JPS61251685A - 新規な１−オキサ−１−デチアセフアロスポリン化合物及びそれを含む抗菌剤 - Google Patents
新規な１−オキサ−１−デチアセフアロスポリン化合物及びそれを含む抗菌剤Info
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- JPS61251685A JPS61251685A JP61041854A JP4185486A JPS61251685A JP S61251685 A JPS61251685 A JP S61251685A JP 61041854 A JP61041854 A JP 61041854A JP 4185486 A JP4185486 A JP 4185486A JP S61251685 A JPS61251685 A JP S61251685A
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- C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D505/02—Preparation
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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- C07D505/10—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D505/12—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 substituted in position 7
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は抗菌活性をもつ新規な１−オキサ−１−ブチア
セフッ０スポリン化合物に関するものである。
セフッ０スポリン化合物に関するものである。
本発明者らは、広範囲な抗菌スペクトルを有ししかも耐
性菌に有効である新規なセファロスポリン化合物の合成
と探索の研究を続け、ヒトを含む動物に対する化学療法
用の抗菌剤として有効な新規１−オキサ−１−ブチアセ
フッ０スポリン化合物を創製することに成功した。
性菌に有効である新規なセファロスポリン化合物の合成
と探索の研究を続け、ヒトを含む動物に対する化学療法
用の抗菌剤として有効な新規１−オキサ−１−ブチアセ
フッ０スポリン化合物を創製することに成功した。
即ち、本発明者らは、一般式（Ｉ）
〔式中Ｒ１は式
（但しＲ５はメチル基、エチル基、カルボキシメチル基
またはカルボキシイソプロピル基である）で表わされる
基、あるいは式 （但しＲ６は水素原子、４−エチルース３−ジオキソピ
ペラジン−１−イル基、３，４−ジヒドロキシフェニル
基または環内に唯一のへテロ置換として窒素を２原子有
し且つ下記の式の環窒素に隣る炭素上にペテロ基を有す
る５員または６゛員ヘテロ環基であり、 Ｈ３ ★を付した炭素原子の部位の立体配置は（８）型または
（Ｓ）型、あるいはこれらの混合物である）で表わされ
る基、であり Ｒ２とＲ３は両者とも水素原子であるか
、またはＲ２とＲ３の何れか一方が水素原子で他方がメ
チル基であり、Ｒ４は水素原子、メチル基、カルボキシ
ル基、トリフルオロメチル基またはモノフルオロメチル
基である〕で示される１−オキサ−１−デチアセファロ
スポリン化合物を合成することに成功し、３位に１−ア
ルキルピリジン−４−チオ−イルメチル基を有する１−
オキソ−１−ブチアセフッ０スポリン化合物が耐性菌、
特にβ−ラクタマース産産生シュードモナス上含むダラ
ム陽性菌およびダラム陰性菌に対して広範囲な抗菌力を
持ち且つ動物に筋肉中あるいは静脈内に投与した場合、
その抗菌剤としての効果が極めて大きいことを見い出し
た。
またはカルボキシイソプロピル基である）で表わされる
基、あるいは式 （但しＲ６は水素原子、４−エチルース３−ジオキソピ
ペラジン−１−イル基、３，４−ジヒドロキシフェニル
基または環内に唯一のへテロ置換として窒素を２原子有
し且つ下記の式の環窒素に隣る炭素上にペテロ基を有す
る５員または６゛員ヘテロ環基であり、 Ｈ３ ★を付した炭素原子の部位の立体配置は（８）型または
（Ｓ）型、あるいはこれらの混合物である）で表わされ
る基、であり Ｒ２とＲ３は両者とも水素原子であるか
、またはＲ２とＲ３の何れか一方が水素原子で他方がメ
チル基であり、Ｒ４は水素原子、メチル基、カルボキシ
ル基、トリフルオロメチル基またはモノフルオロメチル
基である〕で示される１−オキサ−１−デチアセファロ
スポリン化合物を合成することに成功し、３位に１−ア
ルキルピリジン−４−チオ−イルメチル基を有する１−
オキソ−１−ブチアセフッ０スポリン化合物が耐性菌、
特にβ−ラクタマース産産生シュードモナス上含むダラ
ム陽性菌およびダラム陰性菌に対して広範囲な抗菌力を
持ち且つ動物に筋肉中あるいは静脈内に投与した場合、
その抗菌剤としての効果が極めて大きいことを見い出し
た。
３位に１−フルキルピリジン−４−チオ−イル−メチル
基を有するセファロスポリン化合物は、特開昭５８−９
０５９０号公報および同５５−８９２８９号公報に報告
されているが、１−オキサ−１−ブチアセフッ０スポリ
ン化合物に関する記載はこの公開公報になく、式（■）
の化合物は新規な化合物である。
基を有するセファロスポリン化合物は、特開昭５８−９
０５９０号公報および同５５−８９２８９号公報に報告
されているが、１−オキサ−１−ブチアセフッ０スポリ
ン化合物に関する記載はこの公開公報になく、式（■）
の化合物は新規な化合物である。
また、一般に、７位アミノ基の上に２−アミノチアゾー
ル−４−酢酸誘導体を置換基として有する１−オキサ−
１−デチアセファロスポリン化合物は、対応するセファ
ロスポリンに比さて抗菌力が劣ることが知られている（
Ｒ，Ｂ、モリン、にゴーマン、ケミストリー・アンド・
バイオロジー・オブ・β−ラクタム・アンチビオチック
ス・２．１〜９８頁、（１９８２） 、アカデミツク・
プレスにューヨーク））。然るに、一般式（Ｉ）の本発
明化合物は７位アミノ基の置換基として２−７ミノチア
ゾールー４−酢酸誘導体を有しているにも拘らず、対応
のセファロスポリン類（前述した特開昭５５−１５４９
８０号公報記載のもの）が全く無効なストレプトコッカ
ス・フェカリスを強く阻止すること；更に２位にメチル
基を導入すること、及び式（Ｉ）の化合物の置換基Ｂ４
、 Ｒ６またはＲ６の種類を適宜選択することにより
式（１′）の１−オキサ−１−ブチアセフッ０スポリン
化合物の抗菌力が更に増強されることを見い出し、本発
明を完成するに至った。
ル−４−酢酸誘導体を置換基として有する１−オキサ−
１−デチアセファロスポリン化合物は、対応するセファ
ロスポリンに比さて抗菌力が劣ることが知られている（
Ｒ，Ｂ、モリン、にゴーマン、ケミストリー・アンド・
バイオロジー・オブ・β−ラクタム・アンチビオチック
ス・２．１〜９８頁、（１９８２） 、アカデミツク・
プレスにューヨーク））。然るに、一般式（Ｉ）の本発
明化合物は７位アミノ基の置換基として２−７ミノチア
ゾールー４−酢酸誘導体を有しているにも拘らず、対応
のセファロスポリン類（前述した特開昭５５−１５４９
８０号公報記載のもの）が全く無効なストレプトコッカ
ス・フェカリスを強く阻止すること；更に２位にメチル
基を導入すること、及び式（Ｉ）の化合物の置換基Ｂ４
、 Ｒ６またはＲ６の種類を適宜選択することにより
式（１′）の１−オキサ−１−ブチアセフッ０スポリン
化合物の抗菌力が更に増強されることを見い出し、本発
明を完成するに至った。
従って第一の本発明は、前記一般式（Ｄの１−オキサ−
１−デチアセファロスポリン化合物、及びこれの薬学的
に許容できる水和物、塩ならびにエステル’ｉ’旨とす
るものである。
１−デチアセファロスポリン化合物、及びこれの薬学的
に許容できる水和物、塩ならびにエステル’ｉ’旨とす
るものである。
一般式（Ｉ）による本発明化合物の例には、次のものが
ある。
ある。
化合物（１）の構造
Ｃｏ、Ｈ
Ｉ Ｃ（Ｍｅ）ｔ ｃｏ、Ｉ（ｃ）（、ＨＣＨｓ２
Ｃ（Ｍｅ）２ ｃｏ、ＨＣＨｓ ＨＣＨ２Ｃ
Ｈ３３Ｃ（Ｍｅ）２ＣＯ２ＨＣＨ３ＨＣＨ，ＣＨ２Ｆ４
Ｃ（Ｍｅ）ＩＣｏ、ＨＣＨ３ＨＣＨ，ＣＦ。
Ｃ（Ｍｅ）２ ｃｏ、ＨＣＨｓ ＨＣＨ２Ｃ
Ｈ３３Ｃ（Ｍｅ）２ＣＯ２ＨＣＨ３ＨＣＨ，ＣＨ２Ｆ４
Ｃ（Ｍｅ）ＩＣｏ、ＨＣＨ３ＨＣＨ，ＣＦ。
５ Ｃ（Ｍｅ）ｔ Ｃｏ、ＨＣｆ（Ｓ ＨＣＨ
，Ｃ０ＩＨ６ＣＨｓ ＣＨｓ
Ｈ、ＣＨ２ＣＦ３７ ＣＨｓ ’
ＣＨ３ＨＣＨｔ ＣＯ２Ｈ８ＣＨ，ＣＨ３ＣＩ
（、ＨＣＨ２Ｃｏ□Ｈ９ｃＨ；ｃｏ、ａ
ＣＨ５ＨＣＨ，Ｃ０ｊＨ１０ＣＨ，ＨＨＣＨ３ １１α、 ＨＨＣＨ２Ｃ０２Ｈ１２
ＣＨ２ＣＨ２ＨＨＣＨ２Ｃ０２Ｈ １３ｃ）（２ｃｏ、ＨＨＨＣＨｓ １４ Ｃ（Ｍｅ）２ｃＯｔＨＨＨＣＨｓ１５
Ｃ（Ｍｅ ）２ Ｃｏｙ ＨＨＨＣＨ２ＣＨ２Ｆ１６
Ｃ（Ｍｅ）２ Ｃ０ＩＨＨＨＣＨ２ＣＦ。
，Ｃ０ＩＨ６ＣＨｓ ＣＨｓ
Ｈ、ＣＨ２ＣＦ３７ ＣＨｓ ’
ＣＨ３ＨＣＨｔ ＣＯ２Ｈ８ＣＨ，ＣＨ３ＣＩ
（、ＨＣＨ２Ｃｏ□Ｈ９ｃＨ；ｃｏ、ａ
ＣＨ５ＨＣＨ，Ｃ０ｊＨ１０ＣＨ，ＨＨＣＨ３ １１α、 ＨＨＣＨ２Ｃ０２Ｈ１２
ＣＨ２ＣＨ２ＨＨＣＨ２Ｃ０２Ｈ １３ｃ）（２ｃｏ、ＨＨＨＣＨｓ １４ Ｃ（Ｍｅ）２ｃＯｔＨＨＨＣＨｓ１５
Ｃ（Ｍｅ ）２ Ｃｏｙ ＨＨＨＣＨ２ＣＨ２Ｆ１６
Ｃ（Ｍｅ）２ Ｃ０ＩＨＨＨＣＨ２ＣＦ。
１７ Ｃ（Ｍｅ）ｔ ｃｏ、ｕ ＣＨｓ
ＨＣＨ（ＣＨ２Ｆ）ｚ１８ ＣＨｔ Ｃｏｔ
ＨＣＨ３ＨＣＨｔ ＣＨ３１９ＣＨ，ＣＯ，ＨＣＨ５Ｈ
ＣＨ，ＣＨ２Ｆ化合物（２）の構造 Ｃｏ、Ｈ 化合物の化学名 ！ユ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２ −（２−カルボキシプロプ−２−オキ シイミノ）アセトアミド）−（２８） −２−メチル−３−（１−メチル−ピ リジニウム−４−イルチオメチル）− １−オキサ−１−ブチアセツー３−ニ ムー４−カルボン酸塩（ナトリウム塩）１互 （６Ｒ，
７Ｒ）−７−（（２）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２ −（２−カルボキシプロプ−２−オキ シイミノ）アセトアミド）−（２８） −２−メチル−３−（１−エチル−ピ リジニウム−４−イルチオメチル）＝ １−オキサ−１−ブチアセツー３−ニ ムー４−カルボン酸塩（ナトリウム塩）」しム （６Ｒ
，７Ｒ）−７−（（（イ）−２−（２−７ミノチアゾー
ルー４−イル）−２ −（２−カルボキシプロプ−２−オキ シイミノ）アセトアミド）−（２Ｓ） −２−メチル−３−（１−（’２−フルオロエチル）ピ
リジニウム−４−イル チオメチル）−１−オキサ−１−ブチ アセツー３−ニムー４−カルボン酸塩 （ナトリウム塩） Ｎα４． （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（乃−２−（２−７
ミノチアゾールー４−イル）−２ −（２−カルボキシプロプ−２−オキ シイミノ）アセトアミド）−（２Ｓ） −２−メチル−３−（１−（２，２，２−トリフルオロ
エチル）ピリジニウム− ４−イルチオメチル）−１−オキサ− １−デチア乞フー３−二へ−４−カルボン酸塩（ナトリ
ウム塩） Ｎ１５． （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（カー２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２ −（２−カルボキシプロプ−２−オキ シイミノ）アセトアミド）−（２Ｓ） −２−メチル−３−（１−力ルボキシ メチルピリジニウム−４−イルチオメ チル−１−オキサ−１−ブチアセツー ３−ニムー４−カルボン酸塩（ナトリ ウム塩） 随６ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（２））−２−（２
−７ミノチアゾールー４−イル）−２ −メトキシイミノアセトアミド）−（ ２８）−２−メチル−３−（１−（２゜ス２−トリフル
オロエチル）ピリジニ ウム−４−イルチオメチル）−１−オ キサ−１−ブチアセツー３−ニムー４ −カルボン酸塩 ｍ７ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（２））−２−（２−
７ミノチアゾールー４−イル）−２ −メトキシイミノアセトアミド）− （２Ｓ）−２−メチル−３−（１−カ ルボキシメチルピリジニウム−４−イ ルチオメチル）−１−オキサ−１−ブ チアセツー３−ニムー４−カルボン酸 塩（ナトリウム塩） Ｎα３． （６Ｒ，７Ｒ）−７（２））−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−エ トキシイミノアセトアミド）−（２Ｓ）−２−メチル−
３−（１−力ルボキシ メチルピリジニウム−４−イルチオメ チル）−１−オキサ−１−ブチアセツ ー３−ニムー４−カルボン酸塩（ナト リウム塩） 随９． （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（２））−２−（２
＝７ミノチアゾールー４−イル）−２ −カルボキシメトキシイミノアセトア ミド）−（２Ｓ）−２−メチル−３− （１−カルボキシメチルピリジニウム −４−イルチオメチル）−１−オキサ −１−ブチアセツー３−ニムー４−力 ルボン酸塩（ナトリウム塩） ＨＩＩＬｌｏ、 （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２
−（２−７ミノチアゾールー４−イル）−２ ＝メトキシイミノアセトアミド）−３ −（１−メチルピリジニウム−４−イ ル−チオメチル）−１−オキサ−１− デチアセフ−３−エム−４−カルボン 酸塩 随１１． （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（粉−２−（２−
７ミノチアゾールー４−イル）−２ −メトキシイミノアセトアミド）−３ −（１−カルボキシメチルピリジニウ ム−４−イル−チオメチル）−１−オ キサ−１−ブチアセツー３−ニムー４ −カルボン酸塩（ナトリウム塩） ｍｌＺ （６Ｒ，７Ｒ） −７−（（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２ −エトキシイミノアセトアミド）−３ −（１−力ルボキシメチルピリジニウ ム−４−イルチオメチル）−１−オキ サ−１−ブチアセツー３−ニムー４− カルボン酸塩（ナトリウム塩） 随１３． （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（２）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２ −カルボキシメトキシイミノアセトア ミド）−３−（１−メチルピリジニウ ム−４−イルチオメチル）−１−オキ サ−１−ブチアセツー３−ニムー４− カルボン酸塩（ナトリウム塩） 一アミノチアゾールー４−イル）−２ ＝（２−カルボキシプロプ−２−オキ シイミノ）アセトアミド−３−（１− メチルピリジニウム−４−イル−チオ メチル）−１−オキサ−１−ブチアセ ツー３−ニムー４−カルボン酸塩（ナ トリウム塩） 随１５． （６Ｒ，７Ｒ）−７−ＮＺ）−２−（２−
７ミノチアゾールー４−イル）−２ −２−カルボキシプロプ−２−オキシ イミノ）アセトアミド）−３−（（２ −フルオロエチル）ピリジニウム−４ −イルチオメチル）−１−オキサ−１ −ブチアセツー３−ニムー４−カルボ ン酸塩 随１６． （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（２）−２−（２
−７ミノチアゾールー４−イル）−２ −（２−カルボキシプロプ−２−オキ シイミノ）アセトアミドｌ−３−（１ −（ス２，２−トリフルオロエチル）−ピリジニウム−
４−イルチオメチル） ＝１−オキサ−１−ブチアセツー３− ニムー４−カル゛ボン酸塩（ナトリウム塩） ＮＩＩＬ１７． （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（２））−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −（２−カルボキシプロプ−２−オキ シイミノ）アセトアミド）−（２Ｓ） −２−メチル−３−（１−（１，３−ジフルオロプロプ
−２−イル）−ピリジ ニウム−４−イルチオメチル）−１− オキサ−１−ブチアセツー３−ニムー ４−カルボン酸塩（ナトリウム塩） ＮＩＬ１８． （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（６）−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −カルボキシメトキシイミノアセトア ミド）−（２８）−２−メチル−３− （１−メチルピリジニウム−４−イル チオメチル）−１−オキサ−１−ブチ アセツー３−ニムー４−カルボン酸塩 （ナトリウム塩） １＠１９． （６Ｒ，、７Ｒ）−７−（（２）−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −カルボキシメトキシイミノアセトア ミド）−（２８）−２−メチル−３− （１−（２−フルオロエチル）ピリジ ニウム−４−イルチオメチル）−１− オキサ−１−ブチアセツー３−ニムー ４−カルボン酸塩（ナトリウム塩） 随加、 （６Ｒ，７Ｒ）−７−（ＤＬ−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）− ２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−
イルカルボキサミド） アセトアミド）−３−（１−メチルピ リジニウム−４−イルチオメチル）− １−オキサ−１−ブチアセツー３−ニ ムー４−カルボン酸塩（ナトリウム塩）ＮＩ１２１．
（６Ｒ，７Ｒ）−７−（ＤＬ−２−（２−７ミノチア
ゾールー４−イル）− ２−（４−エチルース３−ジオキソピ ペラジン−１−イルカルボキサミド） アセトアミド）−３−（１−カルボキ シメチルピリジニウム−４−イルチオ メチル）−１−オキサ−１−ブチアセ ツー３−ニムー４−カルボン酸塩（ナ トリウム塩） な、お、上記の化合物随は後記の表及び実施例で参照さ
れる。
ＨＣＨ（ＣＨ２Ｆ）ｚ１８ ＣＨｔ Ｃｏｔ
ＨＣＨ３ＨＣＨｔ ＣＨ３１９ＣＨ，ＣＯ，ＨＣＨ５Ｈ
ＣＨ，ＣＨ２Ｆ化合物（２）の構造 Ｃｏ、Ｈ 化合物の化学名 ！ユ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２ −（２−カルボキシプロプ−２−オキ シイミノ）アセトアミド）−（２８） −２−メチル−３−（１−メチル−ピ リジニウム−４−イルチオメチル）− １−オキサ−１−ブチアセツー３−ニ ムー４−カルボン酸塩（ナトリウム塩）１互 （６Ｒ，
７Ｒ）−７−（（２）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２ −（２−カルボキシプロプ−２−オキ シイミノ）アセトアミド）−（２８） −２−メチル−３−（１−エチル−ピ リジニウム−４−イルチオメチル）＝ １−オキサ−１−ブチアセツー３−ニ ムー４−カルボン酸塩（ナトリウム塩）」しム （６Ｒ
，７Ｒ）−７−（（（イ）−２−（２−７ミノチアゾー
ルー４−イル）−２ −（２−カルボキシプロプ−２−オキ シイミノ）アセトアミド）−（２Ｓ） −２−メチル−３−（１−（’２−フルオロエチル）ピ
リジニウム−４−イル チオメチル）−１−オキサ−１−ブチ アセツー３−ニムー４−カルボン酸塩 （ナトリウム塩） Ｎα４． （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（乃−２−（２−７
ミノチアゾールー４−イル）−２ −（２−カルボキシプロプ−２−オキ シイミノ）アセトアミド）−（２Ｓ） −２−メチル−３−（１−（２，２，２−トリフルオロ
エチル）ピリジニウム− ４−イルチオメチル）−１−オキサ− １−デチア乞フー３−二へ−４−カルボン酸塩（ナトリ
ウム塩） Ｎ１５． （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（カー２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２ −（２−カルボキシプロプ−２−オキ シイミノ）アセトアミド）−（２Ｓ） −２−メチル−３−（１−力ルボキシ メチルピリジニウム−４−イルチオメ チル−１−オキサ−１−ブチアセツー ３−ニムー４−カルボン酸塩（ナトリ ウム塩） 随６ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（２））−２−（２
−７ミノチアゾールー４−イル）−２ −メトキシイミノアセトアミド）−（ ２８）−２−メチル−３−（１−（２゜ス２−トリフル
オロエチル）ピリジニ ウム−４−イルチオメチル）−１−オ キサ−１−ブチアセツー３−ニムー４ −カルボン酸塩 ｍ７ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（２））−２−（２−
７ミノチアゾールー４−イル）−２ −メトキシイミノアセトアミド）− （２Ｓ）−２−メチル−３−（１−カ ルボキシメチルピリジニウム−４−イ ルチオメチル）−１−オキサ−１−ブ チアセツー３−ニムー４−カルボン酸 塩（ナトリウム塩） Ｎα３． （６Ｒ，７Ｒ）−７（２））−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−エ トキシイミノアセトアミド）−（２Ｓ）−２−メチル−
３−（１−力ルボキシ メチルピリジニウム−４−イルチオメ チル）−１−オキサ−１−ブチアセツ ー３−ニムー４−カルボン酸塩（ナト リウム塩） 随９． （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（２））−２−（２
＝７ミノチアゾールー４−イル）−２ −カルボキシメトキシイミノアセトア ミド）−（２Ｓ）−２−メチル−３− （１−カルボキシメチルピリジニウム −４−イルチオメチル）−１−オキサ −１−ブチアセツー３−ニムー４−力 ルボン酸塩（ナトリウム塩） ＨＩＩＬｌｏ、 （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２
−（２−７ミノチアゾールー４−イル）−２ ＝メトキシイミノアセトアミド）−３ −（１−メチルピリジニウム−４−イ ル−チオメチル）−１−オキサ−１− デチアセフ−３−エム−４−カルボン 酸塩 随１１． （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（粉−２−（２−
７ミノチアゾールー４−イル）−２ −メトキシイミノアセトアミド）−３ −（１−カルボキシメチルピリジニウ ム−４−イル−チオメチル）−１−オ キサ−１−ブチアセツー３−ニムー４ −カルボン酸塩（ナトリウム塩） ｍｌＺ （６Ｒ，７Ｒ） −７−（（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２ −エトキシイミノアセトアミド）−３ −（１−力ルボキシメチルピリジニウ ム−４−イルチオメチル）−１−オキ サ−１−ブチアセツー３−ニムー４− カルボン酸塩（ナトリウム塩） 随１３． （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（２）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２ −カルボキシメトキシイミノアセトア ミド）−３−（１−メチルピリジニウ ム−４−イルチオメチル）−１−オキ サ−１−ブチアセツー３−ニムー４− カルボン酸塩（ナトリウム塩） 一アミノチアゾールー４−イル）−２ ＝（２−カルボキシプロプ−２−オキ シイミノ）アセトアミド−３−（１− メチルピリジニウム−４−イル−チオ メチル）−１−オキサ−１−ブチアセ ツー３−ニムー４−カルボン酸塩（ナ トリウム塩） 随１５． （６Ｒ，７Ｒ）−７−ＮＺ）−２−（２−
７ミノチアゾールー４−イル）−２ −２−カルボキシプロプ−２−オキシ イミノ）アセトアミド）−３−（（２ −フルオロエチル）ピリジニウム−４ −イルチオメチル）−１−オキサ−１ −ブチアセツー３−ニムー４−カルボ ン酸塩 随１６． （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（２）−２−（２
−７ミノチアゾールー４−イル）−２ −（２−カルボキシプロプ−２−オキ シイミノ）アセトアミドｌ−３−（１ −（ス２，２−トリフルオロエチル）−ピリジニウム−
４−イルチオメチル） ＝１−オキサ−１−ブチアセツー３− ニムー４−カル゛ボン酸塩（ナトリウム塩） ＮＩＩＬ１７． （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（２））−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −（２−カルボキシプロプ−２−オキ シイミノ）アセトアミド）−（２Ｓ） −２−メチル−３−（１−（１，３−ジフルオロプロプ
−２−イル）−ピリジ ニウム−４−イルチオメチル）−１− オキサ−１−ブチアセツー３−ニムー ４−カルボン酸塩（ナトリウム塩） ＮＩＬ１８． （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（６）−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −カルボキシメトキシイミノアセトア ミド）−（２８）−２−メチル−３− （１−メチルピリジニウム−４−イル チオメチル）−１−オキサ−１−ブチ アセツー３−ニムー４−カルボン酸塩 （ナトリウム塩） １＠１９． （６Ｒ，、７Ｒ）−７−（（２）−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ −カルボキシメトキシイミノアセトア ミド）−（２８）−２−メチル−３− （１−（２−フルオロエチル）ピリジ ニウム−４−イルチオメチル）−１− オキサ−１−ブチアセツー３−ニムー ４−カルボン酸塩（ナトリウム塩） 随加、 （６Ｒ，７Ｒ）−７−（ＤＬ−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）− ２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−
イルカルボキサミド） アセトアミド）−３−（１−メチルピ リジニウム−４−イルチオメチル）− １−オキサ−１−ブチアセツー３−ニ ムー４−カルボン酸塩（ナトリウム塩）ＮＩ１２１．
（６Ｒ，７Ｒ）−７−（ＤＬ−２−（２−７ミノチア
ゾールー４−イル）− ２−（４−エチルース３−ジオキソピ ペラジン−１−イルカルボキサミド） アセトアミド）−３−（１−カルボキ シメチルピリジニウム−４−イルチオ メチル）−１−オキサ−１−ブチアセ ツー３−ニムー４−カルボン酸塩（ナ トリウム塩） な、お、上記の化合物随は後記の表及び実施例で参照さ
れる。
本発明化合物（Ｉ）は一般式（Ｉ）の化合物の溶媒物、
特に水和物を包含する。さらに本発明は式（Ｉ）の後に
詳述する如き無毒性塩及び無毒性エステル、特に代謝上
不安定なエステルを包含する。無毒性とは医薬的に許容
し得る意味である。
特に水和物を包含する。さらに本発明は式（Ｉ）の後に
詳述する如き無毒性塩及び無毒性エステル、特に代謝上
不安定なエステルを包含する。無毒性とは医薬的に許容
し得る意味である。
本発明の式（Ｉ）で示され具体例として挙げた新規化合
物は次の特長を持っている。
物は次の特長を持っている。
（６） 試験管におけるグラム陽性およびグラム陰性菌
に対する抗菌スペクトルとして本発明化合物Ｎ１１ｌ〜
ＮＩＬｚｌの各種細菌に対する最低発育阻止濃度（ＭＩ
Ｃ）を示す第１表から明らかなように、本発明化合物は
広範囲の細菌に対して高い抗菌力を有する。比較のため
、ラタモキセフ（Ｌａｔａｍｏｘｅｆ ） 及びセフ
タレジム（Ｃｅｆｔａｚｉｄｉｍｅ ） のＭＩＣも
第１表に示す。
に対する抗菌スペクトルとして本発明化合物Ｎ１１ｌ〜
ＮＩＬｚｌの各種細菌に対する最低発育阻止濃度（ＭＩ
Ｃ）を示す第１表から明らかなように、本発明化合物は
広範囲の細菌に対して高い抗菌力を有する。比較のため
、ラタモキセフ（Ｌａｔａｍｏｘｅｆ ） 及びセフ
タレジム（Ｃｅｆｔａｚｉｄｉｍｅ ） のＭＩＣも
第１表に示す。
また、第１表から明らかな様に、本発明による新規化合
物は耐性菌を含む各種細菌に実用上十分に高い抗菌力を
有しているのみならず、特に、実施例６，７，８，１０
，１１゜１２で示される化合物はストレプトコッカス・
ファエカリスに有効である大きな特長があり、また実施
例１，２，３，４，６，９゜１４．１５．１６で示され
る化合物は臨床上非常に重要なシュードモナス・エルギ
ノーザに有効である特長がある。
物は耐性菌を含む各種細菌に実用上十分に高い抗菌力を
有しているのみならず、特に、実施例６，７，８，１０
，１１゜１２で示される化合物はストレプトコッカス・
ファエカリスに有効である大きな特長があり、また実施
例１，２，３，４，６，９゜１４．１５．１６で示され
る化合物は臨床上非常に重要なシュードモナス・エルギ
ノーザに有効である特長がある。
に）本発明の新規な化合物は第２表に示されるように実
用上十分な血清濃度を有する。
用上十分な血清濃度を有する。
第１表（３）
２０９ Ｐ ＪＣ−１
ＡＴＣＣ８０４３
エシェリヒア コリ ０．０５ ０．１
０ ０．１ＯＮＩＨＪ ＪＣ−２ エシェリヒア コリ
０５ＴＥＭ ＤＣ−２ エンテロバクタ−６４，０ クロアカニ クレブシェラ ニュー ０．０５ ０．２０
０．１０モニエ ＰＣＩ ６０２ Ｔ−２ プロテウス モルガニイ １２．５ ０．２
０ １２．５ＧＮ−３４６ 第１表（３） ＭＢ−３８３３ 第２表 供試化合物 １／１２ １／４ １／２
１ ｈｏｕｒＨｌｌＬｌ １４．５ １８．５
１０．６ ２２ＮＩＩＬ９ ３６ ３２
２５ ５．ｌＮ１１４ １８ １１．５ ８Ｂ
５．Ｏ１ｌ＆Ｌｘ６ ｔ６ ２０ １１
’ ２．４セフタジジム １３ ２０
１１．５ ６３血清中濃度を測定するために
、供試化合物の２５■／に９ をマウス（平均体重２
０９の１群３匹）に皮下投与し、適時採血した。血清中
の化合物濃度をエシェリヒア・コリを検定菌とする抗菌
力検定で測定した。その結果を第２表に示す。
０ ０．１ＯＮＩＨＪ ＪＣ−２ エシェリヒア コリ
０５ＴＥＭ ＤＣ−２ エンテロバクタ−６４，０ クロアカニ クレブシェラ ニュー ０．０５ ０．２０
０．１０モニエ ＰＣＩ ６０２ Ｔ−２ プロテウス モルガニイ １２．５ ０．２
０ １２．５ＧＮ−３４６ 第１表（３） ＭＢ−３８３３ 第２表 供試化合物 １／１２ １／４ １／２
１ ｈｏｕｒＨｌｌＬｌ １４．５ １８．５
１０．６ ２２ＮＩＩＬ９ ３６ ３２
２５ ５．ｌＮ１１４ １８ １１．５ ８Ｂ
５．Ｏ１ｌ＆Ｌｘ６ ｔ６ ２０ １１
’ ２．４セフタジジム １３ ２０
１１．５ ６３血清中濃度を測定するために
、供試化合物の２５■／に９ をマウス（平均体重２
０９の１群３匹）に皮下投与し、適時採血した。血清中
の化合物濃度をエシェリヒア・コリを検定菌とする抗菌
力検定で測定した。その結果を第２表に示す。
（ハ）更に動物に対する抗生物質として本発明の新規な
化合物が動物体内で実用効能を有することを第３表に示
す。
化合物が動物体内で実用効能を有することを第３表に示
す。
第 ３ 表
スタフィロコッカス アウレウス（スミスＩ）またはシ
ュードモナス エルギノーザ（ＧＮ １０３６２ ）（
ＥＤ５０．岬／Ｋｆ） Ｓｔ、アウレウス Ｐｓ、エルギノーサ化合物１
０．０２８ ０．１６化合物１４
０．０１６ ０．１３ラタモキセフ
０．６７ ２９セフタジジム
０．２２マウス（１群５匹の雄
のマウス、平均体重２０ｔ）に適当な病原体を腹腔内投
与することによって全身感染させ、１時間後化合物の皮
下服用量を１回で与えた。７日間死亡を観察し、５０チ
有効量（ａｐ−ｓｏ）を計算した。
ュードモナス エルギノーザ（ＧＮ １０３６２ ）（
ＥＤ５０．岬／Ｋｆ） Ｓｔ、アウレウス Ｐｓ、エルギノーサ化合物１
０．０２８ ０．１６化合物１４
０．０１６ ０．１３ラタモキセフ
０．６７ ２９セフタジジム
０．２２マウス（１群５匹の雄
のマウス、平均体重２０ｔ）に適当な病原体を腹腔内投
与することによって全身感染させ、１時間後化合物の皮
下服用量を１回で与えた。７日間死亡を観察し、５０チ
有効量（ａｐ−ｓｏ）を計算した。
上記（イ）に）（ハ）に例証されるごとく、本発明によ
る式（Ｉ）の新規な化合物は抗菌剤として優れた性質を
有するためにヒトを含む哺乳動物の細菌感染症の治療又
は予防に非経口的又は経口的に投与しうる有用な抗生物
質である。
る式（Ｉ）の新規な化合物は抗菌剤として優れた性質を
有するためにヒトを含む哺乳動物の細菌感染症の治療又
は予防に非経口的又は経口的に投与しうる有用な抗生物
質である。
従って第２の本発明の要旨によると、さらに、前記一般
式（Ｄで示される１−オキサ−１−ブチアセフッ０スポ
リン化合物及びその無毒性の水和物、塩もしくは無毒性
エステルの少くとも一つを有効成分とする抗菌剤を提供
する。
式（Ｄで示される１−オキサ−１−ブチアセフッ０スポ
リン化合物及びその無毒性の水和物、塩もしくは無毒性
エステルの少くとも一つを有効成分とする抗菌剤を提供
する。
一般式（Ｉ）の化合物の無毒性塩、すなわち医薬上許容
し得る塩類としては、該化合物中に存在するカルボキシ
ル基と塩基との反応に工り生成される慣用的な非毒性の
塩（カルボキシレート）、特に無機塩基との塩類、例え
ばナトリウム塩、カリウム塩のようなアルカリ金属塩、
カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩のようなアルカ
リ土類金属塩があり、まだリジン、アルギニン、オルニ
チン、ヒスチヂンのような塩基性アミノ酸との付加塩が
あり、さらに有機アミン塩、その他のセファロスポリン
と通常塩を形成するような塩基性塩との付加塩がある。
し得る塩類としては、該化合物中に存在するカルボキシ
ル基と塩基との反応に工り生成される慣用的な非毒性の
塩（カルボキシレート）、特に無機塩基との塩類、例え
ばナトリウム塩、カリウム塩のようなアルカリ金属塩、
カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩のようなアルカ
リ土類金属塩があり、まだリジン、アルギニン、オルニ
チン、ヒスチヂンのような塩基性アミノ酸との付加塩が
あり、さらに有機アミン塩、その他のセファロスポリン
と通常塩を形成するような塩基性塩との付加塩がある。
本発明化合物σ）の他の無毒性塩としては、該化合物の
７ミノ基又は他の塩基性基における塩酸、臭化水素酸、
硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸との付加塩があり、ま
たトリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスル
ホン酸、マレイン酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸
のような有機カルボン酸又は有機スルホン酸との付加塩
、並びにアスパラギン酸、グルタミン酸のような酸性ア
ミノ酸との付加塩があり、さらに分子間又は分子内塩等
をあげることができる。
７ミノ基又は他の塩基性基における塩酸、臭化水素酸、
硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸との付加塩があり、ま
たトリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスル
ホン酸、マレイン酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸
のような有機カルボン酸又は有機スルホン酸との付加塩
、並びにアスパラギン酸、グルタミン酸のような酸性ア
ミノ酸との付加塩があり、さらに分子間又は分子内塩等
をあげることができる。
更に、本発明化合物（Ｉ）の無毒性エステルとしては、
該化合物のカルボキシル基における薬学的に許容できる
エステル形成基とのエステルがあるが、その中でも代謝
上不安定なエステルが好ましい。後者は生体内で加水分
解して脱離し得るエステル形成基を有する化合物である
。かかるエステル形成基の例としてはアセトキシメチル
基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニルオ
キシエチル基、フタリジル基、フェニル基等をあげるこ
とができる。
該化合物のカルボキシル基における薬学的に許容できる
エステル形成基とのエステルがあるが、その中でも代謝
上不安定なエステルが好ましい。後者は生体内で加水分
解して脱離し得るエステル形成基を有する化合物である
。かかるエステル形成基の例としてはアセトキシメチル
基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニルオ
キシエチル基、フタリジル基、フェニル基等をあげるこ
とができる。
抗菌剤としての使用に際し、本発明化合物（Ｉ）はヒト
の細菌性感染症の治療に対しては、成人に対し一回投与
量として５０〜１５００■、好ましくは１００〜１００
０’ｌｖを１日１〜５回、経口的又は非経口的に投与さ
れる。本発明の抗菌剤は通常、本発明の化合物と固体又
は液体の賦形剤とから構成できる。剤型としては、錠剤
、カプセル、散剤、予製散剤のような固形製剤、または
注射液、点滴静注液、懸濁剤、シロップのような液体製
剤の型に製造されるｂここに使用される固体または液体
の賦形剤としては、当該分野で公知のものが使用される
。
の細菌性感染症の治療に対しては、成人に対し一回投与
量として５０〜１５００■、好ましくは１００〜１００
０’ｌｖを１日１〜５回、経口的又は非経口的に投与さ
れる。本発明の抗菌剤は通常、本発明の化合物と固体又
は液体の賦形剤とから構成できる。剤型としては、錠剤
、カプセル、散剤、予製散剤のような固形製剤、または
注射液、点滴静注液、懸濁剤、シロップのような液体製
剤の型に製造されるｂここに使用される固体または液体
の賦形剤としては、当該分野で公知のものが使用される
。
前述のように、成人で例示したような１回の投与量に必
要な量の本発明の化合物を含むように製剤化するのが好
ましい。
要な量の本発明の化合物を含むように製剤化するのが好
ましい。
本発明化合物（Ｉ）の製造は、例えば、一般式〔式中
Ｒ２とＲ３は両者とも水素原子であるか、又はＲ２とＲ
３の何れか一方が水素原子で他方がメチル基であり Ｒ
？はカルボキシル保護基であり、Ｘは塩素、臭素又はヨ
ウ素原子である〕の１−オキサ−１−デチアセフエム化
合物を一般式（ＩＶ） Ｒ’ −Ｃ０ＯＨ（ＩＶ） 〔式中Ｒ１は一般式（Ｄで定義したと同じ意味である〕
のカルボン酸又はこれの活性誘導体でアシル化して、一
般式（Ｖ） 〔式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ７及びＸは前記と同じ意
味である〕の７−Ｎ−アシル化生成物を生成する工程と
、得られた式（Ｖ）の７−Ｎ−７メチル化化合物に対し
て式Ｃ四 のＮ−フルキルピリド−４−チオン誘導体を反応させて
、一般式（■） 〔式中、Ｐ Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ７は前と同じ意味
である〕の化合物を生成する工程と、この式（■）の化
合物中に残留する保護基を常法で脱離する工程とよシ成
る方法によって実施できる。
Ｒ２とＲ３は両者とも水素原子であるか、又はＲ２とＲ
３の何れか一方が水素原子で他方がメチル基であり Ｒ
？はカルボキシル保護基であり、Ｘは塩素、臭素又はヨ
ウ素原子である〕の１−オキサ−１−デチアセフエム化
合物を一般式（ＩＶ） Ｒ’ −Ｃ０ＯＨ（ＩＶ） 〔式中Ｒ１は一般式（Ｄで定義したと同じ意味である〕
のカルボン酸又はこれの活性誘導体でアシル化して、一
般式（Ｖ） 〔式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ７及びＸは前記と同じ意
味である〕の７−Ｎ−アシル化生成物を生成する工程と
、得られた式（Ｖ）の７−Ｎ−７メチル化化合物に対し
て式Ｃ四 のＮ−フルキルピリド−４−チオン誘導体を反応させて
、一般式（■） 〔式中、Ｐ Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ７は前と同じ意味
である〕の化合物を生成する工程と、この式（■）の化
合物中に残留する保護基を常法で脱離する工程とよシ成
る方法によって実施できる。
次にこの方法において、一般式（ｌ［［）の化合物から
一般式（Ｄの化合物に至る工程を説明する。
一般式（Ｄの化合物に至る工程を説明する。
まず化合物＠）の７位アミノ基に所望するアシル基を導
入するために式（ＥＶ）のカルボン酸を式（２）の化合
物と反応させ、これにより７位アミノ基をアシル化する
のであシ、これによシ式（ｖ）の７−Ｎ−アシル化生成
物が得られる。このアシル化法は一般によく知られる方
法でよい。
入するために式（ＥＶ）のカルボン酸を式（２）の化合
物と反応させ、これにより７位アミノ基をアシル化する
のであシ、これによシ式（ｖ）の７−Ｎ−アシル化生成
物が得られる。このアシル化法は一般によく知られる方
法でよい。
この場合、式（ＥＶ）のカルボン酸は、これの活性誘導
体の形で用いるのが好ましく、カルボン酸■の活性化体
は酸ハロゲン化、酸活性エステル化、酸無水物、混合酸
無水物等であり得る。弐■のカルボン酸は、活性化せず
に用いてアシル化反応を行うこともでき、この場合には
、カルボジイミド類による脱水縮合、あるいはオキシ塩
化燐法で行なわれる。
体の形で用いるのが好ましく、カルボン酸■の活性化体
は酸ハロゲン化、酸活性エステル化、酸無水物、混合酸
無水物等であり得る。弐■のカルボン酸は、活性化せず
に用いてアシル化反応を行うこともでき、この場合には
、カルボジイミド類による脱水縮合、あるいはオキシ塩
化燐法で行なわれる。
アシル化反応はジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメ
チルホルムアミド、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸
エチル等の反応に影響を及ぼさない有機溶媒中で反応温
度−５０℃から＋５０℃で行なわれる。
チルホルムアミド、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸
エチル等の反応に影響を及ぼさない有機溶媒中で反応温
度−５０℃から＋５０℃で行なわれる。
次いで、式（Ｖ）の７−Ｎ−アシル化生成物の３′位ハ
ロゲン原子（Ｘ）を１、所望の３′位置換基の導入剤と
してのＮ−アルキルピリド−４−チオン■と反応するこ
とにより、化合物例）を得る。この置換反応自体は公知
で特開昭５５−１５４９８０号公報に開示されている。
ロゲン原子（Ｘ）を１、所望の３′位置換基の導入剤と
してのＮ−アルキルピリド−４−チオン■と反応するこ
とにより、化合物例）を得る。この置換反応自体は公知
で特開昭５５−１５４９８０号公報に開示されている。
化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩ）とを不活性有機溶媒中、
好ましくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ ）、ジメチ
ルアセトアミド又はジオキサン中で混合し、Ｏ℃〜８０
℃の温度で反応させる。式中のＸが塩素の場合、１〜２
当量のヨウ化ソーダ（ＮａＩ）を反応系に添加すること
にょシ収率よく反応が進行する。
好ましくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ ）、ジメチ
ルアセトアミド又はジオキサン中で混合し、Ｏ℃〜８０
℃の温度で反応させる。式中のＸが塩素の場合、１〜２
当量のヨウ化ソーダ（ＮａＩ）を反応系に添加すること
にょシ収率よく反応が進行する。
この反応のだめの適当なＮ−フルキルピリド−４−チオ
ンは気ジャーナル オブ ケミカル ソサイエティ（ロ
ンドン） ’３６１０頁（１９５８年）と特願昭５９
−７１４１４に記載される公知の操作により製造できる
。
ンは気ジャーナル オブ ケミカル ソサイエティ（ロ
ンドン） ’３６１０頁（１９５８年）と特願昭５９
−７１４１４に記載される公知の操作により製造できる
。
次いで化合物Ｃ■）から残留する保護基を脱保護するこ
とによシ一般式（Ｉ）の本発明化合物を得る。化合物Ｃ
■）に残留する保護基は１−オキサセフェム環４位のカ
ルボキシル基におけるカルボキシル保護基と７位側鎖２
−アミノチアゾール部の２位アミノ基におけるアミノ基
保護基である。これらの保護基は常法で段階的あるいは
同時に脱離される。Ｒ７がジフェニルメチル基あるいは
ｐ−ニトロベンジル基で、２−アミノチアゾール部の２
位アミノ基がトリチル基で保護されている場合は、接触
還元法あるいは酸性試薬による加水分解等で同時に脱保
護される。これらの脱保護反応それ自体は公知であり、
酸性試薬としては塩酸等の鉱酸、トリフルオロ酢酸等の
有機酸、あるいは塩化アルミ等のルイス酸を用い得る。
とによシ一般式（Ｉ）の本発明化合物を得る。化合物Ｃ
■）に残留する保護基は１−オキサセフェム環４位のカ
ルボキシル基におけるカルボキシル保護基と７位側鎖２
−アミノチアゾール部の２位アミノ基におけるアミノ基
保護基である。これらの保護基は常法で段階的あるいは
同時に脱離される。Ｒ７がジフェニルメチル基あるいは
ｐ−ニトロベンジル基で、２−アミノチアゾール部の２
位アミノ基がトリチル基で保護されている場合は、接触
還元法あるいは酸性試薬による加水分解等で同時に脱保
護される。これらの脱保護反応それ自体は公知であり、
酸性試薬としては塩酸等の鉱酸、トリフルオロ酢酸等の
有機酸、あるいは塩化アルミ等のルイス酸を用い得る。
本発明の出発物質と°して用いられる一般式佃）の化合
物は、次の反応式で示される。本発明者らによる米国特
許出願筒６８７．Ｑ９６号（出願臼１９８４年１ｚ月２
８日）に開示した方法で製造できる。
物は、次の反応式で示される。本発明者らによる米国特
許出願筒６８７．Ｑ９６号（出願臼１９８４年１ｚ月２
８日）に開示した方法で製造できる。
化合物（■）
化合物（ＩＸ）
Ｃｏ、Ｒ７
化合物（Ｘ）
Ｃｏ、Ｒ７
化合物（ＸＩ）
ＣＯｔＲ’
化合物（Ｌ［Ｉ）
但し、上記の反応式においてＲ２，Ｒ３，Ｒ？及びＸは
前記と同じ意味を有する。
前記と同じ意味を有する。
上記の反応式で示される原料化合物（２）の調製法で出
発物質として用いられる化合物ｎにおけるＲ２もしくは
Ｒ３がメチル基の化合物は、本出願人らにより特開昭５
９−４６２８７号、特開昭５９−５１２９１号公報に開
示した方法で合成される。また、そのＲ２およびＲ３が
水素原子の化合物（ｖｌＤは特開昭５４−３０８８号、
特開昭５３−２５５５号公報に開示された公知物質であ
る。式中Ｒ７は前述した通ジカルボキシル保護基であり
、一般的にペニシリン、セファロスポリン、ｌ−オキサ
−１−ブチアセフッ０スポリンに広く使用される保護基
が適用できる。
発物質として用いられる化合物ｎにおけるＲ２もしくは
Ｒ３がメチル基の化合物は、本出願人らにより特開昭５
９−４６２８７号、特開昭５９−５１２９１号公報に開
示した方法で合成される。また、そのＲ２およびＲ３が
水素原子の化合物（ｖｌＤは特開昭５４−３０８８号、
特開昭５３−２５５５号公報に開示された公知物質であ
る。式中Ｒ７は前述した通ジカルボキシル保護基であり
、一般的にペニシリン、セファロスポリン、ｌ−オキサ
−１−ブチアセフッ０スポリンに広く使用される保護基
が適用できる。
好ましくはｔ−ブチル基、ジクロロエチル基、トリクロ
ロエチル基などのアルキル基、ベンジル基、ｐ−ニトロ
ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、フェナシルメチ
ル基、ジフェニルメチル基などのアラルキル基がよい。
ロエチル基などのアルキル基、ベンジル基、ｐ−ニトロ
ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、フェナシルメチ
ル基、ジフェニルメチル基などのアラルキル基がよい。
中でも還元的条件下で容易に脱離できるものが最適で、
例えばジフェニルメチル基、ｐ−二トロベンジル基が好
適である。
例えばジフェニルメチル基、ｐ−二トロベンジル基が好
適である。
化合物（ＩＩＤの調製に当っては、先づ第１段階として
、出発物質の化合物（支））の７位アミノ基を保護する
目的のホルミル化により化合物ｍを得る。このホルミル
化は一般に知られている方法でよく、ギ酸と無水酢酸と
の混合物による処理、またはギ酸の活性エステル好まし
くはトリクロロフェニルエステルα によジホルミル化するのが便利であり、これにより７−
Ｎ−ホルミル化化合物■を生成する。反応溶媒は通常の
有機溶媒、特に不活性溶媒が良く、好ましくは塩化メチ
レン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等である。
、出発物質の化合物（支））の７位アミノ基を保護する
目的のホルミル化により化合物ｍを得る。このホルミル
化は一般に知られている方法でよく、ギ酸と無水酢酸と
の混合物による処理、またはギ酸の活性エステル好まし
くはトリクロロフェニルエステルα によジホルミル化するのが便利であり、これにより７−
Ｎ−ホルミル化化合物■を生成する。反応溶媒は通常の
有機溶媒、特に不活性溶媒が良く、好ましくは塩化メチ
レン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等である。
次の段階として１、化合物■の３位Ｎ−メチルテトラゾ
ール基を還元的に脱離し、３−メチレノ−１−オキサセ
ファム体（Ｘ）を得る。
ール基を還元的に脱離し、３−メチレノ−１−オキサセ
ファム体（Ｘ）を得る。
これには還元剤として、亜鉛、鉄、マグネシウム等の金
属粉末を用い、水素供給源として有機酸、無機酸あるい
はルイス酸の存在下、不活性溶媒中、−５℃から５０℃
の間で還元が行なわれる。好ましくは亜鉛あるいはマグ
ネシウムをギ酸あるいは酢酸の存在下で用いジメチルホ
ルムアミド、塩化メチレンあるいはジオキサン中で還元
させる。反応ぎ塩化アルミニウムのようなルイス酸で行
なう場合、チオ尿素を反応系に添加することにより収率
よく反応が進行する。
属粉末を用い、水素供給源として有機酸、無機酸あるい
はルイス酸の存在下、不活性溶媒中、−５℃から５０℃
の間で還元が行なわれる。好ましくは亜鉛あるいはマグ
ネシウムをギ酸あるいは酢酸の存在下で用いジメチルホ
ルムアミド、塩化メチレンあるいはジオキサン中で還元
させる。反応ぎ塩化アルミニウムのようなルイス酸で行
なう場合、チオ尿素を反応系に添加することにより収率
よく反応が進行する。
次いで、第３段階として化合物（Ｘ）をハロゲン化剤で
処理することによシ対応する３−ハロゲノメチル体（２
）を得る。なお化合物（２）でＲ２、もしくはＲ３がメ
チル基の化合物は新規化合物でおるが、一般のセファロ
スポリンあるいはＲ２とＲ３とが水素原子である化合物
は公知であり、そのハロゲン化についてはジャーナル・
オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー、 ９
９． ２８２２頁、（１９７７）及びテトラヘドロン、
３９．随１５． ２５１２〜２５２６頁、（１９８３）
に発表されたハロゲン化法が適用できる。好ましく
は、化合物（Ｘ）に有機塩基ＤＢＨの存在下に臭素ある
いはヨウ素を反応させることにより、３−ブロモメチル
体（ＸＤ （Ｘ ＝ Ｂｒ ）あるいは３−ヨードメチ
ル体（ＸＩ）（Ｘ＝Ｉ）を得る。３−クロロメチル体（
Ｘ＝α）は化合物（Ｘ）にフェニルセレニルクロリドを
作用させ、得られる３−フェニルセレノ−１−オキサセ
ファム体を酸化的に脱セレニル化して得られる。
処理することによシ対応する３−ハロゲノメチル体（２
）を得る。なお化合物（２）でＲ２、もしくはＲ３がメ
チル基の化合物は新規化合物でおるが、一般のセファロ
スポリンあるいはＲ２とＲ３とが水素原子である化合物
は公知であり、そのハロゲン化についてはジャーナル・
オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー、 ９
９． ２８２２頁、（１９７７）及びテトラヘドロン、
３９．随１５． ２５１２〜２５２６頁、（１９８３）
に発表されたハロゲン化法が適用できる。好ましく
は、化合物（Ｘ）に有機塩基ＤＢＨの存在下に臭素ある
いはヨウ素を反応させることにより、３−ブロモメチル
体（ＸＤ （Ｘ ＝ Ｂｒ ）あるいは３−ヨードメチ
ル体（ＸＩ）（Ｘ＝Ｉ）を得る。３−クロロメチル体（
Ｘ＝α）は化合物（Ｘ）にフェニルセレニルクロリドを
作用させ、得られる３−フェニルセレノ−１−オキサセ
ファム体を酸化的に脱セレニル化して得られる。
次いで第４段階として化合物（２）の７位アミノ保護基
のホルミル基を脱離することにより一般式（ＩＩＩ）の
化合物を得る。酸処理による脱ホルミル化反応は広く知
られる反応であるが、分子内の他の酸不安定保護基、す
なわち化合物（ＸＩ）の４位カルボン酸保護基に影響す
ることなく選択的に脱ホルミル化を行なうには無水塩酸
が好ましい。反応は不活性溶媒中−５℃から＋２０℃の
温度で、２〜８轟量の無水塩酸で行なわれる。反応後の
処理の違いにより、一般式（Ｉ［Ｄの化合物は遊離塩基
、あるいは塩酸塩の型で単離される。
のホルミル基を脱離することにより一般式（ＩＩＩ）の
化合物を得る。酸処理による脱ホルミル化反応は広く知
られる反応であるが、分子内の他の酸不安定保護基、す
なわち化合物（ＸＩ）の４位カルボン酸保護基に影響す
ることなく選択的に脱ホルミル化を行なうには無水塩酸
が好ましい。反応は不活性溶媒中−５℃から＋２０℃の
温度で、２〜８轟量の無水塩酸で行なわれる。反応後の
処理の違いにより、一般式（Ｉ［Ｄの化合物は遊離塩基
、あるいは塩酸塩の型で単離される。
第３の本発明によると、
（ｎ）
〔式中、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ７は前記と同じ意味を有
する〕の１−オキサ−１−ブチアセフッ０スポリン化合
物が一般式（Ｉ）の１−オキサ−１−デチアセフ７０ス
ポリンの中間体化合物として提供される。
する〕の１−オキサ−１−ブチアセフッ０スポリン化合
物が一般式（Ｉ）の１−オキサ−１−デチアセフ７０ス
ポリンの中間体化合物として提供される。
一般式（Ｉ）の１−オキサ−１−ブチアセフッ０スポリ
ンの工業的製造には、多くの場合があり、決ったｔ一つ
に数種の異なったＲ１のオキサセファ０スポリン類数種
がある。この場合には一般式（財）の１−オキサ−１−
ブチアセフッ０スポリン化合物で出発する一般弐〇の１
−オキサ−１−デチアセファロスポリン化合物を中間化
合物とする第３の本発明が実用的である。
ンの工業的製造には、多くの場合があり、決ったｔ一つ
に数種の異なったＲ１のオキサセファ０スポリン類数種
がある。この場合には一般式（財）の１−オキサ−１−
ブチアセフッ０スポリン化合物で出発する一般弐〇の１
−オキサ−１−デチアセファロスポリン化合物を中間化
合物とする第３の本発明が実用的である。
まず適当な３′−置換基を一般式口の化合物に導入する
。
。
ＣＯ，Ｒ７
一般式（２）の化合物〔式中Ｒ２，Ｒ３，Ｘ及びＲ″′
は前記と同じ意味を有する〕を式（四のＮ−アルキルピ
リド−４−チオン誘導体 と反応させて一般式（Ｘｌｌ）の化合物を得Ｃｏ！Ｒ７ 〔式中Ｒ”、 Ｒ３，Ｒ’及びＲ７は前記と同じ意味を
有する〕、次に酸処理して一般式淵）の化合物の７位ア
ミノ基上のホルミル基を脱保護して一般弐〇の化合物を
得る。最後に一般弐〇の化合物を一般式■）のカルボン
酸で上記のようにアシル化して一般式（Ｖｎ）の化合物
を得る。
は前記と同じ意味を有する〕を式（四のＮ−アルキルピ
リド−４−チオン誘導体 と反応させて一般式（Ｘｌｌ）の化合物を得Ｃｏ！Ｒ７ 〔式中Ｒ”、 Ｒ３，Ｒ’及びＲ７は前記と同じ意味を
有する〕、次に酸処理して一般式淵）の化合物の７位ア
ミノ基上のホルミル基を脱保護して一般弐〇の化合物を
得る。最後に一般弐〇の化合物を一般式■）のカルボン
酸で上記のようにアシル化して一般式（Ｖｎ）の化合物
を得る。
化合物（Ｉ）は、第１の本発明によシ一般式（Ｖｌｌ）
の化合物を中間体化合物として製造する。
の化合物を中間体化合物として製造する。
化合物■から一般式（■及び■）の化合物を得る反応条
件は、基本的には第１の本発明と同様の条件を用いる。
件は、基本的には第１の本発明と同様の条件を用いる。
次に本発明を実施例について詳細に説明する。
実施例１
（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（２））−２−（２−７ミノチ
アゾールー４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−
２−オキシイミノ）アセトアミド） −（２Ｓ ）−２
−メチル−３−（１−メチル−ピリジニウム−４−イル
チオメチル）−１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニム
一段階（、） （６Ｒ，７Ｒ）−７−１ｍ（Ｚ）−２−（２−）−リチ
ルアミノチアゾールー４−イル）−２−（２−ジフェニ
ルメトキシカルボニルプロプ−２−オキシイミノ）アセ
トアミド］−（２８）−２−メチル−３−クロロメチル
−１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニムー４−カルボ
ジクロロメタンＳ、 Ｏ−中（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミ
ノ−（２Ｓ）−２−メチル−３−クロロメチル−１−オ
キサ−１−ブチアセツー３−ニムー４−カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステル塩酸塩（３６０■、０．８ミリモ
ル）と（Ｚ） −２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−（２−ジフェニルメトキシカルボニ
ルプロプ−２−オキシイミノ）酢酸（６１０η、０．９
ミリモル）の混合物に０〜５℃でピリジン（０，２
６ｇ、ａ、２ ミリモル）とオキシ塩化リン（０，０８
ｍ、 ０．９ ミリモル）を添加した。この混合物を
同温度で１０分間攪拌後、クロロホルム７．０ばて希釈
し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で
蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー
（ベンゼン−酢酸エチル＝２０：１）で精製して、（６
Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃ（粉−２−（２−トリチルアミノ−
チアゾール−４−イル）−２−（２−ジフェニルメトキ
シカルボニルプロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド
］−（２８）−２−メチル−３−クロロメチル−１−オ
キサ−１−ブチアセツー３−ニムー４−カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステル６４５■を得た。
アゾールー４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−
２−オキシイミノ）アセトアミド） −（２Ｓ ）−２
−メチル−３−（１−メチル−ピリジニウム−４−イル
チオメチル）−１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニム
一段階（、） （６Ｒ，７Ｒ）−７−１ｍ（Ｚ）−２−（２−）−リチ
ルアミノチアゾールー４−イル）−２−（２−ジフェニ
ルメトキシカルボニルプロプ−２−オキシイミノ）アセ
トアミド］−（２８）−２−メチル−３−クロロメチル
−１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニムー４−カルボ
ジクロロメタンＳ、 Ｏ−中（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミ
ノ−（２Ｓ）−２−メチル−３−クロロメチル−１−オ
キサ−１−ブチアセツー３−ニムー４−カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステル塩酸塩（３６０■、０．８ミリモ
ル）と（Ｚ） −２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−（２−ジフェニルメトキシカルボニ
ルプロプ−２−オキシイミノ）酢酸（６１０η、０．９
ミリモル）の混合物に０〜５℃でピリジン（０，２
６ｇ、ａ、２ ミリモル）とオキシ塩化リン（０，０８
ｍ、 ０．９ ミリモル）を添加した。この混合物を
同温度で１０分間攪拌後、クロロホルム７．０ばて希釈
し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で
蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー
（ベンゼン−酢酸エチル＝２０：１）で精製して、（６
Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃ（粉−２−（２−トリチルアミノ−
チアゾール−４−イル）−２−（２−ジフェニルメトキ
シカルボニルプロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド
］−（２８）−２−メチル−３−クロロメチル−１−オ
キサ−１−ブチアセツー３−ニムー４−カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステル６４５■を得た。
ＮＭＲ（ＣＤα、）δ（ｐｐｍ） ： １．１３（３
Ｈ，ｄ、 Ｊ＝７．６ Ｈｚ）、 １．６５（３Ｈ，
ｓ）、 １．６９（３Ｈ，ｓ）。
Ｈ，ｄ、 Ｊ＝７．６ Ｈｚ）、 １．６５（３Ｈ，
ｓ）、 １．６９（３Ｈ，ｓ）。
３．９８．５．１５（２Ｈ，ＡＢｑ、 Ｊ＝１４．７
Ｈｚ）、 ４．６３ （ＬＨ，ｑ、 Ｊ＝７．６ Ｈ
ｚ）、 ５．０７（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝３．９ Ｈｚ）
。
Ｈｚ）、 ４．６３ （ＬＨ，ｑ、 Ｊ＝７．６ Ｈ
ｚ）、 ５．０７（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝３．９ Ｈｚ）
。
５．８３（ＬＨ，ｄｄ、 Ｊ＝３．９．９．６ Ｈｚ）
、 ６．６７（ＬＨ。
、 ６．６７（ＬＨ。
ｓ）、 ６．８１ （ＩＨ，ｓ）、 ６．８７（Ｉ
Ｈ，ｓ）、 ７．１−７．６（３６Ｈ，ｍ） 段階（ｂ） （６Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃ（２））−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−ジフェニル
メトキシカルボニルプロプ−２−オキシイミノ）アセト
アミド］−（２Ｓ）−２−メチル−３−（１−メチルピ
リジニウム−４−イルチオメチル）−１−オキサ−１−
デチアセフ−３−エム−４−カルボン酸ジＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド６．０．ｇ中段階（、）の生成物（６
００１１９、０，５６ミリモル）の溶液に１−メチル−
４−チオピリドン（７０η、０．５６ミリモル）とＮａ
ｌ （１５０Ｗ 、 １．０ミリモル）を添加し、室
温で１５分間攪拌した。
Ｈ，ｓ）、 ７．１−７．６（３６Ｈ，ｍ） 段階（ｂ） （６Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃ（２））−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−ジフェニル
メトキシカルボニルプロプ−２−オキシイミノ）アセト
アミド］−（２Ｓ）−２−メチル−３−（１−メチルピ
リジニウム−４−イルチオメチル）−１−オキサ−１−
デチアセフ−３−エム−４−カルボン酸ジＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド６．０．ｇ中段階（、）の生成物（６
００１１９、０，５６ミリモル）の溶液に１−メチル−
４−チオピリドン（７０η、０．５６ミリモル）とＮａ
ｌ （１５０Ｗ 、 １．０ミリモル）を添加し、室
温で１５分間攪拌した。
得られた混合物を酢酸エチル３０ｒＲ１とクロロホルム
３０−とで希釈し、水、褥媚ＩＮ塩酸、豊水÷で順次洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で溶媒を除去
して粗（６Ｒ，７Ｒ）−７−［：（乃−２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−（２−ジフェ
ニルメトキシ−カルボニルプロプ−２−オキシイミノ）
アセトアミド）−（２Ｓ）−２−メチル−３−（１−メ
チル−ピリジニウム−４−イルチオメチル）−１−オキ
サ−１−ブチアセツー３−ニムー４−カルボン酸ジフェ
ニルメチルエステルヨウ化物７００■得、それを精製せ
ずに次の段階で使用した。
３０−とで希釈し、水、褥媚ＩＮ塩酸、豊水÷で順次洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で溶媒を除去
して粗（６Ｒ，７Ｒ）−７−［：（乃−２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−（２−ジフェ
ニルメトキシ−カルボニルプロプ−２−オキシイミノ）
アセトアミド）−（２Ｓ）−２−メチル−３−（１−メ
チル−ピリジニウム−４−イルチオメチル）−１−オキ
サ−１−ブチアセツー３−ニムー４−カルボン酸ジフェ
ニルメチルエステルヨウ化物７００■得、それを精製せ
ずに次の段階で使用した。
段階（ｃ）
（６Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃ（２））−２−（２−７ミノチ
アゾールー４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−
２−オキシイミノ）アセトアミド）−（２Ｓ）−２−メ
チル−３−（１−メチルピリジニウム−４−イルチオメ
チル）−１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニム一段階
（ｂ）の生成物（７００■）とアニソール（λ１−）の
混合物にトリフルオロ酢酸（７，０ｍ ）を０〜５℃で
添加し、同温度で４０分間攪拌した。その攪拌混合物に
ジイソプロピルエーテルを添加して沈殿物を得た。
アゾールー４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−
２−オキシイミノ）アセトアミド）−（２Ｓ）−２−メ
チル−３−（１−メチルピリジニウム−４−イルチオメ
チル）−１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニム一段階
（ｂ）の生成物（７００■）とアニソール（λ１−）の
混合物にトリフルオロ酢酸（７，０ｍ ）を０〜５℃で
添加し、同温度で４０分間攪拌した。その攪拌混合物に
ジイソプロピルエーテルを添加して沈殿物を得た。
のカラムクロマトグラフィー（メタノール：水＝１：４
）で精製すると、（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル”）−２−（２−カ
ルボキシプロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド］−
（２８）−２−メチル−３−（１−メチル−ピリジニウ
ム−４−イルチオメチル）−１−オキサ−１−ブチアセ
ツー３−ニムー４−カルボン酸ナトリウム塩２３０■を
得た。
）で精製すると、（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル”）−２−（２−カ
ルボキシプロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド］−
（２８）−２−メチル−３−（１−メチル−ピリジニウ
ム−４−イルチオメチル）−１−オキサ−１−ブチアセ
ツー３−ニムー４−カルボン酸ナトリウム塩２３０■を
得た。
ＮＭＲ（Ｄ２０） （Ｐｐｍ） ： １．４５（
３Ｈ，ｓ）、 １．４７（３Ｈ，ｓ）、 １．４９
（３Ｈ，ｄ、 Ｊ＝７．０ Ｈｚ）、 ４．１９（３
Ｈ，ｓ）、 ４．７５（ＩＨ，ｑ、 Ｊ＝３．５ Ｈ
ｚ）、 ５．５８（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝３．５ Ｈｚ）
、 ７．００（ＩＨ，ｓ）、 ７．００゜８．４０
（４Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝６．２ Ｈ２／実施例２ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２
−オキシイミノ）アセトアミド］−（２Ｓ）−２−メチ
ル−３−（１−エチルピリジニウム−４−イルチオメチ
ル）−１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニム一段階（
、） （６Ｒ，７Ｒ）−７−ＣＣＺ）−２−（２−１リチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（２−ジフェニルメ
トキシカルボニルプロプ＝２−オキシイミノ）アセトア
ミド〕−（２Ｓ）−２−メチル−３−（１−エチル−ピ
リジニウム−４−イルチオメチル）−１−オキサ−１−
ブチアセツー３−ニムー４−カルボＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドｏ、８６−中実施例１の段階（、）で製造し
た（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−＜２−ジフェニルメトキ
シカルボニルプロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド
）−（２Ｓ）−２−メチル−３−クロロメチル−１−オ
キサ−１−ブチアセツー３−ニムー４−カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステルの溶液に１−エチル−４−チオピ
リドン （１２，５１Ｆｊｆ 、 ０．０９ミリモル
）とＮａＩ （３０１１Ｍ？。
３Ｈ，ｓ）、 １．４７（３Ｈ，ｓ）、 １．４９
（３Ｈ，ｄ、 Ｊ＝７．０ Ｈｚ）、 ４．１９（３
Ｈ，ｓ）、 ４．７５（ＩＨ，ｑ、 Ｊ＝３．５ Ｈ
ｚ）、 ５．５８（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝３．５ Ｈｚ）
、 ７．００（ＩＨ，ｓ）、 ７．００゜８．４０
（４Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝６．２ Ｈ２／実施例２ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２
−オキシイミノ）アセトアミド］−（２Ｓ）−２−メチ
ル−３−（１−エチルピリジニウム−４−イルチオメチ
ル）−１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニム一段階（
、） （６Ｒ，７Ｒ）−７−ＣＣＺ）−２−（２−１リチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（２−ジフェニルメ
トキシカルボニルプロプ＝２−オキシイミノ）アセトア
ミド〕−（２Ｓ）−２−メチル−３−（１−エチル−ピ
リジニウム−４−イルチオメチル）−１−オキサ−１−
ブチアセツー３−ニムー４−カルボＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドｏ、８６−中実施例１の段階（、）で製造し
た（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−＜２−ジフェニルメトキ
シカルボニルプロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド
）−（２Ｓ）−２−メチル−３−クロロメチル−１−オ
キサ−１−ブチアセツー３−ニムー４−カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステルの溶液に１−エチル−４−チオピ
リドン （１２，５１Ｆｊｆ 、 ０．０９ミリモル
）とＮａＩ （３０１１Ｍ？。
０．２ミリモル）とを添加し、室温で１５分間攪拌した
。
。
得られた混合物を酢酸エチル４．３−とクロロホルム４
．３−とで希釈し、水、ｕｌＮ塩酸、水で頭次洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で溶媒を除去して粗
（６Ｒ，７Ｒ） −７−Ｃ（２））−２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（２−ジフェニルメト
キシカルボニルプロプ−２−オキシイミノ）アセトアミ
ド］−（２Ｓ）−２−メチル−３−（１−エチル−ピリ
ジニウム−４−イルチオメチル）−１−オキサ−１−デ
チアセフー３−エム−４−カルボン酸ジフェニルメチル
エステルヨウ化物１００１１ＩＩｉを得、これを精製せ
ずに次の段階で使用した。
．３−とで希釈し、水、ｕｌＮ塩酸、水で頭次洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で溶媒を除去して粗
（６Ｒ，７Ｒ） −７−Ｃ（２））−２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（２−ジフェニルメト
キシカルボニルプロプ−２−オキシイミノ）アセトアミ
ド］−（２Ｓ）−２−メチル−３−（１−エチル−ピリ
ジニウム−４−イルチオメチル）−１−オキサ−１−デ
チアセフー３−エム−４−カルボン酸ジフェニルメチル
エステルヨウ化物１００１１ＩＩｉを得、これを精製せ
ずに次の段階で使用した。
段階（ｂ）
（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−７ミノチア
ゾールー４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２
−オキシイミノ）アセトアミド）−（２Ｓ）−２−メチ
ル−３−（１−エチルピリジニウム−４−イルチオメチ
ル）−１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニム一段階（
、）の生成物（１００〜）とアニソール（０，３ｒｒｔ
）との混合物にトリフルオロ酢酸（１，０＋＋ｄ ）
を０〜５℃で添加し、同温度で４０分間攪拌した。
ゾールー４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２
−オキシイミノ）アセトアミド）−（２Ｓ）−２−メチ
ル−３−（１−エチルピリジニウム−４−イルチオメチ
ル）−１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニム一段階（
、）の生成物（１００〜）とアニソール（０，３ｒｒｔ
）との混合物にトリフルオロ酢酸（１，０＋＋ｄ ）
を０〜５℃で添加し、同温度で４０分間攪拌した。
この攪拌混合物にジイソプロピルエーテルを添加して沈
殿物を得た。
殿物を得た。
戸数した沈殿物（４６ｍｇ）と重曹とを水１．０−に溶
解し、ダイヤイオンＨＰ−２０のカラムクロマトグラフ
ィー（メタノール：水＝１：４）で精製して（６Ｒ，７
Ｒ）−７−Ｃ（乃−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシイミ
ノ）アセトアミド）−（２Ｓ）−２−メチル−３−（１
−エチルピリジニウム−４−イル−チオメチル）−１−
オキサ−１−ブチアセツー３−ニムー４−カルボン酸ナ
トリウム塩３０■を得た。
解し、ダイヤイオンＨＰ−２０のカラムクロマトグラフ
ィー（メタノール：水＝１：４）で精製して（６Ｒ，７
Ｒ）−７−Ｃ（乃−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシイミ
ノ）アセトアミド）−（２Ｓ）−２−メチル−３−（１
−エチルピリジニウム−４−イル−チオメチル）−１−
オキサ−１−ブチアセツー３−ニムー４−カルボン酸ナ
トリウム塩３０■を得た。
ＮＭＲ（Ｄ！Ｏ） （ｐｐｍ） ： １．５０−１
．７０ （１２Ｈ）。
．７０ （１２Ｈ）。
３．９０−５．００（５Ｈ）、 ５．３０（ＩＨ，ｄ
、 Ｊ＝４ Ｈｚ）。
、 Ｊ＝４ Ｈｚ）。
５．６７（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝４ Ｈｚ）、 ７．１０
（ＩＨ，ｓ）。
（ＩＨ，ｓ）。
７．８０．８．５５ （４Ｈ，ＡＢｑ、 Ｊ＝８ Ｈｚ
）実施例３ （６Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃ（Ｚ）−２−（２−７ミノチア
ゾールー４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２
−オキシイミノ）アセトアミド）−（２ｇ）−２−メチ
ル−３−［１−（２−フルオロエチル）ピリジニウム−
４−イルチオメチルヨー１−オキサ−１−ブチアセツー
３−ニムー４−カルボン酸ナトリウム段階（、） （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル） −２−（２−ジフェニルメトキ
シカルボニルプロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド
］−（２８）−２−メチル−３−１：１−（２−フルオ
ロエチル）ピリジニウム−４−イルチオメチルヨー１−
オキサ−１−ブチアセツー３−ニムー４−力Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド０．８６ｗｔ中実施例１段階（、）
で製造した（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（２））−２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−（２−ジフェ
ニルメトキシカルボニルプロプ−２−オキシイミノ）ア
セトアミド］−（２８）−２−メチル−３−クロロメチ
ル−１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニムー４−カル
ボン酸ジフェニルメチルエステルの溶液に１−（２−フ
ルオロエチル）−４−チオピリドン（１３■、 ０．
０８ミリモル）を添加し、室温で１５分間攪拌した。得
られた混合物を酢酸エチル４．３−で希釈し、水、ＭＩ
Ｎ塩酸４、水で類火洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。
）実施例３ （６Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃ（Ｚ）−２−（２−７ミノチア
ゾールー４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２
−オキシイミノ）アセトアミド）−（２ｇ）−２−メチ
ル−３−［１−（２−フルオロエチル）ピリジニウム−
４−イルチオメチルヨー１−オキサ−１−ブチアセツー
３−ニムー４−カルボン酸ナトリウム段階（、） （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル） −２−（２−ジフェニルメトキ
シカルボニルプロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド
］−（２８）−２−メチル−３−１：１−（２−フルオ
ロエチル）ピリジニウム−４−イルチオメチルヨー１−
オキサ−１−ブチアセツー３−ニムー４−力Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド０．８６ｗｔ中実施例１段階（、）
で製造した（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（２））−２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−（２−ジフェ
ニルメトキシカルボニルプロプ−２−オキシイミノ）ア
セトアミド］−（２８）−２−メチル−３−クロロメチ
ル−１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニムー４−カル
ボン酸ジフェニルメチルエステルの溶液に１−（２−フ
ルオロエチル）−４−チオピリドン（１３■、 ０．
０８ミリモル）を添加し、室温で１５分間攪拌した。得
られた混合物を酢酸エチル４．３−で希釈し、水、ＭＩ
Ｎ塩酸４、水で類火洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。
真空中で溶媒を除去して粗（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（２
））−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）−２−（２−ジフェニルメトキシ−カルボニルプロプ
−２−オキシイミノ）アセトアミド］−（２Ｓ）−２−
メチル−３−（１−（２−フルオロエチル）ピリジニウ
ム−４−イルチオメチル）−１−オキサ−１−ブチアセ
ツー３−ニムー４−カルボン酸ジフェニルメチルエステ
ルヨウ化物９５■を得、これを精製せずに次の段階で使
用した。
））−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）−２−（２−ジフェニルメトキシ−カルボニルプロプ
−２−オキシイミノ）アセトアミド］−（２Ｓ）−２−
メチル−３−（１−（２−フルオロエチル）ピリジニウ
ム−４−イルチオメチル）−１−オキサ−１−ブチアセ
ツー３−ニムー４−カルボン酸ジフェニルメチルエステ
ルヨウ化物９５■を得、これを精製せずに次の段階で使
用した。
段階（ｂ）
（６Ｒ，７Ｆｔ）−７−（（Ｚ〕−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（２−力ルボキシプロプー
２−オキシイミノ）アセトアミド−（２Ｓ）−２°−メ
チル−３−［：１−（２−フルオロエチル）ピリジニウ
ム−４−イルチオメチルヨー１−オキサ−１−ブチアセ
ツー３−ニムー４−カルボン酸ナトリウム塩 段階（ａ）の生成物（９５η）とアニソール（０，３ｍ
）との混合物にトリフルオロ酢酸（０，９５ｍ）を０
〜５℃で添加し、同温度で４０分間攪拌した。
アゾール−４−イル）−２−（２−力ルボキシプロプー
２−オキシイミノ）アセトアミド−（２Ｓ）−２°−メ
チル−３−［：１−（２−フルオロエチル）ピリジニウ
ム−４−イルチオメチルヨー１−オキサ−１−ブチアセ
ツー３−ニムー４−カルボン酸ナトリウム塩 段階（ａ）の生成物（９５η）とアニソール（０，３ｍ
）との混合物にトリフルオロ酢酸（０，９５ｍ）を０
〜５℃で添加し、同温度で４０分間攪拌した。
この攪拌混合物にジイソプロピルエーテルを添加して沈
殿物を得た。
殿物を得た。
戸数した沈殿物（５０■）と重曹とを水１、 ＯｔＲｔ
に溶解し、ダイヤイオンＨＰ−２０の力ラムクロマトグ
ラフィ（メタノール：水＝１＝４）で精製して、（６Ｒ
，７Ｒ）−７−Ｃ（２））−２−７ミノチアゾールー４
−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシイ
ミノ）アセトアミド］−（２８）−２−メチル−３−Ｃ
１−（２−フルオロエチル）ピリジニウム−４−イルチ
オメチル〕−１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニムー
４−カルボン酸ナトリウム塩３０ｑを得た。
に溶解し、ダイヤイオンＨＰ−２０の力ラムクロマトグ
ラフィ（メタノール：水＝１＝４）で精製して、（６Ｒ
，７Ｒ）−７−Ｃ（２））−２−７ミノチアゾールー４
−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシイ
ミノ）アセトアミド］−（２８）−２−メチル−３−Ｃ
１−（２−フルオロエチル）ピリジニウム−４−イルチ
オメチル〕−１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニムー
４−カルボン酸ナトリウム塩３０ｑを得た。
ＮＭＲ（Ｄｇ Ｏ） δ （ｐｐｍ） ： １．
５６ （９Ｈ）、 ３．９゜−５，２０（７Ｈ）、
５．３０（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝４ Ｈｚ）、 ５．６
５（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝４ Ｈｚ）、 ７．０５（ＩＨ
，Ｉ！ｌ）、 ７．８３゜８．５５ （４Ｈ，ＡＢｑ
、 Ｊ＝８ Ｈｚ）実施例４ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（２）−２−（２−７ミノチア
ゾールー４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２
−オキシイミノ）アセトアミド］−（２Ｓ）−２−メチ
ル−３−［：１−（２，２，２−）−リフルオロエチル
）ピリジニウム−４−イルチオメチル〕−１−オキサ−
１−ブチアセツー３−ニムー４−カルボン酸す段階（、
） ＜６Ｒ，７Ｒ）−７−［：（Ｚ）−２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル”）−２−（２−ジフェニルメト
キシカルボニルプロプ−２−オキシイミノ）アセトアミ
ド］−（２８）−２−メチル−３−Ｃ１−（２，２，２
−トリフルオロエチル）ピリジニウム−４−イルチオメ
チル〕−１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニムー４−
カルボン酸ジフェニルメチルエステＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド０．８６−中実流側１の段階（、）で製造し
た（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（６）−２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（２−ジフェニルメトキ
シカルボニルプロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド
）−（２８＞−２−メチル−３−クロロメチル−１−オ
キサ−１−ブチアセツー３−ニムー４−カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステルの溶液に１−（２，２，２−１リ
フルオロエチル）−４−チオピリドン（１７ＷＩｇ。
５６ （９Ｈ）、 ３．９゜−５，２０（７Ｈ）、
５．３０（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝４ Ｈｚ）、 ５．６
５（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝４ Ｈｚ）、 ７．０５（ＩＨ
，Ｉ！ｌ）、 ７．８３゜８．５５ （４Ｈ，ＡＢｑ
、 Ｊ＝８ Ｈｚ）実施例４ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（２）−２−（２−７ミノチア
ゾールー４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２
−オキシイミノ）アセトアミド］−（２Ｓ）−２−メチ
ル−３−［：１−（２，２，２−）−リフルオロエチル
）ピリジニウム−４−イルチオメチル〕−１−オキサ−
１−ブチアセツー３−ニムー４−カルボン酸す段階（、
） ＜６Ｒ，７Ｒ）−７−［：（Ｚ）−２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル”）−２−（２−ジフェニルメト
キシカルボニルプロプ−２−オキシイミノ）アセトアミ
ド］−（２８）−２−メチル−３−Ｃ１−（２，２，２
−トリフルオロエチル）ピリジニウム−４−イルチオメ
チル〕−１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニムー４−
カルボン酸ジフェニルメチルエステＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド０．８６−中実流側１の段階（、）で製造し
た（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（６）−２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（２−ジフェニルメトキ
シカルボニルプロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド
）−（２８＞−２−メチル−３−クロロメチル−１−オ
キサ−１−ブチアセツー３−ニムー４−カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステルの溶液に１−（２，２，２−１リ
フルオロエチル）−４−チオピリドン（１７ＷＩｇ。
０．０９ミリモル）とＮａＩ （２３Ｗ、 ０．１６
ミリモル）を添加し、室温で１５分間攪拌した。得られ
た混合物を酢酸エチル４３−で希釈し、水、弊４１ Ｎ
塩酸、水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
ミリモル）を添加し、室温で１５分間攪拌した。得られ
た混合物を酢酸エチル４３−で希釈し、水、弊４１ Ｎ
塩酸、水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
真空中で溶媒を除去して粗（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ
） −２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−ジフェニルメトキシカルボニルプロプ−２−オ
キシイミノ）アセトアミド）−（２Ｓ）−２−メチル−
３−１： １− （２，２，２−トリフルオロエチル）
ピリジニウム−４−イルチオメチル〕−１−オキサ−１
−ブチアセツー３−ニムー４−カルボン酸ジフェニルメ
チルエステルヨウ化物９７岬を得、精製せずに次の段階
で使用した。
） −２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−ジフェニルメトキシカルボニルプロプ−２−オ
キシイミノ）アセトアミド）−（２Ｓ）−２−メチル−
３−１： １− （２，２，２−トリフルオロエチル）
ピリジニウム−４−イルチオメチル〕−１−オキサ−１
−ブチアセツー３−ニムー４−カルボン酸ジフェニルメ
チルエステルヨウ化物９７岬を得、精製せずに次の段階
で使用した。
段階（ｂ）
（６Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃ（Ｚ）−２−（２−７ミノチア
ゾールー４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２
−オキシイミノ）アセトアミド］−（２Ｓ）−２ニメチ
ル−３−（１−（２，２，２１リフルオロエチル）−ピ
リジニウム−４−イルチオメチル〕−１−オキサ−１−
ブチアセツー３−ニムー４−カルボン酸段階（ａ）の生
成物（９７Ｗｑ）と７ニソール（０，３ｍ ）との混合
物゛にトリフルオロ酢酸（０，９７ｍ ）を０〜５℃で
添加し、同温度で４０分間攪拌した。
ゾールー４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２
−オキシイミノ）アセトアミド］−（２Ｓ）−２ニメチ
ル−３−（１−（２，２，２１リフルオロエチル）−ピ
リジニウム−４−イルチオメチル〕−１−オキサ−１−
ブチアセツー３−ニムー４−カルボン酸段階（ａ）の生
成物（９７Ｗｑ）と７ニソール（０，３ｍ ）との混合
物゛にトリフルオロ酢酸（０，９７ｍ ）を０〜５℃で
添加し、同温度で４０分間攪拌した。
この攪拌混合物にジイソプロピルエーテルを添加して沈
殿物を得た。
殿物を得た。
戸数した沈殿物（５４■）と重曹とを水１、０−に溶解
し、ダイヤイオンＨＰ−２０のカラムクロマトグラフィ
ー（メタノール：水＝１：４）で精製して、（６Ｒ，７
Ｒ）−７−〔（２））−２−（２−７ミノチアゾールー
４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシ
イミノ）アセトアミド）−（２Ｓ）−２−メチル−３−
［：１−（２−フルオロエチル）ピリジニウム−４−イ
ルチオメチル〕−１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニ
ムー４−力ルボン酸ナトリウム塩２７ηを得た。
し、ダイヤイオンＨＰ−２０のカラムクロマトグラフィ
ー（メタノール：水＝１：４）で精製して、（６Ｒ，７
Ｒ）−７−〔（２））−２−（２−７ミノチアゾールー
４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシ
イミノ）アセトアミド）−（２Ｓ）−２−メチル−３−
［：１−（２−フルオロエチル）ピリジニウム−４−イ
ルチオメチル〕−１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニ
ムー４−力ルボン酸ナトリウム塩２７ηを得た。
ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ） δ （ｐｐｍ） ： １．５５
（９Ｈ）、 ４．４６（２Ｈ）、 ４．８５ （
ＩＨ，ｑ、 Ｊ＝８ Ｈｚ）、 ５．２７ （ＬＨ。
（９Ｈ）、 ４．４６（２Ｈ）、 ４．８５ （
ＩＨ，ｑ、 Ｊ＝８ Ｈｚ）、 ５．２７ （ＬＨ。
ｄ、 Ｊ＝４ Ｈｚ）、 ５．３０．５．４５（２Ｈ
，ＡＢｑ、 Ｊ＝１２Ｈｚ）、 ５．６５（ＩＨ，ｄ
、 Ｊ＝４ Ｈｚ）、 ７．０５（ＩＨ，ｓ）。
，ＡＢｑ、 Ｊ＝１２Ｈｚ）、 ５．６５（ＩＨ，ｄ
、 Ｊ＝４ Ｈｚ）、 ７．０５（ＩＨ，ｓ）。
７．８６．８．６３ （４Ｈ，ＡＢｑ、 Ｊ−８Ｈｚ）
実施例５ （６Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃ（２））−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−
２−オキシイミノ）アセトアミド）−（２Ｓ）−２−メ
チル−３−（１−カルボキシメチルピリジニウム−４−
イルチオメチル）−１−オキサ−１−ブチアセツー３−
ニムー４−カルボン酸ナトリウム塩の製造 段階（、） （６Ｒ，７Ｒ）−７−［（ね−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（２−ジフェニルメト
キシ−カルボニルプロプ−２−オキシイミノ）アセトア
ミド〕−（２Ｓ）−２−メチル−３−（１−ジフェニル
メトキシカルボニルメチルピリジニウム−４−イルチオ
メチル）−１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニムー４
−カルボン酸ジフェニルＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
１．１ ｄ中実流側１の段階（ａ）で製造した（６Ｒ，
７Ｒ）−７−［■）−２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−（２−ジフェニルメトキシカルボニル
プロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド］−（２Ｓ）
−２−メチル−３−クロロメチル−１−オキサ−１−ブ
チアセツー３−ニムー４−カルボン酸ジフェニルメチル
エステル（１０８■、 ０．１０ミリモル）の溶液に
１−ジフェニルメトキシカルボニルメチル−４−チオピ
リドン（３７ｍｙ、 ０．１１ミリモル）とＮａＩ
（３０’９． ０．２ミリモル）を添加し、室温で１５
分間攪拌した。
実施例５ （６Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃ（２））−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−
２−オキシイミノ）アセトアミド）−（２Ｓ）−２−メ
チル−３−（１−カルボキシメチルピリジニウム−４−
イルチオメチル）−１−オキサ−１−ブチアセツー３−
ニムー４−カルボン酸ナトリウム塩の製造 段階（、） （６Ｒ，７Ｒ）−７−［（ね−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（２−ジフェニルメト
キシ−カルボニルプロプ−２−オキシイミノ）アセトア
ミド〕−（２Ｓ）−２−メチル−３−（１−ジフェニル
メトキシカルボニルメチルピリジニウム−４−イルチオ
メチル）−１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニムー４
−カルボン酸ジフェニルＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
１．１ ｄ中実流側１の段階（ａ）で製造した（６Ｒ，
７Ｒ）−７−［■）−２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−（２−ジフェニルメトキシカルボニル
プロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド］−（２Ｓ）
−２−メチル−３−クロロメチル−１−オキサ−１−ブ
チアセツー３−ニムー４−カルボン酸ジフェニルメチル
エステル（１０８■、 ０．１０ミリモル）の溶液に
１−ジフェニルメトキシカルボニルメチル−４−チオピ
リドン（３７ｍｙ、 ０．１１ミリモル）とＮａＩ
（３０’９． ０．２ミリモル）を添加し、室温で１５
分間攪拌した。
この得られた混合物を酢酸エチル５．４−で希釈し、水
、崇≠ＩＮ塩酸く水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した。
、崇≠ＩＮ塩酸く水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した。
真空中で溶媒を除去して粗（６Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃ（ｚ
） −２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）−２−（２−ジフェニルメトキシ−カルボニルプロプ
−２−オキシイミノ）アセトアミド）−（２Ｓ）−２−
メチル−３−（１−ジフェニルメトキシカルボキシルメ
チルピリジニウム−４−イルチオメチル）−１−オキサ
−１−ブチアセツー３−ニムー４−カルボン酸ジフェニ
ルメチルエステルヨウ化物１５０１１Ｉｇを得、精製せ
ずに次の段階で使用した。
） −２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）−２−（２−ジフェニルメトキシ−カルボニルプロプ
−２−オキシイミノ）アセトアミド）−（２Ｓ）−２−
メチル−３−（１−ジフェニルメトキシカルボキシルメ
チルピリジニウム−４−イルチオメチル）−１−オキサ
−１−ブチアセツー３−ニムー４−カルボン酸ジフェニ
ルメチルエステルヨウ化物１５０１１Ｉｇを得、精製せ
ずに次の段階で使用した。
段階（ｂ）
（６Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃ（２）−２−（２−７ミノチア
ゾールー４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２
−オキシイミノ）アセトアミド）−（２Ｓ）−２−メチ
ル−３−（１−カルボキシメチルピリジニウム−４−イ
ルチオメチル）−１−オキサ−１−ブチアセツ一段階（
、）の生成物（１５０■）とアニソール（０，４５ｓｄ
）との混合物にトリフルオロ酢酸（１，５ｍ ）を０
〜５℃で添加し、同一温度で４０分間攪拌した。
ゾールー４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２
−オキシイミノ）アセトアミド）−（２Ｓ）−２−メチ
ル−３−（１−カルボキシメチルピリジニウム−４−イ
ルチオメチル）−１−オキサ−１−ブチアセツ一段階（
、）の生成物（１５０■）とアニソール（０，４５ｓｄ
）との混合物にトリフルオロ酢酸（１，５ｍ ）を０
〜５℃で添加し、同一温度で４０分間攪拌した。
この攪拌混合物にジイソプロピルエーテルを添加して沈
殿物を得°た。
殿物を得°た。
戸数した沈殿物（６０■）と重曹とを水１．０−に溶解
して、ダイヤイオンＨＰ−２０のカラムクロマトグラフ
ィー（水）で精製して（６Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃ（Ｚ）−
２−（２−７ミノチアゾールー４−イル）−２−（２−
カルボキシプロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド）
−（２Ｓ）−２−メチル−３−（１−カルボキシメチル
ピリジニウム−４−イルチオメチル）−１−オキサ−１
−ブチアセツー３−ニムー４−カルボン酸ナトリウム塩
３６岬を得た。
して、ダイヤイオンＨＰ−２０のカラムクロマトグラフ
ィー（水）で精製して（６Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃ（Ｚ）−
２−（２−７ミノチアゾールー４−イル）−２−（２−
カルボキシプロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド）
−（２Ｓ）−２−メチル−３−（１−カルボキシメチル
ピリジニウム−４−イルチオメチル）−１−オキサ−１
−ブチアセツー３−ニムー４−カルボン酸ナトリウム塩
３６岬を得た。
ＮＭＲ（Ｄ、 Ｏ） δ （ｐｐｍ） ： １．
５０ （９Ｈ）、 ４．４０（２Ｈ）、 ４．８０
（ＩＨ，ｑ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、 ５．０５（２Ｈｓ
）、 ５．２３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４ Ｈｚ）、
５．６０（ＬＨ，ｄ、Ｊ−４Ｈｚ）、 ７．００（Ｌ
Ｈ，ｓ）、 ７．７３．８．３７ （４Ｈ，ＡＢｑ。
５０ （９Ｈ）、 ４．４０（２Ｈ）、 ４．８０
（ＩＨ，ｑ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、 ５．０５（２Ｈｓ
）、 ５．２３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４ Ｈｚ）、
５．６０（ＬＨ，ｄ、Ｊ−４Ｈｚ）、 ７．００（Ｌ
Ｈ，ｓ）、 ７．７３．８．３７ （４Ｈ，ＡＢｑ。
Ｊ＝８ Ｈｚ）
実施例６
（６Ｒ，７Ｒ）−７−（：（Ｚ）−２−（２−アミ１
フチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド）−（２Ｓ）−２−メチル−３−（１−（２，２
，２−トリフルオロエチル）ピリジニウム−４−イルチ
オメチル）−１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニムー
４−カルボン酸塩の製造 （６Ｒ，７Ｒ）−７−［（２）−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド］−（２Ｓ）−２−メチル−３−１１１−（２
，２，２−トリフルオロエチル）−ピリジニウム−４−
イルチオメチルクー１−オキサ−１−ブチアセツー３−
ニムー４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルヨウ化
物 Ｎ、Ｎ−ジフェニルホルムアミドＱ、９＋＋＋／中（Ｚ
）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
−２−（２−ジフェニルメトキシカルボニルプロプ−２
−オキシイミノ）酢酸の代わりに（２’）−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノ酢酸を用いて実施例１の段階（、）と同様の方法
で調製した（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（乃−２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド］−（２Ｓ）−２−メチル−３−クロロメチ
ル−１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニムー４−カル
ボン酸ジフェニルメチルエステルの溶液に１−（２，２
，２−トリフルオロエチル）−４−チオピリドン（１８
Ｗ、 ０．１１ミリモル）とＮａＩ（３０ｑ、０．２
ミリモル）を添加した。この混合物を室温で１５分間攪
拌後、酢酸エチル４．５−で希釈し、水、ｋＪｋＩＮ塩
酸く水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
フチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド）−（２Ｓ）−２−メチル−３−（１−（２，２
，２−トリフルオロエチル）ピリジニウム−４−イルチ
オメチル）−１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニムー
４−カルボン酸塩の製造 （６Ｒ，７Ｒ）−７−［（２）−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド］−（２Ｓ）−２−メチル−３−１１１−（２
，２，２−トリフルオロエチル）−ピリジニウム−４−
イルチオメチルクー１−オキサ−１−ブチアセツー３−
ニムー４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルヨウ化
物 Ｎ、Ｎ−ジフェニルホルムアミドＱ、９＋＋＋／中（Ｚ
）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
−２−（２−ジフェニルメトキシカルボニルプロプ−２
−オキシイミノ）酢酸の代わりに（２’）−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノ酢酸を用いて実施例１の段階（、）と同様の方法
で調製した（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（乃−２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド］−（２Ｓ）−２−メチル−３−クロロメチ
ル−１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニムー４−カル
ボン酸ジフェニルメチルエステルの溶液に１−（２，２
，２−トリフルオロエチル）−４−チオピリドン（１８
Ｗ、 ０．１１ミリモル）とＮａＩ（３０ｑ、０．２
ミリモル）を添加した。この混合物を室温で１５分間攪
拌後、酢酸エチル４．５−で希釈し、水、ｋＪｋＩＮ塩
酸く水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
真空中で溶媒を除去して粗（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（乃
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド）−（２Ｓ）−２−メ
チル−３−Ｃ１−（２，２，２−トリフルオロエチル）
ピリジニウム−４−イルチオメチルクー１−オキサ−１
−ブチアセツー３−ニムー４−カルボン酸ジフェニルメ
チルエステルヨウ化物ｌＱ５ｍ９を得た。
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド）−（２Ｓ）−２−メ
チル−３−Ｃ１−（２，２，２−トリフルオロエチル）
ピリジニウム−４−イルチオメチルクー１−オキサ−１
−ブチアセツー３−ニムー４−カルボン酸ジフェニルメ
チルエステルヨウ化物ｌＱ５ｍ９を得た。
段階（ｂ）
（６Ｒ，７Ｒ）−７−１：（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド） −（２Ｓ）−２−メチル−３−（１−（λ２．’
２− トリフルオロエチル）ピリジニウム−４−イルチ
オメチルクー１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニムー
４−カル段階（、）の生成物（１０５■）とアニソール
（０，３２ｄ ）との混合物にトリフルオロ酢酸（１，
０５，ｇ ）を０．５℃で添加し、同温度で４゜分間攪
拌した。この攪拌混合物にジイソプロピルエーテルを添
加し、沈殿物を得だ。
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド） −（２Ｓ）−２−メチル−３−（１−（λ２．’
２− トリフルオロエチル）ピリジニウム−４−イルチ
オメチルクー１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニムー
４−カル段階（、）の生成物（１０５■）とアニソール
（０，３２ｄ ）との混合物にトリフルオロ酢酸（１，
０５，ｇ ）を０．５℃で添加し、同温度で４゜分間攪
拌した。この攪拌混合物にジイソプロピルエーテルを添
加し、沈殿物を得だ。
戸数した沈殿物（８６１１Ｉｇ）と重曹とを水１．０−
に溶解し、ダイヤイオンＨＰ−２０のカラムクロマトグ
ラフィー（メタノール：水＝１：１〕で精製して（６Ｒ
，７Ｒ）−７−Ｃ（Ｚ） −２−（２−７ミノチアゾー
ルー４−イル）−２−メトキシイミノ−アセトアミド〕
−（２Ｓ）−２−メチル−３−（１−（２，２，２−ト
リフルオロエチル）ピリジニウム−４−イルチオメチル
−１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニムー４−カルボ
ン酸塩５５ηを得た。
に溶解し、ダイヤイオンＨＰ−２０のカラムクロマトグ
ラフィー（メタノール：水＝１：１〕で精製して（６Ｒ
，７Ｒ）−７−Ｃ（Ｚ） −２−（２−７ミノチアゾー
ルー４−イル）−２−メトキシイミノ−アセトアミド〕
−（２Ｓ）−２−メチル−３−（１−（２，２，２−ト
リフルオロエチル）ピリジニウム−４−イルチオメチル
−１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニムー４−カルボ
ン酸塩５５ηを得た。
ＮＭＲ（Ｄｔ Ｏ） δ （ｐｐｍ） ： １．４
８（３Ｈ，ｄ、 Ｊ＝６．７ ｚ）、 ３．９６（３
Ｈ，ｓ）、 ４．７４（ＩＨ，ｑ、 Ｊ＝６．７Ｈｚ
）、 ４．８５（２Ｈ）、 ５．２０（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝３．５ Ｈｚ）。
８（３Ｈ，ｄ、 Ｊ＝６．７ ｚ）、 ３．９６（３
Ｈ，ｓ）、 ４．７４（ＩＨ，ｑ、 Ｊ＝６．７Ｈｚ
）、 ４．８５（２Ｈ）、 ５．２０（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝３．５ Ｈｚ）。
５．３１ （２Ｈ，ｓ）、 ５．５２（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝３．５ Ｈｚ）。
Ｊ＝３．５ Ｈｚ）。
７．０４（ＩＨ，ｓ）、 ７．８３．８．５６（４Ｈ
，ＡＢｑ、 Ｊ＝７．０Ｈｚ） 実施例７ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミフチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド
］−（２８）−２−メチル−３−（１−カルボキシメチ
ルピリジニウム−４−イルチオメチルツー１−オキサ−
１−ブチアセツー３−ニムー４−カルボン酸ナトリウム
塩の製造 段階（、） （６Ｒ，７Ｒ）−７−［：（Ｚ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド］−（２Ｓ）〜２−メチルー３−（１−ジフ
ェニルメトキシカルボニルメチルピリジニウム−４−イ
ルチオメチルツー１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニ
ムー４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルヨウ化物 Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド０．７６−中実流側６の
段階（ａ）で調製した（６Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃ（Ｚ）−
２−（トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノアセトアミド）−（２Ｓ）−２−メチル−
３−クロロメチル−１−オキサ−１−ブチアセツー３−
ニムー４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（８９
７ダ、０．１ミリモル）の溶液に１−ジフェニルメトキ
シカルボニルメチル−４−チオピリドン（３０η、
０．０９ミリモル）とＮａＩ （３０η、０．２ミリモ
ル）を添加した。
，ＡＢｑ、 Ｊ＝７．０Ｈｚ） 実施例７ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミフチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド
］−（２８）−２−メチル−３−（１−カルボキシメチ
ルピリジニウム−４−イルチオメチルツー１−オキサ−
１−ブチアセツー３−ニムー４−カルボン酸ナトリウム
塩の製造 段階（、） （６Ｒ，７Ｒ）−７−［：（Ｚ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド］−（２Ｓ）〜２−メチルー３−（１−ジフ
ェニルメトキシカルボニルメチルピリジニウム−４−イ
ルチオメチルツー１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニ
ムー４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルヨウ化物 Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド０．７６−中実流側６の
段階（ａ）で調製した（６Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃ（Ｚ）−
２−（トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノアセトアミド）−（２Ｓ）−２−メチル−
３−クロロメチル−１−オキサ−１−ブチアセツー３−
ニムー４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（８９
７ダ、０．１ミリモル）の溶液に１−ジフェニルメトキ
シカルボニルメチル−４−チオピリドン（３０η、
０．０９ミリモル）とＮａＩ （３０η、０．２ミリモ
ル）を添加した。
この混合液を室温で１５分間攪拌後、酢酸エチル３．８
ＴＲｔで希釈し、水、ＭＩＮ塩酸、水で順次洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥した。
ＴＲｔで希釈し、水、ＭＩＮ塩酸、水で順次洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥した。
真空中で溶媒を除去して粗（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（２
）−２−（２−１リチルアミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド”１−（２Ｓ）−２
−メチル−３−（１−ジフェニルメトキシカルボニルメ
チルピリジニウム−４−イルチオメチルツー１−オキサ
−１−ブチアセツー３−ニムー４−カルボン酸ジフェニ
ルメチルエステルヨウ化物９３■を得た。
）−２−（２−１リチルアミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド”１−（２Ｓ）−２
−メチル−３−（１−ジフェニルメトキシカルボニルメ
チルピリジニウム−４−イルチオメチルツー１−オキサ
−１−ブチアセツー３−ニムー４−カルボン酸ジフェニ
ルメチルエステルヨウ化物９３■を得た。
段階（ｂ）
（６Ｒ，７Ｒ）−７〜〔（２）−２−（２−７ミノチア
ゾールー４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド
］−（２Ｓ）−２−メチル−３−（１−カルボキシメチ
ルピリジニウム＝４−イルチオメチルツー１−オキサ−
１−ブチアセツー３−ニムー４−カルボン酸ナト段階（
、）の生成物（９３■）とアニソール（０，２８＋ｄ
） との混合物にトリフルオロ酢酸（０，９３ｍ ）
を０〜５℃で添加し、同温度で４０分間攪拌した。
ゾールー４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド
］−（２Ｓ）−２−メチル−３−（１−カルボキシメチ
ルピリジニウム＝４−イルチオメチルツー１−オキサ−
１−ブチアセツー３−ニムー４−カルボン酸ナト段階（
、）の生成物（９３■）とアニソール（０，２８＋ｄ
） との混合物にトリフルオロ酢酸（０，９３ｍ ）
を０〜５℃で添加し、同温度で４０分間攪拌した。
この攪拌混合液にジイソプロピルエーテルを添加して沈
殿物を得た。
殿物を得た。
戸数した沈殿物（６６■）と重曹とを水１．０−に溶解
し、ダイヤイオンＨＰ−２０のカラムクロマトグラフィ
ー（メタノール：水＝１：４）で精製して（６Ｒ，７Ｒ
）−７−Ｃ（ね−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド） −（２８）
−２−メチル−３−（１−カルボキシメチルピリジニウ
ム−４−イルチオメチル）−１−オキサ−１−ブチアセ
ツー３−ニムー４−カルボン酸ナトリウム塩３０■を得
た。
し、ダイヤイオンＨＰ−２０のカラムクロマトグラフィ
ー（メタノール：水＝１：４）で精製して（６Ｒ，７Ｒ
）−７−Ｃ（ね−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド） −（２８）
−２−メチル−３−（１−カルボキシメチルピリジニウ
ム−４−イルチオメチル）−１−オキサ−１−ブチアセ
ツー３−ニムー４−カルボン酸ナトリウム塩３０■を得
た。
ＮＭＲ（ＤｔＯ） δ （ｐｐｍ） ： １．６
０（３Ｈ，ｄ、 Ｊ＝７Ｈｚ）、 ４．０６（３Ｈ，
ｓ）、 ４．７４（ＩＨ，ｑ、 Ｊ＝７ Ｈｚ）。
０（３Ｈ，ｄ、 Ｊ＝７Ｈｚ）、 ４．０６（３Ｈ，
ｓ）、 ４．７４（ＩＨ，ｑ、 Ｊ＝７ Ｈｚ）。
４．８５（２Ｈ）、 ５．１３（２Ｈ，ｓ）、 ５
．３０（ＬＨ，ｄ、 Ｊ＝４Ｈｚ）、 ５．６３（Ｉ
Ｈ，ｄ、 Ｊ＝４ Ｈｚ）、 ７．１０（ＩＨ，ｓ）
。
．３０（ＬＨ，ｄ、 Ｊ＝４Ｈｚ）、 ５．６３（Ｉ
Ｈ，ｄ、 Ｊ＝４ Ｈｚ）、 ７．１０（ＩＨ，ｓ）
。
７．８０．８．４５（４Ｈ，ＡＢｑ、 Ｊ−８Ｈｚ）実
施例８ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド
）−（２Ｓ）−２〜メチル−３−（１−カルボキシメチ
ルピリジニウム−４−イルチオメチル〕−１−オキサー
１−デチアセフ−３〜エム−４−カルボン酸ナト段階（
ａ） （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（粉−２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド
］−（２Ｓ）−２−メチルー３−（１−ジフェニルメト
キシカルボニルメチルピリジニウム−４−イルチオメチ
ル〕−１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニムー４−カ
ルボン酸ジフェニルメチルエステルヨＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド０．８！Ｍ中（Ｚ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−（ジフェニルメト
キシカルボニルプロプ−２−オキシイミノ）酢酸の代わ
りに（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−エトキシイミノ酢酸を用いて実施例１０
段階（、）と同様の方法で調製した（６Ｒ，７Ｒ）−７
−（（２）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド］−（２Ｓ
）−２−メチル−３−クロロメチル−１−オキサ−１−
ブチアセツー３−ニムー４−カルボン酸ジフェニルメチ
ルエステル（８５ｍ９゜０．１ミリモル）の溶液に１−
ジフェニルメトキシカルボニルメチル−４−チオピリド
ン（３７岬、 ０．１１ミリモル）とＮａＩ （３０
’？ 。
施例８ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド
）−（２Ｓ）−２〜メチル−３−（１−カルボキシメチ
ルピリジニウム−４−イルチオメチル〕−１−オキサー
１−デチアセフ−３〜エム−４−カルボン酸ナト段階（
ａ） （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（粉−２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド
］−（２Ｓ）−２−メチルー３−（１−ジフェニルメト
キシカルボニルメチルピリジニウム−４−イルチオメチ
ル〕−１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニムー４−カ
ルボン酸ジフェニルメチルエステルヨＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド０．８！Ｍ中（Ｚ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−（ジフェニルメト
キシカルボニルプロプ−２−オキシイミノ）酢酸の代わ
りに（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−エトキシイミノ酢酸を用いて実施例１０
段階（、）と同様の方法で調製した（６Ｒ，７Ｒ）−７
−（（２）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド］−（２Ｓ
）−２−メチル−３−クロロメチル−１−オキサ−１−
ブチアセツー３−ニムー４−カルボン酸ジフェニルメチ
ルエステル（８５ｍ９゜０．１ミリモル）の溶液に１−
ジフェニルメトキシカルボニルメチル−４−チオピリド
ン（３７岬、 ０．１１ミリモル）とＮａＩ （３０
’？ 。
０．２ミリモル）を添加した。
この混合物を室温で１５分間攪拌した後、酢酸エチル４
．３ＷＩｔで希釈し、水、ＭＩＮ塩酸く水で順次洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥した。
．３ＷＩｔで希釈し、水、ＭＩＮ塩酸く水で順次洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥した。
真空中で溶媒を除去して粗（６Ｒ，７Ｒ）−７−［：（
乃−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
−２−エトキシイミノアセトアミド］−（２Ｓ）−２−
メチル−３−〔１−ジフェニルメトキシカルボニルメチ
ルピリジニウム−４−イルチオメチル〕−１−オキサ−
１−ブチアセツー３−ニムー４−カルボン酸ジフェニル
メチルエステルヨウ化物１１５■を得た。
乃−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
−２−エトキシイミノアセトアミド］−（２Ｓ）−２−
メチル−３−〔１−ジフェニルメトキシカルボニルメチ
ルピリジニウム−４−イルチオメチル〕−１−オキサ−
１−ブチアセツー３−ニムー４−カルボン酸ジフェニル
メチルエステルヨウ化物１１５■を得た。
段階（ｂ）
（６Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃ儲）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド］
−（２８）−２−メチル−３−（１−カルボキシメチル
ピリジニウム−４−イルチオメチル〕−１−オキサー１
−デチアセフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム塩
の製造 段階（ａ）の生成物（１１５■）とアニソール（ｏ、ａ
ｓｇ）との混合物にトリフルオロ酢酸（１，１５ｄ ）
を０〜５℃で添加し、同温度で４０分間攪拌した。
ール−４−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド］
−（２８）−２−メチル−３−（１−カルボキシメチル
ピリジニウム−４−イルチオメチル〕−１−オキサー１
−デチアセフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム塩
の製造 段階（ａ）の生成物（１１５■）とアニソール（ｏ、ａ
ｓｇ）との混合物にトリフルオロ酢酸（１，１５ｄ ）
を０〜５℃で添加し、同温度で４０分間攪拌した。
この攪拌混合液にジイソプロピルエーテルを添加して沈
殿物を得だ。
殿物を得だ。
戸数した沈殿物（７２■）と重曹とを水１．０−に溶解
し、ダイヤイオンＨＰ−２００カラムクロマトグラフイ
ー（メタノール：水＝１＝４）で精製して（６Ｒ，７Ｒ
）−７−〔（ｚｌｌ−２−（２−アミノチアゾ−Ｊｔ、
−４−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド〕−（
２Ｓ）−２−メチル−３−（１−力ルボキシメチルピリ
ジニウム−４−イルチオメチル−１−オキサ−１−ブチ
アセツー３−ニムー４−カルボン酸ナトリウム塩３０■
を得た。
し、ダイヤイオンＨＰ−２００カラムクロマトグラフイ
ー（メタノール：水＝１＝４）で精製して（６Ｒ，７Ｒ
）−７−〔（ｚｌｌ−２−（２−アミノチアゾ−Ｊｔ、
−４−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド〕−（
２Ｓ）−２−メチル−３−（１−力ルボキシメチルピリ
ジニウム−４−イルチオメチル−１−オキサ−１−ブチ
アセツー３−ニムー４−カルボン酸ナトリウム塩３０■
を得た。
ＮＭＲ（ＤｔＯ） δ （ｐｐｍ） ： １．３
５（３Ｈ，ｔ、 Ｊ＝８Ｈｚ）、 １．５５（３Ｈ，
ｔ、 Ｊ＝ｓ Ｈｚ）、 ４．３０（２Ｈ，ｑ。
５（３Ｈ，ｔ、 Ｊ＝８Ｈｚ）、 １．５５（３Ｈ，
ｔ、 Ｊ＝ｓ Ｈｚ）、 ４．３０（２Ｈ，ｑ。
Ｊ＝８ Ｈｚ＞、 ４．７０（ＩＨ，ｑ、Ｊ＝８
Ｈｚ）、 ４．８５（２Ｈ）、 ５．１０（２Ｈ
，ｓ）、 ５．２３（ＬＨ，ｄ、Ｊ−４Ｈｚ）。
Ｈｚ）、 ４．８５（２Ｈ）、 ５．１０（２Ｈ
，ｓ）、 ５．２３（ＬＨ，ｄ、Ｊ−４Ｈｚ）。
５．６０（ＬＨ，ｄ、 Ｊ＝４ Ｈｚ）、 ７．０
６（１！（、ａ）、 ７．７６゜８．４５（４Ｈ，Ａ
Ｂｑ、 Ｊ＝９ Ｈｚ）実施例９ （６Ｒ，７Ｒ） −７−（（匂−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−カルボキシメトキシイミノア
セトアミド）−（２Ｓ）−２−メチル−３−（１−カル
ボキシメチルピリジニウム−４−イル−チオメチル）−
１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニムー４−力（６Ｒ
，７Ｒ）−７−（（２））−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−ジ） フェニルメトキシ
カルボニルメトキシイミノアセトアミド）−（２Ｓ）〜
２−メチルー３−（１−ジフェニルメトキシカルボニル
メチルピリジニウム−４−イル−チオメチル）−１−オ
キサ−ブチアセツー３−エム−４−力Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド１．Ｏｄ中（２）−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（２−ジフェニルメ
トキシカルボニルプロプ−２−オキシイミノ）酢酸の代
わりに（２）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−ジフェニルメトキシカルボニルメトキ
シイミノ酢酸を用いて実施例１の段階（ａ）と同様の方
法で調製した（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（粉−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−ジフェニ
ルメトキシカルボニルメトキシイミノアセトアミド）−
（２８）−２−メチル−３−クロロメチル−１−オキサ
−１−ブチアセツー３−ニムー４−カルボン酸ジフェニ
ルメチルエステル（１０３■、０．１ミリモル）の溶液
に１−ジフェニルメトキシカルボニルメチル−４−チオ
ピリドン（３４■、０６１ミリモル）とＮａＩ （３０
’ｆ、 ０．２ミリモル）を添加した。
６（１！（、ａ）、 ７．７６゜８．４５（４Ｈ，Ａ
Ｂｑ、 Ｊ＝９ Ｈｚ）実施例９ （６Ｒ，７Ｒ） −７−（（匂−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−カルボキシメトキシイミノア
セトアミド）−（２Ｓ）−２−メチル−３−（１−カル
ボキシメチルピリジニウム−４−イル−チオメチル）−
１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニムー４−力（６Ｒ
，７Ｒ）−７−（（２））−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−ジ） フェニルメトキシ
カルボニルメトキシイミノアセトアミド）−（２Ｓ）〜
２−メチルー３−（１−ジフェニルメトキシカルボニル
メチルピリジニウム−４−イル−チオメチル）−１−オ
キサ−ブチアセツー３−エム−４−力Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド１．Ｏｄ中（２）−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（２−ジフェニルメ
トキシカルボニルプロプ−２−オキシイミノ）酢酸の代
わりに（２）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−ジフェニルメトキシカルボニルメトキ
シイミノ酢酸を用いて実施例１の段階（ａ）と同様の方
法で調製した（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（粉−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−ジフェニ
ルメトキシカルボニルメトキシイミノアセトアミド）−
（２８）−２−メチル−３−クロロメチル−１−オキサ
−１−ブチアセツー３−ニムー４−カルボン酸ジフェニ
ルメチルエステル（１０３■、０．１ミリモル）の溶液
に１−ジフェニルメトキシカルボニルメチル−４−チオ
ピリドン（３４■、０６１ミリモル）とＮａＩ （３０
’ｆ、 ０．２ミリモル）を添加した。
この混合物を室温で１５分間攪拌後、酢酸エチル５．２
＋Ｒｔで希釈し、水、ｋ粍Ｉ Ｎ塩酸１水で順次洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
＋Ｒｔで希釈し、水、ｋ粍Ｉ Ｎ塩酸１水で順次洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
真空中で溶媒を除去した後、粗（６Ｒ，７Ｒ）−７−（
（Ｚ）−２−（２−）−リチルアミノチアゾールー４−
イル）−２−ジフェニルメトキシカルボニルメトキシイ
ミノアセトアミド）−（２Ｓ）−２−メチル−３−（１
−ジフェニルメトキシ−カルボニルメチルピリジニウム
−４−イル−チオメチル）−１−オキサ−１−ブチアセ
ツー３−ニムー４−カルボン酸ジフェニルメチルエステ
ルヨウ化物１１０〜を得た。
（Ｚ）−２−（２−）−リチルアミノチアゾールー４−
イル）−２−ジフェニルメトキシカルボニルメトキシイ
ミノアセトアミド）−（２Ｓ）−２−メチル−３−（１
−ジフェニルメトキシ−カルボニルメチルピリジニウム
−４−イル−チオメチル）−１−オキサ−１−ブチアセ
ツー３−ニムー４−カルボン酸ジフェニルメチルエステ
ルヨウ化物１１０〜を得た。
段階（ｂ）
（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（２）−２−（２−７ミノチア
ゾールー４−イル）−２−カルボキシメトキシイミノア
セトアミド）−（２Ｓ）−２−メチル−３−（１−力ル
ボキシメチルピリジニウム−４−イル−チオメチル）−
１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニムー４−力段階（
、）の生成物（１１０４） とアニソール（０，３５
，ｄ）との混合物にトリフルオロ酢酸（１，１ｍ ）を
０〜５℃で添加し、同温度で４０分間攪拌した。
ゾールー４−イル）−２−カルボキシメトキシイミノア
セトアミド）−（２Ｓ）−２−メチル−３−（１−力ル
ボキシメチルピリジニウム−４−イル−チオメチル）−
１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニムー４−力段階（
、）の生成物（１１０４） とアニソール（０，３５
，ｄ）との混合物にトリフルオロ酢酸（１，１ｍ ）を
０〜５℃で添加し、同温度で４０分間攪拌した。
この攪拌混合物にジイソプロピルエーテルを添加して沈
殿物を得た。
殿物を得た。
戸数した沈殿物（６５ＴＩｑ）と重曹とを水１、０ ｆ
ｌｔに溶解し、ダイヤイオンＨＰ−２００カラムクロマ
トグラフィー（水）で精製して（６Ｒ，７Ｒ）−７−（
（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−カルボキシメトキシイミノアセトアミド）−（２Ｓ）
−２−メチル−３−〔１−力ルボキシメチルピリジニウ
ム−４−イルチオメチル）−１−オキサ−１−ブチアセ
ツー３−ニムー４−カルボン酸ナトリウム塩３０■を得
た。
ｌｔに溶解し、ダイヤイオンＨＰ−２００カラムクロマ
トグラフィー（水）で精製して（６Ｒ，７Ｒ）−７−（
（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−カルボキシメトキシイミノアセトアミド）−（２Ｓ）
−２−メチル−３−〔１−力ルボキシメチルピリジニウ
ム−４−イルチオメチル）−１−オキサ−１−ブチアセ
ツー３−ニムー４−カルボン酸ナトリウム塩３０■を得
た。
ＮＭＲ（ＤＩＯ’） δ （ｐｐｍ） ： １．
５０（３Ｈ，ｄ、 Ｊ＝８ｚ）、 ４．６０（２Ｈ，
ｓ）、 ４．７０（ＩＨ，ｑ、 Ｊ＝８ Ｈｚ）。
５０（３Ｈ，ｄ、 Ｊ＝８ｚ）、 ４．６０（２Ｈ，
ｓ）、 ４．７０（ＩＨ，ｑ、 Ｊ＝８ Ｈｚ）。
４．８５ （２Ｈ）、 ５．０５ （２Ｈ，ｓ）、
５．２３ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝４Ｈｚ）、 ５．５
６（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝４ Ｈｚ）、 ７．０５（Ｉ
Ｈ，ｓ）。
５．２３ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝４Ｈｚ）、 ５．５
６（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝４ Ｈｚ）、 ７．０５（Ｉ
Ｈ，ｓ）。
７．７５，８．３７（４Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝８ Ｈｚ）
実施例１０ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−７ミノチア
ゾールー４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド
）−３−（１−メチルピリジニウム−４−イル−チオメ
チル）−１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニムー４−
カルボ段階（、） （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−メチルオキシアセトアミ
ド）−３−クロロメチル−１−オキサ−１−ブチアセツ
ー３−ニム〜４ジクロロメタン２．５−中（６Ｒ，７Ｒ
１−７−アミノ−３−クロロメチル−１−オキサ−１−
ブチアセツー３−ニムー４−カルボン酸ジフェニルメチ
ルＨα塩（１１０■、 ０．２５ミリモル）と（Ｚ）
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノ酢酸（１３３９，０，３ミリモル）
との混合物にピリジン（０，１ｍ、１．２５ミリモル）
とオキシ塩化リン（０，０２７＋ｄ、 ０．３ミリモル
）を０〜５℃で添加し、同温度で１０分間攪拌した。
実施例１０ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−７ミノチア
ゾールー４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド
）−３−（１−メチルピリジニウム−４−イル−チオメ
チル）−１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニムー４−
カルボ段階（、） （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−メチルオキシアセトアミ
ド）−３−クロロメチル−１−オキサ−１−ブチアセツ
ー３−ニム〜４ジクロロメタン２．５−中（６Ｒ，７Ｒ
１−７−アミノ−３−クロロメチル−１−オキサ−１−
ブチアセツー３−ニムー４−カルボン酸ジフェニルメチ
ルＨα塩（１１０■、 ０．２５ミリモル）と（Ｚ）
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノ酢酸（１３３９，０，３ミリモル）
との混合物にピリジン（０，１ｍ、１．２５ミリモル）
とオキシ塩化リン（０，０２７＋ｄ、 ０．３ミリモル
）を０〜５℃で添加し、同温度で１０分間攪拌した。
得られた混合物ｔクロロホルム１０−で希釈し、水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で蒸発した。
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で蒸発した。
残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ベンゼン：
酢酸エチル＝７：１）で精製して（６Ｒ，７Ｒ）−７（
（２）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−クロロ
メチル−１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニムー４−
カルボン酸ジフェニルメチルエステル１６５１ｒｑ（８
０％）を得た。
酢酸エチル＝７：１）で精製して（６Ｒ，７Ｒ）−７（
（２）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−クロロ
メチル−１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニムー４−
カルボン酸ジフェニルメチルエステル１６５１ｒｑ（８
０％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤαｓ ） （ｐｐｍ） ： ４．０５
（３Ｈ，ｓ）。
（３Ｈ，ｓ）。
４．５４ （４Ｈ，ｓ ）、 ５．１２ （ＩＨ，ｄ
、 Ｊ＝３．８ Ｈｚ）。
、 Ｊ＝３．８ Ｈｚ）。
５．７７（ＩＨ，ｄｄ、 Ｊ＝３．８．９．３ Ｈｚ）
、 ６．７６（ＩＨ，ｓ）。
、 ６．７６（ＩＨ，ｓ）。
６．９１（ＩＨ，ｓ）、 ７．１０−７．６０（２７
Ｈ，ｍ） 。
Ｈ，ｍ） 。
段階（ｂ）
（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−トＩＪチル
アミノチアゾールー４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド）−３−（１−メチルピリジニウム−４−イ
ルチオメチル）＝１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニ
ムー４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルヨウＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド１．６−中段階（ａ）の生成
物（１６５７り、０．２ミリモル）の溶液に１−メチル
−４−チオピリドン（２５■。
アミノチアゾールー４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド）−３−（１−メチルピリジニウム−４−イ
ルチオメチル）＝１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニ
ムー４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルヨウＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド１．６−中段階（ａ）の生成
物（１６５７り、０．２ミリモル）の溶液に１−メチル
−４−チオピリドン（２５■。
０．２ミリモル）とＮａｌ （６０Ｗ、 ０．４ミリ
モル）を添加し、室温で３０分間攪拌した。
モル）を添加し、室温で３０分間攪拌した。
得られた混合物を酢酸エチル８．３−とクロロホルム８
．３＋ｄで希釈し、水、−１Ｎ塩酸、士水で順次洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥した。
．３＋ｄで希釈し、水、−１Ｎ塩酸、士水で順次洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥した。
真空中で溶媒を除去して、粗（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（
Ｚ）−２−（トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド）−３−（１−メチル
ピリジニウム−４−イルチオメチル）−１−オキサ−１
−ブチアセツー３−ニムー４−カルボン酸ジフェニルメ
チルエステルヨウ化物を得た。
Ｚ）−２−（トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド）−３−（１−メチル
ピリジニウム−４−イルチオメチル）−１−オキサ−１
−ブチアセツー３−ニムー４−カルボン酸ジフェニルメ
チルエステルヨウ化物を得た。
段階（Ｃ）
（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（２）−２−（２−７ミノチア
ゾールー４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド
）−３−（１−メチルピリジニウム−４−イルチオメチ
ル）−１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニムー４−カ
ルボ段階（ｂ）の生成物（２００１Ｎりと７ニソール（
０，６ｍ ）との混合物にトリフルオロ酢酸（ＺＯｄ）
を０〜５℃で添加し、同温度で３０分間攪拌した。
ゾールー４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド
）−３−（１−メチルピリジニウム−４−イルチオメチ
ル）−１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニムー４−カ
ルボ段階（ｂ）の生成物（２００１Ｎりと７ニソール（
０，６ｍ ）との混合物にトリフルオロ酢酸（ＺＯｄ）
を０〜５℃で添加し、同温度で３０分間攪拌した。
この攪拌混合物にジイソプロピルエーテルを添加して沈
殿物を得た。
殿物を得た。
戸数した沈殿物（１３０■）と重曹とを水１．３−に溶
解し、ダイヤイオンＨＰ−２０のカラムクロマトグラフ
ィー（メタノール：水＝１：１）で精製して（６Ｒ，７
Ｒ）−７−（（Ｚ） −２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−
（１−力ルボキシメチルピリジニウム−４−イルチオメ
チル）−１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニムー４−
カルボン酸塩７０■を得だ。
解し、ダイヤイオンＨＰ−２０のカラムクロマトグラフ
ィー（メタノール：水＝１：１）で精製して（６Ｒ，７
Ｒ）−７−（（Ｚ） −２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−
（１−力ルボキシメチルピリジニウム−４−イルチオメ
チル）−１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニムー４−
カルボン酸塩７０■を得だ。
ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ） δ （ｐｐｍ）： ３．８２（
３Ｈ，ｓ）。
３Ｈ，ｓ）。
４．１５（３Ｈ，ｓ）、 ４．３７（２Ｈ，ｓ）、
４．５２（２Ｈ，ｓ）。
４．５２（２Ｈ，ｓ）。
５．２２（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝３．８ Ｈｚ）、 ５．
６０（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝３．８ Ｈｚ）、 ６．８０
（ＩＨ，ｓ）、 ７．９８．８．６８（４Ｈ。
６０（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝３．８ Ｈｚ）、 ６．８０
（ＩＨ，ｓ）、 ７．９８．８．６８（４Ｈ。
ＡＢｑ、 Ｊ＝６．３ Ｈｚ） 。
実施例１１
（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−７ミノチア
ゾールー４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド
）−３−（１−カルボキシメチルピリジニウム−４−イ
ルチオメチル）−１−オキサ−１−デチアセフ−３−エ
ムー段階（ａ） （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（劾−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド）−３−（１−ジフェニルメトキシカルボニルメ
チルピリジニウム−４−イルチオメチル）−１−オキサ
−１−ブチアセツー３−ニムー４−カルボン酸Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド中実施例１０の段階（、）で調製
した（６Ｒ，７Ｒ）−７−（［Ｆ］）−２−＜２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミ
ノアセトアミド）−３−クロロメ今ルー１−オキサー１
−デチアセフ−３−エム−４−カルボン酸ジフェニルメ
チルエステル（７５■、 ０．０８８ミリモル）の溶液
に１−ジフェニルメトキシカルボニルエチル−４−チオ
ピリドン（３０＋＋ｖ。
ゾールー４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド
）−３−（１−カルボキシメチルピリジニウム−４−イ
ルチオメチル）−１−オキサ−１−デチアセフ−３−エ
ムー段階（ａ） （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（劾−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド）−３−（１−ジフェニルメトキシカルボニルメ
チルピリジニウム−４−イルチオメチル）−１−オキサ
−１−ブチアセツー３−ニムー４−カルボン酸Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド中実施例１０の段階（、）で調製
した（６Ｒ，７Ｒ）−７−（［Ｆ］）−２−＜２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミ
ノアセトアミド）−３−クロロメ今ルー１−オキサー１
−デチアセフ−３−エム−４−カルボン酸ジフェニルメ
チルエステル（７５■、 ０．０８８ミリモル）の溶液
に１−ジフェニルメトキシカルボニルエチル−４−チオ
ピリドン（３０＋＋ｖ。
０．０９ミリモル）とＮａｌ （３０ｍ！、 ０．２
ミリモル）を添加し、室温で１５分間攪拌した。
ミリモル）を添加し、室温で１５分間攪拌した。
得られた混合物を酢酸エチル３．８ｄで希釈し、水、μ
ＩＮ塩酸−水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。
ＩＮ塩酸−水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。
真空中で溶媒を除去して粗（６Ｒ，７Ｒ１−７−（勿）
−２−（２−１リチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド）−３−（１−ジフェ
ニルメトキシカルボニルメチルピリジニウム−４−イル
チオメチル）−１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニム
ー４−カルボン酸ジフェニルメチルヨウ化物９０１１１
ｉを得た。
−２−（２−１リチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド）−３−（１−ジフェ
ニルメトキシカルボニルメチルピリジニウム−４−イル
チオメチル）−１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニム
ー４−カルボン酸ジフェニルメチルヨウ化物９０１１１
ｉを得た。
段階（ｂ）
（６Ｒ，７Ｒ）−７−（■）−２−（２−７ミノチアゾ
ールー４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）
−３−（１−カルボキシメチルピリジニウム−４−イル
チオメチル）−１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニム
ー４−カルボン酸ナトリウム塩 段階（ａ）の生成物（９０１１ｉ）と７二ソール（０，
２７ｍ ）との混合物にトリフルオロ酢酸（１，０ｍ
）を０〜５℃で添加し、得られた溶液を同温度で４０分
間攪拌した。
ールー４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）
−３−（１−カルボキシメチルピリジニウム−４−イル
チオメチル）−１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニム
ー４−カルボン酸ナトリウム塩 段階（ａ）の生成物（９０１１ｉ）と７二ソール（０，
２７ｍ ）との混合物にトリフルオロ酢酸（１，０ｍ
）を０〜５℃で添加し、得られた溶液を同温度で４０分
間攪拌した。
この攪拌混合物にジイソプロピルエーテルを添加して沈
殿物を得た。
殿物を得た。
戸数した沈殿物（６５■）と重曹とを水２．０−に溶解
し、ダイヤイオンＨＰ−２０のカラムクロマトグラフィ
（メタノール：水＝ｌ：４）で精製して（６Ｒ，７Ｒ）
−７−（（２））−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−（１
−力ルボキシメチルピリジニウム−４−イルチオメチル
）−１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニムー４−カル
ボン酸塩ナトリウム塩３０〜を得だ。
し、ダイヤイオンＨＰ−２０のカラムクロマトグラフィ
（メタノール：水＝ｌ：４）で精製して（６Ｒ，７Ｒ）
−７−（（２））−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−（１
−力ルボキシメチルピリジニウム−４−イルチオメチル
）−１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニムー４−カル
ボン酸塩ナトリウム塩３０〜を得だ。
ＮＭＲ（Ｄ２０ ） δ （ｐｐｍ） ： ３．
９０（３Ｈ，ｓ）。
９０（３Ｈ，ｓ）。
４．４０（２Ｈ，ｓ）、 ４．５８（２Ｈ，ｓ）、
５．１０（２Ｈ，ｓ）。
５．１０（２Ｈ，ｓ）。
５．３０（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝４ Ｈｚ）、 ５．６０
（ＩＨ，ｄ、 Ｊ−４Ｈｚ）、 ７．１０（ＬＨ，ｓ
）、 ７．７５，８．４５（４Ｈ，ＡＢｑ。
（ＩＨ，ｄ、 Ｊ−４Ｈｚ）、 ７．１０（ＬＨ，ｓ
）、 ７．７５，８．４５（４Ｈ，ＡＢｑ。
Ｊ＝７ Ｈｚ）。
実施例１２
（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（２））−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−エトキシイミノアセトアミ
ド）−３−（１−カルボキシメチルピリジニウム−４−
イルチオメチル）−１−オキサ−１−ブチアセツー３−
ニム一段階（、） （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（乃−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−エトキシイミノアセト
アミド）−３−（１−ジフェニルメトキシカルボニルメ
チルピリジニウム−４−イルチオメチル）−１−オキサ
−１−ブチアセツー３−ニムー４−カルボン酸Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド０．８４−中（Ｚ）−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノ酢酸の代わりに（Ｚ）−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−エトキシイミノ酢酸を
用いて実施例１０の段階（、）と同様の方法で調製した
（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（乃−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−エトキシイミノアセト
アミド）−３−クロロメチル−１−オキサ−１−ブチア
セツー３−ニムー４−カルボン酸ジフェニルメチルエス
テル（８４〜、０．１ミリモル）の浴液に１−ジフェニ
ルメトキシカルボニルエチル−４−チオピリドン（３７
η、０．１１ミリモル）とＨａＩ （３０１！１１．０
．２ミリモル）を添加し、室温で１５分間攪拌した。得
られた混合物を酢酸エチル４．２−で希釈し、水、ＭＩ
Ｎ塩酸、。
アゾール−４−イル）−２−エトキシイミノアセトアミ
ド）−３−（１−カルボキシメチルピリジニウム−４−
イルチオメチル）−１−オキサ−１−ブチアセツー３−
ニム一段階（、） （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（乃−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−エトキシイミノアセト
アミド）−３−（１−ジフェニルメトキシカルボニルメ
チルピリジニウム−４−イルチオメチル）−１−オキサ
−１−ブチアセツー３−ニムー４−カルボン酸Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド０．８４−中（Ｚ）−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノ酢酸の代わりに（Ｚ）−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−エトキシイミノ酢酸を
用いて実施例１０の段階（、）と同様の方法で調製した
（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（乃−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−エトキシイミノアセト
アミド）−３−クロロメチル−１−オキサ−１−ブチア
セツー３−ニムー４−カルボン酸ジフェニルメチルエス
テル（８４〜、０．１ミリモル）の浴液に１−ジフェニ
ルメトキシカルボニルエチル−４−チオピリドン（３７
η、０．１１ミリモル）とＨａＩ （３０１！１１．０
．２ミリモル）を添加し、室温で１５分間攪拌した。得
られた混合物を酢酸エチル４．２−で希釈し、水、ＭＩ
Ｎ塩酸、。
＋水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
真空中で溶媒を除去して粗（６Ｒ，７Ｒ）−７−（■）
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−エトキシイミノアセトアミド）−３−（１−ジフェ
ニルメトキシカルボニルメチルピリジニウム−４−イル
チオメチル）−１−オキサゾチアセフ−３−エム−４−
カルボン酸ジフェニルメチルエステルヨウ化物１１０η
を得た。
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−エトキシイミノアセトアミド）−３−（１−ジフェ
ニルメトキシカルボニルメチルピリジニウム−４−イル
チオメチル）−１−オキサゾチアセフ−３−エム−４−
カルボン酸ジフェニルメチルエステルヨウ化物１１０η
を得た。
段階（ｂ）
（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド
）−３−（１−カルボキシメチルピリジニウム−４−イ
ルチオメチル）−１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニ
ム一段階（、）の生成物（１１０■）とアニソール（０
，３３１Ｒｔ）との混合物にトリフルオロ酢酸（１，ｔ
−）を０〜５℃で添加し、同温度で４０分間攪拌した
。
ゾール−４−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド
）−３−（１−カルボキシメチルピリジニウム−４−イ
ルチオメチル）−１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニ
ム一段階（、）の生成物（１１０■）とアニソール（０
，３３１Ｒｔ）との混合物にトリフルオロ酢酸（１，ｔ
−）を０〜５℃で添加し、同温度で４０分間攪拌した
。
この攪拌混合物にジイソプロピルエーテルを添加して沈
殿物を得た。
殿物を得た。
ν取した沈殿物（６０■）と重曹とを水１、０ 、ｄに
溶解し、ダイヤイオンＨＰ−２００カラムクロマトグラ
フイー（メタノール：水＝１＝４）で精製して（６Ｒ，
７Ｒ）−７−（（Ｚ） −２−（２−７ミノチアゾール
ー４−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド）−３
−（１−力ルボキシメチルピリジニウム−４−イルチオ
メチル）−１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニムーカ
ルボン酸ナトリウム塩３０■を得た。
溶解し、ダイヤイオンＨＰ−２００カラムクロマトグラ
フイー（メタノール：水＝１＝４）で精製して（６Ｒ，
７Ｒ）−７−（（Ｚ） −２−（２−７ミノチアゾール
ー４−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド）−３
−（１−力ルボキシメチルピリジニウム−４−イルチオ
メチル）−１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニムーカ
ルボン酸ナトリウム塩３０■を得た。
ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ） δ （ｐｐｍ） ： １．３５
（３Ｈ，ｔ、 Ｊ＝８ ）１ｚ）、 ４．３０（２Ｈ
，ｑ、 Ｊ＝８ Ｈｚ）、 ４．４０（２Ｈ。
（３Ｈ，ｔ、 Ｊ＝８ ）１ｚ）、 ４．３０（２Ｈ
，ｑ、 Ｊ＝８ Ｈｚ）、 ４．４０（２Ｈ。
ｓｌ、 ４．６０（２Ｈ，ｓ）、 ５．１０（２Ｈ
，ｓ）、 ５．２３（ＩＨ，ｄ、 Ｊ−４Ｈｚ）、
５．６０（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝４ Ｈｚ）。
，ｓ）、 ５．２３（ＩＨ，ｄ、 Ｊ−４Ｈｚ）、
５．６０（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝４ Ｈｚ）。
７．０６（ＩＨ，ａ）、 ７．７６、８．４５（４Ｈ
，ＡＢｑ、 Ｊ＝９Ｈｚ）。
，ＡＢｑ、 Ｊ＝９Ｈｚ）。
実施例１３
（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（乃−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセ
トアミド）−３−（１−メチルピリジニウム−４−イル
チオメチル）−１−オキサ−ニーブチアセツー３−エム
一段階（ａ） （６Ｒ，７Ｒ）−７−（儲）−２−（２−１リチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−ジフェニルメトキシカ
ルボニルメトキシイミノ７セトアミド）−３−（１−メ
チルピリジニウム−４−イルチオメチル）−１−オキサ
−１−ブチアセツー３−ニムー４−カルボン酸ジフェニ
ルメチルエステルヨウ化物 Ｎ、Ｎジメチルホルムアミド１．６７−中（２）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノ酢酸の代わりに■）−２−（２−）−ジチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−ジフェニルメト
キシカルボニルメトキシイミノ酢酸を用いて実施例１０
０段階（ａ）と同様の方法で調製した（６Ｒ，７Ｒ）−
７−（■）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−ジフェニルメトキシカルボニルメトキシ
イミノアセトアミド）−３−クロロメチル−１−オキサ
−ブチアセツー３−エム−４−カルボン酸ジフェニルメ
チルエステル（２０６■、０．２ミリモル）の溶液に１
−メチル−４−チオピリドン（２５１％Ｆ、０．２ミリ
モル）とＮａＩ （６０ｍｆ、 ０．４ミリモル）とを
添加し、室温で１５分間攪拌した。
ール−４−イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセ
トアミド）−３−（１−メチルピリジニウム−４−イル
チオメチル）−１−オキサ−ニーブチアセツー３−エム
一段階（ａ） （６Ｒ，７Ｒ）−７−（儲）−２−（２−１リチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−ジフェニルメトキシカ
ルボニルメトキシイミノ７セトアミド）−３−（１−メ
チルピリジニウム−４−イルチオメチル）−１−オキサ
−１−ブチアセツー３−ニムー４−カルボン酸ジフェニ
ルメチルエステルヨウ化物 Ｎ、Ｎジメチルホルムアミド１．６７−中（２）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノ酢酸の代わりに■）−２−（２−）−ジチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−ジフェニルメト
キシカルボニルメトキシイミノ酢酸を用いて実施例１０
０段階（ａ）と同様の方法で調製した（６Ｒ，７Ｒ）−
７−（■）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−ジフェニルメトキシカルボニルメトキシ
イミノアセトアミド）−３−クロロメチル−１−オキサ
−ブチアセツー３−エム−４−カルボン酸ジフェニルメ
チルエステル（２０６■、０．２ミリモル）の溶液に１
−メチル−４−チオピリドン（２５１％Ｆ、０．２ミリ
モル）とＮａＩ （６０ｍｆ、 ０．４ミリモル）とを
添加し、室温で１５分間攪拌した。
得られた混合物を酢酸エチル８．４−とクロロホルム８
．４ｄで希釈し、水、４１＝ＩＩ＆Ｉ Ｎ塩酸、＋水で
順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
．４ｄで希釈し、水、４１＝ＩＩ＆Ｉ Ｎ塩酸、＋水で
順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
真空中で溶媒を除去して粗（６Ｒ，７Ｒ）−７−（ＣＺ
＞−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
−２−ジフェニルメトキシカルボニルメトキシイミノア
セトアミド）−３−（１−メチルピリジニウム−４−イ
ルチオメチル）−１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニ
ムー４−カルボン酸ジフェニルメチルヨウ化物２００ｑ
を得た。
＞−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
−２−ジフェニルメトキシカルボニルメトキシイミノア
セトアミド）−３−（１−メチルピリジニウム−４−イ
ルチオメチル）−１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニ
ムー４−カルボン酸ジフェニルメチルヨウ化物２００ｑ
を得た。
段階（ｂ）
（６Ｒ，７Ｒ）−７−（■）−２−（２−７ミノチアゾ
ールー４−イル）−２−カルボキシ メトキシイミノア
セトアミド）−３−（１−メチルピリジニウム−４−イ
ルチオメチル）−１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニ
ム一段階（ａ）の生成物（２００η）と７ニソール（０
，６＋ｄ ）との混合物にトリフルオロ酢酸（２，０ｄ
ｌを０〜５℃で添加し、得られた溶液を同温度で４０分
間攪拌した。
ールー４−イル）−２−カルボキシ メトキシイミノア
セトアミド）−３−（１−メチルピリジニウム−４−イ
ルチオメチル）−１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニ
ム一段階（ａ）の生成物（２００η）と７ニソール（０
，６＋ｄ ）との混合物にトリフルオロ酢酸（２，０ｄ
ｌを０〜５℃で添加し、得られた溶液を同温度で４０分
間攪拌した。
この攪拌混合物にジイソプロピルエーテルを添加して沈
殿物を得た。
殿物を得た。
戸数した沈殿物（１３０ｑ）と重曹とを水１３−に溶解
し、ダイヤイオンＨＰ−２０でカラムクロマトグラフィ
ー（メタノール：水＝１＝４）で精製して（６Ｒ，７Ｒ
）−７−（（２）−２−（２−７ミノチアゾールー４−
イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド）
−３−（１−メチルピリジニウム−４−イルチオメチル
）−１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニムー４−カル
ボン酸ナトリウム塩６０＋ｖを得た。
し、ダイヤイオンＨＰ−２０でカラムクロマトグラフィ
ー（メタノール：水＝１＝４）で精製して（６Ｒ，７Ｒ
）−７−（（２）−２−（２−７ミノチアゾールー４−
イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド）
−３−（１−メチルピリジニウム−４−イルチオメチル
）−１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニムー４−カル
ボン酸ナトリウム塩６０＋ｖを得た。
ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ） δ （Ｐ Ｐｍ） ： ４．２
０ （３Ｈ，ｓ ）。
０ （３Ｈ，ｓ ）。
４．３５−４．６５（６Ｈ）、 ５．３０（ＩＨ，ｄ
、 Ｊ＝４ Ｈｚ）。
、 Ｊ＝４ Ｈｚ）。
５．６０（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝４ Ｈｚ）、 ６．９５
（ＩＨ，ｓ）、 ７．８０ 。
（ＩＨ，ｓ）、 ７．８０ 。
８．４０（４Ｈ，ＡＢｑ、 Ｊ＝８ Ｈｚ）。
実施例１４
（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（６）−２−（２−７ミノチア
ゾールー４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２
−オキシイミノ）アセトアミド−３−（１−メチルピリ
ジニウム−４−イルチオメチル）−１−オキサ−１−ブ
チアセツー３−ニムー４−カルボン酸ナトリウム段階（
、） （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（２））−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−ジフェニル
メトキシカルボニルプロプ−２−オキシイミノ）アセト
アミド）−３−（１−メチルピリジニウム−４−イルチ
オメチル）−１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニムー
４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルヨウ化物 Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２．１ｄ中（２）−２−
（２−）−リチルアミノチアゾールー４−イル）−２−
メトキシイミノ酢酸の代わりに（Ｚ）−２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−（２−ジフェ
ニルメトキシカルボニルプロプ−２−オキシイミノ）酢
酸を用いて実施例１００段階（、）と同様の方法で調製
した（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−（２−ジフェニ
ルメトキシカルボニルプロプ−２−オキシイミノアセト
アミド）−３−クロロメチル−１−オキサ−１−ブチア
セツー３−ニムー４−カルボン酸ジフェニルメチ／Ｌ、
（２１０ＷＩＩ、 ０．２ミリモル）ノ溶液に１＝
メチル−４−チオピリドン（２５■、０．２ミリモル）
とＮａＩ （６０ｍ？、 ０．４ミリモル）全添加し
、室温で１５分間攪拌した。
ゾールー４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２
−オキシイミノ）アセトアミド−３−（１−メチルピリ
ジニウム−４−イルチオメチル）−１−オキサ−１−ブ
チアセツー３−ニムー４−カルボン酸ナトリウム段階（
、） （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（２））−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−ジフェニル
メトキシカルボニルプロプ−２−オキシイミノ）アセト
アミド）−３−（１−メチルピリジニウム−４−イルチ
オメチル）−１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニムー
４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルヨウ化物 Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２．１ｄ中（２）−２−
（２−）−リチルアミノチアゾールー４−イル）−２−
メトキシイミノ酢酸の代わりに（Ｚ）−２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−（２−ジフェ
ニルメトキシカルボニルプロプ−２−オキシイミノ）酢
酸を用いて実施例１００段階（、）と同様の方法で調製
した（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−（２−ジフェニ
ルメトキシカルボニルプロプ−２−オキシイミノアセト
アミド）−３−クロロメチル−１−オキサ−１−ブチア
セツー３−ニムー４−カルボン酸ジフェニルメチ／Ｌ、
（２１０ＷＩＩ、 ０．２ミリモル）ノ溶液に１＝
メチル−４−チオピリドン（２５■、０．２ミリモル）
とＮａＩ （６０ｍ？、 ０．４ミリモル）全添加し
、室温で１５分間攪拌した。
得られた混合物を酢酸エチル８．４−とクロロホルム８
．４−で希釈し、水、奔４１ Ｎ塩酸、重水で順次洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
．４−で希釈し、水、奔４１ Ｎ塩酸、重水で順次洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
真空中で溶媒を除去して粗（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（カ
ー２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−（２−ジフェニルメトキシカルボニルプロプ−２−
オキシイミノ）アセトアミド）−３−（１−メチルピリ
ジニウム−４−イルチオメチル）−１−オキサ−１−ブ
チアセツー３−ニムー４−カルボン酸ジフェニルメチル
エステルヨウ化物２００■を得た。
ー２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−（２−ジフェニルメトキシカルボニルプロプ−２−
オキシイミノ）アセトアミド）−３−（１−メチルピリ
ジニウム−４−イルチオメチル）−１−オキサ−１−ブ
チアセツー３−ニムー４−カルボン酸ジフェニルメチル
エステルヨウ化物２００■を得た。
段階（ｂ）
（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−７ミノチア
ゾールー４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２
−オキシイミノ）アセトアミド）−３−（１−メチルピ
リジニウム−４−イルチオメチル）−１−オキサ−１−
ブチアセツー３−ニムー４〜カルボン酸ナトリウ段階（
、）の生成物（２００ＩＩｖ）とアニソール（０，６１
Ｒ１）との混合物にトリフルオロ酢酸（ＺＯｄ）を０〜
５℃で添加し、得られた溶液を同温度で４０分間攪拌し
た。
ゾールー４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２
−オキシイミノ）アセトアミド）−３−（１−メチルピ
リジニウム−４−イルチオメチル）−１−オキサ−１−
ブチアセツー３−ニムー４〜カルボン酸ナトリウ段階（
、）の生成物（２００ＩＩｖ）とアニソール（０，６１
Ｒ１）との混合物にトリフルオロ酢酸（ＺＯｄ）を０〜
５℃で添加し、得られた溶液を同温度で４０分間攪拌し
た。
この攪拌混合物にジイソプロピルエーテルを添加して沈
殿物を得た。
殿物を得た。
戸数した沈殿物（１４０■）を重曹と水１．４ｄに溶解
し、ダイヤイオンＨＰ−２００カラムクロマトグラフイ
ー（メタノール：水＝１＝４）で精製して（６Ｒ，７Ｒ
）−７−（（２）−２−（２−７ミノチアゾールー４−
イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシイミ
ノ）７セトアミド）−３−（１−メチルピリジニウム−
４−イルチオメチル）−１−オキサ−１−ブチアセツー
３−ニムー４−カルボン酸ナトリウム塩７０Ｗ９を得た
。
し、ダイヤイオンＨＰ−２００カラムクロマトグラフイ
ー（メタノール：水＝１＝４）で精製して（６Ｒ，７Ｒ
）−７−（（２）−２−（２−７ミノチアゾールー４−
イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシイミ
ノ）７セトアミド）−３−（１−メチルピリジニウム−
４−イルチオメチル）−１−オキサ−１−ブチアセツー
３−ニムー４−カルボン酸ナトリウム塩７０Ｗ９を得た
。
ＮＭＲ（Ｄ！ Ｏ） δ （ｐｐｍ） ： １．
４４（６Ｈ，ｇ）。
４４（６Ｈ，ｇ）。
４．１９（３Ｈ，ｓ）、 ４．２６．４．４７（２Ｈ
，ＡＢｑ、 Ｊ＝１４Ｈｚ）、 ４．５８（２）Ｉ、
ａ）、 ５．２４（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝３．５ Ｈｚ
）。
，ＡＢｑ、 Ｊ＝１４Ｈｚ）、 ４．５８（２）Ｉ、
ａ）、 ５．２４（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝３．５ Ｈｚ
）。
５．５７（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝３．５ Ｈｚ）、 ６．
９５（ＬＨ，ｓ）。
９５（ＬＨ，ｓ）。
７．８２．８．３９ （４Ｈ，ＡＢｑ、 Ｊ＝６．４
Ｈｚ）。
Ｈｚ）。
実施例１５
（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（粉−２−（２−７ミノチアゾ
ールー４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−
オキシイミノ）アセトアミド−３−（（２−フルオロエ
チル）ピリジニウム−４−イルチオメチル）−１−オキ
サ−１−ブチアセツー３−ニムー４−カルボン段階（、
） （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（乃−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（２−ジフェニルメト
キシカルボニルプロプ−２−オキシイミノ）アセトアミ
ド）−３−（（２−フルオロエチル）ピリジニウム−４
−イルチオメチル）−１−オキサ−１−ブチアセツー３
−ニムー４−カルボン酸ジフェニルＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド０．８５−中実流側１４の段階（ａ）で調製
した（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（乃−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−ジフェニルメトキ
シカルボニルプロプ−２−オキシイミノアセトアミド）
−３−クロロメチル−１−オキサ−１−ブチアセツー３
−ニムー４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（８
３１１９，０，０８ミリモル）の溶液に１−（２−フル
オロエチル）−４−チオピリドン（１３■、 ０．０
８ミリモル）とＮａＩ （３０ｎ、 ０．２ミリモル）
を添加し室温で１５分間攪拌した。
ールー４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−
オキシイミノ）アセトアミド−３−（（２−フルオロエ
チル）ピリジニウム−４−イルチオメチル）−１−オキ
サ−１−ブチアセツー３−ニムー４−カルボン段階（、
） （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（乃−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（２−ジフェニルメト
キシカルボニルプロプ−２−オキシイミノ）アセトアミ
ド）−３−（（２−フルオロエチル）ピリジニウム−４
−イルチオメチル）−１−オキサ−１−ブチアセツー３
−ニムー４−カルボン酸ジフェニルＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド０．８５−中実流側１４の段階（ａ）で調製
した（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（乃−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−ジフェニルメトキ
シカルボニルプロプ−２−オキシイミノアセトアミド）
−３−クロロメチル−１−オキサ−１−ブチアセツー３
−ニムー４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（８
３１１９，０，０８ミリモル）の溶液に１−（２−フル
オロエチル）−４−チオピリドン（１３■、 ０．０
８ミリモル）とＮａＩ （３０ｎ、 ０．２ミリモル）
を添加し室温で１５分間攪拌した。
得られた混合物を酢酸エチル４．３１Ｒｔで希釈し、水
、−１Ｎ塩酸、水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。
、−１Ｎ塩酸、水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。
真空中で溶媒を除去して粗（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（２
））−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）−２−（２−ジフェニルメトキシ−カルボニルプロプ
−２−オキシイミノ）アセトアミド）−３−（１−（２
−フルオロ−エチル）ピリジニウム−４−イルチオメチ
ル）−１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニムー４−カ
ルボン酸ジフェニルメチルエステルヨウ化物８５＋＋Ｉ
ｇを得た。
））−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）−２−（２−ジフェニルメトキシ−カルボニルプロプ
−２−オキシイミノ）アセトアミド）−３−（１−（２
−フルオロ−エチル）ピリジニウム−４−イルチオメチ
ル）−１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニムー４−カ
ルボン酸ジフェニルメチルエステルヨウ化物８５＋＋Ｉ
ｇを得た。
段階（ｂ）
（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２
−オキシイミノアセトアミド）−３−（１−（２−フル
オロエチル）ピリジニウム−４−イルチオメチル）−１
−オキサ−１−ブチアセツー３−ニムー４−カル段階（
、）の生成物（８５１１Ｑ）とアニソール（０，２７Ｎ
ｔ）との混合物にトリフルオロ酢酸（０，８５ｍ ）を
０〜５℃で鱒加し、得られた溶液を同温度で４０分間攪
拌した。
ゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２
−オキシイミノアセトアミド）−３−（１−（２−フル
オロエチル）ピリジニウム−４−イルチオメチル）−１
−オキサ−１−ブチアセツー３−ニムー４−カル段階（
、）の生成物（８５１１Ｑ）とアニソール（０，２７Ｎ
ｔ）との混合物にトリフルオロ酢酸（０，８５ｍ ）を
０〜５℃で鱒加し、得られた溶液を同温度で４０分間攪
拌した。
この攪拌混合物にジイソプロピルエーテルを添加して沈
殿物を得た。
殿物を得た。
戸数した沈殿物（４５■）と重曹とを水１．０−に溶解
し、ダイヤイオンＨＰ−２０のカラムクロマトグラフィ
（メタノール：水＝１＝４）で精製して（６Ｒ，７Ｒ）
−７−（（Ｚ）−２−（２−７ミノチアゾールー４−イ
ル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシイミノ
）アセトアミド）−３−（１−（２−フルオロエチル）
ピリジニウム−４−イルチオメチル）−１−オキサ−１
−ブチアセツー３−ニムー４−カルボン酸ナトリウム塩
２８ｑを得た。
し、ダイヤイオンＨＰ−２０のカラムクロマトグラフィ
（メタノール：水＝１＝４）で精製して（６Ｒ，７Ｒ）
−７−（（Ｚ）−２−（２−７ミノチアゾールー４−イ
ル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシイミノ
）アセトアミド）−３−（１−（２−フルオロエチル）
ピリジニウム−４−イルチオメチル）−１−オキサ−１
−ブチアセツー３−ニムー４−カルボン酸ナトリウム塩
２８ｑを得た。
ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）δ（ｐｐｍ） ： １．５７（６
Ｈ，ｓ）、 ４．１５−４．６５ （４Ｈ）、 ５
．１５−５．３５ （２Ｈ）、 ５．３８ （ＬＨ，
ｄ。
Ｈ，ｓ）、 ４．１５−４．６５ （４Ｈ）、 ５
．１５−５．３５ （２Ｈ）、 ５．３８ （ＬＨ，
ｄ。
Ｊ＝３．６ Ｈｚ）、 ５．７０（ＬＨ，ｄ、 Ｊ
＝３．６ Ｈｚ）、 ７．０６（ＩＨ，ｓ）、 ８．
００．８．５９（４Ｈ，ＡＢｑ、 Ｊ＝７．２ Ｈｚ）
。
＝３．６ Ｈｚ）、 ７．０６（ＩＨ，ｓ）、 ８．
００．８．５９（４Ｈ，ＡＢｑ、 Ｊ＝７．２ Ｈｚ）
。
実施例１６
（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（粉−２−（Ｓ−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−
オキシイミノ）アセトアミド−３−（（２，２，２−ト
リフルオロエチル）ピリジニウム−４−イルチオメチル
）−１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニムー４−力段
階（ａ） （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（２−ジフェニルメ
トキシカルボニルプロプ−２−オキシイミノ）アセトア
ミド）−３−（（２，２，２−トリフルオロエチル）ピ
リジニウム−４−イル−チオメチル）−１−オキサ−１
−ブチアセツー３−ニムー４−カルボン酸Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド２．５ｗＩｔ中実施例１４の段階（、
）で調製した（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（粉−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（２−ジ
フェニルメトキシカルボニルプロプ−２−オキシイミノ
アセトアミド）−３−クロロメチル−１−オキサ−１−
ブチアセツー３−ニムー４−カルボン酸ジフェニルメチ
ルエステル（２４５ｑ。
ール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−
オキシイミノ）アセトアミド−３−（（２，２，２−ト
リフルオロエチル）ピリジニウム−４−イルチオメチル
）−１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニムー４−力段
階（ａ） （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（２−ジフェニルメ
トキシカルボニルプロプ−２−オキシイミノ）アセトア
ミド）−３−（（２，２，２−トリフルオロエチル）ピ
リジニウム−４−イル−チオメチル）−１−オキサ−１
−ブチアセツー３−ニムー４−カルボン酸Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド２．５ｗＩｔ中実施例１４の段階（、
）で調製した（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（粉−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（２−ジ
フェニルメトキシカルボニルプロプ−２−オキシイミノ
アセトアミド）−３−クロロメチル−１−オキサ−１−
ブチアセツー３−ニムー４−カルボン酸ジフェニルメチ
ルエステル（２４５ｑ。
０．２２ミリモル）の溶液に１−（ス２，２−１リフル
オロエチル）−４−チオピリドン（４４Ｔ’９． ０．
２５ミリモル）とＮａＩ （６０’ｉ、 ０．４ミリ
モル）を添加し、室温で１５分間攪拌した。
オロエチル）−４−チオピリドン（４４Ｔ’９． ０．
２５ミリモル）とＮａＩ （６０’ｉ、 ０．４ミリ
モル）を添加し、室温で１５分間攪拌した。
得られた混合物を酢酸エチル１２．５−で希釈し、水、
１１ Ｎ塩酸、水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。
１１ Ｎ塩酸、水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。
真空中で溶媒を除去して粗（６Ｒ，７Ｒ）−７−（伐）
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−（２−ジフェニルメトキシカルボニルプロプ−２−
オキシイミノ）アセトアミド）−３−（１−（２，２，
２−トリフルオロエチル）ピリジニウム−４−イルチオ
メチル）−１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニムー４
−カルボン酸ジフェニルメチルエステルヨウ化物３Ｑ□
＋Ｎｉを得た。
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−（２−ジフェニルメトキシカルボニルプロプ−２−
オキシイミノ）アセトアミド）−３−（１−（２，２，
２−トリフルオロエチル）ピリジニウム−４−イルチオ
メチル）−１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニムー４
−カルボン酸ジフェニルメチルエステルヨウ化物３Ｑ□
＋Ｎｉを得た。
段階（ｂ）
（６Ｒ，７Ｒ）−７−（［Ｆ］）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−
２−オキシイミノ）アセトアミド）−３−（１−（２，
２，２−トリフルオロエチル）ピリジニウム−４−イル
チオメチル）−１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニム
一段階（ａ）の生成物（３００■）と７ニソール（０，
９ｍ ）との混合物にトリフルオロ酢酸（３，０ＴＩｄ
）を０〜５℃で添加し、得られた溶液を同温度で４０分
間攪拌した。
アゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−
２−オキシイミノ）アセトアミド）−３−（１−（２，
２，２−トリフルオロエチル）ピリジニウム−４−イル
チオメチル）−１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニム
一段階（ａ）の生成物（３００■）と７ニソール（０，
９ｍ ）との混合物にトリフルオロ酢酸（３，０ＴＩｄ
）を０〜５℃で添加し、得られた溶液を同温度で４０分
間攪拌した。
この攪拌した混合物にジイソプロピルエーテルを添加し
て沈殿物を得た。
て沈殿物を得た。
戸数した沈殿物（１７０■）と重曹とを水１．７−に溶
解し、ダイヤイオンＨＰ−２０のカラムクロマトグラフ
ィー（メタノール：水＝１：４）で精製して（６Ｒ，７
Ｒ）−７−（（２））−２−（２−７ミノ°チアゾール
−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキ
シイミノ）アセトアミド’Ｉ −３−（１−（２，λ２
−トリフルオロエチル）ピリジニウム−４−イルチオメ
チル）−１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニムー４−
カルボン酸ナトリウム塩１００■を得た。
解し、ダイヤイオンＨＰ−２０のカラムクロマトグラフ
ィー（メタノール：水＝１：４）で精製して（６Ｒ，７
Ｒ）−７−（（２））−２−（２−７ミノ°チアゾール
−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキ
シイミノ）アセトアミド’Ｉ −３−（１−（２，λ２
−トリフルオロエチル）ピリジニウム−４−イルチオメ
チル）−１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニムー４−
カルボン酸ナトリウム塩１００■を得た。
ＮＭＲ（Ｄ！Ｏ）δ（ｐｐｍ） ： １．４４（６
Ｈ，ｓ）、 ４．３５゜４．４８（２Ｈ，ＡＢｑ、
Ｊ＝１４ Ｈｚ）、 ４．５８（２Ｈ，ｓ）。
Ｈ，ｓ）、 ４．３５゜４．４８（２Ｈ，ＡＢｑ、
Ｊ＝１４ Ｈｚ）、 ４．５８（２Ｈ，ｓ）。
５．２７（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝３．８ Ｈｚ）、 ５．
３０．５．３２（２Ｈ。
３０．５．３２（２Ｈ。
ＡＢｑ、 Ｊ＝３．８ Ｈｚ）、 ６．９５（ＩＨ，
ｓ）、 ７．９６．８．５７（４Ｈ，ｄ、 Ｊ−６，
８Ｈｚ）。
ｓ）、 ７．９６．８．５７（４Ｈ，ｄ、 Ｊ−６，
８Ｈｚ）。
実施例１７
（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（２）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２
−オキシイミノ）アセトアミド］−（２Ｓ）−２−メチ
ル−３−１：１−（１，３−ジフルオロプロプ−２−イ
ル）ピリジニウム−４−イルチオメチルツー１−オキサ
−１−ブチアセツー３−ニムー４−カルボ段階（−） （６Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃ（Ｚ）−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（２−ジフェニルメ
トキシカルボニルプロプ−２−オキシイミノ）アセトア
ミド）−（２Ｓ）−２−メチル−ａ−ｃｌ−（１，３−
ジフルオロプロプ−２−イル）ピリジニウム−４−イル
チオメチルツー１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニム
ー４−カルボン酸ジフェニルメＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド０．６５−中実流側１の段階（ａ）で調製した（
６Ｒ，７Ｒ）−７−〔勿）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（２−ジフェニルメトキ
シカルボニルプロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド
〕−（２８）−２−メチル−３−クロロメチル−１−オ
キサ−１−ブチアセツー３−ニムー４−カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステル（６５■、 ０．０６ミリモル
）の溶液に１−（１，３−ジフルオロプロプ−２−イル
）−４−チオピリドン（１３１１９，０，０７ミリモル
）とＮａＩ （１８Ｈｌ、 ０．１２ミリモル）を添
加し、室温で１５分間攪拌した。得られた混合物を酢酸
エチル６．５−で希釈し、水、鼻紙ＩＮ塩酸く水で順次
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
ゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２
−オキシイミノ）アセトアミド］−（２Ｓ）−２−メチ
ル−３−１：１−（１，３−ジフルオロプロプ−２−イ
ル）ピリジニウム−４−イルチオメチルツー１−オキサ
−１−ブチアセツー３−ニムー４−カルボ段階（−） （６Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃ（Ｚ）−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（２−ジフェニルメ
トキシカルボニルプロプ−２−オキシイミノ）アセトア
ミド）−（２Ｓ）−２−メチル−ａ−ｃｌ−（１，３−
ジフルオロプロプ−２−イル）ピリジニウム−４−イル
チオメチルツー１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニム
ー４−カルボン酸ジフェニルメＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド０．６５−中実流側１の段階（ａ）で調製した（
６Ｒ，７Ｒ）−７−〔勿）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（２−ジフェニルメトキ
シカルボニルプロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド
〕−（２８）−２−メチル−３−クロロメチル−１−オ
キサ−１−ブチアセツー３−ニムー４−カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステル（６５■、 ０．０６ミリモル
）の溶液に１−（１，３−ジフルオロプロプ−２−イル
）−４−チオピリドン（１３１１９，０，０７ミリモル
）とＮａＩ （１８Ｈｌ、 ０．１２ミリモル）を添
加し、室温で１５分間攪拌した。得られた混合物を酢酸
エチル６．５−で希釈し、水、鼻紙ＩＮ塩酸く水で順次
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
真空中で溶媒を除去して粗（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（２
））−２−（２−１リチルアミノチアゾール−４−イル
）−２−（２−ジフェニルメトキシ−カルボニルプロプ
−２−オキシイミノ）アセトアミド］−（２ｓ）−ｚ−
メチル−３−［１−（１，３−ジフルオロプロプ−２−
イル）ピリジニウム−４−イルチオ−メチル〕−１−オ
キサー１−デチアセフ−３−エム−４−カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステルヨウ化物８０１１ｑを得、精製せ
ずに次の段階で使用した。
））−２−（２−１リチルアミノチアゾール−４−イル
）−２−（２−ジフェニルメトキシ−カルボニルプロプ
−２−オキシイミノ）アセトアミド］−（２ｓ）−ｚ−
メチル−３−［１−（１，３−ジフルオロプロプ−２−
イル）ピリジニウム−４−イルチオ−メチル〕−１−オ
キサー１−デチアセフ−３−エム−４−カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステルヨウ化物８０１１ｑを得、精製せ
ずに次の段階で使用した。
段階（ｂ）
（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−７ミノチア
ゾールー４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２
−オキシイミノ）アセトアミド］−（２Ｓ）−２−メチ
ル−３−（１−（１，３−ジフルオロプロプ−２−イル
）ピリジニウム−４−イルチオメチルツー１−オキサ−
１−ブチアセツー３−ニムー４−カルボ段階（ａ）の生
成物（９５ｖ）とアニソール（０，２４ｍ ）との混合
物にトリフルオロ酢酸（ｏ、 ８ ｗｔ ）を０〜５℃
で添加し、得られた溶液を同温度で４０分間攪拌した。
ゾールー４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２
−オキシイミノ）アセトアミド］−（２Ｓ）−２−メチ
ル−３−（１−（１，３−ジフルオロプロプ−２−イル
）ピリジニウム−４−イルチオメチルツー１−オキサ−
１−ブチアセツー３−ニムー４−カルボ段階（ａ）の生
成物（９５ｖ）とアニソール（０，２４ｍ ）との混合
物にトリフルオロ酢酸（ｏ、 ８ ｗｔ ）を０〜５℃
で添加し、得られた溶液を同温度で４０分間攪拌した。
この攪拌混合物にジイソプロピルエーテルを添加して沈
殿物を得た。
殿物を得た。
戸数した沈殿物（５０■）と重曹とを水０、５ ｗｔで
溶解し、ダイヤイオンＨＰ−２０のカラムクロマトグラ
フィ（メタノール：水＝４＝１）で精製して（６Ｒ，７
Ｒ）−７−Ｃ（Ｚ）−２−（２−７ミノチアゾーＪレ−
４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシ
イミノ）アセトアミド〕−（２Ｓ）−２−メチル−３−
［１−（１，３−ジフルオロプロプ−２−イル）−ピリ
ジニウム−４−イＪレチオメチル〕−１−オキサ−１−
ブチアセツー３−ニムー４−カルボン酸ナトリウム塩３
５１Ｎｉｔ得た。
溶解し、ダイヤイオンＨＰ−２０のカラムクロマトグラ
フィ（メタノール：水＝４＝１）で精製して（６Ｒ，７
Ｒ）−７−Ｃ（Ｚ）−２−（２−７ミノチアゾーＪレ−
４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシ
イミノ）アセトアミド〕−（２Ｓ）−２−メチル−３−
［１−（１，３−ジフルオロプロプ−２−イル）−ピリ
ジニウム−４−イＪレチオメチル〕−１−オキサ−１−
ブチアセツー３−ニムー４−カルボン酸ナトリウム塩３
５１Ｎｉｔ得た。
ＮＭＲ（Ｄ２０）δ（ｐｐｍ） ： １．５３ （
９Ｈ）、 ３．９０−５．００（６Ｈ）、 ５．２
６（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝４ Ｈｚ）、 ５．３０−５．
４５（２Ｈ，ｍ）、 ５．６３（ＬＨ，ｄ、 Ｊ＝４
Ｈｚ）、 ７．０３（ＩＰＬｓ）、 ７．８５
．８．６５（４Ｈ，ＡＢｑ、 Ｊ＝８ Ｈｚ） 。
９Ｈ）、 ３．９０−５．００（６Ｈ）、 ５．２
６（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝４ Ｈｚ）、 ５．３０−５．
４５（２Ｈ，ｍ）、 ５．６３（ＬＨ，ｄ、 Ｊ＝４
Ｈｚ）、 ７．０３（ＩＰＬｓ）、 ７．８５
．８．６５（４Ｈ，ＡＢｑ、 Ｊ＝８ Ｈｚ） 。
実施例１８
（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（粉−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセ
トアミド）−（２Ｓ）−２−メチル−３−（１−メチル
ピリジニウム−４−イルチオメチル）−１−オキサゾチ
アセフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム塩の製造 段階（、） （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（ジフェニルメトキ
シカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−（２Ｓ
）−２−メチル−３−（１−メチルピリジニウム−４−
イルチオメチル）−１−オキサ−１−ブチアセツー３−
ニムー４−カルボン酸ジフェニルメチＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド０．７５−中（Ｚ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−ジフェニル
メトキシカルボニルプロプ−２−オキシイミノ）酢酸の
代わりに（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−（ジフェニルメトキシカルボニルメ
チルオキシイミノ）酢酸を用いて実施例１の段階（、）
と同様の方法で調製した（６Ｒ，７Ｒ）−７−（：（粉
−２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（
ジフェニルメトキシカルボニルメトキシイミノ）アセト
アミド］−（２Ｓ）−２−メチル−３−クロロメチル−
１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニムー４−カルボン
酸ジフェニルメチルエステル（７５■、 ０．０７ミ
リモル）の溶液に１−メチル−４−チオピリドン（９＋
１９゜０．０７ミリモル）とＮａＩ （２３１１ｑ、
０．１５ミリモル）を添加した。
ール−４−イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセ
トアミド）−（２Ｓ）−２−メチル−３−（１−メチル
ピリジニウム−４−イルチオメチル）−１−オキサゾチ
アセフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム塩の製造 段階（、） （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（ジフェニルメトキ
シカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−（２Ｓ
）−２−メチル−３−（１−メチルピリジニウム−４−
イルチオメチル）−１−オキサ−１−ブチアセツー３−
ニムー４−カルボン酸ジフェニルメチＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド０．７５−中（Ｚ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−ジフェニル
メトキシカルボニルプロプ−２−オキシイミノ）酢酸の
代わりに（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−（ジフェニルメトキシカルボニルメ
チルオキシイミノ）酢酸を用いて実施例１の段階（、）
と同様の方法で調製した（６Ｒ，７Ｒ）−７−（：（粉
−２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（
ジフェニルメトキシカルボニルメトキシイミノ）アセト
アミド］−（２Ｓ）−２−メチル−３−クロロメチル−
１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニムー４−カルボン
酸ジフェニルメチルエステル（７５■、 ０．０７ミ
リモル）の溶液に１−メチル−４−チオピリドン（９＋
１９゜０．０７ミリモル）とＮａＩ （２３１１ｑ、
０．１５ミリモル）を添加した。
この混合物を室温で１５分間攪拌後、酢酸マグネシウム
で乾燥した。
で乾燥した。
真空中で溶媒を除去して粗（６Ｒ，７Ｒ）−７−ＣＣＺ
）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
−２−（ジフェニルメトキシカルボニルメトキシイミノ
）アセトアミド］−（２Ｓ）−２−メチル−３−（１−
メチルピリジニウム−４−イルチオメチル）−１−オキ
サ−１−ブチアセツー３−ニムー４＝カルボン酸ジフェ
ニルメチルエステル８３■を得、精製せずに次の段階で
使用した。
）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
−２−（ジフェニルメトキシカルボニルメトキシイミノ
）アセトアミド］−（２Ｓ）−２−メチル−３−（１−
メチルピリジニウム−４−イルチオメチル）−１−オキ
サ−１−ブチアセツー３−ニムー４＝カルボン酸ジフェ
ニルメチルエステル８３■を得、精製せずに次の段階で
使用した。
段階（ｂ）
（６Ｒ，７Ｒ）−７−（勿）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセ
トアミド）−（２Ｓ）−２−メチル−３−（１−メチル
ピリジニウム−４−イルチオメチル）−１−オキサゾチ
アセフ−３−エム−４−°カルボン酸ナトリウム段階（
、）の生成物（８３■）とアニソール（０，２５ｍ ）
との混合物にトリフルオロ酢酸（０，８３ｍｇ ）を
０〜５℃で添加し、同温度で４０分間攪拌した。
ール−４−イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセ
トアミド）−（２Ｓ）−２−メチル−３−（１−メチル
ピリジニウム−４−イルチオメチル）−１−オキサゾチ
アセフ−３−エム−４−°カルボン酸ナトリウム段階（
、）の生成物（８３■）とアニソール（０，２５ｍ ）
との混合物にトリフルオロ酢酸（０，８３ｍｇ ）を
０〜５℃で添加し、同温度で４０分間攪拌した。
この攪拌混合物にジイソプロピルエーテルを添加して沈
殿物を得た。
殿物を得た。
戸数した沈殿物（４３■）と重曹とを水０．５ｄに溶解
し、ダイヤイオン）ＩＰ−２０のカラムクロマトグラフ
ィ（メタノール：水＝１＝４）で精製して（６Ｒ，７Ｒ
）−７−（（Ｚ）−２−（２−７ミノチアゾールー４−
イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド〕
−（２Ｓ）−２−メチル−３−（１−メチルピリジニウ
ム−４−イルチオメチル）−１−オキサ−１−ブチアセ
ツー３−ニムー４−力ルボン酸ナトリウム塩３０■を得
た。
し、ダイヤイオン）ＩＰ−２０のカラムクロマトグラフ
ィ（メタノール：水＝１＝４）で精製して（６Ｒ，７Ｒ
）−７−（（Ｚ）−２−（２−７ミノチアゾールー４−
イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド〕
−（２Ｓ）−２−メチル−３−（１−メチルピリジニウ
ム−４−イルチオメチル）−１−オキサ−１−ブチアセ
ツー３−ニムー４−力ルボン酸ナトリウム塩３０■を得
た。
ＮＭＲ（Ｄ、 Ｏ）δ（ｐｐｍ） ： １．５０
（３Ｈ，ｄ、 Ｊ−８Ｈｚ）。
（３Ｈ，ｄ、 Ｊ−８Ｈｚ）。
３．９０（ＬＨ，ｄ、 Ｊ＝１４ Ｈｚ）、 ４．２
０（３Ｈ，ｓ）。
０（３Ｈ，ｓ）。
４．５６ （２Ｈ，ｓ ）、 ４．６０−５．００
（３Ｈ）、 ５．１８ （ＩＨ。
（３Ｈ）、 ５．１８ （ＩＨ。
ｄ、 Ｊ＝４ Ｈｚ）、 ５．５５（ＬＨ，ｄ、 Ｊ
＝４ Ｈｚ）、 ７．０３（ＬＨ，ｓ）、 ７．６６
、８．３６（４Ｈ，ＡＢｑ、 Ｊ＝８ Ｈｚ）実施例１
９ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［：（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−カルボキシメトキシイミノ
アセトアミド）−（２Ｓ）−２−メチル−３−ＣＩ−（
２−フルオロエチル）ピリジニウム−４−イルチオメチ
ルツー１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニムー４段階
（、） （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−ジフェニルメトキシ
カルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−（２ｓ）
−２−メチル−３−［１−（２−フルオロエチル）ピリ
ジニウム−４−イルチオメチル〕−１−オキサ−１−ブ
チアセツー３−ニムー４−カルボン酸ジＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドｏ、７５−中実施例１８の段階（、）で
調製した（６Ｒ，７Ｒ）−７−１：（Ｚ）−２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−（ジフェニルメ
トキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド）−（
２８）−２−メチル−３−クロロメチル−１−オキサ−
１−ブチアセツー３−ニムー４−カルボン酸ジフェニル
メチルエステル（７５ｍｉ、 ０．０７ミリモル）の
溶液に１−（２−フルオロエチル）−４−チオピリドン
（１１！、 ０．０７ミリモル）とＮａＩ （２３ｍ
ｇ。
＝４ Ｈｚ）、 ７．０３（ＬＨ，ｓ）、 ７．６６
、８．３６（４Ｈ，ＡＢｑ、 Ｊ＝８ Ｈｚ）実施例１
９ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［：（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−カルボキシメトキシイミノ
アセトアミド）−（２Ｓ）−２−メチル−３−ＣＩ−（
２−フルオロエチル）ピリジニウム−４−イルチオメチ
ルツー１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニムー４段階
（、） （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−ジフェニルメトキシ
カルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−（２ｓ）
−２−メチル−３−［１−（２−フルオロエチル）ピリ
ジニウム−４−イルチオメチル〕−１−オキサ−１−ブ
チアセツー３−ニムー４−カルボン酸ジＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドｏ、７５−中実施例１８の段階（、）で
調製した（６Ｒ，７Ｒ）−７−１：（Ｚ）−２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−（ジフェニルメ
トキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド）−（
２８）−２−メチル−３−クロロメチル−１−オキサ−
１−ブチアセツー３−ニムー４−カルボン酸ジフェニル
メチルエステル（７５ｍｉ、 ０．０７ミリモル）の
溶液に１−（２−フルオロエチル）−４−チオピリドン
（１１！、 ０．０７ミリモル）とＮａＩ （２３ｍ
ｇ。
０．１５ミリモル）を添加し、室温で１５分間攪拌した
。
。
得られた混合物を酢酸エチル７．５−で希釈し、水、央
≠−ＩＮ塩酸Ｚ水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。
≠−ＩＮ塩酸Ｚ水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。
真空中で溶媒を除去して粗（６Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃ（Ｚ
） −２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）−２−（ジフェニルメトキシカルボニルメトキシイミ
ノ）アセトアミド］−（２Ｓ）−２−メチル−３−［：
１−（２′−フルオロエチル）ピリジニウム−４−イル
チオメチル〕−１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニム
ー４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルヨウ化物８
０■を得、精製せずに次の段階で使用した。
） −２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）−２−（ジフェニルメトキシカルボニルメトキシイミ
ノ）アセトアミド］−（２Ｓ）−２−メチル−３−［：
１−（２′−フルオロエチル）ピリジニウム−４−イル
チオメチル〕−１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニム
ー４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルヨウ化物８
０■を得、精製せずに次の段階で使用した。
段階（ｂ）
（６Ｒ，７Ｒ）−７−（：（２））−２−（２−７ミノ
チアゾールー４−イル）−２−カルボキシメトキシイミ
ノアセトアミド）−（２Ｓ）−２−メチル−３−（１−
（２−フルオロエチル）ピリジニウム−４−イルチオメ
チル〕−１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニムー４−
カルボン酸ナトリウム塩の製造 段階（、）の生成物（８０■）とアニソール（０，２４
，ｇ ）との混合物にトリフルオロ酢酸（０，８ｍｇ
）を０〜５℃で添加し、同温度で４０分間攪拌し、た。
チアゾールー４−イル）−２−カルボキシメトキシイミ
ノアセトアミド）−（２Ｓ）−２−メチル−３−（１−
（２−フルオロエチル）ピリジニウム−４−イルチオメ
チル〕−１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニムー４−
カルボン酸ナトリウム塩の製造 段階（、）の生成物（８０■）とアニソール（０，２４
，ｇ ）との混合物にトリフルオロ酢酸（０，８ｍｇ
）を０〜５℃で添加し、同温度で４０分間攪拌し、た。
この攪拌混合物にジイソプロピルエーテルを添加して沈
殿物を得た。
殿物を得た。
戸数した沈殿物（４２■）と重曹とを水０．５−に溶解
し、ダイヤイオンＨＰ−２０のカラムクロマトグラフィ
（メタノール：水＝４：ｌ）で精製して（６Ｒ，７Ｒ）
−７−（（２））−２−（２−７ミノチアゾールー４−
イル）−２−（カルボキシメトキシイミノアセトアミド
−（２８）−２−メチル−３−［１−（２−フルオロエ
チル）ピリジニウム−４−イル−チオメチルツー１−オ
キサ−１−ブチアセツー３−ニムー４−カルボン酸ナト
リウム塩４２Ｗｌｉを得た。
し、ダイヤイオンＨＰ−２０のカラムクロマトグラフィ
（メタノール：水＝４：ｌ）で精製して（６Ｒ，７Ｒ）
−７−（（２））−２−（２−７ミノチアゾールー４−
イル）−２−（カルボキシメトキシイミノアセトアミド
−（２８）−２−メチル−３−［１−（２−フルオロエ
チル）ピリジニウム−４−イル−チオメチルツー１−オ
キサ−１−ブチアセツー３−ニムー４−カルボン酸ナト
リウム塩４２Ｗｌｉを得た。
ＮＭＲ（Ｄｚ Ｏ）δ（ｐｐｍ） ： １．６３（
３Ｈ，ｄ、 Ｊ−８Ｈｚ）。
３Ｈ，ｄ、 Ｊ−８Ｈｚ）。
４．０６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４ Ｈｚ）、 ４．６
７（２Ｈ，ｓ）。
７（２Ｈ，ｓ）。
４．７０−５．３０（６Ｈ）、５．３３（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝４ Ｈｚ）。
＝４ Ｈｚ）。
５．６７（ＩＨ，ｄ、Ｊ−４Ｈｚ）、 ７．１６（Ｌ
Ｈ，ｓ）、７．８５゜８．６０（４Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝８
Ｈｚ）実施例２０ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（ＤＬ−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（４−エチル−２，３−ジオキ
ソピペラジン−１−イルカルボキサミド）アセトアミド
）−３−（１−メチル−ピリジニウム−４−イルチオメ
チル）−１−オキサ−１−ブチアセツー３−工段階（ａ
） （６Ｒ，７Ｒ）−７−（ＤＬ−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（４−エチル−２，３
−ジオキソピペラジン−１−イルカルボキサミド）アセ
トアミド〕−３−（１−メチルピリジニウム−４−イル
チオメチル）−１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニム
ー４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルヨウ化物 Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド０．７５ｄ中２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノ酢酸を用いて実施例１０の段階（、）と同様の方
法で調製した（６Ｒ，７Ｒ１−ＣＤＬ−２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−（４−エチル
−２，３−ジオキソピペラジン−１−イルカルボキサミ
ド）アセトアミド〕−３−クロロメチル−１−オキサ−
１−ブチアセツー３−ニムー４−カルボン酸ジフェニル
メチルの溶液に１−メチル−４−チオピリドン（１２Ｗ
、０．１ミリモル）とＮａｌ （３０ｔ！ｑ、 ０．
２ミリモル）とを添加した。
Ｈ，ｓ）、７．８５゜８．６０（４Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝８
Ｈｚ）実施例２０ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（ＤＬ−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（４−エチル−２，３−ジオキ
ソピペラジン−１−イルカルボキサミド）アセトアミド
）−３−（１−メチル−ピリジニウム−４−イルチオメ
チル）−１−オキサ−１−ブチアセツー３−工段階（ａ
） （６Ｒ，７Ｒ）−７−（ＤＬ−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（４−エチル−２，３
−ジオキソピペラジン−１−イルカルボキサミド）アセ
トアミド〕−３−（１−メチルピリジニウム−４−イル
チオメチル）−１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニム
ー４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルヨウ化物 Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド０．７５ｄ中２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノ酢酸を用いて実施例１０の段階（、）と同様の方
法で調製した（６Ｒ，７Ｒ１−ＣＤＬ−２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−（４−エチル
−２，３−ジオキソピペラジン−１−イルカルボキサミ
ド）アセトアミド〕−３−クロロメチル−１−オキサ−
１−ブチアセツー３−ニムー４−カルボン酸ジフェニル
メチルの溶液に１−メチル−４−チオピリドン（１２Ｗ
、０．１ミリモル）とＮａｌ （３０ｔ！ｑ、 ０．
２ミリモル）とを添加した。
得られた混合物を室温で２０分間攪拌後、クロロホルム
７．５−で希釈し、水、秦帷Ｉ Ｎ塩酸、＆？嘲１３２
ｇ洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
７．５−で希釈し、水、秦帷Ｉ Ｎ塩酸、＆？嘲１３２
ｇ洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
真空中で溶媒を除去して粗（６Ｒ，７Ｒ）−７−（ＤＬ
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−
イルカルボキサミド）アセトアミド］−３−（１−メチ
ルピリジニウム−４−イルチオメチル）−１に次の段階
で使用した。
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−
イルカルボキサミド）アセトアミド］−３−（１−メチ
ルピリジニウム−４−イルチオメチル）−１に次の段階
で使用した。
段階（ｂ）
（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（ＤＬ）−２−（２−７ミノチ
アゾールー４−イル） −２−（４−エチル−４３−ジ
オキソピペラジン−１−イルカルボキサミド）アセトア
ミド〕−３−（１−メチルピリジニウム−４−イルチオ
メチル）−１−オキサ−１−ブチアセツー３一段階（、
）の生成物（８０ｍｇ）とアニソール（０，２４ｍ ）
との混合物にトリフルオロ酢酸（０，８ｗｔ ）を０〜
５℃で添加し、同温度で４０分間攪拌した。この攪拌混
合物にジイソプロピルエーテルを添加して沈殿物を得た
。
アゾールー４−イル） −２−（４−エチル−４３−ジ
オキソピペラジン−１−イルカルボキサミド）アセトア
ミド〕−３−（１−メチルピリジニウム−４−イルチオ
メチル）−１−オキサ−１−ブチアセツー３一段階（、
）の生成物（８０ｍｇ）とアニソール（０，２４ｍ ）
との混合物にトリフルオロ酢酸（０，８ｗｔ ）を０〜
５℃で添加し、同温度で４０分間攪拌した。この攪拌混
合物にジイソプロピルエーテルを添加して沈殿物を得た
。
Ｆ取した沈殿物（５：３ｖ）と重曹とを水１．０−に溶
解し、ダイヤイオン）ＩＰ−２０のカラムクロマトグラ
フィ（メタノール：水＝１：１）で精製して、（６Ｒ，
７Ｒ）−７−（：ＤＬ−２−（２−７ミノチアゾールー
４−イル）−２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペ
ラジン−１−イル−カルボキサミド）アセトアミド］−
３−（１−メチルピリジニウム−４−イル−チオメチル
）−１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニムー４−カル
ボン酸ナトリウム３５■を得た。
解し、ダイヤイオン）ＩＰ−２０のカラムクロマトグラ
フィ（メタノール：水＝１：１）で精製して、（６Ｒ，
７Ｒ）−７−（：ＤＬ−２−（２−７ミノチアゾールー
４−イル）−２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペ
ラジン−１−イル−カルボキサミド）アセトアミド］−
３−（１−メチルピリジニウム−４−イル−チオメチル
）−１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニムー４−カル
ボン酸ナトリウム３５■を得た。
ＮＭＲ（Ｄｅ Ｏ）δ（ｐｐｍ） ： １．３０（
３Ｈ，ｔ、 Ｊ＝７ Ｈｚ）。
３Ｈ，ｔ、 Ｊ＝７ Ｈｚ）。
３．２０４．００（６Ｈ１，４，１５（３Ｈ，ｓ）、
４．２０−４．４０（４Ｈ）、 ５．００５．５０
（３Ｈ）、 ６．６０（ＩＨ，ｓ）。
４．２０−４．４０（４Ｈ）、 ５．００５．５０
（３Ｈ）、 ６．６０（ＩＨ，ｓ）。
７．７０．８．３０ （４Ｈ，ＡＢｑ、 Ｊ＝７ Ｈｚ
）実施例２１ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（ＤＬ−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（４−エチル−２，３−ジオ
キソピペラジン−１−イルカルボキサミド）アセトアミ
ド］−３−（１−力ルボキシメチルピリジニウム−４−
イルチオメチル〕−１−オキサー１−デチアセ段階（、
） （６Ｒ，７Ｒ）−７−［： （ＤＬ）−２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（４−エチル−２，
３−ジオキソピペラジン−１−イルカルボキサミド）ア
セトアミド〕−３７（１−ｔｅｒｔ ブトキシカルボ
ニルメチルピリジニウム−４−イルチオメチル）−１−
オキサ−１−ブチアセツー３−ニムー４−カルＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド１．０−中実流側２０の段階（、
）で調製した（６Ｒ，７Ｒ）−ＣＤＬ−２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−（４−エチル
−２，３−ジオキソピペラジン−１−イルカルボキサミ
ド）アセトアミド〕−３−クロロメチル−１−オキサ−
１−ブチアセツー３−ニムー４−カルボン酸ジフェニル
メチルエステルの溶液にｌ −ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルメチル−４−チオピリドン（２７ＷＩｇ、 ０
．１２ミＩＪ−Ｅ／Ｌ ）とＮａＩ（３０■、０，２ミ
リモル）とを添加した。
）実施例２１ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（ＤＬ−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（４−エチル−２，３−ジオ
キソピペラジン−１−イルカルボキサミド）アセトアミ
ド］−３−（１−力ルボキシメチルピリジニウム−４−
イルチオメチル〕−１−オキサー１−デチアセ段階（、
） （６Ｒ，７Ｒ）−７−［： （ＤＬ）−２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（４−エチル−２，
３−ジオキソピペラジン−１−イルカルボキサミド）ア
セトアミド〕−３７（１−ｔｅｒｔ ブトキシカルボ
ニルメチルピリジニウム−４−イルチオメチル）−１−
オキサ−１−ブチアセツー３−ニムー４−カルＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド１．０−中実流側２０の段階（、
）で調製した（６Ｒ，７Ｒ）−ＣＤＬ−２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−（４−エチル
−２，３−ジオキソピペラジン−１−イルカルボキサミ
ド）アセトアミド〕−３−クロロメチル−１−オキサ−
１−ブチアセツー３−ニムー４−カルボン酸ジフェニル
メチルエステルの溶液にｌ −ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルメチル−４−チオピリドン（２７ＷＩｇ、 ０
．１２ミＩＪ−Ｅ／Ｌ ）とＮａＩ（３０■、０，２ミ
リモル）とを添加した。
得られた混合物を室温で２０分間攪拌後、クロロホルム
１０．０−で希釈し、水、−１Ｎ塩酸く水で順次洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥した。
１０．０−で希釈し、水、−１Ｎ塩酸く水で順次洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥した。
真空中で溶媒を除去して、粗（６Ｒ，７Ｒ）−７−［Ｄ
Ｌ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
−２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１
−イルカルボキサミド）アセトアミド］ −３−（１−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルピリジニウム−４
−イルチオメチル）−１−オキサ−１−ブチアセツー３
−ニムー４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルヨウ
化物１４０ηを得、精製せずに次の段階で使用した。
Ｌ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
−２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１
−イルカルボキサミド）アセトアミド］ −３−（１−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルピリジニウム−４
−イルチオメチル）−１−オキサ−１−ブチアセツー３
−ニムー４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルヨウ
化物１４０ηを得、精製せずに次の段階で使用した。
段階（ｂ）
（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（ＤＬ）−２−（２−７ミノチ
アゾールー４−イル） −２−（４−エチル−２，３−
ジオキソピペラジン−１−イルカルボキサミド）アセト
アミド〕−３−（１−力ルボキシメチルピリジニウム−
４−イルチオメチル）−１−オキサ−１−ブチアセツー
３−ニムー４−カルボン酸ナトリウム塩 段階（、）の生成物（１４０■）とアニソール（０，４
２ｍ ）との混合物にトリフルオロ酢酸（１，４ｍ ）
を０〜５℃で添加し、同温度で１時間攪拌した。この攪
拌溶液にジイソプロピルエーテルを添加し、沈殿物を得
た。
アゾールー４−イル） −２−（４−エチル−２，３−
ジオキソピペラジン−１−イルカルボキサミド）アセト
アミド〕−３−（１−力ルボキシメチルピリジニウム−
４−イルチオメチル）−１−オキサ−１−ブチアセツー
３−ニムー４−カルボン酸ナトリウム塩 段階（、）の生成物（１４０■）とアニソール（０，４
２ｍ ）との混合物にトリフルオロ酢酸（１，４ｍ ）
を０〜５℃で添加し、同温度で１時間攪拌した。この攪
拌溶液にジイソプロピルエーテルを添加し、沈殿物を得
た。
Ｆ取した沈殿物（９５■）と重曹とを水１、０−に溶解
し、ダイヤイオンＨＰ−２０のカラムクロマトグラフィ
（メタノール：水＝１：１）で精製して（６Ｒ，７Ｒ）
−７−（（匂−２−（２−７ミノチアゾールー４−イル
）−２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−
１−イル−カルボキサミド）アセトアミド］−３−（１
−カルボキシメチルピリジニウム−４−イルチオメチル
）−１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニムー４−カル
ボン酸ナトリウム５５ｑを得た。
し、ダイヤイオンＨＰ−２０のカラムクロマトグラフィ
（メタノール：水＝１：１）で精製して（６Ｒ，７Ｒ）
−７−（（匂−２−（２−７ミノチアゾールー４−イル
）−２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−
１−イル−カルボキサミド）アセトアミド］−３−（１
−カルボキシメチルピリジニウム−４−イルチオメチル
）−１−オキサ−１−ブチアセツー３−ニムー４−カル
ボン酸ナトリウム５５ｑを得た。
ＮＭＲ（ＤｔＯ）６６９ｍ ） ： １．２０ （３Ｈ
，ｔ、 Ｊ＝８ Ｈｚ ）。
，ｔ、 Ｊ＝８ Ｈｚ ）。
３．２０−４．００（６Ｈ）、 ４．００−４．５０
（４Ｈ）、 ４．９０−５．４０ （５Ｈ）、 ６
．６０ （ＩＨ，ｓ ）、 ７．６５．８．２５ （
４Ｈ。
（４Ｈ）、 ４．９０−５．４０ （５Ｈ）、 ６
．６０ （ＩＨ，ｓ ）、 ７．６５．８．２５ （
４Ｈ。
ＡＢｑ、 Ｊ＝８ Ｈｚ）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但しＲ＾５はメチル基、エチル基、カルボキシメチル
基または２−カルボキシイソプロ ピル基である）で表わされる基、あるいは 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但しＲ＾６は水素原子、４−エチル−２，３−ジオキ
ソピペラジン−１−イル基、３，４−ジヒドロキシフェ
ニル基または環内に唯一 のヘテロ置換として窒素を２原子有し且つ 下記の式の環窒素に隣る炭素上に少なくと も１つのヘテロ基を有する５員または６員 ヘテロ環基であり、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼ ★を付した炭素原子の部位の立体配置は（Ｒ）型または
（Ｓ）型あるいはこれらの混合物である）で表わされる
基であり、Ｒ＾２とＲ＾３は両者とも水素原子であるか
またはＲ＾２とＲ＾３の何れか一方が水素原子で他方が
メチル基であり、Ｒ＾４は水素原子、メチル基、カルボ
キシル基、トリフルオロメチル基またはモノフルオロ メチル基である〕で示される１−オキサ− １−デチアセファロスポリン化合物、及び それの薬学的に許容できる水和物、塩なら びにエステル。 ２、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但しＲ＾５はメチル基、エチル基、カルボキシメチル
基または２−カルボキシイソプロ ピル基である）で表わされる基、あるいは 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但しＲ＾６は、水素原子、４−エチル−２，３−ジオ
キソピペラジン−１−イル基、３，４−ジヒドロキシフ
ェニル基、または環内に 唯一のヘテロ置換として窒素を２原子有し 且つ下記の式の環窒素に隣る炭素上に少な くとも１つのヘテロ基を有する５員または ６員ヘテロ環基であり、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼ ★を付した炭素原子の部位の立体配置は（Ｒ）型または
（Ｓ）型、あるいはこれらの混合物である）で表わされ
る基であり、Ｒ＾２とＲ＾３は両者とも水素原子である
か、またはＲ＾２とＲ＾３の何れか一方が水素原子で他
方がメチル基であり、Ｒ＾４は、水素原子、メチル基、
カルボキシル基、トリフルオロメチル基またはモノフル オロメチル基である〕で示される１−オキ サ−１−デチアセファロスポリン化合物、 及びそれの薬学的に許容できる水和物、塩 ならびにエステルの少なくとも一つを有効 成分として含むことを特徴とする抗菌剤。 ３、一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＾２とＲ＾３は両者とも水素原子であるか、
またはＲ＾２とＲ＾３の何れか一方が水素原子で他方が
メチル基であり、Ｒ＾４は水素原子、メチル基、カルボ
キシル基、トリフルオロ メチル基またはモノフルオロメチル基であ り、Ｒ＾７はカルボキシル基の保護基である〕で示され
る１−オキサ−１−デチアセファ ロスポリン化合物。
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