KR860001278B1 - 베타-락타마제 저해제인 6-아미노 알킬페니실란산 1,1-디옥사이드 및 그의 유도체의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

베타-락타마제 저해제인 6-아미노 알킬페니실란산 1,1-디옥사이드 및 그의 유도체의 제조 방법
본 발명은 다음 일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물 및 그의 약학적으로 무독한 산부가염 및 R1이 수소인 경우에 그의 약학적으로 무독한 양이온성 염의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서 첫번째 정의는, R은 수소이며 ; n은 1이고 ; Q는 벤질, o-, m-또는 p-하이드록시벤질, 펜에틸 또는 2-,3-또는 4-피콜릴이며 ; R1은 수소 또는 생리적 조건하에서 가수분해될수 있는 에스테르 형성기 그룹인 것이며 ; 두번째 정의는 ; Q는 수소이고 ; R은 수소 또는 메틸이며 ; n은 1이고, R1이 수소, 생리적 조건하에서 가수분해될수 있는 에스테르 형성기그룹, 또는 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸이거나 ; 또는 n은 2이고, R1은 -CH2-인 것이다.
본 발명은 6-알파-및 6-베타(아미노 메틸 및 1-아미노 에틸)-페니실란산 1,1-디옥사이드, 아미노 질소상에서 벤질, 하이드록시벤질, 피콜릴 또는 펜에틸로 임의 치환된 상술한 아미노 메틸 화합물, 그의 약학적으로 무독한 염 및 생체내에서 가수분해될 수 있는 그의 통상적인 에스테르 ; 그의 비스-메탄디올 에스테르 ; 또는 상술한 베타-락타마제 저해제와 설박탐(페니실란산 1,1-디옥사이드)의 혼합 메탄디올 에스테르 (상술한 메탄디올 에스테르는 또한 생체내에서 가수분해될수 있다)에 관한 것이다. 이들 화합물중의 몇종은 그 자체가 항균활성을 가지고 있는 반면에, 이들의 중요한 가치는 베타-락타마제 저해제로써의 작용이다. 그러므로, 이들은 베타-락타마제 효소의 생산으로 베타-락탐 항생제에 대하여 저항성이거나 부분적으로 저항성인 미생물에 대하여 통상적인 베타-락탐 항생제 (페니실린 및 세팔로스포린)와 조합하여 사용하는데 유용하다. 또한 본 발명의 베타-락타마제 저해 화합물과 공지의 베타-락탐 항생제로 이루어진 약학적 조성물 ; 본 발명의 베타-락타마제 저해 화합물과 암피실린 또는 아목시실린과의 비스-메탄디올 에스테르 ; 상술한 비스-에스테르의 약학적 조성물 ; 상술한 약학적 조성물을 사용한 세균감염의 치료방법 ; 및 이들 화합물의 제조에 중간체로써 유용한 화합물도 본 발명에 포함된다.
관련 화합물, 즉 페니실란산 1,1-디옥사이드 및 생체내에서 쉽게 가수분해될 수 있는 그의 에스테르(Barth, 미합중국 특허제 4,234,579호) ; 설박탐의 비스-메탄디올 에스테르(Bigham, 미합중국 특허 제 4,309,347호) ; 여러가지 6-베타-(하이드록시 메틸) 페니실란산 1,1-디옥사이드 및 그의 에스테르(Kellogg, 미합중국 특허 제 4,287,181호) ; 및 6-베타-(아미노 메틸)-페니실란산(McCombie, 미합중국 특허 제 4,237,051호)은 이미 세균 감염의 치료를 위해 베타-락탐 항생제와 병용하여 유용한 베타-락타마제 저해제로 기술되었다. 페니실린 및 페니실란산 1,1-디옥사이드와 메탄디올의 항균성 비스-에스테르도 또한 기술되었다(Bigham, 미합중국 특허 제4,244,951호, Godtfredsen 등, 미합중국 특허 제 4,342,772호).
영국 특허원 제 2,053,220호 (공고일 1981년 2월 4일)에는 다음 일반식의 베타-락타마제 저해 화합물이 광범하게 기술되어 있다.
Figure kpo00002
상기식에서, Ra, Rb 및 Rc의 정의는 화합물의 무한한 수를 문자적으로 정의하는 것이다.
Ra, Rb 및 Rc의 적절한 선택에 의한 이들 정의는 본 발명의 단일 6-알파 및 6-베타(아미노 알킬) 페니실란산 1,2-디옥사이드를 정의할 수 있다. 이들 화합물의 제조를 위한 특정 방법은 이 영국 특허원에 기술되어 있지 않으며, 무한하게 제시된 화합물들 중에서 그것을 암시하거나 제한한것도 없었으며, 본 발명의 아미노 메틸 및 1-아미노 에틸 화합물은 그들에 대하여 측정한 바와 같이 특히 매우 강력한 베타-락타마제 저해 활성을 가지고 있는 바람직한 화합물이다.
본 발명은 다음 일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물, 그의 약학적으로 무독한 산부가염 및 R1이 수소인 경우의 그의 약학적으로 무독한 양이온성 염에 관한 것이다.
Figure kpo00003
상기 식에서, 첫번째 정의는, R은 수소이며 ; n은 1이고 ; Q는 벤질, o-,m-또는 p-하이드록시 벤질, 펜에틸 또는 2-,3-또는 4-피콜릴이며 ; R1은 수소 또는 생리적 조건하에서 가수분해 될 수 있는 에스테르 형성기 그룹인 것이며 ; 두번째 정의는, Q가 수소이고 ; R은 수소 또는 메틸이며 ; n은 1이고, R1은 수소, 생리적 조건하에서 가수분해 될수 있는 에스테르 형성기 그룹 또는 1,1-디옥소 페니실라노일옥시메틸 이거나 ; 또는 n은 2이고 R1은 -CH2-인 것이다.
R이 메틸인 경우에, 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 각각은 두개의 다른 부분입체이성체 (에피머)를 나타낸다는 것은 본 분야에서 숙련된 사람에게 이해된다. 절대 입체 화학에 따르면, 이들 에피머쌍의 측쇄는 1R-아미노에틸 및 1S-아미노에틸을 나타낸다. 각 경우에, 하나의 에피머는 R배위 측쇄를 가지며, 다른 하나는 S배위 측쇄를 가진다. 이것은 다음의 일반식(Ⅲ) 및 (Ⅳ),(Ⅴ) 및 (Ⅵ), 및 (Ⅶ) 및 (Ⅷ)에 대하여도 동일하다. 이들 이성체쌍은 일반적으로 이하에서 상세히 설명하는 전공정중의 여러 단계에서 칼럼 크로마토그라피에 의해 분리할 수 있다.
약학적으로 무독한 산부가염은 염산, 황산, 질산, 인산, 시트르산, 말레산, 석신산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 2-나프탈렌설폰산 및 메탄설폰산과의 염을 포함하며, 그러나 이들로 제한되는 것은 아니다. 약학적으로 무독한 양이온성 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, N, N'-디벤질에틸렌디아민, N-메틸글루카민 (메글루민) 및 디에탄올 아민염을 포함하며, 그러나 이들로 제한되는 것은 아니다.
생리적 조건하에서 가수분해 될 수 있는 에스테르에 대한 참고는 "프로-드럭(pro-drug)"으로 일반적으로 칭하는 이들 에스테르를 말한다. 이와 같은 에스테르는 페니실린 분야에서는 약학적으로 무독한 염으로 잘 알려진 것이며 일반적일 것이다. 이와 같은 에스테르는 일반적으로 경구 흡수를 증가시키도록 사용되며, 그러나 생체내에서는 모산으로 쉽게 가수분해된다, 바람직한 에스테르는 이들의 제조를 위해 사용한 바람직한 조건하에서 가수소분해되는 경향을 나타내지 않는 것이다(이하 참조). 더욱 바람직한 에스테르 형성기는 감마-부티로락톤-4-일, -CHR2OCOR3및 -CHR2OCOOR3[여기서, R2는 수소 또는 메틸이며, R3는 (C1내지C6)알킬 이다]이다. 가장 바람직한 기는 피발로일 옥시메틸 및 1-에톡시-카보닐옥시 메틸이다.
n이 1이고, R1이 1,1-디옥소페니실라노일 옥시메틸,
Figure kpo00004
인 경우에 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물은 메탄디올의 디에스테르이다. 이와 같은 에스테르는 또한 생리적 조건하에서 가수분해되어 n이 1이고, R1이 수소인 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 모산 및 페니실란산 1,1-디옥사이드를 수득할 수 있다. 후자의 화합물은 또한 베타-락타마제 저해 활성을 가지고 있다. n이 2이고, R1이-CH2-인 경우에, 비스-에스테르는 생리적 조건하에서 유사하게 가수분해되어 비스-에스테르의 각 분자로부터 2분자의 모산을 생성한다.
R이 메틸인 경우에, 6-베타-화합물 (Ⅰ) 및 6-알파-화합물(Ⅱ)은 모두 측쇄 입체 화학에 관계없이 강력한 베타-락타마제 저해제이다. 경구용으로는, R1이 수소가 아닌 화합물이 바람직하다. R1이 생체내에서 가수분해 될수 있는 에스테르 형성기 그룹인 경우에, 바람직한 기는 상기에서 정의한 바와 같다. 이것은 고도로 순수하게 용이하게 제조되기 때문에 , 결정상태 (약학적으로 무독한 염으로 포유동물에게 직접 사용하는데 유용)의 피발로일옥시메틸 6-알파-(아미노 메틸) 페니실라네이트 1,1-디옥사이드 p-톨루엔설포네이트염이 이 계열에 있어서 특히 가치있는 화합물이다. 또한 n이 1이며 R1이, 1-디옥소페니실라노일옥시메틸이거나 n이 2이며 R1이 -CH2-인6-알파(아미노 메틸) 유도체(Ⅱ)는 쉽게 제조되며, 경구용으로 특별한 가치가 있다.
측쇄의 입체 화학에 관계없이, R이 메틸인 경우에 6-베타-화합물(Ⅰ) 및 6-알파-화합물(Ⅱ)은 모두 강력한 베타-락타마제 저해제이다.
일반식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물은 베타-락타마제 효소의 저해제로써 유용하다. 이 기전에 의해, 이들 화합물은 특히 베타-락탐 항생제를 다른 식으로 파괴하거나 부분적으로 파괴하는 효소(베타-락타마제)의 생성으로 베타-락탐 항생제에 대하여 저항성이거나 부분적으로 저항성인 미생물에 대한 베타-락탐 항생제(페니실린 및 세팔로스포린)의 활성을 증가시킨다. 이와 같은 방법으로 베타-락탐 항생제의 활성스펙트럼이 증가 된다.
베타-락탐 항생제는 항균제중에서 가장 잘 알려지고 가장 광범위하게 사용되는 부류이다. 이들 화합물은 티아졸리딘이거나 또는 디하이드로 -1,3-티아진 환으로 융합된 2-아제티디논 (베타-락탐) 환으로 구성된 핵에 특정지어진다. 핵이 티아졸리딘 환을 함유하는 경우에 화합물은 일반적으로 페니실린이라는 일반명으로 칭하며, 반면에 핵이 디하이드로 티아진 환을 함유하는 경우에는 화합물을 세팔로스포린이라 칭한다. 본 발명의 화합물이 일반적으로 베타-락탐 항생제활성을 증가시키는데 유효하기 때문에, 이들의 바람직한 용도는 임상적 효용이 입증된 페니실린 또는 세팔로스포린, 즉 아목시실린, 암피실린, 아즐로실린,바캄피실린, 카베니실린, 인다닐 카베니실린, 페닐카페니실린, 세파클로, 세파드록실, 세파로람, 세파만돌, 세파만돌 나페이트, 세파페롤, 세파트리진, 세파졸린, 세포니시드, 세프메녹심, 세포디짐, 세포페라존, 세포라니드, 세포탁심, 세폭시틴, 세프슐로딘, 세프타지딤, 세프티족심, 세프트리악손, 세퓨록심, 세파세트릴, 세팔렉신, 세팔로글리신, 세팔로리딘, 세팔로틴, 세파피린, 세프라딘, 사이클라실린, 에피실린, 헤타실린, 레보프로필실린, 메실리남, 메즐로실린, 페니실린 G, 페니실린 V, 펜에티실린, 피페라실린, 퍼베니실린, 피밤피실린, 사르목시실린, 사르피실린, 선실린, 탈암피실린 및 티카실린, 및 그의 약학적으로 무독한 염과의 조합이다. 이들 베타-락탐 항생제에 대하여 적용된 이름은, 일반적으로 USAN (즉, United States Adopt ed Names)이다. 바람직한 것은 암피실린 또는 암피실린 유도체와의 조합, 아목시실린 또는 아목시실린 유도체 와의 조합이며, 또는 가장 바람직한 것은 세포페라존과의 조합이다.
본 발명의 화합물은 베타-락탐 항생제와 따로 투여할수도 있지만, 조합 용량형이 바람직하다. 경구용이거나 비경구용이거나간에 약학적 조성물은 단일 또는 더욱 일반적으로는 수회 용량으로 포유동물에게서 세균감염을 성공적으로 치료하기에 충분한 총중량이 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 베타-락타마제 저해제와 베타-락탐 항생제를 1 : 3 내지 3 : 1의 중량비로 함유한다.
다음의 입체 화학적 일반식(Ⅲ) 및 (Ⅳ)의 항균성 화합물 및 그의 약학적으로 무독한 모노-및 디산부가염 (여기에서, 산은 상술한 바와 같은 것이다)도 본 발명에 또한 포함된다.
Figure kpo00005
상기식에서, R은 수소 또는 메틸이며 ; R4는
Figure kpo00006
[여기에서, Y는 수소, 하이드록시, (C2내지 C7)-알카노일옥시, (C2내지 C7)-알콕시 카보닐옥시, 벤조일옥시 또는 (C1내지 C4)-알킬, (C1내지 C4)-알콕시 또는 할로에 의해 1 치환된 벤조일옥시이다].
이들 비스-메탄디올 에스테르(Ⅲ) 및 (Ⅳ)는 생체내에서 상응하는 일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 베타-락타마제 저해제 및 상응하는 암피실린, 아목시실린 또는 페놀성 산소상에서 치환된 아목시실린으로 가수분해됨으로써 항균제로 유효하다. 이와 같은 페놀성 에스테르는 또한 일반적으로 생체내에서 가수분해되어 아목시실린을 생성시킨다. 비스-메탄디올 에스테르 화합물은 포유동물에게서의 세균감염을 치료하기 위한 단일 또는 (더욱 일반적으로) 수회 용량형으로 비경구 또는 경구투여하기에 적합한 약학적 조성물로 제형화 된다.
일반식(Ⅲ) 및 (Ⅳ)의 화합물중에서 Y가 수소 또는 하이드록시인것이 바람직하며, Y가 수소인 화합물이 가장 바람직하다.
또한, 다음의 입체화학적 일반식(Ⅴ), (Ⅵ), (Ⅶ) 및 (Ⅷ)의 중간체도 본 발명에 포함된다.
Figure kpo00007
상기식에서, A는
Figure kpo00008
또는 S이며 ; R은 수소 또는 메틸이고 ; Y'는 벤질옥시카보닐아미노, 아미노, 아지도 또는 트리플루오로 메탄설포닐옥시이다.
일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 본 발명 화합물들은 일반적으로 벤질 6,6-디브로모페니실라네이트 또는 벤질 6-알파-요오드페니실라네이트로부터 제조한다.
특히 6-베타 (아미노 메틸) 계열에 대하여 바람직한 공정은 디브로모 화합물을 모노-그리나드 시약의 에피머성 혼합물로 전환시키는 것을 첫번째 단계로 포함한다. 이것은 저온 (-50°내지 -100℃) 바람직하게는 아세톤-드라이 아이스 욕의 온도인 -78℃에서, 에테르 용매 (에테르, 테트라하이드로 푸란, 디톡메시에탄) 내의 메틸마그네슘 브로마이드 1몰 당량을 필수적으로 사용하여 교환반응시킴에 의해 편리하게 수행한다. 이와 같이 감소된 온도에서의 짧은 반응시간 (5 내지 30분후)에 모노-그리나드 시약을 벤질옥시 카복스아미도 메틸 아세테이트 (일반적으로는 동일한 에테르 용매로 희석하고 반응의 저온이 유지되도록하는 속도로 냉 그리나드 시약에 가한다) 0.5몰 당량과 필수적으로 접촉시킨다. 반응시간은 중요한 것은 아니며, -50°내지 -100℃에서 0.5 내지 2시간이 반응을 완결시키는데 일반적으로 충분하다. Y가 벤질옥시 카보닐 아미노인 상기 일반식(Ⅶ) 및 (Ⅷ)의 혼합 에피머는 아세트산 처리, 농축 및 크로마토그라피에 의해 쉽게 회수된다. 에피머의 혼합물은 다음 단계에 직접 사용할 수 있으며, 또는 경우에 따라 실리카겔상의 칼럼크로마토그라피에 의해 분리한다.
공정 순서의 다음 단계는 브롬 원자의 환원성 제거이며, 편리하게는 임의로 소량의 2,2'-아조비스이소부티로니트릴(AIBN)과 같은 유리기 개시제 존재하에서, 과량의 트리-n-부틸틴 하이드라이드의 작용에 의해 수행할 수 있다. 여기 및 이하에서, "반응-불활성 용매"는 출발물질, 시약, 중간체 또는 생성물과 목적 생성물의 수율을 현저히 감소시키도록 반응하지 않는 용매로써 정의된다. 이 경우에 가장 적합한 것은 벤젠 또는 톨루엔과 같은 탄화수소 용매이다. 온도는 반응이 알맞은 시간내에 일어나도록 증가(60내지 100℃) 시켜야 하며, 그러나 원치않는 열분해가 일어나도록 높지는 않아야 한다. 이 단계가 혼합 에피머 전구체에 대하여 수행된다면, A가 S인 6-베타-에피머(V)는 일반적으로 결정화에 의하여 회수되며, 경우에 따라 6-알파-에피머(Ⅵ, A=S)는 증발 및 크로마토그라피에 의해 모액으로부터 회수된다.
특히 6-알파(아미노 메틸) 계열에 대하여 바람직한 두번째 공정은 벤질 6-알파-요오도 페니실라네이트로부터의 그리나드 시약의 냉 에테르 용액을 상술한 조건하에서 벤질옥시카복스아미도메틸아세테이트와 반응시키는 것이다. A가 S인 화합물(Ⅴ) 및 (Ⅵ)의 생성된 혼합물은 칼럼크로마토그라피에 의해 분리할 수 있으며, 그러나 바람직하게는 1,1-디옥사이드로 산화시킨 다음에 C-6 에피머화 조건에 적용시켜 이하에서 상세히 설명하는 순수한 알파-에피머(Ⅵ, A=SO2)를 수득한다.
A가 S
Figure kpo00009
O 또는 S
Figure kpo00010
O 인 일반식 (Ⅴ) 및 (Ⅵ)의 1-알파 및 1-베타 옥사이드를 형성시키기 위해서는, A가 S인 일반식(Ⅴ) 및 (Ⅵ)의 상기 설파이드를 0°내지 50℃에서 에틸아세테이트와 같은 반응-불활성용매내의 과산, 바람직하게는 m-클로로과벤조산 1몰 당량으로 산화시킨다. 벤질 6-베타-(벤질 옥시카보닐 아미노 페닐)-페니실라네이트(V, R=H, A=S)를 산화시키는 경우에, 생성된 알파-옥사이드(V, R=H, A= S
Figure kpo00011
O)는 결정화에 의해 분리되며, 반면에 베타-옥사이드(V, R=H, A= S
Figure kpo00012
O)는 모액으로부터 증발에 의해 분리된다. 경우에 따라, 다른 표준 설폭사이드 형성시약이 사용될 수 있다.
경우에 따라, 벤질 6-베타(벤질옥시카보닐 아미노 메틸)페니실라네이트 1-베타-옥사이드(V, A= S
Figure kpo00013
O)는 이것을 0 내지 50℃, 바람직하게는 25°(이때에, 반응은 매우 단시간 (3 내지 15분)내에 완결된다)에서 1,5-디이자 비사이클로 [4.3.0]논-5-엔 (DBN)과 접촉시킴에 의해 상응하는 6-알파 에피머(Ⅵ, A= S
Figure kpo00014
O)로 전위된다. 유사한 방법으로 6-베타 디옥사이드(V, A=SO2)는 그의 6-알파 에피머(Ⅵ, A=SO2)로 전환된다.
과량의 과산 (그러나 다른 식으로는 일반적으로 모노-옥사이드 형성을 위한 상술한 조건하에서)에 의한 A가 S인 설파이드(Ⅴ) 및 (Ⅵ)의 산화, 또는 상기 설폭사이드의 추가 산화로 A가 SO2인 일반식(Ⅴ) 및 (Ⅵ)의 상응하는 설폰(1,1-디옥사이드)를 수득한다. 경우에 따라 KMnO4와 같은 다른 설폰 형성 시약이 사용될 수 있다.
생성된 벤질 6-(알파 또는 베타)-벤질옥시 카보닐 아미노 알킬) 페니실라네이트 1,1-디옥사이드(Ⅴ 및 Ⅵ, A=SO2)의 가수소분해로 상응하는 6-(알파 또는 베타) (아미노 메틸 또는 1-아미노 에틸) 페니실란산(Ⅰ및 Ⅱ, Q=R1=H)이 생성된다. 가수소분해는 페니실린 분야에서 잘 알려진 방법에 의해 수행한다. 반응-불활성 용매내의 기질은 임의로는 그의 산화물 또는 염의 형태이거나 또는 탄소, 알칼리 토탄산염 또는 알루미나와 같은 담체상의 팔라듐, 백금 또는 로듐과 같은 귀금속 촉매의 존재하에서 수소와 접촉시킨다. 온도는 중요한 것은 아니나(예, 0내지 50℃) 열 분해를 최소로 하기 위해 25℃ 또는 그보다 저온이 바람직하다. 압력은 넓은 범위 (부압(subatmospheric) 내지 100기압)에 걸쳐 변화할수 있지만, 일반적으로는 1 내지 7기압의 범위가 바람직하다. 반응 불활성 용매는 진공 중에서 농축에 의해 쉽게 제거되도록 비교적 저비점인 것이 바람직하다. 수용성 테트라하이드로푸란이 이러한 목적에 특히 가장 적합한 용매이다. 바람직한 촉매는 탄소상에 지지된 팔라듐이다.
생체내에서 가수분해 될수 있는 에스테르 [즉, Q가 수소이며, R1이 생리적 조건하에서 가수분해될 수 있는 에스테르 형성기 그룹인 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물]를 제조하기 위해서는, 6-(아미노 알킬)-페니실란산 1,1-디옥사이드의 아미노 그룹을 일차적으로 본 분야에서 잘 알려진 방법을 사용하여 벤질옥시 카보닐 그룹으로 보호한다. 예를들어, 0 내지 35℃, 바람직하게는 0 내지 20℃에서 pH 8.0으로 유지하면서, 수용성 아세톤 또는 수용성 테트라하이드로푸란과 같은 반응-불활성 용매내의 아민에 벤질클로로포르메이트를 서서히 가한다. 이 방법으로, R1이 수소인 일반식(Ⅸ) 및 (Ⅹ)의 화합물이 형성된다. 한편, 이와 같은 화합물은 A가 SO2인 일반식(Ⅴ) 및 (Ⅵ) 화합물의 부분 가수소분해에 의해 형성된다. 수소흡수의 제한을 제외하고는 상술한 바와 같은 조건을 사용한다.
Figure kpo00015
다음에, 후술하는 중간체는 일반식(Ⅸ) 및 (Ⅹ)의 목적하는 에스테르로 전환되며, 여기에서 R1은 페니실린분야에서 숙련된 사람에 의해 쉽게 확인될 수 있는 공지의 방법에 따라 생체내에서 가수분해될 수 있는 에스테르를 나타낸다(참조예, 미합중국 특허 제4,234,579호 및 4,287,181호 ; 및 유럽 특허공보 제 40,494호). R1의 바람직한 에스테르 의미는 상기 정의한 바와 같으며, 이와 같은 에스테르의 바람직한 제조방법은 이하의 특정실시예 및 유럽 특허공보 제 40,494호에 상세히 기술되어 있다.
보호된 에스테르(Ⅸ)및 (Ⅹ)는 바람직하게는 동몰량의 약염기성 아민(예, 피리딘)과 무기산(예, HCl, HNO3, H2SO4) 또는 바람직하게 설폰산(예, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 또는 p-톨루엔설폰산)으로 이루어진 약산성 완충액의 존재하에서 가수소분해 하거나, 또는 감수성 에스테르 또는 베타-락탐그룹의 가수분해를 일으키는 조건(예, 물, 저급알콜, 높은 산도 또는 염기도)에 대한 노출을 최소로 하면서 상술한 방법에 따라 가소수분해함에 의해 R1의 에스테르 기능은 유지하면서 Q가 수소인 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 목적하는 에스테르로 전환된다. 에스테르는 반응 혼합물로부터 산부가염의 형태(여기서, 산은 완충액으로 사용한 것중의 하나이다)로 직접 분리하는 것이 바람직하다. 특히 바람직한 완충액은 생성물을 일반적으로 그의 p-톨루엔설포네이트염으로 분리하는 경우에는 피리디늄 p-톨루엔설포네이트이다.
첫번째 정의에서의 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물(즉, n이 1이며, R이 수소이고, Q가 수소가 아닌 경우)은 R 및 Q가 모두 수소인 상기 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 단일 6-(아미노 메틸) 화합물을 상응하는 알데히드의 동몰량 존재하에서 환원제로써 나트륨 시아노보로하이드라이드를 사용하여 환원성 알킬화함에 의해 쉽게 제조된다. 알데히드의 1몰 당량이 충분히 만족하며, 나트륨 시아노보로 하이드라이드는 일반적으로 과량이 사용되는데, 예를들어 기질 1몰 당 약2/3몰을 사용한다. 온도는 중요한 것이 아니며, 0 내지 50℃ 범위일수있고, 편리하게는 주위온도가 사용된다.
본 발명의 상기 정의한 약학적으로 무독한 산부가염은 표준 방법에 의해 쉽게 제조된다. 예를들어, 1당량의 산을 유기 또는 수용성 유기 용매내의 화합물의 유리아민 형과 결합시킨다. 염은 농축 및/또는 비용매의 첨가에 의해 분리된다. 몇 경우에, 염은 유리아민을 분리하지 않고 반응 혼합물로부터 직접 분리된다.
유리카복실산 그룹을 갖는 본 발명 화합물의 상기 정의한 약학적으로 무독한 양이온성 염은 또한 표준 방법에 의해 쉽게 제조된다. 예를들어, 상응하는 양이온성 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염의 1당량 또는 아민의 1당량을, 격렬히 교반하고, 염기를 서서히 가하면서 바람직하게는 낮은 온도 (예, 0 내지 5℃)에서 유기 또는 수용성 용매내의 카복실산과 결합시킨다. 염은 농축 및/또는 비-용매의 첨가에 의해 분리된다. 몇 경우에, 염은 유리산 형태를 분리하지 않고 빈응 혼합물로부터 직접 분리한다.
n이 1이며, R1이 1,1-디옥소 페니실라노 일옥시메틸이거나, 또는 n이 2이고 R1이 -CH2-인 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물과 마찬가지로 비스-메탄디올 에스테르 (Ⅲ) 및 (Ⅳ)는 또한 R1이 수소인 아미노 보호된 페니실란산 (Ⅸ) 및 (Ⅹ)으로부터 제조된다. 한가지 변형에서 후자의 화합물은 우선 상응하는 클로로메틸에스테르로 전환된다. 바람직한 방법은 산을 테트라부틸암모늄염으로 전환시키고, 다음에 이것을 0 내지 50℃에서, 바람직하게는 25°또는 그 이하에서 과량의 클로로메틸 요오다이드와 반응시킨다.
클로로메틸에스테르가 다음 단계에 직접 사용될 수도 있지만, 바람직하게는 클로로메틸 에스테르를 상응하는 요오도메틸에스테르로 전환시킨다. 이와 같은 목적에 특히 가장 적합한 조건은 반응이 거의 완결될때까지 클로로메틸 에스테르를 0 내지 50℃에서 아세톤내의 요오드화 나트륨과 접촉시키는 것이다.
다음에 요오도메틸 에스테르를 0 내지 50℃로 반응 불활성 용매중에서 페니실란산 1,1-디옥사이드의 염 ; R1이 수소인 동일한 아미노 보호된 페니실란산 (Ⅸ) 또는 (Ⅹ)의 염 ; 아지도실린[6-(D-2-페닐-2-아지도 아세트-아미도)페니실란산]의 염 ; 또는 다음 일반식(Ⅸ)의 암피실린 또는 아목시실린 유도체의 염과 반응시킨다.
Figure kpo00016
상기식에서, Y"는 수소, 벤질옥시카보닐옥시, (C2내지 C7) 알콕시카보닐옥시, 벤조일옥시, 또는 (C1내지 C4) 알킬, (C1내지 C4)-알콕시 또는 할로(불소, 염소 또는 브롬)로 1치환된 벤조일옥시이다.
바람직한 염은 테트라부틸암모늄 염이며, 왜냐하면 이것이 분해를 최소로 하면서 요오도메틸에스테르와 매우 빨리 반응하기 때문이다.
두번째 변형에서 n이 1이며, R1은 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸인 일반식(Ⅰ) 또는(Ⅱ)의 에스테르와 마찬가지로 비스-메탄디올 에스테르(Ⅲ) 및 (Ⅳ)는 R1이 수소인 아미노-보호된 페니실란산 (Ⅸ) 또는 (Ⅹ)의 상기 염은 페니실란산 1,1-디옥사이드, 아지도실린 또는 상기 일반식(XI) 의 암피실린 또는 아목시실린의 할로메틸에스테르 (바람직하게는 요오도메틸 에스테르와) 반응시킴에 의해 제조된다.
어떤 변형 이든간에, 생성된 보호된 메탄디올 디에스테르는 다음에 상기에서 자세히 설명한 방법을 사용하여 재차 감수성 메탄디올 에스테르 결합을 분해하는 조건에 대한 노출을 최소로하여 가소수분해함에 의해 일반식 (Ⅰ),(Ⅱ) [여기에서, n은 1이며 R1은 1,1-디옥소페니실라노일 옥시메틸 이거나 또는 n은 2이고 R1은 -CH2이다], (Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 목적하는 최종생성물로 전환된다. 이들 메탄디올디에스테르의 약학적으로 무독한 모노-또는 디산부가염은 적절하게는 상술한 방법에 따라 1 또는 2당량의 산을 사용하여 제조한다.
특히 R이 메틸인 경우에, Y1가 벤질옥시카보닐 아미노인 일반식(Ⅶ) 및 (Ⅷ)의 중간체를 제조하는 또 다른 바람직한 방법은 상응하는 공지의 벤질 6-알파-(하이드록시 메틸 또는 1-하이드록시 에틸)-6-베타브로모-페니실라네이트 및 벤질 6-베타-(하이드록시 메틸 또는 1-하이드록시 에틸)-6-알파-브로모페니실라네이트로부터 제조하는 것이다(또한 벤질 6,6-디브로모 페니실라네이트로부터 제조하는 것이다).
첫번째 단계에서, 상기 하이드록시 메틸 또는 1-하이드록시 에틸 화합물은 상응하는 트리플루오로 메탄설포네이트 에스테르(Ⅶ 및 Ⅷ, Y1=트리플루오로 메탄설포닐옥시)로 전환된다. 이 반응은 적어도 1당량의 피리딘 또는 디이소-프로필에틸아민과 같은 3급 아민 존재하에서 염화메틸렌과 같은 반응 불활성 용매중의 시약으로 트리플루오로 메탄설폰산 무수물을 사용하여 실온에서 수행하는 것이 편리하다.
두번째 단계에서, 설포네이트 그룹은 아지드에 의해 치환되어, Y1가 아지도인 일반식(Ⅶ) 및 (Ⅷ)의 아지도 메틸화합물을 형성 한다. 이와 같은 목적을 위해 가정 좋은 시약은 적당히 과량인 테트라메틸구아니디늄 아지드이다. 반응은 0 내지 25℃, 바람직하게는 약10℃로 클로로포름 또는 염화메틸렌과 같은 반응-불활성 용매중에서 수행한다.
세번째 단계에서, 아지도 그룹은 아미노 그룹으로 환원되어 Y1가 아미노인 일반식(Ⅶ) 및 (Ⅷ)의 화합물을 형성한다. 이와 같은 목적을 위해 적합한 시약은 클로로포름과 같은 반응-불활성 용매중의 트리메틸 아민과 같은 3급 아민 존재하의 황화수소이다. 가스상 황화수소는 환원이 거의 완결될때까지 (일반적으로 25℃에서 약 3 내지 4시간) 0 내지 50℃에서 반응 혼합물에 통과시켜 거품을 일으킨다.
최종적으로 아미노 그룹은 본 분야에서의 표준 조건을 사용하여 벤질옥시카보닐 그룹으로 보호된다. 예를들어, 0 내지 50℃, 바람직하게는 저온 (0 내지 10℃)에서 염화메틸렌과 같은 반응-불활성 용매내의 피리딘 또는 N, N-디이소프로필에틸 아민과 같은 3급 아민의 존재하에서 시약으로 벤질클로로포트메이트를 사용한다. 다음에 Y1가 벤질옥시카보닐 아미노인 일반식(Ⅶ) 및 (Ⅷ)의 생성된 화합물을 상술한 방법에 따라 진행시킨다.
상술한 바와 같이, 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물중 몇종, 일반적으로는 R1이 수소인 화합물은 시험관내에서 항균활성을 가지고 있다. 이와 같은 활성은 여러가지 미생물에 대한 최소억제 농도(MIC's)를 mcg/ml로 측정함에 의해서 평가할 수 있다. 다음과 같은 공정이 International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing( Ericcson and Sherris, Acta. Pathologica et Microbiologia Scandinav, Supp. 217, Section B : 64-68(1971))에 의해 추천되었으며, 이것은 뇌심장 침출(BHI) 한천 및 반복 접종장치를 사용한다. 밤새 배양한 시험관을 표준 접종물 (약 0.002ml 내의 20,000 내지 10,000 세포를 한전 표면에 놓는다 : BHI 한천 20ml/ 디쉬)로 사용하기 위해 100배로 희석한다. 시험 약물의 초기농도를 200mcg/ml로 하여, 시험 화합물의 2배 희석액 12가지를 사용한다. 37℃에서 18시간 배양한 후에 판을 관찰할때 단일 클로니는 무시한다. 시험 미생물의 감수성 (MIC)은 육안으로 판정할때 균증식을 완전히 억제할 수 있는 화합물의 최저농도로 받아들여진다.
그러므로, 상술한 시험관내 항균 활성을 갖는 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물들은 공업용 항미생물제로 유용하며, 예를들면 수처리, 점성조절, 페인트 보존 및 목재 보존을 위해서뿐 아니라 살균제로써의 국소 적용을 위한 항미생물제로 유용하다. 국소적용을 위해 이들 화합물을 사용하는 경우에 때때로 활성성분을 식물성유 또는 광유 또는 에몰리엔트 크림과 같은 비독성 담체와 혼합하는 것이 편리하다. 유사하게 이들은 물, 알카놀, 글리콜 또는 이들의 혼합물과 같은 액체 희석제 또는 용매내에 용해 시키거나 분산시킬 수 있다. 대부분의 경우에, 활성 성분은 총 조성물의 중량을 기준으로 약 0.1중량% 내지 약 10중량%로 사용하는 것이 적절하다.
또한 상술한 바와 같이, 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅱ) 화합물은 미생물의 베타-락타마제에 대한 강력한 저해제로 더욱 특히 중요하다. 이러한 기전에 의해, 이들은 많은 미생물, 특히 베타-락타마제를 생산하는 미생물에 대하여 타베-락탐 항생제 (페니실린 및 세팔로스포린)의 항균 유효성을 증가시킨다. 베타-락탐 항생제의 유효성을 증가시키는 상술한 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ) 화합물의 능력은 항생제 단독의 MIC 값 및 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ) 화합물 (R1이 수소인화합물)단독의 MIC값을 특정하는 실험을 참고로하여 평가할 수 있다. 다음에 이들 MIC값은 항생제 및 R1이 수소인 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ) 화합물을 조합하여 얻은 MIC값과 비교한다. 조합에 의한 항균력은 개개화합물의 효력으로부터 기대된 것보다는 훨씬 크며, 이것으로 활성의 증가가 나타나는 것으로 고려된다. 조합에 의한 MIC값은 배리 및 사바스에 의해 기술된 방법 (Barry and Subath in "Manual of Clinical Microbiology", edited by Lenette, Spaulding and Truant, 2nd Edition, 1974, American Society for Microbiology)을 사용하여 측정한다.
일반식(Ⅰ) 및 (Ⅱ) 의 화합물은 생체내에서 베타-락탐 항생제의 항균 유효성을 증가시킨다. 즉, 이들은 어떤 베타-락타마제 산생균의 다른식의 치사 접종물에 대하여 쥐를 보호하기 위해서 필요한 항생제의 양을 낮춘다. 이와 같은 활성을 측정함에 있어서, 급성 실험적 감염은 5%돼지 위 뮤신에 현탁시킨 시험미생물의 표준화 접종물로 쥐를 복강내 접종시킴에 의해 쥐에게서 유도한다. 감염의 중증도는 쥐가 미생물의 치사량을 투여받도록 표준화한다. (치사량은 감염된 비 처리 대조쥐의 100%를 항상 사망시키는데 필요한 미생물의 최소 접종물이다). 항생제와 조합한 시험 화합물은 경구 또는 복강내로 여러 용량수준에서 감염쥐의 그룹에 투여한다. 시험의 마지막에, 혼합물의 활성은 투여된 용량에서 처리된 동물 가운데의 생존수를 세어서 평가한다. 활성은 투여 용량에서 생존한 동물의 %로 표시하거나 또는 PD50(감염으로부터의 동물을 50%보호하는 양)으로 계산한다. 일반식(Ⅲ) 및 (Ⅳ)의 화합물은 유사한 방법으로 생체내 활성에 대하여 시험하며, 단 이들은 일반적으로 다른 베타-락탐 항생제와 조합하지 않고 단독으로 투여한다.
특정 균주가 일반식 (Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 특정 화합물에 대하여 감수성인지의 여부를 결정하는데 있어서, 생체내 시험을 수행할 필요는 없다. 대신, R1이 수소인 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물 및 적절한 암피실린 또는 아목시실린의 1 : 1 혼합물의 MIC를 상술한 방법에 따라 측정한다.
베타-락타마제 산생균에 대한 베타-락탐 항생제의 유효성을 증가시키는 일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)화합물의 능력은 이들을 포유동물, 특히 인간의 세균감염을 치료하기 위한 베타-락탐 항생제와 조합하여 투여하는데 가치가 있도록 한다. 세균 감염을 치료하는데 있어서, 일반식 (Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물은 베타-락탐 항생제와 혼합할 수 있으며, 이렇게 하여 두 약제를 동시에 투여한다. 또한, 일반식 (Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물은 베타-락탐 항생제로 치료하는 기간중에 따로따로 투여할 수 있다. 몇 경우에, 베타-락탐 항생제로 치료를 시작하기 전에 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물을 치료 대상에게 미리 투여하는 것이 유리하다.
일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물을 베타-락탐 항생제의 유효성을 증가시키기 위해 사용하는 경우에, 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물과 베타-락탐 항생제의 혼합물을 표준 약학적 담체 또는 희석제와의 제형으로 투여하는 것이 바람직하다. 약학적으로 무독한 담체, 베타-락탐 항생제 및 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물로 구성된 약학적 조성물은 일반적으로 약학적으로 무독한 담체를 약 5 내지 약 80중량% 함유한다.
일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물을 다른 베타-락탐 항생제와 조합하여 사용하는 경우에, 상술한 화합물은 경구로 또는 비경구 즉 근육내, 피하 또는 복강내로 투여할 수 있다. 비록 처방하는 전문의가 환자에게 사용할 양을 궁극적으로 결정하지만, 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ) 화합물 및 베타-락탐 항생제의 1일 용량비는 일반적으로 약 1 : 3 내지 3 : 1(중량)의 범위이다. 또한, 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물을 다른 베타-락탐 항생제와 조합하여 사용하는 경우에, 각성분의 1일 경구 용량은 일반적으로 체중 kg당 약 10 내지 100mg의 범위이며, 각 성분의 1일 비경구 용량은 일반적으로 체중 kg당 약 10 내지 약 40mg이다. 이들 1일 용량은 일반적으로 분할하여 투여한다. 몇 경우에, 처방하는 전문의의 결정에 따라 이들 한계를 넘어서는 용량을 사용할 수도 있다.
본 분야에서 숙련된 사람에 의해 판단되는 바와 같이 몇종의 베타-락탐 화합물은 경구 또는 비경구 투여하였을 때 유효하며, 반면에 다른 화합물은 비경구 투여하였을 때에만 유효하다. 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물을 비경구 투여에 의해서만 단지 유효한 베타-락탐 항생제와 동시에 (즉, 혼합하여) 사용하는 경우에는, 비경구 투여를 위해 적합한 조합 제형이 필요하다. 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물을 경구 또는 비경구 투여로 유효한 베타-락탐 항생제와 동시에 (혼합하여) 하용하는 경구에는, 경구이거나 또는 비경구에 적합한 조성물을 제조할 수 있다. 또한, 일반식(Ⅰ) 화합물의 제제를 경구로 투여하고 동시에 다른 베타-락탐 항생제를 비경구투여 할수 있으며, 또한 일반식(Ⅰ) 화합물의 제제를 비경구 투여하고, 동시에 베타-락탐 항생제를 경구 투여할 수도 있다.
일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 화합물은 가수분해되어 R1이 수소인 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물, 및 암피실린 또는 아목시실린을 제공하는 능력이 있어서 특히 경구 투여에 의해 암피실린 또는 아목시실린 단독으로의 동등량을 사용했을 때에 비하여, 이들 화합물의 활성을 증가시키며, 항균 스펙트럼을 넓힌다.
포유동물, 특히 인간에게 세균감염을 억제하기 위해서 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 본 발명의 항균 화합물을 사용하는 경우에, 화합물은 단독으로 또는 약학적으로 무독한 담체 또는 희석제와 혼합하여 투여한다. 상술한 담체 또는 희석제는 투여방법을 기초로 하여 선택한다. 경구 투여용으로는 정제, 캅셀제, 로젠지, 트로치제, 산제, 시럽제, 에릭서제, 수용액 및 현탁액등이 표준 약학적 관례에 따라 사용된다. 활성성분의 담체에 대한 비율은 고려되는 제형뿐 아니라, 활성성분의 화학적특성, 용해도 및 안정성에 물론 관계된다. 경구용 정제인 경우에, 통상적으로 사용되는 담체에는 락토즈, 나트륨 시트레이트 및 인산염이 포함된다. 전분과 같은 여러가지의 붕해제, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨우릴 설페이트 및 탈크와 같은 활탁제가 통상적으로 정제에 사용된다. 경구용 캅셀제의 경우에 유용한 희석제는 락토즈 및 고분자량 폴리에틸렌글리콜 (예, 2000 내지 4000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜)이다. 경구용으로 수성 현탁제가 필요한 경우에, 활성성분을 유화제 또는 현탁화제와 혼합한다. 경우에 따라, 감미제 및/또는 방향제를 첨가할 수도 있다. 근육내, 복강내, 피하 및 정맥내, 사용을 포함한 비경구 투여를 위해서는 통상적으로 활성 성분의 무균 용액이 제조되며, 용액의 pH는 적절히 조정되고 완충화된다. 정맥내 사용을 위해서는 용질의 총 농도는 제제가 등장성이 되도록 조절하여야 한다.
세균 감염을 억제하기 위해 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 화합물은 사용하는 경우에, 1일 용량은 다른 임상적으로 사용되는 베타-락탐 항생제와 유사하다. 환자에 대하여 사용되는 용량은 궁극적으로는 처방을 내는 전문의가 결정하지만 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 화합물은 일반적으로 경구로는 1일 체중 kg당 약 20 내지 약 100mg 범위의 용량으로 사용되며, 비경구로는 1일 체중 kg당 약 10 내지 약 100mg 용량으로 사용되고, 일반적으로 분할 투여된다. 몇 경우에, 처방을 내는 전문의는 상기의 범위를 벗어나는 용량을 사용하도록 결정할 수도 있다.
본 발명은 다음 실시예에 의해 구체적으로 설명된다. 그러나 이것은 본 발명을 이들 실시예의 특정한 것에 대하여 한정하는 것은 아님을 이해해야한다. 다른 식으로 지시되지 않는한 양성자 핵자기공명 스펙트라(Proton nuclear magnetic resonance spectra)는 60MHz이다.
[실시예 1]
벤질 6-알파-브로모-6-베타-(벤질옥시카보닐 아미노 메틸) 페니실라네이트 및 6-베타-브로모-6-알파-(벤질옥시카보닐아미노메틸) 페니실라네이트
무수 테트라하이드로푸란(THF) 600ml 내의 벤질 6,6-디브므로-페니실라네이트(108.73g 0.242몰)의 -78℃로 냉각된 용액에, 메틸마그네슘 브로마이드의 에테르 용액(2.9 몰 용액 83.5ml)을 가한다. -78°에서 15분 동안 교반한 후에, 무수 THF 200ml 내의 벤질옥시카복스 아미도 메틸 아세테이트(27g, 0.121몰)의 용액을 10분에 걸쳐 가한다. -78°에서 1시간 동안 교반한후에, 반응을 아세트산 14.52ml를 첨가하여 중지시킨다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 휘발성 성분을 35℃ 미만의 진공중에서 제거한다. 에틸아세테이트를 가해 잔사를 용해시키고, 용액을 물 (100ml),수용성 NaHCO3(100ml) 및 물 100ml 씩으로 2회 세척한 다음에 Na2SO4상에서 건조시키고 진공중에서 농축하여 오일성 생성물113g을 얻는다. 오일을 우선 1 : 1헥산 : 클로로포름 6l로 용출시키고 다음에 클로로포름으로 용출시키면서 실리카겔 1.2kg상에 칼럼크로마토그라피 한다. 처음의 용출액 6l는 버린다. 다음의 용출액을 25ml 분획씩으로 모은다. 분획번호 181 내지 190을 농축시킨다. CDCl3내에서의 잔사의 pnmr 스펙트럼으로 벤질 6-알파-브로모-6-베타-(벤질옥시카보닐아미노메틸) 페니실라네이트를 확인 한다 : 델타/TMS 1.37(3H,s), 1.57(3H,s), 3.86(2H,d,J=6Hz), 4.42(1H,s), 5.06(2H,s), 5.12(2H,s), 5.52(1H,s), 7.25(10H,s). 분획번호 201 내지 249를 농축하고, 이 잔사의 CDCl3내에서의 pnmr 스펙트럼으로 벤질 6-베타-브로모-6-알파-(벤질옥시카보닐아미노메틸) 페니실라네이트를 확인한다. 델타/TMS1.36(3H,s), 1. 60(3H,s), 3.90(2H,d,J=6.2Hz), 4.47(1H,s), 5.07(2H,s), 5.14(2H,s), 5.40(1H, s), 5.47(1H,s), 7.28(5H,s), 7.30(5H,s). 분획번호 171 내지 240으로부터 얻은 생성물을 합쳐서 농축하여 포움 23g을 얻고 이것은 실시예 2의 실험에 사용한다.
[실시예 2]
벤질 6-베타-(벤질옥시카보닐아미노메틸)-페니실라네이트
벤젠 100ml 내의 전술한 실시예의 표제 생성물(에피머 화합물)의 용액(22g, 0.413몰)에 트리-n-부틸틴 하이드라이드(32.7ml, 0.124몰)를 가한다. 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 진공중에서 농축하여 오일을 얻고, 이 오일을 헥산 100ml 씩으로 4회 연마한다. 잔유하는 점성오일을 에테르 70ml 내에 녹이고 이것으로 부터 1시간에 걸쳐 표제 생성물을 결정화한다. [두번의 수득물로 8.1g] : pnmr/CDCl3/델타/TMS; 1.37(3H,s), 1. 57(3H,s), 3.58(3H,m), 4.34(1H,s), 5.04(2H,s), 5.12(2H, s), 5.33(1H,d,J=4Hz), 7.32(10H,s).
[실시예 3]
벤질 6-베타-(벤질옥시카보닐아미노메틸)-페니실라네이트 1-알파-옥사이드 및 벤질 6-베타(벤질옥시카보닐아미노메틸) 페니실라네이트 1-베타-옥사이드
에틸 아세테이트 70ml 내의 전술한 실시예의 표제 생성물(4.54g, 0.01몰)의 용액에 에틸아세테이트 30ml 내의 m-클로로과벤조산(2.02g, 0.01몰)을 가한다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고 포화 NaHCO350ml로 1회 및 H2O 50ml 씩으로 2회 세척하여 Na2SO4상에서에 건조하고 진공중에서 농축하여 점성오일을 얻는다. 오일을 에테르 50ml 및 CHCl310ml에 용해시키고, 스크래칭하여 표제 알파-옥사이드의 결정화를 유도한다. [2.2g, 융점 123 내지 124℃, pnmr/CDCl3/델타/TMS 1.22(3H,s) , 1. 51(3H,s), 3.7(3H,m), 4.34(1H,s), 4.63(1H,d,J=4Hz), 5.13(2H,s), 5.22(2H, s), 5.50( 1H,m), 7.34(5H,s), 7.40(5H,s)] 모액을 진공중에서 농축건고하여 점성오일인 표제 베타-옥사이드를 수득한다. [2.5g : pnmr/CDCl3/델타/TMS 1.05(3H,s) , 1. 06(3H, s), 3.8(3H,m), 4.63(1H,s), 4.73(1H,d,J=4Hz), 5.13(2H,s), 5.23(2H,q), 5.70(1H,m), 7.35(5H,s), 7.39(5H,s)].
[실시예 4]
벤질 6-알파-(벤질옥시카보닐아미노메틸) 페니실라네이트 1-베타-옥사이드
CHCl3100ml 내의 전술한 실시예에서의 표제 베타-옥사이드(2.3g, 4.9밀리몰)에 1,5-디아자비사이클로[4.3.0] 논-5-엔(DBN, 0.607g, 4.9밀리몰)을 가한다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 1 NHCl 50ml로 희석하여, 층을 분리시킨다. 유기층을 H2O 50ml 씩으로 2회 세척하여 Na2SO4상에서 건조하고, 진공중에서 농축하여 오일(2.3g)을 얻는다. 오일을 실리카겔 100g 상에 칼럼 크로마토 그라피하며, 4 : 1 CHCl3: 에틸아세테이트를 사용하여 20ml 분획씩으로 용출시킨다. 분획 41 내지 70을 합쳐서 진공중에서 농축하여 점성오일의 표제 생성물을 수득한다. [0.9g; pnmr/CDCl3/ TMS 1.03(3H,s), 1.60(3H,s), 3.67(3H,m), 4.46(1H,s), 4.88(1H,m), 5.08(2H,s ), 5.17(2H,q), 5.39(1H,m), 7.32(5H,s), 7.37(5H,s)].
[실시예 5]
벤질 6-베타-(벤질옥시카보닐아미노메틸) 페니실라네이트 1,1-디옥사이드
0 내지 5℃로 냉각된 에틸아세테이트 200ml 내의 실시예 2의 표제 생성물(80.g, 0.0176몰) 용액에 m-클로로과벤조산(10.68g, 0.0528몰)을 가한다. 혼합물을 실온으로 가온하고 6시간동안 교반하여 0 내지 5℃로 재냉각하고 포화 NaHSO350ml로 희석한다. 유기층을 분리하여 포화 NaHCO350ml 씩으로 2회 및 H2O 50ml 씩으로 2회 세척하고 NaSO4상에서 건조하여 진공중에서 농축하여 점성오일(8.6g)을 얻는다. 오일을 실리카겔 250g 상에 크로마토그라피하여 19 : 1 CHCl3: 에틸아세테이트를 사용하여 25ml 분획씩으로 용출한다. 분획 44 내지 150을 합쳐서 진공중에서 농축하여 백색 고무상 포움인 표제 생성물을 수득한다. [7.6g; pnmr/CDCl3/델타/TMS 1.25(3H ,s), 1.49(3H,s), 3.98(3H,m), 4.45(1H,s), 4.59(1H,d,J=4Hz), 5.09(2H,s), 5.19( 2H,q), 5.36(1H,br), 7.36(10H,s)].
[실시예 6]
벤질 6-알파-(벤질옥시카보닐아미노메틸) 페니실라네이트 1,1-디옥사이드
실시예 4의 공정에 의해, 전술한 실시예의 표제 1,1-디옥사이드(3.3g, 6.79밀리몰)을 본 실시예의 표제생성물(3.1g조생성물)로 전환시키고, 1 : 9아세틸아세테이트 : CHCl3를 사용하여 20ml 분획씩으로 용출시키면서 실리카겔 150g 상에 칼럼크로마토그라피하여 정제한다. 분획 26 내지 37을 합쳐서 진공중에서 농축하여 점성오일인 정제된 표제 생성물을 수득하며 이것은 방치하면 결정화한다. [1.9g: 융점 112 내지 113℃; pnmr/CDCl3/델타/TMS 1.20(3H,s), 1.49(3H,s), 3.65(3H,m), 4.32(1H,s), 4.59(1H,m), 5.07(2H,s), 2.14(2H,q), 5.30(1H,br), 7.32(10H,s)].
본 실시예의 표제 생성물은 또한 실시예 4의 표제 생성물을 실시예 5의 방법에 따라 과량의 m-클로로과벤조산으로 산화시켜 수득할 수도 있다.
[실시예 7]
6-베타-(아미노메틸) 페니실린산 1,1-디옥사이드
실시예 5의 표제 생성물 (1.9g), THf(40ml), H2O(40ml) 및 10% Pd/C (1.9g)를 합쳐서 50psig에서 1시간동안 수소화한다. 여과하여 촉매를 제거하고 THF는 진공중에서 여액으로부터 제거한다. 수층을 에틸아세테이트 30ml로 세척하고 동결건조하여 백색 분말을 얻고 분말을 물 5ml와 연마하여 첫번째 결정성 수득물(2.06g)을 얻는다. 두번째 수득물(0.14g)은 모액에 아세톤 10ml를 가하여 결정화시키고, 세번째 수득물(0.35)은 두번째 모액을 2ml가 되도록 증발시키고 아세톤 50ml를 가하여 수득한다. 표제생성물의 총 수율은 0.75g이다. [pnmr/250MHz/D2O/델타/DSS 1.47(3H,s ), 1.59(3H,s), 3.74(2H,m), 4.36(1H,td,J=4, 5.5Hz), 4.45(1H,s), 5.17(1H,d,J= 4Hz)].
[실시예 8]
6-알파-(아미노메틸) 페니실란 1,1-디옥사이드
전술한 실시예의 방법에 의해 실시예 6의 표제 생성물(1.7g)을 본 실시예의 표제생성물로 전환시키는데 단, 결정성 생성물은 진공중에서 농축시키고 이어서 에틸아세테이트로 추출하여 직접 수득한다. [0.7g pnmr/250MHz/D2O/ DSS 1.44(3Hs), 1. 59(3H,s), 3.63(2H,d,J=5.5Hz), 4.07(1H,td,J=2, 5.5Hz), 4.31(1H,s), 5.06(1H,d ,J=20].
[실시예 9]
벤질 6-베타-브로모-6-알파 트리플루오로메탄 설포니옥시메틸페니실라네이트
염화메틸렌(20ml)내의 트리플루오로 메탄설폰산 무수물(3.15ml)의 용액에 실온에서 염화메틸렌(20ml)내의 벤질 6-베타-브로모-6-알파-(하이드록시메틸) 페니실라네이트(6.232g, 15.6밀리몰) 및 피리딘(1.89ml의 용액을 가하고, 혼합물은 45분동안 빙욕중에서 교반 냉각한다. 염화메틸렌을 감압하에서 증발시키고, 잔사를 에틸아세테이트 및 물로 분배시킨다. 에틸아세테이트상을 분리하여 수용성상은 추가의 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트 용액을 합쳐서 일차로 pH 8.3의 중탄산나트륨 용액으로 세척하고 다음에 염수로 세척한다. 무수황산나트륨상에서 건조한 후에, 용액을 감압하에서 증발시켜 오렌지색고체인 목적 생성물을 수득한다. [8.296g : pnmr/ CDCl3/델타/TMS 1.41(s,3H), 1.63(s,3H), 4.51(s,1H), 4.87(s,2H), 5.14(s,2H), 5.14(s,2H), 5.44(s,1H), 7.30(s,5H)].
[실시예 10]
벤질 6-알파-아지도메틸-6-베타-브로모페니실라네이트
클로로포름(50ml)내의 벤질 6-베타-브로모-6-알파-트리플루오로 메틸설포니옥시메틸 페니실라네이트(8.296g, 15.6밀리몰)의 용액에 10℃에서 테트라메틸구아니디늄 아지드(2.96g, 18.7밀리몰)를 가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음에 1/3 용량으로 감소시키고 실리카겔 패드를 통하여 여과한다. 패드를 10%에틸 아세테이트/클로로포름(100ml)으로 용출시키고 용출액을 증발시켜 호박색 오일을 수득한다. [6.744g ; pnmr/CDCl3/델타/TMS 1.38(s,3H), 1.61(s,3H), 3.96(s,2H), 4.53 (s,1H), 5.17(s,2H), 5.40(s,1H), 7.34(s,5H)].
[실시예 11]
벤질 6-알파-브로모-6-베타-트리플루오로 메탄설포닐옥시메틸페니실라네이트
실시예 9의 공정에 따라, 피리딘(0.17ml)을 함유하는 염화메틸렌(4ml)내의 벨질 6-알파-브로모-6-베타-하이드록시메틸-페니실라네이트(0.548g, 1.4밀리몰)를 염화메틸렌(3ml)내의 트리플루오로 메탄설폰산 무수물(0.42ml)과 반응시켜 호박색 오일인 표제 생성물을 수득한다. [641mg ; pnmr/CDCl3/델타/TMS 1.43(s,3H), 1.62(s,3H), 4.52(s,1H), 4.88(q,2H), 5.19(s,1H), 5.62(s,1H), 7.35(s,5H)].
[실시예 12]
벤질 6-알파-브로모-6-베타-아지도메틸페니실라네이트
클로로포름(10ml)내의 벤질 6-알파-브로모-6-베타-트리플루오로 메탄설포닐옥시메틸페니실라네이트(641mg, 1.2밀리몰)의 용액에 10℃에서 테트라메틸구아나디늄 아지드(229mg, 1.2밀리몰)을 가한다. 반응 혼합물을 1시간동안 교반한 다음에 감압하에 증발시킨다. 오일성 잔사를 실리카겔의 패드를 통하여 여과하고 여기에서 10% 에틸아세테이트/클로로포름으로 용출시킨다. 용출액을 증발시켜 호박색 오일인 표제 생성물을 수득한다. [420mg ; pnmr/CDCl3/델타/TMS 1.43(s,3H), 1.61(s,3H ), 3.91(s,2H), 4.48(s,1H), 5.15(s,2H), 5.57(s,1H), 7.37(s,5H)].
[실시예 13]
벤질 6-알파-(아미노메틸)-6-베타-브로모페니실라네이트
클로로포름(10ml)내의 벤질 6-알파-아지도 메틸-6-베타-브로모페니실라네이트(541mg, 1.3밀리몰)및 트리에틸아민(0.71ml, 4당량)의 빠르게 교반된 용액에 1시간동안 황화수소로 거품을 일으킨다. 다음에 반응 혼합물을 진공에서 증발시켜 적색오일을 얻는다. NMR 데이타는 잔사가 트리에틸아민으로 오염된 목적 생성물로 이루어짐을 나타낸다. [pnmr/CDCl3/델타/TMS 1.39(s,3H), 1.64(s,3H), 3.35(s,2H), 4.51 (s,1H), 5.16(s,2H), 5.35(s,1H), 7.33(s,5H)].
[실시예 14]
벤질 6-베타-브로모-6-알파-(벤질옥시카보닐아미노메틸) 페니실라네이트
염화메틸렌(5ml)내의 피리딘(0.14ml) 및 벤질 6-알파-아미노 메틸-6-베타-브로모페니실라네이트(239mg, 0.6밀리몰)의 용액을 시린지를 통하여 5분 동안에 걸쳐 염화메틸렌(5ml)내의 벤질클로로포르메이트의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 질소대기하의 빙욕중에서 75분동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공중에서 증발시키고, 잔사를 에틸아세테이트/물에 녹인다, pH를 묽은 염산으로 2.9가 되도록 조정하고, 에틸아세테이트상을 분리하여 묽은 중탄산나트륨용액(pH 8.1)으로 추출하고 염수로 세척하여 무수황산나트륨 상에서 건조한다. 감압하에서 증발시켜 312mg을 수득하고 이것을 클로로 포름 내에 용해시켜 실리카겔(15g, 14×20cm칼럼)상에 크로마토그라피하고 5% 에틸아세테이트/클로로포름으로 용출시킨다. 각각 4ml의 분획씩을 모은다. 분획 14 내지 27을 합쳐서 감압하에서 증발시켜 표제 생성물을 수득한다. [168mg, pnmr/CDCl3/델타/TMS 표제 생성물로 구성되어 있으며 실시예 1에서 제조한 화합물의결과와 동일하다].
[실시예 15]
벤질 6-베타-(벤질옥시카보닐아미노메틸) 페니실라네이트
벤젠(4ml)내의 트리(n-부틸)틴 하이드라이드(0.25ml) 및 벤질 6-베타-브로모-6-알파-(벤질옥시카보닐아미노메틸) 페니실라네이트(168mg, 0.31밀리몰)의 용액을 2시간동안 환류시킨다. 다음에 벤젠을 진공중에서 증발시키고 잔사를 헥산(3×2ml)으로 연마한다. 다음에 남은 잔사를 에틸아세테이트/물에 용해시키고, 에틸 아세테이트상을 분리하여, 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조한다. 진공중에서 증발시켜 오일 101mg을 얻고, 이것을 클로로포름을 사용하여 실리카겔(4g, 1×11cm칼럼)상에 크로마토 그라피하고 5%에틸 아세테이트/클로로포름으로 용출시킨다. 4ml 용량의 분획을 모은다. 분획 3 내지 5를 합쳐서, 증발시켜 표제생성물을 수득한다. [66mg ; pnmr에 의해 실시예 2의 생성물과 동일한 것으로 확인됨].
[실시예 16]
6-베타-(벤질아미노메틸) 페니실란산 1,1-디옥사이드
메탄올 30ml내의 실시예 7의 베타-아미노베틸 표제 화합물(0.3g, 1.145밀리몰)의 뿌연(hazy) 용액에 벤즈알데히드(0.117ml, 1.145밀리몰)를 가하고 이어서 나트륨 시아노보로-하이드라이드(47.6mg, 0.758밀리몰)를 가한다. 혼합물을 질소하의 실온에서 30분동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하여 등명하게 하고 진공중에서 농축하여 포움상으로 만든다. 포움을 물 30ml 내에 용해시키고 에틸아세트 20ml 씩으로 2회 추출하여 동결건조시켜서 백색 유리상의 표제 생성물을 수득한다. [130mg; pnmr /D2O/델타/DSS 1.57(3H,s), 1.69(3H,s), 3.7 내지 4.4(5H,m), 4.38(1H,s), 5.21( 1H,d,J=4), 7.56(5H,s)].
[실시예 17]
6-베타-2-(페닐에틸아미노메틸) 페니실란산 1,1-디옥사이드
실시예 7의 표제 베타-아미노메틸 생성물(0.1g)을 전술한 실시예의 방법을 따라 페닐아세트 알데히드(0.098ml)와 반응시킨다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축하고 고체를 에틸아세테이트 20ml로 연마하여 회수한다. 고체를 물에 용해시키고, 용액을 에틸아세테이트상의 수추출물과 합쳐서 동결 건조하여 표제 생성물을 수득한다. [40m g, pnmr/D2O/델타/DSS 1.56(3H,s), 1.70(3H,s), 3.0 내지 4.0(6H,m), 4.28(1H,m) , 4.41(1H,s), 5.24(1H,d,J=4), 7.48(5H,s)].
[실시예 18]
6-베타-(4-피콜릴아미노메틸) 페니실란산 1,1-디옥사이드
실시예 7의 표제 베타-아미노메틸 생성물을 물 4ml내에 슬러리화한다. 4-피리딘카브알데히드(0.040ml, 0.42밀리몰)를 가하고, 이어서 나트륨 시아노보로하이드라이드(15.8mg, 0.25밀리몰)를 가하여 혼합물을 질소하의 실온에서 30분동안 교반한다. 뿌연 용액을 등명하게 하고, 진공중에서 농축하여 잔사를 물 5ml에 용해 시키고 에틸아세테이트 10m로 추출하여 동결건조시켜서 백색 유리상의 표제 생성물을 수득한다. [0.1mg ; pnmr/D2O/델타/DSS 1.53(3H,s), 1.64(3H.s), 3.3 내지 4.1(5H,m), 4.35(1H,s), 5.14(1H,d,J=4Hz), 8.1(4H,m)].
[실시예 19]
6-베타-(3-피콜릴아미노메틸) 페니실란산 1,1-디옥사이드
4-피리딘카브알데히드 대신에 3-피리딘카브알데히드(0.39ml)를 사용하여 전술한 실시예의 공정으로 본 실시예의 표제생성물을 수득한다. [70mg ; pnmr/D2O/델타/DSS 1.59(3H,s), 1.71(3H.s), 3.7 내지 4.5(5H,m), 4.45(1H,s), 5.23(1H,d,J=4 Hz), 8.1(4H,m)].
[실시예 20]
6-알파-(벤질아미노메틸) 페니실란산 1,1-디옥사이드
실시예 8의 표제 알파-아미노메틸 화합물(0.5g, 1.91밀리몰)을 실시예 16의 방법에 따라 메탄올 총 26ml내의 벤즈알데히드(0.194ml, 1.91밀리몰) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(79.4mg, 1.259밀리몰)와 반응시킨다. 30분동안 교반한 다음에 반응 혼합물을 여과하여 등명하게 하고 진공중에서 농축하여 포움상 잔사를 얻는다. 잔사를 에틸아세테이트 50ml내에 용해시키고 조생성물(0.45g)을 헥산을 가하여 침전시킨다. 조생성물(0.35g)을 물 30ml내에 용해시키고, 에틸아세테이트 30ml씩으로 2회 추출하여 진공중에서 농축시켜서 유리상의 표제 생성물을 수득한다.[0.28g ; pnmr/ D2O/델타/DSS 1.54(3H,s), 1.67(3H.s), 3.47(2H,m), 4.03(1H,m), 4.33(1H,s), 4.98(1H,d,J=2), 7.53(4H,s)].
[실시예 21]
6-알파-(2-페닐에틸아미노메틸) 페니실란산 1,-1-디옥사이드
벤즈알데히드 대신에 페닐아세트알데히드(0.446ml)를 사용하여 전술한 실시예의 공정으로 표제 생성물을 수득한다. 분리는 조생성물이 에틸아세테이트에 헥산을 가했을때 일차적으로는 고무상으로 침전된다는 점이 다르다. 이 고무상 물질을 경사하여 분리하고, 에틸아세테이트 20ml 및 물 20ml 사이에서 분배시키고, 불용성 물질(100mg)은 여과하여 제거한다. 수층을 동결건조하여 황색고체인 정제된 표제 생성물을 수득한다. [0.18g ; pnmr/D2O/델타/DSS 1.55(3H,s), 1.70(3H.s), 2.9 내지 4.0(7H,m ), 4.34(1H,s), 5.10(1H,d), 7.43(4H,s)].
[실시예 22]
6-알파-(4-피콜릴아미노메틸) 페니실란산 1,1-디옥사이드
벤즈알데히드 대신에 4-피리딘카브알데히드(0.182ml)를 사용하여 실시예 20의 공정으로 표제 생성물을 수득한다. 분리는, 반응 혼합물을 여과한 다음에 여액을 진공중에서 농축하여 황색포움을 얻고, 이것을 에틸아세테이트로 연마하여 물 10ml에 용해시키고 새로 제조한 에틸아세테이트로 세척한다는 점에서 차이가 있다. 수층을 진공중에서 재농축하여 두번째의 황색 포움인 표제 생성물을 수득한다. [0.38g ; pnmr/D2O/델타/DSS 1.57(3H,s), 1.70(3H.s), 3.39(2H,m), 4.0(3H,m), 4.32(1H, s), 5.01(1H,d,J=2), 8.1(4H,m)].
[실시예 23]
6-알파-(3-피콜릴아미노메틸) 페니실란산 1,1-디옥사이드
4-피리딘카브알데히드 대신에 3-피리딘카브알데히드(0.182ml)를 사용하여 전술한 실시예의 공정으로 표제 생성물을 수득한다. 분리는 일차적으로 분리된 황색포움을 물 10ml에 용해시켜서, 에틸 아세테이트 10ml 씩으로 2회 수출하고, 수층을 동결건조하여 두번째 황색포움인 표제생성물을 수득한다[0.39g ; pnmr/D2O/델타/DSS 1.57(3H,s), 1.70(3H.s), 3.43(2H,m), 4.1(3H, m) 4.30(1H,s), 5.00(1H,d,J=2), 8.1(4H,m)].
[실시예 24]
6-알파-(4-하이드록시벤질아미노메틸) 페니실란산 1,1-디옥사이드
전술한 실시예의 공정에 따라, 실시예 8의 표제 생성물(0.1g, 0.38밀리몰)을 메탄올 5ml내의 4-하이드록시벤즈알데히드(46.6mg, 0.38ml) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(15.8mg, 0.25밀리몰)와 반응시켜 백색고체로 동결건조된 표제 생성물을 수득한다. [0.1g ; pnmr/D2O/델타/DSS 1.53(3H,s), 1.68(3H.s), 3.52(2H,m), 4.1(3H, m) 4.33(1H,s), 5.00(1H,d,J=2), 7.1(4H,m)].
[실시예 25]
벤질 6-알파-(벤질옥시카보닐아미노메틸) 페니실라네이트 및 벤질 6-베타-벤질옥시카보닐아미노메틸) 페니실라네이트
디니노 등의 방법(Dininno et al., J. Org. Chem. 42, pp.2960-2965(1977)에 따라 원하는 그리나드 시약을 제조한다. 이렇게하여 벤질 6-알파-요오도페니실라네이트를 무수 테트라 하이드로푸란 75ml내에 용해시키고, 무수 질소하에서 -78℃로 냉각한다. 메틸마그네슘 브로마이드(에테르 내의 3몰 용액 5.6ml)를 적가한다. 추가로 15분동안 교반한후에, 무수 테트라하이드로푸란 25ml내의 벤질옥시 카보닐아미노메틸아세테이트(1.87g)의 용액을 한꺼번에 가한다. -78℃에서 두번째로 15분동안 교반한후에, 아세트산(2ml)을 가하고, 혼합물을 0℃로 가온하여, 진공에서 증발시킨다. 잔사를 에틸아세테이트 250ml 및 물 50ml 사이에 분포시킨다. 유기층을 분리하여 포화 NaHCO3100ml 씩으로 1회 및 염수 100ml 씩으로 2회 세척하고 Na2SO4상에서 건조하여 진공중에서 증발시키고 오일(7.3g)을 얻는다. 오일을 실리카겔 250g상에 크로마토그라피하여 각 20ml분획씩으로 1 : 10 에틸아세테이트 : 클로로포름으로 용출시킨다 : 분획 20 내지 24는 부 생성물(오일) 1.3g을 함유하며, 분획 25 내지 34는 pnmr 분석으로 표제생성물의 3 : 2베타‥알파 혼합물 0.62g을 함유한다. 분획 35 내지 60은 표제 생성물의 3 : 1알파 : 베타 혼합물 2.2g을 함유한다.
[실시예 26]
벤질 6-알파-브로모-6-베타(1R-트리플루오로메탄설포닐옥시에틸)-페니실라네이트
벤질 6-알파-브로모-6-베타-(1R-하이드록시에틸)-페니실라네이트(DiNinno et al., J. Org. Chem. 42, PP. 2960 내지 2965, 1977 : 20.28g,0.0489밀리몰)를 CH2Cl2400ml에 용해시키고, 아세톤-빙욕으로 냉각한다. 피리딘(7.91ml, 2당량)을 가한 다음에 온도를 ±5°로 유지하면서 트리플루오로 메탄셀폰산 무수물(11.58ml, 1.4당량)을 적가한다. 혼합물을 0℃에서 30분동안 교반하고, CH2Cl2로 희석하여, 포화 NaHCO3, 물, 및 포화 NaCl로 연속 세척하고, 진공중에서 증발시켜 1 : 1 헥산으로 희석하면 여기에서 표제 생성물이 결정화 된다. [18.71g ; pnmr/CDCl3/델타/TMS : 1.42(3H,s), 1.55(3H,d,J=6Hz), 1.66(3H,s), 4.58 (1H,s), 5.20(2H,s), 5.34(1H, q,J=6Hz), 5.56(1H,s), 7.38(5H,s)].
[실시예 27]
벤질 6-알파-브로모-6-베타-(1s-아지도에틸) 페니실라네이트
전술한 실시예의 표제생성물(34.4g, 0.0628몰)을 CH2Cl2400ml에 용해시킨다. CH2Cl2100ml내의 테트라부틸암모늄 아자이드(25.0, 1.4당량)를 적가하고, 혼합물은 25℃에서 1시간동안 교반한다. CH2Cl2를 진공중에서 제거하고, 잔유오일은 소결유리깔대기 상에서 실리카겔 500g을 통하여 CH2Cl22l로 용출시켜 여과한다. 증발시켜 미황색오일인 표제 생성물을 수득한다[27g ; pnmr/CDCl3/델타/TMS : 1.40(3H,s ), 1.53(3H,d,J=6.3Hz), 1.57(3H,s), 4.10(1H,q,J=6.3Hz), 4.47(1H,s), 5.19(2H, s), 5.61(1H,s), 7.34(5H,s)].
[실시예 28]
벤질 6-베타-(1s-아미노에틸)-6-알파-브로모페니실라네이트
전술한 실시예의 표제생성물(27.0g, 0.0613몰)을 CHCl3300ml내에 용해시킨다. 트리에틸아민(35ml, 4당량)을 가한 다음에 반응 혼합물에 H2S를 3.5시간동안 거품을 일으키며 통과시킨다. 다음에 반응 혼합물을 0.5시간동안 질소로 씻어내고, 진공중에서 CHCl3를 제거한다. 생성된 오일을 에테르와 1N HCl (200ml) 사이에 분배시킨다. 에테르층을 새로 제조한 1N HCl 200ml 씩으로 3회 추출한다. 수층을 합쳐서 에틸아세테이트로 희석하고, 2상계의 pH를 8.5로 조정한다. 유기층을 분리하여 증발시켜서 오일(6.34g)인 표제생성물을 수득한다. 원래 에테르층을 물로 희석하고, pH를 8.5로 조정한다. 에테르층을 분리하여 증발시켜서 추가로 표제 생성물을 수득한다[6.0g ; pnmr/CDCl3/델타/TMS : 1.28(3H,d,J=6.3Hz), 1.40(3H,s), 1.58(3H,s) 3.34(1H, q,J=6.3Hz), 4.45(1H,s), 5.16(2H,s), 5.54(1H,s), 7.33(5H,s)].
[실시예 29]
벤질 6-베타-(1S-벤질옥시카보닐아미노에틸)-6-알파-브로모-페니실라네이트
벤질 클로로포르메이트(5.10ml, 1.2당량)를 CH2Cl220ml에 용해시키고, 아세톤-빙욕중에서 냉각한다. 디이소프로필에틸아민(7.78ml, 1.5당량)을 함유하는 CH2Cl2 50ml내의 전술한 실시예의 표제 생성물(12.34g, 0.02980몰)의 용액을 빙수욕으로 온도를 0 내지 5℃로 유지하면서 적가한다. 반응 혼합물을 20분동안 교반하고, 진공중에서 CH2Cl2를 제거하여 에틸아세테이트 및 물(pH는 8.2가 되도록 한다)로 희석하고 묽은 HCl을 가하여 pHp2.0으로 조정한다. 유기층을 분리하여 물로 세척한다음에 포화 NaCl로 세척하고 증발시켜 미황색오일인 표제 생성물을 수득한다[17g ; pnmr /CDCl3/델타/TMS : 1.35(3H,s), 1.38(3H,d), 1.55(3H,s), 4.26(1H,m), 4.45(1H, s), 4.97(1H,d), 5.08(2H,s), 5.14(2H,s), 5.43(1H,s), 7.33(10H,S)].
[실시예 30]
벤질 6-베타-(1S-벤질옥시카보닐아미노에틸) 페니실라네이트
전술한 실시예의 표제 생성물(16.33g, 0.0298몰)을 벤젠 200ml에 용해시킨다. 트리 -n-부틸틴 하이드라이드(23.5ml, 3당량)를 가하고, 혼합물을 3시간동안 환류시킨다. 벤젠을 진공중에서 제거하고, 잔사에 헥산을 가하여 표제 생성물을 결정화한다.[9.26g ; pnmr/CDCl3/델타/TMS : 1.39(3H,d,J=6Hz), 1.40(3H,s), 1.63(3H,s) 3.62(1H,dd,J=4, 11Hz), 4.12(1H,m), 4.39(1H,s), 4.81(1H,d,J=8Hz), 5.08(2H, s), 5.17(2H,s), 5.32(1H,d,J=4Hz), 7.32(5H,s), 7.36(5H,s)].
[실시예 31]
벤질 6-베타-(1S-벤질옥시카보닐아미노에틸) 페니실라이트 1,1-디옥사이드
실시예 5의 공정에 따라, 전술한 실시예의 표제 생성물(4.0g, 0.0085몰)을 본 실시예의 표제 생성물로 전환시켜 백색포움으로 분리한다.[4.25g ; pnmr/CDCl3/델타/TMS : 1.21(3H,s), 1.33(3H,d,J=6Hz), 1.48(3H,s), 4.20(1H,m), 4.40(1H,s) 4.53(1H,d,J=4.5Hz), 5.08(2H,s), 5.17(2H,q), 5.45(1H,d,J=7Hz), 7.30(5H,s), 7.35(5H,s)].
[실시예 32]
6-베타-(1S-아미노에틸) 페니실란산 1,1-디옥사이드
촉매로서 5% Pd/c 180mg을 사용하여, 전술한 실시예의 표제생성물(175mg)을 실시예 7의 공정에 따라 본 실시예의 표제 생성물로 전환시킨다. 촉매를 회수한 후에, 모액과 테트라하이드로푸란/물 세척액을 합쳐서 진공중에서 테트라 하이드로푸란을 제거하고 수용성 전사를, 밤새 동결 건조하여 표제 생성물을 회수한다[IR(KBr) : 1765cm-1; pnmr/D2O/델타/DDS : 1.47(3H,s), 1.53(3H,d), 1.60.(3H,s), 4.35(2H,m), 4.37(1H,s), 5.12(1H,d,J=4Hz)].
[실시예 33]
벤질 6-알파-(1S-벤질옥시카보닐아미노에틸) 페니실라네이트 1,1-디옥사이드
실시예 31의 표제 생성물(4.25g, 0.0085몰)을 CH2Cl2100ml에 용해시킨다. DBN(0.96ml, 1당량)을 적가하고 혼합물을 25℃에서 3분동안 교반한 다음에 빙초산 1ml (2당량)를 가하여 처리한다. 처리된 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 묽은 HCl(pH 2.5) 물 및 포화 NaCl로 연속세척하여 진공중에서 증발시켜서 백색포움인 조표생성물 4.5g을 수득한다. 용출제로서 9 : 1 CH2Cl2: 에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔상에 컬럼크로마토그라피하여 백색포움인 정제된 표제생성물 2.83g을 수득한다[pnmr/CDCl3/델타/TMS : 1.21(3H,s), 1.35(3H,d,J=7Hz), 1.51(3H,s), 3.78(1H,dd,J=2, 4Hz), 4.27(1H,m), 4.36(1H,s), 4.56(1H,d,J=2Hz), 5.09(2H,s), 5.16(2H,q), 7.3(10H,s)].
[실시예 34]
6-알파-(1S-아미노에틸) 페니실란산 1,1-디옥사이드
5% Pd/c(4.5g)을 물 50ml내에 슬러리화하고, 25°/50psig에서 1.5시간동안 전수소화한다. 전술한 실시예의 표제 생성물(2.83g)을 에틸아세테이트 50ml내에 용해시키고, 이것을 전수소화된 수용성 촉매 슬러리에 가하여 0.5시간 25°/50psig에서 에서 수소화한다. 여과하여 촉매를 회수한다. 수층을 분리한다. 수층을 농축하여 표제 생성물을 3회 결정화시켜 수득한다. (총중량 1.1g) ; pnmr/D2O/델타/DDS : 1.47(H,s), 1.52(3H,d), 1.62(3H,s), 4.05(2H,m), 4.28(1H,s), 5.10(1H,d); IR(KBr) 1787cm-1.
[실시예 35]
벤질 6-베타-브로모-6-알파-(1-트리플루오로메틸설포니옥시에틸)-페니실라네이트
실시예 26의 공정에 따라 벤질 6-베타-브로모-6-알파-(1-하이드록시메틸) 페니실라네이트 (측쇄 에피머의 혼합물 ; DiNinno et al., loc cit; 8.90g, 0.0214몰)를 본 실시예의 표제생성물로 전환시킨다. 1 : 1 헥산 : 에테르를 첨가하여 첫번째 고체수득물(4.70g)을 결정화시키며, 이것은 주로 1R 측쇄 에피머이다. (경우에 따라, 이에피머는 실시예 25 내지 30의 공정에 따라 진행시켜 실시예 32의 표제 생성물을 수득한다) 두번째 고체 수득물(2.40g) 및 세번째 수득물 (오일 1.60g)은 혼합된 표제 생성물의 측쇄 에피머이며, 주로 1S 측쇄 에피머이다. [pnmr/CDCl3/델타/TMS : 1.41(3H,s), 1.65(3H,s), 1.78(3H,d,J=6.5Hz), 4.56(1H,s), 5.22(2H,s) 5.37(1H, q,J=6.5Hz), 5.48(1H,s), 7.4(5H,s)].
[실시예 36]
벤질 6-알파-(1-아지도에틸)-6-베타-브로모페니실라네이트
전술한 실시예의 표제 생성물중 두번째 및 세번째 수득물 (주로 1S 측쇄 에피머)(4.0g, 0.0073몰)을 실시예 27의 공정에 따라 본 실시예의 표제 생성물 (주로 1R 측쇄에피머)로 전환시킨다. 이 생성물은 미황색오일로 분리된다[2.91g, pnmr/CDCl3/델타/TMS : 1.40(3H,s), 1.56(3H,d,J=6.5Hz), 4.00(1H,q,J=6.5Hz), 4.48(1H,s), 5.16(2H,s), 5.34(1H,s), 7.32(5H,s)].
[실시예 37]
벤질 6-알파-(1R-아미노에틸)-6-베타-브로모 페니실라네이트 및 벤질 6-알파-(1S-아미노에틸)-6-베타-브로모페니실라네이트
전술한 실시예의 표제 생성물(주로 1R 측쇄 에피머 ; 2.91g, 0.0066몰)을 실시예 28의 공정에 따라 본 실시예의 표제 생성물로 전환시킨다. 이어서 반응 용매로 사용된 CHCl3를 제거하고, 잔사를 에테르 및 1N HCl(200ml) 사이에 분배시킨다. 에테르층을 분리하여 1N HCl 200ml로 1회 추출한다. 수층을 합쳐서 에틸아세테이트로 층을 분리하고 pH 8.5로 조정한다. 수층을 분리하여 새로 제조한 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트층을 합쳐서 증발시켜 오일로서 표제 생성물의 혼합물(주로 1R 이성체) 1.53g을 수득한다. 이성체를 실리카겔 200g상에 칼럼 크로마토 그라피하여 1 : 1 CH2Cl2: 에틸아세테이트로 용출시켜 분리하고 TLC(3 : 2CH2Cl2: 에틸아세테이트)로확인한다. 깨끗하고 빠르게 전개된 분획(Rf0.52)을 합쳐서 증발시켜 표제 1S 이성체(0.172g)을 수득하며, 이것을 경우에 따라 실시예 29 내지 32의 공정에 의해 실시예 34의 표제 생성물로 전환시킨다. 중간 부분은 표제 생성물의 혼합물(0.45)이며, 경우에 따라 이것을 재크로마토그라피하여 추가로 순수한 생성물을 수득한다. 깨끗하고 느리게 전개되는 분획(Rf0.47)을 모아 표제 1R 측쇄 이성체를 수득한다.[0.674g, pnmr/CDCl3/델타/TMS : 1.29(3H,d,J=6Hz), 1.38(3H,s), 1.64(3H,s) 3.29(1H, q,J=6Hz), 4.51(1H,s), 5.17(2H,s), 5.38(1H,s), 7.33(5H,s)].
[실시예 38]
벤질 6-베타-브로모-6-알파-(1R-벤질옥시 카보닐아미노에틸)-페니실라네이트
실시예 29의 공정에 의해, 전술한 실시예의 1R 측쇄 표제 생성물(0.674g, 0.0016몰)을 Rf0.85(1 : 1 CH2Cl2: 에틸 아세테이트)인 본 실시예의 표제 생성물 0.877g로 전환시킨다.
[실시예 39]
벤질 6-베타-(1R-벤질옥시 카보닐아미노에틸) 페니실라네이트
실시예 30의 공정에 의해, 전술한 실시예의 표제 생성물(0.877g, 0.0016몰)을 본 실시예의 표제 생성물로 전환시킨다. 용매로 사용된 벤젠을 제거한 후에, 잔사를 헥산 50ml 씩으로 4회 연마하여 오일로써 조생성물(627mg)을 수득한다. 오일을 실리카겔상에 크로마토 그라피하여 19 : 1 클로로포름 : 에틸 아세테이트로 용출시켜서 정제된 표제 생성물 569mg을 수득한다[pnmr/CDCl3/델타/TMS : 1.10(3H,d,J=6.5Hz), 1.36(3H,s), 1.60(3H,s), 3.41(1H,dd,J=4.11Hz), 4.16(1H,m), 4.43(1H,s), 5.08(2H,s), 5.13(2H,s), 5.32(1H,d,J=4Hz), 7.29(5H,s), 7.33(5H,s)].
[실시예 40]
벤질 6-베타-(1R-벤질옥시 카보닐아미노 에틸) 페니실라네이트 1,1-디옥사이드
실시예 5의 공정에 의해, 전술한 실시예의 표제 생성물(0.569g, 0.0012몰)을 본 실시예의 표제 생성물로 전환시킨다[0.681g, pnmr/CDCl3/델타/TMS : 1.22(3H,s), 1.27(3H,d), 1.47(3H,s), 3.94(3H,dd,J=4, 12Hz), 4.42(1H,s), 4.48(2H,m), 5.04(2H,s) 5.13(2H,q), 5.40(1H,d,J=8), 7.27(5H,s), 7.32(5H,s)].
[실시예 41]
6-베타-(1R-아미노에틸) 페니실란산 1,1-디옥사이드
5% Pd/c 400mg을 사용하여, 전술한 실시예의 표제 생성물(202mg)을 본 실시예의 표제 생성물로 전환시킨다.[50mg, IR(KBr) 1788cm-1; pnmr/D2O/델타/DDS : 1.45(3H,s), 1.51(3H,d), 1.57(3H,s), 4.27(1H,m), 4.33(1H,s), 4.85(1H,m), 5.15(1H,d,J=4Hz)].
[실시예 42]
벤질 6-알파-(1R-벤질옥시카보닐아미노에틸) 페니실라네이트 1,1-디옥사이드
실시예 33의 공정에 의해, 크로마토그라피에서 용출제로 19 : 1 CHCl3: 에틸아세테이트를 사용하여 실시예 40의 표제 생성물(368mg)을 본 실시예의 표제 생성물로 전환시킨다[285mg ; pnmr/CDCl3/델타/TMS : 1.23(3H,s), 1.33(3H,d,J=6Hz), 1.50(3H,s), 3.61(1H,dd,J=2, 9Hz), 4.28(1H,m), 4.34(1H,s) 4.67(1H,d,J=2Hz) , 4.98(1H,d), 5.07(2H,s), 5.18(2H,q), 7.30(5H,s), 7.35(5H,s)].
[실시예 43]
6-알파-(1R-아미노에틸) 페니실란산 1,1-디옥사이드
실시예 41의 공정에 의해, 전술한 실시예의 표제 생성물(285mg)을 본 실시예의 표제생성물로 전환시킨다. [132mg, IR(KBr) 1768cm-1; pnmr/D2O/델타/DDS : 1.47(3H,s), 1.54(3H,d), 1.61(3H,s), 4.03(2H,m), 4.44(1H,s), 5.10(1H,d,J=2)] .
[실시예 44]
6-알파-(벤질옥시카보닐아미노메틸) 페니실란산 1,1-디옥사이드
방법 A
10% Pd/c 6g 존재하에서 THF(70ml) 및 물(50ml)내의 실시예 6의 표제 생성물(11.2g)을 30분동안 50psig에서 부분적으로 수소화한다. 규조토의 패드(pad)상에서 여과하여 촉매를 제거하고, THF를 진공중에서 여액으로 증류시키고, 수용성 잔사를 에틸아세테이트 100ml로 추출한다. 유기층을 분리하여, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜 포움으로 표제생성물을 수득한다.[3.0g ; pnmr/CDCl3/델타/TMS : 1.40(3H,s), 1.55(3H,s), 3.70(3H,m), 4.31(1H,s) 4.58(1H,m), 50.4(2H,s), 7.24(5H,s)].
수층을 농축하여 실시예 8의 완전히 수소화된 생성물과 동일한 pnmr을 갖는 결정성 6-알파-(아미노메틸) 페니실란산 1,1-디옥사이드 3.1g을 수득한다.
방법 B
실시예 8의 표제 생성물(3.0g, 11.45몰)을 1 : 1 물 : 메탄올 100ml에 용해시킨다. pH는 벤질 클로로포르메이트(1.79g, 12.59몰)를 수분동안에 걸쳐 적가하여 8.3 내지 8.7로 조정하고 유지한다. 단시간동안 교반한 후에 1N HCl로 pH를 6.0이 되도록 조정하고, 진공에서 증류하여 THF를 제거한다. 수용성 잔사를 에틸아세테이트 20ml로 추출하고 추출물은 버린다. 새로 제조한 에틸아세테이트(50ml)를 가하고, 1N HCl을 가하여 pH를 1.8이 되도록 조정한다. 수층을 새로 제조한 에틸아세테이트 50m로 추출한다. 유기층 및 추출물을 합쳐서 포화 NaCl 50ml로 1회 세척하고 건조하여 (Na2SO4) , 진공중에서 증발시켜 상술한 방법 A에 따라 수득한 표제 생성물과 동일한 pnmr을 갖는 포움으로 표제생성물 3.7g을 수득한다.
[실시예 45]
피발로일옥시메틸 6-알파-(벤질옥시카보닐아미노메틸) 페니실라네이트 1,1 -디옥사이드
전술한 실시예의 표제 생성물(6.75g, 17밀리몰)및 N,N-디이소프로필에틸아민(3.34ml, 18.7밀리몰)을 디메틸포름아미드(50ml)에 용해시키고, 클로로메틸 피발레이트(2.72ml, 18.7밀리몰)를 가하여, 혼합물은 주위온도에서 20분동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸에테르(300ml)로 희석하고, 물(2×100ml)로 세척하여, 건조하고 (Na2SO4), 진공중에서 증발시켜 오일을 얻는다. 오일을 에테르 100ml에 용해시키고, 물 50ml 씩으로 3회 세척하여, 건조하고 (Na2SO4), 진공중에서 농축하여 점성 오일로써 정제된 표제 생성물을 수득한다[4.4g, pnmr/CDCl3/TMS : 1.20(9H,s), 1.34(3H, s), 1.51(3H,s), 3.64(3H,m), 4.31(1H,s) 4.60(1H,d) , 5.04(2H,s), 5.71(2H,g), 7.24(5H,s)].
[실시예 46]
피발로옥시메틸 6-알파-(아미노메틸) 페니실라 네이트 1,1-디옥사이드의 p-톨루엔설포네이트염
전술한 실시예의 표제 생성물(1.8g, 3.53밀리몰)을 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(1.77g, 7.06밀리몰)존재하의 10%Pd/c1.8g 상에서 1.5시간동안 50psig로 THF(40ml) 및 물(20ml)의 혼합물내에서 수소화한다. 규조토상에서 여과하여 촉매를 회수하고, 여액은 진공중에서 THF를 제거하고 이 동안에 표제 생성물은 결정화한다[1.2g. 융점 214 내지 215℃ (분해) ; pnmr/DMSO-d6/TMS 1.16(9H,s), 1.32(3H,s), 1.48(3H,s), 2.28(3H,s), 3.34(2H,m), 3.82(1H,m), 4.60(1H,s) 5.14(1H,d,J= 2Hz) , 5.75(2H,ABq), 7.23(4H,ABq)].
C15H24O7N2S·C6H7SO3H의 분석 :
계산치 : C 48.16 ; H 5.88 ; N 5.11
실측치 : C 48.31 ; H 6.11 ; N 5.08
[실시예 47]
클로로메틸 6-[D-(2-아지도-2-페닐아세트아미도)] 페니실라네이트
물 25ml 내의 6-[D-(2-아지도-2-페닐아세트아미도)]-페니실란산 나트륨염 12.0g (0.03몰)의 용액을 염화메틸렌 100ml 및 테토라부틸 암모늄 하이드로겐 설페이트 10.17g (0.03몰)과 합한다. 혼합물(pH 3.0)을 중탄산 나트륨으로 pH 7.5가 되도록 조정하고, 유기층을분리하고 수층은 염화메틸렌 100ml 씩으로 2회 추출한다. 유기층을 합쳐서 건조하고 (Na2SO4), 용매를 증발시켜 고체 잔사를 수득한다. 잔사를 에틸아세테이트(300ml) 로 연마하여, 여과하고, 케이크를 에틸아세테이트로 세척한 다음에 이어서 에틸에테르로 세척하고 질소하에서 건조하여 테트라부틸 암모늄 16.5g (89%)을 수득한다.
상기 염의 혼합물 12.32g (0.02몰)을 클로로요오도 메탄 70ml와 혼합하고 혼합물을 주위온도에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 농축건조하여 잔사를 실리카겔 600g상에 크로마토그라피하고 에틸아세테이트/헥산 1 : 1(용량)로 용출시켜 정제하여 미황색 점성오일인 목적하는 클로로메틸 에스테르 8.1g (95%)을 수득한다.[pnmr/CDCl3: 1.58(s,3H), 1.68(s,3H), 4.45(s,1H), 5.1(s,1H), 5.5 내지 5.9(ddm,4H), 7.2(d,1H) 및 7.4(s,5H)ppm].
[실시예 48]
요오도메틸 6-[D-(2-아지도-2-페닐아세트아미도)] 페니실라네이트
아세톤 30ml 내의 전술한 실시예의 표제 생성물(1.45g, 0.00342몰)을 질소로 3분동안 퍼지시킨다. NaI (2.55g, 1.01714몰)을 가하고, 생성된 용액을 주위온도에서 16시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하여 등명하게 하고 여액을 진공에서 농축하여 잔사를 CHCl375ml에 용해시키고 여과한다. CHCl3여액을 포화 NaCl 30ml 씩으로 2회 세척하여 건조하고 (Na2SO4) 농축하여 포움으로 표제 생성물을 수득한다. [1.23 g, pnmr/CDCl3/TMS/델타(ppm) : 1.53(3H,s), 1.64(3H,s), 4.37(1H,s), 5.05(1H, s), 5.56(2H,m,J=4, 1Hz), 5.87(2H,ABq), 7.31(5H,s)].
[실시예 49]
6-알파-(벤질옥시카보닐아미노메틸)-1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 6-[D-(2-아지도-2-페닐아세트아미도)] 페니실라네이트
실시예 16의 표제 생성물(0.56g, 1.43밀리몰)을 CH2Cl250ml 내에 용해시킨다. 물(20ml)을 가하고, 1N NaOH로 pH 8.6이 되도록 조정한다. NaHCO3(0.121g, 1.43밀리몰)를 가하고 이어서 테트라부틸암모늄 하이드로겐설페이트(0.488g, 1.43밀리몰)를 조금씩 가하며, 이때 첨가가 거의 끝날때까지(pH는 7.0으로 떨어진다), 1N NaOH로 pH를 8.0 내지 8.3으로 유지한다. 혼합물을 15분동안 교반한 후에 층을 분리한다. 수층을 새로 제조한 CH2Cl230ml로 1회 추출한다. 유기층 및 추출물을 합쳐서 건조하고 (Na2SO4), 진공중에서 농축하여 포움으로 테트라부틸암모늄 6-알파-(벤질옥시카보닐아미노-메틸)-페니실라네이트 1,1-디옥사이드를 수득한다. 이것을 아세톤 20ml에 용해시키고, 아세톤 15ml 내의 전술한 실시예의 표제 생성물 (0.714g, 1.43밀리몰)의 용액에 가하여, 혼합물을 주위온도에서 1시간동안 교반하고, 진공중에서 농축하여 잔사를 에틸아세테이트 30ml 내에서 슬러리화하여 결정성 테트라부틸암모늄 요오다이드(0.42g)를 수득한다. 여액을 증발시켜 포움(1.2g)을 얻고, 이것을 실리카겔 100g 상에 크로마토 그라피하여 20% 에틸아세테이트/CHCl3로 20ml분획씩으로 용출시킨다. 깨끗한 생성물분획(동일한 용출제로 TLC 상에서의 Rf는 0.22이다)을 합쳐서 진공중에서 농축하여 포움으로, 정제된 표제 생성물을 수득한다[0.61g, pnmr/CDCl3/델타(ppm) : 1.33(3H,s), 1.48(3H,s), 1.52(3H,s), 1.59(3H,s), 3.65(3H,m), 4.33 (1H,s), 4.42(1H,s), 4.61(1H,s[br]), 5.05(3H,s), 5.58(5H,m), 7.24(5H,s), 7.32(5H,s].
[실시예 50]
6-알파(아미노메틸)-1,1-디옥소페니실라노일 옥시메틸 6-[D-2-아미노-2-페닐아세트아미도] 페니실라네이트의 디-(p-톨루엔설포네이트)염
Pd/c(10%, 2g)을 물 20ml 내에서 전수소환한다. THF 30ml 내의 전술한 실시예의 표제 생성물(0.96g, 1.226밀리몰)의 용액을 가한다음에 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(0.615g, 2.452밀리몰)를 가하고, 혼합물은 50psig에서 1.5시간동안 수소화한다. 규조토상에서 THF 및 H2O 세척으로 여과하여 촉매를 회수한다. 여액 및 세척액을 합쳐서 진공중에서 농축하여 THF를 제거한다. 수용성 잔사를 에틸아세테이트 30ml 씩으로 3회 추출하고, 동결건조하여 환원되지 않은 벤질옥시카보닐 화합물로 오염된 표제 생성물 0.66g을 수득한다. 새로 제조한 10% Pd/c(1.0g)를 물 20ml 내에서 전수소화 한다. 오염된 표제 생성물(0.5g)을 THF 30ml에 용해시킨 다음에 전환원된 촉매 슬러리에 가한다. 마지막으로, 새로 제조한 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(0.315g)를 가하고, 혼합물은 1.5시간동안 50psig에서 수소화한다. 촉매를 회수하고 정제된 표제 생성물을 상기와 같이 회수한다. [0.5g, pnmr/DMSO-d6/TMS/델타 (250MHz) : 1.35 (6H,브로드s), 1.47(6H,s), 2.30(6H,s), 3.38(2H,m), 3.94(1H,m), 4.45(1H,s), 4.72(1H,s), 5.08(1H,브로드s), 5.31(1H,브로드s), 5.45(1H,d,J=4Hz), 5.60(1H, m), 5.93(2H,m), 7.32(8H,ABq), 7.48(5H,m)].
[실시예 51]
1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 6-알파-(벤질옥시카보닐아미노메틸)-페니실라네이트 1,1-디옥사이드
실시예 16의 표제생성물(0.5g, 1.26밀리몰)을 CH2Cl250ml에 용해시킨다. 물(10ml)을 가하고 pH는 1N NaOH로 8.6이 되도록 조정한다. NaHCO3(0.016g, 1.26밀리몰)를 가한 다음에 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트(0.428g, 1.26밀리몰)를 가한다. 5.0으로 떨어져 있는 pH를 1N NaOH로 7.5이 되도록 조정한다. 주위온도에서 30분동안 교반한 후에, 유기층을 분리하여, 건조하고 (Na2SO4), 진공중에서 농축하여 포움으로 테트라부틸암모늄 6-알파-(벤질옥시카보닐아미노메틸) 페니실라네이트 1,1-디옥사이드를 수득한다. 이것을 아세톤 20ml에 용해시킨다. 아세톤 15ml 내의 요오도메틸페니실라네이트 1,1-디옥사이드(예를들어 Godtfredsen등의 미합중국 특허 제4,342,772호에 따라 제초 : 0.47g)을 가하고 혼합물을 5분 동안 교반한다음에, 진공에서 농축한다. 잔사를 에틸아세테이트 30ml내에, 슬러리화 하고, 여과하여 결정성 테트라부틸암모늄 요오다이드(0.33g)를 회수한다. 여액을 진공에서 농축하여 포움으로 교제 생성물을 수득한다. 0.82g, pnmr/CDCl3/TMS/델타(ppm) : 1.40(3H,s), 1.42(3H,s), 1.58(6H,s), 3.41(2H,m), 3.69(3H,m), 4.40(2H,s), 4.58(2H,m), 5.08(2H,s), 5.59(1H,m), 5.86(2H,s), 7.29(5H,s)].
[실시예 52]
1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 6-알파-(아미노메틸)-페니실라 네이트 1,1-디옥사이드의 p-톨루엔 설포네이트 염
Pd/c(10%, 1.2g)를 물 10ml 내에서 전수소화한다. 피리디늄토실레이트(0.482g, 1.92밀리몰)를 가한다음에 THF 30ml 내의 전술한 실시예의 표제생성물의 용액을 가하고 혼합물 50psig에서 1시간동안 수소화한다. 규조토상에 THF/물로 세척하면서 여과하여 촉매를 회수한다. 여액 및 세척액을 합쳐서 진공중에서 농축하여 THF를 제거한다. 수용성 잔사를 에틸아세테이트 30ml로 1회 추출한다. 유기층을 건조하고 (Na2SO4) 농축하여 고체 60mg을 수득한다. 수층을 10ml가 되도록 농축한다. 결정성 표제 생성물을 여과하여 회수한다. [100mg; 융점 228 내지 229℃ (분해) ; pnmr/DMSO-d6/델타(250MHz) : 1.35(3H,s), 1.37(3H,s), 1.49(3H,s), 1.50(3H, s), 2.29(3H,s), 3.29(1H,dd,J=1.7, 16.6Hz), 3.39(2H,m), 3.72(1H,dd,J=4.6, 16.6Hz), 3.92(1H,m), 4.60(1H,s), 4.77(1H,s), 5.21(2H,m), 5.96(2H,s), 7.31( 4H,ABq)].
C18H25N3C10S2·CH3C6H4SO3H의 분석 :
계산치 : C 44.17 ; H 4.89 ; N 6.18.
실측수 : C 45.53 ; H 4.76 ; N 6.10.
수용성 모액을 동결 건조시켜 고체 160mg을 수득한다. 이것을 소량의 물에 슬러리화하고, 여과하여, 소량의 에틸아세테이트로 세척하고, 건조하여 동일한 융점 및 pnmr을 갖는 정제된 표제 생성물 70mg을 추가로 수득한다.
[실시예 53]
클로로메틸 6-알파-(벤질옥시카보닐아미노메틸) 페니실라네이트 1,1-디옥사이드
실시예 49의 방법에 의해, 실시예 16의 표제 생성물(0.396g, 1.0밀리몰)을 그의 테르라부틸암모늄 염으로 전환시킨다. 이것을 브로모 클로로메탄 30ml 내에 용해시키고, 주위온도에서 18시간동안 교반하여 진공에서 농축하여 포움을 얻고, 이것을 용출제로 20% 에틸아세테이트/CHCl3를 사용하여 실리카겔 50g 상에 크로마토그라피하여 20ml의 분획씩으로 용출시킨다. 분획 6 내지 10을 합쳐서 진공중에서 농축하여 포움을 얻는다. [0.25g, 동일한 용출제로 TLC 상에서의 Rf는 0.7 ; pnmr/CDCl3/TMS/델타 (ppm) : 1.37(3H,s), 1.54(3H,s), 3.70(3H,m), 4.38(1H,s), 4.67(1H,브로드 s), 5.07(2H,s), 5.66(1H,d,J=9Hz), 5.70(2H,ABq), 7.33(5H,s)].
[실시예 54]
요오도메틸 6-알파-(벤질옥시카보닐아미노메틸) 페니실라네이트 1,1-디옥사이드
전술한 실시예의 표제 생성물(0.25g, 0.563밀리몰)을 아세톤 15ml에 용해시키고, 질소로 퍼지한다. NaI(0.42g, 2.8밀리몰)를 가하고 생성된 용액을 17시간동안 교반한다음에, 진공중에서 농축한다. 고체를 CHCl3로 연마하여, 여과에 의해 불용성물질을 제거하고, 농축하여 여액으로부터 표제생성물을 포움으로 회수한다. [0.23g, pnmr/CDCl3/TMS/델타(ppm) : 1.39(3H,s), 1.55(3H,s), 3.64(3H,m), 4.28(1H,s) , 4.59(1H, 브로드 s), 5.04(2H,s), 5.48(1H,m), 5.83(2H,ABq), 5.23(5H,s)].
[실시예 55]
메틸렌비스-[6-알파-(벤질옥시카보닐아미노메틸)-1,1-디옥소-페니실라네이트]
실시예 16의 표제 생성물(0.17g, 0.429밀리몰)을 실시예 49의 공정에 따라 그의 테트라부틸 암모늄염(0.27g)으로 전환시킨다. 이것을 아세톤 10ml에 용해시키고, 아세톤 10ml 내의 전술한 실시예의 표제생성물 (0.23g, 0.429밀리몰) 용액에 가한다. 혼합물을 15분동안 교반하고 진공에서 농축하여 포움을 얻고 이 포움을 에틸아세테이트 20ml 내에 슬러리화 시킨다. 슬러리를 여과하여 테트라부틸암모늄요오다이드(110mg)을 수득하고, 여액은 진공중에서 농축하여 포움으로 표제 생성물을 수득한다. [ 0.28g, pnmr/CDCl3/TMS/델타(ppm) : 1.36(6H,s), 1.52(6H,s), 3.73(6H,m), 4.40 (2H, 브로드 s), 4.69(2H,s), 5.08(4H,s), 5.77(4H,m), 7.28(10,s)].
[실시예 56]
메틸렌비스-[6-알파-(아미노메틸)-1,1-디옥소-페니실라네이트]의 비스-(p-톨루엔설포네이트)염
실시예 52의 공정에 의해, 전술한 실시예의 표제생성물을 수소화한다. 촉매를 회수하고 THF를 제거한후에, 수용성 잔사를 에틸아세테이트 20ml 씩으로 3회 추출하고, 동결건조하여 표제 생성물을 수득한다. [0.19g, pnmr/DMSO-d6/TMS/델타(250MHz) : 1.37(6H,s), 1.50(6H,s), 2.31(6H,s), 3.40(4H,m), 3.94(2H,m), 4.77(2H ,s), 5.30(2H,m), 5.98(2H,m), 7.3(8H,ABq)

Claims (7)

  1. 다음 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 화합물은 귀금속 촉매상의 반응 불활성 용매 중에서 가수소분해 하고, 경우에 따라, 생성된 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물을 약학적으로 무독한 산부가염으로 전환시키거나, R1이 수소인 경우에는 약학적으로 무독한 양이온성염으로 전환시킴을 특징으로 하여, 다음의 입체화학적 구조(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00017
    상기 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅰ)에서, R은 수소 또는 메틸이며 ; n은 2이고, R1은 -CH2-이거나 ; n은 1이고 R1은 수소, 생리적조건하에서 가수분해될 수 있는 에스테르형성기, 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 또는 다음 일반식(A)이며 ;
    Figure kpo00018
    [여기에서, Y는 수소, 하이드록시, (C2내지 C7)-알카노일옥시, (C2내지 C7)-알콕시카보닐옥시, 벤조일옥시 또는 (C1내지 C4)-알킬, (C1내지 C4)-알콕시 또는 할로에 1치환된 벤조일옥시이다], 상기 일반식 (Ⅲ) 및 (Ⅳ)에서, R은 수소 또는 메틸이고 ; n은 2이고 R5는 -CH2-이거나 ; n은 1이고 R5는 벤질, 생리적조건하에서 가수분해될 수 있는 에스테르 형성기, 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 또는 다음 일반식(B)이다.
    Figure kpo00019
    [여기에서, Y"는 수소, 벤질옥시카보닐옥시, (C2내지 C7)-알카노일옥시, (C2내지 C7)-알콕시카보닐옥시, 벤조일옥시 또는 (C1내지 C7)-알킬, (C1내지 C4) 알콕시 또는 할로에 의해 1치환된 벤조일옥시이며, Z는 아지도, 또는 벤질옥시카보닐아미노이다.]
  2. 다음 일반식(Ⅴ) 또는 (Ⅵ)의 화합물을 다음 일반식(Ⅶ) 또는 (Ⅷ)의 산의 염과 반응시킴을 특징으로하여, R이 수소 또는 메틸이며, n이 2이고 R5가 -CH2-인 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅳ) 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00020
    Figure kpo00021
    상기식에서, R은 수소 또는 메틸이며, X는 클로로 또는 브로모이다.
  3. 다음 일반식(Ⅸ) 또는 (Ⅹ)의 설파이드를 한단계로 또는 단계적으로 산화시킴을 특징으로하여, R이 수소 또는 메틸이며, n이 1이고 R5가 벤질인 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00022
    상기식에서, R은 수소 또는 메틸이다.
  4. 클로로메틸 피발레이트 또는 브로모메틸 아세테이트를 일반식(Ⅶ) 또는 (Ⅷ)의 산의 염과 반응 시킴을 특징으로 하여, R이 수소 또는 메틸이고, n이 1이며, R5가 피발로일 옥시메틸 및 아세톡시메틸로 이루어진 그룹 중에서 선택된 생리적 조건하에서 가수분해될 수 있는 에스테르 형성기인 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 화합물을 제조하는 방법.
  5. 일반식(Ⅴ) 또는 (Ⅵ)의 할로메틸에스테르를 페니실란산 1,1-디옥사이드의 염과 반응시키거나, 일반식(Ⅶ) 또는 (Ⅷ)의 산의 염을 페니실란산의 할로메틸 에스테르와 반응시킴을 특징으로 하여, R이 수소 또는 메틸이고 n이 1이며, R5가 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸인 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 화합물을 제조하는 방법.
  6. 일반식(Ⅴ) 또는 (Ⅵ)의 요오도메틸 에스테르를 다음 일반식(XI)의 산의 염과 반응시키거나, 일반식(Ⅶ) 또는 (Ⅷ)의 산의 염을 일반식(XI)의 산의 할로 메틸에스테르와 반응 시킴을 특징으로 하여, R이 수소 또는 메틸이며, n이 1이고, R5가 일반식(B)의 기인 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00023
    상기식에서, Y"는 수소, 벤질옥시카보닐옥시, (C2내지 C7)-알콕시카보닐옥시, 벤조일옥시 또는 (C1내지 C4)-알킬, (C1내지 C4)-알콕시 또는 할로에 의해 1치환된 벤조일옥시이다.
  7. 다음 일반식(XIV) 또는 (XV)의 아미노메틸 화합물을 과량의 나트륨시아노보로하이드라이드 존재하에서 당량의 벤즈알데히드, o-,m-또는 p-하이드록시 벤즈알데히드, 페닐아세트 알데히드 또는 2-,3-또는 4-피리딘카브알데히드와 반응시키고, 경우에 따라 생성된 일반식(XⅡ) 또는 (XⅢ)의 화합물을 약학적으로 무독한 산부가염으로 전환시키거나, R7이 수소인 일반식(XⅡ) 또는 (XⅢ)의 화합물을 약학적으로 무독한 양이온성 염으로 전환시킴을 특징으로 하여, 다음 일반식(XⅡ) 또는 (XⅢ)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00024
    상기식에서, Q는 벤질, o-,m- 또는 p-하이드록시벤질, 펜에틸 또는 2-,3- 또는 4-피콜릴이며, R7은 수소 또는 생리적 조건하에서 가수분해될 수 있는 에스테르형성기이다.
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