NO841069L - Penicillansyre-derivater. - Google Patents

Penicillansyre-derivater.

Info

Publication number
NO841069L
NO841069L NO841069A NO841069A NO841069L NO 841069 L NO841069 L NO 841069L NO 841069 A NO841069 A NO 841069A NO 841069 A NO841069 A NO 841069A NO 841069 L NO841069 L NO 841069L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
title product
ethyl acetate
benzyl
compounds
pnmr
Prior art date
Application number
NO841069A
Other languages
English (en)
Inventor
Wayne Ernest Barth
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/388,323 external-priority patent/US4427678A/en
Priority claimed from US06/434,371 external-priority patent/US4452796A/en
Publication of NO841069L publication Critical patent/NO841069L/no
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse gjelder 6-a- og 6-3-(aminometyl
og 1-aminoetyl)penicillansyre-1,1-dioksyder, novntc ■aminomcLyl-
hydroksybenzyl,—pikolyl oller fcnctyl-y» farmasøytisk godtagbare salter derav og konvensjonelle estere derav som er hydrolyser-
bare in vivo, bis-metandiol-estere derav eller blandede metandiolestere med 3-laktamase-inhibitorer og sulbactam (penicillansyre-1, 1-dioksyd) , idet nevnte metandiolestere også er hydroly-
serbare in vivo. Mens noen av disse forbindelser har anti-
bakteriell aktivitet i og for seg, er deres hovedverdi som 3<*_>laktamase-inhibitorer.. De er således anvendbare i kombinasjon med konvensjonelle 3-laktam-antibiotika (penicilliner og cefalosporiner) mot mikroorganismer som er resistente eller delvis resistente mot (3-laktam-antibiotika ved produksjon av 3-laktamase-enzymer. Også omfattet av foreliggende oppfinnelse er farmaoøyticko-preparater omfattende en narværcndo 3 'laktamaoo—
■aøyfciske preparatene oy forbindelser som er anvendbare som mellomprodukter ved fremstilling av disse forbindelser.
Beslektede forbindelser, nemlig penicillarjsyre-l,1-dioksyd
og estere derav som er lett hydrolyserbare in vivo (U.S.-patent 4.234.579), bis-metandiolestere av sulbactam (U.S.-patent 4.309.347), forskjellige 6-3-(hydroksymety1)penicillansyre-1,1-dioksyder og estere derav (U.S.-patent 4.287.181) og 6-3-(aminometyl) penicillansyre (U.S.-patent 4.237.051) er tidligere beskrevet som 3~laktamase-inhibitorer som er anvendbare i kombinasjon med 3-laktam-antibiotika for behandling av bakterielle infeksjoner. Antibakterielle bis-estere av metandiol med penicilliner og penicillansyre-1,1-dioksyder (U.S.-patent 4.244.951, U.S.-patent 4.342.772) er også beskrevet.
GB-patentsøknad 2.053.220 publisert 4. februar 1981 gir en
bred beskrivelse av 3-laktamase-inhiberende forbindelser med formelen
Viktig informasjon
Av arkivmessige grunner har Patentstyret for denne allment tilgjengelige patentsøknad kun tilgjengelig dokumenter som inneholder håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, eller som kan være stemplet "Utgår" eller lignende. Vi har derfor måtte benytte disse dokumentene til skanning for å lage en elektronisk utgave.
Håndskrevne anmerkninger eller kommentarer har vært en del av saksbehandlingen, og skal ikke benyttes til å tolke innholdet i dokumentet.
Overstrykninger og stemplinger med "Utgår" e.l. indikerer at det under saksbehandlingen er kommet inn nyere dokumenter til erstatning for det tidligere dokumentet. Slik overstrykning eller stempling må ikke forstås slik at den aktuelle delen av dokumentet ikke gjelder.
Vennligst se bort fra håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, samt eventuelle stemplinger med "Utgår" e.l. som har samme betydning. Definisjonene på Ra, R^ og Rcdefinerer faktisk et ubestemt antall forbindelser... Disse definisjoner kan ved hjelp av passende' valg av Ra, R^og Rcmuligens definere de enkle 6-a- og 6-3-(aminoalkyl)-penicillansyre-1,1-dioksyder ifølge oppfinnelsen. Ingen spesiell fremgangsmåte for fremstilling av disse forbindelser foreligger i beskrivelsen i denne GB-søknad, og det er ikke noen antydning eller forslag om at de foreliggende aminometyl- og 1-aminoety1-forbindelser, som har den spesielt sterke 3-laktamase-inhiberende aktivitet som er bestemt for dem, er foretrukne forbindelser blant den uendelighet av forbindelser som er foreslått. > ^McÉ^r^<x/^/n^.éi j(s^
Foreliggende oppfinnelse gj elderTf orbindelser med formlene
hvor
R er hydrogen eller metyl, og
n er 2 og R<1>er -CH«-, eller
n er 1 og R er hydrogen,
en radikal gruppe som danner en ester som er hydrolyserbar under fysiologiske betingelser, 1,1-dioksopenicillanoyloksymetyl, eller
hvor Y er hydrogen,
hydroksy,
(C2~C7)-alkanoyloksy,
(C2-C7)-alkoksykarbonyloksy,
benzoyloksy, eller
benzoyloksy monosubstituert
med (Cj-C^-alkyl, (C^-C^)-alkoksy eller halogen,
"karakterisert vedhydrogenolyse i et reaksjons-inert løsningsmiddel over en edelmetall-katalysator av en for-
bindelse med formelen
hvor
R er hydrogen eller metyl, og
n er 2 og R5 er -CH--, eller
5
n er 1 og R er benzyl,
en radikalgruppe som danner en ester som er hy.drolyserbar under fysiologiske betingelser, 1,l-dioksopenicillanoyloksymetyl, eller
hvor Y" er hydrogen,
benzyloksykarbonyloksy,
(C2-C.7) -alkanoyloksy,
(C2-C7) -alkoksykarbonyloksy,
benzoyloksy, eller
benzoyloksy monosubstituert
med (Cj^-C^)-alkyl, (C^-C^)-alkoksy eller halogen,
og Z er azido, eller benzyloksykarbonylamino,
og, om ønsket, omdanne nevnte forbindelse med formel (D eller (II<*>) til et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt, eller til et farmasøytisk godtagbart kationisk salt når R<1>er hydrogen.
Det vil forståes av fagmannen at når R ér metyl, representerer hver av formlene (i') og (II1) to forskjellige diastereo-isomerer (epimerer) . Avhengig av absolutt stereokjemi' betegnes sidekjedene til disse epimere par lR-aminoetyl og lS-aminoetyl.
I hvert tilfelle har en epimer sidekjedekonfigurasjon R og den andre S. Det samme er tilfelle med henblikk på formlene (III)
og (IV), (V) og (VI), og (VII) og (VIII) nedenfor. Disse isomer-par kan generelt separeres ved kolonnekromatografi ved forskjellige trinn i de total-fremgangsmåter som er beskrevet i detalj nedenfor.
Farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter omfatter, men
er ikke begrenset til, de med saltsyre, svovelsyre, salpeter-syre, fosforsyre, citronsyre, maleinsyre, ravsyr-e, benzensulfon-syre, p-toluensulfonsyre, 2-naftalensulfonsyre og metansulfonsyre. Farmasøytisk godtagbare kationiske salter omfatter, men er ikke begrenset til, de av natrium, kalium, kalsium, K,N'-dibenzyletylendiamin , N-metylglukarnin (meglumin) og dietanolamin .
Henvisning til estere som er hydrolyserbare under fysiologiske betingelser refererer til de estere som ofte er referert til som "pro-medisiner". Slike estere er nu like velkjente og vanlige på peniciilin-området som farmasøytisk godtagbare salter. Slike estere anvendes generelt for å øke oral absorpsjon, men hydrolyseres i alle tilfelle lett in vivo til modersyren. Foretrukne estere oppviser ingen tendens til hydrogenolyse under de betingelser som fortrinnsvis anvendes for fremstilling av dem (se nedenfor). De mer foretrukne ester-dannende radikaler er:
Y-butyrolakton-4-yl,
-CHR<2>OCOR<3>, og
-CHR<2>OCOOR<3>,
hvor R 2 er hydrogen eller metyl og R<3>er (C^-Cg) alkyl. De mest foretrukne radikaler er pivaloyloksymetyl og 1-etoksy-karbonyloksyetyl.
Når n er 1 og R^" er 1,1-dioksopenicillanoyloksymety 1,
er forbindelsene med formlene (If) og (II<1>) diestere av metan-
diol. Slike estere er også hydrolyserbare under fysiologiske betingelser, og gir modersyren med formelen (I<1>) eller "•■(II1) ,
hvor n er 1 og R er H, og penicillansyre-1,1-dioksyd. Den sistnevnte forbindelse har også 3-laktamase-inhiberende aktivitet.
Når n er 2 og R^" er -C^-, hydrolyseres bis-esteren på lignende måte under fysiologiske betingelser, og danner nå to molekyler av modersyren fra hver molekyl av bis-esteren.
Både 6-3-forbindelsene (I*) og 6-a-forbindelsene (II') er kraftige 3-laktamase-inhibitorer uberoende av sidekjede-stereokjemien når R er metyl. For oral bruk er det foretrukket at R er forskjellig fra hydrogen. Når R er en radikal gruppe som danner en ester som hydrolyseres in vivo, er., de foretrukne radikaler definert ovenfor. Fordi det lett fremstilles i meget ren, krystallinsk tilstand (direkte anvendbar hos pattedyr som et farmasøytisk godtagbart salt), er pivaloyloksymetyl 6-a-(aminometyl)penicillanat-1,1-dioksyd-p-toluensulfonat-saltet
en spesielt verdifull forbindelse i denne serien. Også lett å fremstille og av spesiell verdi for oral bruk er 6-a(aminometyl)-derivatene (II') hvori n er 1 og R^" er• 1,1-diokso-penicillanoyloksymetyl eller n er. 2 og R"<*>" er -CI^-.
Både 6-3-forbindelsene (I) og 6-a-forbindelsene (II<1>) er, uberoende av sidekjédc stereokjemien, kraftige 3-laktamase-inhibitorer når R er metyl .. _ —,
Forbindelsene med formlene (I1) og (Iljaer anvendbare som inhibitorer av 3_laktamase-enzymer. Ved denne mekanismeøker disse forbindelsene aktiviteten til 3-laktam-antibiotika (penicilliner og cefalosporiner), spesielt mot de mikroorganismer som er resistente eller delvis resistente mot 3-laktam-antibiotikumet ved produksjon av enzymer (Ø-laktamaser) som ellers ville ødelegge eller delvisødelegge 3-laktam-antibiotikumet. På denne måte økes aktivitetsspektret til 3-laktam-antibiotikumet.
3-laktam-antibiotika er en av de mest kjente og mest brukte klasser av antibakterielle midler. Disse forbindelser erkarakterisert veden kjerne bestående av en 2-azetidinon (3-laktam)-ring sammensmeltet med enten en tiazolidin- eller en dihydro-1,3-tiazin-ring. Når kjernen inneholder en tiazolidinring, refereres forbindelsene vanligvis til generisk som penicilliner, mens når kjernen inneholder en dihydrotiazinring, refereres forbindelsene til som cefalosporiner. Mens de foreliggende forbindelser er effektive for å øke aktiviteten til 3-lak-tam-antibiotika generelt, er deres foretrukne bruk funnet i kombinasjon med et penicillin eller cefalosporin av etablert klinisk anvendbarhet, nemlig amoxicillin, ampicillin, azlocillin, bacampicillin, carbenicillin, carbenicillin indanyl, carbenicillin fenyl, cefaclor, cefadroxil, cefaloram, cefamandole, cefamandole nafate, cefaparole, cefatrizin, cefazolin, cefonicid, cefmenoxim, cefodizim, cefoperazon, ceforanid, cefotaxim, cefoxitin, cefsulodin, ceftazidim, ceftizoxim, ceftri-axon, cefuroxim, cephacetril, cephalexin, cephaloglycin, cephaloridin, cephalothin, cephapirin, cephradin, cyclacillin, epicillin, hetacillin, levopropylcillin, mecillinam, mezlocillin, penicillin G, penicillin V, phenethicillin, piperacillin, pirbenicillin, pivampicillin, sarmoxicillin, sarpicillin, suncillin, talampicillin og ticarcillin omfattende de farma-søytisk godtagbare salter derav. De navn som anvendes for disse 3-laktamer er generelt USAN, dvs. navn antatt i U.S.A. Foretrukne kombinasjoner er med ampicillin eller et ampicillin-derivat, med amoxicillin eller et amoxicillin-derivat eller, mest spesielt, med cefoperazon.
Selv om forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres separat fra 3-laktam-antibiotikumet, foretrekkes kombinasjons-doseringsformer. Det farmasøytiske preparatet omfatter, enten det er for oral eller parenteral bruk, en 3-laktamase-inhibitor med formelen (I) eller (II) og et 3-laktam-antibiotikum i et vektforhold på 1:3 til 3:1 og i totalmengder som er tilstrekkelig til med hell å behandle en bakteriell infeksjon hos et pattedyr i en enkel dose eller mer vanlig i flere doser... , , c '/t^t^^^^^K^^^^^^X^å^cå^u^^^Coppfinnelse er antibakterielle
.fn rh i nd&Is&r—roed de otcréokjerniske formlene
hvor
R er hydrogen eller metyl, og
<4>er
R er
hvor Y er hydrogen,
hydroksy,
(C2~C7)-alkanoyloksy,
{ Q^- C^)-alkoksykarbonyloksy,
benzoyloksy, eller
benzoyloksy monosubstitucrt med
( C±- C4 )-alkyl, (C-^-C^) alkoksy eller halogen,
og de farmasøytisk godtagbare mono- og disyre-addisjonssalter derav, idet syrene er som beskrevet ovenfor.
Disse bis-metandiol-estere (III) og (IV) er effektive som antibakterielle midler ved deres in vivo hydrolyse til de tilsvarende 3-laktamase-inhibitorer med formlene (I) og (II) og til det korresponderende ampicillin, amoxicillin eller amoxicillin substituert på fenolisk oksygen. Det skal videre bemerkes at slike fenbliske estere også generelt hydrolyseres in vivo for å produsere amoxicillin. Bis-metandiol-ester-forbindelsene sammensettes til farmasøytiske preparater, egnet for enten parenteral eller oral administrasjon i enkel eller
(mer vanlig) multippel dosering for behandling av bakterieinfeksjoner hos pattedyr.
Foretrukne forbindelser med formlene (III) og (IV) har Y som hydrogen eller hydroksy, de mest foretrukne forbindelser
har Y som hydrogen.
■> -
TF
Ytterligere omfattet av foreliggende oppfinnelse er mellom-p* r•odukter med de stereokjemiske formlene
Q 0 0 0
\/ z f
hvor A er S , S, S eller S, og R er hydrogen eller metyl,
hvor Y<1>er
benzyloksykarbonylamino,
amino,
azido eller
trifluormetansulfonyloksy, og
R er hydrogen eller metyl.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse med formlene (I) og (II) fremstilles generelt fra benzy1-6,6-dibrompenicil-lanat eller fra benzyl-6-a-jodpenicillanat.
En foretrukken syntesevei, spesielt for 6-3-(aminometyl)-serien, omfatter som et første trinn omdannelse av dibrom-forbindelsen til en epimer blanding av mono-Grignard-reagenser. Dette utføres hensiktsmessig ved hjelp av en utvekslingsreaksjon ved bruk av i det vesentlige en molekvivalent av metylmagnesium-bromid i et eter-løsningsmiddel (eter, tetrahydrofuran, . dimetoksyetan) ved lav temperatur (-50 til -100°C), hensiktsmessig ved -70°C, temperaturen i et aceton-tørris-bad. Etter,
en kort reaksjonstid (5-30 minutter) ved slik redusert temperatur, bringes mono-Grignard-reagensene i kontakt med i det vesentlige 0,5 molekvivalenter benzyloksykarboksamidometyl-acetat (vanligvis fortynnet med det samme eter-løsningsmiddel og tilsatt til det kalde Grignard-reagenset med en slik hastighet at den lave temperatur i reaksjonen bibeholdes). Reaksjons-tiden er ikke kritisk; 0,5 til 2 timer ved -50° til -100°C er vanligvis tilstrekkelig til å oppnå fullstendig reaksjon. Blandede epimerer av de ovenstående formlene (VII) og (VIII) hvor Y' er benzyloksykarbonylamino, gjenvinnes lett ved eddiksyre-tilsetning, konsentrering og kromatografi. Blandingen av epimerer kan brukes direkte i det neste trinnet, eller om ønsket, separeres ved ytterligere kolonnekromatografi på silikagel.
Det neste trinn i sekvensen er reduktiv fjerning av brom-atomet, hensiktsmessig, gjennomført ved innvirkning av overskudd tri-n-butyltinn-hydrid, eventuelt i nærvær av små mengder (mindre enn 0,1 molekvivalent) av en friradikal initiator som f.eks. 2,2'-azobisisobutyronitril (AIBN). Her og senere defineres "reaksjons-inert løsningsmiddel" som et løsningsmiddel som ikke reagerer med utgangsmaterialcne, reagensene, mellomproduktene éller produkter på en måte som signifikant reduserer utbyttet av det ønskede produkt. Velegnet i det foreliggende tilfelle er hydrokarbon-løsningsmidler som f. eks. benzen eller toluen. Temperaturen skal være forhøyet (60-100°C) slik at reaksjonen foregår på en rimelig tid, men ikke så høy at den forårsaker for stor varmenedbrytning. Når dette trinn utføres på de blandede epimer-forløpere, oppnås vanligvis 6-3-epimeren (V), hvor A er S, ved krystallisasjon; om ønsket oppnås 6-a-epimeren (VI, A = S) fra moderlutene ved inndampning og kromatografi.
En andre foretrukken syntesevei, spesielt for 6-a(aminometyl)-serien, er å omsette en kold eter-løsning av Grignard-reagenset fra benzyl-6-a-jodpenicillanat med et benzyloksy-karboksamidometylacétat under betingelser som er beskrevet ovenfor. Den resulterende blanding av forbindelsene (V) og (VI) hvor A er S, kan separeres ved kolonnekromatografi, men oksyderes fortrinnsvis til 1,1-dioksyder og underkastes så C-6-epimeri-seringsbetingelser for å gi den rene a-epimer (VI, A = SC^) som beskrevet i detalj nedenfor.
For å danne l-a- og 1-3-oksydene med formlene ( V), og (VI), hvor A er S'"0 eller S-<0, oksyderes de ovenstående sulfider med formlene (V) og (VI), hvor A er S, med i det vesentlige 1 molekvivalent av en persyre, hensiktsmessig m-klorperbenzoesyre, i et reaksjons-inert løsningsmiddel som f.eks. etylacetat ved 0-50°C. Når benzyl-6-3-(benzyloksykarbonylaminometyl)-penicillanat (V, R = H, A = S) oksyderes, isoleres det resulterende a-oksyd (V, R = H, A = S-«0) ved krystallisasjon, mens 3-oksydet (V, R = H, A = S-oO) isoleres fra moderlutene ved fordampning. Om ønsket kan det anvendes andre standard sulfoksyd-dannende reagenser.
Om ønsket rearrangeres benzyl-6-3-(benzyloksykarbonylaminometyl) penicillanat-l-3-oksyd (V, A = S-*0) til den tilsvarende 6-a-epimer (VI, A = S-^0) ved å bringe den førstnevnte i kontakt med en ekvivalent av 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en (DBN) ved 0-50°C, hensiktmessig ved 25°C hvor reaksjonen er fullstendig på meget kort tid (3-15 minutter). På lignende måte omdannes et 6-3-dioksyd (V, A = S02) til dens 6-a-epimer (VI, A = S02).
Oksydasjon av sulfidene (V) og (VI), hvor A er S, eller ytterligere oksydasjon av de ovennevnte sulfoksyder, med overskudd persyre (men ellers under betingelser som generelt beskrevet ovenfor for mono-oksyd-dannelse) gir de tilsvarende sulfoner (1,1-dioksyder) med formlene (V) og (VI), hvor A er S02. Om ønsket kan det anvendes andre sulfon-dannende reagenser som f.eks. KMn04.
Hydrogenolyse av de resulterende benzyl-6-(a eller 3)-(benzyloksykarbonylaminoalkyl)penicillanat-1,1-dioksyder,
(V og VI, A = S02) gir de tilsvarende 6-(a eller 3)(aminometyl- eller 1-aminoetyl) penicillansyrene (I og II, R1 = H) . Hydrogenolyse utføres ved metoder som er velkjent på penicillinområdet. Substratet i et reaksjons-inert løsningsmiddel bringes i kontakt med hydrogen i nærvær av en edelmetall-katalysator
som f.eks. palladium, platina eller rhodium, eventuelt i form av dets oksyd eller et salt, eller på en bærer som f.eks., karbon, et jordalkalimetallkarbonat eller aluminiumoksyd. Temperaturen er ikke kritisk (f.eks. 0-50°C), men er fortrinnsvis 25 C eller lavere for å minimere varmenedbrytning. Trykket kan varieres over et vidt område (underatmosfærisk til 100 atmosfærer) , men hensiktsmessig vil det generelt være i området fra 1 til 7 atmosfærer. Det reaksjons-inerte løsningsmiddel er fortrinnsvis relativt lavtkokende slik at det lett kan fjernes ved konsentrering i vakuum. Vandig tetrahydrofuran er et løs-ningsmiddel som er spesielt velegnet for det foreliggende formål. Den foretrukne katalysator er palladium på karbon.
For å fremstille en in vivo hydrolyserbar ester [dvs. en forbindelse med formlene (I) eller (II), hvor Q er hydrogen og R er en radikal gruppe som danner en ester som er hydrolyserbar under fysiologiske betingelser] beskyttes aminogruppen i 6-(aminoalkyl) penicillansyre-1,1-dioksydet førs.t med en benzyl-oksykarbony1-gruppe, ved å bruke metoder som er velkjente på fagområdet. Benzy1-klorformiat tilsettes eksempelvis langsomt til aminet i et reaksjons-inert løsningsmiddel som f.eks. vandig aceton eller vandig tetrahydrofuran mens pH holdes ved 8,0 ved en temperatur på 0-35°C, fortrinnsvis 0-20°C. På denne måte dannes det forbindelser med formlene (IX) og (X), hvor R er H. Alternativt dannes slike forbindelser ved delvis hydrogenolyse av forbindelser med formlene (V) og (VI) hvor A er S02 . Bortsett fra å begrense hydrogen-opptaket, anvendes betingelser som beskrevet ovenfor.
De sistnevnte mellomproduktene omdannes så til de ønskede estere med formlene (IX) og (X) , hvor R^" nu representerer en ester som er hydrolyserbar in vivo ifølge kjente metoder, og som lett identifiseres av fagmannen på penicillinområdet (se for eksempel U.S.-patenter 4.234.579 og 4.287.181, og Europeisk patentpublikasjon nr. 40.494). Foretrukne ester-verdier for b} er definert ovenfor, foretrukne fremgangsmåter for fremstilling av slike estere er detaljert beskrevet i spesifikke eksempler nedenfor og i Europeisk patentpublikasjon nr. 40.494.
De beskyttede estere (IX) og (X) omdannes 'til de ønskede estere med formlene (I) eller (II) hvor Q or hydrogen, idet R"*" bibeholdes som esterfunksjonaliteten, ved hydrogenolyse, fortrinnsvis i nærvær av en svakt sur buffer omfattende ekvimolare mengder av et svakt basisk amin, som f.eks. pyridin, og en sterk syre som f.eks. en mincralsyre (f.eks. IIC1, HNO^, l^SO^) eller fortrinnsvis en sulfonsyre (som f.eks. metansulfonsyre, benzen-sulfonsyre eller p-toluensulfonsyre), forøvrig ifølge metoder som er beskrevet ovenfor, idet det tas hensyn til å minimere eksponering for betingelser (f.eks. vann, lavere alkoholer, høy surhet eller basisitet) som vil forårsake hydrolyse av den føl-somme esteren eller 3_laktarngruppene. Det foretrekkes å isolere esteren direkte fra reaksjonsblandingen i form av det sure addisjonssaltet hvor syren er den som anvendes i bufferen. En spesielt foretrukket buffer er pyridin-p-toluensulfonat i hvilket tilfelle produktet vanligvis isoleres som dets p-toluensulfonat-salt.
De ovenfor definerte farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter ifølge oppfinnelsen fremstilles lett ved hjelp av standard metoder. Eksempelvis kombineres en ekvivalent av syren med den frie aminformen av forbindelsen i et organisk eller vandig organisk løsningsmiddel. Saltet isoleres ved konsentrering og/eller tilsetning av et ikke-løsningsmiddel. I noen tilfeller isoleres saltet direkte fra en reaksjonsblanding, uten isolasjon av det frie aminet.
De ovenfor definerte farmasøytisk godtagbare kationiske salter av de forbindelser ifølge oppfinnelsen som har en fri karboksylsyre-gruppe, fremstilles også lett ved hjelp av standard metoder. Eksempelvis kombineres en ekvivalent av det tilsvarende kationiske hydroksydet, karbonatet eller bikarbonatet eller av et amin med karboksylsyren i et organisk eller vandig løsningsmiddel, fortrinnsvis ved redusert temperatur (f.eks. 0-5°C), med kraftig omrøring og langsom tilsetning av basen. Saltet isoleres ved konsentrering og/eller tilsetning av et ikke-løsningsmiddel. I noen tilfeller isoleres saltet direkte fra en reaksjonsblanding, uten isolasjon av den frie syreform.
Bis-metandiol-esternc (III) og (IV) så vel som de med formlene (I) og (II) hvor n er 1 og R er 1,1-dioksopenicillanoyloksymetyl, eller n er 2 og R"*" er -CH7-, fremstilles også fra de aminobeskyttede penicillansyrene (IX) og (X) hvor R 1er II.
I ett alternativ omdannes de sistnevnte forbindelsene først til de tilsvarende klormetylcsterne. Den foretrukne metode er å omdanne syren til dens tetrabutylammoniumsalt, som så omsettes med overskudd klormety1jodid ved 0-50°C, fortrinnsvis ved 25°C eller mindre.
Selv om en klorraetylester kan anvendes direkte i det neste trinn, foretrekkes det først å omdanne klormetylesteren til den tilsvarende jodmetylester. Kontakt mellom klormetylesteren og natriumjodid i aceton ved 0-50°C inntil reaksjonen er i det vesentlige fullstendig, representerer betingelser som er spesielt egnet for dette formål.
.Jodmetylesteren omsettes så i et reaksjons-inert løsnings-middel ved 0-50°C, -med et salt av penicillansyre-1,1-dioksyd, et salt av den samme aminobeskyttede penicillansyre (IX) eller (X) hvor R<1>er H, et salt av azidocillin [6-(D-2-fenyl-2^-azido-acetamido)penicillansyre] eller et salt av et ampicillin- eller aitioxicillin-derivat med formelen
hvor Y" er H, benzy loksykarbonyloksy, ( C2~ C- j) alkoksykarbonyloksy, benzoyloksy, eller benzoyloksy mono-substituert med (C1-C4)alkyl, (C^-C^)alkoksy eller halogen (F, Cl eller Br). Det foretrukne salt er tetrabutylammoniumsaltet,' siden det reagerer meget raskt med jodmetyl-esteren og minimerer ned-brytning.
I et andre alternativ fremstilles bis-metandiol-esterne (III) og (IV) så vel som esterne med formel (I) eller (II)
hvor n er 1 og R"^ er 1,1-diokso-penicillanoyloksymetyl ved å omsette det ovenstående saltet av en amino-beskyttet penicillansyre (IX) eller (X), hvor R er II, med cn halogcnmctyl-cster (fortrinnsvis en jodmetyl-ester) av penicillansyre-1,1-dioksyd, av azidocillin, eller av et ampicillin- eller amoxicillin-derivat med formel (XI) ovenfor.
I begge alternativer omdannes så den resulterende, beskyttede metandiol-diester til det ønskede sluttprodukt med formel (I), (II) [hvor n er 1 og R er 1,1-dioksopenicillanoyloksymetyl eller n er 2 og R er - CH^-], (III) eller (IV) ved hydrogenolyse ved å anvende metoder- som er beskrevet i detalj ovenfor, og hvor eksponering for betingelser som spalter de følsomme metandiol-esterbindingene igjen minimeres. De farmasøytisk godtagbare mono- eller disyreaddisjonssaltene av disse metandiol-diestérne fremstilles ved å anvende én eller to ekvivalenter av syren, slik det passer ifølge fremgangsmåtene som er beskrevet ovenfor.
En annen foretrukket reaksjonsvei til mellomproduktene med formlene (VII) og (VIII) hvor Y' er benzyloksykarbonylamino, spesielt når R er metyl, er å fremstille dem fra det tilsvarende kjente benzyl-6-a-(hydroksymetyl eller 1-hydroksyetyl)-6-3-brom-penicillanatet og benzyl-6-3-(hydroksymetyl eller 1-hydroksyetyl) -6-a-brompenicillanatet (også fremstilt fra benzyl-6,6-dibrompenicillanat).
I det første trinn omdannes de ovenstående hydroksymetyl-eller 1-hydroksyetyl-forbindelsene til de tilsvarende trifluor-metansulfonat-esterne (VII og VIII, Y<1>= trifluormetansulfonyloksy). Denne reaksjon utføres hensiktsmessig ved romtemperatur ved å anvende.trifluormetansulfonsyreanhydrid som reagens, i et reaksjons-inert løsningsmiddel som f.eks. metylenklorid i nærvær av minst én ekvivalent av et tert-amin som f.eks. pyridin eller diisopropyletylamin.
I det annet trinn ombyttes sulfonatgruppen med azid, hvorved azidometyi-forbindelsene av formlene (VII) og (VIII), hvor Y' er azido, dannes. Et utmerket reagens for dette formål er tetrametylguanidinium-azid i moderat overskudd. Reaksjonen ut-føres ved 0-25°C, fortrinnsvis ca. 10°C, i et reaksjons-inert løsningsmiddel som f.eks. kloroform eller metylenklorid.
I det tredje trinn reduseres azido-gruppen til en amino-gruppe, pg gir forbindelser med formlene (VII) og (VIII) hvor Y' er amino. Et hensiktsmessig reagens for dette formål er hydrogensulfid, i nærvær av et tertiært amin som f.eks. trictyl-amin i et reaksjons-inert løsningsmiddel som f.eks. kloroform. Gass-formig hydrogensulfid bobles gjennom reaksjonsblandingen ved 0-50°C inntil reduksjonen er i det vesentlige fullstendig (vanligvis ca. 3-4 timer ved 25°C).
Endelig beskyttes aminogruppen med en benzyloksykarbonyl-gruppe ved å anvende betingelser som er standard på fagområdet. Eksempelvis anvendes benzylklorformiat som reagens i nærvær av et tertiært amin som "f.eks. pyridin eller M, N-diisopropy letyl-amin, i et reaksjons-inert løsningsmiddel som f.eks. metylenklorid ved 0-50°C, fortrinnsvis ved redusert temperatur (0-10°C). De resulterende forbindelser med formlene (VII) og (VIII) hvor Y<1>er benzyloksykarbonylamino, behandles så videre ifølge de metoder som er beskrevet i detalj ovenfor.
Som angitt ovenfor har noen av de forbindelser med formlene (I) og (II), generelt de hvor R er hydrogen, in vitro anti-bakteriell aktivitet. Slik aktivitet demonstreres ved å måle de minimale inhiberende konsentrasjoner (MIC) i ug/ml mot en rekke mikroorganismer. Den fremgangsmåte som følges er den som er anbefalt av International Collaborative Study on . Antibiotic Sensitivity Testing (Ericcson and Sherris, Acta. Pathologica et Microbiologia Scandinav, Supp. 217, Sec.tion B: 64-68 [1971]) og anvender hjerne hjerte infusjon (BHI)-agar
og repeteranordningen for inocula. Rør som har vokset over natten fortynnes 100 ganger for bruk som standard inoculum (20.000-10.000 celler i ca. 0,002 ml plasseres på agar-over-flaten, 20 ml BHI-agar/skål). Tolv 2 gangers fortynninger av test-forbindelsen anvendes, idet start-konsentrasjonen av test-medisinen er 200 ug/ml. Enkle kolonier oversees når platene av-leses etter 18 timer ved 37°C. Følsomheten (MIC) for testorganismen aksepteres som den laveste konsentrasjon av forbindelsen som kan gi fullstendig inhibering av vekst når det be-dømmes med det blotte øye.
De forbindelser med formlene (I) og (II) med nevnte in vitro antibakterielle aktivitet er således anvendbare som industrielle antimikrobielle midler, for eksempel ved vannbehandlin<g>, slim-kontroll, malingkonservering og trekonservering, så vel som for lokal applikasjon som desinfiseringsmiddel. Når disse forbindelser anvendes for lokal applikasjon, er det ofte hensiktsmessig å blande den aktive ingrediens med en ikke-toksisk bærer, som f.eks. vegetabilsk eller mineralolje eller en bløtgjørende krem. På lignende måte kan de oppløses eller dispergercs i flytende fortynningsmidler eller løsningsmidler som f.eks. vann, alkanoler, glykoler eller blandinger derav. I de fleste tilfeller er det passende å anvende konsentrasjoner av den aktive ingrediens på fra ca. 0,1 til ca. 10 vekt%, basert på total-preparatet.
Som også angitt ovenfor er forbindelsene med formlene (J) og (II) av mer spesiell verdi som kraftige inhibitorer av mikro-bielle 3-laktamaser. Ved denne mekanisme øker de den antibakterielle effektivitet til 3-laktam-antibiotika (penicilliner og cefalosporiner) mot mange mikroorganismer, spesielt de som produserer en 3-laktamase. Evnen til de nevnte forbindelser med formlene (I) eller (II) til å øke effektiviteten til et 3-laktam-antibiotikum kan fastslås med henvisning til forsøk i hvilke MIC-verdiene til antibiotikumet alene, og en forbind-1 '<1>
else med formelen . (I) eller (II) (med R som hydrogen) alene, bestemmes. Disse MIC-verdier sammenlignes så med de MIC-verdier som oppnås med en kombinasjon av det gitte antibiotikum og forbindelsen med formelen (I) eller (II), hvor R<1>er hydrogen.
Når den antibakterielle styrken til kombinasjonen er signifikant større enn det som kunne forutsies fra styrken til de enkelte forbindelsene, ansees dette å utgjøre enøkning av aktiviteten. MIC-verdiene til kombinasjoner måles ved å anvende den metode som er beskrevet av Barry og Sabath i "Manual of Clinical Microbiology", utgitt av Lenette, Spaulding og Truant, 2. utgave, 1974, American Society for Microbiology.
Forbindelsene med formlene (I) og (II) øker den antibakterielle effektiviteten til 3-laktam-antibiotika in vivo. Det vil si at de senker den mengde av antibiotikumet som behøves for å beskytte mus mot et ellers dødelig inoculum av _v,isse 3-laktamase-produserende bakterier. Ved bestemmelse av en slik aktivitet produseres akutte eksperimentelle infeksjoner hos mus ved intra-peritoneal inokulering av musen med en standardisert kultur av testorganismen suspendert i 5 prosent svinemave-mucin. Infeksjonsstyrken standardiseres slik at musene mottar en dødelig dose av organismen (den dødelige dosen er det minimale inoculum av organismen som behøves for konsekvent n drepe 100 prosent av de infiserte, ikke-behandlede kontrollmusene). Test-forbindelsen i forbindelse med antibiotikumet administreres med forskjellige doseringsnivåer, p.o. eller i.p., til grupper av infiserte mus. Ved slutten av testen bestemmes aktiviteten til blandingen ved
å telle antallet overlevende dyr ved en gitt dose. Aktivitet uttrykkes som den prosent av dyrene som overlever ved en gitt dose, eller beregnes som PDr n (dose som beskytter 50% av dyrene fra infeksjon). Forbindelser med formlene (III) og (IV) testes
på in vivo-aktivitet"på lignende råte, bortsett fra at de generelt doseres alene, ikke i kombinasjon med andre 3-laktam-antibiotika.
Ved bestemmelse av om en spesiell stamme av bakterier er følsom overfor en spesiell forbindelse med formel (III) eller (IV) er det ikke nødvendig å utføre en in vivo-test. I stedet måles MIC til en l:l-blanding av en forbindelse med formel (I) eller (II), hvor R -er hydrogen, og ampicillin eller amoxicillin som det passer, ifølge de metoder som er beskrevet ovenfor.
Evnen til forbindelsene med formlene (I) og (II) til å øke effektiviteten til et 3-laktam-antibiotikum mot 3-laktamase-produserende bakterier gjør dem verdifulle for koadminis.tras jon med 3-laktam-antibiotika ved behandling av bakterielle infeksjoner hos pattedyr, spesielt hos mennesker. Ved behandling av en bakteriell infeksjon kan forbindelsene med formlene (I) eller (II) sammenblandes med 3-laktam-antibiotikumet, og de to midler derved administreres samtidig. Alternativt kan forbindelsen med formel (I) eller (II) administreres som et separat middel i løpet av behandlingen med et 3-laktam-antibiotikum. I noen tilfeller vil det være fordelaktig å for-dosere personen med forbindelsen med formel (I) eller (II) før start av behandlingen med et 3-laktam-antibiotikum.
Når det anvendes en forbindelse med formel (I) eller (II) for.å øke effektiviteten av et 3-laktam-antibiotikum, administreres fortrinnsvis en blanding av (I) eller (II) med 3-laktam-antibiotikumet i sammensetning med standard farmasøytiske bærere eller fortynningsmidler. Et farmasøytisk preparat omfattende en farmasøytisk godtagbar bærer, et 3-laktam-antibiotikum og en forbindelse med formel (I) eller (II) vil normalt inneholde fra ca. 5 til ca. 80 vekt% av den farmasøytisk godtagbare bærer.
Når forbindelsene med formel (I) eller (II) anvendes i kombinasjon med et annet 3-laktam-antibiotikum, kan nevnte forbindelser administreres oralt eller parenteralt, dvs. intra-muskulært, subkutant eller intraperitonealt. Selv om den foreskrivende lege vil bestemme den endelige dosering som skal anvendes for en pasient, vil forholdet mellom de daglige dosering-ene av forbindelsene med formel (I) eller (II) og 3_laktam-antibiotikumet normalt være i området fra ca. 1:3 til 3:1, angitt etter vekt. Når forbindelsene med formel (I) eller (II) anvendes i kombinasjon med et annet 3-laktan-antibiotikum, vil den daglige orale dose av hver bestanddel normalt ligge i området fra ca. 10 til ca. 200 mg pr. kilogram kroppsvekt, og den daglige parenterale dosering av hver bestanddel vil normalt være ca. 10 til ca. 40 mg pr. kilogram kroppsvekt. Disse daglige doser vil vanligvis være oppdelt. I noen tilfeller vil den foreskrivende lege bestemme at doseringer utenfor disse grenser er nødvendige.
Som. det vil være klart for fagmannen er noen 3-laktam-forbindelser effektive når de administreres oralt eller parenteralt, mens andre bare er effektive når de administreres parenteralt. Når en forbindelse med formel (I) eller (II) skal anvendes simultant (dvs. sammenblandet) med et 3-laktam-antibiotikum som er effektivt bare ved parenteral administrasjon, vil det kreves en kombinasjonsblanding som er egnet for parenteralt bruk.. Når en forbindelse med formel (I) eller (II) skal anvendes simultant (sammenblandet) med et 3-laktam-antibiotikum som er effektivt oralt eller parenteralt, kan det fremstilles kombinasjoner som er egnet for enten oral eller parenteral administrasjon. I til-legg er det mulig å administrere preparater av forbindelsene med formel (I) oralt, mens det samtidig administreres et ytterligere 3-laktam-antibiotikum parenteralt, og det er også mulig å administrere preparater av forbindelser med formel (I) parenteralt, mens det på samme tid administreres et ytterligere 3-laktam-antibiotikum oralt.
Det er evnen til forbindelsene med formel (III) eller (IV)
å hydrolyseres og tilveiebringe både forbindelsene med formel (I) eller (II), hvor R er hydrogen, og ampicillin eller amoxicillin, som øker aktiviteten og gjør det antibakterielle spektrum for disse forbindelser bredere i forhold til bruken av en ekvivalent mengde av ampicillin eller amoxicillin alene, spesielt ved oral inngift.
Når de foreliggende antibakterielle forbindelser med formelen (III) eller (IV) anvendes for bekjempelse av bakterieinfeksjoner hos et pattedyr, spesielt hos mennesker, administreres forbindelsen alene, eller blandet med farmasøytisk godtagbare bærere eller fortynningsmidler. Nevnte bærer eller for-tynningsmiddel velges på basis av den tiltenkte administrasjons-måte. For oral administrasjon anvendes tabletter, kapsler, pastiller, dragéer, pulvere, siruper, eliksirer, vandige løs-ninger og suspensjoner og lignende ifølge standard farmasøytisk praksis. Mengde-forholdet meliom aktiv ingrediens og bærer vil naturligvis avhenge av den kjemiske natur, løseligheten og stabiliteten til den aktive ingrediens, så vel som den påtenkte, dosering.. Når det gjelder tabletter for oral bruk, omfatter bærere som er vanlig brukt laktose, natriumcitrat og salter av fosforsyre. Forskjellige desintegreringsmidler som f.eks. stivelse, og smøremidler som f.eks. magnesiumstearat, natrium-laurylsulfat og talk, er vanlig brukt i tabletter. For oral administrasjon i kapselform er anvendbare fortynningsmidler laktose og polyetylenglykoler med høy molekylvekt, f.eks. polyetylenglykoler.med molekylvekter fra 2000 til 4000. Når vandige suspensjoner kreves for oral bruk, kombineres den aktive ingrediens med emulgerings- eller suspenderingsmidler. Om ønsket kan visse søtnings- og/eller smaksstoffer tilsettes. For parenteral administrasjon, som omfatter intramuskulær, intra-peritoneal, subkutan og intravenøs bruk, fremstilles vanligvis sterile løsninger av den aktive ingrediens, og pH i løsningene justeres og bufres på passende måte. For intravenøs bruk skal konsentrasjonen av oppløste stoffer reguleres for å gjøre preparatet isotonisk.
Når forbindelser med formel (III) eller (IV) anvendes for
å bekjempe bakterieinfeksjoner, vil den daglige dosering være lik den til andre klinisk brukte 3-laktam-antibiotika. Selv om den foreskrivende lege vil bestemme den endelige dosering som skal brukes til en pasient, vil forbindelsene med formel (III) eller (IV) normalt brukes oralt ved doseringer i området fra ca. 20 til ca. 100 mg pr. kilogram kroppsvekt pr. dag, og parenteralt i doseringer fra ca. 10 til ca. 100 mg pr. kilogram kroppsvekt pr. dag, vanligvis i oppdelte doser. I noen tilfeller vil den foreskrivende lege bestemme at doseringer utenfor disse grenser behøves.
Foreliggende oppfinnelse illustreres ved hjelp av følgende eksempler. Det skal imidlertid forståes at oppfinnelsen ikke er begrenset til de spesifikke detaljer i disse eksempler.
Om ikke annet er angitt, er proton kjernemagnetiske resonans-spektra 60 MHz.
Eksempel 1
Benzyl-6-a-brom-6-0-(benzyloksykarbonylaminometyl)penicillanat og
6- 3~ brom- 6- g-( benzyloksykarbonylaminomety1) penicillanat
Til en løsning av benzyl-6,6-dibrompenicillanat (108,73 g, 0,242 mol) i 600 ml tørt tetrahydrofuran (THF), avkjølt til
-78°C, ble det tilsatt en eterløsning av metylmagnesiumbromid (83,5 ml av 2,9M). Etter omrøring i 15 minutter ved -78° ble det . tilsatt en løsning av benzyloksykarboksamidometyl-a-cetat (27 g, 0,121 mol) i 200 ml tørt THF i løpet av 10 minutter. Etter omrøring i en time ved -78° ble reaksjonen stanset ved tilsetning av 14,52 ml eddiksyre. Blandingen ble varmet til romtemperatur og flyktige stoffer fjernet i vakuum ved mindre enn 35°C. Etylacetat ble tilsatt for å oppløse resten, og løsningen vasket med vann (100 ml), vandig NaHC03(100 ml) og 2 x 100 ml vann, så tørket over Na2S0^og konsentrert i vakuum for å gi 113 g oljeaktig produkt. Oljen ble kolonnekromatografert. på
1,2 kg silikagel, idet det først ble eluert med 6 liter 1:1 heksan:kloroform og så med kloroform. De første 6 liter eluat ble kastet. Ytterligere eluat ble oppsamlet i 25 ml fraksjoner. Fraksjon-numréne 181-190 ble konsentrert. Pnmr-spektrum av resten i CDCl^avslørte benzyl-6-a-brom-6-3~(benzyloksykarbonylaminomety 1) penicillanat : 6/TMS 1,37 (3H, s), 1,57 (3H, s) ,
3,86 (2H, d, J=6Hz) , 4,42 (1H, s) , 5,06 (2H. s)',' 5,12 (2H, s) , 5,52 (1H, s), 7,25 (10H, s). Fraksjon-numrene 201-249 ble konsentrert, og pnmr-spektret for denne rest i CDCl-j avslørte benzyl-6-3-brom-6-a-(benzyloksykarbonylaminometyl)penicillanat: 6/TMS 1,36 (3H, s), 1,60 (3H, s), 3,90 (2H, d, J=6,2Hz), 4,47 (1H, s) , 5,07 (211, s), 5,14 (211, s) , 5,40 (III, t, J=6,2),
5,47 (1H, s), 7,28 (5H, s), 7,30 (5H, s).
Produktet fra fraksjon-numrene 171-240 ble kombinert og konsentrert til 22 g skum og brukt i forsøket i eksempel 2.
Eksempel 2
Benzyl- 6~ 3~( benzyloksykarbonylaminometyl) penicillanat
Til en løsning av tittelproduktene (epimer blanding) i det foregående eksempel (22 g, 0,0413 mol) i 100 ml benzen ble det tilsatt tri-n-butyltinn-hydrid (32,7 ml, 0,124 mol). Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet under N2i 2 timer, konsentrert i vakuum til en olje og oljen utgnidd med 4 x 100 ml heksan.
Den gjenværende viskøse olje ble tatt opp i 70 ml eter, fra hvilken tittelproduktet krystalliserte i løpet av 1 time*" [8,1 g i to utbytter], pnmr/CDCl3/6/TMS: 1,37 (3H, s), 1,57 (3H, s) , 3*,*58 (3H, m) , 4,34 (1H, s) , 5,04 (2H, s), 5,12 (2H, s), 5,33 (1H, d, J=4Hz), 7,32 (10H, s).
Eksempel 3
Benzyl-6-3-(benzyloksykarbonylaminometyl)penicillanat-l-a-oksyd og
benzyl- 6- 3- ( benzyloksykarbonylaminometyl) penicillanat- l- 3- oksyd
Til en løsning av tittelproduktet fra det foregående eksempel. (4,54 g, 0,01 mol) i 70 ml etylacetat ble tilsatt m-klorperbenzoesyre (2,02 g, 0,01 mol) i 30 ml etylacetat. Blandingen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur, vasket med 1 x 50 ml mettet NaHC03og 2 x 50 ml H20, tørket over Na2S04og konsentrert i vakuum til en viskøs olje. Oljen ble oppløst i 50 ml eter og 10 ml CHCl^, og krystallisasjon av tittel-a-oksydet indusert ved skraping [2,2 g, smp. 123-124°C, pnmr/CDCl3/6/TMS 1,22 (3H, s) , 1,51 (3H, s). 3,7 (3H, rn), 4,34 (1H, s), 4,63 (1H, d,J=4Hz), 5,13 (2H, s), 5,22 (2H, s), 5,50 (1H, m), 7,34 (5H, s), 7,40 (5H, s)].
Konsentrasjon av moderluten til tørrhet i vakuum ga tittel-3-oksydet som en viskøs olje [2,5.g;
pnmr/CDCl3/6/TMS 1,05 (3H, s) , 1,60 (3H, s) , 3,8 (311, r.) , 4,63 (1H, s), 4,73 (1H, d, J=4Hz), 5,13 (2H, s) , 5,23 (2H, q) , 5,70 (1H, m) , 7,35 (511, s) , 7,39 (511, s) ] .
Eksempel 4
Benzyl- 6- g-( benzyloksykarbonylaminometyl) penicillanat- l- 3- oksyd
Til tittel-3-oksydet fra det foregående eksempel (2,3 g,
4,9 mmol) i 100 ml CHC13ble det satt 1,5-diazabicyklo[4,3,0]-non-5-en (DBN, 0,607 g, 4,9 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter, fortynnet med 50 ml IN HC1, og skiktene separert. ''Det organiske skikt ble vasket med 2 x 50 ml 1^0, tørket over Na2S04 og konsentrert i vakuum til en olje (2,3 g) . Oljen ble kolonnekromatografert på 100 g silikagel og eluert med 4:1 CHC1-.:etylacetat i 20 ml fraksjoner. Fraksjonene 41-70 ble kombinert og konsentrert i vakuum for å gi tittel-produktet som en viskøs olje [0,9 g; pnmr/CDCl3/TMS: 1,03 (3H, s) , 1,60 (3H, s), 3,67 (3H, m) , 4,46 (1H, sl., 4,88
(1H, m) 5,08 (2H, s), 5,17 (2H, q), 5,39 (1H, m), 7,32 (5H, s), 7,37 (5H, s)].
Eksempel 5
Benzyl- 6- 3-( benzyloksykarbonylaminometyl) penici11anat- 1, 1- dioksyd
Til en løsning av tittelproduktet fra eksempel 2 (8,0 g, 0,0176 mol) i 200 ml etylacetat avkjølt til Q-5°C ble det satt m-klorperbenzoesyre (10,68 g, 0,0528 mol). Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur, omrørt i 6 timer, avkjølt igjen til 0-5°C og fortynnet med 50 ml mettet NaHSO-,. Det organiske skikt ble fraskilt, vasket med 2 x 50 ml mettet NaHC03 og 2 x 50 ml H2O, tørket over Na2S04og konsentrert i vakuum til en viskøs olje (8,6 g). Oljen ble kromatografert på 250 g silikagel og eluert med 19:1 CHC13:etylacetat i 25 ml fraksjoner. Fraksjonene 44-150 ble kombinert og konsentrert i vakuum for å gi tittel-produktet som et hvitt gummiaktig skum [7,6 g;
pnmr/CDCl3/6/TMS 1,25 (3H, s), 1,49 (3H, s), 3,98 (3H, m), 4,45 (1H, s), 4,59 (III, d, J=4llz), 5,09 (211, s) , 5,19 (2H, q) , 5,36 (1H, br), 7,36 (10H, s)].
Eksempel 6
Benzyl- 6- a-( benzyloksykarbonylaminometyl) penicillanat- 1, 1- dioksyd
Ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 4 ble tittel-1,1-dioksydet fra det foregående eksempel (3,3 g, 6,79 mmol) omdannet til foreliggende tittelprodukt (3,1 g råprodukt), og renset ved kolonnekromatografi pa 150 g silikagel, og eluert med 1:9 etylacetat:CHC13 i 20 ml fraksjoner. Fraksjonene 26-37 ble kombinert og konsentrert i vakuum for å gi renset tittelprodukt som en viskøs olje som krystalliserte ved henstand [1,9 g; smp. 112-113°C; pnmr/CDCl3/6/TMS 1,20 (3H, s), 1,49 (3H, s), 3,65 (3H, m), 4,32 (1H, s), 4,59 (1H, m), 5,07 (2H, s), 5,14 (2H, q), 5,30 (1H, br), 7,32 (10H, s)].
Foreliggende tittelprodukt ble også oppnådd ved den ytterligere oksydasjon av tittelproduktet fra eksempel 4 med overskudd m-klorperbenzoesyre ifølge metoden fra eksempel 5.
Bksempel 7
6- 3-( aminometyl) penicillansyre- 1, 1- dioksyd
Tittelproduktet fra eksempel 5 (1,9 g), THF (40 ml),
H-0 (40 m2l) og 10% Pd/C (1,9 g) ble kombinert og hydrogenert ved 3,5 kg/cm i 1 time. Katalysatoren ble gjenvunnet ved filtrering og THF fjernet fra filtratet i vakuum. Det vandige skikt ble vasket med 30 ml etylacetat, frysetørket til et hvitt pulver og et første krystallinsk utbytte (0,26 g) oppnådd ved utgnidning av pulveret med 5 ml vann. Et andre utbytte (0,14 g) krystalliserte ved tilsetning av 10 ml aceton til moderluten og et tredje utbytte (0,35 g) ved inndampning av den andre moderluten til 2 ml og tilsetning av 50 ml aceton. Totalutbytte av tittelprodukt var 0,75 g [pnmr/250 MHz/D20/6/DSS 1,47 (3H, s), 1,59 (3H, s), 3,74 (2H, m), 4,36 (1H, td, J=4, 5,5Hz), 4,45
(1H, s), 5,17 (1H, d, J=4Hz)].
Eksempel 8
6- a-( aminometyl) penicillansyre- 1, 1- dioksyd
Ved hjelp av fremgangsmåten i det foregående eksempel ble tittelproduktet fra eksempel 6 (1,7 g) omdannet til foreliggende tittelprodukt, bortsett fra at krystallinsk produkt ble oppnådd direkte ved konsentrering i vakuum etter etylacetat-ekstråksjon [0,7 g; pnmr/250 MIIz/D20/DSS 1,44 (311, s) , 1,59 (3H, s) , 3,63 (2H, d, J=5,5Hz) 4,07 (Ili, td, J=2, 5,5Hz), 4,31 (1H, s), 5,06 (1H, d, J=2)].
Eksempel 9
Benzyl- 6- 3~ brom- 6- a- trifluormetansulfonyloksymetylpenicillanat
Til en løsning av trifluormetansulfonsyreanhydrid (3,15 ml) i metylenklorid (20 ml) ved romtemperatur ble det satt en løs-ning av benzyl-6~3-brom-6-g<->(hydroksymetyl)penicillanat (6,232 g, 15,6 mmol) og pyridin (1,89 ml) i metylenklorid (20 ml), og blandingen ble omrørt og avkjølt i et isbad i 4 5 minutter. Metylenkloridet ble fordampet under redusert trykk og resten fordelt mellom etylacetat og vann. Etylacetat-fasen ble" separert, og den vandige fase ekstrahert med ytterligere etylacetat. De kombinerte etylacetat-løsninger ble vasket først med natriumbikarbonat-løsning ved pH 8,3 og så med saltløsning. Etter tørking over vannfritt natriumsulfat ble løsningen inndampet under redusert trykk for å gi tittelproduktet som et oransje faststoff [8,296 g; pnmr/CDCl3/6/TMS 1,41 (s, 3H),
1,63 (s, 3H), 4,51 (s, 1H), 4,87 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 5,44
(s, 1H) , 7,30 (s, 5H) ].
Eksempel 10
Benzyl- 6- g- azidometyl- 6- 3- brompenicillanat
Tetrametylguanidinium-azid (2,96 g, 18,7 mmol) ble tilsatt til en løsning av benzyl-6-3_brom-6-a-trifluormetylsulfony1-oksymetylpenicillanat (8,296 g, 15,6 mmol) i kloroform (50 ml) ved 10°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i en time og så redusert til et tredjedels volum og filtrert gjennom en pute av silikagel. Puten ble eluert med 10% etylacetat/kloroform
(100 ml) og eluatet fordampet for å gi en rav-farvet olje [6,744 g; pnmr/CDCl3/6/TKS 1,38 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 3,96
(s, 2H), 4,53 (s, 1H), 5,17 (s, 2U), 5,40 (s, 1H), 7,34 (s, 5H)].
Eksempel 11
Benzy1- 6- a- brom- 6- 3- trifluormetansulfonyloksymetylpenicillanat
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 9 ble. benzyl-6-g<->brom-6-3-hydroksymetylpenicillanat (0,548 g, 1,4 mmol) i metylenklorid (4 ml) inneholdende pyridin (0,17 ml) omsatt med en løsning av trifluormetansulfonsyreanhydrid (0,42 ml) i metylenklorid (3 ml) for å gi tittelproduktet som en rav-farvet olje [641 mg; pnmr/CDCl3/6/TMS 1,43 (s, 311) , 1,62 (s, 3H) , 4,52 (s, 1H), 4,88 (q, 2H), 5,19 (s, 2H), 5,62 (s, 1H), 7,35 (s, 5H)].
Eksempel 12
Benzyl- 6- a- brom- 6- p- azidometylpenicillanat
Til en løsning av benzyl-6-g<->brom-6-3-trifluormetansulfonyloksymetylpenicillanat (641 mg, 1,2 mmol) i kloroform (10 ml) ble det satt tetrametylguanidinium-azid (229 mg, 1,2 mmol)...ved
10°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i en time og så inndampet ujnder redusert trykk. Den oljeaktige rest ble filtrert gjennom en pute av silikagel og eluert derfra med 10% etylacetat/kloroform. Fordampning av eluatet ga tittelproduktet som en rav-farvet olje [420 mg; pnmr/CDCl3/6/TMS 1,43 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 3,91 (s, 2H), 4,48 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 5,57 (s, 1H), 7,37 (s, 5H)].
Eksempel 13
Benzyl- 6- a-( aminometyl)- 6- 3- brompenicillanat
Hydrogensulfid ble boblet inn i en raskt omrørt løsning av benzyl-6-g<->azidometyl-6-3-brompenicillanat (541 mg, 1,3 mmol) og trietylamin (0,71 ml, 4 ekvivalenter) i kloroform (10 ml) i en time. Reaksjonsblandingen ble så inndampet i vakuum til en rød olje. NMR-data viste at resten omfattet det ønskede produkt forurenset med trietylamin [pnmr/CDCl3/6/TMS 1,39 (s, 3H),
1,64 (s, 3H), 3,35 (s, 2H), 4,51 (s, 1H)/ 5,16 (s, 2H), 5,35 (s, 1H) , 7,33 (s, 5H) ] .
Eksempel 14
Benzyl- 6- 3- brom- 6- g- benzyloksykarbonylaminomety1) penicillanat
En løsning av pyridin (0,14 ml) og benzy1-6-a-aminomety1-6-3-brompenicillanat (239 mg, 0,6 mmol) i metylenklorid (5 ml) ble tilsatt ved hjelp av en sprøyte i løpet av en 5 minutters periode til.en løsning av benzylklorformiat i metylenklorid (5 ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt i et isbad under en nitrogenatmosfære i 75 minutter. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum og resten opptatt i etylacetat/vann. pH ble justert til 2,9 med fortynnet saltsyre, etylacetat-fasen separert og ekstrahert med fortynnet natriumbikarbonat-løsning
(pH 8,1), vasket med saltløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Fordampning under redusert trykk ga 312 mg som ble opptatt i kloroform og kromatografert på silikagel (15 q, 14 x 20 cm kolonne) og eluert derfra med 5% etylacetat/kloroform.
Fraksjoner på hver 4 ml ble oppsamlet. Fraksjonene 14-27 ble kombinert og inndampet under redusert trykk for å gi tittel-produktet [168 mg; pnmr/CDCl^/6/TMS overensstemmende med tittel-produktet og identisk med det til samme forbindelse fremstilt i eksempel 1.
*»■ ~ Eksempel 15
Benzyl- 6- 3-( benzyloksykarbonylaminometyl) penicillanat
En løsning av tri(n-butyl)tinn-hydrid (0,25 ml) og benzy1-6-3-brom-6-a-(benzyloksykarbonylaminometyl)penicillanat (168 mg, 0,31 mmol) i benzen (4 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 2 timer. Benzenet ble så inndampet i vakuum og resten utgnidd med heksan (3x2 ml). Den gjenværende rest ble så tatt opp i etylacetat/ vann, etylacetat-fasen separert, vasket med saltløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Inndampning i vakuum ga 101 mg av en olje som ble kromatografert på silikagel (4 g, 1 x 11 cm kolonne), satt opp med kloroform og eluert med 5% etylacetat/kloroform. Fraksjoner på 4 ml's volum ble oppsamlet. Fraksjonene 3-5 ble kombinert og inndampet for å gi tittel-produktet (66 mg; identifisert ved pnmr som ide.ntisk med produktet i eksempel 2).
- Eksempel-- 16
6~ 3~ ( benzy lam in orne ty 1) penicillansyre- 1, 1- dioksyd
Til en uklar løsning av 3-aminomety1-tittelproduktet fra eksempel 7 (0,3 g, 1,145 mmol) i 30 mlmepa^folble det satt benzaldehyd (0,117 ml, 1,145 mmol)fu^t avnatriumcyanoborhydrid (47,6 mg, 0,758 mmol). _BJ:i£ndingen ble omrørt under N2
i 30 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble klarnet ved filtrerin^lSg konsentrert til et skum i vakuum. Skummet ble oppløft i 30 ml1^0, ekstrahert med 2x 20ml etylacetat og frysetørket til tittelproduktet som et hvitt glass [130 mg<^pnmr/D20/6/DSS 1,57 (3H, s), 1,69 (3H, s), 3,7-4,4 pH^m)..r_4. r38— U- H.,—s)-^-5-,-24-~U-H^—dr—Js.4 ) , 7,56 (5F,?)]...
Eksempel 17
6~ 3~ ( 2- f eny le tyl aminome tyl) penicil 1 an sy re/- 1, 1- dioksyd
Tittel-3-aminometyl-produktet fra eksempel 7 (0,1 g) ble omsatt med fenylacetaldehyd (0,098 ml)/ved hjelp av metoden fra det foregående eksempel. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og faststoffene gjenvunnet red utgnidning med 20 ml etylacetat. Faststoffene ble oppløft i vann, løsningen kombinert med en vann-ekstrakt av etylacetat-fasen og frysetørket for å gi tittelproduktet [40 mg; /nmr/D20/6/PSS 1,56 f^H, s) , 1,70 (3H, s) , 3,0-4,0 (6H, m) , 4/28 (111, m) , 4,41 (1H, s) , 5,24 (<*>1H, d, J=4), 7,48 (5H, s) ] .
Eksempel 18
6- 3-( 4- pikolylaminometyl) penicillansyre- 1, 1- dioksyd
Tittel-3-aminometyl-prpduktet fra eksempel 7 (0,1 g,
0,38 mmol) ble oppslemmet A 4-pyridinkarbaldehyd (0,040 ml, 0,42 mmol) og kh natriumcyanoborhydrid (15,8 mg, 0,25 mmol) ble tilsatt o/j blandingen omrørt under nitrogen i 30 minutter ved romtemperatur. Den uklare løsning ble klarnet, konsentrert i vakuum, -resten opptatt i 5 ml H.,0, ekstrahert med
10 ml etylacetat, og Ærysetørket for å gi tittelproduktet som et hvitt glass [0,1/g; pnmr/D20/5/DSS 1,53 (3H, s) , 1,64 (3H, s) , 3,3-4,1 (5H, m)/ 4,35 (111, s), 5,14 (1H, d, J=4Hz), 8,1
(4H, m)]. /
Eksempel 19 /
6- 3- ( 3- pikolyla/ riinometyl) penicillansyre- 1, 1- dioksyd
Fremgangsmåten fra det foregående eksempel, med innsetting av 3-pyridink/arbaldehyd (0,039 ml) istedenfor 4-pyridinkarbaldehyd, ga/det foreliggende tittelprodukt [70 mg; pnmr/D20/6/bsS 1,59 (311, s), 1,71 (311, s) , 3,7-4,5 (511, m) , 4,45 (lH,/s), 5,23 (1H, d, J = 4llz), 8,1 (4H, m) ] .
Eksempel / 20
6- a-( benzylaminomety1) penicillans yre- 1, 1- dioksyd
Tattel-a-aminometyl-forbindelsen fra eksempel 8 (0,5 g, l,9l/mmol) ble omsatt med benzaldehyd (0,194 ml, 1,91 mmol) og nat^ium-cyanoborhydrid (79,4 mg, 1,259 rnmol) i totalt 26 ml me/anol ifølge fremgangsmåten fra eksempel 16. Etter omrørings- perioden på 30 minutter ble reaksjonsblandingen klarnet ved filtrering og konsentrert i vakuum til pn skum-aktig rest. Resten ble oppløst i 50 ml etylacetat,/og råprodukt (0,45 g) ble utfelt ved tilsetning av heksan./Råproduktet (0,35 g) ble oppløst i 30 ml vann, ekstrahert med/2 x 30 ml etylacetat og konsentrert i vakuum for å gi titte/produktet som et glass [0,28 g; pnmr/D20/6/DSS 1,54 (3H,/s), 1,67 ( 311, s) , 3,47 (2H, m), 4,03 (3H, m), 4;33 (1H, s), 4/98 (1H, d, J=2), 7,53 (5H, s)].
Eksempel 21
6- ct- ( 2- fenyletylaminometyl) pen/ cillansyre- 1, 1- dioksyd Fremgangsmåten fra det foregående eksempel, med anvendelse av fenylacetaldehyd (0,446 ml) /stedenfor benzaldehyd, ga tittel-produktet. Isolasjonen ble/modifisert ved at råproduktet opprinnelig ble utfelt som en/gummi når heksanet ble tilsatt til etylacetatet. Gummien ble isolert ved dekantering og fordelt mellom 20 ml etylacetat og 20 ml H^O og uløselig materiale (100 mg) fjernet ved filtrering. Det vandige skikt ble fryse-tørket for å gi renset/tittelprodukt som et gult faststoff [0,18 g; pnmr/D20/6/DSS 1,55 (3H, s), 1,70 (3H, s), 2,9-4,0 (7H, m), 4,34 (1H, s/, 5,10 (1H, d) , 7,43 (5H, s) ].
E ksempel 22
6- a-( 4- pikolylaminomety1) penicillansyre- 1, 1- dioksyd
</>
Fremgangsmåten fra eksempel 20, men ved anvendelse av 4-pyridinkarbaldehyd (0,182 ml) istedenfor benzaldehyd ga tittel-produktet. Isolasjonen ble modifisert ved at filtratet etter filtrering av/reaksjonsblandingen, ble konsentrert i vakuum for å gi et gult skum, som ble utgnidd med etylacetat, opptatt i 10 ml H20' og vasket med 20 ml ny etylacetat. Det vandige skikt ble rekonséntrert i vakuum for å gi tittelproduktet som et andre gult skum [0,38 g; pnmr/D20/6/DSS 1,57 (3ii, s), 1,70 (3H,s)J3,39(211, m) , 4,0 (311, m) , 4,32 (111, s) , 5,01 (1H, d, J=2) , 8;l (4H, m) ] .
/
■ Eksempei- 2- 3-6- a-( 3- pikolylaminometyl) penicillansyre- 1, 1- dioksyd
Fremgangsmåten fra det foregående eksempel med anvendelse av 3-pyridinkarbaldehyd (0,182 ml) istedenfor 4-pyr^-dinkarb-aldehyd ga tittelproduktet. Isolasjonen ble modifisert ved at det opprinnelig isolerte gule skum ble opptatte i 10 ml P^O, ekstrahert med 2 x 10 ml etylacetat og detxvandige skikt fryse-tørket for å gi tittelproduktet som et/andre gult skum [0,39 g; pnmr/D20/6/DSS 1,57 (3H, s) , 1,70 i^H, s) , 3,43 (2H, mK' 4,1 (3H, m), 4,30 (1H, s), 5,00 (lH,/d, J=2), 8,1 (4H, m)].
• /
Eksempel 24
6- a-( 4- hydroksybenzylaminometyl) penicillansyre- 1, 1- dioksyd
Ved hjelp av frenigangsmåten fra det foregående eksempel ble tittelproduktt fra eksempel 8 (0,1 g, 0,38 mmol) omsatt med 4-hydroks-ybenzaldehyd (46,6 mg, 0,38 mmol) og natrium-cyanoborhjydrid (15,8 mg, 0,25 mmol) i 5 ml metanol for å fremstille/frysetørket tittelprodukt som et hvitt, fast stoff [0,1 g; pnipf/'D20/6/DDS 1,53 (3H, s) , 1,68 (3H, s) , 3,52 (2H, m) , 4,1
<3H-,~m)-— 4t3-3—(-1-H7—s-)-;—5T00~t^HT d# J-2), 7,1 (4H, m) ] .
Eksempel 2- 5- l( o
Benzyl-6-a-(benzyloksykarbonylaminometyl)penicillanat
og benzyl- 6- 3-( benzyloksykarbonylaminometyl) penicillanat
Det nødvendige Grignard-middel ble fremstilt i hovedsak ifølge metoden til DiNinno et al., J. Org. Chem. 42, sidene 2960-2965 (1977) . Således ble benzy1-6-a-jodpenicillanat opp-løst i 75 ml tørt tetrahydrofuran og avkjølt til -78°C under tørt N,,. Metylmagnesium-bromid (5,6 ml 3M i eter) ble tilsatt dråpevis. Etter omrøring i ytterligere 15 minutter ble en løs-ning av benzyloksykarbonylaminometylacetat (1,87 g) i 25 ml tørt tetrahydrofuran tilsatt i én porsjon. Etter ytterligere 15 minutters omrøring ved -78°C ble eddiksyre (2 ml) tilsatt, blandingen oppvarmet til 0"C og inndampet i vakuum. Resiauet ble fordelt mellom 250 ml etylacetat og 50 ml vann. Det organiske skiktet ble fraskilt, vasket med 1 x 100 ml mettet KaHC03og 2 x 100 ml saltløsning, tørket over Na-^SO^og inndampet i vakuum til en olje (7,3 g). Oljen ble kromatografert på 250 g silikagel og eluert med 1:10 ety1 acetat:kloroform i 20 ml fraksjoner. Fraksjonene 20-24 inneholdt 1,3 g av et biprodukt (olje), fraksjonene 25-34 inneholdt 0,62 g av en 3:2 £:a-blanding av tittelproduktene ved pnmr-undersøkelse. Fraksjonene 35-60 inneholdt 2,2 g av en 3:1 a:3~blanding av tittelproduktene.
Eksempel -S-6- /~ f~
Benzyl-6-a-brom-6-(3- (lR-trif luormetansulfonyloksyetyl) - penicillanat
Benzyl-6-a-brom-6-3-(lR-hydroksyetyl)penicillanat (DiNinno et al., J. Org. Chem. 42, sidene 2960-2965, 1977; 20,23 g, 0,0489 mol) ble oppløst i 400 ml CH2C12og avkjølt med et aceton-isbad. Pyridin (7,91 ml, 2 ekvivalenter) ble tilsatt,
og så dråpevis trifluormetansulfonsyre-anhydrid (11,58- ml, 1,4 ekvivalenter) mens temperaturen ble holdt ved ±5°. Blandingen ble omrørt ved 0° i 30 minutter, fortynnet med CH2C12, vasket i rekkefølge med mettet NaHCO^, H-,0 og mettet NaCl, inndampet i vakuum og fortynnet med 1:1 heksan, hvorved tittelproduktet krystalliserte ut, 18,71 g; pnrnr/CDCl3/6/TMS: 1,42 (3H, s) ,
1,55 (3H, d, J=6Hz), 1,66 (3H, s), 4,58 (1H, s), 5,20 (2H, s), 5,34 (1H, q, J=6Hz), 5,56 (1H, s), 7,38 (5H, s).
Eksempel - 23- /%
Benzyl- 6- g- brom- 6- 3-( lS- azidoetyl) penicillanat
Tittelproduktet fra det foregående eksempel (34,4 g,
0,0628 mol) ble oppløst i 400 ml CH2C12. Tetrabutylammonium-azid (25,0 g, 1,4 ekvivalenter) i 100 ml CH2Cl2ble tilsatt dråpevis, og blandingen ble omrørt i en time ved 25°C. CH-jCl-j ble fjernet i vakuum og den gjenværende olje filtrert gjennom 500 g silikagel på en sintret glasstrakt og eluert med 2 liter CH2C12. Inndampning ga tittelproduktet son en blekt gul olje, 27 g; pnmr/CDCl3/6/TMS: 1,40 (311, s) , 1,53 (3H, d, J=6,3Hz), 1,57 (3H, s), 4,10 (111, q, J=6,3Hz), 4,47 (III, s), 5,19 (2H, s), 5, 61 (1H, s) , 7, 34 (511, s) .
Eksempel "2-8- l^ f
Benzyl- 6- 3- ( lS- aminoetyl) - 6- ct- brompenicillanat
Tittel-produktet fra det foregående eksempel (27,0 g, 0,0613 mol) ble oppløst i 300 ml CHC13. Trietylamin (35 ml, 4 ekvivalenter) ble tilsatt, og så ble U^ S boblet gjennom reaksjonsblandingen i 3,5 timer. Reaksjonsblandingen ble så spylt med N2i 0,5 time og CHCl^fjernet i vakuum. Den resulterende olje ble fordelt mellom eter og IN HCl (200 ml). Eterskiktet ble ekstrahert med 3 x 200 ml ny IN HCl.. De kombinerte vandige skiktene ble fortynnet med etylacetat, og pH i to-fase-systemet ble justert til 8,5. Det organiske skikt ble fraskilt og inndampet for å gi tittelproduktet som en olje (6,34 g).
Det opprinnelige eterskikt ble fortynnet med vann og pH justert til 8,5. Eterskiktet ble separert og inndampet for å gi ytterligere tittelprodukt, 6,0 g; pnmr/CDCl,/6/TMS: 1,28 (3H, d, J=6,3Hz), 1,40 (3H, s), 1,58 (3H, s), 3,34 (1H, q, J=6,3Hz), 4,45 (1H, s), 5,16 (2H, s), 5,54 (1H, s), 7,33 (5H, s).
Eksempel -2-9» ^ ZO
Benzyl- 6- 3- ( lS- benzyloksykarbonylaminoetyl) - 6- ct- brom- penicillanat
Benzylklorformiat (5,10 ml, 1,2 ekvivalenter) ble oppløst i 20 ml CH2CI2, avkjølt i et aceton-isbad. En løsning av tittel-produktet fra det foregående eksempel (12,34 g, 0,02980 mol) i 5.0 ml CH2Cl2 inneholdende diisopropyletylamin (7,78 ml, 1,5 ekvivalenter) ble tilsatt dråpevis, idet temperaturen ble holdt på 0-5°C med et isvannbad. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 minutter, CH2Cl2fjernet i vakuum, fortynnet med etylacetat og vann (pH ble notert til å være 8,2), og justert til pH 2,0
med fortynnet HCl. Det organiske skikt ble fraskilt, vasket med H2O, og så mettet NaCl og inndampet for å gi tittelproduktet som en blekt gul olje, 17 g; pnmr/CDCl3/6/TMS: 1,35 (3H, s), 1,38 (3H, d), 1,55 (3H, s), 4,26 (1H, m), 4,45 (1H, s), 4,97 (1H, c), 5,08 (2H, S), 5,14 (2H, s), 5,53 (1H, s), 7,33 (10H, s).
Eksempel - gS-^L /
Benzyl- 6- 3-( lS- benzyloksykarbonylaminoe tyl) penicillanat
Tittelproduktet fra det foregående eksempel (16,33 g,
0,0298 mol) ble oppløst i 200 ml benzen. Tri-n-butyltinnhydrid (23,5 ml, 3 ekvivalenter) ble tilsatt og blandingen tilbakeløps-behandlet i 3 timer. Benzen ble fjernet i vakuum og tittel-produktet krystallisert fra resten ved tilsetning av heksan,
9,26 g; pnmr/CDCl3/6/TMS: 1,39 (311, d, J = 6llz) , 1,40 (311, s) ,
1,63 (3H, s) , 3,62 (1H, dd, J=4, 11Hz), 4,12 (111, m) , 4,39
(1H, s), 4,81 (1H, d, J=8ilz), 5,08 (2H, s) , 5,17 (2H, s) , 5,32 (lH,d, J=4Hz), 7,32 (5H, s), 7,36 (5H, s).
Eksempel ^ tr^ ZZL
Benzyl-6-3-(lS-benzyloksykarbonylaminoetyl)penicillanat-1,1-dioksyd
Ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 5 ble tittel-produktet fra det foregående eksempel (4,0 g, 0,0085 mol) omdannet til det foreliggende tittelprodukt, isolert som ,e,t-hvitt skum, 4,25 g; pnmr/CDCl 3/<5/TMS: 1,21 (3H,'s), 1,33 (3H, d, Js=6Hz), 1,48 (3H, s), 4,20 (1H, m) , 4,35 (1H, m) , 4,40 (1H, s) , 4,53 (1H, d, J=4,5Hz), 5,08 (2H, s), 5,17 (2H, q), 5,45 (1H, d, J=7Hz), 7,30 (5H, s), 7,35 (5H, s).
E ksempel " 3- 2- 2 <5
6~ 3~( lS- aminoetyl) penicillansyre- 1, 1- dioksyd
Ved å bruke 180 mg 5% Pd/C som katalysator, ble tittel-produktet fra det foregående eksempel (175 mg) omdannet til foreliggende tittelprodukt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 7. Etter gjenvinning av katalysatoren ble tetrahydrofuranet fjernet fra moderluten og tetrahydrofuran/h^O-vaskevæskene i vakuum og tittelproduktet gjenvunnet ved frysetørking av den vandige rest over natten, ir (KBr) : 1765 cm pnmr/D20/6/DDS: 1,47 (3H, s) , 1,53 (3H, d) , 1,60 (3H, s) , 4,35 -(-2H, m) , 4,37
(1H, s), 5,12 (1H, d, J=4Hz).
Eksempel S- 3 Z ¥
Benzyl-6-a-(lS-benzyloksykarbonylaminoety1)penicillanat-1,1-dioksyd
Tittelproduktet fra eksempel ^ (4,25 g, 0,0085 mol) ble oppløst i 100 ml CH2C12- DBN (0,96 ml, 1 ekvivalent) ble tilsatt dråpevis og blandingen omrørt i tre minutter ved 25°, og så tilsatt 1 ml (2 ekvivalenter) iseddik. Den oppnådde blanding ble fortynnet med C1I2C12, vasket i rekkefølge med fortynnet HCl (pH 2,5), vann og mettet NaCl og inndampet i vakuum for å
gi rått tittelprodukt som ot hvitt skum, 4,5 g. Kolonnekromatografi på silikagel ved å anvende 9:1 CH-jCl: etylacetat som elueringsmiddel, ga renset tittelprodukt, hvitt skum, 2,83 g;
pnmr/CDCl /6/TMS: 1,21 (3H, s), 1,35 (3H, d, J=7Hz), 1,51
(3H, s) , 3,78 (1H, dd, J=2, 4Hz), 4,27 (1H, m) , 4,36 (1H, s) , 4,56 (1H, d, J=2Hz), 5,09 (2H, s), 5,16 (2H, q), 7,3 (10H, s).
Eksempel 3- 4- 2£<>>
6- a-( lS- aminoetyl) penicillansyre- 1, 1- dioksyd
5% Pd/C (4,5 g) ble oppslemmet i 50 ml H^ O og prehydrogenert i 1,5 timer ved 25°/3,5 kg/cm<2>. Tittelproduktet fra det foregående eksempel (2,83 g) ble oppløst i 50 ml etylacetat, tilsatt til den prehydrogenerte, vandige katalysator-oppslemming eig hydrogenert ved 25°/3,5 kg/cm<2>i 0,5 time. Katalysator ble gjenvunnet ved filtrering. Det vandige skikt ble fraskilt. Tittelproduktet krystallisert i tre utbytter (1,1 g totalvekt) etter hvert som det vandige skikt ble konsentrert, pnmr/D 0/6/DDS: 1,47 (3H, s), 1,52 (3H, d), 1,62 (3H, s), 4,05 (2H, m) , 4,28 (1H, s) , 5,10 (1H, d) ; ir (KB.r) 1787 cm .
Eksempel ~fH» 2
Benzy 1-6-(3-brom-6-a- ( 1- trif luormetylsulf onyloksyety 1) penicillanat
Ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel "2-6- ble benzyl-6-3-brom-6-a-(1-hydroksymetyl)penicillanat (en blanding av sidekjede-epimerer, DiNinno et al., loe eit.; 8,90 g, 0,0214 mol) omdannet til foreliggende tittelprodukter. Ved tilsetning av 1:1 heksan:eter krystalliserte et første utbytte av faststoffer (4,70 g) som primært var epimeren med lR-sidekjede.
(Om ønsket føres denne epimer gjennom fremgangsmåten i eksemplene 25-30 for å gi tittelproduktet fra eksempel 32.) Det andre utbytte av faststoffer (2,40 g) og det tredje utbytte (en olje, 1,60 g) var epimerer av tittelproduktet med blandede side-kjeder, primært epimeren med lS-sidekjede,
pnmr/CDCl3/6/TMS: 1,41 (311, s) , 1,65 (3H, s) , 1,78 (3H, d, J=6,5Hz), 4,56 (III, s) , 5,22 (211, s) , 5,37 (III, q, J = 6,5llz), 5,48 (1H, s), 7,4 (5H, s).
Eksempel " 3^ 2~ h
Benzyl- 6- a-( 1- azidoetyl)- 6- 3- brompenicil1 anat
Andre og tredje utbytte (primært epimer med lS-sidekjede) av tittelproduktet fra det foregående eksempel (4,0 g, 0,0073 mol) ble omdannet til foreliggende tittelprodukt (primært epimer
/ e med lR-sidekjede) ved hjelp av fremgangsmåten i eksempel -2-?. Dette produkt ble isolert som en blekqul olje, 2,91 g, pnmr/CDCl3/6/TMS: 1,40 (311, s) , 1,56 (311, d, J=6,5Hz), 4,00
(1H, q, J=6,5Hz), 4,48 (1H, s), 5,16 (2H, s), 5,34 (1H, s),
7,32 (5H, s) .
Eksempel yj - Z. S'
Benzyl-6-a-(lR-aminoetyl)-6-3-brompenicillanat
og
benzyl- 6- a-( lS- aminoetyl)- 6- B- brompenicillanat
Tittelproduktet fra det foregående eksempel (primært epimeren med lR-sidekjede, 2,91 g, 0,0066 mol) ble omdannet til foreliggende tittelprodukter ifølge fremgangsmåten fra eksempel "2"6. Etter fjerning av CHCl^som ble brukt som reaks jo-ns-løsningsmiddel, ble resten fordelt mellom eter og IN HCl (200 ml). Eterskiktet ble fraskilt og ekstrahert med 1 x 200 ml IN HCl.
De kombinerte vandige skiktene ble skiktet med etylacetat og
pH justert til 8,5. Det vandige skikt ble separert og ekstrahert med ny etylacetat. Etylacetatskiktene ble kombinert og inndampet for å gi en blanding av tittelproduktene (primært 1R-isomeren) som en olje, 1,53 g. Isomerene ble separert ved kolonnekromatografi på 200 g silikagel, og eluert med 1:1 CH2C12:etylacetat, styrt ved tic (3:2 CH2C12:etylacetat). Rene, raskt bevegelige fraksjoner (Rf 0,52) ble kombiaert og fordampet for å gi tittel lS-isomeren (0,172 q), som om ønsket omdannes ved fremgangsmåten i eksemplene 2-9—3-3- til tittelproduktet i eksempel "84.. Middel-f raks joner ga en blanding av tittelproduktene (0,45 g), som omønskes rekromatograferes for å gi ytterligere rene produkter. Rene, langsomt bevegelige fraksjoner (Rf 0,47) ble kombinert for å gi tittelepimeren med lR-sidekjede, 0,674 g; pnmr/CDCl3/6/THS: 1,29 (311, d, J = 6llz), 1,38 (3H, s), 1,64 (3H, s) , 3,29 (1H, q, J=6liz), 4,51 (III, s) , 5,17 (211, s) , 5,38 (1H, s), 7,33 (5H, s).
Eksempel ^ Z"^
Benzyl- 6- 3- brom- 6- g-( lR- benzylok sykarbonylaminoety1) penicillanat
ZO
Ved hjelp av fremgangsmåten i eksempel 2-9- ble tittel-produktet med lR-sidekjede fra det foregående eksempel (0,674 g, 0,0016 mol) omdannet til foreliggende tittelprodukt, 0,877 g,
Rf 0,85 (1:1 CH2Cl2:etylacetat).
Eksempel3»BO
Benzyl- 6- 3"( lR- benzyloksykarbonylaminoetyl) penicillanat
Ved hjelp av fremgangsmåten i eksempel ~SQ ble tittel-produktet fra det foregående eksempel (0,877 g, 0,0016 mol) omdannet til foreliggende tittelprodukt. Etter fjerning av benzenet som var brukt som løsningsmiddel, ble resten utgnidd med 4 x 50 ml heksan for å gi råproduktet som en olje (627 mg). Oljen ble kromatografert på silikagel og eluert med 19:1 kloroform: etylacetat for å gi renset tittelprodukt, 569 mg, pnmr/CDCl3/6/TMS: 1,10 (3H, d, J=6,5Hz), 1,36 (3H, s) , 1,60 (3H, s), 3,41 (1H, dd,J=4, 11Hz), 4,16 (1H, m), 4,43 (1H, s), 5,08 (2H, s), 5,13 (2H, s). 5,32 (1H, d, J=4Hz), 7,29-(5H, s), 7,33 (5H, s).
Eksempel ~4Q
Benzyl-6-3-(lR-benzyloksykarbonylaminoetyl)penicillanat-1,1-dioksyd
Ved hjelp av fremgangsmåten i eksempel 5 ble tittel-produktet fra det foregående eksempel (0,569 g, 0,0012 mol) omdannet til foreliggende tittelprodukt, 0,681 g, pnmr/CDCl3/6/TMS: 1,22 (3H, s), 1,27 (3H, d),l,47 (3H, s), 3,94 (1H, dd, J=4, 12Hz), 4,42 (1H, s), 4,48 (2B, m) , 5,04
(2H, s), 5,13 (2H, q), 5,40 (1H, d, J=8), 7,27 (5H, s), 7,32 (5H, s) .
Eksempel 4- j- ~ 3 "2-
6- 3-( lR- aminoetyl) penicillansyre- 1, 1- dioksyd
Ved bruk av 400 mg 5% Pd/C ble tittelproduktet fra det foregående eksempel (202 mg) omdannet til foreliggende tittelprodukt, 50 mg; ir (KBr) 1788 cm"<1>; pnmr/D20/6/DDS: 145 (3H, s) , 1,51 (3H, d),l,57 (3H, s) , 4,27 (1H, m) , 4,33 (1H, s) , 4,85 (1H, m) , 5,15 (III, d, J = 4Hz) .
Eksempel 4--. 3<3>~
Benzyl-6-a-(lR-benzyloksykarbonylaminoetyl)penicillanat-1,1-dioksyd
Ved hjelp av fremgangsmåten i eksempel TS, ved bruk av
19:1 CHC1_:etylacetat som eluerinqsmiddel i kromatoarafien,
ble tittelproduktet fra eksempel 4-0 (368 mg) omdannet til foreliggende tittelprodukt, 28 5 mg; pnmr/CDCl-/6/TMS: 1,2 3 (3H, s), 1,33 (3H, d, J=6,5Hz), 1,50 (3H, s) , 3,61 (1H, dd, J=2, 9Hz) , 4,28 (1H, m), 4,34 (1H, s), 4,67 (1H, d, J=2Hz), 4,98 (1H, d), 5,07 (2H, s), 5,18 (2H, q) , 7,30 (5H, s) , 7,35 (5H, s) .
Eksempel"frS-^^
6-a-( lR- aminoetyl) penicillansyre- 1, 1- dioksyd
32-
Ved hjelp av fremgangsmåten i eksempel -44 ble tittel-produktet fra foregående eksempel (285 mg) omdannet til foreliggende tittelprodukt (132 mg; ir (KBr) 1768 cm -1; pnmr/D-O/6/DDS:. 1,47 (3H, s) , 1,54 (3H, å), 1,61 (3H, s), 4,03 (2H, m), 4,44 (1H, s), 5,10 (1H, d, 3=2).
Eksempel 44-6-a-( benzyloksykarbonylaminometyl) penicillansyre- 1, 1- dioksyd Fremgangsmåte A
Tittelproduktet fra eksempel 6 (11,2 g) i THF (70 ml) og H-0 (50 ml) ble i nærvær av 6 g 10%Pd/C delvis hvdrogenert ved 3,5 kg/cm 2i 30 minutter. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom en pute av diatoméjord, THF ble avdestillert fra filtratet i vakuum, og den vandige rest ble ekstrahert med 100 ml etylacetat. Det organiske skikt ble fraskilt, tørket (Na-SO^) og inndampet for å gi tittelproduktet som et skum,
3,0 g; pnmr/CDCl./TMS: 1,40 (311, s), 1,55 (3H, s), 3,70 (3H, m) , 4,31 (1H, s) , 4,58 (1H, m) , 5,04 (211, s), 7,24 (5H, s).
Det vandige skikt ble konsentrert for å gi krystallinsk 6-g<->(aminometyl)penicillansyre-1,1-dioksyd, 3,1 g, med pnmr helt identisk med det samme, fullstendig hyurogenerte produktet fra eksempel 8.
Fremgangsmåte B
Tittelproduktet fra eksempel 8 (3,0 g, 11,45 mol) ble opp-løst i 100 ml 1:1 H_0:metanol. pH ble justert og holdt ved 8,3-8,7 etter hvert som benzylklorformiat (1,79 g, 12,59 mol)
ble tilsatt dråpevis i løpet av flere minutter. Etter en kort omrøringsperiode ble pH justert til 6,0 med IN HCl og THF fjernet ved destillasjon i vakuum. Den vandige rest ble ekstrahert med 30 ml etylacetat og ekstrakten kastet. Ny etylacetat (50 ml)
ble tilsatt og pH jus*tert til 1,8 ir.ed IN HCl. Det vandige skikt ble ekstrahert med 50 ml ny etylacetat. Det kombinerte organiske skiktet og ekstrakten ble vasket med 1 x 50 ml mettet NaCl, tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum for å gi tittel-produktet som et skum, 3,7 g, med pnmr identisk med det til tittelproduktet som oppnås ifølge fremgangsmåte A like ovenfor.
Eksempel 4~S ~B>(&
Pivaloyloksymetyl-6-a-(benzyloksykarbonylaminometyl)peniciHanat-1, 1- dioksyd v>'
Tittelproduktet fra det foregående eksempel (6,75 g,
17 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (3,34 ml, 18,7 mmol) ble oppløst i dimetylformamid (50 ml), klormetylpivalat (2,72 ml, 18,7 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etyleter (300 ml), vasket med vann (2 x 100 ml), tørket (Na-SO^) og inndampet i vakuum til en olje. Oljen ble oppløst i 100 ml eter, vasket med 3 x 50 ml f^O, tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum for å gi renset tittelprodukt som en viskøs olje, 4,4 g; pnmr/CDCl-/TMS: 1,20 (9H, s), 1,34 (3H, s), 1,51 (3H, s),
3,64 (3H, m), 4,31 (1H, s), 4,60 (1H, d), 5,04 (2H, s), 5,71
(2H, q), 7,24 (5H, s) .
Eksempel 4- 6- f-
p-toluensulfonat-salt av pivaloyloksymetyl-6-a-(aminometyl)-penicillanat- 1, 1- dioksyd
Tittelproduktet fra det foregående eksempel (1,8 g,
3,53 mmol) ble hydrogenert i en blanding av THF (40 ml) og h^O (20 ml) over 1,8 g 10% Pd/C i nærvær av pyridinium-p-toluensulfonat (1,77 g, 7,06 mmol) ved 3,5 kg/cm 2 i 1,5 timer. Katalysatoren ble gjenvunnet ved filtrering over diatoméjord
og filtratet strippet for THF i vakuum, i løpet av hvilken tittelproduktet krystalliserte, 1,2 g, smp. 214-215°C (spaltn.); pnrnr/DMSO-d6/TMS: 1,16 (9H, s) , 1,32 (3H. s) , 1,48 (3H, s) , 2,28 (3H, s), 3,34 (2H, m). 3,82 (1H, m), 4,60 (1H, s), 5,14
(1H, d, J=2Hz) , 5,75 (211, ABq), 7,23 (4H, ABq) .
Analyse: Beregnet for C^I^O^t^S .C-H^SO-H:
Eksempel fr?.
Klormetyl- 6-[ D-( 2- a2ido- 2- fenylacetamido)] penicillanat
En løsning av 12,0 g (0,03 mol) 6-[D-(2-azido-2-fenylacetamido)penicillansyre-natriumsalt, 25 ml vann ble kombinert med 100 ml metylenklorid og 10,17 g (0,03 mol) tetrabutylammonium-hydrogen-sulfat. Blandingen (pH 3,0) ble justert til pH 7,5
med natriumbikarboriat, det organiske skikt fraskilles og det vandige skikt ble ekstrahert med 2 x 100 ml metylenklorid. De kombinerte organiske skiktene ble tørket (Na2S04) og løsnings-midlet inndampet for å gi en fast rest. Resten ble utgnidd med etylacetat (300 ml), filtrert, kaken vasket med etylacetat fulgt av etyleter og tørket under nitrogen for å gi 16,5 g (89%) tetrabutylammoniumsalt.
En blanding av 12,32 g (0,02 mol) av det ovennevnte salt ble kombinert med 70 ml klorjodmetan og blandingen omrørt over natten ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet, og resten renset ved kromatografi på
600 g silikagel, eluert med 1:1 etylacetat/heksan i volum for å gi 8,1 g (95%) av' denønskede klormetylester som en blekt gul, viskøs olje, pnmr/CDCl-: 1,58 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 4,45 (s, 1H), 5,1 (s, 1H), 5,5-5,9 (dd m, 4H), 7,2 (d, 1H) og 7,4 (s,
5H) ppm.
Eksempel 4- 8- l?'^
Jodmetyl- 6-[ D-( 2- azido- 2- fenylacetamido)] penicillanat
Tittelproduktet fra det foregående eksempel (1,45 g, 0,00342 mol) i 30 ml aceton ble spylt i 3 minutter med N-. NaJ (2,55 g, 0,01714 mol) ble tilsatt og den resulterende løsning omrørt i 16 timer ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble klarnet ved filtrering, filtratet konsentrert i vakuum og resten opptatt i 75 ml CHC1- og filtrert. CHCl-j-filtra.tet ble vasket med 2 x 30 ml mettet NaCl, tørket (Na.SO^) og konsentrert for å gi tittelproduktet som et skum, 1,23 g;
pnmr/CDCl-/TMS/6 (ppm): 1,53 (311, s) , 1,64 (3H, s) , 4,37 (1H, s), 5,05 (1H, s), 5,56 (2H, m, J=4f11Hz), 5,87 (2H, ABq), 7,31 (5H,.s).
Eksempel * 9-'fry7
6-a-(benzyloksykarbonylaminometyl)-1,1-dioksopenicillanoyloksymetyl- 6-[ D-( 2- azido- 2- fenylacetamido)] penicillanat Tit-olproduktct fro eksempel lGr'(0,56 g, 1,4 3 mmol) ble oppløst i 50 ml CH-Cl-.. H-0 (20 ml) ble tilsatt og pH justert til 8,6 med IN NaOH. NaHCO- (0,121 g, 1,43 mmol) ble tilsatt, fulgt av tetrabutylammonium-hydrogensulfat. (0,488 g, 1,43 mmol)
i porsjoner, mens pH ble holdt ved 8,0-8,3 med IN NaOH, inntil nær slutten av tilsetningen, da pH fikk lov å falle tiT^O. Etter omrøring av blandingen i 15 minutter ble skiktene separert. _)ét vandige skikt ble ekstrahert med 1 x 30 ml ny CH-C1-.
Det kombinerte organiske skiktet og ekstrakten ble tørket (Na2S0^) og konsentrert i vakuum for å gi tetrabutyla_r_nonium-6-a-(benzyloksykarbonylaminometyl)penicillanat-1,1-dioksyd som et skum. Det sistnevnte ble oppløst i 20 ml aceton og tilsatt til en løsning av tittelproduktet fra det foregående eksempel (0,714 g, 1,43 mmol) i 15 ml aceton, og blandingen ble omrørt i 1 time ved omgivelsestemperatur, konsentrert i vakuum, og resten ble oppslemmet i 30 ml etylacetat for å gi krystallinsk tetrabutylammoniumjodid (0,42 g). Filtratet ble inndampet til et skum (1,2 g) som ble kromatografert på 100 g silikagel og eluert med 20% etylacetat/CHCl- i 20 ml fraksjoner. Rene produktfraksjoner (R_ 0,22 på tic med samme elueringsmiddel)
ble kombinert og konsentrert i vakuum for å gi renset tittelprodukt som et skum, 0,61 g; pnmr/CDCl^/6 (ppm): .1.33 (3H, s), 1,48 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,59 (3H, s), 3,65 (3H,'m), 4,33
(1H, s), 4,42 (1H, s), 4,61 (1H, s [br]), 5,05 (3H, s), 5,58
(5H, m), 7,24 (5H, s), 7,32 (5H, s).
Eksempel ¥/
Di(p-toluensulfonat) salt av 6-a-(aminometyl)-1,1-diokso-penicillanoyloksymetyl- 6-[ D- 2- amino- 2- fenylacetamido] penicillanat
Pd/C (10%, 2 g) ble prehydrogenert i 20 ml vann. En løsning av tittelproduktet fra det foregående eksempel (0,96 g,
1,226 mmol) i 30 ml THF og så pyridinium-p-toluensulfonat
(0,615 g, 2,452 mmol) ble tilsatt, og blandingen hydrogenert i 1,5 timer ved 3,5 kg/cm 2. Katalysatoren ble gjenvunnet ved filtrering over diatoméjord med THF og H-O-vasking. THF ble fjernet
fra det kombinerte filtrat og vaskevann ved konsentrering i vakuum. Den vandige resten ble ekstrahert med 3 x 30 ml etylacetat og frysetørket for å gi tittelproduktet, 0,66 g, forurenset med uredusert benzyloksykarbonyl-forbindelse. Ny 10% Pd/C (1,0 g) ble prehydrogenert i 20 ml 11-0. Det for-urensede tittelprodukt (0,5 g) ble oppløst i 30 ml THF og så tilsatt til den forhåndsreduserte katalysator-oppslemming.
Endelig ble nytt pyridinium-p-toluensulfonat (0,315 g) tilsatt og blandingen hydrogenert ved 3,5 kg/cm 2 i 1,5 timer, katalysatoren ble gjenvunnet, og renset tittelprodukt oppnådd som oven-£pr, 0,5 g; pnmr/DMSO-dg/TMS/6 (250 MHz) : 1,35 (6H, br. s) , 1.47 (6H, s), 2,30 (6H, s), 3,38 (2H, m), 3,94 (1H. m), 4,45
(1H, s), 4,72 (1H, s), 5,08 (1H, br. s), 5,31 (1H, br. s), 5,45 (1H, d, J=4Hz), 5,60 (1H, m), 5,93 (2H, m), 7,32 (8H,"ABq), 7.48 (5H, m).
Eksempel 5~t- tø
1,1-dioksopenicillanoyloksymetyl-6-a-(benzyloksykarbonylamino-me tyl) penicillanat- 1, 1- dioksyd
Tittelproduktet fra eksempel lft (0,5 g, 1,26 mmol) ble oppløst i 50 ml CH_C12. H-0 (10 ml) ble tilsatt og pH justert til 8,6 med IN NaOH. NaHCO- (0,106 g, 1,26 mmol) og så tetrabutylammonium-hydrogensulfat (0,428 g, 1,26 mmol) ble tilsatt. pH som falt til 5,0, ble justert til 7,5 med IN .NaOH. Etter omrøring i 30 minutter ved omgivelsestemperatur ble det organiske skikt fraskilt, tørket (Na-jSO^) og konsentrert i vakuum for å gi tetrabutylammonium-6-a-(benzyloksykarbonylaminometyl)-penicillanat-1,1-dioksyd som et skum. Det sistnevnte ble opp-løst i 20 ml aceton. Jodmetyl-penicillanat-1,1-dioksyd (fremstilt eksempelvis ifølge U.S.-patent 4.342.772, 0,47 g) i 15 ml aceton ble tilsatt og blandingen omrørt i 5 minutter, og så
konsentrert i vakuum. Hesten ble oppslemmet i 30 ml etylacetat og krystallinsk tetrabutylammoniumjodid (0,33. g) gjenvunnet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert i vakuum. Resten ble oppslemmet i 30 ml etylacetat og krystallinsk tetrabutylammoniumjodid (0,33 g) gjenvunnet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert i vakuum for å gi tittelproduktet som et skum, 0,82 g;
pnmr/CDCl-/TMS/6 (ppm): 1,40 (311, s), 1,42 (311, s) , 1,53 (6H, s), 3,41 (2H, m) , 3,69 (311, m) , 4,40 (211, s) , 4,58 (2H, m) , 5,08 (2H, s), 5,59 (1H, m) , 5,86 (2H, s) , 7,29 (5H, s) .
Eksempel ** rir ^ 3
p-toluensulfonat-salt av 1,l-dioksopenicillanoyloksyrnetyl-6-a-( aminometyl) penici11ahat- 1, 1- dioksyd
Pd/C (10%, 1,2 g) ble prehydrogenert i 10 ml H-0. Pyridinium-tosylat (0,482 g, 1,92 mmol) og så en løsning,.av tittelproduktet fra det foregående eksempel i 30 ml THF ble til-&att og blandingen hydrogenert ved 3,5 kg/cm 2 i 1 time. Katalysatoren ble gjenvunnet ved filtrering over diatoméjord, med THF H-O-vasking. THF ble fjernet fra det kombinerte filtrat og vasking ved konsentrering i vakuum. Den vandige rest"ble ekstrahert med 1 x 30 ml etylacetat. Det organiske skikt ble tørket (Na-SO^) og konsentrert for å gi 60 mg faststoff. Det vandige skikt ble konsentrert til 10 ml. Krystallinsk tittelprodukt ble gjenvunnet ved filtrering, 100 mg; smp. 228-229°C (spaltn.); pnmr/DMSO-dg/ 6 (250MHz): 1,35 (3H. s), 1,37 (3H, s), 1,49 (3H, s), 1,50 (3H, s), 2,29 (3H, s), 3,29 (1H, dd, J=l,7, 16,6 Hz), 3,39 (2H, m), 3,72 (1H, dd, J=4,6, 16,6 Hz), 3,92 (1H, m), 4,60 (1H, s), 4,77 (1H, s), 5,21 (2H, m), 5,96 (2H, s), 7,31 (4H, ABq).
Analyse: Beregnet for C18H-5N3°10S2 * CH3C6H4S03H'*'
Den vandige moderluten ble frysetørket for å gi 160 mg faststoffer. Disse ble oppslemmet i en liten mengde vann, filtrert, vasket med en liten mengde etylacetat og tørket for å gi ytterligere 70 mg renset tittelprodukt, med identiske smp.
og pnmr.
Eksempel<_>~3- VY
Klormetyl-6-a-(benzyloksykarbonylaminometyl)penicillanat-1,1-dioksyd
Ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 4-9"ble tittel-produktet fra eksempel 16 (0,396 g, 1,0 mmol) omdannet til dets tetrabutylammoniumsalt. Det sistnevnte ble oppløst i 30 ml brom- klormetan, omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer, konsentrert i vakuum til et skum, og kromatografert på 50 g silikagel med 20% etylacetat/CHCl- som elueringsmiddel i 20 ml fraksjoner. Fraksjonene 6-10 ble kombinert og konsentrert i vakuum til et skum, 0,25 g, R_ 0,7 på tic med samme elueringsmiddel, pnmr/CDCl_/TMS/6 (ppm): 1,37 (3H, s), 1,54 (3H, s), 3,70 (3H, m), 4,38 (1H, s), 4,67 (1H, br s), 5,07 (2H, s), 5,66 (1H, d, J=9Hz) , 5,70 (2H, ABq), 7,33 (5H, s) .
E ksempel
Jodmetyl-6-a-(benzyloksykarbonylaminometyl)penicillanat-1,1-dioksyd
Tittelproduktet fra det foregående eksempel (0,25 g,
0, 563 mmol) ble oppløst i 15 ml aceton og spylt med N:,'. Nal (0,42 g, 2,8 mmol) ble tilsatt, og den resulterende løsning ble omrørt i 17 timer og så konsentrert i vakuum. Faststoffene ble utgnidd med CHC1-, uløselige stoffer fjernet ved filtrering og tittelproduktet gjenvunnet fra filtratet ved konsentrering i vakuum til et skum, 0,23 g; pnmr/CDCl-/TMS/o (ppm): 1,39 (3H, s), 1,55 (3H, .s), 3,64 (3H, m), 4,28 (1H, s), 4,59 (1H, br. s), 5,04 (2H, s), 5,48 (1H, m) , 5,83 (2H, ABq), 5,23 (5H, s) .
Eksempel 55-^r*
Metylan-bis-[6-a-(benzyloksykarbonylaminometyl)-1,1-diokso-penicillanat ]
——T-i-t-tel-produktefc fra eksempel lu (0,17 g, 0,429 mmol) ble omdannet til dets tetrabutylammoniumsalt (0,27 g) ifølge fremgangsmåten fra eksempel 49. Det sistnevnte ble oppløst i 10 ml aceton og tilsatt til en løsning av tittelproduktet fra det foregående eksempel (0,23 g, 0,429 mmol) i.10 ml aceton. Blandingen ble omrørt i 15 minutter, konsentrert til ot skum i vakuum, og skummet ble oppslemmet i 20 ml etylacetat. Opp-slemmingen ble filtrert for å gi tetrabutylammoniumjodid
(110 mg), og filtratet ble konsentrert i vakuum for å gi tittel-produktet som et skum, 0,28 g; pnmr/CDCl~/TMS/6 (ppm): 1,36 (6H, s) , 1,52 (6H, s) , 3,73 (611, m) , 4,40 (2H, s), 4,69 (2H,
br. s), 5,08 (4H, s), 5,77 (4H, m), 7,28 (10H, s).
Eksempel 5~6—
bis-(p-toluensulfonat)-salt av metylen-bis-[6-a-(aminometyl)-1, 1- dioksopenicillanat ]
Ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel ""5-3- ble tittel-produktet fra det foregående eksempel hydrogenert. Etter gjenvinning av katalysator og fjerning av THF ble den vandige rest ekstrahert med 3 x 20 ml etylacetat og frysetørket for å gi tittelproduktet, 0,19 g; pnmr/DMSO-dg/TMS/6 (250 MHz).,:1,37 (6H, s), 1,50 (6H, s), 2,31 (6H, s), 3,40 (4H, m), 3,94* (2H, m), 4,77 (2H, s), 5,30 (2H, m), 5,98 (2H, m), 7,32 (8H, ABq).

Claims (1)

  1. Forbindelse, karakterisert ved at den har den stereokjemiske formel
    hvor R er hydrogen eller metyl, og A er Sammendrag Forbindelse med den stereokjemiske formel hvor R er hydrogen eller metyl, og A er
NO841069A 1982-01-11 1984-03-20 Penicillansyre-derivater. NO841069L (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33879782A 1982-01-11 1982-01-11
US38832482A 1982-06-14 1982-06-14
US06/388,323 US4427678A (en) 1982-01-11 1982-06-14 6-Aminomethylpenicillanic acid 1,1-dioxide derivatives as beta-lactamase inhibitors
US06/434,371 US4452796A (en) 1982-06-14 1982-10-21 6-Aminoalkylpenicillanic acid 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO841069L true NO841069L (no) 1983-07-12

Family

ID=27502592

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO830046A NO830046L (no) 1982-01-11 1983-01-07 Fremgangsmaate for fremstilling av 6-aminoalkylpenicillansyre-1,1-dioksyder.
NO833416A NO833416L (no) 1982-01-11 1983-09-22 Penicillansyre-1,1-dioksyd-derivater
NO833415A NO833415L (no) 1982-01-11 1983-09-22 Fremgangsmaate for fremstilling av 6-aminoalkylpenicillansyre-1,1-dioksyder
NO841069A NO841069L (no) 1982-01-11 1984-03-20 Penicillansyre-derivater.
NO841068A NO841068L (no) 1982-01-11 1984-03-20 Penicillansyre-1,1-dioksyd-derivater.
NO841070A NO841070L (no) 1982-01-11 1984-03-20 6-brom-penicillansyre-derivater.

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO830046A NO830046L (no) 1982-01-11 1983-01-07 Fremgangsmaate for fremstilling av 6-aminoalkylpenicillansyre-1,1-dioksyder.
NO833416A NO833416L (no) 1982-01-11 1983-09-22 Penicillansyre-1,1-dioksyd-derivater
NO833415A NO833415L (no) 1982-01-11 1983-09-22 Fremgangsmaate for fremstilling av 6-aminoalkylpenicillansyre-1,1-dioksyder

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO841068A NO841068L (no) 1982-01-11 1984-03-20 Penicillansyre-1,1-dioksyd-derivater.
NO841070A NO841070L (no) 1982-01-11 1984-03-20 6-brom-penicillansyre-derivater.

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0084925B1 (no)
JP (1) JPH0689005B2 (no)
AU (1) AU538468B2 (no)
BG (1) BG42676A3 (no)
CA (1) CA1190921A (no)
DD (2) DD209462A5 (no)
DE (1) DE3362826D1 (no)
DK (1) DK166883B1 (no)
ES (2) ES8403489A1 (no)
FI (1) FI79112C (no)
GR (1) GR77152B (no)
HU (1) HU189211B (no)
IE (1) IE54390B1 (no)
IL (1) IL67647A (no)
NO (6) NO830046L (no)
NZ (1) NZ202982A (no)
PL (1) PL142315B1 (no)
PT (1) PT76077B (no)
RO (2) RO84910B (no)
YU (1) YU43646B (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4502990A (en) * 1983-06-06 1985-03-05 Pfizer Inc. Process for 6-(aminomethyl)penicillanic acid 1,1-dioxide and derivatives thereof
US4499017A (en) * 1983-06-06 1985-02-12 Pfizer Inc. Beta-lactamase inhibiting 6-(alkoxyamino-methyl) penicillanic acid 1,1-dioxide and derivatives
JPS60239489A (ja) * 1984-05-15 1985-11-28 Meiji Seika Kaisha Ltd ６−エピペニシリンスルホン化合物及びその製造方法
GB2206579B (en) * 1987-07-10 1991-05-29 Erba Farmitalia 6a and 6b-(substituted methyl)-penicillanic acid derivatives
ES2428167T3 (es) * 2007-05-21 2013-11-06 Hans Rudolf Pfaendler Composición farmacéutica bactericida activa anti-MRSA conteniendo carbapenemos

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4237051A (en) * 1979-04-19 1980-12-02 Schering Corporation Stereospecific production of 6- or 7-carbon-substituted-β-lactams
DE2927004A1 (de) * 1979-07-04 1981-05-27 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Penicillansaeure-1,1-dioxide, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel als arzneimittel
US4287181A (en) * 1979-10-22 1981-09-01 Pfizer Inc. Derivatives of 6β-hydroxyalkylpenicillanic acids as β-lactamase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
NO841068L (no) 1983-07-12
RO84910B (ro) 1984-09-30
YU4483A (en) 1986-02-28
ES525238A0 (es) 1985-08-16
RO87705A (ro) 1985-10-31
NO830046L (no) 1983-07-12
DD218365A5 (de) 1985-02-06
HU189211B (en) 1986-06-30
JPS58126889A (ja) 1983-07-28
FI79112C (fi) 1989-11-10
GR77152B (no) 1984-09-07
DK7483D0 (da) 1983-01-10
YU43646B (en) 1989-10-31
PL240108A1 (en) 1985-08-13
NO841070L (no) 1983-07-12
DD209462A5 (de) 1984-05-09
PT76077B (en) 1986-01-09
BG42676A3 (en) 1988-01-15
ES518912A0 (es) 1984-03-16
ES8507147A1 (es) 1985-08-16
AU538468B2 (en) 1984-08-16
FI830081L (fi) 1983-07-12
AU1023283A (en) 1983-07-21
FI830081A0 (fi) 1983-01-10
DK166883B1 (da) 1993-07-26
RO84910A (ro) 1984-08-17
IE54390B1 (en) 1989-09-13
IL67647A0 (en) 1983-05-15
RO87705B (ro) 1985-10-01
EP0084925A1 (en) 1983-08-03
NO833416L (no) 1983-07-12
IL67647A (en) 1986-08-31
EP0084925B1 (en) 1986-04-09
DK7483A (da) 1983-07-12
PL142315B1 (en) 1987-10-31
CA1190921A (en) 1985-07-23
NZ202982A (en) 1986-04-11
DE3362826D1 (en) 1986-05-15
NO833415L (no) 1983-07-12
ES8403489A1 (es) 1984-03-16
FI79112B (fi) 1989-07-31
JPH0689005B2 (ja) 1994-11-09
IE830042L (en) 1983-07-11
PT76077A (en) 1983-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPS6056160B2 (ja) β−ラクタマ−ゼ阻害剤としてのペニシラン酸１，１−ジオキシド
US4503040A (en) 6-(Aminoacyloxymethyl)penicillanic acid 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors
NZ210929A (en) Beta-lactam derivatives, intermediates thereof and pharmaceutical compositions
NO841069L (no) Penicillansyre-derivater.
US4861768A (en) 2 β-substituted thiomethylpenicillin derivatives and their preparation and use
CS228919B2 (en) Method of preparing halogenomethylester of 1,1-dioxide of penicillanic acid
KR870000324B1 (ko) 디브로모페니실란산 및 그의 유도체의 탈브롬화방법
US4452796A (en) 6-Aminoalkylpenicillanic acid 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors
KR850001339B1 (ko) 페니실란산 1,1-디옥사이드 및 그의 에스테르의 제조방법
KR900005046B1 (ko) 페니실린 유도체의 제조방법
US5321020A (en) Antibacterial 2-carbapenem derivatives
GB2105329A (en) Penem-3-carboxylic acid derivatives their preparation and their use as antimicrobial agents
NO164598B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av klormetylestere av penicillansyrer.
US4203993A (en) 6α-Bromopenicillanic acid sulfone
US4762921A (en) 6-(1-acyl-1-hydroxymethyl)penicillanic acid derivatives
EP0201221B1 (en) 6-(1-acyl-1-hydroxy methyl) penicillanic acid derivatives
US4427678A (en) 6-Aminomethylpenicillanic acid 1,1-dioxide derivatives as beta-lactamase inhibitors
CA1191089A (en) Synergistic composition of 6-aminoalkylpenicillanic acid 1,1-dioxides and derivatives with a beta-lactam antibiotic
US4591459A (en) Intermediates for 6-(aminoacyloxymethyl) penicillanic acid 1,1-dioxides
KR860001278B1 (ko) 베타-락타마제 저해제인 6-아미노 알킬페니실란산 1,1-디옥사이드 및 그의 유도체의 제조 방법
EP0002927B1 (en) Penicillanic acid derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA1129773A (en) PENICILLANIC ACID 1,1-DIOXIDES AS .beta.-LACTAMASE INHIBITORS
KR810002025B1 (ko) 페니실란산 1, 1-디옥사이드의 제조방법
KR820000740B1 (ko) 페니실란산 1, 1-디옥사이드의 제조방법
EP0128718A1 (en) Process for 6-(aminomethyl)penicillanic acid 1,1-dioxide and derivatives thereof