JPS5976088A - 新規セフエム化合物およびその製造法 - Google Patents
新規セフエム化合物およびその製造法Info
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- JPS5976088A JPS5976088A JP58167365A JP16736583A JPS5976088A JP S5976088 A JPS5976088 A JP S5976088A JP 58167365 A JP58167365 A JP 58167365A JP 16736583 A JP16736583 A JP 16736583A JP S5976088 A JPS5976088 A JP S5976088A
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- amino
- compound
- isomer
- carboxylate
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/18—7-Aminocephalosporanic or substituted 7-aminocephalosporanic acids
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
この発明は新規セフェム化合物およびその塩に関する。
更に詳しくは、抗菌活性を有する新規セフェム化合物お
よびその塩、その製造法およびそれらを含有する医薬組
成物に関する。
よびその塩、その製造法およびそれらを含有する医薬組
成物に関する。
従って、この発明の1つの目的は多くの病原菌に対し高
い活性を有する新規セフェム化合物およびその塩を提供
することである。
い活性を有する新規セフェム化合物およびその塩を提供
することである。
この発明の別の目的は、新規セフェム化合物およびその
塩の製造法を提供すると吉である。
塩の製造法を提供すると吉である。
この発明の更なる目的は、活性成分として前記の新規中
フェム化合物およびその塩を含有する医薬組成物を提供
することである。
フェム化合物およびその塩を含有する医薬組成物を提供
することである。
目的のセフェム化合物は新規なものであり、次−11−
の一般式(I)
(式中’R1はアミノまたはアシルアミノ基、R2は低
級アルキル基、YはcHtた1l−1:Nである)。で
示すことが出来る。
級アルキル基、YはcHtた1l−1:Nである)。で
示すことが出来る。
この発明によれば、新規セフェム化合物(I)は以下の
図式に示す種々の方法で製造することが出来る。
図式に示す種々の方法で製造することが出来る。
製造法1
(Ia)
捷たはそのアミノ基に
おける反応性誘導体重
たはその塩
製造法2
(H)
捷たはその塩
(I)
またはその塩
製造法3
@)
またはその塩
(I)
またはその塩
製造法4
(Ib)
またはその塩
(Ia)
またはその、塩
製造法5
(Ic)
またはその塩
(■d)
捷たけその塩
(式中、R1,R2およびYはそれぞれ前記と同じであ
り R1はアシルアミ7 Hl は保護されたアミノ
ヲ有するアシルアミノ、Rシ はアミンを有するアシル
アミ/、R311″i:保護されたカルボキシ、Zは酸
残基である)。
り R1はアシルアミ7 Hl は保護されたアミノ
ヲ有するアシルアミノ、Rシ はアミンを有するアシル
アミ/、R311″i:保護されたカルボキシ、Zは酸
残基である)。
この発明における出発化合物のうち、化合物(n)およ
び(l]′l)は新規であり、以下の図式で示される製
法により製造することが出来る。
び(l]′l)は新規であり、以下の図式で示される製
法により製造することが出来る。
製造法A
(IV) (V)体重たはその
塩 体重たはその塩Rλ (Vl) 捷たはその塩 槓 ■) (Via) 捷たはその塩捷たはそ
の塩 (lTa) まだはその塩 製造法B −[1) (IV) (■a)捷だばその
アミ7基 捷たけその塩における反応性誘
導 体重たけその塩 15− (■) 捷たけそのヒドロキシ メチル基における反応 性誘導体まだはその塩 Qk) またはその塩 −16= 製造法B −(21 (■) 叫 またはそのヒドロキシ 捷たはその塩メチル
基における反応 性誘導体まだはその塩 (XI) Rλ (X) 捷たはその塩 (XI) またはその塩 (■) 捷たはその塩 (Ina) 捷だけその塩 (Irfb) またはその塩 (Illc) たはその塩 (Ib) 捷たけその塩 製造法B −14) (Illa) 捷だけその塩 19− ([II) またはその塩 製造法B −(5) (Idle) またはその塩 (If) 捷たはその塩 (式中、R”、 Rル、R靜Rc + R2r R3r
YおよびZはそれぞれ前記と同じであり R3はカ
ルボキシまたは保護されたカルボキシ、Xはハロケン、
20− phはフェニルである)。
塩 体重たはその塩Rλ (Vl) 捷たはその塩 槓 ■) (Via) 捷たはその塩捷たはそ
の塩 (lTa) まだはその塩 製造法B −[1) (IV) (■a)捷だばその
アミ7基 捷たけその塩における反応性誘
導 体重たけその塩 15− (■) 捷たけそのヒドロキシ メチル基における反応 性誘導体まだはその塩 Qk) またはその塩 −16= 製造法B −(21 (■) 叫 またはそのヒドロキシ 捷たはその塩メチル
基における反応 性誘導体まだはその塩 (XI) Rλ (X) 捷たはその塩 (XI) またはその塩 (■) 捷たはその塩 (Ina) 捷だけその塩 (Irfb) またはその塩 (Illc) たはその塩 (Ib) 捷たけその塩 製造法B −14) (Illa) 捷だけその塩 19− ([II) またはその塩 製造法B −(5) (Idle) またはその塩 (If) 捷たはその塩 (式中、R”、 Rル、R靜Rc + R2r R3r
YおよびZはそれぞれ前記と同じであり R3はカ
ルボキシまたは保護されたカルボキシ、Xはハロケン、
20− phはフェニルである)。
目的化合物(I)、(Ia)〜(Id)および出発化合
物(II)、(Ila)、(2)、(IITa)、 (
I[1b)、(Illc)、(Illd)、(Ille
)、(Illfi (Vl)、(Wa)、(2)および
ff1ll)に関しては、これら目的および出発化合物
にはシス異性体、トランス異性体およびその混合体が含
まれることは容易に理解出来る。例えば、目的化合物(
I)に関して言えば、シス異性体は次式 (式中、R2およびY//′iそれぞれ前記と同じ)で
示される部分構造を有する1つの幾何異性体を意味して
おり、トランス異性体は次式 (式中、R2およびYはそれぞれ前記に同じ)で示され
る部分構造を有する別の幾何異性体を意味している。
物(II)、(Ila)、(2)、(IITa)、 (
I[1b)、(Illc)、(Illd)、(Ille
)、(Illfi (Vl)、(Wa)、(2)および
ff1ll)に関しては、これら目的および出発化合物
にはシス異性体、トランス異性体およびその混合体が含
まれることは容易に理解出来る。例えば、目的化合物(
I)に関して言えば、シス異性体は次式 (式中、R2およびY//′iそれぞれ前記と同じ)で
示される部分構造を有する1つの幾何異性体を意味して
おり、トランス異性体は次式 (式中、R2およびYはそれぞれ前記に同じ)で示され
る部分構造を有する別の幾何異性体を意味している。
目的化合物(I)の好捷しい医薬として許容し得る塩は
通常無毒な塩であり、有機酸塩(例えば、酢酸塩、マレ
イン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸
塩、等)、無機酸塩(例えば、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩
、硫酸塩、リン酸塩、等)、アミノ酸(例えば、アルギ
ニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、等)との塩等が
挙げられる。
通常無毒な塩であり、有機酸塩(例えば、酢酸塩、マレ
イン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸
塩、等)、無機酸塩(例えば、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩
、硫酸塩、リン酸塩、等)、アミノ酸(例えば、アルギ
ニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、等)との塩等が
挙げられる。
この明細書の上記記載および以下の記載において、この
発明の範囲内に包含される種々の定義の適当な例示並び
に説明を以下詳細に述べる。
発明の範囲内に包含される種々の定義の適当な例示並び
に説明を以下詳細に述べる。
「低級」とは、別設の指示がない限り炭素原子数1〜6
を意味している。
を意味している。
」二記の1アシルアミノ」における適当な「アシル」お
よび「アシル部分」はカルバモイル、脂肪族アシル基お
よび芳香環を含有するアシル基(芳香族アシル吉称す)
!、たけ複素環を含有するアシル基(複素環アシルと称
す)であってもよい。
よび「アシル部分」はカルバモイル、脂肪族アシル基お
よび芳香環を含有するアシル基(芳香族アシル吉称す)
!、たけ複素環を含有するアシル基(複素環アシルと称
す)であってもよい。
前記アシルの適当々gljは次の通りである:脂肪族ア
シルとしては低級まだは高級アルカノイル(例えば、ホ
ルミル、アセチル、サクシニル、ヘキサノイル、ヘプタ
ノイル、バレリル、ステアロイル、等);低級または高
級アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル
、エトキシカルボニル、t−7’トキシカルポニル、t
−ペンチルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニ
ル、等);低級または高級アルカンスルホニル(側木ば
、メタンスルホニル、エタンスルホニル、等)、等が挙
げられる。
シルとしては低級まだは高級アルカノイル(例えば、ホ
ルミル、アセチル、サクシニル、ヘキサノイル、ヘプタ
ノイル、バレリル、ステアロイル、等);低級または高
級アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル
、エトキシカルボニル、t−7’トキシカルポニル、t
−ペンチルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニ
ル、等);低級または高級アルカンスルホニル(側木ば
、メタンスルホニル、エタンスルホニル、等)、等が挙
げられる。
芳香族アシルとしてはアロイル(例えば、ベンゾイル、
トルオイル、ナフトイル、等);フェニル(低級)アル
カノイル(例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピ
オニル、等)のよウナアル(低級)アルカノイル;アリ
ールオキシカルボニル(例えば、フェノキシアセチル、
フェノキシプロピオニル、等);アリールグリオキシロ
イル(例えば、フェニルグリオキシロイル、ナフチルグ
リオキシロイル、等);アレンスルホニル(例エバ、ベ
ンゼンスルホニル、p−)ルエンスルホニル、等)、等
が挙げられる。
トルオイル、ナフトイル、等);フェニル(低級)アル
カノイル(例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピ
オニル、等)のよウナアル(低級)アルカノイル;アリ
ールオキシカルボニル(例えば、フェノキシアセチル、
フェノキシプロピオニル、等);アリールグリオキシロ
イル(例えば、フェニルグリオキシロイル、ナフチルグ
リオキシロイル、等);アレンスルホニル(例エバ、ベ
ンゼンスルホニル、p−)ルエンスルホニル、等)、等
が挙げられる。
複素環式アシルとしては複素環カルボニル(例えば、テ
ノイル、フロイル、ニコチノイル、等)複素環(低級)
アルカノイル(例えば、チェニルリ アセチル、チアゾ*ルアセチル、チアジアゾリルアセチ
ル、テトラゾリルアセチル、等)、複素環グリオキシロ
イル(例えば、チアゾリルグリオキシロイル、チェニル
グリオキシロイル、等)、等が挙げられ、上記「複素環
カルボニル」、「複素環(低級)アルカノイル」および
[複素環グリオキシロイル」の適当な複素環部分は、更
に詳しくは、酸素、硫黄、窒素原子等の異原子を少なく
とも1つ含有する飽和もしくは不飽和の単環式1だは多
環式複素環基を意味している。更に特に好ましい複素環
基としては、1〜4の窒素原子を含有する不飽和3〜8
員、より好ましくは5または6員複素単環基[例えば、
ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピ
リジルおよびそのN−オキシド、ジヒドロピリジル、ピ
リミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル(
例えば、4H−1,2,4−)リアゾリル、IH−1,
2,3−トリアゾリル、2H−1,2,3−トリアゾリ
ル、等)、テトラゾリル(例えば、lH−テトラゾリル
ベ 2H−テトラゾリル、等)、等;1〜4の窒素原子
を含有する飽和3〜8員(更に好捷しくけ5捷たは6員
)複素単環基(例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニ
ル、ピペリジノ、ピペラジニル、等;l〜4窒素原子を
含有する不飽和縮合複素環基(例えば、インドリル、イ
ソインドリル、イントリジニル、ベンズイミダゾリル、
キノリル、イソキノリル、イミダゾリル、ベンゾトリア
ゾリル、等);1〜2酸素原子および1〜3窒素原子を
含有する不飽和3〜8員(より好捷しくけ5捷イア、(
−tサゾリル、オキサジアゾリル(例えば1,2゜4−
オキサジアゾリル、1,3.4−オキサジアゾリル、1
.2.5−オキサジアゾリル、等)、等;1〜2酸素原
子および1〜3窒素原子を含有する飽和3〜8員(より
好ましくは5または6員)複素単環基(例えば、モルホ
リニル、シトノニル、等);1〜2酸素原子および1〜
3炭素原子を含有するオ 不飽和縮合複素環基(例えば、ベンツ入キサゾリル、オ ペンソ叉キサジアゾリル、等);l〜2硫黄原子および
1〜3窒素原子を含有する不飽和3〜8員(より好まし
くは5捷だは6員)複素単環基し例えば、チアゾリル、
イソチアゾリル、チアジアゾリル(例えば、l、 2.
3−チアジアゾリル、1.2.4−チアジアゾリル、l
、3.4−チアジアゾリル、1,2゜5−デアジアゾリ
ル、等)、ジヒドロチアジニル、等;1〜2硫黄原子お
よび1〜3窒素原子を含有する飽和3〜8員(より好捷
しくは5捷だけ6員)複素単環基(例えば、チアゾリジ
ニル、等);1〜2硫黄原子を含有する不飽和3〜8員
(より好ましくは5まだは6員)複素単環基(例えば、
チェニル、ジヒドロチアニル、ジヒドロチアジル、等)
、1〜2硫黄原子および1〜3窒素原子を含有する不飽
和縮合複素環基(例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチ
アジアゾリル、等);酸素原子1個を含有する不飽和3
〜8員(より好捷しくは5捷たけ6員)複素単環基(例
えば、フリル、等);酸素原子1個および1〜2i黄原
子を含有する不飽和3〜8員(より好捷しくは5または
6員)複素単環基(例えば、ジヒドロオキサチイニル、
等);1〜2′&l黄原子を含有する不飽和縮憔素環墓
例えば、ベンゾチェニル、ペンゾジチイニサチイニル、
等)等が挙げられる。
ノイル、フロイル、ニコチノイル、等)複素環(低級)
アルカノイル(例えば、チェニルリ アセチル、チアゾ*ルアセチル、チアジアゾリルアセチ
ル、テトラゾリルアセチル、等)、複素環グリオキシロ
イル(例えば、チアゾリルグリオキシロイル、チェニル
グリオキシロイル、等)、等が挙げられ、上記「複素環
カルボニル」、「複素環(低級)アルカノイル」および
[複素環グリオキシロイル」の適当な複素環部分は、更
に詳しくは、酸素、硫黄、窒素原子等の異原子を少なく
とも1つ含有する飽和もしくは不飽和の単環式1だは多
環式複素環基を意味している。更に特に好ましい複素環
基としては、1〜4の窒素原子を含有する不飽和3〜8
員、より好ましくは5または6員複素単環基[例えば、
ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピ
リジルおよびそのN−オキシド、ジヒドロピリジル、ピ
リミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル(
例えば、4H−1,2,4−)リアゾリル、IH−1,
2,3−トリアゾリル、2H−1,2,3−トリアゾリ
ル、等)、テトラゾリル(例えば、lH−テトラゾリル
ベ 2H−テトラゾリル、等)、等;1〜4の窒素原子
を含有する飽和3〜8員(更に好捷しくけ5捷たは6員
)複素単環基(例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニ
ル、ピペリジノ、ピペラジニル、等;l〜4窒素原子を
含有する不飽和縮合複素環基(例えば、インドリル、イ
ソインドリル、イントリジニル、ベンズイミダゾリル、
キノリル、イソキノリル、イミダゾリル、ベンゾトリア
ゾリル、等);1〜2酸素原子および1〜3窒素原子を
含有する不飽和3〜8員(より好捷しくけ5捷イア、(
−tサゾリル、オキサジアゾリル(例えば1,2゜4−
オキサジアゾリル、1,3.4−オキサジアゾリル、1
.2.5−オキサジアゾリル、等)、等;1〜2酸素原
子および1〜3窒素原子を含有する飽和3〜8員(より
好ましくは5または6員)複素単環基(例えば、モルホ
リニル、シトノニル、等);1〜2酸素原子および1〜
3炭素原子を含有するオ 不飽和縮合複素環基(例えば、ベンツ入キサゾリル、オ ペンソ叉キサジアゾリル、等);l〜2硫黄原子および
1〜3窒素原子を含有する不飽和3〜8員(より好まし
くは5捷だは6員)複素単環基し例えば、チアゾリル、
イソチアゾリル、チアジアゾリル(例えば、l、 2.
3−チアジアゾリル、1.2.4−チアジアゾリル、l
、3.4−チアジアゾリル、1,2゜5−デアジアゾリ
ル、等)、ジヒドロチアジニル、等;1〜2硫黄原子お
よび1〜3窒素原子を含有する飽和3〜8員(より好捷
しくは5捷だけ6員)複素単環基(例えば、チアゾリジ
ニル、等);1〜2硫黄原子を含有する不飽和3〜8員
(より好ましくは5まだは6員)複素単環基(例えば、
チェニル、ジヒドロチアニル、ジヒドロチアジル、等)
、1〜2硫黄原子および1〜3窒素原子を含有する不飽
和縮合複素環基(例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチ
アジアゾリル、等);酸素原子1個を含有する不飽和3
〜8員(より好捷しくは5捷たけ6員)複素単環基(例
えば、フリル、等);酸素原子1個および1〜2i黄原
子を含有する不飽和3〜8員(より好捷しくは5または
6員)複素単環基(例えば、ジヒドロオキサチイニル、
等);1〜2′&l黄原子を含有する不飽和縮憔素環墓
例えば、ベンゾチェニル、ペンゾジチイニサチイニル、
等)等が挙げられる。
上記複素環基に関しては以下の点に留意しなければなら
ない。即ち、複素環基が特にその分子に置換基としてア
ミノまたは保護されたアミン基を有するチアゾリル捷た
はチアジアゾリル基である場合には、前記チアゾリル捷
たはチアジアゾリル基はチアゾール捷たはチアジアゾー
ル環の特異挙動に基因する互変異性体を包含している。
ない。即ち、複素環基が特にその分子に置換基としてア
ミノまたは保護されたアミン基を有するチアゾリル捷た
はチアジアゾリル基である場合には、前記チアゾリル捷
たはチアジアゾリル基はチアゾール捷たはチアジアゾー
ル環の特異挙動に基因する互変異性体を包含している。
即ち、例えば、前記アミノ−捷たけ保護されたアミノチ
アゾリル捷たはチアジアゾリル基は式 で示され、式(A)の基が式 を取る場合には、前記式(A′)の基は捷だその互変異
性体式 でも示すことが出来る。即ち、前記式(A′)および(
A″)の両基は次の平衡式 %式%) (式中、R8,YaおよびRBIはそれぞれ前記と同じ
)で示すことが出来る互変異性体平衡状態にある。
アゾリル捷たはチアジアゾリル基は式 で示され、式(A)の基が式 を取る場合には、前記式(A′)の基は捷だその互変異
性体式 でも示すことが出来る。即ち、前記式(A′)および(
A″)の両基は次の平衡式 %式%) (式中、R8,YaおよびRBIはそれぞれ前記と同じ
)で示すことが出来る互変異性体平衡状態にある。
上記の2−アミノチアゾールまたはチアジアゾール化合
物と2−イミノチアゾリンまたはチアジアゾリン化合物
間のこの種の互変異性は技術上周知であり、両互変異性
体が平衡して相互に変換し得る状態にあることは当業者
には明らかである。
物と2−イミノチアゾリンまたはチアジアゾリン化合物
間のこの種の互変異性は技術上周知であり、両互変異性
体が平衡して相互に変換し得る状態にあることは当業者
には明らかである。
従って、その種の異性体がその化合物自体の同じカテゴ
リーに含まれることは容易に理解出来る。
リーに含まれることは容易に理解出来る。
従って、両互変異性体は明らかにこの発明の範囲内に含
まれる。この明細書においては、その種の互変異性体の
群を含む目的および出発化合物はその表示、即ち2−ア
ミノ(または保護されたアミン)チアゾリル捷たけチア
ジアゾリルおよび簡便示される。上記のアシル部分は、
1〜1oの、同種または異種の、適当な置換基(例えば
、低級アルキル(例えば、メチル、エチル、等)、低級
アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ
、等)、低級アルキルチオ(例えば、メチルチオ、エチ
ルチオ、等)、低級アルキルアミノ(例えば、メチルア
ミノ、等)、シクロ(低級)アルキル(例えば、シクロ
ペンチル、シクロへキシル、等)、シクロ(低級)アル
ケニル(例えば、シクロへキセニル、シクロへキサジェ
ニル、等)、ハロゲン、アミノ、保護されたアミン、ヒ
ドロキシ;保護されたヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カ
ルボキシ、保護されたカルボキシ、スルホ、スルファモ
イル、イミノ、オキソ、アミノ(低級)アR9は水素、
低級アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、等
)、低級アルケニル(例えば、ビニル、アリル、2−ブ
テニル、等)、低級アルキニル(例tld’エチニル、
2−プロピニル、等)、シクロ(低級)アルキル(例え
ば、シクロプロピル、シクロヘキシル、等)、フェニル
(1)アルキル(例えば、ベンジル、フェネチル、等)
のようなアル(低級)アルキル、カルボキシ(低級)ア
ルキル(例えば、カルボキシメチル、■−力ルポキシエ
チノへ等)、保護されたカルボキシ(低級)アルキル、
等である]の基)を有していてもよい。
まれる。この明細書においては、その種の互変異性体の
群を含む目的および出発化合物はその表示、即ち2−ア
ミノ(または保護されたアミン)チアゾリル捷たけチア
ジアゾリルおよび簡便示される。上記のアシル部分は、
1〜1oの、同種または異種の、適当な置換基(例えば
、低級アルキル(例えば、メチル、エチル、等)、低級
アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ
、等)、低級アルキルチオ(例えば、メチルチオ、エチ
ルチオ、等)、低級アルキルアミノ(例えば、メチルア
ミノ、等)、シクロ(低級)アルキル(例えば、シクロ
ペンチル、シクロへキシル、等)、シクロ(低級)アル
ケニル(例えば、シクロへキセニル、シクロへキサジェ
ニル、等)、ハロゲン、アミノ、保護されたアミン、ヒ
ドロキシ;保護されたヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カ
ルボキシ、保護されたカルボキシ、スルホ、スルファモ
イル、イミノ、オキソ、アミノ(低級)アR9は水素、
低級アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、等
)、低級アルケニル(例えば、ビニル、アリル、2−ブ
テニル、等)、低級アルキニル(例tld’エチニル、
2−プロピニル、等)、シクロ(低級)アルキル(例え
ば、シクロプロピル、シクロヘキシル、等)、フェニル
(1)アルキル(例えば、ベンジル、フェネチル、等)
のようなアル(低級)アルキル、カルボキシ(低級)ア
ルキル(例えば、カルボキシメチル、■−力ルポキシエ
チノへ等)、保護されたカルボキシ(低級)アルキル、
等である]の基)を有していてもよい。
これに関連して、アシル部分が置換基として式ニーN−
0R19(式中、R9は前記と同じ)で示される基を有
する場合、二重結合の存在に基づく幾何異性体(シンお
よびアンチ異性体)が存在する。
0R19(式中、R9は前記と同じ)で示される基を有
する場合、二重結合の存在に基づく幾何異性体(シンお
よびアンチ異性体)が存在する。
る基を有する一つの幾何異性体を意味しており、される
基を有する別の幾何異性体を意味している。
基を有する別の幾何異性体を意味している。
適当な「保護されたアミノ」としては、アシルアミノ(
ここにおける「アシル」部分としては上記したものがあ
げられる)、ホスホノアミノ、保護されたホスホノアミ
ノ、ベンジルアミノ、フェネチルアミノ、トリチルアミ
ノのよりなアル(低級)アルキルアミノ等が挙げられる
。
ここにおける「アシル」部分としては上記したものがあ
げられる)、ホスホノアミノ、保護されたホスホノアミ
ノ、ベンジルアミノ、フェネチルアミノ、トリチルアミ
ノのよりなアル(低級)アルキルアミノ等が挙げられる
。
適当な「保護されたホスホノ」としてはエステル化され
たホスホノが挙げられ、その前記エステルは低級アルキ
ルエステル(例えば、メチルエステル、エチルエステル
、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエ
ステル、イソブチルエステル、t−ブチルエステル、ペ
ンチルエステル、t−ペンチルエステル、ヘキシルエス
テル、等)、等のエステルが挙げられる。
たホスホノが挙げられ、その前記エステルは低級アルキ
ルエステル(例えば、メチルエステル、エチルエステル
、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエ
ステル、イソブチルエステル、t−ブチルエステル、ペ
ンチルエステル、t−ペンチルエステル、ヘキシルエス
テル、等)、等のエステルが挙げられる。
適当な「保護されたヒドロキシ」としてアシルオキシが
あげられ、その「アシル」部分としては上記のものが挙
げられる。
あげられ、その「アシル」部分としては上記のものが挙
げられる。
「保護されたカルボキシ(低級)アルキル」における適
当な「保護されたカルボキシ部分」および「保護された
カルボキシ」としてはエステル化されたカルボキシが挙
げられ、その[エステル化されたカルボキシ」としては
下記のものが挙げられる。
当な「保護されたカルボキシ部分」および「保護された
カルボキシ」としてはエステル化されたカルボキシが挙
げられ、その[エステル化されたカルボキシ」としては
下記のものが挙げられる。
エステル化されたカルボキシのエステル部分の適当な例
としては、少なくさも1個の適当な置換基(例えば、低
級アルカノイルオキシ(低級)アルキルエステル[例え
ば、アセトキシメチルエステル、プロピオニルオキシメ
チルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリ
ルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエス
テル、ヘキサノイルオキシメチルエステル、1(または
2)−アセトキシエチルエステル、1(または2または
3)−アセトキシプロピルエステル、■(捷たは2また
は3または4)−アセトキシブチルエステル、1(また
は2)−プロピオニルオキシエチルエステル、1(また
は2またけ3)−プロピオニルオキシプロピルエステル
、1(または2)−ブチリルオキシエチルエステル、1
(寸たは2)−インブチリルオキシエチルエステル、1
(または2)−ピバロイルオキシメチルエステルペ 1
(または2)−ヘキサノイルオキシエチルエステル、イ
ンブチリルオキシメチルエステル、2−エチルブチリル
オキシメチルエステル、3.3−ジメチルブチリルオキ
シメチルエステル、1(または2)ペンクツイルオキシ
エチルエステル、等’l、!、1アルカンスルホニル(
低級)アルキルエステル(例えば、2−メシルエチルエ
ステル、等)、1(まだは2まだは3)−ハロ(低級)
アルキルエステ/l/([11ハ、2−ヨードエチルエ
ステル、2,2゜2−トリクロロエチルエステル、等)
、低級アルコキシカルボニルオキシ(低級)アルキルエ
ステル(例えば、メトキシカルボニルオキシ、I−f−
ルエステル、エトキシカルボニルオキシメチルエステル
、2−メトキシカルボニルオキシエチルエステル、l−
エトキシカルボニルオキシエチルエステル、1−インプ
ロポキシカルボニルオキシエチルエステル、等)、フタ
リジリデン(低級)アルキルエステルまたは(5−低級
アルキルー2−オキソ−1,3−ジオキソ−ルー4−イ
ル)(低級)アルキルエステル[例えば、(5−メチル
−2−オキソ−1,3−ジオキソ−ルー4−イル)メチ
ルエステル、(5−エチル−2−オキソ−1,3−ジオ
キソ−ルー4−イル)メチルエステル、(5−プロピル
−2−オキソ−1,3−ジオキソ−ルー4−イル)エチ
ルエステル、等])を有する低級アルキルエステル(例
エバ、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエス
テル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブ
チルエステル、t−ブチルエステル、ペンチルエステル
、ヘキシルエステル、1−シクロプロピルエチルエステ
ル、等)、低級アルケニルエステル(例えば、ビニルエ
ステル、アリルエステル、等)、低級アルキニルエステ
ル(例エバ、エチニルエステル、プロピニルエステル、
等)、少なくとも1個の適当な置換基を有するアル(低
級)アルキルエステル〔例、tJf、ベンジルエステル
、4−メトキシベンジルエステル、4−ニトロベンジル
エステル、フェネチルエステル、トリチルエステル、ベ
ンズヒドリルエステル、ビス(メトキシフェニル)メチ
ルエフ、チル、3.4 ”;メトキシベンジルエステ
ル、4−ヒドロキシ−3,5−シー t −7’チルベ
ンジルエステル、等]、少なくとも1個の適当な置換基
を有するアリールエステル(例えば、フェニルエステル
、4−タロロフェニルエステル、トリルエステル、t−
ブチルフェニルエステ/L/、キシリルエステル、メシ
チルエステル、クメニルエステル、等)、フ上記エステ
ルイ味カルボキシの好ましい例としては、低級アルコキ
シカルボニル(例えば、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、プロポキシカルボニル、インプロポキシカ
ルボニル、ブトキシカルボニル、インブトキシカルボニ
ル、t−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニ
ル、t−ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカ
ルボニル、1−シクロプロピルエトキシ力ルポニル、等
)およびニトロ基を有していてもよいフェニル(低級)
アルコキシカルボニル(例it、f、ベンジルオキシカ
ルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、等)が挙
げられる。
としては、少なくさも1個の適当な置換基(例えば、低
級アルカノイルオキシ(低級)アルキルエステル[例え
ば、アセトキシメチルエステル、プロピオニルオキシメ
チルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリ
ルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエス
テル、ヘキサノイルオキシメチルエステル、1(または
2)−アセトキシエチルエステル、1(または2または
3)−アセトキシプロピルエステル、■(捷たは2また
は3または4)−アセトキシブチルエステル、1(また
は2)−プロピオニルオキシエチルエステル、1(また
は2またけ3)−プロピオニルオキシプロピルエステル
、1(または2)−ブチリルオキシエチルエステル、1
(寸たは2)−インブチリルオキシエチルエステル、1
(または2)−ピバロイルオキシメチルエステルペ 1
(または2)−ヘキサノイルオキシエチルエステル、イ
ンブチリルオキシメチルエステル、2−エチルブチリル
オキシメチルエステル、3.3−ジメチルブチリルオキ
シメチルエステル、1(または2)ペンクツイルオキシ
エチルエステル、等’l、!、1アルカンスルホニル(
低級)アルキルエステル(例えば、2−メシルエチルエ
ステル、等)、1(まだは2まだは3)−ハロ(低級)
アルキルエステ/l/([11ハ、2−ヨードエチルエ
ステル、2,2゜2−トリクロロエチルエステル、等)
、低級アルコキシカルボニルオキシ(低級)アルキルエ
ステル(例えば、メトキシカルボニルオキシ、I−f−
ルエステル、エトキシカルボニルオキシメチルエステル
、2−メトキシカルボニルオキシエチルエステル、l−
エトキシカルボニルオキシエチルエステル、1−インプ
ロポキシカルボニルオキシエチルエステル、等)、フタ
リジリデン(低級)アルキルエステルまたは(5−低級
アルキルー2−オキソ−1,3−ジオキソ−ルー4−イ
ル)(低級)アルキルエステル[例えば、(5−メチル
−2−オキソ−1,3−ジオキソ−ルー4−イル)メチ
ルエステル、(5−エチル−2−オキソ−1,3−ジオ
キソ−ルー4−イル)メチルエステル、(5−プロピル
−2−オキソ−1,3−ジオキソ−ルー4−イル)エチ
ルエステル、等])を有する低級アルキルエステル(例
エバ、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエス
テル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブ
チルエステル、t−ブチルエステル、ペンチルエステル
、ヘキシルエステル、1−シクロプロピルエチルエステ
ル、等)、低級アルケニルエステル(例えば、ビニルエ
ステル、アリルエステル、等)、低級アルキニルエステ
ル(例エバ、エチニルエステル、プロピニルエステル、
等)、少なくとも1個の適当な置換基を有するアル(低
級)アルキルエステル〔例、tJf、ベンジルエステル
、4−メトキシベンジルエステル、4−ニトロベンジル
エステル、フェネチルエステル、トリチルエステル、ベ
ンズヒドリルエステル、ビス(メトキシフェニル)メチ
ルエフ、チル、3.4 ”;メトキシベンジルエステ
ル、4−ヒドロキシ−3,5−シー t −7’チルベ
ンジルエステル、等]、少なくとも1個の適当な置換基
を有するアリールエステル(例えば、フェニルエステル
、4−タロロフェニルエステル、トリルエステル、t−
ブチルフェニルエステ/L/、キシリルエステル、メシ
チルエステル、クメニルエステル、等)、フ上記エステ
ルイ味カルボキシの好ましい例としては、低級アルコキ
シカルボニル(例えば、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、プロポキシカルボニル、インプロポキシカ
ルボニル、ブトキシカルボニル、インブトキシカルボニ
ル、t−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニ
ル、t−ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカ
ルボニル、1−シクロプロピルエトキシ力ルポニル、等
)およびニトロ基を有していてもよいフェニル(低級)
アルコキシカルボニル(例it、f、ベンジルオキシカ
ルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、等)が挙
げられる。
適当な「低級アルキル」としては、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、ペンチル
、ヘキシル等の炭素数1〜6の直鎖状または分枝鎖状の
アルキル基が挙げられる。
ロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、ペンチル
、ヘキシル等の炭素数1〜6の直鎖状または分枝鎖状の
アルキル基が挙げられる。
適当な「ハロゲン」としては塩素、臭素、フッ素、ヨウ
素が挙げられる。
素が挙げられる。
適当な「酸残基」としては、アシルオキシ、アジド、ハ
ロゲン等が挙げられ、「アシルオキシ」のアシル部分お
よびハロゲンは上記例示のものが挙げられる。
ロゲン等が挙げられ、「アシルオキシ」のアシル部分お
よびハロゲンは上記例示のものが挙げられる。
「保護されたアミノを有するアシルアミノ」および「ア
ミノを有するアシルアミノ」における適当な「アシルア
ミノ」および「保護されたアミン」は上記例示のものが
挙げられる。
ミノを有するアシルアミノ」における適当な「アシルア
ミノ」および「保護されたアミン」は上記例示のものが
挙げられる。
この発明の目的化合物の製造法を以下に詳細に説明する
。
。
製造法1
目的化合物(Ib)またはその塩は、化合物(Ia)ま
たはそのアミノ基における反応性誘導体またはその塩と
アシル化剤を反応させることにより製造することが出来
る。
たはそのアミノ基における反応性誘導体またはその塩と
アシル化剤を反応させることにより製造することが出来
る。
化合物(Ia)のアミン基における適当な反応性誘導体
としては、化合物(Ia)とカルボニル化合物(例えば
、アルデヒド、ケトン、等)を反応させることにより形
成されるシッフ塩基型イミノまたはその互変異性エナミ
ン型異性体、化合物(Ia)をシリル化合物[例えば、
ビス(トリメチルシリル)アセトアミド、モノ(トリメ
チルシリル)アセトアミド、等]と反応させることによ
り形成されるシリル誘導体、化合物(Ia)を三塩化リ
ンまたはホスゲンと反応させることにより形成される誘
導体、等が挙げられる。
としては、化合物(Ia)とカルボニル化合物(例えば
、アルデヒド、ケトン、等)を反応させることにより形
成されるシッフ塩基型イミノまたはその互変異性エナミ
ン型異性体、化合物(Ia)をシリル化合物[例えば、
ビス(トリメチルシリル)アセトアミド、モノ(トリメ
チルシリル)アセトアミド、等]と反応させることによ
り形成されるシリル誘導体、化合物(Ia)を三塩化リ
ンまたはホスゲンと反応させることにより形成される誘
導体、等が挙げられる。
適当なアシル化剤としては通常使用されるものでよく、
式:R’−0H(創)(式中、R4はアシル)またはそ
の反応性誘導体またはその塩で示すことが出来る。
式:R’−0H(創)(式中、R4はアシル)またはそ
の反応性誘導体またはその塩で示すことが出来る。
化合物(Ia)およびIJ■)の適当な塩としては、有
機酸塩(例えば、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メ
タンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンス
ルホン酸塩、等)または無機酸塩(例えば、塩酸塩、臭
化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、等)などの酸付加塩、
金属塩(例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウ
ム塩、マグネシウム塩、等)、アンモニウム塩、有機ア
ミン塩(例えば、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシ
ルアミン塩、等)、等が挙げられる。
機酸塩(例えば、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メ
タンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンス
ルホン酸塩、等)または無機酸塩(例えば、塩酸塩、臭
化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、等)などの酸付加塩、
金属塩(例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウ
ム塩、マグネシウム塩、等)、アンモニウム塩、有機ア
ミン塩(例えば、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシ
ルアミン塩、等)、等が挙げられる。
化合物(IN)の適当な反応性誘導体としては、酸ハラ
イド、酸無水物、活性化アミド、活性化エステル、等が
挙げられる。その適当な例示としては、酸塩化物、酸ア
ジド、酸[例えば、置換リン酸(例えば、ジアルキルリ
ン酸、フェニルリン酸、ジフェニルリン酸、ジベンジル
リン酸、ハロゲン化リン酸、等)、ジアルキル亜リン酸
、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、アルキル炭酸、脂肪族カル
ボン酸(例エバ、ピバリン酸、ペンクン酸、インペンタ
ン酸、2−エチル酪酸またはトリクロロ酢酸、等)また
は芳香族カルボン酸(例えば、安息香酸、等)〕との混
合酸無水物、対称性酸無水物、イミダゾール、4−置換
イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールまた
はテトラゾールとの活性化アミド、または活性化エステ
ル(例えば、シアノメチルエステル、メトキシメチルエ
ステル、ジメチルイミノメチル[(CH3)2N=CH
−) エステル、ビニルエステル、プロパルギルエス
テル、p−ニトロフェニルエステル、2.4−ジニトロ
フェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペン
タクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、
フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル
、p−ニトロフェニルチオエステル、p−クレシルチオ
エステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエ
ステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、8−
キノリルチオエステル、等)またはN−とドロキシ化合
物とのエステル(例えば、N、N−ジメチルヒドロキシ
ルアミン、1−ヒドロキシ−2−(IH)−ピリドン、
N−ヒドロキシサクシンイミド、N−ヒドロキシフクル
イミド、1−ヒドロキシ−6−クロロ−IH−ベンゾト
リアゾール、等)等がある。これら反応性誘導体は使用
する化合物(XIV)の種類に応じてそれらから適宜選
択することが出来る。
イド、酸無水物、活性化アミド、活性化エステル、等が
挙げられる。その適当な例示としては、酸塩化物、酸ア
ジド、酸[例えば、置換リン酸(例えば、ジアルキルリ
ン酸、フェニルリン酸、ジフェニルリン酸、ジベンジル
リン酸、ハロゲン化リン酸、等)、ジアルキル亜リン酸
、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、アルキル炭酸、脂肪族カル
ボン酸(例エバ、ピバリン酸、ペンクン酸、インペンタ
ン酸、2−エチル酪酸またはトリクロロ酢酸、等)また
は芳香族カルボン酸(例えば、安息香酸、等)〕との混
合酸無水物、対称性酸無水物、イミダゾール、4−置換
イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールまた
はテトラゾールとの活性化アミド、または活性化エステ
ル(例えば、シアノメチルエステル、メトキシメチルエ
ステル、ジメチルイミノメチル[(CH3)2N=CH
−) エステル、ビニルエステル、プロパルギルエス
テル、p−ニトロフェニルエステル、2.4−ジニトロ
フェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペン
タクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、
フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル
、p−ニトロフェニルチオエステル、p−クレシルチオ
エステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエ
ステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、8−
キノリルチオエステル、等)またはN−とドロキシ化合
物とのエステル(例えば、N、N−ジメチルヒドロキシ
ルアミン、1−ヒドロキシ−2−(IH)−ピリドン、
N−ヒドロキシサクシンイミド、N−ヒドロキシフクル
イミド、1−ヒドロキシ−6−クロロ−IH−ベンゾト
リアゾール、等)等がある。これら反応性誘導体は使用
する化合物(XIV)の種類に応じてそれらから適宜選
択することが出来る。
反応は通常は、水、アセトン、ジオキサン、アセトニト
リル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テ
トラヒドロフラン、酢酸エチル、N、N−ジメチルホル
ムアミド、ピリジンといった通常溶媒もしくは反応に悪
影響を及ぼさないその他の有機溶媒中で行なわれる。こ
れらの通常溶媒はまた水と混合して使用してもよい。
リル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テ
トラヒドロフラン、酢酸エチル、N、N−ジメチルホル
ムアミド、ピリジンといった通常溶媒もしくは反応に悪
影響を及ぼさないその他の有機溶媒中で行なわれる。こ
れらの通常溶媒はまた水と混合して使用してもよい。
化合物(IIV)が反応の際遊離酸の形またはその塩の
形で使用される場合、反応は通常の縮合剤の存在下で行
なわれるのが好ましく、そのような縮合剤としては、N
、N’−ジクロロへキシル力ルボジイミF、N−シクロ
へキシル−N′−モルフォリノエチルカルボジイミド、
N−シクロへキシル−N/−(4−ジエチルアミノシク
ロヘキシル)カルボジイミド、N、N’−ジエチルカル
ボジイミド、N、N’−ジイソプロピルカルボジイミド
、N−エチル−N′−(3−ジメチルアミノプロピル)
カルボジイミド、N、N−カルボニルビス−(2−メチ
ルイミダゾール)、ペンタメチレンゲテン−N−シクロ
ヘキシルイミン、ジフェニルケテン−N−シクロヘキシ
ルイミン、エトキシアセチレン、1−アルコキシ−1−
クロロエチレン、亜リン酸トリアルキル、多リン酸エチ
ル、多リン酸イソプロピル、オキシ塩化リン(塩化ホス
ホリル)、三塩化リン、塩化チオニル、塩化オキサリル
、トリフェニルリン、2−エチル−7−ヒトロキシベン
ズイソキサゾリクム塩、水酸化2−エチル−5−(m−
スルホフェニル)インキサゾリクム分子内塩、1−(p
−クロロベンゼンスルホニルオキシ)−6−クロロ−I
H−ベンゾトリアゾール、ジメチルホルムアミドを塩化
チオニル、ホスゲン、オキシ塩化リン、等と反応させて
製造する所謂グイルスマイヤー試薬、等が挙げられる。
形で使用される場合、反応は通常の縮合剤の存在下で行
なわれるのが好ましく、そのような縮合剤としては、N
、N’−ジクロロへキシル力ルボジイミF、N−シクロ
へキシル−N′−モルフォリノエチルカルボジイミド、
N−シクロへキシル−N/−(4−ジエチルアミノシク
ロヘキシル)カルボジイミド、N、N’−ジエチルカル
ボジイミド、N、N’−ジイソプロピルカルボジイミド
、N−エチル−N′−(3−ジメチルアミノプロピル)
カルボジイミド、N、N−カルボニルビス−(2−メチ
ルイミダゾール)、ペンタメチレンゲテン−N−シクロ
ヘキシルイミン、ジフェニルケテン−N−シクロヘキシ
ルイミン、エトキシアセチレン、1−アルコキシ−1−
クロロエチレン、亜リン酸トリアルキル、多リン酸エチ
ル、多リン酸イソプロピル、オキシ塩化リン(塩化ホス
ホリル)、三塩化リン、塩化チオニル、塩化オキサリル
、トリフェニルリン、2−エチル−7−ヒトロキシベン
ズイソキサゾリクム塩、水酸化2−エチル−5−(m−
スルホフェニル)インキサゾリクム分子内塩、1−(p
−クロロベンゼンスルホニルオキシ)−6−クロロ−I
H−ベンゾトリアゾール、ジメチルホルムアミドを塩化
チオニル、ホスゲン、オキシ塩化リン、等と反応させて
製造する所謂グイルスマイヤー試薬、等が挙げられる。
反応は丑だ無機もしくは有機塩基の存在下で行なっても
よく、そのよう々塩基としては、アルカリ金属炭酸水素
塩、トリ(低級)アルキルアミン、ピリジン、N−(低
級)アルキルモルフォリン、N、N−ジ(低級)アルキ
ルベンジルアミン等が挙げられる。反応温度は特に限定
されず、反応は通常冷却下もしくは室温で行なわれる。
よく、そのよう々塩基としては、アルカリ金属炭酸水素
塩、トリ(低級)アルキルアミン、ピリジン、N−(低
級)アルキルモルフォリン、N、N−ジ(低級)アルキ
ルベンジルアミン等が挙げられる。反応温度は特に限定
されず、反応は通常冷却下もしくは室温で行なわれる。
この反応では、目的化合物(Ib)のシン異性体は、好
捷しくけ化合物(Ia)と出発化合物(XIV)の対応
するシン異性体をこの反応に付することにより得ること
が出来る。
捷しくけ化合物(Ia)と出発化合物(XIV)の対応
するシン異性体をこの反応に付することにより得ること
が出来る。
製造法2
目的化合物(I)tたはその塩は、化合物(II)また
はその塩をカルボキシ保護基の脱離反応に付すことによ
り製造することが出来る。
はその塩をカルボキシ保護基の脱離反応に付すことによ
り製造することが出来る。
化合物(■)の適当々塩として、化合物(Ia)に例示
された酸付加塩を挙げることが出来る。
された酸付加塩を挙げることが出来る。
この脱離反応においては、カルボキシ保護基の脱離反応
に使用されるあらゆる常法、例えば、加水分解、還元、
ルイス酸を用いる脱離、等が使用出来る。カルボキシ保
護基がエステルである場合は、加水分解もしくはルイス
酸を用いる脱離により脱離することが出来る。加水分解
は好捷しくは塩基捷だは酸の存在下に行なわれる。適当
な塩基としては前記の無機塩基および有機塩基が挙げら
れる。
に使用されるあらゆる常法、例えば、加水分解、還元、
ルイス酸を用いる脱離、等が使用出来る。カルボキシ保
護基がエステルである場合は、加水分解もしくはルイス
酸を用いる脱離により脱離することが出来る。加水分解
は好捷しくは塩基捷だは酸の存在下に行なわれる。適当
な塩基としては前記の無機塩基および有機塩基が挙げら
れる。
適当な酸としては有機酸(例えば、ギ酸、酢酸、プロピ
オン酸、等)、および無機酸(例えば、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、等)が挙げられる。
オン酸、等)、および無機酸(例えば、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、等)が挙げられる。
この加水分解は通常有機溶媒、水もしくはそれらの混合
溶媒中で行なわれる。
溶媒中で行なわれる。
反応温度は重要でなく、カルボキシ保護基および脱離方
法の種類に応じて適宜選択してよい。
法の種類に応じて適宜選択してよい。
ルイス酸を用いる脱離は置換もしくは非置換アル(低級
)アルキルエステルを脱離するのに好捷しく、化合物(
TI) tだはその塩をルイス酸と反応させることによ
り行なわれる。そのようなルイス酸としては、ホウ素ト
リハライド(例えば、三塩化ホウ素、三フッ化ホウ素、
等)、チタニウムテトラハライド(例えば、四塩化チタ
ニウム、四臭化チタニウム、等)、錫テトラハライド(
例えば、四塩化錫、四臭化錫、等)、アルミニウムハラ
イド(例えば、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、
等)、トリハロ酢酸(例えば、トリクロロ酢酸、トリフ
ルオロ酢酸、等)、等が挙げられる。
)アルキルエステルを脱離するのに好捷しく、化合物(
TI) tだはその塩をルイス酸と反応させることによ
り行なわれる。そのようなルイス酸としては、ホウ素ト
リハライド(例えば、三塩化ホウ素、三フッ化ホウ素、
等)、チタニウムテトラハライド(例えば、四塩化チタ
ニウム、四臭化チタニウム、等)、錫テトラハライド(
例えば、四塩化錫、四臭化錫、等)、アルミニウムハラ
イド(例えば、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、
等)、トリハロ酢酸(例えば、トリクロロ酢酸、トリフ
ルオロ酢酸、等)、等が挙げられる。
この脱離反応は好ましくはカチオン捕獲剤(例えば、ア
ニソール、フェノール、等)の存在下で行なわれ、通常
ニトロアルカン(例えば、ニトロメタン、ニトロエタン
、等)、アルキレンハライド(例えば、塩化メチレン、
塩化エチレン、等)、ジエチルエーテル、二硫化炭素の
ような溶媒もしくは反応に悪影響を与えないその他の溶
媒中で行なわれる。これら溶媒はそれらの混合物として
使用してもよい。
ニソール、フェノール、等)の存在下で行なわれ、通常
ニトロアルカン(例えば、ニトロメタン、ニトロエタン
、等)、アルキレンハライド(例えば、塩化メチレン、
塩化エチレン、等)、ジエチルエーテル、二硫化炭素の
ような溶媒もしくは反応に悪影響を与えないその他の溶
媒中で行なわれる。これら溶媒はそれらの混合物として
使用してもよい。
還元的脱離は好ましくは保護基の脱離に使用することが
出来、そのような保護基としてはハロ(低級)アルキル
(例えば、2−ヨードエチル、2゜2.2=ト、リクロ
ロエチル、等)エステル、アル(低級)アルキル(例え
ば、ベンジル、等)エステル、等が挙げられる。脱離反
応に使用出来る還元方法としては、例えば、金属(例え
ば、亜鉛、亜鉛アマルガム、等)またはクロム化合物の
塩(例えば、塩化第一クロム、酢酸第一クロム、等)お
よび有機もしくは無機酸(例えば、酢酸、プロピオン酸
、塩酸、等)を−緒に使用することによる還元、および
常用の金属触媒(例えば、パラジク矛 ム炭素、う毒−ニッケル、等)の存在下での通常の接触
還元が挙げられる。
出来、そのような保護基としてはハロ(低級)アルキル
(例えば、2−ヨードエチル、2゜2.2=ト、リクロ
ロエチル、等)エステル、アル(低級)アルキル(例え
ば、ベンジル、等)エステル、等が挙げられる。脱離反
応に使用出来る還元方法としては、例えば、金属(例え
ば、亜鉛、亜鉛アマルガム、等)またはクロム化合物の
塩(例えば、塩化第一クロム、酢酸第一クロム、等)お
よび有機もしくは無機酸(例えば、酢酸、プロピオン酸
、塩酸、等)を−緒に使用することによる還元、および
常用の金属触媒(例えば、パラジク矛 ム炭素、う毒−ニッケル、等)の存在下での通常の接触
還元が挙げられる。
反応温度は特に限定されず、反応は通常冷却下、室温も
しくは加温下で行なわれる。
しくは加温下で行なわれる。
カルボキシ保護基のこの脱離反応には、その範囲内に、
以下の場合も含まれる。即ち、別の保護されたカルボキ
シおよび/もしくは保護されたアミ7基がこの製造法の
反応もしくは処理後工程中に対応する遊離カルボキシお
よび/もしくはアミノ基に転換している場合である。
以下の場合も含まれる。即ち、別の保護されたカルボキ
シおよび/もしくは保護されたアミ7基がこの製造法の
反応もしくは処理後工程中に対応する遊離カルボキシお
よび/もしくはアミノ基に転換している場合である。
製造、法3
目的化合物(I)またはその塩は、化合物([1114
たけその塩に低級アルキル化剤を反応させることにより
製造することが出来る。
たけその塩に低級アルキル化剤を反応させることにより
製造することが出来る。
化合物(1)まだは@)の適当な塩は、化合物(Ia)
に例示の塩が挙げられる。
に例示の塩が挙げられる。
このアルキル化反応に使用される低級アルキル化剤は常
用のアルキル化剤であってもよく、そのようなアルギル
化剤として、モノ(捷だはジ)低級アルキル硫酸塩(例
えば、硫酸ジメチル、等)、低級アルキル低級アルカン
スルホン酸塩(例えば、メチルメタンスルボン酸塩、等
)、ハロ(6級)アルカン(例えば、プロモノクン、ヨ
ードメタン、ヨードエタン、等)、等が挙げられる。
用のアルキル化剤であってもよく、そのようなアルギル
化剤として、モノ(捷だはジ)低級アルキル硫酸塩(例
えば、硫酸ジメチル、等)、低級アルキル低級アルカン
スルホン酸塩(例えば、メチルメタンスルボン酸塩、等
)、ハロ(6級)アルカン(例えば、プロモノクン、ヨ
ードメタン、ヨードエタン、等)、等が挙げられる。
酸の低級アルキルエステルが低級アルキル化剤として使
用される場合は、反応は通常水、アセトン、テトラヒド
ロフラン、エタノール、エーテル、ジメチルホルムアミ
ド等の溶媒もしくは反応に悪影響を与え々い他の溶媒中
で行なわれる。
用される場合は、反応は通常水、アセトン、テトラヒド
ロフラン、エタノール、エーテル、ジメチルホルムアミ
ド等の溶媒もしくは反応に悪影響を与え々い他の溶媒中
で行なわれる。
この反応は打着しくけ前記の無機塩基才だけ有機塩基等
の塩基の存在下で行なわれる。
の塩基の存在下で行なわれる。
反応温度は特に限定されず、反応は通常冷却下ないしは
溶媒の沸点付近着で加熱して行なわれる。
溶媒の沸点付近着で加熱して行なわれる。
製造法4 −
目的化合物(Ia) 葦たはその塩は、化合物(Ib)
もしぐばその塩を脱アシル化反応に付すことにより製造
することが出来る。
もしぐばその塩を脱アシル化反応に付すことにより製造
することが出来る。
この脱アシル化反応に、加水分解、還元、ルイス酸を用
いる脱アシル化、化合物(Ib)にイミノハロゲン化剤
、続いてイミノエーテル化剤を作用させ、必要であれば
、生じた化合物を加水分解に付すことによる脱アシル化
法、等の常法によ9行なわれる。
いる脱アシル化、化合物(Ib)にイミノハロゲン化剤
、続いてイミノエーテル化剤を作用させ、必要であれば
、生じた化合物を加水分解に付すことによる脱アシル化
法、等の常法によ9行なわれる。
これらの方法のうち、奸ましい方法は[化合物(Ib)
にイミノハロゲン化剤、続いてイミノエーテル化剤化剤
を作用させ、必要であれば生じた化合物を加水分解に付
すことによる脱アシル化法」である。
にイミノハロゲン化剤、続いてイミノエーテル化剤化剤
を作用させ、必要であれば生じた化合物を加水分解に付
すことによる脱アシル化法」である。
適当なイミノハロゲン化剤としては、リンハライド(例
えば、五塩化リン、五塩化リン、五臭化リン、五臭化リ
ン、等)、オキシ塩化リン、塩化チオニル、ホスゲン、
等が挙げられる。反応温度は特に限定されず、反応は通
常冷却下もしくは室 47− 馬で行なわれる。
えば、五塩化リン、五塩化リン、五臭化リン、五臭化リ
ン、等)、オキシ塩化リン、塩化チオニル、ホスゲン、
等が挙げられる。反応温度は特に限定されず、反応は通
常冷却下もしくは室 47− 馬で行なわれる。
化合物(Ib)が4位に遊離力ルポギシ基を有する場合
には、この反応は好ましくは、この反応す行なう前に遊
離カルボキシ基をシリル化剤〔例えげ、塩化トリメチル
シリル、トリメチルシリルアセ セ1−アミド、ビス(トリメチルシリル)アNドアミド
、等〕で保護して行なわれる。
には、この反応は好ましくは、この反応す行なう前に遊
離カルボキシ基をシリル化剤〔例えげ、塩化トリメチル
シリル、トリメチルシリルアセ セ1−アミド、ビス(トリメチルシリル)アNドアミド
、等〕で保護して行なわれる。
この様にして得られた反応生成物と反応される適当なイ
ミノエーテル化剤としては、アルコール、金属アルコキ
シド、等が挙げられる。適当なアルコールにはアルカノ
ール(例えば、メタノール、エタノール、プロパツール
、イソプロパツール、ブタノール、t−ブタノール、l
、3−ブタンジオール、 −へ −等)が含まれ、
それはアルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、等)で置換されて
いてもよい。適当な金属アルコキシドとしては、アルカ
リ金属アルコキシド(例えば、ナトリウムアルコギシド
、カリウムアルコギシド、等)、アルカリ土類金属アル
コキシド(例えば1.9−−875− −gf?− 力lレシウムアルコキシド、バリウムアルコキシド、等
)、等が挙げられる。反応温度は特に限定されず、反応
は通常冷却下またけ室温で行なわれる。
ミノエーテル化剤としては、アルコール、金属アルコキ
シド、等が挙げられる。適当なアルコールにはアルカノ
ール(例えば、メタノール、エタノール、プロパツール
、イソプロパツール、ブタノール、t−ブタノール、l
、3−ブタンジオール、 −へ −等)が含まれ、
それはアルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、等)で置換されて
いてもよい。適当な金属アルコキシドとしては、アルカ
リ金属アルコキシド(例えば、ナトリウムアルコギシド
、カリウムアルコギシド、等)、アルカリ土類金属アル
コキシド(例えば1.9−−875− −gf?− 力lレシウムアルコキシド、バリウムアルコキシド、等
)、等が挙げられる。反応温度は特に限定されず、反応
は通常冷却下またけ室温で行なわれる。
得られた生成物は、必要であれば、加水分解に付す。加
水分解は上記反応混合物を水中に入れることにより容易
に行なうことが出来るが、あらかじめ親水性溶媒(例え
ば、メタノール、エタノール、等)、塩基(例えば、ア
ルカリ金属炭酸水素塩、トリアルキルアミン、等)ある
いは酸(例えば、希釈塩酸、酢酸、等)を水に加えてお
いてもよい。
水分解は上記反応混合物を水中に入れることにより容易
に行なうことが出来るが、あらかじめ親水性溶媒(例え
ば、メタノール、エタノール、等)、塩基(例えば、ア
ルカリ金属炭酸水素塩、トリアルキルアミン、等)ある
いは酸(例えば、希釈塩酸、酢酸、等)を水に加えてお
いてもよい。
反応温度は特に限定されず、アミノ基の保護基および上
記脱離方法の種類に応じて適宜選択してよく、この反応
に好捷しくに冷却下、室温あるいはわずかに加温すると
いった温和な条件下で行なわれる。
記脱離方法の種類に応じて適宜選択してよく、この反応
に好捷しくに冷却下、室温あるいはわずかに加温すると
いった温和な条件下で行なわれる。
この発明は、その範囲内に、保護されたカルボキシが反
応中もしぐは処理後に反応条件および保護基の種類に応
じて遊離力ルポギシに転換される場合を包含している。
応中もしぐは処理後に反応条件および保護基の種類に応
じて遊離力ルポギシに転換される場合を包含している。
加水分解は酸寸たは塩基等−功一
を用いる方法を包含している。これらの方法は脱離され
るアシル基の種類によって選択してよい。
るアシル基の種類によって選択してよい。
適当な酸としては、有機もしくは無機酸、例えばギ酸、
トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエン
スルホン酸、塩酸、等が挙けられる。
トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエン
スルホン酸、塩酸、等が挙けられる。
反応に好適な酸は脱離されるアシル基の種類に応じて選
択することが出来る。脱アシル化反応が酸を用いて行な
われる場合、溶媒の存在の有無にかかわらず行々うこと
が出来る。適当な溶媒としては、有機溶媒、水またはそ
れらの混合溶媒が挙げられる。トリフルオロ酢酸を用い
る場合、脱アシル化反応は好1しくはアニソールの存在
下に行なわれる。
択することが出来る。脱アシル化反応が酸を用いて行な
われる場合、溶媒の存在の有無にかかわらず行々うこと
が出来る。適当な溶媒としては、有機溶媒、水またはそ
れらの混合溶媒が挙げられる。トリフルオロ酢酸を用い
る場合、脱アシル化反応は好1しくはアニソールの存在
下に行なわれる。
適当な塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物(
例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、等)、ア
ルカリ土類金属水酸化物(例えば、水酸化マグネシウム
、水酸化カルシウム、等)、アルカリ金属炭酸塩(例え
ば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、等)、アルカリ土
類金属炭酸塩(r#酸マグネシウム、炭酸カルシウム、
等)、アーt/− ルカリ金属炭酸水素塩(例えば、炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウム、等)、アルカリ金属酢酸塩(例えば
、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、等)、アルカリ土類
金属リン酸塩(例えば、リン酸マグネシウム、リン酸カ
ルシウム、等)、アルカリ金属リン酸緩衝液(例えば、
リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、等)
、等の無機塩基およびトリアルキルアミン(例えば、ト
リメチルアミン、トリエチルアミン、等)、ピコリン、
N−メチルピロリジン、N−メチルモルフォリン、1.
5−ジアザビシクロ(4,3,0,1ノン−5−エン、
1.4−ジアザビシクロ〔2,2,2)オクタン、1,
5−ジアザビシクロ(5,4,0)ウンデなンー5、等
の有機塩基が挙げられる。塩基を用いる加水分解はしば
しば水もしくは親水性有機溶媒もしくはそれらの混合溶
媒中で行なわれる。
例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、等)、ア
ルカリ土類金属水酸化物(例えば、水酸化マグネシウム
、水酸化カルシウム、等)、アルカリ金属炭酸塩(例え
ば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、等)、アルカリ土
類金属炭酸塩(r#酸マグネシウム、炭酸カルシウム、
等)、アーt/− ルカリ金属炭酸水素塩(例えば、炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウム、等)、アルカリ金属酢酸塩(例えば
、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、等)、アルカリ土類
金属リン酸塩(例えば、リン酸マグネシウム、リン酸カ
ルシウム、等)、アルカリ金属リン酸緩衝液(例えば、
リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、等)
、等の無機塩基およびトリアルキルアミン(例えば、ト
リメチルアミン、トリエチルアミン、等)、ピコリン、
N−メチルピロリジン、N−メチルモルフォリン、1.
5−ジアザビシクロ(4,3,0,1ノン−5−エン、
1.4−ジアザビシクロ〔2,2,2)オクタン、1,
5−ジアザビシクロ(5,4,0)ウンデなンー5、等
の有機塩基が挙げられる。塩基を用いる加水分解はしば
しば水もしくは親水性有機溶媒もしくはそれらの混合溶
媒中で行なわれる。
還元としては、例えばアルカリ金属水素化ホウ素(例え
ば、水素化ホウ素す) IJウム、等)を用いての還元
、接触還元、等が挙げられる。
ば、水素化ホウ素す) IJウム、等)を用いての還元
、接触還元、等が挙げられる。
反応温度は特に限定されず、反応は通常冷却な42−
いし加温下で行なわれる。
この発明は、その範囲内に、ある種の互変異性体が反応
および/もしくは各製造法の処理後段階中に別種の異性
体に転換する場合も含有している。
および/もしくは各製造法の処理後段階中に別種の異性
体に転換する場合も含有している。
製造法5
目的化合物(Id)tたはその塩は、化合物(Ic)ま
たはその塩をアミノ保護基の脱離反応に付すことにより
製造することが出来る。
たはその塩をアミノ保護基の脱離反応に付すことにより
製造することが出来る。
この脱離反応は、製造法4における脱離反応と同様の方
法に従って行なうことが出来る。
法に従って行なうことが出来る。
目的化合物(1)は、常法により前記の医薬として許容
し得るその塩に転換してもよい。
し得るその塩に転換してもよい。
この発明の出発化合物の製造法の詳細は以下に説明する
。
。
製造法A
1)(酌−(1
化合物(V)またけそのアミノ基における反応性誘導体
またはその塩は、化合物(■)またはそのアミノ基にお
ける反応性誘導体またはその塩にトリフェニルホスフィ
ンを反応させることにより製造することが出来る。
またはその塩は、化合物(■)またはそのアミノ基にお
ける反応性誘導体またはその塩にトリフェニルホスフィ
ンを反応させることにより製造することが出来る。
この反応は、水、リン酸緩衝液、アセトン、クロロホル
ム、アセトニトリル、ニトロベンゼン、塩化メチレン、
塩化エチレン、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、
メタノール、エタノール、エーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルスルホキシド等の溶媒、もしくは反応に悪
影響を与えないその他の有機溶媒中で、好ましくは強い
極性を有する溶媒中で行なってもよい。これらの溶媒の
うち、親水性溶媒は水と混合して使用してもよい。
ム、アセトニトリル、ニトロベンゼン、塩化メチレン、
塩化エチレン、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、
メタノール、エタノール、エーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルスルホキシド等の溶媒、もしくは反応に悪
影響を与えないその他の有機溶媒中で、好ましくは強い
極性を有する溶媒中で行なってもよい。これらの溶媒の
うち、親水性溶媒は水と混合して使用してもよい。
この反応は好1しぐはアルカリ金属ハライド(例えば、
ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、等)、アルカリ金
属チオシアン酸塩(例えば、チオシアン酸ナトリウム、
チオシアン酸カリウム等)、等の存在下に行なわれる。
ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、等)、アルカリ金
属チオシアン酸塩(例えば、チオシアン酸ナトリウム、
チオシアン酸カリウム等)、等の存在下に行なわれる。
反応温度は特に限定されず、反応は通常室温で、加温も
しくは加熱下に行なわれる。
しくは加熱下に行なわれる。
ii):m−作)
化合物(■)またはその塩に、化合物(V)またはその
アミノ基における反応性誘導体またはその塩にアシル化
剤を反応させることにより製造することが出来る。反応
は製造法lと同様の方法により行なうことか出来る。
アミノ基における反応性誘導体またはその塩にアシル化
剤を反応させることにより製造することが出来る。反応
は製造法lと同様の方法により行なうことか出来る。
!!り : (Wa) + (■)→(rla)化合物
(rla)iたばその塩は、化合物(Wa ) ’Eた
けその塩に化合物(■はたはその塩を反応させることに
より製造することが出来る。
(rla)iたばその塩は、化合物(Wa ) ’Eた
けその塩に化合物(■はたはその塩を反応させることに
より製造することが出来る。
この反応は通常、アセトン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、塩化メチレン、ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、ea−r−チル、等の溶媒も
しくは反応に悪影響を与えないその他の溶媒中で行なわ
れる。反応温度は特に限定されず、反応は通常冷却下、
室温もしぐは加温下に行なわれる。
ル、クロロホルム、塩化メチレン、ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、ea−r−チル、等の溶媒も
しくは反応に悪影響を与えないその他の溶媒中で行なわ
れる。反応温度は特に限定されず、反応は通常冷却下、
室温もしぐは加温下に行なわれる。
製造法B−(1)
り ’(IVI−(lVa)
化合物(Wa)′f、たけその塩は化合物(IV)また
はそミ のア槃ノ基における反応性誘導体またはその塩にアシル
化剤を反応させることにより製造することが出来る。
はそミ のア槃ノ基における反応性誘導体またはその塩にアシル
化剤を反応させることにより製造することが出来る。
この反応は前記製造法1の反応と同様の方法で行なうこ
とが出来る。
とが出来る。
ii) (IVb) −(Va)
化合物(Va)またはその塩は化合物(IVb)’Jた
U−tの塩にトリフェニルホスフィンを反応させること
により製造することが出来る。 、この反応は前記製
造法A−1)と同様の方法に従って行なうことが出来る
。
U−tの塩にトリフェニルホスフィンを反応させること
により製造することが出来る。 、この反応は前記製
造法A−1)と同様の方法に従って行なうことが出来る
。
1ii) @→(Va)
化合物(Va)iたはその塩は化合物@またはそのヒド
ロキシメチル基における反応性誘導体またU−tの塩に
トリフェニルホスフィンを反応させることにより製造す
ることが出来る。
ロキシメチル基における反応性誘導体またU−tの塩に
トリフェニルホスフィンを反応させることにより製造す
ることが出来る。
この反応は前記製造法A−1)と同様の方法に従って行
なうことが出来る。
なうことが出来る。
1い (Va)+(闇−(ma)
化合物(TIla )またはその塩は化合物(Va)’
Eたはその塩に化合物(IX)Jたばその塩を反応させ
ることにより製造することが出来る。
Eたはその塩に化合物(IX)Jたばその塩を反応させ
ることにより製造することが出来る。
この反応は通常、水、アセトン、ジオキサン、−1;!
;− ア七ト二トリ7し、クロロホルム、塩化メチレン、テト
ラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、
等の溶媒もしくは反応に悪影響を与えないその他の溶媒
中で行なわれる。
;− ア七ト二トリ7し、クロロホルム、塩化メチレン、テト
ラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、
等の溶媒もしくは反応に悪影響を与えないその他の溶媒
中で行なわれる。
反応は好ましぐはアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属
炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、トリアルキルアミン
、ピリジン等の塩基の存在下に行なわれ、また好ましく
はアルカリもしくは中性条件付近で行なわれる。反応温
度は特に限定されず、反応は通常冷却下、室温もしくは
加温下に行なわれる。
炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、トリアルキルアミン
、ピリジン等の塩基の存在下に行なわれ、また好ましく
はアルカリもしくは中性条件付近で行なわれる。反応温
度は特に限定されず、反応は通常冷却下、室温もしくは
加温下に行なわれる。
製造法B−(21
i)@−(罰
化合物(叫またはその塩は、化合物@またはそのヒドロ
キシメチル基における反応性誘導体またはその塩を酸化
することにより製造することが出来る。
キシメチル基における反応性誘導体またはその塩を酸化
することにより製造することが出来る。
化合物(2)のヒドロキシメチル基における適当な反応
性誘導体には、化合物−のヒドロキシメチル基がハロゲ
ン(例えば、塩素、臭素、等)、アレ16− −ンスルホニルオギシ(例えId、p−トルエンスルホ
ールオキシ、p−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、等
)、ハロホルミルオキシ(例えハ、クロロホルミルオキ
シ、等)等の酸残基を有するメチル基に転換されている
化合物も包含される。
性誘導体には、化合物−のヒドロキシメチル基がハロゲ
ン(例えば、塩素、臭素、等)、アレ16− −ンスルホニルオギシ(例えId、p−トルエンスルホ
ールオキシ、p−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、等
)、ハロホルミルオキシ(例えハ、クロロホルミルオキ
シ、等)等の酸残基を有するメチル基に転換されている
化合物も包含される。
この酸化反応に用いられる適当な酸化剤は、ヒドロキシ
メチルまたはそのヒドロキシメチル基における反応性誘
導体をホルミルに酸化し得る通常の酸化剤を包含してい
る。
メチルまたはそのヒドロキシメチル基における反応性誘
導体をホルミルに酸化し得る通常の酸化剤を包含してい
る。
前記酸化剤としては、(1)ジメチルスルホキシドとジ
シクロヘギシルカルポジイミド、ジメチルスルホキシド
と無水酢酸、ジメチルスルホキシドと五酸化リン、ジメ
チルスルホキシドと三酸化硫黄−ピリジン、ジメチルス
ルホキシドとケテンイミン、ジメチルスルホキシドと塩
素、ジメチルスルホキシドと酢酸第二水銀、硫化ジメチ
ルとN−クロロサクシンイミド、硫化ジメチル(または
硫化メチルフェニル)と塩素、等の反応により形成され
る活性化ジメチルスルホキシド、(2)三酸化クロム−
ピリジン、三酸化クロム−硫酸、アルカリ金−夕?− 属重クロム酸塩(例えば、重クロム酸ナトリウム、重ク
ロム酸カリウム、等)、低級アルキルクロム酸塩(例え
ば、t−ブチルクロム酸塩、等)、等のクロム化合物が
挙げられる。
シクロヘギシルカルポジイミド、ジメチルスルホキシド
と無水酢酸、ジメチルスルホキシドと五酸化リン、ジメ
チルスルホキシドと三酸化硫黄−ピリジン、ジメチルス
ルホキシドとケテンイミン、ジメチルスルホキシドと塩
素、ジメチルスルホキシドと酢酸第二水銀、硫化ジメチ
ルとN−クロロサクシンイミド、硫化ジメチル(または
硫化メチルフェニル)と塩素、等の反応により形成され
る活性化ジメチルスルホキシド、(2)三酸化クロム−
ピリジン、三酸化クロム−硫酸、アルカリ金−夕?− 属重クロム酸塩(例えば、重クロム酸ナトリウム、重ク
ロム酸カリウム、等)、低級アルキルクロム酸塩(例え
ば、t−ブチルクロム酸塩、等)、等のクロム化合物が
挙げられる。
ジメチルスルホキシドとジシクロへキシルカルボジイミ
ドを用いる酸化は、好1しくは酸(例えば、リン酸、l
・リフルオロ酢酸、ジクロロ酢酸、等)、酸と塩基の混
合物(例えば、トリフルオロ酢酸−ピリジン、リン酸−
ピリジン、等)、等のプロトン供与体の存在下に行なわ
れる。
ドを用いる酸化は、好1しくは酸(例えば、リン酸、l
・リフルオロ酢酸、ジクロロ酢酸、等)、酸と塩基の混
合物(例えば、トリフルオロ酢酸−ピリジン、リン酸−
ピリジン、等)、等のプロトン供与体の存在下に行なわ
れる。
この酸化反応は、酸捷たは塩基の存在下または存在せず
に行なわれ、使用される酸化剤の種類に従って適宜選択
される。
に行なわれ、使用される酸化剤の種類に従って適宜選択
される。
この酸化は、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、i化
メチレン、四塩化炭素、ジエチルエーテル、ジメチルホ
ルムアミド等の溶媒あるいはその他反応に悪影響を与え
ない溶媒を使用もしくは使用せずに行なわれ、その溶媒
は使用する酸化剤の種類に応じて適宜選択される。
メチレン、四塩化炭素、ジエチルエーテル、ジメチルホ
ルムアミド等の溶媒あるいはその他反応に悪影響を与え
ない溶媒を使用もしくは使用せずに行なわれ、その溶媒
は使用する酸化剤の種類に応じて適宜選択される。
この酸化反応の出発化合物がそのヒドロキシメチル基に
おける反応性誘導体の形をしている場合には、適当な酸
化剤としてジブチルスルホキシド等が挙げられる。この
酸化は、好ましくは塩基(例えば、炭酸水素ナトリウム
、1−リエチルアミン、等)の存在下に行なわれる。
おける反応性誘導体の形をしている場合には、適当な酸
化剤としてジブチルスルホキシド等が挙げられる。この
酸化は、好ましくは塩基(例えば、炭酸水素ナトリウム
、1−リエチルアミン、等)の存在下に行なわれる。
この製造法の酸化反応の反応温度は特に限定されず、反
応は冷却下、室温、加温下もしくは加熱下で行なわれる
。反応温度は使用する酸化剤の種類に応じ適宜選択され
る。
応は冷却下、室温、加温下もしくは加熱下で行なわれる
。反応温度は使用する酸化剤の種類に応じ適宜選択され
る。
ii ) : (■l −(X)
化合物(X)育たけその塩は、化合物(■)またはその
塩を異性化反応に付すことにより製造することが出来る
。
塩を異性化反応に付すことにより製造することが出来る
。
この反応は通常、水、アセトン、ジオキサン、アセ1−
二トリル、クロロホルム、ji化メチレン、テトラヒド
ロフラン、ジブチルスルホキシド、酢酸エチル等の溶媒
もしくはその他反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行な
われる。
二トリル、クロロホルム、ji化メチレン、テトラヒド
ロフラン、ジブチルスルホキシド、酢酸エチル等の溶媒
もしくはその他反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行な
われる。
反応は好寸しくけアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属
炭e塩、アルカリ金属炭酸水素塩、トリー左2− アルキルアミン、ピリジン等の塩基の存在下に行なわれ
る。反応温度は特に限定されず、反応は好捷しくけ冷却
下または室温で行なわれる。
炭e塩、アルカリ金属炭酸水素塩、トリー左2− アルキルアミン、ピリジン等の塩基の存在下に行なわれ
る。反応温度は特に限定されず、反応は好捷しくけ冷却
下または室温で行なわれる。
1ii) : (X)−1−(fi+) −fXIl化
合物(XI)またはその塩は、化合物(Xl’Eたはそ
の塩に化合物(Xilまたけその塩を反応させることに
より製造することが出来る。この反応は前記製造法B
−(1) −iV) と同様の方法で行なうことが出
来る。
合物(XI)またはその塩は、化合物(Xl’Eたはそ
の塩に化合物(Xilまたけその塩を反応させることに
より製造することが出来る。この反応は前記製造法B
−(1) −iV) と同様の方法で行なうことが出
来る。
1v):帥) −(XIII)
化合物(Xl11) ’?たはその塩は化合物(XN)
f、たばその’IAf酸化することにより製造すること
が出来る。
f、たばその’IAf酸化することにより製造すること
が出来る。
この酸化反応は−S−を ♀ に変換するのに用S−
いられる常法、例えばm−クロロ過安息香酸、過安息香
酸、過酢酸、オゾン、過酸化水素、過ヨウ素酸等の酸化
剤を用いることにより行なうことが出来る。
酸、過酢酸、オゾン、過酸化水素、過ヨウ素酸等の酸化
剤を用いることにより行なうことが出来る。
この反応は通常、水、アセトン、ジオキサン、アセトニ
トリル、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフ
ラン、酢酸エチル、等の溶媒もしくはその他反応に悪影
響を与えない溶媒中で行な60− われる。
トリル、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフ
ラン、酢酸エチル、等の溶媒もしくはその他反応に悪影
響を与えない溶媒中で行な60− われる。
反応温度は特に限定されず、反応は好1しくに冷却下ま
たに室温で行なわれる。
たに室温で行なわれる。
v) : (XITI) −(Hla)化合物(Ill
a )またはその塩は化合物(XITI)’!:たはそ
の塩を還元することにより製造することが出来る。
a )またはその塩は化合物(XITI)’!:たはそ
の塩を還元することにより製造することが出来る。
この還元は、 を−8−に変換するのに用g−
いられる常法、例えば、三塩化リン、塩化第一錫ト塩化
アセチルの組合せ、アルカリ金属ヨウ化物(例えば、ヨ
ウ化ナトリウム、等)と無水トリハロ酢酸(例えば、無
水トリフルオロ酢酸、等)の組合せ、等を用いることに
より行なうことが出来る。
アセチルの組合せ、アルカリ金属ヨウ化物(例えば、ヨ
ウ化ナトリウム、等)と無水トリハロ酢酸(例えば、無
水トリフルオロ酢酸、等)の組合せ、等を用いることに
より行なうことが出来る。
この還元は通常、アセトン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、ヘキサン、クロ
ロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロ
フラン、酢酸エチル、等の溶媒もしくはその他反応に悪
影響を与えない溶媒中で行なわれる。
ル、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、ヘキサン、クロ
ロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロ
フラン、酢酸エチル、等の溶媒もしくはその他反応に悪
影響を与えない溶媒中で行なわれる。
反応温度は特に限定されず、反応は通常冷却下もしくは
室温で行なわれる。
室温で行なわれる。
製造法B−(3)
: ) : (+111))→(Ic )化合物(rI
Ic)fたばそのアミノ基における反応性誘導体または
その塩は、化合物(Illb)jたけその塩を脱アシル
化反応に付すことにより製造することが出来る。
Ic)fたばそのアミノ基における反応性誘導体または
その塩は、化合物(Illb)jたけその塩を脱アシル
化反応に付すことにより製造することが出来る。
この反応は前記製造法4と同様の方法で行なうことが出
来る。
来る。
ii) : (Ic) −(fflb)化合物(mb
)またはその塩は、化合物(rllc)またはそのアミ
ノ基における反応性誘導体またはその塩にアシル化剤を
反応させることにより製造することが出来る。
)またはその塩は、化合物(rllc)またはそのアミ
ノ基における反応性誘導体またはその塩にアシル化剤を
反応させることにより製造することが出来る。
この反応は前記製造法1と同様の方法で行なうことが出
来る。
来る。
製造法B−(4)
i ) : (ma) −(@
化合物(明またはその塩は化合物(ma)またはその塩
をカルボキシ保護基の脱離反応に付すことにより製造す
ることが出来る。
をカルボキシ保護基の脱離反応に付すことにより製造す
ることが出来る。
この反応に前記製造法2と同様の方法で行なうことが出
来る。
来る。
製造法B−(5)
目的化合物(Tllf)丑たばその塩は、化合物(In
e)捷たけその塩をアミノ保護基の脱離反応に付すこと
により製造することが出来る。
e)捷たけその塩をアミノ保護基の脱離反応に付すこと
により製造することが出来る。
化合物(Tfle )の適当な塩としては、化合物(■
)のために例示された塩を挙げることが出来る。
)のために例示された塩を挙げることが出来る。
脱離反応に常法に従って行なわれ、そのような方法とし
て、加水分解、還元、保護されたアミノ部分がアシルア
ミノである化合物(ITle )をイミノハロゲン化剤
、イミノエーテル化剤で処理し、必要であれば続いて生
成物を加水分解する方法、等が挙げられる。加水分解は
酸または塩基またはヒドラジン等を用いる方法全包含し
ている。これらの方法は脱離される保護基の種類に応じ
て選択してもよい。
て、加水分解、還元、保護されたアミノ部分がアシルア
ミノである化合物(ITle )をイミノハロゲン化剤
、イミノエーテル化剤で処理し、必要であれば続いて生
成物を加水分解する方法、等が挙げられる。加水分解は
酸または塩基またはヒドラジン等を用いる方法全包含し
ている。これらの方法は脱離される保護基の種類に応じ
て選択してもよい。
これらの方法のうち、酸を用いる加水分解は、t3−
置換もしぐは非置換アルコキシカルボニル、側木ば、t
−ペンチルオキシカルボニル、低級アルカノイル(例え
ば、ホルミル、アセチル、等)、シクロアルコギシカル
ボニル、置換もしぐは非置換アルアルコキシカルボニル
、アルアルキル1.Ltば、1−リチル)、置換フェニ
ルチオ、置換アルア71/ * IJ−r’ン、置換ア
ルキリデン、置換シクロアルキリデン等の保護基を脱離
する最も普通で好ましい方法の一つである。適当な酸と
して、ギ酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、
p−)ルエンスルホン酸、塩酸等の有機もしくは無機酸
が挙げられ、最も適当な酸は減圧下蒸留等の常法により
反応混合物から容易に除去し得る酸、例えば、ギ酸、ト
リフルオロ酢酸、塩酸等である。酸は脱離される保護基
の種類に応じて選択することが出来る。脱離反応が酸を
用いて行なわれる場合、溶媒の存在下もしぐは存在せず
に行なうことが出来る。適当な溶媒としては水、常用の
有機溶媒またはそれらの混合物が挙げられる。
−ペンチルオキシカルボニル、低級アルカノイル(例え
ば、ホルミル、アセチル、等)、シクロアルコギシカル
ボニル、置換もしぐは非置換アルアルコキシカルボニル
、アルアルキル1.Ltば、1−リチル)、置換フェニ
ルチオ、置換アルア71/ * IJ−r’ン、置換ア
ルキリデン、置換シクロアルキリデン等の保護基を脱離
する最も普通で好ましい方法の一つである。適当な酸と
して、ギ酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、
p−)ルエンスルホン酸、塩酸等の有機もしくは無機酸
が挙げられ、最も適当な酸は減圧下蒸留等の常法により
反応混合物から容易に除去し得る酸、例えば、ギ酸、ト
リフルオロ酢酸、塩酸等である。酸は脱離される保護基
の種類に応じて選択することが出来る。脱離反応が酸を
用いて行なわれる場合、溶媒の存在下もしぐは存在せず
に行なうことが出来る。適当な溶媒としては水、常用の
有機溶媒またはそれらの混合物が挙げられる。
トリフルオロ酢酸を用いる脱離反応はアニソ−−6左−
−879− 一61/−− ルの存在下に行なってもよい。ヒドラジンを用いる加水
分解は通常、フタロイル、サクシニル型アミノ保護基を
脱離するのに用いられる。
−879− 一61/−− ルの存在下に行なってもよい。ヒドラジンを用いる加水
分解は通常、フタロイル、サクシニル型アミノ保護基を
脱離するのに用いられる。
塩基を用いての脱離はトリフルオロアセチル等のアシル
基を脱離する場合に用いられる。適当な塩基として無機
塩基および有機塩基が挙げられる。
基を脱離する場合に用いられる。適当な塩基として無機
塩基および有機塩基が挙げられる。
還元的脱離は一般に、保護基、例えば、ハロアルコキシ
カルボニル(例えば、トリクロロエトキシカルボニル、
等)、置換もしくは非置換アルアルコギシ力ルボニル(
例エバ、ペンチルオキシカルボニル、等)、2−ピリジ
ルメトキシカルボニル、等を脱離する場合に用いられる
。
カルボニル(例えば、トリクロロエトキシカルボニル、
等)、置換もしくは非置換アルアルコギシ力ルボニル(
例エバ、ペンチルオキシカルボニル、等)、2−ピリジ
ルメトキシカルボニル、等を脱離する場合に用いられる
。
適当な還元としては、例えば、アルカリ金属水素化ホウ
素(例えば、水素化ホウ素す)IJウム、等)を用いて
の還元、金属(例えば、錫、亜鉛、鉄、等)あるいに該
金属土金属塩化合物(例えば、塩化クロム、酢酸クロム
、等)と有機またに無機酸(例えば、酢酸、プロピオン
酸、塩酸、等)の組合せを用いての還元、および接触還
元が挙げられる。適当な触媒は常用のもの、例えば、ラ
ニーt6− ニツケノペ酸化プラチナ、パラジウム炭素、等がある。
素(例えば、水素化ホウ素す)IJウム、等)を用いて
の還元、金属(例えば、錫、亜鉛、鉄、等)あるいに該
金属土金属塩化合物(例えば、塩化クロム、酢酸クロム
、等)と有機またに無機酸(例えば、酢酸、プロピオン
酸、塩酸、等)の組合せを用いての還元、および接触還
元が挙げられる。適当な触媒は常用のもの、例えば、ラ
ニーt6− ニツケノペ酸化プラチナ、パラジウム炭素、等がある。
保護基のうち、アシル基は一般に加水分解により脱離す
ることが出来る。特に、710ゲン置換アルコキシカル
ボニルおよび8−キノリルオキシカ〃ボニル基は通常、
銅、亜鉛等の重金属で処理することにより脱離される。
ることが出来る。特に、710ゲン置換アルコキシカル
ボニルおよび8−キノリルオキシカ〃ボニル基は通常、
銅、亜鉛等の重金属で処理することにより脱離される。
保護基のうち、アシル基はまたイミノハロゲン化剤(例
えば、オキシ塩化リン、等)および低級アルカノール(
例えば、メタノール、エタノール、等)のようなイミノ
エーテル化剤で処理し、必要であれば続いぞ加水分解す
ることにより脱離することが出来る。
えば、オキシ塩化リン、等)および低級アルカノール(
例えば、メタノール、エタノール、等)のようなイミノ
エーテル化剤で処理し、必要であれば続いぞ加水分解す
ることにより脱離することが出来る。
反応温度は特に限定されず、アミノ保護基および上記脱
離法の種類に応じ適宜選択してもよく、反応に好1しく
け冷却下またはわずかな加温下等の温和な条件で行なわ
れる。
離法の種類に応じ適宜選択してもよく、反応に好1しく
け冷却下またはわずかな加温下等の温和な条件で行なわ
れる。
この発明は、その範囲内に、別の保護されたアミノおよ
び/もしくは保護されたカルボキシ基が反応中またはこ
の製造法の処理後段階中に相応の遊離アミノおよび/も
しくに遊離カルボキシ基に転換している場合を包含して
いる。
び/もしくは保護されたカルボキシ基が反応中またはこ
の製造法の処理後段階中に相応の遊離アミノおよび/も
しくに遊離カルボキシ基に転換している場合を包含して
いる。
この発明の目的化合物(I)およびその塩は、高い抗菌
活性全示しダラム陽性およびダラム陰性菌を含む広範な
病原微生物の発育を阻止する新規な化合物であり、抗菌
剤として有用である。治療目的の場合には、この発明に
よる化合物は、該化合物を活性成分として、経口、非経
口投与もしくは外用に好適な有機または無機の固体もし
くは液体賦形剤等の医薬として許容し得る担体と混合し
て、含有する常用の医薬製剤の形で使用することが出来
る。
活性全示しダラム陽性およびダラム陰性菌を含む広範な
病原微生物の発育を阻止する新規な化合物であり、抗菌
剤として有用である。治療目的の場合には、この発明に
よる化合物は、該化合物を活性成分として、経口、非経
口投与もしくは外用に好適な有機または無機の固体もし
くは液体賦形剤等の医薬として許容し得る担体と混合し
て、含有する常用の医薬製剤の形で使用することが出来
る。
医薬製剤は、カプセル、錠剤、糖剤、軟膏または坐剤等
の固体状、もしくは溶液剤、懸濁剤または乳剤等の液体
状であってもよい。所望であれば、上記製剤中に補助剤
、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、緩衝剤およびその他
通常用いられる添加物を含有していてもよい。
の固体状、もしくは溶液剤、懸濁剤または乳剤等の液体
状であってもよい。所望であれば、上記製剤中に補助剤
、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、緩衝剤およびその他
通常用いられる添加物を含有していてもよい。
該化合物の投与量は患者の年令および状態により様々で
あるが、この発明による化合物は平均−−4クー 回用量、約10ダ、50ダ、100ダ、250ダ、50
0岬、および1000#において病原菌による感染疾患
の治療に有効であることがわかった。
あるが、この発明による化合物は平均−−4クー 回用量、約10ダ、50ダ、100ダ、250ダ、50
0岬、および1000#において病原菌による感染疾患
の治療に有効であることがわかった。
し□o。
一般には、1■/個体〜伝丑士〜/個体またはそれ以上
の量’IH1日当たり投与してもよい。
の量’IH1日当たり投与してもよい。
目的化合物の有用性を説明するため、この発明の代表的
化合物の抗菌活性を以下に示す。
化合物の抗菌活性を以下に示す。
最小発育阻止濃度
囚 試験方法
試験管内抗菌活性を下記の寒天平板希釈法によって求め
た。
た。
トリプチケース・ソーイ・ブロス(菌数108個/ 譚
/ )中で一夜培養した各試験菌株の一白金耳をハート
・インフュージョン・アガー(Hr−寒天)に接種した
。この培地には抗菌剤が各濃度で含まれており、37℃
で20時間培養した後最小発育阻止濃度(MIC)を測
定した。(単位=μg/解l) (均 試験化合物 (1) 7− (2−(5−アミノ−1,2,4−チ
アシロg− アゾ−1v−3−イル)−2−エトキシイミノアセトア
ミド)−3−(2−(1−メチル−3−ピリジニオ)ビ
ニA/)−3−セフェム−4−カルボキシレート(シン
異性体)(シス、トランス混合体)。
/ )中で一夜培養した各試験菌株の一白金耳をハート
・インフュージョン・アガー(Hr−寒天)に接種した
。この培地には抗菌剤が各濃度で含まれており、37℃
で20時間培養した後最小発育阻止濃度(MIC)を測
定した。(単位=μg/解l) (均 試験化合物 (1) 7− (2−(5−アミノ−1,2,4−チ
アシロg− アゾ−1v−3−イル)−2−エトキシイミノアセトア
ミド)−3−(2−(1−メチル−3−ピリジニオ)ビ
ニA/)−3−セフェム−4−カルボキシレート(シン
異性体)(シス、トランス混合体)。
(217−(2−(5−アミノ−1,2,4−チアジア
ゾ−)v−3−イ)v)−2−エトキシイミノアセトア
ミド)−3−112−(1−メチル−3−ピリジニオ)
ビニμ〕−3−セフェムー4−カMポキシレート(シン
異性体)()ランス異性体)。
ゾ−)v−3−イ)v)−2−エトキシイミノアセトア
ミド)−3−112−(1−メチル−3−ピリジニオ)
ビニμ〕−3−セフェムー4−カMポキシレート(シン
異性体)()ランス異性体)。
(C) 結果
以下、製造例および実施例に従って、この発明をさらに
詳細に説明する。
詳細に説明する。
この発明の出発物質の製造例
製造例1
1)ジョンズ試薬(14,5m/)をベンズヒドリル7
−[2−(2−ホルムアミドチアゾール−4−イル)−
2−メトギシイミノアセトアミド〕−3−ヒドロキシメ
チル−3−セフェム−4−カルボキシレート(シン異性
体)(19,59)のアセトン懸濁液(300g/)中
に、0〜3℃で撹拌下に滴下し、混合物は同じ温度で2
0分間撹拌した。
−[2−(2−ホルムアミドチアゾール−4−イル)−
2−メトギシイミノアセトアミド〕−3−ヒドロキシメ
チル−3−セフェム−4−カルボキシレート(シン異性
体)(19,59)のアセトン懸濁液(300g/)中
に、0〜3℃で撹拌下に滴下し、混合物は同じ温度で2
0分間撹拌した。
反応混合物111r濾過し、P液はアセトンで洗浄した
。
。
P液と洗浄液の混合物に酢酸エチル(300耐)を加え
、プラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。
、プラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。
溶液は溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテtv中で
粉末化するとベンズヒドリル?−(2−(2−ホルムア
ミドチアゾール−4−イル)−2−メトギシイミノアセ
トアミド〕−3−ホルミル−1−セフェム−4−カルボ
キシレート(シン異性体)(13,7g)を得た。
粉末化するとベンズヒドリル?−(2−(2−ホルムア
ミドチアゾール−4−イル)−2−メトギシイミノアセ
トアミド〕−3−ホルミル−1−セフェム−4−カルボ
キシレート(シン異性体)(13,7g)を得た。
IR(ヌジa−JV):3250.1780,1720
.1670 。
.1670 。
1600.1540c′IM
NMRδ(DMSO−d6 ):3.67(2H,s)
、3.95(3H,s)。
、3.95(3H,s)。
5.45(IH,d、 J=5Hz) 、6.15(L
H,dd、J−5,8Hz)、7.30(LH,s)、
7.23−7.77(IIH。
H,dd、J−5,8Hz)、7.30(LH,s)、
7.23−7.77(IIH。
m ) 、8j 7 (I H、s ) + 9.53
(L H+ s ) 、 9.83 (I H。
(L H+ s ) 、 9.83 (I H。
d、J=8Hz)、12.70(LH,5)2)ベンズ
ヒドリル7−(2−(2−ホルムアミドチアゾール−4
−イル)−2−メトギシイミノアセトアミド〕−3−ホ
ルミル−3−セフェム−4−カルボキシレート(シン異
性体)(3g)およヒドリエチルアミン(0,459)
のテトラヒドロフラン溶液(30厘l)を室温にて40
分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(5’ Oml
)を加え、3%塩酸およびブラインで洗浄した。有機
溶液は硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた
。
ヒドリル7−(2−(2−ホルムアミドチアゾール−4
−イル)−2−メトギシイミノアセトアミド〕−3−ホ
ルミル−3−セフェム−4−カルボキシレート(シン異
性体)(3g)およヒドリエチルアミン(0,459)
のテトラヒドロフラン溶液(30厘l)を室温にて40
分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(5’ Oml
)を加え、3%塩酸およびブラインで洗浄した。有機
溶液は硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた
。
残渣をジイソプロピルエーテル中で粉末化するとベンズ
ヒドリV7−(2−(2−ホルムアミドチアゾール−4
−イル)−2−メトキシイミノアセ71− ドアミドクー3−ホルミル−2−セフェム−4−カルボ
キシレート(シン異性体)(24g9)’に得た。
ヒドリV7−(2−(2−ホルムアミドチアゾール−4
−イル)−2−メトキシイミノアセ71− ドアミドクー3−ホルミル−2−セフェム−4−カルボ
キシレート(シン異性体)(24g9)’に得た。
IR(ヌジョール):1780.1730.1665備
NMRδ(DMSO−da ):3.93(3H,s)
、5.3(IH,d。
NMRδ(DMSO−da ):3.93(3H,s)
、5.3(IH,d。
J−4Hz ) + 5−43 (I H+ s )
15−73 (I H、d −d 。
15−73 (I H、d −d 。
J−4,8Hz)、6.83(IH,s)、7.12−
7.72(IOH,m)、7.53(IH,s)、8.
3(IH,s)。
7.72(IOH,m)、7.53(IH,s)、8.
3(IH,s)。
8.57(IH,s)、9.40(IH,s)、9.8
0(IH,d。
0(IH,d。
J=8Hz)、12.63(IH,)シード 5)3)
ベンズヒドリル7−[:2−メトキシイミノ−2−(2
−ホルムアミドチアゾール−4−イル)アセトアミドク
ー3−ホルミル−2−セフェム−4−カルボキシレート
(シン異性体)(1,OJ )およヒ塩化3−ピリダジ
ニルメチルトリフェニルホスフオリウム(1,159)
を塩化メチレン(40m/)および水(40g/)に溶
かし、その溶液に硫酸水素t−n−ブチルアンモニウム
(25岬)を加えた。溶液は20%炭酸カリウム水溶液
でpH8,5に調整し、室温で3時間撹拌した。得−り
3− −881−72− られた溶液は10%塩酸でpH2,0に調整した。
ベンズヒドリル7−[:2−メトキシイミノ−2−(2
−ホルムアミドチアゾール−4−イル)アセトアミドク
ー3−ホルミル−2−セフェム−4−カルボキシレート
(シン異性体)(1,OJ )およヒ塩化3−ピリダジ
ニルメチルトリフェニルホスフオリウム(1,159)
を塩化メチレン(40m/)および水(40g/)に溶
かし、その溶液に硫酸水素t−n−ブチルアンモニウム
(25岬)を加えた。溶液は20%炭酸カリウム水溶液
でpH8,5に調整し、室温で3時間撹拌した。得−り
3− −881−72− られた溶液は10%塩酸でpH2,0に調整した。
分取した有機層は塩化す)+Jウムの飽和水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣
をシリカゲルクロマトグラフにかけ、ベンズヒドリル7
−(2−メトキシイミノ−2−(2−ホルムアミドチア
ゾール−4−イル)アセトアミド13−CF−1−ピリ
ダジニlし)ビニルクー2−セフェム−4−カルボキシ
レート(シン異性体)(トランス異性体)(0,2g)
1得た。
し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣
をシリカゲルクロマトグラフにかけ、ベンズヒドリル7
−(2−メトキシイミノ−2−(2−ホルムアミドチア
ゾール−4−イル)アセトアミド13−CF−1−ピリ
ダジニlし)ビニルクー2−セフェム−4−カルボキシ
レート(シン異性体)(トランス異性体)(0,2g)
1得た。
IR(ヌジg−A’):3170,1778,1740
,1670゜162oci’ NMRδ(DMSO−d6 ):3.90(3H,s)
、5.30(IH。
,1670゜162oci’ NMRδ(DMSO−d6 ):3.90(3H,s)
、5.30(IH。
d、J=4Hz)、5.67(LH+dd+J=4Hz
、8Hz)+5.80(IH,s)、6.83(IH,
s)、6.9−7.7(16H。
、8Hz)+5.80(IH,s)、6.83(IH,
s)、6.9−7.7(16H。
m)、8.47(IH,s)、9.0(IH,m)、9
.68(LH。
.68(LH。
d、J−8H2)、12.6(LH,ブリード 5)4
)ベンズヒドリル7−〔2−メトキシイミノ−2−(2
−ホルムアミドチアゾール−4−イル)アセトアミド)
−3−(2−(3−ピリダジニル)79− ビニル〕−2−セフェムー4−カルボギシレート(シン
異性体)(トランス異性体) (,2,1ti )の塩
化メチレン(40*/)溶液に、70%m−クロロ過安
息香酸(0,879)の塩化メチレン(20*/ )溶
液を一35℃で撹拌下に加えた。反応混合物1は同温度
で20分間撹拌した。得られた溶液は5%炭酸水素ナト
リウム水溶液で洗浄した。分取した有機層は減圧濃縮し
、残渣をジイソプロピルエーテル中で粉末化するとベン
ズヒドリル7−〔2−メトキシイミノ−2−(2−ホル
ムアミドチアゾール−4−イル)アセトアミド)−3−
(2−(3−ピリダジニル)ビニルクー3−士フエムー
4−カルボキシレート−1−オキシド(シン異性体)(
トランス異性体)(1,859)が得られた。
)ベンズヒドリル7−〔2−メトキシイミノ−2−(2
−ホルムアミドチアゾール−4−イル)アセトアミド)
−3−(2−(3−ピリダジニル)79− ビニル〕−2−セフェムー4−カルボギシレート(シン
異性体)(トランス異性体) (,2,1ti )の塩
化メチレン(40*/)溶液に、70%m−クロロ過安
息香酸(0,879)の塩化メチレン(20*/ )溶
液を一35℃で撹拌下に加えた。反応混合物1は同温度
で20分間撹拌した。得られた溶液は5%炭酸水素ナト
リウム水溶液で洗浄した。分取した有機層は減圧濃縮し
、残渣をジイソプロピルエーテル中で粉末化するとベン
ズヒドリル7−〔2−メトキシイミノ−2−(2−ホル
ムアミドチアゾール−4−イル)アセトアミド)−3−
(2−(3−ピリダジニル)ビニルクー3−士フエムー
4−カルボキシレート−1−オキシド(シン異性体)(
トランス異性体)(1,859)が得られた。
IR(ヌジ田−ル):3200.1786.1710(
sh)。
sh)。
665m
NMRδ (DMSO−d 6) ’ 3.91 (2
H+ m ) 、3.97(3H,s)、5.17(l
H,d、J=5Hz)。
H+ m ) 、3.97(3H,s)、5.17(l
H,d、J=5Hz)。
6.13(LH,dd、J=5Hz、8Hz)。
7.12(IH,s)、7.2−7.8(14H,m)
。
。
8.10’(IH,d、J=16Hz)、8.58(I
H,s)。
H,s)。
9.1.7(LH,m)、9.33(IH,d、J−8
Hz)。
Hz)。
12.4 (IH,7”ロード 5)
5)ベンズビトリルアー〔2−メトキシイミノ−2−(
2−ホルムアミドチアゾール−4−イル)アセトアミド
)−3−(2−(3−ピリダジニル)ビニル〕−3−セ
フェムー4−カルボキシレート−1−オキシド(シン異
性体)(トランス異性体>(1,11)のN、N−ジメ
チルホルムアミド(18*/)溶液に、三塩化リン(0
,45*/)を−30℃で撹拌下に加えた。反応混合物
は一15℃〜−10℃で30分間撹拌し、氷水(100
m/)K滴下した。この懸濁液は炭酸水素ナトリウム飽
和水溶液でpH7,5に調整した。沈殿物を枦取し、水
洗、減圧乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフにか
けると、ベンズヒドリル7−〔2−メトキシイミノ−2
−(2−ホルムアミドチアゾール−4−イlし)−アセ
トアミド)−3−[2−(3−ピリダジニル)ヒニル〕
−3−セフェムー4−カルボ・ −7!− キシレート(シン異性体)(トランス異性体)(0,9
g)が得られた。
2−ホルムアミドチアゾール−4−イル)アセトアミド
)−3−(2−(3−ピリダジニル)ビニル〕−3−セ
フェムー4−カルボキシレート−1−オキシド(シン異
性体)(トランス異性体>(1,11)のN、N−ジメ
チルホルムアミド(18*/)溶液に、三塩化リン(0
,45*/)を−30℃で撹拌下に加えた。反応混合物
は一15℃〜−10℃で30分間撹拌し、氷水(100
m/)K滴下した。この懸濁液は炭酸水素ナトリウム飽
和水溶液でpH7,5に調整した。沈殿物を枦取し、水
洗、減圧乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフにか
けると、ベンズヒドリル7−〔2−メトキシイミノ−2
−(2−ホルムアミドチアゾール−4−イlし)−アセ
トアミド)−3−[2−(3−ピリダジニル)ヒニル〕
−3−セフェムー4−カルボ・ −7!− キシレート(シン異性体)(トランス異性体)(0,9
g)が得られた。
IR(ヌジョール):1780.1710.16714
1NMRδ (DMSOd6) : 3.93 (3H
1,s ) 、 4.0 (2H。
1NMRδ (DMSOd6) : 3.93 (3H
1,s ) 、 4.0 (2H。
m)、5.35(IH,d、J=5Hz)、6.02(
IH。
IH。
dd、1=sHz、5Hz)、7.o6(tu、s)+
7.2(IH,d、J=16Hz)、7.2−7.8(
13H。
7.2(IH,d、J=16Hz)、7.2−7.8(
13H。
m)、7.88(IH,d、J=16Hz)、8.55
(LH。
(LH。
s)、、9.13(ITi、m)、9.82(IH,d
、J=8Hz)12.6(LH,)′ロード 5) 6)ベンズヒドリル7−〔2−メトキシイミノ−2−(
2−ホルムアミドチアゾール−4−イル)アセトアミド
〕−3−c2−(3−ピリダジニル)ビニル〕−3−セ
フェムー4−カMポギシレート(シン異性体)(トラン
ス異性体)(0,85g)をメタノール(45wl )
およびテトラヒドロフラン(9g/)に溶かし、その溶
液に濃塩酸(0,5611/)を加え、その混合物を室
温で1.5時間撹拌した。得られた溶液は5%炭酸水素
すl−+)ラム水溶液でpH7,0に調整し、減圧濃縮
した。残渣は酢76− 酸エチル(150g/)に溶解した。有機層全塩化ナト
リウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、溶媒を真空蒸発させるとベンズヒドリル7−〔2−
メトキシイミノ−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)アセトアミド〕−3−[2−(3−ピリダジニル)
ビニルクー3−セフェム−4−カルボキシレート(シン
i柱体)(トランス異性体)(0,68g’)が得られ
た。
、J=8Hz)12.6(LH,)′ロード 5) 6)ベンズヒドリル7−〔2−メトキシイミノ−2−(
2−ホルムアミドチアゾール−4−イル)アセトアミド
〕−3−c2−(3−ピリダジニル)ビニル〕−3−セ
フェムー4−カMポギシレート(シン異性体)(トラン
ス異性体)(0,85g)をメタノール(45wl )
およびテトラヒドロフラン(9g/)に溶かし、その溶
液に濃塩酸(0,5611/)を加え、その混合物を室
温で1.5時間撹拌した。得られた溶液は5%炭酸水素
すl−+)ラム水溶液でpH7,0に調整し、減圧濃縮
した。残渣は酢76− 酸エチル(150g/)に溶解した。有機層全塩化ナト
リウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、溶媒を真空蒸発させるとベンズヒドリル7−〔2−
メトキシイミノ−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)アセトアミド〕−3−[2−(3−ピリダジニル)
ビニルクー3−セフェム−4−カルボキシレート(シン
i柱体)(トランス異性体)(0,68g’)が得られ
た。
IR(ヌジョール):3300,1770,1713,
1662゜607m NMRδ(DMSO−d6 )=3.87(3H,s)
、3.9(2H。
1662゜607m NMRδ(DMSO−d6 )=3.87(3H,s)
、3.9(2H。
m)、5.33(IH,d、J=5Hz)’。
5.93(IH,dd、J=5Hz、’8Hz)。
6.78(1’H,s)、7.03(IH,s)。
7.12(IH,d、J=16Hz)、7.1−7.8
(14H,m)、7.84(LH,d、J=16Hz)
。
(14H,m)、7.84(LH,d、J=16Hz)
。
9.10(IHlm)、9.67(IJd、 J’=8
Hz)7)ベンズヒドリル7−〔2−メトキシイミノ−
2−(2−アミノチアゾール−4−イル)アセトアミド
)−3−1:2−(3−ピリダジニル)ビ二ル〕−3−
セフェムー4−カルボキシレート(シン異性体)(トラ
ンス異性体)(0,65g)−i塩化メチレン(6,5
m/)およびアニソール(1,5m/)に溶かし、その
溶液にトリフルオロ酢酸(3,0g/)を水冷下、撹拌
しながら加えた。反応混合物は室温で30分間撹拌した
。得られた溶液はジイソプロピルエーテル(100g/
)に滴下し、沈殿物を炉取l〜、炭酸水素す) IJウ
ム水溶液に溶解した。
Hz)7)ベンズヒドリル7−〔2−メトキシイミノ−
2−(2−アミノチアゾール−4−イル)アセトアミド
)−3−1:2−(3−ピリダジニル)ビ二ル〕−3−
セフェムー4−カルボキシレート(シン異性体)(トラ
ンス異性体)(0,65g)−i塩化メチレン(6,5
m/)およびアニソール(1,5m/)に溶かし、その
溶液にトリフルオロ酢酸(3,0g/)を水冷下、撹拌
しながら加えた。反応混合物は室温で30分間撹拌した
。得られた溶液はジイソプロピルエーテル(100g/
)に滴下し、沈殿物を炉取l〜、炭酸水素す) IJウ
ム水溶液に溶解した。
水層は酢酸エチル(50*/)で2回洗浄し、減圧濃縮
して30*/とじ、10%塩酸でpH3,0に調整(−
だ。沈殿物は戸数、水洗し、減圧下に五酸化リンで乾燥
すると7−〔2−メトキシイミノ−2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル)アセトアミド)−3−(2−(3
−ピリダジニル)ビニル〕−3−セフェムー4−カルボ
ン酸(シン異性体)(トランス異性体)(0,371が
得られた。
して30*/とじ、10%塩酸でpH3,0に調整(−
だ。沈殿物は戸数、水洗し、減圧下に五酸化リンで乾燥
すると7−〔2−メトキシイミノ−2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル)アセトアミド)−3−(2−(3
−ピリダジニル)ビニル〕−3−セフェムー4−カルボ
ン酸(シン異性体)(トランス異性体)(0,371が
得られた。
IR(ヌジョー!し):3250,1775,1660
.1611備NMRδ (DMSO−d6) : 3−
87 (3H、s ) 、 3.9 (2H。
.1611備NMRδ (DMSO−d6) : 3−
87 (3H、s ) 、 3.9 (2H。
m)、5.28(LH,d、J=5Hz)。
5.85(IH,dd’、J=5Hz、8Hz)。
6.77(LH,s)、7.12(IH,d、J−16
Hz)。
Hz)。
7.67(2H,m)、8.00(IH,d、J=16
Hz)。
Hz)。
9.07(LH,m)、9.63(IT(、d、J=8
Hz)製造例2 ■)ベンズヒドリル7−フェニルアセトアミド−3−ホ
ルミル−2−セフェム−4−カルポキシレ−) (5,
1g)iJi化2−ピリジルメチレン1−リフエ=ルホ
スホニウム(4,7g)、水(25g/ )およびジク
ロロメタン(50*/)の混合物に加え、得られた溶液
は室温で2時間、20%炭酸す) IJウム水溶液でp
H8,8〜9oに保ちながら撹拌した。
Hz)製造例2 ■)ベンズヒドリル7−フェニルアセトアミド−3−ホ
ルミル−2−セフェム−4−カルポキシレ−) (5,
1g)iJi化2−ピリジルメチレン1−リフエ=ルホ
スホニウム(4,7g)、水(25g/ )およびジク
ロロメタン(50*/)の混合物に加え、得られた溶液
は室温で2時間、20%炭酸す) IJウム水溶液でp
H8,8〜9oに保ちながら撹拌した。
分取した有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成
物は酢酸エチル(3’00g/)に加えた。沈殿物を炉
取し、酢酸エチルおよびジイソフロビルエーテルで洗浄
し、乾燥するとベンズヒドリlし7−フェニルアセトア
ミド−3−C2−(2−ピリジル)ビニルクー2−セフ
ェム−4−カルボキシレート(トランス異性体)(2,
8&)79− が得られた。
で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成
物は酢酸エチル(3’00g/)に加えた。沈殿物を炉
取し、酢酸エチルおよびジイソフロビルエーテルで洗浄
し、乾燥するとベンズヒドリlし7−フェニルアセトア
ミド−3−C2−(2−ピリジル)ビニルクー2−セフ
ェム−4−カルボキシレート(トランス異性体)(2,
8&)79− が得られた。
IR(ヌジョール):3150,1770,1730,
1670゜1620.1535c NMRδ (DMSO−d6):3.60(2T(、s
) 、5.28(LH。
1670゜1620.1535c NMRδ (DMSO−d6):3.60(2T(、s
) 、5.28(LH。
d、J=5Hz) 、5.50(LH,dd、J=5H
z 。
z 。
8Hz)、5.72(LH,s)、7.02(IH,d
。
。
J=17Hz)、7.13−7.67(16H,m)。
7.90(LH,d、 J=17Hz) 、7.7−8
.50(3H,m)、8.72(LH,d、J=4Hz
)。
.50(3H,m)、8.72(LH,d、J=4Hz
)。
9.30 (LH、d 、 J=8Hz )2) m
−クロロ過安息香酸(9,73g)のジクロロメタン(
6oal)溶iをベンズヒドリル7−フェニルアセトア
ミド−3−(2−(2−ピリジル)ビニIし〕−2−セ
フェム−4−カルボン酸(トランス異性体)(27,6
9)のジクロロメタン(280譚l)溶液に一30℃〜
−25℃で滴下し、10分間同温度で撹拌した。反応混
合物を水(100g/)に入れた。分取した有機層を2
%炭酸水素ナトリウム水溶液およびプラインで洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を蒸発させると−t/
−−883− 一 ?〇− ベンズヒドリル7−フェニルアセトアミド−3−(2−
(2−ピリジル)ビニル〕−3−セフェムー4−カルポ
キシレートーオギシド(トランス異性体)(24,’5
g)が得られた。
−クロロ過安息香酸(9,73g)のジクロロメタン(
6oal)溶iをベンズヒドリル7−フェニルアセトア
ミド−3−(2−(2−ピリジル)ビニIし〕−2−セ
フェム−4−カルボン酸(トランス異性体)(27,6
9)のジクロロメタン(280譚l)溶液に一30℃〜
−25℃で滴下し、10分間同温度で撹拌した。反応混
合物を水(100g/)に入れた。分取した有機層を2
%炭酸水素ナトリウム水溶液およびプラインで洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を蒸発させると−t/
−−883− 一 ?〇− ベンズヒドリル7−フェニルアセトアミド−3−(2−
(2−ピリジル)ビニル〕−3−セフェムー4−カルポ
キシレートーオギシド(トランス異性体)(24,’5
g)が得られた。
IR(ヌジョール):3270,178.0,1700
,1640゜1580.1560.1530i1 NMRδ (DMSO−d6) : 3.67 (2H
、s ) 。
,1640゜1580.1560.1530i1 NMRδ (DMSO−d6) : 3.67 (2H
、s ) 。
3.72 and 4.55(2H,ABq 、 J=
18Hz) 。
18Hz) 。
5.05(IH,d、J=5Hz) 、5.93(LH
,dd 。
,dd 。
J−5Hz + 8 Hz ) + 7.02 (L
H+ S ) +7.05(IH,d、J−17Hz)
、8.12(IH,d。
H+ S ) +7.05(IH,d、J−17Hz)
、8.12(IH,d。
J=17Hz)、7.05−8.67(19H,m)3
)三塩化リン(15,21)をベンズヒドリル7−フェ
ニルアセトアミド−3−(2−(2−ピリジル)ビニル
〕−3−セフェムー4−カルボキシレート−1−オキシ
ド(トランス異性体)(22,2g)のジメチルホルム
アミド(220m+/ )fJに一30℃で加え、得ら
れた溶液は−30〜−25℃で10分間撹拌した。反応
混合物を冷水(11)中に入れ、生じた沈殿物を1取し
た。沈殿物を酢−?1− 酸エチル(300g/)に溶かし、酢酸エチル層をプラ
インで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒全蒸発
させるとベンズヒドリル7−フェニルアセトアミド−3
’ −(2−(2−ピリジル)ビニルシー3−セフェム
−4−カルボキシレート(トランス異性体)(15,9
g)が得られた。
)三塩化リン(15,21)をベンズヒドリル7−フェ
ニルアセトアミド−3−(2−(2−ピリジル)ビニル
〕−3−セフェムー4−カルボキシレート−1−オキシ
ド(トランス異性体)(22,2g)のジメチルホルム
アミド(220m+/ )fJに一30℃で加え、得ら
れた溶液は−30〜−25℃で10分間撹拌した。反応
混合物を冷水(11)中に入れ、生じた沈殿物を1取し
た。沈殿物を酢−?1− 酸エチル(300g/)に溶かし、酢酸エチル層をプラ
インで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒全蒸発
させるとベンズヒドリル7−フェニルアセトアミド−3
’ −(2−(2−ピリジル)ビニルシー3−セフェム
−4−カルボキシレート(トランス異性体)(15,9
g)が得られた。
IR(ヌジョーV):3300,1770,1695,
1645゜1575 、1555 、1520備 NMRδ (DMSO−d6 ) :3.60(2H1
s ) +3.95(2H,ABq、J=18Hz)、
5.27(IH。
1645゜1575 、1555 、1520備 NMRδ (DMSO−d6 ) :3.60(2H1
s ) +3.95(2H,ABq、J=18Hz)、
5.27(IH。
d、J=5Hz)、5.83(1)(、dd、J=5H
z。
z。
8 Hz ) 、 7−07 (l H、s ) 、
7.15 (I H、d 。
7.15 (I H、d 。
J=17Hz)、7.92(LH,d、J=17Hz)
。
。
7.17− &O(18H9m ) + 11160
(I H、d 。
(I H、d 。
J=5Hz)、9.20(LH,d、J=8Hz)4)
ピリジン(48g)と五塩化リン(12,7g)から製
造したピリジン−五塩化リン複合体の塩化メチレン(1
201I/)懸濁液に、ベンズヒドリル7−フェニルア
セトアミド−3−(2−(2−ピリジル)ビール〕−3
−セフェムー4−カルボキシレート(トランス異性体)
(12g)i水冷下に撹拌しながら加えた。その混合物
を同じ温度で30分間撹拌し、メタノール(90厘t)
中に一25℃で注ぎ込んだ。この混合溶液を更に一5℃
〜−15℃で10分間撹拌し、その後減圧下に蒸発させ
た。残渣にテトラヒドロフラン(200wl )、耐酸
エチII’ (200#/ )および水(2ooIll
)の混合物を加え、炭酸水素す) IJウムの飽和水溶
液でpH6,5に調整した。分取した有機層をプライン
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒全蒸発する
とベンズヒドリル7−アミノ−3−〔2−(2−ピリジ
ル)ビニルシー3−セフェム−4−カルボキシレート(
トランス異性体)(6,6g)が得られた。
ピリジン(48g)と五塩化リン(12,7g)から製
造したピリジン−五塩化リン複合体の塩化メチレン(1
201I/)懸濁液に、ベンズヒドリル7−フェニルア
セトアミド−3−(2−(2−ピリジル)ビール〕−3
−セフェムー4−カルボキシレート(トランス異性体)
(12g)i水冷下に撹拌しながら加えた。その混合物
を同じ温度で30分間撹拌し、メタノール(90厘t)
中に一25℃で注ぎ込んだ。この混合溶液を更に一5℃
〜−15℃で10分間撹拌し、その後減圧下に蒸発させ
た。残渣にテトラヒドロフラン(200wl )、耐酸
エチII’ (200#/ )および水(2ooIll
)の混合物を加え、炭酸水素す) IJウムの飽和水溶
液でpH6,5に調整した。分取した有機層をプライン
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒全蒸発する
とベンズヒドリル7−アミノ−3−〔2−(2−ピリジ
ル)ビニルシー3−セフェム−4−カルボキシレート(
トランス異性体)(6,6g)が得られた。
IR(ヌジs−/L’):3300,1770.1’7
20,1615゜1580Cii’ NMRδ(DMSO−d 6) ’ 3−93 (2H
+ ABq 、J−18Hz ) 。
20,1615゜1580Cii’ NMRδ(DMSO−d 6) ’ 3−93 (2H
+ ABq 、J−18Hz ) 。
4.92(IH,−d、J=5Hz)、5.20(IH
,d。
,d。
J=5Hz)、7.05(IH,s)、7.15(IH
。
。
d、J=17Hz)、7.92(IH,d、J=17H
z)。
z)。
−?)−
7,17−8,10(15H,m)、8.50−8.7
5(IH,m) 5)つ゛イルスマイヤー試薬を常法にて酢酸エチル(3
0g/)中にてオギシ塩化リン(1,29g)およびジ
メチルホルムアミド(0,62q )カIJ!!造Li
。2−(2−ホルムアミドチアゾール−4−イル)−2
−メトキシイミノ酢酸(シン異性体)(1,6g)’k
、ヴイルスマイヤー試薬の酢酸エチル(2譚/)および
テトラヒドロフラン(10++/)中撹拌懸濁液に水冷
下に加え、同温度で0.5時間撹拌すると、活性化酸溶
液が得られた。N−(トリメチルシリル)アセトアミド
(5,0g)eベンズヒドリル7−アミノ−3−(2−
(2−ピリジル)ヒニル〕−3−セフェムー4−カルボ
キシレート(トランス異性体)(3g)の酢酸エチル(
30g/)中撹拌懸濁液に加え、40〜43℃で30分
間撹拌した。得られた澄明な溶液に上記活性化酸溶液を
一20℃で加え、同温度で30分間撹拌した。水(30
g/)をこの溶液に加え、分取した有機層を5%重戻酸
ナトリウム水溶液および一針一 プラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発さ
せるとベンズヒドリル7−〔2−メトギシイミノ−2−
(2−ホルムアミドチアソー)v−4−イル)アセトア
ミド]−3−[2−(2−ピリジル)ビニルクー3−セ
フェム−4−カルポキシレ−)(シン異性体)(トラン
ス異性体) (4,19)が得られた。
5(IH,m) 5)つ゛イルスマイヤー試薬を常法にて酢酸エチル(3
0g/)中にてオギシ塩化リン(1,29g)およびジ
メチルホルムアミド(0,62q )カIJ!!造Li
。2−(2−ホルムアミドチアゾール−4−イル)−2
−メトキシイミノ酢酸(シン異性体)(1,6g)’k
、ヴイルスマイヤー試薬の酢酸エチル(2譚/)および
テトラヒドロフラン(10++/)中撹拌懸濁液に水冷
下に加え、同温度で0.5時間撹拌すると、活性化酸溶
液が得られた。N−(トリメチルシリル)アセトアミド
(5,0g)eベンズヒドリル7−アミノ−3−(2−
(2−ピリジル)ヒニル〕−3−セフェムー4−カルボ
キシレート(トランス異性体)(3g)の酢酸エチル(
30g/)中撹拌懸濁液に加え、40〜43℃で30分
間撹拌した。得られた澄明な溶液に上記活性化酸溶液を
一20℃で加え、同温度で30分間撹拌した。水(30
g/)をこの溶液に加え、分取した有機層を5%重戻酸
ナトリウム水溶液および一針一 プラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発さ
せるとベンズヒドリル7−〔2−メトギシイミノ−2−
(2−ホルムアミドチアソー)v−4−イル)アセトア
ミド]−3−[2−(2−ピリジル)ビニルクー3−セ
フェム−4−カルポキシレ−)(シン異性体)(トラン
ス異性体) (4,19)が得られた。
IR(ヌジョ−7L’):3150,1770,171
0,1670゜1610.1540a NMRδ(DMSO−d6 )=3.58(2H,m)
。
0,1670゜1610.1540a NMRδ(DMSO−d6 )=3.58(2H,m)
。
3.92(3H,s)、5.38(IH,d、J=5H
z)。
z)。
6.0(IH,dd、J=5Hz、8Hz)。
7.07(LH,s ) 、7.13−8.28(14
H,m) 。
H,m) 。
8.55(LH,s ) 、8.50−8.77(LH
,m) 。
,m) 。
9.82(LH,dj=8Hz)
6)ベンズヒドリル7−アミノ−3−(2−(2−ピリ
ジル)ビニルクー3−七フエムー4−カルボキシレート
(トランス異性体)(25g)およびN−()リンチル
シリル)アセトアミド(4,2ti ) ノ酢酸エチル
(20+l)およびテトラヒドロフラン(10m+/)
中温合物を室温で20分間撹拌すると、澄明な溶液が得
られた。この溶液に2−エトキシイミノ−2−(5−ア
ミノ−1,2,4−チアジアゾ−)v−3−イル)アセ
チルクロリド(シン異性体)(1,4g)を−15〜−
20℃で加え、同温度で30分間かき混ぜた。得られた
溶液に水(20g/)を加え、分取した有機層を5%炭
酸水素ナトリウム水溶液およびプラインで洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥して蒸発させるとベンズヒドリル7
−(2−エトキシイミノ−2−(5−アミノ−1,2,
4−チアジアゾール−3−イル)アセトアミドツー3−
セフェム−4−カルボキシレート(シン異性体)(トラ
ンス異性体)(3,69)が得られた。
ジル)ビニルクー3−七フエムー4−カルボキシレート
(トランス異性体)(25g)およびN−()リンチル
シリル)アセトアミド(4,2ti ) ノ酢酸エチル
(20+l)およびテトラヒドロフラン(10m+/)
中温合物を室温で20分間撹拌すると、澄明な溶液が得
られた。この溶液に2−エトキシイミノ−2−(5−ア
ミノ−1,2,4−チアジアゾ−)v−3−イル)アセ
チルクロリド(シン異性体)(1,4g)を−15〜−
20℃で加え、同温度で30分間かき混ぜた。得られた
溶液に水(20g/)を加え、分取した有機層を5%炭
酸水素ナトリウム水溶液およびプラインで洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥して蒸発させるとベンズヒドリル7
−(2−エトキシイミノ−2−(5−アミノ−1,2,
4−チアジアゾール−3−イル)アセトアミドツー3−
セフェム−4−カルボキシレート(シン異性体)(トラ
ンス異性体)(3,69)が得られた。
IR(ヌジョール):3250,1775,1710,
1670゜1610.1520i” NMRδ (DMSO−d6) :1.23(3H,t
、 J=7Hz) 。
1670゜1610.1520i” NMRδ (DMSO−d6) :1.23(3H,t
、 J=7Hz) 。
3.83(2H’、m) 、4.15(2H,q 、
J=7Hz) 。
J=7Hz) 。
5.28(IH,d 、 J=5H2) 、5.92(
IH,dd 。
IH,dd 。
J=5H2,8H2)、6.98(IH,S)。
7.08(LH,d、J=17H2)、7.60(IH
,d。
,d。
J=17Hz)、7.10−8.33(13H,m)。
8.55(LH,d、J=5Hz)、9.58(IH,
d。
d。
J=8Hz)
製造例3
■)下記化合物は製造例2−1)と同様の方法によって
得た。
得た。
(1) ペンヌ゛ヒドリル7−フごニルアセトアミド
−3−[:2−(4−ピリジル)−ビニル〕−2−セフ
ェムー4−カルボキシレート(トランス異性体)。
−3−[:2−(4−ピリジル)−ビニル〕−2−セフ
ェムー4−カルボキシレート(トランス異性体)。
IR(ヌジs−ル):3770,1767.1725,
1645cii”NMRδ(DMSO−ds ) :
157 (2H、s ) +5.23(IH,d 、J
=4Hz) 、5.50(IH,dd。
1645cii”NMRδ(DMSO−ds ) :
157 (2H、s ) +5.23(IH,d 、J
=4Hz) 、5.50(IH,dd。
J=4Hz、8Hz)、5.83(IH,s)。
6.85(LH,S)、7.53(IH,S)。
6.6−7.8(19H,m)、8.52(2H,d。
J =6 Hz ) + 9.16(IH,d、J=8
Hz)(2)ベンヌ゛ヒドリル7−フェニルアセトアミ
ド−3−[2−(3−ピリジル→−ビニル〕−227− −セフエムー4−カルポキシレ−1−(シス異性体)。
Hz)(2)ベンヌ゛ヒドリル7−フェニルアセトアミ
ド−3−[2−(3−ピリジル→−ビニル〕−227− −セフエムー4−カルポキシレ−1−(シス異性体)。
IR(ヌジョール):3250,1760.1720(
s)、1650゜1520備 NMRδ (DMSO−d6) ’3.60(2H,s
) 。
s)、1650゜1520備 NMRδ (DMSO−d6) ’3.60(2H,s
) 。
5.20(LH,d、J=5Hz)、5.43(IH,
rJ5.80(IH,s)、6.53(2H,s)。
rJ5.80(IH,s)、6.53(2H,s)。
6.80−8.50(19H,m) 、8.68(2H
,m)。
,m)。
9.27(IH,d、J=8Hz)
2)下記化合物は製造例2−2)と同様の方法によって
得た。
得た。
(11ベンス゛ヒドリル7−フェニルアセトアミド−3
−[2−(4−ピリジル)ビニルクー3−セフェム−4
−カルボキシレート−1−オキシド(トランス異性体)
。
−[2−(4−ピリジル)ビニルクー3−セフェム−4
−カルボキシレート−1−オキシド(トランス異性体)
。
IR(ヌジョール):1770,1718,1698,
1647αNMRδ (DMSO−d6)=3.66(
2H,s)、3.8(2H。
1647αNMRδ (DMSO−d6)=3.66(
2H,s)、3.8(2H。
m)、5.07(IH,d、J−4Hz)。
5.97(lHldd、J−4H2,8H2)。
6.9−8.2(20H,m) 、8.53(2H,b
rs) 。
rs) 。
+、9+−885−
rg −
860(IH9d、J=8H2)
(2)ベンズヒドリル7−フェニルアセトアミド−3(
2−(3−ピリジル)ビニルクー3−セフェム−4−カ
ルボキシレート−1−オキシド(シス異性体)。
2−(3−ピリジル)ビニルクー3−セフェム−4−カ
ルボキシレート−1−オキシド(シス異性体)。
IR(ヌジ、−nz):3200,1780.1720
.1670cyi1NMRδ (DMSO−d6 )
: 3.50 (2H、m) 。
.1670cyi1NMRδ (DMSO−d6 )
: 3.50 (2H、m) 。
3.67(2H,s)、5.03(IH,d、J=5H
z)。
z)。
5.92(IH,dd、J=5Hz、8Hz)。
6.52(2H,s)、6.85(IH,s)。
7.0−8.0(17H,m) 、8.47(3H,m
)3)下記化合物は製造例2−3)と同様の方法によっ
て得た。
)3)下記化合物は製造例2−3)と同様の方法によっ
て得た。
(1) ベンス°ヒドリル7−フェニルアセトアミド
−3−C2−(4−ピリジル)ビニルクー3−セフェム
−4−カルボキシレート(トランス異性体)。
−3−C2−(4−ピリジル)ビニルクー3−セフェム
−4−カルボキシレート(トランス異性体)。
IR(ヌジa−tlz):3270−3170.177
2,1710 。
2,1710 。
1670aii ”
NMRδ(DMSO−d6) ’ 3.60 (2H、
s ) 。
s ) 。
90−
3.70,4.13(2H,ABq、J=17Hz)。
5.23(1,H,d、J=5Hz)、5.82(IH
,dd。
,dd。
J=5T(z、8Hz)、6.9−7.7(20H,m
)。
)。
8.50 (2H,7’ロード s)、9.23(LH
,d。
,d。
J=8Hz)
(2)ベンズヒドリル7−フェニルアセトアミド−3−
(2−(3−ピリジル)ビニルクー3−セフェム−4−
カルボキシレート(シス異性体)。
(2−(3−ピリジル)ビニルクー3−セフェム−4−
カルボキシレート(シス異性体)。
IR(ヌジョール):3150,1770,1710,
1660゜1530i 1 NMRδ (DMSO−d6):3.47(2H,AB
q。
1660゜1530i 1 NMRδ (DMSO−d6):3.47(2H,AB
q。
J=18Hz)、3.57(2H,s)。
5.27(IH,d、J=5Hz)。
5.83(IH,dd、J=5Hz、8Hz)。
6.52(2H,s)、6.85(IH,s)。
7.17−8.0(17H,m)、8.57(LH,d
。
。
J=8Hz )
4)下記化合物は製造例2−4)と同様の方法によって
得た。
得た。
(1)ベンズヒドリル7−アミノ−3−(2−(4−ピ
リジル)ビニルクー3−セフェム−4−カルボキシレー
ト(トランス異性体)。
リジル)ビニルクー3−セフェム−4−カルボキシレー
ト(トランス異性体)。
IR(ヌジa−ル):1770,1719,1583z
1NMRδ (DMSO−d6):383(2H1m)
。
1NMRδ (DMSO−d6):383(2H1m)
。
4.87,5.13(2H,ABq、J=5Hz)。
6.9−7.6(17H,m) 、8.45(2H,d
。
。
J=5Hz )
(2)ベンズヒドリル7−アミノ−3−(2−(3−ピ
リジル)ビニルクー3−セフェム−4−カルポキシレー
1−(シス異性体)。
リジル)ビニルクー3−セフェム−4−カルポキシレー
1−(シス異性体)。
IR(ヌジa−)V):3300,1760,1720
d’NMRδ (DMSO−d6 ) :3.42(2
H,ABq 。
d’NMRδ (DMSO−d6 ) :3.42(2
H,ABq 。
J=18Hz)、4.87(IH,d、J=5Hz)。
5.12(LH,d、J=5Hz)。
6.45(2H,s)、6.77(LH,s)。
7.05−7.67(12H,m) 、8.38(2H
,m)(3)ベンズヒドリル7−アミノ−3−C2−(
3−ピリジル)ビニルクー3−セフェム−4−カルボキ
シレート(シス、トランス異性体)。
,m)(3)ベンズヒドリル7−アミノ−3−C2−(
3−ピリジル)ビニルクー3−セフェム−4−カルボキ
シレート(シス、トランス異性体)。
IR(ヌジa−)V):3300,1760.171(
XW+’91− NMRδ(DMSO−da ) + 3.87 (2H
1m) 。
XW+’91− NMRδ(DMSO−da ) + 3.87 (2H
1m) 。
4.90(IH,d、J=5Hz)、5.15(IH,
d。
d。
)=sHz)、7.o−7,5o(1sn、m)。
8.43(2H,m)
5)下記化合物1l−i製造例2−5)と同様の方法に
よって得た。
よって得た。
ベンズヒドリル7−(2−(t−ブトギシ力ルポニルメ
トキシイミノ)−2−(2−ホルムアミドチアゾール−
4−イアし)アセトアミド〕−3=C2−<2−ピリジ
ル)ビニルクー3−セフェム−4−カルボキシレート(
シン異性体)(トランス異性体)。
トキシイミノ)−2−(2−ホルムアミドチアゾール−
4−イアし)アセトアミド〕−3=C2−<2−ピリジ
ル)ビニルクー3−セフェム−4−カルボキシレート(
シン異性体)(トランス異性体)。
IR(ヌジa−71/):3250,1780,172
0.1680゜154017+11 NMRδ (DM S O−d6 ) ’ 1.43
(9H+ s ) 。
0.1680゜154017+11 NMRδ (DM S O−d6 ) ’ 1.43
(9H+ s ) 。
3.95(2H,ABq、J=18Hz)。
4.67(2H,s)、5.38(LH,d、J=5H
z)。
z)。
6.0(IH,dd、J=5Hz、8Hz)。
7.05(LH,s)、7.18(LH,d 、J−1
7Hz) 。
7Hz) 。
7.68(IH,d、J=17Hz) 。
91−
7.19−8.15(13H,m)、8.57(IH,
s)。
s)。
8.50−8.75(IH,m)、9.75(LH,d
。
。
J=8Hz)
6)下記化合物は製造例1−6)と同様の方法によって
得た。
得た。
(1) ベンズヒドリル7−(2−メトキシイミノ−
2−(2−アミノチアゾール−4−イル)アセトアミド
] −3−C2−(2−ピリジル)ビニルクー3−士フ
エムー4−カルボキシレート(シン異性体)(トランス
異性体)。
2−(2−アミノチアゾール−4−イル)アセトアミド
] −3−C2−(2−ピリジル)ビニルクー3−士フ
エムー4−カルボキシレート(シン異性体)(トランス
異性体)。
IR(ヌジョ 7L/):3250,1780,172
0,1680゜1610.1580.1530m NMRδ (DMSO−d6 )+3.63(2H,m
)。
0,1680゜1610.1580.1530m NMRδ (DMSO−d6 )+3.63(2H,m
)。
3.88(3H,s)、5.30(IH,d、J=5H
z)。
z)。
5.92(LH,dd、J=5Hz、8Hz)。
6.97(IH,d、J=17Hz)、7.03(IH
,s)。
,s)。
7.97(IH,d、J=17Hz)。
7.08−7.70(14H,m) 、8.45−8.
67(LH。
67(LH。
m)、9.67(IH,d、J=8Hz)(21ベンズ
ヒドリル7−[2−(t−ブトキシカルボニルメトギシ
イミノ)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−
アセトアミド〕−3−C’2−<2−ピリジル)ビニル
クー3−セフェム−4−カルボキシレート・二塩酸塩(
シン異性体)(I・ランス異性体)。
ヒドリル7−[2−(t−ブトキシカルボニルメトギシ
イミノ)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−
アセトアミド〕−3−C’2−<2−ピリジル)ビニル
クー3−セフェム−4−カルボキシレート・二塩酸塩(
シン異性体)(I・ランス異性体)。
IR(ヌジョール):3200,1780,1720,
1680゜1610.1570z NMRδ (DMS O−d6) : 147 (9H
、s ) 。
1680゜1610.1570z NMRδ (DMS O−d6) : 147 (9H
、s ) 。
3.93(2H,7’l:I−ド s)、4.72(2
H,s)。
H,s)。
5.42(LH,d、J=5Hz)、6.05(IH,
dd。
dd。
J=5Hz、8Hz)、7.05(LH,s)。
7.18(IH,d 、 J=17Hz) 、7.80
(LH。
(LH。
J−17Hz)、7.17−8.50(13H,m)。
8.72(LH,d、J=5Hz)、9.92(IH,
d。
d。
J=8Hz )
7)下記化合物は製造例2−6)と同様の方法で得た。
+1> ベンズヒドリル7−(2−エトキシイミノ−
2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−
イル)アセトアミド)−3−[:2−(4−ピリジル)
ヒニル〕−3−セフェムー4−カルボキシレート(シン
異性体)(トランス異性体)。
2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−
イル)アセトアミド)−3−[:2−(4−ピリジル)
ヒニル〕−3−セフェムー4−カルボキシレート(シン
異性体)(トランス異性体)。
IR(ヌジョ−71z):3260,1777.171
0,1672゜1610α NMRδ(DMSO−da ) ’ 1.20 (3H
、t 、 J=7Hz ) 。
0,1672゜1610α NMRδ(DMSO−da ) ’ 1.20 (3H
、t 、 J=7Hz ) 。
3.85(2T(、m)、4.15(2H,q、J=7
Hz)。
Hz)。
5.25(IH,d、J=5Hz)、5.92(LH,
dd。
dd。
J=5Hz、8Hz)、6.99(LH,s)+6.9
−7.8(16H,m)、8.70(2H,d。
−7.8(16H,m)、8.70(2H,d。
J=5Hz)、9.60(IH,d、J=8Hz)(2
)ベンズヒドリル7−〔2−エトキシイミノ−2−(5
−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)ア
セトアミド)−3−(2−(3−ビリジル)ビニルクー
3−セフェム−4−カルボキシレート(シン異性体)(
シス異性体)。
)ベンズヒドリル7−〔2−エトキシイミノ−2−(5
−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)ア
セトアミド)−3−(2−(3−ビリジル)ビニルクー
3−セフェム−4−カルボキシレート(シン異性体)(
シス異性体)。
IR(ヌジa−tlz):3250,1770.172
(+、1670゜1610.1520ffi NMRδ (DMSO−d6) ’ 1.10 (3H
、t 、 J−7Hz ) 。
(+、1670゜1610.1520ffi NMRδ (DMSO−d6) ’ 1.10 (3H
、t 、 J−7Hz ) 。
3.47(2H,ABq、J=18Hz)、4.22(
2H。
2H。
−彷−
q、J=7Hz)、5.33(IH,d、J=5Hz)
。
。
5.97(1,H,dd、J=5Hz、8Hz)。
6.50(2H,s)、6.83(IH,s)。
7.10−7.8.8(12H,m)、8.40(LH
,m)。
,m)。
9.67(IH,d、J=8Hz)
8)下記化合物は製造例1−7)と同様の方法によって
得た。
得た。
(117−[2−メトキシイミノ−2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル)アセトアミド〕−3−[2−(2
−ピリジル)ビニルクー3−セフェム−4−カルボン酸
(シン異性体)()ランス異性体)。
アゾール−4−イル)アセトアミド〕−3−[2−(2
−ピリジル)ビニルクー3−セフェム−4−カルボン酸
(シン異性体)()ランス異性体)。
IR(ヌジョール):3300,1770,1670,
1625゜1570、、1520(7) NMRδ(DMSO−d6) : 3.62 (:2H
、m) 。
1625゜1570、、1520(7) NMRδ(DMSO−d6) : 3.62 (:2H
、m) 。
3.88(3H,s)、5.2B、(IH,d、J=5
Hz)。
Hz)。
4.83(IH,dd、J=5Hz、8Hz)。
6.7.8(IH,s)、7;05(IH,d、J=1
7Hz)。
7Hz)。
7.95(LH,d、J=17H2) 、7.0−8.
18(5H,m) 、8.57(IH,d 、 J−5
Hz) 。
18(5H,m) 、8.57(IH,d 、 J−5
Hz) 。
−9’7− −887−
96−
9.65(LH,d、J−8Hz)
(2)7−[:2−エトキシイミノ−2−(5−アミノ
−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)アセトアミ
ド]−3−(2−(2−ピリジル)ビニル〕−3−セフ
ェムー4−カルボン酸(シン異性体)(トランス異性体
)。
−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)アセトアミ
ド]−3−(2−(2−ピリジル)ビニル〕−3−セフ
ェムー4−カルボン酸(シン異性体)(トランス異性体
)。
IR(ヌジョール):3250,1770,1670,
1620゜1575.1520α NMRδ (DMSO−d6 ) ’ 1.12(3T
(、t 、 J=7H2) 。
1620゜1575.1520α NMRδ (DMSO−d6 ) ’ 1.12(3T
(、t 、 J=7H2) 。
3.90(2H,ABq 、 J=18Hz) 、4.
22(2H。
22(2H。
qJ=7Hz)、5.27(IH,d; J=5Hz)
。
。
5.87 (IH、dd 、 J=5Hz 、 8Hz
) 。
) 。
7.03(IH,d、 J=17Hz)、7.93(I
H,d。
H,d。
J=17Hz)、7.17−8’、38(3I(、m)
。
。
8.58(IH,d、J=5)Tz)、9.62(IH
,d。
,d。
J =8Hr)
(3)7−[:2−エトキシイミノ−2−(5−アミノ
−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)アセトアミ
ド〕−3−(2−(4−ピリジル)ビニルクー3−セフ
ェム−4−カルボン酸(シン9g− 異性体)(トランス異性体)。
−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)アセトアミ
ド〕−3−(2−(4−ピリジル)ビニルクー3−セフ
ェム−4−カルボン酸(シン9g− 異性体)(トランス異性体)。
IR(ヌジラーlし):3200,1770,1665
,1630゜1608cii′ NMRδ(DMSO−d6)−1,28(3H9t、に
7H2)。
,1630゜1608cii′ NMRδ(DMSO−d6)−1,28(3H9t、に
7H2)。
3.93(2I(、m) 、4.22(2H,q 、
J=7)Tz) 。
J=7)Tz) 。
5.28(LH,d、J=5Hz)、5.87(IH,
dd。
dd。
]=5Hz 、8Hz) 、7.07(IH,d 、
]=11z)。
]=11z)。
7.62(2H,d 、J=5I(z) 、7.73(
LH,d。
LH,d。
J=81(z )
+417−(2−エトキシイミノ−2−(5−アミノ−
1、2,4−チアジアゾール−3−イル)アセトアミド
−3−(2−(3−ビリジIv)ビ=v〕−3−セフェ
ムー4−カルボン酸(シン異性体)(シス異性体)。
1、2,4−チアジアゾール−3−イル)アセトアミド
−3−(2−(3−ビリジIv)ビ=v〕−3−セフェ
ムー4−カルボン酸(シン異性体)(シス異性体)。
IR(ヌジョール0:3250,1770,1680,
161O11520(”#I” NMRδ(DMSO−d6):1.18(3H,t、J
=7Hz)。
161O11520(”#I” NMRδ(DMSO−d6):1.18(3H,t、J
=7Hz)。
3.67(2H,m) 、4.17(2H,q 、 J
=7Hz) 。
=7Hz) 。
5.22(lH,d、J=5Hz)、5.82(LH,
dd。
dd。
J−5Hz + 8 Hz ) ! 6−57 (2H
+ s ) +7.10−7.88(2H,m)、8.
47(2H,m)。
+ s ) +7.10−7.88(2H,m)、8.
47(2H,m)。
9.58(IH,d、J=8Hz)
(5) ?−(2−力Mボキシメトキシイミノー2−(
2−アミノチアゾール)−4−イル)アセトアミド]−
3−[:2−(2−ピリジル)ビニル〕−3−セフェム
ー4−カルボン酸(シン異性体)(トランス異性体)。
2−アミノチアゾール)−4−イル)アセトアミド]−
3−[:2−(2−ピリジル)ビニル〕−3−セフェム
ー4−カルボン酸(シン異性体)(トランス異性体)。
IR(ヌジョール):3250,1770,1670,
1620゜1565.1530α NMRδ (DMSO−d6 ):3.93(2H,A
Bq 、 J=18Hz ) 。
1620゜1565.1530α NMRδ (DMSO−d6 ):3.93(2H,A
Bq 、 J=18Hz ) 。
4.67(2H,s)、5.33(LH,d、J=5H
z)。
z)。
5.90(11(、dd、J=5)Tz、81(z)。
6.87(IH,s)、7.05(LH,d、J=17
Hz)。
Hz)。
8.0(LH,d、J=17Hz)、7.0−8.08
(3H。
(3H。
m)、8.62(LH,d、J−5Hz)。
9.62(IH,d、J=8Hz)
製造例4
1)ヨウ化ナトリウム(1,89)kベンズヒドリ−9
9− ルアーアミノ−3−クロロメチル−3−セフェム−4−
カルボキシレート(5,09)およびトリフェニルホス
フィン(3,29)のジメチルホルムアミド(15漏/
)溶液に水冷下に加え、3時間室温にて撹拌した。得ら
れた溶液を激しく撹拌しながら、酢酸エチル(250+
+/)に滴下した。沈殿を戸数し、酢酸エチルで洗浄す
ると(4−ペンズヒドリルオキシカルポニ1v−7−ア
ミノ−3−セフェム−3イルメチル)トリフェニμホス
ホニウム・ヨーシト・塩e塩(9,69)が得られた。
9− ルアーアミノ−3−クロロメチル−3−セフェム−4−
カルボキシレート(5,09)およびトリフェニルホス
フィン(3,29)のジメチルホルムアミド(15漏/
)溶液に水冷下に加え、3時間室温にて撹拌した。得ら
れた溶液を激しく撹拌しながら、酢酸エチル(250+
+/)に滴下した。沈殿を戸数し、酢酸エチルで洗浄す
ると(4−ペンズヒドリルオキシカルポニ1v−7−ア
ミノ−3−セフェム−3イルメチル)トリフェニμホス
ホニウム・ヨーシト・塩e塩(9,69)が得られた。
IR(ヌジリールC3330,1780,1700,1
645cIM2)(4−ペンズヒドリルオキシカルポ=
ルー7−アミノ−3−セフェム−3−イルメチル)トリ
フェニルホスホニウム・ヨーシト・塩酸塩(59)をテ
トラヒドロフラン(35gZ)および炭酸水素ナトリウ
ム(1,69)水溶液35g/の混合溶液に溶かした。
645cIM2)(4−ペンズヒドリルオキシカルポ=
ルー7−アミノ−3−セフェム−3−イルメチル)トリ
フェニルホスホニウム・ヨーシト・塩酸塩(59)をテ
トラヒドロフラン(35gZ)および炭酸水素ナトリウ
ム(1,69)水溶液35g/の混合溶液に溶かした。
得られた溶液に2−(5−アミノ−1、2,4−チアジ
アゾール−3−イル)−2−エトキシイミノアセチルク
ロリド・塩酸塩(シン異性体)(2,69)のテトラヒ
ドロフラン溶液を一3100− ℃〜3℃で加え、30分間、20%炭酸カリウム水溶液
でpH6,5〜7.5に保ちながら撹拌した。
アゾール−3−イル)−2−エトキシイミノアセチルク
ロリド・塩酸塩(シン異性体)(2,69)のテトラヒ
ドロフラン溶液を一3100− ℃〜3℃で加え、30分間、20%炭酸カリウム水溶液
でpH6,5〜7.5に保ちながら撹拌した。
酢酸エチルを反応混合物に加え、20%炭酸カリウム水
溶液でpH10,0に調整した。分取した有機層は塩化
す) IJウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥して溶媒を蒸発するとベンズヒドリル7−(2−
(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル
)−2−エトキシイミノアセトアミド) −3−(’)
リフェニルホスホランジイルメチル)−3−セフェム−
4−カルボキシレート(シン異性体) (,4,59)
が得られた。
溶液でpH10,0に調整した。分取した有機層は塩化
す) IJウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥して溶媒を蒸発するとベンズヒドリル7−(2−
(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル
)−2−エトキシイミノアセトアミド) −3−(’)
リフェニルホスホランジイルメチル)−3−セフェム−
4−カルボキシレート(シン異性体) (,4,59)
が得られた。
IR(ヌジョール’C1740,1640(br)cs
+NMRδ(DMSO−ds ) : 1.25 (3
H,t 、 J=7.0Hz ) 。
+NMRδ(DMSO−ds ) : 1.25 (3
H,t 、 J=7.0Hz ) 。
3.11−3.77(2H,m、重複H20)。
4.10(2H,q、J=7.0Hz)、5.19(I
H,d。
H,d。
J=4.0Hz)、5.63(LH,m) 。
6.70−8.27(26H,m) 、9.20(LH
,d。
,d。
J=8.0Hz)
3)下記化合物は製造例8−2)と同様の方法によって
得た。
得た。
ベンズヒドリル7−(2−(5−アミノ−1,2,4−
チアジアゾ−v−3−イル)−2−エトキシイミノアセ
トアミド)−3−[2−(1−メチル−3−ピリジニオ
)ビニルツー3−セフェム−4−カルボキシレート・ヨ
ーシト(シン異性体)(シス、トランス混合体)。
チアジアゾ−v−3−イル)−2−エトキシイミノアセ
トアミド)−3−[2−(1−メチル−3−ピリジニオ
)ビニルツー3−セフェム−4−カルボキシレート・ヨ
ーシト(シン異性体)(シス、トランス混合体)。
IR(ヌジ、−1し’):1780.1?20,166
0,161(kmNMRδ (DMSO−d6 ) :
1.27 (3H、t 、 J=7.0Hz ) 。
0,161(kmNMRδ (DMSO−d6 ) :
1.27 (3H、t 、 J=7.0Hz ) 。
3.53(2H,m) 、4.20(2H,q 、 J
=7.0Hz) 。
=7.0Hz) 。
4.31 (2H,s)、5.37(IH,d、 J=
4.0Hz)。
4.0Hz)。
5.90(IH,m)、6.58−8.30(15H,
’m) 。
’m) 。
8.73(LH,m) 、9.54(IH,d 、 J
=8.0Hz )製造例5 1)2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
3−イル)−2−エトキシイミノ酢酸(シン異℃で加え
、20分間−10℃〜0℃にて撹拌した。
=8.0Hz )製造例5 1)2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
3−イル)−2−エトキシイミノ酢酸(シン異℃で加え
、20分間−10℃〜0℃にて撹拌した。
この反応混合物にイソプロピルエーテIしを同温度で加
え、10分間室温にて撹拌した。沈殿を炉別し、イソプ
ロピルエーテルで洗浄した。N−、(トリメチルシリル
)アセトアミド(,43,6g)をペンヌ゛ヒドリル7
−アミノー3−クロロメチA/−3−セフェム−4−カ
ルボキシレート境酸塩(25g)の酢酸エチル(250
g/)中撹拌懸濁液に加えた。得られた溶液に上記沈殿
を一10℃で加え、30分間、−10℃〜−5℃で撹拌
した。反応混合物に水を加えた。分取した有機層は炭酸
水素ナトリウム飽和水溶液および水で洗浄した。有機層
は硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させるとベ
ンズヒドリル7−(2−(5−アミノ−1、2,4−チ
アジアゾール−3−イル)−2−エトキシイミノアセト
アミド〕−3−クロロメチル−3−セフェム−4−カル
ボキシレート(シン異性体)(36,89)が得られた
。
え、10分間室温にて撹拌した。沈殿を炉別し、イソプ
ロピルエーテルで洗浄した。N−、(トリメチルシリル
)アセトアミド(,43,6g)をペンヌ゛ヒドリル7
−アミノー3−クロロメチA/−3−セフェム−4−カ
ルボキシレート境酸塩(25g)の酢酸エチル(250
g/)中撹拌懸濁液に加えた。得られた溶液に上記沈殿
を一10℃で加え、30分間、−10℃〜−5℃で撹拌
した。反応混合物に水を加えた。分取した有機層は炭酸
水素ナトリウム飽和水溶液および水で洗浄した。有機層
は硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させるとベ
ンズヒドリル7−(2−(5−アミノ−1、2,4−チ
アジアゾール−3−イル)−2−エトキシイミノアセト
アミド〕−3−クロロメチル−3−セフェム−4−カル
ボキシレート(シン異性体)(36,89)が得られた
。
IR(ヌジa−Iv):3270,3140,1775
.1720゜1670.162(M711 NMRδ (DMSO−d6 ) : 1.25(3H
,t 、 J=7.0Hz ) 。
.1720゜1670.162(M711 NMRδ (DMSO−d6 ) : 1.25(3H
,t 、 J=7.0Hz ) 。
3.61(2H,m) 、4.19(2H,q 、 J
=7.0Hz) 。
=7.0Hz) 。
4.43(2H,S)、5.24(LH,d、J=5.
0H2)。
0H2)。
103−
5.95(IH,d−d、J=5.0Hz、8.0Hz
)。
)。
6.95(IH,s)、7.36(IOH,m)。
8.12(2H,76−ド s)、9.59(IH,d
。
。
J=8.0Hz)
2)ベンズヒドリル7−(2−(5−アミノ−1、2,
4−チアジアゾ−A/−3−イル→−2−エトキシイミ
ノアセトアミド〕−3−クロロメチル−3−セフェム−
4−カルボキシレート(シン異性体)(36,79)の
酢酸エチル(600s+/)溶液、トリフェニルホスフ
ィン(18,89)おヨヒヨウ化す) IJウム(19
)の混合物を還流下に100分間煮沸した。沈殿を戸数
し、酢酸エチルで洗浄すると〔4−ペンズヒドリルオキ
シカルポニルー7−(2−(5−アミノ−1,2,4−
チアジアゾール−3−イル)−2−エトキシイミノアセ
トアミド〕−3−セフェム−3−イルメチル〕トリフェ
ニルホスホニウム・クロリド(シン異性体)(31,1
g)が得られた。
4−チアジアゾ−A/−3−イル→−2−エトキシイミ
ノアセトアミド〕−3−クロロメチル−3−セフェム−
4−カルボキシレート(シン異性体)(36,79)の
酢酸エチル(600s+/)溶液、トリフェニルホスフ
ィン(18,89)おヨヒヨウ化す) IJウム(19
)の混合物を還流下に100分間煮沸した。沈殿を戸数
し、酢酸エチルで洗浄すると〔4−ペンズヒドリルオキ
シカルポニルー7−(2−(5−アミノ−1,2,4−
チアジアゾール−3−イル)−2−エトキシイミノアセ
トアミド〕−3−セフェム−3−イルメチル〕トリフェ
ニルホスホニウム・クロリド(シン異性体)(31,1
g)が得られた。
IR(メジョールつ:1770,1670.1600f
fi”NMRδ(DMSO−d6 ) : 1.23(
3H,t 、 J=7.0Hz ) 。
fi”NMRδ(DMSO−d6 ) : 1.23(
3H,t 、 J=7.0Hz ) 。
−104−
3,62(2H,m)、4.19(2H,q、J=7.
0Hz)。
0Hz)。
5.03−5.56(2H,m)、5.38(1)(、
d。
d。
J−5,0Hz)、5.95(IH,dd、J=5.0
Hz。
Hz。
8.0Hz)、6.30(IH,s)、7.10−8.
07(25H,m)、8.36(2H,7℃−ド 5)
19.64(IH,d、J=8.0Hz)3)ニコチン
アルデヒド(1,19)’i+4−ベンズヒドリルオキ
シカルボニル−7−C2−(5−アミノ−1,2,4−
チアジアゾール−3−イル)−2−エトキシイミノアセ
トアミド〕−3−セフェム−3−イルメチル)トリノエ
ニルホヌホニウムクロリド(シン異性体)(3,09)
のテトラヒドロフラン(30露l)および水(15g/
)溶液に加え、20%炭酸ナトリウム水溶液でpH9,
0に調整した。この溶液を室温にて2時間、20%炭酸
カリウム水溶液でpHf8.8〜9.2に保ちながら撹
拌した。得られた溶液に酢酸エチルおよび水を加えた。
07(25H,m)、8.36(2H,7℃−ド 5)
19.64(IH,d、J=8.0Hz)3)ニコチン
アルデヒド(1,19)’i+4−ベンズヒドリルオキ
シカルボニル−7−C2−(5−アミノ−1,2,4−
チアジアゾール−3−イル)−2−エトキシイミノアセ
トアミド〕−3−セフェム−3−イルメチル)トリノエ
ニルホヌホニウムクロリド(シン異性体)(3,09)
のテトラヒドロフラン(30露l)および水(15g/
)溶液に加え、20%炭酸ナトリウム水溶液でpH9,
0に調整した。この溶液を室温にて2時間、20%炭酸
カリウム水溶液でpHf8.8〜9.2に保ちながら撹
拌した。得られた溶液に酢酸エチルおよび水を加えた。
分取した有機層は塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥させた。
硫酸マグネシウムで乾燥させた。
濃縮して得られた粗生成物はシリカゲルカラムクロマト
クラフィにかけ、溶出液としてアセトン−ジクロロメタ
ン混合物(1: 1 )4用い精製した。
クラフィにかけ、溶出液としてアセトン−ジクロロメタ
ン混合物(1: 1 )4用い精製した。
溶出分画の溶媒を蒸発させるとベンズヒトIJ )し7
42−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3
−イzv)−2−エトキシイミノアセトアミド〕−3−
112−(3−ピリジル)ビニルクー3−セフェム−4
−カルボキシレート(シン異性体)(シス−トランス混
合体)(1,1g)が得られた。
42−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3
−イzv)−2−エトキシイミノアセトアミド〕−3−
112−(3−ピリジル)ビニルクー3−セフェム−4
−カルボキシレート(シン異性体)(シス−トランス混
合体)(1,1g)が得られた。
IR(ヌジョ−7L’):1770,1710,167
0,1610Q*’NMRδ (DMSO−d6 )
:1.26 and 1.30(tota13H,ea
ch t 、J=7.0Hz)、、3.48(2H,q
。
0,1610Q*’NMRδ (DMSO−d6 )
:1.26 and 1.30(tota13H,ea
ch t 、J=7.0Hz)、、3.48(2H,q
。
J−18,0Hz) 、4.21(2H,q 、 J=
7.0Hz) 。
7.0Hz) 。
5.33(H(、d 、 J=5.0Hz) 、5.9
7(IH。
7(IH。
d−d 、 J=5.0Hz 、8.0Hz ) 、6
.51 (IH,s ) 。
.51 (IH,s ) 。
6.83(IH,s)・、7.07−7.76(13H
,m)。
,m)。
8.17(2H,、s) 、8.35−8.60(2H
,m) 。
,m) 。
9.74(LH,d、J−8,0Hz)4)トリフルオ
ロ w7−C2−<5−7ミノー1.2、4−チアジアゾ−
7レー3−イル)−2−エトキシイミノアセトアミド)
−3−C2−(3−ピリジlし)ビニル〕ー3ーセフェ
ムー4ーカルボキシレート(シン異性体)(シス−トラ
ンス混合体)(1.oBのジクロロメタン(10m/)
およびアニソール(065*l )中懸濁液に室温にて
加え、同温度にて2時間撹拌した。得られた溶液にイソ
プロピルエーテル(5011/)を加え、撹拌した。沈
殿を戸数し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。この
沈殿を酢酸エチル−水混合物に加え、20%炭酸カリウ
ム水溶腋にてpH7.5に調整した。分取した水@は水
冷下に10%塩酸にてpH3.5に調整した。生じた沈
殿を戸別し、氷水にて洗浄し、五酸化リンにて真空乾燥
すると742−(5−アミノ−1、 2; 4−チアジ
アゾール−3−イル)−2−エトキシイミノアセ1−ア
ミド]−3−[2−(3−ピリジル)ビニルツー3−セ
フェム−4−カルボン酸(シン異性体)(シス−トラン
ス混合体)(04g)が得られた。
ロ w7−C2−<5−7ミノー1.2、4−チアジアゾ−
7レー3−イル)−2−エトキシイミノアセトアミド)
−3−C2−(3−ピリジlし)ビニル〕ー3ーセフェ
ムー4ーカルボキシレート(シン異性体)(シス−トラ
ンス混合体)(1.oBのジクロロメタン(10m/)
およびアニソール(065*l )中懸濁液に室温にて
加え、同温度にて2時間撹拌した。得られた溶液にイソ
プロピルエーテル(5011/)を加え、撹拌した。沈
殿を戸数し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。この
沈殿を酢酸エチル−水混合物に加え、20%炭酸カリウ
ム水溶腋にてpH7.5に調整した。分取した水@は水
冷下に10%塩酸にてpH3.5に調整した。生じた沈
殿を戸別し、氷水にて洗浄し、五酸化リンにて真空乾燥
すると742−(5−アミノ−1、 2; 4−チアジ
アゾール−3−イル)−2−エトキシイミノアセ1−ア
ミド]−3−[2−(3−ピリジル)ビニルツー3−セ
フェム−4−カルボン酸(シン異性体)(シス−トラン
ス混合体)(04g)が得られた。
IR(ヌジョール):3240,3140,1765,
1665。
1665。
161O備
107−
NMRδ(DMSO=d6) : 1.25および1.
2 9 (合計3H,おのおのt 、 J=7.0Hz
) 。
2 9 (合計3H,おのおのt 、 J=7.0Hz
) 。
3、40(2H,q,J=18.0Hz)、4.18お
よび422(合計 2H,おのおのq 、 J =7.
0Hz)。
よび422(合計 2H,おのおのq 、 J =7.
0Hz)。
5、26(LH,d,J=5.0Hz)、5.85(L
H。
H。
d−d,J=5.0Hz,8.QHz)、6.58(L
H,s)。
H,s)。
7、04(0.5H,d,J−17.0Hz)。
7、2 3 − &2 4 (15 H 、m ) +
&2 8 (2 H 、)シードs)、8,394.
72(2H,m)、9.58(LH,d。
&2 8 (2 H 、)シードs)、8,394.
72(2H,m)、9.58(LH,d。
J=8.0Hz)
製造例6
1)下記化合物は製造例5−3)と同様の方法によって
得た。
得た。
ベンズヒドリル7−(2−(2−ホルムアミドチアゾー
ル−4−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド]
− 3. − 1: 2 −: ( 3−ピリジル)ビ
ニlし〕−3−セフェム−4−カルボキシレート(シン
異性体)(シス−トランス混合体)。
ル−4−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド]
− 3. − 1: 2 −: ( 3−ピリジル)ビ
ニlし〕−3−セフェム−4−カルボキシレート(シン
異性体)(シス−トランス混合体)。
IR(ヌジョール):1765,1670.1640備
NMR δ (DMSO−d6 ) :3.48(2H
,m) 。
NMR δ (DMSO−d6 ) :3.48(2H
,m) 。
−+og−
3、91(3H,s)、5.35(LH,d,J=5.
0Hz)。
0Hz)。
5、98(LH,d−d’;J=5.0Hz,8.0H
z)。
z)。
J=8.0Hz)
2)下記化合物は製造法5−4)と同様の方法によって
得た。
得た。
7−[2−(2−ホルムアミドチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド−3−C2−(3−
ピリジル)ビニルツー3−セフェム−4−力lレポン酸
くシン異性体)(シス−トランス混合体)。
−2−メトキシイミノアセトアミド−3−C2−(3−
ピリジル)ビニルツー3−セフェム−4−力lレポン酸
くシン異性体)(シス−トランス混合体)。
IR(ヌジョ−tv):1760 、1665Q++N
MR δ (DMSO.−d6)=3.43(2H,q
,J=18.0Hz)。
MR δ (DMSO.−d6)=3.43(2H,q
,J=18.0Hz)。
3、92(3H,s) 、5.29(1.H,d 、
J=5.0Hz) 。
J=5.0Hz) 。
5、87(LH,d−d 、J=5.0Hz 、8.0
Hz) 。
Hz) 。
6、61(IH,s)、6.85−8.31(3H,m
)。
)。
7、43および7.4 6 (合計 114,おのおの
s)、8.38−8.77(3H,m)。
s)、8.38−8.77(3H,m)。
9、74(LH,d,J=8.0Hz)3) 7−
[1: 2− (2−ホルムアミドチアゾール−4−イ
ル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(2−
(3−ピリジル)ビニルヨー3−セフェム−4−カルボ
ン酸(シン異性体)(シス−トランス混合体)(08り
)のメタノール(6ml )得られた溶液は酢酸エチ7
レー水混合物に加え、20%炭酸カリウム水溶液にてp
H7,5に調整した。
[1: 2− (2−ホルムアミドチアゾール−4−イ
ル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(2−
(3−ピリジル)ビニルヨー3−セフェム−4−カルボ
ン酸(シン異性体)(シス−トランス混合体)(08り
)のメタノール(6ml )得られた溶液は酢酸エチ7
レー水混合物に加え、20%炭酸カリウム水溶液にてp
H7,5に調整した。
分取した水層を水冷下に10%塩酸にてp)13.5に
調整した。沈殿を戸数し、氷水にて洗浄し、五酸化リン
にて真空乾燥すると7−C2−<2−アミノチアゾール
−4−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド]−3
42−(3−ピリジ7L/)ビニルクー3−七フエムー
4−カルボン酸(シン異性体)(シス−トランス混合体
)(0,3g)が得られた。
調整した。沈殿を戸数し、氷水にて洗浄し、五酸化リン
にて真空乾燥すると7−C2−<2−アミノチアゾール
−4−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド]−3
42−(3−ピリジ7L/)ビニルクー3−七フエムー
4−カルボン酸(シン異性体)(シス−トランス混合体
)(0,3g)が得られた。
IR(ヌジョール):3280,1770,1660.
1620(7)5.80(IH,d−d、J=5.0H
z、8.0I(z)。
1620(7)5.80(IH,d−d、J=5.0H
z、8.0I(z)。
6.56(LH,s)、6.77(IH,s)。
6.80−8.00(3H,m)、8.35−8.68
(2I(、m)。
(2I(、m)。
9.65 (I H、、d 、 J =8.0Hz )
製造例7 1)三臭化リン(s、olのテトラヒドロフランのテト
ラヒドロフラン(200+/)溶液に−10〜−5℃で
滴下し、同温度にて15分間撹拌した。
製造例7 1)三臭化リン(s、olのテトラヒドロフランのテト
ラヒドロフラン(200+/)溶液に−10〜−5℃で
滴下し、同温度にて15分間撹拌した。
得られた混合物は水(250胃/)−酢酸エチル(30
0IIl)混合物中に入れた。分取した有機層をプライ
ンで洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を蒸
発させると油状生成物が得られた。
0IIl)混合物中に入れた。分取した有機層をプライ
ンで洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を蒸
発させると油状生成物が得られた。
この粗油状生成物を酢酸エチル(250解/)に溶かし
、トリフェニルホスフィン(211tJ]1えた。混合
物は室温にて3時間撹拌した。沈殿に7F取し、酢酸エ
チルで洗浄すると(4−ペンズヒドリルオキシカルボニ
7レー7−フェニルアセトアミドー3−セフェム−3−
イルメチル)トリフエニ11− ルホスホニウム・プロミド(22,89)が得られた。
、トリフェニルホスフィン(211tJ]1えた。混合
物は室温にて3時間撹拌した。沈殿に7F取し、酢酸エ
チルで洗浄すると(4−ペンズヒドリルオキシカルボニ
7レー7−フェニルアセトアミドー3−セフェム−3−
イルメチル)トリフエニ11− ルホスホニウム・プロミド(22,89)が得られた。
IR(ヌジョール):1780,1710,1665j
12)ニコチンアルデヒド(32,1g)を〔4−ベン
ス°ヒドリルオキシカルボニル−7−ニルアセトアミド
)−3−セフェム−3−イルメチル〕トリフェニルホス
ホーウム・プロミド(84.0ii1)のテトラヒドロ
フラン(800m+/)−水(400m+/)混合物中
溶液に加え、20%灰酸す)Uラム水溶液でpH9.0
に調整した。この溶液は室温にて2時間、20%炭酸カ
リウム水溶液にてpHを8.8〜9.2に作ちつつ撹拌
した。得られた溶液に酢酸エチz+z(800m/)お
よび水(800m1/)を加えた。分取した有機層を塩
化ナトリウム飽和水溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウム
にて乾燥させた。濃縮により得られた粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィにかけ、溶出液としてアセ
トン−ジクロロメタン(1:IV/V)混合物を用い精
製した。溶出分画の溶媒を蒸発させるとベンス゛ヒドリ
ル7−(2−フェニルアセト−’l11− アミド)−3−(2−(3−ピリジル)ビニル〕ー3ー
セフェムー4ーカルボキシレート(シス−トランス混合
体)(28.5g)が得られた。
12)ニコチンアルデヒド(32,1g)を〔4−ベン
ス°ヒドリルオキシカルボニル−7−ニルアセトアミド
)−3−セフェム−3−イルメチル〕トリフェニルホス
ホーウム・プロミド(84.0ii1)のテトラヒドロ
フラン(800m+/)−水(400m+/)混合物中
溶液に加え、20%灰酸す)Uラム水溶液でpH9.0
に調整した。この溶液は室温にて2時間、20%炭酸カ
リウム水溶液にてpHを8.8〜9.2に作ちつつ撹拌
した。得られた溶液に酢酸エチz+z(800m/)お
よび水(800m1/)を加えた。分取した有機層を塩
化ナトリウム飽和水溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウム
にて乾燥させた。濃縮により得られた粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィにかけ、溶出液としてアセ
トン−ジクロロメタン(1:IV/V)混合物を用い精
製した。溶出分画の溶媒を蒸発させるとベンス゛ヒドリ
ル7−(2−フェニルアセト−’l11− アミド)−3−(2−(3−ピリジル)ビニル〕ー3ー
セフェムー4ーカルボキシレート(シス−トランス混合
体)(28.5g)が得られた。
IR(ヌジョールC3250,1770,1710,1
660。
660。
1530G+
NMRδ (DMSO−d6 C3.50(2)T,A
Bq,J=18Hz)。
Bq,J=18Hz)。
3、58(2H,s)、5.27(IH,d,J=5H
z)。
z)。
5、80 ( LH 、 dd 、 J=5Hz 、
8Hz ) 。
8Hz ) 。
6、55(1.5H,s)、6.82(H(、s)。
7、17−7、93(17.5H,m) 、8.50(
2H,m) 。
2H,m) 。
9、22(IH,d,J=8Hz)
3)ベンヌ゛ヒドリル7−フェニルアセトアミド−3−
(2−(3−ピリジル)ビニlし〕−3−セフェム−4
−カルボキシレート(シヌートランス混分間撹拌した。
(2−(3−ピリジル)ビニlし〕−3−セフェム−4
−カルボキシレート(シヌートランス混分間撹拌した。
反応混合物はジイソプロピルエーテル(300++/)
に加えた。沈殿を戸数し、ジイソプロピフレエーテルで
洗浄すると7−フェニルアセトアミドー3−El−(3
−ピリジル)ビニル〕−3−セフェム−4−カルボン酸
トリフルオロ酢酸塩(シス−トランス混合体)(2,5
9)が得られた。
に加えた。沈殿を戸数し、ジイソプロピフレエーテルで
洗浄すると7−フェニルアセトアミドー3−El−(3
−ピリジル)ビニル〕−3−セフェム−4−カルボン酸
トリフルオロ酢酸塩(シス−トランス混合体)(2,5
9)が得られた。
IR(ヌジg−7+/):3200,1760,166
0,15200xNMRδ(DMSO−d6) :3.
58 (2H、s ) 。
0,15200xNMRδ(DMSO−d6) :3.
58 (2H、s ) 。
3.45(2H,ABq、J=18Hz)。
5.20(LH,d、J=5Hz)、5.70(IH,
dd。
dd。
J =5 Hz + 8 Hz ) + 6.65 (
l H+ s ) +7.17−8.33(8H,m)
、8.65(2H,m) 。
l H+ s ) +7.17−8.33(8H,m)
、8.65(2H,m) 。
9.15(IH,d、J=8Hz)
製造例8
1)(4−ベンズヒドリルオキシカルボニル−7−フェ
ニルアセトアミド−3−セフェム−3−イルメチル)ト
リフェニルホスホニウム・プロミド(8,49)のテト
ラヒドロフラン(50ml )および水(50g/)中
溶液は水酸化ナトリウム水溶液でpH11,、Oに調整
し、得られた溶液は酢酸エチルおよびテトラヒドロフラ
ンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテル
で洗浄す3−トリフェニルホスホランジイルメチル)−
3−セフェム−4−カルボキシレート(4,59)カ得
られた。
ニルアセトアミド−3−セフェム−3−イルメチル)ト
リフェニルホスホニウム・プロミド(8,49)のテト
ラヒドロフラン(50ml )および水(50g/)中
溶液は水酸化ナトリウム水溶液でpH11,、Oに調整
し、得られた溶液は酢酸エチルおよびテトラヒドロフラ
ンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテル
で洗浄す3−トリフェニルホスホランジイルメチル)−
3−セフェム−4−カルボキシレート(4,59)カ得
られた。
IR(ヌジ5−7L’):3370,1?60,168
0,1650cii’2)ベンス゛ヒドリル7−フェニ
ルアセトアミド−3−(トリフェニルホスホランジイル
メチル)−3−セフェム−4−カルボキシレート(3,
8g)およびヨウ化l−メチル−3−ホルミルピリジニ
ウム(3,74g)のジメチルホルムアミド(50ml
)溶液を室温にて5時開撹拌した。混合物をジエチル
エーテ7レー酢酸エチル(2:1)混合物中に注ぎ込み
、傾瀉した。残渣に水を加え、20%炭酸カリウム水溶
液でpH8,0に調整した。この溶液を酢酸エチル−テ
トラヒドロフラン混合物で抽出し、抽出溶液を硫酸マグ
ネシウムで乾燥させた。溶媒を真空蒸留し、残渣をジエ
チルエーテル中で粉末化するとベンズヒドリル7−フェ
ニルアセトアミドー3−(2−(1−メチル−3−ピリ
ジニオ)ビニル〕−3−セフェムー4−カルボキー11
号− シレート・ヨーシト(シス−トランス混合体)(2,1
g)が得られた。
0,1650cii’2)ベンス゛ヒドリル7−フェニ
ルアセトアミド−3−(トリフェニルホスホランジイル
メチル)−3−セフェム−4−カルボキシレート(3,
8g)およびヨウ化l−メチル−3−ホルミルピリジニ
ウム(3,74g)のジメチルホルムアミド(50ml
)溶液を室温にて5時開撹拌した。混合物をジエチル
エーテ7レー酢酸エチル(2:1)混合物中に注ぎ込み
、傾瀉した。残渣に水を加え、20%炭酸カリウム水溶
液でpH8,0に調整した。この溶液を酢酸エチル−テ
トラヒドロフラン混合物で抽出し、抽出溶液を硫酸マグ
ネシウムで乾燥させた。溶媒を真空蒸留し、残渣をジエ
チルエーテル中で粉末化するとベンズヒドリル7−フェ
ニルアセトアミドー3−(2−(1−メチル−3−ピリ
ジニオ)ビニル〕−3−セフェムー4−カルボキー11
号− シレート・ヨーシト(シス−トランス混合体)(2,1
g)が得られた。
IR(ヌジョール):1770.1720,1660備
NMRδ(DMSO−d6):3.6(2H1s)。
NMRδ(DMSO−d6):3.6(2H1s)。
3.6(2H,m)、4.33(3H,s)。
5.28(IH,m) 、5.78(IH,m) 。
6.57−8.23(19H,m)。
8.6−9.4(3H,m)
製造例9
ベンズヒドリル7−[:2−(5−アミノ−1,2,4
−チアジアゾール−3−イル)−2−エトキシイミノア
セトアミド)−3−(2−(3−ピリジV)ビニルクー
3−セフェム−4−カルボキシレート(シン異性体)の
トランスおよびシス異性体の混合物(8g)を、シリカ
ゲル〔メルク社製キーイルゲル60(230〜400メ
ツシユ、160 g))の中圧カラムクロマトグラフィ
にかけ、溶出液としてクロロホルム−酢酸(比20:1
〜10:1)を用いた。シス型異性体を含有する分画を
炭酸水素ナトリウム飽和溶液およびブラインで洗浄し、
−1ll、− 硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液の溶媒を蒸発させ
、残渣をジエチルエーテルで粉末化するとベンズヒドリ
ル7−(2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−3−イル)−2−エトキシイミノアセトアミド)−
3−(2−(3−ピリジル)ビニルクー3−セフェム−
4−カルボキシレート(シン異性体)のシス型異性体(
4,19)が得られた。次いで、トランス型異性体を含
有する第二分画を炭酸水素ナトリウム飽和溶液およびブ
ラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液
の溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで粉末化す
るとベンズヒドリル7−(2−(5−アミノ−1,2,
4−チアジアゾール−3−イル)−2−エトキシイミノ
アセトアミド)−3−(2−(3−ピリジル)ビニルク
ー3−セフェム−4−カルボキシレート(シン異性体)
のトランス型異性体(1,729)が得られた。
−チアジアゾール−3−イル)−2−エトキシイミノア
セトアミド)−3−(2−(3−ピリジV)ビニルクー
3−セフェム−4−カルボキシレート(シン異性体)の
トランスおよびシス異性体の混合物(8g)を、シリカ
ゲル〔メルク社製キーイルゲル60(230〜400メ
ツシユ、160 g))の中圧カラムクロマトグラフィ
にかけ、溶出液としてクロロホルム−酢酸(比20:1
〜10:1)を用いた。シス型異性体を含有する分画を
炭酸水素ナトリウム飽和溶液およびブラインで洗浄し、
−1ll、− 硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液の溶媒を蒸発させ
、残渣をジエチルエーテルで粉末化するとベンズヒドリ
ル7−(2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−3−イル)−2−エトキシイミノアセトアミド)−
3−(2−(3−ピリジル)ビニルクー3−セフェム−
4−カルボキシレート(シン異性体)のシス型異性体(
4,19)が得られた。次いで、トランス型異性体を含
有する第二分画を炭酸水素ナトリウム飽和溶液およびブ
ラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液
の溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで粉末化す
るとベンズヒドリル7−(2−(5−アミノ−1,2,
4−チアジアゾール−3−イル)−2−エトキシイミノ
アセトアミド)−3−(2−(3−ピリジル)ビニルク
ー3−セフェム−4−カルボキシレート(シン異性体)
のトランス型異性体(1,729)が得られた。
トランス異性体
IR(ヌジョール):1765,1670αNMRδ
(DMSO−d6 ) + 1.29(3H,t 、
J=7.0Hz ) 。
(DMSO−d6 ) + 1.29(3H,t 、
J=7.0Hz ) 。
3.93(2H,q、J=18.0Hz)、4.20(
2H。
2H。
q 、 J=7.0Hz) 、5.29(IH,d 、
J=5.0H2) 。
J=5.0H2) 。
5.92(IH,dd、J=5.0Hz、8.0Hz)
。
。
6.98(LH,d、J=17.0Hz)、7.00−
7.58(13H,m)、7.03(IH,s)、8.
33−8.51(2H,m)、9.51(IH,d、J
=8Hz)シン異性体 IR(ヌジョール):1765,167017+1NM
Rδ(DMSO−d6 ) : 1.24(3H,t
、 J=7.0Hz ) 。
7.58(13H,m)、7.03(IH,s)、8.
33−8.51(2H,m)、9.51(IH,d、J
=8Hz)シン異性体 IR(ヌジョール):1765,167017+1NM
Rδ(DMSO−d6 ) : 1.24(3H,t
、 J=7.0Hz ) 。
3.45(2H,q 、 371B、0)(z) 、4
.19(2I(。
.19(2I(。
q、J=7.0Hz)、5.32(LH,d、J=5.
0Hz)。
0Hz)。
5.97(IH,dd、J=5.0Hz、8.0Hz)
。
。
6.50(:2H,s)、6.81(IH,s)。
7.14−7−70 (12H+ m ) 、8.34
−8.53 (2H。
−8.53 (2H。
m)、9.66(IH,d、J=8.0T(z)製造例
10 下記化合物は製造例1−7)と同様の方法によって得た
。
10 下記化合物は製造例1−7)と同様の方法によって得た
。
7−(2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール
−3−イル)−2−エトキシイミノアセトアミド)−3
−[:2−(3−ピリジル)ビニル〕−3−セフェムー
4−カルボン酸(シン異性体)(トランス異性体)。
−3−イル)−2−エトキシイミノアセトアミド)−3
−[:2−(3−ピリジル)ビニル〕−3−セフェムー
4−カルボン酸(シン異性体)(トランス異性体)。
IR(ヌジョール):3400,3250,1760,
1670゜1655 、1620(711 NMRδ (DMSO−d6) : 1.28 (3H
、t 、 J=7.0Hz ) 。
1670゜1655 、1620(711 NMRδ (DMSO−d6) : 1.28 (3H
、t 、 J=7.0Hz ) 。
3.88(2H,q 、 J=18.0Hz) 、4.
20(2H。
20(2H。
q、J=7.0Hz)、5.25(IH,d、J=4.
0Hz)。
0Hz)。
5.85(IH,dd、J=4.0Hz、8.0Hz)
。
。
7.01(IH,d、]=17.0Hz)。
7.21−8.24(3)f、m) 、8.32−8.
75(2H。
75(2H。
m)、9.57(11(、d、J=8.0I(z)製造
例11 1)ニコチンアルデヒド(1,289)を(4−ベンズ
ヒドリルオキシカルボニル−7−((5−ペンズヒドリ
ルオキシカルポニlレー5−ベンズアミド)バレルアミ
ドヨー3−セフェム−3−イルメチル)トリフェニルホ
スホニウム・ヨーシト(4,8g)のN、N−ジメチル
ホルムアミド(48g+/ )−エタノール(4,81
1/)混合物中溶液に加えttq− た。混合物を室温にて3.5時間撹拌した。この反応混
合物に水(300++Z)および酢酸エチル(300g
/)を加えた。分取した有機層をブラインで洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した。濃縮して得られた粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィにかけ、溶出液と
してアセトン−ジクロロメタン(1:IV/V)混合物
を用いた。所望の化合物を含有する分画の溶媒を蒸発さ
せるとベンズヒドリル7−(5−ベンズヒドリルオキシ
カルボニル−5−ベンズアミドバレルアミド)−3−C
2−(3−ピリジル)ビニル〕−3−セフェムー4−カ
ルボキシレート(シス−トランス混合体)(1,25g
)が得られた。
例11 1)ニコチンアルデヒド(1,289)を(4−ベンズ
ヒドリルオキシカルボニル−7−((5−ペンズヒドリ
ルオキシカルポニlレー5−ベンズアミド)バレルアミ
ドヨー3−セフェム−3−イルメチル)トリフェニルホ
スホニウム・ヨーシト(4,8g)のN、N−ジメチル
ホルムアミド(48g+/ )−エタノール(4,81
1/)混合物中溶液に加えttq− た。混合物を室温にて3.5時間撹拌した。この反応混
合物に水(300++Z)および酢酸エチル(300g
/)を加えた。分取した有機層をブラインで洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した。濃縮して得られた粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィにかけ、溶出液と
してアセトン−ジクロロメタン(1:IV/V)混合物
を用いた。所望の化合物を含有する分画の溶媒を蒸発さ
せるとベンズヒドリル7−(5−ベンズヒドリルオキシ
カルボニル−5−ベンズアミドバレルアミド)−3−C
2−(3−ピリジル)ビニル〕−3−セフェムー4−カ
ルボキシレート(シス−トランス混合体)(1,25g
)が得られた。
N M R(DMSO−d6.δ):1.83(41(
、m)。
、m)。
2.33(2H,m)、4.63(IH,m)。
5.25(IH,d、J=5Hz)、5.83(IH,
dd。
dd。
J=5Hz、8Hz)、6.33−8.17(36H,
m)。
m)。
8.45(2H,m)、8.82(IH,d、J=8H
z)。
z)。
8.95(LH,d、J−8Hz)
2)ピリジン(4,7g)および五塩化リン(12,5
−ロクー g)から製造したピリジン−五塩化リン複合体のジクロ
ロメタン(90ml )懸濁液に水冷下に撹拌しながら
ベンズヒドリル7−(5−ベンズヒドリルオキシカルボ
ニル−5−ベンズアミドバレルアミド)−3−[2−(
’3−ピリジル)ビニルクー3−セフェム−4−カルボ
キシレート(シス−トランス異性体)(17,79)’
i加えた。混合物は同温度にて30分間撹拌した。得ら
れた溶液にメタノ−1しく5.7m/)を−15〜−1
0℃で加え、水(300g/)中に注ぎ込んだ。分取し
た水層を順1化メチレン、ジイソプロビルエーテルテ洗
浄し、20%水酸化す) IJウム水溶液でpH5,5
に調整した。沈殿を戸数し、水で洗浄し、減圧下に五酸
化リンで乾燥するとベンズヒドリル7−アミノ−3−(
2−(3−ピリジル)ビニルクー3−セフェム−4−カ
ルボキシレート(シス−トランス混合体)(6,9g)
が得られた。
−ロクー g)から製造したピリジン−五塩化リン複合体のジクロ
ロメタン(90ml )懸濁液に水冷下に撹拌しながら
ベンズヒドリル7−(5−ベンズヒドリルオキシカルボ
ニル−5−ベンズアミドバレルアミド)−3−[2−(
’3−ピリジル)ビニルクー3−セフェム−4−カルボ
キシレート(シス−トランス異性体)(17,79)’
i加えた。混合物は同温度にて30分間撹拌した。得ら
れた溶液にメタノ−1しく5.7m/)を−15〜−1
0℃で加え、水(300g/)中に注ぎ込んだ。分取し
た水層を順1化メチレン、ジイソプロビルエーテルテ洗
浄し、20%水酸化す) IJウム水溶液でpH5,5
に調整した。沈殿を戸数し、水で洗浄し、減圧下に五酸
化リンで乾燥するとベンズヒドリル7−アミノ−3−(
2−(3−ピリジル)ビニルクー3−セフェム−4−カ
ルボキシレート(シス−トランス混合体)(6,9g)
が得られた。
IR(ヌジョール):3300,1760,1710備
NMR(DMSO−d6.δC3,87(2H,m)。
NMR(DMSO−d6.δC3,87(2H,m)。
4.90(IH,d、J=5I(z)、5.15(IH
,d。
,d。
J=5Hz)、7.0−7.80(15H,m)。
8.43(2H,m)
製造例12
下記化合物は製造例1−7)と同様の方法によって得た
。
。
1)7−(2−メトキシイミノ−2−(5−アミノ−1
,、,2,4−チアジアゾール−3−イル)アセトアミ
ド)−31m2−(3−ピリジル)ビニルクー3−セフ
ェム−4−カルボン酸(シン異性体)(ンスートランス
屏合体)。
,、,2,4−チアジアゾール−3−イル)アセトアミ
ド)−31m2−(3−ピリジル)ビニルクー3−セフ
ェム−4−カルボン酸(シン異性体)(ンスートランス
屏合体)。
IR(ヌジョール)=3270.3150,1765,
1670゜1610.1530tM NMR(DMSO−d6.δ):3.37(2H,AB
q、J−18Hz) 、3.90(3H,s) 、5.
22(IH,d。
1670゜1610.1530tM NMR(DMSO−d6.δ):3.37(2H,AB
q、J−18Hz) 、3.90(3H,s) 、5.
22(IH,d。
J=5Hz)、5.83(LH,dd、J=5Hz。
8Hz) 、、6.35−7.85(4/H,m) 、
8.47(2H,m)、9.57(IH,d、J−8H
z)2)7−(2−エトキシイミノ−2−(2−アミノ
チアゾール−4−イル)アセトアミド〕−3−(2−(
3−ピリジル)ビニルクー3−セフェム−4−カルボン
酸(シン異性体)(シス−トランス混合体)。5 IR(ヌジョーlし):3300,1770.・167
0,16]0゜1530ci’ NMR(DMSO−d6.δ):1.20(3H,t、
J=7Hz)。
8.47(2H,m)、9.57(IH,d、J−8H
z)2)7−(2−エトキシイミノ−2−(2−アミノ
チアゾール−4−イル)アセトアミド〕−3−(2−(
3−ピリジル)ビニルクー3−セフェム−4−カルボン
酸(シン異性体)(シス−トランス混合体)。5 IR(ヌジョーlし):3300,1770.・167
0,16]0゜1530ci’ NMR(DMSO−d6.δ):1.20(3H,t、
J=7Hz)。
3.37(2H,ABq 、J=18T(z)、4.1
0(2T(。
0(2T(。
q 、 J−7Hz) 、5.23(IH,d 、 J
=8Hz) 。
=8Hz) 。
5;80(IH,dd、J=5H2,8Hz)。
6.37−7.87 (4H1m ) 、6.70 (
I H、s ) +8.43(2H,m) 、9.60
(LH,d 、 J=8Hz)3)742−プロパルギ
ルオギシイミノー2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)アセ1〜アミド]−3−[2−(3−ビリジ)v)
ビニルクー3−セフェム−4−カルボン酸(シン異性体
)(シス−トランス混合体)。
I H、s ) +8.43(2H,m) 、9.60
(LH,d 、 J=8Hz)3)742−プロパルギ
ルオギシイミノー2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)アセ1〜アミド]−3−[2−(3−ビリジ)v)
ビニルクー3−セフェム−4−カルボン酸(シン異性体
)(シス−トランス混合体)。
TR(ヌジョール):3250,1765,1670.
16]0゜1330c’ NMR(DMSO−d6.δ):3.35(2H,AB
q 、 J=18Hz) 。
16]0゜1330c’ NMR(DMSO−d6.δ):3.35(2H,AB
q 、 J=18Hz) 。
3.35 (IH、m) 、 4.70 (2H、m)
、 5.23(IH,d、J=5Hz)、5.80(
IH,dd。
、 5.23(IH,d、J=5Hz)、5.80(
IH,dd。
−1ぢ−
J=5Hz、8Hz)、6.50−7.80(5H,m
)。
)。
8.47(2H,m)、9.67(IH,d、J=8H
z)4)7−ホルムアミド−3−(2−(3−ピリジル
)ビニルクー3−セフェム−4−カルボン酸(シス−ト
ランス混合体)。
z)4)7−ホルムアミド−3−(2−(3−ピリジル
)ビニルクー3−セフェム−4−カルボン酸(シス−ト
ランス混合体)。
IR(ヌジョール)=1760.1665,1600σ
NMR(DMSO−d6.δ): 341) 2H9おのおの q 、 J=18:OHz
。
NMR(DMSO−d6.δ): 341) 2H9おのおの q 、 J=18:OHz
。
493
5.22(IH,d、J=5.0Hz)、5.82(I
H。
H。
dd、J=5.0Hz、8.0Hz)、6.61(0,
5H,s)。
5H,s)。
7.02(0,75H,d、J=17.0Hz)。
7.27−7.60(LH,m)、7.60(0,75
H,d。
H,d。
J=17.0Hz) 、7.68−8.07(IH,m
) 。
) 。
8.37−8.80(2H,m)、9.11(IH,d
。
。
J=8.OH2)
5)7−(2−m−ヒドロキシフェニル−2−メトキシ
イミノアセトアミド)−3−C2−(3−ピリジル)ビ
ニルクー3−セフェム−4−カルボン酸(シス−トラン
ス混合体)。
イミノアセトアミド)−3−C2−(3−ピリジル)ビ
ニルクー3−セフェム−4−カルボン酸(シス−トラン
ス混合体)。
IzL−
IR(ヌジョール):3150.1770.1678m
NMR(DMSO−d6.δ) ’ 3.8 (2H+
m ) 、4.0 (3H。
NMR(DMSO−d6.δ) ’ 3.8 (2H+
m ) 、4.0 (3H。
s)、5.26(IH,d、l−4Hz)、5.90(
IH。
IH。
dd、J=4Hz、8Hz)、6.7−8.0(8H,
m)。
m)。
8.50(2I(、m)、9.77(1)(、d 、]
=8H2)6) 7− C2−(5−アミノ−1,2
,4−チアジアゾール−3−イル)−2−カルボギシメ
トキシイミノアセトアミド]−3−[2−(3−ピリジ
ル)ビニルクー3−セフェム−4−カルボン酸(シン異
性体)(シス−トランス混合体)。
=8H2)6) 7− C2−(5−アミノ−1,2
,4−チアジアゾール−3−イル)−2−カルボギシメ
トキシイミノアセトアミド]−3−[2−(3−ピリジ
ル)ビニルクー3−セフェム−4−カルボン酸(シン異
性体)(シス−トランス混合体)。
IR(ヌジョール):3300,1770,1674.
1620ffNMR(D20−NaHCO3、δ) −
3,70(2H,m) 。
1620ffNMR(D20−NaHCO3、δ) −
3,70(2H,m) 。
t75(2H,s)、53o(IH,a、J=sHz)
。
。
5.90(LH,d 、 J=5Hz) 、6.5−7
.8(4H。
.8(4H。
m) 、 8.40 (2H、m)
製造例13
下記化合物は製造例1−6)と同様の方法によって得た
。
。
ズ゛
1)ペン別ヒドリル7−(2−プロパルギルオギシイミ
ノ−2−(2−アミノチアグールー4−イJv)アセト
アミド)−3−(2−(3−ピリジJv)ビニル]−3
−十フエムー4−カルポギシレート(シン異性体)(シ
ス−トランス混合K)。
ノ−2−(2−アミノチアグールー4−イJv)アセト
アミド)−3−(2−(3−ピリジJv)ビニル]−3
−十フエムー4−カルポギシレート(シン異性体)(シ
ス−トランス混合K)。
IR(ヌジョール):3250,1780,1710,
1670゜1610.1540c′In NMR(DMSO−d6.δ) : 3.50 (2H
、ABq 、 J=18Hz ) 。
1670゜1610.1540c′In NMR(DMSO−d6.δ) : 3.50 (2H
、ABq 、 J=18Hz ) 。
3.50(IH,m)、4.73(2H,m)、5.3
5(IH。
5(IH。
d 、 J=5Hz) 、5.87(IH,dd 、
J=5Hz 。
J=5Hz 。
8Hz ) 、6.40’−7,73(15H,m)
、8.43(2H。
、8.43(2H。
m)、9.77(LH,d、J=8Hz)2)ベンズヒ
ドリル7−(2−エトキシイミノ−2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル)アセトアミド)−3−(2−(3
−ピリジル)ビニルツー3−セフェム−4−力Jレボキ
シレー)(シン異性体)(シス−トランス混合体)。
ドリル7−(2−エトキシイミノ−2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル)アセトアミド)−3−(2−(3
−ピリジル)ビニルツー3−セフェム−4−力Jレボキ
シレー)(シン異性体)(シス−トランス混合体)。
IR(ヌジョール):3200,1770,1720,
1670゜1610 、1520i1 NMR(DMSO−d6.δC1,23(3H,s)
、3.43(2H,ABq 、 J=18Hz ) 、
4.13(2H,q 。
1670゜1610 、1520i1 NMR(DMSO−d6.δC1,23(3H,s)
、3.43(2H,ABq 、 J=18Hz ) 、
4.13(2H,q 。
J=7T(z)、5.33(IH,d、J=5T(z)
。
。
5.88(IH,ddlJ=5Hz、8Hz)。
6.37−7.87(5H,m)、8.38(LH,m
)。
)。
9.62(IH,d、J=8Hz)
製造法14
下記化合物は製造例2−5)と同様の方法によって得た
。
。
1)ベンズヒドリル7−〔2−アリルオギシイミノ−2
−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イ
ル)アセトアミド)−342−(3−ピリジル)ビニル
クー3−セフェム−4−カルポギシレート(シン異性体
)(シス−トランス混合体)。
−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イ
ル)アセトアミド)−342−(3−ピリジル)ビニル
クー3−セフェム−4−カルポギシレート(シン異性体
)(シス−トランス混合体)。
IR(ヌジョーJvc1.770,1720.1670
cm2)ベンズヒドリル7−〔2−プロパルギルオギシ
イミノ−2−(2−ホルムアミドチアゾール−4−イル
)アセトアミド)−3−[:2−(3−ピリジル)ビニ
ルクー3−セフェム−4−カルボキンレート(シン異性
体)(シス−トランス混合体)IR(ヌジョール):3
200,1770,1710,1670゜119− 1535cIM。
cm2)ベンズヒドリル7−〔2−プロパルギルオギシ
イミノ−2−(2−ホルムアミドチアゾール−4−イル
)アセトアミド)−3−[:2−(3−ピリジル)ビニ
ルクー3−セフェム−4−カルボキンレート(シン異性
体)(シス−トランス混合体)IR(ヌジョール):3
200,1770,1710,1670゜119− 1535cIM。
NMR(DMSO−d6.δ):3.17−4.17(
3H,m)。
3H,m)。
5.08(2H,m)、5.13 and 5.32(
IH,d。
IH,d。
J=5Hz ) 、 5.80 and 6.0 (I
H、dd 。
H、dd 。
J=5Hz、8Hz)、6.4−7.77(15H,m
)。
)。
8.37(IH,s)、、8.47(2H,m)、9.
80(IH,d、J=8Hz) 3)ベンズヒドリル7−〔2−メトキシイミノ−2−(
5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)
アセトアミド]−3−(2−(3−ピリジル)ビニルツ
ー3−セフェム−4−カルボキシv−)(シン異性体)
(シス−トランス混合体)。
80(IH,d、J=8Hz) 3)ベンズヒドリル7−〔2−メトキシイミノ−2−(
5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)
アセトアミド]−3−(2−(3−ピリジル)ビニルツ
ー3−セフェム−4−カルボキシv−)(シン異性体)
(シス−トランス混合体)。
TR(ヌジョール):3150,1760,1720,
1660゜1520α NMR(DMSO−d6 、δ):、3.90(2H,
ABq、J=18Hz)。
1660゜1520α NMR(DMSO−d6 、δ):、3.90(2H,
ABq、J=18Hz)。
5.28(IH,4,J=5I(z) 、5.92(I
H,dd。
H,dd。
J=5Hz、8Hz)、6.37−7.90(15H,
m)。
m)。
’8.37(2H,m)、9.62(IH,d、J=8
Hz)4)ベンズヒドリル7−(2−エトキシイミノ−
2−(2−ホルムアミドチアゾール−4−イル)−m− アセトアミド、:l−342−(3−ピリジル)ビニル
〕−3−セフェムー4−カルボキシレート(シン異性体
)(シス−トランス混合体)。
Hz)4)ベンズヒドリル7−(2−エトキシイミノ−
2−(2−ホルムアミドチアゾール−4−イル)−m− アセトアミド、:l−342−(3−ピリジル)ビニル
〕−3−セフェムー4−カルボキシレート(シン異性体
)(シス−トランス混合体)。
” IR(ヌジョール):3150,1780,
1720.1660゜1550α NMR(DMSO−d6.δC1,2(3T(、t、J
=7Hz)。
1720.1660゜1550α NMR(DMSO−d6.δC1,2(3T(、t、J
=7Hz)。
3.40(2H,ABq j=18Hz)、4.12(
2H。
2H。
q、J=7Hz)、5.30(IH,d、J=5Hz)
。
。
5.92(1/H,dd、J=5I(z、8)1z)。
6.37.、−7.87(17H,m) 、8.40(
2H,m) 。
2H,m) 。
9.70(IH,d、J=8Hz)
5)ベンズヒドリル7−(2−(m−ヒドロキシフェニ
ル)−2−メトキシイミノアセトアミド)−,3−C2
−<3−ピリジル)ビニル〕−3−セフェムー4−カル
ボキシレート(シン異性体)(シス−トランス混合体)
。
ル)−2−メトキシイミノアセトアミド)−,3−C2
−<3−ピリジル)ビニル〕−3−セフェムー4−カル
ボキシレート(シン異性体)(シス−トランス混合体)
。
IR(ヌジョール0:1780,1720 、167o
i’NMR(DMSO’−d6.δ) :3.7(2H
,m) 、3.95(3H。
i’NMR(DMSO’−d6.δ) :3.7(2H
,m) 、3.95(3H。
s)、5.03(’IH,d、J=5Hz)、6.0(
IH。
IH。
dd、J=、5H2,’8Hz)、6.6−7.6(1
9H,m)。
9H,m)。
8.45(2H,m)、9.80(lH,d、J=8H
z)6)ベンズヒドリル?−(2−(s−アミノ−1,
2,4−チアジアゾ−jV−3−イIV)−2−t−ブ
トキシカルボニルメトキシイミノアセトアミド〕−3−
(2−(3−ピリジル)ビニルツー3−セフェム−4−
カルボキシレート(シン異性体)(シス−トランス混合
体) IR(ヌジョール):3350,17B0,1720,
16833NMR(DMSO−d6 、δ):1.43
(9H,s)、3.67(2H,m)、4.70(2H
,s)、5.37(IH,d。
z)6)ベンズヒドリル?−(2−(s−アミノ−1,
2,4−チアジアゾ−jV−3−イIV)−2−t−ブ
トキシカルボニルメトキシイミノアセトアミド〕−3−
(2−(3−ピリジル)ビニルツー3−セフェム−4−
カルボキシレート(シン異性体)(シス−トランス混合
体) IR(ヌジョール):3350,17B0,1720,
16833NMR(DMSO−d6 、δ):1.43
(9H,s)、3.67(2H,m)、4.70(2H
,s)、5.37(IH,d。
J=5Hz)、6.00(IH,dd、J=5Hz、8
Hz)。
Hz)。
6.6−7.6(7H,m) 、8.45(2H,m)
、9.70(IH,d、J=8Hz) 製造例15 トリフルオロ酢酸(2,6側t)”+ベンズヒドリル7
−〔2−アリルオキシイミノ−2−(5−アミノ−1,
2,4−チアジアゾール−3−イル)アセトアミド]
−3−C2、−(3−ピリジル)ビニp〕−3−セフェ
ムー4−カルボキシレート(シン異性体)(シス−トラ
ンス混合体) (2,3ti )オヨびアーソー/L/
(1,5譚l)のジクロロメタン(11ml )懸濁液
に室温にて加え、同温度にて15時間撹拌した。得られ
た溶液にジイソプロピV工−テ/L’ (50ml )
を加え、撹拌した。沈殿を戸数し、イソプロピ)Vエー
テルで洗浄し、酢酸エチル−水混合物に加えた。混合物
は20%炭酸カリウムでpH8に調整した。分取した水
層は冷却下に10%塩酸でpH3,5に調整した。沈殿
を濾過し、水で洗浄した。沈殿に水を加え、混合物は炭
酸水素す) IJウム飽和水溶液でp)15.0に調整
した。不溶性物質は戸別した。P液をマクロ多孔性非イ
オン吸着樹脂「ダイアイオンHp−2oJ(商標:三菱
化成工業製)のカラムクロマトグラフィにかけ、15%
イソプロピルアルコール水溶液で溶出した。目的化合物
を含有する分画を濃縮し、凍結乾燥すると7−〔2−ア
リルオキシイミノ−2−(5−アミノ−1,2,4−チ
アジアゾ−lシー3−イアL/)アセトアミド]−3−
(2−(3−ピリジル)ビニルツー3−セフェム−4−
カルボキシレート・ナトリウム塩(シン異性体)()ラ
ンス異性体)131− (0,59)が得られた。
、9.70(IH,d、J=8Hz) 製造例15 トリフルオロ酢酸(2,6側t)”+ベンズヒドリル7
−〔2−アリルオキシイミノ−2−(5−アミノ−1,
2,4−チアジアゾール−3−イル)アセトアミド]
−3−C2、−(3−ピリジル)ビニp〕−3−セフェ
ムー4−カルボキシレート(シン異性体)(シス−トラ
ンス混合体) (2,3ti )オヨびアーソー/L/
(1,5譚l)のジクロロメタン(11ml )懸濁液
に室温にて加え、同温度にて15時間撹拌した。得られ
た溶液にジイソプロピV工−テ/L’ (50ml )
を加え、撹拌した。沈殿を戸数し、イソプロピ)Vエー
テルで洗浄し、酢酸エチル−水混合物に加えた。混合物
は20%炭酸カリウムでpH8に調整した。分取した水
層は冷却下に10%塩酸でpH3,5に調整した。沈殿
を濾過し、水で洗浄した。沈殿に水を加え、混合物は炭
酸水素す) IJウム飽和水溶液でp)15.0に調整
した。不溶性物質は戸別した。P液をマクロ多孔性非イ
オン吸着樹脂「ダイアイオンHp−2oJ(商標:三菱
化成工業製)のカラムクロマトグラフィにかけ、15%
イソプロピルアルコール水溶液で溶出した。目的化合物
を含有する分画を濃縮し、凍結乾燥すると7−〔2−ア
リルオキシイミノ−2−(5−アミノ−1,2,4−チ
アジアゾ−lシー3−イアL/)アセトアミド]−3−
(2−(3−ピリジル)ビニルツー3−セフェム−4−
カルボキシレート・ナトリウム塩(シン異性体)()ラ
ンス異性体)131− (0,59)が得られた。
NMR(DMSO−d6.δ):3.73(2H,br
oad s)。
oad s)。
4.66(4H,m)、5.06−5.56(3H,m
)。
)。
、5.63−6,60(2H9m)、7.06(IHl
d。
d。
J−17,0Hz)、7.29−8.06(3H,m)
。
。
8.40−8.79(21(、m)、9.61(11(
、d。
、d。
J=8.0Hz)
製造例16
トリフルオロ酢酸(15,2g/)をベンズヒドリル7
−アミノ−3−(2−(3−ピリジル)ビニV)−3−
セフェム−4−カルボキシレート(シス−トランス混合
体)(8,(1)およびアニソール(7,4g/)のジ
クロロメタン(40g/)中詰濁液に室温にて加え、1
.5時間同温度にて撹拌した。
−アミノ−3−(2−(3−ピリジル)ビニV)−3−
セフェム−4−カルボキシレート(シス−トランス混合
体)(8,(1)およびアニソール(7,4g/)のジ
クロロメタン(40g/)中詰濁液に室温にて加え、1
.5時間同温度にて撹拌した。
得られた溶液にジイソプロピルエーテ71/(200g
/)?加え撹拌した。沈殿if取し、ジイソプロピVエ
ーテルで洗浄した。この沈殿を水−酢酸エチV混合物に
加え、20%炭酸カリウムでpH7に調整した。分取し
た水層は水冷下に10%塩酸131− を用いpH4,5に調整した。生じた沈殿の主成分は所
望のトランス異性体であり、これを戸別し、水に加えた
。この混合物は炭酸水素す) IJウム飽和水溶液でp
H7,0に調整した。不溶性物質を除去後、水性P液を
水冷下に10%塩酸でpH4,5に調整した。生じた沈
殿を濾過し、永−冷水で洗浄し、五酸化リンで真空乾燥
すると7−アミノ−3−(2−(3−ピリジル)ビニル
クー3−セフェム−4−カルボン酸(トランス異性体)
(1,99)が得られた。
/)?加え撹拌した。沈殿if取し、ジイソプロピVエ
ーテルで洗浄した。この沈殿を水−酢酸エチV混合物に
加え、20%炭酸カリウムでpH7に調整した。分取し
た水層は水冷下に10%塩酸131− を用いpH4,5に調整した。生じた沈殿の主成分は所
望のトランス異性体であり、これを戸別し、水に加えた
。この混合物は炭酸水素す) IJウム飽和水溶液でp
H7,0に調整した。不溶性物質を除去後、水性P液を
水冷下に10%塩酸でpH4,5に調整した。生じた沈
殿を濾過し、永−冷水で洗浄し、五酸化リンで真空乾燥
すると7−アミノ−3−(2−(3−ピリジル)ビニル
クー3−セフェム−4−カルボン酸(トランス異性体)
(1,99)が得られた。
IR(ヌジョール0:3150,1790,1670,
1610αNMR(D20+DCI、δ):4.03(
2H,s)、5.28(LH,d、J=5.0Hz)、
5.45(IH,d。
1610αNMR(D20+DCI、δ):4.03(
2H,s)、5.28(LH,d、J=5.0Hz)、
5.45(IH,d。
J=5.0Hz)、7.17(IH,d、J=17.0
Hz)。
Hz)。
7.85(IH,d、J=17.0Hz)、7.94−
8.25(1/H,m)、8.65−9.00(3H,
m)製造例17 トリフルオロ酢酸(18,3g/)?ベンズヒドリ71
/7−(2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−3−イル)−2−エトキシイミノアセトアミド)−
3−(2−(3−ピリジル)ビニル〕−3−セフェムー
4−カルボキシレート(シン異性体)(シス−トランス
混合体)(16,4g)およヒアニソール(10,7g
/)のジクロロメタン(65ml )中詰濁液に室温に
て加え、同温度にて1.5時間撹拌した。反応混合物に
ジイソプロピルエーテル(300++/)を撹拌下に加
えた。生じた沈殿を戸数し、ジイソプロピルエーテルで
洗浄した。この沈殿を酢酸エチル(100m+/)−水
(300*/)誤 混合物に加え、20%炭酸カリウムでpH8に1整した
。分取した水層を水冷下に10%塩酸でpH3,5に調
整した。生じた沈殿の主成分に所望のトランス異性体で
あり、これを戸別し、水(300*/)に加えた。得ら
れた溶液は炭酸水素す)+Jウム飽和水溶液でpH7,
5に調整した。不溶性物質を濾過除去後、P液を水冷下
に2N−塩酸でpH3,5に調整した。生じた沈殿を濾
過し、氷−冷水で洗浄し、五酸化リンで真空乾燥すると
7−(2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール
−3−イル)−2−エトキシイミノアセトアミド)−3
−[:2−(3−ピリジlし)ビニルクー3−セフェム
−4−カルボン酸(シン異性体)()脂「ダイヤイオン
HP−20」のカラムクロマトクラフィーにかけ、30
%イソプロピルアルコール水溶液で溶出した。目的化合
物を含有する分画を濃縮し、凍結乾燥すると7−C2−
C5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル
)−2−エトキシイミノアセトアミド13−[:2−(
3−ピリジル)ビニルクー3−セフェム−4−カルボン
酸(シン異性体)(シス異性体)(3,7g)が得られ
た。
8.25(1/H,m)、8.65−9.00(3H,
m)製造例17 トリフルオロ酢酸(18,3g/)?ベンズヒドリ71
/7−(2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−3−イル)−2−エトキシイミノアセトアミド)−
3−(2−(3−ピリジル)ビニル〕−3−セフェムー
4−カルボキシレート(シン異性体)(シス−トランス
混合体)(16,4g)およヒアニソール(10,7g
/)のジクロロメタン(65ml )中詰濁液に室温に
て加え、同温度にて1.5時間撹拌した。反応混合物に
ジイソプロピルエーテル(300++/)を撹拌下に加
えた。生じた沈殿を戸数し、ジイソプロピルエーテルで
洗浄した。この沈殿を酢酸エチル(100m+/)−水
(300*/)誤 混合物に加え、20%炭酸カリウムでpH8に1整した
。分取した水層を水冷下に10%塩酸でpH3,5に調
整した。生じた沈殿の主成分に所望のトランス異性体で
あり、これを戸別し、水(300*/)に加えた。得ら
れた溶液は炭酸水素す)+Jウム飽和水溶液でpH7,
5に調整した。不溶性物質を濾過除去後、P液を水冷下
に2N−塩酸でpH3,5に調整した。生じた沈殿を濾
過し、氷−冷水で洗浄し、五酸化リンで真空乾燥すると
7−(2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール
−3−イル)−2−エトキシイミノアセトアミド)−3
−[:2−(3−ピリジlし)ビニルクー3−セフェム
−4−カルボン酸(シン異性体)()脂「ダイヤイオン
HP−20」のカラムクロマトクラフィーにかけ、30
%イソプロピルアルコール水溶液で溶出した。目的化合
物を含有する分画を濃縮し、凍結乾燥すると7−C2−
C5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル
)−2−エトキシイミノアセトアミド13−[:2−(
3−ピリジル)ビニルクー3−セフェム−4−カルボン
酸(シン異性体)(シス異性体)(3,7g)が得られ
た。
トランス異性体
IR(ヌジ、−ル):3400,3250,1760,
1670゜1655 、1620α NMR(DMSO−d6.δ) : 1.28 (3H
1t 、 J=7.0Hz ) 。
1670゜1655 、1620α NMR(DMSO−d6.δ) : 1.28 (3H
1t 、 J=7.0Hz ) 。
3.88(2H,q、J=18.0f(z)、4.20
(2H。
(2H。
q 、 J=7.0Hz) 、5.25(IH,d 、
J=4.0Hz) 。
J=4.0Hz) 。
5.85 (IH,dd 、 J=4.0Hz 、 8
.0Hz ) 。
.0Hz ) 。
−亀3ζ−
7,01(IH,d、J=17.0Hz)、7.21−
8.24(3H、m ) 、8−32−87 ’5 (
2H+ m ) 。
8.24(3H、m ) 、8−32−87 ’5 (
2H+ m ) 。
9.57(IH,d、J=8.0I4z)シス異性体
IR(ヌジョール):3250.1?70,1680,
1610゜1520cIT’ NMR(DMSO−d6.δ) : 1.18 (3H
、t 、 J=7.0Hz )。
1610゜1520cIT’ NMR(DMSO−d6.δ) : 1.18 (3H
、t 、 J=7.0Hz )。
3.67 (2H1m ) + 4.17 (2H、q
、J−7−OHz ) +5.22 (I H、d
+ J =5−OHz ) 、5.82 (I H。
、J−7−OHz ) +5.22 (I H、d
+ J =5−OHz ) 、5.82 (I H。
dd、J=5.0Hz、8.(lHz)、6.57(2
H,s)。
H,s)。
7.10−7.88(2H,m) 、8.47(2H,
m) 。
m) 。
9.58(1)I、d、J−8Hz)
製造例1B
下記化合物は製造例5−2)と同様の方法によって得た
。
。
1)(4−ベンズヒドリVオキシカルボニル−7−ホル
ムアミド−3−セフェム−3−イルメチル)トリフェニ
ルホスホニウム・ヨーシト IR(ヌジ扉−ル)+1785.1680(br)cI
M2)(4−ペンス°ヒドリルオキシカルボニル−7−
tlL − −Cp−ニトロベンヌ゛アミド)−3−セフェム−4−
イルメチル〕トリフェニルホスホニウム・ヨーシト IR(ヌジョール):1780,1715,1670.
1605i”3)(4−ベンズヒドリVオキシカルポニ
ル−7一アセトアミドー3−セフェム−3−イルメチV
)トリフエニlレホスホニウムーヨーシトIR(ヌジョ
ール):1770,1710.1670cmNMR(D
MSO−d6.δ):1.94(3H,s)、3.58
(2H,m)、4.82−5.43(3H,m)。
ムアミド−3−セフェム−3−イルメチル)トリフェニ
ルホスホニウム・ヨーシト IR(ヌジ扉−ル)+1785.1680(br)cI
M2)(4−ペンス°ヒドリルオキシカルボニル−7−
tlL − −Cp−ニトロベンヌ゛アミド)−3−セフェム−4−
イルメチル〕トリフェニルホスホニウム・ヨーシト IR(ヌジョール):1780,1715,1670.
1605i”3)(4−ベンズヒドリVオキシカルポニ
ル−7一アセトアミドー3−セフェム−3−イルメチV
)トリフエニlレホスホニウムーヨーシトIR(ヌジョ
ール):1770,1710.1670cmNMR(D
MSO−d6.δ):1.94(3H,s)、3.58
(2H,m)、4.82−5.43(3H,m)。
5.73(1,H,dd、J=5.0f(Z、8.0I
(Z)。
(Z)。
6.31(If(、S)、7.31(IOH,S)。
7.52−8.03(15H,m)、8.86(IH,
d。
d。
J=8.0H2)
製造例19
下記化合物は製造例5−3)と同様の方法によって得た
。
。
1)ベンズヒドリル7−ホルムアミド−3−〔2−(3
−ピリジル)ビニルクー3−セフェム−4−力ルポキシ
レート(シス−トランス混合体)。
−ピリジル)ビニルクー3−セフェム−4−力ルポキシ
レート(シス−トランス混合体)。
IR(ヌジョール):1770,1670zNMR(D
MSO−d6.δ): 5.30(IH,d、J=5.0Hz)、5.90(I
H。
MSO−d6.δ): 5.30(IH,d、J=5.0Hz)、5.90(I
H。
dd、J=5.0Hz、8.0Hz)、6.53(0,
7H,s)。
7H,s)。
6.83−7.94(14,3H,’m)、8.23(
IH,s)。
IH,s)。
8.47(2H,m) 、9.16(IH,d 、 J
=8.0H2)2)ヘンヌ゛ヒドリル7−t−ブトキシ
カルボニルアミノ−3−C2−(3−ピリジル)ビニル
シー3−セフェム−4−カルボキシレート(シス−トラ
ンス混合体)。
=8.0H2)2)ヘンヌ゛ヒドリル7−t−ブトキシ
カルボニルアミノ−3−C2−(3−ピリジル)ビニル
シー3−セフェム−4−カルボキシレート(シス−トラ
ンス混合体)。
IR(ヌジョール):1780,1710anNMR(
DMSO−d6.δ):1.43(9H,s)。
DMSO−d6.δ):1.43(9H,s)。
3.22−4.30(2H,m) 、5.23(IH,
d 。
d 。
]=5.0Hz)、5.44−5.78(IH,m)。
6.54(、IH,s)、6,71(0,5,H,d、
J=0.5H)。
J=0.5H)。
7.04.4.81(13,5H,m) 、8.53(
2H,m)3)ベンズヒドリル7−アセトアミド−3−
〔2−(3−ビリジ/L/)ビニルシー3−セフェム−
4−カルボキシレート(シス−トランス混合体)。
2H,m)3)ベンズヒドリル7−アセトアミド−3−
〔2−(3−ビリジ/L/)ビニルシー3−セフェム−
4−カルボキシレート(シス−トランス混合体)。
IR(ヌジョールC1775,1720,1670CM
’NMR(DMSO−d6.δ):1.95(3H,s
)。
’NMR(DMSO−d6.δ):1.95(3H,s
)。
5.26(IH,d、J=4.0Hz)、5.81(I
H。
H。
dd、J=4.0Hz、8.0Hz)、6.51(0,
5H,s)。
5H,s)。
6.77(0,75H,d、J≦17.0Hz)、6.
87(IHIs)、707−790(1275H1m)
。
87(IHIs)、707−790(1275H1m)
。
8.36−8.56(2H,m)、8.91(IH,d
。
。
J=8.f)1(z)
スゝ
4)ヘン−ヒドリル7−(p−ニトロベンヌ゛アミド)
−3−(2−(3−ピリジル)ビニルクー3−セフェム
−4−力Jレポギシレート(シス−トランス混合体)。
−3−(2−(3−ピリジル)ビニルクー3−セフェム
−4−力Jレポギシレート(シス−トランス混合体)。
IR(ヌジョー1し):1780,1720,1665
.1600tMNMR(DMSO−d6.δ):3.3
3−4.20(2H,m)。
.1600tMNMR(DMSO−d6.δ):3.3
3−4.20(2H,m)。
5.40(IH,d、J=4.0Hz) 、6.02(
IH。
IH。
dd 、 J=4.0Hz 、8.(lHz)、6.5
6(0,5H,s) 。
6(0,5H,s) 。
6.76(0,75H’、d 、 J=0.75Hz
) 。
) 。
tiq−
7,09−7,77(13,75H,m)、、8.14
(2H,d。
(2H,d。
J −s、o Hz ) 、&37 (2T(+ d
、 J +−+8.Q Hz ) 18.46(2H,
m)、9.89(IH,d、J=8.0Hz)製造例2
0 下記化合物は製造例2−5)と同様の方法によって得た
。
、 J +−+8.Q Hz ) 18.46(2H,
m)、9.89(IH,d、J=8.0Hz)製造例2
0 下記化合物は製造例2−5)と同様の方法によって得た
。
l)ベンズヒドリル7、−、(Df”)−2−(4−エ
チル−2,3−ジオキソ−1−ピペラジンカルボキサミ
ド)−2−(フェニル)アセトアミド)−3−C2−<
3−ピリジル)ビニルシー3−セフェム−4−カルポギ
シレート(シス−トランス混合体)IR(ヌジョール)
:3270.1780,1710,1670゜1500
cIfr NMR(DMSO−d6.δ):1.07(3H,t、
J=7Hz)。
チル−2,3−ジオキソ−1−ピペラジンカルボキサミ
ド)−2−(フェニル)アセトアミド)−3−C2−<
3−ピリジル)ビニルシー3−セフェム−4−カルポギ
シレート(シス−トランス混合体)IR(ヌジョール)
:3270.1780,1710,1670゜1500
cIfr NMR(DMSO−d6.δ):1.07(3H,t、
J=7Hz)。
3.20−4.17(8H,m) 、5.17(IH,
d 。
d 。
J=5Hz)、5.65(、IH,d、J=7H2)。
5.82(IH,dd、J=5Hz、8Hz)。
、 6.50(IH,m)、、6.82(IH,s
)。
)。
7.0−7.83(16H,m) 、8.45(2H,
m) 。
m) 。
9.53(IH,d 、J=7Hz) 、9.83(I
H,d 。
H,d 。
−+4O−
J=8Hz)
2)ベンズヒドリル7−CD(−1−2−(4−エチル
−2,3−ジオキソ−1−ピペラジンカルボキサミド)
−2−(4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド]−3
−1:2.−(3−ピリジ71/)ビニルシー3−セフ
ェム−4−カルポギシレート(シス−トランス混合体)
。 ・IR(ヌジョール):3250
,1780,1710,1680゜1600.1500
α NMR(DMSO−d6.δ):1.08(3H,t、
J=7Hz)。
−2,3−ジオキソ−1−ピペラジンカルボキサミド)
−2−(4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド]−3
−1:2.−(3−ピリジ71/)ビニルシー3−セフ
ェム−4−カルポギシレート(シス−トランス混合体)
。 ・IR(ヌジョール):3250
,1780,1710,1680゜1600.1500
α NMR(DMSO−d6.δ):1.08(3H,t、
J=7Hz)。
3.17−4,10(8H,m) 、5.17(IH9
dll=5Hz)、5.52(IH,d、J=7Hz)
。
dll=5Hz)、5.52(IH,d、J=7Hz)
。
5.83(IH,dd 、 J=5Hz 、8Hz)
、6.57(IT(、d、F=13Hz)、6.82(
IH,s)。
、6.57(IT(、d、F=13Hz)、6.82(
IH,s)。
7.0−7.67(17H,m) 、8.45(2H,
m) 。
m) 。
9.42(LH,d、J=7Hz) 、9.73(IH
,d。
,d。
J=8Hz )
製造例21
下記化合物は製造例1−7)と同様の方法によって得た
。
。
1) 7−[1:D(−)−2−(4−エチル−2,
3−ジオキソ−1−ピペラジンカルボキサミド)−2−
(フェニル)アセ1−アミド]−3−C2−(3−ピリ
ジル)ビニル〕−3−セフェムー4−カルボン酸(シス
−トランス混合体)。
3−ジオキソ−1−ピペラジンカルボキサミド)−2−
(フェニル)アセ1−アミド]−3−C2−(3−ピリ
ジル)ビニル〕−3−セフェムー4−カルボン酸(シス
−トランス混合体)。
IR(ヌジョール):3270,1770,1710,
1670゜151CM+’ NMR(DMSO−d6.δ):1.10(3H,t、
J=7H2)。
1670゜151CM+’ NMR(DMSO−d6.δ):1.10(3H,t、
J=7H2)。
3.42(2H,q 、 J=7Hz )、3.32−
4.10(6H+ m ) + 5.15 (I H+
d + J−5Hz ) +5.67(IH,d、J
=7Hz)、5.68(IH,dd。
4.10(6H+ m ) + 5.15 (I H+
d + J−5Hz ) +5.67(IH,d、J
=7Hz)、5.68(IH,dd。
J=5Hz、8Hz)、6.58(II(、s)。
7.10−8.10(8H,m) 、8.58(2H,
m) 。
m) 。
9.55(IH,d、J=7Hz)、9.90(IH,
d。
d。
J−8Hz)
2)7−CD(→−2−(4−エチル−2,3−ジオキ
ソ−1−ピペラジン力ルポギサミド)−2−(4−ヒド
ロキシフェニル)アセトアミド〕−3−〔2−(3−ピ
リジル)ビニルクー3−セフェム−4−カルボン酸(シ
ス−トランス混合体)。
ソ−1−ピペラジン力ルポギサミド)−2−(4−ヒド
ロキシフェニル)アセトアミド〕−3−〔2−(3−ピ
リジル)ビニルクー3−セフェム−4−カルボン酸(シ
ス−トランス混合体)。
IR(ヌショール):3250,1770,1710,
1670゜1610.1510o++” NMR(DMSO−d6.δ):1.10C3H,t、
J−7Hz)。
1670゜1610.1510o++” NMR(DMSO−d6.δ):1.10C3H,t、
J−7Hz)。
3.40(2H,q、J=7Hz、)、3.17−4.
17(6H,m)、5.13(LH,d、J=5Hz)
。
17(6H,m)、5.13(LH,d、J=5Hz)
。
5.52(iH,d、J=7Hz)、5.77(IH,
dd。
dd。
J=5Hz、8Hz)、7.0(4H,ABq、J=7
Hz)。
Hz)。
6.5−8.1(4H,m)、8.55(2H,m)。
9.40(LH,、d、J=7Hz)、9.7.5(L
H,d。
H,d。
J=8Hz)
この発明の目的化合物の製造例
実施例1
7−アミノ−3−[2=(1−メチル−3−ピリジニオ
)ビニル]−3−1フエムー4−カルポギシレート・二
塩酸塩(シス−1−ランス混合体)(0,39g)およ
びN−(トリノチルシリル)アセトアミド(0,929
)kテトラヒドロフラン(10m/)中で室温にて20
分間撹拌し、澄明な溶液を得た。この溶液に2−工l−
キシイミノ−2−(5−アミノ−1,2,4−チアジア
ゾール−3−−lL’z− イル)アセチルクロリド(シン異性体) (0,41g
)を−15〜−10℃で加え、同温度にて30分間撹拌
した。得られた溶液に水(10譚/)を加え、分取した
水層を5%炭酸水素ナトリウム水溶液でpH3,5に調
整した。この溶液をマクロ多孔性非イオン吸着樹脂[ダ
イアイオンHP−20J(il標:三菱化成工業製)の
カラムクロマトグラフィにかけ、10%イソプロピルア
ルコールで溶出した。目的化合物を含有する分画を濃縮
し、凍結乾燥すると7−[2−(5−アミノ−1,2,
4−チアジアゾール−3−イル)−2−エトギシイミノ
アセトアミド)−3−(2−(1−メチ)v−3−ピリ
ジニオ)ビニルクー3−セフェム−4−カルボキシレー
ト(シン異性体)(シス−トランス混合体)(o、1s
g)が得られた。
)ビニル]−3−1フエムー4−カルポギシレート・二
塩酸塩(シス−1−ランス混合体)(0,39g)およ
びN−(トリノチルシリル)アセトアミド(0,929
)kテトラヒドロフラン(10m/)中で室温にて20
分間撹拌し、澄明な溶液を得た。この溶液に2−工l−
キシイミノ−2−(5−アミノ−1,2,4−チアジア
ゾール−3−−lL’z− イル)アセチルクロリド(シン異性体) (0,41g
)を−15〜−10℃で加え、同温度にて30分間撹拌
した。得られた溶液に水(10譚/)を加え、分取した
水層を5%炭酸水素ナトリウム水溶液でpH3,5に調
整した。この溶液をマクロ多孔性非イオン吸着樹脂[ダ
イアイオンHP−20J(il標:三菱化成工業製)の
カラムクロマトグラフィにかけ、10%イソプロピルア
ルコールで溶出した。目的化合物を含有する分画を濃縮
し、凍結乾燥すると7−[2−(5−アミノ−1,2,
4−チアジアゾール−3−イル)−2−エトギシイミノ
アセトアミド)−3−(2−(1−メチ)v−3−ピリ
ジニオ)ビニルクー3−セフェム−4−カルボキシレー
ト(シン異性体)(シス−トランス混合体)(o、1s
g)が得られた。
IR(ヌジョール):1765,1660,1610i
’NMR(D20.δ):1.33(3H,t、J=7
.0Hz)。
’NMR(D20.δ):1.33(3H,t、J=7
.0Hz)。
3.42および3.77 (合計2H,おのおのq 、
J = 18.OH’zおよび)シードs)。
J = 18.OH’zおよび)シードs)。
4.30(2H,q 、 J=7.0Hz) 、4.3
1(3H,s)。
1(3H,s)。
−1hF4−−
5.26(IH,d、J=4.0Hz)、5.80(I
H,d。
H,d。
J=4.0Hz)、6.55(IH,s)、6.66(
0,5H。
0,5H。
d、J=17.0Hz)、7.43(0,5H,d、J
=17Hz)。
=17Hz)。
7.64−8.73.(4H,m)
実施例2
下記化合物は実施例1と同様の方法によって得た。
1)7−フェニルアセトアミド−3−1:2−(1−メ
チル−3−ピリジニオ)ビニル〕−3−セフェムー4−
カルポギシレート・メタンスルホン酸塩(シス−トラン
ス混合体)。
チル−3−ピリジニオ)ビニル〕−3−セフェムー4−
カルポギシレート・メタンスルホン酸塩(シス−トラン
ス混合体)。
IR(ヌジq−71’):320Q、1750,165
0,15101m−’2)7−フェニルアセトアミド−
3=(2−(1−メチル−3−ピリジニオ)ビニルクー
3−セフェム−4−カルボキシレート(シス−トランス
異性体)。
0,15101m−’2)7−フェニルアセトアミド−
3=(2−(1−メチル−3−ピリジニオ)ビニルクー
3−セフェム−4−カルボキシレート(シス−トランス
異性体)。
IR(ヌジa )V):3200,1770.166
0,1600゜1540t1N 実施例3 ベンズヒドリlし7−フェニルアセトアミド−3−[2
−(1−メチル−3−ピリジニオ)ビニル〕−3−セフ
ェムー4−カルボキシレート・ヨーシト(シス−1ラン
ス混合体)(1,89)、トリフ7L/ オロ酢酸(2
,89)およびアニソール(106g)の混合物ヲジク
ロロメタン(8m+/)中で室温にて1時間撹拌した。
0,1600゜1540t1N 実施例3 ベンズヒドリlし7−フェニルアセトアミド−3−[2
−(1−メチル−3−ピリジニオ)ビニル〕−3−セフ
ェムー4−カルボキシレート・ヨーシト(シス−1ラン
ス混合体)(1,89)、トリフ7L/ オロ酢酸(2
,89)およびアニソール(106g)の混合物ヲジク
ロロメタン(8m+/)中で室温にて1時間撹拌した。
反応混合物をジイソプロピルエーテルに滴下し、生じた
沈殿を濾過した。沈殿を水に懸濁させ、20%炭酸カリ
ウム水溶液でp)T7.Oに調整した。不溶性物質?:
枦炉別、P液は10%塩酸でpH2,0に酸性化した。
沈殿を濾過した。沈殿を水に懸濁させ、20%炭酸カリ
ウム水溶液でp)T7.Oに調整した。不溶性物質?:
枦炉別、P液は10%塩酸でpH2,0に酸性化した。
この溶液をマクロ多孔性非イオン吸着樹脂[ダイアイオ
ンHP−20Jのカラムクロマトグラフィにかけ、20
%イソプロピルアルコール水溶液で溶出した。
ンHP−20Jのカラムクロマトグラフィにかけ、20
%イソプロピルアルコール水溶液で溶出した。
目的化合物を含有する分画を濃縮し、凍結乾燥すると7
−フェニルアセトアミド−3−[2−(l−メチル−3
−ピリジニオ)ビニルクー3−セフェム−4−カルボキ
シレート(シス−トランス混合体)(0,39)が得ら
れた。
−フェニルアセトアミド−3−[2−(l−メチル−3
−ピリジニオ)ビニルクー3−セフェム−4−カルボキ
シレート(シス−トランス混合体)(0,39)が得ら
れた。
IR(ヌジョール):3200,1770,1660,
1600゜1s、io=’ NMRδ (DMSO−d6)=3.47(2H1q、
J−18IIz)。
1600゜1s、io=’ NMRδ (DMSO−d6)=3.47(2H1q、
J−18IIz)。
3.55(2H’、s)、4.35(3H,s)、5.
18(IH,d、J=5Hz)、5.60(IH,dd
。
18(IH,d、J=5Hz)、5.60(IH,dd
。
J−5,8Hz)、6.25(0,5T(、d、J=7
Hz)。
Hz)。
6.30(IH,s)、7.0−7.6(0,5H,m
)。
)。
7.27(5H,s)、7.77−8.67(2H,m
)。
)。
8.90(2H,m)、9.13(IH,d、J=8H
z)実施例4 下記化合物は実施例3と同様の方法によって得た。
z)実施例4 下記化合物は実施例3と同様の方法によって得た。
1)7−フェニルアセトアミド−3−(2−(1−メチ
ル−3−ピリジニオ)ビニルクー3−セフェム−4−カ
ルボキシレート・メタンスルホン酸塩(シス−トランス
混合体)。
ル−3−ピリジニオ)ビニルクー3−セフェム−4−カ
ルボキシレート・メタンスルホン酸塩(シス−トランス
混合体)。
IR(ヌジョール):3200,1750,1650,
1510α2) 7− C2−(5−アミノ−1,2
,4−チアジアゾール−3−イル)−2−エトキシイミ
ノアセトアミド)−342−(1−メチル−3−ピリジ
ニオ)ヒニル13−セフェムー4−力7レホキシレート
(シス−トランス混合体)。
1510α2) 7− C2−(5−アミノ−1,2
,4−チアジアゾール−3−イル)−2−エトキシイミ
ノアセトアミド)−342−(1−メチル−3−ピリジ
ニオ)ヒニル13−セフェムー4−力7レホキシレート
(シス−トランス混合体)。
−X切−
IR(ヌジョール):1765,1660.161(M
3)7−アミノ−3−(2−(1−メチ71/−3−ピ
リジニオ)ビニルクー3−七フエムー4−力ルポギシレ
ート・二塩酸塩(シス−トランス混合体)。
3)7−アミノ−3−(2−(1−メチ71/−3−ピ
リジニオ)ビニルクー3−七フエムー4−力ルポギシレ
ート・二塩酸塩(シス−トランス混合体)。
IR(ヌジョール):1780,1700cIN実施例
5 7−フェニルアセトアミド−342−(3−ピリジル)
ビニルクー3−セフェム−4−カルボ′ン酸・トリフル
オロ酢酸塩(シス−トランス混合体)(o、s9)とメ
タンスルホン酸メチル(0,13g)の混合物をテトラ
ヒドロフラン(60厘l)中で室温にて48時間撹拌し
た。沈殿を戸数し、テトラヒドロフランで洗浄すると7
−フェニルアセトアミド−3−112−(1−メチル−
3−ピリジニオ)ビニルクー3−セフェム−4−カルポ
ギシレート・メタンスルホン酸塩(シス−トランス混合
体)(0,2g)が得られた。
5 7−フェニルアセトアミド−342−(3−ピリジル)
ビニルクー3−セフェム−4−カルボ′ン酸・トリフル
オロ酢酸塩(シス−トランス混合体)(o、s9)とメ
タンスルホン酸メチル(0,13g)の混合物をテトラ
ヒドロフラン(60厘l)中で室温にて48時間撹拌し
た。沈殿を戸数し、テトラヒドロフランで洗浄すると7
−フェニルアセトアミド−3−112−(1−メチル−
3−ピリジニオ)ビニルクー3−セフェム−4−カルポ
ギシレート・メタンスルホン酸塩(シス−トランス混合
体)(0,2g)が得られた。
IR(ヌジs−7+/):3200,1750,165
0.1510aN’NMRδ(DMSO−d6):2.
37(3)I、s)、3.53(2H,s)、3.53
(2H,m)、4.33(3H,s)。
0.1510aN’NMRδ(DMSO−d6):2.
37(3)I、s)、3.53(2H,s)、3.53
(2H,m)、4.33(3H,s)。
−1ル?−
5,20(LH,dd、J=5H2)、5.68(IH
,dd。
,dd。
J=5Hz、8Hz)、7.23(5H,s)、6.7
2(IH,s)、7.10(0,5H,d、J=17H
z)。
2(IH,s)、7.10(0,5H,d、J=17H
z)。
7.50(0,5H,d、J=17Hz)、8.0−8
.7(2H,m)、8.83(2H,m)、9.07(
IH,d。
.7(2H,m)、8.83(2H,m)、9.07(
IH,d。
J=8Hz)
2)7−フェニルアセトアミド−3−C2−C1−メチ
ル−3−ピリジニオ)ビニルクー3−セフェム−4−カ
ルボキシレート・メタンスルホン酸塩(シス−トランス
混合体)(0,8g)を水(14ml )に加えた。こ
の溶液は10%塩酸でpH2,0に酸性化し、マクロ多
孔性非イオン吸着樹脂[ダイアイオンHP−20Jのカ
ラムクロマトグラフィーにかけ、30%イソプロピルア
ルコール水溶液で溶出した。目的化合物を含有する分画
を濃縮し、凍結乾燥すると7−フェニルアセトアミド−
3−(2−(1−メチル−3−ピリジニオ)ビニz&)
−3−セフェム−4−カルボキシレート(シス−トラン
ス混合体)(0,41g)が得られた。
ル−3−ピリジニオ)ビニルクー3−セフェム−4−カ
ルボキシレート・メタンスルホン酸塩(シス−トランス
混合体)(0,8g)を水(14ml )に加えた。こ
の溶液は10%塩酸でpH2,0に酸性化し、マクロ多
孔性非イオン吸着樹脂[ダイアイオンHP−20Jのカ
ラムクロマトグラフィーにかけ、30%イソプロピルア
ルコール水溶液で溶出した。目的化合物を含有する分画
を濃縮し、凍結乾燥すると7−フェニルアセトアミド−
3−(2−(1−メチル−3−ピリジニオ)ビニz&)
−3−セフェム−4−カルボキシレート(シス−トラン
ス混合体)(0,41g)が得られた。
IR(ヌジ!−7し)+3200.1770,1660
,1600゜1540aM NMRδ (DMSO−d6)=3.47(2H,q、
J=18Hz)。
,1600゜1540aM NMRδ (DMSO−d6)=3.47(2H,q、
J=18Hz)。
3.55(2H,s)、4.35(3H,s)、5.1
8(IH,d、J−5Hz)、5.60(LH,dd。
8(IH,d、J−5Hz)、5.60(LH,dd。
]=5.8Hz) 、6.25(0,51(、d 、
J=171(z) 。
J=171(z) 。
6.30(LH,s)、7.0−7.6(0,5H,m
)。
)。
7.27(5H,s)、7.77−8.67(2H,m
)。
)。
8.90(2H,m)、9.13(1)T、d、J=8
Hz)実施例6 下記化合物は実施例5と同様の方法によって得た。
Hz)実施例6 下記化合物は実施例5と同様の方法によって得た。
1)7− C2−(5−アミノ−1,2,4−チアジア
ゾール−3−イル)−2−エトキシイミノアセトアミド
、:l−3−(2−(1−メチル−3−ピリジニオ)ビ
ニルクー3−セフェム−4−カルポギシレート(シン異
性体)(シス−トランス混合体)。
ゾール−3−イル)−2−エトキシイミノアセトアミド
、:l−3−(2−(1−メチル−3−ピリジニオ)ビ
ニルクー3−セフェム−4−カルポギシレート(シン異
性体)(シス−トランス混合体)。
IR(ヌジョール):1765,1660,1610σ
2)7−アミノ−3−(2−(1−メチル−3−ピリジ
ニオ)ビニルクー3−セフェム−4−力lレポギシレー
ト・二塩酸塩(シス−トランス混合体)。
2)7−アミノ−3−(2−(1−メチル−3−ピリジ
ニオ)ビニルクー3−セフェム−4−力lレポギシレー
ト・二塩酸塩(シス−トランス混合体)。
IR(ヌジ、−71/):1780,17003実施例
7 .7−フェニルアセトアミド−3−(2−(1−メチフ
レー3−ピリジニオ)ビニルクー3−セフェム−4−カ
ルボキシレート・メタンスルホン酸塩(シス−トランス
混合体)(0,8g)とジメチルアニリン(0,71)
のジクロロメタン(10g+/)中詰濁液にトリメチル
シリルクロリド(0,33g)を22〜25℃で加え、
30〜35℃で2時間撹拌した。この混合物に五塩化リ
ン(0,639)を−30〜−28℃で加え、得られた
溶液を−33〜−25℃で1.5時間撹拌した。1.3
−ブタンジオ−71/(1,6耐)を上記溶液に−28
〜−5℃で加え、0〜5℃で30分間撹拌した。得られ
た混合物は傾瀉し、残渣をジクロロメタンで洗浄した。
7 .7−フェニルアセトアミド−3−(2−(1−メチフ
レー3−ピリジニオ)ビニルクー3−セフェム−4−カ
ルボキシレート・メタンスルホン酸塩(シス−トランス
混合体)(0,8g)とジメチルアニリン(0,71)
のジクロロメタン(10g+/)中詰濁液にトリメチル
シリルクロリド(0,33g)を22〜25℃で加え、
30〜35℃で2時間撹拌した。この混合物に五塩化リ
ン(0,639)を−30〜−28℃で加え、得られた
溶液を−33〜−25℃で1.5時間撹拌した。1.3
−ブタンジオ−71/(1,6耐)を上記溶液に−28
〜−5℃で加え、0〜5℃で30分間撹拌した。得られ
た混合物は傾瀉し、残渣をジクロロメタンで洗浄した。
この残渣をメタノ−)v(5IIl)に溶かし、ジクロ
ロメタン(40g/)に滴下した。生じた沈殿を戸数し
、ジクロロメタンで洗浄すると7−アミノ−3−(2−
(1−メチル−3−ピリジニオ)ビニルヨー3−七フエ
ムー4−カルボキシレート・ニー1号1− 塩酸塩(シス−トランス混合体)(o、321が穐得ら
れた。
ロメタン(40g/)に滴下した。生じた沈殿を戸数し
、ジクロロメタンで洗浄すると7−アミノ−3−(2−
(1−メチル−3−ピリジニオ)ビニルヨー3−七フエ
ムー4−カルボキシレート・ニー1号1− 塩酸塩(シス−トランス混合体)(o、321が穐得ら
れた。
IR(ヌジ=+−JL’):1780.1700(mN
MRδ(D20):3.56(2H,m)、4.38(
3H,s)。
MRδ(D20):3.56(2H,m)、4.38(
3H,s)。
5.27(2H,m) 、6.67−9.00(6H,
m)実施例8 下記化合物は実施例1.3および5と同様の方法によっ
て得た。
m)実施例8 下記化合物は実施例1.3および5と同様の方法によっ
て得た。
1) 7− (2−(s−アミノ−1,2,4−チア
ジアゾール−3−イル)−2−エトキシイミノアセトア
ミド)−3−C2−(1−メチル−3−ヒ°IJジニオ
)ビニルツー3−セフェム−4−カルボギシレート(シ
ン異性体)(トランス異性体)。
ジアゾール−3−イル)−2−エトキシイミノアセトア
ミド)−3−C2−(1−メチル−3−ヒ°IJジニオ
)ビニルツー3−セフェム−4−カルボギシレート(シ
ン異性体)(トランス異性体)。
IR(ヌジョール’):3300,1765,1660
,1610σNMRδ (D20) :1.33(3H
,t 、 J=7.0Hz) 。
,1610σNMRδ (D20) :1.33(3H
,t 、 J=7.0Hz) 。
3.79(2H,br s)、4.33(2H,q、J
=7.0Hz)。
=7.0Hz)。
4.37(3H,s)、5.30(IH,d、J=5.
0Hz)。
0Hz)。
5.85(IH,d、 J=5.0Hz) 、6.74
(IH,d。
(IH,d。
J=17.0Hz) 、7.53(LH,d 、 J=
17.0t(z) 。
17.0t(z) 。
7.75−8.10(1)(、m) 、8.33−8.
83(3H,m)−1号I−。
83(3H,m)−1号I−。
2)7−[2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
−)v−3−イル)−2−エトキシイミノアセトアミド
)−3−[:2−(1−メチル−3−ピリジニオ)−ビ
ニル〕−3−セフェムー4−カルポギシレート(シン異
性体)(シス異性体)。
−)v−3−イル)−2−エトキシイミノアセトアミド
)−3−[:2−(1−メチル−3−ピリジニオ)−ビ
ニル〕−3−セフェムー4−カルポギシレート(シン異
性体)(シス異性体)。
IR(ヌジョール):1765,1665.1600c
INNMRδ (D20) :1.33(3H1t 、
J=7.0Hz) 13.48(2H,q 、 J=
18.0Hz) 、4.33(2H。
INNMRδ (D20) :1.33(3H1t 、
J=7.0Hz) 13.48(2H,q 、 J=
18.0Hz) 、4.33(2H。
q、J=7.0Hz) 、4.34(3H,s)、5.
30(lH,d、J=5.0T(z)、5.81(II
(、d。
30(lH,d、J=5.0T(z)、5.81(II
(、d。
J=5.0Hz) 、6.60(2H,s) 、7.7
6−8.08(IH,m)、8.26−8.79(3H
,m)3)7−(2−(5−アミノ−1,2,4−チア
ジアゾール−3−イル)−2−エトキシイミノアセトア
ミド)−3−(:2−(1−メチル−2−ピリジニオ)
ビニルクー3−セフェム−4−カルボキシレート(シン
異性体)(トランス異性体)。
6−8.08(IH,m)、8.26−8.79(3H
,m)3)7−(2−(5−アミノ−1,2,4−チア
ジアゾール−3−イル)−2−エトキシイミノアセトア
ミド)−3−(:2−(1−メチル−2−ピリジニオ)
ビニルクー3−セフェム−4−カルボキシレート(シン
異性体)(トランス異性体)。
IR(ヌジョール):3300,1770,1670,
1630゜1s1oi” NMR(DMSO−d6.δ):1.28(3H,t、
J=7Hz)。
1630゜1s1oi” NMR(DMSO−d6.δ):1.28(3H,t、
J=7Hz)。
3.32−4.17(2H,m)、4.10(2H,q
。
。
J=7Hz)、4.27(3H,s)、5.22(IH
。
。
d、J=5Hz)、5.80(LH,dd、J=5Hz
。
。
8Hz)、6.85(IH,d、J=17Hz)。
7.93−8.67(4H,m)、8.80(IH,m
)。
)。
9.58(IH,d、J=8Hz)
4) 7− C2−(5−アミノ−1,2,4−チア
ジアゾール−3−イル)−2−エトキシイミノアセトア
ミド)−342−(1−エチ)v−3−ピリジニオ)ヒ
ニル〕−3−セフェムー4−カルボキシレート(シン異
性体)(トランス異性体)。
ジアゾール−3−イル)−2−エトキシイミノアセトア
ミド)−342−(1−エチ)v−3−ピリジニオ)ヒ
ニル〕−3−セフェムー4−カルボキシレート(シン異
性体)(トランス異性体)。
IR(ヌジョール):3250,1765,1660.
1610oxNMR(D20.・δ):1.34(3H
,t、J=7.0Hz)。
1610oxNMR(D20.・δ):1.34(3H
,t、J=7.0Hz)。
1.63(3H,t、J=7.0Hz)、3.78(2
H。
H。
)゛ロード s)、4.35(2H,q、J=7.0H
z)。
z)。
4.30−5.00(2H,D20と重なって)。
5.32(IH,d 、 J=5.0Hz )、5.8
7(LH。
7(LH。
d 、 J=5.0Hz) 、6.73(IH,d 、
J=16.0Hz) 。
J=16.0Hz) 。
7.53(IH,d、J=16.0Hz)、7.77−
8.10(IH,m’)、8.33−8.94(3H,
m)5) 7− (2−(5−アミノ−1,2,4−
チアジアゾール−3−イル)−2−エトキシイミノアセ
1−アミド)−3−(2−(1−エチJレー3−ピIJ
ジニオ)ビニル〕−3−セフェムー4−カルポギシレー
ト(シン異性体)(シス異性体)。
8.10(IH,m’)、8.33−8.94(3H,
m)5) 7− (2−(5−アミノ−1,2,4−
チアジアゾール−3−イル)−2−エトキシイミノアセ
1−アミド)−3−(2−(1−エチJレー3−ピIJ
ジニオ)ビニル〕−3−セフェムー4−カルポギシレー
ト(シン異性体)(シス異性体)。
IR(ヌジョ /’C3250,1760,1660,
1600L:rANMR(D20.δ):’1.34(
31−T、t、J=7.0Hz)。
1600L:rANMR(D20.δ):’1.34(
31−T、t、J=7.0Hz)。
1.64(38,t、]=7.0Hz) 、3.51(
2H。
2H。
q 、 J=18.0Hz ) 、4.38(2H,q
、 J=7.0Hz)。
、 J=7.0Hz)。
4.68(2T(、q、J=7.0Hz)、5.33(
LH。
LH。
d、J=5.0Hz)、5.85(IH,d、J=5.
0Hz)。
0Hz)。
6.67(2H,s)、7.83−8.14(LH,m
)。
)。
9.30−8.93(3H,m)
6)7−(2−メトキンイミノー2−(2−アミノチア
ゾ−lノー4−イル)アセトアミド〕−3−(2−(1
−メチル−3−ピリジニオ)ビニルツー3−セフェム−
4−カルポギシレート(シン異性体)(トランス異性体
)。
ゾ−lノー4−イル)アセトアミド〕−3−(2−(1
−メチル−3−ピリジニオ)ビニルツー3−セフェム−
4−カルポギシレート(シン異性体)(トランス異性体
)。
IR(ヌジョール)+3280.1760,1655.
1610(7)NMR(D20−DCI 、δ):3.
97(2t(、s)、4.1X−古号一 (3H,s)、4.43(3H,s)、5.36(IH
。
1610(7)NMR(D20−DCI 、δ):3.
97(2t(、s)、4.1X−古号一 (3H,s)、4.43(3H,s)、5.36(IH
。
d、J=5.0Hz)、5.86(IH,d、J=5.
0Hz)。
0Hz)。
7.07(IH,d、J=17.0Hz)、7.19(
IH。
IH。
s)、7.77(IH,d、J=17.0Hz)。
、7.99−8.20(LH,m)、8.48−9.0
1(3H,5)7)7−[2−10パルギルオギシイミ
ノ−2−(2−アミノチアゾ−lノー4−イlし)アセ
トアミド)−3−[:2−(1−メチル−3−ピリジニ
オ)ビニ7し〕−3−セフェム−4−カルボキシレート
(シン異性体)(シスートランスa合体)。
1(3H,5)7)7−[2−10パルギルオギシイミ
ノ−2−(2−アミノチアゾ−lノー4−イlし)アセ
トアミド)−3−[:2−(1−メチル−3−ピリジニ
オ)ビニ7し〕−3−セフェム−4−カルボキシレート
(シン異性体)(シスートランスa合体)。
IR(ヌジョール):3250,2100,1765,
1660゜6051m NMR(D20−DCI、δ):3.12(IH,m)
。
1660゜6051m NMR(D20−DCI、δ):3.12(IH,m)
。
4.44(3H,s)、4.96(2H,m) 、5.
36および5.41 (合計 IH,おのおのd。
36および5.41 (合計 IH,おのおのd。
J =5.0Hz ) 、 5.81および587(合
計IH,おのおのd 、 J=5.0Hz ) 、 6
.86(IH,s)、7.09(0,5H,d、J=1
7.0Hz)。
計IH,おのおのd 、 J=5.0Hz ) 、 6
.86(IH,s)、7.09(0,5H,d、J=1
7.0Hz)。
−代も−
7,27(LH,s)、7.80(0,5H,d、J=
1.7.0Hz)。
1.7.0Hz)。
8.00−8.23(LH,m)、8.34−9.02
(3H,m)8)7−〔2−アリルオキシイミノ−2−
(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル
)−アセトアミド)−3<2−(1−メチル−3−ピリ
ジニオ)ビニルクー3−セフェム−4−カルボキシレー
ト(シン異性体)(トランス異性体)。
(3H,m)8)7−〔2−アリルオキシイミノ−2−
(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル
)−アセトアミド)−3<2−(1−メチル−3−ピリ
ジニオ)ビニルクー3−セフェム−4−カルボキシレー
ト(シン異性体)(トランス異性体)。
IR(ヌジョール):3280,1765,1660,
1610Cn+NMR(D20−DCI、δ):3.9
2(2H,m) 、4.32(3H,s) 、4.93
(2H,d 、J=5.0Hz) 。
1610Cn+NMR(D20−DCI、δ):3.9
2(2H,m) 、4.32(3H,s) 、4.93
(2H,d 、J=5.0Hz) 。
5.17−5.63(3H,m) 、5.75−6.1
4(2H。
4(2H。
m)、7.06(IH,d、J=17.0Hz)、7.
71(IT(、d、J=17.0Hz)、7.95−8
.17(LH,m)、8.44−8.94(3H,m)
9)742−メトキンイミノ−2−(m−ヒドロキシフ
ェニル)アセトアミド)−3−(2−(1−メチル−3
−ピリジニオ)ビニル)−3−セフェム−4−カルボキ
シレート(シン異性体)(シス−1−ワンス混合体)。
71(IT(、d、J=17.0Hz)、7.95−8
.17(LH,m)、8.44−8.94(3H,m)
9)742−メトキンイミノ−2−(m−ヒドロキシフ
ェニル)アセトアミド)−3−(2−(1−メチル−3
−ピリジニオ)ビニル)−3−セフェム−4−カルボキ
シレート(シン異性体)(シス−1−ワンス混合体)。
IR(ヌジョール):3200,1770,1660.
1605o+NMR(DMSO−d6−DCI、δ):
3.8−4.1(2H,m)。
1605o+NMR(DMSO−d6−DCI、δ):
3.8−4.1(2H,m)。
3.93(3H,s)、4.40(3H,s)、5.3
6(IH,d、J=5Hz)、5.90(IH,d。
6(IH,d、J=5Hz)、5.90(IH,d。
J=5Hz)、6.7−7.6(6H,m)。
79L92(4H,m)
10) 7− (2−カルポギシメトキシイミノ−2−
(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル
)アセトアミド)−34,2−(1−メチル−3−ピリ
ジニオ)ビニルクー3−セフェム−4−カルボキシレー
ト(シン異性体)(シス−トランス混合体)。
(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル
)アセトアミド)−34,2−(1−メチル−3−ピリ
ジニオ)ビニルクー3−セフェム−4−カルボキシレー
ト(シン異性体)(シス−トランス混合体)。
I R(ヌジョール):3300,1768,1672
,1616o++’NMR(D20/NaHCO3、δ
C3,76(2H,〕シード s)。
,1616o++’NMR(D20/NaHCO3、δ
C3,76(2H,〕シード s)。
4.35(3H,s)、4.7(2H,)シード 5)
15.33 (I HId 、 J−5Hz ) 、5
.86 (L H+ d 。
15.33 (I HId 、 J−5Hz ) 、5
.86 (L H+ d 。
J=5Hz) 、6.65−7.8(2H,m) 。
7.8−8.83(4H,m)
】1)7−ホルムアミド−3−(2−(1−メチル−3
−ピリジニオ)ビニルクー3−セフェム−4−力ルボキ
シレート・ヨウ化水素酸塩(シス−トランス混合体)。
−ピリジニオ)ビニルクー3−セフェム−4−力ルボキ
シレート・ヨウ化水素酸塩(シス−トランス混合体)。
IR(ヌジa 71/):1.770.1670(b
r)mNMR(DMSO−d6.δ)=350)(合計
2H1m)172 4.35(3H,s) 、5.25(IH,d 、 J
=4.0Hz) 。
r)mNMR(DMSO−d6.δ)=350)(合計
2H1m)172 4.35(3H,s) 、5.25(IH,d 、 J
=4.0Hz) 。
5.63−5.98(LH,m) 、6.61(0,7
5H,d 。
5H,d 。
J=16.0Hz)、6.70(0,5H,s)、7.
35(0,75H,d 、 J=16.0Hz) 、7
.87−8.08(IH,m)、8.12(IH,s)
、8.22−9.20(3H,m) 実施例9 7−ホルムアミド−34:2−(1−メチル−3−ピリ
ジニオ)ビニルクー3−セフェム−4−カルボキシレー
ト・ヨウ化水素酸塩(シス−トランス混合体)(0,3
g)のメタノ−/I/(5*/)溶液と濃塩酸(0,2
9)の混合物を室温にて2時間撹拌した。不溶性物質を
戸数し、メタノールで洗浄すると7−アミノ−3−(:
2−(1−メチル−3−ピリジニオ)ビニルクー3−セ
フェム−4−カルボキシレート・ヨウ化水素酸塩・塩酸
塩(ト1−一 ランス異性体)(0,17g)が得られた。上記P液に
イソプロピルエーテルを加え、撹拌した。生じた沈殿を
戸数すると7−アミノ−3−[2−(1−メチル−3−
ピリジニオ)−ビニルクー3−セフェム−4−カルボキ
シレート・ヨウ化水素酸塩・塩酸塩(シス異性体、少量
のトランス異性体を含有)(90W)が得られた。
35(0,75H,d 、 J=16.0Hz) 、7
.87−8.08(IH,m)、8.12(IH,s)
、8.22−9.20(3H,m) 実施例9 7−ホルムアミド−34:2−(1−メチル−3−ピリ
ジニオ)ビニルクー3−セフェム−4−カルボキシレー
ト・ヨウ化水素酸塩(シス−トランス混合体)(0,3
g)のメタノ−/I/(5*/)溶液と濃塩酸(0,2
9)の混合物を室温にて2時間撹拌した。不溶性物質を
戸数し、メタノールで洗浄すると7−アミノ−3−(:
2−(1−メチル−3−ピリジニオ)ビニルクー3−セ
フェム−4−カルボキシレート・ヨウ化水素酸塩・塩酸
塩(ト1−一 ランス異性体)(0,17g)が得られた。上記P液に
イソプロピルエーテルを加え、撹拌した。生じた沈殿を
戸数すると7−アミノ−3−[2−(1−メチル−3−
ピリジニオ)−ビニルクー3−セフェム−4−カルボキ
シレート・ヨウ化水素酸塩・塩酸塩(シス異性体、少量
のトランス異性体を含有)(90W)が得られた。
トランス異性体
IR(ヌジョール):1780.1705αNMR(D
20.δ):3.99(2H,s)、4.41(3H,
s)。
20.δ):3.99(2H,s)、4.41(3H,
s)。
5.25(IH,d、J=5.0Hz)、5.43(I
H,d。
H,d。
J=5.0Hz)、7.05(IH,d、J=17.0
Hz)。
Hz)。
7.75(IH,d、J=17.0Hz)。
7.96−8.32(LH,m) 、8.49−8.8
0(2H,m)。
0(2H,m)。
8.90(LH,s)
シス異性体
IR(ヌジョール):1775,17053’NMR(
D2’O,δ):3.93(2H,m)、4.41(3
H,s)。
D2’O,δ):3.93(2H,m)、4.41(3
H,s)。
5.20(IH,d 、 J=5.0Hz) 、5.4
6(IH,d 。
6(IH,d 。
J=5.0Hz) 、6.86(2H,s)、7.91
−8.18luo− 実施例10 つ゛イルスマイヤー試薬を常法により酢酸エチル(1,
2*/)中にてオキシ塩化リン(03耐)とジメチルホ
ルムアミド(0,3g)かIJu造した。2−メドギシ
イミノ−2−(2−)リフルオロアセトアミドチアゾー
ル−4−イル)酢酸(シン異性体)(10g)をつ゛イ
ルスマイヤー試薬のテトラヒドロフラン(15*/)中
撹拌懸濁液に水冷下に加え、30分間同温度にて撹拌し
活性化酸溶液を得た。
−8.18luo− 実施例10 つ゛イルスマイヤー試薬を常法により酢酸エチル(1,
2*/)中にてオキシ塩化リン(03耐)とジメチルホ
ルムアミド(0,3g)かIJu造した。2−メドギシ
イミノ−2−(2−)リフルオロアセトアミドチアゾー
ル−4−イル)酢酸(シン異性体)(10g)をつ゛イ
ルスマイヤー試薬のテトラヒドロフラン(15*/)中
撹拌懸濁液に水冷下に加え、30分間同温度にて撹拌し
活性化酸溶液を得た。
7−アミノ−3−C2−<1−JチtV−3−ピリジニ
オ)ビニルクー3−セフェム−4−カルボキシレートヨ
ウ化水素酸塩(トランス異性体)(1,2g)’(i=
炭酸水素ナトリウム(0,7g)の水(10*/)およ
びアセトン(20禦/)中溶液に溶かした。この溶液に
上記活性化酸溶液を一3〜3℃で加え、20%炭酸カリ
ウム水溶液でpH6,5〜7.5に保ちながら30分間
撹拌した。水および酢酸エチルをこの7−C2−(2−
トリフルオロアセトアミドチアゾール−4−イル)−2
−メトキシイミノアセトアミド]−3−(2−(1−メ
チル−3−ピリジニオ)ビニル〕−3−セフェムー4−
カルポギシレート(シン異性体)(トランス異性体)を
含有する反応混合物に加え、分取した水層を10%塩酸
でpH5,0に調整した。酢酸ナトリウム(2,2g)
を水層に加え、室温にて18時間撹拌した。得られた溶
液を10%塩酸でpH4,0に調整し、マクロ多孔性非
イオン吸着樹脂[ダイアイオン)IP−204のカラム
クロマトグラフィーにかけ、10%イソプロピルアルコ
ールで溶出した。目的化合物を含む分画を濃縮し、s結
乾燥すると7−C2−<2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−メトキシイミノアセトアミド)−3−(2−
(1−メチル−3−ピリジニオ)−ビニルクー3−セフ
ェム−4−カルポギシレート(シン異性体)(トランス
異性体)(0,819)が得られた。
オ)ビニルクー3−セフェム−4−カルボキシレートヨ
ウ化水素酸塩(トランス異性体)(1,2g)’(i=
炭酸水素ナトリウム(0,7g)の水(10*/)およ
びアセトン(20禦/)中溶液に溶かした。この溶液に
上記活性化酸溶液を一3〜3℃で加え、20%炭酸カリ
ウム水溶液でpH6,5〜7.5に保ちながら30分間
撹拌した。水および酢酸エチルをこの7−C2−(2−
トリフルオロアセトアミドチアゾール−4−イル)−2
−メトキシイミノアセトアミド]−3−(2−(1−メ
チル−3−ピリジニオ)ビニル〕−3−セフェムー4−
カルポギシレート(シン異性体)(トランス異性体)を
含有する反応混合物に加え、分取した水層を10%塩酸
でpH5,0に調整した。酢酸ナトリウム(2,2g)
を水層に加え、室温にて18時間撹拌した。得られた溶
液を10%塩酸でpH4,0に調整し、マクロ多孔性非
イオン吸着樹脂[ダイアイオン)IP−204のカラム
クロマトグラフィーにかけ、10%イソプロピルアルコ
ールで溶出した。目的化合物を含む分画を濃縮し、s結
乾燥すると7−C2−<2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−メトキシイミノアセトアミド)−3−(2−
(1−メチル−3−ピリジニオ)−ビニルクー3−セフ
ェム−4−カルポギシレート(シン異性体)(トランス
異性体)(0,819)が得られた。
IR(ヌジラール):3280,1760,1655.
1610ffNMR(D20−DCI、δ):3.97
(2H,S)、4.1l−IL)− (3H,s)、4.43(3H,s)、5.36(IH
,d。
1610ffNMR(D20−DCI、δ):3.97
(2H,S)、4.1l−IL)− (3H,s)、4.43(3H,s)、5.36(IH
,d。
J=5.0Hz)、5.86(LH,d、J=5.0H
z)。
z)。
7.07 (IH、d 、 J−17,0Hz ) 、
7.19(LH。
7.19(LH。
s)、7.77(IH,d、J=17.0Hz)。
7.99−8.20(LH,m)、8.48−9.01
(3H。
(3H。
m)
出願人 藤沢薬品工業株式会社
二1&)L−
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 (1)一般式 (式中、R1はアミノまだはアシルアミ7基・R2は低
級アルキル基、YはcH4たはNを意味する)で示され
る新規セフェム化合物およびその塩。 (2) R”がアミン、低級アルカノイルアミノ、ア
ル((l)アルカノイルアミノ、低級アルコキシイミノ
を有するヒドロキシ置換アル(低級)アルカノイルアミ
ノ、低級アルコキシイミノを有するアミノ−捷たけアシ
ルアミノ−チアゾリル(低級)アルカノイルアミノ、低
級アルキニルオキシイミノを有するアミノ−まだはアシ
ルアミノ−チアゾリルアルカノイルアミノ、低級アルコ
キシイミノを有するアミノデアジアゾリル(低級)アル
カノイルアミノ、低級アルケニルオキシイミノを有する
アミノチアジアゾリル(低級)アルカノイルアミノ、捷
たけカルボキシ(低級)アルカノイル7を有するアミノ
チアジアゾリル(低級)アルカノイルアミノである特許
請求の範囲第1項記載の化合物。 (31R,]が]2−メトキシイミノー2−2−アミノ
チアゾール−4−イル)アセトアミド、2−プロパルギ
ルオキシイミノ−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)アセトアミド、2−エトキシイミノ−2−(5−ア
ミノ−t 2.4−チアジアゾール−3−イル)アセト
アミド、2−アリルオキシイミノ−2−(5−アミノ−
1,2,4−チアジアゾール−3−イル)アセトアミド
、2−カルボキ゛ナノ−2−(5−アミノ−1,2,4
−チアジアゾール−3−イル)アセトアミド、または2
−メトキシイミノ−2−(m−ヒドロキシフェニル)ア
セトアミドであり R2がメチルまたはエチルである特
許請求の範囲第2項記載の化合物のシン異柱体。 (4)7−アミノ−3−[2−(1−メチル−3−ピリ
ジニオ)ビニル〕−3−セフェムー4−カルボキシレー
ト(シース異性体、トランス異性体またはシス−トラン
ス混合体)まだはその二塩酸塩またはヨク化水素酸・塩
酸混合塩である特許請求の範囲第2項記載の化合物。 ト +517−[2−メツキシイミノ−2−(2−ア(ミノ
チアゾール−4−イル)アセトアミド]−3−(2−(
1−メチル−3−ピリジニオ)ビニル]−3−セフェム
ー4−カルボキシレート(シン異性体)(トランス異性
体)である特許請求の範囲第3項記載の化合物。 (617−[2−プロパルギルオキシイミノ−2−(2
−アミノチアゾール−4−イル)−アセトアミド]−3
−[2−(1−メチル−3−ピリジニオ)ビニル]−3
−セフェムー4−カルボキシレート(シン異性体)(シ
ス−トランス混合体)である特許請求の範囲第3項記載
の化合物。 (717−[2−エトキシイミノ−2−(5−アミノ−
1,2,4−チアジアゾール−3−イル)アセトアミド
]−3−(2−(1−メチル−3−ピリジニオ)ビニル
]−3−セフェムー4−カルボキシレート(シン異性体
)(シス異性体、トランス異性体またはシス−トランス
混合体)、7−[2−エトキシイミノ−2−(5−アミ
ノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)アセトア
ミド]−3−(2−(1−メチル−2−ピリジニオ)ビ
ニル]−3−セフェムー4−カルボキシレート(シン異
性体)(トランス異性体)および7−〔2−エトキシイ
ミノ−2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール
−3−イル)アセトアミド]−3−[2−(1−エチル
−3−ピリジニオ)ビニル〕−3−セフェムー4−カル
ボキシレート(シン異性体)(シス異性体またはトラン
ス異性体)よりなる群から選ばれた特許請求の範囲第3
項記載の化合物。 +817−[2−アリルオキシイミノ−2−(5アミノ
−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)アセトアミ
ド]−3−[2−(1−メチル−3−ピリジニオ)ビニ
ル]−3−セフェムー4−カルボキシレート(シン異性
体)(トランス異性体)である特許請求の範囲第3項記
載の化合物。 +917−[2−カルボキシメトキシイミノ−2−(5
−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)ア
セトアミド]−3−[2−(1−メチル−3−ピリジニ
オ)ビニル〕−3−セフェムー4−力ルポキシレート(
シン異性体)(シス−トランス混合体)である特許請求
の範囲第3項記載の化合物。 flol (1) 一般式 [式中 R2は低級アルキル、YはCHまたはNである
]で示される化合物またはそのアミノ基における反応性
誘導体またはその塩をアシル化剤と反応させ、一般式 [式中 R2およびYは前記と同じであり、RAはアシ
ルアミノである〕で示される化合物またはその塩を得る
か;または (It) 一般式 〔式中、R1はアミノまたはアシルアミノ R2および
Yは前記と同じ R3は保護されたカルボキシ基、Zは
酸残基である〕で示される化合物またはその塩をカルボ
キシ保護基の脱離反応に付して、一般式 1式中、RζR2およびYはそれぞれ前記と同じ]で示
される化合物またはその塩を得るか;または(1)
一般式 〔式中、R1およびYはそれぞれ前記と同じ〕で示され
る化合物およびその塩を低級アルキル化剤と作用させて
、一般式 [式中、R1、R2およびYはそれぞれ前記と同じ]で
示される化合物まだはその塩を得るか;または(1■)
一般式 し式中、RQ 、 R2およびYはそれぞれ前記と同
じ]で示される化合物またはその塩を脱アシル化反応に
付し、一般式 〔式中、R2およびYはそれぞれ前記と同じ〕で示され
る化合物まだはその塩を得るか;または(V) 一般
式 [式中、R2およびYはそれぞれ前記と同じであり、H
l は保護されたアミン基を有するアシルアミノである
]で示される化合物またはその塩をアミノ保護基の脱離
反応に付し、一般式 〔式中 R2およびYはそれぞれ前記と同じであり、R
1はアミ7基を有するアシルアミノである]で示される
化合物またはその塩を得ることを特徴とする、一般式 〔式中、R1,R2およびYはそれぞれ前記と同じ]で
示される新規セフェム化合物またはその塩の製造法。 (川 一般式 〔式中 R1はアミノまたはアシルアミ7基;R2は低
級アルキル基、YI′iCHまたけNを意味する〕で示
される新規セフェム化合物またはその塩類を有効成分と
する細菌感染症予防・治療剤。 (1″4一般式 〔式中 R1はアミンまたはアシルアミノ基、R2は低
級アルキル基、R3はカルボキシまたは保護されたカル
ボキシ基、YはCI(またはN、Zは酸残基である]で
示されるセフェム化合物およびその塩。 (+3) ’一般式 (式中 R1はアミノまたはアシルアミ7基、R3はカ
ルボキシまたは保護されたカルボキシL pHtフェニ
ル基である)で示される化合物またはその塩と、一般式 (式中 R2は低級アルキル、YはCHまたはN1Zは
酸残基である)で示される化合物またはその塩を反応さ
せることを特徴とする特許 (式中、R’、 R2,R3,YおよびZはそれぞれ前
記に同じ)で示されるセフェム化合物またはその塩の製
造法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8225836 | 1982-09-10 | ||
GB8225836 | 1982-09-10 | ||
GB8311815 | 1983-04-29 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5976088A true JPS5976088A (ja) | 1984-04-28 |
JPH051272B2 JPH051272B2 (ja) | 1993-01-07 |
Family
ID=10532826
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP58167365A Granted JPS5976088A (ja) | 1982-09-10 | 1983-09-09 | 新規セフエム化合物およびその製造法 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5976088A (ja) |
BE (1) | BE897719A (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4729671A (en) * | 1983-09-05 | 1988-03-08 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Temperature control indicator unit |
US4931420A (en) * | 1986-04-30 | 1990-06-05 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Temperature history indicator and its manufacturing method |
US5026763A (en) * | 1988-08-09 | 1991-06-25 | Basf Aktiengesellschaft | Polyamide molding materials |
US5049606A (en) * | 1987-05-06 | 1991-09-17 | Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated | Thermosetting resin composition |
-
1983
- 1983-09-09 JP JP58167365A patent/JPS5976088A/ja active Granted
- 1983-09-09 BE BE0/211501A patent/BE897719A/fr not_active IP Right Cessation
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4729671A (en) * | 1983-09-05 | 1988-03-08 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Temperature control indicator unit |
US4931420A (en) * | 1986-04-30 | 1990-06-05 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Temperature history indicator and its manufacturing method |
US5049606A (en) * | 1987-05-06 | 1991-09-17 | Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated | Thermosetting resin composition |
US5026763A (en) * | 1988-08-09 | 1991-06-25 | Basf Aktiengesellschaft | Polyamide molding materials |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH051272B2 (ja) | 1993-01-07 |
BE897719A (fr) | 1984-03-09 |
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