HU189211B - Process for preparing 1,1-dioxides of 6-amnioalkyl-penam-3-carboxylic acid and derivatives thereof applied as beta-lactamase inhibitors - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás 6-ct- és 6-P-(aminometil)- és (l-aminoetil)-penám-3-karbonsav 1,1-dioxidok előállítására ezen aminometilvegyületek adott esetben szubsztituálva lehetnek az aminosav nitrogénjén benzilcsoporttal, hidroxibenzil-, pikolil- ⁵ vagy fenetilcsoporttal, a találmány kiterjed továbbá ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói és in vivő hidrolizálható észterei, bisz-metándiolészterei, vagy vegyes metándiolészterei előállítására, ez utóbbiak β-laktamáz inhibitorokkal és szül- ¹⁰ baktámmal (penám-3-karbonsav-1,1 -dioxiddal) képezett észterek és a metándiolészterek is hidrolizálhatók in vivő. Még a vegyületek közül néhány önmagában is rendelkezik antibakteriális hatással, az igazi értékük abban rejlik, hogy β-laktaraáz inhi- ^b bitorok, igy az ismert β-laktám antibiotikumokkal, azaz penicillinekkel és cefalosporinokkal kombinálva hasznosak a β-laktamáz enzim előállítása révén β-laktám antibiotikumokkal szemben rezisztens vagy részben rezisztens mikroorganizmusok ellen.

A találmány szerint előállítunk gyógyszerkészítményeket is, melyek az ismert β-laktamázgátlo vegyületből és ismert β-laktám antibiotikumból vagy a jelen találmány szerint előállított β-laktamáz ve- ²⁵ gyületek biszmetándiolésztereiből és ampicillinböl vagy amoxicillinből vagy kizárólag biszészterekből állnak. Hasonló vegyületeket pl. penám-3-karbonsav-1,1-dioxid és észtereit, melyek in vivő könnyen hidrolizálhatók, leírtak már pl. a 4 234 579 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, A szulbaktám bisz-metándiolésztereit a 4 309 347 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban különböző 6-P-(hidrox!metiB penám-3-karbonsav-l,l-dioxidot és észtereit a ³⁵ 4 287 181 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a 6^-(aminometil)-penám-3karbonsavat a 4 237 051 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ezen vegyületeket mint β-laktamáz inhibitorokat írták le, melyeket ⁴¹ bakteriális fertőzések kezelésére lehet alkalmazni β-laktám antibiotikumokkal kombinálva.

Leírták a penicillinek és penám-3-karbonsav-l,ldioxid metándiol biszésztereit is mint antibakteriális hatóanyagokat (lásd 4 244 951 számú amerikai ^4Í‘ egyesült államokbeli szabadalmi leírás és 4 342 742 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).

A 2 053 220 számú közzétett nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben az (I) általános képletű ve- 50 gyületeket írják le mint β-laktamáz gátlókat.

Ebben a képletben R_a, R_b és R_c számtalan vegyületet ölel fel. Tágan értelmezve az R_a, R_b és R_c megfelelő megválasztásával a talámány szerint előállított egyszerű 6-a és 6-p-(aminoalkil)-penám-3- ⁵⁵ karbonsav-1,1-dioxidot is definiálja az (I) általános képlet. A nagy-britanniai szabadalmi leírás azonban nem tartalmaz módszert ezen vegyületek előállítására és nincs utalás sem arra, hogy a találmány szerint előállított aminometil vagy 1-aminoetilvegyületek előnyös vegyületek lennének, melyek különösen hatásos β-laktamázgátló tulajdonságokkal rendelkeznek, ahogy azt mi meghatároztuk.

A jelen találmány szerint tehát (I) és (II) általános képletű vegyületeket állítunk elő, ahol 65 r

R jelentése hidrogénatom, n jelentése 1,

Q jelentése hidrogénatom, benzil, vagy ο-, mvagy -p-hidroxibenzilcsoport, fenetilcsoport vagy 2-, 3- vagy 4-pikolilcsoport és

R¹ jelentése hidrogénatom vagy pivaloiloximetilcsoport vagy

R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

Q jelentése hidrogénatom n jelentése 1 és

R¹ jelentése hidrogénatom, vagy pivaloiloximetilcsoport, vagy 1,1-dioxopenicíllanoiloximetilcsoport, vagy n jelentése 2 és

R¹ jelentése metiléncsoport, vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit és gyógyászatilag elfogadható kationsóit, ahol R¹ jelentése hidrogénatom.

A szakember számára nyilvánvaló, hogyha R jelentése metilcsoport, akkor az (I) és (II) általános képletben két különböző diasztereoizomer (epimerek) képzelhető el.

Az abszolút sztereokémia függvényében ezen epimer párok oldalláncait lR-aminoetil és 1Saminoetilnek nevezzük. Mindkét esetben az egyik epimer oldalláncúnak konfigurációja R és a másiké S. Ugyanez vonatkozik az alább definiált (III) és (IV), (V) és (VI), (VII) és (VIII) általános képletű vegyületekre. Ezeket az izomer párokat általában oszlopkromatografálással választhatjuk szét az alább részletezett szintézisek különböző fázisaiban.

A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókhoz tartoznak a sósavval, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval, citromsavval, maleinsawal, borostyánkősavval, benzolszulfonsawal, p-toluolszulfonsawal, 2-naftalinszulfonsawal és metánszulfonsawal képezett sók. Gyógyászatilag elfogadható kationos sókhoz tartoznak pl. a nátrium-, kálium, kalcium-, N-N'-dibenziletiléndiamin, N-metilglükamin (meglumin) és dietanolaminsók.

Ha n jelentése 1 és R¹ jelentése 1,1-dioxopenicillanoil-oximetil-, azaz (2) képletű csoport, akkor az (I) és (II) általános képletű vegyületek metándiészterek. Ezek az észterek is hidrolizálhatók fiziológiai körülmények mellett és így az (I) vagy (II) általános képletű eredeti savat kapjuk, ahol n jelentése 1, R¹ jelentése hidrogénatom, vagy penám-3-karbonsav1,1-dioxid. Ez utóbbi vegyület szintén rendelkezik β-Iaktamázgátló hatással. Ha n jelentése 2, R¹ jelentése metiléncsoport, akkor a bisz-észter szintén hidrolizálható fiziológiás körülmények mellett és így a kiindulási sav két molekulája keletkezik a bisz-észter mindegyik molekulájából.

Az oldallánc sztereokémiájától függetlenül az (I) és (II) általános képletű 6-β-, illetve 6-a-vegyületek, ha R jelentése metilcsoport, hatásos β-laktamáz gátlók. Orális alkalmazásra előnyös, ha R¹ jelentése hidrogénatomtól eltérő. Ha R¹ in vivő hidrolizálható észterképzö csoportot jelent, akkor az előnyös csoportokat nem definiáltuk. Mivel könnyen előállítható igen tiszta kristályos állapotban és közvetve alkalmazható emlősöknél, mint gyógyászatilag elfogadható só, a pivaloiloximetil 6-a-(aminometil)-penicillanát-1,1-dioxid-p-toluolszulfonát só különösen értékes vegyület. Szintén könnyen előál-2189 211 líthatók és orális alkalmazásra értékesek azok a (II) általános képletű 6-a-(aminometil)-származékok, ahol n jelentése 1, R¹ jelentése 1,1-dioxo-penicillanoiloximetilcsoport vagy n jelentése 2 és R¹ metiléncsoportot jelent.

Az (I) általános képletű 6-P-vegyületek és (II) általános képletű 6-a-vegyületek az oldallánc sztereokémiájától függetlenül R metilcsoport jelentése esetén hatásos β-laktamáz inhibitorok. Az (I) és (II) általános képletű vegyületek β-laktamáz enzimek hasznos gátlói. Ezzel a mechanizmussal a vegyületek a β-laktám antibiotikumok hatását fokozzák (penicillinek és cefalosporinok) különösen azokkal a mikroorganizmusokkal szemben, amelyek rezisztensek vagy részben rezisztensek a βlaktám antibiotikumokkal szemben a β-laktamáz enzimek előállítása révén, melyek különben elpusztítanák vagy részben elpusztítanák a β-laktám antibiotikumot. Ily módon a β-laktám antibiotikumok hatásspektrumát növelik.

A β-laktám antibiotikumok az egyik legismertebb és legszélesebb körben alkalmazott antibakteriális szerek csoportját képezik. Ezeket a vegyületeket egy 2-azetidion (β-laktám) gyűrű jellemzi, amely vagy egy tiazolidinhez vagy egy dihidro-1,3tiazin gyűrűhöz kapcsolódik. Ha a váz tiazolidingyűrűt tartalmaz, a vegyületeket rendszerint penicillineknek, és ha dihidrotiazongyűrűt tartalmaz, akkor cefalosporinoknak nevezzük. Bár a találmány szerint előállított vegyületek a β-laktám antibiotikumok hatását általában fokozzák, előnyös alkalmazásuk a klinikailag hasznosított penicillinekkel vagy cefalosporinokkal kombinálva történik. Ezek a következők lehetnek: amoxicillin, ampicíIlin, azlocillin, bakampicillin, karbenicillin, karbenicillin indanil, karbenicillin fenil, cefaklor, cefadroxil, cefaloram, cefamandol, cefamandolnafát, cefaparol, cefatrizin, cefazolin, cefonicid, cefmenoxim, cefodizim, cefoperazon, ceforanid, cefotaxim, cefoxitin, cefsulodin, ceftazidim, ceftizoxim, ceftriaxon, cefuroxim, cefacetril, cefalexin, cefaloglicin, cefaloridin, cefalotin, cefapirin, cefradin, ciklacillin, epicillin, hetacillin, levopropilcillin, mecillinam, mezlocillin, penicillin G, penicillin V, feneticillín, piperacillin, pirbenicíllin, pivampicillin, sarmoxicillin, sarpicillin, suncillin, talampicillin és ticarcillin, beleértve ezen hatóanyagok gyógyászatilag elfogadható sóit is. A fenti nevek az Egyesült Államokban elfogadott β-laktám elnevezések. Előnyösek az ampicillinnel vagy ampicillin-származékkal, az amoxicillinnel vagy amoxicillin-származékkal vagy és leginkább a cefoperazonnal képezett származékok.

Bár a találmány szerint előállított vegyületeket β-laktám antibiotikumtól függetlenül is adagolhatjuk, a kombinációs dózisforma az előnyös. A gyógyszerkészítményt orális vagy parenterális alkalmazásra 1:3-3:1 súlyarányban alkalmazzuk az (I) vagy (II) általános képletű β-laktamáz inhibitort a β-laktám antibiotikumra vonatkoztatva, az összmennyiség elegendő ahhoz, hogy a bakteriális fertőzést egyszeri, de rendszerint többszörös dózissal sikeresen kezeljük.

A (III) és (IV) általános képletű vegyületek ahol a képletekben R jelentése hidrogénatom vagy πιει lesöpört, R⁵ jelentése metiléncsoport, n = 2, vagy r jelentése 1, és R⁵ jelentése benzil-, pivaloil-oximetil- vagy B általános képletű csoport, ahol Y jelentése hidrogénatom és 2 azido-, benzil-oxi-karbonil-amino-csoport vagy hidrogénatom - az I és II általános képletű vegyületek előállításának közbenső termékei.

A találmány szerinti eljárásnál a (VI) és (V) általi nos képletű intermediereket, ahol A jelentése c ο ο o = ▼

S , S, S vagy S és R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és a (VII) és (Vili) általános képletű intermediereket alkalmazzuk, ahol Y' jelentése benziloxikarbonilamino-, amino-, azidov;gy trifluormetánszulfoniloxicsoport és R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.

Az (I) és (II) általános képletű vegyületeket általában 6,6-dibróm-penám-3-karbonsavbenziIészterböl vagy 6-a-jód-penám-3-karbonsav-benzilészterbol állítjuk elő.

Különösen a 6^-(aminometil)-vegyületek előnyös előállítási módjának első lépése a dibrómvegyület mono-Grignard vegyületek epimer elegyévé történő alakítása. Ezt rendszerint egy helyettesítési reakcióval hajtjuk végre egy mólekvivalens metil nagnéziumbromid éteres oldószerben, pl. éterben, tetrahidrofuránban, dimetoxietánban történő re; gáltatásával alacsony, -50-- 100 °C-ig terjedő hőmérsékleten, előnyösen -78°C-on, az acetonszírazjég fürdőhőmérsékletén. Rövid reakcióidő utc n (5-30 perc ezen az alacsony hőmérsékleten) a mc no-Grignard reagenseket 0,5 mólekvivalens benziloxikarboxamido-metilacetáttal reagáltatjuk, mely utóbbit rendszerint ugyanezzel az éteres oldószerrel hígítjuk és hozzáadjuk a hideg Grignard reagenshez olyan sebességgel, hogy az alacsony reakcióhőmérséklet fennmaradjon. A reakcióidő itt nem döntő, rendszerint fél órától két óráig terjedő idő elegendő — 50-— 100 ’C-ig terjedő hőmérsékleten ahhoz, hogy a reakció befejeződjön. (VII) és (Vili) általános képletű vegyes epimerek keletkeznek, ahol a képletben Y' jelentése benziloxikarbonilaminocsoport, és ezeket könnyen kinyerjük ecetsavba öntéssel, bepárlással és kromatografálással. Az :pimer elegyet közvetlen felhasználhatjuk a követi ező lépésben, vagy kívánt esetben szílikagél oszlopon kromatografálással különíthetjük el.

A következő lépés a brómatom redukciós eltávolítása előnyösen tri-(n-butil)-ón-hidrid feleslegének alkalmazásával adott esetben kis mennyiségű (0,1 mól ekvivalensnél kevesebb) szabad gyök iniciátor pl. 2,2'-azobisz-izobutironitril (AIBN) jelenlétében. Az i tért oldószert kifejezésen az alábbiakban olyan oldószert értünk, amely a kiindulási anyagokkal nem reagál, vagy az intermedierekkel vagy a termékek! el nem reagál olyan mértékben, amely lényegesen csökkentené a kívánt termék termelését. Ilyen célra megfelelnek a jelen esetben a szénhidrogén oldószerek, pl. a benzol vagy a toluol. Célszerű magasabb hőmérsékleten így 60-100 ’C-on dolgozni, úgy hogy a reakció elfogadható időn belül lejátszód on, de ne legyen a hőmérséklet olyan magas, hogy nem kívánatos hőbomlást idézzen elő. Ha ezt a lépést vegyes epimer prekurzorokon végezzük, a

189 ’ll ,

6-3-epimert (V) képiét, ahol A jelentése kénatom, általában kristályosítással nyerjük ki, kívánt esetben az A helyén kénatomot tartalmazó (VI) általános képletű 6-a-epimert az anyalúgból bepárlással és kromatografálással nyeljük.

Egy másik előnyös szintézis út különösen a 6-a(amipometil) -származékok előállítására a 6-a-jódpená n-3-karbonsav-benzilészterből kapott hideg éten i Grignard-reagens reagáltatása benziloxikarboxamidometilacetáttal a fent említett körülmények mellett. A (V) és (VI) általános képletű vegyületek elegyét kapjuk, ahol A jelentése kénatom, ezt az elegyet oszlopkromatográfiásan választjuk szét, de előnyösen 1,1-dioxíddá oxidáljuk, majd C₆ epimerizálási körülményeknek vetjük alá és így a tiszta α-epimert kapjuk {(VI) képlet, ahol A jelentése SO₂],

Az (V) és (VI) általános képletű l-α- és 1-βoxidok előállítására, ahol A jelentése S'O vagy S=O az (V) és (VI) általános képletű fenti szulfidokat, ahol A jelentése kénatom 1 molekvivalens persavval, előnyösen m-klórperbenzoesawal oxidáljuk inért oldószerben, pl. etilacetátban 0-50 ’Con. Ha 6^-(benziloxikarbonilaminometil)-penám3-karbonsav-benzilésztert (V képlet, ahol R jelentése hidrogénatom és A jelentése kénatom) oxidálunk, akkor a kapott α-oxidot [(V) képlet, R jelentése hidrogénatom, A jelentése S=O] kristályosítással izoláljuk, míg a β-oxidot, ahol az (V) képletben R jelentése hidrogénatom és A jelentése S=-0 az anyalúgokból bepárlással izoláljuk. Kívánt esetben más ismert szulfoxidképző reagenst is használhatunk. Kívánt esetben a 6β-(benziloxikarbonilaminometiI)-penám-3-karbonsav-benzilészter-1-β-oxidot (V képletet, ahol A jelentése S=O) a megfelelő 6-a-epímerré rendezzük át (VI képlet, A jelentése S=O) oly módon, hogy az előbbi vegyületet ekvivalens mennyiségű 1,5-diazabiciklo[4.3.0]-non-5-énnel (DBN) reagáltatjuk 0-50 ’Con, előnyösen 25 ’C-on, és ezen a hőfokon a reakció igen rövid idő alatt 3-15 percen belül lejátszódik. Hasonló módon alakítjuk át a 6^-dioxidot (V képlet, A jelentése SO₂) 6-a-epímerré (VI képlet, A jelentése SO₂).

Az (V) és (VI) képletű szulfidok, ahol A jelentése kénatom, oxidálásával vagy a fenti szulfoxidok további oxidálásával persavíelesleg segítségével (de különben a körülmények a monooxid képzésével azonosak) a megfelelő (V) és (VI) képletű vegyületek szulfonjait (1,1-dioxidjait) kapjuk, ahol A jelentése SO₂. Kívánt esetben más szulfonképző reagenst, pl. káliumpermanganátot is használhatunk.

A kapott (V) és (VI) általános képletű 6-(a- vagy β)-(benziloxikarbonilaminoalkil)-penám-3karbonsav-benzilészter-1,1 -dioxid (A = SO₂) hidrogenolízisével a megfelelő (I) és (II) általános képletű 6-(a- vagy β)-(3ΐηίηοπιείί1 vagy 1-aminoetil)penám-3-karbonsavakat kapjuk, ahol O jelentése azonos R¹ jelentésével és jelentésük hidrogénatom. A hidrogenolízist a penicillinkémiából ismert módon végezhetjük. A reagenst inért oldószerben nemesfém katalizátor, pl. palládium, platina vagy ródium, adott esetben oxidja vagy sója vagy hordozóra, pl. szénre alkáliföldfémkarbonátra vagy alumíniumoxidra felvitt formája jelenlétében hidrogé4 nézzük. A hőmérséklet nem döntő, pl. 0-50, előnyösen 25 ’C, vagy ennél alacsonyabb, hogy a hőbomlást megakadályozzuk. A nyomást széles határokon belül változtathatjuk atmoszféra alattitól 100 atmoszféráig terjedő nyomást használhatunk, általában 1-7 atmoszférán dolgozunk. Előnyösen viszonylag alacsony forráspontú inért oldószert használunk, úgy hogy könnyen eltávolítható legyen vákuumban történő bepárlással. A vizes tetrahidrofurán különösen alkalmas a találmány céljaira. Előnyös katalizátorként palládiumcsontszénkatalizátort használunk.

Egy in vivő hidrolizálható észter, azaz olyan (I) és (II) általános képletű vegyületek, ahol O jelentése hidrogénatom és R¹ jelentése észterképző csoport, amely fiziológiai körülmények között könynyen hidrolizálható, előállítására a 6-(aminoalkil)penám-3-karbonsav-1,1 -dioxid aminocsoportját először benziloxikarbonilcsoporttal védjük ismert módon, így pl. a klórhangyasav-benzilésztert lassan az aminhoz adjuk inért oldószerben, pl. vizes acetonban vagy vizes tetrahidrofuránban, míg a pH-t 0-35 °C-on, előnyösen 0-20 °C-on tartjuk. Ily módon (IX), illetve (X) általános képletű vegyületeket képezünk, ahol R¹ jelentése hidrogénatom. Egy másik módszer szerint az (V) és (VI) általános képletű vegyületek parciális hidrogenolízisével olyan vegyületeket képezünk, ahol A jelentése SO₂. A hidrogénfelvétel korlátozásától eltekintve a feltételek a fentiek.

A (IX) és (X) általános képletű intermediereket ezután ezen vegyületek kívánt észtereivé alakítjuk, ahol R¹ jelentése in vivő hidrolizálható észtercsoport. Ez az átalakítás ismert módon történik, lásd pl. 4 234 579 és 4 287 181 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat és a 40 494 számú európai közrebocsátási iratot. Az előnyös észterelőállítási módok az alábbi példákban következnek részletesen és a 40 494 számú európai közzétételi iratban találhatók.

A (IX) és (X) általános képletű védett észtereket az (I) vagy (II) általános képletü kívánt észterré alakíthatjuk, ahol O jelentése hidrogéncsoport és R¹ észtercsoport. Ezt az átalakítást hidrogenolízissel végezzük, előnyösen gyengén savas puffer jelenlétében a puffer ekvimoláris mennyiségű gyengén bázikus amint, pl. piridint és egy erős savat, pl. ásványi savat, pl. sósavat, salétromsavat, kénsavat vagy előnyösen szulfonsavat, pl. metánszulfonsavat, benzolszulfonsavat vagy p-toluolszulfonsavat tartalmaz és egyébként a fent leírt módszereket alkalmazzuk, ügyelve arra, hogy minimálisra csökkentsük azokat a feltételeket, (pl. víz, rövidszénláncú alkoholok, nagyfokú savasság vagy bázicitás), melyek az érzékeny éter vagy β-laktám csoportok hidrolízisét okozzák. Előnyös, haaz észtert közvetlenül a reakcióelegyből savaddíciós sója formájában izoláljuk és ahol a sav a pufferben használt savak egyike. Különösen előnyös puffer a piridinium-p-toluolszulfonát, ebben az esetben a terméket rendszerint p-toluolszulfonát sója formájában izoláljuk.

Az első változatban az (I) és (II) általános képletű vegyületeket, ahol n jelentése 1, R jelentése hidrogénatom, O jelentése hidrogéntől eltérő, könnyen

189 211 előállíthatjuk az (I) és (II) általános képletű 6-(aminometil)-vegyületekből, ahol R és O jelentése hidrogénatom, ekvimoláris mennyiségű megfelelő aldehid jelenlétében és redukálószerként nátriumcianobórhidridet használunk. Egy mólekvivalens aldehid teljesen elegendő, általában feleslegben használjuk a nátriumcianobórhidridet, pl. kétharmad mól cianobórhidridet használunk egy mól anyagra számítva. A hőmérséklet nem döntő és 0 és 50 ’C között változhat, rendszerint szobahőmérsékletet alkalmazunk.

A fent definiált gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókat ismert módon állíthatjuk elő. így pl. egy sav ekvivalenst szabad aminnal reagáltatunk szerves vagy vizes szerves oldószerben. A sót koncentrálással izoláljuk és/vagy a sót nem oldó szert adunk hozzá. Bizonyos esetekben a sót közvetlenül a reakcióelegyből izoláljuk a szabad amin izolálása nélkül.

A fent definiált, gyógyászatilag elfogadható kationos sókat, melyek szabad karboxilcsoportot tartalmaznak, szintén ismert módon állíthatjuk elő. így pl. egy megfelelő kationos hidroxid, karbonát vagy hidrogénkarbonát, vagy egy amin egy ekvivalensét szerves vagy vizes oldószerben karbonsavval reagáltatjuk, előnyösen csökkentett hőmérsékleten, pl. 0-5 °C-on intenzív keverés és a bázis lassú adagolása közben. A sót bepárlással izoláljuk és/vagy a sót nem oldó szert adunk hozzá. Bizonyos esetekben a sót közvetlenül a reakcióelegyből izoláljuk a szabad sav forma izolálása nélkül.

A (III) és (IV) általános képletű bisz-metándiolésztereket, valamint az (I) és (II) általános képletű vegyületek bisz-metándiol-észtereit, ahol η jelentése 1, R¹ jelentése 1,1-dioxo-penicillanoiloximetilcsoport, vagy n jelentése 2 és R¹ jelentése metiléncsoport, szintén a (IX) és (X) általános képletű védett amino-penám-3-karbonsavakból állítjuk elő, ahol R¹ jelentése hidrogénatom. Egy eljárásváltozat szerint az utóbbi vegyületeket először a megfelelő klórmetil-észterekké alakítjuk. Előnyös, ha a savat tetrabutilammóniumsójává alakítjuk, melyet ezután klórmetiljodid feleslegével reagáltatjuk 0-50, előnyösen 25 vagy ennél alacsonyabb ’C-on.

Bár a klórmetilésztert közvetlenül felhasználhatjuk a következő lépésben, előnyös, ha először a klórmetilésztert a megfelelő jódmetilészterré alakítjuk úgy, hogy a klórmetilésztert acetonban nátriumjodiddal Ő-50 ’C-on addig reagáltatjuk, amíg a reakció lényegében befejeződik. Ezek a körülmények különösen megfelelők erre a célra. A jódmetilésztert ezután inért oldószerben 0-50 ’C-on penám-3-karbonsav-l,l-dioxid sójával vagy a (IX) vagy (X) általános képletű védett amino-penám-3karbonsav sójával, ahol R¹ jelentése hidrogénatom vagy azidocillin-[6-(D-2-fenil-2-azido-acetamido)penám-3-karbonsav] sójával vagy ampicillin sójával reagáltatjuk. Sóként előnyös a tetrabutilammónium só, mivel igen gyorsan reagál jódmetilészterrel és ezzel a bomlást minimálisra csökkenti.

Egy másik változat szerint a (III) és (IV) általános képletű bisz-metándiol-észtereket, valamint az (I) vagy (II) általános képletű észtereket, ahol n jelentése 1, R¹ jelentése 1,1-dioxo-penicillanoiloximetilcsopc rt, úgy állítjuk elő, hogy a (IX) vagy (X) általános képletű védett amino-penám-3-karbonsav fenti sóját, ahol R¹ jelentése hidrogénatom, penám-3-l;arbonsav-l,l-dioxid,azidocillin- vagy ampicillin, halogénmetilészterével előnyösen klórvagy jódmetilészterével reagáltatjuk.

Valamennyi változatnál a kapott védett metándiolésztert a kívánt (I) vagy (Π) általános képletű végtermékké alakítjuk, ahol n jelentése 1, R¹ jelentése 1,1-dioxo-penicillanoiloximetilcsoport, vagy n jelentése 2 és R¹ jelentése metiléncsoport. A metándiol-diészterek gyógyászatilag elfogadható monovagy disavaddíciós sóit egy vagy két ekvivalens sav alkalmazásával a fenti módon állíthatjuk elő.

Egy másik előnyös módszer a (VII) és (Vili) általános képletű intermedierek előállítására, ahol az Y' jelentése benziloxi-karbonilaminocsoport, különösen, ha R jelentése metilcsoport, abból áll, hogy a megfelelő ismert 6a-(hidroximetil- vagy l-hidroxietiI)-6^-bróm-penám-3-karbonsav-benz ilészterből 6p-(hidroximetil- vagy l-hidroxietil)-6abróm-penám-3-karbonsav-benzilészterből indulunk ki (szintén a 6,6-dibróm-penám-3-karbonsavbenzilészterből kiindulva).

Az első lépésben a fenti hidroximetil- vagy 1 -hidroxietilvegyületeket a megfelelő (VII) és (VIII) általános képletű trifluor-metán-szulfonát-észterekké alakítjuk ahol Y' trifluor-metán-szulfoniloxicsoportot jelent. Ezt a reakciót rendszeresen szobahőmérsékleten hajtjuk végre, reagensként trifluormetánszulfonsav-anhidridet használunk inért oldószerben, pl. metilénkloridban legalább egy ekvivalens tercier amin, pl. piridin vagy diizopropiletilénamin jelenlétében.

A második lépésben a szulfonátcsoportot aziddal helyei tesítjük, és így a (VII) és (VIII) általános képletű azidometilvegyületeket képezzük, ahol Y' jelentése azidocsoport. Erre a célra kiválóan megfelel a tetrametil-guanidiumazid mérsékelt feleslegben. A reakciót 0-25°C-on, előnyösen 10’C-on végezzük ínért oldószer jelenlétében, pl. kloroformban vagy metilénkloridban.

A harmadik lépésben az azidocsoportot aminocsoporttá redukáljuk és így Y' helyén aminocsoportot tartalmazó (VII) és (VIII) általános képletű vegyületeket kapunk. Erre a célra hidrogénszulfidot alkalmazunk célszerűen tercier amin, pl. trietiiamin jelenlétében inért oldószerben, pl. kloroformban. A reakcióelegyen pl. gázhalmaz állapotú hidrogénszulfidot buborékoltatunk keresztül 0-50 ’Con, amíg a redukció lényegében be nem fejeződik. Rendszerint 3-4 óra 25 ’C-on.

Végül az aminocsoportot benziloxikarbonilcsoporttal védjük és standard körülményeket alkalmazunk. Pl a klórhangyasavbenzilészter reagenst tercier amin, pl. piridin vagy N,N-diizopropiletil-amin jelenlétében inért oldószerben, pl. metilénkloridban 0-50 ’C on, előnyösen 0-10 ’C-on használjuk. A kapott (VII) és (VIII) általános képletű vegyületeket, ahol Y'jelentése benziloxikarbonilaminocsoport, a fenti módon tovább feldolgozzuk.

Az (Ι) és (II) általános képletű vegyületek közül különösen azok, ahol R¹ jelentése hidrogénatom, in vitro antibakteriális hatással rendelkeznek. Ezt a hatást a minimális gátló koncentráció mérésével _ 189211 (MIC) demonstráljuk mcg/ml-ben adjuk meg különböző mikroorganizmusokra. Az eljárás az International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing [Ericsson and Sherris, Acta. Pathologica et Microbiologica Scandinav, Supp. 217, szekció B: 64-68 (1971)] szerint végezzük és agyszívinfúziós agart (BHI) és oltást ismétlő szerkezetet használunk. Az éjszaka kialakult tenyészetet 100szorosára hígítjuk, amit standard oldóanyagnak használunk (20 000-10 000 sejtek kb. 0,002 ml-ben agar felületre helyezünk; 20 ml BHI agar/edény). A tesztvegyületet 12 kétszeres hígításban alkalmazzuk. A tesztvegyület kezdeti koncentrációja 200 mgc/ml.· Különálló telepeket nem veszünk figyelembe, amikor 18 óra múlva 37 °C-on leolvassuk a lemezeket. A tesztorganizmus érzékenységét (MIC) tekintjük a vegyület legalacsonyabb koncentrációjának, amely alkalmas a teljes növekedésgátlásra, ahogy azt szabad szemmel meg lehet ítélni.

Az (I) és (II) általános képletű azon vegyületek, melyek in vitro antibakteriális hatással rendelkeznek, hasznosíthatók ipari antimikrobiális szerekként, így pl. vízkezeléshez, szennyvízkezeléshez, festékkonzerváláshoz, fakonzerváláshoz, valamint fertőtlenítő szerként topikális alkalmazásra. Topikális alkalmazás esetén a hatóanyagot gyakran egy nem toxikus hordozóval, pl. ásványi vagy növényi eredetű olajjal vagy bőrpuhító krémmel célszerű összekeverni. Fel is oldhatjuk vagy diszpergáíhatjuk folyékony hígító- vagy oldószerekben, pl. vízben, alkanolban, glikolokban vagy ezek elegyében. A legtöbb esetben a hatóanyagot 0,1-10 súly% koncentrációban alkalmazzuk az egész készítményre vonatkoztatva.

Ahogy már említettük az (I) és (II) általános képletű vegyületek értékesebbek mint mikrobiális β-laktamázok potenciális inhibitorai. Ezzel a mechanizmussal fokozzák a β-laktám antibiotikumok (penicillinek és cefalosporinok) antibakteriális hatását sok mikroorganizmus ellen, különösen a β-laktamáztermelő mikroorganizmusok ellen. Az (I) vagy (II) általános képletű vegyületek azon tulajdonságát, hogy fokozzák a β-laktám antibiotikumok hatását, különösen azzal a kísérlettel lehet igazolni, melyben meghatároztuk az antibiotikum MIC értékét és az (I) vagy (II) általános képletű vegyület, ahol R¹ jelentése hidrogénatom, MIC értékét. Ezeket az értékeket ezután összehasonlítjuk az antibiotikum és az (I) vagy (II) általános képletű vegyület, ahol R¹ jelentése hidrogénatom, kombinációjából kapott MIC értékekkel. Ha a kombináció antibakteriális hatása lényegesen jobb, mint az egyes komponensek hatásának összege, akkor ezt hatásfokozásnak kell neveznünk. A kombinációk MIC értékeit Barry és Sabath módszere szerint mértük: „Manual of Clinical Microbiology” kiadó Lenette, Spaulding és Truant, 2. kiadás, 1974. American Society fór Microbiology.

Az (I) és (II) általános képletű vegyületek fokozzák a β-laktám antibiotikumok antibakteriális hatását in vivő, azaz csökkentik az antibiotikum azon mennyiségét, amely ahhoz szükséges, hogy az egereket megvédje bizonyos β-laktamáz termelő baktériumok által okozott letális inokulummal szem6 ben. A hatás meghatározásánál akut kísérleti fertőzést idéztünk elő egéren oly módon, hogy intraperitoneálisan beoltottuk az egereket standardizált íesztorganizmus kultúrával, melyet 5%-os sertésgyomor mucinban szuszpendálunk. A fertőzés komolyságát úgy standardizáljuk, hogy az egerek az organizmus letális dózisát kapják. (A letális dózis az a minimális organizmus oltóanyag, amely ahhoz szükséges, hogy a fertőzött, nem kezelt egereket 100%-osan elpusztítsa).

Az antibiotikummal kombinált tesztvegyületeket különböző dózisszinteken adagoljuk per os vagy intraperitoneálisan a fertőzött egerek csoportjainak. A teszt végén az elegy hatását úgy értékeljük ki, hogy megszámoljuk az adott dózissal kezelt állatok közül a túlélő állatokat és a hatást az adott dózissal kezelt túlélő állatok %-os értékében fejezzük ki, vagy PD_S0-et számítunk, amely az a dózis, amely a fertőzéstől 50%-ban védi meg az állatokat. A (II) és (IV) általános képletű vegyületeket in vivő hatásra vizsgáljuk hasonló módon azzal a különbséggel, hogy általában nem kombináljuk más 3-laktám antibiotikumokkal.

Ahhoz, hogy meghatározzuk, hogy egy baktérium törzs érzékeny-e a (III) vagy (IV) általános képletű vegyületre, nem szükséges in vivő tesztet végrehajtani. Ehelyett az (I) vagy (II) általános képletű vegyület, ahol R¹ jelentése hidrogénatom és ampicifiin 1 : 1-arányú elegyének MIC értékét mérjük a fent leírt módon.

Az (I) és (II) általános képletű vegyületek azon képessége hogy fokozzák a β-laktám antibiotikumok hatását β-laktamáztermelö baktériumokkal szemben, lehetővé teszi, hogy a fenti vegyületeket β-laktám antibiotikumokkal együtt adagoljuk emlősök különösen ember bakteriális fertőzése kezelésere. A bakteriális fertőzés kezelésében az (I) vagy (II) általános képletű vegyületet összekeverhetjük a β-laktám antibiotikummal és így a két szert egyidejűleg adagolhatjuk. Egy másik módszer szerint az (I) vagy (II) általános képletű vegyületet külön adagolhatjuk egy β-laktám antibiotikummal végzett kezelés során. Bizonyos esetekben előnyös, ha a: (I) vagy (II) általános képletű vegyülettel előzőle.’ kezeljük a beteget, mielőtt a β-laktám antibiotikumos kezelést megkezdenénk.

Ha az (I) vagy (II) általános képletű vegyületet használjuk a β-laktám antibiotikum hatásának növelésére, akkor az (I) vagy (II) általános képletű vegyületet a β-laktám antibiotikummal keverve adagoljuk, előnyösen ismert hordozókkal vagy hígítókkal kikészítve. E gyógyszerkészítmény gyógy íszatilag elfogadható hordozókból, (I) általános képletű vegyületből vagy (II) általános képletű vegy iletből, β-laktám antibiotikumból áll és rendszerint 5-80 súly% gyógyászatilag elfogadható hordozói tartalmaz. Hogyha az (I) vagy (II) általános képletű vegyületeket más β-laktám antibiotikummal kombináljuk, akkor a vegyületeket orálisan vagy parenterálisan, azaz intramuszkulárisan, szubkután vagy intraperitoneálisan adagolhatjuk, Bár az orvos a dózist saját maga határozza meg, az (I) vagy (II) általános képletű vegyületek és a β-k ktám antibiotikum napi dózisaránya rendszerint 1 : 3-3 : 1 súlyarányú lesz. Ezenkívül, hogyha

189 211 az (I) vagy (II) általános képletű vegyületeket más β-laktám antibiotikumokkal kombináljuk, akkor mindegyik komponens napi orális dózisa 10-200 mg/testsúlykg között lesz. és a napi parenterális dózis az egyes komponenseknél rendszerint 10-40 mg/testsúlykg. Ezek a napi dózisok rendszerint osztottak. Bizonyos esetekben az orvos előírhat a fenti határokon kívüli dózisokat is.

A szakember számára nyilvánvaló, hogy bizonyos β-laktám vegyületek hatásosak, ha orálisan vagy parenterálisan adagolják a vegyületeket, míg mások akkor hatásosak csak, ha az adagolásuk parenterálisan történik. Ha az (I) vagy (II) általános képletű vegyületeket egyidejűleg használjuk egy olyan β-laktám antibiotikummal, amely csak parenterális adagolással hat, akkor a kombinációt is parenterális adagolásra alkalmas formában kell készíteni. Ha az (I) vagy (II) általános képletű hatóanyagot egyidejűleg használjuk olyan β-laktám antibiotikummal, amely orálisan vagy parenterálisan hatásos, akkor orális vagy parenterális adagolásra alkalmas formákat is előállíthatunk. Ezenkívül az (I) általános képletű vegyületeket orálisan is adagolhatjuk, míg ugyanakkor egy másik β-laktám antibiotikumot parenterálisan adagolunk. Az is lehetséges, hogy az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó készítményeket parenterálisan adagoljuk, míg ugyanakkor orálisan adagoljuk a további β-laktám antibiotikumot.

[A (III) vagy (IV) általános képletű vegyületek könnyen hidrolizálnak és (I) vagy (II) általános képletű vegyületeket adnak, ahol R¹ jelentése hidrogénatom, továbbá ampicillint vagy amoxicillint, amelyek fokozzák a hatást és szélesítik az antibakteriális hatásspektrumot, ahhoz viszonyítva, minthogyha ekvivalens mennyiségű ampicillint vagy amoxicillint önmagában alkalmaznánk, különösen orálisan.]

Ha a találmány szerint antibakteriális vegyületeket emlősök, különösen ember bakteriális fertőzése ellen használjuk, akkor a vegyületet önmagában vagy gyógyászatilag elfogadható hordozókkal vagy önmagában, vagy hígítókkal összekeverve alkalmazhatjuk. A hordozót vagy a hígítót a kívánt adagolásmódtól függően választjuk meg. Orális adagolás esetén tablettát, kapszulát, pasztillát, ostyát, port, szirupot, elixírt, vizes oldatot, és szuszpenziót használhatunk a standard gyógyszergyakorlattal összhangban. A hatóanyag és a hordozó súlyaránya rendszerint a hatóanyag kémiai természetétől, oldékonyságától, stabilitásától, valamint a tervezett dózistól függ. Az orális alkalmazásra szánt tabletták esetében hordozóként rendszerint laktózt, nátriumcitrátot és foszforsavsókat használunk. Különböző szétesést elősegítő szert, pl. keményítőt, csúszást elősegítő szert, pl. magnéziumsztearátot, nátriumlaurilszulfátot és talkumot adhatunk a tablettákhoz. Orális adagolásnál a kapszula formában hasznos hígítók a laktóz, valamint a nagy molekulasúlyú polietilénglikolok, pl. polietilénglikolok molekulasúlya 2000-4000. Ha vizes szuszpenziót kívánunk orálisan adagolni, a hatóanyagot emulgáló- vagy szuszpendálószerrel kombináljuk. Kívánt esetben bizonyos ízesítő szereket, vagy ízesítőt is adagolhatunk. Parenterális adagolásnál, idetartozik az intramuszkuláris, az intraperitoneális, szubkután adagolásmód, a hatóanyagot rendszerint steril oldat formájában állítjuk elő. Az oldat pH-ját megfelelően beállítjuk és pufferezzük. Intravérás adagolásnál az oldat teljes koncentrációját ellenőrizzük, hogy a készítmény izotóniás legyen.

A találmány további részleteit a következő példákkal szemléltetjük, ha másképpen nem jelezzük, akkor a proton magmágneses rezonancia színképet 60 MHz-nél mértük.

1. példa

6-a-Bróm-6-$-(benziloxikarbonilaminometil)penám-3-karbonsav-benzilészter és 6-$-bróm-6-a- ( benzitoxikarbonilaminometi!) -penám-3-karbonsav benzilészter

108,73 g (0,242 mól) 6,6-dibróm-penám-3karbonsav-benzilészter 600 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített, - 78 °C hütött oldatához hozzáadunk 83,5 ml 2,9 mólos éteres metilmagnéziumbronid-oldatot. 15 percig -78°C-on keverjük az oldatot, majd 10 perc alatt 27 g (0,121 mól) benzilorikarboxamido-metilacetát 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. Egy óra hosszat -78°C-on keverjük az elegyet, majd a reakciót befagyasztjuk 14,52 ml ecetsav hozzáadásával. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük és az illő anyagokat vákuumban 35 ’C-nál alacsonyabb hőmérsékleten eltávolítjuk. A maradék feloldására etilacetátot adunk és az oldatot 100 ml vízzel, /00 ml vizes nátriumhidrogénkarbonáttal és kétszer 100 ml vízzel mossuk, majd nátriumszulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. 113 g olajos terméket kapunk. Az olajat 1,2 kg-os szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként először 6 liter hexán és kloroform 1 : I arányú elegyét, majd kloroformot használunk. Az első 6 liter eluátumot elkülönítjük. A további eluátumot 25 ml-es frakciókban gyűjtjük. A 181-190-es frakciókat koncentráljuk. A pnmr spektrumot CDCl₃-ban mérjük, eszerint 6-a-bróm-6^-(benziloxi-karbonilaminometil)penám-3-karbonsav-benziIésztert kaptunk: delta/ TMS 1,37 (3H, s), 1,57 (3H, d), 3,86 (2H, d, J = 6Hz), 4,42 (IH, s), 5,06 (2H, s), 5,12 (2H, s), 5,52 (IH, s), 7,25 (1OH s). A 201-249-es frakciókat koncentráljuk és ennek a maradéknak a pnmr spektruma CDCI₃-ban a 6^-bróm-6-a-(benziloxil-ka rbonilaminometil)-penám-3-karbonsav benzil-észtemek felel meg delta/TMS 1,36 (3H, s), 1,60 (3H, s}, 3,90 (2H, d, J = 6,2 Hz), 4,47 (IH, s), 5,07 (2J, s), 5,14 (2H, s), 5,40 (IH, 6, J = 6,2), 5,47 (IH, s), 7,28 (5H, s), 7,30 (5H, s).A 171-240-es frakciók termék ét összeöntjük és koncentrálva 22 g habot kapunk, melyet a 2. példában használunk fel.

2. példa d-β (Benziloxikarbonil-aminometil)-penám-3-karbonsa v-benzilészter g (0,0413 mól), az előző példa cím szerinti termékeinek epimer elegyét 100 ml benzolban fel7

189 211 oldjuk és az oldathoz 32,7 ml (0,124 mól) tri-nbutil-on-hidridet adagolunk. Az elegyet nitrogén áramban két óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük, majd vákuumban bepárolva olajat kapunk, melyet négyszer 100 ml hexánban eldörzsölünk. A maradék viszkózus olajat 70 ml éterben felvesszük, ebből a cím szerinti tennék egy óra alatt kristályosodik ki (8,1 g két részletben).

pnmr/CDClj/delta/TMS: 1,37 (3H, s), 1,57 (3H, s), 3,58 (3H, m), 4,34 (IH, s), 5,04 (2H, s), 5,12 (2H, s), 5,33 (IH, d, J = 4Hz), 7,32 (1OH, s).

3. példa

6-β- ( Benziloxikarbonil-aminometil) -penám-3-karbonsav-benzilészter-l-a-oxid és 6-β~( benziloxikarbonil-aminometil) -penám-3karbonsav-benzilészter-1-β-oxid

4,54 g (0,01 mól) előző példa szerinti terméket feloldunk 70 ml etilacetátban és az oldathoz 2,02 g (0,01 mól) m-klórperbenzoesav 30 ml etilacetáttal készített oldatát adjuk. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, egyszer 50 ml telített nátriumhidrogénkarbonáttal és kétszer 50 ml vízzel mossuk, majd nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott viszkózus olajat feloldjuk 50 ml éterben és 10 ml kloroformban és a cím szerinti α-oxid kapargatás hatására elkezd kikristályosodni. (2,2 g op.: 123-124’C) pnmr/CDCl₃/delta/TMS 1,22 (3H, s), 1,51 (3H, s), 3,7 (3H, m), 4,34 (IH, s), 4,63 (IH, d, J = 4 Hz), 5,13 (2H, s), 5,22 (2H, s), 5,50 (IH, m), 7,34 (5H, s), 7,40 (5H, s).Az anyalúg vákuumban való bepárlásával kapjuk a cím szerinti β-oxidot viszkózus olaj formájában.

[2,5 g pnmr/CDCl₃/delta/TMS 1,05 (3H, s), 1,60 (3H, s), 3,8 (3H, m), 4,63 (IH, s), 4,73 (IH, d, J = 4 Hz), 5,13 (2H, s), 5,23 (2H, q), 5,70 (IH, m), 7,35 (5H, s), 7,39 (5H, s]. ' _ ‘

4. példa

6-a-( Benziloxikarbonil-aminometil)-penám-3-karbonsav-benzilészter 1 - β-oxid

2,3 g (4,9 mmól) előző példa szerint előállított β-oxid 100 ml kloroformmal készített oldatához 0,607 g (4,9 mmól) l,5-diazabiciklo[4.3.0]-non-5ént (DBN-t) adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, 50 ml 1 n sósavval hígítjuk és a rétegeket elkülönítjük. A szerves fázist kétszer 50 ml vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban olajjá pároljuk be. 2,3 olajat kapunk, melyet 100 g-os szilikagél oszlopon kromatografálunk. Kloroform és etilacetát 4: 1 arányú elegyével eluálunk, 20 ml-es frakciókat szedünk. A 41-70-es frakciókat összeöntjük és vákuumban bepároljuk. A cím szerinti terméket viszkózus olaj formájában kapjuk.

[0,9 g; pnmr/CDCl₃/TMS 1,03 (3H, s), 1,60 (3H, s), 3,67 (3H, m), 4,46 (IH, s), 4,88 (IH, m) 5,08 (2H, s), 5,17 (2H, q), 5,39 (IH, m), 7,32 (5H, s), 7,37 (5H, s)].

5. példa

6-β-(Benziloxikarbonilaminomctil)-penám-3-karbonsav-benzilészter-1,1 -dioxid g (0,0176 mól) 2. példa szerinti termék 200 ml etilacetáttal készített oldatához, melyet 0-5 °C-ra hűtünk, hozzáadunk 10,68 g (0,0528 mól) m-klórperbenzoesavat. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, 6 óra hosszat keverjük, ismét lehűtjük 0- 5 ’C-ra és 50 ml telített nátriumhidrogénszulfáttal hígítjuk. A szerves fázist elkülönítjük, kétszer 50 ml telített nátriumhidrogénkarbonáttal és 2 x 50 ml vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 8,6 g viszkózus olajat kapunk. Az olajat 250 g-os szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Kloroform és etilacetát 19: 1 arányú elegyével 25 ml-es frakciókban eluálunk. A 44-155-ös frakciókat összeöntjük és vákuumban bepároljuk. A cím szerinti terméket fehér gomiszerű hab formájában kapjuk [7,6 g; pnmr/ CDCl₃/delta/TMS 1,25 (3H, s), 1,49 (3H, s), 3,98 (. H, m), 4,45 (IH, s), 4,59 (IH, d, J = 4Hz), 5,09 ('Ή, s), 5,19 (2H, q), 5,36 (IH, br), 7,36 (1OH, s)].

6. példa

6-a-(Benziloxikarbonilaminometil) - penám-3-karbonsav-benzilészter-J, 1 -dioxid

A 4. példa szerinti eljárással 3,3 g (6,79 mmól) előző példa szerinti 1,1-dioxidot 3,1 g nyers cím szerinti vegyületté alakítunk, majd 150 g-os szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk. Eluálós serként etilacetát és kloroform 1 : 9 arányú elegyének 20 ml-es frakcióit használjuk. A 26-37-es frakciókat összeöntjük, vákuumban bepároljuk. A tisztított cím szerinti terméket viszkózus olaj formájában kapjuk, amely állás hatására kristályosodik. [1,9 g; op.: 112-113’C; pnmr/CDCl₃/delta/TMS 1,20 (3H, s), 1,49 (3H, s), 3,65 (3H, m), 4,32 (IH, s), 4,59 (IH, m), 5,07 (2H, s), 5,14 (2H, q), 5,30 (IH, t r), 7,32 (1OH, s)].

Ugyanezt a cím szerinti terméket kapjuk akkor is, ha a 4. példa cím szerinti vegyületét m-klórperbenzoesawal tovább oxidáljuk az 5. példában leírt módszerrel.

7. példa

5-β-( Aminometil)-penám-3-karbonsav-l ,1-dioxid

Az 5. példa szerinti termék 1,9 g-ját, 40 ml tetrahidrofuránt, 40 ml vizet, 1,9 g 10%-os palládiumc sontszénkatalizátort összeöntünk és egy óra hoszí zat hidrogénezünk 3,4 atmoszféra nyomáson. A katalizátort szűréssel visszanyerjük és a tetrahidrofuránt a szűrletből vákuumban távolítjuk el. Λ vizes réteget 30 ml etilacetáttal mossuk, fagyasztja szárítjuk és így fehér port kapunk. A port 5 ml vízzel eldörzsölve kapjuk az első kristályos terméket 0,26 g mennyiségben. További 0,14 g kristályosodik ki, ha az anyalúghoz 10 ml acetont adunk és 0,35 g mennyiségben egy harmadik részletet kapunk, ha a második anyalúgot 2 ml-re pároljuk be és 50 ml acetont adunk hozzá. A cím szerinti ter-81

189 211 mék össztermelése 0,75 g [pnmr/250 MHz/D₂O/ DSS 1,47 (3H, s), 1,59 (3H, s) 3,74 (2H, m), 4,36 (IH, td, J = 4, 5,5 Hz), 4,45 (IH, s), 5,17 (IH, d, J = 4Hz)].

8. példa

6-0.-( Aminometil)-penám-3-karbonsav-l J-dioxid

1,7 g 6. példa szerinti terméket az előző példában leírt módon a jelen példa cím szerinti termékévé alakítjuk azzal a különbséggel, hogy a kristályos terméket közvetlenül az etilacetátos extrahálás után vákuumbepárlással kapjuk. [0,7 g; pnmr/ 250 MHz/D₂O/DSS 1,44 (3H, s), 1,59 (3H, s), 3,63 (2H, d, J = 5,5 Hz), 4,07 (IH, td, J = 2,55 Hz) 4,31 (IH, s), 5,06 (IH, d, J = 2)].

9. példa

6-$-Bróm-6-a-trifluormetánszulfoniloximetil~penám3-karbonsavbenzilészter

3,15 ml trifluormetánszulfonsavanhidrid 20 ml metilénkloriddal készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 6,232 g (15,6 mmól) 6-βbróm-6-a-(hidroximetil)-penám-3-karbonsavbenzilésztert és 1,89 ml piridint 20 ml metilénkloridban oldva és az elegyet 45 percig keverjük és jeges fürdőn hűtjük. A metilénkloridot csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot etilacetáttal és vízzel kirázzuk. Az etilacetátos fázist elkülönítjük, és a vizes fázist további etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos oldatokat először nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk pH = = 8,3 értéken, majd telített sóoldattal. Vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk az oldatot, csökkentett nyomáson bepároljuk és így a cím szerinti terméket narancsszínű szilárd anyag formájában kapjuk. [8,296 g; pnmr/CDCl₃/delta/TMS 1,41 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 4,51 (s, IH), 4,87 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 5,44 (s, IH), 7,30 (s, 5H)].

10. példa

6-a-Azidometil-6-$-bróm-penám-3-karbonsavbenzilészter

2,96 g (18,7 mmól) tetrametilguanidiumazidot hozzáadunk 8,296 g (15,6 mmól) 6-3-bróm-6-atrifluormetil-szulfoniloxi-penám-3-karbonsavbenzilészter 50 ml kloroformmal készített oldatához 10 °C-on. A reakcióelegyet egy óra hosszat keverjük, majd 1/3-ad térfogatra sűrítjük és szilikagél rétegen keresztül leszűrjük. A réteget 100 ml 10% etilacetátot tartalmazó kloroformmal eluáljuk és az eluátumot bepárolva sárga olajat kapunk. [6,744 g; pnmr/CDCl₃/delta/TMS 1,38 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 3,96 (s, 2H), 4,53 (s, IH), 5,17 (s, 2H), 5,40 (s, IH), 7,34 (s, 5H)].

11. példa

6-o-Bróm-6-$-trifluormetánszulfoniloximetilpenám-3-karbonsav-benzilészter

A 9. példa szerint 0,548 g (1,4 mmól) 6-α-6-βhidrcximetil-penám-3-karbonsav-benzilészter 4 ml metilénkloriddal készített oldatát, amely 0,17 ml pirid nt tartalmaz, 0,42 ml trifluormetánszulfonsavanhidrid 3 ml metilénkloriddal készített oldatával reagáltatjuk és így cím szerinti termékként 641 ng sárga olajat kapunk.

[pr mr/CDCl₃/delta/TMS 1,43 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 4,52 (s, IH), 4,88 (q, 2H), 5,19 (s, 2H), 5,62 (s, IH), 7,35 (s, 5H)].

12. példa

6-u.-Bróm~6-$~azidometil-penám-3-karbonsavbenzilészter

641 mg (1,2 mmól) 6-a-bróm-6-P-trifluormetánszulfoniloximetil-penám-3-karbonsav-benzilészter 10 ml kloroformmal készített oldatához 229 mg (1,2 mmól) tetrametilguanidiumazidot adagolunk 10 °C-on. A reakcióelegyet egy órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagél rétegen keresztül leszűrjük és a réteget 10 etilacetátot tartalmazó kloroformmal eluáljuk. Az eluátum bepárlása után a cím szerinti terméket sárga olaj formájában kapjuk. [420 mg; pnm/CDCl₃/delta/TMS 1,43 (s, 3H), 1,61 (s, 3H),

3,91 (s, 2H), 4,48 (s, IH), 5,15 (s, 2H), 5,57 (s, IH),

7,37 (s, 5H)].

13. példa

6-0-( Aminometil)-6-$-bróm-penám-3-karbonsav~ benzilészter

Hidrogénszulfidot buborékoltatunk 541 mg (1,3 mmól) 6-a-azidometil-6-P-bróm-penám-3karbonsav-benzilészterés 0,71 ml (4 ekvivalens) trietilamin 10 ml kloroformmal készített, gyorsan kevert oldatába. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk és piros oldatot kapunk. Az NMR adatok szerint a maradék a kívánt terméket trietilaminnal szennyezve tartalmazza.

[pnmr/CDCl₃/delta/TMS 1,39 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 3,35 (s, 2H), 4,51 (s, IH), 5,16 (s, 2H), 5,35 (s, IH), 7,33 (s, 5H)].

14. példa

6-$-Bróm-6-a-benziloxikarbonilaminometUpenám-3-karbonsav-benzilészter

0,! 4 ml piridin és 239 mg (0,6 mmól) 6-a-aminometil-6^-bróm-penám-3-karbonsav-benzilészter 5 ml metilénkloriddal készített oldatát egy fecskendőn keresztül 5 percig adagoljuk 5 ml klórhangyasav-benzilészter metilénkloridos oldatába és a reakcióelegyet jeges fürdőn, nitrogén atmoszférában 75 percig keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot etilacetát és víz elegyében felvesszük. A pH-t híg sósavval 2,9-re állítjuk be, az etilacetátos fázist elkülönítjük és pH = 8,1 értékű nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátriumklorid-oldattal mossuk és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Csökkentett nyomáson bepárolva 312 mg terméket kapunk, melyet kloroformban felveszünk és 15 g 14 * 20 cm-es szilikagél oszlopon kromatografálunk. Az oszlopról 5% etilacetátot tartalmazó kloroformmal eluáljuk a terméket és 4 ml-es frakciókat szedünk. A 14-27-es frakciókat ősszeöntjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. 168 mg cím szerinti terméket kapunk. pnmr/CDCl₃/delta/TMS a cím szerinti terméknek felel meg, amely azonos az 1. példában előállított vegyülettel. ·

75. példa

6-β-( Benziloxikarbonilaminometil) -penám-3karbonsav-benzilészter

0,25 ml tri(n-butil)-ónhidrid és 168 mg (0,31 mmól) 6-P-bróm-6-a-(benziloxikarbonilaminometil)-penám-3-karbonsav-benzilészter 4 ml benzollal készített oldatát 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A benzolt ezután vákuumban bepároljuk és a maradékot 3 x 2 ml hexánnal eldörzsöljük. A kapott maradékot ezután etilacetát és víz elegyében felvesszük, az etilacetátos fázist elkülönítjük, telített sóoldattal mossuk és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Vákuumban bepárolva 1,1 mg olajat kapunk, melyet kloroformmal készült 4 g lxll cm-es oszlopon (szilikagél) kromatografálunk, a terméket 5% etilacetátot tartalmazó kloroformmal eluáljuk. 4 ml térfogatú frakciókat szedünk; a 3-5-ös frakciót összeöntjük és bepárolva 66 mg cím szerinti terméket kapunk, amely a pnmr vizsgálat szerint a 2. példa szerinti termékkel azonos.

76. példa

6-β- ( Benzilaminometil) -penám-3-karbonsav-1,1dioxid

0,3 g (1,145 mmól) 7. példa szerinti β-aminometil termék 30 ml metanollal készített opálos oldalához 0,117 ml (1,145 mmól) benzaldehidet, majd 47,6 mg (0,758 mmól) nátriumcianobórhidridet adunk· hozzá. Az elegyet nitrogén áramban 30 percig keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet szűréssel derítjük és vákuumban habbá pároljuk be. A habot 30 ml vízben feloldjuk kétszer 20ml etilacetáttal extraháljuk és fagyasztva szárítjuk. 130 mg fehér üvegszerű; cím szerinti terméket kapunk. ‘ [pnmr/D₂O/delta/DSS 1,57 (3H, s), 1,69 (3H, s), 3,7-4,4 (5H, m), 4,38 (IH, s), 5,21 (IH, d, J = 4),

7,56 (5H, s).

77. példa

6-β-(2-Feniletilaminometil)~penám-3-karbonsav1,1-dioxid

0,1 g 7. példa szerinti β-aminometil-vegyületet 0,098 ml fenilacetaldehiddel reagáltatunk az előző példa szerinti módszerrel. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a szilárd anyagot 20 ml etilacetáttal történő eldörzsöléssel nyerjük ki. A szilárd anyagot vízben oldjuk, az oldatot az etilacetátos fázis vizes extraktumával egyesítjük és fagyasztva szárítjuk. 40 mg cím szerinti terméket kapunk.

[pnmr/D₂O/de!ta/DSS 1,56 (3H, s), 1,70 (3H, s), 3,0-4,0 (ÓH, m), 4,28 (IH, m), 4,41 (IH, s), 5,24 (IH, d, J = 4,) 7,48 (5H, s)].

18. példa

6-β- (4-Pikolilaminometil) -penám-3-karbonsavig -dioxid

0,1 g (0,38 mmól) 7. példa szerinti β-aminometil terméket 4 ml vízben szuszpendálunk. 0,040 ml (0,42 mmól)4-piridinkarbaldehidet, majd 15,8 mg (0,25 mmól) nátriumcianobórhidridet adunk hozzá, majd az elegyet nitrogén áramban 30 percig keverjük szobahőmérsékleten. Az opálos oldatot derítjük, vákuumban koncentráljuk és a maradékot 5 ml vízben felvesszük. 10 ml etilacetáttal extraháljuk, fagyasztva szárítjuk és így a cím szerinti terméket fehér üvegszerű anyag formájában kapjuk. [pnmr/D₂O/delta/DSS 1,53 (3H, s), 1,64 (3H, s) 3,3-4,1 (5H, m) 4,35 (IH, s), 5,14 (IH, d, J = 4Hz), 8,1 (4H, m)].

79. példa

6-β-(3-Pikolilaminometil) -penám-3-karbonsavig-dioxid

Az előző példa szerint járunk el, de a 4-piridinkarbaldehid helyett 0,039 ml 3-piridinkarbaldehidet használunk és így 70 mg cím szerinti terméket kapunk.

[pnmr/D₂O/delta/DSS 1,59 (3H, s), 1,71 (3H, s), 3,7-4,5 (5H, m), 4,45 (IH, s), 5,23 (IH, d, J = 4 Hz), 8,1 (4H, m)].

20. példa

6-a-( Benzilaminometil) -penám-3-karbonsav-1,1dioxid

0,5 g (1,91 mmól) 8. példa szerinti a-aminometil vegyületet 0,194 ml (1,91 mmól) benzaldehiddel és 79,4 mg (1,259 g) nátriumcianobórhidriddel reagáltatunk összesen 26 ml metanolban a 16. példa szerinti módon. 30 perces keverési időszak után a reakcióelegyet szűréssel tisztítjuk és vákuumban bepárolva habos maradékot kapunk. A maradékot feloldjuk 50 ml etilacetátban és 0,45 g nyers terméket csapunk ki hexán hozzáadásával. 0,35 g nyers terméket feloldunk 30 ml vízben, kétszer 30 ml etil10 !

-101

189 211 .

acetáttal extraháljuk és vákuumban bepároljuk. 0,28 g cím szerinti terméket kapunk.

[pnmr/D₂O/delta/DSS 1,54 (3H, s), 1,67 (3H, s), 3,47 (2H, m), 4,03 (3H, m), 4,33 (IH, s), 4,98 (IH, d, J = 2), 7,53 (5H, s)].

21. példa

6-a- ( 2-Feniletilaminometil) -penám-3-karbonsav1,1-dioxid

Az előző példa szerint járunk el, de benzaldehid helyett 0,446 ml fenilacetaldehidet használunk. Az izolálást annyiban módosítjuk, hogy a nyers terméket először gumiszerü termékként kicsapjuk, majd ¹⁵ hexánt adunk az etilacetáthoz. A gumiszerű terméket dekantálással izoláljuk és 20 ml etilacetáttal és 20 ml vízzel extraháljuk. 100 mg oldhatatlan anyagot szűréssel különítünk el. A vizes réteget fagyasztva szárítjuk és a cím szerinti tisztított terméket kapjuk sárga szilárd anyag formájában.

[0,18 g, pnmr/D₂O/delta/DSS 1,55 (3H, s), 1,70 (3H, s), 2,9-4,0 (7H, m), 4,34 (IH, s), 5,10 (IH, d),

7,43 (5H, s)]. ₂₅

22. példa

6-a~(4-Pikolilaminometil)~penám-3-karbonsav1,1-dioxid

A 20. példa szerint járunk el, de benzaldehid helyett 0,182 ml 4-piridin-karboldehidet használunk. A cím szerinti terméket kapjuk, melyet annyiban másképp izolálunk, hogy a reakcióelegy szűré- , se után a szűrletet vákuumban koncentráljuk, sárga ³⁵ habot kapunk, melyet etilacetáttal eldörzsölünk, ml vízben felveszünk és 20 ml friss etilacetáttal mosunk. A vizes réteget vákuumban ismét bepároljuk és a cím szerinti terméket egy második sárga hab formájában kapjuk.[0,38 g, pnmr/D₂O/delta/ ⁴⁰ DSS 1,57 (3H, s), 1,70 (3H, s), 3,39 (2H, rn), 4,0. (3H, m), 4,32 (IH, s), 5,01 (IH, d, J = 2), 8,1 (4H, m)].

23. példa

6-a-(3-Pikolilaminometil) -penám-3-karbonsav1,1-dioxid

Az előző példa szerint járunk el, de 4-piridinkar- 50 baldehid helyett 0,182 ml szubsztituált 3-piridinkarbaldehidet használunk. A tennék izolálását annyiban módosítjuk, hogy először sárga habot izolálunk, melyet 10 ml vízben felveszünk, kétszer 10 ml etilacetáttal extrahálunk és a vizes réteget 55 fagyasztva szárítjuk. így a cím szerinti terméket egy második sárga hab formájában kapjuk.

[0,39 g, pnmr/D₂O/delta/DSS 1,57 (3H, s), 1,70 (3H, s), 3,43 (2H, m), 4,1 (3H, m), 4,30 (IH, s), 5,00 (IH, d, J = 2), 8,1 (4H, m)]. 60

24. példa

-a- (4-Hidroxibenzilaminometil) -penám-3karbonsav-1,1 -dioxid

0,1 g (0,38 mmól) 8. példa szerinti terméket az előz 3 példában leírt módon 46,6 mg (0,38 ml) 4-hidroxibenzaldehiddel és 15,8 mg (0,25 mmól) nátriumcianobórhidriddel reagáltatunk 5 ml metanolban. Fagyasztva szárítva a cím szerinti terméket fehér szilárd anyag formájában kapjuk.[0,1 g, pnmr/D₂O/delta/DSS 1,53 (3H, s), 1,68 (3H, s), 3,52 (2H, m), 4,1 (3H, m), 4,33 (IH, s), 5,00 (IH, d, J =2), 7,1 (4H, m].

25. példa a- (Benziloxikarbonilaminometil) -penám-3karlonsav-benzilészter és 6-$-(benziloxikarbonil~ aminometil)-penám~3-karbonsav-benzilés:ter

A szükséges Grignard reagenst alapjában véve DiNinno és társai [J. Org. Chem. 42, 2960-2965 oldal (1977)] módszere szerint állítottuk elő. így 6-a-,ódpenám-3-karbonsav-benzilésztert feloldunk 75 ml vízmentes tetrahidrofuránban és száraz nitrogénben -78 °C-ra hűtjük. 5,6 ml 3-mólos metilmagnéziumbromid éterben készített oldatát csepegtetjük hozzá. További 15 percig keverjük az elegyet, majd egy részletben hozzáadjuk 1,87 g benziloxikarbonilaminometilacetát 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. További 15 perc - 78 °C-on végzett keverés után 2 ml ecetsavat adunk hozzá, az elegyet 0 °C-ra melegítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 250 ml etilacetáttal és 50 ml vízzel kirázzuk. A szerves réteget elkülönítjük és egyszer 100 ml telített nátriumhidrogénkarbonáttal és kétszer 100 ml telített sóoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 7,3 g olajat kapunk. Az olajat 250 g szilikagélen kromatografáljuk és 20 ml-es frakciókban etilacetát:kloroform 1:10 arányú elegyével eluáljuk. A 20-24 frakciók 1,3 g mellékterméket (olajat) és a 25-30 frakciók 0,62 g, a cím szerinti termékek β : α=3 : 2 arányú elegyét tartalmazzák a pnmr adatok alapján. A 35-60 frakciók 2,2 g α : β 3 : 1 elegyet tartalmaznak.

26. példa

6-a Bróm~6-$-( 1 R-trifluormetánszulfoniloxietil)penám-3-karbonsav-benzilészter

20,28 g, (0,0489 mól) 6-ct-bróm-6^-(ÍR-hidroxietil)-penám-3-karbonsav-benzilésztert (DiNinno és társai, J. Org. Chem. 42, 2960-2965 o. 1977) feloldunk 400 ml metiléndikloridban és aceton-jég fürdőn hűtjük az elegyet. 7,91 ml (két ekvivalens) piridint adunk hozzá, majd hozzácsepegtetünk 11,53 ml (1,4 ekvivalens) trifluormetánszulfonsavanhidridetés a hőmérsékletet - 5 °C-on tartjuk. Az elegyet 30 percig 0 °C-on keverjük, diklórmetánnal hígítjuk, majd telített nátriumhidrogénkarbonáttal, vízzel, majd telített konyhasóoldattal mossuk, vákuumban bepároljuk és 1 : 1 arányban hexánnal hígítjuk, így a cím szerinti terméket kikristályosít11

-111 . 189711 juk.[18,71 g; pnmr/CDCl₃/delta/TMS: 1,42 (3H,s), 1,55 (3H, d, J = 6 Hz) 1,66 (3H, s), 4,58 (IH, s), 5,20 (2H, s), 5,34 (IH, q, J = 6Hz), 5,56 (IH, s), 7,38 (5H, s)].

27. példa

6-a-Bróm~6-$-(lS~azidoetil)-pencm-3-karbonsavbenzilészter

34,4 g (0,0628 mól) előző példa szerinti, cím szerinti terméket feloldunk 400 ml diklórmetánban. 25 g (1,4 ekvivalens) tetrabutilammóniumazid 100 ml diklórmetánnal készített elegyét csepegtetjük hozzá és az elegyet egy óra hosszat keverjük 25 °C-on. A diklórmetánt vákuumban ledesztilláljuk és a maradék olajat 500 g szilikagélen, zsugorított üvegszűrőn keresztül leszűrjük és 21 diklórmetánnal eluáljuk. Bepárlás után a cím szerinti terméket halványsárga olaj formájában kapjuk.[27 g; pnmr/CDCl₃/delta/TMS: 1,40 (3H, s), 1,53 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,57 (3H, s), 4,10 (IH, q, J = 6,3Hz), 4,47 (IH, s), 5,19 (2H, s), 5,61 (IH, s), 7,34 (5H, s)].

28. példa

6-β-( 1 S-Aminoetil)-6-a-bróm-penám-3-karbonsav-benzilészter g (0,0613 mól) előző példa címe szerinti terméket feloldunk 300 ml kloroformban. 35 ml (4 ekvivalens) trietilamint adunk hozzá, majd a reakcióelegyen keresztül 3 és fél óra hosszat kénhidrogént buborékoltatunk. A reakcióelegyet ezután nitrogénnel öblítjük, fél óra hosszat és a kloroformot vákuumban lepároljuk. A maradék olajat éterrel és 200 ml 1 n sósavval kirázzuk. Az éteres réteget 3 x 200 ml 1 n sósavval extraháljuk. Az egyesített vizes rétegeket etilacetáttal hígítjuk és a kétfázisú rendszer pH értékét 8,5-re állítjuk be. A szerves réteget elkülönítjük, bepároljuk és így 6,34 g cím szerinti terméket kapunk. Az eredeti éteres réteget vízzel hígítjuk és a pH-t 8,5-re állítjuk. Az éteres réteget elkülönítjük, bepároljuk és további cím szerinti terméket kapunk 6g mennyiségbenjpnmr/ CDCl₃/delta/TMS: 1,28 (3H, d, J = 6,3Hz), 1,40 (3H, s), 1,58 (3H, s), 3,34 (IH, q, J = 6,3 Hz), 4,45 (IH, s), 5,16 (2H, s), 5,54 (IH, s) 7,33 (5H, s)j.

29. példa

6-β-( lS-Benziloxikarbonilammoetil)-6-(i-brómpenám-3-karbonsav-benzilészter

5,10 ml (1,2 ekvivalens) klórhangyasavbenzilésztert feloldunk 20 ml dikíóretánban, lehűtjük aceton-jég fürdőn. 12,34 g (0,02980 mól) előző példa szerinti tennék 50 ml diklórmetánnal készített oldatát, mely 7,78 ml (1,5 mól ekvivalens) diizopropiletilamint tartalmaz, csepegtetünk hozzá és közben a hőmérsékletet jeges-vizes fürdő segítségével 0-5 °_C-on tartjuk. A reakcióelegyet 20 percig keverjük, vákuumban a diklórmetánt ledesztilláljuk, etilacetáttal és vízzel hígítjuk és a pH eközben 8,2 értéken van, majd híg sósavval a pH-t 2-re állítjuk.

'

A szerves fázist elkülönítjük, vízzel, majd telített nátriumkloriddal mossuk, bepároljuk és a cím szerinti terméket halványsárga olaj formájában kapjuk;[17g; pnmr/CDCl₃/delta/TMS; 1,35 (3H, s),

1,38 (3H, d), 1,55 (3H, s), 4,26 (IH, m), 4,45 (IH, s), 4,97 (IH, d), 5,08 (2H, s), 5,14 (2H, s), 5,53 (IH, s), 7,33 (1OH, s)].

30. példa

6-β-( lS-Benziloxikarbonilaminoetil)-penám-3~ karbonsav-benzilészter

16,33 g (0,0298 mól) előző példa szerinti terméket 200 ml benzolban oldunk. 23,5 ml (3 mól ekvivalens) tri-(n-butil)-ón-hidridet adunk hozzá, majd 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A benzolt vákuumban eltávolítjuk és a cím szerinti terméket hexán hozzáadásával kristályosítjuk a maradékból.[9,26 g; pnmr/CDCl₃/delta/TMS: 1,39 (3H, d, J = 6 Hz 1,40 (3H, s), 1,63 (3H, s), 3,62 (IH, dd, J = 4Hz 11), 4,12 (IH, m), 4,39 (IH, s), 4,81 (IH. d, J = 8 Hz), 5,08 (2H, s), 5,17 (2H, s), 5,32 (IH, d, J = 4 Hz), 7,32 (5H, s), 7,36 (5H, s)].

31. példa

6-β-( lS-Benziloxikarbonilaminoetil)-penám-3karbonsa v-benzilészter-1,1 -dioxid

Az 5. példa szerint 4 g (0,0085 mól) előző példa szerinti terméket a cím szerinti termékké alakítunk, fehér hab formájában izoláljuk. Termelés 4,25 g ípnmr/CDCI₃/delta/TMS: 1,21 (3H,s), 1,33 (3H, d, 1 = 6 Hz), 1,48 (3H, s), 4,20 (IH, m) 4,35 (IH, m),

1,40 (IH, s), 4,53 (IH, d, J = 4,5 Hz), 5,08 (2H, s), 5,17 (2H, q), 6,45 (IH, d, J = 7Hz), 7,30 (5H, s), 7,35 (5H, s)].

32. példa

6-β- (IS-A minőé til) -penám -3 -karbonsav-1,1 dioxid

180 mg 5%-os palládiumcsontszén katalizátort ilkalmazva 175 mg előző példa szerinti terméket a rím szerinti termékké alakítunk a 7. példában leírt nődön. A katalizátor visszanyerése után az összeintött anyalúgot és a tetrahidrofurán-νίζ mosófo'yadékot előzőleg vákuumban bepároljuk, és a vi'es maradékot egy éjjelen át fagyasztva szárítjuk és gy kinyerjük a cím szerinti terméket, [ir (KBr): 1765 cm'¹, pnmr/D₂O/delta/DDS: 1,47 (3H, s),

1,53 (3H, d), 1,60 (3H, s), 4,35 (2H, m), 4,37 (IH, ;), 5,12 (IH, d, J = 4Hz)].

33. példa

6-o-( IS-Benziloxikarbonilaminoetil) -penám-3karbonsav-benzilészter-1,1-dioxid

4,25 g (0,0085 mól 31. példa szerinti terméket 00 ml diklórmetánban feloldunk. 0,96 ml 1 mólekivalens DBN-t csepegtetünk hozzá és az elegyet 3 percig 25 °C-on keverjük. Ezután 1 ml (2 mólekvi-121 , 189211 . .

valens) jégecetet adunk hozzá a reakció befagyasztására. Ezt az elegyet diklórmetánnal hígítjuk, és pH = 2,5 értékű híg sósavval, vízzel, majd telített nátriumklorid-oldattal mossuk, vákuumban bepároljuk és a nyersterméket fehér hab formájában kapjuk. Termelés: 4,5 g. Szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként diklórmetán és etilacetát 9 : 1 arányú elegyét használjuk. A tisztított terméket fehér hab formájában kapjuk. Termelés: 2,83 g [pnmr/CDCl₃/delta/TMS: 1,21 (3H, s), 1,35 (3H, d, J = 7Hz), 1,51 (3H, s), 3,78 (IH, dd, J = 2,. 4 Hz), 4,27 (IH, m), 4,36 (IH, s), 4,56 (IH, d,

J = 2 Hz), 5,09 (2H, s), 5,16 (2H, q), 7,3 (1OH, s)].

34. példa

6-a-( lS-Aminoetil)~penám-3~karbonsav-l,ldioxid

4,5 g 5%-os palládiumcsontszén katalizátort 50 ml vízben szuszpendálunk és másfél óra hosszat 25 °C-on előhidrogénezzük, 3,4 atmoszféra nyomáson. 2,83 g előző példa szerinti terméket feloldunk 50 ml etilacetátban és hozzáadjuk az előhidrogénezett vizes katalizátor szuszpenzióhoz, majd fél óra hosszat 25 ’C-on 3,4 atmoszféra nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a vizes réteget elkülönítjük. A cím szerinti termék három részletben kristályosodik, (összsúly: 1,1 g) a vizes réteg betöményítésekor.

[pnmr/D₂O/delta/DDS: 1,47 (3H, s), 1,52 (3H, d), 1,62 (3H, s), 4,05 (2H, m), 4,28 (IH, s), 5,10 (IH, d); ir (KBr) 1787 cm^-1]. .

35. példa

6-fi-Bróm-6-a- (1-trifluormetilszulfoniloxietil) penám-3-karbonsav-benzilészter

A 26. példában leírt módon 8,90 g (0,0214 mól) 6-p-bróm-6-a-( 1 -hidroximetíl)-penám-3-karbonsav-benzilésztert (oldallánc epimerek elegyét, DiNinno és társai, loc cit;) a cím szerinti termékekké alakítunk. Hexán és éter 1: 1 arányú elegyének hozzáadására 4,70 g szilárd anyag kristályosodik ki, mely túlnyomó részben ÍR oldallánc epimer. Kívánt esetben ezt az epimert a 25-30. példák szerinti eljárásoknak vetjük alá és ekkor a 32. példa szerinti terméket kapjuk.2,40g további terméket kapunk, továbbá 1,60 g harmadik terméket kapunk olaj formájában, melyek a cím szerinti termék vegyes oldallánc epimerjei, főleg az IS oldallánc epimer. [pnmr/CDCl₃/delta/TMS: 1,41 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,78 (3H, d, J = 6,5 Hz), 4,56 (IH, s), 5,22 (2H, s), 5,37 (IH, q, J = 6,5 Hz), 5,48 (IH, s),

7,4 (5H, s)].

alakítunk a 27. példa szerinti módon (túlnyomórészt 1R oldallánc epimer). Ezt a terméket halványsárga olaj formájában izoláljuk 2,91 g mennyiségben. [pnmr/CDCl₃/delta/TMS: 1,40 (3H, s), 1,56 (3H, d, J = 6,5Hz), 4,00 (IH, q, J = 6,5Hz), 4,48 (IH, s), 5,16 (2H, s), 5,34 (IH, s), 7,32 (5H, s)].

37. példa

6-a ( lR-Aminoetil)-6-$-bróm-penám-3-karbonsav-Ι enzilészter és 6-a-(lS-aminoetil)-6-fi~brómpenám-3-karbonsav-benzilészter

2,91 g (0,0066 mól) főleg ÍR oldallánc epimert tartalmazó előző példa címe szerinti terméket a jelen cím szerinti termékekké alakítunk a 28. példában leírt módon. A kloroform oldószer eltávolítása után a maradékot 200 ml 1 n sósav és éter között megosztjuk, az éteres réteget elválasztjuk és 1 x 200 ml 1 n sósavval extraháljuk. Az összeöntött vizes fázisokra etilacetátot rétegezünk és a pH-t 8,5-re állítjuk be. A vizes réteget elkülönítjük és friss etílacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos rétegeke* összeöntjük, bepároljuk és 1,53 g, túlnyomórészt 1R izomert tartalmazó cím szerinti termékek elegyét kapjuk olaj formájában. Az izomereket 200 g-os szilikagél oszlopon kromatografálva és diklórmetán és etilacetát 1 : 1 arányú elegyével eluálva elkülönítjük. Az elúciót vékonyrétegkromatografiásan követjük nyomon, (diklórmetán és etilaceút 3 : 2 arányú elegyét használva).

A tiszta, gyorsabban mozgó frakciókat (R_f= 0,52) összeöntjük és bepároljuk. 0,172 g cím szeriiti IS izomert kapunk, melyet kívánt esetben a 29- 32. példák szerinti eljárással a 34. példa szerinti termékké alakítunk. A középső frakciók adják a cím szerinti termékek elegyét 0,41 g mennyiségben, melyet kívánt esetben ismét kromatografálunk, hogy további tiszta terméket kapjunk. A tiszta, lassan mozgó anyagot tartalmazó frakciók (R_r= 0,47) összeöntése után 0,674 g cím szerinti ÍR olda lánc epimert kapunk.

[pnmr/CDCl₃/delta/TMS: 1,29 (3H, d, J = 6 Hz),

1,38 (3Hz, s), 1,64 (3H, s), 3,29 (IH, q, J = 6 Hz), 4,51 (IH, s), 5,17 (2H, s), 5,38 (IH, s), 7,33 (5H, s)].

38. példa

6-$-Bróm-6-a-( 1 R-benziloxikarbonilaminoetil)penám-3-karbonsav-benzilészter

A 29. példa szerinti módon 0,674 g (0,0016 mól) előző példa szerinti ÍR oldalláncú terméket a cím szerinti vegyületté alakítunk, termelés 0,877 g, R_r 0,85 (diklórmetán és etilacetát 1 : 1 arányú elegye).

36. példa

6-a-( l-Azidoetil)-6~fi-bróm-penám-3-karbonsavbenzilészter g (0,0073 mól) előző példa szerinti cím szerinti termék második és harmadik részletét (túlnyomórészt IS oldallánc epimer) a cím szerinti termékké

39. példa

6-β-( lR-BenziloxikarbonHaminoetil)-penám-3karbonsav-benzilészter

A 30. példában leírt módon 0,877 g (0,016 mól) előző példa szerinti terméket a cím szerinti termékké alakítunk. A benzol oldószert ledesztillálva a

-131 maradékot 4 x 50 ml hexánnal eldörzsöljük és a nyersterméket olaj formájában kapjuk 627 mg mennyiségben. Az olajat szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként kloroform és etilacetát 19:2 arányú elegyét használjuk. Tisztított, ⁵ cím szerinti terméket kapunk.

Termelés 569 mg [pnmr/CDClj/delta/TMS: 1,10 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,36 (3H, s), 1,60 (3H, s), 3,41 (IH, dd, J = 4, 11 Hz), 4,16 (IH, m), 4,43 (IH, s), 5,08 (2H, s), 5,13 (2H, s), 5,32 (IH, d, J = 4Hz), ¹⁰ 7,29 (5H, s), 7,33 (5H, s).

40. példa

6-β- (IR-Benziloxikarbonilaminoetil) -penám-3karbonsav-benzilészter-1,1-dioxid

Az 5. példa szerinti eljárással 0,569 g (0,0012 mól) előző példa szerinti terméket átalakítunk a cím szerinti termékké. Termelés 0,681 g.

[pnmr/CDClj/delta/TMS: 1,22 (3H, s), 1,27 (3H, d), 1,47 (3H, s), 3,94 (IH, dd, J = 4, 12Hz), 4,42 (IH, s), 4,48 (2H, m), 5,04 (2H, s), 5,13 (2H, q), 5,40 (IH, d, J = 8), 7,27 (5H, s), 7,32 (5H, s)].

41. példa

6-β- (ÍR-Aminoetil) -penám~3-karbonsav-l,l~ dioxid

400 mg 55%-os palládiumcsontszén katalizátor alkalmazása mellett 202 mg előző példa szerinti terméket 50 mg cím szerinti termékké alakítunk, [ir (KBr) 1788 cm^-1, pnmr/D₂O/delta/DDS: 1,45 (3H, s), 1,51 (3H, d), 1,57 (3H, s), 4,27 (IH, m), 4,33 ³⁵ (IH, s), 4,85 (IH, m), 5,15 (IH, d, J = 4Hz)].

42. példa

6-a-( ÍR-Benziloxikarbonilaminoetil)-penám-3karbonsav-benzil-észter-1,1-dioxid

A 33. példában leírt módszerrel, kromatografálás során eluálószerként kloroform és etilacetát 19 : l arányú elegyét használva, 368 mg, 40. példa ⁴⁵ szerinti terméket 285 mg, cím szerinti vegyűletté alakítunk. [pnmr/CDClj/delta/TMS: 1,23 (3H, s),

1,33 (3H, d J = 6,5 Hz), 1,50 (3H, s), 3,61 (IH, dd,

J = 2, 9 Hz), 4,28 (IH, m), 4,34 (IH, s), 4,67 (IH, d, J = 2 Hz), 4,98 (IH, d), 5,07 (2H, s), 5,18 (2H, q), ⁵⁰

7,30 (5H, s), 7,35 (5H, s)].

43. példa

6-a-( 1 R-Ammoetil)-penám-3-karbonsav~l,1-dioxid ⁵5

A 41. példában leírt módszerrel 285 mg előző példa szerinti terméket átalakítunk 132 mg cím szerinti termékké, [ir (KBr) 1768 cm^-1; (3H, s), 4,03 (2H, m), 4,44 (IH, s), 5,10 (IH, d, J = 2)]. θ°

44. példa

6-a-( Benziloxikarbonilaminometil) -penám-3-karbonsav-1,1-dioxid

A módszer

11,2 g, 6. példa szerinti termék 70 ml tetrahidrofuránnal és 50 ml vízzel készített elegyét 6 g 10%-os palládiumcsontszén katalizátor jelenlétében 3,4 atmoszféra nyomáson 30 percig részben hidrogénezzük. A katalizátort diatomaföldön keresztül leszűrjük és a tetrahidrofuránt a szűrletből vákuumban ledesztilláljuk. A vizes maradékot 100 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves réteget elkülönítjük, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepárlással 3 g, cím szerinti vegyületet kapunk hab formájában.

[pnmr/CDCl₃/TMS 1,40 (3H, s), 1,55 (3H, s),

3,70 (3H, m), 4,31 (IH, s), 4,58 (IH, m), 5,04 (2H, s), 7,24 (5H, s)].

A vizes réteget koncentrálva 3,1 g kristályos

6-a-(aminometil)-penám-3-karbonsav-1,1 -dioxidot kapunk, melynek pnmr spektruma teljesen azonos a 8. példa teljesen hidrogénezett termékével.

B módszer

3,0 g (11,45 mól) 8. példa szerinti terméket feloldunk 100 ml víz és metanol 1 ; 1 arányú elegyében. A pH-t 8,3-8,7-re állítjuk be és ezen az értéken tartjuk. 1,79 g (12,59 mól) klórhangyasav-benzilésztert csepegtetünk hozzá több percen keresztül. Kevés ideig keverjük, majd a pH-t 1 n sósav hozzáadásává! hatra állítjuk be és a tetrahidrofuránt vákuumban ledesztilláljuk. A vizes maradékot 30 ml etilacetáttal extraháljuk és az extraktumot elkülönítjük. 50 ml friss etilacetátot adunk hozzá és a pH-t 1 n sósavval 1,8-ra állítjuk. A vizes réteget 50 ml friss etilacetáttal extraháljuk. Az összeöntött szerves réteget és extraktumot egyszer 50 ml telített nátriumkloriddal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A cím szerinti terméket hab formájában kapjuk 3,7 g termeléssel. A pnmr spektrum azonos az A módszerrel kapott termék pnmr spektrumával.

45. példa

6-a- ( Benziloxikarbonilaminometil)~penám~3~ karbonsav-pivaloiloximetil-észter-1,1-dioxid

6,75 g (17 mmól) előző példa szerinti terméket és

3,34 ml (18,7 mmól) N,N-diizopropiletilamint 50 ml dimetilformamidban oldunk és hozzáadunk 2,^2 ml (18,7 mmól) klórmetilpivalátot és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 20 óra hosszat. A reakcióelegyet 300 ml etiléterrel hígítjuk, kétszer 100 ml vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat 100 ml éterben feloldjuk, 3 x 50 ml vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A tisztított, cím szerinti terméket viszkózus olaj formájában kapjuk 4,4 g termeléssel, [pnmr/

-141 . 189 211

CDCU/TMS 1,20 (9Η, s), 1,34 (3H, s), 1,51 (3H, s), 3,64 (3H, m), 4,31 (IH, s), 4,60 (IH, d), 5,04 (2H, s), 5,71 (2H, q), 7,24 (5H, s)].

46. példa

6-a-Aminometil-penám~3-karbonsav~pivaloioximetilészter-1,1-dioxid-p-toluolszulfonátsó

1,8 g (3,53 mmól) előző példa szerinti terméket 40 ml tetrahidrofurán és 20 ml víz elegyében hidrogénezünk 1,8 g 10%-os palládimcsontszén katalizátor felett 1,77 g (7,06 mmól) piridinium-p-toluolszulfonát jelenlétében másfél óra hosszat, 3,4 atmoszféra nyomáson. A katalizátort diatomaföldön keresztül leszűrve visszanyerjük és a szürletből a tetrahidrofuránt vákuumban ledesztilláljuk. Ezalatt a cím szerinti termék kristályosodik és 1,2 g terméket kapunk, amely bomlás közben 214— 215 °C-on olvad.

[pnmr/DMSO-d₆/TMS 1,16 (9H, s), 1,32 (3H, s), 1,48 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3,34(2H, m), 3,82 (IH, m), 4,60 (IH, s), 5,14 (IH, d, J = 2Hz), 5,75 (2H, ABq), 7,23 (4H, ABq)].

Analízis a C₁₅H₂₄O₇N₂S · C₆H₇SO₃H képlet alapján számított: C 48,16%; H 5,88%; N 5,11%, talált: C 48,31%; H 6,11%; N 5,08%.

47. példa

6-f D-(2-A:ido-2-fenHacetamido)]-penám-3-kar~ bonsav-klórmetilészler

12,0 g (0,03 mól) 6-[D-(2-azido-2-fenilacetamido)-penám-3-karbonsavnátriumsó 25 ml vízzel készített oldatát összeöntjük 100 ml metilénkloriddal 10,178 g (0,03 mól) tetrabutilammóniumhidrogénszulfáttal. Az elegy 3-as pH-értékét 7,5-re állítjuk nátriumhidrogénkarbonát hozzáadásával a szerves réteget elkülönítjük és a vizes réteget kétszer 100 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az összeöntött szerves rétegeket náriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk. Szilárd maradékot kapunk, melyet 300 ml etilacetáttal eldörzsölünk, leszűrünk és a szüredéket etilacetáttal, majd etiléterrel mossuk nitrogén áramban szárítjuk és így 16,5 g (89%) tetrabutilammónium sót kapunk.

12,32 g (0,02 mól) fenti sót, 70 ml klórjódmetánnal elegyítünk és az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk és a maradékot 600 g-os szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként etilacetát és hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyét használjuk. 8,1 g (95%) kívánt klórmetilésztert kapunk halványsárga viszkózus olaj formájában [pnmr/CDCl₃: 1,58 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 4,45 (s, IH), 5,1 (s, IH), 5,5-5,9 (dd, m, 4H), 7,2 (d, IH) és 2,4 (s, 5H) ppm.]

48. példa

6-,D-( 2-Azido-2-fenilacetamido ) ]-penám-3-karbonsav-jódmetilészter

1,45 g (0,003 42 mól) előző példa szerinti termék 30 ml acetonnal készített oldatát 3 percig öblítjük nitrogénnel. 2,55 g (0,017 14 mól) nátriumjodidot adunk hozzá és a kapott oldatot 16 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szűréssel derítjük, a szűrletet vákuumban koncentráljuk és a maradékot 75 ml kloroformban felveszszük, leszűrjük. A kloroformos szűrletet kétszer 30 ml telített nátriumkloriddal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepárolva a cím szerinti terméket hab formájában kapjuk. 1,23 g termeléssel [pnmr/CDCl₃/TMS/delta (ppm): 1,53 (3H, s), 1,64 (3H, s), 4,37 (IH, s), 5,05 (IH, s), 5,56 (2H, m, J = 4, 11 Hz), 5,87 (2H, ABq), 7,31 (5H, s)].

49. példa

6-f D-( Azido-2-fenilacetamido) ] -penám-3-karbonsav-6-a-(benziÍoxikarbonilaminometH)-l ,1-dioxopenicillanoiloximetilészter

0,56 g (1,43 mmól) 16. példa szerinti terméket feloldunk 50 ml diklörmetánban. 20 ml vizet adunk hozzá és a pH-t 1 n nátriumhidroxiddal 8,6-ra állítjuk. 0,121 g (1,43 mmól) nátriumhidrogénkarbonátot adunk hozzá, ezt követőleg részletekben 0,488 g (1,43 mmól) tetrabutilammóniumhidrogénszulfát hozzáadása következik, mialatt a pH-t 1 n nátriumhidroxid segítségével majdnem az adagolás befejezéséig 8,0-8,3-on tartjuk, majd a pH-t 7-re hagyjuk süllyedni. Az elegyet 15 percig keverjük, majd a rétegeket elkülönítjük. A vizes réteget egyszer 30 ml friss diklórmetánnal extraháljuk. Az öszszeöntött szerves réteget és az extraktumot nátriumszulfáttal szárítjuk, vákuumban koncentráljuk és így hab formájában 6-a-(benziloxi-karbonilaminometil)-penám-3-karbonsav-l,l-dioxid-tetrabutilammóniumsót kapunk. Ezt 20 ml acetonban feloldjuk és hozzáadjuk 0,714 g (1,43 mmól) előző példa szerinti termék 15 ml acetonnal készített oldatához, és az elegyet egy óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, vákuumban bepároljuk. A maradékot 30 ml etilacetátban szuszpendáljuk és így 0,42 g kristályos tetrabutilammóniumjodidot kapunk. A szűrletet 1,2 g habbá pároljuk be, melyet 100 g szilikagélen kromatografálunk. 20% etilacetátot tartalmazó kloroformmal eluáljuk 20 ml-es frakci ókban. A tiszta frakciókat (azonos oldószerben a vékonyrétegkromatográfiás R_f=0,22) összeöntjül és vákuumban koncentráljuk. A tisztított cím szerinti terméket hab formájában kapjuk 0,61 g termeléssel [pnmr/CDCl₃/delta (ppm): 1,33 (3H, sl, 1,48 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,59 (3H, s), 3,65 (3H, ni), 4,33 (IH, s), 4,42 (IH, s), 4,61 (IH, s [br]), 5,05 (?H, s), 5,58 (5H, m), 7,24 (5H, s), 7,32 (5H, s)].

-151

189 211 ,

50. példa

6-[ D- (2-Amino-2-fenilacetamido ]-penám-3~karbonsav-6-a~(áminometil)-l ,1-dioxopeniciUanoil-oximetilészter-di(p-toluolszulfonát) -só g 10%-os palládiumcsontszén katalizátort 20 ml vízben előhidrogénezünk. 0,96 g (1,226 mmól) előző példa szerinti termék 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát majd 0,615 g (2,452 mmól) piridinium-p-toluolszulfonátot adunk hozzá és az elegyet másfél óra hosszat 3,4 atmoszféra nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort diatomaföldön keresztül leszűrye visszanyerjük és tetrahidrofuránnal és vízzel mossuk. A tetrahidrofuránt az összeőntött szűrletből eltávolítjuk és a mosófolyadékokat vákuumban bepároljuk. A vizes maradékot háromszor 30 ml etilacetáttal extraháljuk és fagyasztva szárítjuk. 0,66 g cím szerinti terméket kapunk, amely nem redukált benziloxi-karbonilszármazékkal szennyezett. 1 g friss 10%-os palládiumcsontszén katalizátort 20 ml vízben előhidrogénezünk. A 0,5 g szennyezett, cím szerinti terméket feloldjuk 30 ml tetrahidrofuránban, majd hozzáadjuk az előre redukált katalizátor szuszpenzióhoz. Végül 0,315 g friss piridinium-p-toluolszulfonátot adunk hozzá és az elegyet másfél óra hosszat 3,4 atmoszféra nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort kinyerjük és a fenti módon 0,5 g tisztított, cím szerinti terméket kapunk.

[pnmr/DMSO-d₆/TMS/delta (250 MHZ): 1,35 (6H, br. s), 1,47 (6H, s), 2,30 (6H, s), 3,38 (2H, m), 3,94 (IH, m), 4,45 (IH, s), 4,72 (IH, s), 5,08 (IH, br. s), 5,31 (IH, br. $), 5,45 (IH, d, J = 4 Hz), 5,60 (IH, m), 5,93 (2H, m), 7,32 (8H, ABq), 7,48 (5H, m).

57. példa

6-a- (Benziloxikarbonilaminometil) -penám-3karbonsav-1,1-diox-penicillanoiloximetilészter-1,1dioxid

0,5 g (1,26 mmól) 16. példa szerinti terméket feloldunk 50 ml diklórmetánban. 10 ml vizet adunk hozzá és a pH-t 1 n nátriumhidroxiddal 8,6-ra állítjuk. 0,106 g (1,26 mmól) nátriumhidrogénkarbonátot, majd 0,428 g (1,26 mmól) tetrabutilammóniumhidrogénkarbonátot, majd 0,428 g (1,26 mmöl tetrabutilammóniumhidrogénszulfátot adunk hozzá. A pH 5-re csökken, majd 7,5-re állítjuk 1 n nátriumhidroxid hozzáadásával. 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd a szerves réteget elkülönítjük, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 6-a-(benziloxikarbonilaminometil)-penám-3-karbonsav-1,1 -dioxid-butilammónium-sót kapunk hab formájában. Ez utóbbit feloldjuk 20 ml acetonban. Penám-3-karbonsav-jódmetilészter-1,1-dioxidot, melyet pl. Godtfredsen és munkatársai szerint, a 4 342 772 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban leírt módon állítunk elő, 0,47 g mennyiségben 15 ml acetonban adunk az előbbi elegyhez és 5 percig keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 30 ml etilacetátban szuszpendáljuk és 0,33 g kristályos tetrabutilammóniumjodidot szűréssel '

lyerünk ki. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a naradékot 30 ml etilacetátban szuszpendáljuk és 3,33 g kristályos tetrabutilammóniumjodidot nyerünk ki szűréssel. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és a cím szerinti terméket hab formájában kapjuk. Termelés: 0,82 g [pnmr/CDCl₃/TMS/delta fppm): 1,40 (3H, s), 1,42 (3H, s), 1,58 (6H, s), 3,41 (2H, m), 3,69 (3H, m), 4,40 (2H, s), 4,58 (2H, m), 5,08 (2H, s), 5,59 (IH, m), 5,86 (2H, s), 7,29 (5H, 052. példa

6-a-(A minőmé til) -penám-3-karbonsav-l, 1 -dioxopenicillanoiloximetilészter-1,1-dioxid-p-toluolszulfonátsó

1,2 g, 10%-os palládiumcsontszén katalizátort 10 ml vízben előhidrogénezünk, 0,482 g (1,92 mmól) piridiniumtozilátot, majd az előző példa szerinti termék 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá és az elegyet egy óra hosszat 3,4 atmoszféra nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort diatomaföldön keresztül leszűrve visszanyerjük, tetrahidrofuránnal és vízzel mossuk. A tetrahidrofuránt az összeöntött szűrletből és a mosófolyadékból vákuumbepárlással távolítjuk el. A vizes maradékot egyszer 30 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves réteget nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 60 mg szilárd anyagot kapunk. A vizes réteget 10 ml-re koncentráljuk. A kristályos, cím szerinti terméket szűréssel nyerjük ki. Termelés 100mg. [OP.: 228-229 °C (bomlik); pnmr/DMSOd₆/delta (250 MHz): 1,35 (3H, s), 1,37 (3H, s), 1,49 (3H, s), 1,50 (3H, s), 2,29 (3H, s), 3,29 (IH, dd, J = = 1,7, 16,6 Hz), 3,39 (2H, m), 3,72 (IH, dd, J = = 4,6, 16,6 Hz), 3,92 (IH, m), 4,60 (IH, s), 4,77 (IH, s), 5,21 (2H, m), 5,96 (2H, s), 7,31 (4H, ABq)].

A C₁₈H₂₅N₃O₁₀S₂ · CH₃C₆H₄SO₃H képlet alapján számított: C 44,17%; H 4,89%; N 6,18%;

talált: C 45,53%; H 4,76%; N 6,10%.

A vizes anyalúgot fagyasztva szárítjuk és így

160 mg szilárd terméket kapunk. Ezt a terméket kis mennyiségű vízben szuszpendáljuk, leszűrjük, kis mennyiségű etilacetáttal mossuk és szárítjuk. További 70 mg tisztított, cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja és pnmr spektruma a fentivel azonos.

53. példa

6-a-(Benziloxikarbonilaminometil) - penám-3karbonsav-klórmetilészter-1, 1 -dioxid

A 49. példa szerinti módszerrel 0,396 g (1 mmól) 16. példa szerinti terméket tetrabutilammóniumsóvá alakítunk. Ez utóbbit 30 ml brómklórmetánban feloldjuk, szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük, vákuumban koncentráljuk, habot kapunk, melyet 50 g-os szilikagél oszlopon kromatografálunk. Eluálószerként 20% etilacetátot tartalmazó kloroformot használunk, 20 ml-es frakciókat szedünk. A 6-10. frakciókat összeöntjük, vákuumban

-161 . 189 211 koncentráljuk és 0,25 g habot kapunk. A vékonyrétegkromatográfiás-R_f érték ugyanezzel az eluálószerrel 0,27. [pnmr/CDCl₃/TMS/delta (ppm): 1,37 (3H, s), 1,54 (3H, s), 3,70 (3H, m), 4,38 (IH, s), 4,67 (IH, br s), 5,07 (2H, s), 5,66 (IH, d, J = 9 Hz), 5,70 ⁵ (2H, ABq), 7,33 (5H, s).

54. példa

6-a- ( Benziloxikarbonilaminometil) -penám-3karbonsav-jódmetilészter-1,1 -dioxid

0,25 g (0,563 mmól) előző példa szerinti terméket feloldunk 15 ml acetonban és nitrogénnel öblítjük.

0,42 g (2,8 mól) nátriumjodidot adunk hozzá és a kapott oldatot 17 óra hosszat keverjük, majd váku- ¹⁵ umban koncentráljuk. A szilárd terméket kloroformmal eldörzsöljük, az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk és a cím szerinti terméket a szűrletből vákuumbepárlással nyerjük ki, 0,23 g hab formájában. [pnmr/CDCl₃/TMS/delta (ppm): 1,39 (3H, s), 1,55 (3H, s), 3,64 (3H, m), 4,28 (IH, s), 4,59 (IH, br. s), 5,04 (2H, s), 5,48 (IH, m), 5,83 (2H, ABq), 5,23 (5H, s)].

55. példa

Metil, ’n-bisz[6-a-( benziloxikarbonilaminometil) 1,1-dioxopenicillanát J

0,17 g (0,429 mmól) 16. példa szerinti terméket 0,27 g tetrabutilammónium sóvá alakítunk a 49. példában leírt módon. Ezt 10 ml acetonban feloldjuk és hozzáadjuk 0,23 g, (0,429 mmól) előző példa szerinti termék 10 ml acetonnal készített oldatához. ¹⁰ Az elegyet 15 percig keverjük, vákuumban habbá koncentráljuk és a habot 20 ml etilacetátban szuszpendáljuk. A szuszpenziót leszűrve 110 mg tetrabutilamrróniumjodidot kapunk. A szűrletet vákuumban bepároljuk és így 0,28 g cím szerinti terméket kapunk hab formájában. [pnmr/CDCL₃/TMS/ delta (ppm): 1,36 (6H, s), 1,52 (6H, s), 3,73 (6H, m), 4,40 pH, s), 4,69 (2H, br. s), 5,08 (4H, s), 5,77 (4H, m), 7,28 (10H, s)].

56. példa

Metilén-bisz( 6-a-( aminometil) -1,1-dioxipenicillanát ]-bisz (p-toluolszulfonút) -só

Az 52. példa szerinti eljárással az előző példa cím szerinti termékét hidrogénezzük. A katalizátor visszanyerése és a tetrahidrofurán eltávolítása után a vizes maradékot háromszor 20 ml etilacetáttal extraháljuk és fagyasztva szárítjuk. 0,19 g cím sze³⁰ rinti terméket kapunk. [pnmr/DMSO d₆/TMS/ delta (250 MHz): 1,37 (6H, s), 1,50 (6H, s), 2,31 (6H, s) 3,40 (4H, m), 3,94 (2H, m), 4,77 (2H, s), 5,30 (2H, m), 5,98 (2H, m), 7,32 (8H, ABq)].

Táblázat

Cefaperazon (CEF) és penám-szulfonok 1:1 arányú elegyének antibakteriális hatása minimális gátló koncentráció

CEF egyedül	CEF + penicillánsav-1,1 -dioxid	CEF + alfa-aminometil-penicillánsav-1,1dioxid	CEF + béta-aminometil-penicillánsav-1,1-dioxid
E. coli	200	6,25 + 6,25	0,19 + 0,39	0,78 + 0,78
Kleb. pn	50	6,25 + 6,25	0,19 + 0,39	0,78 + 0,78
Kleb.oxy	>200	>100+ >100	25 + 25	25 + 25

Táblázat

Ampicillin és ampicillin penám-szulfonokkal képzett 1: I arányú kombinációnak antibakteriális hatása ll. általános képletű vegyületek minimális gátló koncentráció (mikrogramm/ml)

	Q: benzil	fenetil	4-piridil	3-piridi=	4-hidroxi- benzil	3-hidroxil- benzil	Ampicilli egyedül
Staph.	6,2	3,1	6,2	1,5	1,5	3,1	25
aureus (rezisztens) E. coli	'25	25	50	100	100	25	200
Kleb. pneum.	6,2	6,2	12,5	12,5	25	6,2	100
Sen. mar.	25	50	12,5	12,5	25	6,2	>200
Morg. morg.	50	25	25	3,1	25	6,2	100

* Az egyes komponensek koncentrációja. Penámok egyedül nem mutatnak szignifikáns hatást.

oy

-171 . 18)211.

Claims (5)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás (I) vagy (II) általános képletű vegyületek - ahol

   R jelentése hidrogénatom, n jelentése 1,

   Q jelentése hidrogénatom, benzil-, ο-, m-, ρ-hidroxibenzil-, fenetil-, vagy 2-, 3- vagy 4-pikolilcsoport,

   R¹ jelentése hidrogénatom vagy pivaloil-oximetil-csoport vagy A általános képletű csoport, ahol

   Y hidrogénatom, vagy

   R jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport

   Q jelentése hidrogénatom n jelentése 1 és R¹ jelentése hidrogénatom vagy pivaloil-oximetil-csoport vagy 1,1-dioxo-penicillanoiloximetil-csoport, vagy n jelentése 2 és R¹ jelentése —CH₂-csoport - és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói és R¹ hidrogénatom jelentése esetén gyógyászatilag elfogadható kationos sói előállítására, azzal jellemezve, hogy

   a) Q jelentésében hidrogéntől eltérő jelentésű vegyületek előállítására egy Vlla általános képletű amino-metil- vegyületet - ahol R⁷ jelentése pivalciloximetil-csoport - egy ekvivalens benzaldehiddel, ο-, m-, p-hidroxi-benzaldehiddel, fenil-acetaldehiddel vagy 2-, 3-, vagy 4-piridin-karbaIdehiddel reagáltatunk nátrium-ciano-bórhidrid felesleg jelenlétében, vagy

   b) Q helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek előállítása esetén egy (III) általános képletű vagy (IV) általános képletű vegyületet - ahol

   R jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport, n jelentése 2 és R^s jelentése—CH₂-csoport, vagy ³⁵ n jelentése 1 és R^s jelentése benzil-, pivaloiloximetil-csoport, 1,1 -dioxo-penicillanoil-oximetilcsoport vagy (B) általános képletű csoport - ahol

   Y jelentése hidrogénatom és Z azido-, benziloxikarbonil-amino-csoport vagy hidrogénatom - ⁴⁰ inért oldószerben nemesfém katalizátor jelenlétében hidrogénezünk és kívánt esetben a kapott (I) vagy (H) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá, vagy ha R¹ jelentése hidrogénatom, gyógyászatilag elfogadható ka- ⁴⁵ tionos sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1983. 01. 10.)
2. 2. Eljárás (I) vagy (II) általános képletű vegyületek - ahol

   R jelentése hidrogénatom, n jelentése 1, 50

   Q jelentése hidrogénatom, benzil-, ο-, m- vagy p-hidroxi-benzilcsoport, fenetil- vagy 2-, 3- vagy 4^:pikolilcsoport és

   R¹ jelentése hidrogénatom vagy pivaloil-oximetilcsoport - 55 és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói és ha R¹ jelentése hidrogénatom, akkor gyógyászatilag elfogadható kationos sói előállítására, azzal jellemezve, hogy

   a) Q jelentésében hidrogéntől eltérő jelentésű ve- 50 gyületek előállítására egy Vlla általános képletű amino-metil vegyületet - ahol R⁷ jelentése hidrogénatom vagy pivaloiloximetil-csoport - egy ekvivalens benzaldehiddel, 0-, m-, p-hidroxi-benzaldehiddel, fenil-acetaldehiddel vagy 2-, 3-, vagy 4-piri- ₃₅

   1ü din-karbaldehiddel reagáltatunk nátrium-cianobórhidrid felesleg jelenlétében, vagy

   b) Q helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek előállítása esetén egy (III) általános képletű vagy (IV) általános képletű vegyületet - ahol

   R jelentése hidrogénatom, n jelentése 1 és R⁵ jelentése benzil-, pivaloiloximetil-csoport vagy (B) általános képletű csoport ahol Y jelentése hidrogénatom, Z jelentése azido-, vagy benziloxi-karbonil-aminöcsoport - inért oldószerben nemesfém katalizátor jelenlétében hidrogénezünk és kívánt esetben a kapott (I) vagy (II) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá, vagy ha R¹ jelentése hidrogénatom, gyógyászatilag elfogadható kationos sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1982. 01. 11.)
3. 3. Eljárás (I) vagy (II) általános képletű vegyületek - ahol

   R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

   Q jelentése hidrogénatom, n jelentése 1,

   R‘ jelentése hidrogénatom vagy pivaloil-oximetil-csoport - és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói és ha R¹ jelentése hidrogénatom, akkor gyógyászatilag elfogadható kationos sói előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű vagy (IV) általános képletű vegyületet - ahol R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, n jelentése 1 és R^s jelentése benzil-, pivaloil-oximetilvagy (B) általános képletű csoport - ahol Y jelentése hidrogénatom és Z jelentése hidrogénatom inért oldószerben nemesfém katalizátor jelenlétében hidrogénezünk és kívánt esetben a kapott (I) vagy (II) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá vagy ha R¹ jelentése hidrogénatom, gyógyászatilag elfogadható kationos sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1982. 06. 14.)
4. 4. Eljárás (I) vagy (II) általános képletű vegyületek - ahol

   R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

   Q jelentése hidrogénatom n jelentése 1 és R¹ jelentése hidrogénatom-, pivaloil-oximetil-csoport, 1,1 -dioxo-penicillanoil-oximetil-csoport, vagy n jelentése 2 és R¹ jelentése —CH ₂-csoport és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói vagy kationos sói előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű vagy (IV) általános képletű vegyületet - ahol

   R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, n jelentése 1 és R⁵ jelentése benzil-, pivaloiloximetil-csoport vagy (B) képletű csoport - ahol Y jelentése hidrogénatom és Z jelentése hidrogénatom - vagy n jelentése 2 és R⁵ jelentése —CH₂-csoport -, inért oldószerben nemesfém katalizátor jelenlétében hidrogénezünk és kívánt esetben a kapott (I) vagy (II) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható savaddíciós vagy kationos sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1982. 10. 21.)
5. 5. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) és/vagy (II) általános képletű vegyületet, ahol R, Q, n és R¹ jelentése az 1. igénypontban megadott gyógyászati hordozókkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1983. 01. 10.)