JPS6277392A - セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 - Google Patents
セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤Info
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
「産業上の利用分野」
本発明は一般式（１）
（式中、Ｒ１は水素原子またはアミノ保護基を表し、Ｒ
２およびＲ３は水素原子、メチル基、カルボキシル基ま
たは保護されたカルボキシル基を表し、Ｒ４およびＲ５
は水素原子またはＲ４およびＲ５が一緒になって酸素原
子を表し、Ｒ６およびＲ）は水酸基、アセトキシ基また
は保護された水酸基を表し、Ｒ８は水素原子またはカル
ボキシ保護基を表し、Ｘはメチン基または窒素原子を表
し。
２およびＲ３は水素原子、メチル基、カルボキシル基ま
たは保護されたカルボキシル基を表し、Ｒ４およびＲ５
は水素原子またはＲ４およびＲ５が一緒になって酸素原
子を表し、Ｒ６およびＲ）は水酸基、アセトキシ基また
は保護された水酸基を表し、Ｒ８は水素原子またはカル
ボキシ保護基を表し、Ｘはメチン基または窒素原子を表
し。
波線の結合はアンチ（ａｎｔｉ）形またはシン（ｓｙｎ
）形の結合を表し、ａおよびｂは０または１の整数を表
す。）で表されるセファロスポリン誘導体、その塩、そ
の化合物および塩の水和物。
）形の結合を表し、ａおよびｂは０または１の整数を表
す。）で表されるセファロスポリン誘導体、その塩、そ
の化合物および塩の水和物。
その製造中間体ならびにこれらの製造法に関する。
本発明はさらに該セファロスポリン誘導体を含有するこ
とを特徴とする感染症の治療および予防のための製剤に
関する。
とを特徴とする感染症の治療および予防のための製剤に
関する。
ｒ従来の技術Ｊ
セファロスポリン誘導体の開発はめざましく。
ダラム陰性菌に対する抗菌力においては優れたものが開
発されている。しかしながら、これらセファロスポリン
誘導体のダラム陽性菌に対する抗菌力は才取して弱く、
また、ダラム陽性菌感染症の治療に繁用されてきたセフ
ァロスポリン系抗生物質に耐性を示すダラム陽性菌（例
えば、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、ＭＲ３Ａ）が年
々増加の傾向にある。
発されている。しかしながら、これらセファロスポリン
誘導体のダラム陽性菌に対する抗菌力は才取して弱く、
また、ダラム陽性菌感染症の治療に繁用されてきたセフ
ァロスポリン系抗生物質に耐性を示すダラム陽性菌（例
えば、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、ＭＲ３Ａ）が年
々増加の傾向にある。
ｒ発明が解決しようとする問題点」
この様な背景に鑑み５本発明者らは、ダラム陰性菌、特
に難治性感染症の起炎菌として分別頻度の高い緑膿菌、
セラチアに対しても充分な抗菌力を保持し、且つダラム
陽性菌にも強い抗菌力を有するセファロスポリン誘導体
を開発するために鋭意研究を重ねた結果、一般式（１）
で表されるセファロスポリン誘導体が、これらの条件を
具備することを見いだし９本発明を完成した。
に難治性感染症の起炎菌として分別頻度の高い緑膿菌、
セラチアに対しても充分な抗菌力を保持し、且つダラム
陽性菌にも強い抗菌力を有するセファロスポリン誘導体
を開発するために鋭意研究を重ねた結果、一般式（１）
で表されるセファロスポリン誘導体が、これらの条件を
具備することを見いだし９本発明を完成した。
ｒ問題点を解決するための手段Ｊ
本発明は、セファスポリン骨格の３位置換基としてＳ−
トリアゾロ （１，５−ａ）ピリミジン環を有する置換
基を選択し、また７位置換基として。
トリアゾロ （１，５−ａ）ピリミジン環を有する置換
基を選択し、また７位置換基として。
フェナシルオキシイミノ構造、またはアリルカルボキシ
アルキルオキシイミノ構造を有する置換基を選択したこ
とに基づく。
アルキルオキシイミノ構造を有する置換基を選択したこ
とに基づく。
一般式（１）で表される本発明のセファロスポリン誘導
体において、７位置換基のアミノチアゾール部分は、下
記に示す如く： （但し１式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｆｌ！４．Ｒ５，Ｒａ
、Ｒ７，Ｘ、ａ、ｂおよび波線の結合は前記と同一の９
味を有する。） 互変異性の関係にあることが知られており、一般に両者
は同一物質として扱われているため２本発明においては
１両異性体を含めてアミノチアゾール部分として表して
いる。従って、一般式（１）で表される本発明化合物は
、この両互変異性をも包含するものである。
体において、７位置換基のアミノチアゾール部分は、下
記に示す如く： （但し１式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｆｌ！４．Ｒ５，Ｒａ
、Ｒ７，Ｘ、ａ、ｂおよび波線の結合は前記と同一の９
味を有する。） 互変異性の関係にあることが知られており、一般に両者
は同一物質として扱われているため２本発明においては
１両異性体を含めてアミノチアゾール部分として表して
いる。従って、一般式（１）で表される本発明化合物は
、この両互変異性をも包含するものである。
一般式（１）で表される化合物の塩の例としては次のも
のが挙げられる。たとえば、すＩ・リウム塩、カリウム
塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩などのアルカリ
土類金属塩、アンモニウム塩２ヘンシルアミン塩、ジエ
チルアミン塩などの有機塩基との塩、およびアルギニン
塩、リジン塩などの裂薬学上許容される塩が挙げられる
。該化合物の塩はモノ塩２ ジ塩または］−り塩であっ
ても良く。
のが挙げられる。たとえば、すＩ・リウム塩、カリウム
塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩などのアルカリ
土類金属塩、アンモニウム塩２ヘンシルアミン塩、ジエ
チルアミン塩などの有機塩基との塩、およびアルギニン
塩、リジン塩などの裂薬学上許容される塩が挙げられる
。該化合物の塩はモノ塩２ ジ塩または］−り塩であっ
ても良く。
モノ塩またはジ塩の場合は、セフェム骨格の２位カルボ
キシル基、１−リアゾロピリミジン環のカルボキシル基
、セフェム骨格７位置換基のカルボキシル基のいずれの
塩であっても良い。
キシル基、１−リアゾロピリミジン環のカルボキシル基
、セフェム骨格７位置換基のカルボキシル基のいずれの
塩であっても良い。
また一般式（１’）の化合物は、製薬掌上許容される有
１ｉ酸または無機酸との酸付加物を形成することができ
る。これらの塩の例としては、塩酸塩。
１ｉ酸または無機酸との酸付加物を形成することができ
る。これらの塩の例としては、塩酸塩。
臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、などの鉱酸塩。
また酢酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、安
息香酸塩、アスコルビン酸塩、エタンスルホン酸塩、ト
ルエンスルホン酸塩などの有機酸塩が挙げられる。該化
合物の塩はモノ塩、またはジ塩であっても良い。モノ塩
の場合はセフェム骨格３位置換基）・リアヅ［Ｊピリミ
ジン環が塩を形成していても、セフェム骨格７位置換基
に含まれるアミノチアヅール部分が塩を形成しでいても
良い。
息香酸塩、アスコルビン酸塩、エタンスルホン酸塩、ト
ルエンスルホン酸塩などの有機酸塩が挙げられる。該化
合物の塩はモノ塩、またはジ塩であっても良い。モノ塩
の場合はセフェム骨格３位置換基）・リアヅ［Ｊピリミ
ジン環が塩を形成していても、セフェム骨格７位置換基
に含まれるアミノチアヅール部分が塩を形成しでいても
良い。
一般式（１）で表される本発明化合物は、 ｓｙｏか
２性体： （式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７、Ｘ
、ａ、ｂは前記と同一の意味ををする。）として、また
はａｎｔ ｉ異性体； （式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７、Ｘ
、ａ、ｂは前記と同一の意味を有する。）として、また
はこれら異性体の混合物として存在しうる。とりわけｓ
ｙｎ異性体が好ましく、ｓｙｎ異性体が主要部分を占め
ている混合物もまた好ましい。
２性体： （式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７、Ｘ
、ａ、ｂは前記と同一の意味ををする。）として、また
はａｎｔ ｉ異性体； （式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７、Ｘ
、ａ、ｂは前記と同一の意味を有する。）として、また
はこれら異性体の混合物として存在しうる。とりわけｓ
ｙｎ異性体が好ましく、ｓｙｎ異性体が主要部分を占め
ている混合物もまた好ましい。
一般式（１）で表される本発明化合物において。
アミン保護基としては、たとえばホルミル、アセチル、
クロロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル。
クロロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル。
ヘンシルオキシカルボニル等のアシル基、あるいはヘン
シル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル等のアラ
ルキル端方（挙げられる。カルボキシ保護基としては、
エステル化によるカルボキシの保護が挙げられ、ここで
エステルとしては２例えばメチルエステル、エチルエス
テル等のアルキルエステル、あるいはヘンシルエステル
、ジフェニルメチルエステル、１−ジフェニルメチルエ
ステル等のアラルキルエステルが挙げられる。またヒド
ロキシ保護基としては１例えばベンジル等のアラルキル
基、あるいはメトキシメチル、１−メトキシ−１−メチ
ルエチル等のアルコキシアルキル基。
シル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル等のアラ
ルキル端方（挙げられる。カルボキシ保護基としては、
エステル化によるカルボキシの保護が挙げられ、ここで
エステルとしては２例えばメチルエステル、エチルエス
テル等のアルキルエステル、あるいはヘンシルエステル
、ジフェニルメチルエステル、１−ジフェニルメチルエ
ステル等のアラルキルエステルが挙げられる。またヒド
ロキシ保護基としては１例えばベンジル等のアラルキル
基、あるいはメトキシメチル、１−メトキシ−１−メチ
ルエチル等のアルコキシアルキル基。
或いはｐ−１−ルエンスルホニル等のアリルスルホニル
基が挙ザられる。これら保護基のなかでも。
基が挙ザられる。これら保護基のなかでも。
各種の操作、保護体の合成、脱保護の条件等を総括的に
考えると、アミノ保護基としてトリフェニルメチル基、
カルボキシ保護基としてジフェニルメチルエステル、ヒ
ドロキシ保護基として１−ノドキシ−１−メチルエチル
基の使用が好ましい。
考えると、アミノ保護基としてトリフェニルメチル基、
カルボキシ保護基としてジフェニルメチルエステル、ヒ
ドロキシ保護基として１−ノドキシ−１−メチルエチル
基の使用が好ましい。
一般式（１）で表される本発明化合物は一般に以下の様
に製造することができる。すなわち。
に製造することができる。すなわち。
方を１八
一般式（ＩＩＩ）
（式中Ｒ８は前記と同一の９味を有する。）で表される
化合物と、一般式（ＩＶ ） く式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７、Ｘ
、ａ、ｂおよび波線の結合は前記と同一の９味を有する
。）で表される化合物とを反応させることによって製造
することができる。
化合物と、一般式（ＩＶ ） く式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７、Ｘ
、ａ、ｂおよび波線の結合は前記と同一の９味を有する
。）で表される化合物とを反応させることによって製造
することができる。
本製造法において、一般式（Ｉ［Ｉ）で表される化合物
は、所望ならばそのアミノ基を容易に脱離できる保護基
で保護することもできる。また一般式（ＩＩＩ）で表さ
れる化合物のＲ８が水素原子である場合には、そのカル
ボキシル基を、容易に脱離できる保護基で保護すること
もできる。容易に脱離できる保護基として、アミン基は
例えばトリメチルシリルの如きシリル保護基を、またカ
ルボキシル基は例えば１へりメチルシリルエステルの如
きシリルエステル保護基を挙げることができる。またカ
ルボキシル基を、無機塩基あるいは有機塩基との塩を形
成さ・ヒることによって保護することもできる。
は、所望ならばそのアミノ基を容易に脱離できる保護基
で保護することもできる。また一般式（ＩＩＩ）で表さ
れる化合物のＲ８が水素原子である場合には、そのカル
ボキシル基を、容易に脱離できる保護基で保護すること
もできる。容易に脱離できる保護基として、アミン基は
例えばトリメチルシリルの如きシリル保護基を、またカ
ルボキシル基は例えば１へりメチルシリルエステルの如
きシリルエステル保護基を挙げることができる。またカ
ルボキシル基を、無機塩基あるいは有機塩基との塩を形
成さ・ヒることによって保護することもできる。
また一般式１’）で表される化合物、すなわち酸と、適
当な縮合剤１例えば、Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボ
ジイミド、またはＮ−エチル−５−フェニル−イソキサ
ゾリウム−３゛ −スルホネート等を用いて、一般式（
ｍ）の化合物と反応させることもでき、またこの酸を適
当な反応性誘導体とした後、一般式（ＩＩＩ）の化合物
と反応させることもできる。
当な縮合剤１例えば、Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボ
ジイミド、またはＮ−エチル−５−フェニル−イソキサ
ゾリウム−３゛ −スルホネート等を用いて、一般式（
ｍ）の化合物と反応させることもでき、またこの酸を適
当な反応性誘導体とした後、一般式（ＩＩＩ）の化合物
と反応させることもできる。
適当な反応性誘導体としては、酸ハライド（例えば酸ク
ロライド）、アジド、酸無水物、活性エステル（Ｎ−ヒ
ドロキシスクシンイミドエステル）および活性アミド（
例えばイミダゾリド、トリアゾリド）などの例を挙げる
ことができる。
ロライド）、アジド、酸無水物、活性エステル（Ｎ−ヒ
ドロキシスクシンイミドエステル）および活性アミド（
例えばイミダゾリド、トリアゾリド）などの例を挙げる
ことができる。
一般式（Ｉ［＋）の化合物と一般式（ＴＶ）の化合物と
の反応は、一般的には不活性溶媒１例えばジオキサン、
テトラヒドロフラン、アセトニトリル。
の反応は、一般的には不活性溶媒１例えばジオキサン、
テトラヒドロフラン、アセトニトリル。
クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、ジメチルホ
ルムアミド等の有機溶媒、また所望によって水あるいは
水と有機溶媒の混液中で、好ましくは脱酸剤の存在下に
実施される。脱酸剤としては。
ルムアミド等の有機溶媒、また所望によって水あるいは
水と有機溶媒の混液中で、好ましくは脱酸剤の存在下に
実施される。脱酸剤としては。
有ＩＪＩ溶媒系においては、トリエチルアミン、ジエチ
ルアニリン等が、水系においては水性アルカリ。
ルアニリン等が、水系においては水性アルカリ。
好ましくは水酸化す１リウム、炭酸水素ナトリウム、炭
酸カリウム等が用いられる。
酸カリウム等が用いられる。
これらの反応は約−３０℃ないし室温で行い得るが、−
１０℃ないし１０℃で実施するのが好ましい。
１０℃ないし１０℃で実施するのが好ましい。
この様にして得られた一般式（１）で表されるセファロ
スポリン誘導体は、所望ならばその保護基を脱離するこ
とができる。
スポリン誘導体は、所望ならばその保護基を脱離するこ
とができる。
本製造法で使用する一般式（ＩＩＩ）で表される化合物
は、自体公知の化合物である７−アミノ−セファロスポ
ラン酸と、２−カルボキシ−７−ノルカプト−５−メチ
ル−ｓ−トリアゾロ（１，５−ａ〕ピリミジンあるいは
これらのカルボキシル基保護誘導体（特願昭５８−２４
７２５１号）とを反応させることにより製造できる。本
反応は、アルコール、ジメチルホルムアミド、アセトニ
トリル等の有機゛溶媒あるいは水を溶媒として実施でき
る。有機溶媒を使用して実施する場合には、三弗化ホウ
素・エーテル錯体等のルイス酸の存在下に行うのが好ま
しい。また水を溶媒として使用する場合には、所定量の
水性アルカリ （例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸カリ
ウム等）の存在下、また更にはｐｌ＋６．０〜７．８の
緩衝液を溶媒として使用しうる。本反応は約４０℃〜８
０℃の範囲で行い得るが、好ましくは約５５°Ｃ〜６５
°Ｃで実施される。
は、自体公知の化合物である７−アミノ−セファロスポ
ラン酸と、２−カルボキシ−７−ノルカプト−５−メチ
ル−ｓ−トリアゾロ（１，５−ａ〕ピリミジンあるいは
これらのカルボキシル基保護誘導体（特願昭５８−２４
７２５１号）とを反応させることにより製造できる。本
反応は、アルコール、ジメチルホルムアミド、アセトニ
トリル等の有機゛溶媒あるいは水を溶媒として実施でき
る。有機溶媒を使用して実施する場合には、三弗化ホウ
素・エーテル錯体等のルイス酸の存在下に行うのが好ま
しい。また水を溶媒として使用する場合には、所定量の
水性アルカリ （例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸カリ
ウム等）の存在下、また更にはｐｌ＋６．０〜７．８の
緩衝液を溶媒として使用しうる。本反応は約４０℃〜８
０℃の範囲で行い得るが、好ましくは約５５°Ｃ〜６５
°Ｃで実施される。
この様にして得られた一般式（１）で表される化合物は
、所望ならばその保護基を脱離することができる。
、所望ならばその保護基を脱離することができる。
方法Ｂ
一般式（Ｖ）
（式中Ｒ１，Ｒ８および波線の結合は前記と同一の意味
を有する。）で表される化合物と、一般式（Ｖｌ） （式中、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７゜Ｘ、ａ
、ｂは前記と同一の意味を有する。）で表される化合物
とを反応させることによって製造することができる。本
製造法において、一般式（Ｖｌ）で表される化合物、す
なわちアルコールを、適当な縮合剤２例えば、トリフェ
ニルホスフィンおよびアブジカルボン酸エチル等を用い
て一般式（■）の化合物と反応させるか、あるいは一般
式（■）で表される化合物を適当な反応性誘導体５例え
ばアラルキルハライドあるいはアラルキルトシレートと
した後、一般式（Ｖ）の化合物と反ｋ、させることもで
きるが、殊にその反応性、操作性から一般式（Ｖｌ）で
表される化合物をアラルキルハライドとした後、一般式
（Ｖ）の化合物と反応させる方法が好ましい。
を有する。）で表される化合物と、一般式（Ｖｌ） （式中、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７゜Ｘ、ａ
、ｂは前記と同一の意味を有する。）で表される化合物
とを反応させることによって製造することができる。本
製造法において、一般式（Ｖｌ）で表される化合物、す
なわちアルコールを、適当な縮合剤２例えば、トリフェ
ニルホスフィンおよびアブジカルボン酸エチル等を用い
て一般式（■）の化合物と反応させるか、あるいは一般
式（■）で表される化合物を適当な反応性誘導体５例え
ばアラルキルハライドあるいはアラルキルトシレートと
した後、一般式（Ｖ）の化合物と反ｋ、させることもで
きるが、殊にその反応性、操作性から一般式（Ｖｌ）で
表される化合物をアラルキルハライドとした後、一般式
（Ｖ）の化合物と反応させる方法が好ましい。
一般式（Ｖ）の化合物と一般式（Ｖｌ）の化合物との反
応は、一般的には不活性溶媒１例えばジオキサン、テト
ラヒドロフラン、アセトニトリル。
応は、一般的には不活性溶媒１例えばジオキサン、テト
ラヒドロフラン、アセトニトリル。
クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、ジメチルホ
ルムアミド等の有機溶媒、また所望によって水あるいは
水と有機溶媒の混液中で、好ましくは脱酸剤の存在下に
実施される。脱酸剤としては。
ルムアミド等の有機溶媒、また所望によって水あるいは
水と有機溶媒の混液中で、好ましくは脱酸剤の存在下に
実施される。脱酸剤としては。
有機溶媒系においては、トリエチルアミン、ジエチルア
ニリン等が、水系においては水性アルカリ。
ニリン等が、水系においては水性アルカリ。
好ましくは水酸化ナトリウム、炭酸水素すｌ−リウム、
炭酸カリウム等が用いられる。
炭酸カリウム等が用いられる。
これらの反応は約−３０℃ないし室温で行い得るが、−
１０℃ないし１０℃で実施するのが好ましい。
１０℃ないし１０℃で実施するのが好ましい。
この様にして得られた一般式（１）で表されるセファロ
スポリン誘導体は、所望ならばその保護基を脱離するこ
とができる。本製造法で使用する一般式（Ｖ）で表され
る化合物は、特願昭５９−２４９１９３号に記載された
製造法に従って合成することができる。
スポリン誘導体は、所望ならばその保護基を脱離するこ
とができる。本製造法で使用する一般式（Ｖ）で表され
る化合物は、特願昭５９−２４９１９３号に記載された
製造法に従って合成することができる。
一般式（■）で表される本発明化合物は、一般に以下の
ようにして製造することができる。すなわち。
ようにして製造することができる。すなわち。
方法Ｃ
自体公知の化合物である一般式（■）
（式中Ｒ１および波線の結合は前記と同一の意味を有し
Ｒ８は水素原子またはカルボキシ保護基を表す）で表
される化合物と、一般式（Ｖｌ）（式中、Ｒ２，Ｒ３，
Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７゜Ｘ、ａ、ｂは前記と同一の意
味を有する。）で表される化合物とを反応させることに
よって製造できる。本製造法において、一般式（Ｖｌ）
で表される化合物、すなわちアルコールを、適当な縮合
剤。
Ｒ８は水素原子またはカルボキシ保護基を表す）で表
される化合物と、一般式（Ｖｌ）（式中、Ｒ２，Ｒ３，
Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７゜Ｘ、ａ、ｂは前記と同一の意
味を有する。）で表される化合物とを反応させることに
よって製造できる。本製造法において、一般式（Ｖｌ）
で表される化合物、すなわちアルコールを、適当な縮合
剤。
例えば、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン
酸エチル等を用いて一般式（■１）の化合物と反応させ
るか、あるいは一般式（Ｖｌ）で表される化合物を適当
な反応性誘導体２例えばアラルキルハライドあるいはア
ラルキルトシレー１へとした後、一般式（■）の化合物
と反応させることもできるが、殊にその反応性、操作性
から一般式（■）で表される化合物をアラルキルハライ
（とした後、一般式（■）の化合物と反応させる方法が
好ましい。
酸エチル等を用いて一般式（■１）の化合物と反応させ
るか、あるいは一般式（Ｖｌ）で表される化合物を適当
な反応性誘導体２例えばアラルキルハライドあるいはア
ラルキルトシレー１へとした後、一般式（■）の化合物
と反応させることもできるが、殊にその反応性、操作性
から一般式（■）で表される化合物をアラルキルハライ
（とした後、一般式（■）の化合物と反応させる方法が
好ましい。
一般式（Ｖｌ）の化合物と一般式（■）の化合物との反
応は、一般的には不活性溶媒２例えばジオキサン１テ１
〜ラヒトロフラン、アセトニトリル。
応は、一般的には不活性溶媒２例えばジオキサン１テ１
〜ラヒトロフラン、アセトニトリル。
クロロポルム、塩化メチレン、酢酸工千ル、ジメチルポ
ルムアミド等の有機溶媒、また所望によって水あるいは
水と有機溶媒の混液中で、好ましくは脱酸剤の存在下に
実施される。脱酸剤としては。
ルムアミド等の有機溶媒、また所望によって水あるいは
水と有機溶媒の混液中で、好ましくは脱酸剤の存在下に
実施される。脱酸剤としては。
有機溶媒系においては、ｌ−リエチルアミン、ジエチル
アニリン等が、水系においては水性アルカリ。
アニリン等が、水系においては水性アルカリ。
好ましくは水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭
酸カリウム等が用いられる。
酸カリウム等が用いられる。
これらの反応は約−３０°Ｃないし室温で行い得るが、
−１０°Ｃないし１０℃で実施するのが好ましい。
−１０°Ｃないし１０℃で実施するのが好ましい。
方法り
自体公知の化合物である一般式（■）
（式中、Ｙはハロゲン原子を表し、Ｒ８は水素原子また
はカルボキシ保護基を表し、波線の結合は前記と同一の
意味を表す）で表される化合物と。
はカルボキシ保護基を表し、波線の結合は前記と同一の
意味を表す）で表される化合物と。
一般式（Ｖｌ）
（式中 Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７゜Ｘ、ａ
、ｂは前記と同一の意味を有する。）で表される化合物
とを、前述と同様の方法で反応させた後、一般式（■） （式中 Ｒ１は前記と同一の意味を有する。）で表され
るチオ尿素誘導体と縮合させることにより製造できる。
、ｂは前記と同一の意味を有する。）で表される化合物
とを、前述と同様の方法で反応させた後、一般式（■） （式中 Ｒ１は前記と同一の意味を有する。）で表され
るチオ尿素誘導体と縮合させることにより製造できる。
本製造法において、チオ尿素誘導体との縮合は。
一般的には、メタノール、エタノール、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、塩化メチレン、酢酸エチル等の溶媒
中で、好ましくは脱酸剤（トリエチルアミン、ジエチル
アニリン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリワム等）の存
在下に行いうる。これらの反応は、室温ないし加温条件
下で実施される。
トラヒドロフラン、塩化メチレン、酢酸エチル等の溶媒
中で、好ましくは脱酸剤（トリエチルアミン、ジエチル
アニリン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリワム等）の存
在下に行いうる。これらの反応は、室温ないし加温条件
下で実施される。
方法Ｅ
自体公知の化合物である一般式（×）
（式中 Ｒ１及びＲ８は前記と同一の意味を表す）で表
される化合物と、一般式（ＸＩ）（式中、Ｒ２，Ｒ３，
Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７゜Ｘ、ａ、ｂは前記と同一の意
味を有する。）で表される化合物とを縮合させることに
より製造できる。本！Ｉｉ！２造法においては、一般的
にメタノール。
される化合物と、一般式（ＸＩ）（式中、Ｒ２，Ｒ３，
Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７゜Ｘ、ａ、ｂは前記と同一の意
味を有する。）で表される化合物とを縮合させることに
より製造できる。本！Ｉｉ！２造法においては、一般的
にメタノール。
エタノール、ジオキサン、テ１−ラヒトロフラン１塩化
メチレン、酢酸エチル等の溶媒中で１場合によってはモ
レキュラー〕−ブ等の存在下に行いうる。これらの反応
は、室温ないし加温条件下で実施される。
メチレン、酢酸エチル等の溶媒中で１場合によってはモ
レキュラー〕−ブ等の存在下に行いうる。これらの反応
は、室温ないし加温条件下で実施される。
「発明の効果Ｊ
本発明の化合物は、グラム陽性菌および蒜朦菌をふくむ
グラム陰性菌に対して広範な抗菌スペクトルを有し、更
にはメチシリン耐性黄色ブドウ球菌にも強い抗菌力を示
し、感染症の治療薬として極めて有用である。
グラム陰性菌に対して広範な抗菌スペクトルを有し、更
にはメチシリン耐性黄色ブドウ球菌にも強い抗菌力を示
し、感染症の治療薬として極めて有用である。
つぎに本発明の化合物の有用性を示すため１代表的化合
物について抗菌活性のデータを示す。
物について抗菌活性のデータを示す。
試験化合物
化合物１ ： （６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−〔Ｚ−（１（３，４−ジ
ヒドロキシベンゾイル）−１−メチルエチル〕オキシイ
ミノ〕アセタミド）−３−〔（２−カルボキシ−５−メ
チル−５−）リアゾロ〔１，５−ａ）ピリミジン−７−
イル）チオメチルクー８−オキソ−５−チア−１−アザ
ビシクロ〔４，２．０〕オクト−２−エン−２−カルボ
ン酸化合物２ ： （６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−（２
＝アミノ−４−チアゾリル）−２−〔Ｚ、−（ｉ （５
−アセｌ−キシ−４−ヒドロキシピリジン−２−イル）
カルボニル−１−メチルエヂル〕オキシイミノ〕アセタ
ミド）−３−〔（２−カルボキシ−５−メチル−３−１
−リアゾロｌ：１． ５−ａ）ピリミジン−７−イル）
チオメチルクー８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ〔４．２．０〕オフ１−−２−エン−２−カルボン酸 化合物３ ： （６Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃ２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−１−〔Ｚ−［１−カルボキシ
−２−（３，４−ジアセトキシフェニル）エチル〕オキ
シイミノ〕アセタミｆ”）−３−［（２−カルボキシ−
５−メチル−ｓ−トリアゾロ（１，５−ａ）ピリミジン
−７−イル）チオメチルクー８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ〔４．２，Ｏ）オクト−２−エン−２−
カルボン酸 化合物４ ： （６Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃ２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−１−〔Ｚ−Ｎ−カルボキシ−
１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチル〕オキシ
イミノ〕アセタミド）−１〔（２−カルボキシ−５−メ
チル−５−）リアゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−７−
イル）チオメチルクー８−オキソ−５−チア−１−アザ
ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボ
ン酸 化合物５ ： （６Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃ２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−〔Ｚ−［（Ｒ）−力ルボ
キシ（３，４−ジアセトキシフェニル）メチル〕オキシ
イミノ〕アセタミド）−３−〔（２−カルボキシ−５−
メチル−ｓ−トリアゾロ〔１，５−ａ）ピリミジン−７
−イル）チオメチルクー８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ〔４，２．０〕オクト−２−ユンー２− カ
ルボン酸化合物６ ： （６Ｒ，７Ｒ） −７−（２
−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−〔Ｚ−〔（Ｓ
）−カルボキシ（３，４−ジアセトキシフェニル）メチ
ル〕オキシイミノ〕アセタミド）−３−〔（２−カルボ
キシ−５−メチル−５−）リアゾロ〔Ｌ、５−ａ）ピリ
ミジン−７−イル）チオメチルクー８−オキソ−５−チ
ア−１−アザビシクロ〔４，２．０〕オクト−２−エン
−２−カルボン酸化合物７ ： （６Ｒ，７Ｒ）−７
−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−１−〔Ｚ−
〔（Ｒ）−力ルボキシ（３，４−ジヒドロキシフェニル
）メチル〕オキシイミノ〕アセタミド）−３−［（２−
カルボキシ−５−メチル−ｓ−トリアゾロ〔１，５−ａ
）ピリミジン−７−イル）チオメチルクー８−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ〔４，２．０〕オクト−２
−エン−２−カルボン酸化合物８ ： （６Ｒ，７Ｒ
） −７−Ｃ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−１
−〔Ｚ−〔（Ｓ）−力ルボキシ（３，４−ジヒドロキシ
フェニル）メチル〕オキシイミノ〕アセタミド＞３−［
（２−カルボキシ−５−メチル−５−）リアゾロ〔１，
５−ａ）ピリミジン−７−イル〕チオメチル〕−８−オ
キソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オク
ト−２−エン−２−カルボン酸化合物９ ： （６Ｒ
，７Ｒ）−７−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−１−［Ｚ−（１−カルボキシ−１−（３，４−ジ
アセトキシフェニル）エチル〕オキシイミノ〕アセタミ
ド）−３−〔（２−カルボキシ−５−メチル−８−トリ
アゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−７−イル）チオメチ
ル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．
２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 実験例１ 試験管内抗菌活性を寒天平板希釈法によって求めた。す
なわちミューラー・ヒントン・ブロス（Ｍｕｅｌｌｅｒ
１ｌｉｎｔｏｎ ｂｒｏｔｈ）中で培養した試験菌株
（菌数１０６個／ｍ１）の−白金耳を、試験化合物が各
濃度で含まれているミューラー・ヒントン・アガー（Ｍ
Ｈ−寒天）に接種した。３７℃で２０時間培養した後、
最小発育阻止濃度（Ｍ Ｉ Ｃ，８２７ｍ１）を測定し
た。
ミノ−４−チアゾリル）−２−〔Ｚ−（１（３，４−ジ
ヒドロキシベンゾイル）−１−メチルエチル〕オキシイ
ミノ〕アセタミド）−３−〔（２−カルボキシ−５−メ
チル−５−）リアゾロ〔１，５−ａ）ピリミジン−７−
イル）チオメチルクー８−オキソ−５−チア−１−アザ
ビシクロ〔４，２．０〕オクト−２−エン−２−カルボ
ン酸化合物２ ： （６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−（２
＝アミノ−４−チアゾリル）−２−〔Ｚ、−（ｉ （５
−アセｌ−キシ−４−ヒドロキシピリジン−２−イル）
カルボニル−１−メチルエヂル〕オキシイミノ〕アセタ
ミド）−３−〔（２−カルボキシ−５−メチル−３−１
−リアゾロｌ：１． ５−ａ）ピリミジン−７−イル）
チオメチルクー８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ〔４．２．０〕オフ１−−２−エン−２−カルボン酸 化合物３ ： （６Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃ２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−１−〔Ｚ−［１−カルボキシ
−２−（３，４−ジアセトキシフェニル）エチル〕オキ
シイミノ〕アセタミｆ”）−３−［（２−カルボキシ−
５−メチル−ｓ−トリアゾロ（１，５−ａ）ピリミジン
−７−イル）チオメチルクー８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ〔４．２，Ｏ）オクト−２−エン−２−
カルボン酸 化合物４ ： （６Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃ２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−１−〔Ｚ−Ｎ−カルボキシ−
１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチル〕オキシ
イミノ〕アセタミド）−１〔（２−カルボキシ−５−メ
チル−５−）リアゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−７−
イル）チオメチルクー８−オキソ−５−チア−１−アザ
ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボ
ン酸 化合物５ ： （６Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃ２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−〔Ｚ−［（Ｒ）−力ルボ
キシ（３，４−ジアセトキシフェニル）メチル〕オキシ
イミノ〕アセタミド）−３−〔（２−カルボキシ−５−
メチル−ｓ−トリアゾロ〔１，５−ａ）ピリミジン−７
−イル）チオメチルクー８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ〔４，２．０〕オクト−２−ユンー２− カ
ルボン酸化合物６ ： （６Ｒ，７Ｒ） −７−（２
−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−〔Ｚ−〔（Ｓ
）−カルボキシ（３，４−ジアセトキシフェニル）メチ
ル〕オキシイミノ〕アセタミド）−３−〔（２−カルボ
キシ−５−メチル−５−）リアゾロ〔Ｌ、５−ａ）ピリ
ミジン−７−イル）チオメチルクー８−オキソ−５−チ
ア−１−アザビシクロ〔４，２．０〕オクト−２−エン
−２−カルボン酸化合物７ ： （６Ｒ，７Ｒ）−７
−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−１−〔Ｚ−
〔（Ｒ）−力ルボキシ（３，４−ジヒドロキシフェニル
）メチル〕オキシイミノ〕アセタミド）−３−［（２−
カルボキシ−５−メチル−ｓ−トリアゾロ〔１，５−ａ
）ピリミジン−７−イル）チオメチルクー８−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ〔４，２．０〕オクト−２
−エン−２−カルボン酸化合物８ ： （６Ｒ，７Ｒ
） −７−Ｃ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−１
−〔Ｚ−〔（Ｓ）−力ルボキシ（３，４−ジヒドロキシ
フェニル）メチル〕オキシイミノ〕アセタミド＞３−［
（２−カルボキシ−５−メチル−５−）リアゾロ〔１，
５−ａ）ピリミジン−７−イル〕チオメチル〕−８−オ
キソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オク
ト−２−エン−２−カルボン酸化合物９ ： （６Ｒ
，７Ｒ）−７−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−１−［Ｚ−（１−カルボキシ−１−（３，４−ジ
アセトキシフェニル）エチル〕オキシイミノ〕アセタミ
ド）−３−〔（２−カルボキシ−５−メチル−８−トリ
アゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−７−イル）チオメチ
ル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．
２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 実験例１ 試験管内抗菌活性を寒天平板希釈法によって求めた。す
なわちミューラー・ヒントン・ブロス（Ｍｕｅｌｌｅｒ
１ｌｉｎｔｏｎ ｂｒｏｔｈ）中で培養した試験菌株
（菌数１０６個／ｍ１）の−白金耳を、試験化合物が各
濃度で含まれているミューラー・ヒントン・アガー（Ｍ
Ｈ−寒天）に接種した。３７℃で２０時間培養した後、
最小発育阻止濃度（Ｍ Ｉ Ｃ，８２７ｍ１）を測定し
た。
結果を第１−ａないし１−ｂ表に示した。
実験例２
生体内感染防禦能を以下の様に測定した。一群１０匹の
ＩＣＲ４ａ齢マウスを用い、被験菌を水性懸濁液として
腹腔内に感染させた。感染一時間後に、試験化合物を静
脈内投与した。−週間後に生存動物の数を数え、試験動
物の５０％が生存する投与Ｈ（ＥＤｓｏ ； ｍｇ／ｋ
ｇ）を算出した。
ＩＣＲ４ａ齢マウスを用い、被験菌を水性懸濁液として
腹腔内に感染させた。感染一時間後に、試験化合物を静
脈内投与した。−週間後に生存動物の数を数え、試験動
物の５０％が生存する投与Ｈ（ＥＤｓｏ ； ｍｇ／ｋ
ｇ）を算出した。
結果を第２表に示した。
次に１本発明の化合物の代表例のＬＤ５０を第３表に示
した。なお、ＬＤ５．はＰｒｏｂｉｔ（プロビット）の
方法により求めた。
した。なお、ＬＤ５．はＰｒｏｂｉｔ（プロビット）の
方法により求めた。
１化合物Ｎｏ、ｌ ＬＤｓｏ （ｍｇ／ｋｇ） ｉ、ｖ
、 １１ １ １ ＞１０００ １＋
２ １ ＞１０００ ｌ＋ ６ １
＞１０００ １１ ８ １ ＞１０００ １ １ ９ １ ＞１０００ ｌ＋ １０
１ ＞１０００ １本発明の化合物は９例えば
黄色ブドウ球菌、連鎖球菌等のグラム陽性菌、または例
えば大腸菌。
、 １１ １ １ ＞１０００ １＋
２ １ ＞１０００ ｌ＋ ６ １
＞１０００ １１ ８ １ ＞１０００ １ １ ９ １ ＞１０００ ｌ＋ １０
１ ＞１０００ １本発明の化合物は９例えば
黄色ブドウ球菌、連鎖球菌等のグラム陽性菌、または例
えば大腸菌。
肺炎棹菌、変形菌１モルガン菌、霊菌、シトロバククー
、エンテロバクタ−、フラボバクター等のグラム陰性菌
による感染により生ずる感染症の治療に有用である。
、エンテロバクタ−、フラボバクター等のグラム陰性菌
による感染により生ずる感染症の治療に有用である。
本発明によって提供されるセファロスポリン誘導体は、
医薬組成物として９例えばそれらを製薬上許容される適
当な担体物質１例えば乳糖、カルボキシメチルセルロー
スなどと一緒に含有する製剤の形で使用することができ
る。製剤の例としては固体（例えば錠剤、カプセル剤な
ど）または液体（例えば注射剤など）の形態にすること
ができる。また該製剤は、滅菌をすることができ、また
製薬上一般に使用されている助剤１例えば、炭酸水素ナ
トリウム、クエン酸、プロピレングリコール、ツイン８
０ （Ｔｗｅｅｎ８０）などを含有することもできる。
医薬組成物として９例えばそれらを製薬上許容される適
当な担体物質１例えば乳糖、カルボキシメチルセルロー
スなどと一緒に含有する製剤の形で使用することができ
る。製剤の例としては固体（例えば錠剤、カプセル剤な
ど）または液体（例えば注射剤など）の形態にすること
ができる。また該製剤は、滅菌をすることができ、また
製薬上一般に使用されている助剤１例えば、炭酸水素ナ
トリウム、クエン酸、プロピレングリコール、ツイン８
０ （Ｔｗｅｅｎ８０）などを含有することもできる。
さらに該化合物を凍結乾燥物または乾燥粉末の形とし、
１ｆｆｌ常の溶解剤１例えば水または生理的食塩水にて
用時熔解して用いることも好ましい。該化合物は、経口
、非経口投与により使用することができ、患者の年齢、
状態、疾病の種類、病状により異なるが、大人１人の１
日投与量として約０゜０１ｇ〜１ｇ〜約１使用できるが
、好ましくは約０．１ｇ〜約５ｇの投与量が使用される
。また。
１ｆｆｌ常の溶解剤１例えば水または生理的食塩水にて
用時熔解して用いることも好ましい。該化合物は、経口
、非経口投与により使用することができ、患者の年齢、
状態、疾病の種類、病状により異なるが、大人１人の１
日投与量として約０゜０１ｇ〜１ｇ〜約１使用できるが
、好ましくは約０．１ｇ〜約５ｇの投与量が使用される
。また。
本発明によって提供される化合物の非経口投与は殊に好
ましい。
ましい。
以下に本発明の実施例を示すが１本発明は以下の実施例
に限定されるものではない。
に限定されるものではない。
以下余白
化合物の代表例一覧
ＯＴｓはｐ−１−ルエンスルホニルオキシ基を表す。
化合物の代表例７五
化合物の代表例一覧
実施例 １
（６Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃ２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−〔Ｚ−〔（Ｓ）−カルボキシ（３，４−ジ
アセトキシフェニル）メチル〕オキシイミノ〕アセタミ
ド）−３−〔（２−カルボキシ−５−メチル−５−トリ
アゾロ〔１，５−ａ）ピリミジン−７−イル）チオメチ
ル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．
２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸の製造 工程 １ ３．４−ジアセトキシフェニル酢酸の製造３．４−ジヒ
ドロキシフェニル酢酸３８．８ｇ’ｃ無水酢酸６０ｍ１
に懸濁し、水冷下に微量の濃硫酸を滴下した。この溶液
を室温で１時間攪拌した後。
リル）−２−〔Ｚ−〔（Ｓ）−カルボキシ（３，４−ジ
アセトキシフェニル）メチル〕オキシイミノ〕アセタミ
ド）−３−〔（２−カルボキシ−５−メチル−５−トリ
アゾロ〔１，５−ａ）ピリミジン−７−イル）チオメチ
ル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．
２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸の製造 工程 １ ３．４−ジアセトキシフェニル酢酸の製造３．４−ジヒ
ドロキシフェニル酢酸３８．８ｇ’ｃ無水酢酸６０ｍ１
に懸濁し、水冷下に微量の濃硫酸を滴下した。この溶液
を室温で１時間攪拌した後。
６００ ｍ ｌの水にあけ、７０°Ｃに加熱溶解し熱時
濾過後、濾液を冷却し、析出した結晶を濾取し、上記標
題化合物５１．１ｇを得た。
濾過後、濾液を冷却し、析出した結晶を濾取し、上記標
題化合物５１．１ｇを得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ２ ；ｐｐｍ）９．９
（ＩＨ，ｂｓ） ７．１ （３Ｈ，ｓ） ３、 ６ （２１１，ｓ） ２． ３ （６’）ｌ、 ｓ） 工程 ２ ２−ブロモ−（３，４−ジアセトキシフェニル）酢酸の
製造 工程 ｌで得られた化合物５１．１ｇを四塩化炭素に患
濁し塩化チオニル６０ ｍ ｌを加え、７０℃に加熱し
た。１時間後、室温に冷却し、Ｎ−ブロモスクシンイミ
ド４２．３ｇ、四塩化炭素１０５ｍ１．微量の臭化水素
酸を加え１時間加熱した後濃縮した。残渣を四塩化炭素
に熔解し、不溶物を濾取し濾液を濃縮した。残渣をアセ
トン４００ｍ１に熔解し水冷下に飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液を滴下し、ＰＨ４，０に調整しクロロホルムで抽
出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗い無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、濃縮して上記標題化合物６１．４ｇ
を得た。
（ＩＨ，ｂｓ） ７．１ （３Ｈ，ｓ） ３、 ６ （２１１，ｓ） ２． ３ （６’）ｌ、 ｓ） 工程 ２ ２−ブロモ−（３，４−ジアセトキシフェニル）酢酸の
製造 工程 ｌで得られた化合物５１．１ｇを四塩化炭素に患
濁し塩化チオニル６０ ｍ ｌを加え、７０℃に加熱し
た。１時間後、室温に冷却し、Ｎ−ブロモスクシンイミ
ド４２．３ｇ、四塩化炭素１０５ｍ１．微量の臭化水素
酸を加え１時間加熱した後濃縮した。残渣を四塩化炭素
に熔解し、不溶物を濾取し濾液を濃縮した。残渣をアセ
トン４００ｍ１に熔解し水冷下に飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液を滴下し、ＰＨ４，０に調整しクロロホルムで抽
出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗い無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、濃縮して上記標題化合物６１．４ｇ
を得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤ（１３ ； ｐｐｍ）９．０
（ＩＨ，ｂｓ） ７．５〜７．１ （３Ｈ，ｍ） ５、 ３ （ＩＩｌ、 ｓ） ２、 ３ （６Ｈ，ｓ） 工程 ３ ２−ブロモ−（３，４−ジアセトキシフェニル）酢酸ジ
フェニルメチルエステルの製造工程 ２で得られた化合
物６１．４ｇをアセトン５００ｍ ｌに熔解し、ジフェ
ニルジアゾメタンを加えた。原料が消失したのを確認し
反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
により精製し、上記標題化合物４８．４ｇを得た。
（ＩＨ，ｂｓ） ７．５〜７．１ （３Ｈ，ｍ） ５、 ３ （ＩＩｌ、 ｓ） ２、 ３ （６Ｈ，ｓ） 工程 ３ ２−ブロモ−（３，４−ジアセトキシフェニル）酢酸ジ
フェニルメチルエステルの製造工程 ２で得られた化合
物６１．４ｇをアセトン５００ｍ ｌに熔解し、ジフェ
ニルジアゾメタンを加えた。原料が消失したのを確認し
反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
により精製し、上記標題化合物４８．４ｇを得た。
ＴＲスペクトル（ＫＢ ｒ ； ｃｍ−１）１７７２．
１？５６．１７５２，１５０５゜１３７１．１２５９，
１２１２，１１１３゜ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３；
ｐｐｍ）７．４〜７．１ （１３Ｈ，ｍ） ６．９ （ＩＨ，ｓ） ５．４ （ＩＨ，ｓ） ２．３ （６Ｈ，ｓ） 工程 ４ ２−Ｎ−フタロイルオキシ−（３，４−ジアセトキシフ
ェニル）酢酸ジフェニルメチルエステルの製造 Ｎ−ヒドロキシフタルイミド１５．９ｇをアセトニトリ
ル３００ｍ１にで濁し水冷化にトリエチルアミン１３．
６ｍｌを加えた。攪拌下に、工程３で得られた化合物４
８．４ｇをアセトニトリル２００ｍ１に溶かした溶液を
滴下して水冷下に１．５時間攪拌した。反応液を濃縮し
酢酸エチルで希釈し、水、ＩＮクエン酸、飽和食塩水で
１回ずつ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー゛によ
り精製し上記標題化合物１５．３ｇをｉ＃た。
１？５６．１７５２，１５０５゜１３７１．１２５９，
１２１２，１１１３゜ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３；
ｐｐｍ）７．４〜７．１ （１３Ｈ，ｍ） ６．９ （ＩＨ，ｓ） ５．４ （ＩＨ，ｓ） ２．３ （６Ｈ，ｓ） 工程 ４ ２−Ｎ−フタロイルオキシ−（３，４−ジアセトキシフ
ェニル）酢酸ジフェニルメチルエステルの製造 Ｎ−ヒドロキシフタルイミド１５．９ｇをアセトニトリ
ル３００ｍ１にで濁し水冷化にトリエチルアミン１３．
６ｍｌを加えた。攪拌下に、工程３で得られた化合物４
８．４ｇをアセトニトリル２００ｍ１に溶かした溶液を
滴下して水冷下に１．５時間攪拌した。反応液を濃縮し
酢酸エチルで希釈し、水、ＩＮクエン酸、飽和食塩水で
１回ずつ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー゛によ
り精製し上記標題化合物１５．３ｇをｉ＃た。
ＴＲスペクトル（ＫＢ ｒ ； ｃｍ−１）１７７２．
１７３５，１５０６．１３７１゜１２６０．１２０９，
１１８６．１１１４゜０Ｏ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ２ ；ｐｐｍ）７．７
（４Ｈ，ｓ） ８．０〜７．１ （１３Ｈ，ｍ） ６、 ９ （ＩＨ，ｓ） ６、 ０ （ＩＩＩ、 ｓ） ２、 ３ （６Ｈ，ｓ） 工程 ５ ２−アミノオキシ−（３，４−ジアセトキシフェニル）
酢酸ジフェニルメチルエステルの製造工程 ４で得られ
た化合物１５．３ｇを塩化ノチレン２００ｍ１に熔解し
、−６０℃に冷却しメチルヒドラジン１．３４ｍ１をゆ
っくり加えた。
１７３５，１５０６．１３７１゜１２６０．１２０９，
１１８６．１１１４゜０Ｏ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ２ ；ｐｐｍ）７．７
（４Ｈ，ｓ） ８．０〜７．１ （１３Ｈ，ｍ） ６、 ９ （ＩＨ，ｓ） ６、 ０ （ＩＩＩ、 ｓ） ２、 ３ （６Ｈ，ｓ） 工程 ５ ２−アミノオキシ−（３，４−ジアセトキシフェニル）
酢酸ジフェニルメチルエステルの製造工程 ４で得られ
た化合物１５．３ｇを塩化ノチレン２００ｍ１に熔解し
、−６０℃に冷却しメチルヒドラジン１．３４ｍ１をゆ
っくり加えた。
滴下後、徐々に０℃まで昇温し２時間攪拌した。
さらに０．０７ｍ１のメチルヒドラジンを加えて３０分
攪拌後、不溶物を濾取し濾液を濃縮した。
攪拌後、不溶物を濾取し濾液を濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
し上記標題化合物８．７ｇを得た。
し上記標題化合物８．７ｇを得た。
ＴＲスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−１）
１７７２．１？５２．１５０６，１３７１゜１２５６．
１２１０，１１８０，１１１３゜ＮＭＲスペクトル（Ｃ
Ｄ（１３ ； ｐＩ）ｍ）７、 ７〜７． ０ （１３
Ｈ，ｍ） ６、 ９ （ＩＨ，ｓ） ５． ２ （ＩＨ，ｓ） ２、 ２７ （３Ｈ，ｓ） ２、 ２６ （３Ｈ，ｓ） 工程 ６ ２−（２−トリフェニルメチルアミノ−４−チアゾリル
）−１−〔Ｚ−ジフェニルメチルオキシカルボニル（３
，４−ジアセトキシフェニル）メチル〕オキシイミノ酢
酸の製造 （２−トリフェニルメチルアミノチアゾール＝４−イル
）グリオキシル酸７．６２ｇをメタノール４００ｍ１に
熔解し室温で攪拌下に、工程 ５で得られた化合物８．
７ｇのメタノール１５０ｍ１溶液を滴下した。１．５時
間後２反応液を濃縮して上記標題化合物１６．０ｇを粗
生成物として得た。
１２１０，１１８０，１１１３゜ＮＭＲスペクトル（Ｃ
Ｄ（１３ ； ｐＩ）ｍ）７、 ７〜７． ０ （１３
Ｈ，ｍ） ６、 ９ （ＩＨ，ｓ） ５． ２ （ＩＨ，ｓ） ２、 ２７ （３Ｈ，ｓ） ２、 ２６ （３Ｈ，ｓ） 工程 ６ ２−（２−トリフェニルメチルアミノ−４−チアゾリル
）−１−〔Ｚ−ジフェニルメチルオキシカルボニル（３
，４−ジアセトキシフェニル）メチル〕オキシイミノ酢
酸の製造 （２−トリフェニルメチルアミノチアゾール＝４−イル
）グリオキシル酸７．６２ｇをメタノール４００ｍ１に
熔解し室温で攪拌下に、工程 ５で得られた化合物８．
７ｇのメタノール１５０ｍ１溶液を滴下した。１．５時
間後２反応液を濃縮して上記標題化合物１６．０ｇを粗
生成物として得た。
ＩＲスペクトル（ＫＢ ｒ ； ｃｍ−１）１７７２．
１２５６，１２０９．１１Ｂ０゜７５４．７０１ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６ ； ｐ ｐｍ）
８、 ９ （１１−１，ｓ） ７、３〜７． ２ （２８ＴＩ、ｍ）６、 ９ （
Ｉｌｌ、 ｓ） ６、 ８ （ＩＨ，ｓ） ５、 ９ （１１−１，ｓ） ２、 ３ （６１−（、ｓ） 工程 ７ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−（２１リフェニルメチルア
ミノー４−チアゾリル）−２−〔Ｚ−〔ジフェニルメチ
ルオキシカルボニル（３，（１ジアセトキシフエニル）
メチル〕オキシイミノ〕アセタミＦ−〕−３−〔（２−
ジフェニルメチルオキシカルボニル−５−メチル−ｓ−
トリアゾロ〔１，５−ａ）ピリミジン−７−イル）チオ
メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔
４，２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸ジフェ
ニルメチルエステルの製造 工程 ６で得られた化合物５．６ｇと（６Ｒ２７Ｒ）−
７〜アミノ−３−［（２−ジフェニルメチルオキシカル
ボニル−５−メチル−３−トリアゾロ（１，５−ａ）ピ
リミジン−７−イル）チオメチル〕−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エ
ン−２−カルボン酸ジフェニルメチルエステル５．０ｇ
を塩化メチレン１７０ｍ１に溶解し水冷下にジシクロへ
キシルカルボジイミド１．４ｇを加え、室温で５時間Ｐ
ｉ１拝した。不溶物を濾取し、濾液を濃縮後。
１２５６，１２０９．１１Ｂ０゜７５４．７０１ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６ ； ｐ ｐｍ）
８、 ９ （１１−１，ｓ） ７、３〜７． ２ （２８ＴＩ、ｍ）６、 ９ （
Ｉｌｌ、 ｓ） ６、 ８ （ＩＨ，ｓ） ５、 ９ （１１−１，ｓ） ２、 ３ （６１−（、ｓ） 工程 ７ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−（２１リフェニルメチルア
ミノー４−チアゾリル）−２−〔Ｚ−〔ジフェニルメチ
ルオキシカルボニル（３，（１ジアセトキシフエニル）
メチル〕オキシイミノ〕アセタミＦ−〕−３−〔（２−
ジフェニルメチルオキシカルボニル−５−メチル−ｓ−
トリアゾロ〔１，５−ａ）ピリミジン−７−イル）チオ
メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔
４，２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸ジフェ
ニルメチルエステルの製造 工程 ６で得られた化合物５．６ｇと（６Ｒ２７Ｒ）−
７〜アミノ−３−［（２−ジフェニルメチルオキシカル
ボニル−５−メチル−３−トリアゾロ（１，５−ａ）ピ
リミジン−７−イル）チオメチル〕−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エ
ン−２−カルボン酸ジフェニルメチルエステル５．０ｇ
を塩化メチレン１７０ｍ１に溶解し水冷下にジシクロへ
キシルカルボジイミド１．４ｇを加え、室温で５時間Ｐ
ｉ１拝した。不溶物を濾取し、濾液を濃縮後。
残渣に酢酸エチルを加え不溶物を濾取した。濾液を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮
し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精
製し上記標題化合物低極性体 ０．７３ｇ および 高極性体 １．３９ｇを得た。
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮
し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精
製し上記標題化合物低極性体 ０．７３ｇ および 高極性体 １．３９ｇを得た。
低極性体
ＩＲスペクトル（ＫＢ ｒ ； ｃｍ−１）１７Ｂ０，
１７４２，１７３７，１５０７゜１２４９．１２０５．
１１８２，７０ＯＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６
； ｐｐｍ）９ 、 ７ （Ｉ Ｈ、ｄ 、 Ｊ
＝ ８ Ｈｚ ）８．９ （１１（、ｂｓ） ７、 ５〜７． １ （５０Ｈ’、 ｍ）６、 ９
（ＩＨ，ｓ） ６、 ８２ （ＬＨ，ｓ） ６、 ７８−（ｌＩ−１，５） ５− ９ （ＩＨ，ｓ） ５、 ８ （ＩＨ，ｄｄ、 Ｊ−４，８Ｈｚ
）５、 ２ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝４Ｈｚ）４、 ３
（２Ｈ，ｂｓ） ３、 ６ （２Ｈ，ＡＢｑ） ２、 ６ （３Ｈ，ｓ） ２、２ （６Ｈ，ｓ） 高極性体 ＩＲスペクトル（ＫＢ ｒ ； ｃｍ−１）１７８０．
１？４２，１５９６，１５０７゜１４５０．１３７２，
１２０５．１１８２゜０Ｏ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６ ； ｐｐｍ）９
．７ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ） ８．９ （ＩＨ，ｓ） ７、 ４〜７． ２ （５０１（、ｍ＞７． ０
（ＩＨ，ｓ） ６、 ８２ （ＩＨ，ｓ） ６、 ７６ （ＩＨ，ｓ） ５、 ９ （ＬＨ，ｓ） ５、 ９ （ＩＨ，ｄｄ、 Ｊ＝４． ９Ｈｚ）５
、 ２ （ＩＨ，、ｄ、 Ｊ＝４Ｈｚ）４、
３ （２Ｈ，ｂｓ） ３、 ７ （２Ｈ，ＡＢｑ） ２、 ６ （３Ｈ，ｓ） ２、 ２５ （３Ｈ，ｓ） ２、 ２０ （３Ｈ，ｓ） 工程 ８ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−〔Ｚ−〔（Ｓ）−力ルボキシ（３，４−ジ
アセトキシフェニル）メチル〕オキシイミノ〕アセタミ
ド）−３−〔（２−カルボキシ−５−メチル−５−１−
リアゾロＣ１，５−ａ）ピリミジン−７−イル）チオメ
チル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４
．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸の製造工
程 ７でｉｑられた化合物（低極性体）０．７３ｇをジ
クロロエタン３ｍｌに熔解し氷冷した。
１７４２，１７３７，１５０７゜１２４９．１２０５．
１１８２，７０ＯＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６
； ｐｐｍ）９ 、 ７ （Ｉ Ｈ、ｄ 、 Ｊ
＝ ８ Ｈｚ ）８．９ （１１（、ｂｓ） ７、 ５〜７． １ （５０Ｈ’、 ｍ）６、 ９
（ＩＨ，ｓ） ６、 ８２ （ＬＨ，ｓ） ６、 ７８−（ｌＩ−１，５） ５− ９ （ＩＨ，ｓ） ５、 ８ （ＩＨ，ｄｄ、 Ｊ−４，８Ｈｚ
）５、 ２ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝４Ｈｚ）４、 ３
（２Ｈ，ｂｓ） ３、 ６ （２Ｈ，ＡＢｑ） ２、 ６ （３Ｈ，ｓ） ２、２ （６Ｈ，ｓ） 高極性体 ＩＲスペクトル（ＫＢ ｒ ； ｃｍ−１）１７８０．
１？４２，１５９６，１５０７゜１４５０．１３７２，
１２０５．１１８２゜０Ｏ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６ ； ｐｐｍ）９
．７ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ） ８．９ （ＩＨ，ｓ） ７、 ４〜７． ２ （５０１（、ｍ＞７． ０
（ＩＨ，ｓ） ６、 ８２ （ＩＨ，ｓ） ６、 ７６ （ＩＨ，ｓ） ５、 ９ （ＬＨ，ｓ） ５、 ９ （ＩＨ，ｄｄ、 Ｊ＝４． ９Ｈｚ）５
、 ２ （ＩＨ，、ｄ、 Ｊ＝４Ｈｚ）４、
３ （２Ｈ，ｂｓ） ３、 ７ （２Ｈ，ＡＢｑ） ２、 ６ （３Ｈ，ｓ） ２、 ２５ （３Ｈ，ｓ） ２、 ２０ （３Ｈ，ｓ） 工程 ８ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−〔Ｚ−〔（Ｓ）−力ルボキシ（３，４−ジ
アセトキシフェニル）メチル〕オキシイミノ〕アセタミ
ド）−３−〔（２−カルボキシ−５−メチル−５−１−
リアゾロＣ１，５−ａ）ピリミジン−７−イル）チオメ
チル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４
．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸の製造工
程 ７でｉｑられた化合物（低極性体）０．７３ｇをジ
クロロエタン３ｍｌに熔解し氷冷した。
このン合液にアニソール０．４ｍｌ、）リフルオロ酢酸
０．８ｍｌを加えた後、室温で３時間攪拌した。さらに
トリフルオロ酢酸０．６ｍｌを追加し３０分攪拌し、ジ
クロロエタン５ｍｌを加え上清をデカントで除き、残渣
をジクロロエタンで洗い。
０．８ｍｌを加えた後、室温で３時間攪拌した。さらに
トリフルオロ酢酸０．６ｍｌを追加し３０分攪拌し、ジ
クロロエタン５ｍｌを加え上清をデカントで除き、残渣
をジクロロエタンで洗い。
エーテルで結晶化して上記標題化合物０．３７ｇを得た
。
。
ＩＲスペクトル（ＫＢ ｒ ； ｃｍ−１）１７７３．
１７３５，１６８４，１６３７゜１５９８．１５０９，
１３７３，１２０６゜ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ
ｓ；ｐｐｍ）９ 、 ６ （Ｉ Ｈ、ｄ
、 Ｊ ＝ ８ Ｉ−１ｚ ）７．６〜７
．２ （４Ｈ，ｍ） ６．８ ＜ＩＨ，ｓ） ５．８ （ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）５．６
（ＬＨ，ｓ） ５、 ２ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝４Ｈｚ）４、 ４
（２Ｈ，ｂｓ） ３、 ７２ （ＬＨ，ｄ、 Ｊ＝２２Ｈｚ）３、
４８ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ−２２１１ｚ）２、 ６
（３Ｈ，ｓ） ２、 ２ （６Ｈ，ｓ） 〔α〕翌 −２，９’ （ｃｍ１．０．メタノール；
アセトン−１；１） 実施例 ２ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−（、Ｚ−〔（Ｒ）−カルボキシ（３，４−
ジアセトキシフェニル）メチル〕オキシイミノ〕アセタ
ミド）−３−〔（２−カルボキシ−５−メチル−３−ト
リアゾロ（１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）チオメ
チル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４
，２，０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸の製造実
施例 １の工程 ７で得られた化合物（高極性体＞
１．３ｇをジクロロエタン６ｍｌに熔解し水冷した。こ
の溶液にアニソール０．８ｍｌ、 トリフルオロ酢酸
１．６ｍｌを加えた後、室温で４時間攪拌した。反応液
にジクロロエタン６ｍｌを加え上清をデカントで除き、
残渣をジクロロエタンで洗い、エーテルで結晶化して上
記標題化合物０．７８ｇを得た。
１７３５，１６８４，１６３７゜１５９８．１５０９，
１３７３，１２０６゜ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ
ｓ；ｐｐｍ）９ 、 ６ （Ｉ Ｈ、ｄ
、 Ｊ ＝ ８ Ｉ−１ｚ ）７．６〜７
．２ （４Ｈ，ｍ） ６．８ ＜ＩＨ，ｓ） ５．８ （ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）５．６
（ＬＨ，ｓ） ５、 ２ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝４Ｈｚ）４、 ４
（２Ｈ，ｂｓ） ３、 ７２ （ＬＨ，ｄ、 Ｊ＝２２Ｈｚ）３、
４８ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ−２２１１ｚ）２、 ６
（３Ｈ，ｓ） ２、 ２ （６Ｈ，ｓ） 〔α〕翌 −２，９’ （ｃｍ１．０．メタノール；
アセトン−１；１） 実施例 ２ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−（、Ｚ−〔（Ｒ）−カルボキシ（３，４−
ジアセトキシフェニル）メチル〕オキシイミノ〕アセタ
ミド）−３−〔（２−カルボキシ−５−メチル−３−ト
リアゾロ（１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）チオメ
チル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４
，２，０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸の製造実
施例 １の工程 ７で得られた化合物（高極性体＞
１．３ｇをジクロロエタン６ｍｌに熔解し水冷した。こ
の溶液にアニソール０．８ｍｌ、 トリフルオロ酢酸
１．６ｍｌを加えた後、室温で４時間攪拌した。反応液
にジクロロエタン６ｍｌを加え上清をデカントで除き、
残渣をジクロロエタンで洗い、エーテルで結晶化して上
記標題化合物０．７８ｇを得た。
ｒＲスペクトル（ＫＢ ｒ ； ｃｍ−１）１７７３．
１７３５，１６８３，１６３６゜１５９８．１５０９，
１３７３，１２０５゜ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ
ｓ ；ｐｐｍ）９ 、 ７ （１１４、ｄ 、
Ｊ ＝ ９ Ｈｚ ）７．４〜７．２ （４Ｈ，ｍ） ６．８ （ＩＨ，ｓ） ５．８ （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）５．６ （
ＩＨ，ｓ） ５．２ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ＞ ４．５ （２Ｈ，ｂｓ） ３．７９ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ＞３ 、 ６０
（Ｉ Ｔ（、ｄ 、 Ｊ ＝ １７ Ｔ−１ｚ ）２
、 ６ （３Ｈ，ｓ） ２． ３ （Ｃｉｌ−Ｌ ｓ） 〔α）’Ｊ−１７．４° （ｃｍ１．０．メタノール：
アセトン＝１１） 実施例 ３ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−〔Ｚ−〔（Ｒ）−カルボキシ（３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）メチル〕オキシイミノ〕アセタミ
ド）−３−〔（２−カルボキシ−５−メチル−５−）リ
アゾロ［１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）チオメチ
ル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．
２，０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸の製造実施
例 ２で得られた化合物０．５ｇを水２０ｍ１に懸濁し
、炭酸水素ナトリウムをゆっくり加えてＰＨ７，６〜８
．０に調整して、室温で攪拌した。６時間後２反応液を
ダイヤイオンＨＰ １０に吸着し、水で溶出し、目的物
を含む分画を集め凍結乾燥して上記標題化合物０．２ｇ
を得た。
１７３５，１６８３，１６３６゜１５９８．１５０９，
１３７３，１２０５゜ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ
ｓ ；ｐｐｍ）９ 、 ７ （１１４、ｄ 、
Ｊ ＝ ９ Ｈｚ ）７．４〜７．２ （４Ｈ，ｍ） ６．８ （ＩＨ，ｓ） ５．８ （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）５．６ （
ＩＨ，ｓ） ５．２ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ＞ ４．５ （２Ｈ，ｂｓ） ３．７９ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ＞３ 、 ６０
（Ｉ Ｔ（、ｄ 、 Ｊ ＝ １７ Ｔ−１ｚ ）２
、 ６ （３Ｈ，ｓ） ２． ３ （Ｃｉｌ−Ｌ ｓ） 〔α）’Ｊ−１７．４° （ｃｍ１．０．メタノール：
アセトン＝１１） 実施例 ３ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−〔Ｚ−〔（Ｒ）−カルボキシ（３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）メチル〕オキシイミノ〕アセタミ
ド）−３−〔（２−カルボキシ−５−メチル−５−）リ
アゾロ［１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）チオメチ
ル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．
２，０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸の製造実施
例 ２で得られた化合物０．５ｇを水２０ｍ１に懸濁し
、炭酸水素ナトリウムをゆっくり加えてＰＨ７，６〜８
．０に調整して、室温で攪拌した。６時間後２反応液を
ダイヤイオンＨＰ １０に吸着し、水で溶出し、目的物
を含む分画を集め凍結乾燥して上記標題化合物０．２ｇ
を得た。
ＩＲスペクトル（ＫＢ ｒ ； ｃｍ−１）１７６３、
１６０１． １５１６． １４７４゜１４０４、 １
３５８． １３１４ ＮＭＲスペクトル（Ｄ２０；ｐｐｍ） ７、 ２ （ＬＨ，ｓ） ７ 、 ０〜６． ９ （４Ｈ，ｍ）５ 、 ６
（１ｔＩ 、 ｄ 、 Ｊ ＝ ５ Ｈｚ ）
５、 ４ （ＬＨ，ｓ） ５、 ０ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝５Ｈｚ）４、 ４
． （２Ｈ，ＡＢｑ） ３、 ４ （２Ｈ，ＡＢｑ） ２、 ６ （３ｔｌ、 ｓ） （α）Ｗ ＋２１．８° （ｃｍ１．０．水）実施例
４ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−〔Ｚ−〔（Ｓ）−カルボキシ（３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）メチル〕オキシイミノ〕アセタミ
ド）−３−［（・２−カルボキシ−５−メチル−ｓ−ト
リアゾロＣ１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）チオメ
チル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４
．２，０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸の製造実
施例 １の工程 ８で得られた化合物０． ２７ｇを水
１１ｍｌに懸濁し、炭酸水素ナトリウムをゆっくり加え
てＰＨ８，０に調整し、室温で攪拌した。６時間後９反
応液をダイヤイオンＨＰＩＯに吸着し水で溶出し、目的
物を含む分画を簗め凍結乾燥して上記標題化合物０．１
４ｇを得た。
１６０１． １５１６． １４７４゜１４０４、 １
３５８． １３１４ ＮＭＲスペクトル（Ｄ２０；ｐｐｍ） ７、 ２ （ＬＨ，ｓ） ７ 、 ０〜６． ９ （４Ｈ，ｍ）５ 、 ６
（１ｔＩ 、 ｄ 、 Ｊ ＝ ５ Ｈｚ ）
５、 ４ （ＬＨ，ｓ） ５、 ０ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝５Ｈｚ）４、 ４
． （２Ｈ，ＡＢｑ） ３、 ４ （２Ｈ，ＡＢｑ） ２、 ６ （３ｔｌ、 ｓ） （α）Ｗ ＋２１．８° （ｃｍ１．０．水）実施例
４ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−〔Ｚ−〔（Ｓ）−カルボキシ（３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）メチル〕オキシイミノ〕アセタミ
ド）−３−［（・２−カルボキシ−５−メチル−ｓ−ト
リアゾロＣ１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）チオメ
チル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４
．２，０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸の製造実
施例 １の工程 ８で得られた化合物０． ２７ｇを水
１１ｍｌに懸濁し、炭酸水素ナトリウムをゆっくり加え
てＰＨ８，０に調整し、室温で攪拌した。６時間後９反
応液をダイヤイオンＨＰＩＯに吸着し水で溶出し、目的
物を含む分画を簗め凍結乾燥して上記標題化合物０．１
４ｇを得た。
】Ｒスペクトル（ＫＢ ｒ ； ｃｍ−］）１７６３．
１５９９．Ｌ５１４，１４７４゜１４０４．１３６０．
１３１４ ＮＭＲスペクトル（Ｄ２０ ； ｐ ｐｍ）７．２ （
ＩＨ，ｓ） ７．０〜６．８ （４Ｈ，ｍ） ５．７ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ） ５．４ （ＩＨ，ｓ） ５ 、 ０ （１１−１、ｄ 、 Ｊ ＝ ５１−１
ｚ ）４．３ （２Ｈ，ＡＢｑ） ３、 ４ （２Ｈ，ＡＢｑ） ２、 ６ （３Ｈ，ｓ） 〔α〕菅 ＋２７．４° （ｃ−１，０，水）実施例
５ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−〔Ｚ−（３，４−ビス−（ｐ−）ルエンス
ルホニルオキシ）フェニル〕オキシイミノ〕アセタミド
）−３−〔（２−カルボキシ−５−メチル−５−）リア
ゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−７−イル）チオメチル
〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロＣ４，２
．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸の製造工程
１ ４−メトキシカテコールの製造 ２−ヒドロキシ−４−メトキシアセトフェノン６０ｇを
ジオキサン３９０ ｍ ｌと水３１４ｍ１に熔解し１０
℃に冷却した。この溶液に３５％過酸化水素水３４．
８ｍｌを滴下した後、窒素ガスを吹き込みながら、４０
％水酸化ナトリウム水溶液４Ｑｍｌを３０分で滴下し、
１．５時間攪拌した。
１５９９．Ｌ５１４，１４７４゜１４０４．１３６０．
１３１４ ＮＭＲスペクトル（Ｄ２０ ； ｐ ｐｍ）７．２ （
ＩＨ，ｓ） ７．０〜６．８ （４Ｈ，ｍ） ５．７ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ） ５．４ （ＩＨ，ｓ） ５ 、 ０ （１１−１、ｄ 、 Ｊ ＝ ５１−１
ｚ ）４．３ （２Ｈ，ＡＢｑ） ３、 ４ （２Ｈ，ＡＢｑ） ２、 ６ （３Ｈ，ｓ） 〔α〕菅 ＋２７．４° （ｃ−１，０，水）実施例
５ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−〔Ｚ−（３，４−ビス−（ｐ−）ルエンス
ルホニルオキシ）フェニル〕オキシイミノ〕アセタミド
）−３−〔（２−カルボキシ−５−メチル−５−）リア
ゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−７−イル）チオメチル
〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロＣ４，２
．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸の製造工程
１ ４−メトキシカテコールの製造 ２−ヒドロキシ−４−メトキシアセトフェノン６０ｇを
ジオキサン３９０ ｍ ｌと水３１４ｍ１に熔解し１０
℃に冷却した。この溶液に３５％過酸化水素水３４．
８ｍｌを滴下した後、窒素ガスを吹き込みながら、４０
％水酸化ナトリウム水溶液４Ｑｍｌを３０分で滴下し、
１．５時間攪拌した。
反応液をＩＮ塩酸でＰ Ｈ７に調整し、エーテルで抽出
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し上記標題化
合物５０ｇを得た。
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し上記標題化
合物５０ｇを得た。
ＩＲスペクトル（ＫＢ ｒ ； ｃｍ−１）１６１０．
１５２７，１５２１，１２５１゜１１５Ｂ、１１．１Ｂ
、１０４０．９５７゜８００．７３２ ＮＭＲスペクトル（ＣＤ（１３ ； ｐ ｐｍ）６．
８〜６．３ （３Ｈ，ｍ） ６．０ （ＩＨ，ｓ） ５．６ （ＩＨ，ｓ） ３．７ （３Ｈ，ｓ） 工程 ２ ３．４−ビス−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）アニ
ソールの製造 工程 １で得られた化合物４０ｇを５７０ｍ１のアセト
ンに熔解し、炭酸カリウム３１６ｇを少しずつ加えた後
水冷した。攪拌下に、ｐ−トルエンスルホニルクロライ
ド１０９ｇをアセトン５０Ｑｍｌに溶かした溶液を１時
間で滴下した。滴下終了後、不溶物を濾、取し濾液を濃
縮した。残渣にエーテル７００ｍ１を加え、水で２回、
ＩＮ水酸化すトリウム水溶液で２回、飽和食塩水で１回
洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液を濃縮後、
エーテルとヘキサンで結晶化して上記標題化合物１００
．７ｇを得た。
１５２７，１５２１，１２５１゜１１５Ｂ、１１．１Ｂ
、１０４０．９５７゜８００．７３２ ＮＭＲスペクトル（ＣＤ（１３ ； ｐ ｐｍ）６．
８〜６．３ （３Ｈ，ｍ） ６．０ （ＩＨ，ｓ） ５．６ （ＩＨ，ｓ） ３．７ （３Ｈ，ｓ） 工程 ２ ３．４−ビス−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）アニ
ソールの製造 工程 １で得られた化合物４０ｇを５７０ｍ１のアセト
ンに熔解し、炭酸カリウム３１６ｇを少しずつ加えた後
水冷した。攪拌下に、ｐ−トルエンスルホニルクロライ
ド１０９ｇをアセトン５０Ｑｍｌに溶かした溶液を１時
間で滴下した。滴下終了後、不溶物を濾、取し濾液を濃
縮した。残渣にエーテル７００ｍ１を加え、水で２回、
ＩＮ水酸化すトリウム水溶液で２回、飽和食塩水で１回
洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液を濃縮後、
エーテルとヘキサンで結晶化して上記標題化合物１００
．７ｇを得た。
ＩＲスペクトル（ＫＢ ｒ ； ｃｍ゛ｌ ）１５０４
．１３７６．１２０５，１１９２．１１７０．８４９，
７８０，７０９゜ ６６３．５５５ ＮＭＲスペクトル（ＣＤ（１３ ； ｐｐｍ）７．７〜
６．７ （１１Ｈ，ｍ） ３、 ８ （３Ｈ，ｓ） ２．４ （６Ｈ，ｓ） 工程 ３ ３．４−ビス−（ｐ−ｔ−ルエンスルホニルオキシ）フ
ェノールの製造 工程 ２で得られた化合物１００．０ｇを酢酸３０４ｍ
１に懸濁し、臭化水素酸３０４ｍ１とヨウ化水素酸３０
．４ｍｌを加えた後、還流した。
．１３７６．１２０５，１１９２．１１７０．８４９，
７８０，７０９゜ ６６３．５５５ ＮＭＲスペクトル（ＣＤ（１３ ； ｐｐｍ）７．７〜
６．７ （１１Ｈ，ｍ） ３、 ８ （３Ｈ，ｓ） ２．４ （６Ｈ，ｓ） 工程 ３ ３．４−ビス−（ｐ−ｔ−ルエンスルホニルオキシ）フ
ェノールの製造 工程 ２で得られた化合物１００．０ｇを酢酸３０４ｍ
１に懸濁し、臭化水素酸３０４ｍ１とヨウ化水素酸３０
．４ｍｌを加えた後、還流した。
１２時間後、室温に冷却し、酢酸エチル１．５１と水Ｉ
Ｉを加え分液し、酢酸エチル層を水で３回洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後。
Ｉを加え分液し、酢酸エチル層を水で３回洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し
上記標題化合物４８ｇを得た。
上記標題化合物４８ｇを得た。
ＩＲスペクトル（ＫＢ ｒ ； ｃｍ−１）１６０９．
１５８Ｂ、１４９５．１３Ｂ０゜１３６５．１１９６，
１１７８，８４９゜７１７．５３２ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６ ；ｐｐｍ）１０．
０ （ＩＨ，ｓ） ７．７〜７．３ （８Ｈ，ｍ） ６、’ ９〜６．６ （３Ｈ，ｍ、） ２．４ （６Ｈ，ｓ） 工程 ４ ３．４−ビス−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）フェ
ノキシアミンの製造 水素化ナトリウム（油性）１．１５ｇをヘキサンで洗浄
した後、乾燥ジメチルホルムアミドを加え窒素置換して
氷冷した。この忍濁液に工程 ３で得られた化合物１８
．８ｇの乾燥ジメチルボルムアミド溶液を１０分間で滴
下した後、室温で３０分間攪拌−した。この溶液に２，
４−ジニトロフェノキシアミン４．３ｇの乾燥ジメチル
ホルムアミド溶液を２時間で滴下した。滴下終了後、室
温で２時間攪拌したのち、トリフルオロ酢酸１．６６
ｍ ｌを滴下し、氷冷した飽和食塩水１１中に注ぎ込ん
だ。２１のエーテルで抽出したのち０． ５Ｎの水酸化
ナトリウム溶液５００ｍ ｌで２回洗浄し、飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し
上記標題化合物５゜３ｇを得た。
１５８Ｂ、１４９５．１３Ｂ０゜１３６５．１１９６，
１１７８，８４９゜７１７．５３２ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６ ；ｐｐｍ）１０．
０ （ＩＨ，ｓ） ７．７〜７．３ （８Ｈ，ｍ） ６、’ ９〜６．６ （３Ｈ，ｍ、） ２．４ （６Ｈ，ｓ） 工程 ４ ３．４−ビス−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）フェ
ノキシアミンの製造 水素化ナトリウム（油性）１．１５ｇをヘキサンで洗浄
した後、乾燥ジメチルホルムアミドを加え窒素置換して
氷冷した。この忍濁液に工程 ３で得られた化合物１８
．８ｇの乾燥ジメチルボルムアミド溶液を１０分間で滴
下した後、室温で３０分間攪拌−した。この溶液に２，
４−ジニトロフェノキシアミン４．３ｇの乾燥ジメチル
ホルムアミド溶液を２時間で滴下した。滴下終了後、室
温で２時間攪拌したのち、トリフルオロ酢酸１．６６
ｍ ｌを滴下し、氷冷した飽和食塩水１１中に注ぎ込ん
だ。２１のエーテルで抽出したのち０． ５Ｎの水酸化
ナトリウム溶液５００ｍ ｌで２回洗浄し、飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し
上記標題化合物５゜３ｇを得た。
ＩＲスペクトル（ＫＢ ｒ ； ｃｍ−１）１６１０．
１６００，１４８９．１３７５゜１１９５．１１７９，
１１５７，１０９２゜９６７．８５Ｏ ＮＭＲスベク（・ル（ＤＭＳＯ−ｄｓ；ｐｐｍ＞７．８
〜６．９ （ＩＩＴＩ、 ｍ） ２、 ４． （６ｔｌ、 ｓ） 工程 ５ ２−（２〜トリフェニルメチルアミノ−４−チアゾリル
）−２−〔Ｚ−（３，４−ビス−（ｐ −トルエンスル
ホニルオキシ）フェニル〕オキシイミノ〕＃−酸の製造 （２−トリフェニルメチルアミノヂアヅール−４−イル
）グリオキシル酸１．０ｇを３Ｑｍｌのメタノールに加
え、加温して熔解した。この溶液に工程 ４で得られた
化合物１．３ｇのメタノール３Ｑｍ１９濁液を加え１時
間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグライーにて精製し上記標題化合物０．９８ｇ
を得た。
１６００，１４８９．１３７５゜１１９５．１１７９，
１１５７，１０９２゜９６７．８５Ｏ ＮＭＲスベク（・ル（ＤＭＳＯ−ｄｓ；ｐｐｍ＞７．８
〜６．９ （ＩＩＴＩ、 ｍ） ２、 ４． （６ｔｌ、 ｓ） 工程 ５ ２−（２〜トリフェニルメチルアミノ−４−チアゾリル
）−２−〔Ｚ−（３，４−ビス−（ｐ −トルエンスル
ホニルオキシ）フェニル〕オキシイミノ〕＃−酸の製造 （２−トリフェニルメチルアミノヂアヅール−４−イル
）グリオキシル酸１．０ｇを３Ｑｍｌのメタノールに加
え、加温して熔解した。この溶液に工程 ４で得られた
化合物１．３ｇのメタノール３Ｑｍ１９濁液を加え１時
間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグライーにて精製し上記標題化合物０．９８ｇ
を得た。
ＩＲスペクトル（ＫＢ ｒ ； ｃｍ−１）１５９８．
１４９１，１３８０，１１９５゜１１８０．１１６８，
１０８０，８５０゜７０５．５５１ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６ ； ｐＩ）ｍ）
８．９ （ＩＨ，ｓ） ７．７〜７．０ （２７Ｈ，ｍ） ２、 ４ 〔（ｉｌＬ ｓ） 工程 ６ （６Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃ２−（２−トリフェニルメチル
アミノ−４−チアゾリル） −２−〔Ｚ−Ｃ３，４−ビ
ス−（ｐ−１−ルエンスルホニルオキシ）フェニル〕オ
キシイミノ〕アセタミド〕−３−〔（２−ジフェニルメ
チルオキシカルボニル−５−メチル−ｓ−トリアゾロ（
１，５−ａ）ピリミジン−７−イル）チオメチル〕−８
−オキソ−５−チアー１−アザビシクロ〔４，２，０Ｊ
オクト−２−エン−２−カルボン酸ジフェニルメチルエ
ステルの製造 工程 ５で得られた化合物０．９４ｇと（６Ｒ１７Ｒ）
−７−アミノ−３−〔（２−ジフェニルメチルオキシカ
ルボニル−５−メチル−ｓ−トリアゾロ（１，５−ａ）
ピリミジン−７−イル）チオメチル〕−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ〔４，２，０〕オクト−２−
エン−２−カルボン酸ジフェニルメチルエステル０．６
５ｇを乾燥塩化メチレン３０ｍ１に熔解し氷冷した。こ
の／８液にジシクロへキジル力ルボジイミｌ−’０．２
３ｇを加え１晩室温に放置した。不溶物を濾取し濾液を
濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え不溶物を濾取し濾液
を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにて精製し上記標題化合物１゜０４ｇを得た。
１４９１，１３８０，１１９５゜１１８０．１１６８，
１０８０，８５０゜７０５．５５１ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６ ； ｐＩ）ｍ）
８．９ （ＩＨ，ｓ） ７．７〜７．０ （２７Ｈ，ｍ） ２、 ４ 〔（ｉｌＬ ｓ） 工程 ６ （６Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃ２−（２−トリフェニルメチル
アミノ−４−チアゾリル） −２−〔Ｚ−Ｃ３，４−ビ
ス−（ｐ−１−ルエンスルホニルオキシ）フェニル〕オ
キシイミノ〕アセタミド〕−３−〔（２−ジフェニルメ
チルオキシカルボニル−５−メチル−ｓ−トリアゾロ（
１，５−ａ）ピリミジン−７−イル）チオメチル〕−８
−オキソ−５−チアー１−アザビシクロ〔４，２，０Ｊ
オクト−２−エン−２−カルボン酸ジフェニルメチルエ
ステルの製造 工程 ５で得られた化合物０．９４ｇと（６Ｒ１７Ｒ）
−７−アミノ−３−〔（２−ジフェニルメチルオキシカ
ルボニル−５−メチル−ｓ−トリアゾロ（１，５−ａ）
ピリミジン−７−イル）チオメチル〕−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ〔４，２，０〕オクト−２−
エン−２−カルボン酸ジフェニルメチルエステル０．６
５ｇを乾燥塩化メチレン３０ｍ１に熔解し氷冷した。こ
の／８液にジシクロへキジル力ルボジイミｌ−’０．２
３ｇを加え１晩室温に放置した。不溶物を濾取し濾液を
濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え不溶物を濾取し濾液
を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにて精製し上記標題化合物１゜０４ｇを得た。
ＩＲスペクトル（ＫＢ ｒ ； ｃｍ−１）１７９２．
１７４０，１６００，１５０７゜１４９２．１３７７．
１１９６，１１８０゜１１６９．７０Ｏ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６ ； ｐ ｐｒｎ
）９．９ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） ９．０ （ＩＨ，ｓ） ７．６〜７．０ （５０１（、ｍ） ５、 ７ （ＩＨ，ｄｄ、 Ｊ＝５．
ＥＮＩｚ）５．３ （ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ） ４．３ （２Ｈ，ｂｓ） ３．７ （２Ｈ，ＡＢｑ） ２．６ （３Ｈ，ｓ） ２．４ （３Ｈ，ｓ） ２、 ３ （３Ｈ，ｓ） 工程 ７ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−〔Ｚ−（３，４−ビス−（ｐ−トルエンス
ルホニルオキシ）フェニル〕オキシイミノ〕アセタミド
）−３−〔（２−カルボキシ−５−メチル−５−）リア
ゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−７−イル）チオメチル
〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２
．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸の製造工程
６で得られた化合物０．９８ｇをジクロロエタン３．５
ｍｌに？８ 肪ｊ ｌ、氷冷した。この溶液にアニソー
ル０．４６ｍ１とトリフルオロ酢酸０゜９２ｍ１を加え
、室温で３時間攪拌した。反応液を６０ｍ１のエーテル
に注ぎデカントで上清を除き、塩化メチレン、アセトン
で結晶を洗い濾２取し上記標題化合物０．３５ｇを得た
。
１７４０，１６００，１５０７゜１４９２．１３７７．
１１９６，１１８０゜１１６９．７０Ｏ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６ ； ｐ ｐｒｎ
）９．９ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） ９．０ （ＩＨ，ｓ） ７．６〜７．０ （５０１（、ｍ） ５、 ７ （ＩＨ，ｄｄ、 Ｊ＝５．
ＥＮＩｚ）５．３ （ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ） ４．３ （２Ｈ，ｂｓ） ３．７ （２Ｈ，ＡＢｑ） ２．６ （３Ｈ，ｓ） ２．４ （３Ｈ，ｓ） ２、 ３ （３Ｈ，ｓ） 工程 ７ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−〔Ｚ−（３，４−ビス−（ｐ−トルエンス
ルホニルオキシ）フェニル〕オキシイミノ〕アセタミド
）−３−〔（２−カルボキシ−５−メチル−５−）リア
ゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−７−イル）チオメチル
〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２
．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸の製造工程
６で得られた化合物０．９８ｇをジクロロエタン３．５
ｍｌに？８ 肪ｊ ｌ、氷冷した。この溶液にアニソー
ル０．４６ｍ１とトリフルオロ酢酸０゜９２ｍ１を加え
、室温で３時間攪拌した。反応液を６０ｍ１のエーテル
に注ぎデカントで上清を除き、塩化メチレン、アセトン
で結晶を洗い濾２取し上記標題化合物０．３５ｇを得た
。
ＩＲスペクトル（ＫＢ ｒ ； ｃｍ−１）１７８４．
１６８５．１６７６．１６３７゜１５９８．１５０９，
１４．９１，１３７５゜１１９５、 １１８Ｏ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄｓ；ｐｐｍ）９、 ９
（ＬＨ，ｄ、 Ｊ−８１１ｚ）７、 ６ 〜
７． ０ （１３Ｈ，ｍ）５、 ９ （ＩＨ
，ｄｄ、 Ｊ−５，８Ｈｚ）５ 、 ３ （Ｉ Ｈ
、ｄ 、 Ｊ ＝ ５ Ｈｚ ）４、 ４ （２Ｈ
，ｂｓ） ３、 ７ （２Ｈ，ＡＢｑ） ２、 ６ （３Ｈ，ｓ） ２、 ４ １ （３１−１，ｓ） ２、 ３８ （３ｔｌ、 ｓ） 実施例 ６ （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−〔Ｚ−（１−（３，４−ジヒドロキシベン
ゾイル）−１−メチルエチル〕オキシイミノ〕アセタミ
ド）−３−〔（２−カルボキシ−５−メチル−５−）リ
アゾロ（１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）チオメチ
ルクー８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．
２，０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸の製造工程
１ （６Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃ２−（２−トリフェニルメチル
アミノ−４−チアゾリル）−１−〔Ｚ−（１−（３，４
−ジアセトキシベンゾイル）−１〜メ千ルコニチル〕オ
キシイミノ〕アセクミ（・〕−３−〔（２−ジフェニル
メチルオキシカルボニル−５−メ・ｙ−ルーｓ −トリ
アゾロ〔１，５−ａ〕 ピリミジン−７−イル）チオメ
チルクー８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４
．２，０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸ジフェニ
ルメチルエステルの製造 特開昭５９−１６７５７６により公知の化合物１−（２
−１−リフエールメチルアミノ−４−チアヅリル）−２
−〔Ｚ−１−（３，４−ジアセトキシベンゾイル）−１
−メチルエチル〕オキシイミノ酢酸５．１ｇを乾燥塩化
メチレン５ Ｑ ｍ ｌ ニｒ？ｉ解し、 ＜６Ｒ，
７Ｒ）−７−アミノ−３−〔（２−ジフェニルメチルオ
キシカルボニル−５−メチル−ｓ−トリアゾロ（１，’
５−ａ）ピリミジン−７−イル）チオメチルクー８−オ
キソ−５−チア−１−アザビシクロＣ４，２．０〕オク
ト−２−エン−２−カルボン酸ジフェニルメチルエステ
ル５．０ｇを加えた。この溶液に乾燥テ１−ラヒドロフ
ラン５０ｍ１を加え、水冷下にジシクロへキシルカルボ
シイ Ｆ’１．５ｇを加え、室温で３時間撹拌した。不
溶物を濾取し濾液を濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え
不溶物を濾取し濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにて精製し上記標題化合物３．８
５ｇを得た。
１６８５．１６７６．１６３７゜１５９８．１５０９，
１４．９１，１３７５゜１１９５、 １１８Ｏ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄｓ；ｐｐｍ）９、 ９
（ＬＨ，ｄ、 Ｊ−８１１ｚ）７、 ６ 〜
７． ０ （１３Ｈ，ｍ）５、 ９ （ＩＨ
，ｄｄ、 Ｊ−５，８Ｈｚ）５ 、 ３ （Ｉ Ｈ
、ｄ 、 Ｊ ＝ ５ Ｈｚ ）４、 ４ （２Ｈ
，ｂｓ） ３、 ７ （２Ｈ，ＡＢｑ） ２、 ６ （３Ｈ，ｓ） ２、 ４ １ （３１−１，ｓ） ２、 ３８ （３ｔｌ、 ｓ） 実施例 ６ （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−〔Ｚ−（１−（３，４−ジヒドロキシベン
ゾイル）−１−メチルエチル〕オキシイミノ〕アセタミ
ド）−３−〔（２−カルボキシ−５−メチル−５−）リ
アゾロ（１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）チオメチ
ルクー８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．
２，０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸の製造工程
１ （６Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃ２−（２−トリフェニルメチル
アミノ−４−チアゾリル）−１−〔Ｚ−（１−（３，４
−ジアセトキシベンゾイル）−１〜メ千ルコニチル〕オ
キシイミノ〕アセクミ（・〕−３−〔（２−ジフェニル
メチルオキシカルボニル−５−メ・ｙ−ルーｓ −トリ
アゾロ〔１，５−ａ〕 ピリミジン−７−イル）チオメ
チルクー８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４
．２，０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸ジフェニ
ルメチルエステルの製造 特開昭５９−１６７５７６により公知の化合物１−（２
−１−リフエールメチルアミノ−４−チアヅリル）−２
−〔Ｚ−１−（３，４−ジアセトキシベンゾイル）−１
−メチルエチル〕オキシイミノ酢酸５．１ｇを乾燥塩化
メチレン５ Ｑ ｍ ｌ ニｒ？ｉ解し、 ＜６Ｒ，
７Ｒ）−７−アミノ−３−〔（２−ジフェニルメチルオ
キシカルボニル−５−メチル−ｓ−トリアゾロ（１，’
５−ａ）ピリミジン−７−イル）チオメチルクー８−オ
キソ−５−チア−１−アザビシクロＣ４，２．０〕オク
ト−２−エン−２−カルボン酸ジフェニルメチルエステ
ル５．０ｇを加えた。この溶液に乾燥テ１−ラヒドロフ
ラン５０ｍ１を加え、水冷下にジシクロへキシルカルボ
シイ Ｆ’１．５ｇを加え、室温で３時間撹拌した。不
溶物を濾取し濾液を濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え
不溶物を濾取し濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにて精製し上記標題化合物３．８
５ｇを得た。
ＩＲスペクトル（ＫＢ ｒ ； ｃｍ−１）１７８１、
．１７３５，１６８６，１５９６゜１５０８．１３７２
，１２４２．７０１ＮＭＲスペク１ヘル（ＤＭＳＯ−ｄ
ｓ ；ｐｐｍ）９ 、 ７ （１ｔｌ 、 ｄ
、 Ｊ ＝ ９ Ｈｚ ）８．９ （ＩＨ，Ｓ） ８．３〜７．２ （４０Ｈ，ｍ） ６、 ９ （Ｉｆ−１，５） ６− ７ （ＩＨ，ｓ） ５．９ （１）−１，ｄｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）５ 、
３ （Ｉ Ｈ、ｄ 、 Ｊ ＝ ５ Ｈｚ ）
４、 ４ （２１１，ｂｓ） ３ 、 ７ （２１１、Ａ Ｂ ｑ ）２、 ６
（−３Ｈ，ｓ） ２、 ３ （６Ｈ，ｓ） １、 ５ （６Ｈ，ｓ） 工程 ２ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−〔Ｚ−（１−（３，４−ジアセトキシベン
ゾイル）−１−メチルエチル〕オキシイミノ〕アセクミ
Ｆ）−３−〔（２−カルボキシ−５−メチル−５−トリ
アヅロ（１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）チオメチ
ルクー８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，
２，０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸の製造工程
１で得られた化合物３．８ｇをジクロロエタン２８ｍ
１に／８解し氷冷した。アニソール１゜９５ｍ１．）リ
フルオロ酢酸３．８ｍｌを加え。
．１７３５，１６８６，１５９６゜１５０８．１３７２
，１２４２．７０１ＮＭＲスペク１ヘル（ＤＭＳＯ−ｄ
ｓ ；ｐｐｍ）９ 、 ７ （１ｔｌ 、 ｄ
、 Ｊ ＝ ９ Ｈｚ ）８．９ （ＩＨ，Ｓ） ８．３〜７．２ （４０Ｈ，ｍ） ６、 ９ （Ｉｆ−１，５） ６− ７ （ＩＨ，ｓ） ５．９ （１）−１，ｄｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）５ 、
３ （Ｉ Ｈ、ｄ 、 Ｊ ＝ ５ Ｈｚ ）
４、 ４ （２１１，ｂｓ） ３ 、 ７ （２１１、Ａ Ｂ ｑ ）２、 ６
（−３Ｈ，ｓ） ２、 ３ （６Ｈ，ｓ） １、 ５ （６Ｈ，ｓ） 工程 ２ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−〔Ｚ−（１−（３，４−ジアセトキシベン
ゾイル）−１−メチルエチル〕オキシイミノ〕アセクミ
Ｆ）−３−〔（２−カルボキシ−５−メチル−５−トリ
アヅロ（１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）チオメチ
ルクー８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，
２，０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸の製造工程
１で得られた化合物３．８ｇをジクロロエタン２８ｍ
１に／８解し氷冷した。アニソール１゜９５ｍ１．）リ
フルオロ酢酸３．８ｍｌを加え。
室温で３．５時間攪拌した。デカントに上り上清を除き
、ジクロロエタンで２回洗いエーテルで結品化しｌ上記
標題化合物１．８ｇを得た。
、ジクロロエタンで２回洗いエーテルで結品化しｌ上記
標題化合物１．８ｇを得た。
ＩＲスペクトル（ＫＢ ｒ ； ｃｍ−１）１７７４．
１６８５．１６３６，１５９８゜１５０９．１３７３，
１２０３．１１１２ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６
； ｐ ｐｒｎ）９ 、 ７ （Ｉ Ｉｔ 、
ｄ 、 Ｊ ＝ ９１−１ ｚ ）８．１〜７．３
（４Ｈ，ｍ） ６．７ （ＩＨ，Ｓ） ５．９ （ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．９１（ｚ）５ 、
２ （１］−１、ｄ 、 Ｊ ＝ ５１−１ ｚ
）４．４ （２Ｈ，ｂｓ） ３．７ （２１１，ＡＢｑ） ２、 ６ （３１１，Ｓ） ２．３ （６Ｈ，ｓ） １．５ （６Ｈ，ｓ） 工程 ３ （６Ｒ，７Ｒ） −７−（２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−〔Ｚ−（１−（３，４−ジヒドロキシベ
ンゾイル）−１−メチルエチル〕オキシイミノ〕アセタ
ミド：ｌ−３−〔（２−カルボキン−５−メチル−５−
トリアゾロ（１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）チオ
メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔
４．２，０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸の製造
工程 ２で得られた化合物０．６ｇを水２０ｍ１に１ヒ
濁し、炭酸水素ナトリウムを加えＰ Ｈ８。
１６８５．１６３６，１５９８゜１５０９．１３７３，
１２０３．１１１２ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６
； ｐ ｐｒｎ）９ 、 ７ （Ｉ Ｉｔ 、
ｄ 、 Ｊ ＝ ９１−１ ｚ ）８．１〜７．３
（４Ｈ，ｍ） ６．７ （ＩＨ，Ｓ） ５．９ （ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．９１（ｚ）５ 、
２ （１］−１、ｄ 、 Ｊ ＝ ５１−１ ｚ
）４．４ （２Ｈ，ｂｓ） ３．７ （２１１，ＡＢｑ） ２、 ６ （３１１，Ｓ） ２．３ （６Ｈ，ｓ） １．５ （６Ｈ，ｓ） 工程 ３ （６Ｒ，７Ｒ） −７−（２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−〔Ｚ−（１−（３，４−ジヒドロキシベ
ンゾイル）−１−メチルエチル〕オキシイミノ〕アセタ
ミド：ｌ−３−〔（２−カルボキン−５−メチル−５−
トリアゾロ（１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）チオ
メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔
４．２，０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸の製造
工程 ２で得られた化合物０．６ｇを水２０ｍ１に１ヒ
濁し、炭酸水素ナトリウムを加えＰ Ｈ８。
０に調整した。３０℃で５時間攪拌した後６反応液をダ
イヤイオン１１ Ｐ １０に吸着しメタノール／水で溶
出した。目的物を含む分画を凍結乾燥して上記標題化合
物０．３４ｇを得た。
イヤイオン１１ Ｐ １０に吸着しメタノール／水で溶
出した。目的物を含む分画を凍結乾燥して上記標題化合
物０．３４ｇを得た。
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−１）
１７７２．１５９８，１５１３．１４０Ｇ。
１３６３．１１８９．１１６３
Ｎ Ｍ Ｒスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６ ； ｐｐｍ
）９．６ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ） ７．７〜Ｇ、６ （４Ｈ，ｍ） ６．６ （ＩＨ，ｓ） ５、 ８ （１１−（、ｄｄ、 Ｊ＝５．
９Ｈｚ）５．１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ） ４ 、 ６ （２Ｈ、Ａ Ｂ ｑ ）３、 ７ （
：ＮＩ、 ＡＢｑ） ２、 ６ （３Ｈ，Ｓ） １、 ５ （６Ｈ，ｓ） 実施例 ７ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−〔Ｚ−［１−（５−７セトキ〕−４−ヒド
ロキシピリジン−２−イル）カルボニル−１−メチルエ
チル〕オキシイミノ〕アセタミド）−３−〔（，２−カ
ルボキシ−５−メチル−５−トリアゾロ（１，５−ａ）
ピリミジン−７−イル）チオメチル〕−８−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２
−エン−２−カルボン酸の製造 工程 １ ２−（２−）リフエールメチルアミノ−４−チアゾリル
）−２−Ｚ−（１−（５−アセトキシ−４−ヒドロキシ
ピリジン−２−イル）カルボニル−１−メチルエチル〕
オキシイミノ酢酸の製造特開昭５９−２１９２８２によ
り公知の化合物２−（２−［リフエールメチルアミノ−
４−チアゾリル）−２−Ｚ−Ｃ１〔４．５−ジアセトキ
シピリジン−２−イル）カルボニル−１−メチルエチル
〕オキシイミノ酢酸０．０８３ｇをピリジン０．８３ｍ
１に溶解し、無水酢［０，４１ｍ１を加えて８室温で５
時間攪拌した。酢酸エチルを加えてＩＮ塩酸、飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮し
ヘキサンで洗いイソプロピルエーテルで結晶化して上記
標題化合物０．０５８ｇを得た。
）９．６ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ） ７．７〜Ｇ、６ （４Ｈ，ｍ） ６．６ （ＩＨ，ｓ） ５、 ８ （１１−（、ｄｄ、 Ｊ＝５．
９Ｈｚ）５．１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ） ４ 、 ６ （２Ｈ、Ａ Ｂ ｑ ）３、 ７ （
：ＮＩ、 ＡＢｑ） ２、 ６ （３Ｈ，Ｓ） １、 ５ （６Ｈ，ｓ） 実施例 ７ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−〔Ｚ−［１−（５−７セトキ〕−４−ヒド
ロキシピリジン−２−イル）カルボニル−１−メチルエ
チル〕オキシイミノ〕アセタミド）−３−〔（，２−カ
ルボキシ−５−メチル−５−トリアゾロ（１，５−ａ）
ピリミジン−７−イル）チオメチル〕−８−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２
−エン−２−カルボン酸の製造 工程 １ ２−（２−）リフエールメチルアミノ−４−チアゾリル
）−２−Ｚ−（１−（５−アセトキシ−４−ヒドロキシ
ピリジン−２−イル）カルボニル−１−メチルエチル〕
オキシイミノ酢酸の製造特開昭５９−２１９２８２によ
り公知の化合物２−（２−［リフエールメチルアミノ−
４−チアゾリル）−２−Ｚ−Ｃ１〔４．５−ジアセトキ
シピリジン−２−イル）カルボニル−１−メチルエチル
〕オキシイミノ酢酸０．０８３ｇをピリジン０．８３ｍ
１に溶解し、無水酢［０，４１ｍ１を加えて８室温で５
時間攪拌した。酢酸エチルを加えてＩＮ塩酸、飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮し
ヘキサンで洗いイソプロピルエーテルで結晶化して上記
標題化合物０．０５８ｇを得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３； ｐｐｍ）８、 ５
（１１−ｉ、 ！（） ８．１ （ＩＨ，ｓ） ７．３ （１６Ｈ，ｓ） ６．７ （ＩＨ，ｓ） ２．３ （３Ｈ，Ｓ） １．６ （６Ｈ，Ｓ） 工程 ２ ＜６Ｒ，７Ｒ） −７−［１−（Ｓ”）リフエールメ
チルアミノ−４−チアヅリル）−２−〔Ｚ−（１−（５
−アセトキシ−４−ヒドロキンピリジン−２−イル）カ
ルボニル−１−メチルエチル〕オキシイミノ〕アセタミ
ド）−３−〔（２−ジフェニルメチルオキシカルボニル
−５−メチル−５−トリアゾロ ［１，５−ａ） ピリ
ミジン−７−イル）チオメチル〕−８−オキソ−５−デ
ア−】−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン
−２−カルボン酸ジフェニルメチルエステルの製造工程
１で得られた化合物０．０５８ｇと（６Ｒ，７Ｒ）−
７−アミノ−１−〔（２−ジフェニルメチルオキシカル
ボニル−５−メチル−５−１〜リアゾロ（１，５＝ａ）
ピリミジン−７−イル）チオメチル〕−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロＣ４，２．０〕オクト−２−
エン−２−カルボン酸ジフェニルメチルエステル０．０
７ｇを乾燥塩化メチレン０．７ｍｌと乾燥テトラ上１０
フランＱ、７ｍ！の混合溶液に溶解し氷冷した。
（１１−ｉ、 ！（） ８．１ （ＩＨ，ｓ） ７．３ （１６Ｈ，ｓ） ６．７ （ＩＨ，ｓ） ２．３ （３Ｈ，Ｓ） １．６ （６Ｈ，Ｓ） 工程 ２ ＜６Ｒ，７Ｒ） −７−［１−（Ｓ”）リフエールメ
チルアミノ−４−チアヅリル）−２−〔Ｚ−（１−（５
−アセトキシ−４−ヒドロキンピリジン−２−イル）カ
ルボニル−１−メチルエチル〕オキシイミノ〕アセタミ
ド）−３−〔（２−ジフェニルメチルオキシカルボニル
−５−メチル−５−トリアゾロ ［１，５−ａ） ピリ
ミジン−７−イル）チオメチル〕−８−オキソ−５−デ
ア−】−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン
−２−カルボン酸ジフェニルメチルエステルの製造工程
１で得られた化合物０．０５８ｇと（６Ｒ，７Ｒ）−
７−アミノ−１−〔（２−ジフェニルメチルオキシカル
ボニル−５−メチル−５−１〜リアゾロ（１，５＝ａ）
ピリミジン−７−イル）チオメチル〕−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロＣ４，２．０〕オクト−２−
エン−２−カルボン酸ジフェニルメチルエステル０．０
７ｇを乾燥塩化メチレン０．７ｍｌと乾燥テトラ上１０
フランＱ、７ｍ！の混合溶液に溶解し氷冷した。
窒素置換しジシクロへキシルカルボジイミド０゜０１９
ｇを加えた。室温で４時間攪拌後、不溶物４濾取し瀘〆
１νを濃縮した。残渣をシリカゲルカラノ・クロマｌル
ブラフィーにて精製し上記標題化合物０．０２４ｇ得た
。
ｇを加えた。室温で４時間攪拌後、不溶物４濾取し瀘〆
１νを濃縮した。残渣をシリカゲルカラノ・クロマｌル
ブラフィーにて精製し上記標題化合物０．０２４ｇ得た
。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤ（１３ ； Ｉ’）ｐｍ）８
．６ （ＩＨ，ｓ） ８．０ （１＋（、ｓ） ７、 ５〜６． ６ （４１１−１，ｍ）６．０ （
ＩＩＩ、ｄｄ、Ｊ＝４．８ｌ−１ｚ）５．１ （ＩＩ
Ｉ、ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）４．３（２Ｈ，ｂｓ） ３．６ （２Ｈ，ｂｓ） ２．５ （３Ｈ，ｓ） ２、 ３ （３ＦＩ、 ｓ） １、 ６ （６Ｈ，ｓ） 工程 ３ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−（２−アミノ−４〜チアヅ
リル）−２−〔Ｚ−（１−（５−アセトキシ−４−ヒド
ロキシピリジン−２−イル）カルボニル−１−メチルエ
チル〕オキシイミノ〕アセタミド）−３−〔（２−カル
ボキシ−５−メチル−３−トリアゾロ （１、５−ａ）
ピリミジン−７−イル）千オメチル〕−８−オキソ
−５−チア〜１−アザビシクロＣ４，２．０〕オクト−
２−エン−２−カルボン酸の製造 工程 ２で得られた化合物０．０２４ｇをジクロロエタ
ン０．２８ｍ！に熔解し、水冷下にアニソール０．０１
２ｍ１．Ｉ〜リフルオロ酢酸 ０゜０２４ｍ ｌを加え
、室温で３，５時間攪拌した。
．６ （ＩＨ，ｓ） ８．０ （１＋（、ｓ） ７、 ５〜６． ６ （４１１−１，ｍ）６．０ （
ＩＩＩ、ｄｄ、Ｊ＝４．８ｌ−１ｚ）５．１ （ＩＩ
Ｉ、ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）４．３（２Ｈ，ｂｓ） ３．６ （２Ｈ，ｂｓ） ２．５ （３Ｈ，ｓ） ２、 ３ （３ＦＩ、 ｓ） １、 ６ （６Ｈ，ｓ） 工程 ３ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−（２−アミノ−４〜チアヅ
リル）−２−〔Ｚ−（１−（５−アセトキシ−４−ヒド
ロキシピリジン−２−イル）カルボニル−１−メチルエ
チル〕オキシイミノ〕アセタミド）−３−〔（２−カル
ボキシ−５−メチル−３−トリアゾロ （１、５−ａ）
ピリミジン−７−イル）千オメチル〕−８−オキソ
−５−チア〜１−アザビシクロＣ４，２．０〕オクト−
２−エン−２−カルボン酸の製造 工程 ２で得られた化合物０．０２４ｇをジクロロエタ
ン０．２８ｍ！に熔解し、水冷下にアニソール０．０１
２ｍ１．Ｉ〜リフルオロ酢酸 ０゜０２４ｍ ｌを加え
、室温で３，５時間攪拌した。
上清をデカントで除き、残渣にエーテルを加え結晶化し
て上記標題化合物０．０１ｇをｆＷた。
て上記標題化合物０．０１ｇをｆＷた。
ＴＲスペクトル（ＫＢ ｒ ； ｃｍ−１）１７８１．
１’？７４．１６７６．１６７１゜＋６３７．１１９６
．１１４３ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄｓ ；Ｉ’）Ｊ）ｍ
）９ 、 ６ （Ｉ Ｈ、ｄ 、 Ｊ ＝ ８ Ｈｚ
）８、 ０ （ＩＴ−Ｌ ｓ） ７．４ （２１（、ｓ） ６、 ８ （ＩＨ，ｓ） ５．９ （ＩＩＩ、ｄｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）５．３
（ＩＩ−Ｔ、ｄ、Ｊ＝４１１ｚ）４、 ４ （２Ｈ
，ｂｓ） ３、 ７ ＜２１−１． ＡＢｑ）２、 ６ （
３Ｈ，ｓ） ２、３ ←３Ｈ，ｓ） １、 ６ （６Ｈ，ｓ） 実施例 ８ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−ｉ 〔Ｚ−［１−カルボキシ−２−（３，４−
ジアセトキシフェニル）エチル〕オキシイミノ〕アセタ
ミド）−３−〔（２−カルホキ〕−５−メチル−５−ト
リアゾロ［１，５−ａ）ピリミジン−７−イル）チオメ
チル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４
．、２，０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸の’Ａ
Ｍ工程 １ ３．４−ジアセトキシフェニルプロピオン酸の製造 ３．４−ジヒドロキシフェニルプロピオン酸２０［を無
水酢酸３０ ｍ ｌに！Ｐ！濁し、水冷下に微量の濃硫
酸を加えた。室温で３．５時間攪拌後。
１’？７４．１６７６．１６７１゜＋６３７．１１９６
．１１４３ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄｓ ；Ｉ’）Ｊ）ｍ
）９ 、 ６ （Ｉ Ｈ、ｄ 、 Ｊ ＝ ８ Ｈｚ
）８、 ０ （ＩＴ−Ｌ ｓ） ７．４ （２１（、ｓ） ６、 ８ （ＩＨ，ｓ） ５．９ （ＩＩＩ、ｄｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）５．３
（ＩＩ−Ｔ、ｄ、Ｊ＝４１１ｚ）４、 ４ （２Ｈ
，ｂｓ） ３、 ７ ＜２１−１． ＡＢｑ）２、 ６ （
３Ｈ，ｓ） ２、３ ←３Ｈ，ｓ） １、 ６ （６Ｈ，ｓ） 実施例 ８ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−ｉ 〔Ｚ−［１−カルボキシ−２−（３，４−
ジアセトキシフェニル）エチル〕オキシイミノ〕アセタ
ミド）−３−〔（２−カルホキ〕−５−メチル−５−ト
リアゾロ［１，５−ａ）ピリミジン−７−イル）チオメ
チル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４
．、２，０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸の’Ａ
Ｍ工程 １ ３．４−ジアセトキシフェニルプロピオン酸の製造 ３．４−ジヒドロキシフェニルプロピオン酸２０［を無
水酢酸３０ ｍ ｌに！Ｐ！濁し、水冷下に微量の濃硫
酸を加えた。室温で３．５時間攪拌後。
反応液を水にあけ、７０°Ｃに加熱した後、室温に冷却
して酢酸エチルで抽出した。水で２回、飽和食塩水で１
回洗浄したのち、無水硫酸り゛トリウムで乾燥した。濃
縮後、残渣をヘギザンで結晶化して上記標題化合物２２
ｇを得た。
して酢酸エチルで抽出した。水で２回、飽和食塩水で１
回洗浄したのち、無水硫酸り゛トリウムで乾燥した。濃
縮後、残渣をヘギザンで結晶化して上記標題化合物２２
ｇを得た。
ＩＲスペクトル（ＫＢ ｒ ； ｃｍ−１）１７７６．
１７１６，１６９８，１５０８゜１３７６．１２６０．
１２０２，１１８０゜１１１３．８９９ ＮＭＲスペク１−ル（ＣＤＣ１３；ｐｐｍ）９．２
（１１−１，ｂｓ） ７．１〜７．０ ’（３Ｈ，ｍ） ３．０〜２．６ （４Ｈ，ｍ） ２．３ （６Ｈ，ｓ） 工程 ２ ２−ブロモ−１（３，４−ジアセトキシフェニル）プロ
ピオン酸ジフェニルメチルエステルの製造 ・工程 １で得られた化合物２２ｇを四塩化炭素１５ｍ
１に懸濁し、塩化ヂオニル２４．２ｍｌを加え６０〜７
０゛Ｃで１時間加熱した。反応液を室温に冷却し、Ｎ−
ブロモスクシンイミド１７．７ｇ、四塩化炭素７１３ｍ
１，４７％臭化臭化水素量微量え、７０°Ｃで１５分、
９０°Ｃで４０分加熱した後濃縮した。残渣に四塩化炭
素を加え不溶物を濾取し、濾液を濃縮しアセ１−ン１６
０ｍ１に／８解した。水冷下に炭酸水素すトリウムを加
えＰ Ｈ４。
１７１６，１６９８，１５０８゜１３７６．１２６０．
１２０２，１１８０゜１１１３．８９９ ＮＭＲスペク１−ル（ＣＤＣ１３；ｐｐｍ）９．２
（１１−１，ｂｓ） ７．１〜７．０ ’（３Ｈ，ｍ） ３．０〜２．６ （４Ｈ，ｍ） ２．３ （６Ｈ，ｓ） 工程 ２ ２−ブロモ−１（３，４−ジアセトキシフェニル）プロ
ピオン酸ジフェニルメチルエステルの製造 ・工程 １で得られた化合物２２ｇを四塩化炭素１５ｍ
１に懸濁し、塩化ヂオニル２４．２ｍｌを加え６０〜７
０゛Ｃで１時間加熱した。反応液を室温に冷却し、Ｎ−
ブロモスクシンイミド１７．７ｇ、四塩化炭素７１３ｍ
１，４７％臭化臭化水素量微量え、７０°Ｃで１５分、
９０°Ｃで４０分加熱した後濃縮した。残渣に四塩化炭
素を加え不溶物を濾取し、濾液を濃縮しアセ１−ン１６
０ｍ１に／８解した。水冷下に炭酸水素すトリウムを加
えＰ Ｈ４。
０に調整し、さらにＩＮ塩酸でＰＩ（２，０に調整して
酢酸エチルで抽出し飽和食塩水で洗浄後、 ｊ７ｊｊ水
硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、残渣を２ＱＱｍｌ
のアセトンに熔解し、ジフェニルシアヅメタンを紫色が
消失しなくなるまで加えてから。
酢酸エチルで抽出し飽和食塩水で洗浄後、 ｊ７ｊｊ水
硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、残渣を２ＱＱｍｌ
のアセトンに熔解し、ジフェニルシアヅメタンを紫色が
消失しなくなるまで加えてから。
溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて
精製し上記標題化合物６．０ｇを得た。
精製し上記標題化合物６．０ｇを得た。
ＩＲスペクトル（ＫＢ ｒ ； ｃｍ−１）１７７３．
１７４１，１５０６．１３７］。
１７４１，１５０６．１３７］。
１２６０．１２１２．１１８３，１１１３゜ＮＭＲスペ
クトル（ＣＤ（１３ ； ｐ ｐｍ）７、 ３〜６．
８ （１４Ｈ，ｍ）４、 ５ （ＩＨ，ｔ、
Ｊ＝８ｔｌｚ）３、６〜３． ２ （２Ｈ，ｍ） ２、 ３ （６Ｈ，ｓ） 工程 ３ ２−フタロイルオキシ−３−（３，４−ジアセトキシフ
ェニル）プロピオン酸ジフェニルメチルエステルの製造 工程 ２で得られた化合物６．０ｇをジメチルホルムア
ミド２０ｍ１に熔解し、ヒドロキシフタルイミド１．９
２［を加えた。室温で炭酸カリウムを１．６２ｇ加えて
１．５時間攪拌した。水冷したＩＮクエン酸に反応液を
注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後の残渣をシリカゲル
カラムクロマ）−グラフィーにて精製し上記標題化合物
３６ｇを得た。
クトル（ＣＤ（１３ ； ｐ ｐｍ）７、 ３〜６．
８ （１４Ｈ，ｍ）４、 ５ （ＩＨ，ｔ、
Ｊ＝８ｔｌｚ）３、６〜３． ２ （２Ｈ，ｍ） ２、 ３ （６Ｈ，ｓ） 工程 ３ ２−フタロイルオキシ−３−（３，４−ジアセトキシフ
ェニル）プロピオン酸ジフェニルメチルエステルの製造 工程 ２で得られた化合物６．０ｇをジメチルホルムア
ミド２０ｍ１に熔解し、ヒドロキシフタルイミド１．９
２［を加えた。室温で炭酸カリウムを１．６２ｇ加えて
１．５時間攪拌した。水冷したＩＮクエン酸に反応液を
注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後の残渣をシリカゲル
カラムクロマ）−グラフィーにて精製し上記標題化合物
３６ｇを得た。
ＩＲスペクトル（ＫＢ ｒ ； ｃｍ−１）１７７１．
１７３６，１３７２，１２６０゜１２１３．１１８７．
１１１５．７０ＯＮＭＲスベク］・ル（ＣＤＣｌ２
；ｐｐｍ）７、 ７ （／ＩＮ、 ｓ） ７、３〜６． ９ （１４１１，ｓ）５、 ２ （
ＪＨ，ｔ、 Ｊ＝７Ｈｚ）３、 ３ （２Ｈ，ｄ、
Ｊ＝７Ｈｚ）２、 ３ （６Ｈ，ｓ） 工程 ４ ２−アミノオキシ−３−（３，４−ジアセトキシフェニ
ル）プロピオン酸ジフェニルメチルエステルの製造 工程 ３で得られた化合物３．６ｇを乾燥塩化メチレン
５Ｑｍｌに溶解し、−７０°Ｃに７令却し。
１７３６，１３７２，１２６０゜１２１３．１１８７．
１１１５．７０ＯＮＭＲスベク］・ル（ＣＤＣｌ２
；ｐｐｍ）７、 ７ （／ＩＮ、 ｓ） ７、３〜６． ９ （１４１１，ｓ）５、 ２ （
ＪＨ，ｔ、 Ｊ＝７Ｈｚ）３、 ３ （２Ｈ，ｄ、
Ｊ＝７Ｈｚ）２、 ３ （６Ｈ，ｓ） 工程 ４ ２−アミノオキシ−３−（３，４−ジアセトキシフェニ
ル）プロピオン酸ジフェニルメチルエステルの製造 工程 ３で得られた化合物３．６ｇを乾燥塩化メチレン
５Ｑｍｌに溶解し、−７０°Ｃに７令却し。
メチルヒドラジン０．３３ｍ１を滴下した。１０分後、
水冷にして３０分攪拌した。不溶物を濾取し、濾液を濃
縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し
上記標題化合物１．６８ｇを得た。
水冷にして３０分攪拌した。不溶物を濾取し、濾液を濃
縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し
上記標題化合物１．６８ｇを得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤ（１３ ； ｐｐｍ）７．３
〜６．９ （Ｉ ４Ｈ，ｍ） ４．５〜４．４ （ＩＩＩ、ｍ） ３、 １〜２． ９ （２Ｈ，ｍ） ２． ３ （６１１，Ｓ） 工程 ５ ２−（２−１−ジフェニルメチルアミノ−４−チアゾリ
ル）−２−Ｚ−（１−シフ〕−ニルメチルオキシカルボ
ニル−２−（３，４−ジアセトキシフェニル）エチル〕
オキシイミノ酢酸のＭＭ（２−トリフェニルメチルアミ
ンチアヅールー４−イル）グリオキシルＭ１．３５ｇを
メタノール７０ｍ１に加温／８解した。室温で工程 ４
で得られた化合物１．６８ｇのメタノール３０ ｍ ｌ
溶液を滴下した後、１．５時間攪拌した。濃縮後。
〜６．９ （Ｉ ４Ｈ，ｍ） ４．５〜４．４ （ＩＩＩ、ｍ） ３、 １〜２． ９ （２Ｈ，ｍ） ２． ３ （６１１，Ｓ） 工程 ５ ２−（２−１−ジフェニルメチルアミノ−４−チアゾリ
ル）−２−Ｚ−（１−シフ〕−ニルメチルオキシカルボ
ニル−２−（３，４−ジアセトキシフェニル）エチル〕
オキシイミノ酢酸のＭＭ（２−トリフェニルメチルアミ
ンチアヅールー４−イル）グリオキシルＭ１．３５ｇを
メタノール７０ｍ１に加温／８解した。室温で工程 ４
で得られた化合物１．６８ｇのメタノール３０ ｍ ｌ
溶液を滴下した後、１．５時間攪拌した。濃縮後。
上記標題化合物３．０ｇを粗生成物として得た。
■Ｒスペクトル（ＫＢ ｒ ； ｃｍ−１）１７６８．
１７６４，１７５２．１２］４゜１１８５．７０１ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６ ；ｐｐｍ）８．
８ （ＬＨ，ｓ） ７．３〜７．１ （２９Ｈ，ｍ） ６、 ８ （１１−１，Ｓ） ４、 ９ （Ｉｌｌ、 ｔ、 Ｊ＝７１１ｚ）３、
２ ＜２ｔｌ、 ｄ、 Ｊ＝７Ｈｚ）２、 ２
（６Ｈ，ｓ） 工程 ６ （６Ｒ，７Ｒ）−７ Ｃ２−（２−トリフェニルメチル
アミノ−４−チアゾリル）−２−〔Ｚ−〔１−ジフェニ
ルメチルオキシカルボニル−２−（３，４−ジアセトキ
シフェニル）エチル〕オキシイミノ〕アセタミド＞３−
［（２−ジフェニルメチルオキシカルボニル−５−メチ
ルーｓ−トリアヅロ（１，５−ａ）ピリミジン−７−イ
ル）チオメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン
酸ジフェニルメチルエステルの製造工程 ５で得られた
化合物３．０ｇと（６Ｒ９７Ｒ）−７−アミノ−３−〔
（２−ジフェニルメチルオキシカルボニル−５−メチル
−５−）リアゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−７−イル
）チオメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
ジフェニルメチルエステル２ 、 ６３ ｇ ’Ｃ：＜
’ｂ燥塩化メチレン１００ｍ１に溶解し水冷下にジシク
ロへキシルカルボジイミド０．７２ｇを加えた。
１７６４，１７５２．１２］４゜１１８５．７０１ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６ ；ｐｐｍ）８．
８ （ＬＨ，ｓ） ７．３〜７．１ （２９Ｈ，ｍ） ６、 ８ （１１−１，Ｓ） ４、 ９ （Ｉｌｌ、 ｔ、 Ｊ＝７１１ｚ）３、
２ ＜２ｔｌ、 ｄ、 Ｊ＝７Ｈｚ）２、 ２
（６Ｈ，ｓ） 工程 ６ （６Ｒ，７Ｒ）−７ Ｃ２−（２−トリフェニルメチル
アミノ−４−チアゾリル）−２−〔Ｚ−〔１−ジフェニ
ルメチルオキシカルボニル−２−（３，４−ジアセトキ
シフェニル）エチル〕オキシイミノ〕アセタミド＞３−
［（２−ジフェニルメチルオキシカルボニル−５−メチ
ルーｓ−トリアヅロ（１，５−ａ）ピリミジン−７−イ
ル）チオメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン
酸ジフェニルメチルエステルの製造工程 ５で得られた
化合物３．０ｇと（６Ｒ９７Ｒ）−７−アミノ−３−〔
（２−ジフェニルメチルオキシカルボニル−５−メチル
−５−）リアゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−７−イル
）チオメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
ジフェニルメチルエステル２ 、 ６３ ｇ ’Ｃ：＜
’ｂ燥塩化メチレン１００ｍ１に溶解し水冷下にジシク
ロへキシルカルボジイミド０．７２ｇを加えた。
室温で３時間攪拌後、ジシクロへキシルカルボジイミド
０．０７ｇを追加し、さらに２時間攪拌した。濾過後、
濾液を濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え不溶物を濾取し
た。濾液を飽和食塩水で１回洗い無水硫酸すｌ・リウム
で乾燥した。濃縮後の残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて精製し上記標題化合物３．０ｇを得た。
０．０７ｇを追加し、さらに２時間攪拌した。濾過後、
濾液を濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え不溶物を濾取し
た。濾液を飽和食塩水で１回洗い無水硫酸すｌ・リウム
で乾燥した。濃縮後の残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて精製し上記標題化合物３．０ｇを得た。
ＩＲスペクトル（ＫＢ ｒ ； ｃｍ−１）１７９１．
１７７４，１７４１．１５０７゜１２０７．１１８３．
７０Ｏ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６ ； ｐ ｐｍ）
９ 、 ６ （１１（、ｄ 、 Ｊ ＝ ８ Ｈｙ
、 ）８．８ （ＩＨ，Ｓ） ７．５＋−６，７（５３Ｈ，ｍ） ５、 ９ （ＩＨ，ｄｄ、 Ｊ＝５． ８
Ｈｚ）５ 、 ２ （１１１、ｄ 、 Ｊ ＝ ５
Ｈｚ ）５、 ０ （ＩＩＩ、 ｔ、 Ｊ＝７
Ｈｚ）４、 ３ （２Ｎ、 ｂｓ） ３、 ７ （２Ｉ（、ＡＢ（１） ３．２ （２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ） ２、 ５ （３Ｈ，ｓ） ２、 ２ （６Ｈ，Ｓ） 工程 ７ （６Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃ２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−［Ｚ−［１−カルボキシ−２−（３，４−
ジアセトキシフェニル）エチル〕オキシイミノ〕アセタ
ミド）−３−〔（２−カルボキシ−５−メチル−５−ト
リアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）チオメ
チル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４
．，２゜０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸の製造
工程 ６で得られた化合物３．０ｇをジクロロエタン５
ｍｌに熔解した。アニソール２汀＋ｌを力■えた後、氷
冷し７トリフルオロ酢Ｍ ４ ｍ ｌを加え。
１７７４，１７４１．１５０７゜１２０７．１１８３．
７０Ｏ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６ ； ｐ ｐｍ）
９ 、 ６ （１１（、ｄ 、 Ｊ ＝ ８ Ｈｙ
、 ）８．８ （ＩＨ，Ｓ） ７．５＋−６，７（５３Ｈ，ｍ） ５、 ９ （ＩＨ，ｄｄ、 Ｊ＝５． ８
Ｈｚ）５ 、 ２ （１１１、ｄ 、 Ｊ ＝ ５
Ｈｚ ）５、 ０ （ＩＩＩ、 ｔ、 Ｊ＝７
Ｈｚ）４、 ３ （２Ｎ、 ｂｓ） ３、 ７ （２Ｉ（、ＡＢ（１） ３．２ （２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ） ２、 ５ （３Ｈ，ｓ） ２、 ２ （６Ｈ，Ｓ） 工程 ７ （６Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃ２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−［Ｚ−［１−カルボキシ−２−（３，４−
ジアセトキシフェニル）エチル〕オキシイミノ〕アセタ
ミド）−３−〔（２−カルボキシ−５−メチル−５−ト
リアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）チオメ
チル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４
．，２゜０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸の製造
工程 ６で得られた化合物３．０ｇをジクロロエタン５
ｍｌに熔解した。アニソール２汀＋ｌを力■えた後、氷
冷し７トリフルオロ酢Ｍ ４ ｍ ｌを加え。
室温で２時間攪拌した。反応液にジクロロエタン２５ｍ
１を加え上清をデカントてμ；ｉき、残渣を工−チルで
結晶化し上記標題化合物１．０７ｇをｉ３た。
１を加え上清をデカントてμ；ｉき、残渣を工−チルで
結晶化し上記標題化合物１．０７ｇをｉ３た。
ＩＲスペクトル（ＫＢ ｒ ； ｃｍ−１）１７７２．
１７３５．ｌＧ３１ｂ ＋６３７゜１５９７．１５０
９．１２５９．１２０５゜ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ
ｄ６ ； ｐ ｐｍ）９．６及び９． ５ （ＩＩ
−１，ｍ）７．４ （ＩＩ（、ｓ） ７、 ２ （３１−１，ｓ） ６．８４及び６． ８１ （ＩＨ，Ｓ）５．８ （
ＩＨ，ｍ） ５ 、 ２ （Ｉ Ｈ、ｄ’ 、 Ｊ −４ＨＺ
）４、 ８ （１１−１，ｍ） ４．４ （２Ｈ，ｂｓ） ３．７ （２１＋、ＡＢｑ） ３．２ （２Ｈ，ｍ） ２．６ （３１（、ｓ） ２、 ２ （６１−１，ｓ） 実りか例 ９ （ＧＲ，７Ｒ）−７−Ｃ２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル） −２−〔Ｚ−〔ｌ−カルボキシ−２−（３，４
−ジヒＩロキシフェニル）エチル〕オキシイミノ〕アセ
クミｌ”） −３−〔（２−カルボキシ−５−メヂルー
ｓ −１−ジアゾｏ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イ
ル）チオメチルクー８＝オキソー５−チア−１−アザビ
シクロＣ４，，２゜０〕オクト−２〜エン−２−カルボ
ン酸の製造実施例 ８の工程 ７で（シＩられた化合物
０．５ｇを水２０ｍ１に１ひ濁し、室温で炭酸水素ナト
リウムを加え、ＰＨ８，０〜８．５に調整した。１時間
後、３０度に加温し１ さらに５時間攪拌した。
１７３５．ｌＧ３１ｂ ＋６３７゜１５９７．１５０
９．１２５９．１２０５゜ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ
ｄ６ ； ｐ ｐｍ）９．６及び９． ５ （ＩＩ
−１，ｍ）７．４ （ＩＩ（、ｓ） ７、 ２ （３１−１，ｓ） ６．８４及び６． ８１ （ＩＨ，Ｓ）５．８ （
ＩＨ，ｍ） ５ 、 ２ （Ｉ Ｈ、ｄ’ 、 Ｊ −４ＨＺ
）４、 ８ （１１−１，ｍ） ４．４ （２Ｈ，ｂｓ） ３．７ （２１＋、ＡＢｑ） ３．２ （２Ｈ，ｍ） ２．６ （３１（、ｓ） ２、 ２ （６１−１，ｓ） 実りか例 ９ （ＧＲ，７Ｒ）−７−Ｃ２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル） −２−〔Ｚ−〔ｌ−カルボキシ−２−（３，４
−ジヒＩロキシフェニル）エチル〕オキシイミノ〕アセ
クミｌ”） −３−〔（２−カルボキシ−５−メヂルー
ｓ −１−ジアゾｏ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イ
ル）チオメチルクー８＝オキソー５−チア−１−アザビ
シクロＣ４，，２゜０〕オクト−２〜エン−２−カルボ
ン酸の製造実施例 ８の工程 ７で（シＩられた化合物
０．５ｇを水２０ｍ１に１ひ濁し、室温で炭酸水素ナト
リウムを加え、ＰＨ８，０〜８．５に調整した。１時間
後、３０度に加温し１ さらに５時間攪拌した。
反応液をダイヤイオンＨＰＩＯに吸着し２水で溶出し、
目的物を含む分画を凍結乾燥し上記標題化合物０．１７
ｇを得た。
目的物を含む分画を凍結乾燥し上記標題化合物０．１７
ｇを得た。
ＩＲスペクトル（ＫＢ ｒ ； ｃｍ−１）１７６５、
１５９７． Ｉ ５１６． １４７４゜１４０８．
１３５６．１３１４ ＮＭＲスペクトル（Ｄ２０；ｐｐｍ） ７．４及び７．２ （ＩＨ，ｓ） ７、 ０ （ＩＨ，Ｓ） ６、８〜６． ６ （３Ｈ，ｓ） ５、’７ （ＩＩＩ、 ｍ） ５、 ２ （Ｉ Ｈ，ｍ） ５、 ０ （ＩＨ，ｍ） ４、 ５ （２Ｈ，ＡＢｑ） ３、 ７ （２Ｈ，ＡＢｑ） ３、 ０ （２Ｈ，ｍ） ２、 ６ （３１Ｌ ｓ） 実施例 １０ （６Ｒ，７Ｒ）−７〔Ｚ（２−アミノ−４−チアゾリル
）−２−〔Ｚ−（１−カルボキシ−１−（３，４−ジア
セトキシフェニル）エチル］オキシ・イミノ〕アセタミ
ド〕−３−〔（２−カルホキ〕−５−メチル−９−トリ
アゾロ（１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）チオメチ
ル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロＣ４，
、２，０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸の製造工
程 １ ３．４−ジメトキシフェニル酢酸メチルエステルの製造 ３．４−ジノ１〜キシフエニル酢Ｍ５００ｇをテトラヒ
ドロフラン２００ｍ１に熔解し、氷冷下にジアゾメタン
のエーテル溶液を黄色が消失しなくなるまで加えた。室
温で３０分攪１′１２後、過剰のジアゾメタンを酢酸で
分解し、エーテル３００ｍ１で抽出し、ＩＮ塩酸３００
ｍ ｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３００ｍ１で３
回、飽和食塩水３００ｍ１で２回洗浄後、無水硫酸すｌ
・リウムて乾燥した。濃縮後、クロロホルム３００ｍ
ｌを加え無水硫酸マグネシウムで乾燥し、３０分後、濃
縮し、上記標題化合物５３ｇを得た。
１５９７． Ｉ ５１６． １４７４゜１４０８．
１３５６．１３１４ ＮＭＲスペクトル（Ｄ２０；ｐｐｍ） ７．４及び７．２ （ＩＨ，ｓ） ７、 ０ （ＩＨ，Ｓ） ６、８〜６． ６ （３Ｈ，ｓ） ５、’７ （ＩＩＩ、 ｍ） ５、 ２ （Ｉ Ｈ，ｍ） ５、 ０ （ＩＨ，ｍ） ４、 ５ （２Ｈ，ＡＢｑ） ３、 ７ （２Ｈ，ＡＢｑ） ３、 ０ （２Ｈ，ｍ） ２、 ６ （３１Ｌ ｓ） 実施例 １０ （６Ｒ，７Ｒ）−７〔Ｚ（２−アミノ−４−チアゾリル
）−２−〔Ｚ−（１−カルボキシ−１−（３，４−ジア
セトキシフェニル）エチル］オキシ・イミノ〕アセタミ
ド〕−３−〔（２−カルホキ〕−５−メチル−９−トリ
アゾロ（１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）チオメチ
ル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロＣ４，
、２，０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸の製造工
程 １ ３．４−ジメトキシフェニル酢酸メチルエステルの製造 ３．４−ジノ１〜キシフエニル酢Ｍ５００ｇをテトラヒ
ドロフラン２００ｍ１に熔解し、氷冷下にジアゾメタン
のエーテル溶液を黄色が消失しなくなるまで加えた。室
温で３０分攪１′１２後、過剰のジアゾメタンを酢酸で
分解し、エーテル３００ｍ１で抽出し、ＩＮ塩酸３００
ｍ ｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３００ｍ１で３
回、飽和食塩水３００ｍ１で２回洗浄後、無水硫酸すｌ
・リウムて乾燥した。濃縮後、クロロホルム３００ｍ
ｌを加え無水硫酸マグネシウムで乾燥し、３０分後、濃
縮し、上記標題化合物５３ｇを得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤ（１３ ； ｐ ｐｍ）６．
８ （３Ｈ，ｓ） ３．８７ （３Ｈ，ｓ） ３．８６ （３Ｈ，ｓ） ３、 ７ （３１１，Ｓ） ３、 ６ （２１１，ｓ） 工程 ２ α−メチル−３，４−ジメトキシフェニル酢酸メチルエ
ステルの製造 ジイソプロピルアミン２４．１ｍｌをテ（−ラヒドロフ
ラン２００ｍ１に熔１！ＺＬ、 −７０℃に冷却し、
ｎ−）゛チルリチウム（１，５５モル）ｌ’ａｆ夜１１
１ ｍ ｌを加え、−２０°Ｃに昇温し３０分攪拌した
。再び一７０℃に冷却し工程 １で得られた化合物３６
．１ｇをテトラヒドロフラン３０ｍ１に溶かした溶液を
加えた。３０分後、天化メチル２４．４ｇを加え一７０
゛Ｃで３時間攪拌後、−２０°Ｃに昇温し反応液をＩＮ
塩酸３００ｍ１中に注ぎ。
８ （３Ｈ，ｓ） ３．８７ （３Ｈ，ｓ） ３．８６ （３Ｈ，ｓ） ３、 ７ （３１１，Ｓ） ３、 ６ （２１１，ｓ） 工程 ２ α−メチル−３，４−ジメトキシフェニル酢酸メチルエ
ステルの製造 ジイソプロピルアミン２４．１ｍｌをテ（−ラヒドロフ
ラン２００ｍ１に熔１！ＺＬ、 −７０℃に冷却し、
ｎ−）゛チルリチウム（１，５５モル）ｌ’ａｆ夜１１
１ ｍ ｌを加え、−２０°Ｃに昇温し３０分攪拌した
。再び一７０℃に冷却し工程 １で得られた化合物３６
．１ｇをテトラヒドロフラン３０ｍ１に溶かした溶液を
加えた。３０分後、天化メチル２４．４ｇを加え一７０
゛Ｃで３時間攪拌後、−２０°Ｃに昇温し反応液をＩＮ
塩酸３００ｍ１中に注ぎ。
エーテル５００ｒｎｌで抽出した。ＩＮ塩酸２００ｍ
ｌ 、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２！ ００ ｍ、
１で２回、飽和食塩水２００ｍ１で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。濃縮後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにて精製し上記標題化合物２７
．９ｇを得た。
ｌ 、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２！ ００ ｍ、
１で２回、飽和食塩水２００ｍ１で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。濃縮後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにて精製し上記標題化合物２７
．９ｇを得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ２ ；１１）Ｉ）ｍ）６
．８ （３Ｈ，ｓ） ３．８８（３＋１．ｓ） ３、 ８５ （３１１，ｓ） ３、 ６６ （ＩＨ，ｑ、 Ｊ ＝７１１ｚ）３、
６５ （３１１，ｓ） １、 ５ （３Ｈ，ｄ、 Ｊ ＝７１−１ｚ）工程
３ α−メチル−３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸の製造 工程 ２で得られた化合物２７．５［＋を４７％臭化水
素酸１３７．５ｍｌに熔解し、窒」１気流下に無水酢酸
６８．８ｍｌを滴下した。反応液を１３０℃に加熱し２
時間攪拌した。ｂ″ＡＡ縮後渣を酢酸エチル１．２１に
熔解し、飽和食塩水５００ｍ１で５回洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、濃縮し上記標題化合物２２．を
得た。
．８ （３Ｈ，ｓ） ３．８８（３＋１．ｓ） ３、 ８５ （３１１，ｓ） ３、 ６６ （ＩＨ，ｑ、 Ｊ ＝７１１ｚ）３、
６５ （３１１，ｓ） １、 ５ （３Ｈ，ｄ、 Ｊ ＝７１−１ｚ）工程
３ α−メチル−３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸の製造 工程 ２で得られた化合物２７．５［＋を４７％臭化水
素酸１３７．５ｍｌに熔解し、窒」１気流下に無水酢酸
６８．８ｍｌを滴下した。反応液を１３０℃に加熱し２
時間攪拌した。ｂ″ＡＡ縮後渣を酢酸エチル１．２１に
熔解し、飽和食塩水５００ｍ１で５回洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、濃縮し上記標題化合物２２．を
得た。
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳ○−ｄ６ ；ｐｐｍ）１２．
２ （ＬＨ，ｂｓ） ８．８ （２Ｈ，ｂｓ） ６．８〜６．４ （３）１．ｍ＞ ３ 、 ４ （Ｉ Ｈ、ｑ 、 Ｊ ＝ ７ Ｈｚ
）１ 、 ３ （３Ｈ、ｄ 、 Ｊ ＝ ７ Ｈｚ
）工程 ４ α−メチル−３，４−ジアセトキシフェニル酢酸の製造 工程 ３で得られた化合物２２ｇを無水酢酸９Ｑｍｌに
加え、水冷下に濃硫酸２ｍｌを加えた。
２ （ＬＨ，ｂｓ） ８．８ （２Ｈ，ｂｓ） ６．８〜６．４ （３）１．ｍ＞ ３ 、 ４ （Ｉ Ｈ、ｑ 、 Ｊ ＝ ７ Ｈｚ
）１ 、 ３ （３Ｈ、ｄ 、 Ｊ ＝ ７ Ｈｚ
）工程 ４ α−メチル−３，４−ジアセトキシフェニル酢酸の製造 工程 ３で得られた化合物２２ｇを無水酢酸９Ｑｍｌに
加え、水冷下に濃硫酸２ｍｌを加えた。
室温で３０分攪拌後、水１．２１中に注ぎ、６０〜６５
℃に加温した。酢酸エチル５００ｍ１で２回抽出し、飽
和食塩水１００ｍ１で５回洗浄し。
℃に加温した。酢酸エチル５００ｍ１で２回抽出し、飽
和食塩水１００ｍ１で５回洗浄し。
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、上記標題化合
物３２ｇを得た。
物３２ｇを得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３； ｐ ｐｍ）８．３
（ＩＨ，ｓ） ７．２（３Ｈ，ｓ） ３．７ （ＩＨ，ｑ、Ｊ＝７’１ｉＺ）２．３ （６
Ｈ，Ｓ） １．５ （３１Ｔ、ｄ、Ｊ＝７＋−＋Ｚ）工程 ５ α−ブロモ−α−メチル−３，４−ジアセトキシフェニ
ル酢酸ジフェニルメチルエステルの製造工程 ４で得ら
れた化合物１０．０ｇを四塩化炭５’＝ １０ ｍ ｌ
に加え、塩化チオニル１２ｍ１． ジメチルホルムア
ミド微量を加え、７０”Ｃで３０分加温した。壊縮後、
残渣を四塩化炭素２０ｍ１にン容ｈ工し、塩化チオニル
５ｍｌ、Ｎ−フ゛ロモスクシンイミド７．２２ｇ、臭化
水素酸Ｑ、１ｍｌを加え５８５°Ｃで１．５時間攪拌し
た。不溶物を濾取し、濾液を濃縮した。残渣をアセトン
６０ｍ１に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え。
（ＩＨ，ｓ） ７．２（３Ｈ，ｓ） ３．７ （ＩＨ，ｑ、Ｊ＝７’１ｉＺ）２．３ （６
Ｈ，Ｓ） １．５ （３１Ｔ、ｄ、Ｊ＝７＋−＋Ｚ）工程 ５ α−ブロモ−α−メチル−３，４−ジアセトキシフェニ
ル酢酸ジフェニルメチルエステルの製造工程 ４で得ら
れた化合物１０．０ｇを四塩化炭５’＝ １０ ｍ ｌ
に加え、塩化チオニル１２ｍ１． ジメチルホルムア
ミド微量を加え、７０”Ｃで３０分加温した。壊縮後、
残渣を四塩化炭素２０ｍ１にン容ｈ工し、塩化チオニル
５ｍｌ、Ｎ−フ゛ロモスクシンイミド７．２２ｇ、臭化
水素酸Ｑ、１ｍｌを加え５８５°Ｃで１．５時間攪拌し
た。不溶物を濾取し、濾液を濃縮した。残渣をアセトン
６０ｍ１に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え。
１０°Ｃ以下でＰ Ｉ−１５に調整したのち、ＩＮ塩酸
でＰＨ１に調整した。酢酸エチル４００ｍ１で抽出し、
飽和食塩水１００ｍ１で４回洗い、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。濃ｌａ後５残渣にアセトン６０ｍ１を加え
、７ｇのジフェニルシアヅメタンを加え１晩放置した。
でＰＨ１に調整した。酢酸エチル４００ｍ１で抽出し、
飽和食塩水１００ｍ１で４回洗い、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。濃ｌａ後５残渣にアセトン６０ｍ１を加え
、７ｇのジフェニルシアヅメタンを加え１晩放置した。
濃縮後、残置をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
て精製し上記標題化合物４．１ｇを得た。
て精製し上記標題化合物４．１ｇを得た。
ＮＭＩ２スペクトル（ＣＤ（１３ ； ｐ ｐｍ）７
．４〜７．０ （１３Ｈ，ｍ） ６、 ９ （ＩＨ，ｓ） ２． ２８ 〔（ｉｌｌ、 Ｓ） ２、 ２７ （３１１，ｓ＞ 工程 ６ α−メチル−α−＝フタロイルオキ〕−３，４−ジアセ
トキシフェニル酢酸ジフェニルメヂルエステルの製造 工程 ５で得られた化合物４゜１ｇを乾燥ジメチルホル
ムアミド１３ｍ１に熔解し、水冷下にＮ−ヒドロキシフ
クルイミド１．３］ｇを加えた後。
．４〜７．０ （１３Ｈ，ｍ） ６、 ９ （ＩＨ，ｓ） ２． ２８ 〔（ｉｌｌ、 Ｓ） ２、 ２７ （３１１，ｓ＞ 工程 ６ α−メチル−α−＝フタロイルオキ〕−３，４−ジアセ
トキシフェニル酢酸ジフェニルメヂルエステルの製造 工程 ５で得られた化合物４゜１ｇを乾燥ジメチルホル
ムアミド１３ｍ１に熔解し、水冷下にＮ−ヒドロキシフ
クルイミド１．３］ｇを加えた後。
無水炭酸カリウムを１０分間で加えた。室温で１゜５時
間攪拌後、ＩＮクエン酸１００ｍ１．酢酸エチル１００
ｍ１中に注ぎ抽出し、飽和食塩水１０Ｑｍｌで３回洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマｌ−グラフィーにて１し上記標題
化合物１．３ｇを得た。
間攪拌後、ＩＮクエン酸１００ｍ１．酢酸エチル１００
ｍ１中に注ぎ抽出し、飽和食塩水１０Ｑｍｌで３回洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマｌ−グラフィーにて１し上記標題
化合物１．３ｇを得た。
ＩＲスペクトル（ＫＢ ｒ ； ｃｍ−１）１７７３．
１７４１，１７３６，１３７２゜１２６３．１２０８，
１１９１，１１７０゜１１１９、 ７０２ Ｎ Ｍ Ｒスペクトル（ＣＤ（１３ ； ｒ） ｐｍ
）７、 ８ （４Ｈ，ｍ） ７、 ４〜７． ２ （１３１ｉ ｍ＞６、 ９
（ＩＩＩ、 Ｓ＞ ２、 ２８ （３１１，ｓ） ２、 ２７ （３Ｈ，ｓ） １、 ９ （３Ｉ］、 Ｓ） 工程 ７ α−アミノオキシ−α−メチル−３，４−ジアセトキシ
フェニル酢酸ジフェニルメチルエステルの製造 工程 ６で得られた化合物１．３ｇを乾燥塩化メヂレン
２Ｑ ｍ Ｉに熔解し、−７０’Ｃに冷却した。
１７４１，１７３６，１３７２゜１２６３．１２０８，
１１９１，１１７０゜１１１９、 ７０２ Ｎ Ｍ Ｒスペクトル（ＣＤ（１３ ； ｒ） ｐｍ
）７、 ８ （４Ｈ，ｍ） ７、 ４〜７． ２ （１３１ｉ ｍ＞６、 ９
（ＩＩＩ、 Ｓ＞ ２、 ２８ （３１１，ｓ） ２、 ２７ （３Ｈ，ｓ） １、 ９ （３Ｉ］、 Ｓ） 工程 ７ α−アミノオキシ−α−メチル−３，４−ジアセトキシ
フェニル酢酸ジフェニルメチルエステルの製造 工程 ６で得られた化合物１．３ｇを乾燥塩化メヂレン
２Ｑ ｍ Ｉに熔解し、−７０’Ｃに冷却した。
窒素気流下に、メチルヒｉラジン０．２ｇを加え１０分
攪拌後、水冷下で４０分攪拌した。不溶物を濾取し、濾
液を濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
にて精製し上記標題化合物０゜６１ｇを得た。
攪拌後、水冷下で４０分攪拌した。不溶物を濾取し、濾
液を濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
にて精製し上記標題化合物０゜６１ｇを得た。
ＮＭＲスペク］・ル（ＣＤ（１３ ； Ｉ）ｒｉｍ）
７、３〜７． ０ （１３Ｉ−１，ｓ）６、 ９
（ＩＨ，ｓ） ２、 ２８ （３Ｈ，ｓ） ２、 ２６ （３）１． ｓ） １、 ９ （３Ｈ，ｓ） 工程 ８ ２−（２−トリフェニルメチルアミノ−４−チアゾリル
）−１−Ｚ−（１−ジフェニルメチルオキシカルボニル
−１−（３，４−ジアセトキシフェニル）エチル〕オキ
シイミノ酢酸の製造（２−トリフェニルメチルアミンチ
アゾール−４−イル）グリオキシルＭＯ，４９ｇをメタ
ノール２５ｍ１に加温溶解し、室温で工程 ７で得られ
た化合物０．６１ｇのメタノール１０ｍ１ｉ？ｍを加え
１．５時間攪拌した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにて精製し上記標題化合物０．８ｇ
を得た。
７、３〜７． ０ （１３Ｉ−１，ｓ）６、 ９
（ＩＨ，ｓ） ２、 ２８ （３Ｈ，ｓ） ２、 ２６ （３）１． ｓ） １、 ９ （３Ｈ，ｓ） 工程 ８ ２−（２−トリフェニルメチルアミノ−４−チアゾリル
）−１−Ｚ−（１−ジフェニルメチルオキシカルボニル
−１−（３，４−ジアセトキシフェニル）エチル〕オキ
シイミノ酢酸の製造（２−トリフェニルメチルアミンチ
アゾール−４−イル）グリオキシルＭＯ，４９ｇをメタ
ノール２５ｍ１に加温溶解し、室温で工程 ７で得られ
た化合物０．６１ｇのメタノール１０ｍ１ｉ？ｍを加え
１．５時間攪拌した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにて精製し上記標題化合物０．８ｇ
を得た。
ＩＲスペクトル（ＫＢ ｒ ； ｃｍ−１）１７７３．
１７５１．１？４３．１２６２゜１２０９．１１６８，
１１１５．７０１ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯｄ６
； ｐ ｐｍ）８、 ８ （ＩＴ（、ｓ） ７、 ３〜７． １ （２８Ｈ，ｍ）６、 ８ （
、ＬＨ，ｓ） ６、 ７ （ＩＨ，ｓ） ２、 ３ （６１１，ｓ） １、 ９ （３Ｈ，ｓ） 工程 ９ （６Ｒ，７Ｒ） −７−（１−（２−１−リフェニルメ
チルアミノー４−チアゾリル）−１−〔Ｚ−〔１−ジフ
ェニルメチルオキシカルボニル−１−（３，４−ジアセ
トキシフェニル）エチル〕オキシイミノ〕了セタミド）
−３−［（２−ジフェニルメチルオキシカルボニル−５
−メチル−５−）リアゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−
７−イル）チオメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−
アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カ
ルボン酸ジフェニルメチルエステルの製造工程 ８で得
られた化合物０．８ｇと、 （６Ｒ。
１７５１．１？４３．１２６２゜１２０９．１１６８，
１１１５．７０１ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯｄ６
； ｐ ｐｍ）８、 ８ （ＩＴ（、ｓ） ７、 ３〜７． １ （２８Ｈ，ｍ）６、 ８ （
、ＬＨ，ｓ） ６、 ７ （ＩＨ，ｓ） ２、 ３ （６１１，ｓ） １、 ９ （３Ｈ，ｓ） 工程 ９ （６Ｒ，７Ｒ） −７−（１−（２−１−リフェニルメ
チルアミノー４−チアゾリル）−１−〔Ｚ−〔１−ジフ
ェニルメチルオキシカルボニル−１−（３，４−ジアセ
トキシフェニル）エチル〕オキシイミノ〕了セタミド）
−３−［（２−ジフェニルメチルオキシカルボニル−５
−メチル−５−）リアゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−
７−イル）チオメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−
アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カ
ルボン酸ジフェニルメチルエステルの製造工程 ８で得
られた化合物０．８ｇと、 （６Ｒ。
７Ｒ１−７−アミノ−３−〔（２−ジフェニルノチルオ
キシカルボニル−５−メチル−５−１リアヅロ（Ｉ、
５−ａ）ピリミジン−７−イル）チオメチル〕−８−
オキソ−５−チア−１−アザビンクロ〔４．２．０〕オ
フ１−−２−エン−２−カルボン酸ジフェニルメチルエ
ステル０．７［を乾燥塩化メチレン３０ｍ１に溶解し、
水冷下にジシクロへキシル力ルポジイミＦ０．１９ｃｒ
を加え、室温に１晩放置した。不溶物を西欧し、ｆ：液
を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
にて精製し上記標修化合物０．６．７を冑た。
キシカルボニル−５−メチル−５−１リアヅロ（Ｉ、
５−ａ）ピリミジン−７−イル）チオメチル〕−８−
オキソ−５−チア−１−アザビンクロ〔４．２．０〕オ
フ１−−２−エン−２−カルボン酸ジフェニルメチルエ
ステル０．７［を乾燥塩化メチレン３０ｍ１に溶解し、
水冷下にジシクロへキシル力ルポジイミＦ０．１９ｃｒ
を加え、室温に１晩放置した。不溶物を西欧し、ｆ：液
を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
にて精製し上記標修化合物０．６．７を冑た。
ＩＲスペク１−ル（ＫＴ３ ｒ ； ｃｍ−１）１７９
１．１７７４．１７４．１，１７３Ｇ。
１．１７７４．１７４．１，１７３Ｇ。
１５０７．１２０’７．１１７１．７０ＯＮＭＲスペク
トル（ＤＭＳ○−ｄａ；ｐｐｍ）９．９及び９ 、 ７
（Ｉ Ｈ、ｄ 、 Ｊ ＝ ８ Ｈｚ ）８、
９ （ＩＩＩ、 ｓ） ７．５〜Ｇ、８ （５３Ｈ，ｍ） ５．９〜５．７（ＩＨ，ｍ） ５ 、 ２ （１１−１、ｄ 、 Ｊ ＝ ５１（ｚ
）４．３ （２Ｎ、ｂｓ） ３、 ７ （２１＋、 △Ｂｑ） ２、 ６ （３１＋、 Ｓ） ２、 ２３ （３Ｈ，ｓ） ２、 １９ ＜３ｔ１． ｓ） １、 ９ （３Ｈ，ｓ） 工程 １０ （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔Ｚ−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−〔Ｚ−Ｎ−カルホキ〕−１（３，４−ジア
セトキシフェニル）エチル〕オキシイミノ〕アセタミド
〕−３−〔（２−カルボキシ−５−メチル−５−ｌ−リ
アゾロ（１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）チオメチ
ル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４゜
２゜０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸の製造工程
９で得られた化合物０．６ｇをジクロロエタンｌ ｍ
ｌにン容解し、アニソール０．５ｍｌを加えた。水冷
下に１−リフルオロ酢酸１ｍｌを加え。
トル（ＤＭＳ○−ｄａ；ｐｐｍ）９．９及び９ 、 ７
（Ｉ Ｈ、ｄ 、 Ｊ ＝ ８ Ｈｚ ）８、
９ （ＩＩＩ、 ｓ） ７．５〜Ｇ、８ （５３Ｈ，ｍ） ５．９〜５．７（ＩＨ，ｍ） ５ 、 ２ （１１−１、ｄ 、 Ｊ ＝ ５１（ｚ
）４．３ （２Ｎ、ｂｓ） ３、 ７ （２１＋、 △Ｂｑ） ２、 ６ （３１＋、 Ｓ） ２、 ２３ （３Ｈ，ｓ） ２、 １９ ＜３ｔ１． ｓ） １、 ９ （３Ｈ，ｓ） 工程 １０ （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔Ｚ−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−〔Ｚ−Ｎ−カルホキ〕−１（３，４−ジア
セトキシフェニル）エチル〕オキシイミノ〕アセタミド
〕−３−〔（２−カルボキシ−５−メチル−５−ｌ−リ
アゾロ（１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）チオメチ
ル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４゜
２゜０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸の製造工程
９で得られた化合物０．６ｇをジクロロエタンｌ ｍ
ｌにン容解し、アニソール０．５ｍｌを加えた。水冷
下に１−リフルオロ酢酸１ｍｌを加え。
室温で２時間攪拌後、再び氷冷し、トリフルオロ酢酸１
ｍｌを追加し、室温で１晩放五した。反応液にジクロロ
エタン２０ｍ１を加えデカントし。
ｍｌを追加し、室温で１晩放五した。反応液にジクロロ
エタン２０ｍ１を加えデカントし。
残渣をエーテルで結晶化し、上記標題化合物０゜３１ｇ
を得た。
を得た。
ｒＲスペクトル（ＫＢ ｒ ； ｃｍ−１）１７７２．
１７３５，１６８３．１６３６゜１５９７．１５０９．
１２６３．１２３２゜１２０３．１１７２ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳ〇−ｄａ；ｐｐｍ）９．８〜
９．７ （ＩＨ，ｍ） ７ 、 ４〜７． ０ （４Ｈ，ｍ）６．７８お
よび６， ７４ （１）Ｉ、 ｓ）５．８〜５．７
（ＬＨ，ｍ）５ 、 ３〜５． ２ （１１−１，ｍ）４．４ （２
Ｈ，ｂｓ） ３．７〜３゜６ （２Ｈ，ｒｎ） ２、 ６ （３１１，ｓ） ２．２ （６Ｈ，Ｓ） １．８ （３＋１．ｂｓ） 実施例 １１ （６Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃ２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−〔Ｚ−（１−カルホキ〕−１− （３，４
−ジヒドロキシフェニル）エチル〕オキシイミノ〕アセ
クミＩ”）−３−［（２−カルボキシ−５−メチル−Ｓ
−トリアゾロ［１，５−ａ〕ビワミジン−７−イル）チ
オメチル〕−８＝オキソー５−チア−１−アザビシクロ
〔４．２゜０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸のｒ
Ａ造実施例 １０の工程 １０で得られた化合物０゜２
８ｇを水１１ｍ１に懸濁した。炭酸水素ナトリウムを力
■えてＰ ｌ（８，５に調整しン容解した。窒素置換し
、遮光し、室温で５．５時間攪拌した後。
１７３５，１６８３．１６３６゜１５９７．１５０９．
１２６３．１２３２゜１２０３．１１７２ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳ〇−ｄａ；ｐｐｍ）９．８〜
９．７ （ＩＨ，ｍ） ７ 、 ４〜７． ０ （４Ｈ，ｍ）６．７８お
よび６， ７４ （１）Ｉ、 ｓ）５．８〜５．７
（ＬＨ，ｍ）５ 、 ３〜５． ２ （１１−１，ｍ）４．４ （２
Ｈ，ｂｓ） ３．７〜３゜６ （２Ｈ，ｒｎ） ２、 ６ （３１１，ｓ） ２．２ （６Ｈ，Ｓ） １．８ （３＋１．ｂｓ） 実施例 １１ （６Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃ２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−〔Ｚ−（１−カルホキ〕−１− （３，４
−ジヒドロキシフェニル）エチル〕オキシイミノ〕アセ
クミＩ”）−３−［（２−カルボキシ−５−メチル−Ｓ
−トリアゾロ［１，５−ａ〕ビワミジン−７−イル）チ
オメチル〕−８＝オキソー５−チア−１−アザビシクロ
〔４．２゜０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸のｒ
Ａ造実施例 １０の工程 １０で得られた化合物０゜２
８ｇを水１１ｍ１に懸濁した。炭酸水素ナトリウムを力
■えてＰ ｌ（８，５に調整しン容解した。窒素置換し
、遮光し、室温で５．５時間攪拌した後。
ダイヤイオンＨＰ １０で精製した。水で溶出し。
目的物を含む分画を凍結乾燥し、上記標題化合物０、Ｃ
１９４ｇを得た。
１９４ｇを得た。
ＩＲスベク１ル（ＫＢ ｒ ； ｃｍ−１）１７７２．
１５９６．１５０９，１４０４゜１３９５．１３８９，
１３５５．１３１１ＮＭＪでスペク）・ル（Ｊ〕２０；
ｐｐｍ）７．２〜６．８ （５！１．ｍ） ５．８〜５．７ （ＩＪｌ、ｍ） ５、 ２〜５． １ （ＩＨ，ｍ） ４． ５ （２＋（、Ａｌ３ｑ） ３、 ５ （２１１，Ａｌ３ｑ） ２、 ６ （３１１，ｓ） １、 ８ （３Ｈ，ｓ） （ほか１名）・ ゛
１５９６．１５０９，１４０４゜１３９５．１３８９，
１３５５．１３１１ＮＭＪでスペク）・ル（Ｊ〕２０；
ｐｐｍ）７．２〜６．８ （５！１．ｍ） ５．８〜５．７ （ＩＪｌ、ｍ） ５、 ２〜５． １ （ＩＨ，ｍ） ４． ５ （２＋（、Ａｌ３ｑ） ３、 ５ （２１１，Ａｌ３ｑ） ２、 ６ （３１１，ｓ） １、 ８ （３Ｈ，ｓ） （ほか１名）・ ゛
Claims (46)
- （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は水素原子またはアミノ保護基を表し、
Ｒ＾２およびＲ＾３は水素原子、メチル基、カルボキシ
ル基または保護されたカルボキシル基を表し、Ｒ＾４お
よびＲ＾５は水素原子またはＲ＾４およびＲ＾５が一緒
になって酸素原子を表し、Ｒ＾６およびＲ＾７は水酸基
、アセトキシ基または保護された水酸基を表し、Ｒ＾８
は水素原子またはカルボキシ保護基を表し、Ｘはメチン
基または窒素原子を表し、波線の結合はアンチ（ａｎｔ
ｉ）形またはシン（ｓｙｎ）形の結合を表し、ａおよび
ｂは０または１の整数を表す。）で表されるセファロス
ポリン誘導体、その塩、その水和物および塩の水和物。 - （２）Ｒ＾６およびＲ＾７がｐ−トルエンスルホニルオ
キシ基であり、Ｘがメチン基であり、ａおよびｂが０で
ある特許請求の範囲第１項記載のセファロスポリン誘導
体、その塩、その水和物および塩の水和物。 - （３）Ｒ＾２およびＲ＾３がメチル基であり、Ｒ＾４お
よびＲ＾５が一緒になって酸素原子であり、Ｒ＾６およ
びＲ＾７が水酸基であり、Ｘがメチン基であり、ａおよ
びｂが１である特許請求の範囲第１項記載のセファロス
ポリン誘導体、その塩、その水和物および塩の水和物。 - （４）Ｒ＾２およびＲ＾３がメチル基であり、Ｒ＾４お
よびＲ＾５が一緒になって酸素原子であり、Ｒ＾６が水
酸基であり、Ｒ＾７がアセトキシ基であり、Ｘが窒素原
子であり、ａおよびｂが１である特許請求の範囲第１項
記載のセファロスポリン誘導体、その塩、その水和物お
よび塩の水和物。 - （５）Ｒ＾２、Ｒ＾４およびＲ＾５が水素原子であり、
Ｒ＾３がカルボキシル基であり、Ｒ＾６およびＲ＾７が
アセトキシ基であり、Ｘがメチン基であり、ａおよびｂ
が１である特許請求の範囲第１項記載のセファロスポリ
ン誘導体、その塩、その水和物および塩の水和物。 - （６）Ｒ＾２、Ｒ＾４およびＲ＾５が水素原子であり、
Ｒ＾３がカルボキシル基であり、Ｒ＾６およびＲ＾７が
水酸基であり、Ｘがメチン基であり、ａおよびｂが１で
ある特許請求の範囲第１項記載のセファロスポリン誘導
体、その塩、その水和物および塩の水和物。 - （７）Ｒ＾２が水素原子であり、Ｒ＾３がカルボキシル
基であり、Ｒ＾３が結合する炭素原子がＲ配置であり、
Ｒ＾６およびＲ＾７がアセトキシ基であり、Ｘがメチン
基であり、ａが１、ｂが０である特許請求の範囲第１項
記載のセファロスポリン誘導体、その塩、その水和物お
よび塩の水和物。 - （８）Ｒ＾２が水素原子であり、Ｒ＾３がカルボキシル
基であり、Ｒ＾３が結合する炭素原子がＳ配置であり、
Ｒ＾６およびＲ＾７がアセトキシ基であり、Ｘがメチン
基であり、ａが１、ｂが０である特許請求の範囲第１項
記載のセファロスポリン誘導体、その塩、その水和物お
よび塩の水和物。 - （９）Ｒ＾２が水素原子であり、Ｒ＾３がカルボキシル
基であり、Ｒ＾６およびＲ＾７がアセトキシ基であり、
Ｘがメチン基であり、ａが１、ｂが０である特許請求の
範囲第１項記載のセファロスポリン誘導体、その塩、そ
の水和物および塩の水和物。 - （１０）Ｒ＾２が水素原子であり、Ｒ＾３がカルボキシ
ル基であり、Ｒ＾３が結合する炭素原子がＲ配置であり
、Ｒ＾６およびＲ＾７が水酸基であり、Ｘがメチン基で
あり、ａが１、ｂが０である特許請求の範囲第１項記載
のセファロスポリン誘導体、その塩、その水和物および
塩の水和物。 - （１１）Ｒ＾２が水素原子であり、Ｒ＾３がカルボキシ
ル基であり、Ｒ＾３が結合する炭素原子がＳ配置であり
、Ｒ＾６およびＲ＾７が水酸基であり、Ｘがメチン基で
あり、ａが１、ｂが０である特許請求の範囲第１項記載
のセファロスポリン誘導体、その塩、その水和物および
塩の水和物。 - （１２）Ｒ＾２が水素原子であり、Ｒ＾３がカルボキシ
ル基であり、Ｒ＾６およびＲ＾７が水酸基であり、Ｘが
メチン基であり、ａが１、ｂが０である特許請求の範囲
第１項記載のセファロスポリン誘導体、その塩、その水
和物および塩の水和物。 - （１３）Ｒ＾２がメチル基であり、Ｒ＾３がカルボキシ
ル基であり、Ｒ＾６およびＲ＾７がアセトキシ基であり
、Ｘがメチン基であり、ａが１、ｂが０である特許請求
の範囲第１項記載のセファロスポリン誘導体、その塩、
その水和物および塩の水和物。 - （１４）Ｒ＾２がメチル基であり、Ｒ＾３がカルボキシ
ル基であり、Ｒ＾６およびＲ＾７が水酸基であり、Ｘが
メチン基であり、ａが１、ｂが０である特許請求の範囲
第１項記載のセファロスポリン誘導体、その塩、その水
和物および塩の水和物。 - （１５）波線の結合がシン（ｓｙｎ）形の結合である特
許請求の範囲第２項より第１４項記載のセファロスポリ
ン誘導体、その塩、その水和物および塩の水和物。 - （１６）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１は水素原子またはアミノ保護基を表し、
Ｒ＾２およびＲ＾３は水素原子、メチル基、カルボキシ
ル基または保護されたカルボキシル基を表し、Ｒ＾４お
よびＲ＾５は水素原子またはＲ＾４およびＲ＾５が一緒
になって酸素原子を表し、Ｒ＾６およびＲ＾７は水酸基
、アセトキシ基または保護された水酸基を表し、Ｒ＾８
は水素原子またはカルボキシ保護基を表し、Ｘはメチン
基または窒素原子を表し、波線の結合はアンチ（ａｎｔ
ｉ）形またはシン（ｓｙｎ）形の結合を表し、ａおよび
ｂは０または１の整数を表す。）で表される、セファロ
スポリン誘導体合成における中間化合物。 - （１７）Ｒ＾６およびＲ＾７がｐ−トルエンスルホニル
オキシ基であり、Ｘがメチン基であり、ａおよびｂが０
である特許請求の範囲第１６項記載の化合物。 - （１８）Ｒ＾２およびＲ＾３がメチル基であり、Ｒ＾４
およびＲ＾５が一緒になって酸素原子であり、Ｒ＾６お
よびＲ＾７が水酸基であり、Ｘがメチン基であり、ａお
よびｂが１である特許請求の範囲第１６項記載の化合物
。 - （１９）Ｒ＾２およびＲ＾３がメチル基であり、Ｒ＾４
およびＲ＾５が一緒になって酸素原子であり、Ｒ＾６が
水酸基であり、Ｒ＾７がアセトキシ基であり、Ｘが窒素
原子であり、ａおよびｂが１である特許請求の範囲第１
６項記載の化合物。 - （２０）Ｒ＾２、Ｒ＾４およびＲ＾５が水素原子であり
、Ｒ＾３が保護されたカルボキシル基であり、Ｒ＾６お
よびＲ＾７がアセトキシ基であり、Ｘがメチン基であり
、ａおよびｂが１である特許請求の範囲第１６項記載の
化合物。 - （２１）Ｒ＾２、Ｒ＾４およびＲ＾５が水素原子であり
、Ｒ＾３が保護されたカルボキシル基であり、Ｒ＾６お
よびＲ＾７が水酸基であり、Ｘがメチン基であり、ａお
よびｂが１である特許請求の範囲第１６項記載の化合物
。 - （２２）Ｒ＾２が水素原子であり、Ｒ＾３が保護された
カルボキシル基であり、Ｒ＾３が結合する炭素原子がＲ
配置であり、Ｒ＾６およびＲ＾７がアセトキシ基であり
、Ｘがメチン基であり、ａが１、ｂが０である特許請求
の範囲第１６項記載の化合物。 - （２３）Ｒ＾２が水素原子であり、Ｒ＾３が保護された
カルボキシル基であり、Ｒ＾３が結合する炭素原子がＳ
配置であり、Ｒ＾６およびＲ＾７がアセトキシ基であり
、Ｘがメチン基であり、ａが１、ｂが０である特許請求
の範囲第１６項記載の化合物。 - （２４）Ｒ＾２が水素原子であり、Ｒ＾３が保護された
カルボキシル基であり、Ｒ＾６およびＲ＾７がアセトキ
シ基であり、Ｘがメチン基であり、ａが１、ｂが０であ
る特許請求の範囲第１６項記載の化合物。 - （２５）Ｒ＾２が水素原子であり、Ｒ＾３が保護された
カルボキシル基であり、Ｒ＾３が結合する炭素原子がＲ
配置であり、Ｒ＾６およびＲ＾７が水酸基であり、Ｘが
メチン基であり、ａが１、ｂが０である特許請求の範囲
第１６項記載の化合物。 - （２６）Ｒ＾２が水素原子であり、Ｒ＾３が保護された
カルボキシル基であり、Ｒ＾３が結合する炭素原子がＳ
配置であり、Ｒ＾６およびＲ＾７が水酸基であり、Ｘが
メチン基であり、ａが１、ｂが０である特許請求の範囲
第１６項記載の化合物。 - （２７）Ｒ＾２が水素原子であり、Ｒ＾３が保護された
カルボキシル基であり、Ｒ＾６およびＲ＾７が水酸基で
あり、Ｘがメチン基であり、ａが１、ｂが０である特許
請求の範囲第１６項記載の化合物。 - （２８）Ｒ＾２がメチル基であり、Ｒ＾３が保護された
カルボキシ基であり、Ｒ＾６およびＲ＾７がアセトキシ
基であり、Ｘがメチン基であり、ａが１、ｂが０である
特許請求の範囲第１６項記載の化合物。 - （２９）Ｒ＾２がメチル基であり、Ｒ＾３が保護された
カルボキシ基であり、Ｒ＾６およびＲ＾７が水酸基であ
り、Ｘがメチン基であり、ａが１、ｂが０である特許請
求の範囲第１６項記載の化合物。 - （３０）波線の結合がチアゾール環に対しアンチ（ａｎ
ｔｉ）形の結合である特許請求の範囲第１７項より第２
９項記載の化合物。 - （３１）一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾８は水素原子またはカルボキシ保護基を表
す。）で表される化合物もしくはそのアミノ基における
反応性誘導体またはそれらの塩類に、一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＾１は水素原子またはアミノ保護基を表し、
Ｒ＾２およびＲ＾３は水素原子、メチル基、カルボキシ
ル基または保護されたカルボキシル基を表し、Ｒ＾４お
よびＲ＾５は水素原子またはＲ＾４およびＲ＾５が一緒
になって酸素原子を表し、Ｒ＾６およびＲ＾７は水酸基
、アセトキシ基または保護された水酸基を表し、Ｘはメ
チン基または窒素原子を表し、波線の結合はアンチ（ａ
ｎｔｉ）形またはシン（ｓｙｎ）形の結合を表し、ａお
よびｂは０または１の整数を表す。）で表される化合物
もしくはカルボキシル基における反応性誘導体またはそ
れらの塩類を反応させることを、そして所望によっては
、アミノ保護基、ヒドロキシ保護基および／またはカル
ボキシ保護基を除去することを特徴とする一般式（ I
） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ
＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｘ、ａ、ｂ、および波線の結合
は前記と同一の意味を有する。）で表されるセファロス
ポリン誘導体の製造法。 - （３２）一般式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＾１は水素原子またはアミノ保護基を表し、
Ｒ＾８は水素原子またはカルボキシ保護基を表し、波線
の結合はアンチ（ａｎｔｉ）形またはシン（ｓｙｎ）形
の結合を表す。）で表される化合物もしくはそれらの塩
類に、一般式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｒ＾２およびＲ＾３は水素原子、メチル基、カ
ルボキシル基または保護されたカルボキシ基を表し、Ｒ
＾４およびＲ＾５は水素原子またはＲ＾４およびＲ＾５
が一緒になって酸素原子を表し、Ｒ＾６およびＲ＾７は
水酸基、アセトキシ基または保護されたた水酸基を表し
、Ｘはメチン基または窒素原子を表し、ａおよびｂは０
または１の整数を表す。）で表される化合物あるいはそ
の塩類、もしくは水酸基における反応性誘導体を反応さ
せることを、そして所望によっては、アミノ保護基、ヒ
ドロキシ保護基および／またはカルボキシ保護基を除去
することを特徴とする一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ
＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｘ、ａ、ｂ、および波線の結合
は前記と同一の意味を有する。）で表されるセファロス
ポリン誘導体の製造法。 - （３３）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は水素原子またはアミノ保護基を表し、
Ｒ＾２およびＲ＾３は水素原子、メチル基、カルボキシ
ル基または保護されたカルボキシル基を表し、Ｒ＾４お
よびＲ＾５は水素原子またはＲ＾４およびＲ＾５が一緒
になって酸素原子を表し、Ｒ＾６およびＲ＾７は水酸基
、アセトキシ基または保護された水酸基を表し、Ｒ＾８
は水素原子またはカルボキシ保護基を表し、Ｘはメチン
基または窒素原子を表し、波線の結合はアンチ（ａｎｔ
ｉ）形またはシン（ｓｙｎ）形の結合を表し、ａおよび
ｂは０または１の整数を表す。）で表されるセファロス
ポリン誘導体、その塩、その化合物および／または塩の
水和物を有効成分とすることを特徴とする感染症の治療
および予防のための製剤。 - （３４）有効成分が（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−〔Ｚ−〔３，４−ビス
−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）フェニル〕オキシ
イミノ〕アセタミド〕−３−〔（２−カルボキシ−５−
メチル−ｓ−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７
−イル）チオメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カル
ボン酸、その塩、その水和物および／または塩の水和物
である特許請求の範囲第３３項記載の製剤。 - （３５）有効成分が（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−〔Ｚ−（１−（３，４
−ジヒドロキシベンゾイル）−１−メチルエチル〕オキ
シイミノ〕アセタミド〕−３−〔（２−カルボキシ−５
−メチル−ｓ−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−
７−イル）チオメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−
アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カ
ルボン酸、その塩、その水和物および／または塩の水和
物である特許請求の範囲第３３項記載の製剤。 - （３６）有効成分が（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−〔Ｚ−〔１−（５−ア
セトキシ−４−ヒドロキシピリジン−２−イル）カルボ
ニル−１−メチルエチル〕オキシイミノ〕アセタミド〕
−３−〔（２−カルボキシ−５−メチル−ｓ−トリアゾ
ロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）チオメチル〕
−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．
０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸、その塩、その
水和物および／または塩の水和物である特許請求の範囲
第３３項記載の製剤。 - （３７）有効成分が（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−〔Ｚ−〔１−カルボキ
シ−２−（３，４−ジアセトキシフェニル）エチル〕オ
キシイミノ〕アセタミド〕−３−〔（２−カルボキシ−
５−メチル−ｓ−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン
−７−イル）チオメチル〕−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−
カルボン酸、その塩、その水和物および／または塩の水
和物である特許請求の範囲第３３項記載の製剤。 - （３８）有効成分が（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−〔Ｚ−〔１−カルボキ
シ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチル〕オ
キシイミノ〕アセタミド〕−３−〔（２−カルボキシ−
５−メチル−ｓ−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン
−７−イル）チオメチル〕−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−
カルボン酸、その塩、その水和物および／または塩の水
和物である特許請求の範囲第３３項記載の製剤。 - （３９）有効成分が（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−〔Ｚ−〔（Ｒ）−カル
ボキシ（３，４−ジアセトキシフェニル）メチル〕オキ
シイミノ〕アセタミド〕−３−〔（２−カルボキシ−５
−メチル−ｓ−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−
７−イル）チオメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−
アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カ
ルボン酸、その塩、その水和物および／または塩の水和
物である特許請求の範囲第３３項記載の製剤。 - （４０）有効成分が（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−〔Ｚ−〔（Ｓ）−カル
ボキシ（３，４−ジアセトキシフェニル）メチル〕オキ
シイミノ〕アセタミド〕−３−〔（２−カルボキシ−５
−メチル−ｓ−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−
７−イル）チオメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−
アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カ
ルボン酸、その塩、その水和物および／または塩の水和
物である特許請求の範囲第３３項記載の製剤。 - （４１）有効成分が（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−〔Ｚ−〔カルボキシ（
３，４−ジアセトキシフェニル）メチル〕オキシイミノ
〕アセタミド〕−３−〔（２−カルボキシ−５−メチル
−ｓ−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル
）チオメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
、その塩、その水和物および／または塩の水和物である
特許請求の範囲第３３項記載の製剤。 - （４２）有効成分が（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−〔Ｚ−〔（Ｒ）−カル
ボキシ（３，４−ジヒドロキシフェニル）メチル〕オキ
シイミノ〕アセタミド〕−３−〔（２−カルボキシ−５
−メチル−ｓ−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−
７−イル）チオメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−
アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カ
ルボン酸、その塩、その水和物および／または塩の水和
物である特許請求の範囲第３３項記載の製剤。 - （４３）有効成分が（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−〔Ｚ−〔（Ｓ）−カル
ボキシ（３，４−ジヒドロキシフェニル）メチル〕オキ
シイミノ〕アセタミド〕−３−〔（２−カルボキシ−５
−メチル−ｓ−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−
７−イル）チオメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−
アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カ
ルボン酸、その塩、その水和物および／または塩の水和
物である特許請求の範囲第３３項記載の製剤。 - （４４）有効成分が（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−〔Ｚ−〔カルボキシ（
３，４−ジヒドロキシフェニル）メチル〕オキシイミノ
〕アセタミド〕−３−〔（２−カルボキシ−５−メチル
−ｓ−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル
）チオメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
、その塩、その水和物および／または塩の水和物である
特許請求の範囲第３３項記載の製剤。 - （４５）有効成分が（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（２−
アミノ− ４−チアゾリル）−２−〔Ｚ−〔１−カルボ
キシ−１−（３，４−ジアセトキシフェニル）−１−メ
チルエチル〕オキシイミノ〕アセタミド〕−３−〔（２
−カルボキシ−５−メチル−ｓ−トリアゾロ〔１，５−
ａ〕ピリミジン−７−イル）チオメチル〕−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−
２−エン−２−カルボン酸、その塩、その水和物および
／または塩の水和物である特許請求の範囲第３３項記載
の製剤。 - （４６）有効成分が（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−〔Ｚ−〔１−カルボキ
シ−１−（３，４−ジアセトキシフェニル）−１−メチ
ルエチル〕オキシイミノ〕アセタミド〕−３−〔（２−
カルボキシ−５−メチル−ｓ−トリアゾロ〔１，５−ａ
〕ピリミジン−７−イル）チオメチル〕−８−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２
−エン−２−カルボン酸、その塩、その水和物および／
または塩の水和物である特許請求の範囲第３３項記載の
製剤。
Priority Applications (30)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60105704A JPS6277392A (ja) | 1985-05-17 | 1985-05-17 | セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 |
| US06/838,309 US4840945A (en) | 1985-04-01 | 1986-03-10 | Cephalosporin derivatives |
| NZ225911A NZ225911A (en) | 1985-04-01 | 1986-03-19 | Intermediate compounds useful in the synthesis of cephalosporins |
| AU54876/86A AU586229B2 (en) | 1985-04-01 | 1986-03-19 | Cephalosporin derivatives |
| NZ215527A NZ215527A (en) | 1985-04-01 | 1986-03-19 | Cephalosporin derivatives and pharmaceutical compositions |
| DE8686103996T DE3674036D1 (de) | 1985-04-01 | 1986-03-24 | Cephalosporinderivate. |
| EP89118749A EP0359291A1 (en) | 1985-04-01 | 1986-03-24 | Cephalosporin derivatives |
| AT86103996T ATE56453T1 (de) | 1985-04-01 | 1986-03-24 | Cephalosporinderivate. |
| EP89118748A EP0360298A3 (en) | 1985-04-01 | 1986-03-24 | Intermediate compounds for use in the synthesis of cephalosporin derivatives |
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| EP86103996A EP0197409B1 (en) | 1985-04-01 | 1986-03-24 | Cephalosporin derivatives |
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|---|---|---|---|
| JP60105704A JPS6277392A (ja) | 1985-05-17 | 1985-05-17 | セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6277392A true JPS6277392A (ja) | 1987-04-09 |
Family
ID=14414745
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP60105704A Pending JPS6277392A (ja) | 1985-04-01 | 1985-05-17 | セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6277392A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1991007410A1 (en) * | 1986-03-20 | 1991-05-30 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| US5403835A (en) * | 1986-03-20 | 1995-04-04 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| WO2004096279A1 (ja) | 2003-04-28 | 2004-11-11 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 注射用組成物 |
-
1985
- 1985-05-17 JP JP60105704A patent/JPS6277392A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1991007410A1 (en) * | 1986-03-20 | 1991-05-30 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| US5403835A (en) * | 1986-03-20 | 1995-04-04 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| WO2004096279A1 (ja) | 2003-04-28 | 2004-11-11 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 注射用組成物 |
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