 perc alatt. Miután a reakcióelegyet 1,5 órán keresztül kevertük szobahőmérsékleten, a kapott oldatot 100 ml 1 n citromsav oldatba öntjük, és 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot háromszor vizes sóoldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Miután csökkentett nyomáson bepároltuk, a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, így 1,3 g cím szerinti vegyületet kapunk.
IR (KBr, cm-'): 1773, 1741, 1736, 1372, 1263, 1208,
1191,1170,1119,702
NMR (CDClj, δ): 7,8 (4H, m), 7,4-7,2 (13H, m), 6,9 (1H, s), 2,28 (3H, s), 2,27 (3H, s), 1,9 (3H, s)
3. lépés a-aininooxi-a-metil-3,4-diacetoxi-fenilecetsav-difenil-metil-észter előállítása
A 2. lépésben kapott termék 1,3 g-ját vízmentes diklór-metánban (20 ml) oldjuk, majd 0,2 g metil-hidrazint adunk hozzá -70 °C hőmérsékleten nitrogén áramban. Az oldatot -70 °C hőmérsékleten 10 percig keverjük, majd 0 °C-on 40 percig keverjük. Miután az oldhatatlan anyagokat leszűrtük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároltuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítva 0,6 g cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR (CDC13, δ): 7,3-7,0 (13H, m), 6,9 (1H, s), 2,28 (3H,s), 2,26 (3H,s), 1,9 (3H, s)
4. lépés
2-(2-trifenil-metilamino-4-tiazolil)-2-[Z-[l-difenil-metiloxi-karboniI-l-(3,4-diacetoxi-fenil)-etil]-oxiimino]ecetsav előállítása
0,49 g (2-trifenil-metilamino-4-tiazolil)-glioxilsavat
HU 206 217 Β ml metanolban oldunk, majd a 3. lépésben kapott termék 0,61 g-jának és 10 ml metanolnak oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán keresztül keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, így 0,8 g cím szerinti vegyületet kapunk.
ÍR (KBr, cnr1). 1773, 1751, 1743, 1262, 1209, 1168, 1115, 701
NMR (DMSO-d6, δ): 8,8 (IH, s), 7,3-7,1 (28H, m),
6,8 (1H, s), 6,7 (IH, s), 2,3 (6H, s), 1,9 (3H, s)
5. lépés (6R,7R)-7-[2-(2-trifenilmetilamino-4-tiazolil)-2-[Z-[ldífenil-metiloxi-karbonil-I -(3,4-diacetoxi-fenil)-etil]oxiimino]-acetamido]-3-[(2-difenil-metiloxi-karboniI5-metil-s-triazolo[ 1,5-a]pirimidin-7-iI)-tiomeli!-8-oxo5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-difenilmetil-észter előállítása
A 4. lépésben kapott termék 0,8 g-ját és 0,7 g (6R,7R)-7-amino-3-[(2-difenil-metiloxi-karbonil-5metil-s-triazolo[l ,5-a]pirimidin-7-iI)-tiometiI-8-oxo-5tia-I-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-difenilmetil-észtert 30 ml diklór-metánban oldunk, 0,19 g diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá, és az elegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Miután az oldhatatlan anyagokat leszűrtük, a szűrletel csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítva 0,6 g cím szerinti vegyületet kapunk.
IR (KBr, cm'1): 1791, 1774, 1741, 1736, 1507. 1207,
1171,700
NMR (DMSO-d6, δ): 9,9 és 9.7 (IH, d, J = 8 Hz), 8,9 (IH, s), 7,5-6,8 (53H, m), 5,9-5,7 (IH, m), 5,2 (1H, d, J = 5 Hz), 4,3 (2H, brs), 3,7 (2H, ABq), 2,6 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,19 (3H, s), 1,9 (3H, s)
6. lépés (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[Z-[l-karboxi-l(3,4-diacetoxi-fenil)-etil]-oxiimino]-acetamido]-3-[(2karboxi-5-metiI-s-triazoIo[l,5-a]pirimidin-7-il)-tiomet il-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav előállítása
Az 5. lépésben kapott termék 0,6 g-ját 1 ml diklóretánban oldjuk, majd 0,5 ml anizolt és 1 ml trifluorecetsavat adunk hozzá jéghűtés közben, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. Ezután 1 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán keresztül keverjük. Miután 20 ml diklór-etánt adtunk a kapott oldathoz, az oldószert dekantálással eltávolítjuk, a maradékot éterből kristályosítjuk, így a cím szerinti vegyület trifluor-ecetsav-sójának 0,31 g-ját kapjuk.
IR (KBr, cm1): 1772, 1735, 1683, 1636, 1597, 1509,
1263, 1232, 1203, 1172
NMR (DMSO-d6, δ): 9,8-9,7 (IH, m), 7,4-7,0 (4H, m), 6,78 és 6,74 (IH, s), 5,8-5,7 (IH, m), 5,3-5,2 (IH, m), 4,4 (2H, brs), 3,7-3,6 (2H, m), 2,6 (3H, s),
2,2 (6H, s), 1,8 (311, brs)
7. lépés (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[Z-[l-karboxi-l(3,4-dihidroxi-fenil)-etiI]-oxiimino]-acetamido]-3-[(2karboxi-5-metiI-s-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)-tiometil-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav előállítása
A 6. lépésben kapott termék 0,28 g-ját II ml vízben szuszpendáljuk, és az elegy pH-ját 8,5-re állítjuk nátrium-hidrogén-karbonát segítségével. Az elegyet szobahőmérsékleten 5,5 órán keresztül keverjük, majd a kapott oldatot Diaion HP 10 oszlopra visszük fel. A kivált frakciókat összegyűjtjük, liofilizáljuk, így a cím szerinti vegyület nátrium-sójának 0,094 g-ját kapjuk.
IR (KBr, cnr'): 1772, 1596, 1509, 1404, 1395, 1389,
1355, 1311
NMR (D2O, δ): 7,2-6,8 (5H, ni), 5,8-5,7 (IH, m),
5.2-5,1 (IH, ni), 4,5 (2H, ABq), 3,5 (2H, ABq), 2,6 (3H,s). 1,8 (3H, s)
13. példa (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[Z-[karboxi(3,4,5-trihidroxi-fenil)-metil]-oxiimino]-acetarnido]-3[(2-karboxi-5-metil-s-triazolo[ 1,5-a]pirimidin-7-il)-tiometil-8-oxo-5-tia-l-azabieiklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav (12. vegyület) előállítása
/. lépés a-bróni-3.4,5-triacetoxi-fenil-ccetsav-difenil-mctilészter előállítása ml szén-tetrakloridban 3.4,5-triacetoxi-fenilecetsavat (34,5 g) szuszpendálunk, majd 32,5 ml tionilkloridot és 0,2 ml dimetil-formamidot adunk hozzá, és az elegyet 60 °C hőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Ezután 23,7 g N-bróm-szukcinimidet, 60 ml szén-tetrakloridot és kis mennyiségű hidrogén-bromidot adunk hozzá, és az elegyet 60 °C hőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. Az oldhatatlan anyagokat ezután leszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 200 ml acetonban oldjuk fel, és az oldat pH-ját 5,0-re állítjuk be telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat segítségével, majd a pH-t 1-re állítjuk be 1 n sósav oldat segítségével jéghűtés közben. A megsavanyított elegyhez vizet adunk, etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vizes sóoldattal mossuk. Ezután vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 200 ml acetonban oldjuk fel, és 20,5 g difenil-diazometánt adunk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiásan tisztítva 30 g cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR (DMSO-dj, δ): 7,5-7,3 (12H, m), 6,9 (IH, s),
6,2 (ÍH, s), 2,3 (9H, s)
2. lépés a-N-ftaloiIoxi-3,4,5-triacetoxi-fenilecetsav-dÍfenilmetil-észter előállítása
8,8 g N-hidroxi-ftálimidet 180 ml acetonitrilben oldunk, majd 7,5 ml trietil-amint, ezután 120 ml aceto1
HU 206 217 Β nitrilben oldott 30 g 1. lépésben kapott terméket adunk hozzá, és az elegyet jéghűtés közben 15 percig keverjük. Ezután 1,5 liter etil-acetátot adunk hozzá, a kapott oldatot 600 ml 1 n vizes, jéggel hűtött citromsav oldattal, majd vizes sóoldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A szárított oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. így a cím szerinti termék 10 g-ját kapjuk.
IR (KBr, cm-’): 1782, 1735, 1372, 1208, 1187, 1054,
700
NMR (DMSO-d6, δ): 7,7 (4H, s), 6,9 (IH, s), 6,2 (IH, s), 2,32 (3H,s), 2,29 (6H,s)
3. lépés a-aminooxi-3,4,5-triacetoxi-fenilecetsav-difenil-metilészter előállítása
A 2. lépésben kapott tennék 10 g-ját 120 ml diklórmetánban oldjuk, majd lassan 0,83 ml metil-hidrazint adunk hozzá -60 °C hőmérsékleten, majd az elegyet 0 °C hőmérsékleten 40 percig keverjük. Az oldhatatlan anyagokat leszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, így 2,2 g cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR (CDC13, Ő): 7,3-7,1 (12H, m), 6,9 (IH, s), 5,2 (IH, s), 2,27 (3H, s), 2,23 (6H,s)
4. lépés
2-(2-trifenil-metilamino-4-tiazolil)-2-[Z-[difenil-metoxi-karbonil-(3,4,5-triacetoxi-fenil)-metil]-oxiimino]ecetsav előállítása
1,7 g (2-trifenil-metilamino-tiazol-4-iI)-glioxiIsavat 100 ml metanolban oldunk, majd a 3. lépésben kapott termék 2,2 g-jának 40 ml metanollal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az oldatot szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, majd a kapott oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, így 2,2 g cím szerinti vegyűletet kapunk.
IR (KBr, cm1): 1780, 1752, 1496, 1370, 1206, 1186,
1053,701
NMR (DMSO-d6, δ): 8,9 (IH, s), 7,3-7,2 (27H, m),
6,86 (IH, s), 6,83 (IH, s), 5,9 (IH, s), 2,30 (3H, s),
2,28 (6H, s)
5. lépés (6R,7R)-7-[2-(2-trifenilmetilamino-4-tiazolil)-2-[Z[difenil-metoxi-karbonil-(3,4,5-triacetoxi-fenil)-metil]oxiimino]-acetamido]-3-[(2-difenil-metiloxi-karbonil5-metil-s-triazolo[ 1,5-a]pirimidin-7-il)-tÍometil-8-oxo5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-difenilmetil-észter előállítása
A 4. lépésben kapott termék 2,2 g-ját és 1,84 g (6R,7R)-7-amino-3-[(2-difenil-metiloxi-karbonil-5metil-s-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)-tiometil-8-oxo-5tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-difenilmetil-észtert 65 ml diklór-metánban oldunk, majd jéghűtés közben 0,59 g diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá, és az elegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk fel, és az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük. A szűrletet ezután vizes sóoldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A szárított oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, így 0,86 g (kevésbé poláris formájú) és 0,94 g (polárisabb formájú) cím szerinti vegyűletet kapunk.
(S)-izomer
IR (KBr, cm-'): 1782, 1742, 1521, 1508, 1498, 1371,
1185.1054.700
NMR (DMSO-d6, δ): 9,6 (IH, d, J = 9 Hz), 8,7 (IH, s),
7,5-7,2 (49H, m), 6,9 (IH, s), 6,83 (IH, s), 6,80 (IH, s), 5,9 (IH, s), 5,8 (IH, dd, J = 5 Hz, 9 Hz) 5,2 (IH, d, J = 5 Hz), 4,3 (2H, brs), 3,6 (2H, ABq), 2,6 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,18 (6H, s) (R)-izomer
IR (KBr, cm-'): 1782, 1742, 1596, 1498, 1450, 1371,
744.700
NMR (DMS0-d6, δ): 9,8 (IH, d, J = 7 Hz), 8,9 (IH, s),
7,5-7,2 (49H, m), 6,9 (IH, s), 6,82 (IH, s), 6,76 (IH, s), 5,9 (IH, s), 5,8 (IH, dd, J = 5 Hz, 7 Hz), 5,2 (IH, d, J = 5 Hz), 4,3 (2H, brs), 3,6 (2H, ABq), 2,6 (3H, s), 2,3 (3H, s), 2,2 (6H, s)
6. lépés (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[Z-[(S)-karboxi(3,4,5-triacetoxi-fenil)-metil]-oxiimino]-acetamido]-3[(2-karboxi-5-metil-s-triazolo[ 1,5-a] pirimidin-7-il)tiometil-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav előállítása
Az 5. lépésben kapott, kevésbé poláris formájú termék 0,8 g-ját 7 ml diklór-etánban oldjuk, majd jéghűtés közben 0,36 ml anizolt és 0,73 ml trifluorecetsavat adunk hozzá. Ezután a kapott oldatot szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. Az oldószert dekantálással távolítjuk el, a maradékot 5 ml diklór-etánnal mossuk, éterből kristályosítjuk, így 0,45 g cím szerinti vegyűletet kapunk trifluor-ecetsavas só formájában.
IR (KBr, cm-'): 1774,1676,1630,1597,1509,1193 NMR (DMSO-d6, δ): 9,5 (IH, d, J = 9 Hz), 7,4 (IH, s),
7,3 (2H, s), 6,8 (IH, s), 5,8 (IH, dds, J = 5, 9 Hz),
5,6 (IH, s), 5,2 (IH, d, J = 5 Hz), 4,4 (2H, brs), 3,7 (2H, ABq), 2,6 (3H, s), 2,3 (9H, s)
7. lépés
A 13. példa 6. lépésében kapott termék (R)-izomerjének előállítása.
Az 5. lépésben kapott, polárisabb terméket a 6. lépés szerinti módon kezeltük, így 0,25 g cím szerinti vegyületet kapunk.
IR (KBr, cm-'): 1774, 1676, 1636, 1625, 1597,1374,
1194
NMR (DMSO-d6,δ): 9,8 (IH, d, J = 7 Hz), 7,4 (IH, s),
7,3 (2H, s), 6,8 (1H, s), 5,8 (IH, dd, J = 5,7 Hz), 5,6 (IH, s), 5,2 (IH, d, J = 5 Hz), 4,4 (2H, brs), 3,7 (2H,
ABq), 2,6 (3H, s), 2,3 (9H, s)
HU 206 217 Β
8. lépés (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[Z-[(S)-karboxi(3,4,5-trihidroxi-fenil)-metil]-oxiimino]-acetamido]-3[(2-karboxi-5-metiI-s-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)-tiometil-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav előállítása
A 6. lépésben kapott termék 0,43 g-ját 12 ml vízzel szuszpendáljuk, majd az elegy pH-ját 8,0-ra állítjuk be nátrium-hidrogén-karbonát segítségével nitrogén áram alatt. Miután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán keresztül kevertük, a kapott oldatot Diaion HP 10 oszlopra visszük fel. A kívánt frakciókat vízzel eluáljuk, összegyűjtjük, liofilizáljuk, így a cím szerinti vegyület nátrium-sójának 0,15 g-ját kapjuk.
IR (KBr, cm’1): 1772, 1597, 1513, 1402, 1318 NMR (D2O, δ): 7,2 (IH, s), 7,0 (IH, s), 6,6 (2H, s), 5,6 (IH, d,J = 5Hz), 5,3 (IH, s), 5,0 (IH, d, J = 5 Hz),
4.3 (2H, ABq), 3,4 (2H, ABq), 2,6 (3H, s)
9. lépés
A 8. lépésben kapott termék (R)-izomerjének előállítása
A 7. lépésben kapott, kevésbé poláris tennéket a 8. lépés szerinti eljárással kezeltük, így a cím szerinti vegyület nátrium-sóját kaptuk (0,1 g).
IR (KBr, cnr1): 1773, 1596. 1517, 131!
NMR (D2O, δ): 7,2 (IH, s), 7,0 (IH, s), 6,6 (2H, s), 5,6 (IH, d, J = 4 Hz), 5,3 (1H, s), 5,0 (IH, d, J = 4 Hz),
4.4 (2H, ABq), 3,3 (2H, ABq), 2,6 (3H, s)
14. példa (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazoliI)-2-[Z-[karboxi-(3,4dihidroxi-fenil)-metil]-oxiimino]-acetamido]-3-[(8karboxi-tetrazolo[I,5-b]piridazin-6-il)-tiometil-8-oxo5-tia-]-azabicikIo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav (13. vegyület) előállítása
/. lépés (6R,7R)-7-[2-(2-trifenilmetilamino-4-tiazolil)-2-[Z[difenil-metiloxi-karbonil-(3,4-diacetoxi-fenil)-metil]oxiimino]-acetamido]-3-[(8-difenil-metiloxi-karboniltetrazolofl ,5-b]piridazin-6-iI)-tiometil-8-oxo-5-tia-1 azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-difeniI-metilészter előállítása
A 8. példa 5. lépésében kapott termék 1,0 g-ját és 0,90 g (6R,7R)-7-amino-3-[(8-difenil-metiloxi-karbonil-tetrazolo[l,5-b]piridazin-6-il)-tiometil-8-oxo-5-tial-azabiciklo[4.2,0]okt-2-én-2-karbonsav-difeniI-metilésztert 50 ml diklór-metánban oldunk, majd jéghűtés közben 0,24 g diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá. Az elegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldhatatlan anyagokat leszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot acetonban újra feloldjuk, és az oldhatatlan anyagokat leszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, így 0,75 g cím szerinti vegyületet kapunk.
IR (KBr, cm1): 1774, 1734, 1363, 1297, 1225, 1083,
700
NMR (CDCIj, δ): 8,1-6,7 (55H, m), 6,1 és 6,0 (IH, s),
5,9 (IH, m), 4,9 (IH, m), 4,7 (2H, ABq), 3,2 (2H, ABq), 2,3 (6H, s)
2. lépés (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[Z-[karboxi-(3,4diacetoxi-fenil)-metil]-oxiimino]-acetamido]-3-[(8karboxi-tetrazolo[l,5-b]piridazin-6-il)-tiometil-8-oxo5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0)okt-2-én-2-karbonsav előállítása
Az 1. lépésben kapott termék 0,75 g-ját 3 ml diklóretánban oldjuk, majd jéghűtés közben 0,5 ml anizolt és 3 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 3,5 órán keresztül keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 15 ml diklór-etánban oldjuk, és az oldószert dekantálással eltávolítjuk. A maradékot 20 ml diklór-etánnal mossuk, éterből átkristályosíljuk, így 0,27 g cím szerinti vegyületet kapunk trifluor-ecetsav sója formájában.
IR (KBr, cm-'): 1773, 1676, 1638, 1374, 1208 NMR (DMSO-d6, δ): 9,7 (IH, m), 8,1 (IH, s), 7,4-7,0 (3H, m), 6,81 és 6,76 (1H, s), 5,8 (IH, m), 5,6 (IH, s), 5,1 (IH, m), 4,3 (2H, ABq), 3,6 (2H, ABq), 2,3 (6H, s)
3. lépés (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazoIiI)-2-[Z-[karboxí-(3,4dihidroxi-fenil)-metil]-oxiimino]-acetamido]-3-[(8karboxi-tetrazolo[I,5-b]piridazin-6-il)-tiometil-8-oxo5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav előállítása
A 2. lépésben kapott lennék 0,25 g-ját 6 ml vízben szuszpendáljuk, és az elegy pH-ját 8,5-re állítjuk be nátrium-hidrogén-karbonát segítségével. Az elegyet nitrogén áramban 5 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd a kapott oldatot Diaion HP 10 oszlopra visszük fel. A kívánt frakciókat vízzel eluáljuk, összegyűjtjük, liofilizáljuk, így 0,15 g cím szerinti vegyületet kapunk nátrium-sója formájában.
IR (KBr, cm1): 1766, 1589, 1388
NMR (D2O, Ö): 7,8 (IH, s), 7,2-6,8 (4H, in), 5,7 (IH, m), 5,4 (1H, s), 5,0 (IH, m), 4,1 (2H, ABq). 3,4 (2H, ABq)
15. példa (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[Z-[karboxi-(3,4dihidroxi-fenil)-metil]-oxiimino]-acetamido]-3-(l-piridínium-metiI)-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én2-karboxilát (14. vegyület) előállítása
/. lépés (6R,7R)-7-[2-(2-trifenilmetilamino-4-tiazolil)-2-[Z[difenil-metiloxi-karbonil-(3,4-diacetoxi-fenil)-metil]oxiimino]-acetamido]-3-acetoxi-metil-8-oxo-5-tia-lazabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-difenil-metilészter előállítása
A 8. példa 5. lépésében kapott termék 3,0 g-ját és
1,58 g, (6R,7R)-7-amino-3-acetoxi-metil-8-oxo-5-tial-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-difenil-metilésztert 90 ml diklór-metánban oldunk, majd jéghűtés
HU 206 217 Β közben 0,74 g diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 4 órán keresztül, az oldhatatlan anyagokat leszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk fel, és az oldhatatlan anyagokat leszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva 2,42 g cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR (DMSO-d6, δ): 9,7 (IH, m), 8,9 (IH, s), 7,6-6,8 (41H, m), 5,9 (IH, s), 5,8 (IH, m), 5,2 (IH, m), 4,8 (2H, ABq), 3,6 (2H, ABq), 2,3 (3H, s), 2,2 (3H, s),
2,0 (3H, s)
2. lépés (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[Z-[karboxi-(3,4diacetoxi-fenil)-metiI]-oxiimino]-acetamido]-3-acetox i-metil-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2karbonsav előállítása
Az 1. lépésben kapott termék 2,4 g-ját 18 ml diklóretánban oldjuk, majd jéghűtés közben 1,21 ml anizolt és 2,42 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá. A kapott oldatot szobahőmérsékleten keverjük 5 órán keresztül, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk, így a cím szerinti vegyület 0,74 g-ját kapjuk trifluor-ecetsav-sója formájában.
IR (KBr, cm-'): 1773, 1684, 1637, 1219, 1213, 1210,
1184,1114
NMR (DMSO-d6, δ): 9,7 (IH, m), 7,4-6,8 (4H, m), 5,8 (IH, m), 5,6 (IH, s), 5,1 (IH, m), 4,8 (2H, ABq), 3,5 (2H, ABq), 2,3 (6H, s), 2,0 (3H, s)
3. lépés (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[Z-[karboxi-(3,4dihidroxi-fenil)-metil]-oxiimino]-acetamido]-3-(lpiridínium-metil)-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt2-én-2-karboxilát előállítása
A 2. lépésben kapott termék 0,25 g-ját és piridint adunk 0,76 g nátrium-jodid és 0,22 ml víz oldatához, majd a reakcióelegyet 50 °C hőmérsékleten 1,5 órán keresztül keverjük. Ezután 10 ml acetont adunk az oldathoz, és a kapott kristályokat leszűrjük. A kristályokat vízben oldjuk fel, majd az oldatot Diaion HP 10 oszlopra visszük fel. A kívánt frakciókat vízzel eluáljuk, összegyűjtjük, liofilizáljuk, így 0,05 g cím szerinti vegyületet kapunk.
IR (KBr, cm1): 1772,1624,1533,1397
NMR (D2O, δ): 9,0-8,0 (5H, m), 7,2-7,0 (4H, m),
5,7-5,1 (5H, m), 3,4(2H, ABq)
16. példa (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[Z-[(S)-karboxi(3,4-dihidroxi-fenil)-metil]-oxiimino)-acetamido]-3(piridínium-metil)-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt2-én-2-karboxiIát (15. vegyület) előállítása
I. lépés
2-N-ftaloiloxi-(3,4-diacetoxi-fenil)-ecetsav előállítása
A 8. példa 3. lépésében kapott tennék 102 g-ját 150 ml diklór-etánban szuszpendáljuk, majd jéghűtés közben 73 ml anizolt és 140 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá. A kapott elegyet 0 °C hőmérsékleten 1 órán keresztül, majd szobahőmérsékleten további 1 órán keresztül keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot éterrel és hexánnal mossuk, majd éterből kristályosítjuk, így 59,4 g cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR (DMSO-d6, δ): 7,8 (4H, s), 7,5-7,2 (3H, m), 5,8 (IH, s), 2,3 (6H, s)
2. lépés (S)-2-N-ftaloiloxi-(3,4-diacetoxi-fenil)-ecetsav előállítása
Az 1. lépésben kapott termék 61 g-ját 375 ml acetonban oldjuk, majd 275 ml acetonban oldott 18 g (R) -(+)-a-metil-benzilamint adunk hozzá egy adagban, majd a kapott oldatot 2,5 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kapott kristályokat leszűrjük, és kis mennyiségű acetonnal mossuk. Ezután a kristályokat vízben szuszpendáljuk, és a szuszpenzió pH-ját 1-re állítjuk be 1 n sósav oldat segítségével. A kapott oldatot kétszer etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel és vizes sóoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A szárított oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot éterből és hexánból kristályosítjuk, így a cím szerinti vegyület 12,7 g-ját kapjuk tejfehér kristályok formájában.
NMR (CDCl·,, δ): 7,9-7,6 (4H, m), 7,5-7,2 (3H, m),
5,9 (1H, s), 2,28 (3H, s), 2,27 (3H, s)
3. lépés (S) -2-N-ftaloiloxi-(3,4-diacetoxifenil)-ecetsav-difenilmetil-észter előállítása
A 2. lépésben kapott termék 22 g-ját 600 ml etil-acetátban oldjuk, majd jéghűtés közben 150 ml etil-acetátban oldott 27,9 g difenil-diazometánt adunk hozzá. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, majd a maradékot hexánnal mossuk, és szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. így a cím szerinti temiék 26,3 g-ját kapjuk színtelen kristályok formájában.
NMR (CDClj, δ): 7,8-7,6 (4H, m), 7,4-6,9 (14H, m),
6,0(lH,s), 2,3 (6H, s)
4. lépés (S)-2-aminooxi-(3,4-diacetoxi-fenil)-ecetsav-difenilmetil-észter előállítása
A 3. lépésben kapott termék 26,3 g-ját 370 ml diklór-metánban oldjuk, majd lassan 2,41 ml metilhidrazint adunk hozzá -30 °C hőmérsékleten. Az elegyet állni hagyjuk addig, amíg hőmérséklete a szobahőmérsékletet el nem érte, majd 3 órán keresztül keverjük. Az oldhatatlan anyagokat leszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, így 20 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga olaj formájában.
NMR (CDClj, δ): 7,3-6,9 (14H, m), 5,2 (IH, s), 2,3 (6H,s)
HU 206 217 Β
5. lépés
2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[Z-[(S)-difenil-metiloxi-karbonil-(3,4-diacetoxi-fenil)-metil]-oxiimino]-ecetsav előállítása
A 4. lépésben kapott tennék 20,3 g-ját 60 ml dimetil-formamidban oldjuk, majd 7,8 g 2-(2-amino-4-tiazolil)-glioxilsavat adunk hozzá jéghűtés közben. Az elegyet állni hagyjuk addig, amíg hőmérséklete a szobahőmérsékletet el nem érte. és egy éjszakán keresztül keverjük. Ezután 400 ml jéggel hűtött vízbe öntjük, és a kapott elegy pH-ját 2,0-re állítjuk be 1 n sósav-oldat segítségével. Ezután a kapott elegyet kétszer 500 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat 200 ml vizes sóoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A szárított oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot kis mennyiségű kloroformban oldjuk fel. Ezt az oldatot cseppenként éterhez adjuk. A kapott kristályokat összegyűjtjük, majd éterrel mossuk, és a cím szerinti vegyület 22,3 g-ját kapjuk halványsárga kristályok formájában.
NMR (DMSO-d6, δ): 7,4=6.7 (15H, ni), 6,0 (IH, s),
2,3 (6H, s)
6. lépés (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[Z-[(S)-difenilmetoxi-karbonil-(3,4-diacetoxi-feniI)-metil]-oxiimino]-acetaniido]-3-klór-metil-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsa\ -p-metoxi-benzil-észter előállítása
Az 5. lépésben kapott termék 21,8 g-ját és 19,5 g (6R,7R)-7-amino-3-klór-metil-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-p-metoxi-benzil-észterp-toluol-szulfonátot 250 ml vízmentes diklór-metánban szuszpendálunk, majd 7.2 ml diciklohexil-amint és
11.5 ml dietil-anilint adunk hozzá, és az elegyet -15 °C-ra hűtjük. Ezután cseppenként 30 ml vízmentes diklór-metánban oldott 3.4 ml foszfor-oxikloridot adunk a szuszpenzióhoz 40 perc alatt, majd az elegyet
1.5 órán keresztül -15 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután 1 liter etil-acetátot adunk hozzá, és az elegyet kétszer 300 ml 1 n sósav-oldattal, majd kétszer 200 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd egyszer 300 ml vizes sóoldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A szárított oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot éterrel kristályosítjuk, így 29,9 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga kristályok formájában.
NMR (DMSO-d6, δ): 9,7 (IH, d, J = 7 Hz), 7,5-6,8 (19H, m), 5,9 (IH, s), 5.8 (IH, dd, J = 5, 7 Hz), 5,2 (2H, brs), 5,1 (IH, d, J = 5 Hz), 4.5 (2H, brs), 3,7 (3H, s), 3,5 (2H, ABq), 2.3 (6H, s)
7. lépés (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazoli!)-2-[Z-[(S)-difenilmetiloxi-karbonil-(3,4-diacetoxi-fenil)-metíl]-oxiiminoj-acetamido]-3-jód-metil-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-p-metoxi-benzil-észter előállítása
A 6. lépésben kapott termék 14 g-ját 210 ml acetonban oldjuk, majd 4,85 g nátrium-jodidot adunk hozzá teljes sötétségben, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 1 órán keresztül. Ezután a reakcióelegyet 300 ml vízbe öntjük, és kétszer 500 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 200 ml 5%-os nátrium-tioszulfát oldattal és 200 ml vizes sóoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A szárított oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, így a cím szerinti vegyület 15,1 g-ját kapjuk sárga kristályok formájában.
NMR (DMSO-d6, δ): 9.7 (IH, d, J = 9 Hz), 7,4-6,8 (19H, m), 5,9 (1H, ni), 5,8 (IH, dd, J = 5, 9 Hz), 5,2 (2H, brs), 5,1 (1H, d, J = 5 Hz), 4,3 (2H, brs), 3,7 (3H, s), 3,6 (2H, ABq), 2,3 (6H, s)
8. lépés (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[Z-[(S)-difenilmetiloxi-karbonil-(3,4-diacetoxi-fenil)-metiI]-oxiimino)-acetamido]-3-(piridníum-metil)-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-p-metoxi-benzilészter-jodid előállítása
A 7. lépésben kapott termék 15,1 g-ját 50 ml vízmentes diklór-metán és 50 ml vízmentes dimetil-szulfoxid elegyében oldjuk, majd jéghűtés közben 1,17 ml, 10 ml vízmentes diklór-metánban oldott piridint csepegtetünk hozzá 30 perc alatt. A reakcióelegyet 0 °Con 5 percig, majd szobahőmérsékleten 1,5 órán keresztül keverjük. A kapott oldatot 1,5 liter éterbe öntjük, és az oldószert dekantálással távolítjuk el. A maradékot 1 liter éterből kristályosítjuk. így a cint szerinti vegyület 13,5 g-ját kapjuk sárga kristályok formájában.
NMR (DMSO-d6, δ): 9.7 (IH, d, J = 9 Hz), 9,0 (2H,
m), 8,7 (1H, m), 8,2 (2H, m), 7,4-6,8 (19H, ni), 5,9 (IH, s), 5,8 (IH, dd. J = 5, 9 Hz), 5,6 (2H, brs), 5,2 (2H, brs), 5,1 (1H, d. J = 5 Hz), 3,7 (3H, s), 3,6 (2H,
ABq), 2,3 (3H, s), 2,2 (3H, s)
9. lépés (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[Z-[(S)-karboxi(3,4-diacetoxi-fenil)-metil]-oxiimino]-acetamido]-3(piridníum-metil)-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt2-én-2-karboxilát előállítása
A 8. lépésben kapott termék 13,4 g-ját 86 ml diklóretánban oldjuk, majd jéghűtés közben 10,7 ml anizolt és 21,4 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 3,5 órán keresztül keverjük, majd 4 liter éterbe öntjük. A kapott kristályokat leszűrjük, így a cím szerinti vegyület 9,8 g-ját kapjuk trifluorecetsav-só formájában.
NMR (DMSO-d6, δ): 9,5 (1H, d, J = 9 Hz), 9,0 (2H, m), 8,7 <1H, m), 8,2 (2H, m), 7,4-6,8 (4H, m), 5,8 (IH, dd, J = 5, 9 Hz), 5,60 (2H, brs), 5,58 (IH, s), 5,2 (IH, d), 3,4 (2H, ABq), 2,27 (3H, s), 2,24 (3H, s)
10. lépés (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[Z-[(S)-karboxi(3,4-dihidroxi-fenil)-metil]-oxiimino]-acetamido]-3(piridníum-metil)-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt2-én-2-karboxilát előállítása
A 9. lépésben kapott termék 9,8 g-ját 255 ml víz20
HU 206 217 Β ben szuszpendáljuk, és az elegy pH-ját 8,0-8,5-re állítjuk be nátrium-hidrogén-karbonát segítségével, nitrogénáramban. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük, majd a kapott oldatot egy Diaion HP 10 oszlopra visszük fel. A kívánt frakciókat 20%-os vizes metanol oldattal eluáljuk, összegyűjtjük, csökkentett nyomáson eredeti térfogatának harmadára pároljuk be, liofilizáljuk, így 2,88 g cím szerinti vegyületet kapunk nátrium-sója formájában.
IR (KBr, cm-'): 1773, 1624, 1609, 1533,1389 NMR (D2O, δ): 8,9 (2H, m), 8,5 (IH, m), 8,0 (2H,
m), 6,9-6,7 (4H, m), 5,7 (IH, d, J = 5 Hz), 5,4 (IH, s), 5,3 (2H, ABq), 5,1 (IH, d, J = 5 Hz), 3,1 (2H,ABq)
17. példa (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazoIiI)-2-[Z-[(S)-karboxi(3,4-dihidroxi-fenil)-metil]-oxiimino]-acetamido]-3(2,3-ciklopenteno-piridínium-metil)-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxiIát (16. vegyület) előállítása
1. lépés (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[Z-[(S)-difeniImetiloxi-karbonil-(3,4-diacetoxi-fenil)-metil]-oxiimino]-acetamido]-3-(2,3-ciklopenteno-piridínium-metil)8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavp-metoxi-benzil-észter-jodid előállítása
A 16. példa 7. lépésében kapott termék 16 g-ját ml vízmentes diklór-metánban és 50 ml vízmentes dimetil-szulfoxidban oldjuk fel, majd jéghűtés közben 10 ml vízmentes diklór-metánban oldott 1,81 g 2,3-cikIopentanon-piridint adunk hozzá cseppenként 30 perc alatt. Az oldatot 0 °C-on 5 percig, majd szobahőmérsékleten 2,5 órán keresztül keverjük. A kapott oldatot 2 liter éterbe öntjük, és az oldószert dekantálással távolítjuk el. A maradékot 1 liter éterből kristályosítjuk, így a cím szerinti vegyület 14,5 g-ját kapjuk sárga kristályok formájában.
NMR (DMSO-d6, δ): 9,7 (IH, d, J = 8 Hz), 8,4 (2H, m), 7,9 (IH, m), 7,4-6,7 (19H, m), 5,90 (IH, dd, J = 5, 8 Hz), 5,87 (IH, s), 5,5 (2H, brs), 5,2 (2H, brs), 5,1 (IH, d, J = 5 Hz), 3,7 (3H, s), 3,53,1 (6H, m), 2,26 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,20 (2H, m)
2. lépés (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[Z-[(S)karboxi-(3,4-diacetoxi-fenil)-metil]oxiimino]-acetamido]-3-(2,3-ciklopentén-piridíniummetil)-8-oxo-5-tia-l-azabicik!o[4.2.0]okt-2-én-2-karboxilát előállítása
Az 1, lépésben kapott termék 14,5 g-ját 95 ml diklór-etánban oldjuk, majd jéghűtés közben 11,6 ml anizolt és 23,2 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá.
Az elegyet 0 °C hőmérsékleten 5 percig, majd szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A kapott oldatot 4 liter éterbe öntjük, a kapott kristályokat kiszűrjük, így 10,8 g cím szerinti vegyületet kapunk trifluor-ecetsav-sója formájában.
NMR (DMSO-d6, Ö): 9,5 (IH, d, J = 8 Hz), 8,6 (IH, m), 8,4 (IH, m), 7,9 (IH, m), 7,4-6,8 (4H, m), 5,9 (IH, dd, J = 5, 8 Hz), 5,6 (IH, s), 5,4 (2H, brs), 5,1 (IH, d), 3,4-3,0 (6H, ni), 2,27 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,20 (2H, m)
3. lépés (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[Z-[(S)-karboxi(3,4-dihidroxi-fenil)-metilj-oxiimino]-acetamido]-3(2,3-ciklopentén-piridínium-metil)-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxilát előállítása
A 2. lépésben kapott termék 10,8 g-ját 270 ml vízben szuszpendáljuk, és a szuszpenzió pH-ját 8,0-8,5-re állítjuk be nátrium-hidrogén-karbonát segítségével nitrogén áramban. Az elegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd a kapott oldatot Diaion HP 10 oszlopra visszük fel. A kívánt frakciókat 20%-os vizes metanollal eluáljuk, eredeti térfogatuk 1/3-ára pároljuk be csökkentett nyomáson, liofilizáljuk, így a cím szerinti vegyület 2,49 g-ját kapjuk nátrium-só formájában.
IR (KBr, cm-1): 1774,1623,1610,1606, 1529,1390 NMR (D2O, δ): 8,5 (IH, ni), 8,2 (IH, m), 7,7 (IH, ni), 7,0-6,7 (4H, m), 5,7 (IH, d, J = 5 Hz), 5,4 (IH, s), 5,3 (2H, brs), 5,0 (IH, d, J = 5 Hz), 3,42,1 (8H, m)
18. példa (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)2- (3,4-dihidroxi-benzoil-amino)-acetamido]3- [(2-karboxi-5-metil-s-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)-tio-metil-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav (17. vegyület) előállítása
1. lépés (6R,7R)-7-[2-(t-butoxi-karbonil-amino)(2-trifenil-metil-amino-4-tiazolil)-acetamido]3-[(2-difenil-metoxi-karbonil-5-metil-s-triazolo[l,5a]pirimidin-7-il)-tiometil-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-difenil-metil-észter előállítása ml dimetil-formamidban 6,83 g 2-(t-butoxi-karbonil-amino)-2-(2-trifenil-metilamino-4-tiazolil)ecetsavat oldunk, majd ehhez 200 ml diklór-metánban oldott 10 g (6R,7R)-7-amino-3-[(2-difenil-metoxi-karboniI-5-metil-s-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)tio-metil-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2karbonsav-difenil-metil-észtert adunk. Ezután a kapott oldathoz jéghűtés közben 2,73 g diciklohexilkarbodiimidet adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. Az oldhatatlan anyagokat leszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk fel, és az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet vizes sóoldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A szárított oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot szilikagél oszlo21
HU 206 217 Β pon kromatográfiásan tisztítjuk, így 10,8 g cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR (DMSO-d6, δ): 8,5 (IH, m), 8,3 (IH, m),7,5-7,1 (37H, m), 7,0 (IH, s), 6,4 (IH, s), 5,8 (IH, m), 5,2 (IH, d, J-5 Hz), 5,0 (IH, m), 4,3 (2H, brs), 3,7 (2H, ABq), 2,6 (3H, s), l,4(9H,s)
2. lépés (6R,7R)-7-[2-(2-trifeniImetilamino-4-tiazolil)-acctamido]-3-[(2-difenil-metoxi-karbonil-5-metil-s-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)-tio-metil-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-difeniI-metil-észter előállítása
Az 1. lépésben kapott termék 1 g-ját vízmentes diklór-metánban oldjuk, majd jéghűtés közben sósavval telített 3 ml metanolt adunk hozzá, A kapott elegyet 15 percig keverjük, majd a kapott oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldathoz öntjük, és diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázist vizes sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítva 0,8 g cím szerinti vegyületet kapunk.
IR (KBr, cm-1): 1787, 1737, 1596, 1507, 1498, 1222,
1183.755.700
NMR (DMSO-d6, δ): 8,5 (1H, m). 7,5-7,2 (37H, m),
7,0 (IH, s), 6,4 (IH, s), 5,9-5,1 (3H, m), 4,3 (2H, brs), 3,7 (2H, ABq), 2.6 (3H. s)
3. lépés (6R,7R)-7-[2-(3,4-diacetoxi-benzoilamino)-2-(2-trifenil-metilamino-4-tiazoIil)-acetamido]-3-[(2-difenilmetoxi-karbonil-5-metil-s-triazolo[ 1,5-a]pirimidin-7il)-tiometiI-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2karbonsav-difenil-metil-észter előállítása
A 2. lépésben kapott termék 0,75 g-ját 10 ml vízmentes diklór-metánban oldjuk, majd 0,32 ml bisz(trimetil-szilil)-acetamidot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 30 percig keverjük. Ezután 5 ml vízmentes diklórmetánban oldott 0,17 g 3,4-diacetoxi-benzoil-kloridot csepegtetünk hozzá -10 °C hőmérsékleten. A kapott oldatot egy órán keresztül keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 120 ml etil-acetátban oldjuk, az oldatot kétszer vizes sóoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A szárított oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, így 0,7 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga kristályok formájában.
ÍR (KBr, cm-1); 1780, 1741, 1508, 1497, 1372, 1205,
1182.700
NMR (DMSO-d6, δ): 9,0 (1H, d, J = 7 Hz), 8,5 (IH, s),
8,2-7,] (40H, m), 6,9 (IH, s), 6,5 (IH, s), 5,8-5,1 (3H, m), 4,3 (2H, brs), 3,7 (2H, ABq), 2,6 (3H, s),
2,3 (6H, s)
4. lépés (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazoIil)-2-(3,4-diacetoxibenzoilamino)-acetamido]-3-[(2-karboxi-5-metil-s-triazolo[ 1,5-a]pirimidin-7-il)-tiometil-8-oxo-5-tia-1-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav előállítása
A 3. lépésben kapott termék 0,65 g-ját 2 ml diklóretánban oldjuk, majd jéghűtés közben 0,5 ml anizoltés 1 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, majd az oldószert dekantálással eltávolítjuk. A maradékot kis mennyiségű diklór-etánnal mossuk, éterből kristályosítjuk, így a cím szerinti vegyület 0,31 g-ját kapjuk halványsárga kristályok formájában (trifluor-ecetsav-só).
ÍR (KBr, cnr1): 1774, 1654, 1647, 1509, 1205 NMR (DMSO-d6, δ): 9,2 (IH, d), 8,9-8,8 (IH, m),
7,9-7,3 (4H, ni), 6,6 (IH, s), 5,8-5,6 (2H, m), 5,1 (IH, d, J - 4 Hz). 4,4 (2H, brs), 3,7 (2H, ABq), 2,6 (3H, s), 2,3 (6H, s)
5. lépés (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(3,4-dihidroxibenzoiIamino)-acetamido]-3-[(2-karboxi-5-metil-s-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)-tiometil-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav előállítása
A 4. lépésben kapott termék 0,28 g-ját 10 ml vízben szuszpendáljuk, majd az elegy pH-ját 8-ra állítjuk be nátrium-hidrogén-karbonát segítségével. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük, majd a kapott oldatot Diaion HP 10 oszlopra visszük fel. A kívánt frakciókat 17%-os vizes metanollal eluáljuk, összegyűjtjük, csökkentett nyomáson eredeti térfogatuk harmadára pároljuk be, liofilizáljuk, így a cím szerinti vegyület nátrium-sójának 0,16 g-ját kapjuk.
IR (KBr, cm’1): 1763. 1624. 1599. 1514, 1406, 1352,
1314
NMR (DMSO-d6. δ): 9,0 (IH, m), 8,1 (IH, m), 7,6 (IH, s), 7,3-6,7 (3H, m), 6,4 (IH, s), 5,7-5,5 (2H, m), 5,1-4,9 (IH, m), 4,6 (2H, ABq), 3,6 (2H, ABq),
2,5 (3H, s)
Az 5. és 6. táblázatban a 19-91. vegyületeket soroljuk fel. A fenti vegyületeket az 1-18. példa szerinti módon állítottuk elő. Az eljárásokat 5 csoportra oszthatjuk. A 4, táblázatban azt tüntetjük fel, hogy mely vegyületeket mely példa szerinti eljárással állítottunk elő.
4. táblázat
Csoport Példa Vegyüld
l 2,4 19-33,35-44, 46,48,51-54
2 1,3,5 34, 45, 47, 49, 50,55
3 6,8 56-66, 68,7072
4 7,9-17 67,69,73-89
/5 18 90,91
HU 206 217 B
5. táblázat (IA) általános képletű vegyület
kötés kettős kö- tés kettős kö- tés kettős kö- tés kettős kö- tés kettős kö- tés kettős kö- tés kettős kö- tés kettős kö- tés kettős kö- tés
o © © © © © © © © ©
- - - - - - - - -
- - - - - - - - -
VT Bi 1 1 1 1 1 1 1 1 1
QÍ 1 1 1 1 1 1 1 1 1
m & et Oá o © © © © 0 0 © ©
> T cé
CT o£
et Q£
ŰS -COOH -COOH -COOH -COOH -COOH -COOH -COOH X c 0 u 1 -COOH
csoport •p c c -=· (u) c 5 c“
X Ό © © © © © © © © ©
N CH CH CH ! CH X 0 CH CH CH CH
c: I X X X X X X X X
□S θ' X X rr X u 0 u 9 0 z 1 X u CM 0 CO 1 CO X u 0 u X z 1 ö X ej u c I 1 9 ej X 9 0 1
9C X X CT X u 0 u 9 X X X CT X u 0 u X z 1 ö VT X e* u c 1
Γ* Űí -OCOCH3 X X X X X X X X
cso- port ίσ 'ςβ ce β 'íC «0 0
s β '«o 2 g? Ό £ E 19. * (TFA só) 20. * (TFA ső) • — * r; ό (S £ ” < <N £3 w 23. * (TFA só) 24. * (TFA só) < * ü- 0 CM Η (Λ . — S * έ 0 CM f— w < r*· * CM M
HU 206 217 Β
60 'Q kettős kö- tés ó JZ v> .íú Ό d o kettős kö- tés kettős kö- tés kettős kö- tés kettős kö- ; tcs kettős kö- tés .Λ (Λ Y· ’O '3 SJ ι- i i kettős kö- i tés kettős kö- tés
©
U o CD o o o o CD o ©
JC - - - - - - - - I
- - - - - - - - - :
XX 1 1 1 1 1 t 1 1 . 1
f 1 ! 1 1 i 1 1
O>/
© © © © © © © ©
Cd
> zsX
- O X o o OH δ δ g OH =
ΛΧ o <_x Q 3 O o c Q ©
u 1 U 1 u V u 1 u 1 u 1 u 1 u 1 o !
c. c c s
u
© o o o = © o © © o -
N u u u u ó u 0 u δ
XX X X X o 1 -NO -CH
X o £ ö X - X
u -A, 7~ u T υ o u
cd o o o c 1 c o o
</) o c Ö u u u o
o o c c o
X 1 1 I -co-c i 1
X X £ Ü o 1 X X
u υ o U o u u
cd ő o o X X o o o
co u <J O u υ u
o o Q o o Q
í 1 1 1 1
ΓΊ
X
u rt
. Cí -U X X o X X X X G 1
c 1
cso- port X3 ö •x « - 2 S' 2 θ' '
C3 %cd S5 2 ε 8* . ,< 2) * lZ Ό (N f— to < ~ <*-. E— v, • . .< -. ,< ~ £J * fc Ό cs Η w . .< „ £? * £ Ό CS f“ (Λ < ~ Sf * £ Ό cs H w £ * fc •rs ... r· <λ © „ 2 * £ -0 CS p- ts. 37. * (TFA só)
HU 206 217 Β
kötés kettős kö- tés kellős kö- tés kellős kö- tés kettős kö- tés kettős kö- tés kettős kö- tés kettős kö- tés kettős kö- tés kettős kö- tés kettős kö- tés
υ Ο o © © 0 © © 0 © ©
- - - - - - - - - -
ra - - - - - - - - - -
ΙΛ 02 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
ττ X I 1 1 1 1 1 » 1 1 1
ci 02 (Ν 02 ο © © © © © © © © ©
>- 'ί· 02
<*» 02
<Ν 02
02 -COOH -COOH -COOII -COOH -COOH -COOH Ö -COOH -COOH x
csoport 3 - 'c c c -S c: s
X Ό ο o = © 0 © ©
Ν CH CH u CH CH CH □ CH
ο 02 ΰ «Ν X ο ο υ ο I Cl X u o 1 te Cl X CJ o CJ o 1 CJ X CJ 0 CJ 0 1 -OCOCH3 ü 5 υ X
σ' 02 CJ <Ν X cj ο υ ο 1 o X CJ o CJ o 1 Cl CJ o u o 1 Cl X CJ o CJ o 1 CJ rí X CJ 0 υ o 1 Cl X CJ 0 u 0 1 -OCOCl I2C1 -OH
X 02 -0C0CH2C1 Cl X CJ o CJ 9 X CJ C\ ö 9 X X X Cl X u 1 -OH
Γ θ' X X Cl X CJ o u o 1 -OCOCH3 X CJ 1 Cl X CJ 0 1 X X CJ 1
cso- port “cc 'cC re 5? *« C3 C3 S z—' U
~ 2 2 -ο κ ε 38. * (TFA só) • ,< ~ 01 « fe « po F-p w 40. * (TFA só) 41. * (TFA só) < Ö * fc *0 ζ— (Λ < S*? # f Ό 4‘ < / * fc 46. * (TFA só) < * P; Co -e- t M
HU 206217 Β
kötés =5 *ó <J a kettős kö- tés kettős kö- tés .4. *0 ‘£2 kettős kö- tés kettős kö- tés kettős kö- tés kettős kö- tés kettős kö- tés kettős kö- tés
ο O 0 0 0 0 0 0 0 0
JL - - - - - - - - - -
π - - - - - - - - - -
Ü 1 1 1 1 1 1 I 1 1 1
£ί 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
ά: c 0 0 0 0 0 0 0 1 1 1
θ' X ő 00 1 X
~~ X 0 0 0 1
> Sri X
λζ -COOH COOH -COOH -COOH -COOH -COOH -COOH
csoport ó - £ c E
Ό o 0 0 c 0 0 0 O
Ν 5 U CH u u X u ö CH
£/ u 5 ö o t Ύ -OH 1 X u rn X 0 0 u 0 1 z 1 -OH
X rv* -OCOCH2CI Ύ -OH -OCOCII3 -OCOCH3 Z 1 -NHCOORzl u_ 0 1
3C ÁZ Jm X . X X -OCOCH3 X -NHCOOBzI X
f— & ö ö . 1 Ö X u ί □ 1 X u 0 1 rn u 1 X X m X O 1
cso- port 3 - “ίβ CS «0 : ‘eú- X / x
X Β ·« 2 £ -α 5j Η 48. * (TFA só) -< á 5? $ * H'S £ * H /8 . A N « fc Ό ν', Η «« .· .< r> * tl· ,0 . ·',< — * P 0 ly-s £_ w 55. · 'g # r* 0 </o Η «λ 57. *. (TFA só)
HU 206 217 Β
kötés kettős kö- tés kettős kö- tés kettős kö- tés © kettős kö- tés kettős kö- tés kettős kö- tés kettős kö- tés kettős kö- tés kettős kö- tés
Ο - - - - - - © - - -
£> - - - - - - © - - -
GJ - - - 1 - - - - -
oi © © © 1 © © 1 © X X
•9 Oá X X 1 X X
ci Oá «Μ Oá X X X X Cl f-l X X o u X X X X η X X ο ο 1 I ΓΊ d X X ü u H COOH H COOH
> Oá
m űá
ÍN Űá
OS X -COOH x -COOH -COOH -COOH -COOH -COOH -COOH -COOH
csoport c c c e: c Ή c? c
X Q © © - O o o o
N ΰ CH CH z CH 1 CH
Oá -OH Ct X υ o υ Ύ -OH OCH X c-> X o o u o 1 -OH
SA oá -OH η X u ο ο ο 1 -OH -OTs m X u o O 9 d X u o u 9 -OH
ac Oá X X X (2 9 -OH X X
Űá X X X X X X X
cso- port OH OH OH “«c rt* Cl] c? ee «5
£•§'1 i 58. * (TFA só) 59. * (TFA só) < ~ Q * íí“ Ό Ό Η <Λ 3· 62. * (TFA só) r< — * r Ό Ό Η <Λ . ,< Z-N 'Í * uZ Ό SO r“ w < — *2 * t Ό ο H v) 66. * (TFA só) * c 'O sO r“ 173
HU 206 217 Β
kötés kettős kö- tés kettős kö- tés kettős kö- tés ; kettős kö- tés ώ ’O 'ü u xz kettős kö- tés ....... kettős kö- tés kettős kö- tés kettős kö- tés kettős kö- tés
Ο o o o o o c o o o o
x; - - - - - - - - - -
- - - - - - - - -
1 ! 1 1 1 1 1 t
1 1 ! 1 1 1 1 1 1 1
n 0£ ΓΊ X, XX H COOH H COOH H COOH H COOH H COOH H COOH H COOH H COOH H COOH
rV
7%
-COOH X o c o 1 -COOH i -COOH l -COOH -COOH f-4 cc 1 -
o 3 c 2 c 2 2 2 -OCOCI-b 2
X -3 o © © o o © © © o ©
N CH CH CH CH u CH X u •X. ΰ CH
a£ Γ-Ί X υ o u o t -OH X X = X δ 1 -OH -OH J, o 1
□í £ u o u o 1 -OH X X -OCOCt-b f'' -OH -OH Ύ X o 1
O£ X X -OH X X X X X X X
r~- Ü£ £ υ 1 X r-i X u 1 -OH X X = X X X
cso- port ra ra is . ra ra ra 2 . ra
2’gE < M * . £· «Ο Ό Crt < oy # fc ό Ο Γ w . . Λ O # O . ,< Λ X * fc r- r—. w < 04 # <5 P- . j— vt • < „ C » u Γ*: -. -r* w . ,< ~ •Ί· * £ -o Γ* Γ (Λ ♦ rt < £ Z Ό r- Cc w λο -2 »O- r~*· w • rt -0-7 Ό Γ* ©. w
HU 206 217 Β
kötés kettős kö- tés kettős kö- tés kettős kö- tés kettős kö- tés kettős kö- tés kettős kö- tés kettős kö- tés kettős kö- tés kettős kö- tés kettős kö- tés kettős kö- tés kettős kö- tés
u © © © © © © © © © © © ©
Λ - -
rt
Ή Qd 1 1 1 1 1 1 1 1 l 1 1 1
ττ Cd 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ( 1 1
«*> Cd n ad H COOH H COOH H COOH H COOH H COOH H COOH H COOH H COOH H COOH H COOH H COOH H COOH
> ú£ X X -COOH
θ' -COOH X o o u λ X u 1 -r δ 1
rj ű£ X X X
θ' = -COOH X -COOH
csoport ! 2 £ £ jz: 3
X Ό © © © © © © © © © © © ©
N *j= u X u CH X u CH CH CH CH CH CH CH CH
R.O -OH -OH -OH -OH -OH -OH -OH -OH -OH -OH -OH -OH
Qd Ι- Ο 1 -OH -OH -OH -OH -OH X C 1 -OH -OH -OH -OH -OH
X & I X X X X X X X X X X X
o: I X X X X X X X X X , X X
cso- port (a) L 5 « © rt rt· ÍC 3 'rt «Γ rt ’rt'
ΣΠ «β 'ά 2 2 ·= 8 ε • rt CO 7 -o Γ*· V) o> z -θ' Γ <Λ o £ G' OO O tfl — 7 OO (Λ • ni z-v cd *7 Ό OO O <0 ♦ rt z-s <*1 7 Ό 00 ΙΛ 2 00 trt 7 'G oo ω ^7^ oo w ♦ rt /—s Γ-- 7 ό 00 ΙΛ • rt z-s CO 7 φ 00 tz) • rt z-x o 7 O CC ~ 71
HU 206217 Β
köles _X »O 'O •0 *3 u 34
Q 0 0
JD
0 0
Vl 1 1
T 1 !
Íz 0£ 0 O
>- T
Cl
X
-COOH υ 1
£ 0 -=
X - 0 0
N □ 0
□í -OCOCHj X u
ű£ -OCOCHj -OCOCHj
z -OCOCHj
Qí X X
1 cső- i port j 5 <5
2 * & ό Os - Η, m — U. ,3· O co
8.
Ο jj
Έ
- ,ο ο
* *
* CPh3 :lrifeni]-mctil-csoport ** CHPIij :difenil-melil-csoporl *** MÉM: :metoxi-etoxi-metil-csoport **** TS :p-to!uol-szulfonil-csoport
HU 206 217 Β
Az alábbiakban felsoroljuk az 5. táblázatban szereplő vegyületek NMR és IR adatait.
19. példa
NMR (8, DMSO-d6): 10,0 (IH, d, J = 8 Hz), 7,9-7,2 (5H, m), 7,1 (IH, s), 5,9 (IH, dd, J = 5, 8 Hz), 5,3 (IH, d, J = 5 Hz), 4,4 (2H, brs), 3,6 (2H, ABq), 2,6 (3H, s), 2,3 (3H, s).
IR (cm-1): 1768,1685,1604,1597,1240,1196.
20. példa
NMR (δ, DMSO-d6): 10,0 (IH, d, J - 7 Hz), 7,7-7,3 (5H, m), 7,1 (IH, s), 5,9 (IH, dd, J = 5, 7 Hz), 5,2 (IH, d, J = 5 Hz), 4,4 (2H, brs), 3,7 (2H, ABq), 2,6 (3H, s), 2,3 (3H, s).
IR (cm1): 1772, 1763, 1735, 1684, 1640, 1596, 1509, 1260,1203.
21. példa
NMR (δ, DMSO-d6): 10,1 (IH, d, J = 8 Hz), 8,1 (2H, d), 7,4 (IH, s), 7,3 (2H, d), 7,1 (IH, s), 6,0 (IH, dd, J = 5, 8 Hz), 5,3 (IH, d, J = 5 Hz), 4,5 (2H, brs), 3,7 (2H, ABq), 2,6 (3Η, s), 2,3 (3H, s).
IR (cm-1): 1773, 1757, 1752, 1736, 1600, 1509, 1250, 1199,1164.
22. példa
NMR (δ, DMSO-d6): 10.1 (IH. d, J = 8 Hz), 8,4-8,2 (4H, m), 7,4 (1H, s), 7,2 (1H, s), 6,0 {1H, dd, J = 5, 8 Hz), 5,3 (IH, d, J = 5 Hz), 4,4 (2H, brs), 3,7 (2H, ABq), 2,6 (3H, s).
IR (cm-1): 1778, 1684, 1637, 1597, 1527. 1523, 1509, 1250.
23. példa
NMR (δ, DMSO-d6): 10,1 (IH, d, J = 8 Hz), 8,3-8,0 (4H, m), 7,4 (IH, s), 7,2 (IH, s), 6,0 (IH, dd, J = 5, 8 Hz), 5,3 (IH, d, J = 5 Hz), 4,5 (2H, brs), 3,7 (2H, ABq), 3,3 (3H,s),2,6 (3H,s).
IR (cm’1): 1772, 1764, 1735, 1685, 1637, 1597, 1509, 1299,1249.
24. példa
NMR (δ, DMSO-d6): 10,0 (IH, d, J = 9 Hz), 9,6 (IH, s), 9,5 (IH, s), 8,1-7,8 (3H, m), 7,4 (IH, s), 7,1 (IH, s), 6,0 (IH, dd, J = 5, 9 Hz), 5,3 (IH, d, J = 5 Hz),
4,5 (2H, brs), 3,7 (2H, ABq), 2,6 (3H, s), 2,1 (3H, s), 2,0(3H,s)
IR(cm-1): 1780, 1684, 1597, 1509,1228, 1191.
25. példa
NMR (δ, DMS0-d6): 10,2 (IH, d, J = 8 Hz), 8,1-7,8 (3H, m), 7,4 (1H, s), 7,2 (1H, s), 6,0 (1H, dd, J = 5, 8 Hz), 5,3 (IH, d, J = 5 Hz), 4,5 (2H, brs), 3,7 (2H, ABq), 2,6 (3H, s).
IR (cm-1): 1773, 1764, 1684, 1637, 1596, 1509, 1268, 1233.
26. példa
NMR (δ, DMSO-d6): 10,1 (IH, d, J = 8 Hz), 7,6-7,1 (5H, m), 6,0 (IH, dd, J = 5, 8 Hz), 5,3 (IH, d, J = 5 Hz), 4,6 (2H, brs), 4,22 (2H, q, J = 5 Hz), 4,18 (2H, q, J = 5 Hz), 3,8 (2H, ABq), 2,6 (3H, s), 1,34 (3H, t, J = 5 Hz), 1,32 (3H, t, J = 5 Hz).
IR (cm-1): 1780, 1774, 1739, 1735, 1597, 1509, 1268, 1246, 1201.
27. példa
NMR (δ, DMSO-d6): 10,1 (IH, d, J = 8 Hz), 7,7-7,3 (4H, m), 7,1 (IH, s), 6,0 (IH, dd, J = 5, 8 Hz), 5,2 (IH, d, J = 5 Hz), 4,5 (2H, brs), 4,3 (4H, s), 3,8 (2H, ABq), 2,6 (3H,s),
IR(cm-‘): 1774, 1637, 1610, 1596, 1509, 1293.
28. példa
NMR (δ, DMSO-d6): 10,1 (IH, d, J = 7 Hz), 8,1-7,7 (3H, m), 7,4 (IH, s), 7,2 (IH, s), 6,0 (IH, dd, J = 5,
Hz), 5,3 (IH, d, J = 5 Hz), 4,4 (2H, brs), 3,7 (2H, ABq), 3,6 (3H, s), 3,5 (3H, s), 2,6 (3H, s).
IR (cm1): 1771, 1686, 1638, 1596, 1511, 1371, 1256, 1178,1099.
29. példa
NMR (δ, DMSO-d6): 10,2 (IH, d, J = 8 Hz), 8,1-7,1 (5H, m), 5,9 (IH, dd, J = 5, 8 Hz), 5,3 (IH, d, J = 5 Hz), 4,5 (2H, brs), 3,7 (2H, ABq), 2,6 (11H, brs),
1,1 (6H, t, J = 7 Hz).
IR (cm1): 1771, 1764, 1736, 1597, 1509, 1279, 1260, 1170, 1111.
30. példa
NMR (δ, DMSO-d6): 10,1 (IH, d, J = 8 Hz), 7,7 (IH, d, J = 8 Hz), 7,6 (IH, s), 7,4 (IH, s), 7,2 (IH, d, J8 Hz), 7,1 (IH, s), 5,9 (IH, dd, J = 5, 8 Hz), 5,2 (IH, d, J = 5 Hz), 4,4 (2H, brs), 3,9 (3H, s), 3,7 (2H, ABq), 2,6 (3H, s), 2,3 (3H, s).
IR (cm-1): 1764, 1737, 1690, 1642, 1599, 1509, 1286, 1219,1197,1168.
31. példa
NMR (δ, DMSO-d6): 10,1 (IH, d, J = 8 Hz), 8,1-7,1 (5H, m), 5,9 (IH, dd, J = 5, 8 Hz), 5,3 (IH, d, J = 5 Hz), 4,8 (2H, s), 4,7 (2H, s), 4,5 (2H, brs), 3,7 (2H, ABq), 2,6 (3H, s).
IR (cm-1): 1779, 1685, 1637, 1596, 1508, 1279, 1260, 1169,1118.
32. példa
NMR (δ, DMSO-d6): 10,0 (IH, d, J = 8 Hz), 8,1 (IH, d, J = 9 Hz), 7,4-7,1 (4H, m), 5,9 (IH, dd, J-5, 8 Hz), 5,2 (IH, d, J - 5 Hz), 4,4 (2H, brs), 3,7 (2H, ABq), 2,6 (3H, s), 2,3 (6H, s).
IR (cm-1): 1773, 1763, 1752, 1686, 1537, 1509, 1200.
33. példa
NMR (δ, DMSO-d6): 10,1 (IH, d, J = 8 Hz), 8,3-7,6 (3H, m), 7,4 (IH, s), 7,2 (IH, s), 6,1 (IH, dd, J - 5, 8 Hz), 5,3 (IH, d, J = 5 Hz), 4,4 (2H, brs), 3,8 (2H, ABq), 2,6 (3H, s).
HU 206 217 Β
IR (cm'1): 1839, 1773, 1735, 1685, 1637, 1597, 1509, 1269,1249,1186.
34. példa
NMR (δ, DMSO-d6): 10,1 (IH, d, J = 8 Hz), 7,4-6,8 (5H, m), 5,9 (IH, dd, J = 5, 8 Hz), 5,3 (IH, d, J = 5 Hz), 4,5 (2H, brs), 3,7 (2H, ABq), 2,6 (3H, s).
IR (cm-'): 1773, 1735, 1654, 1598, 1509, 1298.
35. példa
NMR (δ, DMSO-d6): 10,1 (IH, d, J = 8 Hz), 8,8 (IH, d, J = 2 Hz), 8,4 (IH, d, J = 2 Hz), 7,4 (IH, s), 7,2 (IH, s), 6,0 (IH, dd, J = 5, 8 Hz), 5,3 (IH, d, J = 5 Hz), 4,5 (2H, brs), 3,7 (2H, ABq), 2,6 (3H, s), 2,4 (3H,s),2,3 (3H,s).
IR (cm-1): 1780, 1685, 1637, 1597, 1545, 1509, 1292, 1192, 1143.
36. példa
NMR (δ, DMSO-d6): 10,1 (IH, d, J = 8 Hz), 7.8 (IH, s), 7,7 (IH, s), 7,1 (IH, s), 6,0 (IH, dd, J = 5, 8 Hz),
5,3 (IH, d, J = 5 Hz), 4,5 (2H, brs), 3,7 (2H. ABq), 2,6 (3H, s), 2,4 (3H, s), 2,3 (3H. s), 2,2 (3H, s).
IR (cm-'): 1775 1686, 1638, 1597, 1510, 1205, 1158.
37. példa
NMR (δ, DMSO-dö): 10,1 (IH, d, J = 8 Hz), 7,8 (IH, d, J-9 Hz), 7,4 (IH. s), 7,3 (IH, d, .1 = 9 Hz), 7,1 (IH, s), 5,8 (IH, dd. J = 5, 8 Hz), 5,2 (IH, d, J = 5 Hz), 4,4 (2H. brs), 3,6 (2H, ABq), 2,6 (3H. s), 2,34 (3H,s), 2,33 (3H,s), 2.27 (3H,s).
IR (cm-1): 1772, 1685, 1598, 1509, 1251, 1203, 1165.
38. példa
NMR (δ, DMSO-d6): 10,1 (IH, d, J = 8 Hz), 8,0 (2H, s), 7,4 (IH, s), 7,2 (IH, s), 5,9 (IH, dd, J = 5, 8 Hz),
5,3 (IH, d, J = 5 Hz), 4,8 (2H, s), 4,7 (4H, s), 4,5 (2H, brs), 3,7 (2H, ABq), 2,6 (3H, s).
IR (cm-1): 1781, 1637. 1597, 1509, 1324, 1234, 1170, 1128.
39. példa
NMR (δ, DMSO-dg): 10,1 (IH, d, J = 8 Hz), 7,5 (2H, s), 7,4 (IH, s), 7,1 (IH, s), 5,9 (IH, dd, J = 5, 8 Hz),
5,2 (IH, d, J = 5 Hz), 4,5 (2H, brs), 3,9 (3H, s), 3,7 (2H, ABq), 2,6 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,27 (3H, s).
IR (cm-1): 1774, 1685, 1637, 1598, 1509, 1340, 1196, 1164,1097.
40. példa
NMR (δ, DMSO-dó): 10,1 (IH, d, J = 7 Hz), 7,9 (IH, d, J = 9 Hz), 7,4 (IH, s), 7,2 (IH, d, J = 9 Hz), 7,1 (IH, s), 5,9 (IH, dd, J = 5, 7 Hz), 5,2 (IH, d, J = 5 Hz), 4,4 (2H, brs), 3,7 (2H, ABq), 2,6 (3H, s), 2,3 (9H, s).
ÍR (cm-1): 1781, 1685, 1637, 1597, 1509, 1260, 1181.
41. példa
NMR (δ, DMSO-d6): 10,0 (IH, d, J = 8 Hz), 7,8 (IH, s), 7,42 (IH, s), 7,37 (IH, s),7,1 (IH, s), 5,9 (IH, dd,
J = 5, 8 Hz), 5,2 (1H, d, J = 5 Hz), 4,5 (2H, brs), 3,7 (2H, ABq), 2,6 (3H, s), 2,30 (6H, s), 2,27 (3H, s).
IR (cm-1): 1774, 1685, 1676, 1654, 1598, 1509, 1199, 1162, 1124.
42. példa
NMR (δ, DMSO-d6): 10,1 (IH, d, J = 9 Hz), 7,8 (IH, s), 7,4 (2H, s), 7,1 (IH, s), 5,9 (IH, dd, J = 5, 9 Hz),
5,2 (IH, d, J = 5 Hz), 4,7 (2H, s), 4,6 (2H, s), 4,5 (2H, brs), 3,7 (2H, ABq), 2,6 (3H, s), 2,5 (3H, s).
IR(cm-‘): 1781, 1685, 1597, 1509, 1201, 1182, 1125.
43. példa
NMR (δ, DMSO-d6): 10,0 (IH, d, J = 7 Hz), 7,6 (IH, s),
7,4 (IH, s), 7,2 (IH, s), 7,1 (IH, s),5,8 (IH, dd,J = 4, 7 Hz), 5,2 (IH, d, J = 4 Hz), 4,4 (2H, brs), 3,8 (3H, s), 3,7 (2H, ABq), 2,6 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,22 (3H, s).
ÍR (cnr1): 1773, 1597, 1508, 1203, 1180.
44. példa
NMR (δ, DMSO-d6): 10,1 (1H. d, J = 8 Hz), 7,9 (IH, cl, J = 9 Hz), 7,41 (1H, s), 7,36 (IH, d, J = 9 Hz). 7,2 (IH, s), 5,9 (IH, dd, J = 5, 8 Hz), 5,2 (IH, d. J = 5 Hz), 4,9 (2H, s), 4,7 (2H, s), 4,4 (2H, brs), 3,6 (2H, ABq), 2,6 (3H, s), 2,4 (3H. s).
ÍR (cnr1): 1779, 1683. 1635, 1598, 1510, 1243, 1209, 1117.
45. példa
NMR (δ, DMSO-d6): 10,1 (IH, d, J = 8 Hz), 7,42 (IH, s), 7,37 (lH,d, J = 10 Hz), 7,1 (IH, s), 6,8 (IH, d, J = 10 Hz), 5,9 (IH, dd, J = 5, 8 Hz), 5,2 (IH, d. J = 5 Hz), 4,5 (2H, brs), 3,7 (2H. ABq), 2,6 (3H, s), 2,4 (3H,s).
IR (cnr1): 1777, 1773, 1735, 1637, 1597, 1509, 1302, 1245.
46. példa
NMR (δ, DMSO-d6): 10,1 (IH, d, J = 9 Hz), 8,7 (IH, s), 8,1 (1H, s), 8,0 (IH, s), 7,4 (IH, s), 7,1 (IH, s), 6,0 (IH, dd, J = 5, 9 Hz), 5,3 (IH, d, J = 5 Hz), 4,4 (2H, brs), 3,7 (2H, ABq), 2,6 (3H, s), 2,4 (6H, s).
IR (cnr1): 1772, 1764, 1735, 1636, 1597, 1509, 1239, 1203.
47. példa
NMR (δ, DMSO-d6): 10,1 (IH, d, J = 9 Hz), 8,7 (IH, m), 8,2 (2H, m), 7,8 (2H, m), 7,4 (IH, s), 7,2 (IH, s),
5,9 (IH, dd, J = 5, 9 Hz), 5,2 (IH, d, J = 5 Hz), 4,4 (2H, brs), 3,6 (2H, ABq), 2,6 (3H, s).
IR (cm-1): 1774, 1763, 1719, 1654, 1597, 1509, 1220, 1165, 1133.
48. példa
NMR (δ, DMSO-dfi): 10,1 (IH, d, J = 9 Hz), 7,7 (IH, s), 7,5 (IH, s), 7,4 (IH, s), 7,1 (IH, s), 5,8 (IH, dd, J = 5, 9 Hz), 5,2 (IH, d, J = 5 Hz), 4,7 (2H, s), 4,6 (2H, s), 4,4 (2H, s), 3,6 (2H, brs), 3,5 (IH, m), 2,6 (3H,s), 1,2-1,0 (6H,s).
IR(cm-1): 1773, 1595,1508.
HU 206 217 Β
49. példa
NMR (δ, DMSO-de): 10,0 (IH, d, J = 9 Hz), 7,4 (IH, s), 7,2 (IH, s), 7,1 (IH, s), 6,8 (IH, s), 5,9 (IH, dd, J = 5,9 Hz), 5,2 (IH, d, J = 5 Hz), 4,4 (2H, brs), 3,7 (3H, m), 2,6 (3H, s), 1,1 (6H, d, J = 7 Hz).
IR (cm1): 1773, 1741, 1654, 1630, 1597, 1515, 1509.
50. példa
NMR (δ, DMSO-d6): 10,0 (IH, d, J = 9 Hz), 7,4 (IH, s), 7,3 (IH, s), 7,1 (IH, s), 6,9 (IH, s) 5,8 (IH, dd, J = 5,9 Hz), 5,2 (IH, d, J = 5 Hz), 4,4 (2H, brs), 3,6 (2H, ABq), 2,6 (3H, s).
IR (cm1): 1772,1764,1753,1637,1597,1512,1208.
51. példa
NMR (δ, DMSO-d6): 10,1 (IH, d, J = 8 Hz), 7,6 (IH, s), 7,42 (IH, s), 7,39 (IH, s), 7,1 (IH, s), 5,9 (IH, dd, J = 5, 8 Hz), 5,2 (1H, d, J = 5 Hz), 4,4 (2H, brs), 3,7 (2H, ABq), 3,6 (IH, m), 2,6 (3H, s), 2,26 (3H, s),
2,24 (3H, s), 1,2 (3H, d, J = 5 Hz), 1,1 (3H, d, J = 5 Hz).
IR (cm1): 1778, 1774, 1764, 1736, 1509, 1204, 1141.
52. példa
NMR (δ, DMSO-d6): 10,1 (IH, d, J = 9 Hz), 7,7 (IH, s), 7,4 (IH, s), 7,1 (IH, s), 5,8 (IH, dd, J = 5, 9 Hz),
5,2 (IH, d, J = 5 Hz), 4,4 (2H, brs), 3,7 (2H, ABq),
2,6 (3H, s), 2,4 (3H, s), 2,3 (6H, s), 2,2 (3H, s).
IR (cm-1): 1775, 1676, 1637, 1597, 1509, 1374, 1316, 1199,1144.
53. példa
NMR (δ, DMSO-d6): 10,0 (IH, d, J = 8 Hz), 7,6-6,7 (5H, m), 6,0 (IH, dd, J = 5, 8 Hz), 5,3 (IH, d, J = 5 Hz), 4,4 (2H, brs), 3,7 (2H, ABq), 2,6 (3H, s).
IR (cm-1): 1775, 1735, 1676, 1634, 1599, 1508, 1262, 1202.
54. példa
NMR (δ, DMSO-d6): 10,2 (IH, d, J = 8 Hz), 9,3 (IH, s), 9,2 (IH, s), 8,3-7,1 (15H, m), 5,9 (IH, dd, J = 5,
Hz), 5,3 (IH, d, J = 5 Hz), 5,2 (4H, s), 4,4 (2H, brs), 3,7 (2H, ABq), 2,6 (3H, s).
IR (cm-1): 1780, 1773, 1730, 1617, 1597, 1509, 1219, 1199.
55. példa
NMR (δ, DMSO-d6): 10,0 (IH, d, J = 8 Hz), 7,4 (IH, s), 7,3 (IH, s), 7,1 (IH, s), 6,7 (IH, s), 5,9 (IH, dd, J-5, 8 Hz), 5,2 (IH, d, J = 5 Hz), 4,4 (2H, brs), 3,6 (2H, ABq), 2,6 (3H, s), 2,4 (3H, s).
IR (cm-1): 1773,1654,1595,1509,1369.
56. példa
NMR (δ, DMSO-d6): 11,9 (IH, s), 9,6 (IH, d, J =
Hz), 8,6 (IH, s), 6,8 (IH, s), 5,8 (IH, dd, J = 5, 9 Hz), 5,2 (IH, d, J = 5 Hz), 4,3 (2H, ABq), 3,7 (2H, ABq).
IR (cm-1): 1773, 1695, 1647, 1588, 1542.
57. példa
NMR (δ, DMSO-d6): 11,3 (IH, s), 9,4 (IH, d, J = 8 Hz), 8,5 (IH, s), 7,5 (IH, s), 6,6 (IH, s), 5,8 (IH, dd, J = 5, 8 Hz), 5,1 (IH, d, J = 5 Hz), 4,4 (2H, ABq), 3,7 (2H, ABq).
IR(cm-‘): 1774, 1684,1630, 1541, 1370, 1187.
58. példa
NMR (Ö, DMSO-d6): 9,5 (IH, d, J = 9 Hz), 8,6 (IH, s),
7,3 (IH, s), 6,8 (IH, s), 5,8 (IH, dd, J = 5,9 Hz), 5,2 (IH, d, J = 5 Hz), 4,6 (2H, s), 4,4 (2H, brs), 3,7 (2H, ABq), 2,6 (3H, s)
IR(cm-‘): 1775,1595,1515, 1355, 1255,1195,1080.
59. példa
NMR (δ, DMSO-d6): 9,5 (IH, d, J = 9 Hz), 7,4 (IH, s),
6,8 (IH, s), 5,8 (IH, dd, J = 5,9 Hz), 5,2 (IH, d, J = 5 Hz), 4,6 (2H, s), 4,4 (2H, s), 3,7 (2H, ABq), 2,6 (3H,s).
IR (cnr1): 1774, 1630,1595, 1505,1400, 1240.
60. példa
NMR (δ, DMSO-dó): 9,5 (IH, d, J = 9 Hz), 8,6 (IH, s),
7.3 (IH, s), 6,7 (IH, s), 5,8 (IH, dd, J = 5,9 Hz),5,2 (IH, d, J = 5 Hz), 4,4 (2H, s), 3,7 (2H, ABq), 2,6 (3H,s), 1,4 (6H, s).
IR (cnr1): 1775, 1675, 1630. 1595, 1515, 1360,1190.
61. példa
NMR (δ, DMSO-d6): 9,8 (IH, d, J = 8 Hz), 7,4-6,7 (5H, m), 5,8 (IH, dd, J = 5, 8 Hz), 5,2 (IH, d, J = 5 Hz), 4,9 (2H, brs), 4,4 (2H, brs), 3,7 (2H, ABq),
2,6 (3H, s).
IR (cm-1): 1780, 1683,1637, 1599, 1509, 1198.
62. példa
NMR (δ, DMSO-d6): 9,8 (IH, d, J = 8 Hz), 8,1-7,4 (4H, m), 6,8 (IH, s), 5,9 (IH, dd, J = 5, 8 Hz), 5,4 (2H, s), 5,2 (IH, d, J = 5 Hz), 4,4 (2H, brs), 3,6 (2H, ABq), 2,6 (3H, s), 2,3 (6H, s).
IR (cm-’): 1774, 1685,1596, 1509, 1202.
63. példa
NMR (δ, DMSO-d6): 9,9 (IH, d, J = 8 Hz), 8,7 (IH, s),
7.4 (IH, s), 7,1-6,6 (4H, m), 5,9 (IH, dd, j-5, 8 Hz), 5,3 (IH, d, J = 5 Hz), 4,4 (2H, brs), 3,7 (2H, ABq), 2,6 (3H,s), l,5(6H,s).
IR (cm-1): 1774,1683,1597, 1512.
64. példa
NMR (δ, DMSO-d6): 9,9 (IH, d, J-8 Hz), 7,6-7,0 (13H, m), 5,9 (IH, dd, J = 5, 8 Hz), 5,3 (IH, d, J 5 Hz), 4,4 (2H, brs), 3,7 (2H, s), 2,6 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2,38 (3H, s).
IR (cnr1): 1784, 1685, 1676, 1637, 1598, 1509, 1491, 1375,1195, 1180.
65. példa
NMR (δ, DMSO-d6): 9,6 és 9,5 (IH, m), 7,4 (IH, s),
7,2 (3H, s), 6,84 és 6,81 (IH, s), 5,8 (IH, m), 5,2
HU 206 217 Β (IH, d, J-4 Hz), 4,8 (IH, m), 4,4 (2H, brs), 3,7 (2H, ABq), 3,2 (2H, m), 2,6 (3H, s), 2,2 (6H, s).
IR (cm1): 1781, 1774, 1676, 1671, 1637, 1196, 1143.
66. példa
NMR (δ, DMSO-d6): 9,6 (1H, d, J = 8 Hz), 8,0 (1H, s),
7,4 (2H, s), 6,8 (IH, s), 5,9 (IH, dd, J = 4, 8 Hz), 5,3 (IH, d, J = 4 Hz), 4,4 (2H, br), 3,7 (2H, ABq), 2,6 (3H, s), 2,3 (3H,s), 1.6 (6H. s).
IR (cm-'): 1772, 1735, 1684. 1637, 1597, 1509, 1259, 1205, 1189.
67. példa
NMR (δ, DMSO-d6): 7,4 és 7,2 (IH, s), 7,0 (IH, s), 6,8-6,6 (3H, s), 5,7 (IH, m), 5,2 (IH, m), 5,0 (IH, m), 4,5 (2H, ABq), 3,7 (2H, ABq), 3,0 (2H, m), 2,6 (3H, s).
IR(cm-‘): 1765, 1597, 1516, 1474, 1408, 1356, 1314.
68. példa
NMR (δ, DMSO-d6): 9,4 (1H, d, J = 8 Hz), 7,4 (1H, s),
7,3 (IH, s), 7,0 (IH. s). 6,8 (IH, s), 5,8 (IH, dd, J =
4. 8 Hz), 5,7 (IH, s). 5.1 (IH. d, J = 4 Hz), 4.4 (2H, brs), 3,6 (2H, ABq). 2.6 (3H, s), 2,4 (3H, s). 2.2 (6H,s).
IR (cm-1): 1772, 1741, 1654.
69. példa
NMR (δ, DMSO-d6): 7,3-6,6 (4H. m), 5,63-5,59 (2H, in), 5,01-4,95 (IH, m), 4.8-4,4 (2H, m). 3,6-3,0 (2H, m), 2,6 (3H, s). 2.23 és 2,17 (3H. s).
ÍR (cnr1): 1770, 1597, 1513, 1407, 1384, 1311.
70. példa
NMR (δ, DMSO-d6): 9,5 (1H. m). 7.4 (1H, in), 6,84 és 6,81 (IH, s), 6,7 (3H, ni). 5,96 és 5,91 (IH, s), 5,8 (IH, m), 5,2 (IH, d, J = 5 Hz), 4,4 (2H, brs), 3,7 (2H, ABq), 2,6 (3H, s).
IR (cm-*): 1774, 1676, 1637, 1597, 1511, 1198.
71. példa
NMR (δ, DMSO-d6): 9,5 (IH, m), 7,5-7,0 (6H, m), 6,83 és 6,80 (IH, s), 5,8 (IH, m), 5,6 (IH, s), 5,2 (IH, m), 4,4 (2H, brs), 3,7 (2H, ABq), 2,6 (3H,s).
IR (cm-1): 1778, 1722, 1675, 1636, 1597, 1509, 1200.
72. példa
NMR (δ, DMSO-d6): 9,5 (IH, m), 7,6-7,1 (5H, m), 6,83 és 6,79 (IH, s), 5,8 (IH, m), 5,6 (IH, s), 5,1 (IH, m), 4,4 (2H, brs). 3,6 (2H, ABq), 2,6 (3H, s), 2,25 és 2,20 (3H, s).
IR(cm-‘): 1773, 1735. 1675, 1509, 1202.
73. példa
NMR (δ, DMSO~d6): 7,5-6,8 (6H. m), 5,7 (IH, m), 5,5 (IH, s), 5,0 (IH, m), 4,4 (2H, ABq), 3,4 (2H, ABq), 2,6(3H,s).
IR(cm-‘): 1762, 1654, 1616, 1598, 1406.
74. példa
NMR (δ, D2O): 7,0-6,9 (4H, in), 5,8 (IH, m), 5,4 (IH, s), 3,4 (2H, ABq), 2.1 (3H, s).
IR(cnr'): 1772, 1762, 1751, 1617, 1399.
75. példa
NMR (δ, D2O): 8,7 (IH, s), 7,0-6,8 (4H. ni), 5,7 (IH, m), 5,4 (1H, s), 5,0 (IH, s), 4,3 (2H, ABq), 3,3 (2H, ABq).
IR (cm-1): 1773, 1597, 1529, 1390, 1358.
76. példa
NMR (δ, D2O): 7,2 (IH, s), 7,0-6,9 (4H, m), 5,7 (IH, m), 5,4 (IH, s), 5,0 (IH, m), 4.3 (2H, ABq), 3,4 (2H, ABq), 2,6 (3H, s).
ÍR (cm-1): 1763, 1596. 1509, 1397, 1368.
77. példa
NMR (δ, D2O): 8,5 és 8,3 (1H, s), 7,2-6,8 (5H, m), 5,6 (IH, m), 5,4 (1H, s), 5,0 (1H, m), 3,4 (2H, ABq), 2,6 és 2,4 (3H, s).
IR (cnr1): 1763, 1596, 1513, 1399, 1205.
78. példa
NMR (δ, D2O): 8.4 (IH, s), 7,3 (IH. s), 7,0-6,9 (4H, m), 5,7 (IH, m), 5,4 (IH. s), 5,0 (IH, m), 4.3 (2H. ABq), 3,4 (2H, ABq), 2,6 (3H, s).
IR (cm1): 1763, 1612, 1533, 1475, 1396.
79. példa
NMR (δ, D2O): 7,4 (1H, s), 7,0-6,9 (4H, m), 5,7 (IH, in), 5,4 (1H, s), 5.0 (IH, in), 4,3 (2H, ABq), 3.4 (2H, ABq), 2,6 (3H, s).
IR(cm-'): 1763, 1617, 1534, 1458, 1397, 1358, 1318.
80. példa
NMR (δ, D2O): 8,6 (IH, s), 7,0-6,8 (4H, m), 5,6 (IH, m), 5,4 (IH, s), 3,4 (2H, ABq).
IR (cm-1): 1763, 1597, 1523. 1396.
81. példa
NMR (δ, D2O): 7,0-6,9 (4H, m), 5,6 (IH, m), 5.4 (IH, s), 5,1 (1H, ni), 4,0 (3H, s), 3,4 (2H, ABq).
IR (cnr1): 1773, 1637, 1560, 1400.
82. példa
NMR (δ, D2O): 7,0-6,9 (4H, m), 5,7 (IH, m), 5,4 (IH, s), 5,0 (2H, s), 4,2 (2H, ABq), 3,4 (2H, ABq).
ÍR (cnr1): 1772, 1610, 1508, 1384.
83. példa
NMR (δ, D2O): 7,0-6,9 (4H, in), 5,7 (IH, m), 5,4 (IH, s), 5,0 (IH, in), 4,2 (2H, ABq), 3,4 (2H, ABq), 2,7 (3H,s).
IR (cnr1): 1765, 1597, 1531, 1388.
84. példa
NMR (δ, D2O): 7,0-6,9 (4H, m), 6,4 (IH, s), 5,7 (IH, m),
5,4 (IH, s),5,0 (IH, m), 3,5 (2H, ABq), 2,4 (3H, s).
IR (cnr1): 1763, 1598, 1533, 1396.
HU 206217 Β
85. példa
NMR (δ, D2O): 8,5 (IH, s), 7,3 (IH, s), 7,0-6,8 (4,Hm), 5,8 (IH, m), 5,4 (IH, s), 3,6 (2H, ABq).
IR (cm-1): 1762,1662,1533,1395.
86. példa
NMR (δ, D2O): 7,0-6,9 (4H, m), 5,7 (IH, m), 5,4 (IH, s), 5,01 és 4,96 (IH, s).
IR (cm-1): 1762,1670,1592,1590,1394.
87. példa
NMR (δ, D2O): 8,5 (IH, s), 7,2 (IH, s), 7,0-6,9 (4H, m), 5,7 (IH, m), 5,4 (IH, s), 5,0 (IH, m), 4,5 (2H, ABq), 3,5 (2H, ABq), 2,6 (2H, s).
IR (cm-1): 1763,1623,1595,1395.
88. példa
NMR (δ, D2O): 7,0-6,9 (4H, m), 5,6 (IH, m), 5,4 (IH, s), 5,1-5,0 (IH, m), 3,8-3,3 (4H, m).
IR (cm-1): 1752, 1596,1528, 1395.
89. példa
NMR (δ, D2O): 7,0-6,9 (4H, m), 6,2 (IH, s), 5,7 (IH, m),5,4(lH,s), 3,3 (2H,ABq).
IR (cm-1): 1762, 1624, 1598,1396.
90. példa
NMR (δ, DMSO-d6): 9,2 (IH, d), 8,9-8,8 (IH, m), 7,9-7,3 (4H, m), 6,6 (IH, s), 5,8-5,6 (2H, m), 5,1 (IH, d, J - 4 Hz), 4,4 (2H, brs), 3,7 (2H, ABq), 2,6 (3H, s), 2,3 (6H, s).
IR (cm-1): 1774, 1654,1647,1509,1205.
91. példa
NMR (δ, DMSO-dg): 9,2 (IH, d, J = 8 Hz), 8,8 (IH, d, J = 6 Hz), 7,8 (2H, w), 7,4 (IH, s), 6,6 (IH, s), 5,8 (IH, dd, J = 5, 8 Hz), 5,6 (IH, d, J = 6 Hz), 5,1 (IH, d, J = 5 Hz), 4,4 (2H, brs), 3,7 (2H, ABq), 2,6 (3H, s), 2,3 (9H,s).
IR (cm-1): 1779,1512,1203,1191.
92. példa
NMR (δ, DMSO-d6): 8,8 (IH, s), 7,6-6,9 (28H, m),
6,8 (IH, s), 6,7 (IH, s), 2,3 (6H, s), 1,9 (3H, s).
IR (cm“‘): 1773, 1751, 1743, 1262, 1209, 1168, 1115, 701.
93. példa
NMR (δ, DMSO-d6): 8,91 (IH, s), 8,87 (IH, s), 7,67,0 (18H, m), 6,9 (IH, s), 5,2 (4H, s), 3,6 (8H, m), 3,22 (3H, s), 3,21 (3H, s), 1,5 (6H, s).
IR (cm’1): 1685, 1600, 1598, 1532, 1521, 1509, 1215, 1197,1164,1100,702.
94. példa
NMR (δ, DMSO-d6): 8,9 (IH, s), 7,7-6,9 (27H, m),
2,4 (6H, s).
IR (cm’1): 1598, 1491, 1380, 1195, 1180, 1168, 1080, 850, 705.
95. példa
NMR (δ, DMSO-d6): 8,8 (IH, s), 7,5-6,9 (28H, m),
6.8 (2H, s), 5,0 (IH, t, J-7 Hz), 3,2 (2H, d, J7 Hz), 2,2 (6H, s).
IR(cm->): 1768, 1764,1752,1214,1185,701.
96. példa
NMR (δ, DMSO-d6): 8,9 (IH, s), 7,4-7,0 (27H, m),
6.9 (2H, s), 6,0 (IH, s), 2,3 (9H, s).
IR(cm-‘): 1772,1764,1210,1181,700.
97. példa
NMR (δ, DMSO-dg): 9,6 (IH, s), 8,91 (IH, s), 8,86 (IH, s), 7,6-7,0 (27H, m), 6,8 (2H, s), 6,6 (IH, s),
6,l(lH,s).
IR (cm1): 1734, 1624, 1595, 1491, 1478,1285, 1183,
700.
98. példa
NMR (δ, CDC13): 7,6-6,9 (30H, m), 6,9 (IH, s), 6,8 (1H,S),6,O(1H, s).
IR (cm-1): 1741,1542,1496,1449,1253,1182,659.
99. példa
NMR (δ, DMSO-d6): 8,9 (IH, s), 7,5-6,9 (29H, m),
6,85 (IH, s), 6,82 (IH, s), 5,9 (IH, s), 2,3 (3H, s).
IR (cm-1): 1761, 1758, 1751, 1745, 1540, 1533, 1507,
1496, 1202, 1167.
A találmány szerinti vegyületeket különböző gyógyászati készítményekké készíthetjük ki. Ezekre példaként az alábbi készítményeket soroljuk fel, anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk. Az alábbi készítményekben bármely találmány szerinti hatóanyagot felhasználhatunk hatóanyagként.
A példa
Eljárás liofilizált parenterális injekció előállítására
1,1 g (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[Z-karboxi-[(3,4-dihidroxi-fenil)-metil]-imino]-acetamido]3-[(2-karboxi-5-rnetil-s-triazolo[l,5-a]pirimidin-7il)-tiometil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én2- karbonsavat 22 ml, ekvivalens mennyiségű nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó steril vízben oldjuk fel, és ennek az oldatnak 2 ml-ét 5 ml-es ampullákba töltjük. Ezeket liofilizáljuk, és szokványos módon lezárjuk, és így liofilizált parenterális injekciókat állítunk elő.
B példa
Eljárás orális adagolásra alkalmas tabletták előállítására
250 mg (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[Z(4,5-diacetoxi-2-metil-benzoil)-oxiimino]-acetamido]3- [(2-karboxi-5-metil-s-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)tiometil-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavból, 100 mg laktózból, 30 mg keményítőből és 10 mg polivinil-pirrolidonból granulákat állítunk elő. Ezután a granulátumhoz további 30 mg keményítőt és 5 mg magnézium-sztearátot adunk, és a kapott elegyből 425 mg tömegű tablettákat préselünk.
HU 206 217 Β
C példa
Eljárás orális kezelésre alkalmas zselatin kapszulák előállítására
250 mg (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolÍl)-2-[Z(4,5-dihidroxi-2-metil-benzoil]-oxiimino]-acetamido]3-[(2-karboxi-5-5-metil-s-triazolo[l,5-a]pirimidin-7il)-tiometil-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2karbonsavat, 15 mg vízoldható polivinil-pirrolidont, 15 mg mannitot 15 mg talkumot és 5 mg magnéziumsztearátot egyenletesen összekeverünk, és zselatin kapszulákba töltjük. Az így kapott kapszulák tömege 300 mg.

Claims (74)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (IA) általános képletű cefém-karbonsavszármazékok, sóik, hidrátjaik, hidrát-sóik előállítására, mely képletben
    R2 és R3 jelentése azonos vagy különböző lehet, hidrogén-atom, metil-, karboxilcsoport lehet, vagy együttesen egy oxigénatomot jelentenek,
    R4 és R5 jelentése hidrogénatom vagy együttesen egy oxigénatomot jelentenek, a, b és c jelentése 0 vagy 1, _ a szaggatott vonal jelentése (.....) egyes vagy kettőskötés, a hullámos vonal jelentése anti- vagy szín-forma,
    X jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, ahol R7 jelentése hidrogén- vagy klóratom, karboximetil-, izopropil-, hidroxil-, metoxi- vagy acetoxicsoporí,
    R8 és R9 jelentése azonos vagy különböző lehet, hidrogén-, klóratomot, metil-, hidroxil-, metoxi-, etoxi-, acetoxi-, klór-acetoxi-, butanoiloxi-, metánszulfoniloxi-, p-toluol-szulfoniloxi-, amino-, acetamino-, benzil-oxi-karbonilamino, nitro-, metánszulfonil-csoportot jelent, vagy együttesen egy etilén-dioxi- vagy egy karbonildioxi-csoportot alkotnak,
    R10 jelentése hidrogénatom, hidroxil-, acetoxi-, metil-, metoxi-, nitro- vagy klóracetoxi-csoport,
    Z jelentése szén- vagy nitrogénatom, d jelentése 0 vagy 1,
    Y jelentése halogénatom vagy acetoxi-csoport vagy egy (d)—<o) általános képletű csoport, ahol
    R11 jelentése hidrogénatom vagy karboxil-csoport,
    R12 jelentése hidrogénatom
    R13 jelentése metil-, hidroxil-, karboxi- vagy karboxi-metil-csoport, és
    R'4 jelentése hidrogénatom, karboxi- vagy hidroxiszulfonil-csoport, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (Γ) általános képletű vegyületből, vagy sójából, hidrátjából vagy hidrát-sójából - ahol
    R* jelentése hidrogénatom vagy amino-védőcsoport, R2 és R3 jelentése azonos vagy különböző lehet, hidro36.
    génatom, metil-, karboxil-, védett karboxil-csoport lehet, vagy együttesen egy oxigénatomot jelentenek,
    R4 és R5 jelentése hidrogénatom vagy együttesen egy oxigénatomot jelentenek
    R6 jelentése hidrogénatom vagy egy karboxil-védőcsoport, a, b és c jelentése 0 vagy 1, _ a szaggatott vonal jelentése (.....) egyes vagy kettőskötés, a hullámos vonal jelentése anti- vagy szín-forma,
    X jelentése hidrogénatom, hidroxil-csoport vagy (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, ahol
    R7 jelentése hidrogén- vagy klóratom, karboximetil-, izopropil-, hidroxi-, metoxi- vagy acetoxi-csoport,
    R8 és R9 jelentése azonos vagy különböző lehet hidrogén-, klóratomot, metil-, hidroxil-, metoxi-, etoxi-, acetoxi-, klóracetoxi-, butanoiloxi-, metánszulfoniloxi-, ρ-toluol-szulfoniloxi-, amino-, acetamino-, benzil-oxi-karbonilamino-, nitro-, metánszulfonil-csoportot jelent, vagy együttesen egy etilén-dioxi- vagy egy karbonil-dioxi-csoportot alkotnak,
    R10 jelentése hidrogénatom, hidroxi-, acetoxi-, metil-, metoxi-, nitro- vagy klóracetoxi-csoport,
    Z jelentése szén- vagy nitrogénatom, d jelentése 0 vagy 1,
    Y jelentése halogénatom vagy acetoxi-csoport vagy (d)—(o) általános képletű csoport, ahol
    R11 jelentése hidrogénatom, karboxil- vagy védett karboxil-csoport,
    R'2jelentése hidrogénatom vagy karboxil-védőcsoport,
    R13 jelentése metil-, hidroxi-, karboxi-, karboximetil-, védett karboxi- vagy védett karboximetilcsoport, és
    R14 jelentése hidrogénatom, karboxi-, hidroxi-szulfonil-, védett karboxi- vagy védett hidroxi-szulfonil-csoport, azzal a feltétellel, hogy legalább egy amino-, karboxi-, karboximetil- vagy hidroxi-szulfonil-csoport védve van - a védőcsoportokat eltávolítjuk, vagy
    b) egy (II) általános képletű vegyületet, vagy aminocsoportján reaktív származékát vagy sóját, mely képletben Y és R4 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (III) általános képletű vegyülettel, mely képletben R*-R5, a, b, c, X, a hullámos és szaggatott vonal jelentése az (Γ) általános képletnél megadott, R15 jelentése hidrogénatom vagy karboxilvédőcsoport, vagy karboxil-csoportján reaktív származékával vagy sójával reagáltatunk; majd a kapott (Γ) általános képletű vegyületből vagy sójából, hidrátjából vagy sójának hidrátjából a védőcsoportokat elvátolítjuk, vagy
    c) egy (IV) általános képletű vegyületet, mely képletben R‘-R6, a, b, c, a hullámos és szaggatott vonal jelentése az (Γ) általános képletnél megadott, Q jelentése klór-, bróm-, jódatom vagy acetoxi-cso1
    HU 206 217 Β port, vagy karboxilcsoportján reaktív származékát vagy sóját egy (V) általános képletű vegyülettel, mely képletben Y jelentése az (I’) általános képletnél megadott, reagáltatunk, majd a kapott (Γ) általános képletű vegyületből vagy sójából, vagy sójának hidrátjából a védőcsoportokat eltávolítjuk, vagy
    d) egy (VI) általános képletű vegyületet, mely képletben R1, R6, Y, a, a hullámos és szaggatott vonal jelentése az (Γ) általános képletnél megadott, vagy sóját egy (VII) általános képletű vegyülettel, mely képletben R2-R5, b, c és X jelentése az (Γ) általános képletnél megadott, reagáltatunk, majd a kapott (Γ) általános képletű vegyületből vagy sójából, hidrátjából vagy sójának hidrátjából a védőcsoportokat eltávolítjuk, és kívánt esetben a kapott (IA) általános képletű vegyületet ismert módon sójává, hidrátjává vagy sójának hidrátjává alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1986.03. 10.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (IA) általános képletű vegyületek, melyek képletében R2-R5, X, Y, a, b, c, a pontozott vonal jelentése az 1. igénypontban megadott, a hullámos vonal jelentése szín-forma, ezek sóinak, hidrátjainak és hidrátjai sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1986.03.10.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (IA) általános képletű vegyületek, sóik, hidrátjaik és hidrátjainak sói előállítására, mely képletben
    R2 és R3 jelentése együttesen oxigénatom, a és b jelentése 1, c és d jelentése 0, _ az egyenes és pontozott vonal (.....) jelentése kettőskötés,
    Y jelentése (k) általános képletű csoport, mely képletben R13 és R14 jelentése az 1. igénypontban megadott,
    R4, R5 és a hullámos vonal jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1986.03. 10.)
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (IA) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében R2-R5, a, b, c, X, Y, az egyenes és pontozott vonal jelentése a 3, igénypontban megadott, a hullámos vonal jelentése szín-forma, ezek sói, hidrátjai és hidrátjainak sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1986.03.10.)
  5. 5. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (IA) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében R2Rs, X, Y, a, b, c, a hullámos vonal jelentése és a pontozott vonal jelentése a 3. igénypontban megadott, R7 jelentése hidrogénatom,
    R8, R9 és R10 jelentése hidroxi-, acetoxi- vagy klóracetoxi-csoport,
    R13 jelentése metilcsoport,
    R14 jelentése karboxilcsoport,
    Z jelentése CH-csoport, ezek sói, hidrátjai, és hidrátjainak sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1986.03.10.)
  6. 6. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (IA) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében R2-R5, a, b, c, X, Y, a hullámos vonal és a szaggatott vonal jelentése a 3. igénypontban megadott,
    R7 és R13 jelentése metilcsoport,
    R8 jelentése hidrogénatom,
    R9 és R10 jelentése acetoxicsoport,
    R14 jelentése karboxilcsoport,
    Z jelentése CH-csoport, ezek sói, hidrátjai és hidrátjainak sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1986.03.10.)
  7. 7. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (IA) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében R2-R5, a, b, c, X, Y, hullámos és pontozott vonal jelentése a 3. igénypontban megadott,
    R7 és R13 jelentése metilcsoport,
    R8 jelentése hidrogénatom,
    R9 és R10 jelentése hidroxilcsoport,
    R14 jelentése karboxilcsoport,
    Z jelentése CH-csoport, ezek sói, hidrátjai és hidrátjainak sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1986.03.10.)
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (IA) általános képletű vegyületek, mely képletben
    R2 és R3 jelentése együttesen oxigénatom, a és b jelentése 1, c és d jelentése 0, az egyenes és pontozott vonallal jelzett kötés kettőskötés és
    Y jelentése (I) általános képletű csoport,
    R4, R5 és X jelentése az 1. igénypontban megadott, ezek sói, hidrátjai és hidrátjainak sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1986.03.10.)
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás olyan (IA) általános képletű vegyületek, melyek képletében R2-R5, X, Y, a, b, c, a pontozott vonal jelentése a 8. igénypontban megadott, a hullámos vonal jelentése szín-forma, ezek sói, hidrátjai és hidrátjainak sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1986.03.10.)
  10. 10. A 8. igénypont szerinti eljárás olyan (IA) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében R2-R5, a, b, c, X, Y, a hullámos vonal és a szaggatott vonal (.....) jelentése a 8. igénypontban megadott,
    R7 jelentése metilcsoport,
    R8 jelentése hidrogénatom,
    R9 és R10 jelentése acetoxicsoport, hidroxi- vagy klóracetoxi-csoport,
    HU 206 217 Β
    Z jelentése szénatom, ezek sói, hidrátjai és hidrátjainak sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986.03. 10.)
  11. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás olyan (IA) általános képletű vegyületek előállítása, melyek képletében R2-R5, R7, R8, a, b, c, X, Y, a hullámos és pontozott vonal jelentése a 10. igénypontban megadott,
    R9 és R10 jelentése hidroxilcsoport, ezek sói, hidrátjai és hidrátjainak sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1986. 03. 10.)
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (IA) általános képletű vegyületek, sóik, hidrátjaik és hidrátjainak sói előállítására, mely képletben
    R2 és R3 jelentése azonos vagy különböző, hidrogénatomot vagy metil-csoportot jelent,
    Z jelentése szénatom, a és b jelentése 1,
    Kijelentése hidrogénatom, hidroxil- vagy acetoxicsoport, c és d jelentése 0,
    R8 és R9 jelentése azonos vagy különböző, hidroxi-, acetoxi- vagy klór-acetoxi-csoportot jelent, az egyenes és pontozott vonal (.....) jelentése kettőskötés R4, R5, R7, Y és a hullámos vonal jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1986.03. 10.)
  13. 13. A 12. igénypont szerinti eljárás olyan (IA) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében R2-R5 és R7-R10, a, b, c, X, Y, az egyenes és pontozott vonal (..... ) jelentése a 12. igénypontban megadott, a hullámos vonal jelentése szín-forma, ezek sói, hidrátjai és hidrátjainak sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületet alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1986.03. 10.)
  14. 14. A 12. igénypont szerinti eljárás olyan (IA) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében R2-R5, R7-R10, a, b, c, X, az egyenes és pontozott vonal (.....) jelentése a 12. igénypontban megadott,
    Y jelentése (k) általános képletű csoport, a hullámos vonal jelentése a 12. igénypontban megadott, ezek sói, hidrátjai és hidrátjainak sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1986.03. 10.)
  15. 15. A 14. igénypont szerinti eljárás olyan (IA) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében R2, R4-R5, X, Y, Z, a, b, c, a hullámos vonal jelentése és a pontozott vonal (.....) jelentése a 14. igénypontban megadott,
    R7, R2 jelentése hidrogénatom,
    R9 jelentése hidroxil- vagy acetoxi-csoport,
    R3 jelentése karboxicsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1986.03. 10.)
  16. 16. A 15. igénypont szerinti eljárás olyan (IA) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében R2-R5, R7-Ri0, X, Y, Z, a, b, c, a hullámos és pontozott vonal (.....) jelentése a 15. igénypontban megadott,
    R13 jelentése metilcsoport és
    R14 jelentése karboxilcsoport ezek sói, hidrátjai és hidrátjainak sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1986. 03. 10.)
  17. 17. A 16. igénypont szerinti eljárás olyan (IA) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében a helyettesítők jelentése a 16. igénypontban megadott, az R2 és R3 csoporthoz tartozó szénatom konfigurációja S, ezek sói, hidrátjai és hidrátjainak sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1986.03. 10.)
  18. 18. A 14. igénypont szerinti eljárás olyan (IA) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében R3 és R14 jelentése karboxilcsoport
    R8 és R9 jelentése hidroxilcsoport vagy acetoxicsoport, R7 és R10 jelentése hidrogénatom,
    R2, R5, X, Y, Z, a, b, c, a hullámos és pontozott vonal
    (.....) jelentése a 14. igénypontban megadott, ezek sói, hidrátjai és hidrátjainak sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1986.03. 10.)
  19. 19. A 14. igénypont szerinti eljárás olyan (IA) általános képletű vegyületek, mely képletben
    R2 és R7 jelentése hidrogénatom,
    R3 és R14 jelentése karboxilcsoport,
    R8, R9 és R10 jelentése acetox icsoport,
    R13 jelentése metilcsoport,
    R4, R5, X, Y, a, b, c, a hullámos és pontozott vonal
    (.....) jelentése a 14. igénypontban megadott, ezek sói, hidrátjai és hidrátjainak sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1986. 03. 10.)
  20. 20. A 14. igénypont szerinti eljárás olyan (IA) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében R2 és R7 jelentése hidrogénatom,
    R3 és R14 jelentése karboxilcsoport,
    R8, R9 és R10 jelentése hidroxilcsoport,
    R13 jelentése metilcsoport,
    R4, R5, X, Y, a, b, c, a hullámos és pontozott vonal
    (.....) jelentése a 14. igénypontban megadott, ezek sói, hidrátjai és hidrátjainak sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1986.03. 10.)
  21. 21. A 14. igénypont szerinti eljárás olyan (IA) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében
    R2, R3 és R8 jelentése hirogénatom,
    R7 és R14 jelentése karboxilcsoport,
    R9 jelentése acetoxicsoport,
    R10 jelentése hidroxicsoport,
    HU 206217 Β
    R13 jelentése metilcsoport,
    R4, R5, X, Y, a, b, c, a hullámos és pontozott vonal
    (.....) jelentése a 14. igénypontban megadott, ezek sói, hidrátjai és hidrátjainak sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1986.03.10.)
  22. 22. A 12. igénypont szerinti eljárás olyan (IA) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében R2, R7 és R10 jelentése hidrogénatom,
    R3 jelentése karboxilcsoport,
    R8 és R9 jelentése hidroxicsoport, acetoxicsoport,
    Y jelentése (o) általános képletű csoport,
    R4, R5, X, (.....), a, b, c jelentése a 12. igénypontban megadott, ezek sói, hidrátjai és hidrátjainak sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyűleteket alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1986.03.10.)
  23. 23. A 12. igénypont szerinti eljárás olyan (IA) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében R2, R7 és R10 jelentése hirogénatom,
    R3 jelentése karboxilcsoport,
    R8 és R9 jelentése hidroxicsoport vagy acetoxicsoport,
    Y jelentése (i) képletű csoport
    R4-R6, X, (.....), a, b, c jelentése a 12. igénypontban megadott, ezek sói, hidrátjai és hidrátjainak sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyűleteket alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1986. 03. 10.)
  24. 24. A 23. igénypont szerinti eljárás olyan (IA) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben az R2 és R3 csoportokhoz tartozó szénatom konfigurációja S,
    R2-R5, R7-R10, a hullámos és (.....) vonal, X, Y, a, b, c jelentése a 23. igénypontban megadott, ezek sói, hidrátjai és hidrátjainak sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyűleteket alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1986. 03.10.)
  25. 25. A 12. igénypont szerinti eljárás olyan új (IA) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében
    R2, R7 és R10 jelentése hirogénatom,
    R3 jelentése karboxilcsoport,
    R8 és R9 jelentése hidroxilcsoport vagy acetoxicsoport,
    Y jelentése (j) képletű csoport,
    R4-R5, X, (.....), a, b, c jelentése a 12. igénypontban megadott, ezek sói, hidrátjai és hidrátjainak sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyűleteket alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1986.03.10.)
  26. 26. A 25. igénypont szerinti eljárás olyan (IA) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben az R2 és R3 csoportokhoz tartozó szénatom konfigurációja S,
    R2-R5, R7-R10, X, Y, (.....), a, b, c jelentése a 25.
    igénypontban megadott, ezek sói, hidrátjai és hidrátjainak sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyűleteket alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1986.03. 10.)
  27. 27. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (IA) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében
    R2, R3 jelentése metilcsoport,
    R4 és R5 jelentése együttesen oxigénatom,
    R7 és R10 jelentése hidrogénatom,
    R8 és R9 jelentése hidroxilcsoport, a, b, c jelentése 1, d jelentése 0,
    Z jelentése szénatom, _ az egyenes és pontozott vonallal (.....) jelölt kötés kettöskötés, és
    Y jelentése (k) általános képletű csoport, mely képletben
    R13 jelentése metilcsoport,
    R14 jelentése karboxilcsoport ezek sói, hidrátjai és hidrátjainak sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyűleteket alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1986.03.10.)
  28. 28. A1. igénypont szerinti eljárás olyan (IA) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében
    R2 és R3 jelentése oxigénatom,
    R7 jelentése hirogénatom,
    R8, R9 és R10 jelentése azonos vagy különböző lehet, hidrogénatomot, hidroxi- vagy acetoxicsoportot képvisel, a, b, c jelentése 0, b és d jelentése 1,
    Z jelentése szénatom, az egyenes és pontozott vonallal jelölt (.....) kötés jelentése egyes kötés,
    Y jelentése (k) általános képletű csoport, mely képletben
    R13 jelentése metilcsoport és R14 jelentése karboxilcsoport
    R4-R5 jelentése az 1. igénypontban megadott, ezek sói, hidrátjai és hidrátjainak sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1986.03.10.)
  29. 29. A 28. igénypont szerinti eljárás olyan (IA) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében
    R8 és R9 jelentése hidroxilcsoport,
    R10 jelentése hidrogénatom,
    R2-R5, és R7, X, Y, (.....), a, b, c, d jelentése a 28.
    igénypontban megadott, ezek sói, hidrátjai és hidrátjainak sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyűleteket alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1986.03.10.)
  30. 30. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (ΙΠ) általános képletű vegyületet, sóját, hidrátját vagy hidrátjának sóját használjuk, amelynek képletében
    R1 jelentése hidrogénatom vagy amino-védőcsoport, R2 és R3 jelentése azonos vagy különböző lehet, hidrogénatom, metil-, karboxil-, védett karboxilcsoport lehet, vagy együttesen egy oxigénatomot jelentenek,
    R4 és R5 jelentése hidrogénatom vagy együttesen egy oxigénatomot jelentenek,
    HU 206 217 Β
    R15 jelentése hidrogénatom vagy egy karboxil-védőcsoport, a, b és c jelentése 0 vagy 1, ._ a szaggatott vonal jelentése (.....) egyes vagy kettőskötés, a hullámos vonal jelentése anti- vagy szín-forma,
    X jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, ahol R7 jelentése hidrogén- vagy klóratom, karboximetil-, izopropil-, hidroxi-, metoxi- vagy acetoxicsoport,
    R8 és R9 jelentése azonos vagy különböző lehet, hidrogén-, klóratomot, metil-, hidroxil-, metoxi-, etoxi-, acetoxi-, klóracetoxi-, butanoiloxi-, metánszulfoniloxi-, ρ-toluol-szulfoniloxi-, amino-, acetamino-, benzil-oxi-karbonilamino-, nitro-, metánszulfonil-csoportot jelent, vagy együttesen egy karbonil-dioxi-csoportot alkotnak,
    R1 jelentése hidrogénatom, hidroxi-, acetoxi-meti 1-, metoxi-, nitro- vagy klóracetoxi-csoport,
    Z jelentése szén- vagy nitrogénatom, d jelentése 0 vagy 1.
    (Elsőbbsége: 1986. 03. 10.)
  31. 31. A 30. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (III) általános képletű vegyületet használunk, amelyet úgy állítunk elő, hogy
    a) egy (VIII) általános képletű vegyületet, mely képletben R1 és R15 jelentése a 30. igénypontban megadott, egy (IX) általános képletű vegyülettel, mely képletben R2-R5, b, c, X jelentése a 30. igénypontban megadott, reagáltatunk, vagy
    b) egy (XI) általános képletű vegyületet, mely képletben R', R15, a hullámos és szaggatott (.....) vonal jelentése a 30. igénypontban megadott, egy (VII) általános képletű vegyülettel, mely képletben R2-R5, b, c és X jelentése a 30. igénypontban megadott, reagáltatunk, vagy
    c) egy (XII) általános képletű vegyületet, mely képletben a, b, c, R2-R5, R'5 és X jelentése a 30. igénypontban megadott, R16 jelentése halogénatom, egy (XIII) általános képletű vegyülettel, mely képletben Rl jelentése a 30. igénypontban megadott, reagáltatunk.
    (Elsőbbsége: 1986. 03. 10.)
  32. 32. A 30. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (III) általános képletű vegyületet használunk, melynek képletében a hullámos vonal jelentése szín-forma, R'-R5, X, R15, a, b, e és a pontozott vonal (.....) jelentése a 30. igénypontban megadott, vagy ezek sóit, hidrátjait vagy hidrátjainak sóit.
    (Elsőbbsége: 1986. 03. 10.)
  33. 33. A 30. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (III) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében
    R2 és R3 jelentése együttesen oxigénatom, a és b jelentése 1, c és d jelentéseO, az egyenes és pontozott vonal (.....) jelentése kettőskötés, R', R4, R5, R15 és X jelentése a 30. igény40 pontban megadott, vagy ezek sóit, hidrátjait és hidrátjainak sóit.
    (Elsőbbsége: 1986.03. 10.)
  34. 34. A 33. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű kiindulási vegyületeket alkalmazunk, melyek képletében a hullámos vonallal jelzett kötés szín-formát jelent, R'-R5, R'5, X, a pontozott vonal (.....), a, b, c jelentése a 33.
    igénypontban megadott, vagy ezek sóit, hidrátjait és hidrátjainak sóit.
    (Elsőbbsége: 1986. 03. 10.)
  35. 35. A 33. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű kiindulási vegyületeket alkalmazunk, melyek képletében
    R7 jelentése metilcsoport,
    R8 jelentése hidrogénatom,
    R9 és R10 jelentése hidroxicsoport, acetoxicsoport vagy klór-acetoxi-csoport,
    Z jelentése szénatom,
    R'-R5, R'5, X, a, b, c, (.....), jelentése a 30.
    igénypontban megadott, vagy ezek sóit, hidrátjait és hidrátjainak sóit.
    (Elsőbbsége: 1986.03. 10.)
  36. 36. A 33. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű kiindulási vegyületeket alkalmazunk, melyek képletében
    R7 jelentése hidrogénatom,
    R8, R9 és R'° jelentése hidroxicsoport, acetoxicsoport vagy klór-acetoxi-csoport,
    Z jelentése szénatom,
    R'-R5, R'5, X, a, b, c, (.....), jelentése a 33.
    igénypontban megadott, vagy ezek sóit, hidrátjait és hidrátjainak sóit.
    (Elsőbbsége: 1986. 03. 10.)
  37. 37. A 30. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű kiindulási vegyületeket alkalmazunk, melyek képletében a és b jelentése 1, c és d jelentése 1, a pontozott vonal (.....) jelentése kettőskötés,
    R'-R5, R'5, X jelentése a 30. igénypontban megadott, vagy ezek sóit, hidrátjait és hidrátjainak sóit, (Elsőbbsége: 1986.03. 10.)
  38. 38. A 37. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű kiindulási vegyületeket alkalmazunk, melyek képletében a hullámos vonal jelentése szín-forma, (.....), R*-R5, R'5, X, a, b, c jelentése a 37, igénypontban megadott, vagy ezek sóit, hidrátjait és hidrátjainak sóit.
    (Elsőbbsége: 1986.03.10.)
  39. 39. A 37. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű kiindulási vegyületeket alkalmazunk, melyek képletében
    R2 és R3 jelentése azonos vagy különböző lehet, hidrogénatomot, metilcsoportot, karboxilcsoportot vagy védett karboxilcsoportot képvisel,
    R8 és R9 jelentése hidroxilcsoport vagy acetoxicsoport, R‘° jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy acetoxicsoport,
    Z jelentése szénatom, R‘, R4, R5, R15, X, a b, c,
    HU 206 217 Β
    (.....), jelentése a 37. igénypontban megadott, vagy ezek sóit, hidrátjait és hidrátjainak sóit.
    (Elsőbbsége: 1986.03. 10.)
  40. 40. A 39. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (ΠΙ) általános képletű kiindulási vegyületeket alkalmazunk, melyek képletében a hullámos vonal jelentése szín-forma, R’-R5, R15, X, (.....), a, b, c, jelentése a 39. igénypontban megadott, vagy ezek sóit, hidrátjait és hidrátjainak sóit.
    (Elsőbbsége: 1986.03.10.)
  41. 41. A 39. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (ΠΙ) általános képletű kiindulási vegyületeket alkalmazunk, melyek képletében
    R2, R7 és Ri0 jelentése hidrogénatom,
    R3 jelentése karboxilcsoport vagy védett karboxilcsoport, _
    R’, R4, R5, R15, X, a, b, c, (.....), jelentése a 39.
    igénypontban megadott, vagy ezek sóit, hidrátjait és hidrátjainak sóit.
    (Elsőbbsége: 1986.03.10.)
  42. 42. A 39. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű kiindulási vegyületeket alkalmazunk, melyek képletében az R2 és R3 csoporthoz kapcsolódó szénatom konfigurációja
    S, R1, R5, R15, X, a, b, c, (.....) jelentése a 40.
    igénypontban megadott, vagy ezek sóit, hidrátjait és hidrátjainak sóit.
    (Elsőbbsége: 1986. 03.10.)
  43. 43. A 39. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű kiindulási vegyületeket alkalmazunk, melyek képletében
    R2 és R7 jelentése hidrogénatom,
    R3 jelentése karboxilcsoport vagy védett karboxilcsoport,
    R8, R9 és R10 jelentése hidroxicsoport vagy acetoxicsoport, _
    R1, R4-R5, R15, X, a, b, c, (.....) jelentése a 39.
    igénypontban megadott, vagy ezek sóit, hidrátjait és hidrátjainak sóit.
    (Elsőbbsége: 1986.03.10.)
  44. 44. A 39. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű kiindulási vegyületeket alkalmazunk, melyek képletében
    R2 jelentése metilcsoport,
    R3 jelentése karboxil- vagy védett karboxilcsoport,
    R7 és R10 jelentése hidrogénatom,
    R8 és R9 jelentése hidroxil- vagy acetoxicsoport,
    R1, R4, R5, R15, X, a, b, c, (.....) jelentése a 39.
    igénypontban megadott, vagy ezek sóit, hidrátjait és hidrátjainak sóit.
    (Elsőbbsége: 1986.03.10.)
  45. 45. A 39. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű kiindulási vegyületeket alkalmazunk, melyek képletében
    R2, R3 és R10 jelentése hidrogénatom,
    R7 jelentése karboxilcsoport vagy védett karboxilcsoport,
    R8 jelentése acetoxicsoport,
    R9 jelentése hidroxicsoport,
    R’,R4, R5, R’5, X, a, b, c, (.....) jelentése a 39.
    igénypontban megadott, vagy ezek sóit, hidrátjait és hidrátjainak sóit.
    (Elsőbbsége: 1986.03.10.)
  46. 46. A 30. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű kiindulási vegyületeket alkalmazunk, melyek képletében
    R2 és R3 jelentése együttesen oxigénatom,
    R7 jelentése hidrogénatom, R8, R9 és R10 jelentése azonos vagy különböző lehet, hidrogénatomot, hidroxilcsoportot, acetoxicsoportot vagy klór-acetoxi-csoportot képvisel, a és c jelentése 0, b és d jelentése 1, _ az egyenes és pontozott vonal (.....) jelentése egyes kötés,
    Z jelentése szénatom,
    R1, R4, R5, R15, X jelentése a 30. igénypontban megadott, vagy ezek sóit, hidrátjait és hidrátjainak sóit.
    (Elsőbbsége: 1986.03.10.)
  47. 47. Az 1. igénypont szerinti eljárás (6R,7R)-7-[2-(2amino-4-tiazolil)-2-[Z-(3,4,5-trihÍdroxÍ-benzoil)-oxiimino]-acetamido]-3-[(2-karboxi-5-metil-s-triazolo[l,5a]pirimidin-7-il)-tiometil-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-sói, hidrátjai és hidrátjainak sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1985.04.01.)
  48. 48. Az 1. igénypont szerinti eljárás (6R,7R)-7-[2-(2amino-4-tiazolil)-2-[Z-(4,5-diacetoxi-2-metil-benzoil)oxiimino]-acetamido]-3-[(2-karboxi-5-metil-s-triazolo[ 1,5-a]pirimidin-7-il)-tiometil-8-oxo-5-tia-l -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav, ennek sói, hidrátjai és hidrátjainak sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1985.04.01.)
  49. 49. Az 1. igénypont szerinti eljárás (6R,7R)-7-[2-(2amino-4-tiazolil)-2-[Z-(4,5-dihidroxi-2-metil-benzoil)oxiimino]-acetamido'J-3-[(2-karboxi-5-metil-s-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)-tiometil-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav, ennek sói, hidrátjai és hidrátjainak sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1985.04.01.)
  50. 50. Az 1. igénypont szerinti eljárás (6R,7R)-7-[2-(2amino-4-tiazolil)-2-[Z-(4,5-dihidroxi-2-metil-benzoil)oxiimino]-acetamido]-3-[(7-metil-5-oxo-5H-l,3,4-tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)-tiometil-8-oxo-5-tia-lazabiciklo[4.2.0]okt-2-én-karbonsav, ennek sói, hidrátjai és hidrátjainak sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1985.07. 04.)
  51. 51. Az 1. igénypont szerinti eljárás (6R,7R)-7-[2-(2amino-4-tiazolil)-2-[Z-(4-acetoxi-2-karboxi-5-hidroxifenil)-metil]-oxiimino]-acetamido]-3-[(2-karboxi-5-metil-s-triazoIo[l,5-a]pirimidin-7-il)-tiometil-8-oxo-5-tial-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav, ennek sói, hidrátjai és hidrátjainak sói előállítására, azzal jellemez41
    HU 206 217 Β ve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1985. 07. 04.)
  52. 52. Az 1. igénypont szerinti eljárás (6R,7R)-7-[2-(2amino-4-tiazolil)-2-[Z-[l-(3,4-dihidroxi-benzoil)-l-metil-etil]-oxiimino]-acetamido]-3-[(2-karboxi-5-metil-striazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)-tiometil-8-oxo-5-tia-lazabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav, ennek sói, hidrátjai és hidrátjainak sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1985. 04. 01.)
  53. 53. Az 1. igénypont szerinti eljárás (6R,7R)-7-[2-(2amino-4-tiazolil)-2-[Z-[(S)-karboxi-(3,4-diacet-oxi-fenil)-metil)-oxiimino)-acetamido)-3-[(2-karboxi-5-metil-s-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)-tiometil-8-oxo-5-tial-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav, ennek sói, hidrátjai és hidrátjainak sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1985. 04. 01.)
  54. 54. Az 1. igénypont szerinti eljárás (6R,7R)-7-[2-(2amino-4-tiazolil)-2-[Z-[(R)-karboxi-(3,4-diacet-oxi-fenil)metil)-oxiimino]-acetamido]-3-[(2-karboxi-5-metil-s-triazolo[ 1,5-a]pirimidin-7-il)-tiometil-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav, ennek sói, hidrátjai és hidrátjainak sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1985.04.01.)
  55. 55. Az 1. igénypont szerinti eljárás (6R,7R)-7-[2-(2amino-4-tiazolil)-2-[Z-[(S)-karboxi-(3,4-dihidroxi-fenil)-metil]-oxiimino]-acetamido]-3-[(2-karboxi-5-metil-s-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)-tiometil-8-oxo-5-tial-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav, ennek sói, hidrátjai és hidrátjainak sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1985. 04. 01.)
  56. 56. Az 1. igénypont szerinti eljárás (6R,7R)-7-[2-(2amino-4-tiazolil)-2-[Z-[(R)-karboxi-(3,4-dihidroxi-feni l)-metíl]-oxiimino]-acetamido]-3-[(2-karboxi-5-metil-striazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)-tiometil-8-oxo-5-tia-lazabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav, ennek sói, hidrátjai és hidrátjainak sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1985. 07. 04.)
  57. 57. Az 1. igénypont szerinti eljárás (6R,7R)-7-[2-(2amino-4-tiazolil)-2-[Z-[karboxi-(3,4-diacetoxi-fenil)metil]-oxiimino]-acetamido]-3-[(2-karboxi-5-metil-striazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)-tiometil-8-oxo-5-tia-lazabicik!o[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav, ennek sói, hidrátjai és hidrátjainak sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1985. 04. 01.)
  58. 58. Az 1. igénypont szerinti eljárás (6R,7R)-7-[2-(2amino-4-tiazolil)-2-[Z-[karboxi-(3,4-dihidroxi-fenil)metil]-oxiimino]-acetamido]-3-[(2-karboxi-5-metil-striazolo[ 1,5-a]pirimidin-7-il)-tiometil-8-oxo-5-tia-1 azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav, ennek sói, hidrátjai és hidrátjainak sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1985.04.01.)
  59. 59. Az 1. igénypont szerinti eljárás (6R,7R)-7-[2-(2amino-4-tiazolil)-2-[Z-[karboxi-(3,4,5-trihidroxi-fenil)metil]-oxiimino]-acetamido]-3-[(2-karboxi-5-metil-striazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)-tiometil-8-oxo-5-tia-lazabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav, ennek sói, hidrátjai és hidrátjainak sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1985.04.01.)
  60. 60. Az 1. igénypont szerinti eljárás (6R,7R)-7-[2-(2amino-4-tiazolil)-2-[Z-[karboxi-(3,4-dihidroxi-fenil)-metil]-oxiimino]-acetamido]-3-[(8-karboxi-tetrazolo[l,5-b]piridazin-6-il)-tiometil-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt2-én-2-karbonsav, ennek sói, hidrátjai és hidrátjainak sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1985.04.01.)
  61. 61. Az 1. igénypont szerinti eljárás (6R,7R)-7-[2-(2amino-4-tiazolil)-2-[Z-[karboxi-(3,4-dihidroxi-fenil)metil]-oxiimino]-acetamido]-3-(piridínium-metil)-8oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxilát, ennek sói, hidrátjai és hidrátjainak sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1985.07. 27.)
  62. 62. Az 1. igénypont szerinti eljárás (6R,7R)-7-[2-(2amino-4-tiazoIil)-2-[Z-[(S)-karboxi-(3,4-dihidroxi-fenil)-metil]-oxiimino]-acetamido]-3-(piridínium-metil)8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxilát, ennek sói, hidrátjai és hidrátjainak sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1985.07. 27.)
  63. 63. Az 1. igénypont szerinti eljárás (6R,7R)-7-[2-(2amino-4-tiazolil)-2-[Z-[(S)-karboxi-(3,4-dihidroxi-fenil)-metil]-oxiimino]-acetamido]-3-(2,3-ciklopenténpiridínium-metil)-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2én-2-karboxilát, ennek sói, hidrátjai és hidrátjainak sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1985.07. 27.)
  64. 64. Az 1. igénypont szerinti eljárás (6R,7R)-7-[2-(2amino-4-tiazoIil)-2-[Z-[l-karboxi-l-(3,4-dihidroxi-fenil)-etil]-oxiimino]-acetamido]-3-[(2-karboxi-5-metil-striazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)-tiometil-8-oxo-5-tia-lazabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav, ennek sói, hidrátjai és hidrátjainak sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1985.04.01.)
  65. 65. Az 1. igénypont szerinti eljárás (6R,7R)-7-[2~(2amino-4-tiazolil)-2-[Z-[(3,4-dihidroxi-benzoil)-amino]acetamido]-3-[(2-karboxi-5-metil-s-triazolo[l,5-a]pirimidm-7-íI]-tiometil-8-oxo-5-tía-l-azabiciklo[4.2.0]okt42
    HU 206 217 Β
    2-én-2-karbonsav, ennek sói, hidrátjai és hidrátjainak sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1985. 07.04.)
  66. 66. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (IA) általános képletű vegyületet, mely képletben R2R5, X, Y, a, b, c, a hullámos és pontozott vonal (.....) jelentése az 1. igénypontban megadott, ennek sóját, hidrátját vagy hidrátjának sóját megfelelően helyettesített gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverjük, és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1986.03.10.)
  67. 67. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (IA) általános képletű cefém-karbonsav-származékok, sóik, hidrátjaik, hidrát-sóik előállítására, mely képletben
    R2 és R3 jelentése azonos vagy különböző lehet, hidrogénatom, metil-, karboxil-csoport,
    R4 és R5 együttesen egy oxigénatomot jelentenek, a értéke 1, b és c jelentése 0 vagy 1, a szaggatott vonal jelentése (.....), kettőskötés, a hullámos vonal jelentése anti- vagy szín-forma,
    X jelentése (a) általános képletű csoport, ahol
    R7 jelentése hidrogén- vagy klóratom, metil-, izopropil-, hidroxi-, metoxi- vagy acetoxi-csoport,
    R8 és R9 jelentése azonos vagy különböző lehet, hidrogén-, klóratomot, metil-, hidroxil-, metoxi-, etoxi-, acetoxi-, klóracetoxi-, butanoiloxi-, metánszulfoniloxi-, p-toluol-szulfoniloxi-, amino-, acetamino-, nitro-csoportot jelent, vagy együttesen egy etilén-dioxi- vagy egy karbonil-dioxicsoportot alkotnak,
    R10 jelentése hidrogénatom, hidroxi-, acetoxi-, metil-, metoxi-, nitro- vagy klóracetoxi-csoport,
    Z jelentése szénatom, d jelentése 0,
    Y jelentése (k) általános képletű csoport, ahol
    R13 jelentése metilcsoport, és R14 jelentése karboxicsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1985.04.01.)
  68. 68. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (IA) általános képletű cefém-karbonsav-származékok, sóik, hidrátjaik, hidrát-sóik előállítására, mely képletben
    R2 és R3 jelentése azonos vagy különböző lehet, hidrogénatom, metil-, karboxil-csoport,
    R4 és R5 jelentése hidrogénatom vagy együttesen egy oxigénatomot jelentenek, a értéke 1 és b és c jelentése 0 vagy 1, a szaggatott vonal jelentése (.....), kettőskötés, a hullámos vonal jelentése anti- vagy szín-forma,
    X jelentése (a) általános képletű csoport, ahol
    R7 jelentése hidrogénatom,
    R8 és R9 jelentése azonos vagy különböző lehet, hidroxil-, acetoxi-csoport,
    R10 jelentése hidrogénatom,
    Z jelentése szén- vagy nitrogénatom, d jelentése 0,
    Y jelentése (k) általános képletű csoport, ahol
    R13 jelentése metilcsoport, és
    R14 jelentése karboxicsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1985.05.17.)
  69. 69. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (IA) általános képletű cefém-karbonsav-származékok, sóik, hidrátjaik, hidrát-sóik előállítására, mely képletben
    R2 és R3 jelentése azonos vagy különböző lehet, hidrogénatom, metil-, karboxilcsoport lehet,
    R4 és R5 együttesen egy oxigénatomot jelentenek, a, b és c jelentése 0 vagy 1, a szaggatott vonal jelentése (.....) egyes vagy kettőskötés, a hullámos vonal jelentése anti- vagy szín-forma,
    X jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy (a), általános képletű csoport, ahol
    R7 jelentése hidrogén- vagy klóratom, karboximetil-, izopropil- vagy hidroxi-csoport,
    R'°és R9 jelentése azonos vagy különböző lehet, hidrogénatomot, hidroxil-, acetoxi-, amino-csoportot jelent,
    R8 jelentése hidrogénatom, hidroxil- vagy acetoxicsoport,
    Z jelentése szénatom, d jelentése 0 vagy 1,
    Y jelentése halogénatom vagy acetoxicsoport vagy (k), (1) vagy m) általános képletű csoport, ahol R12 jelentése hidrogénatom,
    R13 jelentése metil- vagy karboxi-csoport, RI4jelentése hidrogénatom, karboxi- vagy hidroxiszulfonil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1985.07.04.)
  70. 70. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (IA) általános képletű cefém-karbonsav-származékok, sóik, hidrátjaik, hidrát-sóik előállítására, mely képletben
    R2 és R3 jelentése karboxilcsoport lehet, a értéke 1, c értéke 0, b értéke 1, a szaggatott vonal jelentése (.....) kettőskötés, a hullámos vonal jelentése anti- vagy szín-forma, X jelentése (a) általános képletű csoport, ahol
    R7 jelentése hidrogénatom,
    R8 és R9 jelentése azonos vagy különböző lehet, hidrogénatomot, hidroxil-, metoxi-, etoxi-, acetoxi-, klóracetoxi-, butanoiloxi-, metánszulfoniloxi-, p-toluol-szulfoniloxi-csoportot jelent, vagy együttesen egy etilén-dioxi- vagy egy karbonil-dioxi-csoportot alkotnak,
    R10 jelentése hidrogénatom,
    Z jelentése szénatom, d jelentése 0,
    Y jelentése acetoxicsoport vagy (d)-(o) általános képletű csoport, ahol
    R11 jelentése hidrogénatom, karboxilcsoport
    HU 206 217 Β
    R12 jelentése hidrogénatom
    R13 jelentése metil-, hidroxi-, karboxi-, karboximetil-csoport, és
    R14 jelentése hidrogénatom, karboxi-, hidroxi-szulfonil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1985. 07. 27.)
  71. 71. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy 67. igénypont szerint előállított (IA) általános képletű vegyületet, mely képletben R2R5, X, Y, a, b, c, a hullámos és pontozott vonal (.....) jelentése a 67. igénypontban megadott, ennek sóját, hidrátját vagy hidrátjának sóját megfelelően helyettesített gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverjük, és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1985.04.01.)
  72. 72. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 68. igénypont szerint előállított (IA) általános képletű vegyületet, mely képletben R2R5, X, Y, a, b, c, a hullámos és pontozott vonal (.....) jelentése a 68. igénypontban megadott, ennek sóját, hidrátját vagy hidrátjának sóját megfelelően helyettesített gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverjük, és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1985. 05. 17.)
  73. 73. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 69. igénypont szerint előállított (IA) általános képletű vegyületet, mely képletben R2R5, X, Y, a, b, c, a hullámos és pontozott vonal (.....) jelentése a 69. igénypontban megadott, ennek sóját, hidrátját vagy hidrátjának sóját megfelelően helyettesített gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverjük, és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1985. 07. 04.)
  74. 74. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 70. igénypont szerint előállított (IA) általános képletű vegyületet, mely képletben R2R5, X, Y, a, b, c, a hullámos és pontozott vonal (.....) jelentése a 70. igénypontban megadott, ennek sóját, hidrátját vagy hidrátjának sóját megfelelően helyettesített gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverjük, és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU8627A 1985-04-01 1986-03-26 Process for producing new cefem carboxylic acid derivatives comprising condensed heterocyclic group in 3-position and catechin group in 7-position, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient HU206217B (en)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP60068866A JPS6277391A (ja) 1984-12-21 1985-04-01 セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤
JP60105704A JPS6277392A (ja) 1985-05-17 1985-05-17 セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤
JP60147359A JPS62161793A (ja) 1985-07-04 1985-07-04 新規セフアロスポリン誘導体，その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤
JP60166259A JPS62167784A (ja) 1985-07-27 1985-07-27 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤
US06/838,309 US4840945A (en) 1985-04-01 1986-03-10 Cephalosporin derivatives
PCT/JP1986/000140 WO1986005786A1 (en) 1985-04-01 1986-03-26 Cephalosporin derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT43856A HUT43856A (en) 1987-12-28
HU206217B true HU206217B (en) 1992-09-28

Family

ID=27524142

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU8627A HU206217B (en) 1985-04-01 1986-03-26 Process for producing new cefem carboxylic acid derivatives comprising condensed heterocyclic group in 3-position and catechin group in 7-position, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient

Country Status (13)

Country Link
EP (2) EP0197409B1 (hu)
AT (1) ATE56453T1 (hu)
AU (1) AU586229B2 (hu)
CA (1) CA1300125C (hu)
DE (2) DE3674036D1 (hu)
FI (1) FI86430C (hu)
GR (1) GR860852B (hu)
HU (1) HU206217B (hu)
NZ (1) NZ215527A (hu)
PH (1) PH22229A (hu)
SU (1) SU1722229A3 (hu)
WO (1) WO1986005786A1 (hu)
ZW (1) ZW7086A1 (hu)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0150507B1 (en) * 1983-12-29 1992-08-05 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives, processes for producing the same and compositions containing them
US4840945A (en) * 1985-04-01 1989-06-20 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives
GB8626245D0 (en) * 1985-11-27 1986-12-03 Ici Pharma Cephalosporin compounds
US4822786A (en) * 1986-07-01 1989-04-18 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin compounds, and antibacterial agents
GB8623211D0 (en) * 1986-09-26 1986-10-29 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
IL83993A0 (en) * 1986-09-26 1988-02-29 Glaxo Group Ltd Cephalosporins,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4880798A (en) * 1986-11-25 1989-11-14 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives
JPS63132893A (ja) * 1986-11-25 1988-06-04 Mochida Pharmaceut Co Ltd 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤
MC1921A1 (fr) * 1987-04-10 1989-04-06 Sankei Yakuhin Kk Derives acyles
DK170088A (da) * 1987-04-10 1988-10-11 Hoffmann La Roche Acylderivater
US5028601A (en) * 1987-04-30 1991-07-02 Meiji Saika Kaisha, Ltd. Cephalosporin compounds and antibacterial agents
EP0300664A3 (en) * 1987-07-23 1990-10-24 ZENECA Pharma S.A. Cephalosporin compounds
NZ225383A (en) * 1987-08-07 1990-03-27 Sankei Yakuhin Kk Cephalosporin derivatives and pharmaceutical compositions
JPH0633281B2 (ja) * 1987-11-11 1994-05-02 明治製菓株式会社 新規セファロスポリン化合物及び抗菌剤
CA2005787A1 (en) * 1988-12-29 1990-06-29 Masao Wada Cephalosporin compounds
TW209223B (hu) * 1989-09-26 1993-07-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd
EP0544958A1 (en) * 1990-08-09 1993-06-09 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Cephalosporin compounds and processes for preparing the same
US5095012A (en) * 1990-08-23 1992-03-10 Bristol-Myers Squibb Company Antibiotic c-7 catechol-substituted cephalosporin compounds, compositions, and method of use thereof
EP0544166A3 (en) * 1991-11-26 1993-11-03 Hoffmann La Roche Cephalosporinderivatives
DE4412316A1 (de) * 1994-04-11 1995-10-12 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von o-Chlormethylbenzoesäurechloriden
US9290515B2 (en) 2011-10-04 2016-03-22 Shionogi & Co., Ltd Cephem derivative having catechol group

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU165117B (hu) * 1971-08-12 1974-06-28
US4331666A (en) * 1979-05-11 1982-05-25 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. 3-[(8-Carboxy-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-thiomethyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-cephem-4-carboxylic acid
JPS5849382A (ja) * 1981-09-18 1983-03-23 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd β−ラクタム化合物
JPS59167576A (ja) 1983-03-15 1984-09-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd β−ラクタム化合物
EP0150507B1 (en) * 1983-12-29 1992-08-05 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives, processes for producing the same and compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
DE197409T1 (de) 1987-04-30
EP0197409B1 (en) 1990-09-12
PH22229A (en) 1988-07-01
EP0360298A3 (en) 1990-05-09
NZ215527A (en) 1989-06-28
DE3674036D1 (de) 1990-10-18
FI86430C (fi) 1992-08-25
EP0197409A1 (en) 1986-10-15
GR860852B (en) 1986-07-28
AU586229B2 (en) 1989-07-06
HUT43856A (en) 1987-12-28
FI864825A0 (fi) 1986-11-26
FI86430B (fi) 1992-05-15
ATE56453T1 (de) 1990-09-15
SU1722229A3 (ru) 1992-03-23
CA1300125C (en) 1992-05-05
ZW7086A1 (en) 1986-09-10
EP0360298A2 (en) 1990-03-28
FI864825A (fi) 1986-11-26
AU5487686A (en) 1986-10-09
WO1986005786A1 (en) 1986-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU206217B (en) Process for producing new cefem carboxylic acid derivatives comprising condensed heterocyclic group in 3-position and catechin group in 7-position, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
JPH0365350B2 (hu)
HU204531B (en) Process for producing new cepheme compounds and pharmaceutical compositions containing them
EP0267733A2 (en) Cephalosporin compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH0635464B2 (ja) 新規セフェム化合物、その製造法及び抗菌剤
US4840945A (en) Cephalosporin derivatives
JPH01261392A (ja) アシル誘導体及びその製造方法
FI56843C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella 7-(alfa-amino-p-hydroxifenylacetamido)-3-heterocykliska tiometylcefalosporiner
HU199484B (en) Process for production of derivatives of 3-/subsituated/-prophenil-amin-tiasolile-cefem-carbonic-acid-esther
EP0186463A2 (en) Beta-lactam antibiotics
JPH0686463B2 (ja) 新規セフェム化合物、その製造法及び抗菌剤
IE914451A1 (en) Cephalosporin Derivatives
CA2053456C (en) Novel cephem compounds, their preparation processes and antibacterial agents
JPS62167784A (ja) 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤
EP0359291A1 (en) Cephalosporin derivatives
JPS61251685A (ja) 新規な１−オキサ−１−デチアセフアロスポリン化合物及びそれを含む抗菌剤
EP0214462A2 (en) 3,7-Disubstituted-3-cephem compounds and processes for production of the same
JPS5976088A (ja) 新規セフエム化合物およびその製造法
JPS6236387A (ja) ３，７−ジ置換−３−セフエム化合物およびその製法
JPH06206886A (ja) セフェム化合物、その製造方法及び該化合物を含む医薬
CA1271741A (en) Cephem derivatives
JPS59184186A (ja) 新規セフエム化合物
EP0098615B1 (en) 1-oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the same
HU185963B (en) Process for producing new acyl-derivatives
JPS62161793A (ja) 新規セフアロスポリン誘導体，その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee