JPS59167576A - β−ラクタム化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（Ｉ） （但し、ＸはＣＨ２（メチレン基）、Ｓ（硫黄原子）、
または０（酸素原子）を、Ｙは水酸基、アシルオキシ基
、アミン基まだは置換アミン基を、Ａはツユニル基、ナ
フタレン基または単環性もしくは二環性複素環基を、Ｒ
１は水素原子、水酸基、メトキシ基または低級アルキル
基を、烏は水素原子、ハロゲン原子、メトキシ基または
ＣＨ２Ｒ２’　［但し、Ｒ２′は水素原子、アジド基、
アシルオキシ基、カルバモイルオキシ基、ピリジニウム
基、置換ピリジニウム基または置換もしくは非置換の複
素環チオ基（但し、複素環とは１〜４個の０、Ｓ、Ｎの
複素原子を有する５ないし６員環複素環を表わす）を表
わす〕を、Ｒ３は水素原子、アルカリ金属、アルカリ土
類金属、有機アンモニウム基またはエステル残基を、Ｒ
４、Ｒ５はそれぞれ水素原子、低級アルキル基またはそ
れらが結合している炭素原子とともにシクロアルキリデ
ン基を表わし、ｌはＯまたは１．２または３の整数を、
ｍ　Ｉｄ、　０または１を、ｎは１．２．３．４または
５の整数を表わす）で表わされる新規なβ−ラクタム化
合物に関するものであり、さらに一般式（ｎ）（但し、
２はアミノ基または保護されたアミン基を、Ｙ“は前記
と同義のＹの他、保護された水酸基、保護されたアミノ
基を表わし、Ａ、Ｒ４、Ｒ，１，ｄ、ｍおよびｎは前記
と同義である）で表わされる新規のカルボン酸およびそ
の反応性誘導体に関する。

種々細菌感染症の治療のためのすぐれた化学療法剤を提
供するために多くのβ−ラクタム抗生物質が開発されつ
つあるが、我々もより優れた有用な化合物を探索する多
大な努力を重ね、カルバセフェム核を９心にセファロス
ポリンまたはその類縁骨格の７位のアミン基を種々のア
シル基でアシル化した多くのβ−ラクタム化合物を合成
したが、そのうち一般式（１）で表わされる新規なカル
ボン酸由来のアシル基をもつ一般式（Ｉ）で表わされる
β−ラクタム化合物が、ダラム陽性菌の他、特にシュー
ドモナス・アエルギノーザ、シュードモナス・セパチア
、各種エンテロバクタ−を含めたダラム陰性菌に広範に
強い抗菌作用をもつことを見い出し本発明を完成するに
至った。

本発明について以下さらに詳しく説明する。

一般式（Ｉ）で表わされる化合物のＹ中、アシルオキシ
基とは炭素数１〜６の直鎖または分岐の低級アシルオキ
シ基を意味し、置換アミン基の置換基としては炭素数１
〜６の直鎖または分岐の低級アシル基が例示される。

Ａで表わされる基のうち、単環性複素環としては、フリ
ル基、チェニル基、ピロリル基、オキザゾリル基、イソ
オキサシリル基、イミダゾリル基、ピラジニル基、チア
ゾリル基、イソチアゾリル基、トリアゾリル基、チアジ
アゾリル基、テトラゾリル基、ＩＨ−ピラニル基、ピリ
ジニル基、ピリミジニル基、トリアジニル基などが例示
され、二環性複素環基としては、クロモニル基、クロモ
ニル基、ナフチリシニル基、キノリニル基、インキノリ
ニル基などが例示される。

Ｒ１基中の低級アルキル基は、炭素数１〜６の直鎖また
は分岐の低級アルキル基を意味し、Ｒ２基中のハロゲン
原子としては、塩素、臭素を表わし、Ｒ２′基中のアシ
ルオキシ基は、炭素数２〜６の低級アシルオキシ基を意
味し、置換ピリジニウム基の置換基としては、カルバモ
イル基、カルボキシ基、シアン基があげられ、複素環チ
オ基の置換基としては、炭素数１〜５の低級アルキル基
、水酸基、オキソ基、アミノ基、ニトロ基、（部２）ｑ
ＣＯ２Ｈ１（部２）、Ｓｏ、Ｈ，（Ｃ’Ｈ２）、−Ｎ（
低級アルキル基）２などが例示される。但しｑは、１〜
３の整数を表わす。複素環としては、Ｎ、Ｏ１Ｓ原子を
１〜４個含んだ５または６員猿複素環全てを含むが、望
ましいものとして、テトラゾリル基、チアジアゾリル基
、トリアゾリル基、トリアジニル基などが例示される。

Ｒ３基中のアルカリ金属、アルカリ土類金属とは、カル
ボキシレートアニオン（ＣＯＯ−）の対カチオンを形成
する金属で、前者としてはナトリウム、カリウムなどが
、後者としてはマグネシウム、カルシウム、バリウムな
どが例示される。

対カチオン基としては塩基性アミノ酸などの有機アミン
のアンモニウム基もあげられる。

Ｒ３であられされるエステル残基としては、例えば、式 ％式％ （但し、Ｒ６は水素原子または炭素数１〜６の低級アル
キル基を、Ｒ７は炭素数１〜６の低級アルキル基または
フェニル基を表わす）、または式Ｒ４、Ｒ５の低級アル
キル基としては、炭素数１〜５の低級アルキル基を示し
、シクロアルキリデン基とは炭素数３〜６のシクロアル
キリデン基を意味する。

一般式（Ｉ［）中の２は、アミン基または保護されたア
ミン基を表わすが、保護基としては、トリチル基、ホル
ミル基、クロロアセチル基、ブロモアセチル基、２．２
２−ト１７クロロアセテル基、ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル基、ベンジルオキシカルボニル基などの一般的なア
ミン基の保護基が例示される。Ｙ゛中の水酸基の保護基
としては、ホルミル基、クロロアセチル基、ブロモアセ
チル基、２，２．２−トリクロロエトキシカルボニル基
、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、エトキ
シエチル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチル−ジメチ
ルシリル基などが例示され、アミノ基の保護基としては
、ポルミル基、アセチル基、クロロアセチル基、ブロモ
アセチル基、２，２．２−トリクロロエトキシカルボニ
ル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基などが例示される
。

一般式（Ｉｌ）で表わされるカルボン酸の反応性誘導体
としては、酸クロリド、酸プロミドのような酸ハライド
、酸無水物、混合酸無水物、酸アジドまたは活性エステ
ルなどが例示され、セファロスポリンまたはその類縁体
の７位アミン基とアシル体を形成しうるすべてのカルボ
ン酸訪導体を意味する。

一般式（１）で表わされるβ−ラクタム化合物は以下の
方法により製造することができる。

Ａ法） （１） 脱保腹 一一一　　一般式（Ｉ）で表わされる化合物（但し、Ｒ
３°は前記Ｒ３の他、ｔ−ブチル基、ベンジル基、ｐ−
ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基を表
わす） 最初の工程の縮合は、ペニシリン、セフ−アロスポリン
のアシル化の一般的方法が適用され、主な方法としては
、酸ハライド法、酸無水物法（ジシクロへキシルカルボ
ジイミド法もこの中に含まれる）、混合酸無水物法、活
性エステル法または酸アジド法があげられる。この場合
カルボン酸（ＩＩ）の酸クロリド体は、ノ・ロゲン化剤
として五塩化リン、チオニルクロリドまたはオキザリル
クロリドを用いて調製することができる。

７−アミン化合物（１）は、それ自体でもしくは、塩酸
塩、臭化水素酸塩、燐酸塩のような無機酸塩またはトリ
フロロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩のような有機酸塩と
して、またはＮ−シリル誘導体として用いることも可能
である。

当アシル化（縮合）反応は、含水性またはダｒ水性溶媒
中で一５００〜＋５０℃の温度で必要により塩基または
その他の酸捕捉剤の存在下行なわれる。溶媒としては塩
化メチレンなどのノ・ロゲン化炭化水素、テトラヒドロ
ンランのようなエーテル類、酢酸エチルなどのエステル
類、ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ジメチルス
ルホキシドなどのスルホキシド類、アセトニトリル、ア
セトンまたは水などが単独または混合して使用され得る
。

塩基としては、トリエチルアミン、ジメチルアニリンな
どの有機第三級アミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリ
ウムなどの無機塩基が、その他職捕捉剤としてエチレン
オキシド、プロピレンオキシドなどのオキシラン化合物
が用いられる。

一般式（１）で表わされる化合物のうち、ＸがＳのセフ
ァロスポリン類は広く公知の化合物であり、ＸがＯのオ
キザセファロスポリン類はＪ、Ｍｅｄ、ＣＭｍ、、　２
０．５５Ｂ１９７７）、同２２．７５７（１９”７９）
、Ｊ、Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、Ｓａｃ、、　１　（ロエ、４
４０３、（１９７９）などに記載の方法で製造すること
ができ、またＸがＣＨ２のカルバセフェム類は特開昭５
４−１２８５９１号、同５５−８７７９１号、同５５−
１０８８７２号、同５６−６１３７７号公報ガどに記載
の方法で製造することができる。

落二の工程は、保膿基の脱離工程であり、中間体（ＩＶ
）を単離精製後もしくは、単離精製することなしにｚ　
、　ｙＬ　、　ｈ　Ｉ中の官能基（水酸基、アミノ基、
カルボキシル基）の保護基を常法で脱離することにより
行うことができる。脱離方法は、水酸基、アミン基、カ
ルボキシル基それぞれの保護基に相応しい方法が適用さ
れ、それら個々についてはＭｅ　０ｍ１ｅ編の”　Ｐｒ
ｏｔｇｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ
　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　　（１９７３、Ｐｌｅｎｕｍ　
Ｐｒｅｓｓ　）の２．３．４および５章に詳述されてい
る方法に従い行うことができる。

Ｂ法） （Ｖ）（ｖＩ） 第一工程は、一般式（Ｖ）で表わされるヒードロキシイ
ミノ化合物を一般式（ＶＩ）で表わされる反応性アルキ
ル化剤（ツメＯ）またはアシル化剤（ｌ＝０、ｍ−１）
と縮合する工程である。

１ｆ−Ｏの場合Ｑは、塩素、臭素、沃素原子またはメシ
ルオキシ基、トシルオキシ基などのスルホネート基を表
わし、Ａ＝Ｏ１ｍ　＝　１の場合ン酸の反応性誘導体を
表わし、反応性誘導体としては、酸ハライド、酸無水物
（カルボジイミドなどにより生成されるものも含む）、
混合酸無水物、活性エステルなどが例示される。

縮合は必要により塩基の存在下、溶媒中で一５００〜＋
５０℃の範囲内で行なうことができるが、アンチ異性体
の生成を抑えるため５℃以下で行なうことが好ましい。

用いられる塩基、溶媒としては、Ａ法の縮合反応に用い
られる塩基類、溶媒類が用いられる。

一般式（Ｖ）で表わされる化合物は公知であり、Ｘ＝Ｃ
Ｈ，の製造法は特開昭５６−４９３８１中に記載されて
いる。一般式（ＹＩ）で表わされる一群の化合物も既知
〔ケミッシエ・ベリヒテ、旦ユＢ、７９１（１９２８）
参照〕である。

一般式（ｎ）で表わされるカルボ／酸は、以下の方法に
より製造することができる。

（Ｖｌ）　　　　　　　　　　　（ＶＩ）（但し、Ｒ８
は水素原子またはカノピボキシル基の保護基を表わす） 本縮合反応は、一般式（Ｉ）で表わされる化合物の製造
法Ｂ法）と同様にして行うことができる。ｉ；Ｈｃ）の
場合、Ｑは塩素、臭素、沃素原子またはメシルオキシ基
、トシルオキシ基などのスルホネート類が用いられ、Ｉ
ｌ＝Ｏ１ｍ＝するカルボン酸の反応性誘導体が用いられ
、反応性誘導体としては、酸ハライド、酸無水物（カル
ボジイミドなどで生成するものも含む）、混合酸無水物
または活性エステルなどが例示される。縮合は前記Ｂ法
）で用いられる溶媒中、必要により塩基の存在下−５０
°〜＋５０℃の範囲で行うことができるが、アンチ型異
性体の生成を抑えるため５℃以下で行うことが望ましい
。

なおりルポキシル基の保護基Ｒ８としては、４≠０の場
合は、アルカリ、酸またはルイス酸で脱離される基、す
なわちメチル、エチル、ｔ−ブチル基などの低級アルキ
ル基、ベンジル、ｐ−メトキシベ／ジル、ｐ−ニトロベ
ンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル基など
のアリールメチル基が例示され、ｌ−０、ｍ　＝　１の
場合は酸またはルイス酸で脱離できるｔ−ブチル、ベン
ジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ジ
フェニルメチル、トリフェニルメチル基などが用いられ
る。

脱カルボキシル保護基の反応は、一般のエステルの解離
反応の条件で一５０°〜＋５０℃の範囲で行うことがで
きるが、アンチ型への異性化を避けるため１０℃以下で
行うことが好ましい。

勿論、本縮合反応はＲ８が水素原子である遊離カルボン
酸でも行うことができる。

本発明の化合物はグラム陽性珈、グラム陰性菌に対し強
い抗菌活性を有し各種感染症の治療に殺菌剤としてまた
消毒薬の成分として有用なものであり、一般のセファロ
スポリン剤と同様な各種担体材料、賦形剤、希釈剤等で
製剤化され、それら剤型に応じて注射薬、経口薬、生薬
として投与される。

本発明の実施例を以下に示す。

実施例１゜ ２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−シン−（３，４−ジアセトキシベンゾイルオキシイミ
ノ）酢酸の製造： 次の１）−３）の工程により製造される。

１）ジフェニルメチル２−（２−）リチルアミノチアゾ
ールー４−イル）−２−シン−ヒドロキシイミノアセテ
ートの製造： ２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−ｌル）−２
−シン−ヒドロキシイミノ酢酸８、５８　ｆをテトラヒ
ドロンラン１００！！Ｌｌに懸濁させ、室温攪拌下、ジ
フェニルジアゾメタンを、反応液の赤色が消えなくなる
まで加える。その後酢酸１縦を加えてから酢酸エチルで
希釈し、有機層を飽和食塩水、飽和重曹水、飽和食塩水
の順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し粗
エステル体を得る。得られたエステル体をシリカゲルカ
ラムクロマト〔ワコーゲル（和光紬薬社製）Ｃ−１００
展開系ｎ−ヘキサン−酢酸エチル３：１■／■〕で精製
し、エステル体を６．０７　ｒ、収率５１チで得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　、　）δ：　７．１３（２５，Ｈ，
ｍ）、７．０７（ＩＨ。

ｓ）、６．１０（ＩＨ，ｇ） ２）ジフェニルメチル２−（２−）ジチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−シン＝（３，４−ジアセトキシ
ベンゾイルオキシイミノ）アセテートの製造ニ ジフェニルメチル２−（２−）リチルアミノチアゾール
ー４−イル）−２−シン−ヒドロキシイミノアセテート
９１０７ｎ９を無水塩化メチレン１．ｏｍｌに溶かし、
水冷攪拌下トリエチルアミン０．２３０ｍＪ加える。こ
の溶液に３．４−ジアセトキシ安息香酸３８５．６■を
無水塩化メチレン３麻に懸濁し、攪拌下五塩化リン３３
７１ｎｆｌを加え３０分反応させた後、減圧濃縮して得
られた酸クロライドを加える。

１時間反応させた後クロロホルム２０ｍ１で希釈し、飽
和重曹水、水、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥後減圧濃縮し、３．４−ジアセトキシベンゾイ
ル体１．１３ｆを得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！ａ　）δ：　７．５〜７．１（２７
Ｈ，ｍ　）、７．０　（ＩＨ，’ｄ、　Ｊ＝９Ｈｙ、　
）、　６．８０　（ｉＨ＋　ａ　）、２．３０　（３Ｈ
，、ｓ　）、２．２７（３Ｈ，５）３）２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−シン−（３，
４−ジアセトキシベンゾイルオキシイミノ）酢酸の製造
ニジフェニルメチル２−（２−１リチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−シン−（３，４−ジアセトキシベ
ンゾイルオキシイミノ）アセテ−）　１．１３’　ｆを
無水塩化メチレン５ｍｌ。

無水ニトロメタン５罰に溶解し、水冷攪拌下塩化アルミ
ニウム８８０■を無水ニトロメタン４ｄに溶かし滴下す
る。滴下後２０分で反応液を酢酸エチル５０１１ＩＩ！
で希釈し、ＩＮ塩酸１回、飽和食塩水２回で洗浄後、硫
酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮する。残渣にトルエン２
０７ｄを加え粉砕し、トルエン層をデカンテーションし
て除き、カルボン酸６４９〜を得る。さらにトルエン層
に当量のｎ−ヘキサンを加え、生じた沈殿を集め、さら
にカルボン酸１００７ｒＬｙを得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：　７．９〜７．８（２
Ｈ，ｍ）、７．６−７、’ｌ　（１７Ｈ，ｍ　）、２．
２７（６Ｈ，ｓ）Ｉ嵯％ｘ１（ＫＢｒ）　：　３．４３
５．１７９０．１７７５（ｓｈ、）、１７５０　（ｓｈ
、パ１６００実施例２゜ ２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−シン−（３，’４−ジアセトキシベンゾイルオキシイ
ミノ）酢酸の製造（別法）：２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−シン−ヒドロキシイミノ
酢酸４．２９７を無水塩化メチレン５　’Ｏｒｔｔｌｊ
に懸濁させ、水冷攪拌下トリエチルアミン２．７７　ｒ
ｙｔｌを加え溶解後、３．４−ジアセトキシ安息香酸２
．３４７から実施例１−２）と同様に調製した酸クロラ
イドを無水塩化メチレフ１０ｍＡに溶かし、滴下する。

滴下後１時間で反応液をＩＮ塩酸１回、飽和食塩水２回
で洗浄後、硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、減圧濃縮して
粗カルボン酸を得る。残渣をエーテルを加え粉砕し、−
夜エーテル中で攪拌後炉取し、カルボン酸５．３１ｐを
得る。本化合物のＩＲ，ＮＭＲとも実施例１−３）で得
たものと一致した。

実施例３゜ ２−（２−ホルミルアミノ−チアゾール−４−イル）−
２−シン〜（３，４−ジアセトキシベンゾイルオキシイ
ミノ）酢酸の製造： ２−（２−ホルミルアミノ−チアゾール−４−イル）−
２−シン−ヒドロキシイミノ酢酸２１５■（１ミリモル
）およびトリエチルアミン３０６％’（２，２ミリモル
）をジクロルメタン４ｄに溶かし、水冷攪拌下３，４−
ジアセトキシベンゾイルクロリド２５６■（１ミリモル
）のジクロルメタン溶液３ｄを加える。水冷下３０分、
室温３０分攪拌した後反応液を水の中に注ぎ１０％塩酸
でｐＨ１として酢酸エチルで２回抽出する。食塩水で洗
って芒硝乾燥後、減圧濃縮する。残渣を酢酸エチル−ヘ
キサン（１：１）中で粉末化し、クロロホルム−メタノ
ールで再結晶すると１５０■の目的化合物が得られる。

ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）δ：　８．５７（ＩＨ，ｓ）、８
．２−７．７（２Ｈ，ｍ）、７．５−７．３（２Ｈ，ｍ
）、３．３　（６Ｈ，ｓ　）ＩＲＥ”　　（ＫＢｒ）　
：　３１５０（ｂｒ）、１７９５、ａＸ １７８２．１７７５．１７５０．１５５９実施例４゜ （６Ｒ，７８）−７−１：２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−シン−（３，４−ジアセトキシベン
ゾイルオキシイミノ）アセトアミドクー１−アザビシク
ロＣ４，２０〕オクト−２−エン−８−オキソー２−カ
ルボン酸の製造：２−（２−）クチルーアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−シン＝（３，４−ジアセトキシベ
ンゾイルオキシイミノ）酢酸１．２３９を無水塩化メチ
レン２０ｍ１ｊに懸濁させ、−３０℃に冷却攪拌下五塩
化リン３６７■を加えた後、３０分かけて室温まで戻し
た後減圧濃縮し、残渣に無水テトラヒドロフラン３０ゴ
を加え、酸クロライド溶液を調製する。（６Ｒ，７８）
−７−アミノ−１−アザビシクロ［４，２，０：］］オ
クトー２−エンー８−オキソー２カルボン酸３２５■を
テトラヒドロフラ／１５−と水１５ゴに氷冷攪拌下懸濁
させ、トリエチルアミンでｐ　Ｈ８，０にして溶解させ
る。この溶液に先の酸クロシイ溶液をトリエチルアミン
でｐＨを７．５〜８．５に保つ様に同時に加えながら滴
下する。

滴下後３０分間反応させた後、ＩＮ塩酸でｐＨを２．０
に調節し、酢酸エチルを加え遊離する有機層を集める。

そして水層を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を集め硫
酸す）　ＩＪウムで乾燥後減圧濃縮する。残渣にエーテ
ルを加え粉砕後エーテル中３０分間攪拌後エーテルをデ
カンテーショ／で除き、５０％酢酸５０−を加え３０分
間６０℃で加熱攪拌する。その後減圧濃縮し残渣にエー
テル４０ゴ、酢酸エチル２０　ｍ、ｌを加え、３０分攪
拌後有機層をデカンテーションで除き残渣をジメチルス
ルホキサイドに溶解させ、ダイヤイオンＨＰ−１０（三
菱化成社製）２５−のカラムクロマトにチャージし、水
洗抜水〜水／メタノール＝１　：　４　（Ｖ／Ｖ）のグ
ラジェントで溶出し、アシル体３２２町を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳ　０−ｄｏ　＋　ＣＤａ　ＯＤ　）δ：
　８．１５−７．９５（２Ｈ，ｍ）、７．４３ＣＩＨ，
ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７，２０（ＩＨ，ｓ）、６．３７　
（ＩＨ，ｍ）、５．６３　（Ｉ　Ｈ，ｄ、’　Ｊ＝４．
５Ｈｚ）、４．１０−３．３０　（ＩＨ，ｍ　）、２．
３０　（６Ｈ，ｓ）、２．５０−１．４０（４Ｈ，ｍ） ｘＲ？　’″’　　（ＫＢｒ）　：　３４５０．１７８
０．１７５０（ｓｈ）、ａＸ １７３０（ｓｈ）、１６７０．１６４０．１５４５実施
例５゜ （６Ｒ，７８）−７−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−シアー（３，４−ジアセトキシベンゾ
イルオキシイミノ）アセトアミドクー１−アザビシクロ
［４，２，０）オクト−２−エン−８−オキソー２−カ
ルボン酸の製造（別法）： ２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−２
−シン−（３，４−ジアセトキシベンゾイルオキシイミ
ノ）酢酸１　ａ’ｏｍｇ（０，３０ミリモル）を無水テ
トラヒドロフラン３ｍｌに溶がし、ドライアイス−四塩
化炭素冷却下、トリエチルアミン５０μｌ　（０，３６
ミリモル）を加える。

この溶液に五塩化リン６２７９（０゜３０ミリモル）を
加えて、同温度下でさらに１時間攪拌して酸クロリドー
テトラヒドロフラン溶液を調製する。

（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−１−アザビシクロ［４，
２，０：］］オクトー２−工１ンー８−オキソ２−カル
ボ／酸３０■（０，１５ミリモル）を水１５ｄ１テトラ
ヒドロフラン０．８　ｍｌｉ　Ｉ／Ｃ済かし、水冷下ト
リエチルアミンを加えてｐＨを７．８にする。これを水
冷攪拌下トリエチルアミンで液性をｐ　Ｈ７，５〜８．
０に保ちながら前記酸クロライド溶液を滴下し、さらに
０℃で３０分攪拌する。水１５ゴを加えて、酢酸エチル
で洗ってから水溶液を１．ＯＮ塩酸でｐ　Ｈ２，０とす
る。酢酸エチル／ナト２ヒドロフラン（３／１）で２回
抽出し、食塩水で洗って芒硝乾燥後減圧濃縮する。残渣
を酢酸エチル中で粉末化し、沈殿物を戸数し乾燥すると
（６Ｒ，７８）−７−［２−（２−ホルミル−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−シン−（３，４−ジアセト
キシベンゾイノにオキシイミノ）アセトアミドシー１−
アザビシクロ［４，２，Ｏ）オクト−２−エン−８−オ
キソ−２−カルボン酸４５■を得る。上記で得られたホ
ルミル体４０ｒｎｇをメタノール２ゴ、濃塩酸０．１５
ｆの混合物とかきまぜ室温で１時間攪拌する。この溶液
をＮａＨＣＯ３水溶液でｐ　Ｈ６，０とし、減圧下で濃
縮する。残渣をｐ　Ｈ２，０に調整してダイヤイオンＨ
Ｐ−１０（水〜水：メタノール＝１：８）で精製し、表
題化合物１９■を得る。物性値は実施例４の方法で得ら
れたそれとよく一致した。

実施例６ （ｓｕ、７８）−７−’（２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−シン−（３，４−ジアセトキシベン
ゾイルオキシイミノ）アセトアミドシー１−アザビシク
ロ〔４，２，０〕オクト−２−エン−８−オキソ−２−
カルボン酸の製造（別法）： 次の１）〜３）の工程よシ製造される。

１）ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｓ）−７−（：２−（
２−）リチルアミノチアゾールー４−イル）−２−シン
−ヒドロキシイミノアセトアミド］−１−アザビシクロ
［４，２，０’３オクトー２−エンー８−オキソ−２−
カルボキシレートの製造： ２−（２−１リチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−シン−（１−メトキシ−１−メチル）エトキシイミノ
酢酸６．３ｆを無水テトラヒドロンラン３０ゴに溶かし
、−２０℃に冷却攪拌下トリエチルアミン１．７−を加
え、ついで五塩化リン２．５７ｆを加え３０分間反応さ
せ酸クロライド溶液を調製する。

一方、（６Ｒ＋７８）−７−アミノ−１−アザビシクロ
［：４，２．０：］］オクトー２−エンー８−オキソー
２カルボン酸１．５１をテトラヒドロフラン５０−と水
５０プに懸濁させ、水冷攪拌下トリエチルアミンでｐＨ
８，０として溶解させる。この溶液にトリエチルアミン
をｐＨ７，５〜ｐＨ９，０を保つように同時に加えなが
ら、先に調製した酸クロライド溶液を滴下する。滴下後
３０分で食塩を飽和するまで加え、ＩＮ塩酸でｐＨ２，
０とし遊離する有機層を集め、水層をテトラヒドロフラ
ン−酢酸エチル当量の混合溶媒で２回抽出し、有機層を
集め飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させ減
圧濃縮し粗アシル体１０．３　ｆを得る。この粗アシル
体１０．３Ｆをそのままアセトン５０ゴとＩＮ塩酸５０
プを加え溶解して４０分放置する。その抜水５０ｒＩＬ
ｅを加えアセトンのみを減圧留去してから、テトラヒド
ロンラン−酢酸エチル当量の混合溶媒で２回抽出し有機
層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、粗ヒドロキ
シイミノアシル体７、３２　Ｆを得る。この粗ヒドロキ
シイミノアシル体７．３２　ｆをテトラヒドロ７ラン５
０−と酢酸エチル５０ゴに溶かし、ジフェニルジアゾメ
タンを反応液の赤色が消えなくなるまで加える。その後
反応液を減圧ｄ退縮し、残渣をｎ−ヘキサンで３回洗浄
後、シリカゲルカラムクロマト（ワコーゲルｃ　’−２
００１００１溶媒ｎ−ヘキサン−酢酸エチル３：　Ｉ　
Ｖ／Ｖ）で精製し目的とするジフェニルメチルエステル
体８３７１１ｇを得る。

ＮＭＲ（Ｃ’Ｄ３Ｃ７）δニ ア、６〜７．０（２５Ｌ　ｍ）、６．９３（Ｈ（、ｓ）
、６．７５（ＩＨｌ、ｓ）、ａ＋６（ｔＨｘｍ）、５．
３０（ＬＨ，ａ−４１Ｊ＝５．６Ｈｚ）＋　３．８’０
（ＩＨ，ｍ）、　２．４−１．３（４Ｈ，ｍ） ２）ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｓ）−７−（２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−シン−
（３，４−ジアセトキシベンゾイルオキシイミノ）アセ
トアミドツー１−アザビシクロＣ４，ａＯ）オクト−２
−エン−８−オキソ−２′−カルボキシレートの製造： 実施例６−１）で製造されるジフェニルメチル（６Ｒ，
７ｓ）−７−（ｚ−（１＝）リチルアミノチアゾールー
４−イル）−２−シン−ヒドロキシイミノアセトアミド
〕−１−アザビシクロ（４，２，Ｏ］］オクトー２−エ
ンー８−オキソー２カルボキシレート１５１．８ｓｇを
無水塩化メチレン３Ｈに溶かし、水冷攪拌下トリエチル
アミン３０μノを加ｔ、３．４−ジアセトキシ安息香酸
５７．１〜９から調製した酸クロライドを塩化メチレフ
２プに溶がし加え、１時間反応させる。その後反応液を
水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、
残渣をシリカゲルカラムクロマト（シリカゲル２０２、
ｎ−ヘキサン−酢酸エチル２：１ｖｙｔ　）でＮＩＡし
、目的のベンゾイル体１５１瓦ｇを得る。

ＮＭＲ（ＣＤＯＲ３）δ： ８．０〜７．８　（７Ｈ，ｍ　）ｔ　７．６〜７．０　
（２６Ｈ，ｍ　）。

６．９０（ＩＨ，ｓ）、６．７０（、ＩＨ，ｓ）、６．
４３（ＩＨ。

ｍ）、５゜５０（ＩＬ　ｄ−ｄ、Ｊ＝９，５Ｈｚ）、２
．５〜１．０（４Ｈ，ｍ）、２．２７（６Ｈ，５）３）
（６Ｒ，７ｓ）−７−（２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−シン−（３，４−ジアセトキシベンゾ
イルカルボニルオキシイミノ）アセトアミドツー１−ア
ザビシクロ（４，２，０）オクト−２−エン−８−オキ
ソ−２−カルボン酸の製造： 実施例６−２）で製造されるジフェニルメチル（６Ｒ，
７ｓ、）−７−［−（２−）ジチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−シン−（３，４−ジアセトキシベンゾ
イルオキシイミノ）アセトアミドツー１−アザビシクロ
（４，２，０）オクト−２−エン−８−オキソ−２−カ
ルホキシレー）１５１１１９を無水塩化メチレン１　ｍ
ｌとアニソール０．１　ｍに溶かし、トリフロ四酢酸１
ｄを加え室温１時間放置する。

その後減圧濃縮し、残渣に再び酢酸エチルを加えて減圧
濃縮後５０％酢酸水２ゴを加え、５０℃１時間加熱攪拌
する。その後減圧濃縮し、残渣をエーテルで洗浄し、残
渣をジメチルホルムアミドに溶解しシーリカゲルクロマ
ト（シリカゲル５１．酢酸エチル：酢酸１０：１　ｖ７
ｔ　）で精製後、エーテル中で２回粉砕しカルボン酸４
１ｍｇを得る。この物のＮＭＲｌＩＲともに実施例４で
得たものと一致した。

実施例７ （４Ｓ、６Ｒ，７Ｓ）−７−（’２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−シン−（３゜４−ジアセトキ
シベンゾイルオキシイミノ）アセトアミドツー１−アザ
ビシクロＣ４，２，０］］オクトー２−エンー８−オキ
ソー２カルボン酸の製造： ２　＝　（２−、）リフルアミノチアゾール−４−イル
）−２−シン＝（３，４−ジアセトキシベンゾイルオキ
シイミノ）酢酸６４９ｍｙを無水テトラヒドロンラン４
ゴに懸濁させ一２０’Ｃで冷却攪拌下トリエチルアミン
１５１μｌと五塩化！Ｊｙ２０８ｍ９を加え３０分間反
応させ、酸クロライド溶液を調製する。一方（４Ｓ、　
　６　Ｒ，７Ｂ　）−７−アミノ−１−アザビシクロ［
４，２，０）オクト−２−エン−４−ヒドロキシー８−
オキソ−２−カルボキシレート１００ｘｙをテトラヒド
ロ７ラン１０ゴと水１０ゴに懸濁させ水冷攪拌下トリエ
チルアミンを加えｐＨ８，０にして溶解させる。ついで
先に調製した酸クロライド溶液を、トリエチルアミンを
ｐ　Ｈ７，５〜９．０を保つ様同時に加えながら水冷攪
拌下滴下する。滴下後３０分間反応させ、ＩＮ塩酸でｐ
Ｈを２．０として酢酸エチルを加え、遊離する有機層を
集め、さらに水層を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を
集め飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し減圧
濃縮する。残渣にエーテルを加え、粉砕しエーテル層を
デカンテーションで除き、粗アシル体を得る。このもの
に５０％酢酸水５０ｄとメタノール５プを加え、５０℃
で１時間加熱攪拌後減圧濃縮する。残渣を水、酢酸エチ
ルで分配し、酢酸エチル層は再び水で抽出し、水層を集
め酢酸エチルで洗浄後、減圧濃縮し、残渣をダイヤイオ
ンＨＰ−１０の２０ｍ１で精製し、３３俤含水メタノー
ルで溶出される画分を集めアシル体ａ５ｍｇを得る。

ＮＭＲ（ｃＤ３ｏＤ）δ： ８．０〜７．７（２Ｉ（、ｍ）、　７．６〜７．ａ（ｘ
Ｈ，ｍ）、　７．３０（ＩＨ，ｓ）、６．２７（ＬＨ，
ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、５．６３（、ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈ２
）、２．３０（６Ｈ，Ｓ）、２．２〜１．５（２Ｈ，ｍ
） 工Ｒ）”−１（ＫＢｒ　）　： ａｘ ３５５０．３４００，３３３０＋　１７８０，１７６０
＋１６６０．１６２０ 実施例８ ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
シン−（店４−ジアセトキシベンゾイルオキシイミノ）
アセトアミド］−ａ−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾー
ル−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸の製造； ２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−シン−（３，４−ジアセトキシベンゾイルオキシイミ
ノ）酢酸７００１９を無水テトラヒドロフラン６ゴに懸
濁させ、−２０℃で冷却攪拌下トリエチルアミン１１１
μｌと五塩化リン２０８■を加え、３０分間反応させ酸
クロライド溶液を調製する。一方７−アミノ−３−（１
−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸１８５ＪＦをテトラヒ
ドロフラン７ゴ、水７プに懸濁させ水冷攪拌下トリエチ
ルアミンでｐＨ８，０とし、溶解させる。その後、先に
調製した酸クロライド溶液をトリエチルアミンで反応液
のｐＨが７．５〜９．０を保つ様同時に加えながら滴下
する。滴下後３０分間反応させた後、ＩＮ塩酸でｐＨを
２．０とし酢酸エチルを加え、遊離する有機層を集め、
水層をさらに酢酸エチルで２回抽出し、有機層を集め、
飽和食塩水で洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮す
る。残渣にエーテルを加え粉砕し、エーテルをデカンテ
ーションで除き、得られた粗アシル体に５０９６酢酸水
７ＱｍＪを加え５０℃で３０分加熱攪拌する。

その後減圧濃縮し残渣をエーテル・酢酸エチル当量づつ
の混合溶媒で洗浄後ジメチルスルホキシドに溶解し、ダ
イヤイオンＨｐ−ｉｏの１５−にチャージし、水〜水／
メタノール＝５／１η勺のグラジェントで溶出し、アシ
ル体３５■を得る。このアシル体は再びダイヤイオンＨ
Ｐ−１０１０１Ｌｅで先と同様に精製し目的のアシル体
１９ｍＦｌを得る。

ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）δ： ８．０〜７．７（ＺＨ，ｍ）、　７．４〜７．２（２Ｈ
，ｍ）、　５．８７（ＩＨＩ　ａｔ　Ｊ＝４５Ｈｚ）、
　５．１５（ＩＨＩ　ｄ、　Ｊ＝　４５Ｈ２）、３．９
７　（３Ｈ９ｓ　）＋　２．２８　（６Ｈｒ　ｅ　）１
ＲＩ＞Ｃｌ１ｌ−１（ＫＢｒ）： ａｘ ３４３０．１７８０，１７５０（Ｓ）］、）、１６５０
得られたアシル体１９ｍ９にエーテルを加え粉砕した後
エーテルをデカンテーションで除き、再び残渣にエーテ
ルを加え攪拌洗浄後エーテル金デカンテーションで除く
。残渣を減圧乾燥し精製アシル体１２１＃を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯａ、　＋　ＣＤ３０Ｄ、）δ：８−０
５〜７．９０　（ＩＬ　ｍ）＊　７．９５　（Ｉ　Ｈ，
ｓ　）＋　７−４４（ＩＨ，ａ、　Ｊ＝ｓ、ｘＨｚ）、
　７．１７（ｘＨ，Ｓ）＋　５．９２（ＬＨ，ａ、　、
Ｔ、、−５，０Ｈｚ）、　５．１９（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝
５．０Ｈ２）、　４．４６（ＩＨＩ　ａ、　Ｊ＝１３．
４Ｈ２）＋　４．２５（ＩＨＩａ、Ｊ＝１３．４Ｈ２）
、３．９４（３Ｈ，ｓ）、３．７３（ＩＨ。

ｓ）、　３．７０（ＩＨ，Ｓ）１２．３１（３Ｈ，Ｅｌ
）＋　２４．２９（３Ｈ，５） ＩＲ’ｉ）”−１’（ＫＢｒ）　： ａｘ ３４５０＋　　３３５０１　２９５０．１７８０．１６
８０゜１６３５１　１６１５ 実施例９ ２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−ンンー（３，４−ビスジヒドロキシピラニルオキシフ
ェニル−１−イル）メトキシイミノ酢酸、トリエチルア
ミン塩の製造二次の１）、２）の工程によシ製造される
。

１）エチル２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−シン−（３，４−ビスジヒドロキシピラニ
ルオキシフェニル−１−イル）メトキシイミノアセテー
トの製造：エチル２−（２−）ジチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−シン−ヒドロキシイミノアセテート
３．２５ｆを熱水ジメチルホルムアミド２０ｍに溶かし
、無水エーテｙｘｏ、ｍｔを加え、水冷攪拌下６０ｑ６
油散水素化ナトリウム４３０■を加えた後、参考例２に
よシ製造される３、４−ビスジヒドロピラニルオキシベ
ンジルアルコール２−８４７から調製した３、４−ビス
ジヒドロピラニルオキシペンジルクロライドをジメチル
スルホキサイド１０１に溶かし加える。

その後室温に戻し終夜攪拌後酢酸エチルで希釈し水で５
回飽和重曹水の順で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減
圧濃縮する。残液をシリカゲルカラムクロマト（ワコー
ゲルＣ−２’００２００ｆ、ｎ−ヘキザンー酢酸エチル
−３：ＩＶ／Ｖ）でＮ製し、置換オキシイミノ体１．１
５２を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆ１３）δニ ア、５〜６．８（１８Ｈ＋、ｍ）ｒ　６．５０（ＩＨ，
ｅ）、　５．４０（２Ｈ１ｍ）、５．１７（２Ｈ，ｓ）
、ｔｓ７（２Ｈ，ｑ。

Ｊ＝６．６Ｈ２）、　４．２〜３．５（４）（、ｍ）、
　２．’ｚ　〜１．３（１２Ｈ，ｍ）、１．２３（３Ｈ
，ｑ、Ｊ＝６．６Ｈ２）２）エチル２−（２−１−ジチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−シン−（３，４
−ビスジヒドロキシピラニルオキシフェニル−１−イル
）メトキシイミノアセテート１．１５Ｆをジオキサン５
０−に溶かし、ＩＮ水酸化ナトリウ入水溶液２．１７ゴ
を加え、攪拌還流を始め、２時間後１ｍｌ、６時間抜工
づ、８時間後１ｍＡ’。

１０時間後１ゴ、−夜放置後２ゴさらに攪拌還流を始め
６時間後２ｄ、それぞれＩＮ水酸化ナトリウム水溶液を
加え、さらに１時間還流して反応液を減圧濃縮し、残渣
に水を加え水冷攪拌下ＩＮ塩酸でｐＨ２，０とし酢酸エ
チルで２回抽出する。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄
後、似酸ナトリウムで乾燥濾過後トリエチルアミンｌ　
ｍｌをろ液に加え減圧濃縮し目的のカルボン酸トリエチ
ルアミン塩１．２４１を得る。このままで次の実施例１
ｏのアシル化に供する。

実施例１０ （６Ｒ，７８）−７−（：２−アミノチア□ゾールー４
−イル）−２−シン−（３，４−ジヒドロキシフェニル
−１−イル）メトキシイミノアセトアミド〕−１−アザ
ビシクロ（４，２，０１オク）−２−ｘノー８−オキソ
−２−カルボン酸・ナトリウム塩の製造二 ＩＭ 実施例９によシ製造される２−（２−）ジチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−シン−（３，４−ビスジヒ
ドロキシピラニルオキシフェニル−１−イル）メトキシ
イミノ酢酸トリエチルアミン塩６２０２１１ｇを無水テ
トラヒドロ７ラン４ゴに溶かし一２０℃に冷却攪拌下五
塩化リン１０４■を加え３０分間反応させ酸クロライド
溶液を調製する。一方（６Ｒ，７８）−７−アミノ−１
−アザビシクロ（４，２，０’：ｌオクト−２−エン−
８−オン−２−カルボン９８０■をテトラヒドロフラン
１０ｍ）と水１０ゴに８！濁させ水冷攪拌下トリエチル
アミンでｐ　Ｈ８，０とし溶解させる。この溶液に先に
調製した酸クロライド溶液をトリエチルアミンでｐ　Ｈ
７，５〜９．０を保つ様同時に加えながら滴下する。滴
下後３０分反応させた後、再びカルボン酸トリエチルア
ミン塩６５０１１１？から前記の方法で訓１製した酸ク
ロライド溶液を同様の方法で加えさらに３０分間反応さ
せる。その後ＩＮ塩酸でｐＨ２，０とした後酢酸エチル
を加え分液し水層をさらに酢酸エチルで２回抽出する。

有機層を集め飽和食塩水で洗浄後硫酸す）　ＩＪウムで
乾燥後減圧濃縮し残渣をエーテル中で粉砕しデカンテー
ションでエーテルを除く。得られた粉末をエーテルで２
回洗浄し乾燥後、５０乃酢酸１０ゴを加え６０℃で１時
間３０分加熱攪拌し減圧濃縮する。残渣に２ｒＪの飽和
重曹水を加え溶解し酢酸エチルで２回洗浄する。この溶
液をダイヤイオンＨＰ−１０の１５プで精製し２５係メ
タノール水で溶出される両分を集め目的とするアシル休
２３．１πｇを得る。

ＮＭＲ（Ｄ２０）δニ ア、０３（４Ｈ，ｍ）、’６．２７（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝３
Ｈ２）。

５．４７（ＩＨＩ　ａ、　、Ｔ＝４．５Ｈ２）、　５．
１５（２Ｈ，ｂｒｓ）＋２．５〜Ｌ　５　（４Ｌ　、ｍ
　） 工Ｒしｃ″”（ＫＢｒ）　： ａｗ ３３００．１７７０（ｓｈ）、、１７５５．１７５０（
ｓｈ）実施例１１ ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
シン−（ａ、４−ジアセトキシベンゾイルオキシイミノ
）アセトアミド〕−３−アセトキシメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸の製造： ２−（２−）ジチルアミノ−４−チアゾリル）−２−シ
ン−（３，４−ジアセトキシベンゾイルオキシイミノ）
酢酸１４５ｇｇを無水テトラヒドロフラン５ｍｌに溶解
し、−３０℃冷却攪拌攪拌リエチルアミン３Ｌ５μノと
五塩化リン４９．５ηを加える。その後反応液を水冷攪
拌下１時間反応させ、酸クロライド溶液を調製する。

一方７−アミノー３−アセトキシメチル−３セフェム−
４−カルボン酸９７．２　＝ｙをテトラヒドロフラン５
ゴ、水５ｄに懸濁し水冷攪拌下トリエチルアミンでｐＨ
９，０に調整し溶解する。

このアミノ酸溶液に先に調製した酸クロライド溶液を滴
下するが、この時反応液のｐＨを７．５〜９．０に保つ
様にトリエチルアミンを同時に加える。滴下後３０分反
応させ、ｌＮ坩酸でｐＨ２，０とし反応液を酢酸エチル
で３回抽出する。

有機層を合せ飽和食塩水で２回洗浄し、熱水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧６％縮する。残渣に５０％酢酸水２
０’ｍｌを加え６０°Ｃで１時間加熱攪拌の後減圧献縮
する。残渣をエーテル２０ゴ中で粉砕し、デカンテーシ
ョンでエーテル層を除き粗アシル体を得る。粗アシル体
は少量のジメチルスルホキサイドに溶解しダイヤイ”オ
ンＨＰ−１０１２ゴのカラムにチャージし、水〜水−メ
タノール（１１５￥／り筐でのグラジェントで溶出しア
シル体２７１ｆ？を得る。

３３５０．１７８０．１７５０（ｓｈ）、１ｃｔｓｏ、
１６７０゜１６１５．１５４Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯａ−６−ａＤ３ｏＤ）δ：８．２〜７
．８（２Ｌ　ｍ）ｔ　７．６〜７．２（ＩＨ，ｍ）、　
７．１６（ＩＨ，ｓ）ｔ　５．９３（ＩＨ，ｄｌ　Ｊ＝
４．８Ｈｚ’）＋　５．１９（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝＝４．
８Ｈ２）、　５．０７（ＩＨ，６，Ｊ　＝１３．２Ｈ２
）＋　４．７４（ＩＨ，ａ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、３．
７２（ＩＨ。

ｄｌ　Ｊ＝２０Ｈｚ）＋　３．４０（ＩＨＩ　ａ、　Ｊ
＝２ｏＨ２）＋２．３０（６Ｈ，ｅ）ｔ　２．０４（３
Ｈ，Ｓ）実施例１２ （４８，６Ｒ，７８）−７−（２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−シン−（３，４−ジアセトキシ
ベンゾイルオキシイミノ）アセタミド〕−４−メトキシ
ー１−アザビシクロＣ４，ａ　Ｏ）オクト−２−エン−
８−オキンー２２−（２−）ジチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−シｙ−（ａ、４−ジアセトキシベンゾ
イルオキシイミノ）酢酸ａｏｏｍｙを４側の無水テトラ
ヒドロフランに溶解し、−２０℃に冷却下７１μノのト
リエチルアミンを加える。次いで五塩化リン１１０１１
ｇを加え、水冷下、１時間攪拌を行ない酸クロライド溶
液とする。一方、参考例４によシ製造される（４８．　
６Ｒ，７ｓ）−７−アξノー４−メトキシ−１−アザビ
シクロ［４，２，０：］］オクトー２−エンー８−オキ
ソー２カルボン酸１０７嘘を６−の水と６ゴのテトラヒ
ドロフランの混合液に溶解し、水冷攪拌下にトリエチル
アミンを加えて溶液のｐＨを７．５〜８．０に保ちなが
ら、前記の酸クロライド溶液を滴下する。その後同温度
で１時間攪拌を行なう。次いで水冷下、０．５Ｎ塩酸で
ｐＨを２とした後、酢酸エチルで２度抽出を行なう。

有機層を飽和食塩水で１度洗浄後、芒硝乾燥する。溶媒
を減圧下留去する。得られた残渣に５０％酢酸水１０プ
を加えて、５０℃で４５分攪拌する。反応液を濃縮し、
得られた残渣をエーテルでよく破砕し固形物を炉取する
。このもの１４のジメチルスルホキシドに溶かし２０−
のダイヤイオンＨＰ−１０を用い九カシムに吸着させ、
水−メタノール（２：３）で溶出される目的物を含有す
る７ラクシヨンを減圧鎖縮すると９１１ｇの粗粉末を得
る。このものを酢酸エチル２−とエーテル２μからなる
混合液で破砕し、固形物を炉取すると７８■の目的物を
粉末として得る。収率２５，８％ ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ　）δ： １．４〜２．４（２Ｈ１ｍ）、２．３１（６Ｌ　ｂｒｓ
）、３．３３（３Ｌ　ｓ）、３．８４〜４．１６　（２
Ｈ，Ｘｌ　）、　５．７２　（ＩＨ。

ｃｌ＋　Ｊ＝５．５Ｈ２）、６．４２（ＩＨＩ　ｃｌ、
Ｊ＝５．４Ｈｚ）。

７．２９（ＩＨ，ｓ）、７．３７〜８．０５（３Ｈ，ｍ
）１７９０（ａｈ）、１７８０，１７７０．１７６０（
ｓｈ）。

１６２０〜１６９０ 実施例１３ ２−（２−）リチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−シン−（３Ｉ４−ジアセトキシベンゾイルメトキシイ
ミノ）酢酸の製造： 以下の三工程によシ製造される。

１３−１）ジフェニルメチル　２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−シン−（３，４−ジヒ
ドロキシベンゾイルメトキシイミノ）アセテートの合成
ニ ジフェニルメチル　２−（２−）ジチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−シン−ヒドロキシイミノアセテ−
）　５７１　’１１ｇを無水ジメチルスルホキシド５ｍ
ｌに溶解し無水炭酸カリウム５７０１１９を懸濁させる
。一方クロロアセチルカテコール３７３１１ｇを水１Ｏ
Ｎに懸濁攪拌下ホウ砂３８２γｇを加え、反応液が透明
になったところで減圧濃縮、乾固させ、さらに減圧下五
酸化リンで乾燥させクロ四アセチルカテコールのボレー
ト体を得、これヲ先ノ懸濁液に加える。

反応液を１３時間室温攪拌後、酢酸エチルで希釈し、Ｉ
　Ｎ塩酸で２度洗浄後、飽和食塩水で５回洗浄し、有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧６縮する。残渣
をシリカゲルカラムクロマト、ｎ−へキサン／酢酸エチ
ル＝　２／１　（Ｖ／’ｖ）で精製し目的物を得る。

収量５０６ｍｙ（６８チ） ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δニ ア、６〜６．７（２９）（、ｍ）ｔ　６．ｚｏ（ｘｈ、
　ｓ）＋　ｓ、ｔ。

（ＩＨ２ｓ）、６．２７（ＩＨ９ｓ）、５．３１（２Ｈ
＋　５）１３−２）ジフェニルメチル　２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−シン−（３，
４−ジアセトキシベンゾイルメトキシイミノ）アセテー
トの合成ニ ジフェニルメチル　２−（）ジチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−シン−（３，４−ジヒドロキシベンゾ
イルメトキシイミノ）アセテート５０６■をピリジン４
プに溶かし無水酢酸０．５フを加え一夜放置する。その
後反応液を減圧濃縮し残渣を酢酸エチルで希釈しＩＮ塩
酸水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸す）　ＩＪウムで
乾燥、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマト
、ｎ−へキサン／酢酸エチル−２／　１　（ｖ／ｖ）で
精製し目的物５０８Ｈｐを得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣ７３）δ： ８．９〜８．６　（２Ｈ，ｍ　）＋　７−５〜７．２　
（２５Ｈ＋　ｍ　）。

７．１０（ＩＨ，Ｓ）、６．２３（ＩＨ，ｓ）、５．３
３（２Ｈ。

ｓ）、２．２８（６Ｈ，ｓ） 工ＲＶ’　”−”　（ＫＢｒ）　： ２１Ｉ］ａＸ ３４００．３０７０，３０４０，２９３０．１７８５゜
１７５０．１７１５．１６１０ １３−３）２−　（２−）ジチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−シン−（３，４−ジアセトキシベンゾイ
ルメトキシイミノ）酢酸の合成ニジフェニルメチル　２
−　（，２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−シン−（３，４−ジアセトキシベンゾイルメトキシ
イミノ）アセテ−）４２０１９を塩化メチレン５−とニ
トロメタン５−アニソール０．５−に溶かし水冷攪拌下
、塩化アルミニウム３３４１１９をニトロメタン３−に
溶かして滴下する。滴下後５分間攪拌後酢酸エチルで希
釈し、ＩＮ塩酸で２回洗浄し、さらに飽和食塩水で３回
洗浄する。水層を合せ酢酸エチルで抽出し酢酸エチル層
を飽和食塩で３回洗浄し、先の酢酸エチル層と合わせ、
無水硫酸す）　ＩＪウムで乾繰後減圧濃縮し、残渣をｎ
−ヘキサンで２回洗浄して目的化合物を得る。収量３１
９１１？（９５チ） ＮＭＲ（ＣＤＣｊ？８）δ： ８．０〜７．７　（２Ｌ　ｍ）、　７．５〜ｅ、ｓ　（
１６Ｈ，ｍ）。

６．７２（ＩＨ，ｓ）、５．４０（２Ｈ，ｓ）、２．３
０（６Ｈ。

Ｓ） 踵ジｃａｎ−１（ＫＢｒ）　。

ａｘ ３４５０．３０７０，１７８０，１７１５．１６００実
施例１４ （６Ｒ，７ｓ）−７−［−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−シン−（３，４−ジアセトキシベンゾイ
ルメトキシイミノ）〕〕アセトアミドー１−アザビシク
ロ　４．２ｔ　Ｏ：］］オクトー２−エンー８−オキソ
ー２カルボン酸の製造： ２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−シン−（３，４−ジアセトキシベンゾイルメトキシイ
ミノ）酢酸３６３■を無水テトラヒドロフラン５−に溶
かしトリエチルアミン５９．４μノを加え攪拌下−２０
℃に冷却子る。

その後五塩化リンＦ３９．４　ｍｇを加え３０分間攪拌
し酸クロライド溶液を調製する。一方（６Ｒ９７８）−
７−７ミ／−１−７ザヒシク０〔４，２，０）オクト−
２−エン−８−オキソ−２−カルボン酸１８２１９をテ
トラヒドロフラン５ｄと水５ｄに懸濁させ水冷攪拌下ト
リエチルアミンを用いｐ　Ｈ９，０として溶解させる。

この溶液に先に調製した酸クロライド溶液を滴下するが
、この時トリエチルアミンを反応液のｐＨが７．４〜９
．０を保つように同時に滴下する。滴下後１時間反応さ
せＩＮ塩酸でｐＨ２，，０とし反応液を酢酸エチルで３
回抽出し、有機層を合わせＩＮ塩酸で２回洗浄後飽和食
塩水で３回洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧
濃縮し、残渣に５０襲酢酸水１０ゴを加え６０°Ｃで１
時間加熱攪拌後減圧濃縮する。残渣をエーテルで２回洗
浄後ジメチルスルホキシドに溶解し、ダイヤイオンＨＰ
ＩＯｌ０ＩＩＩＪにチャージし水で洗浄後メタノール／
水、　５／ｚ（ｖ／ｖ）のグラジェントで溶出しアシル
体１０５１１９を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｓ　＋ＣＤ３０Ｄ　）δ：８．０〜
７．８　（２Ｌ　ｍ　）＋　７．４０　（Ｉ　Ｈ＋　（
１１Ｊ　”　７．５Ｈ２）＋６、ｇｏ（ｔ［、ｓ）、　
６．３ｏ（ｘＨ，ｍ）、６．５１（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）＋　５．３７（２Ｈ，Ｓ）、４．
９５〜４．６５（Ｉ　Ｈ７ｍ　）、２−２８　（６Ｈ＋
　ｇ　）＋　２．６〜１．２　（４Ｌ　ｍ　）ＩＲ＞　
”−”　（ＫＢｒ）　： ａｘ ３３００．２９２０，１７７０，１６８０，１６３０゜
５３５ 実施例１５ （６Ｒ，’　７　Ｓ　）　−７−（：　２−　（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−シン−（３，４−ジ
ヒドロキシベンゾイルメトキシイミノ）〕〕アセトアミ
ドー１−アザビシクロ２，０：ｌオクト−２−エン−８
−オキソ−２−カルボン酸ナトリウム塩の製造： （６Ｒ，７８）−７−［：２−（２−ア暑ノチアゾール
ー４−イル）−２−シン−（３＋４−ジアセトキシベン
ゾイルメトキシイミノ）〕〕アセトアミドー１−アザビ
シクロＣ４，２，０）オクト−２−エン−８−オキソ−
２−カルボン酸４３２８９を水２０ｍ１とメタノール２
０ｙｌに懸濁し、水冷攪拌下、飽和の炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加えｐ　Ｈ７，０にして溶解する。そして濃
アンモニア水を２倍に希釈した溶液を加えｐＨ１０，５
に調整し反応温度を室温に上げ２０分間攪拌する。その
後酢酸を加えｐＨ７，５としてから減圧濃縮し残渣を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解しダイヤイオンＨＰ
ＩＯ５０ｍのカラムクロマトにチャージし、水〜水−メ
タノール＝１／１　（ｖ／ｖ　）のグラジェントで溶出
し減圧濃縮後目的化合物１７４ｍｇを得る。

ＮＭＲ（Ｄ２０）δニ ア、６１〜７．３７（２Ｈ，ｍ）、　６．９８（ＩＨ，
ｅ）、　６．８５（ＩＨ，ａ、Ｊ＝８Ｈ２）、６．１６
（ＩＨ，ｍ）、５．４８（ＩＩ（、ｄ、Ｊ＝４．９Ｈ２
）、５．３８（２Ｌ　ｓ）、４０２〜３．８２（ＩＨＩ
　ｍ）、　２．３〜１．６（４Ｈｔ　ｍ）Ｉ　Ｒ９冨ａ
ｘ（ＫＢｒ）　： ３２００、ｘ７５ｏ（ｓｈ）、１７４５，１６８０，１
６６０１１５９０、　１５３５ 実施例１６ ７−［：’２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−シン−（３，４−ジアセトキシベンゾイルメトキシ
イミノ）〕〕アセトアミドー３−アセトキシメチル３−
セフェム−４−カルボン酸の製造： ２−（）リチルアミノチアゾールー４−イル）−２−シ
ン−（３，４−ジアセトキシベンゾイルメトキシイミノ
）酢酸３３２■を無水テトラヒドロ７ラン５ゴに溶かし
−２０”Ｃに冷却攪拌下トリエチルアミン６９μノを加
え、さらに五塩化リン１０４１９を加え２０分攪拌し酸
りＪライド溶液を調製する。一方７−アミノー３−アセ
トキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸２００冨
９をテトラヒドロフラン５ｍｌと水５ｍｌに懸濁させ水
冷攪拌下トリエチルアミンを加えｐ　Ｈ９，０に調整し
溶解しアミノ酸溶液とする。

このアミノ酸溶液に先の酸クロライド溶液を水冷攪拌下
滴下するが、このときトリエチルアミンを同時に加え反
応液のｐＨが７．４〜９．０を保つようにする。

滴下後３０分間反応させ、ＩＮ塩酸でｐＨ２，０とし、
酢酸エチルで３回抽出し有機層を集め飽和の食塩水で３
回洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後減圧汲
縮し残渣に５０チ酢醒水２０ゴを加え、６０℃で１時間
加温攪拌してから減圧濃縮し粗アシル体を得る。粗アシ
ル体はエーテルで２回洗浄の後ＤＭ８０に溶解しダイヤ
イオンＨＰＩＯＩＱｍのカラムにチャージし、水〜水−
メタノール１１５　（ｖ／ｙ　）のグラジェントで溶出
し目的化合物５０■を得る。

ＮＭＲ（ｐｎｓｏａｇ　＋ＣＤ３０Ｄ　）δ：８．０〜
７．８（２Ｈ，ｍ）、　７．４４（ＩＨ，ｃｌ、　Ｊ＝
８．３Ｈ２）。

６．８４（ＩＨ，ｓ）、５．８７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．
９Ｈ２）。

５．４１（２Ｈ，８）、５．１８（ＩＨ，ａ、Ｊ＝４．
９Ｈｚ）。

５．０５（ＩＨＩ　ａｔ　Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、４．７
２（ＬＨ，（１゜Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、３．’６Ｂ（Ｉ
Ｈ，ａ、Ｊ＝１８．３Ｈ２）。

３．４３　（ＩＨｌｄ、’Ｊ　＝１８．３Ｈｚ　）Ｐ　
２．３１（６Ｈ９ｓ　）。

２．０４（３Ｈ，Ｓ） 工Ｒシ冨：欺ＫＢｒ）　： ３３３０．２９４０．１７８０．１７５０（ｓｈ）。

１６９０．１６３０，１６００，１５４０実施例１７ ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
シン−（３，４−ジアセトキシベンゾイルオキシイミノ
）〕〕アセトアミドー３−１−カルボキシメチル−ＩＨ
−テトラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフェム
−４−カルボン酸の製造二 ２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−シン−（３，４−ジアセトキシベンゾイルオキシイミ
ノ）酢酸３０８■を無水テトラヒドロフラン３ｄに溶か
し一７０℃冷却下トリエチルアミン６１１ｇを加え、続
いて五塩化リン１０５■を加えた後０℃で１時間攪拌し
酸クロライド溶液を調製する。

一方、７−アミノ−３−（１−カルボキシメチル−ＩＨ
−テトラゾール−５−イルチオメチ）−３−セフェム−
４−カルボン酸１００譜をテトラヒドロンラン５ＴＩＬ
ｌと水５ｄに懸濁し０℃に冷却下トリエチルアミンを加
えｐ　Ｈ９，０にして溶解する。この溶液に先に調製し
た酸クロライド溶液を滴下するが、このとき反応液のｐ
Ｈを７．５〜９．０に保つようトリエチルアミンを同時
に滴下する。滴下後３０分反応させた後ＩＮ塩酸を加え
ｐＨ２，０とし酢酸エチルで３回抽出し有機層を合わせ
飽和食塩水で洗浄後、芒硝乾燥の後減圧濃縮する。残渣
に５０％酢酸２０−を加え６０℃で１時間加熱攪拌の後
減圧濃縮する。

そして残渣を少量のジメチルスルホキシドに溶解しダイ
ヤイオンＨＰＩＯＩＱｍのカラムで精製し水〜水−メタ
ノール１１５　（ＶＪ　）までのグラジェントで溶出し
アシル体６５１１９を得る。

ＮＭＲ（ＤＭ８０ｄ６＋　ＣＤ３０Ｄ　）δ：ｓ、ｏｓ
　〜７．ｃ＋ｔ（ｘｕ、　ｍ）、　７．ｃ＋６（ｘＨ，
Ｂ）、　７．４２〜７．３２（ＩＨ，ｍ）、７．１８（
ＬＨ，ｓ）、５．９３（ＩＨ，（１１Ｊ＝４．９Ｈｚ）
、５．２５（２Ｈ，ｓ）、ｓ、ｘｃ＋（ｘａ、ｄ。

Ｊ＝４．９Ｊｌ）、４．５５（ＩＨ，ａ、Ｊ＝１３．８
Ｈ２）１４．２４（ＩＬ　（１，、Ｔ＝１３．８Ｉ（Ｚ
）、３．７２（ＩＩ（，８）。

３．６８（ＬＨ，ｓ）、　２−３２（３Ｈ，ｓ）、２．
３０（３Ｈ，５）ＩＲＱ　”−”　（ＫＢｒ）　： ａｘ ３２００．１７８０．１７５５（日ｈ）、１７００，１
６４０゜６１５ ミューラーヒントンアガー上希釈法による抗菌活性（Ｍ
ＩＣμり肩）を次の表に示す。

実施例１８゜ １−（２−１−ジチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−シン−（１−（３，４−ジアセトキベンゾイル）エ
チル〕オキシイミノ酢酸の製造法 次の１）、２）の工程を経て製造される。

１）ジフェニルメチル２−（２−１リチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−シン−〔１−（３，４−ジアセ
トキシベンゾイル）エチル〕オキシイミノ酢酸の製造 ジフェニルメチル２−（２−１−リチルアミノヂアゾー
ルー４〜イル）−２−シン−ヒドロキシイミノアセテ−
１・２５ｇを無水ジメチルスルホキシド５ｍｌに溶解し
無水炭酸ナトリウム９．Ｏｌｇを懸濁攪拌する。

一方、１−ブロモエチル−（３，４−ジヒドロキシフェ
ニル）ケトン１３．Ｏｇヲ水５００ｍｌにＳ濁攪拌下ホ
ウ砂１０．１　ｇを加え反応液が透明になったところで
減圧濃縮乾固させ。

さらに減圧下、五酸化リンで乾燥させカテコールのボレ
ート体を得、これを先の懸濁液に加える。反応液を２時
間室温攪拌後、酢酸エチルで希釈しＩＮ塩酸で洗浄後、
飽和食塩水で２回洗浄し有ｍ層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、１／３量まで減圧濃縮する。濃縮液に無水酢酸
１７．８ｍｌトリエチルアミン２４．１ｍｌを加え、１
時間放置後２反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
ＩＮ塩酸で洗浄しさらに飽和食塩水で３回洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮する。ＩＡ渣をシリカ
ゲルカラムクロマトシクロヘキサン／酢酸エチル−３／
１（Ｖ／Ｖ）で精製し目的化合物７、２０　ｇを得た。

ＮＭＲ（にＤＣ１３）　δ：　８．０〜７．７　（２１
１，ｍ　）　。

７．５−７．１　　＜２６１１．　ｍ）　、　７．０８
　（ｉｌｌ、　ｓ　）　。

６．２２−　（ｉｌｌ、ｓ　）　、　５．５０　（ＩＩ
ｌ、　ｑ、　Ｊ＝６１１ｚ　）　。

２．２６　（６１１，ｓ　）　、　１．５０　（３１１
，ｓ　）２）２−　（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−シン−（１−（３，４−ジアセトキシ
ベンゾイル）エチル〕オキシイミノ酢酸の製造 ■）で製造したジフェニルメチル２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−シン−（１−（３，
４−ジアセトキシベンソイル）エチル〕オキシイミノ酢
酸７．２０ｇを無水塩化メチレン６０ｍ１とニトロメタ
ン６０ｍ１に溶かし水冷攪拌下、塩化アルミニウム５．
５ｇををニトロメタン６０ｍ１に溶かして滴下する。滴
下後５分間攪拌し酢酸エチルで希釈の後、ＩＮ塩酸で２
回洗浄しさらに飽和食塩水で洗浄する。有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥した後減圧濃縮する。残渣にｎ−へ
キサン６０ｍｌエーテル６０ｍ１加え攪拌し粉末化し口
集し、目的のカルボン酸３．７７ｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　）　　δ：　８．１−７．７　　
（２１１，ｍ　）　　。

７．５〜７．２　　（１６Ｈ，ｍ）　　、　６．６８　
（ＩＩｌ、　ｓ　）　　。

５．６２　（ＩＩｌ、　ｑ、　Ｊ＝６Ｈｚ　）　　、　
２．２７　（６１１，ｓ　）　　。

１．５７　＜３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ　）実施例１９゜ （６Ｒ，，７Ｓ）−７−（２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−シン−Ｃ１−（３゜４−ジアセトキ
シベンゾイル）エチル〕オキシイミノ）アセトアミ１−
−１−アサどンクロ〔４゜２．０〕オクト−２−エン−
８−オキソ−２−カルボン酸の製造 実施例１８で合成した２−（２−１−ジチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−シン−〔１−（３，４−ジア
セトキシベンゾイル）エチル〕オギシイミノ酢酸３．７
’　７　ｇを無水テトラヒドロフラン３０ｍ１に溶かし
水冷下トリエチルアミン０、７．７　ｍｌを加え攪拌下
五塩化リン１．１．６ｇを加え、さらに３０分間攪拌し
酸クロライド溶液を調製する。

一方（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−１−アザビシクロ（
４，２，０）オクト−２−エン−８−オキソ−２−カル
ボン酸２．　ＯＯｇをテトラヒドロフラン２０ｍ１と水
２０ｍ１に）ひ濁し、水冷攪拌下、トリエチルアミンを
用いｐＨ９，０とし溶解させる。この溶液に先に調製し
た酸クロライド溶液を滴下する。この時Ｉ・リエチルア
ミンを反応液のｐ　Ｈが７．４〜９．０を保つ様に同時
に加える。滴下後１時間反応させＩＮ塩酸でｐＨ２，０
とし反応液を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせ
飽和食塩水で３回洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥ご減
圧濃縮する。そして残渣に酢酸１００ｍ１メタノール３
０ｍ１と水１００ｍ１を加え、５０℃で１時間加熱攪拌
の後減圧濃縮し。

残渣をエーテルで２回洗浄し粗アシル体を得る。

粗アシル体はジメチルスルホキサイドに溶解しダイヤイ
オンＨＰ−１０２０（ｌ　ｍｌＯカラムにチャージし、
水−メタノール１／３（Ｖ／Ｖ）で溶出される分画を集
め目的化合物５７０ｍｇを得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−ｓ　　＋ＣＯ３００）　　δ：８
．２〜７．７　　（２ｔ１．　ｍ　）　　、　　７．４
　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝８．１１１ｚ）　　、　　６
．８０（ＩＱ、　　ｓ）　　、　　６．３３（ＩＩｌ、
　ｍ）　　。

６．７〜６．４　　（２Ｈ，ｍ　）　　、　２．３０　
（６Ｈ，ｓ　）　　。

１．５（１（３１１ｄ、　Ｊ＝　６Ｈｚ　）ＩＲ，＞と
、”、’　（ｃｍ−’）　：　　３３５０．２９５０．
１７８０．１６９０゜６４５ 実施例２０゜ ２−（２−）リチルアミノチアゾールー４−イル）−２
−シン−（１−（３，４−シア仕Ｉ・キシヘンソイル）
−１−メチルエチル〕オキシイミノ酢酸の製造 次の１）、２）、３）工程を経て製造される。

１）２−　（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）−２−シン−（１−（３，４−ジしドロキシヘンソイ
ル）−１−メヂルエヂル〕オキシイミノ酢酸ジフェニル
メチルの合成２、−、（１−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−シンーヒドロキシイミノ酢酸ジフェ
ニルメチル３．４２　ｇ　（６，０ｍｍｏｌｅ　）を無
水ジメチルスルホキシド１２ｍ１に溶がし無水炭酸カリ
ウム２．ｓｓｇを懸濁する。一方。

１−ブロモ−１−メチルエチル３．４−ジヒドロキシフ
ェニルケトン（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　７゜１７
８　　（１９６４）　）　２．１２ｇを水１０ｍ１に懸
濁攪拌下ポウ砂１．５６　ｇを加える。反応液が均一溶
液になったところで減圧ａ縮、トルエンを数度加えて蒸
発乾固させ相当するボレート体を得る。これを先の慰濁
液に加え１６時間室温攪拌後、酢酸エチル１００ｍ１で
希釈し１、ＯＮ塩酸で２度洗浄後、飽和食塩水で３回洗
浄する。有機層を芒硝乾燥後、減圧濃縮して残渣４．７
ｇをシリカゲルクロマＩ−（シリカ／、、’／ｌ／　１
６０　ｇ、展開液へキサン／酢酸エチル＝４／１＝１．
２ρ、　　ｓ／１＝１．２ｉ、　　２／１＝１．５７！
／フラクション−１７〜１８ｍ１）で精製する。フラク
シヨン１０６〜１７ｏをあわせて減圧濃縮し、目的の上
記化合物１．８ｇ（収率４０％）を得る。

Ｉ　Ｒ９”ｒ−獣（ｃｍ　’　）　：　　１７５９．１
７５０．１７４０−１６００．　１５４０．７０Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　）　　δ　：　６．１８　　（Ｉ
ＩＩ、Ｓ　）、　　１．４０（６１１，ｓ　） ２）２−　（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル
）−２−シン−（１−（３，４−ジアセトキシベンゾイ
ル）−１−メチルエチルジオキシイミノ酢酸ジフェニル
メチルの合成１）で合成した２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−シン−〔１−（３，４−
シヒドロギシヘンゾイル）−１−メチルエチルジオキシ
イミノ酢酸ジフェニルメチル９０３■をピリジン５ｍｌ
に溶かし無水酢酸１ｍｌを加え６時間室温で攪拌する。

酢酸エチル５０ｍ１を加え１．０　Ｎ　ＨＣＡ　、飽和
食塩水で洗浄する。芒硝乾燥後減圧濃縮して残渣１．１
ｇを得る。ヘキサン−エーテルでトリヂレートして、目
的の上記化合物９７０■（収率９６％）を得る。

ＩＲＱ　”：＝ｃ、ｙ、　　（ｃｍ−’　）　：　　１
７８４，１７８０−１７５８゜１７５０、１６９５．１
５４Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　）　　δ：　７．９　　（２１＋
、　ｍ　）　、　７．０（、ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝７．５１
１ｚ）　、　６．４０　（１）１．　ｓ　）　。

２．２６　（３Ｈ，ｓ　）　、　２．２０　（３Ｈ，ｓ
　）　、　１．４８（６１１，ｓ　） ３）ｌ−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）
−２−シン−（１−（３，４−ジアセトキシベンゾイル
）−１−メチルエチル〕オキシイミノ酢酸の合成 ２）により合成した２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−シン−（１−（３，４−ジアセト
キシベンゾイル）−１−メチルエチルジオキシイミノ酢
酸ジフェニルメチル９５０■を塩化メチレン６ｍｌニト
ロメタン６ｍｌアニソール０．５ｍｌに溶かし水冷攪拌
下塩化アルミニウム４５１■をニトロメタン４．ｍｌに
溶かして滴下する。滴下後５分間攪拌して酢酸エチル６
０ｍ１を加えＩＮＨＣ７！。

飽和食塩水で洗浄する。芒硝乾燥後、減圧濃縮し残渣１
．０２　ｇを得る。ヘキサン１０ｍ１でトリチレートし
目的の上記化合物７８５■（収率１００％）を得る。

ｒＲ＞：、ｐ；　（ｃｍ−’）　：　１７８２．１７７
５．１５１５゜１２０５、７０Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　　８．１　（２１Ｌ　ｍ　
）　、　６．２２（ＩＨ，ｓ　）　、　２．２３　（３
Ｈ，ｓ　）　、　２．１３　（３Ｈ，Ｓ）１．２１　（
６ｔ１．　ｓ　） 実施例２１ （６Ｒ，７Ｓ）−’ｌ−（２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−シン−（１−（３゜４−ジアセトキ
シベンゾイル）−１−メチルエチル〕オキシイミノアセ
トアミド）−１−アザビシクロ　　（４，２，０）オク
ト−２−エン−８−オキソー２−カルボン酸トリエチル
アミン塩の製造 実施例２０により合成した２−（２−トリデルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−シン−（１−（３，４−シ
アセトシキベンゾイル）−１−メチルエチル〕オキシイ
ミノ酢酸０．５９　ｇを無水テトラヒドロフラン４ｍｌ
に溶がし、水冷攪拌下トリエチルアミン２３９μｌを加
えこれにオキシ塩化リン１９８μβを加える。水冷下３
０分室温３０分攪拌して酸クロリドＴＨＦ溶液を調整し
た。

（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−１−アザビシクロ（４，
２，０）オクト−２−エン−８−オキソ−２−カルボン
酸８０ｍｇを水２ｍｌ、ＴＨＦ２ｍｌに溶かし、水冷下
トリエチルアミンを加えてり　Ｈを７．５とする。これ
を水冷下トリエチルアミンで液性をｐＨ７，０〜７．５
に保ちながら前記酸クロリド溶液を滴下する。０℃で４
０分攪拌した後ＬＮＨＣＩを加えてｐ　Ｈ２とする。食
塩で飽和させた後、酢酸エチルで抽出し食塩水で洗浄後
、芒硝乾燥、減圧濃縮して粗アシル体６２０■を得る。

この粗アシル体をメタノール／水（１０／１）３ｍｌに
溶かし、］、０ＮＨ（１！でｐ　Ｈ１，５として５０℃
で３０分攪拌する。トリエチルアミンででｐ　Ｈ７，０
とした後減圧濃縮する。エーテルでトリチレートした後
、ダイヤイオンＨＰ−１０で精製する。

ＨＰ　　　１０６０ｃｃ 水６０ｍ１ 水／メタノール−２／　１６０ｍ１　；　　１／　１６
０ｍ１１／２６０ｍ１；　　１／３６０ｍ１；　　１１
５６０ｉｎｌ■フラクシヨン　７〜８ｍｌ フラクション４２〜４８をあわせて減圧濃縮し、目的の
上記化合物１０８■（収率３４％）を得る。

ＩＲ＞　Ｅ”；；　（ｃｍ−’）　：　１７９２．１７
８５．１７８０．１６９０゜１５１８、　１２０５．７
０Ｏ ＮＭＩ？　（ＣＤ３００）　　δ：　８．０６　（２１
１，ｍ　＞　　、　　７．３０　（ＩＩＩ。

ｄ、Ｊ＝８１１ｚ）　　、６．７７（ＩＨ，ｓ）　　、
６．０７（］Ｈ，ｍ）　　。

５．４８　（ＩＩＩ、　　ｄ、　　Ｊ＝４．５Ｈｚ　）
　　、　　３．９　　（ＩＩｌ、　　ｍ　）　　。

３．１７　（６１１，ｑ、　　Ｊ＝７．５Ｈｚ　）　　
、　　２．２８　（６）１．　　ｓ　）　　。

１．６７（３１１，ｓ）　　、　　１．６３（３１１，
ｓ）　　、　　１．２８（９１１゜ｔ、Ｊ＝　７．５Ｈ
ｚ　） 実施例２２゜ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−シン−（１−（３゜４−ジアセトキシ
ベンゾイル）−１−メチルエチル〕オキシイミノアセト
アミド）−３−（１−カルポキヅメヂルー５−テトラゾ
リル）チオメチルー△３−セフェムー４−カルボン酸の
製造 実施例２０の方法に従い合成したｌ−（２−トリチルア
ミンチアゾール−４−イル）−２−シン−（１−（３，
４−ジアセトキシベンゾイル）−１−メチルエチル〕オ
キシイミノ酢Ｍ１ｇを無水テトラヒドロフラン１０ｍ１
に溶かしトリエチルアミン２０２μｌを加え攪拌下−１
５°Ｃに冷却する。その後オキシ塩化リン３３５μｐを
加え、６０分間攪拌し酸クロライド溶液を調整する。

一方、　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−（１−カ
ルボキシメチル−５−テトラゾリル）チオメチル−△３
−セフェムー４−カルホン酸５３８■をテトラヒドロフ
ラン２０ｍ１と水２０ｍ１に（ヒ濁させ、水冷攪拌下ト
リエチルアミンを用いｐ　Ｈ７，７として溶解させる。

この溶液に先に調製した酸クロライド溶液を滴下するが
、この時トリエチルアミンを反応液のｐ　ＨがｐＨ７，
０〜８．５を保つ種間時に滴下する。滴下後１時間反応
させＩＮｍ酸でｐ　Ｈ２，５とし反応液を酢酸エチルで
３回抽出し、有機層を合わせ飽和食塩水で３回洗浄する
。無水硫酸ナリウムで乾燥後減圧濃縮し、残渣にメタノ
ール／水（１０／１）８０ｍｌを加え、ＩＮ塩酸でｐＨ
１，５に合わせ５０°Ｃで１時間加熱攪拌後トリエチル
アミンでｐＨ７，０に合わせ減圧濃縮する。残渣に水１
’Ｏｍｌジメチルスルホキシド２ｍｌを加え、Ｉｌ塩、
酸でｐｉｆ２．０に合わぜ減圧濃縮する。残渣をジメチ
ルスルホキシドに溶解し、ダイヤイオンＨＰ−１０５０
０ｍｌにチャージし水で洗浄後、メタノール／水比を１
１容量ごとに　１１５から２／１まで変化させ溶出し、
上記の化合物３８２■を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６，ＣＤ３００）　　δ；　８．
２〜８．０　　（２Ｈ，ｍ）７．３０　（ＩＨ，ｄ、　
Ｊ＝８．’７Ｈｚ　）　、　６．８　　（Ｉｌｌ、　ｓ
　）　。

５．８３　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝５．２Ｈｚ　）　、　
５．２２　（２１１，ｓ　）　。

５．１６　（Ｉｌ、　ｄ、　Ｊ＝５．２１１ｚ　）　、
　３．３５〜４．８０　（４１１，ｍ）２．２７　（６
１１，ｓ　）　、　１．６０　　（６１１，ｓ　）ｘＲ
）’″（ｃｍ−’）　　：　　３４００．１７７５．１
６７５．１６２０゜ｈαに ５２５ 実施例２３゜ （６’Ｒ，７Ｒ）−７−（１−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−シン−（１（３゜４−ジアセトキシ
ベンゾイル）−１−メチルエチル〕オキシイミノアセト
アミド）　−１−（］−ピリジニウムメチル）−３−セ
フェム−４−カルボキシレートの製造 実施例２０の方法に従い合成した２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−シン（１−（３，４
−ジアセトキシベンゾイル）＝１−メチルエチル〕オキ
シイミノ酢酸２．４４ｇを無水塩化メチレン３５ｍ１に
溶解し攪拌下−２０℃に冷却する。五塩化リン１．７７
ｇを加え同温度で５０分攪拌して得られる溶液にジイソ
プロピルエーテル１０５ｍ１を加え、水冷下４０分攪拌
する。析出した沈殿を濾取した。

一方、トリエチルアミン　２．５２ｍ１含有のＮ、Ｎ−
ジメチルアセトアミド１８ｍ１／アセトニトリル１Ｂｍ
ｌの混合物中における（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３
−（１−ピリジニウムメチル）＝３−セフェム−４−カ
ルボン酸・二基ｉ１１．３２　　　’ｇの攪拌懸濁液を
一１０℃に冷却した。この冷懸濁液に、上で得た沈殿を
無水塩化メチレン３５ｍ１に溶解した溶液を１０分かけ
て滴下する。混合物を一１０℃で３０分ついで室温で４
０分攪拌した。反応液にメタノール１ｍｌを加えた後減
圧濃縮し、得られる　Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド溶
液を水１８０ｍ１中に攪拌しながら滴下する。

水冷下１時間攪拌後、沈殿を濾取し、クロロホルム３０
０ｍ１に溶解する。飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧濃縮する。

得られる残渣に５０％酢酸水（Ｖ／Ｖ　）　５０ｍｌを
加え５０℃で１時間攪拌する。析出する不溶物を濾別し
濾液を減圧濃縮する。残渣をジメチルスルホキシドに溶
解し、ダイヤイオンＨＰ　−１０５００ｍｌにチャージ
し、水　１０００’　ｍｌ、　水／メタノール−４／　
１１０１００Ｏ、水／メタノール−２／　１　９００ｍ
１．水／メタノール−１／　１２５００ｍ１゜水／メタ
ノール−１／　２２０００ｍ１の順で溶出し。

目的物を含む両分を減圧濃縮して標記化合物６３０ｍｇ
（収率２４％）を得る。

ＩＲ）　”：Ｑ２；、、　（ｃｍ−’）　：　　３４０
０．１７８０．１６８０．１６３０゜１５４０、１２１
Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６、ＣＤ３００）　　δ（ｐｐｍ
）：９．５〜９．０　　（２１１，ｍ　）　、　８．４
〜８．７　　（ＩＩｌ、　ｍ　）　。

８．３〜７．８　　（４ｔ１．　ｍ　）　、　７．４〜
７．２　（１１１，、ｍ　）　。

６．７５　（０，４１１，ｓ　）　、　６．６７　（０
，６１１，ｓ　）　、　５．７９（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−４
，９１１ｚ　）　、　５．７〜５．２　　（２１Ｌ　ｍ
　）　。

５．１５　（１１（、ｄ、　Ｊ−４，９１１ｚ　）　、
　３．０〜３．８　　（２１！、ｍ）　。

２．２９（６Ｈ，ｓ）　、　１．５８（２，４１＋、　
ｓ）　、　１．５４（３，６ｔ’ｓ） 実施例２４゜ （６Ｒ，ｒｘ）−ｒ、−（２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−シン−［１−（３，４−ジアセトキ
シベンゾイル）−１−メチルエチル〕オキシイミノアセ
トアミド）−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸の製造： 実施例２０の方法に従い合成した２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−シン−（１−（３，
４−ジアセトキシベンゾイル）−１−メチルエチル〕オ
キシイミノ酢酸１．７３２を無水テトラヒドロフラン２
５−に溶解し攪拌下−１０℃に冷却する。トリエチルア
ミン０．３５−を加えた後、五塩化リン５２１■を加え
同温度で３０分攪拌し、酸クロライド溶液を調製する。

一方、７−アミツセフアロスボラン酸７３０■（純度９
２．９％）に水２５−およびテトラヒドロフラン２５ｍ
１を加えトリエチルアミンでｐＨを９．５に調節する。

得られる溶液に上記で得た酸クロライド溶液を２０分か
けて滴下する。滴下時のｐＨはトリエチルアミンによシ
８〜８．５に調節する。水冷下４０分攪拌後６Ｎ塩酸で
反応液のｐＨを２．５に調整し酢酸エチルで２回抽出す
る。飽和食塩水で３回洗浄後、芒硝乾燥し減圧濃縮する
。得られる残渣に酢酸２０ｍを加え溶解した後５５℃に
加温する。水２０−を１０分かけて加え同温度でさらに
３０分攪拌する。析出する不溶物をｅ別後減圧濃縮する
。得られる残渣に水を加えた後、酢酸エチルで２回抽出
する。飽和食塩水で２回洗浄後芒硝乾燥して減圧濃縮す
る。残渣をジメチ酉スルホキシドに溶解し、ダイヤイオ
ンＨＰ−１０１５０−にチャージし、水３００ｍ、ｌ、
水／メタノール＝１７２　ａｏｏｄ、水／メタノール＝
１／６６０（ｌａｙ／の順で溶出し、目的物を含む画分
を集めメタノールを減圧留去し得られる水溶液を酢酸エ
チルで２回抽出する。

芒硝乾燥後減圧濃鰯して標記化合物７９０ｑ（収率４５
％）を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣ７ｓ−ＣＤｓＯＤ）δ：　１．６７（６
Ｈ，ｓ）。

２．０７（３Ｈ，Ｂ）、　２．２３（３Ｉ（、８）’、
　２．２５（３Ｉ（。

Ｓ）、３．３６，３．６６（２Ｈ，ＡＥ（１，Ｊ＝１９
Ｈ２）。

４．８９．５．１３　（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝１４Ｈｚ
　）、　５．１２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．
９３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝５Ｈｚ）、　６．６７（ＩＨ
，Ｓ）、　７．２’２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　
７．９〜８．１（２Ｈ，ｍ）ｒＲ））：’、Ｘ（ｘＢｒ
、）　：　３３００．１７８０．１６９５゜１６８５（
Ｓｈ）、１６３０．１５４０実施例２５゜ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−シン−［−（ａ、４−ジヒドロキシベ
ンゾイル）−１−メチルエチル〕オキシイミノアセトア
ミド）−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ナトリウム塩の製造： 実施例２４の方法に従い合成した（６Ｒ，７Ｒ）−７−
［：２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−シ
ン−［−（ａ、４−ジアセトキシベンソイル）−１−メ
チルエチル〕オキシイミノアセトアミド〕−３−アセト
キシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸１４．０８
Ｆにメタノール５５０ｄを加え得られる溶液を氷冷した
後、濃アンモニア水（２８％）０．７９ｍを添加する。

同温度で１．５時間攪拌した後、濃塩酸を加えｐＨを約
７に調督する。反応液を減圧涙縮し得られる残渣に重曹
水を加え溶解した後ダイヤイオンＨＰ−１０１ｔにチャ
ージする。水２ｔ５水／メタノール−９／１　３ｔ、水
／メタノール＝　３７２　３．５　ｔの順で溶出し、目
的物を含む両分を減圧濃縮して標記化合物９．１０１（
収率７１％）を得る。

ＮＭＲ（Ｄ２０　）δ：　１．６２（６Ｈ，ｓ）、２．
０７（３Ｈ。

ｓ）、３．３１，３．６２（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１７Ｈ
ｚ）。

４．６８．４．８９　（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ　＝１２Ｈ
ｚ　）、　５．１７（ＩＨ，ｃｌ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．
８２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈ２）、６．８２（ＩＨ，Ｅ＋
）、６．８７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ　）、　７．’５
〜７．８　（２Ｈ，ｍ）ＩＲ））：’、Ｘ（ＫＢｒ）　
：　３３００．１７８０．１６７０゜１６００．１５３
０ 実施例２６゜ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−シン−（１−（３，４−ジヒドロキシ
ベンゾイル）−１−メチルエチル〕オキシイミノアセト
アミド’Ｊ−３−（４−スルホエチルピリジニウム）−
メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・ナトリ
ウム塩の製造二 実施例２５の方法に従い合成した（６Ｒ，７Ｒ）−７−
［、，２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
シン−〔１−３，４−ジヒドロキシベンゾイル）−１−
メチルエチル〕オキシイミノアセトアミド）−３−アセ
トキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウ
ム塩３２１キおよび２−（４−ピリジル）エタンスルホ
ン酸１８７〜に水２．５ｄを加えた後、重炭酸水素ナト
リウム８４ｑを徐々に加える。得られる溶液にヨウ化ナ
トリウム２．Ｏｆを加え７５℃にて２．５時間攪拌する
。室温まで冷却後ダイヤイオンＨＰ−１０５０ｇ／にチ
ャージする。水２００ゴ、水／メタノール−９７１ｚｏ
ｏｖ、水／メタノール＝６／１　１ｏｏｙ、水／メタノ
ール＝３／１１００−の順で溶出し、目的物を含む両分
を減圧濃縮し粗生成物９０ｆｆを得る。このものを水に
溶解した後、再度ＨＰ−１０１０ｄにチャージし、水４
０−１水／メタノール＝５／１４０ｍの順で溶出し、目
的物を含む画分を減圧濃縮して標記化合物４４■（収率
１２％）を得る。

ＮＭＲ（Ｄ２０　）δ：　１．５４　（３Ｈ，ｓ　）、
　１．６０　（３Ｈ。

ｓ）、３．２４（４Ｈ，ｓ）、３．０〜３．７（２Ｈ，
ｍ）。

５．２２（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝５Ｈｚ）、　　ｓ、ｏ　
〜５．７（２Ｉ（、雫ｍ）、　５．８４　（ＩＨ，ｄ、
　Ｊ＝５Ｈｚ　）、　”６．７７（ＩＨ。

ｓ　）、　６．６−６．８　（ＩＨ’、　ｍ）、　７．
４〜７．８　（２Ｈ，ｍ）。

７．９（２Ｈ，ｄ）、８．７（２Ｈ，ｄ）ＩＲＱ’″’
　　（ＫＢｒ）：３４００，１７８０，１６７０゜ａｘ １６１０．１５４０ 実施例２７゜ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−（２−７ミノチアゾールー
４−イル）−２−シン−［１−（３，４−ジヒドロキシ
ベンゾイル）−１−メチルエチル〕オキシイミノアセト
アミド’）　−３−（：　（１゜２、５．６−テト２ヒ
ドロ−２−メチル−５，６−シオキソーａｓ二）リアジ
ン−３−イル）−チオメチルツー３−セフェム−４−カ
ルボ／酸２ナトリウム塩の製造： ２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）〜２
−シンー［１−（３，４−ジアセトキシベンゾイル）−
１−メチルエチル〕オキシイミノ酢酸４．９１　？　（
７，１０ｍｍｏｌｅ）を無水テトラヒト四フラン７６耐
に溶解し、氷−アセトン冷却下五塩化リン１．６７１　
（８，０２ｍｍｏｌｅ）を加え、３０分間攪拌する。こ
の溶液にトリエチルアミン１．１２ｍ／（８，０３ｍｍ
ｏｌｅ　）を加え、０℃で２０分ｍ］攪拌し酸クロライ
ド溶液とする。

一方、（６Ｂ、７Ｒ）〜７−アミノー３・−〔（１゜２
、５．６−テトラヒドロ−２−メチル−５，６−シオキ
ソーａＳ−）リアジン−３−イル）−チオメチルクー３
−セフェム−４−カルボン酸２．６７ｆ　（７，１９ｍ
ｍｏｌｅ　）を水７６１Ｌｌに懸濁し、１規定水酸化ナ
トリウム水溶液を加えてｐ　Ｈ７，５として溶液にする
。これにテトラヒト四フラン２９−を加え、水冷攪拌下
、上記の酸クロライド溶液を約１５分間で滴下する。こ
の間１規定水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨを６．５〜
８．０に保つ。滴下後、水冷下１．５時間攪拌する。反
応液に２規定塩酸を加えてｐ　Ｈ１，５とする。水２０
０ｄを加え更に塩化ナトリウムを加えた後、酢酸エチル
で５回抽出する。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、
硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮して黄色固体６．２０
ｆを得る。これを、水−メタノール１：３の溶液２４０
ＴＩＬｌに懸濁し、６規定塩酸を加えてｐ　Ｈ１，０と
する。室温で４．５時間攪拌後、黄色反応液に１規定水
酸化ナトリウム溶液を加えてｐ　Ｈ７，５とし、減圧濃
縮してメタノールを除く。再度ｐ’Ｈを７．５に調整し
、エチルエーテルで２回洗浄する。水層にｎ−ブタノー
ルを少量加えて約８０−まで減圧濃縮する。この赤色溶
液をダイヤイオンＨＰ−１０（三菱化成）　４５０＋ｄ
で精製する。水１．６ｔで洗浄後、水：メタノール１０
：１〜８：１で溶出される両分を合して減圧濃縮し、黄
白色固体の目的物１．３２　？　（１，７３ｍｍｏ’ｌ
ｅ　）を得る。

ＮＭＲ（Ｄ２０）δ：　７．．８〜７．５（２Ｈ，ｍ）
、　６．８７（ＬＨ。

ｓ　）、　６．９〜６．７（ＩＨ，ｍ）、　５．７８（
ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝４．５Ｈ２）、　５．１７　（ＩＨ，
ｄ、　Ｊ＝４．５Ｈｚ　）、　４．３３（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝１３．２’Ｈｚ）、４．０３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１３．
２Ｈ２）、　３．８〜３．４（２Ｈ，ｍ）、　３．５７
（ＬＨ，ｓ）。

１．６２（６Ｈ，５） ＩＲ））孟ｘ（ＫＢｒ）　：’ａｉ！ｏｏ、　１７８５
（ｓ）、　１７７ｓ。

１６７０．１６００．１５５０ 実施例２８゜ ７−４２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
シン−（１−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）−１
−メチルエチル〕オキシイミノアセトアミド］−３−（
ｓ−カルボキシメチル−４−メチル−チアゾール−２−
イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジナ
トリウム塩の製造： 囲 ２−（２−１リチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−シン−（１−（３，４−ジアセトキシベンゾイル）−
１−メチルエチル〕オキシイミノ酢酸７．４６３　Ｆを
無水テトラヒドロフラン８０−に溶解し、トリエチルア
ミン２．０２−を加え、攪拌下−１５℃に冷却する。こ
れにオキシ塩化リン１．５６−を加え１時間攪拌し、酸
クロライド溶液を調製する。

一方７−アミノー３−（５−カルボキシメチル−４−メ
チルチアゾール−２−イル）チオメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸４．３３６　Ｆをテトラヒドロ７ラン
１７０耐と水１４０ｄに懸濁させ、水冷攪拌下トリエチ
ルアミンを用いてｐＨ８として溶解させる。この溶液に
先に調製した酸クロライド溶液を滴下する。この時トリ
エチルアミンを反応液のｐＨが７．５〜８．５を保つ様
同時に滴下する。滴下終了後水冷下３０分攪拌し、１規
定塩酸でｐＨ７とした後、テトラヒドロフランを減圧下
留去し、残水溶液を１規定塩酸にてｐＨ２，５とする。

ここで生じる沈殿をＰ取、水洗後メタノール２００ｄ、
水２０ｄｌｃ懸濁させる。１規定塩酸にてｐ　Ｈ１，４
とし４５〜５０°で４０分間攪拌後、トリエチルアミン
でｐ　Ｈ７，０とし約８０ｍまで減圧濃縮する。

生じた沈殿をＰ別水洗し、ｆ液と洗液をあわせたものに
ジメチルスルホキシド３０ｄを加え約６０がまで減圧濃
縮する。この溶液に濃塩酸を加えてｐＨ２とし、ダイヤ
イオンＨＰ−１０（三菱化成）１４のクロマトグラフィ
ーに付す。

水で洗浄後、水−メタノールの系において順次メタノー
ルの含量を増加させて展開し、水：メタノール＝１＝６
からメタノールで溶出される両分を濃縮して３．０７９
の黄白色固体を得る。

これを１２０−のメタノールに溶解し、水冷攪拌下、２
８％アンモニア水１．０−を加える。

工時間攪拌後、水３０４を加えて１規定塩酸にてｐＨ６
とし減圧下メタノールを留去する。残水溶液を１規定水
酸化ナトリウムにてｐ　Ｈ９，０としダイヤイオンＨＰ
−１０（三菱化成）２５０−のクロマトグラフィーに付
す。水にて洗浄後水−メタノール−３：１にて展開し、
溶出画分を濃縮して１．５０ｒの表記化合物をジナトリ
ウム塩として得る。

ＮＭＲ’（Ｄ２０）δ：　７．７〜６．９（３Ｈ，ｍ）
、　６．８５（ＩＩＦ（、ｅ　）、　、５．８２　（ｘ
Ｈ，ａ、　Ｊ＝５Ｈｚ　）、　５．ｘ６（ＩＬｃｌ、σ
＝５）（Ｚ）、４．３５，３．８５Ｃ２Ｈ。

ＡＢｑ、　Ｊ　＝１３Ｈｚ　）、　ａ、ａ　９．３．３
３　（２Ｈ，ＡＢｑ。

Ｊ＝１７Ｈｚ）、＆６２（２Ｈ，’　ｓ）、２．２６（
３Ｈ。

ｓ）、１．６３（６Ｈ，ｓ） Ｉ　Ｒ９ｍ、、（ＫＢｒ　）　’　３４３０．１７９０
．１７８５　。

１７７０．１６７０，１５９０．１５４０実施例２９゜ ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
シン−（１−（３，４−ジアセトキシベンゾイル）−１
−メチル−エトキシイミノ〕）アセトアミド−３−（ニ
ースルホメチルテトラゾール−５−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸の製造： Ａｃ ２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−シン−（１−（ａ、４−ジアセトキシベンゾイル）−
１−メチル−エトキシイミノ〕酢酸５．０１を無水テト
ラヒトレフラン５０ｄに溶かし、氷−食塩浴で冷却攪拌
下トリエチルアミン１．５ｄと五塩化リン２．２７９を
加え３０分攪拌し酸クロライド溶液を調製する。その後
、７−アミノ−３−（１−スルホメチルナト２ゾールー
５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
２．０４１を含む５０−の水溶液にテトラヒドロフラン
５０罰を加え水冷攪拌下、先の酸クロライド溶液を、ｐ
　Ｈ７，５〜Ｂ、５を保つ様同時にトリエチルアミンを
加えながら滴下する。滴下後３０分攪拌の後ＩＮ塩酸で
ｐＨ１，５とし、反応液を酢酸エチルで３回抽出する。

有機層を合わせ、飽和食塩水で２回洗浄後、芒硝脱水の
後、沢過し減圧濃縮する。残渣にエチルエーテル５０イ
を加え粉細した後、上澄をデカンテーションで除く。こ
の操作を５回繰り返してから減圧乾燥し、残渣に酢酸５
０４と水５０Ｍ１．メタノール２０友ｌを加え、５０℃
で３０分間加熱攪拌の後、減圧濃縮する。残渣にエチル
エーテル５０ｄを加え粉細し、上澄をデカンテーション
で除き、ジメチルスルホキシド１０ｗ１１に溶解の後、
ダイヤイオン）（Ｐ−１０３００ｍＪＯカラムにチャー
ジし、水−水／メタノール−１／２のグラシュエンドで
溶出しアシル体９２０■を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯａ−６＋　ＣＤ３０Ｄ）δ：８．２〜
７．９（２Ｌｍ）、７．３０（１）（、ａ、、Ｔ＝９Ｈ
２）、ａ９３（１ａ、Ｓ）。

６．８７（ＩＨ，ａ、Ｊ＝５．ＩＩ（Ｚ）、５．２２（
２Ｈ，ｓ）。

５．１７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５．ＩＨｚ）、３．７７（２
Ｈ，ｍ）。

Ｚ２９（６Ｈ，ｓ）、１．６７（３Ｈ，ｓ）、１．６４
（３Ｈ，５）ＩＲ））：ｘ（ＫＢｒ）　：　３３２０．
１７８５．１７００゜１６５０．１６４０ 実施例 ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
シン−［１−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）−１
−メチル−エトキシイミノ〕）アセトアミド−３−（１
−スルホメチルテトラゾール−５−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩の製造ニア
−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−シ
ン−１：１−（３，４−ジアセトキシベンゾイル）−１
−メチル−エトキシイミノ〕）アセトアミド−３−（１
−スルホメチルテトラゾール−５−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸８４０キを水３０−に攪
拌させ、炭酸水素ナトリウムを加えｐ　Ｈ７，６とし攪
拌する。ｐＨを７．５以上になる様炭酸水素ナトリウム
を加えながら３時間攪拌する。その後ダイヤイオン３０
０ｄにチャージし３００ｄの水で水洗後、さらに５００
ｄの９％メ２ノール水で洗浄し、その後１６．７％メタ
ノール水で溶出される分画を集め減圧濃縮し、デアセト
キシ体３２７岬を得る。

ＮＭＲ（Ｄ２０）　ａ　　二　７．７〜７．４（２Ｈ，
ｍ）、　　６．８７（ＩＨ。

（１，Ｊ＝９Ｈｚ）、６．８３（ＩＬ　８）、５．８０
（ＩＨ，（１゜Ｊ＝５．４Ｈｚ）、５．５３（２Ｈ，８
）、５．１３（ＩＨ，（１゜Ｊ＝５．４Ｈ２）、４．４
３（ＩＨ，６，Ｊ＝１５Ｈｚ）、４．１３（ＩＨ，ｃｌ
、Ｊ＝１５Ｈｚ）、３．７３（ＩＨ，ｄ、、Ｔ、〜１６
．５Ｈ２）、３．４０（ＩＬ　ｃｌ、Ｊ＝１６．５Ｈ２
）、１．６３（６Ｈ，ｓ） Ｉ　　Ｒ９；二、−、’　（ＫＢｒ　）二３５００．　
１７９０（ｓｈ）、　　　１７７５゜１７７０（Ｅ３ｈ
）、１６Ｂ５，１６００．１５４０参考例１゜ （６Ｒ１７８）−７−（２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−シン−ベンツイルオキシイミノアセト
アミド〕＝１−アザビシクロ（４，２，０）オクト−２
−エン−８−オキソ−２−カルボン酸の製造： ２−（２−）リチルアミノチアゾールー４−イル）−２
−シン−ベンゾイルオキシイミノ酢酸４９０りを無水塩
化メチレンエＯｄに懸濁させ一３０℃で冷却攪拌下トリ
エチルアミン１２６μｔと五塩化リン１９１ダを加え、
そのまま３０分間かけて室温まで戻す。その後減圧濃縮
し、残渣をテトラヒドロンラン１ＯＮｌに溶かし酸クロ
ライド溶液を調製する。一方（６Ｒ１７８，）−７−ア
ミノ−１−アザビシクロ（４，２，０）オクト−２−エ
ン−８−オキソ−２−カルボン酸１７０■をテトラヒド
ロフラン１５ｍ、水１５ｄに懸濁させ水冷攪拌下トリエ
チルアミンでｐＨ８，５にして溶解し、先に用意した酸
クロライド溶液をトリエチルアミンで反応液のｐＨを７
．５〜８．５を保つ様に同時に加えながら滴下する。

滴下後３０分間ＩＮ塩酸でｐＨを２．０とし、酢酸エチ
ルを加え分液し水層は酢酸エチルで２回抽出し有機層を
合せ飽和食塩水で２回洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥後減
圧濃縮する。残渣に５０Ｘ酢酸５０ｍを加え、６０℃で
加熱攪拌１時間し、減圧濃縮し、酢酸エチルｉｏｉエー
テル２０ゴを加え３０分間攪拌後デカンテーションで溶
媒を除き乾燥する。得られた粉末をジメチルスルホキシ
ドに溶解しダイヤイオンＨ′Ｐ−１Ｏの１０−にチャー
ジし水から８０％メタノール水までのグラジェントで溶
出しアシル体１９３キを得る。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ、ＯＤ）δ：　８．２〜７．８　（２
Ｈ，ｍ）、　７．７〜７．３（３Ｈ，ｍ）、７．２０（
ＩＨ，Ｓ）、６．４６（ＩＨ，ｍ）。

５．６７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、４．１〜３．７５
（ＩＨ，ｍ）。

２．４〜１．３（４Ｈ，ｍ） ＩＲソ：Ｘ（ＫＢｒ）　＋　３３００．１７６０．１６
８０゜１６６０．１６３０．１５４０ 参考例２ ３．４−ビスジヒドロピラニルオキシベンジル次の１）
、２）の工程で製造される。

１）３．４−ビスジヒドロピラニルオキシベンジルアル
コールの製造： ３．４−ジヒドロキシ安息香酸７．ｏｒをエタノール１
０ｄ、塩化メチレン８０ｄに溶かし触媒量のｐ−トルエ
ンスルホン酸を加工、ソックスレー抽出器にモレキュラ
ーシーブス３Ａ（和光純薬社製）を詰め加熱還流３時間
反応させ、そのまま濃縮し、６．９Ｆの粗エチルエステ
ル体を得る。この粗エチルエステル体ハそのまま、無水
エーテル７０ｄに溶かし、４３−ジヒドロビラン９．２
コと触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加え呈温で３時
間反応させた後さらに２．３−ジヒドロピラン２ｔｕｌ
を加え終夜反応させる。その後無水ジメチルセルソルブ
１００ｄを加えてからリチウムアルミニウムハイドライ
ド３．４２Ｆを少量ずつ加え１時間攪拌する。その抜水
、酢酸エチルを加え分液し、水層はさらに酢酸エチルで
３回抽出し有根層を合せ水洗後硫酸ナトリウムで乾燥後
減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（ワコー
ゲルＣ−２００，３００１、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル
３：２Ｖ／Ｖ）で精製し、目的の３．４−ジヒドロピラ
ニルオキシベンジルアルコール４４　ｓｑヲ得ル。

２）３．４−ビスジヒドロビシニルオキシベンジルクロ
リドの製造： 上記参考例２−１）によシ製造される４４−ビスジヒド
ロピラニルオキシベンジルアルコール２，８４ｆを無水
エーテル６０−とピリジン５４に溶かし水冷攪拌下塩化
チオニル１．７ｄを無水エーテル２０ｄに溶かし滴下す
る。

滴下後１時間反応させ飽和食塩水で１回、水で２回洗浄
し硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し目的の３，４−ジヒド
ロキシベンジルクロライドを得る。

参考例３゜ ミュラーヒントンアガー上稀釈法による抗菌活性（ＭＩ
Ｃμり／ゴ）を次の表に示す。

参考例４゜ （４８，６Ｒ，７８）−７−アミノ−４−メトキシ−１
−アザビシクロ（４，２，’Ｏ）オクト−２−ニンー８
−オキソ−２−カルボン酸の製造＝４−１）（イ）＝シ
スー７β−フタリミドー４α−メトキシ−１−アザビシ
クロ［４，ａＯ）オクト−２−エン−８−オキソ−２−
カルボン酸、第三ブチルエステルの製造： 参考例５と同様に製造される（至）−シス−７β−７タ
リミドー１−アザビシクロ（４，２，Ｏ）オクト−２−
エン−８−オキンー２−カルボン酸、第三ブチルエステ
ル１．２３１に無水四塩化炭素６２ｍ／、Ｎ−グロモサ
クシンイミド０、５９　Ｆおよびアゾビスイソブチロニ
トリル０、１９　ｆを加え、攪拌下４０分加熱還流する
。

つぎに反応液を７０℃に下温後、無水メタノールＩＣ１
ｍを加え、２０分加熱還流する。反応液を減圧濃縮後、
残渣に酢酸エチル５ｄ、エーテル１０ゴ、ｎ−ヘキサ／
１５ｄを加え、析出した結晶をｆ取すると目的物０．８
７９を得る。（６５，５％） このものの物性値は以下のとおシである。

■Ｒ丙−（ｘＢｒ）：１ｓｏｏ（ｓｈ）、ｘ７９ｓ（ｓ
ｈ）。

１７８０．１７３５．１７２５（ｓｈ）ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｔａ）δ：　７．８２（４Ｈ，ｍ）、　６．４０（ＩＨ
。

ｄ、Ｊ＋＝５Ｈｚ）、５．７０（工Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ
）。

３．８７〜４．２０（２Ｉ（、ｍ）、　３．３７（３Ｉ
（、ｓ）、　１．１〜２．２（２Ｈ，ｍ）、　１．５．
７（９Ｉ（、８）４−２）（至）−シス−７β−フタリ
ミド−４α−メトキシー１−アザビシクロ［４，２，０
）−オクト−２−エン−８−オキソ−２−カルボン酸の
製造： ０２Ｈ ４−１）によシ製造される（至）−シス−７β−７タリ
ミドー４α−ヒドロキシ−１−アザビシクロ〔４λ０〕
オクト−２−エン−８−オキソー２−カルボン酸、第三
ブチルエステル１５０キを２プの無水塩化メチレンに溶
解し、このものにトリフルオロ酢酸２４を加えて室温で
１時間放置する。反応液を減圧下濃縮し、さらに酢酸エ
チルを加えて２度減圧濃縮する。得られた残渣をエーテ
ルで洗うと目的物を白色粉末として１１９ｑ得る。（９
２，０％）ｔｎ−１ １Ｒνｍａｘ（ＫＢｒ）　：　１８０５（ｓｈ）、　１
８００’、　１７９０゜１７３０（ｓｈ）、１７２５ ＮＭＲ（ＣＤＣｔａ−ＣＩ）ａＯＤ）δニア、８５（４
Ｈ，ｍ）。

６．５５（ＩＨ，６，Ｊ　＝５Ｈｚ）、　５．７５（Ｉ
Ｈ，ａ。

Ｊ＝５．５’Ｈｇ　）、　３．９〜４．３　（２Ｈ，ｍ
）、　３．４０（３Ｈ，ｓ　）、　１．２〜’ｌＬ３　
（２Ｈ，ｍ　）４−３）（至）−シス−７β−アミノ−
４α−メトキシ−１−アザビシクロ（４，２，０）オク
ト−２−エン−８−オキソ−２−カルボン酸の製造： ４−２）によシ製造される印−シスー７β−７タリミド
ー４α−メトキシ−１−アザビシクロＣ４，２，０：］
］オクトー２−エンー８−オキソー２カルボン酸１１９
■を０．２Ｎ炭酸水素ナトリウム溶液１．９　ｍＪに溶
解し、水冷下ヒドラジン水和物３０μｔと水２７０μｔ
からなる溶液を１５分間で加え、そのまま１時間反応さ
せる。この反応液のｐＨをＩＮ塩酸を用いて１．５に調
整し、室温にて２時間攪拌する。析出する結晶を口利し
、口液を０．２Ｎ炭酸水素ナトリウムにてｐＨを３．５
に調整する。得られた溶液を２＋ｄまで減圧下濃縮し、
このものをダイヤイオンＨＰ−１０（３０ｄ）を用いて
２度精製し、水で溶出されてくる目的物を含む両分を集
め、溶媒を減圧留去すると白色粉末５２岬を得る。（収
率７０，５％）ＩＲ））、”、、（ＫＢｒ）　：１８０
０．１７９０（ｓｈ）。

１６２０（１５４０〜１５９０） ＮＭＲ（Ｄ２０）δ：　６．２３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５．
４Ｈｚ）。

４．９２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．９〜４．
３（２Ｈ。

ｍ）、３．４７（３Ｈ，８）、２．３−２．５（ＩＨ，
ｍ）。

１．７１　（ＩＨ，ａａａ、　Ｊ、＝１３．８．４．２
．３．９Ｈｚ　）４−４）（ト）〜シスー７β−７エニ
ルアセタミドー４α−メトキシ−１−アザビシクロＣ４
，２゜０〕オクト−２−エン−８−オキノー２−カルボ
ン酸の製造： ４−３）によシ製造される（ト）−シス−７β−アミノ
−４α−メトキシ−１−アザビシクロ〔４，λ０〕オク
トー２−二ンー８−オキソ−２−カルボン酸４２０９を
５０％テトラヒドロフラン水溶液８０＋ｍに溶解し水冷
攪拌下戻酸水素ナトリウム粉末を加えて溶液のｐＨを７
．５に調整する。このものに飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で反応液のｐＨを７．３〜７．５に保ちながら、フ
ェニルアセチルクロライド２．３ｄを含むテトラヒト四
ツラン溶液７ｄ’Ｑ同温度で滴下する。その後同温度で
１時間攪拌後、沈殿物をｆ別し、ｆ液を減圧濃縮して、
テトラヒドロフランを留去する。酢酸エチルで２度洗浄
後、水層のｐＨをＩＮ塩酸でｐＨ１，５に調整後、酢酸
エチルで３回抽出する。

溶媒を留去後、残渣をメタノールに溶解し、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液でｐＨを７，８に調整後、メタノー
ルを減圧留去する。

得られた水溶液を２００ｍのダイヤイオンＨＰ−１０に
通塔し、水５００ゴでカラムを洗浄後、水−メタノール
（１０：　１　ｖ／ｖ　）で溶出される目的物を含む両
分を集め、減圧下溶媒を留去する。得られた残渣を五酸
化リンの存在下真空乾燥すると目的の白色粉末４８０ｔ
ｙを得る。（収率７２．１　Ｘ　） このものの物性値は以下の通）である。

ｏｎ−” ＩＲνｍａｘ（ＫＥｒ）　：　１７７０（ｓｈ）、　１
７６０゜１６６０．１６０Ｏ ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）δ：　７．３０（５Ｈ，ｂｒｓ）
、　６．２３（ＩＬ　ｄ、Ｊ＝５．５Ｈ２）、５．３５
（ＩＨ，ａ、Ｊ＝５．４Ｈ２）、３．７〜４．０（２Ｈ
，Ｉ）、３．６０（２Ｈ，８）。

３．３７（３Ｈ，８）、１．８０〜２．１７（ＩＨ，ｍ
）。

１．２７〜１．６７（ＩＨ，ｍ） ４−５）（４８，６Ｒ，７８）−７−アミノ−４−メド
キシー１−アザビシクロ（４，２，０〕オク）−２−エ
ン−８−オキソ−２−カルボン酸の製造： （１）菌体破砕液の調製 （イ）光学選択的脱アシル化能を有する微生物の培養 種菌としてＫｌｕｙｖｅｒａ　ｃｉｔｒｏｐｈｉｌａＡ
ＴＣＣ２１２８５〔菌学的記載はＪ、　Ｇｅｎｅｒａｌ
Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏ’ｌｏｇｙ　３．　
２８−３１（１９５７）参照〕を用いる。

種培地として、ポリペプトン１％、酵母エキス１％、肉
エキ名０．５％、グルタミン酸ナトリウム０．５％、食
塩０．２５％を含ｔ゛水溶液を５Ｎ−ＮａＯＨでｐ　Ｈ
７，０に調整した溶液を用いた。種菌１白金耳を５０ｍ
Ｊの大型試験管中の１０ｍの種培地に植菌し、３０℃で
２４時間振とり培養した。この種培地の全量を、２ｔの
ひだ付エルレンマイヤーフラスコ中に入れた本培地３０
０ｄに植菌し、３０℃で振とり培養する。

本醗酵培地は種培地と同一組成のものを用いた。

（ロ）菌体破砕液の贋製 上記本培養２４時間後に、醗酵液から遠心分離により菌
体をとりだし、０．９％食塩水５０ｄで２回洗浄する。

この菌体を１／３゜Ｍ燐酸バッファー中に懸濁する。菌
体濃度は４０ｑ／ｄで、菌体重量は乾燥菌体換算である
。上記懸濁液１０ｔ／を５０−の大型試験管に入れ、２
００ワツトで２分間超音波処理によって、菌体を破砕し
菌体破砕液を調製した。本処理にはトミー精工社製の超
音波発生装置モデルＵＲ２００Ｐを用いた。

（２）基質溶液の調製 参考例４−４）と同様に作成した（ト）−シス−７β−
フェニルアセトアミド−４α−メトキシ−１−アザビシ
クロ［４，２，０〕−〕オクトー２−エンー８−オキソ
ー２カルボン酸、ナトリウム塩４８０キを１／３０Ｍリ
ン酸緩衝液（ｐＨ６，５）２２ｄに加える。

この時該化合物は溶解しないが２Ｎ−ＮａＯＨを微量ず
つ添加し、次いでｐＨを再び６．５に調整すると溶解し
た。最後に脱イオン水を添加して含量を２４−に調節し
た。

（３）酵素反応 前記菌体破砕液２４ｄを基質溶液２４耐に加え、３０℃
で８０分酵素反応を行なう。

（４）　　目的物の単離・精製 反応終了後、反応液から遠心分離によって菌体を除き、
上澄液を２Ｎ−塩酸でｐＨ３，０に調整する。次いで該
反応液を２００−のダイヤイオンＨＰ−１０を充填した
カラム（カラム径２．６ｏｎ、高さ３８ｃｎ１）にチャ
ージする。溶出は脱イオン水で行ない、Ｓｇｌずつ分取
する。目的物は１９０ｄから２３０ｄの７ラクシヨンに
溶出する。このフラクションを減圧濃縮後凍結乾燥し、
白色粉末１０７．７ｆｎｆ（７１，ＩＮ）を得る。

このものの物性値は以下のとおシである。

〔α）ｊ”＝　−８６，０°（Ｃ二０．２５，１Ｍリン
酸緩衝液、ｐＨ７） ＩＲ，ＮＩＡＲスペクトルは相応する８体とよく一致す
る。

参考例５゜ （イ）−シス−７β−フタリミド−１−アザビシクロ〔
４，２ＩＯ〕オクト−２−エン−８−オキソ−２−カル
ボン酸、第三ブチルエステルの製造：５−１）シス−４
−（３，３−ジメトキシ−１−プロペン−１−イル）−
３−７タリミドー２−オキソアゼチジン−１−イル−α
−ジエチルホスホノ酢酸、第三ブチルエステルの製造：
α−アミノ−α−ジエチルホスホノ酢酸、第三ブチルエ
ステル２０　Ｆ　（７４，８ｍＭ）を酢酸エチル１６０
４に溶解し、この液に４，４−ジメテルートランス−２
−グチナール１１．４３ｆ（８２，３ｍＭ）を加え、５
０℃に１０分加熱する。溶媒をバス温５０℃で減圧濃縮
すると、シック塩基が油状物として得られる。このもの
に、無水塩化メチレン２５０ゴを加え、この溶液に、水
冷攪拌下、トリエチルアミンｘｚ７ｖ（ｓ９．ｓｍＭ）
を加える。次にこの反応液に塩化メチレン６０ｄに溶解
したフタリルグリシン酸クロライド１８．４１　（８２
，３ｍＭ）を１時間かけて滴下する。滴下後、氷水浴を
はずし、そのまま室温まで２時間攪拌をつづける。次い
で反応液中の不溶物をｅ刺抜、Ｐ液を飽和食塩水１００
ゴ、次に飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液２５ｍ／と水
２５−からなる溶液で２度、次に飽和食塩水で２度、洗
浄する。有ｉ層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
留去すると４６Ｆの油状物（以下粗アセタール化合物と
略す）を得る。この粗アセタール化合物をシリカゲルク
ロマト（ワコーゲルご−２００，２ｔ、溶出：Ｈ−ヘキ
サン−酢酸エチル１：２ｖ／ｖ）で精製を行なうと（約
ｔ　：　１のジアステレオマー混合物として）目的物３
１．８Ｆ（収率７５％）を、結晶性油状物として得る。

工ＲシｇＦ　（ｃ！ｎ−”　）　’　”　７９０　（ｓ
ｈ　）、１７８　’０　＊１７７５．１７３Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＺａ　）δ：　１．３０〜１．５　
ａ　（ｍ、　１５Ｈ）。

２．９８（８，３／２Ｈ）、ａ、ｏｌ（８，３／２Ｈ）
、ａ、ｏｓ（ｓ、　３／２Ｈ）、　３．１０（ｓ、　３
／２Ｈ）、　　４．０６〜４．４１（ｍ、４Ｈ）、４．
６１（（１，Ｊ＝５Ｈｚ、１７”２Ｈ）。

４．６２（ｃｌ、Ｊ＝５Ｈｚ、１／２Ｈ）、４．８１〜
５．０４（ｍ。

ＩＨ）、　４．９９（ｄ、Ｊ＝２４Ｈｚ、’１／２Ｈ）
、５．０２（（１，Ｊ＝２４Ｈ２，１／２Ｈ）、ｓ。５
１〜５．７４（ｍ、２Ｈ）。

５．９〜６．２　（ｍ、　ＩＨ）、　７．６８〜７．９
２　（ｍ、　４Ｈ）５−２）シス−４−（３−オキソ−
１−プロペン−１−イル）−３−７タリミドー２−オキ
ソアゼチジン−１−イル−α−ジエチルホスホノ酢酸、
第三ブチルエステルの製造：５−１）で得られた粗アセ
タール化合物４６２を塩化メチレン４００ｄとアセトン
２０ｄからなる混合溶媒に溶解した溶液に水冷攪拌下、
ｐ−トルエンスルホン酸・１水塩７．１９を加え、その
まま１時間３０分攪拌をつづける。該反応液に水を加え
、有機層を水洗し、次に飽和食塩水で２度、飽和重そう
水で１度、さらに、飽和食塩水で３度洗浄を行なう。有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去すると
、３５ｆの油状物（以下粗アルデヒド化合物と略す）を
得る。この粗アルデヒド化合物をシリカゲルクロマト（
ワコーゲルＣ−２００，６００ｙｄ、溶出：ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル１：１ｖ／ｖ）で精製を行なうと、ジア
ステレオマー混合物として目的物２８．３７（収率７２
．７％）を結晶性油状物として得る。

このものの物性値は以下のとおりである。

ＣＨＣＬ　ｓ ＩＲν　　　（ｃｆｎ−”）：１７９０（ｓｈ）、１７
８０゜ａｘ １７３０、　１６９５ ＮＭＲ（ＣＤＣ７：ｌ　）δ：　９．５　（ＬＨ，ａ、
　Ｊ＝８．ＯＨ２）。

７．８（４Ｈ，ｂｒ）、　６．９〜７．４（ＩＨ，ｍ）
、　５．９〜６．３（ＩＨ，ｍ）、５．７（ＩＨ，ｍ）
、５．１（ＩＨ，（１゜Ｊ＝２３Ｈ２）、４．Ｑ　〜４
．５（５Ｈ，ｍ）、１．５（９Ｈ。

θ）、　１．４（６Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７１Ｈｚ）５−３）
出−シスー７β−７タリミドー１−アザビシクロ（４，
２，０）オクト−２−エン−８−オキソ−２−カルボン
酸、第三ブチルエステルの製造： ５−２）で得られたシス−４−（３−オキソ−１−プロ
ペン−１−イル）−３−フタリミド−２−オキソアゼチ
ジン−１−イルーα−ジエチルホスホノａ′ト酸、第三
ブチルエステル６０２をジメトキシエタン６００Ｍにと
かし５％パラジウム炭素３０Ｖを加えて攪拌下４０℃で
３時間水素ガスを通じた。反応後触媒をｆ別し、ついで
反応液にｌｏｆのジアザビシクロオクタンを加え室温に
一晩放置した。

この反応液に１ｔのクロロホルムを加え、希塩酸及び水
で洗った後、減圧濃縮し、残留物と酢酸エチルで処理す
ると結晶が無色針状で得られた。ｆ取して２９．６９　
（７０％）の目的物を得る。

このものの物性値は以下のとおシである。

１：Ｒ））０Ｈ”３（ｃｎ＋−”）　：１８００．１７
８０．１７３５゜ａｘ ６３５ ＮＭＲ（ＣＤ（４３）δニア、８２（４Ｈ，ｍ）、６．
３５（ＩＨ。

ｍ　）　、５．６４　（Ｉ　Ｈ，ｃｌ、Ｊ　〜５．０　
ＨＺ　）、３．８８．（Ｉ　Ｈｒｍ）、１．６７〜４５
８（４Ｈ，ｍ）、１．５７（９Ｈ，ｓ）参考例６゜ 実施例１９で得られた化合物のミーーラーヒントンアガ
ー上希釈法による抗菌活性ＭＩＣ（μ２／ゴ）を次表に
示す。

スタヒロコッカス・アウレウス　スミス　　１２．５イ
ー・コリ　ジュール　　　　　　０．２クレブシエラ・
ニューモニアエ　Ｙ−６００，３９セ−ｙチア・マルセ
サンス　’［’−５５０，７８プロテウス・ブルガリス
　６８９７　　　　　０．１エンテロバクタ−・クロア
カニＦ１８７０　　　３．１３シユードモナス・アエル
ギノーザ　１４５　　　０．３９平塚市真田３２５−５ ０発　明　者　鈴木文夫 横浜市緑区奈良町１５６６−４７ ０発　明　者　山崎基生 町田市旭町３−６−６ ０発　明　者　佐藤清 三島型加茂５８−１ ７５５−

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（１） （但し、ＸはＣＨ２、Ｓ、０をＹは水酸基、アシルオキ
   シ基、アミノ基または置換アミン基を、Ａはフェニル基
   、ナフタレン基または単環性もしくは二環性複素環基を
   、Ｒ１は水素原子、水酸基、メトキシ基または低級アー
   ルキル基を、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、メトキシ
   基まだはＣＨ２Ｒ２°〔但し、Ｒ２′は水素原子、アジ
   ド基、アシルオキシ基、カルバモイルオキシ基、ピリジ
   ニウム基、置換ピリジニウム基または置換もしくは非置
   換の複素環チオ基（但し、複素環とは１〜４個の０、Ｓ
   、Ｈの複素原子を有する５ないし６員環複素環を表わす
   ）を表わす〕を、Ｒ３は水素原子、プルカリ金属、アル
   カリ土類金属、有機アンモニウム基またはエステル残渣
   を、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ水素原子、低級アルキル基ま
   たはそれらが結合している炭素原子とともにシクロアル
   キリゾ／基を表わし、ｌは０または１．２、または３の
   整数を、ｍは０または１を、ｎは１．２．３．４ｔたは
   ５の整数を表わす）で茨わされるβ−ラクタム化合物。
2. （２）一般式（Ｖｌｌｌ） ＼ Ｃ−Ａ−（Ｙ）ｎ 乙 （但し、Ｘ％Ｙ、Ａ、Ｒ□、Ｒ２およびＲ３は前記と同
   義である）で表わされる特許請求の範間第１項において
   ｌ＝Ｏ１ｍ＝１であるβ−ラクタム化合物。
3. （３）一般式（■） （但し、２はアミノ基または保護されたアミン基を、Ｙ
   ′は前記と同義のＹの他、保護された水酸基、保護され
   たアミノ基を表わし、Ａ１Ｒ４、Ｒ５Ｊ、ｍおよびｎは
   前記と同義である）で表わされるカルボンｐまたはその
   反応性誘導体。
4. （４）一般式（ＩＸ） （但し、Ｚ、Ａ、Ｙ“およびｎは前記と同義である）で
   表わされる特許請求の範囲第３項においてｌ＝０、ｍ＝
   １であるカルボン酸またはその反応性誘導体。