SU1722229A3

SU1722229A3 - Способ получени производных цефалоспорина или их солей, гидратов или солей их гидратов

Info

Publication number: SU1722229A3
Application number: SU864028552A
Authority: SU
Inventors: Охниси Харуо; Косузуме Хироси; Мизота Масахиро; Сузуки Ясуо; Мотида Еи
Original assignee: Мотида Фармасьютикал Ко., Лтд (Фирма)
Priority date: 1985-04-01
Filing date: 1986-11-28
Publication date: 1992-03-23
Also published as: DE197409T1; EP0197409B1; PH22229A; EP0360298A3; HU206217B; NZ215527A; DE3674036D1; FI86430C; EP0197409A1; GR860852B; AU586229B2; HUT43856A; FI864825A0; FI86430B; ATE56453T1; CA1300125C; ZW7086A1; EP0360298A2; FI864825A; AU5487686A

Abstract

Изобретение касаетс гетероциклических веществ, в частности получени производных цефалоспорина в виде син-иэомеров общейф-лы 1: (NHRi)-S-CH C-C(N (0)-N H-.. .-СН-С (OT-rR-S-CH2 iC((0)-0R6. где К - -0-(CR2R3)a-(CR4Rs)b-X; Ri - Н или защитна группа; R2 - Н, СНз, R3 - Н, СНз, свободный или защищенный карбоксил или (R2 + +RS) - кислород; R4 Rs -H или ( + RS) - кислород; Re - Н или эфирна защитна группа; а и b 0 или 1: X - Н, ОН или -(NH)c-C Z-CRio CR9-CR8 CR7 при R7- H, CI, СНз, ОН, СНзО, изо-СзН ; RS и Rg (равны или различны) - Н, ОН, СНз-С(О)-, СНз, СНзО, C2Hs, бутаноилокси-, метансульфонилокси;- NH2, N02, ацетамино-, бензилокси-, карбо- ниламино-, метансульфонил-, п-толуолсу- ольфонилоксигруппа или (Rs + R9) - этилендиокси- или карбонилдиоксигруппа; Rio- Н, ОН, СНз, СНзО, N02, хлорацетокси- или ацетоксигруппа; с 0 или 1; Y - галоген, ацетоксигруппа или группа одной из следующих ф-Л: К-Н RtfO-tHOl-ij-nrOH -s. - -s-V ; сн2а„

Description

агент - N.N-диэтиланилин при температуре от (-30°С) до комнатной. В случае необходимости снимают защитные группы и выдел ют целевой продукт в свободном или гидратном виде, или в виде нужной соли

(обработкой основанием или кислотой). Новые вещества малотоксичны (LDso 1000 мг/мг) и активны в отношении как грамположительных, так и грамотрицатель- ных микроорганизмов. 4 табл.

Изобретение относитс к способу получени новых антибиотиков цефалоспори- ново.го р да, которые в силу своего антибактериального действи могут найти применение в медицине дл лечени и/или предупреждени инфекционных заболеваний .

Целью изобретени вл етс получение новых антибиотиков цефалоспоринового р да, обладающих высокой активностью одновременно как против грамположительных , так и против грамотрицательных микроорганизмов.

Пример 1. Получение (6R, 7R)(2- амино-4-тиазолил)-2-{2-(4-ацетокси-2-кар бокси-5-гидроксифенил)-метил -оксиимино }-ацетамидо -3-(2-карбокси-5-метил-5-три азоло 1,5-а пиримидин-7-ил)-тиометил -8- оксо-5-тиа-1-азабицикло 4.2.0 окт-2-ен-2-к- арбоновой кислоты (соединение 5).

Стади 1. Получение дифенилметилово- го эфира 2-бромметил-4,5-диацетоксибен- зойной кислоты.

К суспензии 11,9 г 4,5-диацетокси-2- метлибензойной кислоты в 140 мл бензола добавл ют хлористый тионил (14,3 мл) и 2 капли диметилформамида, затем смесь перемешивают при 50-70°С в течение 1 ч. Рас- творитель удал ют при пониженном давлении и остаток заново раствор ют в бензоле и концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить остающийс хлористый тионил. Остаток кип т т с обратным холодильником вместе с 240 мл бензола, 8,45 г N-бромсукцинимида и 230 мг перекиси бензоила в течение 2 ч. Кип чение с обратным холодильником продолжают в течение дополнительных 2 ч после добавлени 8,45 г N-бромсукцинимида и 230 мг перекиси бензоила. Полученный раствор оставл ют сто ть до тех пор, пока он не достигнет комнатной температуры, а затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток раствор ют в четыреххлористом углероде , нерастворимые вещества отфильтровывают , а фильтрат концентрируют при пониженном давлении. К раствору остатка в 250 мл хлористого метилена добавл ют 8,7 г дифенилметанола и 3,82 мл пиридина при охлаждении льдом и раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре . Полученный раствор промывают 1 н.раствором хлористоводородной кислоты и рассолом, а затем высушивают над безводным сульфатом натри . Высушенный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получа 8,8 г целевого соединени .

ЯМР( 5): 7,9-7,2 (12Н, м), 7,1(1 Н, с), 5,0(2Н, с), 2,3(6Н, с).

Стади 2. Получение дифенилметило- вого эфира 5-ацетокси-4-гидрокси-2-М-фта- лоилоксиметилбензойной кислоты.

К суспензии 2,9 г N-гидроксифталимида в 100 мл ацетонитрила добавл ют 2,46 мл триэтиламина при охлаждении льдом. Затем продукт, полученный на стадии 1 (8,8 г), раствор ют а 65 мл ацетонитрила и по капл м добавл ют к суспензии. Полученную смесь перемешивают в течение 15 мин при охлаждении льдом. Добавл ют 2,9 г N-гидроксифталимида и перемешивание продолжают в течение дополнительных 10 мин.

Полученный раствор выливают в 1 н.раствор лимонной кислоты при охлаждении льдом и экстрагируют дважды этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором кислого углекислого натри , водои и рассолом в указанном пор дке и высушивают над безводным сульфатом натри . Высушенный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток очи- щают колоночной хроматографией на

силикагеле, получа 3,03 г целевого соединени .

ЯМР (СОС1з, 5): 7,9-7,2 (16Н, м), 7,0 (1 Н, с), 5,6(2Н.с), 2,3(ЗН,с).

Стади 3. Получение 2-(2-трифенилметиламино-4-тиазолил )-2-{2-(4-ацетокси-5гидрокси-2-дифенилметилоксикарбонилфенил )-метил -оксиимино}-уксусной кислоты.

К раствору 1,5 г продукта, полученного

на стадии 2, в 30 мл хлористого метилена

добавл ют 0,15 мл метилгидразина медленно , при охлаждении при -60°С. Раствор перемешивают при -60°С в течение 10 мин и при 0°С в течение дополнительных 4ч. После отфильтровывани нерастворимых веществ фильтрат концентрируют при

пониженном давлении и остаток раствор ют в метаноле. Этот раствор добавл ют к раствору 0,7 г (2-трифенилметиламино-4-ти- азолил)-глиоксиловой кислоты в 40 мл метанола . Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получа 0,65 г целевого соединени в виде бледно- желтых кристаллов.

ЯМР(DMCO-de, 5): 8,8(1Н, уш.с), 7,8-7,0 (28Н, м), 6,8 (1Н, с), 5.4 (2Н, с), 2,3 (ЗН, с).

Стади 4. Получение дифенилметилово- го эфира (6R, 7Р)-7-(2-(2-трифенилметила- мино-4-тиазолил)-2-{2-(4-ацетокси-2-дифе- нилметилоксикарбонил-5-гидроксифенил)- -метил -оксиимино}-ацетамидоЗ-3-(2-дифе- нилметилоксикарбонил-5-метил-5-триазо- ,5-а пиримидин-7-ил)-тиометил -8-оксо- 5-тиа-3-азабицикло 4.2.0 окт-2-ен-2-карбо новой кислоты.

К охлаждаемому льдом раствору 0,63 г продукта, полученного на стадии 3, и 0,5 г дифенилметилового эфира (6R, 7Я)-7-амино- 3-(2-дифенилметилоксикарбонил-5-метил 5-триазоло 1,5-а пиримидин-7-ил)-тиомет- ил -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло 4.2.0 окт-2- ен-2-карбоновой кислоты в 20 мл сухого хлористого метилена добавл ют 0,178гди- циклогексилкарбодиимида. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После отфильтровыва- ни нерастворимых веществ фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получа 0,15 г целевого соединени .

ЯМР (DMCO-de), 10,5, (1 Н, с), 9,6 (1 Н. д), 8,8 (1 Н, уш. с), 7,8 (1 Н, с), 7,7-6,9 (50Н, м), б,8(1Н,с),5,9(1Н,д.д),5,4(2Н,с),5,3(1Н,д), 4,3 (2Н, уш. с), 3,7 (2Н, АВ кв), 2,6 (ЗН, с), 2,3 (ЗН, с).

Стади 5. Получение (6R, 7R)(2- амино-4-тиазолил)-2-{2-(4-ацетокси-2-кар- бокси-5-гидроксифенил)-метил -оксиимино }-ацетамидо -3-(2-карбокси-5-метил-5-три- а зол о- 1, и ри миди н-7-ил)-тиометил -8- оксо-5-тиа-1-аэабицикло 4.2,0 окт-2-ен-2- карбоновой кислоты.

К охлаждаемому льдом раствору 0,3 г продукта, полученного на стадии 4, в 5,5 мл дихлорэтана добавл ют 0,2 мл анизола и 0,7 мл трифторуксусной кислоты. Смесь пе ре- мешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. После удалени растворител декантацией, остаток промывают дихлорэтаном и кристаллизуют с помощью эфира, получа 0,105 г целевого соединени в виде

бледно-желтых кристаллов (в виде соли трифторуксусной кислоты).

ИК (КВг), 1772, 1676, 1637, 1598, 1511,1202.

ЯМР (DMCO-de, (5): 9,7 (1Н, д, J - 8 Гц),

7,6 (1Н, с), 7,4 (1Н, с), 7,0 (1Н, с), 6,8 (1Н, с), 5,9 (1 Н, д д, J 5 и 8 Гц), 5,5 (2Н, с), 5,2 (1 Н, д, J 5 Гц), 4,4 (2Н, уш. с), 3,6 (2Н, АВ кв), 2,6 (ЗН,с), 2,2 (ЗН, с).

П р и м е р 2. Получение (6R, 7R)(2- а м и н о-4-тиа зол и л)-2-{2- 1 -(3,4-д и гидрокси- бензоил)-1-метилэтил -оксиимино}-ацетам- (2-карбокси-5-метил-5-триазоло 1,5 -а пиримидин-7-ил)-тиометил -8-оксо-5-тиа

-1-азабицикло 4.2.0 окт-2-ен-2-карбоновой кислоты (соединение 6).

Стади 1. Получение дифенилметилового эфира (6R, 7Р)(2-трифенилметилами- но-4-тиазолил}-2-{2-{1-{3,4-диацетоксибензоил )-1-метилэтил -оксиимино}-ацетамидо -3- (2-дифенилметилоксикарбонил-5-метил-5- триазоло 1,5-а пиримидин-7-ил)-тиометил -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло 4.2.0 окт-2-ен-2 -карбоновой кислоты.

К раствору 5,1 г2-(2-трифенилметилами- но-4-тиазолил)-2-{1- 1-(3,4-диацетоксибенз- оил)-1-метилэтил -оксиимино -уксусной кислоты в 50 мл сухого хлористого метилена добавл ют 5,0 г дифенилметилового эфира (6R , 7Р)-7-амино-3-(2-дифенил- метилоксикарбонил-5-метил-5-триазоло 1, 5-а пиримидин-7-ил)-тиометил -8-оксо-5-ти а-1-азабицикло 4.2.0 окт-2-ен-2-карбоновой кислоты и 50 мл диоксана. К смеси добавл ют 1,5 г дициклогексилкарбодиимида при охлаждении со льдом и перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 3 ч. После отфильтровывани нерастворимых веществ фильтрат концентрируют при пониженном давлении и этилацетат добавл ют к остатку. Нерастворимые вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на

силикагеле, получа 3,85 г целевого соединени .

ИК (КВг), 1781, 1735, 1686, 1596, 1508,1372,1242,701;

ЯМР (DMCO-d6, 5): 9,7 (1Н, д, J 9 Гц), 8,9 (1Н, с), 8,3-7,2 (40Н, м), 6, 9 (1Н, с), 6,7

(1Н,с), 5,9(1Н,дд), Гц), 5,3 (1Н, д, J 5 Гц), 4,4 (2Н, уш. с), 3,7 (2Н, АВ кв), 2,6 (ЗН, с), 2,3 (6Н, с). 1,5(6Н,с).

Стади 2. Получение (6R,7R)(2-aMMно-4-тиазолил )-2-{2- 1-(3,4-диацетоксибензоил )-1-метилэтил -оксиимино}-ацетамидо 3- (2-карбокси-5-метил-5-триазоло 1,5-а пиримидин-7-ил )-тиометил -8-оксо-5-тиа-1 -аз абицикло 4 .2.0 окт-2-ен-2-карбоновой кислоты .

К охлаждаемому льдом раствору 3,8 г продукта, полученного на стадии 1, в 28 мл дихлорэтана добавл ют 1,95 мл анизола и 3,8 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 ч. После удалени растворител декантацией остаток промывают дважды дихлорэтаном и кристаллизуют с помощью эфира, получа 1,8 г целевого соединени (в виде соли трифторуксусной кислоты).

ИК (КВг), см 1: 1774, 1685, 1636, 1598, 1509,1373,1203,1112.

ЯМР (DMCO-de, 5): 9,7 (1Н, д, J 9 Гц), 8,1-7,3 (4Н, м), 6,7 (1Н, с), 5,9(1Н,дд, J- 5 и 9 Гц), 5,2 (1Н. д, J 5 Гц), 4,4 (2Н, уш. с), 3,7 (2Н, АВ кв), 2,6 (ЗН, с), 2,3 (6Н, с), 1,5 (6Н, с).

Стади 3. Получение (6R, 7В)(2-ами- но-4-тиазолил)-2-{2- 1-(3,4-дигидроксибен- зоил)-1-метилэтил -оксиимино}-ацетамидо -3 -(2-карбокси-5-метил-5-триазоло 1,5-а пиримидин-7-ил)-тиометил -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло- 4.2.0 окт-2-ен-2-карбоновой кислоты.

Продукт, полученный на стадии 2 (0,6 г), суспендируют в 20 мл воды и рН суспензии довод т до 8,0 с помощью кислого углекислого натри . После перемешивани при 30°С в течение 5 ч, полученный раствор нанос т на колонку с носителем типа Диайон HP 10.

Фракции целевого продукта, элюируе- мые с помощью смеси метанола и воды, собирают и лиофилизируют, получа 0,34 г целевого соединени (в виде натриевой соли).

ИК (КВг), 1772, 1598, 1513. 1406, 1363,1189,1163.

ЯМР (DMCO-de, 3): 9,6 (1Н, д, J 9 Гц), 7,7-6,6 (4Н, м), 6,6 (1 Н, с), 5,8 (1 Н, д д, J - 5 и 9 Гц), 5,1 (1Н, д, J - 5 Гц), 4,6 (2Н, АВ, кв), 3,7 (2Н, АВ кв), 2,6 (ЗН, с), 1,5 (6Н, с).

ПримерЗ. Получение (6R, 7R)(2- амино-4-тиазолил)-2-{2-(5)-карбокси(3,4-д- иацетоксифенил)-метил -оксиимино -ацета- мидо}-3-(2-карбокси-5-метил-5-триазоло 1 ,5-а пиримидин-7-ил)-тиометил -8-оксо-5- тиа-1-азабицикло 4,2.0 окт-2-ен-2-карбоно- вой кислоты (соединение 7).

Стади 1. Получение 2-бром(3,4-диаце- токсифенил)-уксусной кислоты.

К суспензии 51,1 г 3,4-диацетоксифени- луксусной кислоты в 105 мл четыреххлори- стого углерода добавл ют 60 мл хлористого тионила и смесь нагревают при 70°С а течение 1 ч. После охлаждени до комнатной температуры добавл ют 42,3 г N-бромсук- цинимида, 105 мл четыреххлористого углерода и малое количество бромистоводород- ной кислоты, затем смесь нагревают в течение еще 1 ч. Полученную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток снова раствор ют вчетыреххлори- стом углероде. После отфильтровывани нерастворимых веществ фильтрат раствор ют в 400 мл ацетона и рН раствора довод т до 4,0 с помощью насыщенного водного раствора кислого углекислого натри при охлаждении со льдом. Полученную смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой промывают рассолом и высушивают над безводным сульфатом натри . Высушенный раствор концентрируют при пониженном давлении, получа 61,4 г целевого соединени .

ЯМР (CDCI3, б): 9,0 (1Н, уш. с), 7,5-7,1 (ЗН, м), 5,3 (1Н, с), 2,3 (6Н, с).

Стади 2. Получение дифенилметилово- го эфира 2-бром-(3,4-диацетоксифенил)-ук- сусной кислоты.

К раствору 61,4 г продукта, полученного на стадии 1, в .500 мл ацетона добавл ют дифенилдиазометан, и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получа 48,4 целевого соединени .

ИК (КВг), см 1: 1772, 1756, 1752, 1505, 1371, 1259, 1212, 1113,701.

ЯМР (CDCIs,5): 7,4-7,1 (13Н, м), 6,9(1 Н, с), 5,4(1 Н, с), 2,3 (6Н, с).

Стади 3, Получение дифенилметило- вого эфира 2-М-фталоилокси-(3,4-диацеток- сифенил)-уксусной кислоты,

К охлаждаемой льдом суспензии 15,9 г N-гидроксифталимида в 300 мл ацетонитри- ла добавл ют 13,6 мл триэтиламина и раствор 48,4 г продукта, полученного на стадии 2. в 200 мл ацетонитрила, Смесь перемешивают при охлаждении со льдом в течение 1,5 ч. Полученный раствор концентрируют при пониженном давлении и снова раствор ют в этилацетате. Раствор промывают водой , 1 н.раствором лимонной кислоты и рассолом в указанном пор дке. Промытый раствор высушивают над безводным сульфатом натри , концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получа 15,3 г целевого соединени .

ИК (КВг), см 1:-1772, 1735, 1506, 1371, 1260, 1209, 1186, 1114,700.

ЯМР (CDCI3, 5): 7,7 (4Н, с), 8,0-7,1 (13Н, м), 6,9 (1Н, с), 2,3 (6Н, с).

Стади 4. Получение дифенилметило- вого эфира 2-аминоокиси-(3,4-диацетокси- фенил)-уксусной кислоты.

К раствору 15,3 г продукта, полученного на стадии 3, в 200 мл хлористого метилена добавл ют. 1,34 мл метилгидразина медленно при -60°С, и полученную смесь оставл ют сто ть до тех пор, пока не достигнет комнатной температуры. После перемешивани в течение 2 ч к смеси добавл ют 0,07 мл метилгидразина, за которым следует перемешивание в течение еще 30 мин. Нерастворимые вещества отфильтровывают, фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получа 8,7 г целевого соединени .

ИК (КВг), см т: 1772, 1752, 1506, 1371, 1256,1210,1180,1113,702.

ЯМР (CDCIa, 5): 7,7-7,0 (13Н, м), 6,9 (1Н, с), 5,2 (1 Н, с), 2,27 (ЗН, с), 2,26 (ЗН, с).

Стади 5. Получение 2-(2-трифенилме- тиламино-4-тиазолил)-2-{2- дифенилметил- оксикарбонил-(3,4-диацетоксифенил)-ме- тил -оксиимино}-уксусной кислоты.

К раствору 7,62 г (2-трифенилметилами- но-4-тиазолил)-глиоксиловой кислоты в 400 мл метанола по капл м добавл ют раствор 8,7 г продукта, полученного на стадии 4, в 150 мл метанола. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч и концентрируют при пониженном давлении , получа 16,0 г целевого соединени в виде сырого продукта,

ИК(КВг)1: 1772, 1256, 1209, 1180, 754, 701.

ЯМР (DMCO-de, 5): 8,9 (1Н, с), 7,8-7,2 (28Н, м), 6,9 (1 Н, с), 6,8 (1 Н, с), 5,9 (1 Н, с), 2,3 (6Н, с).

Стади 6. Получение дифенилметилово- го эфира (6R, 7Р)(2-трифенилметилэми- но-4-тиазолил)-2-{2- дифенилметилоксикар- бонил-(3,4-диацетоксифенил)-метил -оксии мино}-ацетамидо -3-(2-дифенилметилокси- карбонил-5-метил-5-триазоло 1, иммдин-7-ил)-тиометил -8-оксо-5-тиа-1-аза- бицикло 4.2.0 окт-2-ен-2-карбоновой кислоты .

К охлаждаемому льдом раствору 5,6 г сырого продукта, полученного на стадии 5, и 5,0 г дифенилмети- лового эфира (6R, 7К)-7-амино-3-(2- дифенилметилоксикарбонил-5-метил -5-триазоло 1,5-а1пиримидин-7-ил)-тио метил -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло- 4.2,0 окт-2-ен-2-карбоновой кислоты в 170 мл хлористого метилена добавл ют 1,4 г дициклогексилкарбодиимида. Затем полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. После отфильтровывани нерастворимых веществ фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток раствор ют в этилацета- те и нерастворимые вещества отфильтровывают . Фильтрат промывают рассолом и высушивают над безводным сульфатом натри . Высушенный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле , получа 0,73 г (менее пол рна форма) и 1,39 г (более пол рна форма) целевых соединений.

Менее пол рна форма.

ИК (КВг), 1780, 1742, 1737, 1507, 1249,1205,1182,700.

ЯМР (DMCO-de, 5): 9,7 (1Н, д, J 8 Гц), 8,9 (1Н, уш. с). 7,5-7,1 (50Н, м), 6,9 (1Н, с), 6,82 (1 Н, с), 6,78 (1 Н, с), 5,9 (1 Н, с), 5,8 (1 Н, д д, J 4 и 8 Гц), 5,2 (1Н, д, J 4 Гц), 4,3 (2Н, уш. с), 3,6 (2Н, АВ, кв), 2,6 (ЗН, с), 2,2 (6Н, с).

Более пол рна форма.

ИК (КВг), 1780, 1742, 1596, 1507, 1450, 1372, 1205, 1182,700.

ЯМР (DMCO-de, 5): 9,7 (1Н, д, J 9 Гц), 8,9 (1Н, с), 7,4-7,2 (50Н. м), 7,0 (1Н, с), 6,82 (1Н, с), 6,76 (1Н, с), 5,9 (1Н, с), 5,9 (1Н, д д, J 4 и 9 Гц), 5,2 (1Н, д, J - 4 Гц), 4.3 (2Н, уш. с), 3,7 (2Н, АВ кв), 2,6 (ЗН, с), 2,20 (6Н, с).

Стади 7. Получение (6R, 7Я)(2-ами- но-4-тиазолил)-2-{Е-(5)-карбокси-(3,4-диа- цетоксифенил)-метил -оксиимино}-ацетам- (2-карбокси-5-метил-5-триазоло 1,5 -а пиримидин-7-ил)-тиометил -8-оксо-5-тиа -1-азабицикло 4.2.0 окт-2-ен-2-карбоновой кислоты.

К раствору 0,73 г менее пол рной формы продукта, полученного на стадии 6, в 3 мл дихлорэтана добавл ют 0,4 мл анизола и 0,8 мл трифторуксусной кислоты при охлаждении льдом, и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавл ют дополнительное количество трифторуксусной кислоты (0,6 мл) и смесь перемешивают в течение 30 мин. После удалени растворител декантацией остаток промывают дихлорэтаном и кристаллизуют с помощью эфира, получа 0,3 г целевого соединени (в виде соли трифторуксусной кислоты).

ИК (КВг), 1773, 1735, 1684, 1637, 1598, 1509, 1373, 1206, 1186.

ЯМР (DMCO-de, 5): 9,6 (1Н, д, J - 8 Гц), 7,6-7,2 (4Н,м), 6,8(1 Н, с), 5,8(1Н,дд, J 4 и 8 Гц), 5,6 (1 Н, с), 5,2 (1 Н, д, J - 4 Гц), 4,4 (2Н, уш. с), 3,72 (1 Н, д, J 22 Гц), 3,48 (1 Н, д, J 22 Гц), 2,6 (ЗН, с), 2,2 (6Н, с).

-2,9° (с 1,0, метанол : ацетон 1:1).

Пример 4. Получение (6R, 7R)(2- амино-4-тиазолил)-2-{г-(5)-карбокси(3,4- дигидроксифенил)метил -оксиимино}-аце- тамидо -3-(2-карбокси-5-метил-5-триазоло 1,5-а пиримидин-7-ил)-тиометил -8-окоо- 5- тиа-1-азабицикло 4.2.0 окт-2-ен-2-карбоно- вой кислоты (соединение 9).

В 11 мл воды суспендируют 0,27 г продукта , полученного в стадии 7 примера 3, и рН смеси довод т до 8,0 с помощью кислого углекислого натри . После перемешивани при комнатной температуре в течение 6 ч полученный раствор нанос т на колонку с насадкой из Диайона HP 10. Фракции целевого продукта элюируют с помощью воды, собирают и лиофилизируют, получа 0,14 г целевого соединени (в виде натриевой соли ).

И К (KB г), см 1: 1763, 1599, 1514, 1474, 1404,1360,1314.

. ЯМР (D20, 5):7,2 (1Н, с), 7,0-6,8 (4Н, м), 5,7(1Н,д, , 5,4 (1Н, с), 5,0 (1Н, д, J 5 Гц), 4,3 (2Н, АВ, кв), 3,4 (2Н, АВ, кв), 2,6 (ЗН,с).

а о25+27,4° (с 1,0, вода).

Пример 5. Получение (6R, (2- амино-4-тиазолил)-2-{2-)-карбокси(3,4- дигидроксифенил)-метил -оксиимино}-аце- тамидо -3-(2-карбокси-5-метил-5-триазоло 1, римиди н-7-ил)-тиометил -8-о ксо-5 -тиа-1-азабицикло 4.2.0 окт-2-ен-2-карбоно- вой кислоты (соединение 10).

Стади 1, Получение (6R, 7R)(2-aMH- но-4-тиазолил)-2-{г-)-карбокси-(3,4-диа- цетоксифенил)-метил -оксиимино}-аце- тамидо -3-(2-карбокси-5-метил-5-триа-- ,5-а пиримидин-7-ил)-тиометил -8-QKCO-5 -тиа-1-азабицикло 4.2. 2-ен-2-карбоновой кислоты.

К раствору более пол рной формы продукта , полученного на стадии 6 примера 3 (1,3 г), в 6 мл дихлорэтана добавл ют 0,8 мл анизола и 1,6 мл трифторуксусной кислоты при охлаждении льдом. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. После добавлени 6 мл дихлорэтана растворитель удал ют декантацией . Остаток промывают дихлорэтаном и кристаллизуют с помощью эфира, получа 0,78 г целевого соединени (в виде соли трифторуксусной кислоты).

ИК (КВг), 1773, 1735, 1683, 1598, 1636, 1509, 1373, 1205, 1185.

ЯМР (DMCO-de, 5): 9,7 (1Н, д, J - 9 Гц), 7,4-7,2 (4Н, м), 6,8 (1Н, с), 5,8 (1Н, д д, J 4 и 9 Гц), 5,6 (1Н, с), 5,2 (1 Н, д, J 4 Гц), 4,5 (2Н, уш. с), 3,79 (1Н, д, J - 17 Гц), 3,60 (1Н, д, J - 17 Гц), 2,6 (ЗН, с), 2,3 (6Н, с).

-17,4° (с 1,0; метанол: -1:1).

: ацетон

Стади 2. Получение (6R, 7R)(2- амино-4-тиазолил)-2-{г-)-карбокси-(3,4- дигидроксифенил)-метилЗ-оксиимино}-аце- тамидо -3-(2-карбокси-5-метил-5-триазоло

1,5-а пиримидин-7-ил)-тиометил -8-оксо-5- тиа-1-азабицикло 4.2.0 окт-2-ен-карбонов- ой кислоты.

В 20 мл воды суспендируют 0,5 г продукта , полученного на стадии 1, и рН смеси

довод т до 7,6-8,0 с помощью кислого углекислого натри . После перемешивани при комнатной температуре в течение 6 ч полученный раствор нанос т на колонку с ди- айоном HP 10. Фракции целевого продукта,

элюируемые с помощью воды, собирают и лиофилизируют, получа 0,2 г целевого соединени (в виде натриевой соли).

И К (КВг), 1763, 1601, 1516, 1474, 1404, 1358, 1314.

ЯМР(020, 5): 7,2(1 Н, с), 7,0-6,9 (4Н,м), 5,6 (1 Н, д, J - 5 Гц), 5,4 (1 Н, с), 5,0 (1 Н, д, J 5 Гц), 4,4 (2Н, АВ, кв), 3,4 (2Н, АВ кв), 2,6 (ЗН, с).

а о25+21,8° (с 1,0; вода).

Примерб. Получение (6R, 7R)(2амино-4-тиазолил )-2-{2- карбокси-(3,4-ди- гидроксифенил)-метил -оксиимино}-ацетам- (2-карбокси-5-метил-5-триазоло 1,5-а пиримидин-7-ил)-тиометил -8-оксо-5тиа-1-азабицикло 4 .2.0 окт-2-ен-2-карбоно- вой кислоты.

Стади 1. Получение 2-(2-амино-4-тиа- золил)-2-{2- дифенилметилоксикарбонил(3 ,4-диацетоксифенил)-метил}-оксиимино}-ук

сусной кислоты.

К охлаждаемому льдом раствору 5,3 г продукта, полученного на стадии 4 примера 3, в 18 мл диметилформамида добавл ют 2,03 г (2-аминотиазолил-4-ил)-глиоксиловой

кислоты. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Полученный раствор выливают в лед ную воду (100 мл) и смесь подкисл ют (рН 2) с помощью 1 н.раствора хлористоводородной

кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом и высушивают над безводным сульфатом магни . Высушенный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток

кристаллизуют с помощью эфира, получа 6,30 г целевого соединени .

ЯМР (DMCO-de, 5): 7,5-7,2 (15Н, м), 6,85 (1Н, с), 6,83 (1Н, с), 5,9 (1Н, с). 2,3 (6Н, с). Стади 2. Получение дифенилметилового эфира (6R, 7Р)(2-амино-4-тиазо- лил)-2-{г- дифенилметилоксикарбонил-(3,4 -диацетоксифенил)-метил -оксиимино}-аце- тамидо -3-(2-дифенилметилоксикарбонил- 5-метил-8-триазоло 1,5-а пиримидин-7-ил)тиометил -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло 4 ,2.0 окт-2-ен-2-карбоновой кислоты.

К охлаждаемому льдом раствору, содержащему 3,0 г продукта, полученного на стадии 1 и 3,75 гдифенилметиловогоэфира(6К, 7Р)-7-амино-3-(2-дифенилметилоксикарбо- нил-5-метил-3-триазолр 1,5-а пиримидин-7 -ил)-тиометил -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло 4.2.0 окт-2-ён-2-карбоновой кислоты в 100 мл хлористого метилена, добавл ют 1,54 г дициклогексилкарбодиимида. Смесь перемешивают при комнатной температуре . После отфильтровывани нерастворимых веществ фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получа 4,8 г целевого соединени .

ЯМР (DMCO-de, 5): 9,9 и 9,8 (1Н, д, J 8 Гц), 7,4-6,8 (38Н, м), 5,9 (1Н, м), 5,9 (1Н, с), 5,3 и 5,2 (1Н , д, J 5 Гц), 4,3 (2Н, уш. с), 3,6 (2Н, АВ кв), 2,6 (ЗН, с), 2,3 (ЗН, с), 2,2 (ЗН, с).

Стади 3. Получение (6R, 7R)(2- амино-4-тиазолил)-2-{2- карбокси-(3,4-диа- цетоксифенил)-метил -оксиимино}-ацетам- (2-карбокси-5-метил-3-трйазоло 1,5 и ри м и д и н-7-ил)-тиомети ксо-5-тиа -1-азабицикло 4.2.0 окт-2-ен-2-карбоновой кислоты.

К раствору 0,87 г продукта, полученного на стадии 2, в 1,6 мл дихлорэтана добавл ют 0,8 мл анизола и 2,4 мл трифторуксусной кислоты при охлаждении со льдом. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. После удалени растворител декантацией остаток промывают дихлорэтаном и кристаллизуют с помощью эфира, получа 0,6 г целевого соединени (в виде соли трифторуксусной кислоты).

ЯМР (DMCO-de, (5): 9,8 и 9,6 (1Н, д, J 8 Гц), 7,4-6,9 (4Н, м), 6,83 и 6,79 (1 Н, с), 5,8 (1Н, м), 5,6 (1Н, с), 5,2 (1Н, м), 4,4 (2Н, уш. с), 3,7 (2Н, АВ кв), 2,6 (ЗН, с), 2,26 (ЗН, с), 2,24 (ЗН, с).

Стади 4. Получение (6R, 7R)(2- амино-4-тиазолил)-2-{2- карбокси-(3,4-диг- идроксифенил)-метил -оксиимино -ацетам- идо}-3-(2-карбокси-5-метил-3-триазоло 1,5 -а пиримидин-7-ил)-тиометил -8-оксо-5-тиа -1-азабицикло 4.2.0 окт-2-ен-2-карбоновой кислоты.

В 10 мл воды суспендируют 0,25 г продукта , полученного на стадии 3, и рН смеси довод т до 8,0 с помощью кислого углекислого натри . После перемешивани при комнатной температуре в течение 6 ч полученный раствор нанос т на колонку с насадкой типа Диайон HP 10. Фракции целевого продукта, элюируемые с помощью

воды, собирают и лиофилизируют, получа 0,14 г целевого соединени (в виде натриевой соли).

ЯМР (D20, д): 7,2-6,9 (5Н, м), 5,7 (1Н, м),

5,4(1Н,с),5,0(1Н,м),4,3(2Н,АВкв),3,4(2Н, АВ кв), 2,6 (ЗН, с).

Пример 7. Получение (6R, 7R)(2- амино-4-тиазолил)-2-{2-{1-карбокси-1-(3,4- дигидроксифенил)-этил -оксиимино}-ацетамидо -3- (2-карбокси-5-метил-3-триазоло 1 ,5-а пиримидин-7-ил)-тиометил -8-оксо-5- тиа-1-азабицикло 4.2.0 окт-2-ен-карбоно- вой кислоты (соединение 11).

Стади 1. Получение дифенилметилового эфира альфа-бром-альфа-метил-3,4-диа- цетоксифенилуксусной кислоты.

К суспензии 10,0 г альфа-метил-3,4-диа- цетоксифенилуксусной кислоты в 10 мл че- тыреххлористого углерода добавл ют 12 мл

хлористого тионила и малое количество ди- метилформамида. Смесь перемешивают при 70°С в течение 30 мин. Растворитель удал ют при пониженном давлении и остаток заново раствор ют в четыреххлористом

углероде (20 мл). К раствору добавл ют 5 мл хлористого тионила, 7,22 г N-бромсукцини- мида и 0,1 мл бромистоводородной кислоты. Смесь перемешивают при 85°С в течение 1,5ч.

После отфильтровывани нерастворимых веществ фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток раствор ют в 60 мл ацетона и рН раствора довод т до 5 с помощью насыщенного раствора кислого

углекислого натри при охлаждении льдом, затем довод т рН до 1 с помощью 1 н.раствора хлористоводородной кислоты. Подкисленную смесь экстрагируют с помощью 400 мл этилацетата и экстракт промывают

рассолом и высушивают над безводным сульфатом натри . Высушенный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток раствор ют в ацетоне (60 мл) и добавл ют к смеси 7,0 г дифенилдиазометана . Раствор перемешивают в течение ночи и полученный раствор концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получа 4,1 г целевого соединени .

ЯМР (CDCI3, (5): 7,4-7,0 (13Н, м), 6,9 (1 Н, с), 2,28 (6Н, с), 2,27 (ЗН, с).

Стади 2. Получение дифенилметилово- го эфира альфа-метил-альфа-фталоилокси- 3,4-диацетоксифенилуксусной кислоты.

К охлажденному льдом раствору 4,1 г продукта, полученного на стадии 1, добавл ют 1,31 г N-гидроксифталимида, а затем безводный карбонат кали в течение 10 мин. После перемешивани при комнатной температуре в течение 1,5 ч полученный раствор выливают в 1 н.водный раствор лимонной кислоты (100 мл) и экстрагируют 100 мл этилацетата. Экстракт промывают трижды рассолом и высушивают над безводным сульфатом натри . После концентрировани раствора при пониженном давлении остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получа 1,3 г целевого соединени .

ИК (КВг), 1773, 1741, 1736, 1372, 1263, 1208, 1191, 1170, 1119,702.

ЯМР (CDCIa, 3): 7,8 (4Н, м), 7,4-7,2 (13Н, м), 6,9 (1 Н, с), 2,28 (ЗН, с), 2,27 (ЗН, с), 1,9 (ЗН, с).

Стади 3. Получение дифенилметилово- го эфира альфа-аминоокси-альфа-метил-3,4- диацетоксифенилуксусной кислоты.

К раствору 1,3 г продукта, полученного на стадии 2, в 20 мл сухого хлористого метилена добавл ют 0,2 г метилгидразина при -70°С под потоком азота и раствор перемешивают при -70°С в течение 10 мин, а затем при 0°С в течение 40 мин. После отфильтро- вывани нерастворимых веществ фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получа 0,61 г целевого соединени .

ЯМР (CDCI3, 5): 7,3-7,0 (13Н, м), 6.9 (1 Н, с), 2,28 (ЗН, с), 2,26 (ЗН, с), 1,19 (ЗН, с).

Стади 4. Получение 2-(2-трифенилме- тиламино-4-тиазолил)-2-{г- 1-дифенилмети- локсикарбонил-1-(3,4-диацетоксифенил)-э- тил -оксиимино}-уксусной кислоты.

К раствору 0,49 г (2-трифенилметилами- но-4-тиазолил)-глиоксиловой кислоты в 25 мл метанола добавл ют по капл м раствор 0,61 г продукта, полученного на стадии 3, в 10 мл метанола. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч и концентрируют при пониженном давлении . Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получа 0,8 г целевого соединени .

ИК (КВг), 1773, 1751, 1743, 1262, 1209, 1168, 1115,701.

ЯМР (DMCO-de, 5): 8,8 (1Н, с), 7,3-7,1 (28Н,м).6,8(1Н,с),6,7(1Н,с),2,3(6Н,с). 1,9 (ЗН.с).

Стади 5. Получение дифенилметилово- го эфира (6R, 7В)(2-трифенилметмл- амино-4-тиазолил)-2-{г- 1-дифенилметилок- сикарбонил-1-(3,4-диацетоксифенил)-этил -оксиимино}-ацетамидо -3-(2-дифенилмет- илоксикарбонил-5-метил-5-триазоло 1,5-а пиримидин-7-ил)-тиометил -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло 4,2.0 окт-2-ен-2-карбоновой кислоты.

К охлаждаемому льдом раствору 0,8 г продукта, полученного на стадии 4 и 0,7 г (дифенилметилового эфира (6R, 7Н)-7-ами- но-3-(2-дифенилметилоксикарбонил-5-метил-5-триазоло 1 ,5-а пиримидин-7-ил)-тио - метил }-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло 4.2. -2-ен-2-карбоновой кислоты в 30 мл хлористого метилена добавл ют 0,19 г дицикло- гексилкарбодиимида. Смесь перемешивают

в течение ночи при комнатной температуре. После отфильтровывани нерастворимых веществ фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле,

получа 0,6 г целевого соединени .

ИК (КВг), см 1: 1791, 1774, 1741, 1736, 1507, 1207, 1171,700.

ЯМР (DMCO-de, (5): 9,9 и 9,7 (1Н, д, J 8 Гц), 8,9 (1Н, с), 7,5-6,8 (53Н, м), 5,9-5,7

(1 Н, м), 5,2 (1Н, д, J 5 Гц), 4,3 (2Н, уш. с), 3,7 (2Н, АВ кв), 2,6 (ЗН, с), 2,23 (ЗН, с), 2,19 (ЗН, с), 1,9(ЗН,с).

Стади 6. Получение (6R, 7R)(2- амино-4-тиазолил)-2-{1-{1-карбокси-1-(3,4диацетоксифенил )-этил -оксиимино -ацета- (2-карбокси-5-метил-5-триазоло 1,5-а пиримидин-7-ил)-тиометил -8-оксо-5 тиа-1-азабицикло 4.2.0 окт-2-ен-2-карбоно- вой кислоты.

К раствору 0,6 г продукта, полученного на стадии 5, в 1 мл дихлорэтана добавл ют 0,5 мл анизола и 1 мл трифторуксусной кислоты при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при комнатной температуре в

течение 2 ч. Затем добавл ют 1 мл трифторуксусной кислоты и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После добавлени 20 мл диэлорэтана к полученному раствору декантацией удал ют

растворитель и остаток кристаллизуют с помощью эфира, получа 0,31 г целевого соединени (в виде соли трифторуксусной кислоты).

ИК (КВг), 1772, 1735, 1683, 1636,

1597,1509,1263, 1232, 1203, 1172.

ЯМР (DMCO-d6, fy: 9,8-9,7 (1Н, м), 7,4- 7,0 (4Н, м), 6,78 и 6,74(1 Н, с), 5,8-5,7 (1Н,м), 5,3-5,2 (1Н, м), 4,4 (2Н, уш. с), 3,7-3,6 (2Н, м), 2,6 (ЗН, с), 2,2 (6Н, с), 1,8 (ЗН, уш. с).

Стади 7. Получение (6R, 7Р)(2-ами- но-4-тиазолил)-2-{7- 1-карбокси-1-(3,4-диг- идроксифенил)-этил -оксиимино}-ацетами- (2-кар5окси-5-метил-5-триазоло 1,5- а пиримидин-7-ил)-тиометил -8-оксо-5-тиа1-азабицикло 4 .2.0 окт-2-ен-2-карбоновой кислоты.

В 11 мл суспендируют 0,28 г продукта, полученного на стадии 6, и рН смеси довод т до 8,5 с помощью кислого углекислого

натри . Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5,5 ч и полученный раствор нанос т на колонку с насадкой типа Диайон HP 10. Фракции целевого продукта собирают и лиофилизируют, получа 0,094 г целевого соединени (в виде натриевой соли).

ИК (КВг), 1772, 1596, 1509, 1404, 1395, 1389, 1355, 1311.

ЯМР (D20, 5): 7,2-6,8 (5Н, м), 50,8-5,7 (1 Н, м), 5,2-5,1 (1Н, м),4,5(2Н, АВ кв), 3,5(2Н, АВ кв), 2,6 (ЗН, с), 1,8 (ЗН, с).

Примере. Получение (6R, 7R)(2- амино-4-тиазолил)-3-{2- карбокси-(3,4,5- тригидроксифенил)-метил -оксиимино}-аце- тамидо -3-(2-карбокси-5-метил-3-триазоло ,5-а -пиримидин-7-ил)-тиометил -8-оксо- 5-тиа-1-азабицикло 4.2.0 окт-2-ен-2-карбо- новой кислоты (соединение 12).

Стади 1. Получение дифенилметило- вого эфира альфа-бром-3,4,5-триацетокси- фенилуксусной кислоты.

К суспензии 34,5 г 3,4,5-триацетоксифе- нилуксусной кислоты в 90 мл четыреххлори- стого углерода добавл ют 32,5 мл хлористого тионила и 0,2 мл диметилформа- мида. Смесь перемешивают при 60°С в течение 1 ч и охлаждают до комнатной температуры, Затем добавл ют 23,7 г N- бромсукцинимида, 60 мл четыреххпористо- го углерода и малое количество бромистоводородной кислоты, смесь перемешивают при в течение 3 ч. Нерастворимые вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток раствор ют в 200 мл ацетона и рН раствора довод т до 5,0 с помощью насыщенного раствора кислого углекислого натри , затем до 1,0 с помощью 1 н.раствора хлористоводородной кислоты при охлаждении льдом. Подкисленную смесь разбавл ют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают рассо- лом, высушивают над безводным сульфатом натри и концентрируют при пониженном давлении. Остаток раствор ют в 200 мл ацетона и добавл ют 20,5 г дифенилдиазомета- на. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получа 30 г целевого соединени .

ЯМР (DMCO-de, 5): 7,5-7,3 (12Н, м), 6,9 (1Н, с), 6,2 (1Н, с), 2,3 (9Н, с).

Стади 2. Получение дифенилметилово- го эфира альфа-М-фталоилокси-3,4,5-триа- цетоксифенилуксусной кислоты.

К охлажденному льдом раствору 8,8 г М-гидроксифталимида в 180 мл ацетонитрила добавл ют 7,5 мл триэтиламина, затем раствор 30 г продукта, полученного на стадии 1, в 120 мл ацетонитрила. Полученную смесь перемешивают при охлаждении

льдом в течение 15 мин, добавл ют 1,5 л этилацетата и полученный раствор промывают с помощью 600 мл охлажденного льдом раствора 1 н.лимонной кислоты и рассолом , а затем высушивают над безводным

сульфатом натри . Высушенный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получа 10 г целевого соединени .

ИК (КВг), см 1: 1782, 1735, 1372, 1208,

1187,1054,700.

ЯМР (DMCO-de, 3): 7,7 (4Н, с), 6,9 (1 Н, с), 6,2 (1Н, с), 2,32 (ЗН, с), 2,29 (6Н, с).

Стади 3. Получение дифенилметилового эфира альфа-эминоокси-3,4,5-триацеток- сифенилуксусной кислоты.

К раствору 10 г продукта, полученного на стадии 2, в 120 мл хлористого метилена добавл ют 0,83 мл метилгидразина медленно при -60°С. Смесь перемешивают при 0°С в течение 40 мин. Нерастворимые вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на

силикагеле, получа 2,2 г целевого соединени .

ЯМР (CDCIs, 5): 7,3-7.1 (12Н, м), 6,9 (1 Н, с), 5,2 (1 Н, с), 2,27 (ЗН, с), 2,23 (6Н, с).

Стади 4. Получение 2-(2-трифенилметиламино-4-тиазолил )-2- 7- дифенилметил - оксикарбонил-(3,4,5-триацетоксифенил)-ме- тил -оксиимино -уксусной кислоты.

К раствору 1,7 г (2-трифенилметилами- нотиазол-4-ил)-глиоксиловой кислоты в

100 мл метанола по капл м добавл ют раствор 2,2 г продукта, полученного на стадии 3, в 40 мл метанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, и полученный раствор концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получа 2,2 г целевого продукта.

ИК (КВг), см 1: 1780, 1752, 1496, 1370, 1206, 1186, 1053,701.

ЯМР (DMCO-de, 5): 8,9 (1Н, с), 7,3-7,2 (27Н, м), 6,86 (1Н, с), 6,83 (1Н, с), 5,9 (1Н, с), 2,30 (ЗН, с), 2,28 (6Н, с).

Стади 5. Получение дифенилметило- вого эфира (6R, 7В)(2-трифенилметиламино-4-тиазолил )-2-{2- дифенилметилокси- карбонил(3,4,5-триацетоксифенил)-метил - оксиимино}-ацетамидо -3-(2-дифенилмети локсикарбонил-5-метил-5-триазоло 1,5-а пиримидин-7-ил)-тиометил -8-оксо-5-тиа-1

-азабицикло 4.2.0 окт-2-ен-2-карбоновой кислоты.

К охлаждаемому льдом раствору, содержащему 2,2 г продукта, полученного на стадии 4, и 1,84 г дифенилметилового эфира (6R, 7Р)-7-амино-3-(2-дифенилметилокси- карбонил-5-метил-3-триазоло 1,5-а пирим иди н-7-ил)-тиометил -8-оксо-5-тиа-1 -азаби цикло 4.2.0 окт-2-ен-2-карбоновой кислоты в 65 мл хлористого метилена, добавл ют 0,59 г дициклогексилкарбодиимида. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Нерастворимые вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток раствор ют в этилацетате и нерастворимые вещества удал ют фильтрованием. Фильтрат промывают рассолом и высушивают над безводным сульфатом натри . Высушенный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получа 0,86 г (менее пол рна форма) и 0,94 г (более пол рна форма) целевого соединени .

Менее пол рна форма (З)-изомер.

И К (KB г), см 1: 1782, 1742, 1521, 1508, 1498,1371,1185,1054,700.

ЯМР (DMCO-de, 5): 9,6 (1Н, д, J 9 Гц), 8,7 (1Н, с), 7,5-7,2 (49Н, м), 6,9 (1Н, с), 6,83 (1Н, с), 6,80 (1Н, с), 5,9 (1Н, с), 5,8 (1 Н, д, J 5 и 9 Гц), 5,2 (1Н, д, J 5 Гц), 4,3 (2Н, уш. с), 3,6 (2Н, АВ кв), 2,6 (ЗН, с), 2,20 (ЗН, с), 2,18 (6Н, с).

Более пол рна форма (3)-изомер,

ПК (КВг), см 1: 1782, 1742, 1596, 1498, 1450,1371,744,700.

ЯМР (DMCO-de, д): 9,8 (1Н, д, J 7 Гц), 8,9 (1Н, с), 7,5-7,2 (49Н, м), 6,9 (1Н, с), 6,82 (1Н, с), 6,76 (1Н, с), 5,9(1 Н, с), 5,8 (1Н, д д, J 5 и 7 Гц), 5,2 (1 Н, д, J - 5 Гц), 4,3 (2Н, уш. с), 3,6 (2Н, АВ кв), 2,6 (ЗН, с), 2,3 (ЗН, с), 2,2 (6Н, с).

Стади 6. Получение (6R, 7R)(2- амино-4-тиазолил)-2-{2-(3)-карбокси(3,4,5- триацетоксифенил)-метил -оксиимино} -ацетамидо -3-(2-карбокси-5-метил-3- триазоло 1,5-а пиримидин-7-ил)-тиоме- тил -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло 4.2.0 окт-2-ен-2-карбоновой кислоты.

К раствору 0,8 г продукта, полученного на стадии 5 в виде менее пол рной формы, в 7 мл дихлорэтана добавл ют 0,36 мл анизола и 0,73 мл трифторуксусной кислоты при охлаждении с льдом. Затем полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удал ют декантацией, остаток промывают 5 мл дихлорэтана и кристаллизуют с помощью

эфира, получа 0,45 г целевого соединени (в виде соли трифторуксусной кислоты).

ИК (КВг), 1774, 1676, 1630, 1597, 1509 1193

ЯМР (DMCO-de, 3): 9,5 (1Н, д, J 9 Гц),

7,4 (1 Н, с), 7,3 (2Н, с), 6,8 (1 Н, с), 5,8 (1 Н, д д, J 5 и 9 Гц), 5,6 (1 Н, с), 5,2 (1 Н, д, J 5 Гц), 4,4 (2Н, уш. с), 3,7 (2Н, АВ кв), 2,6 (ЗН, с), 2,3 (9Н, с).

Стади 7. Получение (Rj-изомера соединени , полученного в примере 8, стади 6. Соединение, полученное на стадии 5 в виде более пол рной формы, подвергают обработке по способу, описанному в стадии

6, получа 0,25 г целевого соединени .

ИК (КВг), см т: 1774, 1676, 1636, 1625, 1597, 1374, 1194.

ЯМР (DMCO-de, 5): 9,8 (1Н, д, J 7 Гц), 7,4 (1 Н, с), 7,3 (2Н, с), 6,8 (1 Н, с), 5,8 (1 Н, д д,

J 5 и 7 Гц), 5,6 (1 Н, с), 5,2 (1 Н, д. J 5 Гц), 4,4 (2Н, уш. с), 3,7 (2Н, АВ кв), 2,6 (ЗН, с), 2,3 (9Н, с).

Стади 8. Получение (6R, 7Р)(2-ами- но-4-тиазолил)-2-{2-(3)-карбокси(3,4,5-тригидроксифенил )-метил -оксиимино}ацетам- (2-карбокси-5-метил-3-триазоло 1,5 -а пиримидин-7-ил)-тиометил -8-оксо-5-тиа- -1-азабицикло 4,2.0 окт-2-ен-2-карбоновой кислоты,

В 12 мл воды суспендируют 0,43 г соединени , полученного на стадии 6, и рН смеси довод т до 8,0 с помощью кислого углекислого натри под потоком азота. После перемешивани при комнатной температуре в течение 5 ч, полученный раствор нанос т на колонку с насадкой типа Диайон HP 10. Фракции целевого соединени , элю- ируемые с помощью воды, собирают и лио- филизируют, получа 0,15 г целевого

соединени (в виде натриевой соли).

ИК (КВг), 1772, 1597, 1513, 1402, 1318.

ЯМР (D20, 5): 7,2 (1Н, с), 7,0 (1Н, с), 6,6 (2Н, с), 5,6(1 Н, д, J 5 Гц), 5,3 Q1 Н, с), 5,0(1 Н,

д, J - 5 Гц), 4,3 (2Н, АВ кв), 3,4 (2Н, Аб кв), 2,6 (ЗН, с).

Стади 9. Получение (Р)-изомера соединени , полученного на стадии 8.

Соединение, полученное на стадии 7 в

виде более пол рной формы, подвергают обработке по способу, описанному на стадии 8, получа 0,1 г целевого соединени (в виде натриевой соли).

ИК(КВг), см 1: 1773, 1596, 1517,1311.

ЯМР (D20, 5): 7,2 (1Н, с), 7,0 (1Н, с), 6,6 (2Н,с),5,6(1Н,д,),5,3(1Н,с),5,0(1Н, д, J 4 Гц), 4,4 (2Н, АВ кв), 3,3 (2Н, кв), 2,6 (ЗН, с).

Пример 9. Получение (6R, 7R)-7-{2-(2- амино-4-тиазолил)-2-{2- карбокси(3,4-ди- гидроксифенил)-метил -оксиимино}-ацета (8-карбокситетразоло 1,5-в пири- дазин-6-ил)-тиометил -8-оксо-5-тиа-1-азаб - ицикло 4.2.0 окт-2-ен-2-карбоновой кислоты .

Стади 1. Получение дифенилметило- вого эфира (6R, 7В)(2-трифенилметила- мино-4-тиазолил)-2-{2- дифенилметилокси- карбонил-(3,4-диацетоксифенил)-метил -ок- сиимино}-ацетамидо -3-(8-дифенилметил- оксикарбонилтетразоло 1,5-в пиридазин-6- ил)-тиометил -8-оксо-5-тиа-1-азабици- кло 4.2.0 окт-2-ен-2-карбоновой кислоты.

К охлаждаемому льдом раствору, содержащему 1,0 г соединени , полученного на стадии 5 примера 8, и 0,90 г дифенилмети- лового эфира (6R, 7Р)-7-амино-3-(8-дифе- нилметилоксикарбонилтетразоло 1, - ридазин-6-ил)-тиометил -8-оксо-5-тиа-1-аз абицикло 4.2.0 окт-2-ен-2-карбоновой кислоты в 50 мл хлористого метилена, добавл ют 0,24 г дициклогексилкарбодиимида, Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Нерастворимые вещества отфильтровывают, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток снова раствор ют в ацетоне, и нерастворимые вещества отфильтровывают . Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получа 0,75 г целевого соединени .

ИК (КВг), 1774, 1734, 1363, 1297, 1225,1083,700.

ЯМР (CDCIs, 5): 8,1-6,7(551-1, м), 6,1 и 6,0 (1Н, с), 5,9 (1Н, м), 4,9 (1Н, м), 4,7 (2Н, АВ кв), 3,2(2Н,АВкв), 2,3 (6Н, с).

Стади 2. Получение(6R, 7Р)(2-ами- но-4-тиазолил)-2-{2- карбокси-(3,4-диацето ксифенил)-метил -оксиимино}-ацетамидо}- 3-(8-карбокси-тетразоло 1,5-в пиридазин- 6-ил)-тиометил -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло 4.2.0 окт-2-ен-2-карбоновой кислоты.

К раствору 0,75 г соединени , полученного на стадии 1, в 3 мл дихлорэтана добав- л ют 0,05 мл анизола и 3 мл трифторуксусной кислоты при охлаждении льдом. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Полученный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток снова раствор ют в 15 мл дихлорэтана. Растворитель удал ют декантацией, а остаток промывают 20 мл дихлорэтана и кристаллизуют с помощью эфира, получа 0,27 г целевого соединени (в виде соли трифторуксусной кислоты).

ИК (КВг), см 1: 1773, 1676, 1638, 1374, 1208;.

ЯМР (DMCO-de, 5): 9,7 (1Н, м), 8,1 (1 Н, с), 7,4-7,0 (ЗН, м), 6,81 и 6,76 (1 Н, с), 5,8 (1 Н, м), 5,6 (1 Н, с), 5,1 (1 Н, м), 4,3 (2Н, АВ кв), 3,6 (2Н, АВ кв), 2,3 (6Н, с).

Стади 3. Получение (6R, 7R)(2-aMH- но-4-тиазолил)-2-{2- карбокси-{3,4-дигидро- ксифенил)-метил -оксиимино}-ацетамидо - 3-{(8-карбокси-тетразоло 1,5-а пиридазин- 6-ил)-тиометил -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло 4.2.0 окт-2-ен-2-карбоновой кислоты.

В 6 мл воды суспендируют 0,25 г соединени , полученного на стадии 2, и рН смеси довод т до 8,5 с помощью кислого углекислого натри . Смесь перемешивают под атмосферой азота при комнатной температуре в течение 5 ч и полученный раствор нанос т на колонку с насадкой типа Диайон HP 10. Фракции целевого соединени , элюируемые с помощью воды, собирают и лиофилизируют, получа 0,15 г целевого соединени (в виде натриевой соли ). ИК (КВг), 1766, 1589, 1388,

ЯМР (DaO, (5): 7,8 (1 Н, с), 7,2-6,8 (4Н, м), 5,7 (1 Н, м), 5,4 (1 Н, с), 5,0 (1 Н, м), 4,1 (2Н, АВ кв), 3,4 (2Н, АВ кв).

Физико-химические характеристики производных цефалоспорина приведены в табл.1.

Чтобы продемонстрировать полезность соединений, получаемых по предлагаемому способу ниже показаны данные по антибак- териальной активности отдельных соединений .

Соединение 1: (6R, 7Р)(2-амино-4- тиазолил)-2-{2-(3,4,5-тригидроксибензоил)- оксиимино -ацетамидо}-3-(2-карбокси-5- метил-5-триазоло 1,5-а пиримидин-7-ил)- тиометил -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло 4.2.0 окт-2-ен-2-карбонова кислота.

Соединение 2: (6R, 7Р)(2-амино-4- тиазолил)-2-{7-(4,5-диацетокси-2-метилбен зоил)-оксиимино -ацетамидо}-3-(2-карбок - си-5-метил-3-триазоло 1,5-а пиримидин-7- ил)-тиометил -8-оксо-5-тиа-1-аза бицикл о 4.2.0 окт-2-ен-2-карбонова кислота,

Соединение 3: (6R, 7Р)(2-амино-4- тиазолил)-2-{7-(4,5-дигидрокси-2-метилбен- зоил)-оксиимино -ацетамидо}-3-(карбокси -5-метил-5-триазоло 1,5-а пиримидин-7-ил) -тиометил -8-о ксо-5-тиа-1 -азаби ци кл .2.0 окт-2-ен-2-карбонова кислота.

Соединение 4: (6R, 7Р)(2-амино-4- тиазолил)-2-{2-(4,5-дигидрокси-2-метилбен- зоил)-оксиимино -ацетамидо}-3-(7-метил- 5Н-5-ОКСО-1,3,4-тиадиазоло 1,5-а пиримид

ин-2-ил)-тиометил -8-оксо-5-тиа-1-азабиц№- .2.0 окт-2-ен-2-карбонова кислота.

Соединение 5: (6R, 7К)(2-амино-4- тиазолил)-2-{2-(4-ацетокси-2-карбокси-5г гидррксифенил)-метил -оксиимино -аце тамид-3-(2-карбокси-5-метил-3-триазо- ,5-а пиримидин-7-ил)-тиометил -8-ок- со-5-тиа-1-азабицикло 4.2.0 окт-2-ен-2-ка- рбонова кислота.

Соединение 6: (6R, 7Я)(2-амино-4- тиазолил)-2-{2- 1-{3,4-дигидроксибензоил)- 1-метилэтил -оксиимино -ацетамид}-3-(2- карбокси-5-метил-3-триазоло 1,5-а пирими- дин-7-ил)-тиометил -8-оксо-5-тиа-1-азабиц- икло- 4.2.0 окт-2-ен-2-карбонова кислота.

Соединение 7: (6R, 7В)(2-амино-4- тиазолил)-2-{2-(3)-карбокси-(3,4-диацеток- сифенил)-метил -оксиимино}-ацетамидо -3- (2-карб9кси-5-метил-3-триазоло 1, имидин-7-ил)-тиометил -8-оксо-5-тиа-1-аза- бицикло 4.2.0 окт-2-ен-карбонова кислота.

Соединение 8: (6R, 7R)(2-aMHHo-4- тиазолил)-2-{2-)-карбокси-(3,4-диацеток- сифенил)-метил -оксиимино}-ацетамидо -3- (2-карбокси-5-метил-3-триазоло 1, имидин-7-ил)-тиометил -8-оксо-5-тиа-1-аза- бицикло 4,2.0 окт-2-ен-2-карбонова кислота .

Соединение 9: (6R, (2-амино-4- тиазолил)-2-{7-(3)-карбокси-{3,4-дигидрок- сифенил)-метил -оксиимино}-ацетамидо -3- (2-карбокси-5-метил-3-триазоло 1, имидин-7-ил)-тиометил -8-о ксо-5-тиа-1-аза бицикло 4.2.0 окт-2-ен-2-карбонова кислота .

Соединение 10: (6R, 7R)(2-aMHHO-4- тиазолил)-2-{2-(Р)-карбокси-(3,4-дигидрок- сифенил)-метилЗ-оксиимино}-ацетамидо-3- (2-карбокси-5-метил-3-триазоло 1, ими ди н-7-ил)-тиометилЗ-8-оксо-5-тиа-1 -аза - бицикло 4.2.0 окт-2-ен-2-карбонова кислота .

Соединение 11: (6R, 7R)(2-aMHHO-4- тиазолил)-2-{2-(1-карбокси-1-(3,4-дигидрок- сифенил)-этил -оксиимидо}-ацетамидо -3-( 2-карбокси-5-метил-3-триазоло 1, - мидин-7-ил)-тиометил -8-оксо-5-тиа-1 -азаб - ицикло 4.2.0 окт-2-ен-2-карбонова кислота .

Соединение 12: (6R, 7Р)(2-амино-4- тиазолил)-2-{2- карбокси-(3,4,5-тригидрокс- ифенил)-метилЗ-оксиимино}-ацетамидо -3- (2-ка рбо кси-5-метил-3-триазоло 1, ир - имидинил-7)-тиометил -8-оксо-5-тиа-1-аза- бицикло 4.2.0 окт-2-ен-2-карбонова кислота .

Соединение 13: (6R, (2-амино-4- тиазолил)-2-{2- карбокси-(3,4-дигидроксиф- енил)-метил -оксиимино}-ацетамидо -3-(80

5

0

5

0

5

0

5

0

5

карбокситетразоло 1,5-в пиридазин-6-ил) тиометил -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло 4.2.0 окт-2-ен-2-карбонова кислота.

Соединение 14: (6R, 7Р)(2-амино-4- тиазолил)-2-(3,4-Дигидроксибензоиламино) -ацетамидо -3-(2-карбокси-5-метил-3-триа- ,5-а пиримидин-7-ил)-тиометил -8-ок- со-5-тиа-1-азабицикло 4.2.0 окт-2-ен-2-кар- бокова кислота.

Антибактериальна активность ин вит- ро определ ют согласно методу разбавлени агаровой пластины.

Каждую платиновую петлю испытуемых бактерий (106 клеток/мл), культивируемых в жидкой среде Мюллера Хинтона, заражают на агаровых пластинах Мюллера Хинтона, которые содержат испытуемые соединени при различных концентраци х. После культивировани при 37°С в течение 20 ч, определ ют минимальную ингибирующую концентрацию (МИК, мкг/мл).

Результаты экспериментов представлены в табл. 2.

Защитную способность против систематической инфекции определ ют следующим образом. Водную суспензию испытуемых бактерий иньекцируют внутри- брюшинно 10 мышам вида 1CR четырехнедельного возраста. Через 1 ч после инфекции внутривенно ввод т испытуемые соединени . Количество выживших мышей подсчитано через 1 неделю после инъекции, чтобы определить дозу, при которой 50% испытуемых животных были животными (ЕДбО, мг/кг).

Величины эффективных доз испытуемых соединений (EDso, мг/кг) приведены в табл. 3.

Величины LDso предлагаемых соединений представлены в табл. 4 (величины LDso определены пробитанализом).

Предлагаемые соединени вл ютс активными против как грамположительных аэробных бактерий, таких как Scaphylococcus aureus, Streptococci, так и против грамотрицательных аэробных бактерий , таких как Escherichia coli, Klebsiella pneunioniae, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Serratia marcescens, Pseudomonas aeruginosa, Citrobacter, Enterobacter, Flavobacter, а также анаэробных бактерий, таких как Peptococci, Peptostreptococci, Bacteroides, и вл ютс исключительно полезными дл лечени инфекционных заболеваний , таких как абсцисс головного мозга, вызванный Staphylococcus aureus, бактериальный менингит и гнойный менингит, вызванный с помощью Escherichia coli, Hemophilus influenzae и Streptococcus pneumoniae, инфекционный эндокартит с

помощью Streptococcus epidermidis, Staphylococcus aureus и Klebslella pneumoniae, пневмони с помощью Pseudomonas aeruginosa, Hemophllus influenzae, Klebsiella pneumoniae, и Stapholococcus aureus, и пиелонефрит с помощью Escherichia cot, Klebsiella, Proreus и Pseudomonas.

Производные цефалоспорина, получаемые no предлагаемому способу, могут быть применены в виде фармацевтических композиций , например в форме фармацевтических композиций, содержащих производные цефалоспорина вместе с соответствующими фармацевтическими приемлемыми носител ми. Фармацевтическа композици может быть в твердой форме (например, таблетки, капсулы) или в жидкой форме (например, инъекции). Композиции могут быть стерилизованы и содержать вспомогательные вещества, обычно примен емые в фармацевтической практике.

Кроме того, вл етс предпочтительным использование соединений после того, как они образуютс в виде продукции, высушенной замораживанием, или в виде, порошков , за которыми следует растворение их в обычном растворителе, например воде или физиологическом растворе, дл их последующего использовани . Соединени могут быть использованы орально или парентерально . Доза варьируетс в зависимости от возраста и состо ни пациента, обсто тельств и вида болезней доза примерно 0,1-10 г, предпочтительно 0,2-5 г. Они могут быть использованы в виде каждодневной дозы дл взрослой особи. Паренте- ральный прием соединений вл етс особенно предпочтительным.

Формул а и зобретени Способ получени производных цефалоспорина общей формулы I

R, S,

(j-tfMJk-x

S

к-т-с-зскн-T-rh /sj

,кн

CQOR6

в виде син-изомеров,

где RI - водород или аминозащитна группа;

R2 - водород или метил;

R3 - водород, метил или свободна или защищенна карбоксигруппа, или R2 и R3 вместе - кислород;

R4 и RS - каждый водород, или RA и RS вместе - кислород;

Re - водород или сложноэфирна защитна группа;

а и b каждый равен 0 или 1;

X - водород, гидроксильна группа или группа общей формулыft.n

ч

(NH)DHp-R9

Hi Re

где R - водород или хлор, метил, гидрокси-, изопропил, метокси-, ацетокси- или карбок- сигруппа;

RS и Rg - одинаковые или различные, каждый - водород, гидрокси-, ацетокси-, метил , метокси-, этокси-, хлорацетокси-, бута- ноилокси-, метансульфонилокси-, амино-, нитро-, ацетамино-, бензилоксикар.бонила- мино-, метансульфонил- или паратолуол- сульфонилоксигруппа, или, вз тые вместе, образуют этилендиокси- или карбонилдиок- сигруппу.

Rio - водород, гидрокси-, метил, метокси- , нитро-, хлорацетокси- или ацетоксиг- руппа;

Z - азот или метинова группа;

с 0 или 1;

Y - галоген, ацетоксигруппа или группа общих формул$Н1 Ч- г ИаО-ОД тт0 - Ч-f1 rV-У -3 -зАгТогОДтпнв н-Ч

1а оон -да«

N-#Y н-нЛлООЕ N-Mf-NA N

-SWcH,-SW . H. где Rn - водород или свободна или защищенна карбоксигруппа;

R12 - водород или карбоксилзащитна группа;

Ri3 - метил, гидрокси-, или свободна или защищенна карбокси- или карбоксиме- тильна группа;

Ri4 - водород, или свободна , или защищенна карбокси-или гидроксисульфониль- на группа,

или их солей, гидратов или солей их гидратов , отличающийс тем, что соединение общей формулы ЭД.ЭДо

0

5

0

5

0

5

0

5

ад

COQR6

где Re и Y имеют указанные значени при условии, в случае наличи в заместителе У карбокси- или гидроксисульфонильной групп, они защищены в виде бензгидрило- вого сложного эфира, подвергают взаимо- действию с соединением общей формулы

Rt Q4CV4CVX н ij R5 к-т-с-соон

л

R,KK

ст

в виде син-изомера,

где RI-RS, a, b и X имеют указанные значени , при условии, в случае наличи в заместителе X карбоксигрупп они защищены в виде бензгидрилового сложного эфира, в среде инертного органического растворител , такого, как метиленхлорид, тетрагид- рофуран или их смесь, в присутствии в качестве конденсирующего агента, N.N -ди- циклогексилкарбодиимида или в присутст- вии в качестве конденсирующего агента оксихлорида фосфора и одновременно с ок- сихлоридом фосфора деацилирующего агента, такого, как N.N-диэтиланилин, при температуре от -30°С до комнатной темпе- ратуры с последующим, в случае необходимости , сн тием защитных групп и выдел ют целевой продукт в свободном виде или в виде гидрата, или их перевод т в соль обра- боткой основанием или кислотой.

Приоритетно признакам: 01.04.85 при Ri, Re, а и b имеют указанные в формуле изобретени значени ; Ra - водород или метил, RS- водород, метил или карбоксигруппа; R4 и RS - вместе кислород, X - группа общей формулы в

. X уъ

RT He

где R - водород или хлор, метил, гидрокси-, изопропил, метокси-или ацетоксигруппа, RS и Rg одинаковые или различные, каждый - водород, гидрокси-, ацетокси-, метокси-, этокси-, хлорацетокси-, бутанолокси-, мета- нсульфонилокси-, амино-, нитро-, ацетами- но- или метансульфонил или вз тые вместе образуют этилендиокси- или карбонилдиок- сигруппу, у - группа общей формулы

S

где Rn - свободна или защищенна карбоксигруппа;

17.05.85 при Ri, R4, RS, Re. а и b имеют указанные в формуле изобретени значени , R2 - водород или метил, RS - водород, метил или свободна или защищенна карбоксигруппа , X - группа общей формулы

Л

Rg

RP

где Re и Rg одинаковые или различные, каждый - гидрокси- или ацетоксигруппа, Z - азот или метинова группа, Y - группа общей формулы -S

5 0

5

0

5 0

5

0

5

ВД

-к-к

04.07.85 при Ri, Re, а и b имеют указанные в формуле изобретени значени , R2 - водород или метил, RG - водород, метил или свободна или защищенна карбоксигруппа , R4 и RS - вместе кислород, X - группа общей формулы

RIO

пи.-/

/Л р

«КОУ-онИЛИ Г9

R7 R&

где R - водород или хлор, метил, гидрокси-, изопропил или карбоксигруппа, Re - водород , гидрокси- или ацетоксигруппа, Rg - водород , гидрокси-, ацетокси- или аминогруппа, Rio водород, гидрокси- или ацетоксигруппа, Y - группа общей формулы

1оно

AN-Nм-К уСОгН N-NA,

Н/ -Ч-Чй , -S -W ИМ| -VSrCHj

где Ri3 - метил или свободна или защищенна карбоксигруппа, Ri4 имеет указанные в формуле изобретени значени ;

27.07,85 при RI и Re имеют указанные в формуле изобретени значени , R2 - водород , RS - свободна или защищенна карбоксигруппа , а 1; b О, X - группа общей формулы -O-Rg

R8

где Re и Rg одинаковые или различные, каждый - водород или гидроксигруппа, Y - группа формул н-к

-S

ЛN-К Н-Н H--N

V г -УЧ, Hf to3 (Ьыад- , s s-w:

-s

HjC

A-M 11

toW гпн

S Nон

N-MV°U11

1 II-. к Г

Mw,HMHV.

или

H3C

COOH

-Л

10.03.86-устанавливаетс по всем признакам формулы изобретени .

Н- НгмЛ

R2 RI,

W-jVicM Rj R5

СОНН-г- -rS

COOH

Таблица 1

-4 ГО

го го ю

0

-j ю ю to ю

(Ј

-j ю to го го со

-j ю ю кз го

tO

Bzl - бензильна группа.

Ts - п-толуолсульфонильна группа.

Штамм, устойчивый к метициллину.

Таблица 2

Таблица 3

Таблица 4

Claims

Ф о р м у л а и з о б р е т е н и я

Способ получения производных цефалоспорина общей формулы I

R, Н, в виде син-изомеров, где Ri - водород или аминозащитная группа;

R2 - водород или метил;

R3 - водород, метил или свободная или защищенная карбоксигруппа, или R2 и R3 вместе - кислород;

R4 и Rs - каждый водород, или R4 и Rs вместе - кислород;

R6 - водород или сложноэфирная защитная группа;

а и b каждый равен 0 или 1;

X - водород, гидроксильная группа или группа общей формулы -(ΝΗ)φ^ R7 На где R7 - водород или хлор, метил, гидрокси-, изопропил, метокси-, ацетокси- или карбок10 сигруппа;

Re и Rg - одинаковые или различные, каждый - водород, гидрокси-, ацетокси-, метил, метокси-, этокси-, хлорацетокси-, бутаноилокси-, метансульфонилокси-, амино-, 15 нитро-, ацетамино-, бензилоксикарбониламино-, метансульфонил- или паратолуолсульфонилоксигруппа, или, взятые вместе, образуют этилендиокси- или карбонилдиоксигруппу.

20 R10 - водород, гидрокси-, метил, меток си-, нитро-, хлорацетокси- или ацетоксиг руппа;

Z - азот или метиновая группа; с = 0 или 1;

25 V - галоген, ацетоксигруппа или группа

-s общих формулён-м N-N Г-? №<О)-Г-С°^Й. Ч-r’

-S'*'*

СВДа .

о ОН 5- COCR_tl

К-нА . к-нЛлООЙп

-sVn^-AV . Β₁ο^ΛΛΛ„“'^,-Α·^κΗ'^ίί где Ri 1 - водород или свободная или защищенная карбоксигруппа,·

R12 - водород или карбоксилзащитная 35 группа;

R13 ^_ метил, гидрокси-, или свободная или защищенная карбокси- или карбоксиметильная группа;

R14 - водород, или свободная, или защи40 щенная карбокси- или гидроксисульфонильная группа, или их солей, гидратов или солей их гидра тов, отличающийся тем, что соединение общей формулы где R6 и Y имеют указанные значения при условии, в случае наличия в заместителе Y карбокси- или гидроксисульфонильной групп, они защищены в виде бензгидрилового сложного эфира, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

Ri %

Н Rj R_S

К—СООН aJ

W ^s где Rs и Rg одинаковые или различные, каждый - гидрокси- или ацетоксигруппа, Z азот или метиновая группа, Y - группа общей формулы —3 в виде син-изомера, где R1-R5, а, b и X имеют указанные значения, при условии, в случае наличия в заместителе X карбоксигрупп они защищены в виде бензгидрилового сложного эфира, ⁵в среде инертного органического растворителя, такого, как метиленхлорид, тетрагидрофуран или их смесь, в присутствии в качестве конденсирующего агента, Ν,Ν’-дициклогексилкарбодиимида или в присутст- ¹⁰вии в качестве конденсирующего агента оксихлорида фосфора и одновременно с оксихлоридом фосфора деацилирующего агента, такого, как Ν,Ν-диэтиланилин, при температуре от -30°С до комнатной темпе- ¹⁵ратуры с последующим, в случае необходимости, снятием защитных групп и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде гидрата, или их переводят в соль обработкой основанием или кислотой. ²θ

Приоритет по признакам: 01.04.85 при Ri, R6, а и b имеют указанные в формуле изобретения значения; R₂ водород или метил, R3- водород, метил или карбоксигруппа; R4 и Rs - вместе кислород, ²$ X - группа общей формулы где R11 - свободная или защищенная карбоксигруппа;

04.07.85 при Ri, R6, а и b имеют указанные в формуле изобретения значения, R₂ водород или метил, R3 - водород, метил или свободная или защищенная карбоксигруппа, R4 и Rs - вместе кислород, X - группа общей формулы или

R?

Кт К& где R7 - водород или хлор, метил, гидрокси-, изопропил, метокси-или ацетоксигруппа, Rs и Rg одинаковые или различные, каждый водород, гидрокси-, ацетокси-, метокси-, 35 этокси-, хлорацетокси-, бутанолокси-, метансульфонилокси-, амино-, нитро-, ацетамино- или метансульфонил или взятые вместе образуют этилендиокси- или карбонилдиоксигруппу, у - группа общей формулы 40 где R7 - водород или хлор, метил, гидрокси-, изопропил или карбоксигруппа, Rs - водород, гидрокси- или ацетоксигруппа, Rg - водород, гидрокси-, ацетокси- или аминогруппа, R10 - водород, гидрокси- или ацетоксигруппа, Y - группа общей формулы ’? он о £ N м_цАуС0гН Ν—N-k

S

K^R—N

45 где R11 - свободная или защищенная карбоксигруппа;

17.05.85 при Ri, R4, Rs, Rs> а и b имеют указанные в формуле изобретения значения, R₂ - водород или метил, R3 - водород, 50 метил или свободная или защищенная карбоксигруппа, X - группа общей формулы где R13 - метил или свободная или защищенная карбоксигруппа, R14 имеет указанные в формуле изобретения значения;

27.07.85 при Ri и Re имеют указанные в формуле изобретения значения, R₂ - водород, R3 - свободная или защищенная карбоксигруппа, а = 1; b =.0, X - группа общей формулы ^8 где Rs и R9 одинаковые или различные, каждый - водород или гидроксигруппа, Y - группа формул N—К N—N N—N

10.03.86-устанавливается по всем признакам формулы изобретения.

CD =f

S с: ю

CD Η о

о ас

СО о:

LD оз ι оо

I

£ s > СТ с; о о 'Σ' =; о о о. >s α 1- о У ы χ н > > s > г Θ Θ * О 1х Г^- t CM Т^-·

Продолжение табл.1

О г~ - - Ε£ L- СО “Г ° ¹⁰ «г ^m СО Г- ^?ί«Ι ^ΣΕ’ΐΙ-σί ^сч'ггхЦо 'Т. co fiii “’fT'S 1-“ д ? -r - 4 S ? τ ’S w О ~x о ~ττ§ я sS^a^Tr-g»-·.?^-· s»§-S51 τ» о^~э^_SSтаЯэ^З \S о 5” ΏΛΛίιη^χ Q- -2-00 ос»'-' - r--S-co ^uCO.2-^ ,-_ю _ σ> -— . -co 0- и _- Ю Ч σ> о. II _- in tn ffl ад 5 И “ 'S’J co S ^S£s-oi и <r *^s£ ^s cc ^-> CC ^-o О) о о о СО -- г- X . X. x СО X X x 4 5 o' c ^ο 1 со s Wj£ -° ϋ A ~ s^ * S Ш ι L -oci 1 to 1 см £ да —J С-Э CO r^> t—ι c-j co да g g S S $ l|r' - 7? с? 'л с = = о о о 8 <-> о xz sz ьг > > > θ θ S · ь ь ь со ·=Τ Ш '_ Г“ Τ“ 1

Продолжение табл.1

О г— =г 3,3·со .со ί’-'?,·? δδίϊχτϋ- .за § ^^Σ.Ο_ζχ ^.со^ ^Ч^ЗТсХ.оо' ° ё§ 2 ° έ“ i -.3 ? ” s § s J-.^··?§ S 'c CO r- =f - -г-' ^г Id CO d1— <> X *“ -< w _o □. -2 -a -1— t<-SX -r-' η - Sin °co -2 1 Г* -T^'tS^'CO Orr^ -A-JrsiX OOO.r*¹⁰ , S-i*^ О A ¹ ^d¹— '—'co Σ§ιηΝ 1 | -£11 О -j-СО Q. 'N о CD ιηΤ._Λ CO CO rSin r M »- ,ίΛ-^Οίη’Ή^. — ζΛ ¹ - *- J S/CN «Σ -3 S' 2^0 cio^-g Q Э ,T - и 5 О ZT -o J fj '5 in О S’ <0 - ’T Ж ' у in Σ^ί77 ^s£ s4jS'| ^s cc ''—'—j cc □: ^ ³ о 0 0 0 со г- X X X ю X X X ю «я· 0 0 0 со S totd to a »° S^Y^SS _я S S Я s^S J-iJ ' W2 1 V? 1 СМ J < u 'φ ®~ Т“· η To “3⁴ e; =: =: 0 0 0 S o о sz > > > θ θ θ t- t- t CO 1— co T““ V^е T“

Продолжение табл.

о *“· •г -со от 'ί ь- ^ί,τ σ>' ^-ίΐ'χ'ΐ ^υ 2 -'От Ο-^Ι, -77 «э *” Χ'-ό'-77 «τ’--^⁰³ οι ο ι οω со ,- ’-, ^Σ. X- -, _' 'Τ. со' сч . м d 3 / Ζ Г ¹¹ f' - от χ - co' SS°-«?i 88 SStfii^SdS-^S·⁴® c”= $2® ⁴· (θ’- F- .. c£ - -'—'s-z.to P-w-co £ g γ£ -J* |цЧ§ - D co tn i T- + - т'а .и'Г <₅ 7S □- ll -£¹⁰ 'Z --с. о °- И τ II 5 <- ^ _ ιι ш ο ---71-- S⁴ 5 —. * II 5Γ ο ^s Ю —. -+ _, £S - r- *5 - - cr j - co о о о о со Т— г- **- г* X X X со X X X ю о-о о CO ё r-s г? ^δΊ^νντ¥^χτ СО с/О ι IcN £? з? CD г^> -Х⁵ г— Т^ Г-т> X/ А ΓΌ А А Я? сз £-? f⁵’ ^и с-0 «О С-» TJ CD CD CD CD О CD I CD & 6^s 7 O' Со⁴ 77 о о о о о О :z ΪΖ 4Z > > > θ θ θ . Ь έ- t- от о »- »- ΟΙ 04 1

Продолжение табл.

л г? с =: с: с о о 0 о υ iZ > > > Θ Θ Θ н, t см со см см см

Продолжение табл.

Продолжение табл.1

GT с; е; О о о О ω и > > > е .е е £ ь н. со σ> о см см со

Продолжение табл.

со —

г X X X со X X X

.Ω ς ς о о о о и и S' > > > е Θ Θ fc fc t LD со со СО СО

Продолжение табл.

49 1722229

Продолжение табл.

о _· сп tf > 3 - . ** т'оо =ί . I ® ^h- © I ί ScSo“>·χ'.^3«>ϊ=·ϊ”ο;ο? 3S8§n-<?d?^u.i:g“S^lTS-' SExS&r sZ- t- *—> r— q - Ч^- in *- T- * q 4Li<O cm »- <-cZZ- . 3 X - , оС“ 'T 'S-/ co ''^—-,-ς.-Ξ?’- in 'iS'-r'σ> : - *“ Ю 'Э . in ·—^ см -g X _(rr 1— X О ,=r - T- Ό x _- l_ I CM · ,- тз I r- t- 1 <C _T || tn „ 1 X,⁴⁰ m -СЧ- -1- ” - 1 Χ,° rh -cm . I 7= -CO CM Ο ά ¹¹ ,, £? - ° 4; о in 4· „ „ r- o> ° ’Г и iri 4· “ ® S (c ° in 'T. <+ to _= -> +~ о ^x * <σ- ^ing, Joo” διηχ см -£ ¹¹ —X ¹¹ I s ¹¹ ~Χ ¹¹ S k II -X ¹¹ £tS χ □C S3· ОС СК ¹ 'г-' <-> σ> ООО со г- XXX со X X X 4 5 О о о . ίχ3 ρζί g а Ио ,—, χ} g zzj § Л й-й-> »-%7 ά ώ ? ¹ СМ 3d 32 . ё co S χ! <=> ίτί 1 г ·> 4- ^s^_s ⁸4 г— 3^s ς. О О . СМ о 'Т ΪΖ > е tl·-

Продолжение табл.

л с; о о J3 О О л <5 О О > > > Θ Θ Θ t ь со *=Г ю ч·

Продолжение табл.

о 4 'О 4 со Z . II . «'ωχ II ζ -^ττο^Χ- £ -o'» $е °. ” -CNI d - II ο^ΞιοΙ^ S_OT §ίΖ .7« ??°0χ£7ί1ι?ί £“17о ? О^оо α^Ρ αί о Д «7 i Jp со' <J>« S' Si ω E В Q3C^O3^ ·_Σ Q=£°.cn5 ς£ о o 3*“ ⁰⁰ ° ——co i— x ° ii x ° CL ? clO— “* i7 *2 ^s 1^5⁵ iS^T ^s О1 о о о 00 T- о о г- I II со I I I ю ^{1 1} о I I со S tx? α К X ⁰ z! z; S -V „Л?У«Ф“ °? za 1 i СМ X! co ”1^._э = = ч—· 'ΰΓ 'Ξ' c c о о <j о > > » θ θ ’ b t CO t-

Продолжение табл.

о Ч - II . . -г'Ξ “» . LO -S3 ΙΟ -г J L? 2 — т-^ci in'ςΐ'ο'lo со О ^''Ξτ in ’“г/Зю'®' <o σ> «« Ь'^^хЦ ’-S** 3 2 S3 & Ln ⁰⁵ ту °ν°’τ?Ϊ’^,·^<:ι:’£ο Ρ -¹· -I rj ^Ν > Ρ _ <ί . •or^J- -TM4·.·'· 1 «-in it £i. - in . 1 x⁴'n’t 2 1 Г.1Л i 2- ·^ . O’—' .« to in O _s 4-r ° f⁴· S 0 5 Й w к З^ь J £ _<о 7?см Γή Σ“ -ιη%72Σ^%~ 7 IO s « -т-'ю - ° 7 £ »·°.?ϊ Д 5 ^vx § gT » to, col- x X m -_a О to,¹- r_ £ I S3 ο σ> α. ?<ο'σ>£3£3^2α. ?S ί ^ϋ. # α.?«>σ>£3 s Σ’χΐι s. 5χΦ4 s σ: ^ϋ ιι ч сс ο Ο£1 ο; ° ό- о Τ“ f· *— 00 ч— г— г— г- <о ’Т СО 1 ^{1 1 5} χ - ¹ 5 со JXi _Α Γ^> cz? т -Г? t—^ гН ί ά V ¹ сч qj W -г- t—> <—> >-^L-· 1 α Г 'Σ' GT 72* <4 <=ϊ «4 ООО ο ο ο iZ Ы Ы > > > θ θ θ to t to σ> о *~ ч· in in .

1722229·

Продолжение табл.

со *Г- X

^u* . Г- II Ч CM VI S ⁰⁰ ЭТЭ8 L_ gi_ э ώ¹ И Чщ - » X « 5 Σ —> т-,-5 ос”»

со X со

X .О со *4 3=

4> С О о J3 с о о 4> о о > > > Θ Θ θ ь ь к. см со 4J- 1Л ю ш

Продолжение табл.

ID от I J- T '•—''fcZ!,-*co £2 i °o r- £2 i id’ Ξΐ Γζ-ί.¹” . О ч·

CO aI II ' CD CD —, 'T <—' CD

ID о СМ о

и о d Σ «X coX£i ί X* Γ— (0 (*. ID CD ΓΙ'- co '2 о

v ьί co S <0 i-’ CT> ID

X * X τ- II см “σ'x'i f X -r-'X-rtX dO> ctb'ID 'CO x ~X = 0S2d<3 см о <0 X' 'U'X .co 'TO

К а <cr «

I— со d

- —> ' TO CM

3 -ϊΐ?⁰⁴I— З¹30 ‘/in⁰

ο. Σ

CJ

X σ> . b- co ui dco^ cq'o'X

- S d—' ’L· 7 = X

CxT СТ с; с; о О о о о о ьг > > > θ Θ Θ £ £ £ in CD ь- ID ID ID-

00 С0 id со Ьτ?£

Ь61

Продолжение табл.

о ЯМР (D₂0, <5): 7,4-7,2 ! (1Н,с), 7,0 (1Н,с), 6,8-6,6 (ЗН. с), 5,7 (1Н, м), 5,2 (1Н, м), 5,0 (1Н, м), 4,5 (2Н, АВ кв), 3,7 (2Н, АВ кв), 3,0 (2Н, м). 2,6 , (ЗН, с). ИК, см ’: 1765, 1597, 1516, 1474,1408,1356, 1314 ЯМР (d, DMSO-de): 9,4 (1Н, д, ΰ=8Γκ), 7,4(1Н, с), 7,3 (1Н, с). 7,0 (1Н,с), 6,8 (1Н,с), 5,8 (1Н, дд, J =4,8 Гц), 5,7 (1Н,с), 5,1 (1Н, д, J = 4 Гц), 4,4 (2Н, шир.с), 3.6 (2Н, АВ кв), 2,6 (ЗН, с), 2.4 (ЗН, с), 2,2 (6Н, с). ИК, см'¹: 1772, 1741, 1654 ЯМР (д, Ю₂0): 7,3-6,6 (4Н, м), 5,63-5,59 (2Н, м), 5,014,95 (1Н,м), 4,8-4,4 (2Н, м). 3,6-3,0 (2Н, м). 2,6 (ЗН, с), 2,23 и 2,17 (ЗН, с). ИК, см'¹: 1770, 1597, 1513, 1407,1384,1311 о> о о о 00 - Г г- х ' X X со X X X ю X о о и X X о о (J X X X со да СХ) да да ΎΎ Ύ СО 1 го да- _ХСЭ О - - I сч да СХ» да ι V го го да да сэ СЭ СХ» сэ сэ сэ сэ да СЭ л» с; 8 > е ь со ю ч о и S' > Θ н о> ю с о о S' > θ fc о co

Продолжение табл.

Т 'З·'? “ х , см О г-' х'®-4« ιο - S? ''S ^s .X £ °.ю ю I X I ““ t- «— - » - с£ со CO <- CO _ _ς γιο _s + cj о co co Л „С i О Г\<° т г- g^s^dCM i? +- От S3 СО S -о* to g^^-Z-x^ W >- ξ; - х ^uσί °°.^^χ^χ co to о о.?; co'2 σ> co«o S S CM £ v- .. ο ω ³ СМ о о Г*“ <O S S CM S Ό - 4 CO I *S· CO Ю ³ - о 0°. O> -f ⁰⁴ ω *“. у T ς ^x cm' ’I £ ю О -,' -r ^sВ “’Ης^ι: .0 - -'“'co.co co S§gS5~oF in S ϋί-'--⁴* _ςΓ4 »“ см Г“ 05 о ш ° -^Σχ'5“ ^x χ'ο^^< 2 d Г- со ‘τ (X r-' co'to ψ *- ¹⁰ ,b ΙΟ Σ ^4l, δ '<χχВ ^s -iiS ^s · Q - 00 <5. ш см\_ · gs,-ω 'g -- «ξ г- - о -Г ^.Х _ X s О' Τζ·«— X см, Т“ 05 о о о со ν— - - г* X X X С0 X X X X X X ш о о о о о О о О X X X со co 8^;z: . Ύ Ύ γ го « _JO§ го М ° . РП S . . да “ ^§'№г^о§/й” T со 1 НО да С-Э CXJ •с_э | см ,ю) сх> 1 S γ ЗГ зг c; «ζ с; о о о о о о ΪΖ ΪΖ т— > > > θ Θ е Ь t t Τ- см со со со со

65 1722229 66

Продолжение табл.

сл о

Г- X

X X X

(0 X X X X X X X X LO о о о О о о о о о о о <_> X X X X - X СО ю S ~ ж GD £ μ OQ /-S’ ϊ Y4 ws х хГ-Э с*а г_) сх> 1 1 το 1 СО 1 х СХ) I он X (—1 X CXI X сэ см х ΐ X 1 сх>х>х. Ιό) 1 То)

*3 *3 с; с: е: о О о О и О и Q <0 \ Аз СО Аз Z Z, Z sr 1D СО ь- CD СО со со

Продолжение табл.

/и

Продолжение табл.

's' X 'Ξ' 5~. ϋ χ’φ- CO Χιη < СТ> ^-γ? ^ϋ-£ о X ’-, r-'X-co' co -· 4^s.L ο ιη ° τQ ?Χτ ^г £2 s ίέχ'ο S 0- Х.ЧГ iZ Σ co^aS К LO Σ о «3

1Л гсо со со ю со со Ю τϊ < Χ*οΧ S.m'£i co

TjE ч

X

О X r-'X _с” cj s х'О x'£ in « ааЧсо ” ο ΙΟ < ⁰⁴ £ сч - □ Τι έΐ a.

* LO'T ?ι'“ * см <

Ιοί

SzioSi σ> ,-ς co' ^υοό¹’

2 -- Чт Ο m < οΤχ ίέχ' о. X Σ όκ ю ο о σ> ' ю _- 'o’'“, <o -L - co o> £ST co co -- co r- *”

о о о о о co -. - - - r~ X X X X co X ' x X X IX) COOH COOH COOH COOH 4- X X X ' X co as=<= £· 1 >-s 525=4. . co I е/Э J & x: СЭ ={ OQ Λ XXI a? 1L3 <==^5S Ή ,^м=-< to 1

c? c; ς с; О о О О ϋ <j о о co . m Аз св Z, Z Ζ, Ζ, CM co ЧГ ю Γ— Г- г* Г-

71 1722229

Продолжение табл.

S со Σ сч п ' о σ> 1Л X .х LO ч·* сч* о *о* . о CD со <Ρχ с? (о 1 ·**= -

X X <2. О Si 2 о г— Z. О. О ixi со S S сч S IO ОС со*

о о о о о о 00 Т““ - - г- X X X X X со X X X X X X X X · X X 1Л о о о о о о о о о о с_> о о ω о X X X X X

л J3 Л 4) Л ς ς с; с; о о о о О 0 0 0 0 0 ГО го ГО го го Ζ Ζ, Ζ Ζ, Ζ * со г- 00 О) о г* г- >- со

73 1722229

Продолжение табл.

σ> о о

со «г- X «О х л с; о о

X & О η CD CD 8 . zd \ ,CD CD

t—» CD r^> 33 CD ?=: TZJ CD CD CD CD CD CD CD cd^ CD

с; О о > Θ см *Bzl - бензильная группа.

**Ts - п-толуолсульфонильная группа.

Таблица 2

[Соедине- МИК, M к г / мл ние Staphylococ Escherichia I Serratia I Klebsiella Pseudomo- Bacteroides CUS aureus Smith coli 67 marcescens F03759 pneumoniae hiae IF0331' nas 'aeruginosa IF03445 fragilii | 5524 1 0,78 <0,05 <0,05 <0,05 3,13 He определена 2 0,78 <0,05 <0,05 <0,05 0,20 It 3 Не определена <0,05 <0,05 <0,05 0,20 4 0,39 0,78 <0,05 <0,05 3,13 5 1,56 <0,05 <0,05 <0,05 0,20 - - 6 6,25 <0,05 <0,05 <0,05 0,78 7 Не определена 0.20 0,10 <0,05 1,56 8 0,20 0,10 <0,05 3,13 9 0.78 0,10 0,05 <0,05 1,56 6,25 10 0.78 0.20 0,10 <0,05 6,25 He определена 11 0,78 <0.05 0,20 <0,05 0,78 _ __ 12 0.78 0,10 He определена <0,05 6,25 13 1,56 0,20 0,20 <0,05 0,78 It

Таблица 3

Соединение EDso, мг/кг I Escherichia coli 111 Serratia marcescenes 274 Pseudomonas aeruginosa IFO 3445 Staphylococcus aureus 242* 2 2,28 3,08 212 7,90 3 He определено 1,73 407 1,79 Цефтазидим 6,55 4,23 229 >100 Цефамандол He определено He определено He определено 31,0 5 — ” — 2,56 — ” — 12,4 8 » 10,5 II He определено 9 1,73 0,47 95,0 3,34 10 He определено 28,6 He определено He определено ¹³ 1,05 — ” — H Цефтазидим 3,91 6,41 230 >2100 I Цефамандол He определено He определено He определено 8,94

*Штамм, устойчивый к метициллину.

Таблица 4

Соединение LDso, мг/кг (внутривенно) 1 > 1000 2 > 1000 4 > 1000 6 > 1000 9 > 1000 13 > 1000